JP3955613B2 - セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 - Google Patents
セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3955613B2 JP3955613B2 JP2006271758A JP2006271758A JP3955613B2 JP 3955613 B2 JP3955613 B2 JP 3955613B2 JP 2006271758 A JP2006271758 A JP 2006271758A JP 2006271758 A JP2006271758 A JP 2006271758A JP 3955613 B2 JP3955613 B2 JP 3955613B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- keni
- phenyl
- quini
- compound
- piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は一般式I
{式中、
YはN、C又はCHであり、
XはO又はSを示し、
mは1又は2であり、
pは0,1,2,3,4,5,6,7又は8であり、
qは0,1,2,3又は4であり、
sは0,1,2,3,4又は5であり、
点線は任意の結合を示し、
各R1 は独立してC1-6 −アルキルによって表わされる群から選ばれるか又は
同一の炭素原子に結合する2つのR1 は3〜6員のスピロ結合された環状アルキルを形 成することができ、
各R2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1- 6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 − シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ /キニ)ル、アシル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、又は−NRx Ry ,−NRx CO−C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ルより成る群から選ばれ、
各R3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C 1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファ ニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケ ニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、アリール、C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、アシル、−NRx CO−C1-6 −アル(キ /ケニ/キニ)ル、−CONRx Ry 又は−NRx Ry より成る群から選ばれるか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になって
(式中、
WはO又はSであり、
R’及びR”は水素又はC1-6 −アルキルである。)
より成る群から選ばれたフェニル環に縮合されたヘテロ環を形成するか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になってヘテロ原子1、2又は3個を含む縮合され たヘテロ芳香族系を形成し、
Rx 及びRy のそれぞれは独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 − シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ ケニ/キニ)ル又はアリールより成る群から選ばれるか又は
Rx 及びRy はこれらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環 は場合により別のヘテロ原子1個を含む。}
で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩を提供する。
1−[2−(2−メトキシフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(2、6−ジメトキシフェノキシ)フェニル]−[1,4]−ジアゼパン、
1−{2−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル}ピペラジン、
1−[2−(4−メチルフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(3−メチルフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(3−クロロフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]ピペラジン及び
1−(2−フェノキシフェニル)−ピペラジンでない、
上記化合物を提供する。
好ましい本発明の実施態様はpが0である場合である。
1−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−ブロモフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−{2−[4−(メチルスルファニル)フェニルスルファニル]フェニル}ピペラジン、
1−[2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(2、4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(3、5−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(2、6−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(2、5−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル]−[1,4]−ジアゼパン、
1−[2−(3−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−[1,4]−ジアゼパン、1−[2−(4−ブチルフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]ピペラジン、
2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル−1−ピペラジン、
1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−クロロフェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−メチルフェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−フルオロフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン、
1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]−3−メチルピペラジン、
1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]−3、5−ジメチルピペラジン、
4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−3、6−ジヒドロ−2H−ピリジン、
4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)フェニル]−3、6−ジヒドロ−2H−ピリジン又は
4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン
又はその薬学的に許容し得る塩である場合である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例:錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例:コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができる。
a)式II
を示し、R1 、R2 、R3 、m、p、q、s、X,Y及び点線は上記に定義された通りであり、R''' はt−ブチル基、メチル基、エチル基、アリル基又はベンジル基であるか又はR''' OCO2 は固体支持されたカルバメート基、たとえばWang樹脂をベースとするカルバメートリンカーである。)
で表わされる化合物のポリマーサポートから脱保護するか又は開裂させる。
b)式III
(式中、R1 、R2 、m、p、q、Y及び点線は上記に定義された通りである。)
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物へ化学変換し、ついで化合物HXZ(式中、X及びZは上記に定義された通りである。)と反応させる。
c)式IV
(式中、R2 、R3 、X,s及びqは上記に定義された通りである。)
で表わされる化合物を式(Cl−(CH2 )m+1 )NH(CH2 )2 Cl又は(Br−(CH2 )m+1 )NH(CH2 )2 Br(式中、mは上記に定義された通りである。)で表わされるアルキル化剤と反応させる。
d)式V
式IIで表わされる出発化合物(R''' =t−Bu)を下記の処理にしたがって製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をSawyer等, J.Org. Chem. 1998, 63, 6338 の処理にしたがってフェノール又はチオフェノールと反応させ、ついで当業者に周知の標準法も還元する。これはアルコール性溶剤中で炭素触媒に担持されたパラジウムと併せて金属ハライド塩、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて対応するアニリンに還元するか又は金属塩酸塩、たとえば塩化亜鉛又は塩化錫を用いて還元することを含む。ついで生じるアニリンをKruse 等、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1998, 107, 303 の処理の変法でN−ブチルオキシカルボニルイミノジ酢酸を用いて適宜置換された3,5−ジケトピペラジンに変換させる。ついで3,5−ジケトピペラジン誘導体をたとえばボランを用いて還元して、対応するBOC保護されたピペラジンとし、ついでこれは脱保護され、その場でピペラジンとする。
式IIで表わされる化合物(式中、Y=CH及び任意の二重結合は還元される。)をその第三級アルコール前駆体VII(式中、RはBOC基である。)から、Hansen等、Synthesis 1999, 1925-1930 に記載されているのと同様な方法で変更されたBarton還元によって製造する。中間体の第三級アルコールを、対応する適宜置換された1−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼン又はその対応するエステルから金属ハロゲン交換によって、ついで式IXで表わされる適当な求電子試薬をPlamer等 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で添加して、製造する。適宜置換された1−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼンを、Schopfer及びSchlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates等、Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 及びKwong 等、Org. Lett. 2002, 4, (近刊で) にしたがって適宜置換されたチオフェノールと適宜置換されたアリールヨーダイドの反応によって文献に記載されているのと同様な方法で製造する。
