SK278012B6 - Thienopyrane derivatives, method of their production and their use - Google Patents

Thienopyrane derivatives, method of their production and their use Download PDF

Info

Publication number
SK278012B6
SK278012B6 SK3172-90A SK317290A SK278012B6 SK 278012 B6 SK278012 B6 SK 278012B6 SK 317290 A SK317290 A SK 317290A SK 278012 B6 SK278012 B6 SK 278012B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
general formula
derivatives
thieno
compound
pyran
Prior art date
Application number
SK3172-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK317290A3 (en
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Josef Weinberger
Hubert Ferber
Original Assignee
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Josef Weinberger
Hubert Ferber
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dieter Binder, Franz Rovenszky, Josef Weinberger, Hubert Ferber filed Critical Dieter Binder
Publication of SK317290A3 publication Critical patent/SK317290A3/sk
Publication of SK278012B6 publication Critical patent/SK278012B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka tienopyránových derivátov, spôsobu ich výroby a ich použitia. Tieto látky sú vhodné túto liečivá pre aktiváciu membránových kanálov pre K4 v hladkých svaloch.
Doterajší stav techniky
Z európskeho patentového spisu č. 76 075 sú máme benzopyrány, obsahujúce v polohe 4 N-cykloalkanónové zvyšky, tieto látky sú schopné znížiť krvný tlak.
Teraz bolo zistené, že niektoré tienopyránové deriváty majú oproti spomenutým látkam vyšší farmakologický účinok.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I
(Ha) (11b) (11c)
R znamená vodík alebo zvyšok -CN, -CHO, -C=NOH, -CONH2, alebo -COOR1; R* znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a n je celé číslo 3,4, alebo 5. Tieto látky je možné získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca ΠΙ
OH JL a (Xll)
<<u J<CHa
kde zvyšok
znamená
-<r /t alebo
(íle) (Ilb) (Ilc)
kde X znamená chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou
kde n má uvedený význam, v inertnom organickom rozpúšťadle za prítomnosti aspoň dvoch ekvivalentov silnej bázy nenukleofilnej povahy a získaný racemát sa prípadne delí na enantioméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú chirálne. Do vynálezu spadajú racemáty týchto látok a tiež ich enantioméry.
Zvlášť výhodnými látkami sú nasledujúce látky: 6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-trans-7-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)-5H-tieno[3,2-bjpyrán-2-karbonitril a trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)-5H-tieno[3,2-b]pyrán-2-karboxylová kyselina vo forme svojho amidu.
Alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumie najmä nasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl a terc.butyl.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca m so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, napríklad v dimetylformamide alebo v dimetylsulfoxide. Množstvo rozpúšťadla nie je kritické v prípade, že sa použije úplne bezvodé rozpúšťadlo. V prípade, že rozpúšťadlo obsahuje stopy vody, je potrebné použiť čo najmenšie množstvo rozpúšťadla a je potrebné dbať, aby reakčná zmes bola dobre premiešaná.
Pri uskutočňovaní reakcie sa zlúčenina všeobecného vzorca m použije v rozpúšťadle s 1 až 3 ekvivalentmi, výhodne s malým prebytkom silnej nukleofilnej bázy, ako je hydríd alkalického kovu alebo trimetylsilanolát alkalického kovu. Zásada sa použije v tom istom rozpúšťadle alebo v prípade hydridu alkalického kovu v parafínovom oleji. Reakčná teplota je 0 až 40 ’C, reakcia sa výhodne uskutočňuje pri laboratórnej teplote. Tvorba epoxidu prebieha približne 5 minút až l hodinu, počas tejto doby sa reakčná zmes mieša. Potom sa pridajú za miešania 1 až 3 ekvivalenty, výhodne 12 až 1,6 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, prípadne rozpustené v rovnakom rozpúšťadle a ďalší ekvivalent, výhodne 12 až 1,6 ekvivalentu uvedenej bázy. Veľký prebytok nie je na škodu, ale z praktického hľadiska je vhodné použiť najviac 4 ekvivalenty bázy. Reakčná teplota je 0 až 50 ’C, výhodne sa reakcia uskutočňuje pri laboratórnej teplote. Doba reakcie je 1 až 6 hodín, pri nižšej teplote je potrebný dlhší reakčný čas.
