EA007537B1 - Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения - Google Patents

Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA007537B1
EA007537B1 EA200400498A EA200400498A EA007537B1 EA 007537 B1 EA007537 B1 EA 007537B1 EA 200400498 A EA200400498 A EA 200400498A EA 200400498 A EA200400498 A EA 200400498A EA 007537 B1 EA007537 B1 EA 007537B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alk
phenyl
piperazine
compound according
halogen
Prior art date
Application number
EA200400498A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400498A1 (ru
EA007537B3 (ru
Inventor
Томас Руланд
Гаррик Пол Смит
Бенни Банг-Андерсен
Аск Пюшль
Айнер Кнуд Молтсен
Ким Андерсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8160750&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007537(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400498A1 publication Critical patent/EA200400498A1/ru
Publication of EA007537B1 publication Critical patent/EA007537B1/ru
Publication of EA007537B3 publication Critical patent/EA007537B3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

Изобретение предлагает соединения, представленные общей формулой I, где заместители определены в описании. Указанные соединения применимы при лечении аффективных расстройств, включая депрессию, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина и, таким образом, эффективны при лечении, например, депрессии и страха.
Предпосылки создания изобретения
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (далее обозначенные как 88ΚΙ§) стали первоочередными средствами для лечения депрессии, различных форм страха и социальных фобий, так как они эффективны, хорошо переносятся пациентами и имеют благоприятные показатели безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами.
Однако клинические исследования депрессии показывают, что нечувствительность к 88ΚΙ§ значительна, до 30%. Другим, часто не учитываемым, фактором при лечении антидепрессантами является изменчивость, которая имеет весьма глубокое влияние на мотивацию пациента к непрерывной фармакотерапии.
Прежде всего, существует запаздывание терапевтического эффекта 88ΚΙ§. Некоторые симптомы даже ухудшаются в течение первой недели лечения. Во-вторых, побочным эффектом всех 88ΚΙ§ обычно является сексуальная дисфункция. Без учета указанных проблем реальный прогресс в фармакотерапии депрессии и страхов оказывается невозможным.
Чтобы справиться с нечувствительностью, психиатры иногда используют стратегию усиления действия. Терапия с усилением действия антидепрессантов может быть осуществлена совместным введением стабилизаторов настроения, таких как карбонат лития или трииодтиронин, или путем применения электрошока. Эффект комбинированного введения соединения, которое ингибирует обратный захват серотонина, и антагониста рецептора 5-ΗΤίΑ был оценен в нескольких исследованиях (Ιηηΐδ е! а1. Еиг. I. РБагшасо1. 1987, 143, 1095-204 и СаНыбе Вг. I. РБагшасо1. 1995, 115, 1064-1070, Вйег е! а1. Тгепбз ΐη РБагшасо1. 1994, 15, 220). В указанных исследованиях было найдено, что антагонисты рецептора 5-ΗΤίΑ могут уничтожать торможение нейротрансмиссии 5-НТ, вызванной ингибиторами обратного захвата серотонина, и таким образом обеспечивать немедленное усиление трансмиссии 5-НТ и быстрое начало терапевтического действия.
Были зарегистрированы некоторые патентные заявки, которые освещали применение комбинации антагониста 5-ΗΤίΑ и ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии (см., например, патенты ЕР-А2-687472 и ЕР-А2-714663).
Другим подходом к увеличению терминального 5-НТ может быть блокирование ауторецептора 5НТ1В. Эксперименты по микродиализу на крысах действительно показывают, что увеличение гиппокампального 5-НТ циталопрамом является потенцирующим для СМС 2-29, экспериментального антагониста рецептора 5-ΗΤίΒ.
Также зарегистрированы различные патентные заявки, относящиеся к комбинации антагониста или частичного агониста 88ΚΙ и 5-ΗΤίΒ (АО 97/28141, АО 96/03400, ЕР-А-701819 и АО 99/13877).
Ранее было найдено, что комбинация ингибитора обратного захвата серотонина с соединением, обладающим антагонистическим или обратимым агонистическим действием 5-НТ2С (соединений, имеющих отрицательную эффективность по отношению к рецептору 5-НТ2С), дает значительное повышение уровня 5-НТ в терминальных областях, как измерено в опытах по микродиализу (патент АО 01/41701). Это будет означать более быстрое наступление антидепрессивного действия в клинике и нарастание или потенцирование терапевтического эффекта ингибитора обратного захвата серотонина (8ΚΙ).
Данное изобретение предоставляет соединения, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство. Некоторые из указанных соединений обладают комбинированным действием ингибирования обратного захвата серотонина и модуляции рецептора 5-НТ2С, что согласно патенту АО 01/41701 означает более быстрое начало антидепрессивного действия.
Некоторые соединения, охваченные данным изобретением, ранее были описаны в патентах АО 01/49681 и АО 02/59108. Однако соединения патента АО 01/4 9681 не описаны, как имеющие терапевтическую или биологическую активность. Соединения патента АО 02/59108 описаны как промежуточные продукты в синтезе соединений, отличающихся от соединений данного изобретения, с терапевтической активностью агонистов рецептора меланокортина. Одно соединение, 1-(2-феноксифенил)пиперазин, охваченное данным изобретением, описано в патенте ϋ8 4064245 как применимое при лечении метаболических расстройств.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение предлагает соединения общей формулы I
I
- 1 007537 где
Υ означает Ν, С или СН;
X означает 8;
т означает 1 или 2;
р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
с| означает 0, 1, 2, 3 или 4;
означает 1 или 2;
пунктирная линия означает возможную связь;
каждый К1 независимо выбран из группы, представленной С1.6-алкилом, или два К.1, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать 3-6-членный спироприсоединенный циклоалкил;
каждый К2 независимо выбран из групп, представленных галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, С1-6-алк(ен/ин)илом, С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С1-6-алк(ен/ин)илсульфанилом, гидроксигруппой, гидрокси-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6алк(ен/ин)илоксигруппой, С3-8-циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом, ацилом, С1-6алк(ен/ин)илоксикарбонилом, С1-6-алк(ен/ин)илсульфонилом или -ΝΚΧΚΥ; ^КхСО-С1-6-алк(ен/ин)илом;
каждый К3 независимо выбран из групп, представленных галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, С1-6-алк(ен/ин)илом, С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С1-6-алк(ен/ин)илсульфанилом, гидроксигруппой, гидрокси-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6алк(ен/ин)илоксигруппой, С3-8-циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом, С1-6алк(ен/ин)илсульфонилом, арилом, С1-6-алк(ен/ин)илоксикарбонилом, ацилом, ^КхСО-С1-6алк(ен/ин)илом, -€.ΌΝΒΧΒν или ΝΚΧΚΥ;
или два соседних заместителя К3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с фенильным кольцом, выбранным из группы, состоящей из
где означает О или 8 и К' и К означают водород или С1-6-алкил;
или два соседних заместителя К3 вместе образуют конденсированную гетероароматическую систему, содержащую один, два или три гетероатома, где каждый Кх и Ку независимо выбран из групп, представленных водородом, С1-6-алк(ен/ин)илом, С3-8-циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом или арилом; или Кх и Ку вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом;
или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.
Предпочтительны соединения, где р означает 0, 1 или 2.
Также предпочтительны соединения, где К1 означает С1-6-алкил.
В других предпочтительных соединениях т означает 1 или 2.
Также в предпочтительных соединениях д означает 0, 1 или 2.
В следующих предпочтительных соединениях К2 означает трифторметил или С1-6-алкил.
Также предпочтительны соединения, где К3 выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкоксигруппы, С1-6-сульфанила, С1-6-алкила, гидроксигруппы или трифторметила.
Изобретение предусматривает соединение согласно вышеуказанному для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретением также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая любое соединение настоящего изобретения, определенное в описании, или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Изобретение также касается применения указанных соединений или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами для приготовления лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство.
Изобретение также предлагает способ лечения аффективных расстройств, включая депрессию, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство у высших животных, включая человека, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.
Изобретение также относится к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
Подробное описание изобретения
Среди предпочтительных соединений, перечисленных выше, наиболее предпочтительными выпол
- 2 007537 нениями изобретения являются такие, где соединение изобретения является любым из следующих: 1-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-{2-[4-(метилсульфанил)фенилсульфанил]фенил}пиперазин, 1-[2-(4-гидроксифенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(2,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил] [ 1,4] диазепан, 1-[2-(3 -метилфенилсульфанил)фенил] [ 1,4]диазепан, 1-[2-(4-бутилфенокси)фенил]пиперазин,
1- [2-(4-метоксифенокси)фенил]пиперазин,
2- (4-метилфенилсульфанил)фенил-1-пиперазин, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперазин, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-хлорфенил]пиперазин, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-метилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин,
1- [2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил] -3,5-диметилпиперазин, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин или
4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой.
Определение заместителей
Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Выражение «С1-6-алк(ен/ин)ил» означает С1-6-алкильную, С2-6-алкенильную или С2-6-алкинильную группу. Выражение «С3-8-циклоалк(ен)ил» означает Сз-8-циклоалкильную или циклоалкенильную группу.
Термин «С1-6-алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, включая без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, С2-6-алкенил и С1-6-алкинил, соответственно, означают такие группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и одну тройную связь соответственно, включая без ограничения этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термин «С3-8-циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов, включая без ограничения циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.
Термин «С3-8-циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов и включающий одну двойную связь.
В термине «С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)ил» С3-8-циклоалк(ен)ил и С1-6-алк(ен/ин)ил имеют указанные выше значения.
Термины «С1-6-алк(ен/ил)илоксигруппа^>, «С1-6-алк(ен/ин)илсульфанил», «гидрокси-С|-6-алк(ен/ин)ил». «галоген-С1-6-алк(ен/ин)ил», «галоген-С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппа», «С1-6-алк(ен/ин)илсульфонил» и т.д. означают такие группы, в которых С1-6-алк(ен/ин)ил имеет указанные выше значения.
Как использовано здесь, термин «С1-6-алк(ен/ин)илоксикарбонил» относится к группам формулы С1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-, где С1-6-алк(ен/ин)ил имеет указанные выше значения.
Как использовано здесь, термин «ацил» относится к формилу, С1-6-алк(ен/ин)илкарбонилу, арилкарбонилу, арил-С1-6-алк(ен/ин)илкарбонилу, С3-8-циклоалк(ен)илкарбонилу или С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)илкарбонильной группе.
Термин «3-7-членное кольцо», возможно содержащее один дополнительный гетероатом, как использовано здесь, относится к кольцевым системам, таким как 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1азепинил, 1-пиперазинил, 1-гомопиперазинил, 1-имидазолил, 1-пирролил или пиразолил, все из которых могут быть замещены С1-6-алкилом.
Гетероциклы, образованные двумя соседними заместителями В3 и конденсированные с родоначальным кольцом, могут вместе образовывать кольца, такие как 5-членные моноциклические кольца, такие как 3Н-1,2,3-оксатиазол, 1,3,2-оксатиазол, 1,3,2-диоксазол, 3Н-1,2,3-дитиазол, 1,3,2-дитиазол, 1,2,3оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1Н-1,2,3-триазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, 1Н-имидазол, 1Нпиразол, 1Н-пиррол, фуран или тиофен, и 6-членные моноциклические кольца, такие как 1,2,3оксатиазин, 1,2,4-оксатиазин, 1,2,5-оксатиазин, 1,4,2-оксатиазин, 1,4,3-оксатиазин, 1,2,3-диоксазин, 1,2,4диоксазин, 4Н-1,3,2-диоксазин, 1,4,2-диоксазин, 2Н-1,5,2-диоксазин, 1,2,3-дитиазин, 1,2,4-дитиазин, 4Н
- 3 007537
1,3,2-дитиазин, 1,4,2-дитиазин, 2Н-1,5,2-дитиазин, 2Н-1,2,3-оксадиазин, 2Н-1,2,4-оксадиазин, 2Н-1,2,5оксадиазин, 2Н-1,2,6-оксадиазин, 2Н-1,3,4-оксадиазин, 2Н-1,2,3-тиадиазин, 2Н-1,2,4-тиадиазин, 2Н-1,2,5тиадиазин, 2Н-1,2,6-тиадиазин, 2Н-1,3,4-тиадиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 2Н-1,2-оксазин, 2Н-1,3оксазин, 2Н-1,4-оксазин, 2Н-1,2-тиазин, 2Н-1,3-тиазин, 2Н-1,4-тиазин, пиразин, пиридазин, пиримидин, 4Н-1,3-оксатиин, 1,4-оксатиин, 4Н-1,3-диоксин, 1,4-диоксин, 4Н-1,3-дитиин, 1,4-дитиин, пиридин, 2Нпиран или 2Н-тиин.
Термин «арил» относится к карбоциклическим ароматическим системам, таким как фенил и нафтил.
Аддитивные соли с кислотами изобретения предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями соединений изобретения, образованными с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, так же как 8-галогентеофиллины, например 8бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Дополнительно, соединения изобретения могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Обычно сольватированные формы рассматриваются эквивалентными несольватированным формам для целей данного изобретения.
Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Изобретение охватывает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного амина обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографировании на оптически активной матрице. Рацемические соединения данного изобретения также могут быть разделены на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией б- или 1-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов). Соединения данного изобретения могут также быть разделены путем образования диастереомерных производных.
Могут быть использованы дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такими способами являются обсужденные 1. 1ас.|иск. А. Со11е1 апб 8. \УПсп ίη Епапботетк, Касета1ек, апб Кеко1ибопк, 1о1т \УПеу апб 8опк, Иете Уотк (1981).
Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены стандартными способами, известными из уровня техники. Например, таблетки могут быть получены смешением активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси на обычной таблетирующей машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Для таких целей, как окрашивание, придание вкуса, консервирование и т.д., могут быть использованы любые другие адъюванты или добавки, обеспечивающие совместимость с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно - в стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или флаконов. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые на практике, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и т. д.
Фармацевтические композиции данного изобретения или изготовленные в соответствии с данным изобретением, могут быть введены любым обычным путем, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для приготовления указанных композиций могут быть использованы способы, хорошо известные на практике, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые на практике.
Удобно вводить соединения изобретения в форме разовой дозы, содержащей указанные соединения в количестве примерно от 0,01 до 100 мг. Общая дневная доза обычно находится в интервале примерно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.
Соединения изобретения получают следующими общими способами.
а) Удаление защиты или отщепление от полимерной подложки соединения формулы II
- 4 007537
где Ζ означает
II
и К1, К2, К3, т, ρ, р, 8, X, Υ и пунктирная линия имеют приведенные выше значения, и К' означает трет-бутильную, метильную, этильную, аллильную или бензильную группу, или К'ОСО2 означает карбаматную группу твердой подложки, такой как карбаматный линкер на основе смолы Ванга.
Ъ) Химическое превращение соединения формулы III
III где К1, К2, т, ρ, ср Υ и пунктирная линия имеют приведенные выше значения, в соответствующее диазосоединение и последующее взаимодействие с соединением ΗΧΖ, где X и Ζ имеют приведенные выше значения.
с) Взаимодействие соединения формулы IV
где К2, К3, X, 8 и с] имеют приведенные выше значения, с алкилирующим агентом формулы (С1(СН2)т+1)ХН(СН2)2С1 или (Вг-(СН2)т+1)ХН(СН2)2Вг, где т имеет приведенные выше значения.
ά) Взаимодействие соединения формулы V
где К2, К3, X, 8 и с] имеют приведенные выше значения и О означает атом брома или иода, с соединением формулы VI («1)р ЛЛ
ΗΝ ΝΗ
VI где К1, т и р имеют приведенные выше значения.
е) Дегидратация и возможно одновременное удаление защиты соединения формулы VII
- 5 007537
где К1, К2, К3, X, т, р, ц и 8 имеют приведенные выше значения и К означает либо атом водорода, либо группу ВОС.
ί) Гидрирование двойной связи в соединении формулы VIII
где К1, К2, К3, X, т, р, ц и 8 имеют приведенные выше значения.
Удаление защиты в способе а) осуществляют по стандартной методике, известной специалистам в данной области и детализированной в руководстве Рго!еейуе Сгоир8 ΐη Огдаше 8уп!йе818 Т.А.Сгеепе апй Р.С.М. Аи!8, Айеу 1п1ег8С1епее (1991) Ι8ΒΝ 0471623016.
