EA007475B1 - Производные арилоксифенила и арилсульфанилфенила - Google Patents

Abstract

Изобретение представляет соединения формулы (I)в которой заместители определены в описании. Соединения представляют собой ценные ингибиторы транспорта глицина.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы транспортера глицина и, по существу, эффективны при лечении расстройств в ЦНС.

Предпосылки изобретения

Глутаминовая кислота представляет собой основную возбудительную аминокислоту в центральной нервной системе млекопитающих (ЦНС) и действует через два класса рецепторов, соответственно ионотропные и метаботропные рецепторы.

Ионотропные глутаматные рецепторы делятся на 3 подтипа на основании сродства агонистов к указанным рецепторам, а именно, на рецепторы Ν-метил-В-аспартата (ΝΜΌΑ), (К,8)-2-амино-3-(3гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропановой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (или каината).

Рецептор ΝΜΌΑ содержит участки связывания для модуляторных соединений, таких как глицин и полиамины. Связывание глицина с его рецептором усиливает активацию рецептора ΝΜΌΑ. Такая активация рецептора ΝΜΌΑ может быть потенциальной мишенью для лечения шизофрении и других заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора ΝΜΌΑ. Активации можно достичь ингибитором транспортера глицина.

Молекулярное клонирование выявило существование двух типов транспортеров глицина, О1уТ-1 и О1уТ-2, причем О1уТ-1 можно далее подразделить на О1уТ-1а, О1уТ-1Ь и О1уТ-1е.

Рецептор ΝΜΌΑ блокируется соединениями, такими как фенциклидин, которые индуцируют психотическое состояние, напоминающее шизофрению. Аналогичным образом, антагонисты ΝΜΌΑ, такие как кетамин, вызывают негативные и когнитивные симптомы, аналогичные шизофрении. Это указывает на то, что дисфункция рецептора ΝΜΌΑ вовлечена в патофизиологию шизофрении.

Рецептор ΝΜΌΑ связан с рядом заболеваний, таких как боль (Уакзй Раш 1989, 37, 111-123), мышечная спастичность, миоклонус и эпилепсия (Тгиопд еЕ а1. Μονетеηΐ О18огбег8 1988, 3, 77-87), нарушение способности к обучению и памяти (К18оп еЕ а1. №иго8С1. ВюЬейау. Кеу. 1995, 19, 533-552).

Считают, что антагонисты или ингибиторы транспортера глицина очень полезны при лечении шизофрении (Тает Ж) 97/20533).

Антагонисты или ингибиторы транспорта глицина можно применять для лечения как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении и других психозов и при улучшении познавательной функции при состояниях, при которых познавательные процессы уменьшены, т.е. болезнь Альцгеймера, деменция вследствие множественных инфарктов, деменция при СПИД, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз или заболевания, при которых мозг поврежден внутренним или внешним влиянием, таким как травма головы или инсульт. Аналогичным образом, антагонисты транспортера глицина могут оказать благоприятное воздействие на судорожные расстройства, такие как эпилепсия, мышечная спастичность или миоклонус.

Имеются сообщения о клинических испытаниях глицина, .1а\^;1И еЕ а1. Αт. ГРзусЫаЕгу 1994, 151, 1234-1236 апб ЬеМегтап еЕ а1. Βίο1. РзусЫаЕгу 1996, 39, 213-215. Сообщают, что лечение высокими дозами глицина облегчают симптомы шизофрении. Существует необходимость в более эффективных соединениях для лечения заболеваний, связанных с ΝΜΌΑ.

Настоящее изобретение предоставляют соединения, которые представляют собой мощные ингибиторы транспортера глицина и, следовательно, их можно применять при лечении заболеваний, связанных с дисфункцией ΝΜΌΑ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединения общей формулы I

где Υ представляет Ν, С или СН;

х представляет О или 8;

т равно 1 или 2;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

с] равно 0, 1 или 2;

равно 0, 1, 2 или 3;

г равно 0, 1 или 2;

О представляет С, Р-ОК⁵ или 8=0, в которой К⁵ представляет водород или С1_₆алкил;

А представляет ОК⁶, где К⁶ представляет водород, С1.₆алкил, арил или арил-С1.₆алкил, где арил может быть замещен галогеном, СР₃, ОСР₃, ΟΝ, ΝΟ₂ или С1_₆алкилом;

ΑΚ представляет фенил или гетероарил;

каждый К⁴ отдельно представляет С1_₆алкил, С₃.₈циклоалкил или С₃.₈циклоалкил-С1_₆алкил;

- 1 007475 пунктирная линия представляет необязательную связь;

каждый К¹, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, или два К¹, соединенные с одним и тем же атомом углерода, могут образовывать

3-6-членный спироприсоединенный циклоалкил;

каждый К², которые могут быть одинаковыми или различными, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанила, гидрокси, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин)илокси, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, С1-6алк(ен/ин)илоксикарбонила, С1-6алк(ен/ин)илсульфонила или -ΝΚ⁹Κ¹⁰, где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют галоген, С1-6алк(ен/ин) ил, С_3-8циклоалк(ен)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С_1-6алк(ен/ин)ил или арил или К⁹ и К¹⁰ вместе образуют 3-7членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

каждый К³, которым замещен АК, могут быть одинаковыми или различными, независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин) илсульфанила, гидрокси, гидрокси-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин) илокси, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илсульфонила, арила, арил-С1-6алк(ен/ин)илокси, арил-С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илоксикарбонила, ацила, ^НСО-С1-6алк (ен/ин)ила, -ΠΟΝΕ.¹¹^², где К¹¹ и К¹² независимо представляют водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С_3-8циклоалк (ен)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С_1-6алк(ен/ин)ил или арил или К¹¹ и К¹² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

или ΝΕ^Ε¹⁴, где К¹³ и К¹⁴ независимо представляют водород, С_1-6алк(ен/ин)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил, С₃-₈циклоалк(ен)ил-С_1-6алк(ен/ин)ил или арил; или К¹³ и К¹⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

или два соседних К³ заместителя вместе образуют кольцо, конденсированное с кольцом АК, выбранное из группы, состоящей из где представляет О или 8, а К' и К представляют водород или С_1-6алкил;

или два соседних К³ заместителя вместе образуют гетероарил, содержащий один или два гетероатома, конденсированных с АК, или их кислотно-аддитивные соли.

В случае, когда р, с|, г или 8 равны 0, заместителями являются атомы водорода.