Po skončení reakcie sa zmes neutralizuje slabou kyselinou, výhodne ľadovou kyselinou octovou a ďalej sa spracováva bežným spôsobom, ako extrakciou, zrážaním alebo prekryštalizovaním.
Reakciou vzniká racemát v prípade, že sa nepoužijú ako východiskové látky enantioméry. Rozdelenie je možné napríklad podľa publikácie J. M. Evens a ďalší, J. Med. Chem. 29,2194 (1986).
Postupuje sa napríklad tak, že sa pri použití čistého α-metylbenzylizokyanátu získa diastereomemý pár uretánu, ktorý sa delí kryštalizáciou alebo chromatogra2 fiou a uretánová skupina sa reduktívne Odstráni chlórsilánom za prítomnosti trietylaminu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ΠΙ je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca V podľa nasledujúcej reakčnej schémy a podľa údajov v príkladovej časti pomocou bežných postupov.
(III)
LDA: lítiumdiizopropylamid
DMF: dimetylformamid 5
NBS: N-brómsukcínimid
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe z literatúry a bežne sa dodávajú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I aktivujú in vivo a in vitro kanály v membráne pre K+v hladkých svaloch. 10
Vzhľadom na tieto farmakologické vlastnosti môžu byť tieto látky použité spolu s ďalšími účinnými látkami vo forme galenických prípravkov pri ochoreniach, ktoré je možné zmierniť aktiváciou membránových kanálov pre K+, ako sú zvýšený krvný tlak alebo 15 astma.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené na použitie u ľudí a je možné podávať ich obvyklým spôsobom perorálne alebo parenterálne, výhodne perorálne, pri dennej dávke 0,1 až 100, výhodne 0,2 až 20 mg/kg. Le- 20 kár však môže v závislosti od celkového stavu a veku chorého a tiež od povahy choroby použiť nižšie alebo vyššie dávky týchto látok.
V prípade, že sú uvedené látky použité profylaktický, použijú sa približne rovnaké dávky, výhodne pero- 25 rálne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať samostatne alebo spolu s inými účinnými látkami, pričom obsah zlúčenín všeobecného vzorca I je 0,1 až 99 % hmotnostných. Obyčajne sa tieto látky spracovávajú 30 spolu s bežnými pomocnými látkami, nosičmi a/alebo riedidlami, ako sú rozpúšťadla, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škroby, stearan horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykol, vazelína a podobne Farmaceutické prostriedky môžu mať tuhú formu, napríklad ide o tablety, dražé, čapíky, kapsuly a podobne, alebo kvapalnú formu, ako sú roztoky, suspenzie alebo emulzie, alebo môže ísť o prostriedky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky. Tieto prostriedky je možné sterilizovať a pridávať k nim rôzne činidlá, ako konzervačné, stabilizačné alebo emulgačné prostriedky, soli na úpravu osmotického tlaku a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť v kombinácii s ďalšími účinnými látkami a súčasne s vyššie uvedenými pomocnými látkami a/alebo nosičmi alebo riedidlami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladovej časti budú použité nasledujúce skratky:
PE: petroléter
EE: etylester kyseliny octovej
THF: tetrahydrofurán
DMF: dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoxid
Príklad 1
Trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyI-6-hydroxy-7-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-5H-tieno[3J-b]pyrán-2-karbonitril
K 10,2 g, 35,4 mmol trans-6-bróm-6,7-dihydro-5,5-di-metyl-7-hydroxy-5H-tieno[3,2-b]pyrán-2-kar3
SK 278012 Β6 bonitrilu v 50 ml absolútneho DMSO sa po kvapkách pridá 16,3 g, 38,0 mmol 26,2 % hmotn. roztoku trimetylsilanolátu sodného v absolútnom DMSO pri laboratórnej teplote. Po 20 minútach miešania sa po kvapkách pridá ešte 4,3 g, 50,3 mmol 2-pyrolidinónu a potom ešte 21,5 g, 50,1 mmol roztoku silanolátu. Po 2,5 hodinách sa pridá ešte po kvapkách 3,7 g, 62,0 mmol ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa delí medzi 150 ml vody a 100 ml etylacetátu, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 4x50 ml etylacetátu.
Organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom sodným a aktívnym uhlím, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Ziska sa 8,3 g oranžovohnedej, čiastočne kryštalickej hmoty, ktorá sa nechá kryštalizovať z etylacetátu. Po prefiltrovaní a digerovaní v 2 x 15 ml ľadového etylacetátu sa získa 5,0 g žltkavých kryštálov, ktoré sa nechajú prekryštalizovať z etanolu s aktívnym uhlím.
Vo výťažku 41,6 % sa ziska 4,3 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 233 “C za rozkladu (etanol).
Východiskovú látku je možné získať nasledujúcim spôsobom: 5H-tieno[3J-b]pyrtn-5-ón
95,0 g, 0,75 mol 3-hydroxytiofén-2-karbaldehydu, 380 g, 3,71 mol anhydridu kyseliny octovej a 61,0 g, 0,74 mol bezvodého octanu sodného sa zahrieva 88 hodín na teplotu varu. Teplota olejového kúpeľa sa v priebehu reakcie udržuje na hodnote aspoň 170 ’C. Zmes sa odparí do sucha, 240 g získaného odparku sa prevrství 500 ml éteru a zmes sa neutralizuje 600 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu draselného. Zmes sa prefiltruje (Hyílo) a filtračný koláč sa extrahuje 5 x 100 ml horúceho etylacetátu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja a premyjú sa 100 ml vody.
Organický roztok sa vysuší síranom sodným s aktívnym uhlím, prefiltruje a odparí na hustú suspenziu, ktorá sa prefiltruje a filtračný koláč sa digeruje s 2 x 60 ml ľadového etylacetátu. Ziska sa 74,0 g svetlohnedých kryštálikov, ktoré sa nechajú prekryštalizovať z acetonitrilu s aktívnym uhlím.
Vo výťažku 60,5 % sa získa 68 J g svetlobéžových kryštálikov s teplotou topenia 117 až 119 ’C za rozkladu (acetonitril).
5,5-dimetyl5H-tieno[3,2-b]pyrán
K 370 ml, 1,11 mol 3N metylmagnéziumbromidu v éteri sa pridá 65,0 g, 0,43 mol 5H-tieno[3,2-b]pyrán-5-ónu v 650 ml absolútneho THF po kvapkách v priebehu 35 minút, reakčná zmes sa začne variť pod spätným chladičom. Zmes sa ešte 30 minút mieša a potom sa vleje do zmesi 1 liter 25 % hmotn. roztoku chloridu amónneho a 600 g ľadu, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 3 x 200 ml éteru. Organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom sodným s aktívnym uhlím, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje.
Získa sa 98 g červenohnedého oleja, ktorý sa zmieša s 600 ml absolútneho benzénu a zmes sa zahrieva s 60 g silikagélu 70 minút na teplotu varu pri použití odlučovača vody. Silikagél sa odfiltruje a dôkladne sa premyje metanolom, filtrát sa vysuší síranom sodným, znova prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Získa sa 74,5 g hnedého oleja, ktorý v 60 ml diizopropyléteru čiastočne kryštalizuje. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí a 63 g získaného odparku sa čistí chromatografiou na stĺpci 350 g silikagélu (KG 60) pri použití zmesi PE a EE v pomere 9:1.
Vo výťažku 48,3 % sa získa 34,3 g žltých kryštálikov s teplotou topenia 28 až 32 ’C a s teplotou varu 60 až 65 ’C pri tlaku 1,6 kPa.
5.5- dimetyl-5H-tieno(3 J-b]pyrán-2-karbaldehyd
K 27,0 g, 0,27 mol diizopropylaminu v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 ’C po kvapkách pridá 96 ml 0,24 mol 2,5 N n-butyllítia v nhexáne. Tento roztok sa pri teplote -40 ’C zmieša s roztokom 29,1 g, 0,18 mol 5,5-dimetyl-5H-tieno[3 J-bjpyránu v 330 ml absolútneho THF a zmes sa nechá stáť 2 hodiny pri teplote 0 ’C. Potom sa k tmavočervenému roztoku pri teplote - 50 ’C pridá 19,5 g, 0,27 mol DMF v 80 ml absolútneho THF. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote, potom sa vleje do 1 litra zmesi vody a ľadovej drviny a pH zmesi sa uprav! na 4 pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej. Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje 3 x 100 ml éteru, organické fázy sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia sa síranom sodným s aktívnym uhlím, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí.
Získa sa 45 g tmavohnedého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci 200 g silikagélu (KG 60) pri použití zmesi PE: EE v pomere 8:1.
Získaný oranžový olej sa nechá kryštalizovať z diizopropyléteru, prefiltruje sa a digeruje s 2 x 35 ml ľadového diizopropyléteru.
Vo výťaäoi 69,1 % sa získa 23,5 g žltých kryštálov s teplotou topenia 58 až 60 ’C za rozkladu (diizopropyléter).
5.5- dimetyl-5H-tieno[3,2-b]pyrán-2-karbonitril
K 9,0 g, 138 mmol hydroxylamínhydrochloridu v 70 ml absolútneho metanolu a 7,74 g, 138 mmol hydroxidu draselného sa pridá 18,45 g, 95 mmol 5,5dimetyl-5H-tieno[3J-bjpyrán-2-karbaldehydu, pH sa upraví na 7. Po 90 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odparí pri teplote 30 ’C a odparok sa delí medzi 100 ml vody a 100 ml metylénchloridu. Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje 3 x 60 ml metylénchloridu, organické fázy sa spoja, premyjú 40 ml vody, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa oddestiluje.
Získa sa 26,0 g odparku, ktorý sa v 80 ml anhydridu kyseliny octovej 10 minút varí. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa prevrství 70 ml éteru. Suspenzia sa neutralizuje roztokom uhličitanu sodného a prefiltruje (Hyílo). Fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje 3 x 30 ml éteru, organické fázy sa spoja, premyjú roztokom uhličitanu sodného, vysušia síranom sodným s aktívnym uhlím, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 72,5 % hmotn. získa 13 J. g oranžovohnedých kryštálov s teplotou topenia 73 až 75 ’C (petroléter). Trans-6-bróm-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-7-hydroxy-5H-tieno[3 J-b]-pyrán-2-karbonitril
K 11,0 g, 57,5 mmol 5,5-dimetyl-5H-tieno[3J-b]pyrán-2-karbonitrilu v 100 ml absolútneho DMSO sa pridá 2,1 g, 117 mmol vody a 20,5 g, 115 mmol N-brómsukcínimidu.
Po 20 minútach miešania sa reakčná zmes delí medzi 250 ml vody a 150 ml etylacetátu, vodná fáza sa nasýti chloridom sodným. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, (nemyjú sa 2 x 70 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného a 50 ml vody. Organická fáza sa vysuší síranom sodným s aktívnym uhlím, prefiltruje a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Týmto spôsobom sa získa 18,0 g svetložltých kryštálov, ktoré sa nechajú prekryštalizovať z metanom s aktívnym uh4
SK 278012 Β6 lún.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 85,7 % získa 142 g bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 155,5 až 156,0 ’C za rozkladu (metanol).
Príklad 2
Amid kyseliny trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2-oxo-1 -pyrolidinyl )-5H-tieno[ 3,2-b]-pyrán-2-karboxylovej
K 2,0 g, 6,9 mmol tians-6-bróm-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-7-hydroxy-5H-tieno[3J-b]-pyrán-2-karbonitrilu v 10 ml absolútneho DMSO sa pridá 0,32 g, 7,29 mmol 50 % disperzie hydridu sodného v parafínovom oleji pri laboratórnej teplote. Po 70 minútach sa pridá ešte 0,85 g, 10,0 mmol 2-pyrolidinónu a potom 0,44 g, 10,0 mmol disperzie hydridu sodného. Po 45 minútach sa zmes zriedi 25 ml vody a po kvapkách sa pridá 0,5 ml ľadovej kyseliny octovej, vzniknutá kryštalická zrazenina sa prefiltruje a potom sa digeruje s 2 x 5 ml ľadového 5 petroléteru. Získané béžové kryštáliky sa nechajú prekryštalizovať zo zmesi metanolu a dimetylformamidu.
Vo výťažku 42 % sa získa 0,92 g bezfarebných kryštálikov s teplotou topenia 297 ’C za rozkladu (metanol/DMF).
Príklad 3
Delenie racemátu
Delenie je možné znázorniť nasledujúcou schémou:
X \
1. Reakcia na racemický 2-kyano-6,7-dihydro-7-(2-oxo-l-pyrolidmyl)-N-[(l-fenyl)etyl]-5H-tieno[3 J-b]-pyrán-6-yl-karbamát
Suspenzia 4,5 g, 15,4 mmol racemického 6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-5H-tieno[3,2-b]-pyrán-2-karbonitrilu s 2,49 g, 16,9 mmol (S)-(-)-a-metylbenzylizokynátu v toluéne sa zahreje na teplotu varu. Po 70 hodinách je reakcia ukončená a získaný číry roztok sa odparí do sucha.
Získa sa 6,85 g žltkastých kryštálikov, ktoré sa nechajú prekryštalizovať z acetónu s prísadou aktívneho 20 uhlia.
Vo výťažku 78,5 % sa získa 5,31 g bezfarebných kryštálikov s teplotou topenia 203 až 207 ’C (acetón).
2. Delenie diastereoizomérov
Delenie sa uskutočňuje chromatografiou na stĺpci, pričom získané zmesové frakcie sa opäť ďalej delia.
Ako rozpúšťadlo sa použije zmes chloroformu a di etyléteru v pomere 5:1, stacionárna fáza je 300 g silikagélu KG 60, východiskovým produktom je 5,3 g zmesi diastereoizomérov. Výsledky z troch delení sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
delenie (množstvo v g)
prvé druhé tretie celkom
1.frakcia 0,82 0,68 0,29 1,79
zaesná frakcia 3,80 2,35 1.61 1.61
2. frakcia 0,52 0,56 0,59 1,67
a) 1. frakcia 5 (+ -/2-kyano-6,7-dihydro-7-(2-oxo-l -pyrolidinylj-N-((1 -fenyl)etyl]-5H-tieno[3 J-b]-pyrán-6-yl-karbamát Teplota topenia: 198 až 200 ’C (acetón) ci (acetón) -0,52’.
b) 2. frakcia (- -)-6-kyano-6,7-dihydro-7-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-N-[(1 -fenyl )etyl ]-5H-tieno[3 J-b]-pyrán-6-yl-karbamát Teplota topenia: 203 až 205 ’C (acetón)
Ci (acetón) - 0,44*. 15
3. Odštiepenie pomocnej skupiny
Vždy 1,4 g, 3 J mmol oddeleného diastereoizoméru sa rozpusti v dusíkovej atmosfére v 12 ml toluénu s obsahom 0,65 g, 6,4 mmol trietylaminu. Pri teplote 40 ’C 20 sa po kvapkách pridá 0,87 g, 6,4 mmol trichlórsilánu a zmes sa mieša tri hodiny pri tejto teplote. Potom sa zmes mieša cez noc pri laboratórnej teplote.
K reakčnej zmesi sa pridá 1,5 ml metanolu a zmes sa udržuje 15 minút pri teplote 80 ’C, potom sa nechá 25 ochladiť a vyzrážaný chlorid amónny sa odfiltruje.
Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt chromatograficky čistí na 70 g silikagélu KG 60, ako elučné činidlo sa použije etylacetát.
Získaný produkt sa nechá ešte raz prekryštalizovať z 30 etanolu.
a) (+Xrans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-5H-tieno[3,2-b]-pyrán-2-karbonitril Výťažok 71,0 %, získa sa 0,66 g bezfarebných kryštálov, ci (metanol) + 0,93’. 35
Tabuľka 2
Teplota topenia. 187 ’C za rozkladu (etanol).
b) (-)trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2-oxo-l-pyrolidinyl)-5H-tieno[3 J-b|-pyrán-2-karbonitril
Výťažok 79,6 %, získa sa 0,74 g bezfarebných kryštálov.
Ci (metanol)-0,9 ľ.
Teplota topenia: 189 ’C za rozkladu (etanol).
Príklad 4
Účinok zlúčeniny z príkladu 1 na krvný tlak bdejúcich, spontánne hypertcnzívnych potkanov.
Pokusy boli robené na spontánne hypertenzívnych potkanoch s hmotnosťou 245 až 395 g (Madórin, Švajčiarsko). Pokusné zvieratá mali natrvalo zavedený katéter v A. carotis, spojený na meranie krvného tlaku s prevádzačom (Fa. Statham). Údaje boli spracovávané na analyzátore (Hellige) a zaznamenávané zariadením WatanabeWR 3101-4.
Zlúčenina z príkladu 1 bola rozpustená v 10 % alkoholovom roztoku a podávaná buď vnútrožilovo do chvostovej žily alebo perorálne. Ako kontrola bolo použité rozpúšťadlo bez účinnej látky. Účinok na krvný tlak bol zaznamenávaný až do jednej hodiny po vnútrožilovom podaní a až tri hodiny po perorálnom podaní látky.
Pre každú koncentráciu bolo urobených 4 až 5 pokusov. Zo získaných hodnôt bola vypočítaná pomocou lineárnej regresnej analýzy hodnota Ef/c, to znamená hodnota, ktorá znižuje diastolický krvný tlak o 20 %.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
koncentrácia zmeny systolického zmeny diastolického
(úg/kg) tlaku v % tlaku v %
0 (kontrola) - 1,8 (i 2,5) - 1,5 (± 4,4)
10 (i v.) - 9,2 (± 3.4) - 5,6 (t 7,3)
30 (i.v.) - 30.2 (± 4,8) - 46.6 (± 6,0)
100 (i.v.) - 41.0 (± 6,6) - 65.5 (± 3,7)
30 (po) - 2.3 (i 2.5) - 4,5 (i 2,9)
100 (p.o.) - 26,5 (t 5,4) - 23,0 (4 6,7)
300 (p.o.) - 38,0 (t 12.2) - 36,8 (± 13,1)
Z týchto hodnôt je možné vypočítať EDm pri vnútrožilovom podaní 15,5 a pri peroráínom podaní 90,4 Mg/kg.
Príklad 5
Opakuje sa spôsob podľa bodu 4 s tým rozdielom, že sa ako skúmaná látka použije Cromakalim, t.j. 3,4-dihydro-2,2-dimety I-3-hydroxy-trans-4-(2-oxo-1 -pyrolidinyl)-2-benzo(b]-pyrán-6-karbonitril, výhodná zlúčenina z európskeho patentového spisu č. 76 075. Vý5 sledky týchto pokusov sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
koncentrácia (μβ/kK) zmeny systoJického tlaku v * zmeny diastolického tlaku v %
0 (kontrola) - 1.8 (± 2,5) - 1,5 (± 4,4)
10 (i.v.) - 6,6 (* 4.0) - 6,6 (t 6,3)
30 (i.v.) - 26,5 (± 5,9) - 27,5 (i 7,9)
100 (i.v.) - 36,3 (± 9,0) - 58,3 (± 7,9)
30 (p.0.) - 3,3 (± 1,0) - 4,3 (± 1,5)
100 (p.o.) - 11,5 (± 6.8) - 11,3 (4 9,2)
300 (p.o.) - 22,B (i 10,8) - 24,5 (± 11,3)
Z týchto hodnôt vyplýva ED» pri vnútrožilovom podaní 19,4 a pri perorálnom podaní 213,4 pg/kg.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY podľa nároku 1 vo forme zmesi optických antipódov.
  2. 2. Trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6-hydroxy-7-(2oxo-l-pyrolidinyl)-5H-tieno[3,2-b]pyrán-2-karbonitril. 40
  3. 3. Amid kyseliny trans-6,7-dihydro-5,5-dimetyl-6hydroxy-7-(2-oxo-1 -pyrolidinyl>5H-tieno[ 3 J-blpyrán2-karboxylovej.
  4. 4. Tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v čistej enantioméniej forme. 45
  5. 5. Tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I
    H kde n znamená celé číslo 3, 4 alebo 5, v inertnom organickom rozpúšťadle za prítomnosti aspoň dvoch ekvivalentov silnej nenukleofilnej bázy a takto získaný racemát sa delí na enantioméry.
  6. 6. Spôsob výroby tienopyránových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým.žesa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca ΙΠ
    I. Tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I, znamená
    CC (Il>) (11b) (11c) kde X znamená chlór, bróm alebo jód, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (l[u) (11 b) (Ilc)
    35 R znamená vodík alebo zvyšok -CN, -CHO, -CH=NOH, -CONH2, alebo -COOR1; R1 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, n znamená celé číslo 3,4, alebo 5.
  7. 7. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým,že ako svoju účinnú zložku obsahujú tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi alebo riedidlami.
  8. 8. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým,že ako svoju účinnú zložku obsahujú tienopyránové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s ďalšími činnými látkami a farma- 5 ceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi alebo riedidlami.
  9. 9. Použitie tienopyránových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie ochorení, ktoré je možné liečiť 10 aktiváciou membránových kanálov pre K .
SK3172-90A 1989-06-27 1990-06-26 Thienopyrane derivatives, method of their production and their use SK278012B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT157389 1989-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK317290A3 SK317290A3 (en) 1995-10-11
SK278012B6 true SK278012B6 (en) 1995-10-11

Family

ID=3516340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3172-90A SK278012B6 (en) 1989-06-27 1990-06-26 Thienopyrane derivatives, method of their production and their use

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5077307A (sk)
EP (1) EP0405298B1 (sk)
KR (1) KR910000743A (sk)
CN (1) CN1025621C (sk)
AT (1) ATE105559T1 (sk)
AU (1) AU628995B2 (sk)
CA (1) CA2019737A1 (sk)
CZ (1) CZ280543B6 (sk)
DD (1) DD295850A5 (sk)
DE (1) DE59005666D1 (sk)
DK (1) DK0405298T3 (sk)
ES (1) ES2053015T3 (sk)
FI (1) FI96312C (sk)
HR (1) HRP940819A2 (sk)
HU (1) HU204834B (sk)
IE (1) IE63935B1 (sk)
IL (1) IL94703A (sk)
LT (1) LT3799B (sk)
LV (1) LV10776A (sk)
MD (1) MD121C2 (sk)
NO (1) NO174423C (sk)
NZ (1) NZ234084A (sk)
PT (1) PT94487B (sk)
RU (1) RU1833386C (sk)
SK (1) SK278012B6 (sk)
UA (1) UA15930A (sk)
YU (1) YU124690A (sk)
ZA (1) ZA904885B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
DE3925719A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Substituierte thienopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von parasiten
NZ240933A (en) * 1990-12-21 1993-05-26 Ortho Pharma Corp Preparing enantiomerically pure thienopyran derivatives
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
MD149Z5 (ro) * 2009-09-17 2010-09-30 Сергей Чербарь Sigiliu cu fibre optice din polimer
MD4034C2 (ro) * 2009-11-03 2010-11-30 Сергей Чербарь Sigiliu indicator pentru dispozitive metrologice
MD4230C1 (ro) * 2012-11-29 2013-12-31 Фёдор СЫРБУ Sigiliu
MD861Z (ro) * 2014-06-03 2015-07-31 Александр КОРЕНКОВ Sigiliu
MD4534C1 (ro) * 2017-03-03 2018-06-30 Сергей Чербарь Sigiliu cu rotor blocabil pentru dispozitive metrologice

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3274350D1 (en) * 1981-09-25 1987-01-08 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8613786D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Beecham Group Plc Active compounds
ES2058148T3 (es) * 1987-02-04 1994-11-01 Hoechst Ag N-benzopiranil-lactamas sustituidas con alquilo, procedimiento para su preparacion, su empleo, asi como preparados farmaceuticos a base de estos compuestos.
US4789525A (en) * 1987-06-22 1988-12-06 Eastman Kodak Company Analytical method and multilayer element for total ionic iron determination
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
MD121B1 (ro) 1994-12-31
NO902832L (no) 1990-12-28
MD121C2 (ro) 1995-06-30
KR910000743A (ko) 1991-01-30
YU124690A (en) 1991-10-31
SK317290A3 (en) 1995-10-11
CZ317290A3 (en) 1995-10-18
NO174423C (no) 1994-05-04
RU1833386C (ru) 1993-08-07
FI96312B (fi) 1996-02-29
PT94487A (pt) 1991-02-08
NZ234084A (en) 1992-03-26
LT3799B (en) 1996-03-25
US5077307A (en) 1991-12-31
CZ280543B6 (cs) 1996-02-14
HUT55787A (en) 1991-06-28
ATE105559T1 (de) 1994-05-15
IL94703A0 (en) 1991-04-15
IE902097A1 (en) 1991-01-02
ZA904885B (en) 1991-03-27
EP0405298B1 (de) 1994-05-11
IL94703A (en) 1994-07-31
HU204834B (en) 1992-02-28
IE902097L (en) 1990-12-27
DD295850A5 (de) 1991-11-14
EP0405298A1 (de) 1991-01-02
UA15930A (uk) 1997-06-30
AU628995B2 (en) 1992-09-24
DE59005666D1 (de) 1994-06-16
LV10776A (lv) 1995-08-20
FI96312C (fi) 1996-06-10
NO174423B (no) 1994-01-24
CN1025621C (zh) 1994-08-10
LTIP1590A (en) 1995-06-26
FI903172A0 (fi) 1990-06-25
HRP940819A2 (en) 1996-08-31
ES2053015T3 (es) 1994-07-16
CA2019737A1 (en) 1990-12-27
CN1048388A (zh) 1991-01-09
HU903998D0 (en) 1990-11-28
PT94487B (pt) 1997-02-28
DK0405298T3 (da) 1994-06-06
AU5778790A (en) 1991-01-03
NO902832D0 (no) 1990-06-26
IE63935B1 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
AU2004255191A1 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
RU2395499C2 (ru) Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата
CZ283680B6 (cs) Nové azaheterocyklylmethyl-chromany
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
KR20190009377A (ko) 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도
CZ400892A3 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use
SG192446A1 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
FR2601015A1 (fr) Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH06500085A (ja) ベンズイミダゾール、その製造および使用法
SK278012B6 (en) Thienopyrane derivatives, method of their production and their use
CN101481323B (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
DK169383B1 (da) Lægemidler indeholdende 2-aminobenzothiazolforbindelser, 2-amino-benzothiazolforbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling og anvendelse af 2-aminobenzothiazolforbindelser til fremstilling af lægemidler.
KR101941794B1 (ko) 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
JPH07300455A (ja) ３−フェニルピロリジン誘導体
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
WO2006088080A1 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
JPH0211592A (ja) 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル
EP0001585A1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
WO2023212237A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
JPH0395166A (ja) イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof