JP3896116B2 - セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 - Google Patents

セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP3896116B2
JP3896116B2 JP2003532482A JP2003532482A JP3896116B2 JP 3896116 B2 JP3896116 B2 JP 3896116B2 JP 2003532482 A JP2003532482 A JP 2003532482A JP 2003532482 A JP2003532482 A JP 2003532482A JP 3896116 B2 JP3896116 B2 JP 3896116B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperazine
keni
phenyl
compound
quini
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2003532482A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005505585A (ja
Inventor
ルーランド・トーマス
スミス・ガーリック・ポール
バング−アンデルセン・ベニィ
ピューシュル・アスク
モルツェン・エーナー・クヌート
アンデルセン・キム
Original Assignee
ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8160750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3896116(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット filed Critical ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Publication of JP2005505585A publication Critical patent/JP2005505585A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3896116B2 publication Critical patent/JP3896116B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、そしてそれ自体、たとえばうつ病及び不安の治療に有効である新規化合物に関する。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下、ＳＳＲＩｓと呼称する。）はうつ病、特定の型の不安及びソーシャルホビアの治療で最初に選ばれる治療薬になった。というのはこれが古典的な三環系抗うつ剤に比べて有効で、十分に許容され、そして好ましい安全性プロフィールを有するからである。
しかしながら、うつ病に対する臨床研究で、ＳＳＲＩに非応答がかなりあり、すなわち３０％にまで達することが示されている。抗うつ剤中の他の、時折無視されファクターは服従であって、これは薬物治療を続ける患者の自発性にかなり強い影響を与える。
第一にＳＳＲＩｓの治療効果に遅れがある。時折、治療の最初の数週間の間でさえ症状が悪化する。第二に性機能障害はすべてのＳＳＲＩｓに共通する副作用である。これらの課題に取り組むことなく、うつ病及び不安障害の薬物治療において実際の進歩が起こるとは考えられない。
非−応答を解決するために、精神科医はしばしば拡大対策を利用する。抗うつ剤治療の拡大は抗躁鬱病薬、たとえば炭酸リチウム又はトリヨードチロシンの共投与又は電気ショックの使用によって達成することができる。
セロトニン再取り込みを阻害する化合物と5-HT1Aレセプターアンタゴニストの組み合わせ投与の効果は、いくつかの研究で評価された（Innis, R.B. 等, Eur.J. Pharmacol., 1987, 143, p195-204及びGartside, S.E., Br. J. Pharmacol.1995, 115, p1064-1070, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220) 。これらの研究において、5-HT1Aレセプターアンタゴニストがセロトニン再取り込みを阻害剤によって誘発される５−ＨＴ神経伝達への最初の抑制を廃止し、５−ＨＴ伝達の即座の増加及び一層迅速な開始を生じるであろうことを見出した。
いくつかの特許出願明細書が出願され、この特許出願はうつ病の治療のために５−ＨＴ1Aアンタゴニストとセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせの使用を対象にしている（欧州特許（Ａ２）第６８７４７２号及び第７１４６６３号明細書参照）。
末端５−ＨＴの増加への別の研究は、５−ＨＴ1Bオートレセプターの遮断によるものであった。ラットでの微量透析実験は、シタロプラムによる海馬５−ＨＴの増加がＧＭＣ２−２９，実験用５−ＨＴ1Bレセプターアンタゴニストによって増強されることを明確に示した。
ＳＳＲＩｓ及び５−ＨＴ1Bアンタゴニスト又は半アゴニストの組み合わせを対象とするいくつかの特許出願明細書も出願された（国際特許出願（ＷＯ）第９７／２８１４１号明細書、欧州特許（Ａ）第７０１８１９号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９９／１３８７７号明細書）。
セロトニン再取り込み阻害剤と５−ＨＴ2Cアンタゴニスト又は逆の作動性効果を有する化合物（５−ＨＴ2Cレセプターでマイナスの効果を有する化合物）の組み合わせは微量透析実験で測定したように末端領域で５−ＨＴのレベルのかなりの増加を提供することは以前に見出されていた（国際特許出願（ＷＯ）第０１／４１７０１号明細書）。これは臨床現場で及びセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の治療効果の拡大又は増強で抗うつ効果の一層短い開始を示唆させるであろう。
本発明は情動障害、たとえばうつ病、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む不安障害の治療用セロトニン再取り込み阻害剤である化合物を提供する。この化合物のいくつかは国際特許出願（ＷＯ）第０１／４１７０１号明細書によれば抗うつ活性の一層早い開始を示唆させるであろうセロトニン再取り込み阻害剤及び５−ＨＴ2Cレセプターモジュレーションの組み合わせ効果も有する。
本発明によって含まれる２〜３の化合物は、すでに国際特許出願（ＷＯ）第０１／４９６８１号及び第０２／５９１０８号明細書に開示されている。しかしながら国際特許出願（ＷＯ）第０１／４９６８１号明細書の化合物は何ら治療上の又は生物学的活性を有するものとして記載されていない。国際特許出願（ＷＯ）第０２／５９１０８号明細書の化合物は、メラノコルチンレセプターアゴニストとして治療活性を有する本発明の化合物と異なる化合物の合成における中間体として記載されている。ある化合物、１−（２−フェノキシフェニル）ピペラジン（これは本発明に含まれる）は代謝障害の治療に有用であるとして米国特許第４，０６４，２４５号明細書に開示されている。
発明の要旨
本発明は一般式Ｉ
Figure 0003896116
 ｛式中、
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、
ｐは０，１，２，３，４，５，６，７又は８であり、
ｑは０，１，２，３又は４であり、
ｓは０，１，２，３，４又は５であり、
点線は任意の結合を示し、
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルによって表わされる群から選ばれるか又は
同一の炭素原子に結合する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形 成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 − シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲx Ｒy ，−ＮＲx ＣＯ−Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ルより成る群から選ばれ、
各Ｒ3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ 1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファ ニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケ ニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、アリール、Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、アシル、−ＮＲx ＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯＮＲx Ｒy 又は−ＮＲx Ｒy より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
Figure 0003896116
 （式中、
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれたフェニル環に縮合されたヘテロ環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってヘテロ原子１、２又は３個を含む縮合され たヘテロ芳香族系を形成し、
Ｒx 及びＲy のそれぞれは独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 − シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ ケニ／キニ）ル又はアリールより成る群から選ばれるか又は
Ｒx 及びＲy はこれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環 は場合により別のヘテロ原子１個を含む。｝
で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩を提供する。
本発明はまた化合物が１−（２−フェノキシフェニル）−ピペラジンでない上記化合物を提供する。
本発明はまた化合物が、
１−［２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２、６−ジメトキシフェノキシ）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン、
１−｛２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル｝ピペラジン、
１−［２−（４−メチルフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（３−メチルフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（３−クロロフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］ピペラジン及び
１−（２−フェノキシフェニル）−ピペラジンでない、
上記化合物を提供する。
本発明は医薬として使用される上記化合物を提供する。
本発明は上記化合物又は薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物を提供する。
本発明は上記化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を情動障害、たとえばうつ病、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む不安障害の治療用医薬の製造に使用する方法を提供する。
本発明はヒトを含めた動物生体における情動障害、たとえばうつ病、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む不安障害の治療方法において、上記化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法を提供する。
発明の詳細な説明