Исходные вещества формулы II, где К'=трет-Ви, получали согласно способу, описанному ниже. Производные фторнитробензола реагировали с фенолами или тиофенолами согласно описанному 8а^уег е! а1. I. Огд. СНет. 1998, 63, 6338, с последующим восстановлением с использованием стандартной методики, известной специалистам в данной области. Она предусматривает восстановление до соответствующего анилина с использованием соли гидрида металла, такой как боргидрид натрия, совместно с катализатором палладий на угле в спиртовом растворителе или восстановление с использованием хлорида металла, такого как хлорид цинка или хлорид олова. Полученный анилин затем превращали в соответственно замещенный 3,5-дикетопиперазин модифицированным способом Кги8е е! а1. Кее1. Тгау. СЫт. Рау8-Ва8 1998, 107, 303, используя Ν-бутилоксикарбонилиминодиуксусную кислоту. Производное 3,5дикетопиперазина затем восстанавливали, например, бораном до соответствующего ВОС-защищенного пиперазина, из которого затем ΐη 8ΪΙυ удаляли защиту с образованием пиперазина.
Соединения, показанные в формуле II, где Υ = СН и возможная двойная связь восстановлена, получали из третичноспиртового предшественника VII, где К означает группу ВОС, модифицированным восстановлением по Бартону аналогично описанному Нап8еп е! а1. 8уп!йе818 1999, 1925-1930. Промежуточные третичные спирты получали из соответствующих замещенных 1-бромфенилсульфанилбезолов или их соответствующих простых эфиров обменом металл-галоген с последующим присоединением соответствующего электрофила формулы IX способом, подобным описанному Ра1тег е! а1. I. Мей. СНет. 1997, 40, 1982-1989. Соответственно замещенные 1-бромфенилсульфанилбензолы получали способом, подобным описанному в литературе, реакцией соответственно замещенных тиофенолов с соответственно замещенными арилиодидами согласно 8ейор£ег апй ЗсЫарЪаей Тейайейгоп 2001, 57, 3069-3073, Ва!е8 е! а1. Огд. Бей. 2002, 4, 2803-2806 апй К\\опд е! а1. Огд. Бей. 2002, 4 (в печати). Соответствующие замещенные 1-бромфеноксибензолы могут быть получены, как описано Виек е! а1. Огд. Бей. 2002, 4, 1623-1626.
Отщепление от полимерной подложки, такой как карбаматный линкер на основе смолы Ванга, со
- 6 007537 гласно способу а), проводили по описанным в литературе методикам (ΖοΓΟβοζη Те1гайебгоп йен. 1995, 36, 8677-8678 апб Οοηΐί с1 а1. Те1гайебгоп йен. 1997,38, 2915-2918) .
Исходное вещество формулы II может также быть получено согласно способу, описанному в патентной заявке АО 01/49681. Диамины были либо коммерчески доступны, либо синтезированы способами, известными специалистам-химикам. Комплексы железа, подобные гексафторфосфату η6-1,2дихлорбензол-р-циклопентадиенилжелеза (II) и замещенные аналоги синтезировали согласно способам, описанным в литературе (Реагаоп с1 а1. 1. Огд. Сйет. 1996, 51,1297-1305), или синтезировали способами, известным химикам, специалистам в данной области.
Диазотирование с последующим взаимодействием с соединением ΗΧΖ по способу й) проводили добавлением соли диазония соответствующего анилина к раствору натриевой соли тиофенола или фенола в водной суспензии меди. Исходное вещество формулы III получали по следующей схеме. Производное фторнитробензола подвергали взаимодействию с производным пиперазина в растворителе, таком как ДМФА, ΝΜΡ или другой диполярный апротонный растворитель, содержащий органическое основание, такое как триэтиламин, с образованием производного ортонитрофенилпиперазина. Промежуточный ортонитрофенилпиперазин затем восстанавливали, используя стандартные методики, как указано выше, с получением исходного вещества формулы III.
Реакцию соединения формулы IV с алкилирующим агентом формулы (С1-(СН2)т+1)КН(СН2)2С1 или (Вг-(СН2)т+1)КН(СН2)2Вг в виде его бромисто-водородной или хлористо-водородной соли, где т имеет указанные выше значения, проводили способом, подобным описанному 8пеаг е1 а1. 1. Меб. Сйет. 1992, 35, 4442-4449. Исходные вещества формулы IV получали, как описано выше для исходных веществ формулы II.
Реакцию соединения формулы V с диамином формулы VI в способе б) проводили способом, подобным описанному №8Й1уата е1 а1. Тебайебгоп йен. 1998, 39, 617-620. Исходное вещество формулы V получали способом, подобным описанному 8ейорГег е1 а1. Тебайебгоп 2001, 51, 3069-3073.
Реакцию дегидратации и возможное одновременное удаление защиты соединения формулы VII в способе е) проводили способом, подобным описанному Ра1тег е1 а1. 1. Меб. Сйет. 1997, 40, 1982-1989. Исходное вещество формулы VII, где К=Н, получали из соединения формулы VII, где К означает группу ВОС (см. выше), путем удаления защиты хлористо-водородной кислотой в метаноле. Соединения формулы VII, где К=ВОС, могут быть получены, как описано Ра1тег е1 а1. 1. Меб. Сйет. 1997, 40, 1982-1989.
Восстановление двойной связи согласно способу Г) обычно проводили каталитическим гидрированием при низком давлении (<3 атм) в аппарате Парра или с использованием восстановителя, такого как диборан или производное бороводорода, получаемого ίη 8йи из №ВН4 в трифторуксусной кислоте, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или диэтиловый эфир. Исходное вещество формулы VIII получали из II, как описано в способе а).
Примеры
Данные анализа ЖХ-МС получали на приборе РЕ 8с1ех ΑΡI 150ЕХ, снабженном источником Оп8ргау и системой БЫтабгц ЕС-8А/8ЕС-10А ЙС. Колонка: колонка 30 X 4,6 мм Аа1ег8 8утте1гу С18 с размером частиц 3,5 мкм. Система растворителей: А=вода/трифторуксусная кислота (100:0,05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03). Метод: линейный градиент элюирования от 90% А до 100% В за 4 мин и с объемным расходом 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ (254 нм) и линии ЕЙ8Э. Время удерживания (КТ) выражали в минутах. Препаративную ЖХ-МС-очистку проводили на том же приборе. Колонка: 50 X 20 мм УМС ΟΌ8-Α с размером частиц 5 мкм; метод: линейный градиент элюирования от 80% А до 100% В за 7 мин с объемным расходом 22,7 мл/мин. Отбор фракции проводили по данным МС для разветвленного потока.
Спектр 'Н-ЯМР регистрировали при 500,13 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΚΧ500 или при 250,13 МГц на приборе Вгикег АС 250. В качестве растворителей использовали дейтерированный метиленхлорид (99,8%Ό), хлороформ (99,8%Ό) или диметилсульфоксид (99,8%Ό). В качестве внутреннего стандарта использовали ТМ8. Значения химического сдвига выражали в м.д. Для мультиплетности сигналов ЯМР использовали следующие сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, квит = квинтет, г = гептет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, дкв = двойной квартет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет и уш.с = уширенный синглет.
Для ионообменной хроматографии использовали следующие материалы: колонка 8СХ (1 г) из Уапап
- 7 007537
Меда Вопб Е1и!®, Сйготраск са!. Νο. 220776. Перед употреблением колонку 8СХ предварительно промывали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл) . Для декомплексации путем облучения использовали источник ультрафиолетового излучения (300 Вт) производства РЫНррк. В качестве исходной полимерной подложки для твердофазного синтеза использовали смолу Ванга (1,03 ммоль/г, ВаррРо1утеге, ТиеЫпдеп, Германия).
Получение промежуточных продуктов
Гексафторфосфат п6-1,2-дихлорбензол-р5-циклопентадиенилжелеза(11).
Ферроцен (167 г), безводный трихлорид алюминия (238 г) и порошкообразный алюминий (24 г) суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (500 мл) и нагревали при 90°С в атмосфере азота 5 ч при интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно маленькими порциями добавляли воду (1000 мл) при охлаждении на ледяной бане. Добавляли гептан (500 мл) и диэтиловый эфир (500 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 300 мл). Водную фазу фильтровали и маленькими порциями добавляли водный гексафторфосфат аммония (60 г в 50 мл воды) при перемешивании. Продукт оставляли осаждаться при комнатной температуре. Через 3 ч осадок отфильтровывали, интенсивно промывали водой и сушили в вакууме (50°С), получая 81 г (21%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка.