Если Υ представляет С, присутствует пунктирная линия. Пунктирная линия не присутствует, если Υ представляет N или СН.

Изобретение предоставляет указанное выше соединение формулы I для применения в качестве лекарственного препарата.

Изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую указанное выше соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Изобретение предоставляет применение указанного выше соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из шизофрении, включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов, и при улучшении познавательной функции при состояниях, при которых познавательные процессы уменьшены, т.е. болезни Альцгеймера, деменции вследствие множественных инфарктов, деменции при СПИД, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза или заболеваний, при которых мозг поврежден внутренними или внешним влиянием, таким как травма головы или инсульт, и судорожных расстройств, таких как эпилепсия, мышечная спастичность или миоклонус.

Изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из шизофрении, включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов, и при улучшении познавательной функции при состояниях, при которых познавательные процессы уменьшены, т.е. болезни Альцгеймера, деменции вследствие множественных инфарктов, деменции при СПИД, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза или заболеваний, при которых мозг поврежден внутренним или внешним влиянием, таким как травма головы или инсульт, и судорожных расстройств, таких как эпилепсия, мышечная спастичность или миоклонус в живом организме животного, в том числе человека, включающий введение терапевтически эффективного количества указанного выше соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

- 2 007475

Подробное описание изобретения

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где Υ представляет N. Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где X представляет 8. Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где О представляет С. Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где А представляет ОН.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где р равно 1 или 2.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где т равно 1.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где с.| равно 0.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где г равно 0 или 1.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где 8 равно 1 или 2.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где АК представляет фенил, тиофен, пиридил, пиримидил, тиазолил, имидазолил или бензотизолил.

Предпочтительным вариантом реализации, указанным выше, является соединение, где К⁴ представляет СН₃.

Предпочтительным вариантом реализации изобретения является соединение, где АК представляет фенил, и г и с.| равны 0, р равно 1 или 2, 8 равно 1 или 2, г равно 0 или 1, т равно 1, К¹ представляет СН₃, А представляет ОН, О представляет С, Υ представляет N и X представляет 8.

Еще более предпочтительным вариантом реализации, указанным выше, является соединение, где К³ независимо выбран из галогена, С1_-6алкокси или С1_-6алкнла.

Еще более предпочтительным вариантом реализации, указанным выше, является соединение, где К³ независимо выбран из группы, состоящей из С1, Е, ОСН₃, трет-бутила, 2-пропила или метила.

Особенно предпочтительными вариантами реализации изобретения являются соединения изобретения, представляющие собой одно из следующих соединений:

(+/-)-{4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К),5(8)-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[5-хлор-2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-фенилфенилокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенисульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенисульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил}пропионовую кислоту, {4-[2-(4-изопропилфенисульфанил)фенил]пиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-метоксифенисульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил}пропионовую кислоту, или их фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Определение заместителей «Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

Выражение «С1_-6алк(ен/ин)ил» означает С^алкильную, С_2-6алкенильную или С_2-6алкинильную группу. Выражение С_3-8циклоалк(ен)ил означает С_3-8циклоалкильную или циклоалкенильную группу.

Термин «С1_-6алкил» относится к разветвленной и неразветвленной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода включительно, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.

Аналогичным образом, «С_2-6алкенил» или «С_2-6алкинил» соответственно означают такие же группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, содержащие соответственно одну двойную связь или одну тройную связь, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.

Термин «С_3-8циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от трех до восьми атомов С, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.

Термин «С_3-8циклоалкенил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от трех до восьми атомов С, и включающий одну двойную связь.

- 3 007475

Термины «С_3-8циклоалк(ен)ил-С1_-6алк(ен/ин)ил», «С_3-8циклоалк(ен)ил» и «С1_-6алк(ен/ин)ил» определены выше.

Термины «С_1-6алк(ен/ин)илокси», «С_|-6алк(ен/ин)илсульфанил», «гидрокси-С_|-6алк(ен/ин)ил», галоген-С_1-6алк(ен/ин)ил», «галоген-С_1-6алк(ен/ин)илокси», «С_1-6алк(ен/ин)илсульфонил» и т.д. обозначают такие группы, где С_1-6алк(ен/ин)ил определен выше.

Используемый в данном описании термин «С_1-6алк(ен/ин)илоксикарбонил» относится к группам формулы С_1-6алк(ен/ин)ил-О-СО-, в которой С_1-6алк(ен/ин)ильные группы определены выше.

Используемый термин «ацил» относится к формильной, С_1-6алк(ен/ин)илкарбонильной, арилкарбонильной, арил-С_1-6алк(ен/ин)илкарбонильной, С_3-8циклоалк(ен)илкарбонильной или С_3-8циклоалк(ен)илС_1-6алк(ен/ин)илкарбонильной группе.

Используемый термин «3-7-членное кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом», относится к кольцевым системам, таким как 1-мофолинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 1-пиперазинил, 1гомопиперазинил, 1-имидазолил, 1-пирролил или 1-пиразолил, все из которых могут быть далее замещены С_1-6алкилом.

Термин «гетероарил» может представлять собой 5-членные моноциклические кольца, такие как 3Н-

1.2.3- оксатиазол, 1,3,2-оксатиазол, 1,3,2-диоксазол, 3Н-1,2,3-дитиазол, 1,3,2-дитиазол, 1,2,3-оксадиазол,

1.2.3- тидиазол, 1Н-1,2,3-тиазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, 1Н-имидазол, 1Н-пиразол, 1Нпиррол, фуран или тиофен, и 6-членные моноциклические кольца, такие как 1,2,3-оксатиазин, 1,2,4оксатиазин, 1,2,5-оксатиазин, 1,4,2-оксатиазин, 1,4,3-оксатиазин, 1,2,3-диоксазин, 1,2,4-диоксазин, 4Н-

1.3.2- диоксазин, 1,4,2-диоксазин, 2Н-1,5,2-диоксазин, 1,2,3-дитиазин, 1,2,4-дитиазин,, 4Н-1,3,2-дитиазин,

1.4.2- дитиазин, 2Н-1,5,2-дитиазин, 2Н-1,2,3-оксадиазин, 2Н-1,2,4-оксадиазин, 2Н-1,2,5-оксадиазин, 2Н-

1.2.6- оксадиазин, 2Н-1,3,4-оксадиазин, 2Н-1,2,3-тиадиазин, 2Н-1,2,4-тиадизин, 2Н-1,2,5-тиадизин, 2Н-

1.2.6- тиадизин, 2Н-1,3,4-тиадизин, 1,2,3-триазин, 1, 2, 4-триазин, 2Н-1,2-оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 2Н-1,4оксазин, 2Н-1,2-тиазин, 2Н-1,3-тиазин, 2Н-1,4-тиазин, пиразин, пиридазин, пиримидин, 4Н-1,3-оксатиин,

1,4-оксатиин, 4Н-1,3-диоксин, 1,4-диоксин, 4Н-1,3-дитиин, 1,4-дитиин, пиридин, 2Н-пиран или 2Н-тиин.