好ましい本発明の実施態様はｐが０である場合である。
好ましい本発明の実施態様はｍが１又は２である場合である。
好ましい本発明の実施態様はＲ2 がトリフルオロメチル又はＣ1-6 −アルキルである場合である。
好ましい本発明の実施態様はＲ3 がハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −スルファニル、Ｃ1-6 −アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルより成る群から選ばれる場合である。
具体的に好ましい本発明の実施態様は、本発明の化合物が次のいずれかの化合物：
１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン、
１−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２、４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（３、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２、６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン、
１−［２−（３−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン、１−［２−（４−ブチルフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピペラジン、
２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン、
１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３、５−ジメチルピペラジン、
４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン、
４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン又は
４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン
又はその薬学的に許容し得る塩である場合である。
置換基の定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
表現“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”はＣ1-6 −アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基又はＣ2-6 アルキニル基を意味する。表現“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル”はＣ3-8 −シクロアルキル−又はシクロアルケニル−基を意味する。
用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は線状アルキル基を示し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを含むがこれらに限定されない。
同様に、用語“Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基を示し、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むがこれらに限定されない。
用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
用語“Ｃ3-8 シクロアルケニル”は炭素原子３〜８個を有しかつ二重結合１個含む単環状又は二環状炭素環を示す。
用語“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル及びＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”は上記に定義された通りである。
用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル等”はＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルが上記に定義された通りであるような基を示す。
ここで使用されるように、用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル”は式Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルは上記に定義された通りである。）で表わされる基を示す。
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール -Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ルカルボニル基又はＣ3-8 シクロアルアル（キ／ケニ）ル- Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示す。
ここで使用されるように別のヘテロ原子１個を場合により有する３−７員環なる用語は、環系、たとえば１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、１−イミダゾリル、１−ピロリル又は１−ピラゾリルを示し、これらのすべてはＣ1-6 −アルキルによってさらに置換されていてよい。
２つの隣接するＲ3 置換基によって形成され、かつ主体となる環に縮合されるヘテロ環は一緒になって環、たとえば５−員の単環状環を形成することができる。この環はたとえば３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾール、１，３，２−オキサチアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、３Ｈ−１，２，３−ジチアゾール、１，３，２−ジチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール、フラン又はチオフェン及び６−員の単環状環、たとえば１，２，３−オキサチアジン、１，２，４−オキサチアジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４，２−オキサチアジン、１，４，３−オキサチアジン、１，２，３−ジオキサジン、１，２，４−ジオキサジン、４Ｈ−１，３，２−ジオキサジン、１，４，２−ジオキサジン、２Ｈ−１，５，２−ジオキサジン、１，２，３−ジチアジン、１，２，４−ジチアジン、４Ｈ−１，３，２−ジチアジン、１，４，２−ジチアジン、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、２Ｈ−１，２，３−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，６−オキサジアジン、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，３−チアジアジン、２Ｈ−１，２，４−チアジアジン、２Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ−１，２，６−チアジアジン、２Ｈ−１，３，４−チアジアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、４Ｈ−１，３−オキサチイン、１，４−オキサチイン、４Ｈ−１，３−ジオキシン、１，４−ジオキシン、４Ｈ−１，３−ジチイン、１，４−ジチイン、ピリジン、２Ｈ−ピラン又は２Ｈ−チインである。
用語“アリール”は炭素環状芳香族系、たとえばフェニル及びナフチルを意味する。
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成された本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン類、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる。
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
通常、本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。
本発明の化合物を次の一般法によって製造する：
ａ）式ＩＩ
Figure 0003896116
 （式中、Ｚは
Figure 0003896116
 を示し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｐ、ｑ、ｓ、Ｘ，Ｙ及び点線は上記に定義された通りであり、Ｒ''' はｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、アリル基又はベンジル基であるか又はＲ''' ＯＣＯ2 は固体支持されたカルバメート基、たとえばＷａｎｇ樹脂をベースとするカルバメートリンカーである。）
で表わされる化合物のポリマーサポートから脱保護するか又は開裂させる。
ｂ）式ＩＩＩ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ、ｐ、ｑ、Ｙ及び点線は上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物へ化学変換し、ついで化合物ＨＸＺ（式中、Ｘ及びＺは上記に定義された通りである。）と反応させる。
ｃ）式ＩＶ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ，ｓ及びｑは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物を式（Ｃｌ−（ＣＨ2 ）m+1 ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｃｌ又は（Ｂｒ−（ＣＨ2 ）m+1 ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｂｒ（式中、ｍは上記に定義された通りである。）で表わされるアルキル化剤と反応させる。
ｄ）式Ｖ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ，ｓ及びｑは上記に定義された通りであり、Ｇは臭素又はヨウ素である。）
で表わされる化合物を式ＶＩ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ1 、ｍ及びｐは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物と反応させる。
ｅ）式ＶＩＩ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ，ｍ、ｐ、ｑ、及びｓは上記に定義された通りであり、Ｒは水素原子又はＢＯＣ基である。）
で表わされる化合物の脱水し、場合により同時に脱保護する。
ｆ）式ＶＩＩＩ
Figure 0003896116
 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ，ｍ、ｐ、ｑ、及びｓは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物中の二重結合を水素化する。
方法ａ）による脱保護は当業者に周知であり、テキストブックProtective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016に詳述された標準法によって行う。
式ＩＩで表わされる出発化合物（Ｒ''' ＝ｔ−Ｂｕ）を下記の処理にしたがって製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をSawyer等, J.Org. Chem. 1998, 63, 6338 の処理にしたがってフェノール又はチオフェノールと反応させ、ついで当業者に周知の標準法も還元する。これはアルコール性溶剤中で炭素触媒に担持されたパラジウムと併せて金属ハライド塩、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて対応するアニリンに還元するか又は金属塩酸塩、たとえば塩化亜鉛又は塩化錫を用いて還元することを含む。ついで生じるアニリンをKruse 等、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303 の処理の変法でＮ−ブチルオキシカルボニルイミノジ酢酸を用いて適宜置換された３，５−ジケトピペラジンに変換させる。ついで３，５−ジケトピペラジン誘導体をたとえばボランを用いて還元して、対応するＢＯＣ保護されたピペラジンとし、ついでこれは脱保護され、その場でピペラジンとする。