’Н-ЯМР (1>-Д\1СО): 5,29 (с, 5Н); 6,48 (м, 2Н); 7,07 (м, 2Н).
Получение аминов, связанных с полистиролом
4-[(Пиперазин-1-ил)карбонилоксиметил] феноксиметилполистирол.
4-[(4-Нитрофенокси)карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол (267 г, 235 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 л). Добавляли Ν-метилморфолин (238,0 г, 2,35 моль) и пиперазин (102,0 г, 1,17 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Смолу отфильтровывали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом (2 х 1 л), тетрагидрофураном (2 х 1 л), водой (1 х 500 мл), метанолом (2 х 1 л), тетрагидрофураном (2 х 1 л) и метанолом (1 х 1 л). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3 х 500 мл) и сушили в вакууме (25°С, 36 ч), получая почти бесцветную смолу (240,0 г).
Аналогично получали следующий диамин, связанный с полистиролом:
4-[(1,4-диазепан-1 -ил)карбонилоксиметил] феноксиметилполистирол.
Получение связанного со смолой гексафторфосфата п6-арил-р5-циклопентадиенилжелеза(11).
Гексафторфосфат 4-({4-[р6-(2-хлорфенил)-п5-циклопентадиенилжелезо(11)]пиперазин-1-ил}карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола (промежуточный продукт для 1а-Л и 1к-11)
4-[(Пиперазин-1-ил)карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол (115,1 г, 92 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (1,6 л) и добавляли гексафторфосфат р6-1,2-дихлорбензол-р5циклопентадиенилжелеза(П) (76,0 г, 184 ммоль) и затем карбонат калия (50,9 г, 368 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (2 х 500 мл), водой (2 х 250 мл), тетрагидрофураном (2 х 500 мл), водой (2 х 250 мл), метанолом (2 х 250 мл), дихлорметаном (2 х 250 мл) и метанолом (2 х 250 мл). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3 х 500 мл) и сушили в вакууме (25°С, 36 ч), получая темнооранжевую смолу (142 г).
Аналогично получали следующий связанный с полистиролом комплекс железа:
гексафторфосфат 4-({4-[п6-(2-хлорфенил)-р5-циклопентадиенилжелезо(11)][1,4]диазепан-1-ил}карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола (промежуточный продукт для Ιί и Ц).
Получение других промежуточных продуктов
1-трет-Бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ол.
Раствор ВиЫ (2,5 М в гексане, 12,0 мл, 30 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 1-бром-2-(4-метилфенилсульфанил)бензола (30 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл) в атмосфере аргона при -78°С. Раствор перемешивали 10 мин перед добавлением одной порцией трет-бутилового эфира 4оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (5,98 г, 30 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали 3 ч. Добавляли насыщенный водный ИН4С1 (150 мл) и раствор экстрагировали зтилацетатом (150 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный 1 очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 20:80), получая целевое соединение в виде белой пены. ЖХ/МС (т/ζ) 399,3 (МН+); ВТ=3,82; чистота (УФ, Е1.811): 98%, 100%; выход: 5,02 г (42%).
1- трет-Бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2а).
2- (4-Метилфенилсульфанил)анилин (2,9 г, 13,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (200 мл) и помещали в атмосферу азота. К раствору добавляли М(трет-бутилоксикарбонил)иминодиуксусную кислоту (4,7 г, 20,2 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,2 г, 40,4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (500 мл). Полученный раствор затем промывали 2 н. NаНСОз (2 х 200 мл), 2 н. НС1 (2 х 200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и растворители выпаривали в вакууме. Выход 6,0 г, 107%.
’Н-ЯМР (СБС13) 1,5 (с, 9Н); 2,32 (с, 3Н); 4,4-4,6 (м, 4Н); 7,02-7,18 (м, 3Н); 7,2-7,45 (м, 5Н).
- 8 007537
Аналогичным образом получали следующие производные 3,5-дикетопиперазина:
1-трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2Ь)
1-трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-хлорфенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2с)
1-трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-метилфенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 26)
1-трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2е)
1-трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]-3,5-диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2ί)
1- трет-бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]-3,5диоксопиперазин (промежуточный продукт для 2д)
2- (3-метилпиперазин-1-ил)фениламин (промежуточный продукт для 3а)
Фторнитробензол (7,1 г, 50 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл), содержащем триэтиламин (10 г, 100 ммоль), и помещали в атмосферу азота. К раствору добавляли 2-метилпиперазин (5,5 г, 55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры перед уменьшением объема раствора наполовину в вакууме. К раствору добавляли этилацетат (200 мл) и ледяную воду (250 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт (10,5 г) растворяли в этаноле (250 мл). К раствору добавляли катализатор палладий на угле (10% мас./мас., 2,2 г) и раствор гидрировали в аппарате Парра при 3 бар 3 ч. Раствор фильтровали и растворители выпаривали в вакууме, получая анилиновый продукт. Выход (8,0 г, 83%) .
Аналогичным образом получали следующий промежуточный продукт:
2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламин (промежуточный продукт для 3Ь).
Соединения изобретения
Пример 1. 1а, 1-[2-(2-Трифторметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин.
К раствору 2-трифторметилтиофенола (1,75 г, 9,8 ммоль) в смеси 1:1 тетрагидрофуран/диметилформамид (30 мл) осторожно при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (7,4 ммоль, 60% в минеральном масле) (осторожно: выделение водорода). Смесь перемешивали дополнительно 30 мин после прекращения выделения водорода. Затем добавляли гексафторфосфат 4-({4-[р6-(2-хлорфенил)-р5-циклопентадиенилжелезо(11)]пиперазин-1-ил}карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола (3,5 г, 2,4 5 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (2 х 50 мл), смесью тетрагидрофуран/вода (1:1) (2 х 50 мл), Ν,Ν-диметилформамидом (2 х 50 мл), водой (2 х 50 мл), метанолом (3 х 50 мл), тетрагидрофураном (3 х 50 мл) и затем метанолом и тетрагидрофураном (по 50 мл, 5 циклов). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3 х 50 мл) и сушили в вакууме (25°С, 12 ч), получая темно-оранжевую смолу. Полученную смолу и 0,5 М раствор 1,10-фенантролина в смеси 3:1 пиридин/вода (20 мл) помещали в светопроницаемую реакционную трубку. Суспензию перемешивали путем вращения при облучении видимым светом 12 ч. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом (2 х 25 мл), водой (2 х 25 мл) и тетрагидрофураном (3 х 25 мл) до тех пор, пока промывные растворы не становились бесцветными (примерно 5 циклов), и процедуру облучения повторяли до завершения декомплексации (примерно 5 циклов). После завершения декомплексации смолу промывали дихлорметаном (3 х 25 мл) и сушили в вакууме (25°С, 12 ч), получая светло-коричневую смолу. 100 мг (77 мкмоль) полученной смолы суспендировали в смеси 1:1 трифторуксусной кислоты и дихлорметана (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом (1 х 0,5 мл) и дихлорметаном (1 х 0,5 мл). Фильтраты объединяли и летучие растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ-МС и затем ионообменной хроматографией. ЖХ/МС (т/ζ) 339 (МН+); НТ=2,39; чистота (УФ, ЕЬЖ): 92%, 100%; общий выход: 1 мг (4%).
Аналогично получали следующие арилпиперазины и арил[1,4] диазепаны:
lb, 1-[2-(4-бромфенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 350 (МН+); НТ=2,46; чистота (УФ, ЕЬЖ): 75%, 92%; выход: 2 мг (7%);
lc, 1-{2-[4-(метилсульфанил)фенилсульфанил]фенил}пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 317 (МН+);
НТ 2,39; чистота (УФ, ЕЬЖ): 91%, 100%; выход: 2 мг (8%);
16, 1-[2-(4-гидроксифенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 287 (МН+); НТ=1,83; чистота (УФ, ЕЬЖ): 84%, 100%; выход: 3 мг (13%);
1е, 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 299 (МН+); НТ=2,48; чистота (УФ, ЕЬЖ): 95%, 100%; выход: 4 мг (17%);
1£, 1-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 299 (МН+); НТ=2,51; чистота (УФ, ЕЬЖ): 96%, 100%; выход: 5 мг (21%);
- 9 007537
1д, 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 299 (МН+); КТ=2,42; чистота (УФ, Е1.81)): 97%, 100%; выход: 4 мг (17%);
111. 1-[2-(2,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 299 (МН+); КТ=2,46; чистота (УФ, Е1.81)): 97%, 100%; выход: 1 мг (4 %);
11, 1-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил][1,4]диазепан: ЖХ/МС (т/ζ) 353 (МН+); КТ=2,46; чистота (УФ, ЕЬЖ): 70%, 96%; выход: 1 мг (4%);
Г), 1-[2-(3-метилфенилсульфанил)фенил][1,4]диазепан: ЖХ/МС (т/ζ) 299 (МН+); КТ=2,44; чистота (УФ, Е1.81)); 76%, 93%; выход: 1 мг (4 %);
lk, 1-[2-(4-бутилфенокси)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 311 (МН+); КТ=2,77; чистота (УФ, Е1.81)): 91%, 100%; выход: 4 мг (17%);
ll, 1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]пиперазин: ЖХ/МС (т/ζ) 285 (МН+); КТ=2,08; чистота (УФ, Е1.81)): 93%, 100%; выход: 4 мг (18%).
Пример 2. 2а, Гидрохлорид 2-(4-метилфенилсульфанил)фенил-1-пиперазина.
1- трет-Бутилоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-3,5-диоксопиперазин (5,5 г, 13 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (50 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли комплекс борана с тетрагидрофураном (50 ммоль, 1,0 М) в тетрагидрофуране и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 10 мин. Избыток борана гасили добавлением избытка этилацетата и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником дополнительно 20 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры перед добавлением хлористого водорода, растворенного в метаноле (50 мл, 4 М), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 4,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Соединение очищали кристаллизацией от смолистого остатка добавлением раствора эфир/метанол. Кристаллическое твердое вещество фильтровали и промывали смесью (1:1) эфир/метанол, получая белое кристаллическое твердое вещество. Выход (2,0 г, 47%).
Ή-ЯМР (И6-ДМСО) 2,35 (с, 3Н); 3,18 (уш.с, 8Н); 6,68 (д, 2Н); 7,02 (м, 1Н); 7,18 (м, 1Н); 7,3-7,5 (м, 4Н); МС (МН+) 285.
Аналогичным образом получали следующие соединения:
2Ь, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 305,1 (МН+); КТ=2,46 чистота (УФ, ЕЬ^И) 71%, 91% выход 0,096 г, 100%
2с, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-хлорфенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 335,2 (МН+); КТ=2,38 чистота (УФ, Е1.81)) 98%, 100% выход 0,22 г, 62%
2к, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-метилфенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 315,1 (МН+); КТ=2,33 чистота (УФ, ЕЬБИ) 97%, 100% выход 0,21 г, 56%
2е, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 315,2 (МН+); КТ=2,38 (УФ, Е1.81)) 98%, 100% выход 2,3 г, 58%
2£, 1-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 303,2 (МН+); КТ=2,46 (УФ) 98% выход 2,1 г, 62%
2д, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперазин ЖХ-МС (т/ζ) 369 (МН+); КТ=2,50 (УФ, ЕЬ^И) 96%, 100% выход 0,54 г, 31%
Пример 3. 3а, 1-[2-(4-Хлорфенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин.
2- (3-Метилпиперазин-1-ил)фениламин (0,96 г, 5 ммоль) растворяли в 30 мл воды, содержащей серную кислоту (0,28 мл, 5,2 ммоль), раствор охлаждали до 0°С и добавляли нитрит натрия (0,36 г, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин перед доведением рН до 7 ацетатом натрия. Раствор соли диазония затем добавляли по каплям к раствору 4-хлортиофенола в суспензии меди (0,3 г, 5 ммоль) в 2 М ΝαΟΗ (4 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при 60°С 30 мин перед тем, как оставить охлаждаться до комнатной температуры, и добавляли этилацетат (10 мл). Реакционную смесь фильтровали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд§О4) и летучие растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля, элюируя смесью 96:3:1 этилацетат/метанол/ аммиак. Чистый продукт выделяли в виде бесцветного масла. Выход (0,18 г, 11%).
!Н-ЯМР (СИС13, 500 МГц) 1,12 (д, 3Н); 2,6-2,72 (уш.м, 2Н); 3,0-3,15 (м, 5Н); 6,9 (м, 2Н); 7,08 (д, 1Н); 7,15 (м, 1Н); 7,25-7,35 (М, 4Н); МС (МН+) 319,1.
Аналогичным образом получали следующее соединение:
3Ь, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-3,5-диметилпиперазин.
ЖХ-МС (т/ζ) (МН+) 333,1, КТ=2,29 (УФ, ЕЬ^И) 83%, 100% выход 0,54 г, 31%.
Пример 4. 4а,4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин.
Концентрированную водную хлористо-водородную кислоту (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ола (0,84 г, 2,1 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали на ледяной бане. Медленно добавляли водный раствор ΝαΟΗ (9,1 М, 40 мл) и непрозрачный раствор экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд§О4) и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество (0,48 г)
- 10 007537 растворяли в этилацетате (3,2 мл) при 50°С и медленно добавляли раствор щавелевой кислоты (0,11 г) в ЕЮН (3,2 мл). Целевое соединение выделяли в виде соли щавелевой кислоты.
1Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ 7,3-7,2 (м, 7Н); 7,15 (м, 1Н); 7,00 (м, 1Н); 5,6 (д, 1Н); 3,7 (д, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,6 (м, 2Н); 2,3 (с, 3Н). ЖХ/МС (т/ζ) 282,2 (МН+); КТ=2,24; чистота (УФ, ЕБЗЭ): 99%, 100%; выход: 0,31 г (40%).
Аналогично получали следующее производное:
4Ъ, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин.
ЖХ/МС (т/ζ) 298 (МН+); КТ=2,00; чистота (УФ, ЕБЗЭ): 97%, 100%; выход: 0,28 г (30%).
Пример 5. 5а, 4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин.
Метиловый эфир хлороксоуксусной кислоты (1,37 г, 11,25 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-4-ола (3,00 г, 7,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,65 г, 13,5 ммоль) в смеси безводного СН3СЫ (24 мл) и СНС13 (12 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли реагировать при комнатной температуре и затем перемешивали 2 ч. Добавляли этилацетат (140 мл) и некоторое количество солей удаляли фильтрованием через целит. Органическую фазу промывали насыщенным ЫаНСО3 (140 мл), насыщенным раствором соли (140 мл) и сушили (Мд8О4). Растворители выпаривали в вакууме и неочищенное вещество сушили в вакууме. Указанное вещество растворяли в безводном толуоле (48 мл) в атмосфере аргона. Добавляли Ви38пН (3,27 г, 11,25 ммоль) и ΑΙΒΝ (0,31 г, 1,88 ммоль). Раствор перемешивали в атмосфере аргона при 90°С 2,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: поэтапный градиент этилацетата в гептане от 10:90 до 20:80), получая трет-бутиловый эфир 4-(2-(4-метилфенилсульфанил)фенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (1,94 г, 67%). Указанное масло растворяли в МеОН (9,2 мл) и добавляли НС1 в диэтиловом эфире (2,0 М) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Целевое соединение выделяли в виде гидрохлорида. Т.пл. 229-231°С.
Вычислено для С^^НСЕ С 67,58; Н 6,63; N 4,38. Найдено: С 67,33; Н 6,97; N 4,31; ЖХ/МС (т/ζ) 284 (МН+); КТ=2,12; чистота (УФ, ЕБЗЭ): 96%, 100%; выход: 0,26 г (46%).
Ингибирование обратного захвата [3Н] серотонина синаптосомами цельного мозга крысы
Соединения испытывали по отношению к ингибирующему действию на обратный захват 5-НТ измерением их способности ингибировать обратный захват [3Н] серотонина синаптосомами цельного мозга крысы ΐη νότο. Пробы проводили, как описано Нуйе1 Р8усйорйагтасо1оду 1978, 60, 13.
Эффективность рецептора 5-НТ2С, определенная флуорометрией
Соединения были испытаны по отношению к их эффективности клеток СНО, экспрессирующих рецептор 5-НТ2С (Еигозсгееп), как определено анализом при помощи планшетного считывающего устройства флуорометрического изображения (ЕЫРК). Указанную пробу проводили согласно инструкции Мо1еси1аг ^еν^се8 1пс. для кальциевой пробы ЕЫРК, модифицированной Рог1ег е! а1. ΒηΐΐδΗ 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду 1999, 128, 13.
Предпочтительные соединения данного изобретения проявляют ингибирование обратного захвата серотонина до менее 200 нМ (1С50) в вышеуказанной пробе. Более предпочтительны соединения, которые проявляют ингибирование до менее 100 нМ и наиболее предпочтительно до менее 50 нМ. В частности, интересны соединения, проявляющие ингибирование обратного захвата серотонина до менее 10 нМ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное общей формулой I
    I где Υ означает Ν, С или СН;
    X означает 8;
    т означает 1 или 2;
    р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
    ц означает 0, 1, 2, 3 или 4;
    8 означает 1 или 2;
    пунктирная линия означает возможную связь;
    каждый К1 независимо выбран из группы, представленной С1-6-алкилом, или два К1, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать 3-6-членный спироприсоединенный циклоалкил;
    - 11 007537 каждый К2 независимо выбран из групп, представленных галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, С1.б-алк(ен/ин)илом, С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С1.6-алк(ен/ин)илсульфанилом, гидроксигруппой, гидрокси-С1_6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С3-8циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом, ацилом, С1-6-алк(ен/ин)илоксикарбонилом, С1-6-алк(ен/ин)илсульфонилом или -ΝΚΧΚΥ; -ХКхСО-С1-6-алк(ен/ин)илом;
    каждый К3 независимо выбран из групп, представленных галогеном, цианогруппой, нитрогруппой, С1-6-алк(ен/ин)илом, С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С1-6-алк(ен/ин)илсульфанилом, гидроксигруппой, гидрокси-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илом, галоген-С1-6-алк(ен/ин)илоксигруппой, С3-8циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом, С1-6-алк(ен/ин)илсульфонилом, арилом, С1-6алк(ен/ин)илоксикарбонилом, ацилом, ^КхСО-С1-6-алк(ен/ин)илом, -€.ΌΝΚ.ΧΚ;' или ΝΚΧΚΥ;
    или два соседних заместителя К3 вместе образуют гетероцикл, конденсированный с фенильным кольцом, выбранным из группы, состоящей из где означает О или 8 и К' и К означают водород или С1-6-алкил;
    или два соседних заместителя К 3 вместе образуют конденсированную гетероароматическую систему, содержащую один, два или три гетероатома, где каждый Кх и Ку независимо выбран из групп, представленных водородом, С1-6-алк(ен/ин)илом, С3-8-циклоалк(ен)илом, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)илом или арилом; или Кх и Ку вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом;
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой.
  2. 2. Соединение по п.1, где р означает 0, 1 или 2.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где К1 означает С1-6-алкил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где т означает 1 или 2.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где с| означает 0, 1 или 2.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 означает трифторметил или С1-6-алкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 выбран из группы, состоящей из галогена, С1-6алкоксигруппы, С1-6-сульфанила, С1-6-алкила, гидроксигруппы или трифторметила.
  8. 8. Соединение по любому из приведенных выше пунктов, указанным соединением является
    1-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин,
    1-[2-(4 -бромфенилсульфанил) фенил] пиперазин,
    1-{2-[4-(метилсульфанил)фенилсульфанил]фенил}пиперазин,
    1-[2-(4 -гидроксифенилсуль фанил) фенил] пиперазин,
    1-[2-(2,4-диметилфенилсуль фанил) фенил] пиперазин,
    1-[2-(3,5-диметилфенилсуль фанил) фенил] пиперазин,
    1-[2 -(2,6-диметилфенилсуль фанил) фенил] пиперазин,
    1-[2 -(2,5-диметилфенилсуль фанил) фенил] пиперазин,
    1-[2-(2-трифторметилфенилсульфанил)фенил] [ 1,4]диазепан,
    1- [2-(3 -метилфенилсульфанил)фенил] [ 1,4] диазепан,
    2- (4-метилфенилсульфанил)фенил-1-пиперазин,
    1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]пиперазин,
    1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-хлорфенил]пиперазин,
    1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-4-метилфенил]пиперазин,
    1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин,
    1-[2-(4-фторфенилсульфанил)-5-метилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)-5-трифторметилфенил]пиперазин, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин, 1-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]-3,5-диметилпиперазин, 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин, 4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин или
    4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин;
    или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль с кислотой и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  10. 10. Применение соединения по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с ки- 12 007537 слотой для приготовления лекарственного средства для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство.
  11. 11. Способ лечения аффективных расстройств, включая депрессию, страхи, включая общие страхи и панические состояния, и навязчивое компульсивное расстройство у высших животных, включая человека, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.
  12. 12. Применение соединения по пп. 1-8 в качестве лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
EA200400498A 2001-10-04 2002-10-02 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин – ингибитор обратного захвата серотонина EA007537B3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101466 2001-10-04
PCT/DK2002/000659 WO2003029232A1 (en) 2001-10-04 2002-10-02 Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200400498A1 EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
EA007537B1 true EA007537B1 (ru) 2006-10-27
EA007537B3 EA007537B3 (ru) 2015-02-27

Family

ID=8160750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400498A EA007537B3 (ru) 2001-10-04 2002-10-02 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин – ингибитор обратного захвата серотонина
EA200601269A EA011096B1 (ru) 2001-10-04 2002-10-02 Лекарственное средство, содержащее производные фенилпиперазина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601269A EA011096B1 (ru) 2001-10-04 2002-10-02 Лекарственное средство, содержащее производные фенилпиперазина

Country Status (39)

Country Link
US (10) US7144884B2 (ru)
EP (2) EP1436271B3 (ru)
JP (3) JP3896116B2 (ru)
KR (3) KR100842702B1 (ru)
CN (1) CN1319958C (ru)
AR (2) AR036659A1 (ru)
AT (2) ATE441631T1 (ru)
AU (2) AU2002333220C1 (ru)
BE (1) BE2014C036I2 (ru)
BR (3) BRPI0212733B8 (ru)
CA (1) CA2462110C (ru)
CO (1) CO5580746A2 (ru)
CY (3) CY1107924T1 (ru)
DE (2) DE60225162T3 (ru)
DK (2) DK1436271T6 (ru)
EA (2) EA007537B3 (ru)
EG (1) EG25095A (ru)
ES (2) ES2298425T7 (ru)
FR (1) FR14C0033I2 (ru)
HK (1) HK1072600A1 (ru)
HR (1) HRP20040220A2 (ru)
HU (3) HU230189B1 (ru)
IL (1) IL160655A0 (ru)
IS (2) IS2578B (ru)
LT (1) LTC1436271I2 (ru)
LU (1) LU92397I2 (ru)
ME (1) ME00039B (ru)
MX (1) MXPA04002959A (ru)
MY (1) MY140950A (ru)
NL (1) NL300652I1 (ru)
NO (3) NO326443B1 (ru)
NZ (1) NZ531556A (ru)
PL (2) PL210551B1 (ru)
PT (2) PT1436271E (ru)
RS (2) RS52865B (ru)
SI (1) SI1436271T1 (ru)
UA (2) UA81749C2 (ru)
WO (1) WO2003029232A1 (ru)
ZA (1) ZA200401583B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553453C2 (ru) * 2009-10-30 2015-06-20 Янссен Фармацевтика Нв 4-замещенные-2-феноксифениламиновые модуляторы дельта-опиоидных рецепторов
RU2608307C2 (ru) * 2012-01-03 2017-01-17 Х.Лундбек А/С Способ получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина
RU2778239C2 (ru) * 2017-04-25 2022-08-16 Х. Лундбекк А/С Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7732463B2 (en) * 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AU2004226837A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
CN1767829A (zh) * 2003-04-04 2006-05-03 H.隆德贝克有限公司 作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
EA010869B1 (ru) * 2003-04-04 2008-12-30 Х. Лундбекк А/С Производные 4-(2-фенилсульфанилфенил)пиперидина в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
ATE435216T1 (de) * 2005-02-10 2009-07-15 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
JP2007106746A (ja) * 2005-09-13 2007-04-26 Tosoh Corp 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法
ATE508115T1 (de) * 2006-06-16 2011-05-15 Lundbeck & Co As H Kristalline formen von 4-ä2-(4- methylphenylsulfanyl)phenylüpiperidin mit kombinierter serotonin- und norepinephrinwiederaufnahmehemmung zur behandlung neuropathischer schmerzen
SI2044043T2 (sl) 2006-06-16 2021-04-30 H. Lundbeck A/S 1-2(-2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil)piperazin hidrobromid kot spojina s kombinirano aktivnostjo ponovnega privzema serotonina, 5-ht3 in 5-ht1a za zdravljenje kognitivne motnje
JP7179035B2 (ja) * 2006-06-16 2022-11-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５－ＨＴ３および５－ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１－［２－（２，４－ジメチルフェニルスルファニル）－フェニル］ピペラジン
CN101472891B (zh) * 2006-06-16 2013-08-21 H.隆德贝克有限公司 有神经病痛治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的结晶形式
CA2656057C (en) * 2006-06-16 2012-10-02 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)-phenyl]piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
TW200848411A (en) 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
TWI405588B (zh) * 2007-03-20 2013-08-21 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲苯基硫基）-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物
WO2008151632A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 H.Lundbeck A/S 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine for the treatment of irritable bowel syndrome (ibs)
TW200932233A (en) 2007-11-13 2009-08-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity
AU2014200364B2 (en) * 2007-11-13 2015-09-17 H. Lundbeck A/S Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1A activity
TW200932225A (en) * 2007-12-14 2009-08-01 Lundbeck & Co As H 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine
TW200938194A (en) * 2007-12-14 2009-09-16 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter
WO2009081259A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
UA98698C2 (en) * 2008-03-03 2012-06-11 Х. Луннбек А/С Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof
DK2358675T3 (da) 2008-11-14 2013-01-14 Theravance Inc 4-[2-(2-Fluorphenoxymethyl)phenyl]piperidinforbindelser
TW201033181A (en) * 2009-02-17 2010-09-16 Lundbeck & Co As H Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
NZ596431A (en) * 2009-04-24 2012-12-21 Lundbeck & Co As H Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
SI2470166T1 (sl) 2009-08-24 2014-03-31 H.Lundbeck A/S Novi sestavki 1-(2-(2,4-dimetil-fenislulfanil)-fenil)piperazina
EP2523945A1 (en) * 2010-01-11 2012-11-21 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
JP5769348B2 (ja) * 2010-03-22 2015-08-26 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー １−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペリジン化合物および１−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペラジン化合物
JP5787882B2 (ja) 2010-04-30 2015-09-30 武田薬品工業株式会社 腸溶性錠剤
CA2797809A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Enteric tablet
EP2407467A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Sandoz Ag Kristalline Verbindung von 1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol und Milchsäure
TW201212918A (en) 2010-08-23 2012-04-01 Lundbeck & Co As H Therapeutic uses of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)phenyl]piperazine
ME03375B (me) 2011-06-20 2020-01-20 H Lundbeck As Deuterizovani 1-piperazin0-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije
KR102035877B1 (ko) 2011-11-14 2019-10-23 알파시그마 에스.피.에이. 우울증이 있는 대상체를 위한 치료 양생법 선택을 위한 검정법 및 치료 방법
US9499504B2 (en) 2012-09-19 2016-11-22 Sandoz Ag Crystalline form of vortioxetine hydrobromide
AP2015008498A0 (en) 2012-12-13 2015-05-31 Lundbeck & Co As H Compositions comprising vortioxetine and donepezil
KR102230628B1 (ko) * 2013-02-22 2021-03-22 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 보르티옥세틴 제조 방법
CN105283442B (zh) * 2013-04-04 2018-04-13 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法
CN104109135B (zh) * 2013-04-22 2018-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
WO2015044963A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Cadila Healthcare Limited An amorphous vortioxetine and salts thereof
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN104710345B (zh) * 2013-12-17 2017-09-05 江苏恩华药业股份有限公司 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
RU2679661C1 (ru) 2013-12-20 2019-02-12 Х. Лундбекк А/С Применение антагониста опиоидных рецепторов с k-активностью и вортиоксетина для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками
EP2894154A1 (en) 2014-01-14 2015-07-15 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)aniline intermediates
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
US9822086B2 (en) 2014-01-31 2017-11-21 Egis Gyogyszergyar Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
EP2930171A1 (en) 2014-04-07 2015-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2,4-dimethylphenyl)(2-iodophenyl)sulfane intermediate
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
FR3023320B1 (fr) * 2014-07-03 2017-03-10 Ifp Energies Now Systeme et procede de stockage et de recuperation d'energie par gaz comprime avec stockage de la chaleur au moyen d'un echangeur radial
CZ2014471A3 (cs) * 2014-07-08 2016-01-20 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vortioxetinu
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN104146953A (zh) * 2014-07-24 2014-11-19 李雪梅 一种氢溴酸沃替西汀注射液
CN104292183B (zh) * 2014-09-29 2016-01-06 杨献美 一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
EP3023417B1 (en) 2014-11-21 2017-06-28 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof
CN104447622B (zh) * 2014-11-28 2017-01-04 郑州大明药物科技有限公司 氢溴酸沃替西汀β晶型的制备方法
CN104586756A (zh) * 2015-01-05 2015-05-06 万特制药(海南)有限公司 一种含沃替西汀的口服溶液及其制备方法
CZ201531A3 (cs) 2015-01-21 2016-08-03 Zentiva, K.S. Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CN104610195B (zh) * 2015-01-30 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
WO2016125191A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
US10227317B2 (en) 2015-02-25 2019-03-12 Lupin Limited Process for the preparation of vortioxetine
WO2016151328A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN104829557B (zh) * 2015-04-23 2017-06-27 山东百诺医药股份有限公司 一种新化合物1‑[2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）苯基]‑2‑氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
JO3456B1 (ar) 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
CA2992161A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-26 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
EP3337789A1 (en) * 2015-08-19 2018-06-27 Amneal Pharmaceuticals Company GmbH Process for preparation of vortioxetine hydrobromide
WO2017063771A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
US11013830B2 (en) * 2015-11-20 2021-05-25 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for enhancing in vivo engraftment potential
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
US9820984B1 (en) 2016-07-01 2017-11-21 H. Lundbeck A/S Dosing regimens for fast onset of antidepressant effect
BR112019000706A8 (pt) 2016-07-15 2022-12-06 Pasteur Institut Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo
EA201990362A1 (ru) * 2016-07-22 2019-07-31 Цзянсу Нхвалокан Фармасьютикал Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд. Аналог вортиоксетина и его применение и получение
WO2018042168A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 King, Lawrence Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
CN106349132B (zh) * 2016-08-30 2018-02-02 重庆植恩药业有限公司 沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN108409728B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
US10428033B2 (en) 2017-02-15 2019-10-01 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of vortioxetine and salts thereof
US11020390B2 (en) 2017-02-17 2021-06-01 Unichem Laboratories Ltd Bioequivalent pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
US10836730B2 (en) 2017-02-23 2020-11-17 Unichem Laboratories Ltd. Process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
JP7121751B2 (ja) 2017-04-25 2022-08-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
KR102026337B1 (ko) 2017-07-07 2019-09-27 영진약품 주식회사 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
CN107915685A (zh) * 2017-12-11 2018-04-17 重庆植恩药业有限公司 一种氢溴酸沃替西汀中间体的制备方法
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
WO2019242889A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Vio Ag Pharmaceuticals S.A. A one-pot organo-pseudocatalytic c-h activation approach for the preparation of vortioxetine and vortioxetine intermediate
CN108727393B (zh) * 2018-08-06 2019-10-29 广东东阳光药业有限公司 苯基二氮杂双环衍生物及其用途
CN108863986B (zh) * 2018-08-06 2020-01-21 广东东阳光药业有限公司 二氟甲基取代的苯基哌嗪衍生物及其用途
WO2021198778A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 H. Lundbeck A/S 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for prevention or treatment of emotional blunting
GB2622880A (en) 2022-09-30 2024-04-03 Alkaloid Ad Skopje Palatable orodispersible formulation of vortioxetine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1489711A (en) * 1975-07-21 1977-10-26 Science Union & Cie 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the
EP0755923A1 (en) * 1995-01-23 1997-01-29 Suntory Limited Ameliorant or remedy for symptoms caused by ischemic diseases and compounds useful therefor
WO2001049678A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
WO2002059108A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS151753B1 (ru) 1971-04-13 1973-11-19
CS151751B1 (ru) 1971-04-13 1973-11-19
CS151755B1 (ru) 1971-04-13 1973-11-19
CS151752B1 (ru) 1971-04-13 1973-11-19
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
FR2757160B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
PT958280E (pt) * 1997-10-31 2005-09-30 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Derivados de arilpiperidinopropanol e arilpiperazinopropanol e farmacos contendo os mesmos
CN1721401A (zh) 1999-04-02 2006-01-18 伊科斯公司 白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂及其用途
AU6621600A (en) 1999-08-04 2001-03-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2001019678A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pharmacopeia, Inc. Article comprising a multi-channel dispensing head
EP1246819A1 (en) * 1999-12-30 2002-10-09 H. Lundbeck A/S A method for the preparation of substituted benzene derivatives
US6813639B2 (en) 2000-01-26 2004-11-02 Viaclix, Inc. Method for establishing channel-based internet access network
DE10033548C2 (de) 2000-07-11 2002-05-16 Wolfgang Papenbrock Verfahren zur Vorschau von Internetseiten
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
ES2280595T3 (es) * 2001-12-20 2007-09-16 H. Lundbeck A/S Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US7732463B2 (en) * 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
SI2044043T2 (sl) * 2006-06-16 2021-04-30 H. Lundbeck A/S 1-2(-2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil)piperazin hidrobromid kot spojina s kombinirano aktivnostjo ponovnega privzema serotonina, 5-ht3 in 5-ht1a za zdravljenje kognitivne motnje

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1489711A (en) * 1975-07-21 1977-10-26 Science Union & Cie 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the
EP0755923A1 (en) * 1995-01-23 1997-01-29 Suntory Limited Ameliorant or remedy for symptoms caused by ischemic diseases and compounds useful therefor
WO2001049678A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
WO2002059108A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2553453C2 (ru) * 2009-10-30 2015-06-20 Янссен Фармацевтика Нв 4-замещенные-2-феноксифениламиновые модуляторы дельта-опиоидных рецепторов
RU2608307C2 (ru) * 2012-01-03 2017-01-17 Х.Лундбек А/С Способ получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина
RU2778239C2 (ru) * 2017-04-25 2022-08-16 Х. Лундбекк А/С Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040220A2 (en) 2005-02-28
US20110009423A1 (en) 2011-01-13
MXPA04002959A (es) 2004-07-05
EP1436271B1 (en) 2008-02-20
LTC1436271I2 (lt) 2016-09-12
WO2003029232A1 (en) 2003-04-10
EG25095A (en) 2011-08-17
AU2002333220B2 (en) 2008-02-07
US20050014740A1 (en) 2005-01-20
CN1319958C (zh) 2007-06-06
US20070060574A1 (en) 2007-03-15
US8476279B2 (en) 2013-07-02
RS20120158A3 (en) 2013-10-31
DE60225162T2 (de) 2009-02-12
NZ531556A (en) 2005-12-23
RS52326B (en) 2012-12-31
AU2002333220A2 (en) 2003-04-14
PL209253B1 (pl) 2011-08-31
ATE386730T1 (de) 2008-03-15
US10844029B2 (en) 2020-11-24
BR122012023120B8 (pt) 2022-01-18
US7683053B2 (en) 2010-03-23
LU92397I2 (fr) 2014-05-12
US8110567B2 (en) 2012-02-07
HK1072600A1 (en) 2005-09-02
BR0212733B1 (pt) 2014-05-13
EA200400498A1 (ru) 2004-08-26
ES2298425T7 (es) 2022-06-27
EA011096B1 (ru) 2008-12-30
FR14C0033I2 (fr) 2014-11-14
PL210551B1 (pl) 2012-02-29
IS2732B (is) 2011-04-15
DE60233608D1 (de) 2009-10-15
NO332355B1 (no) 2012-09-03
EP1436271A1 (en) 2004-07-14
FR14C0033I1 (ru) 2014-06-13
JP2007051149A (ja) 2007-03-01
KR20040047886A (ko) 2004-06-05
BR122012023120B1 (pt) 2017-03-21
AR036659A1 (es) 2004-09-22
US20180127389A1 (en) 2018-05-10
EP1749818A3 (en) 2008-04-02
BR122012009534B8 (pt) 2019-01-29
JP2007031447A (ja) 2007-02-08
ES2298425T3 (es) 2008-05-16
HU230189B1 (hu) 2015-09-28
RS20120158A2 (en) 2012-10-31
ES2328725T3 (es) 2009-11-17
ZA200401583B (en) 2005-05-25
AU2006215994A2 (en) 2006-10-05
EP1436271B3 (en) 2022-04-20
US7138407B2 (en) 2006-11-21
KR100770194B1 (ko) 2007-10-25
NO326443B1 (no) 2008-12-08
CY2014022I1 (el) 2015-12-09
NL300652I2 (ru) 2016-01-18
NO20083446L (no) 2004-04-21
NO2014011I2 (no) 2015-08-31
US20140163043A1 (en) 2014-06-12
CA2462110C (en) 2010-05-11
CY2014022I2 (el) 2015-12-09
HUP0402313A2 (hu) 2005-02-28
US20210276966A1 (en) 2021-09-09
IL160655A0 (en) 2004-07-25
HUP0402313A3 (en) 2010-03-29
CO5580746A2 (es) 2005-11-30
EA200601269A1 (ru) 2007-02-27
MEP6508A (xx) 2010-02-10
KR20070103515A (ko) 2007-10-23
NL300652I1 (ru) 2016-01-18
JP3955614B2 (ja) 2007-08-08
ATE441631T1 (de) 2009-09-15
AR066460A2 (es) 2009-08-19
CY1107924T1 (el) 2013-09-04
UA81749C2 (ru) 2008-02-11
US7148238B2 (en) 2006-12-12
KR100783346B1 (ko) 2007-12-07
DK1749818T3 (da) 2009-10-12
NO2014011I1 (no) 2014-05-13
PL368442A1 (en) 2005-03-21
RS52865B (en) 2013-12-31
IS2578B (is) 2010-02-15
SI1436271T1 (sl) 2008-06-30
CY1110064T1 (el) 2015-01-14
DK1436271T3 (da) 2008-06-09
CA2462110E (en) 2003-04-10
DE60225162D1 (de) 2008-04-03
PT1436271E (pt) 2008-04-10
HUS1400012I1 (hu) 2020-12-28
IS7164A (is) 2004-02-26
EP1749818A2 (en) 2007-02-07
BRPI0212733B8 (pt) 2021-05-25
AU2006215994B2 (en) 2008-11-13
RS27704A (en) 2006-10-27
BE2014C036I2 (ru) 2021-11-22
US20160137620A1 (en) 2016-05-19
ME00039B (me) 2010-06-10
US9708280B2 (en) 2017-07-18
AU2002333220C1 (en) 2023-10-05
US20060089368A1 (en) 2006-04-27
BR122012009534C8 (pt) 2021-05-25
MY140950A (en) 2010-02-12
US9090575B2 (en) 2015-07-28
US7144884B2 (en) 2006-12-05
JP2005505585A (ja) 2005-02-24
US20060084662A1 (en) 2006-04-20
DK1436271T6 (da) 2022-06-27
BR122012009534B1 (pt) 2018-02-27
JP3955613B2 (ja) 2007-08-08
DE60225162T3 (de) 2022-08-11
AU2006215994A1 (en) 2006-10-05
KR20060118020A (ko) 2006-11-17
KR100842702B1 (ko) 2008-07-01
EP1749818B1 (en) 2009-09-02
HU228956B1 (en) 2013-07-29
AU2006215994A9 (en) 2006-10-05
EA007537B3 (ru) 2015-02-27
BR0212733A (pt) 2004-11-16
CA2462110A1 (en) 2003-04-10
IS8806A (is) 2009-03-10
NO20041628L (no) 2004-04-21
CN1561336A (zh) 2005-01-05
US20120302553A1 (en) 2012-11-29
UA93857C2 (ru) 2011-03-25
PT1749818E (pt) 2009-10-06
JP3896116B2 (ja) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007537B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения
AU2002333220A1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
EA007475B1 (ru) Производные арилоксифенила и арилсульфанилфенила

Legal Events

Date Code Title Description
LD4A Eurasian patent limited on request of patent holder (b3)
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent