KR100770194B1 - 세로토닌 재흡수 억제제로서 페닐-피페라진 유도체 - Google Patents

세로토닌 재흡수 억제제로서 페닐-피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112006039134842-pct00020
[식 중, 치환기들은 본원에서 정의된다]. 상기 화합물들은, 우울증을 포함하는 정동장애, 범불안장애 및 공황장애 및 강박장애를 포함하는 불안장애를 치료하는 데 있어서 유용하다.
세로토닌 재흡수 억제제, 페닐-피페라진, 정동장애, 불안장애

Description

세로토닌 재흡수 억제제로서 페닐-피페라진 유도체 {PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AS SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 세로토닌 재흡수 억제제로서 예를 들면 우울증 및 불안증의 치료에 효과적인 신규 화합물에 관한 것이다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(이하, SSRI 로 표시함)들은, 우울증, 일정한 유형들의 불안증 및 사회공포증의 치료에 있어서 제일 먼저 선택되는 치료제가 되고 있는데, 그 이유는, 기존의 삼환계(tricyclic) 항우울제들과 비교하여, 이들이 효과적이고 매우 지속적이며 우수한 안정성 프로파일을 갖기 때문이다.
그러나, 우울증에 관한 임상 연구들은, SSRI 들에 대한 무반응(non-response)이 상당히 많아, 30%에 이른다는 것을 보여준다. 항우울증 치료에 있어서 흔히 간과되는, 또 다른 요인으로는 순응성(compliance)이 있는데, 이것은 환자가 약물 치료를 계속하려는 의욕에 대하여 상당히 많은 영향을 미친다.
우선 첫 번째로, SSRI 들의 치료 효과가 지연된다. 때로는, 치료의 첫 주 동안, 증상이 악화되기도 한다. 두 번째로, 성기능 장애가 모든 SSRI 에 있어서 공통적인 부작용으로 나타난다. 이러한 문제점들을 언급하지 않는다 하더라도, 우울증 및 불안 장애의 약물 치료에 있어 실질적인 진전이 나타나지 않는 경향이 있다.
무반응을 극복하기 위하여, 정신과 의사들은 때때로 확대 전략 (augmentation strategy)을 이용한다. 항우울증 치료의 확대 치료는, 탄산리튬 또는 트리이오도티로닌(triiodothyronin)과 같은 기분 안정제를 병행 투여하거나 또는 전기 충격 요법을 사용하여 수행될 수 있다.
세로토닌 재흡수를 억제하는 화합물 및 5-HT1A 수용체 길항제의 조합 투여의 효과는 여러 연구에서 조사되었다 [Innis 등 Eur. J. Pharmacol. 1987 , 143, 1095-204 및 Gartside Br. J. Pharmacol. 1995 , 115, 1064-1070, Blier 등 Trends in Pharmacol. Science 1994 , 15, 220]. 이들 연구에서는, 5-HT1A 수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 억제제에 의하여 유발되는 5-HT 신경전달의 초기 억제를 파기함으로써, 5-HT 신경전달의 즉각적인 상승(boost) 및 신속한 치료 작용의 발현(onset)을 일으키는 것으로 밝혀졌다.
여러 명의 환자들에 대한 적용예들이 보고되었는데, 이것들은 우울증 치료를 위하여 5-HT1A 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제를 조합하여 사용하는 것에 대하여 다루고 있다 [참조: 예컨대 EP-A2-687472 및 EP-A2-714663].
말단 5-HT의 증가를 위한 또 다른 시도로는, 5-HT1B 자가수용체의 차단을 이용하는 것이 있다. 쥐(rat)를 이용한 미량 분석(microanalysis) 실험에서, 시탈로프램 (citalopram)에 의한 해마(hippocampal) 5-HT의 증가는, 실험적 5-HT1B 수용체 길항제인 GMC 2-29에 의하여 촉진되는 것으로 나타났다.
또한, SSRI 및 5-HT1B 길항제 또는 부분 작용제(partial agonist)의 조합에 관하여 여러 환자들에 대한 적용예들이 보고되었다 [WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877].
세로토닌 재흡수 억제제 및 5-HT2C 길항적 또는 역작용 효과를 갖는 화합물(5-HT2C 수용체에 대하여 음성 효능(negative efficacy)을 갖는 화합물)의 조합은, 미량 분석 실험에서 측정된 바, 말단 부분에서 5-HT 수준의 상당한 증가를 제공하는 것으로 앞서서 밝혀 졌다 [WO 01/41701]. 이것은, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)의 치료 효과의 임상 및 확대 또는 상승작용에 있어서, 항우울증 효과가 더욱 짧은 시간 내에 발현된다는 것을 의미한다.
본 발명은, 우울증과 같은 정동 장애(affective disorder), 범불안 장애 및 공황 장애 및 강박 장애를 포함하는 불안 장애의 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물을 제공한다. 상기 화합물들의 일부는, 또한 세로토닌 재흡수 억제 및 5-HT2C 수용체 조절의 조합된 효과를 갖는데, WO01/41701에 따르면, 이것은 항우울 활성의 더욱 신속한 발현을 의미한다.
본 발명에 포함된 상기 화합물 중 소수는, 선행하는 WO 01/49681 및 WO 02/59108에 개시되어 있다. 그러나, WO 01/49681의 화합물들은 어떠한 치료 및 생물학적 활성을 갖는 것으로 개시되어 있지 않다. WO02/59108의 화합물은, 멜라노코르틴 수용체 작용제로서 치료 활성을 갖는, 본 발명의 화합물들과 상이한 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 개시되어 있다. 본 발명에 포함된 화합물 중 하나인 1-(2-펜옥시페닐)-피페라진은, 대사 장애(metabolic disorders)의 치료에 유용한 것으로서 US 4,064,245에 개시되어 있다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이것의 산 부가염(acid addition salt)을 제공한다:
Figure 112004013729178-pct00001
[식 중,
Y는 N, C 또는 CH이고;
X는 O 또는 S를 나타내고;
m은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
상기 점선은 선택적 결합을 나타내고;
각각의 R1은 C1-6-알킬로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되거나, 동일 탄소 원자에 결합된 두 개의 R1은 3- 내지 6-원(membered) 스피로-결합 시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R2는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아실, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일설포닐, 또는 -NRxRy로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3는, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1-6-알크(엔/인)일설파닐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알크(엔/인)일설포닐, 아릴, C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, 아실, -NRxCO-C1-6-알크(엔/인)일, -CONRxRy 또는 -NRxRy로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되거나;
두 개의 인접한 R3 치환기는 함께, 페닐 고리에 접합된(fused), 하기로 이루 어진 군에서 선택되는 이종고리를 형성하거나,
Figure 112004013729178-pct00002
{상기 구조 중, W는 O 또는 S이고, R' 및 R''은 수소 또는 C1-6-알킬이다}:
두 개의 인접한 R3 치환기는 함께, 한 개, 두 개 또는 세 개의 이종원자(heteroatoms)를 함유하는 접합 이종방향족(fused heteroaromatic) 시스템을 형성한다
{상기에서, 각각의 Rx 및 Ry는, 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 또는 아릴로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되거나; Rx 및 Ry는 이들이 결합된 질소와 함께, 이종원자를 추가로 하나 더 함유할 수 있는 3-내지 7-원 고리를 형성한다}].
또한, 본 발명은, 1-(2-펜옥시페닐)피페라진이 아닌 상기 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 1-[2-(2-메톡시펜옥시)페닐]피페라진, 1-[2-(2,6-디메톡시펜옥시)페닐]-[1,4]-디아제판(diazepane), 1-{2-[3-(디메틸아미노)펜옥시]페닐}피페라진, 1-[2-(4-메틸펜옥시)페닐]피페라진, 1-[2-(3-메틸펜옥시)페닐]피페라진, 1-[2-(3-클로로펜옥시)페닐]피페라진, 1-[2-(3-메톡시펜옥시)페닐]피페라진 및 1-(2-펜옥시페닐)-피페라진이 아닌 상기 화합물을 제공한다.
본 발명은, 약제로서 사용하기 위한, 상기에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은, 상기에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 우울증과 같은 정동 장애, 일반적인 불안 장애 및 공황 장애 및 강박 장애를 포함하는 불안 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기에 따른 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도를 제공한다.
본 발명은, 인간을 포함한 동물 생체에서의, 우울증을 포함하는 정동장애, 일반적인 불안장애 및 공황장애 및 강박장애를 포함하는 불안장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은, 상기에 따른 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, p는 0이고;
본 발명의 바람직한 구현예에서, m은 1 또는 2이고.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R2는 트리플루오로메틸, 또는 C1-6-알킬이고;
본 발명의 바람직한 구현예에서, R3는, 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-설파닐, C1-6-알킬, 히드록시 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 임의의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다:
1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-[2-(4-브로모페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-{2-[4-(메틸설파닐)페닐설파닐]페닐}피페라진,
1-[2-(4-히드록시페닐설파닐]페닐}피페라진,
1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-[2-(3,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-[2-(2,6-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-[2-(2,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진,
1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐][1,4]디아제판,
1-[2-(3-메틸페닐설파닐)페닐]-[1,4]-디아제판,
1-[2-(4-부틸펜옥시)페닐]피페라진,
1-[2-(4-메톡시펜옥시)페닐]피페라진,
2-(4-메틸페닐설파닐)페닐-1-피페라진,
1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-피페라진,
1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-클로로페닐]피페라진,
1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-메틸페닐]피페라진,
1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진,
1-[2-(4-플루오로페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진,
1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-트리플루오로메틸페닐]피페라진,
1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3-메틸피페라진,
1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디메틸피페라진,
4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘,
4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘 또는
4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]피페리딘.
[치환기의 정의]
할로겐은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도(iodo)를 의미한다.
표현 "C1-6-알크(엔/인)일"은 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C 2-6-알키닐기를 의미한다. 표현 "C3-8-시클로알크(엔/인)일"은 C3-8-시클로알킬 또는 -시클로알케닐기을 의미한다.
표현 "C1-6-알킬"은, 탄소수 1 내지 6인 분지형 또는 비분지형 알킬기를 나타내며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
유사하게, "C2-6-알케닐" 및 "C2-6-알키닐"은, 각각, 탄소수 2 내지 6인 기를 나타내며, 이것들은 각각 한 개의 이중 결합 및 한 개의 삼중 결합을 포함하고, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-8-시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8인 일환(monocyclic) 또는 이환(bicyclic) 탄소고리를 나타내며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-8-시클로알케닐"은, 탄소수 3 내지 8이고 한 개의 이중 결합을 포함하는 일환 또는 이환 탄소고리를 나타낸다.
용어 "C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일"에서, "C3-8 -시클로알크(엔)일" 및 "C1-6-알크(엔/인)일"은 상기에 정의된 것과 같다.
용어 "C1-6-알크(엔/인)일옥시", "C1-6-알크(엔/인)일설파닐", "히드록시-C1-6-알크(엔/인)일", "할로-C1-6-알크(엔/인)일", "할로-C1-6-알크(엔/인)일옥시", "C1-6-알크(엔/인)일설포닐" 등은, C1-6-알크(엔/인)일이 상기에 정의된 것과 같은 기들을 나타낸다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "C1-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐"은 화학식 C1-6-알크(엔/인)일-O-CO-의 기들을 나타내며, 여기에서 C1-6-알크(엔/인)일은 상기에 정의된 것과 같다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 "아실"은, 포르밀, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일-카르보닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 이종 원자를 추가로 한 개 더 임의로 함유하는 "3- 내지 7-원 고리"는, 1-모르폴리닐(morpholinyl), 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸일, 1-피롤일 또는 피라졸일과 같은 고리 시스템을 나타내며, 이 모든 것들은 C1-6-알킬로 추가로 치환될 수 있다.
두 개의 인접한 R3 치환기에 의하여 형성되고 주고리(parent ring)에 접합된 이종고리들은 함께 하기와 같은 고리를 형성할 수 있다: 예를 들면, 5-원 단일고리, 예컨대, 3H-1,2,3-옥사티아졸, 1,3,2-옥사티아졸, 1,3,2-디옥사졸, 3H-1,2,3-디티아졸, 1,3,2-디티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 이소옥사졸(isoxazole), 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 1H-피롤, 푸란 또는 티오펜; 및 6-원 단일고리, 예컨대, 1,2,3-옥사티아진, 1,2,4-옥사티아진, 1,2,5-옥사티아진, 1,4,2-옥사티아진, 1,4,3-옥사티아진, 1,2,3-디옥사진, 1,2,4-디옥사진, 4H-1,3,2-디옥사진, 1,4,2-디옥사진, 2H-1,5,2-디옥사진, 1,2,3-디티아진, 1,2,4-디티아진, 4H-1,3,2-디티아진, 1,4,2-디티아진, 2H-1,5,2-디티아진, 2H-1,2,3-옥사디아진, 2H-1,2,4-옥사디아진, 2H-1,2,5-옥사디아진, 2H-1,2,6-옥사디아진, 2H-1,3,4-옥사디아진, 2H-1,2,3-티아디아진, 2H-1,2,4-티아디아진, 2H-1,2,5-티아디아진, 2H-1,2,6-티아디아진, 2H-1,3,4-티아디아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 2H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 2H-1,4-옥사진, 2H-1,2-티아진, 2H-1,3-티아진, 2H-1,4-티아진, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 4H-1,3-옥사티인, 1,4-옥사티인, 4H-1,3-디옥신, 1,4-디옥신, 4H-1,3-디티인(dithiin), 1,4-디티인, 피리딘, 2H-피란 또는 2H-티인.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 탄소고리 방향족 시스템을 나타낸다.
본 발명의 산 부가염은 바람직하게는 무독성 산을 사용하여 형성되는 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 염이다. 그러한 유기염의 예로는 하기의 산들과의 염들이 있다: 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 석신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 테오필린 아세트산, 또한, 8-할로테오필린류로서, 예를 들면 8-브로모테오필린. 그러한 무기염의 예로는, 염산, 브롬산, 황산, 술파민산(sulfamic acid), 인산 및 질산과의 염들이 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 비용매화된 형태, 뿐 만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물들 중 일부는, 키랄 중심(chiral centers)을 함유하며, 그 러한 화합물들은 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체)의 형태로 존재한다. 본 발명은, 그러한 모든 이성질체들 및 라세미(racemic) 혼합물을 포함하는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 광학 활성 산을 사용하여 이것의 부분입체 이성질체의 염을 분리하고 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 유리시킴으로써, 광학적 대칭체(optical antipodes)로 분리될 수 있다. 라세미체를 광학적 대칭체로 분리하는 다른 방법은, 광학 활성 매트릭스 상에서의 크로마토그래피에 기초한다. 또한, 본 발명의 라세미 화합물들은, 예를 들면, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포설포네이트) 염들의 분별 결정에 의하여, 그것들의 광학적 대칭체들로 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 부분입체 이성질체 유도체들의 형성에 의하여 분리될 수 있다.
당업자에게 공지된, 광학 이성질체 분리의 또 다른 방법들이 이용될 수 있다. 그러한 방법들로는, 문헌 [J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen, " Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에 논의되어 있는 것들이 포함된다.
또한, 광학 활성 화합물들은 광학 활성 출발 물질로부터 합성될 수 있다.
[약제학적 조성물]
본 발명의 약제학적 제제는 당업계의 통상적 방법들에 의하여 조제될 수 있다. 예를 들면: 정제들은, 활성 성분을 보통의 보조제들 및/또는 희석제들과 혼합하고 이어서 통상의 정제기(tabletting machine)에서 상기 혼합물을 압착함으로써 조제될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예로는 하기의 것들이 포함된다: 옥수수 전분, 감자 전분, 활석(talcum), 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검(gums) 등. 임의의 다른 보조제 또는 착색제, 착향제, 방부제 등의 목적으로 보통 사용되는 첨가제들이 사용될 수 있으며, 단, 이들은 활성 성분과 융화되어야 한다.
주사 용액은, 활성 성분 및 가능한 첨가제들을 주사 용매, 바람직하게는 멸균수(sterile water)의 일부분에 용해시키고, 이 용액을 원하는 부피로 조절하고, 이 용액을 멸균처리하여, 이를 적절한 앰풀 또는 바이알에 충진함으로써 조제될 수 있다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 첨가제, 예를 들면 등장화제(tonicity agents), 방부제, 항산화제 등도 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 임의의 적절한 경로, 예를 들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물의 조제를 위하여, 당업계에 공지된 방법들이 사용될 수 있으며, 당업계에서 보통 사용되는 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제(excipient) 또는 기타 첨가제가 사용될 수 있다.
간편하게, 본 발명의 화합물들은, 약 0.01 내지 100mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 제형(dosage form)으로 투여된다. 총 일일 투여량은, 보통 본 발명의 활성 화합물 약 0.05 - 500mg의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg이다.
본 발명의 화합물들은 하기의 일반적 방법들에 의하여 제조된다:
a) 중합체 지지체로부터 하기 화학식 II의 화합물의 탈보호(deprotection) 또는 절단(cleavage) 반응
Figure 112004013729178-pct00003
[식 중, Z는
Figure 112004013729178-pct00004
이고, R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y 및 상기 점선은 상기에 개시된 바와 같고, R
Figure 112004013729178-pct00005
은 tert-부틸, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질 기이고, 또는 R
Figure 112004013729178-pct00006
OCO2는, Wang 수지-기재 카르바메이트 링커(linker)와 같은 고체에 지지된 카르바메이트기이다].
b) 하기 화학식 III의 화합물을 대응 디아조늄 화합물로 화학적으로 전환시킨 후 화합물 HXZ와 반응시킴 [이 때, X 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다]
Figure 112004013729178-pct00007
[식 중, R1, R2, m, p, q, Y 및 점선은 상기에 개시된 바와 같다].
c) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl 또는 (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br[상기에서, m은 상기에 정의된 바와 같다]의 알킬화제와 반응시킴
Figure 112004013729178-pct00008
[식 중, R2, R3, X, s 및 q는 상기에 개시된 바와 같다].
d) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴
Figure 112004013729178-pct00009
[식 중, R2, R3, X, s 및 q는 상기에 개시된 바와 같고 G는 브롬 또는 요오드 원자이다]
Figure 112004013729178-pct00010
[식 중, R1, m 및 p는 상기에 정의된 바와 같다].
e) 하기 화학식 VII의 화합물을 탈수시키고 선택적으로 동시에 탈보호시킴
Figure 112004013729178-pct00011
[식 중, R1, R2, R3, X, m, p, q 및 s는 상기에 개시된 바와 같고 R은 수소 원자 또는 BOC 기이다].
f) 하기 화학식 VIII의 화합물 내의 이중 결합을 수소화함
Figure 112004013729178-pct00012
[식 중, R1, R2, R3, X, m, p, q 및 s는 상기에 개시된 바와 같다].
방법 a)에 따른 탈보호는 당업계의 숙련된 자에게 공지되어 있고 교재 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016]에 설명되어 있는 표준의 방법들에 의하여 수행되었다.
화학식 II의 출발 물질[식 중, R
Figure 112006039134842-pct00013
=tert-Bu]은 하기에 기재된 과정에 따라서 제조되었다. 문헌 [Sawyer 등, J. Org. Chem. 1998, 63, 6338]에 따라서, 플루오로니트로벤젠 유도체를 페놀 또는 티오페놀과 반응시키고, 이어서 당업계의 숙련된 자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의하여 환원시켰다. 이것은, 알코올 용매 중에서 수소화붕소 나트륨과 같은 수소화금속 염을 탄소 상 팔라듐 촉매와 함께 사용하여 대응하는 아닐린으로 환원시키거나, 또는 염화아연 또는 염화주석과 같은 염화금속 염을 사용하여 환원시키는 것을 포함한다. 이어서, 문헌 [Kruse 등, Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1998, 107, 303]의 과정을 수정하여, N-부틸옥시카르보닐이미노디아세트산을 사용하여, 수득한 아닐린을 치환된 3,5-디케토피페라진으로 전환시켰다. 그 다음, 3,5-디케토피페라진 유도체를, 예를 들면 보란(borane)과 반응시켜 대응하는 BOC 보호-피페라진으로 환원시켰고, 이어서 현장에서(in situ) 피페라진으로 탈보호시켰다.
Figure 112004013729178-pct00014
화학식 II로 나타낸 화합물[식 중, Y=CH이고, 선택적 이중 결합은 환원됨] 은, 문헌 [Hansen 등, Synthesis 1999, 1925-1930]에 개시된 것과 유사한 방법으로 수정된 Barton 환원 반응을 이용하여, 이것의 3차 알코올 전구체 VII[식 중 R은 BOC 기이다]로부터 제조되었다. 상기 중간체 3차 알코올은, 문헌 [Palmer 등, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]에 개시된 것과 유사한 방법으로, 적절하게 치환된 대응 1-브로모-페닐설파닐벤젠 또는 그것의 대응 에테르로부터, 금속-할로겐 교환 후 화학식 IX의 적절한 친전자체의 첨가에 의하여 제조되었다. 상기 적절하게 치환된 1-브로모-페닐설파닐벤젠은, 문헌 [Schopfer 및 Schlapbach, Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073], 문헌 [ Bates 등, Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806] 및 문헌 [Kwong 등, Org. Lett. 2002, 4, (인쇄 중)]에 따라서, 적절하게 치환된 티오페놀을 적절하게 치환된 아릴이오다이드와 상기 문헌에 개시된 것과 유사한 방법으로 반응시킴으로써 제조되었다. 상기 치환된 대응 1-브로모-펜옥시벤젠은 문헌 [Buck 등, Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626]에 개시된 바와 같이 제조되었다.
Figure 112004013729178-pct00015
상기 방법 a)에 따른, Wang 수지-기재 카르바메이트 연결자와 같은 중합체 지지체로부터의 절단은, 문헌 [Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 및 Conti 등, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918]에 공지된 과정에 따라서 수행되었다.
또한, 화학식 II의 상기 출발 물질은 특허 출원 WO 01/49681에 개시된 방법에 따라서 제조되었다. 디아민은 시중에서 구입하거나 또는 당업계의 숙련된 화학자에게 공지된 방법에 의하여 합성된다. η6-1,2-디클로로벤젠-η5-시클로펜타디에닐철(II) 헥사플루오로포스페이트 및 치환된 유사체 등과 같은 철-착화합물은 문헌 [Pearson 등 J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305]에 공지된 과정에 따라서 합성되거나 당업계의 화학자에게 공지된 방법에 따라서 합성되었다.
Figure 112004013729178-pct00016
상기 방법 b)에 따른 디아조화 반응 및 이어지는 HXZ 화합물과의 반응은, 대응 아닐린의 디아조늄 염을 구리 수성 현탁액 중 티오페놀 또는 페놀의 나트륨염 용액에 첨가함으로써 수행된다. 화학식 III의 출발 물질은 하기에 기재된 바에 따라서 제조되었다. 플루오로니트로벤젠 유도체를, 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 함유하는 DMF, NMP 또는 기타 쌍극성 비양성자성 용매와 같은 용매 중에서 피페리진 유도체와 반응시켜 오르토니트로페닐피페라진 유도체를 수득하였다. 이어서, 중간체 오르토니트로페닐피페라진을 상기에 언급한 표준 방법을 사용하여 환원시켜 화학식 III의 출발 물질을 수득하였다.
화학식 IV의 화합물과, 브롬화수소 또는 염화수소 염으로서 화학식 (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl 또는 (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br[식 중, m 은 상기에 정의된 바와 같다]의 알킬화제와의 반응은, 문헌 [Sircar 등, J. Med. Chem. 1992, 35, 4442-4449]에 개시된 것과 유사한 방법으로 수행되었다. 화학식 IV의 출발 물질은 화학식 II의 출발 물질에 대하여 개시된 것과 같이 수행되었다.
방법 d)에 있어서, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 디아민과의 반응은 Nishiyama 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620]에 개시된 것과 유사한 방법으로 수행되었다. 화학식 V의 출발 물질은 문헌 [Schopfer 등의 Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073]에 개시된 것과 유사한 방법으로 수행되었다.
상기 방법 e)에서 화학식 VII의 화합물의 탈수 반응 및 선택적 동시 탈보호 반응은 문헌[Palmer 등의 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]에 개시된 것과 유사한 방법으로 수행되었다. 화학식 VII[식 중 R=H]의 출발 물질은, 메탄올 중 염산을 사용하여 탈보호시킴으로써 화학식 VII[식 중 R이 BOC기이다: 상기 참조]의 화합물로부터 제조되었다. 화학식 VII의 화합물[식 중 R = BOC]은 문헌 [Palmer 등의 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 방법 f)에 따른 이중 결합의 환원은 Parr 장치 내 에서 저압(< 3 기압)에서 촉매적 수소화에 의하여, 또는 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르 등과 같은 불활성 용매 중 트리플루오로아세트산 중 NaBH4 로부터 현장에서 생성되는 디보란 또는 수소화붕소 유도체와 같은 환원제를 사용하여 일반적으로 수행되었다. 화학식 VIII의 출발 물질은 방법 a)에 개시된 바와 같이 화학식 II로부터 제조되었다.
이온스프레이 소오스(IonSpray source) 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템이 장치된 PE Sciex API 150EX 기기를 사용하여 LC-MS 분석 데이터를 얻었다. 컬럼: 입자 크기가 3.5㎛인 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 컬럼; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 90% A 내지 100% B을 사용하여 유속 2 mL/min에서 4 분 동안 선형 기울기 용리(linear gradient elution). 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 추적(trace)의 통합에 의하여 측정되었다. 체류 시간(retention time; RT)은 분으로 표시된다.
정제용 LC-MS-정제는 상기와 같은 기기에서 수행되었다. 컬럼: 입자 크기가 5㎛인 50 X 20 mm YMC ODS-A; 방법: 80% A 내지 100% B을 사용하여 유속 22.7 mL/min에서 7 분 동안 선형 기울기 용리. 분획 수합은 분할-흐름(split-flow) MS 검출에 의하여 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 기기를 사용하여 500.13 MHz에서 또는 Bruker AC 250 기기를 사용하여 250.13 MHz에서 측정되었다. 중수소화된 메틸렌클로라이드(99.8%D), 클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸 설폭사이드(99.8%D) 등이 용매로서 사용되었다. TMS가 내부 기준 표준으로 사용되었다. 화학적 이동(chemical shift) 값은 ppm-값으로 표시된다. 하기 약어들은 NMR 다중 시그널에 대하여 사용된다: s = 단일선, d = 2중선, t = 3중선, q = 4중선, qui = 5중선, h = 7중선, dd = 이중 2중선, dt = 이중 3중선, dq = 이중 4중선, tt = 삼중 3중선, m = 다중선 및 b = 넓은 단일선.
이온-교환 크로마토그래피에서, 하기 물질이 사용되었다: Varian Mega Bond Elut
Figure 112004013729178-pct00017
사의 SCX-컬럼 (1 g), Chrompack cat. No. 220776. 사용 전에, 상기 SCX-컬럼을 메탄올 중 10% 아세트산 용액(3mL)을 사용하여 예비-조절하였다. 조사(irradiation)에 의한 탈착물화 반응을 위하여, Philipps사의 자외선 광원(300 W)이 사용되었다. 고체상 합성을 위한 출발 중합체 지지체로서, Wang-수지(1.03 mmol/g, Rapp-Polymere, 튜빙겐, 독일)가 사용되었다.
중간체의 제조
η 6 -1,2-디클로로벤젠-η 5 -시클로펜타디에닐철(II) 헥사플루오로포스페이트
페로센(167 g), 무수 삼염화알루미늄(238 g) 및 알루미늄 분말(24 g)을 1,2-디클로로벤젠(500 mL) 중에 현탁시키고, 질소 분위기에서 강하게 교반하면서 5 시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음 중탕에서 냉각시키면서 물(1000 mL)을 조금씩 나누어 주의하여 첨가하였다. 헵탄(500mL) 및 디에틸에테르(500mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르(3 x 300mL)로 추출하였다. 수성상을 여과하고, 수성 암모늄 헥사플루오로포스페이트(50mL 물 중 60 g)를 교반 하에서 조금씩 첨가하였다. 생성물을 침전시키기 위하여 실온에서 방치하였다. 3 시간 후에, 침전물을 여과하고, 물로 강하게 세척하고, 진공에서 건조시켜(50℃), 연황색 분말의 표제 화합물 81g(21%)을 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO): 5.29 (s, 5H); 6.48 (m, 2H); 7.07 (m, 2H).
폴리스티렌-결합 아민의 제조
4-[(피페라진-1-일)카르보닐옥시메틸]펜옥시메틸 폴리스티렌
4-[(4-니트로펜옥시)카르보닐옥시메틸]펜옥시메틸 폴리스티렌(267 g, 235 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(2 L) 중에 현탁시켰다. N-메틸모르폴린(238.0g, 2.35몰) 및 피페라진(102.0g, 1.17몰)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(2 X 1 L), 테트라히드로푸란(2 X 1 L), 물(1 X 500 mL), 메탄올 (2 X 1 L), 테트라히드로푸란(2 X 1 L) 및 메탄올 (1 X 1 L)로 세척하였다. 최종적으로, 상기 수지를 디클로로메탄 (3 X 500 mL)으로 세척하고 진공에서 건조시켜(25℃, 36 시간) 거의 무색의 수지(240.0 g)를 수득하였다.
하기 폴리스티렌 결합 디아민류가 유사하게 제조되었다:
4-[(1,4-디아제판-1-일)카르보닐옥시메틸]펜옥시메틸 폴리스티렌
수지-결합 η 6 -아릴- η 5 -시클로펜타디에닐철(II) 헥사플루오로포스페이트의 제조
4-({4-[ η 6 -(2-클로로페닐)- η 5 -시클로펜타디에닐철(II)]피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)펜옥시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트 (1a-1h 및 1k-1l에 대한 중간체)
4-[(피페라진-1-일)카르보닐옥시메틸]펜옥시메틸 폴리스티렌(115.1 g, 92 mmol)을 건조 테트라히드로푸란(1.6 L)에 현탁시키고, η6-1,2-디클로로벤젠-η5-시클로펜타디에닐철(II) 헥사플루오로포스페이트(76.0 g, 184 mmol)를 첨가하고 이어서 탄산칼륨(50.9 g, 368 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과하여 테트라히드로푸란(2 X 500 mL), 물(2 X 250 mL), 테트라히드로푸란(2 X 500 mL), 물(2 X 250 mL), 메탄올 (2 X 250 mL), 디클로로메탄 (2 X 250 mL) 및 메탄올 (2 X 250 mL)을 사용하여 세척하였다. 최종적으로, 상기 수지를 디클로로메탄 (3 X 500 mL)으로 세척하고 진공에서 건조시켜(25℃, 36 시간) 진한 오렌지색의 수지(142 g)를 수득하였다.
하기 폴리스티렌 결합 철-착화합물이 유사하게 제조되었다:
4-({4-[η6-(2-클로로-페닐)-η5-시클로펜타디에닐철(II)]-[1,4]-디아제판-1-일}카보닐옥시메틸)펜옥시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트 (1i 및 1j에 대한 중간체)
기타 중간체들의 제조
1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]피페리딘-4-올
BuLi 용액(헥산 중 2.5 M, 12.0 mL, 30 mmol)을, 아르곤 하에서 -78℃에서, 교반 중인 건조 THF(75 mL) 중 1-브로모-2-(4-메틸페닐설파닐)벤젠(30 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 10 분 동안 교반한 후, 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.98 g, 30 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 상기 용액의 온도가 실온으로 상승되도록 용액을 방치하고 이어서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액(150 mL)을 첨가하고, 그 용액을 에틸아세테이트(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(brine)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 그 용매는 진공 하에서 증발시켰다. 미정제물 1을 실리카 젤 상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하여(용리액(eluent): 에틸아세테트/헵탄 20:80) 백색 발포체인 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS (m/z) 399.3 (MH+); RT = 3.82; 순도 (UV, ELSD): 98%, 100%; 수율: 5.02 g (42%).
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]-3,5-디옥소피페라진 (2a에 대한 중간체)
2-(4-메틸페닐설파닐)아닐린(2.9 g, 13.5 mmol)을 건조 THF (200 mL)에 용해시키고 질소 분위기 하에 놓았다. N-(tert-부틸옥시카르보닐)이미노디아세트산 (4.7 g, 20.2 mmol) 및 카르보닐 디이미다졸(4.2 g, 40.4 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 반응물을 60 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하였다. 이어서 수득한 용액을 2 N NaHCO3 (2 X 200 mL), 2 N HCl (2 X 200 mL) 및 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 세척하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수율: 6.0g , 107%, 1H NMR (CDCl3) 1.5 (s, 9H); 2.32 (s, 3H); 4.4-4.6 (m, 4H); 7.02-7.18 (m, 3H); 7.2-7.45 (m, 5H).
하기 3,5-디케토피페라진 유도체들이 유사한 방법으로 제조되었다:
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디옥소피페라진 ( 2b 에 대한 중간체)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-클로로페닐]-3,5-디옥소피페라진 ( 2c 에 대한 중간체)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-메틸페닐]-3,5-디옥소피페라진 ( 2d 에 대한 중간체)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-메틸페닐]-3,5-디옥소피페라진( 2e 에 대한 중간체)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐설파닐)-5-메틸페닐]-3,5-디옥소피페라진 ( 2f 에 대한 중간체)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-트리플루오로메틸페닐]-3,5-디옥소피페라진 ( 2g 에 대한 중간체)
2-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아민 ( 3a 에 대한 중간체)
플루오로니트로벤젠(7.1 g, 50 mmol)을, 트리에틸아민 (10 g, 100 mmol)을 함유하는 DMF (100 mL)에 용해시키고 질소 분위기 하에 놓았다. 상기 용액에 2-메틸-피페라진(5.5g, 55mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하에서 용매를 그 부피의 반으로 감소시켰다. 에틸 아세테이트(200 mL) 및 얼음-물(250 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 생성물을 디에틸에테르(2 X 200 mL)로 추출하였다. 염화나트륨을 사용하여 수성상을 포화시키고 에틸 아세테이트(2 X 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 수합하여, 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 그 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물(10.5 g)을 에탄올(250 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 챠콜 상 팔라듐 촉매(10% w/w, 2.2 g)를 첨가하고, 이 용액을 3 bar의 Parr 장치에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 상기 용액을 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 아닐린 생성물을 수득하였다. 수율 (8.0 g, 83%)
하기 중간체가 유사한 방법으로 제조되었다:
2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아민 ( 3b 에 대한 중간체 )
본 발명의 화합물
[실시예 1]
1a, 1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐]피페라진
테트라히드로푸란/디메틸포름아미드의 1:1 혼합물(30 mL) 중 2-트리플루오로메틸티오페놀(1.75 g, 9.8 mmol) 용액에, 수소화나트륨(7.4 mmol, 광유 중 60%)을 실온에서 조심스럽게 첨가하였다(주의: 수소 생성). 수소 생성이 중지된 후에, 상기 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-({4-[η6-(2-클로로-페닐)-η5-시클로펜타디에닐철(II)]피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)펜옥시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트(3.5 g, 2.45 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과하여 테트라히드로푸란(2 X 50 mL), 테트라히드로푸란/물(1:1) (2 X 50 mL), N,N-디메틸포름아미드 (2 X 50 mL), 물(2 X 50 mL), 메탄올 (3 X 50 mL), 테트라히드로푸란(3 X 50 mL), 및 이어서 메탄올 및 테트라히드로푸란(각 50 mL, 5 사이클)으로 세척하였다. 최종적으로, 상기 수지를 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 세척하고, 진공 하(25℃, 12 시간)에서 건조시켜 진한 오렌지 색의 수지를 수득하였다. 이렇게 수득한 수지, 및 피리딘/물 3:1 혼합물 중 0.5 M 1,10-페난트롤린 용액(20 mL)을 광투명 반응기 튜브에 도입하였다. 이 현탁액을 가시광선의 조사 하에서 12 시간 동안 회전에 의하여 교반하였다. 상기 수지를 여과하고, 세척액이 무색이 될 때까지 메탄올 (2 X 25 mL), 물(2 X 25 mL) 및 테트라히드로푸란(3 X 25 mL)으로 세척하였고(약 5 사이클), 탈착물화가 완료될 때까지 상기 조사 과정을 반복하였다(약 5 사이클). 탈착물화가 완료된 후, 수지를 디클로로메탄(3 X 25 mL)으로 세척하고 진공 하에서 건조(25℃, 12 h)시켜 연갈색의 수지를 수득하였다. 이렇게 수득한 수지 100 mg(77 μmol)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 1:1 혼합물(2 mL) 중에 현탁시키고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고 메탄올 (1 X 0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1 X 0.5 mL)으로 세척하였다. 여과액을 수합하여 휘발성 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 정제용 LC-MS 및 이어서 이온-교환 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2.39; 순도 (UV, ELSD): 92%, 100%; 전체 수율: 1 mg (4%).
하기 아릴피페라진류 및 아릴[1,4]디아제판류가 유사하게 제조되었다:
1b, 1-[2-(4-브로모페닐설파닐)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 2.46; 순도 (UV, ELSD): 75%, 92%; 수율: 2 mg (7%).
1c, 1-{2-[4-(메틸설파닐)페닐설파닐]페닐}피페라진: LC/MS (m/z) 317 (MH+); RT = 2.39; 순도 (UV, ELSD): 91%, 100%; 수율: 2 mg (8%).
1d, 1-[2-(4-히드록시페닐설파닐]페닐}피페라진 : LC/MS (m/z) 287 (MH+); RT = 1.83; 순도 (UV, ELSD): 84%, 100%; 수율: 3 mg (13%).
1e, 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2.48; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 4 mg (17%).
1f, 1-[2-(3,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2.51; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 5 mg (21%).
1g, 1-[2-(2,6-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2.42; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 4 mg (17%).
1h, 1-[2-(2,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2.46; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 1 mg (4%).
1i, 1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐]-[1,4]-디아제판 : LC/MS(m/z) 353 (MH+); RT = 2.46; 순도 (UV, ELSD): 70%, 96%; 수율: 1 mg (4%).
1j, 1-[2-(3-메틸페닐설파닐)페닐]-[1,4]-디아제판 : LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2.44; 순도 (UV, ELSD): 76%, 93%; 수율: 1 mg (4%).
1k, 1-[2-(4-부틸펜옥시)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 311 (MH+); RT = 2.77; 순도 (UV, ELSD): 91%, 100%; 수율: 4 mg (17%).
1l, 1-[2-(4-메톡시펜옥시)페닐]피페라진: LC/MS (m/z) 285 (MH+); RT = 2.08; 순도 (UV, ELSD): 93%, 100%; 수율: 4 mg (18%)
[실시예 2]
2a , 2-(4-메틸페닐설파닐)페닐-1-피페라진 염화수소
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]-3,5-디옥소-피페라진 (5.5g, 13 mmol)을 건조 THF(50 mL)에 용해시키고 질소 분위기 하에 놓았다. 테트라히드로푸란 중 보란 테트라히드로푸란 착화합물(50 mmol, 1.0 M)을 첨가하고 반응물을 10 분 동안 환류시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하여 과량의 보란을 급냉(quench)시키고, 반응물을 추가로 20 분 동안 환류시켰다. 반응물을 방치하여 실온으로 냉각한 후, 메탄올에 용해된 염화수소(50 mL, 4 M)를 첨가하고, 반응물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 방치하여 실온으로 냉각하고, 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 에테르/메탄올 용액을 첨가하여 점성 잔류물(gum residue)로부터 화합물을 결정화시켰다. 이 결정질 고체를 여과하고 에테르/메탄올(1:1)로 세척하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. 수율(2.0 g, 47%) 1H NMR (D6-DMSO) 2.35 (s, 3H); 3.18 (br s, 8H); 6.68 (d, 2H); 7.02 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.3-7.5 (m, 4H); MS (MH+) 285.
하기 화합물들이 유사한 방법으로 제조되었다:
2b, 1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]피페라진 LC-MS (m/z) 305.1 (MH+) RT =2.46 순도 (UV, ELSD) 71%, 91% 수율 0.096 g, 100%
2c, 1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-클로로페닐]피페라진 LC-MS (m/z) (MH+) 335.2 RT =2.38 순도 (UV, ELSD) 98%, 100% 수율 0.22 g, 62%
2d, 1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-메틸페닐]피페라진 LC-MS (m/z) (MH+) 315.1 RT=2.33 순도 (UV, ELSD) 97%,100% 수율 0.21g, 56%
2e, 1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진 LC-MS (m/z) (MH+) 315.2 RT=2.38 (UV, ELSD)98%,100% 수율 2.3 g, 58%
2f, 1-[2-(4-플루오로페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진 LC-MS (m/z) (MH+) 303.2 RT=2.46 (UV) 98% 수율 2.1 g, 62%
2g, 1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-트리플루오로메틸페닐]피페라진 LC-MS (m/z) (MH+) 369 RT=2.50 (UV, ELSD) 96%, 100% 수율 0.54 g, 31%
[실시예 3]
3a, 1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3-메틸피페라진
2-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아민 (0.96 g, 5 mmol)을 황산 (0.28 mL, 5.2 mmol)을 함유하는 물 30 mL에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 아질산나트륨(0.36 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 반응물의 pH를 아세트산나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 이어서, 디아조늄 염 용액을 2 M NaOH (4 mL) 중 구리(0.3 g, 5 mmol) 현탁액 중 4-클로로티오페놀 용액 에 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 60℃로 30 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하기 위하여 방치하고, 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 수합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고 휘발성 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 젤을 사용하여 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 96:3:1로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 미정제 생성물을 정제하였다. 순수 생성물이 무색 오일로서 분리되었다. 수율 (0.18 g ,11%) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2.72 (br m, 2H); 3.0-3.15 (m, 5H); 6.9 (m, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.25-7.35 (m, 4H); MS (MH+) 319.1.
하기 화합물이 유사한 방법으로 제조되었다:
3b, 1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디메틸피페라진 LC-MS (m/z) (MH)+ 333.1 RT=2.29 (UV, ELSD) 83%, 100% 수율 0.54 g, 31%.
[실시예 4]
4a , 4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘
교반 중인 아세트산 중 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]피페리딘-4-올(0.84 g, 2.1 mmol) 용액(30 mL)에 진한 염산 수용액(10 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 하룻 밤 동안 환류 하에서 비등시키고, 실온으로 냉각한 후, 얼음 중탕에서 교반하였다. NaOH 수용액(9.1 M, 40 mL)을 천천히 첨가하고, 상기 불투명한 용액을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 수합된 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 그 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 물질을 50℃에서 에틸 아세테이트(3.2 mL)에 용해시키고, EtOH 중 옥살산(0.11 g) 용액(3.2 mL)을 천천히 첨가하였다. 상기 표제 화합물이 백색 옥살산 염으로서 수득되었다. 1H (DMSO-d6 ) d 7.3-7.2 (m, 7H); 7.15 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 5.6 (d, 1H); 3.7 (d, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.3 (s, 3H). LC/MS (m/z) 282.2 (MH+); RT = 2.24; 순도 (UV, ELSD): 99%, 100%; 수율: 0.31 g (40%).
하기 화합물이 유사한 방법으로 제조되었다:
4b, 4-[2-(4-메톡시페닐설파닐)페닐]-3,6-디히드로-2H-피리딘
LC/MS (m/z) 298 (MH+); RT = 2.00; 순도 (UV, ELSD): 97%, 100%; 수율: 0.28 g (30%).
[실시예 5]
5a , 4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]피페리딘
아르곤 하 0℃에서, 건조 CH3CN(24 mL) 및 CHCl3(12 mL)의 혼합물 중 1-tert-부톡시카르보닐-4-[2-(4-메틸페닐설파닐)페닐]피페리딘-4-올 (3.00 g, 7.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.65 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에, 메틸 클로로-옥소-아세테이트 (1.37 g, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (140 mL)를 첨가하고, 약간의 염을 셀라이트(celite)를 통하여 여과하여 제거하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 (140 mL), 염수(140 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 미정제 물질을 진공 중에서 건조시켰다. 이 물질을 아르곤 하에서 건조 톨루엔(48 mL) 중에 용해시켰다. Bu3SnH (3.27 g, 11.25 mmol) 및 AIBN (0.31 g, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 하에서 90℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카젤 상에서 (용리액: 헵탄 중 에틸 아세테이트의 10:90 내지 20:80에서의 계단식 기울기) 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 미정제 물질을 정제하여, 4-(2-(4-메틸페닐설파닐)페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.94 g, 67%)를 투명한 오일로서 제조하였다. 이 오일을 0℃에서 MeOH(9.2 mL)에 용해시키고, 디에틸에테르 중 HCl(2.0 M)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 그 온도가 실온으로 되도록 방치하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 상기 표제 화합물이 그것의 염화수소로서 수득되었다. M.p 229-231 ℃. C18H21NS.HCl에 대한 계산값: C 67.58; H 6.63; N 4.38. 측정값: C 67.33; H 6.97; N 4.31. LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2.12; 순도 (UV, ELSD): 96%, 100%; 수율: 0.26 g (46%).
[3H]세로토닌의 전체 쥐 뇌 시넵토좀(synaptosomes)으로의 흡수 억제
상기 화합물들의 5-HT 재흡수 억제 효과를 시험하기 위하여, 시험관 내에서 [3H]세로토닌이 쥐(rat) 전체 뇌 시넵토좀으로 흡수되는 것을 억제하는 상기 화합물들의 능력을 측정하였다. 이 측정은 문헌 [Hyttel의 Psychopharmacology 1978, 60, 13.]에 개시된 것과 같이 수행되었다.
형광분석법에 의하여 측정된 5-HT 2C 수용체 효능
형광 영상판 판독기 분석법(Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR) analysis)을 사용하여 측정함으로써, 5-HT2C 수용체-발현 CHO 셀 (Euroscreen)에 대한 상기 화합물들의 효능을 시험하였다. Molecular Devices Inc.의 FLIPR Calcium Assay Kit 사용설명서에 따라서, 그리고 문헌 [Porter등의 British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13.]을 수정하여 상기 측정을 수행하였다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 상기 측정에서 200 nM (IC50) 미만의 세로토닌 재흡수 억제를 나타낸다. 100 nM 미만의 억제를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하며, 50 nM 미만의 억제를 나타내는 화합물이 가장 바람직하다. 10 nM 미만의 세로토닌 재흡수 억제를 나타내는 화합물이 특히 중요하다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염
    [화학식 I]
    Figure 112007049541172-pct00021
    [상기 식 중,
    Y는 N 이고;
    X는 S를 나타내고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0 또는 1이고;
    s는 1 또는 2이고;
    상기 점선은 비(非)결합을 나타내고;
    각각의 R1은 C1-6-알킬로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R2는 할로겐, C1-6-알킬 또는 CF3로 표시되는 기에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3는, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬설파닐, 히드록시 또는 CF3로 표시되는 기에서 독립적으로 선택된다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸, 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐]피페라진.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-브로모페닐설파닐)페닐]피페라진.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-{2-[4-(메틸설파닐)페닐설파닐]페닐}피페라진.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-히드록시페닐설파닐)페닐]피페라진.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(3,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(2,6-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(2,5-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐설파닐)페닐][1,4]디아제판.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(3-메틸페닐설파닐)페닐]-[1,4]-디아제판.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(4-메틸페닐설파닐)페닐-1-피페라진.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-피페라진.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-클로로페닐]피페라진.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-4-메틸페닐]피페라진.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-플루오로페닐설파닐)-5-메틸페닐]피페라진.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-메톡시페닐설파닐)-5-트리플루오로메틸페닐]피페라진.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3-메틸피페라진.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[2-(4-클로로페닐설파닐)페닐]-3,5-디메틸피페라진.
  27. 제 1 항, 제 4 항, 제 7 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는, 우울증을 포함하는 정동 장애(affective disorder), 범불안 장애 및 공황장애를 포함하는 불안 장애 및 강박 장애의 치료용 약제학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 약제로서 사용되는 제 1 항, 제 4 항, 제 7 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190005679A (ko) 2017-07-07 2019-01-16 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE406894T1 (de) * 2003-04-04 2008-09-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
UA81469C2 (en) * 2003-04-04 2008-01-10 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
EP1635828B1 (en) * 2003-04-04 2008-04-23 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
EA010869B1 (ru) * 2003-04-04 2008-12-30 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
DE602006007550D1 (de) 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
ES2361949T3 (es) * 2006-06-16 2011-06-24 H. Lundbeck A/S Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]piperidina con inhibición de la reabsorción de serotonina y norepinefrina combinada para el tratamiento del dolor neuropático.
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
CA2656057C (en) * 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
ATE508115T1 (de) * 2006-06-16 2011-05-15 Lundbeck & Co As H Kristalline formen von 4-ä2-(4- methylphenylsulfanyl)phenylüpiperidin mit kombinierter serotonin- und norepinephrinwiederaufnahmehemmung zur behandlung neuropathischer schmerzen
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
TWI405588B (zh) 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
JP5764327B2 (ja) * 2007-06-15 2015-08-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 過敏性腸症候群（ｉｂｓ）を処置するための４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
TW200938194A (en) * 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
WO2009081259A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
CA2742105C (en) 2008-11-14 2016-09-13 Theravance, Inc. 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
JP5722879B2 (ja) 2009-04-24 2015-05-27 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット １−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの塩の液体製剤
PL2470166T3 (pl) * 2009-08-24 2013-11-29 H Lundbeck As Nowe kompozycje 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny
EP2493852B1 (en) * 2009-10-30 2014-04-09 Janssen Pharmaceutica NV 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
US8778949B2 (en) * 2010-01-11 2014-07-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds
WO2011119461A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Theravance, Inc. 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
EP2564838A4 (en) 2010-04-30 2014-06-04 Takeda Pharmaceutical INTESTINAL DISRUPT TABLET
WO2011136373A1 (ja) * 2010-04-30 2011-11-03 武田薬品工業株式会社 腸溶性錠剤
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
WO2012176066A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 H. Lundbeck A/S Deuterated 1-piperazino-3-phenyl indanes for treatment of schizophrenia
WO2013074676A2 (en) 2011-11-14 2013-05-23 The General Hospital Corporation Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with depression
SG11201403835UA (en) * 2012-01-03 2014-10-30 Lundbeck & Co As H Process for the manufacture of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine
US9499504B2 (en) 2012-09-19 2016-11-22 Sandoz Ag Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
MX362886B (es) 2012-12-13 2019-02-22 H Lundbeck As Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
GEP201706749B (en) * 2013-02-22 2017-10-10 H Lundbeck As Vortioxetine manufacturing process
PL2981520T3 (pl) * 2013-04-04 2019-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Nowy sposób syntezy 1-(2-((2,4-dimetylofenylo)tio)fenylo)piperazyny
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
US10414741B2 (en) 2013-09-30 2019-09-17 Cadila Healthcare Limited Amorphous vortioxetine and salts thereof
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
CA2933733A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Connie Sanchez Morillo Use of an opioid receptor antagonist with kappa-activity and vortioxetine for treatment of depressive disorder with melancholic features
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
EP3099669A1 (en) 2014-01-31 2016-12-07 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
FR3023320B1 (fr) * 2014-07-03 2017-03-10 Ifp Energies Now Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
EP3023417B1 (en) 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN104586756A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万特制药(海南)有限公司 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
WO2016151328A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN104829557B (zh) * 2015-04-23 2017-06-27 山东百诺医药股份有限公司 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
CA2992161A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
WO2017029377A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
US20180303772A1 (en) * 2015-10-14 2018-10-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
JP2019524682A (ja) * 2016-07-01 2019-09-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画
JP2019524723A (ja) * 2016-07-15 2019-09-05 アンスティテュ・パストゥール 皮膚および／または毛の修復のための５−ヒドロキシトリプタミン１ｂ受容体刺激剤
US20210284615A1 (en) * 2016-07-22 2021-09-16 Qingeng Li Vortioxetine analogue and use and preparation thereof
WO2018042168A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 King, Lawrence Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
CN106349132B (zh) * 2016-08-30 2018-02-02 重庆植恩药业有限公司 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
CN108409728B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
EP3582759A4 (en) 2017-02-17 2021-01-06 Unichem Laboratories Ltd BIOEQUIVALENT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PRE-ORDIOXETINE HYDROBROMIDE
US10836730B2 (en) 2017-02-23 2020-11-17 Unichem Laboratories Ltd. Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
MA49056A (fr) 2017-04-25 2020-03-04 H Lundbeck As Procédé de fabrication de la forme alpha de vortioxétine hbr
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
CN107915685A (zh) * 2017-12-11 2018-04-17 重庆植恩药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN112424177B (zh) 2018-06-20 2024-05-03 Vio制药公司 一种用于制备沃替西汀和沃替西汀中间体的一锅式有机假催化c-h活化方法
CN108727393B (zh) * 2018-08-06 2019-10-29 广东东阳光药业有限公司 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
CN108863986B (zh) * 2018-08-06 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途
WO2021198778A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for prevention or treatment of emotional blunting
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1489711A (en) 1975-07-21 1977-10-26 Science Union & Cie 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the
EP0755923A1 (en) 1995-01-23 1997-01-29 Suntory Limited Ameliorant or remedy for symptoms caused by ischemic diseases and compounds useful therefor
WO2001049681A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
WO2001049678A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS151751B1 (ko) 1971-04-13 1973-11-19
CS151752B1 (ko) 1971-04-13 1973-11-19
CS151753B1 (ko) 1971-04-13 1973-11-19
CS151755B1 (ko) 1971-04-13 1973-11-19
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198419A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
ES2004809A6 (es) 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
FR2757160B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ES2241169T3 (es) * 1997-10-31 2005-10-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Derivados de arilpiperidinopropanol y arilpiperazinopropanol y productos farmaceuticos que los contienen.
AU774054B2 (en) 1999-04-02 2004-06-17 Icos Corporation Inhibitors of LFA-1 binding to ICAMs and uses thereof
EP1204645A2 (en) 1999-08-04 2002-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
AU766592B2 (en) * 1999-09-14 2003-10-16 Pharmacopeia, Inc. Article comprising a multi-channel dispensing head
US6813639B2 (en) 2000-01-26 2004-11-02 Viaclix, Inc. Method for establishing channel-based internet access network
DE10033548C2 (de) 2000-07-11 2002-05-16 Wolfgang Papenbrock Verfahren zur Vorschau von Internetseiten
US7291619B2 (en) * 2001-01-23 2007-11-06 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ES2280595T3 (es) * 2001-12-20 2007-09-16 H. Lundbeck A/S Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
ATE406894T1 (de) * 2003-04-04 2008-09-15 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1489711A (en) 1975-07-21 1977-10-26 Science Union & Cie 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the
EP0755923A1 (en) 1995-01-23 1997-01-29 Suntory Limited Ameliorant or remedy for symptoms caused by ischemic diseases and compounds useful therefor
WO2001049681A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
WO2001049678A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190005679A (ko) 2017-07-07 2019-01-16 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402313A3 (en) 2010-03-29
HK1072600A1 (en) 2005-09-02
JP2005505585A (ja) 2005-02-24
JP3896116B2 (ja) 2007-03-22
UA81749C2 (uk) 2008-02-11
US20060089368A1 (en) 2006-04-27
ME00039B (me) 2010-06-10
ES2298425T3 (es) 2008-05-16
US20140163043A1 (en) 2014-06-12
CY1110064T1 (el) 2015-01-14
CN1319958C (zh) 2007-06-06
PL209253B1 (pl) 2011-08-31
ZA200401583B (en) 2005-05-25
US20070060574A1 (en) 2007-03-15
US20210276966A1 (en) 2021-09-09
US20180127389A1 (en) 2018-05-10
IS8806A (is) 2009-03-10
US20160137620A1 (en) 2016-05-19
AU2006215994B2 (en) 2008-11-13
DK1436271T3 (da) 2008-06-09
NO332355B1 (no) 2012-09-03
US20110009423A1 (en) 2011-01-13
US9708280B2 (en) 2017-07-18
EP1749818A3 (en) 2008-04-02
FR14C0033I1 (ko) 2014-06-13
HRP20040220A2 (en) 2005-02-28
US10844029B2 (en) 2020-11-24
ES2328725T3 (es) 2009-11-17
DE60233608D1 (de) 2009-10-15
US9090575B2 (en) 2015-07-28
EP1436271B1 (en) 2008-02-20
EP1436271A1 (en) 2004-07-14
NO20041628L (no) 2004-04-21
DK1436271T6 (da) 2022-06-27
EA007537B1 (ru) 2006-10-27
EA200601269A1 (ru) 2007-02-27
MEP6508A (xx) 2010-02-10
AR066460A2 (es) 2009-08-19
BE2014C036I2 (ko) 2021-11-22
BR122012023120B1 (pt) 2017-03-21
FR14C0033I2 (fr) 2014-11-14
CA2462110E (en) 2003-04-10
US7148238B2 (en) 2006-12-12
PT1436271E (pt) 2008-04-10
US20120302553A1 (en) 2012-11-29
NL300652I1 (ko) 2016-01-18
BR122012009534B8 (pt) 2019-01-29
BRPI0212733B8 (pt) 2021-05-25
BR122012009534C8 (pt) 2021-05-25
BR0212733B1 (pt) 2014-05-13
EA011096B1 (ru) 2008-12-30
NO2014011I1 (no) 2014-05-13
AU2002333220C1 (en) 2023-10-05
BR122012023120B8 (pt) 2022-01-18
EP1749818B1 (en) 2009-09-02
HU228956B1 (en) 2013-07-29
US8476279B2 (en) 2013-07-02
PT1749818E (pt) 2009-10-06
DE60225162T3 (de) 2022-08-11
NL300652I2 (ko) 2016-01-18
PL210551B1 (pl) 2012-02-29
JP3955614B2 (ja) 2007-08-08
HU230189B1 (hu) 2015-09-28
EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
US20050014740A1 (en) 2005-01-20
JP2007051149A (ja) 2007-03-01
NZ531556A (en) 2005-12-23
RS52326B (en) 2012-12-31
EA007537B3 (ru) 2015-02-27
MXPA04002959A (es) 2004-07-05
NO326443B1 (no) 2008-12-08
UA93857C2 (uk) 2011-03-25
EG25095A (en) 2011-08-17
MY140950A (en) 2010-02-12
AU2006215994A2 (en) 2006-10-05
CO5580746A2 (es) 2005-11-30
HUP0402313A2 (hu) 2005-02-28
RS20120158A2 (en) 2012-10-31
WO2003029232A1 (en) 2003-04-10
KR20070103515A (ko) 2007-10-23
KR20060118020A (ko) 2006-11-17
JP3955613B2 (ja) 2007-08-08
US7683053B2 (en) 2010-03-23
DE60225162T2 (de) 2009-02-12
SI1436271T1 (sl) 2008-06-30
US7144884B2 (en) 2006-12-05
RS20120158A3 (en) 2013-10-31
ES2298425T7 (es) 2022-06-27
KR100842702B1 (ko) 2008-07-01
CA2462110A1 (en) 2003-04-10
ATE441631T1 (de) 2009-09-15
US20060084662A1 (en) 2006-04-20
CY2014022I1 (el) 2015-12-09
JP2007031447A (ja) 2007-02-08
US7138407B2 (en) 2006-11-21
ATE386730T1 (de) 2008-03-15
RS52865B (en) 2013-12-31
IS2732B (is) 2011-04-15
IS2578B (is) 2010-02-15
EP1436271B3 (en) 2022-04-20
HUS1400012I1 (hu) 2020-12-28
BR0212733A (pt) 2004-11-16
CA2462110C (en) 2010-05-11
AU2006215994A9 (en) 2006-10-05
CN1561336A (zh) 2005-01-05
CY2014022I2 (el) 2015-12-09
BR122012009534B1 (pt) 2018-02-27
NO2014011I2 (no) 2015-08-31
DK1749818T3 (da) 2009-10-12
IL160655A0 (en) 2004-07-25
EP1749818A2 (en) 2007-02-07
RS27704A (en) 2006-10-27
AR036659A1 (es) 2004-09-22
IS7164A (is) 2004-02-26
AU2006215994A1 (en) 2006-10-05
AU2002333220B2 (en) 2008-02-07
PL368442A1 (en) 2005-03-21
LTC1436271I2 (lt) 2016-09-12
KR100783346B1 (ko) 2007-12-07
DE60225162D1 (de) 2008-04-03
LU92397I2 (fr) 2014-05-12
US8110567B2 (en) 2012-02-07
AU2002333220A2 (en) 2003-04-14
KR20040047886A (ko) 2004-06-05
NO20083446L (no) 2004-04-21
CY1107924T1 (el) 2013-09-04

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