Figure 0003896116
 式ＩＩで表わされる化合物（式中、Ｙ＝ＣＨ及び任意の二重結合は還元される。）をその第三級アルコール前駆体ＶＩＩ（式中、ＲはＢＯＣ基である。）から、Hansen等、Synthesis 1999, 1925-1930 に記載されているのと同様な方法で変更されたBarton還元によって製造する。中間体の第三級アルコールを、対応する適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼン又はその対応するエステルから金属ハロゲン交換によって、ついで式ＩＸで表わされる適当な求電子試薬をPlamer等 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で添加して、製造する。適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼンを、Schopfer及びSchlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates等、Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 及びKwong 等、Org. Lett. 2002, 4, （近刊で) にしたがって適宜置換されたチオフェノールと適宜置換されたアリールヨーダイドの反応によって文献に記載されているのと同様な方法で製造する。
対応する置換された１−ブロモ−フェノキシベンゼンをBuck等、Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626 によって記載されているように製造することができる。
Figure 0003896116
 ポリマーサポートから、たとえば方法ａ）によるWang樹脂をベースとするカルバメートリンカーからの開裂を文献上公知の処理にしたがって行う（Zaragona Tetrahedron Lett.1995, 36, 8677-8678 及びConti 等、Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918)。
式ＩＩで表わされる出発化合物も特許出願：国際特許出願（ＷＯ）第０１／４９６８１号明細書に記載された方法にしたがって製造することができる。ジアミン類は市場で入手されるか又は当業者に周知の方法によって合成される。η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートのような鉄錯体及び置換された同族体を、文献上公知の処理（Pearson 等、J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305)にしたがって合成するか又は当業者に周知の方法によって合成する。
Figure 0003896116
 方法ｂ）によるジアゾ化、ついで化合物ＨＸＺとの反応は、対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅の水性懸濁液中にチオフェノール又はフェノールのナトリウム塩を含有する溶液に添加することによって行われる。式ＩＩＩで表わされる出発化合物を以下に略述するように製造する：
フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。中間体オルトニトロフェニルピペラジンを上述のように標準処理を用いて引き続き還元し、式ＩＩＩで表わされる出発化合物を生じさせる。
式ＩＶで表わされる化合物とその臭化水素酸塩又はその塩酸塩としての式（Ｃｌ−（ＣＨ2 ）m+1 ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｃｌ又は（Ｂｒ−（ＣＨ2 ）m+1 ）ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｂｒ（式中、ｍは上記に定義された通りである。）で表わされるアルキル化剤の反応を、Sircar等、J.，Med ．Chem．1992、35、4442−4449に記載されているのと同様な方法で行う。式ＩＶで表わされる出発化合物を式ＩＩで表わされる出発化合物に対して上述のように製造する。
方法ｄ）で式Ｖで表わされる化合物と式ＶＩで表わされるジアミンの反応を、Nishiyama 等、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620 に記載されているのと同様な方法で製造する。式Ｖで表わされる出発化合物をSchofer 等、Tetrahedron. 2001, 57, 3069-3073に記載されているのと同様な方法で製造する。
方法ｅ）での式ＶＩＩで表わされる化合物の脱水反応、及び任意の同時の脱保護をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で行う。式ＶＩＩで表わされる出発化合物（式中、Ｒ＝Ｈ）を式ＶＩＩで表わされる化合物（式中、ＲはＢＯＣ基（上記参照））から、メタノール中での塩酸を用いる脱保護によって行う。式ＶＩＩで表わされる化合物（式中、Ｒ＝ＢＯＣ）をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で製造することができる。
方法ｆ）による二重結合の還元を、パル（Parr) 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ4 からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に行う。式ＶＩＩＩで表わされる出発化合物を方法ａ）に記載されているようにＩＩから製造する。
実施例
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source 及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。カラム：粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍ Waters Symmmetry C18 カラム；溶剤系：Ａ＝４分間で水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）；方法：４分で及び流速２ｍＬ／分で９０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。純度はＵＶ（２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤトレースのインテグレーションによって測定される。保持時間（ＲＴ）は分で表わされる。
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。カラム：粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ；方法：７分間で及び流速２２．７ｍＬ／分で８０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
1H NMRスペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化メチレンクロライド (99.8％D)、クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線及びb （broad)＝幅広い一重線。
イオンクロマトグラフィーに対して次の材料を使用する：Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776 からのＳＣＸ−カラム（１g ）。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍＬ）を用いて前調整する。照射による脱錯化のために、フィリップス社の紫外線源（３００Ｗ）を使用する。固体相合成用出発ポリマーサポートとして、Ｗａｎｇ樹脂（１．０３ｍｍｏｌ／ｇ，Ｒａｐｐ−ポリマー、チュービンゲン、ドイツ）を使用する。
中間体の製造
η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン（１６７ｇ）、無水三塩化アルミニウム（２３８ｇ）及び粉末状アルミニウム（２４ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で５時間激しく攪拌しながら９０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ヘプタン（５００ｍＬ）及びジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アルミニウム水溶液（水５０ｍＬ中に６０ｇ）を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。３時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で（５０℃）乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物８１ｇ（２１％）を生じる。1 ＨＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：５．２９（ｓ、５Ｈ）；６．８４８（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）。
ポリスチレン結合アミンの製造
４−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（２６７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）に懸濁させる。Ｎ−メチルモルホリン（２３８．０ｇ、２．３５モル）及びピペラジン（１０２．０ｇ、１．１７モル）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、水（１×５００ｍＬ）、メタノール（１×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、ついでメタノール（１×１Ｌ）で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、ほとんど無色の樹脂（２４０．０ｇ）を生じる。
次のポリスチレン結合アミンを同様に製造する：
４−［（１、４−ジアゼパン−１−イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートの製造
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］ピペラジン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（１ａ−１ｈ及び１ｋ−１ｌのための中間体）
４−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（１１５．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．９Ｌ）に懸濁させ、η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７６．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸カリウム（５０．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン（２×５５０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）水（２×２５０ｍＬ）、メタノール（２×２５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）、ついでメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、暗橙色の樹脂（１４２ｇ）を生じる。
次のポリスチレン結合した鉄錯体を同様に製造する：
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−［１，４］−ジアゼパン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（１ｉ及び１ｊのための中間体）
別の中間体の製造
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン−４−オール
ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中で２．５Ｍ、１２０．ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に１−ブロモ−２−（４−メチルフェニルスルファニル）ベンゼン（３０ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液に徐々に添加する。溶液を４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル（５．９８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度に添加する前１０分間攪拌する。溶液を室温まで加温させ、ついで３時間攪拌する。飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物１をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル／ヘプタン２０：８０）によって精製し、目的化合物を白色泡状物として生じる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．３（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝３．８２、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９８％、１００％；収量：５．０２ｇ（４２％）。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ａのための中間体）
２−（４−メチルフェニルスルファニル）アニリン（２．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノジ酢酸（４．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応を６０時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加する。ついで生じる溶液を２Ｎ ＮａＨＣＯ3 （２×２００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ついで飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、溶剤を減圧で蒸発させる。収量６．０ｇ，１０７％，
1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５（ｓ、９Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；４．４−４．６（ｍ、４Ｈ）；７．０２−７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．２−７．４５（ｍ、５Ｈ）。
次の３，５−ジケトピペラジン誘導体を同様な方法で製造する：
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｂのための中間体）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｃのための中間体）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｄのための中間体）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｄのための中間体）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｆのための中間体）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］−３，５−ジオキソピペラジン（２ｇのための中間体）
２−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（３ａのための中間体）
フルオロニトロベンゼン（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。この溶液に２−メチル−ピペラジン（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１６時間８０℃に加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却する。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び氷水（２５０ｍＬ）を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物（１０．５ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させる。炭上に担持されたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２．２ｇ）を溶液に添加し、溶液をパル装置中で３バールで３時間で水素化する。溶液をろ過し、溶剤を減圧で蒸発させ、アニリン生成物を生じる。収量（８．０ｇ、８３％）。
次の中間体を同様な方法で製造する：
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（３ｂのための中間体）
本発明の化合物：
例１
１ａ，１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン
テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミドの１：１混合物（３０ｍＬ）中に２−トリフルオロメチルチオフェノール（１．７５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム（７．４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を慎重に室温で添加する（注意：水素の発生）。混合物を水素発生が停止後更に３０分間攪拌する。ついで、４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−［１，４］−ジアゼパン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（３．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１２時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン／水（１：１）（２×５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１Ｌ）、水（２×５０ｍＬ）、メタノール（３×５０Ｌ）、テトラヒドロフラン（３×５０Ｌ）、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン（それぞれ５０ｍＬ、５回）で洗浄する。最後に樹脂をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥し（２５℃、１２時間）、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン／水の３：１混合物（２０ｍＬ）中に１，１０−フェナントロリンを有する０．５Ｍ溶液を光−透過性反応管中にいれる。懸濁液を１２時間可視光線の照射下で回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄液が無色になるまで、メタノール（２×２５Ｌ）、水（２×２５ｍＬ）、ついでテトラヒドロフラン（３×２５ｍＬ）で洗浄し（約５回）、脱錯化が終了するまで照射操作を５回繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥し（２５℃、１２時間）、淡い褐色樹脂を得る。このようにして得られた樹脂１００ｍｇ（７７μmol)をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１：１混合物（２ｍＬ）に懸濁し、２時間室温で攪拌する。樹脂をろ過し、メタノール（１×０．５Ｌ）、ついでジクロロメタン（１×０．５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を集め、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．３９、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９２％、１００％；総収量：１ｍｇ（４％）。
次のアリールピペラジン及びアリール［１，４］ジアゼパンを同様に製造する：
１ｂ、１−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４６、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：７５％、９２％；収量：２ｍｇ（７％）。
１ｃ、１−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．３９、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９１％、１００％；収量：２ｍｇ（８％）。
１ｄ、１−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８７（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝１．８３、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：８４％、１００％；収量：３ｍｇ（１３％）。
１ｅ，１−［２−（２、４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４８、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９５％、１００％；収量：４ｍｇ（１７％）。
１ｆ，１−［２−（３、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．５１、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９６％、１００％；収量：５ｍｇ（２１％）。
１ｇ，１−［２−（２、６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４２、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９７％、１００％；収量：４ｍｇ（１７％）。
１ｈ，１−［２−（２、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４６、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９７％、１００％；収量：１ｍｇ（４％）。
１ｉ，１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４６、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：７０％、９６％；収量：１ｍｇ（４％）。
１ｊ，１−［２−（３−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−［１，４］−ジアゼパン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４４、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：７６％、９３％；収量：１ｍｇ（４％）。
１ｋ，１−［２−（４−ブチルフェノキシ）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．７７、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９１％、１００％；収量：４ｍｇ（１７％）。
１ｌ，１−［２−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．０８、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９３％、１００％；収量：４ｍｇ（１８％）。
例２
２ａ，２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン塩酸塩
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−３，５−ジオキソ−ピペラジン（５．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。テトラヒドロフラン中のボラン テトラヒドロフラン錯体（５０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を添加し、反応を１０分間還流する。過剰のボランを過剰の酢酸エチルの添加によって急冷し、反応を更に２０分間還流する。メタノール（５０ｍＬ、４Ｍ）中に溶解された塩化水素が添加される前に反応を室温に冷却し、反応を４．５時間還流する。反応を室温に冷却し、反応を減圧で濃縮する。化合物をエーテル／メタノール溶液の添加によってゴム状残留物から結晶化する。結晶性固体をろ過し、エーテル／メタノール（１：１）で洗浄し、白色結晶性固体を生じる。収量（２．０ｇ、４７％）
1 ＨＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；３．１８（ｂｒ ｓ、８Ｈ）；６．６８（ｄ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｍ、１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ+ ）２８５。
次の化合物を同様に製造する：
２ｂ，１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．１（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．４６、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：７１％、９１％；収量：０．０９６ｇ、１００％。
２ｃ、１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３３５．２、ＲＴ＝２．３８、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９８％、１００％；収量：０．２２ｇ、６２％。
２ｄ，１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３１５．１、ＲＴ＝２．３３、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９７％、１００％；収量：０．２１ｇ、５６％。
２ｅ，１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３１５．２（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．３８、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９８％、１００％；収量：２．３ｇ、５８％。
２ｆ，１−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３０３．２、ＲＴ＝２．４６、純度（ＵＶ）：９８％、１００％；収量：２．１ｇ、６２％。
２ｇ，１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３６９、ＲＴ＝２．５０、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９６％、１００％；収量：０．５４ｇ、３１％。
例３
３ａ，１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン
２−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）を硫酸（０．２８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を含有する水３０ｍＬに溶解させ、溶液を０℃に冷却し、硝酸ナトリウム（０．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応のｐＨを酢酸ナトリウムでｐＨ７に調整する前に反応を３０分間攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を、２Ｍ ＮａＯＨ（４ｍｌ）に銅（０．３ｇ、５ｍｍｏｌ）を有する懸濁液中に４−クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加の後、室温に冷却する前に反応混合物を３０分間６０℃に加熱し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加する。反応混合物をろ過し、相を分離する。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；酢酸エチル／メタノール／アンモニア９６：３：１）によって精製する。純粋な生成物を無色油状物として単離する。収量（０．１８ｇ、１１％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、５００ＭＨｚ）：１．１２（ｄ、３Ｈ）；２．６−２．７２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．０−３．１５（ｍ、５Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７．０８（ｄ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＭＨ+ ）３１９．１。
次の化合物を同様な方法で製造する：
３ｂ、１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３、５−ジメチルピペラジン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ+ ）３３３．１、ＲＴ＝２．２９、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：８３％、１００％；収量：０．５４ｇ、３１％。
例４（参考例）
４ａ，４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
濃塩酸水溶液（１０ｍＬ）を酢酸（３０ｍＬ）中に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に添加する。溶液を攪拌下に一晩沸騰させ、室温に冷却し、ついで氷浴中で攪拌する。ＮａＯＨ水溶液（９．１Ｍ、４０ｍＬ）を徐々に添加し、不透明な溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物（０．４８ｇ）を酢酸エチル（３．２ｍＬ）に５０℃で溶解させ、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中にシュウ酸（０．１１ｇ）を有する溶液を徐々に添加する。目的化合物を白色シュウ酸塩として集める。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．３−７．２（ｍ、７Ｈ）；７．１５（ｍ、１Ｈ）；７．００（ｍ、１Ｈ）；５．６（ｄ、１Ｈ）；３．７（ｄ、２Ｈ）；３．２５（ｔ、２Ｈ）；２．６（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．２（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．２４、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９９％、１００％；収量：０．３１ｇ（４０％）。
次の誘導体を同様に製造する：
４ｂ、４−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル］−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．００、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９７％、１００％；収量：０．２８ｇ（３０％）。
例５（参考例）
５ａ，４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン
クロロ−オキソ−酢酸メチル（１．３７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ3 ＣＮ（２４ｍＬ）及びＣＨＣｌ3 （１２ｍＬ）の混合物中に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン−４−オール（３．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に０℃でアルゴン下に添加する。反応混合物を室温にさせ、ついで２時間攪拌する。酢酸エチル（１４０ｍＬ）を添加し、少量の塩をセオライトによってろ過して除去する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 （１４０ｍＬ）、ブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4 ）。溶剤を減圧で蒸発させ、粗製物を減圧で乾燥する。この化合物をアルゴン下で乾燥トルエン（４８ｍＬ）に溶解させる。Ｂｕ3 ＳｎＨ（３．２７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．３１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をアルゴン下に９０℃で２．５時間攪拌する。溶剤を減圧で蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０：９０から２０：８０までのヘプタン中の酢酸エチルの段階的勾配）によって精製し、澄明な油状物として４−（２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、６７％）を生じる。この油状物をＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（２．０Ｍ）を０℃で添加する。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌する。目的化合物をその塩酸塩として集める。融点２２９−２３１℃。Ｃ18Ｈ21ＮＳ。ＨＣｌの計算値：Ｃ６７．５８；Ｈ６．６３；Ｎ４．３８．測定値：Ｃ６７．３３；Ｈ６．９７；Ｎ４．３１。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４（ＭＨ+ ）、ＲＴ＝２．１２、純度（ＵＶ、ＥＬＳＤ）：９６％、１００％；収量：０．２６ｇ（４６％）。
ラット全脳シナプトゾームへの［ 3Ｈ］−セロトニン取り込み阻害
化合物をその５−ＨＴ再取り込み作用に関して、ラット全脳シナプトゾームへの［ 3Ｈ］−セロトニンの再取り込みを阻害するその能力を試験管内で測定することによって試験する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。
蛍光分析によって測定された５−ＨＴ2Cレセプター効力
化合物を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）分析によって測定される５−ＨＴ2Cレセプター発現ＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）への効力に関して試験する。そのアッセイは、Molecular Devices Inc.のFLIPR Calcium Assay Kit のための及び Porter 等, British Journal of Pharmacology, 1999, 128, 13から変更された指示書にしたがって実施する。
本発明の好ましい化合物は、上記アッセイで２００ｎＭ（ＩＣ50）以下のセロトニン再取り込み阻害を示す。１００ｎＭ以下を示す化合物がより好ましく、そして５０ｎＭ以下を示す化合物が最も好ましい。特に重要な化合物は１０ｎＭ以下のセロトニン再取り込み阻害を示す。

Claims (29)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0003896116
    ｛式中、
    ｐは０，１，２，３又は４であり、
    ｑは０，１又は２であり、
    ｓは２であり、
    各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルであり
    各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲx Ｒy であり、
    各Ｒ3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、アリール、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯＮＲx Ｒy 又は−ＮＲx Ｒy であり、
    各Ｒx 及びＲy は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールである。｝
    で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩。
  2. ｐが０，１又は２である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ2 がトリフルオロメチル又はＣ1-6 −アルキルである、請求項１記載の化合物。
  4. 各Ｒ3 が独立してハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ、Ｃ1-6 −アルキルスルファニル、Ｃ1-6 −アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルより成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  5. １−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン、
    １−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（３、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    ２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン、
    １−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン及び１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３、５−ジメチルピペラジン、
    又はその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる化合物。
  6. 有効物質としての請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する、情動障害の治療用薬学的調合物。
  7. 一般式Ｉ
    Figure 0003896116
    ｛式中、
    ＸはＯ又はＳを示し、
    ｐは０，１，２，３, ４, ５, ６, ７又は８であり、
    ｑは０，１, ２, ３又は４であり、
    ｓは０，１，２，３, ４又は５であり、
    各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルであり
    各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、−ＮＲx Ｒy 又は−ＮＲx ＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）であり、
    各Ｒ3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、アリール、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、アシル、−ＮＲx ＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯＮＲx Ｒy 又は−ＮＲx Ｒy であり、
    各Ｒx 及びＲy は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールである。｝
    で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩を用いて、動物生体における情動障害の治療用医薬を製造する方法。
  8. 動物生体がヒトである、請求項７記載の方法。
  9. 情動障害がうつ病、不安障害及び強迫性障害より成る群から選ばれる、請求項７記載の方法。
  10. 不安障害が全般性不安障害及びパニック障害より成る群から選ばれる、請求項９記載の方法。
  11. 一般式Ｉ
    ｛式中、
    ｐは０，１，２，３又は４であり、
    ｑは０，１又は２であり、
    ｓは０，１，２又は３であり、
    各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルであり
    各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル又は−ＮＲx Ｒy であり、
    各Ｒ3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、アリール、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯＮＲx Ｒy 又は−ＮＲx Ｒy であり、
    各Ｒx 及びＲy は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールである。｝
    で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩を用いる、請求項７記載の方法。
  12. 使用される化合物が、
    １−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン、
    １−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（３、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（２、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    ２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン、
    １−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン、
    １−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン及び１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３、５−ジメチルピペラジン、
    又はその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項７記載の方法。
  13. 化合物が、１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  14. 化合物が、１−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  15. 化合物が、１−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル］フェニル｝ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  16. 化合物が、１−［２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  17. 化合物が、１−［２−（２、４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである、請求項５記載の化合物。
  18. 化合物が、１−［２−（３、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  19. 化合物が、１−［２−（２、６−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  20. 化合物が、１−［２−（２、５−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  21. 化合物が、２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル−１−ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  22. 化合物が、１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  23. 化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−クロロフェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  24. 化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−４−メチルフェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  25. 化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  26. 化合物が、１−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルフェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  27. 化合物が、１−［２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチルフェニル］ピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  28. 化合物が、１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３−メチルピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
  29. 化合物が、１−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−３、５−ジメチルピペラジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５記載の化合物。
JP2003532482A 2001-10-04 2002-10-02 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 Expired - Lifetime JP3896116B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101466 2001-10-04
PCT/DK2002/000659 WO2003029232A1 (en) 2001-10-04 2002-10-02 Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006271758A Division JP3955613B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
JP2006271762A Division JP3955614B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005505585A JP2005505585A (ja) 2005-02-24
JP3896116B2 true JP3896116B2 (ja) 2007-03-22

Family

ID=8160750

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003532482A Expired - Lifetime JP3896116B2 (ja) 2001-10-04 2002-10-02 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
JP2006271758A Expired - Lifetime JP3955613B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
JP2006271762A Expired - Lifetime JP3955614B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006271758A Expired - Lifetime JP3955613B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
JP2006271762A Expired - Lifetime JP3955614B2 (ja) 2001-10-04 2006-10-03 セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体

Country Status (39)

Country Link
US (10) US7144884B2 (ja)
EP (2) EP1436271B3 (ja)
JP (3) JP3896116B2 (ja)
KR (3) KR100770194B1 (ja)
CN (1) CN1319958C (ja)
AR (2) AR036659A1 (ja)
AT (2) ATE441631T1 (ja)
AU (2) AU2002333220C1 (ja)
BE (1) BE2014C036I2 (ja)
BR (3) BRPI0212733B8 (ja)
CA (1) CA2462110C (ja)
CO (1) CO5580746A2 (ja)
CY (3) CY1107924T1 (ja)
DE (2) DE60233608D1 (ja)
DK (2) DK1749818T3 (ja)
EA (2) EA011096B1 (ja)
EG (1) EG25095A (ja)
ES (2) ES2328725T3 (ja)
FR (1) FR14C0033I2 (ja)
HK (1) HK1072600A1 (ja)
HR (1) HRP20040220A2 (ja)
HU (3) HU228956B1 (ja)
IL (1) IL160655A0 (ja)
IS (2) IS2578B (ja)
LT (1) LTC1436271I2 (ja)
LU (1) LU92397I2 (ja)
ME (1) ME00039B (ja)
MX (1) MXPA04002959A (ja)
MY (1) MY140950A (ja)
NL (1) NL300652I2 (ja)
NO (3) NO326443B1 (ja)
NZ (1) NZ531556A (ja)
PL (2) PL209253B1 (ja)
PT (2) PT1436271E (ja)
RS (2) RS52865B (ja)
SI (1) SI1436271T1 (ja)
UA (2) UA81749C2 (ja)
WO (1) WO2003029232A1 (ja)
ZA (1) ZA200401583B (ja)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
EA009417B1 (ru) * 2003-04-04 2007-12-28 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
DK1635828T3 (da) * 2003-04-04 2008-08-11 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- eller -1,2,3,6-tetrahydropyridinderivater som serotoningenoptagelseshæmmere
CL2004000725A1 (es) * 2003-04-04 2005-02-18 Lundbeck & Co As H Compuestos derivados de 4-(2-fenilsulfanilfenil)piperidina; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para el tratamiento de trastornos afectivos como la depresion, trastornos de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de panico, ataqu
ATE406894T1 (de) * 2003-04-04 2008-09-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
JP4090491B2 (ja) 2003-12-23 2008-05-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
ATE435216T1 (de) 2005-02-10 2009-07-15 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
ZA200809917B (en) * 2006-06-16 2010-08-25 Lundbeck & Co As H Crystalline forms of 4- [2-(4-Methylphenylsulfanyl) - Phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
MX2008016008A (es) 2006-06-16 2009-01-16 Lundbeck & Co As H Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico.
AR061480A1 (es) * 2006-06-16 2008-08-27 Lundbeck & Co As H 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]piperidina como inhibidor combinado de la recaptacion de serotonina y norepinefrina.
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
CN102614179B (zh) 2006-06-16 2015-11-25 H.隆德贝克有限公司 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TWI432194B (zh) 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
TWI405588B (zh) * 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
JP5764327B2 (ja) * 2007-06-15 2015-08-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 過敏性腸症候群（ｉｂｓ）を処置するための４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200938194A (en) * 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
WO2009081259A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
DK2358675T3 (da) 2008-11-14 2013-01-14 Theravance Inc 4-[2-(2-Fluorphenoxymethyl)phenyl]piperidinforbindelser
TW201033181A (en) 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
MX2011011119A (es) 2009-04-24 2011-11-04 Lundbeck & Co As H Formulaciones liquidas de sales de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) fenil] piperazina.
RS52959B (en) 2009-08-24 2014-02-28 H. Lundbeck A/S NEW COMPOSITIONS 1- [2- (2,4-DIMETHYL-PHENYLSULPHANYL) -FENYL] PIPERAZINE
CN102741226B (zh) * 2009-10-30 2016-01-06 詹森药业有限公司 4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片类受体调节剂
WO2011085291A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
WO2011119461A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Theravance, Inc. 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
BR112012027794A2 (pt) * 2010-04-30 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical tablete entérico
ES2723029T3 (es) 2010-04-30 2019-08-21 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta entérica
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
ES2719145T3 (es) 2011-06-20 2019-07-08 H Lundbeck As 1-Piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de la esquizofrenia
IN2014DN04226A (ja) 2011-11-14 2015-05-22 Gen Hospital Corp
EP2800746B1 (en) * 2012-01-03 2019-04-17 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine
WO2014044721A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Sandoz Ag Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide
RS56949B1 (sr) 2012-12-13 2018-05-31 H Lundbeck As Kompozicije koje obuhvataju vortioksetin i donepezil
PE20151589A1 (es) * 2013-02-22 2015-12-03 Lundbeck & Co As H Proceso de fabricacion de vortioxetina
EP2981520B1 (en) * 2013-04-04 2019-03-06 LEK Pharmaceuticals d.d. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
IN2013MU03121A (ja) 2013-09-30 2015-07-17 Cadila Healthcare Ltd
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
JP6448645B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-09 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための、カッパ−活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬およびボルチオキセチンの使用
EP2894154A1 (en) * 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
CN106103418A (zh) 2014-01-31 2016-11-09 埃吉斯药物私人有限公司 沃替西汀盐的制备方法
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
FR3023320B1 (fr) * 2014-07-03 2017-03-10 Ifp Energies Now Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
ES2634496T3 (es) 2014-11-21 2017-09-28 Dipharma Francis S.R.L. Proceso para la preparación de un antidepresivo y los intermedios del mismo
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN104586756A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万特制药(海南)有限公司 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
EP3274330A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN104829557B (zh) * 2015-04-23 2017-06-27 山东百诺医药股份有限公司 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
JP7000321B2 (ja) * 2015-07-17 2022-02-10 アンスティテュ・パストゥール 衛星細胞の自己再生および／または分化の促進剤としての使用のための５－ヒドロキシトリプタミン１ｂ受容体刺激剤
EP3337789A1 (en) * 2015-08-19 2018-06-27 Amneal Pharmaceuticals Company GmbH Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
WO2017063771A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
CN109310691A (zh) 2016-07-01 2019-02-05 H.隆德贝克有限公司 用于快速开始抗抑郁作用的给药方案
KR20190038840A (ko) 2016-07-15 2019-04-09 앵스띠뛰 파스퇴르 피부 및/또는 모발 복구를 위한 5-하이드록시트립타민 1b 수용체-자극제
US20210284615A1 (en) * 2016-07-22 2021-09-16 Qingeng Li Vortioxetine analogue and use and preparation thereof
US20190224192A1 (en) 2016-08-29 2019-07-25 Cipla Limited Stable Pharmaceutical Composition of Vortioxetine Hydrobromide
CN106349132B (zh) * 2016-08-30 2018-02-02 重庆植恩药业有限公司 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
CN108409728B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
WO2018150344A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
WO2018154451A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 Unichem Laboratories Ltd An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
LT3615518T (lt) 2017-04-25 2022-03-10 H. Lundbeck A/S Vortioksetino hbr alfa formos gamybos būdas
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN107915685A (zh) * 2017-12-11 2018-04-17 重庆植恩药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
PT3810582T (pt) 2018-06-20 2024-04-09 Vio Ag Pharmaceuticals S A Uma abordagem de ativação de c-h organo-pseudocatalítica em um só recipiente para a preparação de vortioxetina e intermediário de vortioxetina
CN108863986B (zh) * 2018-08-06 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途
CN108727393B (zh) * 2018-08-06 2019-10-29 广东东阳光药业有限公司 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
WO2021198778A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for prevention or treatment of emotional blunting
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS151753B1 (ja) 1971-04-13 1973-11-19
CS151752B1 (ja) 1971-04-13 1973-11-19
CS151755B1 (ja) 1971-04-13 1973-11-19
CS151751B1 (ja) 1971-04-13 1973-11-19
YU163075A (en) 1975-07-21 1982-05-31 Science Union & Cie Process for preparing new phenoxy derivatives
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198419A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
ES2004809A6 (es) 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
ES2239766T3 (es) * 1995-01-23 2005-10-01 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Alivio o remedio para sintomas causados por enfermedades isquemicas y compuestos de fenilpiperidina utilizados para ello.
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
FR2757160B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE294779T1 (de) * 1997-10-31 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol und arylpiperazinopropanol derivate und die selbe enthaltende pharmazeutika
JP2002541141A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 イコス・コーポレイション Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
WO2001010842A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
JP2003509294A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 ファーマコペイア インコーポレイテッド マルチチャネル分散ヘッドを含む物品
CA2395705C (en) * 1999-12-30 2006-10-17 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
JP2003519227A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたベンゼン誘導体の製造方法
US6813639B2 (en) 2000-01-26 2004-11-02 Viaclix, Inc. Method for establishing channel-based internet access network
DE10033548C2 (de) 2000-07-11 2002-05-16 Wolfgang Papenbrock Verfahren zur Vorschau von Internetseiten
JP2004523530A (ja) * 2001-01-23 2004-08-05 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニストとしてのピペラジンおよびピペリジン誘導体
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
IL161966A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Lundbeck & Co As H Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
ATE406894T1 (de) * 2003-04-04 2008-09-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CN102614179B (zh) * 2006-06-16 2015-11-25 H.隆德贝克有限公司 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪

Also Published As

Publication number Publication date
NO2014011I1 (no) 2014-05-13
ATE386730T1 (de) 2008-03-15
AR066460A2 (es) 2009-08-19
JP2005505585A (ja) 2005-02-24
US20120302553A1 (en) 2012-11-29
EP1749818A2 (en) 2007-02-07
DK1436271T6 (da) 2022-06-27
MEP6508A (xx) 2010-02-10
US7683053B2 (en) 2010-03-23
AU2002333220A2 (en) 2003-04-14
LU92397I2 (fr) 2014-05-12
US8110567B2 (en) 2012-02-07
KR100783346B1 (ko) 2007-12-07
US20050014740A1 (en) 2005-01-20
CY2014022I1 (el) 2015-12-09
SI1436271T1 (sl) 2008-06-30
JP2007051149A (ja) 2007-03-01
IS7164A (is) 2004-02-26
PT1436271E (pt) 2008-04-10
CA2462110E (en) 2003-04-10
KR20060118020A (ko) 2006-11-17
LTC1436271I2 (lt) 2016-09-12
BR122012009534C8 (pt) 2021-05-25
AU2006215994A9 (en) 2006-10-05
US20060089368A1 (en) 2006-04-27
US20140163043A1 (en) 2014-06-12
US20110009423A1 (en) 2011-01-13
CY1110064T1 (el) 2015-01-14
BR122012023120B8 (pt) 2022-01-18
JP3955614B2 (ja) 2007-08-08
NO20083446L (no) 2004-04-21
CN1561336A (zh) 2005-01-05
KR100770194B1 (ko) 2007-10-25
EP1436271A1 (en) 2004-07-14
US20160137620A1 (en) 2016-05-19
CO5580746A2 (es) 2005-11-30
RS52865B (en) 2013-12-31
ME00039B (me) 2010-06-10
EP1436271B1 (en) 2008-02-20
DE60225162D1 (de) 2008-04-03
BR122012023120B1 (pt) 2017-03-21
DE60233608D1 (de) 2009-10-15
AU2006215994B2 (en) 2008-11-13
WO2003029232A1 (en) 2003-04-10
HUP0402313A3 (en) 2010-03-29
AU2006215994A1 (en) 2006-10-05
CY2014022I2 (el) 2015-12-09
HU230189B1 (hu) 2015-09-28
AU2006215994A2 (en) 2006-10-05
CY1107924T1 (el) 2013-09-04
US7144884B2 (en) 2006-12-05
HUS1400012I1 (hu) 2020-12-28
IS2732B (is) 2011-04-15
MY140950A (en) 2010-02-12
EP1749818A3 (en) 2008-04-02
NO326443B1 (no) 2008-12-08
ES2328725T3 (es) 2009-11-17
DK1749818T3 (da) 2009-10-12
US20180127389A1 (en) 2018-05-10
ATE441631T1 (de) 2009-09-15
EA200601269A1 (ru) 2007-02-27
BR122012009534B1 (pt) 2018-02-27
US7148238B2 (en) 2006-12-12
JP2007031447A (ja) 2007-02-08
PL209253B1 (pl) 2011-08-31
EP1436271B3 (en) 2022-04-20
US10844029B2 (en) 2020-11-24
JP3955613B2 (ja) 2007-08-08
UA93857C2 (uk) 2011-03-25
PT1749818E (pt) 2009-10-06
MXPA04002959A (es) 2004-07-05
RS20120158A2 (en) 2012-10-31
NL300652I1 (ja) 2016-01-18
NO20041628L (no) 2004-04-21
NO332355B1 (no) 2012-09-03
KR20040047886A (ko) 2004-06-05
NO2014011I2 (no) 2015-08-31
PL368442A1 (en) 2005-03-21
HK1072600A1 (en) 2005-09-02
IS2578B (is) 2010-02-15
ES2298425T3 (es) 2008-05-16
US20210276966A1 (en) 2021-09-09
KR20070103515A (ko) 2007-10-23
EA007537B3 (ru) 2015-02-27
EA007537B1 (ru) 2006-10-27
PL210551B1 (pl) 2012-02-29
HUP0402313A2 (hu) 2005-02-28
IS8806A (is) 2009-03-10
CN1319958C (zh) 2007-06-06
US20070060574A1 (en) 2007-03-15
US7138407B2 (en) 2006-11-21
BRPI0212733B8 (pt) 2021-05-25
BE2014C036I2 (ja) 2021-11-22
FR14C0033I2 (fr) 2014-11-14
AU2002333220C1 (en) 2023-10-05
CA2462110C (en) 2010-05-11
BR122012009534B8 (pt) 2019-01-29
IL160655A0 (en) 2004-07-25
EG25095A (en) 2011-08-17
DE60225162T2 (de) 2009-02-12
AU2002333220B2 (en) 2008-02-07
HRP20040220A2 (en) 2005-02-28
NL300652I2 (ja) 2016-01-18
US8476279B2 (en) 2013-07-02
DK1436271T3 (da) 2008-06-09
US9708280B2 (en) 2017-07-18
UA81749C2 (uk) 2008-02-11
AR036659A1 (es) 2004-09-22
US9090575B2 (en) 2015-07-28
RS27704A (en) 2006-10-27
FR14C0033I1 (ja) 2014-06-13
ES2298425T7 (es) 2022-06-27
ZA200401583B (en) 2005-05-25
CA2462110A1 (en) 2003-04-10
NZ531556A (en) 2005-12-23
RS52326B (en) 2012-12-31
EA011096B1 (ru) 2008-12-30
US20060084662A1 (en) 2006-04-20
RS20120158A3 (en) 2013-10-31
BR0212733A (pt) 2004-11-16
EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
BR0212733B1 (pt) 2014-05-13
EP1749818B1 (en) 2009-09-02
HU228956B1 (en) 2013-07-29
DE60225162T3 (de) 2022-08-11
KR100842702B1 (ko) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3896116B2 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体
AU2002333220A1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050909

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20060605

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20060622

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061003

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20061212

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20061215

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 3896116

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091222

Year of fee payment: 3

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091222

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101222

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101222

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111222

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111222

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121222

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121222

Year of fee payment: 6

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121222

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131222

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S804 Written request for registration of cancellation of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314803

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250