Термин «арил» относится к карбоциклическим, ароматическим системам, таким как фенил и нафтил.

Кислотно-аддитивные соли изобретения представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, парааминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также соли 8-галогентеофиллинов, например 8бромтеофиллина. Примерами таких неорганических солей являются соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.

Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные растворители. В целом, в целях настоящего изобретения сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам.

Некоторые из соединений настоящего изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров или диастереомеров). Изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.

Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, выделяя их диастереомерные соли с оптически активной кислотой, и высвобождая оптически активное аминосоединение обработкой основанием. Другой способ преобразования рацематов в оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Рацемические соединения настоящего изобретения можно также преобразовать в их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией б-или 1-(тартраты, манделаты или камфорсульфонаты)солей.

Соединения настоящего изобретения можно также разделить преобразованием в дистереомерные производные.

Для разделения оптических изомеров можно использовать дополнительные способы преобразования оптических изомеров, известные специалистам в данной области. Такие способы включают способы, обсужденные Плещем А.Со11с1 апб 8.^беп ίη Епапйошега, ИассшаЮх. апб ИсюйШощ. 1о1ш \УПеу апб 8оп8, Ыете Уогк (1981).

Оптически активные соединения можно также получить из оптически активных исходных веществ.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции изобретения можно изготовить обычными способами, принятыми в данной области. Например, таблетки можно изготовить смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и им подобные вещества. Можно использовать любые

- 4 007475 другие адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красящие агенты, агенты, улучшающие вкус и запах, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно получить растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или флаконов. Можно добавлять любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как придающие тоничность агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д.

Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, которые изготовлены в соответствии с данным изобретением, можно вводить любым подходящим путем, например орально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д. или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций можно использовать способы, известные в данной области, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области.

Для удобства соединения изобретения вводят в дозированной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг. Общая суточная доза обычно находится в диапазоне приблизительно 0,05-500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.

Соединения изобретения получают следующими общими способами.

Алкилирование амина формулы II алкилирующим агентом формулы III

(К⁴)_г (III) где I. представляет удобную уходящую группу, такую как галоген или тозилат. Заместители АК, КЗ-К⁴, Υ, 9, X, А, т, р, ς, г и 8 определены выше. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил, содержащем органическое основание, такое как карбонат калия или цезия, или органическое основание, такое как Ν-этилдиизопропиламин, при повышенной температуре 40-120°С. Соединения формулы I, где представляет углерод, и А представляет ОК⁶, где К⁶ представляет водород, можно получить из соответствующих сложных эфиров СООК⁶, где К⁶ представляет нерастворимый полимер или С_1-6алкил, арил или арил-С_1-6алкил. Превращение можно вы полнять в основных условиях, например, с использованием водного гидроксида натрия в спиртовом растворителе, или в кислотных условиях, когда К⁶ представляет трет-бутильную группу или нерастворимый полимер.

Соединения формулы II можно получить любой из следующих реакций:

а) химическим превращением соединения формулы IV

IV в которой К¹, К², т, р, ς, X, Υ и Ζ определены выше, в соответствующее соединение диазония и последующей реакцией с соединением НХ-АК-(К³)₈, где АК, X, К³ и 8 определены выше;

Ь) химическим синтезом, изображенным на схеме I

- 5 007475

ситель;

с) химическим синтезом, изображенным на схеме II, где X представляет О, и Υ представляет N.

Схема II

б) химической реакцией соединения формулы V

в которой К², К³, X, 8, и ц определены выше, и О представляет атом брома или йода, с соединением формулы VI (*)р

ΛΤΛ

VI в которой К¹, т и р определены выше;

е) дегидратацией и, необязательно, одновременным снятием защиты соединения формулы VII

- 6 007475

в которой К¹, К², К³, X, т, р, ц и 8 определены выше, и К представляет или атом водорода, или группу ВОС;

ί) гидрированием двойной связи в соединении формулы VIII

УШ в которой К¹, К², К³, X, т, р, ц и 8 определены выше;

д) дезоксигенированием и снятием защиты соединения формулы VII

в которой К¹, К², К³, X, т, р, ц и 8 определены выше, и К представляет или атом водорода, или группу ВОС.

Диазотирование с последующей реакцией с соединением И8-Лг-(К³)₈ в соответствии со способом а) выполняют добавлением соли диазония соответствующего анилина к раствору натриевой соли тиофенола в воде, содержащей суспензию меди. Исходное вещество формулы IV получают, как указано ниже. Проводят реакцию производного фторнитробензола с производным пиперазина в растворителе, таком как ДМФА, ΝΜΡ или другой диполярный апротонный растворитель, содержащий органическое основание, такое как триэтиламин, для получения производного ортонитрофенилпиперазина. Затем нитрогруппу восстанавливают с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области, для получения исходного вещества формулы IV.

В качестве производных 2,5-диметилпиперазина получали №бензил-2(К),5(8)-диметилпиперазин в соответствии с известными из литературы методиками (Л1сйег е! а1. I. Меб. СЬет. 2000, 43, 236-249). Νбензил-2(8),5(К)-диметилпиперазин получали в соответствии с патентной заявкой АО 00/71535.

Последовательность реакций в способе Ь) осуществляют в соответствии со способами, описанными в патентной заявке АО 01/49681. Диамины или коммерчески доступны, или синтезируются способами, известными химикам, специалистам в данной области.

Комплексные соединения железа, подобные гексафторфосфату ц⁶-1,2-дихлорбензол-ц⁵-циклопентадиенилжелеза (II), и замещенные аналоги синтезируют в соответствии с методиками, известными из литературы (Реаг8оп е! а1. I. Огд. СЬет. 1996, 61, 1297-1305), или синтезируют способами, известными химикам, специалистам в данной области.

Исходное вещество в способе с) получают сочетанием ортобромфенола с подходящей арилбороновой кислотой или сложным боронатным эфиром по методике, известной из литературы (Еуап8 е! а1., Те!. ЕеИ, 1998, 39, 2947-2940). Полученный бромид простого биарилового эфира затем подвергают сочетанию, используя палладиевый катализатор, с защищенным пиперазином, где защитная группа обычно может представлять собой, но не исключительно, производное трет-бутилоксикарбонила (ВОС) или бензилоксикарбонил (СВ/), и защитную группу (РС) затем удаляют кислотным отщеплением, например, с использованием хлористого водорода в спиртовом растворителе для удаления группы ВОС или каталитического гидрогенолиза в случае СВ/, удаленного для получения промежуточных соединений формулы II, где X представляет О, и Υ представляет Ν. Общие способы удаления подходящих защитных групп

- 7 007475 описаны в руководстве РгсИссВус Сгоирз ίη Огдашс 8уп111С515 ТЛУ.Сгсспс апб Р.С.М. \Уи15. XVПсу 1п1сг8С1епсе, (1991) Ι8ΒΝ 0471623016.

Реакцию соединения формулы V с диамином формулы VI в способе б) проводили способом. аналогично описанному у №§Ыуата е! а1. Тейайебтоп Ьей. 1998. 39. 617-620. Исходное вещество формулы VI получали способом. аналогично описанному у 8с1юрГег е! а1. Тейайебтоп 2001. 57. 3069-3073.

Реакцию дегидратации и. необязательно. одновременное снятие защиты соединения формулы VII в способе е) проводили способом. аналогично описанному у Ра1тег е! а1. 1. Меб. С1ет. 1997. 40. 1982-1989. Исходное вещество формулы VII получали из соединения формулы VII. в которой Я представляет группу ВОС. снятием защиты хлористоводородной кислотой в метаноле. Соединения формулы VII можно получить. как описано у Ра1тег е! а1. 1. Меб. С1ет. 1997. 40. 1982-1989.

Восстановление двойной связи в соответствии со способом Г) в целом проводят каталитическим гидрированием при низком давлении (<3 атм.) в аппарате Парра или используя восстанавливающие агенты. такие как диборан или производные бороводорода. полученные ш §йи из NаΒΗ₄ в трифторуксусной кислоте в инертных растворителях. таких как тетрагидрофуран (ТГФ). диоксан или диэтиловый эфир.

Дезоксигенирование промежуточных соединений третичных спиртов формулы VII в способе д). где Я представляет ВОС. проводили модифицированным Бартоном способом восстановления. аналогично описанному у Напзеп е! а1. БупШезщ 1999. 1925-1930. Промежуточные третичные спирты получали из соответствующих подходящих замещенных 1-бром-фенилсульфанилбензолов или их соответствующих простых эфиров формулы IX способом. аналогично описанному у Ра1тег е! а1 ί. Меб. С1ет. 1997. 40. 1982-1989. Соответствующим образом замещенные 1-бромфенилсульфанилбензолы были получены способом. аналогично описанному в литературе. реакцией подходящих замещенных тиофенолов с подходящими замещенными арилйодидами в соответствии с 8сйорГет апб 8с111арЬас11 Тейайебтоп 2001. 57 30693073 Ва1е5 е! а1.. Отд.Ьей. 2002. 4. 2803-2806 апб Клтопд е! а1. Отд.Ьей. 2002. 4. (в печати). Соответствующие замещенные 1-бромфеноксибензолы можно получить. как описано у Виск е! а1. Огд. Ьей. 2002. 4. 1623-1626. Удаление группы ВОС проводили стандартными способами. известными специалистам в данной области.

(К’)р ^во“Ог°

IX

Примеры Общие способы

Данные анализа жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией (ЖХ-МС) получали на приборе РЕ 8с1ех ΑРI 150ЕХ. оборудованном источником ШпЗртау и устройством 81нтабхи ЕС-8Л/8ЬС-10Л ЬС. Колонка: 30x4.6 мм \Vаιе^5 8утте1гу с размером частиц 3.5 мкм; система растворителя:

А=вода/трифторуксусная кислота (100:0.05) и В=вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0.03); метод: элюирование в линейном градиенте 90% А к 100% В за 4 мин и при объемном расходе 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ (254 нм) и следом ЕЬ8Ь. Величины времени удерживания (ЯТ) выражены в минутах.

Очистку препаративной ЖХ-МС проводили на том же приборе. Колонка: 50x20 мм УМС ОЭ8-Л с размером частиц 5 мкм; метод: элюирование в линейном градиенте 80% А к 100% В за 7 мин и при скорости потока 22.7 мл/мин. Сбор фракции производили при МС детекции в расщепленном потоке.

Спектры ¹Н ЯМР регистрировали при 500.13 мГц на приборе Вгикег Ауапсе ИЯХ500 или при 250.13 мГц на приборе Вгикег АС 250. В качестве растворителей использовали дейтерированные метиленхлорид (99.8% Ό). хлороформ (99.8% Ό) или диметилсульфоксид (99.8% Ό). ТМ8 использовали в качестве внутреннего эталонного стандарта. Величины химического сдвига выражены в величинах м.д. Следующие аббревиатуры используются для множественности сигналов ЯМР: с=синглет. д=дублет. т=триплет. к=квартет. кв=квинтет. г=гептет. дд=двойной дублет. дт=двойной триплет. дк=двойной квартет. тт=триплет триплетов. м=мультиплет и ш=широкий синглет.

Для ионообменной хроматографии использовали следующие материалы: 8СХ-колонки (1 г) от Уаг1ап Меда Вопб Е1и!®. каталожный № Сйтотраск 220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно кондиционировали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл). Для декомплексообразования облучением использовали источник ультрафиолетового света (300 Вт) от РЫБррз. В качестве исходных полимерных носителей для твердофазного синтеза использовали смолу Ванга (1.03 ммоль/г. Яарр-Ро1утеге. ТиеЬшдеп. Сегтапу).

Получение промежуточных соединений формулы IV

2-(3-Метилпиперазин-1 -ил)фениламин.

2-Фторнитробензол (7.1 г. 50 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл). содержащем триэтиламин (10 г. 100 ммоль) и помещали в атмосферу азота. К реакционной смеси добавляли 2-метилпиперазин (5.0 г. 50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры перед тем как количество растворителя уменьшали до половины

- 8 007475 объема в вакууме. Этилацетат (200 мл) и ледяную воду (250 мл) добавляли к раствору и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт (10,5 г) растворяли в этаноле (250 мл). Палладий на катализаторе из активированного угля (10% мас./мас., 2 г) добавляли к раствору и раствор гидрировали в аппарате Парра при 3 бар в течение 3 ч. Раствор фильтровали и выпаривали, получая анилиновый продукт. Выход (8,0 г; 83%).

Следующие промежуточные соединения получали аналогичным образом:

2-(3,5 -диметилпиперазин-1-ил)фениламин,

2-(3,3 -диметилпиперазин-1-ил)фениламин,

4-метокси-2-(3 -метилпиперазин-1-ил)фениламин,

2-(2(8),5(К) -диметилпиперазин-1-ил) фениламин.

2(К),5(8)-Диметил-1-№бензилпиперазин (6,0 г, 2 9 ммоль) растворяли в диметилформамиде (100 мл) и триэтиламине (6,4 мл, 4 4 ммоль) и смесь помещали в атмосферу азота. К раствору добавляли 2фторнитробензол (3,5 мл, 31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 72 ч. Раствор выпаривали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате (100 мл). Затем раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Выделенную органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт затем очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетат/метанол/ триэтиламин 85:10:5. Продукт (8,2 г) растворяли в этаноле (250 мл). Катализатор палладия на активированном угле (10% мас./мас., 2,2 г) добавляли к раствору и раствор гидрировали в аппарате Парра при 3 бар в течение 3 ч. Раствор фильтровали и выпаривали, получая анилиновый продукт. Выход (5,2 г, 87%).

Следующее промежуточное соединение получали аналогичным образом:

2-(2(К), 5 (8))-диметилпиперазин-1- ил) фениламин, 4-хлор-2-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)фениламин.

2,2-Диметилпиперазин (9,55 г, 84 ммоль) растворяли в диметилформамиде (140 мл). К раствору добавляли триэтиламин (12,07 мл, 83,6 ммоль) и реакционную смесь помещали в атмосферу азота. Раствор нагревали до 80°С и добавляли 4-хлор-2-фторнитробензол (13,5 г, 76 ммоль) в виде раствора в диметилформамиде (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этаноле (250 мл). Добавляли хлорид аммония (28 г) и порошок цинка (17 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 1 ч и затем перемешивали при 40°С в течение 72 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме. Затем твердое вещество промывали этилацетатом и затем небольшим количество метанола. Выход: 16,04 г, 88%.

Следующие промежуточные соединения получали аналогичным образом:

4-хлор-2-(3-(К)-метилпиперазин-1 -ил)фениламин, 4-хлор-2-(3-(8)-метилпиперазин-1-ил)фениламин. Получение промежуточных соединений формулы II способом а).

1-[2-(4-Хлорфенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин 2-(3-метилпиперазин-1-ил)фениламин (0,96 г, 5 ммоль) растворяли в воде (30 мл), содержащей концентрированную серную кислоту (0,28 мл, 5,2 ммоль), раствор охлаждали до 0°С и добавляли нитрит натрия (0,36 г, 5,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин перед тем как рН реакционной смеси доводили до рН 7 ацетатом натрия. Раствор соли диазония затем добавляли по каплям к раствору 4-хлортиофенола в 2М ΝαΟΗ (4 мл), содержащем суспензию меди (0,3 г, 5 ммоль). После добавления смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин перед тем, как дать возможность охладиться до комнатной температуры, и добавляли этилацетат (10 мл). Смесь фильтровали и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с использованием силикагеля, элюируя смесью этилацетат/метанол/аммиак 96:3:1. Чистый продукт выделяли в виде бесцветного масла. Выход (0,18 г, 11%).

Ή ЯМР (СОС1₃, 500 мГц) 1,12 (д, 3Н), 2,6-2,72 (шир.м, 2Н), 3,0-3,15 (м, 5Н), 6,9 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н); МС (МН⁺) 319,1.

Следующие промежуточные соединения получали аналогичным образом:

1- [2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил] -3,5-диметилпиперазин, (+/-)-(4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин. (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-{4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-{4-[2-(4 -трет-бутилфенилсульфанил) фенил]-2 -метилпиперазин, (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин, 4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин,

- 9 007475

4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К),5(8)-диметилиииеразин.

Получение промежуточных соединений II в соответствии со способом В, где А представляет нерастворимый полимер Получение комплексных соединений железа

Гексафторфосфат п⁶-1,2-дихлорбензол-р⁵-циклоиентадиенилжелеза(11).

Ферроцен (167 г), безводный трихлорид алюминия (238 г) и порошкообразный алюминий (24 г) суспендировали в 1,2-дихлорбензоле (500 мл) и нагревали до 90°С в атмосфере азота в течение 5 ч ири интенсивном перемешивании. Смесь охлаждали до комнатной температуры и воду (1000 мл) добавляли осторожно небольшими порциями при одновременном охлаждении на ледяной бане. Добавляли диэтиловый эфир (500 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3x300 мл). Водную фазу фильтровали и водный гексафторфосфат аммония (60 г в 50 мл воды) добавляли небольшими порциями при перемешивании. Продукту давали возможность образовать осадок при комнатной температуре. Через 3 ч осадок отфильтровывали, интенсивно промывали водой и сушили в вакууме (50°С), получая 81 г (21%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО-й₆): 5,29 (с, 5Н), 6,48 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н).

Получение аминов, связанных с полистиролом

4-[(Пиперазин-1-ил)карбонилоксиметил] феноксиметилполистирол.

4-[(4-Нитрофенокси)карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол (267 г, 235 ммоль) суспендировали в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 л). Добавляли Ν-метилморфолин (238,0 г, 2,35 моль) и пиперазин (102,0 г, 1,17 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л), водой (1x500 мл), метанолом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л) и метанолом (1x1 л). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3x500 мл) и сушили в вакууме (25°С, 36 ч), получая почти бесцветную смолу (240,0 г).

Аналогичным образом получили следующие диамины, связанные с полистиролом:

4-[(2,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонилоксиметил] феноксиметилполистирол, 4-[(3-метилпиперазин-1 -ил)карбонилоксиметил] феноксиметилполистирол.

Получение связанных со смолой гексафторфосфатов п⁶-арил-п⁵-циклопентадиенилжелеза(11)

Гексафторфосфат 4-({4-[η⁶-(2-хлорфенил)-η⁵-циклопентадиенилжелезо(II)]пиперазин-1-ил}карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола.

4-(Пиперазин-1-ил)карбонилоксиметил)феноксиметилполистирол (115,1 г, 92 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (1,6 л) и добавляли гексафторфосфат р⁶-1,2-дихлорбензол-р⁵циклопентадиенилжелеза(П) (76,0 г, 184 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (50,9 г, 368 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), метанолом (2x250 мл), дихлорметаном (2x250 мл) и метанолом (2x250 мл). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3x500 мл) и сушили в вакууме (25°С, 36 ч), получая темно-оранжевую смолу (142 г).

Аналогичным образом получали следующие комплексные соединения железа:

гексафторфосфат 4-({4-[η⁶- (2-хлорфенил)-п⁵-циклопентадиенилжелезо(11)]-2,5-диметилпиперазин1-ил}карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола, гексафторфосфат 4-({4-[η⁶-(2-хлорфенил)-η⁵-циклопентадиенилжелезо(II)]-3-метилпиперазин-1-ил} карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола.

Получение орто (арилсульфанил) фенилпиперазинов (+/-)-1[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин.

К раствору 4-метилтиофенола (1,4 г, 9,8 ммоль) в смеси 1:1 тетрагидрофуран/диметилформамид (5 мл) осторожно добавляли гидрид натрия (7,4 ммоль, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре (предостережение: выделение водорода). Смесь перемешивали в течение еще 30 мин после прекращения выделения водорода. Затем добавляли гексафторфосфат 4-({4-[п⁶-(2-хлорфенил)-п⁵-циклопентадиенилжелезо([[)|транс-2.5-диметилпиперазин-1-ил; карбонилоксиметил)феноксиметилполистирола (3,5 г, 2,45 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (2x50 мл), Ν,Νдиметилформамидом (2x50 мл), водой (2x50 мл), метанолом (3x50 мл), тетрагидрофураном (3x50 мл) и затем метанолом и тетрагидрофураном (каждого по 50 мл, 5 циклов). Наконец, смолу промывали дихлорметаном (3x50 мл) и сушили в вакууме (25°С, 12 ч), получая темно-оранжевую смолу. Полученную таким образом смолу и 0,5М раствор 1,10-фенантролина в смеси 3:1 пиридин/вода (20 мл) помещали в проницаемую для света реакционную пробирку. Суспензию перемешивали вращением при облучении видимым светом в течение 12 ч. Смолу отфильтровывали и промывали метанолом (2x25 мл), водой (2x25 мл) и тетрагидрофураном (3x25 мл) до тех пор, пока промывные растворы становились бесцветными

- 10 007475 (приблизительно 5 циклов), и процедуру облучения повторяли до тех пор, пока полностью не завершалась декомплексообразование (приблизительно 5 циклов). После полного завершения декомплексообразования смолу промывали дихлорметаном (3x25 мл) и сушили в вакууме (25°С, 12 ч), получая светлокоричневую смолу. 3,7 г (24 ммоль) полученной таким образом смолы суспендировали в смеси 1:1 трифторуксусной кислоты и дихлорметана (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5

ч. Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном (5x0,5 мл). После выпаривания из фильтрата летучих растворителей в вакууме получали оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ-МС и затем ионообменной хроматографией.

ЖХ/МС (т/ζ) 313,2 (МН⁺); КТ=2,17; чистота (УФ, ΕΕ8Ι1): 87,1%, 98,7%; выход: 47,8 мг (6%).

Следующие арилпиперазины получали аналогичным образом: (+/-)-1-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-1-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин, (+/-)-1-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин, (+/-)-1-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]пиперазин.

Получение промежуточных соединений формулы III, где А представляет нерастворимый полимер 4-[Хлорацетоксиметил]феноксиметилполистирол.

Смолу Ванга (10 г, 10,3 ммоль) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли диизопропилэтиламин (9 мл, 52 ммоль). Медленно добавляли хлорацетилхлорид. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом (3x100 мл), дихлорметаном (2x100 мл), диметилформамидом (3x100 мл) и дихлорметаноном (2x100 мл) и сушили в вакууме (25°С, 16 ч).

Следующую смолу получали аналогичным образом: 4-[2-хлорпропионилоксиметил]феноксиметилполистирол.

Получение промежуточных соединений II способом с)

4-(2-Бромфенокси)бифенил.

Смесь 2-бромфенола (2,08 г, 12 ммоль), 4-бифенилбороновой кислоты (4,75 г, 24 ммоль), Си(ОАс)₂ (2,20 г, 12 ммоль) и триэтиламина (6,1 г, 60 ммоль) и диоксана (100 мл) перемешивали в течение 48 ч. Неочищенную смесь выпаривали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гептан 1:9. Выход: 0,73 г (19%).

'Н ЯМР (СБС1₃, 500 мГц) 7,65 (м, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, 4Н); МС (т/ζ) 325,1.

(+/-)-1-[2-(Бифенил-4-илокси)фенил]-3-метилпиперазин.

Смесь 4-(2-бромфенокси)бифенила (0,73 г, 2,25 ммоль), рац-2-метилпиперазина (0,285 г, 0,285 ммоль), Рй₂йЬа₃ (0,022 г, 1 мол.%), рац-бинафтила (0,043 г, 3 мол.%) и ΝαΟΒιι¹ (0,300 г, 3,12 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) в атмосфере аргона и перемешивали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и выпаривали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гептан 1:2. Выход: 0,264 г (34%).

'|| ЯМР (СБС1₃, 500 мГц) 7,55 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,90-7,00 (м, 5Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,62-2,80 (м, 3Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 1,60-2,00 (ш, 1Н), 0,99 (д, 3Н); МС (т/ζ) 345,1.

Получение соединений изобретения

Пример 1.

1а. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1ил (уксусной кислоты.

4-[2-(4-Метоксифенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин (0,5 г, 1,5 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламид (0,315 мл, 1,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли этилбромацетат (0,19 мл, 1,7 ммоль) и смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. К смеси затем добавляли небольшое количество силикагеля и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт, адсорбированный на силикагеле, загружали на кремниевый картридж и элюировали смесью дихлорметан/гептан/этилацетат (60:35:5). Сложный эфир выделяли из соответствующих фракций в виде светлого масла (300 мг, 48%). Затем сложный эфир растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 2Ν ΝαΟΗ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Добавляли 2Ν НС1 (15 мл) и фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фракции сушили (МдЗО₄), фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в небольшом количестве дихлорметана, осаждали добавлением гептана и растворитель удаляли в вакууме. Выход (280 мг, 100%).

- 11 007475 ^!Н ЯМР (СБС1₃, 500 мГц) 0,87 (д, 3Н), 1,35 (д, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 3,6 (м, 3Н), 4,11 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н);

ЖХ-МС (т/ζ) (МН)⁺ 387,4; КТ=2,22; (УФ, ЕЬЖ) 98%, 97%;

и следующие соединения получали аналогичным образом:

lb. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (СПС1₃, 500 мГц) 0,80 (д, 3Н), 1,28 (д, 3Н), 2,98-3,18 (м, 3Н), 3,64 (м, 3Н), 4,06 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,50 (м, 4Н); ЖХ-МС (т/ζ) (МН)⁺ 391,2; КТ=2,43; (УФ, ЕЬЖ) 99%, 99%; выход 420 мг.

lc. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1ил}уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (СПС1₃, 500 мГц) 0,76 (д, 3Н), 1,01 (д, 3Н), 1,30 (с, 9Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,32 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н); ЖХ-МС (т/ζ) (МН)⁺ 412,9; КТ=2,70; (УФ, ЕЬЖ) 95%, 99%; выход: 550 мг.

1ά. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (СПС1₃, 500 мГц) 0,80 (д, 3Н), 1,25 (д, 3Н), 2,8-3,0 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 3,4-3,6 (д, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (дд, 2Н), 7,54 (дд, 2Н); ЖХМС (т/ζ) (МН)⁺; КТ=2,24; (УФ, ЕЬЖ) 95%, 99%; выход: 180 мг.

1е. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусной кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 399,2 (МН)⁺; КТ=2,54; чистота (УФ, ЕЬЖ) 100%, 100%; выход: 10,4 мг.

1£. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусной кислоты; ЖХ-МС (т/ζ) 385,1 (МН)⁺; КТ=2,45; чистота (УФ, ЕЬЖ) 88%, 100%; выход: 11 мг.

1д. Гидрохлорид (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1ил}пропионовой кислоты; ЖХ-МС (т/ζ) 427,0 (МН)⁺; КТ=2,76; чистота (УФ, ЕЬЖ) 86%, 98%; выход: 27 мг;

111. Гидрохлорид {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (ДМСО, 500 мГц) 1,40 (д, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 3,25-3,48 (м, 4Н), 3,63 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,15 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н) , 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н); ЖХ-МС (т/ζ) 407,3 (МН)⁺; КТ=2,79; чистота (УФ, ЕЬЖ) 95%, 100%; выход: 225 мг.

11. Гидрохлорид {4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К),5(8)-диметилпиперазин-1-ил}уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (ДМСО, 500 мГц) 0,85 (д, 3Н), 1,30 (д, 3Н), 2,95 (т, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 3,53 (д, 1Н), 3,60-3,65 (м, 2Н), 3,80 (м, 3Н), 3,92 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н); ЖХ-МС (т/ζ) 387,3 (МН)⁺; КТ=2,22; чистота (УФ, ЕЬЖ) 97%, 96,9%; выход: 607 мг.

Е). Гидрохлорид {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 мГц) 1,58 (с, 6Н), 3,20 (с, 2Н), 3,20-3,60 (шир. м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,92 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,40 (д, 2Н); ЖХ-МС (т/ζ) 421,1 (МН)⁺; КТ=2,41; чистота (УФ, Е1.81)) 96%, 98%; выход: 1,18 мг.

lk. Гидрохлорид {4-[5-хлор-2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 445,1 (МН)⁺; КТ=2,50; чистота (УФ, ЕЬЖ): 88%, 72%; выход: 20 мг.

ll. Г идрохлорид {4-[5-хлор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил}уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 мГц) 1,32 (д, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 4,10 (д, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,11 (дд, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н); ЖХ-МС (т/ζ) 407,2 (МН)⁺; КТ=2,41; чистота (УФ, ЕЬЖ) 99,6%, 100%; выход: 1,26 мг.

1т. Гидрохлорид {4-[2-бифенил-4-илокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусной кислоты.

^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, 500 мГц) 7,60 (м, 4Н), 7,40 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 6,95-7,20 (м, 6Н), 5,00-6,50 (ш, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 1,17 (м, 3Н);

ЖХ-МС (т/ζ) 403,0; КТ=2,45; чистота: (УФ, ЕЬЖ) 96,7%, 99,4%; выход: 0,116 г (43%).

Пример 2.

2а. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил} уксусной кислоты.

Раствор [2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазина (10 мг, 0,03 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,02 мл, 0,11 ммоль) добавляли к 4-[хлорацетоксиметил]феноксиметилполистиролу (100 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали встряхиванием в течение ночи при 70°С. Смолу отфильтровывали и промывали Ν,Ν-диметилформамидом (4 мл), метанолом (4 мл) и дихлорметаном (4 мл). Смолу суспендировали в смеси 1:1 трифторуксусной кислоты и дихлорметана

- 12 007475 (1,5 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали встряхиванием в течение ночи при 70°С. Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном (1 мл). Органические экстракты собирали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ЖХ-МС.

ЖХ-МС (т/ζ) 371,1 (МН)⁺; КТ=2,24; чистота (УФ, Е1.81)) 100%, 100%; выход: 1,6 мг.

Следующие соединения получали аналогичным образом.

2Ь. Г идрохлорид (+/-)- {4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1ил}уксусной кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 399,0 (МН)⁺; КТ=2,48; чистота (УФ, ЕЬ8Э) 98,3%, 100%; выход: 2,2 мг.

2с. Гидрохлорид (+/-)- {4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1ил} уксусной кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 385,0 (МН)⁺; КТ=2,37; чистота (УФ, ЕЬ8Э) 99,8%, 100%; выход: 4,7 мг.

26. Гидрохлорид (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил} пропионовой кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 386,7 (МН)⁺; КТ=2,14; чистота (УФ, ЕЬ8Э) 91,9%, 99,2%; выход: 3,2 мг.

2е. Гидрохлорид (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 370,8 (МН)⁺; КТ=2,35; чистота (УФ, ЕЬ8Э) 89,0%, 99,9%; выход: 3,2 мг.

2£. Гидрохлорид (+/-)-2-{4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил}пропионовой кислоты.

ЖХ-МС (т/ζ) 386,7 (МН)⁺; КТ=2,63; чистота (УФ, ЕЬ8Э) 91,9%, 99,2%; выход: 3,2 мг.

Фармакологическое испытание

Соединения изобретения испытывали в хорошо известном и надежном тесте измерения захвата глицина.

Захват [³Н]-глицина.

Клетки, трансфицированные человеческим О1уТ-1Ь, высевали в 96-луночные планшеты. Перед экспериментом клетки промывали дважды НВ8 (10 мМ Нере8-Ег18 (рН 7,4), 2,5 мМ КС1, 1 мМ СаС1₂, 2,5 мМ Μ§80₄) и предварительно инкубировали с испытуемым соединением в течение 6 мин. Затем 10 нМ ³Нглицина добавляли в каждую лунку и инкубацию продолжали в течение 15 мин. Клетки промывали дважды в НВ8. Добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчет планшетов проводили на сцинтилляционном счетчике Тгйих (Ша11ас).

Результаты испытания показали, что все соединения изобретения проявили ингибирование ниже 2000 нМ в качестве 1С₅₀ в указанном выше анализе. Большинство соединений были в концентрации от 150 нМ до 850 нМ.

Эксперименты микродиализа у грызунов показали, что введение отобранных соединений изобретения привели к возросшей концентрации глицина в головном мозге. Кроме того, на модели психоза у грызунов отобранные соединения изобретения устраняли симптомы гиперактивности, вызванной амфетамином.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение общей формулы I где Υ представляет Ν;

   X представляет О или 8;

   т равно 1;

   р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

   ς равно 0, 1 или 2;

   8 равно 0, 1, 2 или 3;

   г равно 0, 1 или 2;

   0 представляет С;

   А представляет 0К⁶, где К⁶ представляет водород;

   ΑΚ представляет фенил;

   каждый К⁴ отдельно представляет С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6алкил;

   - 13 007475 каждый К¹ независимо выбран из группы, состоящей из С1_-6алкила, или два К¹, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать 3-6-членный спироприсоединенный циклоалкил;

   каждый К² независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С1-6алк(ен/ин)ила, С1_6алк(ен/ин)илокси, С1-6алк(ен/ин)илсульфанила, гидрокси, гидрокси-С 1-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1-6алк (ен/ин)ила, галоген-С1-6алк(ен/ин)илокси, С3-8циклоалк(ен)ила, С3-8циклоалк(ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, ацила, С1_6алк(ен/ин)илоксикарбонила, С1-6алк(ен/ин)илсульфонила или -ΝΕ⁹Ε¹⁰, где К⁹ и К¹⁰ независимо представляют водород, С1-6алк(ен/ин)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С1_-6алк(ен/ин)ил или арил, или К⁹ и К¹⁰ вместе образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

   каждый К³, которым замещен АК, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С1_₆алк(ен/ин)ила, С1_-6 алк(ен/ин)илокси, С1_-6алк(ен/ин)илсульфанила, гидрокси, гидрокси-С 1_-6алк (ен/ин)ила, галоген-С1_-6алк(ен/ин)ила, галоген-С1_-6алк(ен/ин)илокси, С_3-8циклоалк(ен)ила, С_3-8циклоалк (ен)ил-С1-6алк(ен/ин)ила, С1-6алк(ен/ин)илсульфонила, арила, арил-С1-6алк(ен/ин)илокси, арил-С1-6алк 11 12 11 12 (ен/ин)ила, С1_-6алк(ен/ин)илоксикарбонила, ацила, -NНСΟ-С1.₆алк(ен/ин)ила, -ΓΟΝΗ К , где К и К независимо представляют водород, С1_-6алк(ен/ин)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С1_-6алк (ен/ин)ил или арил, или К¹¹ и К¹² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

   или ΝΕΤΕ¹⁴, где К¹³ и К¹⁴ независимо представляют водород, С1_-6алк(ен/ин)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С_1-6алк(ен/ин)ил или арил; или К¹³ и К¹⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, которое необязательно содержит еще один гетероатом;

   или два соседних заместителя К³ вместе образуют кольцо, конденсированное с кольцом АК, выбранное из группы, состоящей из где представляет О или 8 и К' и К представляют водород или С1_-6алкил;

   или два соседних К³ заместителя вместе образуют конденсированную гетероароматическую систему, содержащую один или два гетероатома, конденсированных с АК, или их кислотно-аддитивные соли.
2. 2. Соединения по п.1, где X представляет 8.
3. 3. Соединение по любому из указанных выше пунктов, где р равно 1 или 2.
4. 4. Соединение по любому из указанных выше пунктов, где с| равно 0.
5. 5. Соединение по любому из указанных выше пунктов, где г равно 0 или 1.
6. 6. Соединение по любому из указанных выше пунктов, где 8 равно 1 или 2.
7. 7. Соединение по пп.1 -6, где АК представляет фенил, г и с| оба равны 0, р равно 1 или 2, 8 равно 1 или 2, г равно 0 или 1, т равно 1, К¹ представляет СН₃, А представляет ОН, 0 представляет С, Υ представляет N и X представляет 8.
8. 8. Соединение по п.7, где К³ независимо выбран из галогена, С1_-6алкокси или С1_-6алкила.
9. 9. Соединение по п.8, где К³ выбран из группы, состоящей из С1, Г, ОСН₃, трет-бутила, 2-пропила или метила.
10. 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К⁴ представляет СН3.
11. 11. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (+/-)- {4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-хлорфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-фторфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К),5(8)-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[5-хлор-2-(4-трифторметилфенилсульфанил)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, {4-[5-хлор-2-(3-метоксифенилсульфанил)фенил]-2(К)-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-фенилфенилокси)фенил]-2-метилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту,

    - 14 007475 (+/-)-{4-[2-(4-изопропилфенисульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-{4-[2-(2,4-диметилфенисульфанил)фенил]транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенисульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил}пропионовую кислоту, {4-[2-(4-изопропилфенисульфанил)фенил]пиперазин-1-ил}уксусную кислоту, (+/-)-2-{4-[2-(4-метоксифенисульфанил)фенил]-3-метилпиперазин-1-ил}пропионовую кислоту, или их фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
13. 13. Применение соединения по пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из шизофрении, включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, и других психозов, и при улучшении познавательной функции при состояниях, при которых познавательные процессы уменьшены, т.е. болезни Альцгеймера, деменции вследствие множественных инфарктов, деменции при СПИД, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза или заболеваний, при которых мозг поврежден внутренними или внешним влияниями, таким как травма головы или инсульт, и судорожных расстройств, таких как эпилепсия, мышечная спастичность или миоклонус.
14. 14. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, и при улучшении познавательной функции при состояниях, при которых познавательные процессы уменьшены, т.е. болезни Альцгеймера, деменции вследствие множественных инфарктов, деменции при СПИД, и судорожных расстройств, таких как эпилепсия, мышечная спастичность или миоклонус в живом организме животного, в том числе человека, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.