ES2298425T7 - Derivados de fenil-piperazina como inhibidores de la captación de serotonina - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de fenil-piperazina como inhibidores de la captación de serotonina
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y, como tales, eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la ansiedad.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (de aquí en adelante en el presente documento denominados SSRI) se han convertido en terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la no respuesta a los SSRIs es sustancial, hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es el cumplimiento, que tiene un efecto bastante profundo sobre la motivación de los pacientes para continuar la farmacoterapia.
En primer lugar, existe el retraso en el efecto terapéutico de los SSRIs. A veces los síntomas empeoran incluso durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SSRIs. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de depresión y ansiedad.
Para hacer frente a la no respuesta, los psiquiatras hacen uso a veces de estrategias de aumento. El aumento de la terapia antidepresiva se puede llevar a cabo mediante la co-administración de estabilizadores del estado de ánimo, tales como el carbonato de litio o la triiodotironina, o mediante el uso de electrochoque.
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista del receptor 5-HT1A se ha evaluado en varios estudios (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 y Gartside Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). En estos estudios, se encontró que antagonistas del receptor 5-HT1A abolirían el freno inicial sobre la neurotransmisión de 5-HT inducida por los inhibidores de la reabsorción de serotonina y producirían por tanto un estímulo inmediato de la transmisión del 5-HT y un comienzo rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente, las cuales cubren el uso de una combinación de un antagonista del 5 -HT1A y un inhibidor de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse, p.ej., las solicitudes de patente europea EP-A2-687472 y EP-A2-714663).
Otro método para incrementar el 5-HT terminal sería mediante el bloqueo del autorreceptor 5 -HT1B. Experimentos de microdiálisis en ratas han mostrado de hecho que un incremento del 5-HT hipocampal por citalopram es potenciado por el GMC 2-29, un antagonista del receptor 5 -HT1B experimental.
También se han presentado varias solicitudes de patente que cubren la combinación de un SSRI y un antagonista o agonista parcial de 5 -HT1B (solicitudes de patente WO97/28141, WO96/03400, EP-A-701819 y WO99/13877).
Se ha encontrado previamente que la combinación de un inhibidor de la reabsorción de serotonina con un compuesto que tiene efecto antagonístico o agonístico inverso de 5-HT2C (compuestos que tienen una eficacia negativa en el receptor 5 -HT2C) proporciona un incremento considerable en el nivel de 5-HT en áreas terminales, medido en experimentos de microdiálisis (solicitud de patente internacional WO01/41701). Esto implicaría un comienzo más rápido del efecto antidepresor en la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI).
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de trastornos afectivos tales como la depresión, trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general y trastorno de pánico, y trastorno obsesivo compulsivo. Algunos de los compuestos también tienen un efecto combinado de inhibición de la reabsorción de serotonina y modulación del receptor 5 -HT2C, lo que, según la solicitud de patente internacional WO01/41701, implicaría un comienzo más rápido de la actividad antidepresora.
Unos pocos de los compuestos cuyo uso está abarcado por la presente invención han sido descritos previamente en la solicitud de patente internacional WO01/49681 y en la solicitud de patente internacional WO02/59108. Sin embargo, en la solicitud de patente internacional WO01/149681 no se describe que los compuestos tengan alguna actividad terapéutica o biológica. Los compuestos de la solicitud de patente internacional WO02/59108 son descritos como intermedios en la síntesis de compuestos diferentes de los compuestos de la presente invención, con una actividad terapéutica como agonistas del receptor de la melanocortina.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que es una realización específica de la fórmula general I
Figure imgf000003_0001
en la que
Y es N;
X representa S;
m es 1 ó 2;
p es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8;
q es 0, 1,2, 3 ó 4;
s es 1 ó 2;
Cada R1 se selecciona independientemente del grupo representado por alquilo C1-6, o dos R1 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo unido en espiral de 3-6 miembros;
Cada R2 se selecciona independientemente de los grupos representados por halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, acilo, alqu(en/in)iloxicarbonilo C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfonilo, ó -NRx Ry ; -NRxCO-alqu(en/in)ilo C1-6;
Cada R3 se selecciona independientemente de un grupo representado por halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, cicloalqu(en)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfonilo, arilo, alqu(en/in)iloxi-C1-6-carbonilo, acilo, -NRxCO-alqu(en/in)ilo C1-6, CONRx Ry ó NRx Ry ;
o dos sustituyentes R3 adyacentes forman entre sí un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
en donde W es O ó S, y R' y R" son hidrógeno o alquilo C1-6;
o dos sustituyentes R3 adyacentes forman entre sí un sistema heteroaromático condensado que contiene uno, dos o tres heteroátomos,
en donde cada Rx y Ry se selecciona independientemente del grupo representado por hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en/in)ilo C3-8, cicloalqu(en/in)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, o arilo; ó Rx y Ry junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional;
o una sal suya de adición de ácido para el uso en terapia.
La invención proporciona un compuesto acorde con los anteriores para el uso como medicamento.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto acorde con los anteriores o una sal suya de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto acorde con los anteriores o una sal suya de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general y trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de la invención es el siguiente:
1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Definición de los sustituyentes
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)ilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6. La expresión cicloalqu(en)ilo C3-8 significa un grupo cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8.
El término alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, respectivamente, designan grupos tales que tienen de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un triple enlace respectivamente, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término cicloalquilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término cicloalquenilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y que incluye un doble enlace.
En el término cicloalqu(en/in)il-C3-8-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en/in)ilo C3-8 y alqu(en/in)ilo C1-6 son como se definió anteriormente.
Los términos alqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfanilo , hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, haloalqu(en/in)iloxi C1-6, alqu(en/in)il-C1-6-sulfonilo etc. designan grupos tales en los que el alqu(en/in)ilo C1-6 es como se definió anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término alqu(en/in)iloxi-C1-6-carbonilo se refiere a grupos de la fórmula alqu(en/in)ilo C1-6-O-CO-, en la que alqu(en/in)ilo C1-6 es como se definió anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el término acilo se refiere a formilo, alqu(en/in)il-C1-6-carbonilo, arilcarbonilo, arilalqu(en/in)il-C1-6-carbonilo, cicloalqu(en)il-C3-8-carbonilo o un grupo cicloalqu(en)il-C3-8-alqu(en/in)il-C1-6-carbonilo. El término anillo de 3-7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, como se usa en la presente memoria, se refiere a sistemas anulares tales como 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1-azepinilo, 1 -piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1 -pirrolilo o pirazolilo, todos los cuales pueden estar sustituidos adicionalmente con alquilo C1-6.
Los heterociclos formados por dos sustituyentes R3 adyacentes y condensados al anillo padre pueden formar entre sí anillos tales como anillos monocíclicos de 5 miembros, tales como 3H-1,2,3-oxatiazol, 1,3,2-oxatiazol, 1,3,2-dioxazol, 3H-1,2,3-ditiazol, 1,3,2-ditiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1 H-1,2,3-triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, 1H-pirrol, furano o tiofeno, y anillos monocíclicos de 6 miembros, tales como 1,2,3-oxatiazina, 1,2,4-oxatiazina, 1,2,5-oxatiazina, 1,4,2-oxatiazina, 1,4,3-oxatiazina, 1,2,3-dioxazina, 1,2,4-dioxazina, 4H-1,3,2-dioxazina, 1,4,2-dioxazina, 2H-1,5,2-dioxazina, 1,2,3-ditiazina, 1,2,4-ditiazina, 4H-1,3,2-ditiazina, 1,4,2-ditiazina, 2H-1,5,2-ditiazina, 2H- 1,2,3-oxadiazina, 2H-1,2,4-oxadiazina, 2H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1,2,b-oxadiazina, 2H-1,3,4-oxadiazina, 2H-1,2,3-tiadiazina, 2H-1,2,4-tiadiazina, 2H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,2,6-tiadiazina, 2H-1,3,4-tiadiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 2H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 2H-1,4-oxazina, 2H-1,2-tiazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1,4-tiazina, pirazina, piridazina, pirimidina, 4H-1,3-oxatiina, 1,4-oxatiina, 4H-1,3-dioxina, 1,4-dioxina, 4H-1,3-ditiina, 1,4-ditiina, piridina, 2H-pirano o 2H-tiina.
El término arilo se refiere a sistemas aromáticos carbocíclicos tales como fenilo y naftilo.
Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Son ejemplos de tales sales orgánicas aquellas formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales inorgánicas aquellas formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y tales compuestos existen en la forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye todos los tales isómeros y cualquiera de sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto aminado ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticas, p.ej., por cristalización fraccionada de sales d- ó l-(tartratos, mandelatos o camforsulfonato). Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver por la formación de derivados diastereoméricos.
Se pueden usar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden usar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos usados normalmente para tales fines, tales como colorantes, aromatizantes, conservantes, a condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que se fabriquen de acuerdo con esta invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo por vía oral en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones, se pueden usar métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden usar cualesquiera vehículos, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables u otros aditivos usados normalmente en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg. La dosis diaria total está usualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 - 500 mg, y lo más preferiblemente aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por los siguientes métodos generales:
a) Desprotección o escisión desde un soporte polimérico de un compuesto con la fórmula II
Figure imgf000005_0001
en la que Z representa
Figure imgf000006_0001
y R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y y la línea de puntos son como se describió anteriormente, y R"' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo, o R'"OCO2 es un grupo carbamato soportado en sólido, tal como el ligante de carbamato con base de resina Wang.
b) Transformación química de un compuesto con la fórmula III
Figure imgf000006_0002
en la que R1, R2, m, p, q, Y y la línea de puntos son como se describió anteriormente, al correspondiente compuesto de diazonio, y posteriormente hacerlo reaccionar con un compuesto HXZ, en donde X y Z son como se definió anteriormente.
c) Hacer reaccionar un compuesto con la fórmula IV
Figure imgf000006_0003
en la que R2, R3, X, s y q son como se describió anteriormente, con un agente de alquilación de la fórmula (CI-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl ó (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br en las que m es como se definió anteriormente.
d) Hacer reaccionar un compuesto con la fórmula V
Figure imgf000006_0004
en la que R2, R3, X, s y q son como se describió anteriormente, y G es un átomo de bromo o iodo, con un compuesto de la fórmula VI
( R 1 )P
HN NH
Mi,
vi
en la que R1, m y p son como se definió anteriormente.
e) Deshidratar y, opcionalmente, desproteger simultáneamente un compuesto de la fórmula VII
Figure imgf000007_0001
en la que R1, R2, R3, X, m, p, q y s son como se describió anteriormente y R es o bien un átomo de hidrógeno o bien un grupo BOC.
f) Hidrogenar el doble enlace en un compuesto de la fórmula VIII
Figure imgf000007_0002
en la que R1, R2, R3, X, m, p, q y s son como se describió anteriormente.
La desprotección según el método a) se llevó a cabo por técnicas estándar, conocidas por las personas expertas en la técnica y detalladas en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016.
Los materiales de partida de la fórmula II en la que R'" = terc-Bu se prepararon según el procedimiento bosquejado a continuación. Los derivados de fluoro- nitrobenceno se hicieron reaccionar con fenoles o tiofenoles de acuerdo con el procedimiento de Sawyer et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6338, seguido de una reducción usando procedimientos estándar conocidos por las personas expertas en la técnica. Esto incluye una reducción a la anilina correspondiente usando una sal de hidruro metálico, tal como borohidruro de sodio, junto con un catalizador de paladio sobre carbón en un disolvente alcohólico, o una reducción usando una sal de cloruro metálico, tal como cloruro de cinc o cloruro de estaño. La anilina resultante se convirtió después en una 3,5-dicetopiperazina apropiadamente sustituida en una modificación del procedimiento de Kruse et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303 usando ácido N-butiloxicarboniliminodiacético. El derivado de 3,5-dicetopiperazina fue reducido después con, por ejemplo, borano, a la correspondiente piperazina protegida con BOC, que fue desprotegida después a la piperazina in situ.
Figure imgf000007_0003
Los compuestos mostrados en la fórmula II, en la que Y = CH y el doble enlace opcional está reducido, se prepararon a partir de sus precursores alcohólicos terciarios VII en donde R es un grupo BOC, por una reducción de Barton modificada de una manera similar a la descrita en Hansen et al., Synthesis 1999, 1925-1930. Los alcoholes terciarios intermedios se prepararon a partir de los correspondientes 1-bromo-fenilsulfanilbencenos apropiadamente sustituidos o sus correspondientes éteres por intercambio metal-halógeno seguido de adición de un electrófilo apropiado de la fórmula IX de una manera similar a la descrita en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Los 1-bromo-fenilsulfanilbencenos apropiadamente sustituidos se prepararon de una manera similar a la descrita en la bibliografía mediante una reacción de tiofenoles apropiadamente sustituidos con arilyoduros apropiadamente sustituidos, de acuerdo con Schopfer y Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 y Kwong et al., Org. Lett. 2002, 4, (en prensa). Los correspondientes 1-bromo-fenoxibencenos sustituidos se pueden preparar como se describe en Buck et al., Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626.
Figure imgf000008_0001
La escisión desde un soporte polimérico, tal como desde el ligante de carbamato con base de resina Wang, según el método a) se llevó a cabo según procedimientos conocidos en la bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 y Conti et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).
El material de partida de la fórmula II también se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente internacional WO 01/49681. Las diaminas o bien estaban disponibles en el mercado o bien fueron sintetizadas por métodos conocidos por los químicos expertos en la técnica. Se sintetizaron complejos de hierro, como el hexafluorofosfato de n6-1,2-diclorobenceno-n5-ciclopentadienilhierro (II) y análogos sustituidos, de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305) o se sintetizaron por métodos conocidos por los químicos expertos en la técnica.
Figure imgf000008_0002
La diazotación seguida de la reacción con un compuesto HXZ según el método b) se llevó a cabo mediante la adición de la sal de diazonio de la correspondiente anilina a una disolución de sal de sodio de un tiofenol o un fenol en una suspensión acuosa de cobre. El material de partida de la fórmula III se preparó como se bosqueja en lo que sigue. Se hizo reaccionar un derivado de fluoronitrobenceno con un derivado de piperazina en un disolvente tal como DMF, NMP u otro disolvente aprótico dipolar que contiene una base orgánica tal como trietilamina para dar el derivado de ortonitrofenilpiperazina. La ortonitrofenilpiperazina intermedia se redujo posteriormente usando procedimientos estándar, como se expuso anteriormente, para dar el material de partida de la fórmula III.
La reacción de un compuesto de la fórmula IV con un agente de alquilación de la fórmula (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl ó (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br como su sal hidrobromuro o hidrocloruro, en donde m es como se definió anteriormente, se llevó a cabo de una manera similar a la descrita en Sircar et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4442-4449. Los materiales de partida de la fórmula IV se prepararon como se describió anteriormente para los materiales de partida de la fórmula II.
La reacción de un compuesto de la fórmula V con una diamina de la fórmula VI en el método d) se llevó a cabo de una manera similar a la descrita en Nishiyama et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. El material de partida de la fórmula V se preparó de una manera similar a la descrita en Schopfer et al., Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.
La reacción de deshidratación y la desprotección simultánea opcional de un compuesto de la fórmula VII en el método e) se llevó a cabo de una manera similar a la descrita en Palmer et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. El material de partida de la fórmula VII en la que R = H se preparó a partir de un compuesto de la fórmula VII en la que R es un grupo BOC (véase más arriba) por desprotección con ácido clorhídrico en metanol. Los compuestos de la fórmula VII en la que R = BOC se pueden preparar como se describe en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
La reducción del doble enlace según el método f) se llevó a cabo, de manera general, por hidrogenación catalítica a baja presión (< 300 kPa (3 atm.)) en un aparato Parr, o usando agentes reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos producidos in situ a partir de NaBH4 en ácido trifluoroacético en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico. El material de partida de la fórmula VIII se preparó a partir de II como se describe en el método a).
Ejemplos
Los datos analíticos de LC-MS (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150Ex equipado con una fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: columna Waters Symmmetry C18 de 30 X 4,6 mm con un tamaño de partícula de 3,5 pm; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Elución en gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min y con un caudal de 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de la traza UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (RT) se expresan en minutos.
La purificación por LC-MS preparativa se llevó a cabo en el mismo instrumento. Columna: YMC ODS-A de 50 X 20 mm con un tamaño de partícula de 5 pm; Método: Elución en gradiente lineal con 80% de A a 100% de B en 7 min y con un caudal de 22,7 ml/min. La recogida de fracciones se llevó a cabo por detección por MS con división de flujo.
Los espectros de 1H NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Se usaron como disolventes cloruro de metileno deuterado (99,8% de D), cloroformo deuterado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido deuterado (99,8% de D). Se usó el TMS (tetrametilsilano) como patrón de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b = singlete ancho.
Para la cromatografía de intercambio iónico, se usó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes de su uso, las columnas SCX fueron acondicionadas previamente con una disolución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml). Para la desacomplejación por irradiación, se usó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps. Como soportes poliméricos de partida para la síntesis en fase sólida, se usó la resina Wang (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Alemania).
Preparación de intermedios
Hexafluorofosfato de q6-1,2-diclorobenceno-q3-ciclopentadienilhierro (II)
Se suspendieron ferroceno (167 g), tricloruro de aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en 1,2-diclorobenceno (500 ml) y se calentó hasta 90°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h con agitación intensiva. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (1000 ml) cuidadosamente en pequeñas porciones mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se añadieron heptano (500 ml) y éter dietílico (500 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Se filtró la fase acuosa, y se añadió hexafluorofosfato de amonio acuoso (60 g en 50 ml de agua) en pequeñas porciones bajo agitación. Se dejó precipitar el producto a temperatura ambiente. Después de 3 horas se separó el precipitado por filtración, se lavó de manera intensiva con agua y se secó a vacío (50°C) para dar 81 g (21%) del compuesto del título como un polvo amarillo claro. 1H NMR (D6-DMSO): 5,29 (s, 5H); 6,48 (m, 2H); 7,07 (m, 2H).
Preparación de aminas unidas a poliestireno
4-[( Piperazin-1 -il)carboniloximetil]fenoximetil-poliestireno
Se suspendió 4-[(4-nitrofenoxi)carboniloximetil]fenoximetilo-poliestireno (267 g, 235 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 l). Se añadieron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35 mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x 1 l), tetrahidrofurano (2 x 1 l), agua (1 x 500 ml), metanol (2 x 1 l), tetrahidrofurano (2 x 1 l) y metanol (1 x 1 l). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 ml) y se secó a vacío (25°C, 36 h) para dar una resina casi incolora (240,0 g).
Las siguientes diaminas unidas a poliestireno se prepararon de una manera análoga: 4-[(1,4-Diazepan-1-il)carboniloximetil]fenoximetilpoliestireno.
Preparación de hexafluorofosfatos de n6-aril-n5-ciclopentadienilhierro (II) unidos a resinas
Hexafluorofosfato de 4-({4-[q6-(2-clorofenil)-q5-ciclopentadienilhierro (II)]piperazin-1-il}carboniloximetil)fenoximetilpoliestireno (Intermedio para 1a-1h y 1k-1l)
Se suspendió 4-[(piperazin-1-il)carboniloximetil]fenoximetil-poliestireno (115,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,6 l), y se añadió hexafluorofosfato de q6-1,2-diclorobenceno-q5-ciclopentadienilhierro (II) (76,0 g, 184 mmol) seguido de carbonato de potasio (50,9 g, 368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se retiró por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 500 ml), agua (2 X 250 ml), tetrahidrofurano (2 X 500 ml), agua (2 X 250 ml), metanol (2 X 250 ml), diclorometano (2 X 250 ml) y metanol (2 X 250 ml). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 500 ml) y se secó a vacío (25°C, 36 h) para dar una resina de color naranja oscuro (142 g).
El siguiente complejo de hierro unido a poliestireno se preparó de una manera análoga:
Hexafluorofosfato de 4-({4-q6-(2-clorofenil)-q5-ciclopentadienilhierro(II)]-[1,4]-diazepan-1-il}carboniloximetil)fenoximetil-poliestireno (Intermedio para 1i y 1j)
Preparación de intermedios adicionales
1-terc-Butoxicarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidin-4-ol
Se añadió lentamente una disolución de BuLi (2,5 M en hexano, 12,0 ml, 30 mmol) a una disolución agitada de 1-bromo-2-(4-metilfenilsulfanil)benceno (30 mmol) en THF seco (75 ml) en atmósfera de argón a -78°C. La disolución se agitó durante 10 min antes de añadir éster ferc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5,98 g, 30 mmol) en una porción. Se dejó calentar la disolución hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 3 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (150 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a vacío. El 1 en bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 20:80) para producir el compuesto diana como una espuma blanca. LC/MS (m/z) 399,3 (MH+); RT = 3,82; pureza (UV, ElSD): 98%, 100%; rendimiento: 5,02 g (42 %).
1-ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-mefilfenilsulfanil)fenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2a)
Se disolvió 2-(4-metilfenilsulfanil)anilina (2,9 g, 13,5 mmol) en THF seco (200 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron a la disolución ácido N-(ferc-butiloxicarbonil)iminodiacético (4,7 g, 20,2 mmol) y carbonildiimidazol (4,2 g, 40,4 mmol) y la disolución se llevó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (500 ml). Después, la disolución resultante se lavó con NaHCO3 2 N ( 2 X 200 ml), HCl 2 N (2 X 200 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml) y los disolventes se evaporaron a vacío. Rendimiento 6,0 g, 107%, 1H NMR (CDCh) 1,5 (s, 9H); 2,32 (s, 3 H), 4,4-4,6 (m, 4H); 7,02-7,18 (m, 3H); 7,2-7,45 (m, 5H).
Los siguientes derivados de 3,5 dicetopiperazina se prepararon de un modo análogo:
1 -ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2b)
1 -ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-mefoxifenilsulfanil)-4-clorofenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2c)
1 -ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-mefoxifenilsulfanil)-4-mefilfenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2d)
1 -ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-mefoxifenilsulfanil)-5-mefilfenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2e)
1 -ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-fluorofenilsulfanil)-5-mefilfenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2f)
1- ferc-Bufiloxicarbonil-4-[2-(4-mefoxifenilsulfanil)-5-frifluoromefilfenil]-3,5-dioxopiperazina (Infermedio para 2g)
2- (3-Mefilpiperazin-1-il)fenilamina (Infermedio para 3a)
Se disolvió fluoronitrobenceno (7,1 g, 50 mmol) en DMF (100 ml) que contenía trietilamina (10 g, 100 mmol) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. A la disolución se le añadió 2-metil-piperazina (5,5 g, 55 mmol). La reacción se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente antes de reducir el disolvente a la mitad de volumen a vacío. Se añadieron a la disolución acetato de etilo (200 ml) y hielo-agua (250 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (2 X 200 ml). La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El producto (10,5 g) se disolvió en etanol (250 ml). Se añadió a la disolución un catalizador de paladio sobre carbón vegetal (10% p/p, 2,2 g) y la disolución se hidrogenó en un aparato Parr a 300 kPa (3 bar) durante 3 horas. La disolución se filtró y los disolventes se evaporaron a vacío para dar el producto de anilina. Rendimiento (8,0 g, 83%).
Los siguientes intermedios se prepararon de un modo análogo:
2-(3,5-Dimefilpiperazin-1-il)fenilamina (infermedio para 3b)
Compuestos de la invención:
Ejemplo 1
Ejemplo de Referencia 1a (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(2-Trifluoromefilfenilsulfanil)fenil]piperazina
A una disolución de 2-trifluorometiltiofenol (1,75 g, 9,8 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/dimetilformamida (30 ml), se le añadió cuidadosamente hidruro de sodio (7,4 mmol, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente (Precaución: generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante un tiempo adicional de 30 min después de que hubo cesado la generación de hidrógeno. Posteriormente, se añadió hexafluorofosfato de 4-({4-[r|6-(2-cloro-fenil)-r|5-ciclopentadienilhierro (II)]piperazin-1 -il} carboniloximetil)fenoximetilpoliestireno (3,5 g, 2,45 mmol) y se agitó la mezcla a 55°C durante 12 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se separó por filtración la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 50 ml), tetrahidrofurano/agua (1: 1) (2 X 50 ml), N,N-dimetilformamida (2 X 50 ml), agua (2 X 50 ml), metanol (3 X 50 ml), tetrahidrofurano (3 X 50 ml), y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (50 ml cada uno, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 50 ml) y se secó a vacío (25°C, 12 h) para dar una resina de color naranja oscuro. La resina así obtenida y una disolución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en mezcla 3:1 de piridina/agua (20 ml) se pusieron en un tubo reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó por rotación bajo irradiación con luz visible durante 12 h. La resina se filtró y se lavó con metanol (2 X 25 ml), agua (2 X 25 ml) y tetrahidrofurano (3 X 25 ml) hasta que las disoluciones de lavado fueron incoloras (aprox. 5 ciclos) y el procedimiento de irradiación se repitió hasta que la desacomplejación fue completa (aprox. 5 ciclos). Después de completarse la desacomplejación, la resina se lavó con diclorometano (3 X 25 ml) y se secó a vacío (25°C, 12 h) para obtener una resina de color marrón claro. Se suspendieron 100 mg (77 pmol) de la resina así obtenida en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La resina se separó por filtración y se lavó con metanol (1 x 0,5 ml) y diclorometano (1 x 0,5 ml). Los filtrados se recogieron y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por LC-MS preparativa y posteriormente por cromatografía de intercambio iónico. LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2,39; pureza (UV, ELSD): 92%, 100%; Rendimiento global: 1 mg (4%).
Las siguientes arilpiperazinas y aril[1,4]diazepanos se prepararon de una manera análoga:
Ejemplo de Referencia 1b (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-Bromofen¡lsulfan¡l)fen¡l]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 75%, 92%; rendimiento: 2 mg (7%).
Ejemplo de Referencia 1c (no de acuerdo con la invención), 1-{2-[4-(Met¡isuifan¡i)fen¡isuifan¡i]fen¡i)p¡peraz¡na: lC/MS (m/z) 317 (MH+); RT = 2,39; pureza (UV, ELSD): 91%, 100%; rendimiento: 2 mg (8%).
Ejemplo de Referencia 1d (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-H¡drox¡fen¡isuifan¡i]fen¡i]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 287 (MH+); RT = 1,83; pureza (UV, ELSD): 84%, 100%; rendimiento: 3 mg (13%).
Ejemplo de Referencia 1e (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(2,4-D¡met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,48; pureza (UV, ELSD): 95%, 100%; rendimiento: 4 mg (17%).
Ejemplo de Referencia 1f (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(3,5-D¡met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,51; pureza (UV, ELSD): 96%, 100%; rendimiento: 5 mg (21%).
Ejemplo de Referencia 1g (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(2,6-D¡met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,42; pureza (UV, ELSD): 97%, 100%; rendimiento: 4 mg (17%).
Ejemplo de Referencia 1h (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(2,5-D¡met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i]p¡peraz¡na: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 97%, 100%; rendimiento: 1 mg (4%).
Ejemplo de Referencia 1i (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(2-Tr¡fiuoromet¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i}-[1,4]-díazepano: LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2,46; pureza (UV, ELSD): 70%, 96%; rendimiento: 1 mg (4%).
Ejemplo de Referencia 1j (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(3-Met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i]-[1,4]-d¡azepano: LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,44; pureza (UV, ELSD): 76%, 93%; rendimiento: 1 mg (4%).
Ejemplo 2
Ejemplo de Referencia 2a (no de acuerdo con la invención), Hídrocioruro de 2-(4-met¡ifen¡isuifan¡i)fen¡i-1-p¡peraz¡na
Se disolvió 1-terc-butiloxicarbonil-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-3,5-dioxo-pipera- zina (5,5 g, 13 mmol) en THF seco (50 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió complejo de borano y tetrahidrofurano (50 mmol, 1,0 M) en tetrahidrofurano y la reacción se llevó a reflujo durante diez minutos. El exceso de borano se suprimió mediante la adición de un exceso de acetato de etilo y la reacción se llevó a reflujo durante 20 minutos adicionales. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente antes de añadir cloruro de hidrógeno disuelto en metanol (50 ml, 4 M) y la reacción se llevó a reflujo durante 4,5 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y la reacción se concentró a vacío. El compuesto fue cristalizado desde el residuo gomoso mediante la adición de una disolución de éter/metanol. El sólido cristalino se filtró y se lavó con éter/metanol (1:1) para dar un sólido cristalino blanco. Rendimiento (2,0 g, 47%) 1H NMR (Ds-DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,18 (s a, 8H); 6,68 (d, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 4H); MS (MH+) 285.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo análogo:
Ejemplo de Referencia 2b (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-ciorofen¡isuifan¡i)fen¡i]p¡peraz¡na LC-MS (m/z) 305,1 (MH+) RT = 2,46 pureza (UV, ELSD) 71%, 91%, rendimiento 0,096 g, 100%
Ejemplo de Referencia 2c (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-metox¡fen¡isuifan¡i)-4-ciorofen¡i]p¡peraz¡na LC-MS (m/z) (MH+) 335,2 RT = 2,38 pureza (UV, ELSD) 98%, 100%, rendimiento 0,22 g, 62%
Ejemplo de Referencia 2d (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-metox¡fen¡isuifan¡i)-4-met¡ifen¡i]p¡peraz¡na LC-MS (m/z) (MH+) 315,1 RT = 2,33 pureza (UV, ELSD) 97%,100%, rendimiento 0,21 g, 56%
Ejemplo de Referencia 2e (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-metox¡fen¡isuifan¡i}-5-met¡ifen¡i}p¡peraz¡na LC-MS (m/z) (MH+) 315,2 RT = 2,38 (UV, ELSD) 98%,100%, rendimiento 2,3 g, 58%
Ejemplo de Referencia 2f (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-fiuorofen¡isuifan¡i)-5-met¡ifen¡i]p¡peraz¡na LC-MS (m/z) (MH+) 303,2 RT = 2,46 (UV) 98%, rendimiento 2,1 g, 62%
Ejemplo de Referencia 2g (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-Metox¡fen¡isuifan¡i)-5- trifluorometilfenil]piperazina LC-MS (m/z) (MH+) 369 RT = 2,50 (UV, ELSD) 96%, 100%, rendimiento 0,54 g, 31%
Ejemplo 3
Ejemplo de Referencia 3a (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3-metilpiperazina
Se disolvió 2-(3-metilpiperazin-1-il)fenilamina (0,96 g, 5 mmol) en 30 ml de agua que contenía ácido sulfúrico (0,28 ml, 5,2 mmol) y la disolución se enfrió hasta 0°C, y se añadió nitrito de sodio (0,36 g, 5,2 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de ajustar el pH de la reacción a pH 7 con acetato de sodio. La disolución de sal de diazonio se añadió después gota a gota a una disolución de 4-clorotiofeno en una suspensión de cobre (0,3 g, 5 mmol) en NaOH 2 M (4 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 30 minutos antes de dejarse enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se filtró y las fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y los disolventes volátiles se evaporaron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol/amoniaco 96:3:1. El producto puro fue aislado como un aceite incoloro. Rendimiento (0,18 g ,11%) 1H NMR (CDCh, 500 MHz) 1,12 (d, 3H); 2,6-2,72 (br m, 2H); 3,0­ 3,15 (m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H), 7,15 (m, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); MS (MH+) 319,1.
El siguiente compuesto se preparó de un modo análogo:
Ejemplo de Referencia 3b (no de acuerdo con la invención), 1-[2-(4-Clorofenilsulfanil)fenil]-3,5-dimetilpiperazina LC-MS (m/z) (MH)+ 333,1 RT = 2,29 (UV, ELSD) 83%, 100%, rendimiento 0,54 g, 31%.
Inhibición de la absorción de [3H]Serotonina en sinaptosomas de cerebro de rata entero
Se ensayaron los compuestos con respecto a su efecto inhibitorio de la reabsorción de 5-HT midiendo su capacidad de inhibir la absorción de [3H]serotonina en sinaptosomas de cerebro entero de rata in vitro. La prueba se llevó a cabo como describe Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Eficacia del receptor 5 -HT2C determinada por fluorometría
Se ensayaron los compuestos con respecto a su eficacia sobre células CHO que expresan el receptor 5 -HT2C (Euroscreen) determinada por análisis con lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR). Esta prueba se llevó a cabo según las instrucciones de Molecular Devices Inc. para su Kit FLIPR Calcium Assay y como modificaron Porter et al., British Journalof Pharmacology 1999, 128, 13.
Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben una inhibición de la reabsorción de serotonina por debajo de 200 nM (IC50) en la prueba anterior. Son más preferidos los compuestos que exhiben una inhibición por debajo de 100 nM y lo más preferiblemente por debajo de 50 nM. Los compuestos de particular interés exhiben una inhibición de la reabsorción de serotonina por debajo de 10 nM.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en terapia.
2. Una composición farmacéutica que comprende 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina o o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un médicamente para el tratamiento de trastornos afectivos tales como depresión, trastornos de ansiedad que incluyen trastorno general de la ansiedad y trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
4. 1-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
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