対応する置換された1−ブロモ−フェノキシベンゼンをBuck等、Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626 によって記載されているように製造することができる。
ポリマーサポートから、たとえば方法a)によるWang樹脂をベースとするカルバメートリンカーからの開裂を文献上公知の処理にしたがって行う(Zaragona Tetrahedron Lett.1995, 36, 8677-8678 及びConti 等、Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918)。
方法b)によるジアゾ化、ついで化合物HXZとの反応は、対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅の水性懸濁液中にチオフェノール又はフェノールのナトリウム塩を含有する溶液に添加することによって行われる。式IIIで表わされる出発化合物を以下に略述するように製造する:
フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばDMF、NMP、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。中間体オルトニトロフェニルピペラジンを上述のように標準処理を用いて引き続き還元し、式IIIで表わされる出発化合物を生じさせる。
分析LC−MSデータはIonSpray source 及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。カラム:粒子サイズ3.5μmを有する30×4.6mm Waters Symmmetry C18 カラム;溶剤系:A=4分間で水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)及びB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.03);方法:4分で及び流速2mL/分で90%A対100%Bの線状勾配溶離。純度はUV(254nm)及びELSDトレースのインテグレーションによって測定される。保持時間(RT)は分で表わされる。
η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン(167g)、無水三塩化アルミニウム(238g)及び粉末状アルミニウム(24g)を1,2−ジクロロベンゼン(500mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下で5時間激しく攪拌しながら90℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水(1000mL)を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ヘプタン(500mL)及びジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アルミニウム水溶液(水50mL中に60g)を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。3時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で(50℃)乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物81g(21%)を生じる。1 HNMR(D6 −DMSO):5.29(s、5H);6.848(m、2H);7.07(m、2H)。
4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
4−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(267g、235mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2L)に懸濁させる。N−メチルモルホリン(238.0g、2.35モル)及びピペラジン(102.0g、1.17モル)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌する。樹脂をろ過し、N,N−ジメチルホルムアミド(2×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、水(1×500mL)、メタノール(1×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、ついでメタノール(1×1L)で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、ほとんど無色の樹脂(240.0g)を生じる。
4−[(1、4−ジアゼパン−1−イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートの製造
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]ピペラジン−イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(1a−1h及び1k−1lのための中間体)
4−[(ピペラジン−1−イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(115.1g、92mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.9L)に懸濁させ、η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート(76.0g、184mmol)を、ついで炭酸カリウム(50.9g、368mmol)を添加する。反応混合物を60℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン(2×550mL)、水(2×250mL)、テトラヒドロフラン(2×500mL)水(2×250mL)、メタノール(2×250mL)、ジクロロメタン(2×250mL)、ついでメタノール(2×250mL)で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、暗橙色の樹脂(142g)を生じる。
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−[1,4]−ジアゼパン−イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(1i及び1jのための中間体)
別の中間体の製造
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン−4−オール
BuLi溶液(ヘキサン中で2.5M、120.mL、30mmol)を−78℃でアルゴン下で乾燥THF(75mL)中に1−ブロモ−2−(4−メチルフェニルスルファニル)ベンゼン(30mmol)を有する攪拌された溶液に徐々に添加する。溶液を4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチルエステル(5.98g、30mmol)を一度に添加する前10分間攪拌する。溶液を室温まで加温させ、ついで3時間攪拌する。飽和NH4 Cl水溶液(150mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(150mL)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物1をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/ヘプタン20:80)によって精製し、目的化合物を白色泡状物として生じる。LC/MS(m/z)399.3(MH+ )、RT=3.82、純度(UV、ELSD):98%、100%;収量:5.02g(42%)。
2−(4−メチルフェニルスルファニル)アニリン(2.9g、13.5mmol)を乾燥THF(200mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。N−(t−ブトキシカルボニル)イミノジ酢酸(4.7g、20.2mmol)及びカルボニルジイミダゾール(4.2g、40.4mmol)を溶液に添加し、反応を60時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)を添加する。ついで生じる溶液を2N NaHCO3 (2×200mL)、2N HCl(2×200mL)、ついで飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、溶剤を減圧で蒸発させる。収量6.0g,107%,
1 HNMR(CDCl3 ):1.5(s、9H);2.32(s、3H);4.4−4.6(m、4H);7.02−7.18(m、3H);7.2−7.45(m、5H)。
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2bのための中間体)
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−クロロフェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2cのための中間体)
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−メチルフェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2dのための中間体)
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2dのための中間体)
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2fのための中間体)
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルフェニル]−3,5−ジオキソピペラジン(2gのための中間体)
2−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン(3aのための中間体)
フルオロニトロベンゼン(7.1g、50mmol)をトリエチルアミン(10g、100mmol)を含有するDMF(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。この溶液に2−メチル−ピペラジン(5.5g、55mmol)を添加する。反応混合物を16時間80℃に加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却する。酢酸エチル(200mL)及び氷水(250mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物(10.5g)をエタノール(250mL)に溶解させる。炭上に担持されたパラジウム(10%w/w,2.2g)を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3バールで3時間で水素化する。溶液をろ過し、溶剤を減圧で蒸発させ、アニリン生成物を生じる。収量(8.0g、83%)。
2−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン(3bのための中間体)
本発明の化合物:
例1(参考例)
1a,1−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン
テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミドの1:1混合物(30mL)中に2−トリフルオロメチルチオフェノール(1.75g、9.8mmol)を有する溶液に、水素化ナトリウム(7.4mmol、鉱油中に60%)を慎重に室温で添加する(注意:水素の発生)。混合物を水素発生が停止後更に30分間攪拌する。ついで、4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−[1,4]−ジアゼパン−イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(3.5g、2.45mmol)を添加し、混合物を55℃で12時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン(2×50mL)、テトラヒドロフラン/水(1:1)(2×50mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(2×1L)、水(2×50mL)、メタノール(3×50L)、テトラヒドロフラン(3×50L)、ついでメタノール及びテトラヒドロフラン(それぞれ50mL、5回)で洗浄する。最後に樹脂をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄し、減圧で乾燥し(25℃、12時間)、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/水の3:1混合物(20mL)中に1,10−フェナントロリンを有する0.5M溶液を光−透過性反応管中にいれる。懸濁液を12時間可視光線の照射下で回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄液が無色になるまで、メタノール(2×25L)、水(2×25mL)、ついでテトラヒドロフラン(3×25mL)で洗浄し(約5回)、脱錯化が終了するまで照射操作を5回繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×25mL)で洗浄し、減圧で乾燥し(25℃、12時間)、淡い褐色樹脂を得る。このようにして得られた樹脂100mg(77μmol)をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1:1混合物(2mL)に懸濁し、2時間室温で攪拌する。樹脂をろ過し、メタノール(1×0.5L)、ついでジクロロメタン(1×0.5mL)で洗浄する。ろ液を集め、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LC−MSによって、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。LC/MS(m/z)399(MH+ )、RT=2.39、純度(UV、ELSD):92%、100%;総収量:1mg(4%)。
1b、1−[2−(4−ブロモフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)350(MH+ )、RT=2.46、純度(UV、ELSD):75%、92%;収量:2mg(7%)。
1c、1−{2−[4−(メチルスルファニル)フェニルスルファニル]フェニル}ピペラジン:LC/MS(m/z)317(MH+ )、RT=2.39、純度(UV、ELSD):91%、100%;収量:2mg(8%)。
1d、1−[2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)287(MH+ )、RT=1.83、純度(UV、ELSD):84%、100%;収量:3mg(13%)。
1e,1−[2−(2、4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)299(MH+ )、RT=2.48、純度(UV、ELSD):95%、100%;収量:4mg(17%)。
1f,1−[2−(3、5−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)299(MH+ )、RT=2.51、純度(UV、ELSD):96%、100%;収量:5mg(21%)。
1g,1−[2−(2、6−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)299(MH+ )、RT=2.42、純度(UV、ELSD):97%、100%;収量:4mg(17%)。
1h,1−[2−(2、5−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)299(MH+ )、RT=2.46、純度(UV、ELSD):97%、100%;収量:1mg(4%)。
1i,1−[2−(2−トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル]−[1,4]−ジアゼパン:LC/MS(m/z)353(MH+ )、RT=2.46、純度(UV、ELSD):70%、96%;収量:1mg(4%)。
1j,1−[2−(3−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−[1,4]−ジアゼパン:LC/MS(m/z)299(MH+ )、RT=2.44、純度(UV、ELSD):76%、93%;収量:1mg(4%)。
1k,1−[2−(4−ブチルフェノキシ)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)311(MH+ )、RT=2.77、純度(UV、ELSD):91%、100%;収量:4mg(17%)。
1l,1−[2−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)285(MH+ )、RT=2.08、純度(UV、ELSD):93%、100%;収量:4mg(18%)。
2a,2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル−1−ピペラジン塩酸塩
1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−3,5−ジオキソ−ピペラジン(5.5g、13mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。テトラヒドロフラン中のボラン テトラヒドロフラン錯体(50mmol、1.0M)を添加し、反応を10分間還流する。過剰のボランを過剰の酢酸エチルの添加によって急冷し、反応を更に20分間還流する。メタノール(50mL、4M)中に溶解された塩化水素が添加される前に反応を室温に冷却し、反応を4.5時間還流する。反応を室温に冷却し、反応を減圧で濃縮する。化合物をエーテル/メタノール溶液の添加によってゴム状残留物から結晶化する。結晶性固体をろ過し、エーテル/メタノール(1:1)で洗浄し、白色結晶性固体を生じる。収量(2.0g、47%)
1 HNMR(D6 −DMSO):2.35(s、3H);3.18(br s、8H);6.68(d、2H);7.02(m、1H);7.18(m、1H);7.3−7.5(m、4H);MS(MH+ )285。
2b,1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)305.1(MH+ )、RT=2.46、純度(UV、ELSD):71%、91%;収量:0.096g、100%。
2c、1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−クロロフェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )335.2、RT=2.38、純度(UV、ELSD):98%、100%;収量:0.22g、62%。
2d,1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−4−メチルフェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )315.1、RT=2.33、純度(UV、ELSD):97%、100%;収量:0.21g、56%。
2e,1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )315.2(MH+ )、RT=2.38、純度(UV、ELSD):98%、100%;収量:2.3g、58%。
2f,1−[2−(4−フルオロフェニルスルファニル)−5−メチルフェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )303.2、RT=2.46、純度(UV):98%、100%;収量:2.1g、62%。
2g,1−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )369、RT=2.50、純度(UV、ELSD):96%、100%;収量:0.54g、31%。
3a,1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]−3−メチルピペラジン
2−(3−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミン(0.96g、5mmol)を硫酸(0.28mL、5.2mmol)を含有する水30mLに溶解させ、溶液を0℃に冷却し、硝酸ナトリウム(0.36g、5.2mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムでpH7に調整する前に反応を30分間攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を、2M NaOH(4ml)に銅(0.3g、5mmol)を有する懸濁液中に4−クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加の後、室温に冷却する前に反応混合物を30分間60℃に加熱し、酢酸エチル(10mL)を添加する。反応混合物をろ過し、相を分離する。水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(MgSO4 )、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/メタノール/アンモニア96:3:1)によって精製する。純粋な生成物を無色油状物として単離する。収量(0.18g、11%)1 HNMR(CDCl3 、500MHz):1.12(d、3H);2.6−2.72(br m、2H);3.0−3.15(m、5H);6.9(m、2H);7.08(d、1H);7.15(d、1H);7.25−7.35(m、4H);MS(MH+ )319.1。
3b、1−[2−(4−クロロフェニルスルファニル)フェニル]−3、5−ジメチルピペラジン:LC/MS(m/z)(MH+ )333.1、RT=2.29、純度(UV、ELSD):83%、100%;収量:0.54g、31%。
4a,4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−3、6−ジヒドロ−2H−ピリジン
濃塩酸水溶液(10mL)を酢酸(30mL)中に1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン−4−オール(0.84g、2.1mmol)を有する攪拌溶液に添加する。溶液を攪拌下に一晩沸騰させ、室温に冷却し、ついで氷浴中で攪拌する。NaOH水溶液(9.1M、40mL)を徐々に添加し、不透明な溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(MgSO4 )、揮発性溶剤を減圧で蒸発させる。粗製物(0.48g)を酢酸エチル(3.2mL)に50℃で溶解させ、EtOH(3.2mL)中にシュウ酸(0.11g)を有する溶液を徐々に添加する。目的化合物を白色シュウ酸塩として集める。1 HNMR(DMSO−d6 ):δ7.3−7.2(m、7H);7.15(m、1H);7.00(m、1H);5.6(d、1H);3.7(d、2H);3.25(t、2H);2.6(m、2H);2.3(s、3H)。LC/MS(m/z)282.2(MH+ )、RT=2.24、純度(UV、ELSD):99%、100%;収量:0.31g(40%)。
4b、4−[2−(4−メトキシフェニルスルファニル)フェニル]−3、6−ジヒドロ−2H−ピリジン
LC/MS(m/z)298(MH+ )、RT=2.00、純度(UV、ELSD):97%、100%;収量:0.28g(30%)。
5a,4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン
クロロ−オキソ−酢酸メチル(1.37g、11.25mmol)を、乾燥CH3 CN(24mL)及びCHCl3 (12mL)の混合物中に1−t−ブトキシカルボニル−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン−4−オール(3.00g、7.5mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.65g、13.5mmol)を有する攪拌溶液に0℃でアルゴン下に添加する。反応混合物を室温にさせ、ついで2時間攪拌する。酢酸エチル(140mL)を添加し、少量の塩をセオライトによってろ過して除去する。有機相を飽和NaHCO3 (140mL)、ブライン(140mL)で洗浄し、乾燥する(MgSO4 )。溶剤を減圧で蒸発させ、粗製物を減圧で乾燥する。この化合物をアルゴン下で乾燥トルエン(48mL)に溶解させる。Bu3 SnH(3.27g、11.25mmol)及びAIBN(0.31g、1.88mmol)を添加する。溶液をアルゴン下に90℃で2.5時間攪拌する。溶剤を減圧で蒸発させ、粗製物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:10:90から20:80までのヘプタン中の酢酸エチルの段階的勾配)によって精製し、澄明な油状物として4−(2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.94g、67%)を生じる。この油状物をMeOH(9.2mL)に溶解させ、ジエチルエーテル中のHCl(2.0M)を0℃で添加する。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌する。目的化合物をその塩酸塩として集める。融点229−231℃。C18H21NS。HClの計算値:C67.58;H6.63;N4.38.測定値:C67.33;H6.97;N4.31。LC/MS(m/z)284(MH+ )、RT=2.12、純度(UV、ELSD):96%、100%;収量:0.26g(46%)。
化合物をその5−HT再取り込み作用に関して、ラット全脳シナプトゾームへの[ 3H]−セロトニンの再取り込みを阻害するその能力を試験管内で測定することによって試験する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。
化合物を蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)分析によって測定される5−HT2Cレセプター発現CHO細胞(Euroscreen)への効力に関して試験する。そのアッセイは、Molecular Devices Inc.のFLIPR Calcium Assay Kit のための及び Porter 等, British Journal of Pharmacology, 1999, 128, 13から変更された指示書にしたがって実施する。
Claims (10)
- 一般式I
XはO又はSを示し、
pは0,1,2,3, 4, 5, 6, 7又は8であり、
qは0,1, 2, 3又は4であり、
sは0,1,2,3, 4又は5であり、
各R1 は独立してC1-6 −アルキルであり
各R2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、アシル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、−NRx Ry 又は−NRx CO−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)であり、
各R3 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、アリール、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、アシル、−NRx CO−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、−CONRx Ry 又は−NRx Ry であり、
各Rx 及びRy は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールである。}
で表わされる化合物又はその薬学的許容し得る酸付加塩。 - pが0,1又は2である、請求項1記載の化合物。
- qが0,1又は2である、請求項1記載の化合物。
- R2 がトリフルオロメチル又はC1-6 −アルキルである、請求項1記載の化合物。
- sが1又は2である、請求項1記載の化合物。
- 各R3 が独立してハロゲン、C1-6 −アルコキシ、C1-6 −アルキルスルファニル、C1-6 −アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルより成る群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
- 化合物が4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
- 有効物質としての請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する、情動障害の治療用薬学的調合物。
- 情動障害がうつ病、不安障害及び強迫性障害より成る群から選ばれる、請求項8記載の薬学的調合物。
- 不安障害が全般性不安障害及びパニック障害より成る群から選ばれる、請求項9記載の薬学的調合物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200101466 | 2001-10-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003532482A Division JP3896116B2 (ja) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007051149A JP2007051149A (ja) | 2007-03-01 |
JP3955613B2 true JP3955613B2 (ja) | 2007-08-08 |
Family
ID=8160750
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003532482A Expired - Lifetime JP3896116B2 (ja) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
JP2006271762A Expired - Lifetime JP3955614B2 (ja) | 2001-10-04 | 2006-10-03 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
JP2006271758A Expired - Lifetime JP3955613B2 (ja) | 2001-10-04 | 2006-10-03 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003532482A Expired - Lifetime JP3896116B2 (ja) | 2001-10-04 | 2002-10-02 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
JP2006271762A Expired - Lifetime JP3955614B2 (ja) | 2001-10-04 | 2006-10-03 | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US7144884B2 (ja) |
EP (2) | EP1436271B3 (ja) |
JP (3) | JP3896116B2 (ja) |
KR (3) | KR100783346B1 (ja) |
CN (1) | CN1319958C (ja) |
AR (2) | AR036659A1 (ja) |
AT (2) | ATE441631T1 (ja) |
AU (2) | AU2002333220C1 (ja) |
BE (1) | BE2014C036I2 (ja) |
BR (3) | BR122012023120B8 (ja) |
CA (1) | CA2462110C (ja) |
CO (1) | CO5580746A2 (ja) |
CY (3) | CY1107924T1 (ja) |
DE (2) | DE60233608D1 (ja) |
DK (2) | DK1749818T3 (ja) |
EA (2) | EA011096B1 (ja) |
EG (1) | EG25095A (ja) |
ES (2) | ES2328725T3 (ja) |
FR (1) | FR14C0033I2 (ja) |
HK (1) | HK1072600A1 (ja) |
HR (1) | HRP20040220A2 (ja) |
HU (3) | HU228956B1 (ja) |
IL (1) | IL160655A0 (ja) |
IS (2) | IS2578B (ja) |
LT (1) | LTC1436271I2 (ja) |
LU (1) | LU92397I2 (ja) |
ME (1) | ME00039B (ja) |
MX (1) | MXPA04002959A (ja) |
MY (1) | MY140950A (ja) |
NL (1) | NL300652I2 (ja) |
NO (3) | NO326443B1 (ja) |
NZ (1) | NZ531556A (ja) |
PL (2) | PL210551B1 (ja) |
PT (2) | PT1436271E (ja) |
RS (2) | RS52326B (ja) |
SI (1) | SI1436271T1 (ja) |
UA (2) | UA81749C2 (ja) |
WO (1) | WO2003029232A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200401583B (ja) |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
GB0305575D0 (en) * | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ATE392896T1 (de) * | 2003-04-04 | 2008-05-15 | Lundbeck & Co As H | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer |
AR043965A1 (es) * | 2003-04-04 | 2005-08-17 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 4- (2-fenilsulfanil -fenil) - piperidina como anhibidores de recaptacion de serotonina |
UA81300C2 (en) * | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
DE602004016316D1 (de) | 2003-04-04 | 2008-10-16 | Lundbeck & Co As H | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer |
AR043966A1 (es) * | 2003-04-04 | 2005-08-17 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 4- ( 2-feniloxifenil) - piperidina o 1,2,3,6 -tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptacion de la serotonina |
ATE396970T1 (de) | 2003-12-23 | 2008-06-15 | Lundbeck & Co As H | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzylaminderivate als ssri |
AR052308A1 (es) | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
EP1851207B1 (en) * | 2005-02-10 | 2009-07-01 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted homopiperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
AR054394A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina |
AR054393A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
US7629473B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
MY150698A (en) * | 2006-06-16 | 2014-02-28 | Lundbeck & Co As H | Crystalline forms of 4- [2- (-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
CN101472906B (zh) * | 2006-06-16 | 2012-04-25 | H.隆德贝克有限公司 | 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪 |
ZA200809917B (en) * | 2006-06-16 | 2010-08-25 | Lundbeck & Co As H | Crystalline forms of 4- [2-(4-Methylphenylsulfanyl) - Phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
JP7179035B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2022-11-28 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害(cognitive impairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5-HT3および5-HT1A活性を有する化合物としての1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)-フェニル]ピペラジン |
EP2044020B1 (en) | 2006-06-16 | 2011-05-04 | H. Lundbeck A/S | Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
TWI432194B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-04-01 | Lundbeck & Co As H | 4-〔2-(4-甲基苯硫基)苯基〕哌啶之新穎治療用途 |
TWI405588B (zh) * | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | 4-〔2-(4-甲苯基硫基)-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
SI2167085T1 (sl) | 2007-06-15 | 2014-05-30 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-(4-metilfenilsulfanil)fenil)piperidin za zdravljenje sindroma razdraĺ˝ljivega äśrevesja (ibs) |
AU2014200364B2 (en) * | 2007-11-13 | 2015-09-17 | H. Lundbeck A/S | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity |
TW200932233A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
TW200938194A (en) * | 2007-12-14 | 2009-09-16 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter |
TW200932225A (en) * | 2007-12-14 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine |
WO2009081259A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Pfizer Inc. | Phenoxy-pyridyl derivatives |
UA98698C2 (en) * | 2008-03-03 | 2012-06-11 | Х. Луннбек А/С | Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof |
WO2010056941A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Theravance, Inc. | 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds |
TW201033181A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
JP5722879B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2015-05-27 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの塩の液体製剤 |
MX2012002199A (es) | 2009-08-24 | 2012-03-16 | Lundbeck & Co As H | Nuevas composiciones de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]pip erazina. |
RU2553453C2 (ru) * | 2009-10-30 | 2015-06-20 | Янссен Фармацевтика Нв | 4-замещенные-2-феноксифениламиновые модуляторы дельта-опиоидных рецепторов |
US8778949B2 (en) | 2010-01-11 | 2014-07-15 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 1-(2-phenoxymethylphenyl)piperazine compounds |
US8530663B2 (en) * | 2010-03-22 | 2013-09-10 | Theravance, Inc. | 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds |
MA34261B1 (fr) * | 2010-04-30 | 2013-05-02 | Takeda Pharmaceutcal Company Ltd | Comprime a delitage intestinal |
ES2723029T3 (es) | 2010-04-30 | 2019-08-21 | Takeda Pharmaceuticals Co | Tableta entérica |
EP2407467A1 (de) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Sandoz Ag | Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure |
TW201212918A (en) * | 2010-08-23 | 2012-04-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
AR086987A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de esquizofrenia |
AU2012340015B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-09-21 | Alfasigma S.P.A. | Assays for selecting a treatment regimen for a subject with depression and methods for treatment |
LT2800746T (lt) * | 2012-01-03 | 2019-06-10 | H. Lundbeck A/S | 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazino gavimo būdas |
CN104797566B (zh) | 2012-09-19 | 2017-07-07 | 桑多斯股份公司 | 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式 |
GEP201706739B (en) | 2012-12-13 | 2017-09-25 | H Lundbeck As | Compositions comprising vortioxetine and donepezil |
LT2958903T (lt) * | 2013-02-22 | 2017-08-25 | H. Lundbeck A/S | Vortioksetino gamybos būdas |
CN105283442B (zh) * | 2013-04-04 | 2018-04-13 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法 |
CN104109135B (zh) * | 2013-04-22 | 2018-10-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法 |
US10414741B2 (en) | 2013-09-30 | 2019-09-17 | Cadila Healthcare Limited | Amorphous vortioxetine and salts thereof |
EP2878596A1 (en) | 2013-11-29 | 2015-06-03 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates |
CN104710345B (zh) * | 2013-12-17 | 2017-09-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备4‑(2‑(4‑甲基苯基硫基))苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用 |
RU2679661C1 (ru) | 2013-12-20 | 2019-02-12 | Х. Лундбекк А/С | Применение антагониста опиоидных рецепторов с k-активностью и вортиоксетина для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками |
EP2894154A1 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates |
CN103788019B (zh) * | 2014-01-22 | 2015-10-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沃替西汀的制备方法 |
US9822086B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-11-21 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
EP2930171A1 (en) | 2014-04-07 | 2015-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate |
CN104059030B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-05-04 | 镇江圣安医药有限公司 | [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 |
FR3023320B1 (fr) * | 2014-07-03 | 2017-03-10 | Ifp Energies Now | Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial |
CZ2014471A3 (cs) | 2014-07-08 | 2016-01-20 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vortioxetinu |
US9687484B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-06-27 | Dipharma Francis S.R.L. | Crystalline forms of an antidepressant compound |
CN104146953A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-11-19 | 李雪梅 | 一种氢溴酸沃替西汀注射液 |
CN104292183B (zh) * | 2014-09-29 | 2016-01-06 | 杨献美 | 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法 |
WO2016079751A2 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof |
ES2634496T3 (es) | 2014-11-21 | 2017-09-28 | Dipharma Francis S.R.L. | Proceso para la preparación de un antidepresivo y los intermedios del mismo |
CN104447622B (zh) * | 2014-11-28 | 2017-01-04 | 郑州大明药物科技有限公司 | 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法 |
CN104586756A (zh) * | 2015-01-05 | 2015-05-06 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法 |
CZ201531A3 (cs) | 2015-01-21 | 2016-08-03 | Zentiva, K.S. | Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu |
CN104610195B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-06-27 | 上虞京新药业有限公司 | 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途 |
WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
WO2016125190A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
WO2016135636A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Lupin Limited | Process for the preparation of vortioxetine |
US20180072690A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Methods for Making Serotonin Reuptake Inhibitors |
CN104829557B (zh) * | 2015-04-23 | 2017-06-27 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种新化合物1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫基)苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 |
JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
BR112018000841A8 (pt) * | 2015-07-17 | 2022-11-22 | Pasteur Institut | Agente estimulante de receptor 5-hidroxitriptamina1b para uso como um promotor de auto-renovação e/ou diferenciação de células satélites |
WO2017029377A1 (en) * | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for preparation of vortioxetine hydrobromide |
WO2017063771A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction |
CN105348204B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-09-14 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途 |
CN105461635B (zh) * | 2015-11-18 | 2018-06-08 | 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
US11013830B2 (en) * | 2015-11-20 | 2021-05-25 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential |
WO2017162536A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine prodrugs |
RU2018144248A (ru) | 2016-07-01 | 2020-08-03 | Х. Лундбекк А/С | Схемы дозирования вортиоксетина для быстрого появления антидепрессивного эффекта |
CA3030054A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair |
EA201990362A1 (ru) * | 2016-07-22 | 2019-07-31 | Цзянсу Нхвалокан Фармасьютикал Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд. | Аналог вортиоксетина и его применение и получение |
WO2018042168A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | King, Lawrence | Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide |
CN106349132B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-02-02 | 重庆植恩药业有限公司 | 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途 |
US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
CN108409728B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途 |
CN108409729B (zh) * | 2017-02-09 | 2020-11-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途 |
US10428033B2 (en) | 2017-02-15 | 2019-10-01 | Piramal Enterprises Limited | Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof |
EP3582759A4 (en) | 2017-02-17 | 2021-01-06 | Unichem Laboratories Ltd | BIOEQUIVALENT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PRE-ORDIOXETINE HYDROBROMIDE |
WO2018154451A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Unichem Laboratories Ltd | An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide |
RS62823B1 (sr) | 2017-04-25 | 2022-02-28 | H Lundbeck As | Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a |
EP3412661A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Enantia, S.L. | Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol |
KR102026337B1 (ko) | 2017-07-07 | 2019-09-27 | 영진약품 주식회사 | 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법 |
CN107915685A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-04-17 | 重庆植恩药业有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法 |
CN108017595A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-11 | 安徽源久源科技有限公司 | 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法 |
WO2019242889A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Vio Ag Pharmaceuticals S.A. | A one-pot organo-pseudocatalytic c-h activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate |
CN108727393B (zh) * | 2018-08-06 | 2019-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基二氮杂双环衍生物及其用途 |
CN108863986B (zh) * | 2018-08-06 | 2020-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途 |
KR20220163997A (ko) | 2020-04-03 | 2022-12-12 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 정서적 둔마의 예방 또는 치료를 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)-페닐]피페라진 |
GB2622880A (en) | 2022-09-30 | 2024-04-03 | Alkaloid Ad Skopje | Palatable orodispersible formulation of vortioxetine |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS151753B1 (ja) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
CS151755B1 (ja) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
CS151752B1 (ja) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
CS151751B1 (ja) | 1971-04-13 | 1973-11-19 | ||
YU163075A (en) | 1975-07-21 | 1982-05-31 | Science Union & Cie | Process for preparing new phenoxy derivatives |
US4241071A (en) | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
US4198419A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenylthiophenylpiperidines |
US4198417A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
ES2004809A6 (es) | 1987-07-29 | 1989-02-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas |
GB9126311D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Wellcome Found | Substituted diphenylsulfides |
HU226635B1 (en) | 1995-01-23 | 2009-05-28 | Asubio Pharma Co | Piperidine and piperazine derivatives, medicines containing them as active ingredient and their use |
CZ293595A3 (cs) | 1995-11-09 | 1999-12-15 | Farmak A. S. | Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích |
FR2757160B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
ES2230209T3 (es) * | 1997-10-31 | 2005-05-01 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Procedimiento para preparar n-((4-fenil)metilfenil)piperazinas. |
NZ515238A (en) | 1999-04-02 | 2005-02-25 | Icos Corp | Inhibitors of LFA-1 binding to ICAMs and uses thereof |
MXPA02001160A (es) | 1999-08-04 | 2002-07-02 | Millennium Pharm Inc | Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos. |
AU766592B2 (en) * | 1999-09-14 | 2003-10-16 | Pharmacopeia, Inc. | Article comprising a multi-channel dispensing head |
BR0016952A (pt) * | 1999-12-30 | 2002-10-08 | Lundbeck & Co As H | Compostos derivados de fenil-piperazina substituìdos, composição farmacêutica, uso e método |
JP2003519227A (ja) | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 置換されたベンゼン誘導体の製造方法 |
US6813639B2 (en) | 2000-01-26 | 2004-11-02 | Viaclix, Inc. | Method for establishing channel-based internet access network |
DE10033548C2 (de) | 2000-07-11 | 2002-05-16 | Wolfgang Papenbrock | Verfahren zur Vorschau von Internetseiten |
DE60205727T2 (de) * | 2001-01-23 | 2006-06-29 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Piperazin- und piperidinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors |
EP1363890A4 (en) | 2001-02-07 | 2009-06-10 | Ore Pharmaceuticals Inc | MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION |
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
WO2003053942A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | H. Lundbeck A/S | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives |
AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
DE602004016316D1 (de) * | 2003-04-04 | 2008-10-16 | Lundbeck & Co As H | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer |
WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
CN101472906B (zh) * | 2006-06-16 | 2012-04-25 | H.隆德贝克有限公司 | 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪 |
-
2002
- 2002-02-10 UA UA2004032271A patent/UA81749C2/uk unknown
- 2002-09-30 AR ARP020103689A patent/AR036659A1/es active IP Right Grant
- 2002-10-02 AT AT06016609T patent/ATE441631T1/de active
- 2002-10-02 AT AT02800051T patent/ATE386730T1/de active
- 2002-10-02 BR BR122012023120A patent/BR122012023120B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-02 PL PL392184A patent/PL210551B1/pl unknown
- 2002-10-02 EP EP02800051.1A patent/EP1436271B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 EP EP06016609A patent/EP1749818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 PT PT02800051T patent/PT1436271E/pt unknown
- 2002-10-02 BR BR122012009534D patent/BR122012009534C8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 ME MEP-2008-65A patent/ME00039B/me unknown
- 2002-10-02 HU HU0402313A patent/HU228956B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 NZ NZ531556A patent/NZ531556A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 JP JP2003532482A patent/JP3896116B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 RS YU27704A patent/RS52326B/en unknown
- 2002-10-02 PL PL368442A patent/PL209253B1/pl unknown
- 2002-10-02 WO PCT/DK2002/000659 patent/WO2003029232A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-02 DK DK06016609T patent/DK1749818T3/da active
- 2002-10-02 CN CNB028190254A patent/CN1319958C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 RS RS20120158A patent/RS52865B/en unknown
- 2002-10-02 EG EG2002101084A patent/EG25095A/xx active
- 2002-10-02 HU HU1300028A patent/HU230189B1/hu unknown
- 2002-10-02 UA UAA200612495A patent/UA93857C2/uk unknown
- 2002-10-02 DE DE60233608T patent/DE60233608D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 DE DE60225162.1T patent/DE60225162T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 AU AU2002333220A patent/AU2002333220C1/en active Active
- 2002-10-02 EA EA200601269A patent/EA011096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 MX MXPA04002959A patent/MXPA04002959A/es active IP Right Grant
- 2002-10-02 BR BRPI0212733A patent/BRPI0212733B8/pt active IP Right Grant
- 2002-10-02 KR KR1020067022562A patent/KR100783346B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-02 ES ES06016609T patent/ES2328725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-02 ES ES02800051T patent/ES2298425T7/es active Active
- 2002-10-02 EA EA200400498A patent/EA007537B3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 SI SI200230678T patent/SI1436271T1/sl unknown
- 2002-10-02 US US10/488,280 patent/US7144884B2/en active Active
- 2002-10-02 KR KR1020047004897A patent/KR100770194B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 KR KR1020077022025A patent/KR100842702B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-02 IL IL16065502A patent/IL160655A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-10-02 DK DK02800051.1T patent/DK1436271T6/da active
- 2002-10-02 PT PT06016609T patent/PT1749818E/pt unknown
- 2002-10-02 CA CA2462110A patent/CA2462110C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 MY MYPI20023705A patent/MY140950A/en unknown
-
2004
- 2004-02-26 ZA ZA2004/01583A patent/ZA200401583B/en unknown
- 2004-02-26 IS IS7164A patent/IS2578B/is unknown
- 2004-03-05 HR HR20040220A patent/HRP20040220A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-04-21 NO NO20041628A patent/NO326443B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-30 CO CO04039958A patent/CO5580746A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-23 HK HK05105260A patent/HK1072600A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 US US11/296,835 patent/US7138407B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-06 US US11/296,836 patent/US7148238B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-14 AU AU2006215994A patent/AU2006215994B2/en not_active Ceased
- 2006-10-03 JP JP2006271762A patent/JP3955614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-03 JP JP2006271758A patent/JP3955613B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-19 US US11/551,188 patent/US7683053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-18 CY CY20081100436T patent/CY1107924T1/el unknown
- 2008-05-06 AR ARP080101915A patent/AR066460A2/es active IP Right Grant
- 2008-08-06 NO NO20083446A patent/NO332355B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-10 IS IS8806A patent/IS2732B/is unknown
- 2009-10-14 CY CY20091101068T patent/CY1110064T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-04 US US12/700,521 patent/US8110567B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-06 US US13/367,065 patent/US8476279B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-06-26 US US13/927,678 patent/US9090575B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-03-07 NL NL300652C patent/NL300652I2/nl unknown
- 2014-03-12 LU LU92397C patent/LU92397I2/fr unknown
- 2014-03-12 HU HUS1400012C patent/HUS1400012I1/hu unknown
- 2014-03-13 LT LTPA2014013C patent/LTC1436271I2/lt unknown
- 2014-04-16 FR FR14C0033C patent/FR14C0033I2/fr active Active
- 2014-05-13 NO NO2014011C patent/NO2014011I2/no not_active IP Right Cessation
- 2014-06-03 BE BE2014C036C patent/BE2014C036I2/nl unknown
- 2014-06-11 CY CY2014022C patent/CY2014022I1/el unknown
-
2015
- 2015-06-19 US US14/744,197 patent/US9708280B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-06-15 US US15/624,417 patent/US10844029B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2020
- 2020-10-22 US US17/078,055 patent/US20210276966A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3955613B2 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 | |
AU2002333220A1 (en) | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070424 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070502 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3955613 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110511 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110511 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120511 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120511 Year of fee payment: 5 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |