PL210551B1 - Pochodna piperydyny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna piperydyny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL210551B1
PL210551B1 PL392184A PL39218402A PL210551B1 PL 210551 B1 PL210551 B1 PL 210551B1 PL 392184 A PL392184 A PL 392184A PL 39218402 A PL39218402 A PL 39218402A PL 210551 B1 PL210551 B1 PL 210551B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
compounds
pharmaceutically acceptable
mmol
compound
Prior art date
Application number
PL392184A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Ruhland
Garrick Paul Smith
Benny Bang-Andersen
Ask Püschl
Ejner Knud Moltzen
Kim Andersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8160750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210551(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PL210551B1 publication Critical patent/PL210551B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem obecnego wynalazku jest nowa pochodna piperydyny będąca inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny użyteczna do stosowania w leczeniu na przykład depresji i niepokoju oraz zawierająca ją kompozycja.
Tło wynalazku
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (dalej określane jako SSRI) ze względu na skuteczność, dobrą tolerancję i korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu do klasycznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, stały się lekami pierwszego wyboru do leczenia depresji, pewnych postaci niepokoju i fobii społecznych.
Badania kliniczne depresji wykazują jednak, że wskaźnik braku odpowiedzi na leczenie SSRI jest znaczący i wynosi do 30%. Innym, często lekceważonym, czynnikiem w leczeniu depresji jest zdyscyplinowanie pacjenta, które dość zdecydowanie działa na motywację pacjenta do kontynuowania farmakoterapii.
Przede wszystkim, w przypadku SSRI występuje opóźnienie efektu terapeutycznego. Czasami nawet, podczas pierwszych tygodni leczenia, objawy ulegają pogorszeniu. Ponadto, w leczeniu z zastosowaniem SSRI powszechnym działaniem niepożądanym jest zaburzenie czynności seksualnych. Bez zajęcia się tym problemem, nie byłby możliwy rzeczywisty postęp w dziedzinie farmakoterapii depresji i zaburzeń niepokoju.
Aby rozwiązać problem braku odpowiedzi na leczenie, psychiatrzy czasem stosują leczenie wspomagające. Wspomaganie leczenia przeciwdepresyjnego może być osiągane przez skojarzone podawanie stabilizatorów nastroju, takich jak węglan litu czy trijodotyronina lub stosowanie wstrząsów elektrycznych.
Wyniki skojarzonego podawania leku hamującego wychwyt zwrotny serotoniny i antagonisty receptora 5-HT1A oceniano w wielu badaniach (Innis i inni, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, 1095-204 i Gartside, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier i inni, Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). W wyniku badań odkryto, że antagoniści receptora 5-HT1A znoszą początkowe zahamowanie neurotransmisji serotoninowej indukowane przez inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i dzięki temu wytwarzają natychmiastowe wzmocnienie transmisji serotoninowej i szybki początek działania terapeutycznego.
Dokonano szeregu zgłoszeń patentowych, dotyczących zastosowania kombinacji antagonisty receptora 5-HT1A i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny do leczenia depresji (patrz np. EP-A2-687472 i EP-A2-714663).
Inną możliwością zwiększenia ostatecznie poziomu 5-HT mogłaby być blokada autoreceptora 5-HT1B. W badaniach mikrodializy na szczurach wykazano rzeczywiście, że wzrost poziomu 5-HT w hipokampie wywoł any podawaniem citalopramu jest zwię kszany przez podawanie GMC 2-29, doświadczalnego antagonisty receptora 5-HT1B.
Dokonano również kilku zgłoszeń patentowych obejmujących kombinacje SSRI i antagonisty lub częściowego antagonisty receptora 5-HT1B (WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 i WO 99/13877).
Poprzednio stwierdzono, że kombinacja inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny ze związkiem wykazującym działanie antagonistyczne lub odwrotnie agonistyczne na receptor 5-HT2C (związki wykazujące skuteczność w działaniu hamującym na receptor 5-HT2C) zapewnia znaczny wzrost poziomu 5-HT w końcowych obszarach, oznaczanego w badaniach metodą mikrodializy (WO 01/41701). To mogłoby implikować klinicznie szybszy początek działania antydepresyjnego i wspomaganie lub wzmocnienie działania terapeutycznego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI).
Kilka związków zbliżonych pod względem strukturalnym do objętych niniejszym wynalazkiem pochodnych piperydyny - pochodne fenylopiperazyny i fenylo-1,4-diazepanu - opisano poprzednio w zgłoszeniach WO01/49681 i WO02/59108. Jednakże związki ujawnione w zgłoszeniu WO 01/49681 nie były wskazane, jako mające jakiekolwiek działanie terapeutyczne lub biologiczne. Związki ze zgłoszenia WO 02/59108 ujawniono, jako związki pośrednie do syntezy związków mających działanie terapeutyczne, jako agoniści receptora melanokortyny, innych niż związki według niniejszego wynalazku.
Obecny wynalazek dostarcza nowych pochodnych piperydyny będących inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny użytecznych do leczenia zaburzeń afektywnych, takich jak depresja, zaburzenia lękowe, włączając uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie paniczne oraz zaburzenie natręctw myślowych i czynności przymusowych. Niektóre z tych związków wykazują połączone działanie hamujące
PL 210 551 B1 wychwyt zwrotny serotoniny i modulujące receptor 5-HT2C, które zgodnie ze zgłoszeniem WO 01/41701 mogłoby implikować szybszy początek ich działania przeciwdepresyjnego.
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dostarcza związku stanowiącego pochodną piperydyny o wzorze ogólnym I
w którym:
Y oznacza C lub CH;
X oznacza S; m jest liczbą 1; s jest liczbą 1;
linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Wynalazek dostarcza również zastosowania związku stanowiącego pochodną piperydyny o wzorze ogólnym I wedł ug wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych, takich depresja, zaburzenie lękowe, włączając uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie paniczne oraz zaburzenie natręctw myślowych i czynnoś ci przymusowych.
Wynalazek dostarcza również związku według wynalazku do stosowania jak lek.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z korzystną postacią wykonania wynalazku pochodna piperydyny jest opisywana wzo3 rem ogólnym I, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej metyl i metoksyl.
Korzystnie, pochodną pirydyny według wynalazku stanowi:
4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna,
4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna lub
4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyna;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Definicje podstawników
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Wyrażenie C1-6-alk alk(il/enyl/inyl) oznacza grupę C1-6-alkilową, C2-6-alkenylową lub C2-6-alkinylową. Wyrażenie C3-8-cykloalk(il/enyl) oznacza grupę C3-8-cykloalkilową lub cykloalkenylową.
Termin C1-6-alkil odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej mającej od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, w tym bez ograniczania metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl.
Podobnie, C2-6-alkenyl i C2-6-alkinyl, odpowiednio, oznaczają grupy mające od dwóch do sześciu atomów węgla, włączając odpowiednio jedno podwójne i jedno potrójne wiązanie, w tym bez ograniczania etenyl, propenyl, butenyl, etynyl, propynyl i butynyl.
Określenie C3-8 cykloalkil oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl, mający trzy do ośmiu atomów węgla, w tym bez ograniczenia cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itd.
Określenie C3-8 cykloalkenyl oznacza monocykliczny lub bicykliczny karbocykl mający trzy do ośmiu atomów węgla i zawierający jedno podwójne wiązanie.
W terminach C3-8-cykloalk(ilo/enylo)-C1-6-alk(il/enyl/inyl), C3-8-cykloalk(il/enyl) i C1-6-alk(il/enyl/inyl) są takie jak zdefiniowano powyżej.
PL 210 551 B1
Określenia C1-6-alk(il/enyl/inyl)oksy, C1-6-alk alk(ilo/enylo/inylo)-sulfanyl, hydroksy-C1-6-alk(il/enyl/inyl), chlorowco-C1-6-alk(il/enyl/inyl), chlorowco-C1-6-alk(il/enyl/inyl)oksy, C1-6-alk(ilo/enylo/inylo)sulfonyl itd. oznaczają takie grupy, w których C1-6-alk(il/enyl/inyl) są jak zdefiniowano powyżej.
Jeśli stosowane w niniejszym opisie określenie C1-6-alk(il/enyl/inyl)oksykarbonyl odnosi się do grup o wzorze C1-6-alk(il/enyl/inyl)-O-CO-, w którym C1-6-alk(il/enyl/inyl) jest taki jak zdefiniowano powyżej.
Jeśli stosowane w niniejszym opisie określenie acyl odnosi się do formylu, C1-6-alk(ilo/enylo/inylo)karbonylu, arylokarbonylu, arylo-C1-6-alk(ilo/enylo/inylo)karbonylu, C3-8-cykloalk-(ilo/enylo)karbonylu lub C3-8-cykloalk(ilo/enylo)-C1-6-alk(ilo/enylo/inylo)-karbonylu.
Jeśli stosowane w niniejszym opisie określenie pierścień 3-7-członowy ewentualnie zawierający jeden dalszy heteroatom odnosi się układów pierścieniowych takich jak 1-morfolinyl, 1-pipeiydynyl, 1-azepinyl, 1-piperazynyl, 1-homopiperazynyl, 1-imidazolil, 1-pirolil lub pirazolil, i wszystkie z nich mogą być dodatkowo podstawione C1-6-alkilem.
Heterocykle utworzone przez dwa sąsiadujące podstawniki R3 i skondensowane z pierścieniem macierzystym mogą razem tworzyć pierścienie 5-członowe monocykliczne, takie jak 3H-1,2,3-oksatiazol, 1,3,2-oksatiazol, 1,3,2-dioksazol, 3H-1,2,3-ditiazol, 1,3,2-ditiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, 1H-pirol, furan lub tiofen oraz pierścienie 6-członowe monocykliczne takie jak 1,2,3-oksatiazyna, 1,2,4-oksatiazyna, 1,2,5-oksatiazyna, 1,4,2-oksatiazyna, 1,4,3-oksatiazyna, 1,2,3-dioksazyna, 1,2,4-dioksazyna, 4H-1,3,2-dioksazyna, 1,4,2-dioksazyna, 2H-1,5,2-dioksazyna, 1,2,3-ditiazyna, 1,2,4-ditiazyna, 4H-1,3,2-ditiazyna, 1,4,2-ditiazyna, 2H-1,5,2-ditiazyna, 2H-1,2,3-oksadiazyna, 2H-1,2,4-oksadiazyna, 2H-1,2,5-oksadiazyna, 2H-1,2,6-oksadiazyna, 2H-1,3,4-oksadiazyna, 2H-1,2,3-tiadiazyna, 2H-1,2,4-tiadiazyna, 2H-1,2,5-tiadiazyna, 2H-1,2,6-tiadiazyna, 2H-1,3,4-tiadiazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 2H-1,2-oksazyna, 2H-1,3-oksazyna, 2H-1,4-oksazyna, 2H-1,2-tiazyna, 2H-1,3-tiazyna, 2H-1,4-tiazyna, pirazyna, pirydazyna, pirymidyna, 4H-1,3-oksatiina, 1,4-oksatiina, 4H-1,3-dioksyna, 1,4-dioksyna, 4H-1,3-ditiina,
1,4-ditiina, pirydyna, 2H-piran lub 2H-tiina.
Określenie aryl odnosi się do karbocyklicznego, aromatycznego układu takiego jak fenyl i naftyl.
Korzystnymi solami addycyjnymi z kwasem według wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku utworzone z nietoksycznymi kwasami. Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-halogenoteofilin, na przykład 8-bromoteofiliny. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.
Ponadto, związki według wynalazku mogą występować w postaci zarówno niesolwatowanej jak i solwatowanej z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, jak woda, etanol i podobne. Ogólnie, postacie solwatowane są uważane za równoważne postaciom niesolwatowanym w rozumieniu obecnego wynalazku.
Niektóre ze związków według obecnego wynalazku zawierają centra chiralne i występują w postaci izomerów (to znaczy enancjomerów). Obecny wynalazek obejmuje wszystkie te izomery i ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne.
Postacie racemiczne można rozdzielać na optyczne antypody znanymi metodami. Na przykład przez rozdział ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami, i uwalnianie optycznie czynnych związków aminowych w reakcji z zasadami. Inny sposób rozdzielania racematów na antypody optyczne opiera się na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Związki racemiczne według wynalazku można także rozdzielać na antypody optyczne, na przykład metodą frakcjonowanej krystalizacji soli z kwasem d- lub 1-(winowym, migdałowym lub kamforosulfonowym). Związki według wynalazku można również rozdzielać przez tworzenie diastereoizomerycznych pochodnych.
Do rozdzielania izomerów optycznych można stosować inne metody znane specjalistom. Metody te obejmują omówione w publikacji J. Jaques, A. Collet i S. Wilen Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Związki optycznie czynne można również wytwarzać z optycznie czynnych związków wyjściowych.
PL 210 551 B1
Kompozycje farmaceutyczne
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki. Przykładowo, tabletki wytwarza się mieszając składnik czynny ze znanymi środkami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami, a następnie prasując mieszaninę w typowym urządzeniu tabletkującym. Przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i inne. Można również stosować inne dowolne środki pomocnicze i substancje nieaktywne zwykle stosowane do takich celów, jak środki barwiące, zapachowe, konserwujące i podobne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami czynnymi.
Roztwory do iniekcji można otrzymać przez rozpuszczenie składnika czynnego i możliwych substancji pomocniczych w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w wodzie wyjałowionej, uzupełnienie wodą do odpowiedniej objętości, wyjałowienie roztworu i napełnienie nim odpowiednich ampułek lub fiolek. Można dodawać dowolne substancje nieaktywne stosowane w technice, takie jak środki tonizujące, konserwujące, antyutleniacze i podobne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub te wytwarzane zgodnie z wynalazkiem można podawać w dowolny odpowiedni sposób i w odpowiedniej postaci, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów i podobnych, lub też pozajelitowo w postaci roztworów do iniekcji. Do wytwarzania takich kompozycji można stosować metody znane ze stanu techniki i dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, wypełniacze i substancje nieaktywne.
Dogodnie związki według wynalazku podaje się w jednostkowej postaci dawkowania zawierającej te związki w ilości około 0,01 do 100 mg. Całkowita dzienna dawka zawiera się zwykle w zakresie około 0,05 do 500 mg, i najbardziej korzystnie około 0,1 do 50 mg składnika czynnego według wynalazku.
Związki według wynalazku wytwarza się następującymi ogólnymi sposobami:
a) odbezpieczenie lub odszczepienie od matrycy polimerowej nośnika związku o wzorze II
w którym Z oznacza
R1, R2, R3, m, p, q, s, X, Y i linia kropkowana są takie jak określono powyżej, a R' oznacza grupę tert-butylowa, metylową, etylową, allilową lub benzylową, albo R'OCO2 oznacza grupę karbaminową osadzoną na nośniku stałym, takim jak żywica typu Wanga z łącznikiem karbaminowym.
b) chemiczne przekształcenie związku o wzorze III
PL 210 551 B1 w którym R1, R2, m, p, q, Y i linia kropkowana są takie jak okreś lono powyż ej, do odpowiadającego związku diazoniowego, a następnie poddanie reakcji ze związkiem HXZ, w którym X i Z są takie jak zdefiniowano powyżej.
b) poddanie reakcji związku o wzorze IV
IV w którym R2, R3, X, s i q są takie jak zdefiniowano powyż ej, reakcji z czynnikiem alkilują cym o wzorze (Cl-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl lub (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br, w których m są takie jak zdefiniowano powyżej,
c) Poddanie związku o wzorze V
V w którym R2, R3, X, s i q są takie jak zdefiniowano powyż ej i G oznacza brom lub jod, z reakcji związkiem o wzorze VI (R1)p
VI 1 w którym R1, m i p są takie jak zdefiniowano powyżej.
e) Odwodnienie i ewentualne równoczesne odbezpieczenie związku o wzorze VII
123 w którym R1, R2, R3, X, m, p, q i s są takie jak zdefiniowano powyż ej, i R oznacza wodór lub grupę BOC.
PL 210 551 B1
f) Uwodornienie podwójnego wiązania w związku o wzorze VIII
123 w którym R1, R2, R3, X, m, p, q i s są takie jak zdefiniowano powyż ej.
Odbezpieczenie zgodnie ze sposobem a) przeprowadzano typowymi sposobami, znanymi specjalistom w dziedzinie, szczegółowo opisanymi w podręczniku „Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016.
Związki wyjściowe o wzorze II, w którym R' = tert-Bu, wytwarzano zgodnie ze sposobem przedstawionym w ogólnym zarysie poniżej. Pochodne fluoronitrobenzenu poddawano reakcji z fenolami lub tiofenolami, zgodnie z procedurą przedstawioną w publikacji Sawyer i inni, J.Org. Chem. 1998, 63, 6338, a następnie poddawano redukcji typowymi sposobami znanymi specjalistom. Obejmują one redukcję do odpowiadającej pochodnej aniliny z zastosowaniem wodorku metalu takiego jak borowodorek sodu, w połączeniu z katalizatorem palladem na węglu, w rozpuszczalniku alkoholowym, lub redukcję z zastosowaniem chlorku metalu, takiego jak chlorek cynku(II) lub chlorek cyny(IV). Otrzymaną anilinę przekształcano następnie w odpowiednio podstawioną 3,5-diketopiperazynę stosując kwas N-butyloksykarbonyloiminodioctowy, zgodnie z modyfikacją procedury opisanej w publikacji Kruse i inni, Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1998, 107, 303. Pochodną 3,5-diketopiperazyny redukowano następnie, na przykład boranem do odpowiadającej BOC-zabezpieczonej piperazyny, którą potem odbezpieczano in situ, otrzymując piperazynę.
Związki przedstawione wzorem II, w którym Y=CH i ze zredukowanym ewentualnym podwójnym wiązaniem, wytwarzano z trzeciorzędowych alkoholowych prekursorów o wzorze VII, w którym R oznacza grupę BOC, metodą zmodyfikowanej redukcji Bartona w podobny sposób jak opisany w publikacji Hansen i inni, Synthesis 1999, 1925-1930. Przejściowe alkohole trzeciorzędowe wytwarzano z odpowiadających podstawionych 1-bromo-fenylosulfanylobenzenów lub ich odpowiadających eterów, na drodze wymiany metal-chlorowiec, następnie przyłączając odpowiedni związek elektrofilowy o wzorze IX w podobny sposób jak opisany w publikacji Palmer i inni, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Odpowiednio podstawione 1-bromo-fenylosułfanylobenzeny wytwarzano sposobami podobnymi do opisanych w literaturze w reakcji odpowiednio podstawionych tiofenoli z odpowiednio podstawionymi jodkami arylowymi, zgodnie z publikacjami Schopfer i Schlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073, Bates i inni. Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 i Kwong i inni. Org. Lett. 2002, 4, (w druku). Odpowiadające podstawione 1-bromo-fenoksybenzeny można wytwarzać jak opisano w publikacji Buck i inni. Org.
Lett. 2002, 4, 1623-1626.
PL 210 551 B1
Odszczepienie od polimerowego nośnika, takiego jak żywica typu Wanga z łącznikiem karbaminowym, zgodnie ze sposobem a) przeprowadzono według procedur znanych z literatury (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 i Conti i inni, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).
Związki wyjściowe o wzorze II można również wytwarzać zgodnie ze sposobami opisanymi w mię dzynarodowym zgł oszeniu patentowym WO 01/49681. Diaminy s ą dostę pne w handlu lub mo ż na je wytwarzać sposobami znanymi chemikom ze stanu techniki. Kompleksy żelaza, jak heksa65 fluorofosforan η -1,2-dichlorobenzeno-n -cyclopentadienylożelaza(II) i podstawione analogi syntetyzuje się zgodnie z metodami znanymi z literatury (Pearson i inni, J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305) lub metodami znanymi chemikom ze stanu techniki
FeCp+
Diazotowanie i następną reakcję ze związkiem HXZ zgodnie ze sposobem b) przeprowadzono przez dodanie soli diazoniowej odpowiadającej aniliny do roztworu soli sodowej tiofenolu lub fenolu w wodnej zawiesinie miedzi. Związek wyjściowy o wzorze III wytwarzano jak w ogólnym zarysie opisano następująco. Pochodną fluoronitrobenzenu poddano reakcji z pochodną piperazyny w rozpuszczalniku takim jak DMF, NMP lub inny dipolarny aprotonowy rozpuszczalnik zawierający zasadę organiczną, taką jak trietyloamina, otrzymując pochodną ortonitofenylopiperazyny. Przejściową ortonitrofenylopiperazynę redukowano następnie znanymi sposobami jak opisane powyżej, otrzymując substrat o wzorze III.
Reakcję związku o wzorze IV z czynnikiem alkilującym o wzorze (C1-(CH2)m+1)NH(CH2)2Cl lub (Br-(CH2)m+1)NH(CH2)2Br w postaci jego bromowodorku lub chlorowodorku, w którym m jest taki jak zdefiniowano powyżej, przeprowadzano w podobny sposób jak opisany w publikacji Sircar i inni, J. Med. Chem. 1992, 35, 4442-4449. Substraty o wzorze IV wytwarzano jak opisano powyżej dla substratów o wzorze II.
Reakcję związku o wzorze V z diaminą o wzorze VI w sposobie d) przeprowadzano w podobny sposób jak opisano w publikacji Nishiyama i inni, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. Substraty o wzorze V wytwarzano w podobny sposób jak opisano w publikacji Schopfer i inni, Tetrahedron 2001, 57,
3069-3073.
Odwodornienie i ewentualne jednoczesne odbezpieczenie związku o wzorze VII zgodnie ze sposobem e) przeprowadzano podobną metodą jak opisano w publikacji Palmer i inni, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Substrat o wzorze VII, w którym R=H, wytwarzano ze związku o wzorze VII, w którym R oznacza grupę BOC (patrz wyżej) przez odbezpieczenie za pomocą kwasu solnego w metanolu. Związki o wzorze VII, w którym R = BOC, można wytwarzać jak opisano w publikacji Palmer i inni, J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
Redukcję podwójnego wiązania zgodnie ze sposobem f) ogólnie przeprowadzano przez katalityczne uwodornienie pod niskim ciśnieniem (< 3 atm.) w aparacie Parra lub za pomocą czynnika redukującego, takiego jak boroetan lub pochodne borowodorków wytwarzane in situ z NaBH4, w kwasie trifluorooctowym w rozpuszczalnikach obojętnych, takich jak tetrahydrofuran (THF), dioksan lub eter dietylowy. Substrat o wzorze VIII wytwarzano ze związku o wzorze II jak opisano sposobem a).
Przykłady
Wyniki analityczne LC-MS otrzymano na aparacie PE Sciex API 150EX wyposażonym w źródło lonSpray i system Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Kolumna: 30 X 4,6 mm Waters Symmmetry CIS z wielkością cząstki 3,5 μm; Układ rozpuszczalników: A = woda/kwas trifluorooctowy (100:0,05) i B = woda/acetonitryl/kwas trifluorooctwy (5:95:0,03); Metoda: Liniowy gradient elucji za pomocą 90% A do 100% B w ciągu 4 min i z szybkością przepływu 2 ml/min. Czystość określano przez całkowanie krzywej UV (254 nm) i ELSD. Czas retencji (RT) wyrażano w minutach.
PL 210 551 B1
Preparatywne oczyszczanie metodą LC-MS przeprowadzano na tym samym aparacie. Kolumna: 50 X 20 mm YMC ODS-A z wielkością cząstki 5 μm; Metoda: Liniowy gradient elucji za pomocą 80% A do 100% B w ciągu 7 min z szybkością przepł5rwu 22,7 ml/min. Zbieranie frakcji prowadzono stosując detekcję MS metodą „split-flow.
Widma 1H NMR rejestrowano przy częstotliwości 500,13 MHz na aparacie Bruker Avance DRX500 lub przy 250,13 MHz na aparacie Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chlorek metylenu (99,8%D), chloroform (99,8%D) lub dimetylosulfotlenek (99,8%D). TMS stosowano jako referencyjny wzorzec wewnętrzny. Wartości przesunięcia chemicznego wyrażano w ppm. Dla określenia multipletowości sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, qui = kwintet, h = heptet, dd = podwójny dublet, dt = podwójny tryplet, dq = podwójny kwartet, tt = tryplet trypletów, m = multiplet i b = szeroki singlet.
W chromatografii jonowymiennej stosowano następujące materiały: kolumny SCX (1 g) firmy Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Przed stosowaniem kolumny SCX kondycjonowano 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml). Do rozłożenia kompleksu przez naświetlanie stosowano źródło światła nadfioletowego (300 W) firmy Philips. Jako wyjściowe nośniki polimerowe do syntezy w fazie stałej stosowano żywicę Wang (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Germany).
Wytwarzanie związków pośrednich
Heksafluorofosforan n6-1,2-dichlorobenzeno-n5-cyklopentadienylożelaza(II)
Ferrocen (167 g), bezwodny trichlorek glinu (238 g) i sproszkowany glin (24 g) zawieszono w 1,2-dichlorobenzenie (500 ml) i intensywnie mieszając podgrzewano do temperatury 90°C w atmosferze azotu przez 5 h. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i ostrożnie małymi porcjami dodawano wodę (1000 ml), chłodząc w łaźni z lodem. Dodano heptan (500 ml) i eter dietylowy (500 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 X 300 ml). Fazę wodą odsączono i dodano małymi porcjami, mieszając, wodny roztwór heksafluorofosforanu amonu (60 g w 50 ml wody). Produkt pozostawiono w temperaturze pokojowej do wytrącenia osadu. Po upływie 3 godzin wytrącony osad odsączono, przemyto obficie wodą i wysuszono pod próżnią (50°C) otrzymując 81 g (21%) tytułowego związku w postaci jasno żółtego proszku. 1H NMR (D6-DMSO): 5,29 (s, 5H); 6,48 (m, 2H); 7,07 (m, 2H).
Wytwarzanie amin zw iązanych z polistyrenem
4-[(Piperazyn-1-ylo)karbonyloksymetylo]fenoksymetylo-polistyren
4-[(4-Nitrofenoksy)karbonyloksymetylo]fenoksymetylo-polistyren (267 g, 235 mmoli) zawieszono w wysuszonym N,N-dimetyloformamidzie (2 l). Dodano N-metylomorfolinę (238,0 g, 2,35 mola) i piperazynę (102,0 g, 1,17 mola), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (2 X 1 l), tetrahydrofuranem (2 X 1 l), wodą (1 X 500 ml), metanolem (2 X 1 l), tetrahydrofuranem (2 X 1 l) i metanolem (1 X 1 l). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 h) do otrzymania prawie bezbarwnej żywicy (240,0 g).
Analogicznie wytwarzano następujące diaminy związane z polistyrenem:
4-[(1,4-Diazepan-1-ylo)karbonyloksymetylo]fenoksymetylo-polistyren
Wytwarzanie heksafluorofosforanów n6-arylo-q5-cyklopentadienylo-żelaza(H) związanych z żywicą
Heksafluorofosforan 4-({4-[>n-(2-chlorofenylo)-rf-cyklopentadienylo-zelazo(H)]piperazyn-1-ylo}-karbonyloksymetylo)fenoksymetylo-polistyrenu (Związek pośredni do wytwarzania związków 1a-1h i 1k-1l)
4-[(Piperazyn-1-ylo)karbonyloksymetylo]fenoksymetylo-polistyren (115,1 g, 92 mmoli) zawieszono w wysuszonym tetrahydrofuranie (1,6 l), i dodano heksafluorofosforan n6-1,2-dichlorobenzeno-n5cyklopentadienylożelaza(II) (76,0 g, 184 mmoli), a następnie węglan potasu (50,9 g, 368 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej żywicę odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), wodą (2 X 250 ml), tetrahydrofuranem (2 X 500 ml), wodą (2 X 250 ml), metanolem (2 X 250 ml), dichlorometanem (2 X 250 ml) i metanolem (2 X 250 ml). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 500 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 36 h), otrzymując ciemno pomarańczową żywicę (142 g).
Analogicznie wytwarzano następujący kompleks żelaza związany z polistyrenem:
Heksafluorofosforan 4-({4-[>n-(2-Chloro-fenylo)-rn-cyklopentadienylozelazo(II)]-[1.4]-diazepan-1-ylo}karbonyloksymetylo)fenoksymetylo-polistyrenu (Związek przejściowy do wytwarzania 1i i 1j)
PL 210 551 B1
Wytwarzanie dalszych związków przejściowych
1-tert-Butoksykarbonylo-4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyn-4-ol
Roztwór BuLi (2,5 M w heksanie, 12,0 ml, 30 mmoli) powoli dodano podczas mieszania do roztworu 1-bromo-2-(4-metylofenylosulfanylo)-benzenu (30 mmoli) w wysuszonym THF (75 ml) w atmosferze argonu w temperaturze -78°C. Roztwór mieszano przez 10 minut, a następnie dodano w jednej porcji ester tert-butylowy kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (5,98 g, 30 mmoli). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez 3 godziny. Dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (150 ml) i roztwór ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Surowy produkt 1 oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 20:80), otrzymując tytułowy związek w postaci białej pianki. LC/MS (m/z) 399,3 (MH+); RT = 3,82; czystość (UV, ELSD): 98%, 100%; wydajność: 5,02 g (42%).
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2a)
2-(4-Metylofenylosulfanylo)anilinę (2,9 g, 13,5 mmoli) rozpuszczono w osuszonym THF (200 ml) i umieszczono w atmosferze azotu. Do roztworu dodano kwas N-(tert-butyloksykarbonylo)iminodioctowy (4,7 g, 20,2 mmoli) i karbonylodiimidazol (4,2 g, 40,4 mmoli), i prowadzono reakcję w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 60 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i dodano octan etylu (500 ml). Otrzymany roztwór przemyto 2N roztworem NaHCO3 (2 X 200 ml), 2N HCl (2 X 200 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml), po czym rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Wydajność 6,0 g, 107%, 1R NMR (CDCl3) 1,5 (s, 9H); 2,32 (s, 3H);
4,4-4,6 (m, 4H); 7,02-7,18 (m, 3H); 7,2-7,45 (m, 5H).
W analogiczny sposób wytwarzano nastę pują ce pochodne 3,5-diketopiperazyny:
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)fenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2b)
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-4-chlorofenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2c)
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-4-metylofenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2d)
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-5-metylofenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2e)
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)-5-metylofenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2f)
1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-5-trifluorometylofenylo]-3,5-dioksopiperazyna (Związek przejściowy do wytwarzania związku 2g)
2-(3-Metylopiperazyn-1-ylo)fenyloamina (związek przejściowy do wytwarzania związku 3a)
Fluoronitrobenzen (7,1 g, 50 mmoli) rozpuszczono w DMF (100 ml) zawierającym trietyloaminę (10 g, 100 mmoli) i umieszczono w atmosferze azotu. Do roztworu dodano 2-metylo-piperazynę (5,5 g, 55 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C przez 16 godzin. Pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym odparowano rozpuszczalnik pod próżnią do połowy objętości. Do roztworu dodano octan etylu (200 ml) i mieszaninę lód-woda (250 ml) i produkt ekstrahowano eterem dietylowym (2 X 200 ml). Fazę wodną wysycono chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (2 X 200 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, odsączono i filtrat zatężono pod próżnią. Produkt (10,5 g) rozpuszczono w etanolu (250 ml). Do roztworu dodano katalizator palladowy na węglu drzewnym (10% w/w, 2,2 g) i roztwór poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 3 bary w ciągu 3 godzin. Roztwór przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, otrzymując produkt, pochodną aniliny. Wydajność (8,0 g, 83%).
W analogiczny sposób wytwarzano nastę pujące związki poś rednie:
2-(3,5-Dimetylopiperazyn-1-ylo)fenyloamina (związek pośredni do wytwarzania związku 3b)
Związki według wynalazku - Przykłady wykonania wynalazku
P r z y k ł a d 1
4α, 4-[2-(4-Metylofenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna
Stężony wodny roztwór kwasu solnego (10 ml) dodano podczas mieszania do roztworu 1-tert-butoksykarbonylo-4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyn-4-olu (0,84 g, 2,1 mmoli) w kwasie octowym (30 ml). Roztwór utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, schłodzono
PL 210 551 B1 do temperatury pokojowej, po czym mieszano w łaźni z lodem. Powoli dodano wodny roztwór NaOH (9,1 M, 40 ml) i nieklarowny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 X 40 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalniki. Surowy produkt (0,48 g) rozpuszczono w octanie etylu (3,2 ml) w 50°C i powoli dodano roztwór kwasu szczawiowego (0,11 g) w EtOH (3,2 ml). Tytułowy związek zebrano w postaci białej soli szczawianowej. 1H (DMSO-d6) δ 7,3-7,2 (m, 7H); 7,15 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 3,7 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,3 (s, 3H). LC/MS (m/z) 282,2 (MH+); RT = 2,24; czystość (UV, ELSD): 99%, 100%; wydajność: 0,31 g (40%).
W analogiczny sposób wytwarzano następując ą pochodną:
4b, 4-[2-(4-Metoksyfenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna
LC/MS (m/z) 298 (MH+); RT = 2,00; czystość (UV, ELSD): 97%, 100%; wydajność: 0,28 g (30%).
P r z y k ł a d 2
5α, 4-[2-(4-Metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyna
Chloro-okso-octan metylu (1,37 g, 11,25 mmoli) dodano podczas mieszania do roztworu 1-tert-butoksykarbonylo-4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyn-4-olu (3,00 g, 7,5 mmoli) i 4-(dimetyloamino)-pirydyny (1,65 g, 13,5 mmoli) w mieszaninie wysuszonego CH3CN (24 ml) i CHCI3 (12 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Mieszanin ę reakcyjną pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 2 godziny. Dodano octanu etylu (140 ml) i część soli usunięto metodą filtracji przez celit. Fazę organiczną przemyto nasyconym NaHCO3 (140 ml), solanką (140 ml) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i surowy produkt wysuszono pod próżnią. Produkt rozpuszczono w wysuszonym toluenie (48 ml) w atmosferze argonu. Dodano Bu3SnH (3,27 g, 11,25 mmoli) i AIBN (0,31 g, 1,88 mmoli). Roztwór mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 90°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash na żelu krzemionkowym (eluent: stopniowy gradient octanu etylu w heptanie od 10:90 do 20:80) otrzymując ester tert-butylowy kwasu 4-(2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci przezroczystego oleju (1,94 g, 67%). Olej ten rozpuszczono w MeOH (9,2 ml) i dodano w temperaturze 0°C HCl w eterze dietylowym (2,0 M).
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Tytułowy związek zebrano w postaci chlorowodorku. T.t. 229-231°C. Obliczone dla C18H21NS-HCl: C 67,58; H 6,63; N 4,38. Znaleziono: C 67,33; H 6,97; N 4,31. LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2,12; czystość (UV, ELSD): 96%, 100%; wydajność: 0.26 g (46%).
Przykłady porównawcze (związki nieobjęte zakresem wynalazku)
P r z y k ł a d 3
1α, 1-[2-(2-Trifluorometylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna
Do roztworu 2-trifluorometylotiofenolu (1,75 g, 9,8 mmoli) w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/dimetyloformamid (30 ml) dodano ostrożnie w temperaturze pokojowej wodorek sodu (7,4 mmoli, 60% w oleju mineralnym) (Uwaga: Powstaje wodór). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut po ustaniu powstawania wodoru. Następnie dodano heksafluorofosforan 4-({4-[n6-(2-chloro-fenylo)-n5-cyklopentadienylożelazo(II)]piperazyn-1-ylo}karbonyloksymetylo)fenoksymetylo-polistyrenu (3,5 g, 2,45 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 12 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej żywicę odsączono i przemyto tetrahydrofuranem (2 X 50 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/woda (1:1) (2 X 50 ml), N,N-dimetyloformamidem (2 X 50 ml), wodą (2 X 50 ml), metanolem (3 X 50 ml), tetrahydrofuranem (3 X 50 ml), a następnie metanolem i tetrahydrofuranem (każdy po 50 ml, 5 cykli). Na koniec żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 50 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 h), otrzymując ciemno pomarańczową żywicę. Otrzymaną w ten sposób żywicę i 0,5 M roztwór 1,10-fenantroliny w mieszaninie 3:1 pirydyna/woda (20 ml) umieszczono w przepuszczającym światło reaktorze rurowym. Zawiesinę wstrząsano rotacyjnie naświetlając promieniowaniem widzialnym przez 12 godzin. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (2 X 25 ml), wodą (2 X 25 ml) i tetrahydrofuranem (3 X 25 ml) aż roztwór przemywający pozostawał bezbarwny (około 5 cykli) i powtarzano naświetlanie, aż do całkowitego rozłożenia kompleksu (około 5 cykli). Po zakończeniu całkowitego rozłożenia kompleksu żywicę przemyto dichlorometanem (3 X 25 ml) i wysuszono pod próżnią (25°C, 12 h) otrzymując jasno brązową żywicę. 100 mg (77 μmoli) otrzymanej w ten sposób żywicy zawieszono w mieszaninie 1:1 kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (1 X 0,5 ml) i dichlorometanem (1 X 0,5 ml). Przesącze zebrano i lotne rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej LC-MS, a następnie metodą chromatografii jonowymiennej. LC/MS (m/z) 339 (MH+); RT = 2,39; czystość (UV, ELSD): 92%, 100%; całkowita wydajność: 1 mg (4%).
PL 210 551 B1
W analogiczny sposób wytwarzano nastę pują ce arylopiperazyny i arylo[1,4]diazepany:
1b, 1-[2-(4-Bromofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 350 (MH+); RT = 2,46; czystość (UV, ELSD): 75%, 92%; wydajność: 2 mg (7%).
1c, 1-{2-[4-(Metylosulfanylo)fenylosulfanylo]fenylo}piperazyna:
LC/MS (m/z) 317 (MH+); RT = 2,39; czystość (UV, ELSD): 91%, 100%; wydajność: 2 mg (8%). 1d, 1-[2-(4-Hydroksyfenylosulfanylo]fenylo}piperazyna:
LC/MS (m/z) 287 (MH+); RT = 1,83; czystość (UV, ELSD): 84%, 100%; wydajność: 3 mg (13%). 1e, 1-[2-(2,4-Dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,48; czystość (UV, ELSD): 95%, 100%; wydajność: 4 mg (17%). 1f, 1-[2-(3,5-Dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,51; czystość (UV, ELSD): 96%, 100%; wydajność: 5 mg (21%). 1g, 1-[2-(2,6-Dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,42; czystość (UV, ELSD): 97%, 100%; wydajność: 4 mg (17%). 1h, 1-[2-(2,5-Dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,46; czystość (UV, ELSD): 97%, 100%; wydajność: 1 mg (4%). 1i, 1-[2-(2-Trifluorometylofenylosulfanylo)fenylo]-[1,4]-diazepan:
LC/MS (m/z) 353 (MH+); RT = 2,46; czystość (UV, ELSD): 70%, 96%; wydajność: 1 mg (4%).
1j, 1-[2-(3-Metylofenylosulfanylo)fenylo]-[1,4]-diazepan:
LC/MS (m/z) 299 (MH+); RT = 2,44; czystość (UV, ELSD): 76%, 93%; wydajność: 1 mg (4%).
1k, 1-[2-(4-Butylofenoksy)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 311 (MH+); RT = 2,77; czystość (UV, ELSD): 91%, 100%; wydajność: 4 mg (17%). 1l, 1-[2-(4-Metoksyfenoksy)fenylo]piperazyna:
LC/MS (m/z) 285 (MH+); RT = 2,08; czystość (UV, ELSD): 93%, 100%; wydajność: 4 mg (18%) P r z y k ł a d 4
2α, Chlorowodorek 2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo-1-piperazyny 1-tert-Butyloksykarbonylo-4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]-3,5-diokso-piperazynę (5,5 g, mmoli) rozpuszczono w wysuszonym THF (50 ml) i umieszczono w atmosferze azotu. Dodano kompleks boran-tetrahydrofuran (50 mmoli, 1,0 M) w tetrahydrofuranie i prowadzono reakcję w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Nadmiar boranu zobojętniono przez dodanie nadmiaru octanu etylu i reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 20 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym dodano chlorowodór rozpuszczony w metanolu (50 ml, 4 M) i prowadzono reakcję w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Związek krystalizowano z kleistej pozostałości przez dodanie roztworu eter/metanol. Krystaliczne ciało stałe odsączono i przemyto roztworem eter/metanol (1:1), otrzymując białe kryształy. Wydajność (2,0 g, 47%).
1H NMR (D6-DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,18 (br s, 8H); 6,68 (d, 2H); 7,02 (m, 1H); 7,18 (m, 1H);
7,3-7,5 (m, 4H); MS (MH+) 285.
W analogiczny sposób wytwarzano nastę pują ce związki:
2b, 1-[2-(4-chlorofenylosulfanylo)fenylo]piperazyna
LC-MS (m/z) 305,1 (MH+); RT =2,46; czystość (UV, ELSD) 71%, 91%; wydajność 0,096 g,
100%.
2c, 1-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-4-chlorofenylo]piperazyna
LC-MS (m/z) (MH+) 335,2; RT =2,38; czystość (UV, ELSD) 98%, 100%; wydajność 0,22 g, 62%
2d, 1-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-4-metylofenylo]piperazyna;
LC-MS (m/z) (MH+) 315,1; RT=2,33; czystość (UV, ELSD) 97%, 100%; wydajność 0,2 1, 56%.
2e, 1-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)-5-metylofenylo]piperazyna
LC-MS (m/z) (MH+) 315,2; RT=2,38; (UV, ELSD) 98%, 100%; wydajność 2,3 g, 58%.
2f, 1-[2-(4-fluorofenylosulfanylo)-5-metylofenylo]piperazyna
LC-MS (m/z) (MH+) 303,2; RT=2,46; (UV) 98%; wydajność 2,1 g, 62%
2g, 1-[2-(4-Metoksyfenylosulfanylo)-5-trifluorometylofenylo]piperazyna
LC-MS (m/z) (MH+) 369; RT=2,50; (UV, ELSD) 96%, 100%; wydajność 0,54 g, 31%.
P r z y k ł a d 5
3α, 1-[2-(4-Chlorofenylosulfanylo)fenylo]-3-metylopiperazyna 2-(3-Metylopiperazyn-1-ylo)fenyloaminę (0,96 g, 5 mmoli) rozpuszczono w 30 ml wody zawierającej kwas siarkowy (0,28 ml, 5,2 mmoli), roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano azotyn
PL 210 551 B1 sodu (0,36 g, 5,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym octanem sodu doprowadzono pH do 7. Roztwór soli diazoniowej następnie wkraplano do roztworu 4-chlorotiofenolu w zawiesinie miedzi (0,3 g, 5 mmoli) w 2 M NaOH (4 ml). Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną podgrzewano do 60°C przez 30 minut, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodano octanu etylu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 X 10 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią lotne rozpuszczalniki. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii „flash przy użyciu żelu krzemionkowego, wymywając układem octan etylu/metanol/amoniak 96:3:1. Czysty produkt wydzielono w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność (0,18 g, 11%) 1H NMR (CDCI3, 500 MHz) 1,12 (d, 3H); 2,6-2,72 (br m, 2H); 3,0-3,15 (m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); MS (MH+) 319,1.
W analogiczny sposób wytwarzano nastę pują cy zwią zek:
3b, 1-[2-(4-Chlorofenylosulfanylo)fenylo]-3,5-dimetylopiperazyna
LC-MS (m/z) (MH)+ 333,1 RT=2,29 (UV, ELSD) 83%, 100% wydajność 0,54 g, 31%.
Hamowanie wychwytu [3H]Serotoniny w pełnych synaptosomach mózgu u szczurów
Związki testowano pod względem ich skuteczności hamowania wychwytu zwrotnego 5-HT metodą pomiaru in vitro ich zdolności do hamowania wychwytu [3H]serotoniny w pełnych synaptosomach mózgu u szczurów. Oznaczenie przeprowadzono zgodnie z opisem w Hyttel Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Skuteczność receptora 5-HT2C określona metodą fluorometrii
Związki badano metodą fluorometrycznego płytkowego czytnika obrazującego (FLIPR) pod względem ich skuteczności w stosunku do komórek CHO (Euroscreen) wykazujących ekspresję receptora 5-HT2C. Test prowadzono zgodnie z instrukcjami firmy Molecular Devices Inc. Dla ich testu FLIPR Calcium Assay Kit i modyfikowaną metodą z publikacji Porter i inni, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 13.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku wykazują w powyższych teście hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny poniżej stężenia 200 nM (IC50) wg powyższej oceny. Bardziej korzystne związki wykazują hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny poniżej stężenia 100 nM, a najbardziej korzystne zwią zki wykazują hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny poniż ej stężenia 50 nM. Związki szczególnie interesujące wykazują hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny poniżej stężenia 10 nM;

Claims (6)

1. Pochodna piperydyny przedstawiona wzorem ogólnym I w którym:
Y oznacza C lub CH;
X oznacza S;
m jest liczbą 1;
s jest liczbą 1;
linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
PL 210 551 B1
2. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R3 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, metoksyl.
3. Pochodna piperydyny według zastrz. 1 albo 2, którą jest:
4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna,
4-[2-(4-metoksyfenylosulfanylo)fenylo]-3,6-dihydro-2H-pirydyna lub
4-[2-(4-metylofenylosulfanylo)fenylo]piperydyna;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
4. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodną piperydyny określoną w dowolnym spośród zastrz. 1-3 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
5. Zastosowanie pochodnej piperydyny określonej w dowolnym spośród zastrz. 1-3 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń afektywnych, takich depresja, zaburzenie lękowe, włączając uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie paniczne oraz zaburzenie natręctw myślowych i czynności przymusowych.
6. Pochodna piperydyny określona w dowolnym spośród zastrz. 1-3 do stosowania jako lek.
PL392184A 2001-10-04 2002-10-02 Pochodna piperydyny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie PL210551B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101466 2001-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL210551B1 true PL210551B1 (pl) 2012-02-29

Family

ID=8160750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368442A PL209253B1 (pl) 2001-10-04 2002-10-02 Pochodne fenylopiperazyny i fenylo-1,4-diazepanu, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowanie
PL392184A PL210551B1 (pl) 2001-10-04 2002-10-02 Pochodna piperydyny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368442A PL209253B1 (pl) 2001-10-04 2002-10-02 Pochodne fenylopiperazyny i fenylo-1,4-diazepanu, zawierające je kompozycje oraz ich zastosowanie

Country Status (38)

Country Link
US (10) US7144884B2 (pl)
EP (2) EP1749818B1 (pl)
JP (3) JP3896116B2 (pl)
KR (3) KR100770194B1 (pl)
CN (1) CN1319958C (pl)
AR (2) AR036659A1 (pl)
AT (2) ATE441631T1 (pl)
AU (2) AU2002333220C1 (pl)
BE (1) BE2014C036I2 (pl)
BR (3) BRPI0212733B8 (pl)
CA (1) CA2462110C (pl)
CO (1) CO5580746A2 (pl)
CY (3) CY1107924T1 (pl)
DE (2) DE60233608D1 (pl)
DK (2) DK1749818T3 (pl)
EA (2) EA007537B3 (pl)
EG (1) EG25095A (pl)
ES (2) ES2298425T7 (pl)
FR (1) FR14C0033I2 (pl)
HR (1) HRP20040220A2 (pl)
HU (3) HU228956B1 (pl)
IL (1) IL160655A0 (pl)
IS (2) IS2578B (pl)
LT (1) LTC1436271I2 (pl)
LU (1) LU92397I2 (pl)
ME (1) ME00039B (pl)
MX (1) MXPA04002959A (pl)
MY (1) MY140950A (pl)
NL (1) NL300652I1 (pl)
NO (3) NO326443B1 (pl)
NZ (1) NZ531556A (pl)
PL (2) PL209253B1 (pl)
PT (2) PT1749818E (pl)
RS (2) RS52865B (pl)
SI (1) SI1436271T1 (pl)
UA (2) UA81749C2 (pl)
WO (1) WO2003029232A1 (pl)
ZA (1) ZA200401583B (pl)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ZA200507181B (en) * 2003-04-04 2007-03-28 Lundbeck & Co As 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
HRP20080478T3 (hr) * 2003-04-04 2009-02-28 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kaoinhibitori ponovne pohrane serotonina
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
HRP20080262T3 (hr) * 2003-04-04 2009-04-30 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-feniloksifenil)-piperidin ili -1,2,3,6 tetrahidropiridin kao inhibitori ponovne apsorpcije serotonina
CL2004000726A1 (es) * 2003-04-04 2005-05-20 Lundbeck & Co As H Compuestos derivados de 4-[2-(feniloxi sustituido)fenil]piperidina o -1,2,3,6-tetrahidropiridina; composcion farmaceutica que los contiene; y su uso para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como la depresion, trastornos de ansiedad, de ansi
ATE396970T1 (de) 2003-12-23 2008-06-15 Lundbeck & Co As H 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzylaminderivate als ssri
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7923444B2 (en) 2005-02-10 2011-04-12 Neurosearch A/S Alkyl substituted homopiperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
ZA200809917B (en) * 2006-06-16 2010-08-25 Lundbeck & Co As H Crystalline forms of 4- [2-(4-Methylphenylsulfanyl) - Phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
CA2784304A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
US8722684B2 (en) * 2006-06-16 2014-05-13 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
AU2007260356B2 (en) * 2006-06-16 2013-01-24 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
WO2008151632A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 H.Lundbeck A/S 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine for the treatment of irritable bowel syndrome (ibs)
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
TWI405588B (zh) * 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
TW200932233A (en) * 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
TW200938194A (en) * 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
WO2009081259A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
DK2358676T3 (da) * 2008-11-14 2013-01-14 Theravance Inc Krystallinsk form af en 4-[2-(2-fluorphenoxymethyl)phenyl]-piperidinforbindelse
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
DK2421534T3 (da) 2009-04-24 2014-10-13 Lundbeck & Co As H Flydende formuleringer af salte af 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazin
ME01602B (me) 2009-08-24 2014-09-20 H Lundbeck As Nove kompozicije 1-[2 -(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina
AU2010313402B2 (en) * 2009-10-30 2015-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
JP5705239B2 (ja) 2010-01-11 2015-04-22 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての１−（２−フェノキシメチルフェニル）ピペラジン化合物
US8530663B2 (en) * 2010-03-22 2013-09-10 Theravance, Inc. 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
KR101820181B1 (ko) * 2010-04-30 2018-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 장용성 정제
BR112012027782A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-02 Takeda Pharmaceutical tablete entérico
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
ME02513B (me) 2011-06-20 2017-02-20 H Lundbeck As Deuterizovani 1-piperazino-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije
BR112014011491A2 (pt) 2011-11-14 2017-05-09 Nestec Sa ensaios e métodos para seleção de um regime de tratamento para um indivíduo com depressão
SI2800746T1 (sl) * 2012-01-03 2019-06-28 H. Lundbeck A/S Postopek za proizvodnjo 1-(2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil-piperizina
BR112015006075B1 (pt) 2012-09-19 2022-10-04 Sandoz Ag Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina
DK2931276T3 (en) 2012-12-13 2018-03-26 H Lundbeck As COMPOSITIONS INCLUDING VORTIOXETIN AND DONEPEZIL
EA027756B1 (ru) * 2013-02-22 2017-08-31 Х. Лундбекк А/С Способ получения вортиоксетина
EP3495347A1 (en) 2013-04-04 2019-06-12 LEK Pharmaceuticals d.d. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
WO2015044963A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Cadila Healthcare Limited An amorphous vortioxetine and salts thereof
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
JP6448645B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-09 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット メランコリアの特徴を伴う抑うつ障害を処置するための、カッパ−活性を伴うオピオイド受容体拮抗薬およびボルチオキセチンの使用
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
EA029060B1 (ru) 2014-01-31 2018-02-28 Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. Способ получения солей вортиоксетина
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104059030B (zh) 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
FR3023320B1 (fr) * 2014-07-03 2017-03-10 Ifp Energies Now Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial
CZ2014471A3 (cs) 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
EP3023417B1 (en) 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN104586756A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万特制药(海南)有限公司 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
EP3274330A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN104829557B (zh) * 2015-04-23 2017-06-27 山东百诺医药股份有限公司 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
EP3324952B1 (en) 2015-07-17 2020-12-16 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
WO2017029377A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
EP3362058B1 (en) * 2015-10-14 2021-09-01 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US9820984B1 (en) 2016-07-01 2017-11-21 H. Lundbeck A/S Dosing regimens for fast onset of antidepressant effect
CA3030054A1 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair
EA201990362A1 (ru) * 2016-07-22 2019-07-31 Цзянсу Нхвалокан Фармасьютикал Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд. Аналог вортиоксетина и его применение и получение
WO2018042168A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 King, Lawrence Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
CN106349132B (zh) * 2016-08-30 2018-02-02 重庆植恩药业有限公司 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN108409728B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
US11020390B2 (en) 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
US10836730B2 (en) 2017-02-23 2020-11-17 Unichem Laboratories Ltd. Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
RS62823B1 (sr) * 2017-04-25 2022-02-28 H Lundbeck As Postupak za proizvodnju alfa-oblika vortioksetin hbr-a
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN107915685A (zh) * 2017-12-11 2018-04-17 重庆植恩药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
US11198671B2 (en) 2018-06-20 2021-12-14 Vio Ag Pharmaceuticals S.A. One-pot organo-pseudocatalytic C—H activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate
CN108863986B (zh) * 2018-08-06 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途
CN108727393B (zh) * 2018-08-06 2019-10-29 广东东阳光药业有限公司 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
KR20220163997A (ko) 2020-04-03 2022-12-12 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 정서적 둔마의 예방 또는 치료를 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)-페닐]피페라진
US12281088B2 (en) 2020-09-10 2025-04-22 Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co., Ltd Process for the synthesis of vortioxetine
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine
WO2025132869A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of vortioxetine pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities
CN120774863A (zh) * 2024-04-02 2025-10-14 王春刚 一种烷基二胺取代双芳杂环基硫醚类化合物及其制备和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS151752B1 (pl) 1971-04-13 1973-11-19
CS151753B1 (pl) 1971-04-13 1973-11-19
CS151751B1 (pl) 1971-04-13 1973-11-19
CS151755B1 (pl) 1971-04-13 1973-11-19
YU163075A (en) 1975-07-21 1982-05-31 Science Union & Cie Process for preparing new phenoxy derivatives
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198419A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
KR100533431B1 (ko) * 1995-01-23 2006-05-03 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 허혈성질환에기인하는증상의완화또는치료용약제및이에유용한화합물
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
FR2757160B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
HU226767B1 (en) * 1997-10-31 2009-09-28 Asubio Pharma Co Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same
JP2002541141A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 イコス・コーポレイション Ｉｃａｍへのｌｆａ−１結合阻害剤およびその用途
AU6621600A (en) 1999-08-04 2001-03-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US6644364B1 (en) * 1999-09-14 2003-11-11 Pharmacopeia, Inc. Article comprising a multi-channel dispensing head
KR100790916B1 (ko) * 1999-12-30 2008-01-03 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 치환 페닐-피페라진 유도체, 그들의 제조 및 사용
AU2351701A (en) * 1999-12-30 2001-07-16 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
US6813639B2 (en) 2000-01-26 2004-11-02 Viaclix, Inc. Method for establishing channel-based internet access network
DE10033548C2 (de) 2000-07-11 2002-05-16 Wolfgang Papenbrock Verfahren zur Vorschau von Internetseiten
WO2002059108A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
EP1363890A4 (en) 2001-02-07 2009-06-10 Ore Pharmaceuticals Inc MELANOCORTIN-4-RECEPTOR BINDING COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR APPLICATION
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
IL161966A0 (en) * 2001-12-20 2005-11-20 Lundbeck & Co As H Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
HRP20080478T3 (hr) * 2003-04-04 2009-02-28 H. Lundbeck A/S Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kaoinhibitori ponovne pohrane serotonina
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
US8722684B2 (en) * 2006-06-16 2014-05-13 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-HT3 and 5-HT1A activity for the treatment of cognitive impairment

Also Published As

Publication number Publication date
ME00039B (me) 2010-06-10
ZA200401583B (en) 2005-05-25
ES2298425T7 (es) 2022-06-27
MXPA04002959A (es) 2004-07-05
NO20083446L (no) 2004-04-21
CA2462110E (en) 2003-04-10
LTPA2014013I1 (lt) 2014-04-25
AU2002333220A2 (en) 2003-04-14
HK1072600A1 (zh) 2005-09-02
EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
KR20040047886A (ko) 2004-06-05
KR20070103515A (ko) 2007-10-23
CA2462110C (en) 2010-05-11
NL300652I2 (pl) 2016-01-18
ATE386730T1 (de) 2008-03-15
CO5580746A2 (es) 2005-11-30
NO20041628L (no) 2004-04-21
KR100783346B1 (ko) 2007-12-07
FR14C0033I1 (pl) 2014-06-13
EP1749818A2 (en) 2007-02-07
ES2298425T3 (es) 2008-05-16
JP3955613B2 (ja) 2007-08-08
NO2014011I1 (no) 2014-05-13
FR14C0033I2 (fr) 2014-11-14
US20060084662A1 (en) 2006-04-20
NO2014011I2 (no) 2015-08-31
EP1749818A3 (en) 2008-04-02
NO326443B1 (no) 2008-12-08
US7683053B2 (en) 2010-03-23
IL160655A0 (en) 2004-07-25
BR0212733A (pt) 2004-11-16
US20180127389A1 (en) 2018-05-10
BRPI0212733B8 (pt) 2021-05-25
US7138407B2 (en) 2006-11-21
ES2328725T3 (es) 2009-11-17
JP3955614B2 (ja) 2007-08-08
US9708280B2 (en) 2017-07-18
LTC1436271I2 (lt) 2016-09-12
CY1110064T1 (el) 2015-01-14
CA2462110A1 (en) 2003-04-10
US10844029B2 (en) 2020-11-24
RS20120158A2 (sr) 2012-10-31
US20110009423A1 (en) 2011-01-13
US9090575B2 (en) 2015-07-28
LU92397I2 (fr) 2014-05-12
US8110567B2 (en) 2012-02-07
SI1436271T1 (sl) 2008-06-30
US8476279B2 (en) 2013-07-02
EA011096B1 (ru) 2008-12-30
KR100770194B1 (ko) 2007-10-25
PT1749818E (pt) 2009-10-06
CN1319958C (zh) 2007-06-06
HU230189B1 (hu) 2015-09-28
KR100842702B1 (ko) 2008-07-01
EA007537B3 (ru) 2015-02-27
UA93857C2 (uk) 2011-03-25
CN1561336A (zh) 2005-01-05
JP3896116B2 (ja) 2007-03-22
US7144884B2 (en) 2006-12-05
MY140950A (en) 2010-02-12
RS20120158A3 (en) 2013-10-31
US20050014740A1 (en) 2005-01-20
EP1749818B1 (en) 2009-09-02
HU228956B1 (en) 2013-07-29
US7148238B2 (en) 2006-12-12
IS8806A (is) 2009-03-10
US20160137620A1 (en) 2016-05-19
US20140163043A1 (en) 2014-06-12
HUP0402313A3 (en) 2010-03-29
US20070060574A1 (en) 2007-03-15
EP1436271B1 (en) 2008-02-20
EP1436271B3 (en) 2022-04-20
CY2014022I2 (el) 2015-12-09
BR122012009534B1 (pt) 2018-02-27
BR0212733B1 (pt) 2014-05-13
CY2014022I1 (el) 2015-12-09
PL368442A1 (pl) 2005-03-21
HRP20040220A2 (en) 2005-02-28
PT1436271E (pt) 2008-04-10
CY1107924T1 (el) 2013-09-04
IS7164A (is) 2004-02-26
AU2006215994A2 (en) 2006-10-05
BE2014C036I2 (pl) 2021-11-22
RS27704A (sr) 2006-10-27
US20120302553A1 (en) 2012-11-29
JP2007031447A (ja) 2007-02-08
WO2003029232A1 (en) 2003-04-10
AU2006215994A1 (en) 2006-10-05
JP2005505585A (ja) 2005-02-24
US20060089368A1 (en) 2006-04-27
US20210276966A1 (en) 2021-09-09
NZ531556A (en) 2005-12-23
RS52326B (sr) 2012-12-31
HUP0402313A2 (hu) 2005-02-28
RS52865B (sr) 2013-12-31
AR066460A2 (es) 2009-08-19
IS2578B (is) 2010-02-15
NO332355B1 (no) 2012-09-03
DE60225162T2 (de) 2009-02-12
DK1436271T6 (da) 2022-06-27
MEP6508A (xx) 2010-02-10
EG25095A (en) 2011-08-17
AU2006215994B2 (en) 2008-11-13
DK1749818T3 (da) 2009-10-12
EP1436271A1 (en) 2004-07-14
BR122012023120B1 (pt) 2017-03-21
EA007537B1 (ru) 2006-10-27
AU2002333220B2 (en) 2008-02-07
DK1436271T3 (da) 2008-06-09
UA81749C2 (uk) 2008-02-11
BR122012009534C8 (pt) 2021-05-25
DE60225162T3 (de) 2022-08-11
DE60233608D1 (de) 2009-10-15
AU2002333220C1 (en) 2023-10-05
KR20060118020A (ko) 2006-11-17
EA200601269A1 (ru) 2007-02-27
NL300652I1 (pl) 2016-01-18
AU2006215994A9 (en) 2006-10-05
ATE441631T1 (de) 2009-09-15
PL209253B1 (pl) 2011-08-31
BR122012023120B8 (pt) 2022-01-18
JP2007051149A (ja) 2007-03-01
BR122012009534B8 (pt) 2019-01-29
IS2732B (is) 2011-04-15
HUS1400012I1 (hu) 2020-12-28
AR036659A1 (es) 2004-09-22
DE60225162D1 (de) 2008-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10844029B2 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2002333220A1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors