UA76259C2 - Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives as glycine transport inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment of diseases - Google Patents
Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives as glycine transport inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment of diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA76259C2 UA76259C2 UA20040605094A UA20040605094A UA76259C2 UA 76259 C2 UA76259 C2 UA 76259C2 UA 20040605094 A UA20040605094 A UA 20040605094A UA 20040605094 A UA20040605094 A UA 20040605094A UA 76259 C2 UA76259 C2 UA 76259C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- acid
- compound according
- alk
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 title abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- -1 4-fluoromethylphenylsulfanyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N (2r,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfanylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1(Br)CC=CC=C1 BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ONRFBYRISLAHAI-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1(Br)CC=CC=C1 ONRFBYRISLAHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N (2r,3r)-5-iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@@H]2CC3=C(I)C=CC=C3C[C@H]2O)CCC1C1=CC=CC=C1 FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDNGXHEWBPHCS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dioxazine Chemical group O1OC=NC=C1 XVDNGXHEWBPHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOZZANTYUATHO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dithiazine Chemical compound S1SC=NC=C1 STOZZANTYUATHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYCKQNJWXEDII-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxathiazine Chemical group O1SC=NC=C1 GPYCKQNJWXEDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPCCFHCHCMJIT-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxathiazine Chemical group O1SC=CN=C1 WTPCCFHCHCMJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJDDGXBBYQKCBV-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dithiazole Chemical compound N1SC=CS1 PJDDGXBBYQKCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLPLJIEXQORJJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxathiazole Chemical compound N1OC=CS1 BPLPLJIEXQORJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOMUVPFRFPHDS-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-dioxazine Chemical compound O1C=CON=C1 UKOMUVPFRFPHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGWEFMIIOIMEF-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-dithiazine Chemical compound S1C=CSN=C1 DDGWEFMIIOIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYSHKHSQFXYRS-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-oxathiazine Chemical group O1C=CSC=N1 FMYSHKHSQFXYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXSZDUQAFCNSQ-UHFFFAOYSA-N 1,4,3-oxathiazine Chemical group O1C=CSN=C1 UCXSZDUQAFCNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRAQLDQUINQNP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-phenylphenoxy)benzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 BVRAQLDQUINQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical class CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazine Chemical compound N1SC=CN=C1 YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTQLIRLDYOSQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,5-oxadiazine Chemical compound N1OC=NC=C1 DGTQLIRLDYOSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound N1SC=NC=C1 OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQGIRQWYVUDFP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,6-oxadiazine Chemical compound N1ON=CC=C1 UAQGIRQWYVUDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,6-thiadiazine Chemical compound N1SN=CC=C1 DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNVXDPRTRLNFX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-oxadiazine Chemical compound C1OC=CN=N1 HCNVXDPRTRLNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-thiadiazine Chemical compound C1SC=CN=N1 KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJMDLLQRTTXLD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dioxazine Chemical compound C1ONC=CO1 VRJMDLLQRTTXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical compound C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazine Chemical compound N1SC=CC=N1 QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiazole Chemical compound N1SSC=C1 UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical group N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDPSLIRLQQZIQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,2-dioxazine Chemical group C1ONOC=C1 IBDPSLIRLQQZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUUCLSJAYQJKJ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,2-dithiazine Chemical compound C1SNSC=C1 NVUUCLSJAYQJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVOZIYPCRRCFQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxathiine Chemical compound C1OC=CCS1 IWVOZIYPCRRCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088352 Glycine transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical group O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- QFWWKJJQZCWKPL-UHFFFAOYSA-N dithiazine Chemical compound S1SN=CC=C1 QFWWKJJQZCWKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical group O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061368 sonata Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами транспортера гліцину, і, по суті, ефективні 2 при лікуванні розладів в ЦНС.
Глутамінова кислота є основною збуджувальною амінокислотою в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців і діє через два класи рецепторів, іонотропні і метаботропні рецептори, відповідно. Іонотропні глутаматні рецептори поділяються на три підтипи на основі спорідненості агоністів до цих рецепторів, а саме, на рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА), (К,5)-2-аміно-3-(З-гідрокси-5-метилізоксазол-4-іл)упропанової 70 кислоти (АМРА) і каїнової кислоти (або каїнату).
Рецептори ММОА містять сайти зв'язування для модуляторних сполук, таких як гліцин і поліаміни.
Зв'язування гліцину з його рецептором підсилює активацію рецептора ММОА. Така активація рецептора ММОА може бути потенційною мішенню для лікування шизофренії й інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією рецептора ММОА. Активацію можна досягти інгібітором транспортера гліцину. 12 Молекулярне клонування виявило існування двох типів транспортерів гліцину, СІУТ-1 Її СІуТ-2, причому
СІУТ-1 можна далі підрозділити на сіІуУТ-Та, СІУТ-16 ії СІУТ-1с.
Рецептор ММОА блокується сполуками, такими як фенциклідин, які індукують психотичний стан, що нагадує шизофренію. Аналогічним чином, антагоністи ММА, такі як кетамін, викликають негативні й когнітивні симптоми, подібні до шизофренії. Це указує на те, що дисфункція рецептора ММОА залучена в патофізіологію шизофренії.
З рецептором ММОА пов'язаний ряд захворювань, таких як біль (Уакзі Раїп 1989, 37,111-123), еластичність, міоклонус й епілепсія (Тгиопу еї аі. Мометепі Оізогдеге 1988, 3, 77-87), а також спроможність до навчання і пам'ять (Ківоп еї а). Мейговзсі. Віорепам. Кеу. 1995,19, 533-552).
Вважають, що антагоністи або інгібітори транспортера гліцину дуже корисні при лікуванні шизофренії (Чамій УУО 97/20533). с
Антагоністи або інгібітори транспорту гліцину можна застосовувати для лікування як позитивних, так і Ге) негативних симптомів шизофренії, й інших психозів та для поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто хвороби Альцгеймера, деменції, пов'язаній з множинними інфарктами, деменції, пов'язаній зі СНІДом, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бокового аміотрофічного склерозу або хвороб, при яких мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або інсульт. о
Аналогічним чином, антагоністи транспортера гліцину можуть сприятливо діяти на судомні розлади, такі як ю епілепсія, м'язова еластичність або міоклонус.
Повідомлялося про клінічні випробування з гліцином Мамі ейаІАт.). Рзуспіайу 1994,151,1234-1236 та сч
Ї еідегтап еї аї. Віої. Рзуспіайу 1996, 39,213-215). Лікування високими дозами гліцину, як повідомляється, Ге) полегшує симптоми шизофренії. Існує потреба в більш ефективних сполуках для лікування пов'язаних з ММОА захворювань. -
Цей винахід надає сполуки, які є сильними інгібіторами транспортера гліцину і, отже, їх можна застосовувати при лікуванні захворювань, пов'язаних з дисфункцією ММОА.
Цей винахід відноситься до сполук загальної формули | « - с вх: й г Й Й те ча ДЕ), «я дл у пики Кін і " 4 Аа дев (ВВ, ко Ах й ; зго : Но ; ї сто 20 ША а: Й НИ оо Й с : ЛЕ | І т; ря, ;
Ге бе и - й во де У являє собою М, С або СН;
Х являє собою О або 5; т являє собою 1 або 2; р являє собою 0,1,2, З або 4; д являє собою 0, 1 або 2; 65 з являє собою 0,1,2 або 3; г являє собою 0,1 або 2;
О являє собою С, Р-ОК ? або 5-0, де КЕ? являє собою водень або С 1-6-алкіл; А являє собою ОК б де В5 являє собою водень, С 4.6-алкіл, арил або арил-С. в-алкіл, де арил може бути заміщений галогеном, СЕз, ОСЕ»,
СМ, МО» або С. в-алкілом; АК являє собою феніл або гетероарил; кожний В" окремо являє собою С. в-алкіл, Сз в-циклоалкіл або Сз в-циклоалкіл-С 4 в-алкіл; пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; кожний ЕК", які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраний з групи, що складається з
С. вд-алкілу, або два В", приєднані до одного і того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-б-ч-ленний спіроприєднаний циклоалкіл; то кожний К?, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, нітро, С. в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алк(ен/ін)ілокси, С. в-алкК(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілокси, Сз в-циклоалк(ен)ілу,
Сз.8-Циклоалк(ен)іл-С..в-алю(ен/ін)ілу, ацилу, С..в-алюк(ен/ін)ілоксикарбонілу, С. в-алю(ен/ін)ілсульфонілу або 75 -МВУВ'О, де З і в'У незалежно являють собою водень, С 46-алк(ен/ін)іл, Са в-циклоалю(ен)іл,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алюк(ен/ін)іл або арил, або ВО ї к'б разом утворюють 3-7-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; кожний КЗ, яким заміщений АК, можуть бути однаковими або різними, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, ціано, нітро, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, С. в-алю(ен/ін)ілокси, С. в-алкК(ен/ін)ілсульфанілу, тгідрокси, гідрокси-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алк(ен/ін)ілокси,
Сз в-циклоалк(ен)ілу, Сз вд-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, арилу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілокси, арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/ін)ілоксикарбонілу, ацилу, -МНСО-С. в-алюк(ен/ін)ілу, «-«СОМА"В"?, де КК"! ії ВК"? незалежно являють собою водень, С 46-алю(ен/ін)іл,
С. в-циклоалк(ен)іл, Сз.в-циклоалк(ен)іл-С. в-алюк(ен/ін)іл або арил, або В" Її "2 разом з азотом, до якого вони с 29 приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; Ге) або МЕ'ЗВ", де ВК"З ії В"? незалежно являють собою водень, С 4.6-алк(ен/ін)іл, Са в-циклоалк(ен)іл,
С. в-циклоалк(ен)іл-С 1 в-алк(ен/ін)іл або арил; або ЗВ" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; Ге»! або два суміжні ВЗ замісники разом утворюють кільце, сконденсоване з кільцем АК, вибране з групи, що складається з ю с
ТАЙНА ти С, сей ЦИ Кн й й Щі за Що й сов я ч г, кі Ж днк й "ані. ще шов у НИ Ж я ДИ 40 ши и І - с де МУ являє собою О або 5, а К і К" являють собою водень або С..в-алкіл; "з або два суміжні КЗ замісники разом утворюють гетероарил, що містить один або два гетероатоми, сконденсованих з АК; або їх кислотно-адитивні солі.
У разі, коли р, 4, г або з дорівнюють 0, замісниками є атоми водню. ї Якщо У являє собою С, то присутня пунктирна лінія. Пунктирна лінія не присутня, якщо У являє собою М або
Ге») сн.
Винахід пропонує вказані вище сполуки формули І для застосування як лікарського засобу. о Винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить вказану вище сполуку формули ! або її 1 50 фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. шо Винахід пропонує застосування вказаної вище сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювань, вибраних з групи, що складається з шизофренії, включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії, та інших психозів, 959 | при поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто хвороби
ГФ) Альцгеймера, деменції унаслідок множинних інфарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтона, хвороби т Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу або захворювань, при яких мозок пошкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або інсульт, і судомних розладів, таких як епілепсія, м'язова спастичність або міоклонус. 60 Винахід пропонує спосіб лікування захворювань, вибраних з групи, що складається з шизофренії, включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії, та інших психозів, і при поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто, хвороби Альцгеймера, деменції унаслідок множинних інфарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу або захворювань, при яких мозок пошкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, бо таким як травма голови або інсульт, і судомних розладів, таких як епілепсія, м'язова еластичність або міоклонус в живому організмі тварини, у тому числі людини, який включає введення терапевтично ефективної кількості вказаної вище сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Докладний опис винаходу
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де У являє собою М.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де Х являє собою 5.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де СО) являє собою С
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де А являє собою ОН.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де р являє собою 1 або 2. 70 Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де т являє собою 1.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де 4 являє собою 0.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де г являє собою 0 або 1.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де 5 являє собою 1 або 2.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де АК являє собою феніл, тіофен, піридил, піримідил, тіазоліл, імідазоліл або бензотизоліл.
Переважним варіантом здійснення, вказаного вище, є сполуки, де В являє собою СН.
Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де АК являє собою феніл, а г і 4 дорівнюють 0, р являє собою 1 або 2, з являє собою 1 або 2, г являє собою 0 або 1, т являє собою 1, К являє собою СНіу, (А являє собою ОН, СО) являє собою С, У являє собою М і Х являє собою 5.
Ще більш переважним варіантом здійснення, вказаного вище, є сполуки, де Б З є незалежно вибраним з галогену, С..в-алкокси або С..в-алкілу.
Ще більш переважним варіантом здійснення, вказаного вище, є сполуки, де КЗ є вибраним з групи, що складається з СІ, Е, ОСН», трет-бутилу, 2-пропілу або метилу.
Особливо переважними варіантами здійснення винаходу є такі, де сполука винаходу є будь-якою з с наступних: о (17-)-44-(2--4-метоксифенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (17-)-14-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (17-)-14-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліюцтова кислота, Ме (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)|-2-метилпіперазин-1-ілюцтова кислота, ю (1/-)-14-(2-(4-ізо-пропілфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (1--)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)фенілІтранс-2,5-диметилпіперазин-1-іліпропіонова кислота, с т14-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин-1-ілюцтова кислота, Ге 14-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К),5(5)-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота,
Зо Т14-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2,2-диметилпіперазин-1-іл)у оцтова кислота, ї- (17-)-44-(5-хлор-2-(4--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-іліюцтова кислота, т14-(5-хлор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (1-)-14-(2-(4-фенілфенілокси)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтова кислота, « (17-)-44-(2--4-метилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, (1/-)-14-(2-(4-ізо-пропілфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, З с (/-)-14-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтова кислота, "» (4-/-)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|-3-метилпіперазин-1-іліупропіонова кислота, " 14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|-піперазин-1-ілюцтова кислота, (4-)-2-4А4-І2-(4-метоксифенілсульфаціл)феніл|-3-метилпіперазин-1-іліупропіонова кислота, або їхні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. - Визначення замісників б Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.
Вираз "С. в-алюк(ен/ін)іл" означає Сі в-алкільну, Сі в-алкенільну або С. в-алкінільну групу. Вираз ю "Сз.вї-циклоалк(ен)іл" означає Сз.8-циклоалкільну або циклоалкенільну групу. с 20 Термін "С..в-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл ср і 2-метил-1-пропіл.
Подібним чином, терміни "Со в-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, позначають такі групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, включаючи, але, не 99 обмежуючись ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.
Ф! Термін "Сз.в-циклоалкіл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, який містить від трьох до восьми С-атомів, включаючи, але, не обмежуючись ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. де Термін "Сз. 8-циклоалкеніл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох до восьми атомів С, і включає один подвійний зв'язок. 6о Терміни "Сз д-циклоалк(ен)іл-С.4 в-алк(ен/ін)іл", "Сз я-циклоалюк(ен)іл" і "С. в-алюк(ен/ін)іл" є такими, як визначено вище.
Терміни "Сі в-алк(ен/ін)ілокси", "Сі в-алк(ен/ін)ілсульфаніл", "гідрокси-С. в-алк(ен/ін)іл", галоген-С 4 в-алк(ен/ін)іл", "галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілокси", "Сі в-алюеен/ін)ілсульфоніл" тощо позначають такі групи, де С. в-алю(ен/ін)іл є таким, як визначено вище. бо У використовуваному тут значенні, "С..в-алк(ен/ін)ілоксикарбоніл" відноситься до груп формули
"Сі в-алк(ен/ін)іл-0О-СО-", в якій С. в-алк(ен/ін)ілові групи є такими, як визначено вище.
Термін "ацил", що використовується тут, відноситься до формільної, С 4.6-алюк(ен/ін)ілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-С. в-алк(ен/ін)ілкарбонільної, Сз в-циклоалк(ен)ілкарбонільної або "Сз.8-Циклоалюк(ен)іл-С 4.6-алкК(ен/ін)ілкарбонільної групи.
Термін, що використовується тут, "3-7--ленне кільце, що необов'язково містить ще один гетероатом", відноситься до кільцевих систем, таких як 1-мофолініл, 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, 1-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піроліл або 1-піразоліл, усі з яких можуть бути далі заміщеними С. в-алкілом.
Термін "гетероарил" може представляти 5-членні моноциклічні кільця, такі як ЗН-1,2,3-оксатіазол, 70 1,3,2-оксатіазол, 1,93,2-діоксазол, ЗН-1,2,3-дитіазол, 1,3,2-дитіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,3-тидіазол, 1Н-1,2,3-тіазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, 1Н-імідазол, 1Н-піразол, 1Н-пірол, фуран або тіофен, і б-членні моноциклічні кільця, такі як 1,2,3-оксатіазин, 1,2,4-оксатіазин, 1,2,5-оксатіазин, 1,4,2-оксатіазин, 1,4,3-оксатіазин, 1,2,3-діоксазин, 1,2,4-діоксазин, 4Н-1,3,2-діоксазин, /1,4,2-діоксазин, 2Н-1,5,2-діоксазин, 1,2,3-дитіазин, 1,2,4-дитіазин, 4Н-1,3,2-дитіазин, 1,4,2-дитіазин, /2Н-1,5,2-дитіазин, 2Н-1,2,3-оксадіазин, 2Н-1,2,4-оксадіазин, 2Н-1,2,5-оксадіазин, 2Н-1,2,6-оксадіазин, 2Н-1,3,4-оксадіазин, 2Н-1,2,3-тіадіазин, 2Н-1,2,4-тіадіазин, 2Н-1,2,5-тіадіазин, 2Н-1,2,6-тіадіазин, 2Н-1,3,4-тіадіазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 2Н-1,2-оксазин, 2Н-1,3-оксазин, 2Н-1,4-оксазин, 2Н-1,2-тіазин, 2Н-1,3-тіазин, 2Н-1,4-тіазин, піразин, піридазин, піримідин, 4Н-1,3-оксатіїн, 1,4-оксатіїн, 4Н-1,3-діоксин, 1,4-діоксин, 4Н-1,3-дитіїн, 1,4-дитіїн, піридин, 2Н-піран або 2Н-тіїн.
Термін "арил" відноситься до карбоциклічних ароматичних систем, таких як феніл і нафтил.
Кислотно-адитивними солями за цим винаходом є переважно фармацевтично прийнятні солі сполук за винаходом, одержані при взаємодії з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, сч молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також (8) утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Типовими прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот.
Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах, ду зо одержаних при використанні фармацевтично прийнятних розчинників, таких як вода, етанол тощо. Сольватовані форми звичайно еквівалентні несольватованим формам відповідно до цілей цього винаходу. о
Деякі сполуки даного винаходу мають хіральні центри, і такі сполуки існують у формі ізомерів (тобто с енантіомерів або діастереомерів). Винахід охоплює всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші. ісе)
Рацемічні форми можна розподілити на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом ї- розподілу їхніх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти та наступного вивільнення оптично активної амінної сполуки шляхом обробки основою. ІншИМ способом розподілу рацематів на оптичні антиподи є хроматографія на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розподілити на оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а- або 1-солей (тартратів, манделатів « або камфорсульфонатів). Сполуки за цим винаходом можна розподілити шляхом утворення діастереомерних з с похідних. . Можуть бути використані додаткові способи розподілу оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі и? техніки. Такими способами є обговорені |). Чадиез, А. Соес апа 5. МУпПеп в "Епапітегв, Касетаї(йевз, апа
Кезоїішіопвг", дуопп УМіеу апа Бопвз, Мем Хогк (1981).
Оптично активні сполуки також можуть бути одержані з оптично активних початкових речовин. -І Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути одержані за стандартними способами, відомими з рівня ме) техніки. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішанням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами ко та/або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, 1 желатин, лактозу, камеді і подібні. Для такої мети, як фарбування, додання смаку, консервація тощо, можуть
Ге) бути використані будь-які інші ад'юванти або добавки, які забезпечують сумісність з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно - в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією ов розчину і заповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які відповідні добавки, які звичайно використовуються на практиці, такі як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. (Ф) Фармацевтичні композиції даного винаходу або виготовлені відповідно до даного винаходу, можуть бути ка введені будь-яким звичайним шляхом, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування вказаних композицій можуть бути бо використані способи, добре відомі на практиці, і можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші добавки, що звичайно використовуються на практиці.
Зручно вводити сполуки винаходу у стандартній дозованій формі, яка містить вказані сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 100Омг. Загальна добова доза звичайно знаходиться в інтервалі приблизно 0,05-500Омг і найбільш переважно приблизно від 0,1 до 5Омг активної сполуки винаходу. 65 Сполуки винаходу одержують за наступними загальними способами.
Алкілування аміну формули ІЇ алкілувальним агентом формули ПІ ни ОО ик Що А й т " ч Й Я я У. ко Є п - Є с | ІВ к Що й р. я хоч г І то т Ї Мі: А: а (85, ни де І являє собою зручну групу, що видаляється, таку як галоген або тозилат. Замісники АК, К 1-87, мМ, о, Х,
А, т, р, 9, г і 5 є такими, як визначено вище. Реакцію звичайно проводять у відповідному розчиннику, такому як етанол, М,М-диметилформамід або ацетонітрил, що містить неорганічну основу, таку як карбонат калію або цезію, або органічну основу, таку як М-етилдізопропіламін, при підвищеній температурі 40-1202б. Сполуку формули І, де ОО являє собою вуглець, і А являє собою ОК 6 де Б5 являє собою водень, можна одержати з с відповідних складних ефірів СООВ5, де К9 являє собою нерозчинний полімер або С 4 6-алкіл, арил або о арил-С, /-алкіл. Перетворення можна виконувати в лужних умовах, наприклад, з використанням водного гідроксиду натрію в спиртовому розчиннику, або в кислотних умовах, коли КЕ? являє собою трет-бутильну групу або нерозчинний полімер. Ге»!
Сполуки формули ІЇ можна одержати за будь-якою з наступних реакцій: а) хімічним перетворенням сполуки формули ЇМ о сшщ. сч з Ш оОЇх с р зо - ще яшй ЩЕ Я З -й й щ-! Б - Що у " ко ЖІ в), х Ей й Що ве « . и? ї в якій В", В2, т, р, 4, Х, ХУ ї 7 є такими, як визначено вище, на відповідну сполуку діазонію і подальшою (2) реакцією із сполукою НХ-АВ-(2З)», де АВ, Х, В і з є такими, як визначено вище; з р) хімічним синтезом, зображеним на схемі с 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5 в КЗ г ВЕ б Лю бор їв, що
ОД ик ну Ти, : г я ши , А: в; х й і І Ю і х дяк їв: Я - й 7 зу ; І Я: з Жв-рвх сю ов
І ау ю де АБ, В", Б2, ВЗ, в, т, р, 4 і Х є такими, як визначено вище, і 5 у кружку являє собою твердий носій; с) хімічним синтезом, зображеним на схемі ІІ, де Х являє собою 0, а У являє собою М. с
Ве (се) ожекоРом (ВАВ ВОНИ и (й (2 я--е и ВВ ч а ж в 2 с 5 От нт ши ав ЗШ
Ф : Ше Є и с 50 оц АЙ дви 0000 Я о т в пан Ач ; щ-к я (у, Уідв 65 а) хімічною реакцією сполуки формули М ний то у що я ї в'якій К, К, Х, з їі д є такими, як визначено вище, і З являє собою атом брому або йоду, із сполукою формули МІ зо З те й вах: аа ою (Се) в якій В, ті р є такими, як визначено вище; е) дегідратацією сполуки формули МІ з необов'язковим одночасним зняттям захисту «
Б соната Я З с й В 4 Мк Й
Ук (В, ї зн; У 20 Ан ШІ Я МЕ ак.
Ге Де ЧИ К Ко й ' Ж я Мене міш ел че, зв воля і; де В", В2, ВЗ, Х, т, р, 4 і 5 є такими, як визначено вище, і К являє собою або атом водню, або групу ВОС; 6о 7) гідруванням подвійного зв'язку в Сполуці формули МІ б5 с А: "Ж "ВИ пи в якій В", В, 23, Х, т, р, 4 і з є такими, як визначено вище; 9) дезоксигенуванням і зняттям захисту сполуки формули МІ! ре ;
Ж в о) 7 Аня ю (їжу он й
АС яв. с, (Се) їх р, з 7 що і де Ес, ,Я | ч-
АЛ. ву, « с ц ск рве в якій В", 82, 23, Х, т, р, 4 і 5 є такими, як визначено вище, і К являє собою або атом водню, або групу ВОС. і Діазотування з подальшою реакцією із сполукою НЗ-Аг-(В 3) відповідно до способу а) виконують додаванням
Ге») солі діазонію відповідного аніліну до розчину натрієвої солі тіофенолу у воді, що містить суспензію міді.
Початкову речовину формули ІМ одержують, як вказано нижче. Проводять реакцію похідного фторнітробензолу ді з похідним піперазину в розчиннику, такому як ДМФА, ММР або інший диполярний апротонний розчинник, що 4! 20 містить органічну основу, таку як триетиламін, для отримання похідного ортонітрофенілпіперазину. Потім с нітрогрупу відновлюють з використанням стандартних методик, відомих фахівцям в даній галузі, для отримання початкової речовини формули ІМ.
Для похідних 2,5-диметилпіперазину одержували М-бензил-2(К),5(5)-диметилпіперазин відповідно до відомих з літератури методик |Аіспег еї а 9. Мей. Спет. 2000,43,236-249). М-бензил-2(5),5(К)-диметилпіперазин 29 одержували відповідно до патентної заявки МУО 00/71535.
ГФ) Послідовність реакцій в способі Б) здійснюють відповідно до способів, описаних в патентній заявці УМО кю 01/49681. Діаміни або комерційно доступні, або синтезуються за способами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі. Комплексні сполуки заліза, подібні во гексафторфосфату /-«-9-1,2-дихлорбензол- « ?-циклопентадієнілзаліза(), і заміщені аналоги синтезують відповідно до методик, відомих з літератури |Реаггоп еї аї. 9). Огу. Спет. 1996, 61,1297-1305), або синтезують за способами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі.
Початкову речовину в способі с) одержують поєднанням ортобромфенолу з відповідною арилбороновою кислотою або складним боронатним ефіром за методикою, відомою з літератури (Емапз еї аї., Теї. І ей, 1998,39, 65 2947-2940). Одержаний бромід простого біарилового ефіру потім піддають поєднанню, використовуючи паладієвий каталізатор, із захищеним піперазином, де захисна група звичайно може бути, але не виключно,
похідним трет-бутилоксикарбонілу (ВОС) або бензилоксикарбоніл (СВ2), і захисну групу (РО) потім видаляють кислотним відщеплюванням, наприклад, з використанням хлористого водню в спиртовому розчиннику для видалення групи ВОС або каталітичного гідрогенолізу у разі СВ7, видаленого для отримання проміжних сполук формули ІЇ, де Х являє собою О, а У являє собою М. Загальні способи видалення відповідних захисних груп описані в керівництві (Ргобїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів Т.МУ.Сгеепе апа Р.с.М. МУців, УМпПеу Іпіегесіепсе, (1991) ІБВМ 04716230161.
Реакцію сполуки формули М з діаміном формули МІ в способі 4) проводили за способом, аналогічно описаному у (Мізпіуата еї аї. Теігапедгоп І ек. 1998, 39, 617-620). Початкову речовину формули МІ одержували уо за способом, аналогічно описаному у ІЗспоргег еї а). Теїгапедгоп 2001, 57, 3069-3073).
Реакцію дегідратації сполуки формули МІЇ з необов'язковим одночасним зняттям захисту в способі є) проводили за способом, аналогічно описаному у І|Раїтег еї аї. 9). Мед. Спет. 1997, 40, 1982-1989). Початкову речовину формули МІ! одержували із сполуки формули МІЇ, в якій К являє собою групу ВОС, зняттям захисту хлористоводневою кислотою в метанолі. Сполуки формули МІЇ можна одержати, як описано у ІРаїтег еї аї).. /5 Мед. Спет. 1997, 40, 1982-1989).
Відновлення подвійного зв'язку відповідно до способу Ї) в цілому проводять каталітичним гідруванням при низькому тиску («Затм.) в апараті Парра або використовуючи відновлювальні агенти, такі як диборан або похідні бороводню, одержані іп взійш з МавВвВнНу; в трифторооцтовій кислоті в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір.
Дезоксигенування проміжних сполук третинних спиртів формули Мі! в способі 9), де К являє собою ВОС, проводили за модифікованим за Бартоном способом відновлення, аналогічно описаному у (Напзеп еї аї. зЗупіпевів 1999,1925-1930). Проміжні третинні спирти одержували з відповідно заміщених 1-бром-фенілсульфанілбензолів або їх відповідних простих ефірів шляхом метало-галогенного обміну з наступним додаванням підхожого електрофілу формули ІХ за способом, аналогічно описаному у |Раїтег еї аї.. сч
Мей. Спет. 1997, 40, 1982-1989). Відповідно заміщені 1-бромофенілсульфанілбензоли одержували за способом, подібним описаному в літературі: реакцією відповідно заміщених тіофенолів з відповідно заміщеними і) арилиодидами згідно з |Зспоріег апа ЗспІарраси! Тейгапедгоп 2001, 57 3069-3073, Ваїез еї аї., Ого. Гек. 2002, 4,2803-2806 та Кмжопа еї аЇ. Ого. Гей. 2002, 4 (у друці)). Відповідні заміщені 1-бромофеноксибензоли можна отримати, як описано у ІВисК ей а). Огоа. Гей. 2002, 4,1623-1626). Видалення групи ВОС проводили за Ге! зо стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі. ою (83, й сжшк с ші У -
Ше й т - ;»
І
-І Приклади
Загальні способи
Ме, Дані аналізу РХ-МС одержували на приладі РЕ бЗсіех АРІ 150ЕХ, забезпеченому джерелом іонного ко розпилення ІопбЗргау і РХ-системою Зпітайдйги І С-ВА/5І С-10А. Колонка: З30Х4,бмм УУафег буттейу С18 з 5о розміром частинок З,2мкм. Система розчинників: А - це вода/трифторооцтова кислота (100:0,05), а В - це о вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (5:95:0,03). Метод: елюювання з лінійним градієнтом від 9095 А до
Ге) 10095 В за 4 хвилини і з об'ємною витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ (254нм) і слідом ЕЇ 50.
Час утримання (КТ) виражали в хвилинах.
Препаративну РХ-МС-очистку проводили на тому ж приладі. Колонка: 50ОХ20мм УМО 005-А з розміром дв частинок бмкм; метод: елюювання з лінійним градієнтом від 8095 А до 10095 В за 7 хвилин з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МСОС-детектування розгалуженого потоку.
Ф, Спектр "Н-ЯМР реєстрували при 500,13МГЦц на приладі Вгикег Амапсе ОБХ5О0 або при 250,13МГЦ на приладі ко ВгиКег АС 250. Як розчинники використовували дейтеровані метиленхлорид (99,89603), хлороформ (99,89603) або диметилсульфоксид (99,8950)). Як внутрішній стандарт використовували ТМ5. Значення хімічних зсувів виражали бо в мільйонних частках (м.ч.-). Для позначення мультиплетности сигналів ЯМР використовували наступні скорочення: с о - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, кв - квінтет, г - гептет, дд - дублет дублетів, дт - дублет триплетів, дкв - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет і ш - широкий синглет.
Для іонообмінної хроматографії використовували наступні матеріали: колонка ЗСХ (1г) від Магіап Меда Вопа 65 Біш, Мо220776 за каталогом Спготраск. Перед застосуванням колонку ЗСХ попередньо кондиціювали 1090 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл). Для декомплексації шляхом опромінювання використовували джерело ультрафіолетового випромінювання (З00Вт) виробництва Рпїїїррв. Як початковий полімерний носій для твердофазного синтезу використовували смолу Ванга (1,0Зммоль/г, Карр-Роїутеге, Тоеріпдеп, Німеччина).
Одержання проміжних сполук формули ІМ 2-(З-метилпіперазин-1-іл)уфеніламін 2-Фторнітробензол (7,1г, ЗХОммоль) розчиняли в ДМФА (100Омл), який містить триетиламін (10г, 10Оммоль), і поміщали в атмосферу азоту. До реакційної суміші додавали 2-метилпіперазин (5,0г, ХОммоль). Реакційну суміш нагрівали до 8092С протягом 16 годин. Реакційній суміші давали можливість охолодитися до кімнатної температури, перш ніж кількість розчинника зменшували до половини об'єму у вакуумі. Етилацетат (200Омл) і 70 льодяну воду (250мл) додавали до розчину і продукт екстрагували діетиловим ефіром (2х200мл). Водну фазу насичували хлоридом натрію і екстрагували етилацетатом (2х200мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Продукт (10,5г) розчиняли в етанолі (250мл). Паладій на активованому вугіллі (1090мас/маса, 2,2г) додавали як каталізатор до розчину і розчин гідрували в апараті Пара при З бар протягом З годин. Розчин профільтрували і 7/5 випаровували, одержуючи аніліновий продукт. Вихід (8,0г, 8390).
Наступні проміжні сполуки одержували аналогічним чином: 2-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)уфеніламін 2-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)уфеніламін 4-метокси-2-(3З-метилпіперазин-1-іл)уфеніламін 2-(2(5),5(К)-диметилпіперазин-1-іл)феніламін. 2(Кк),5(5)-Диметил-1-М-бензилпіперазин (6б,0г, 29ммоль) розчиняли в диметилформаміді (1ООмл) і триетиламіні (б,4мл, 44ммоль) і суміш поміщали в атмосферу азоту. До розчину додавали 2-фторнітробензол (3З3,5мл, Зіммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1002 протягом 72 годин. Розчин випаровували у вакуумі і повторно розчиняли в етилацетаті (10О0мл). Потім розчин промивали насиченим розчином бікарбонату натрію Га (10Омл) і насиченим розчином солі (10Омл). Виділену органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат випаровували у вакуумі. Неочищений продукт потім очищали флеш-хроматографією з і) елююванням сумішшю етилацетат/метанол/триетиламін 85:10:5. Продукт (8,2г) розчиняли в етанолі (25Омл).
Паладій на активованому вуглецю (1095мас./масс, 2,2г) додавали як каталізатор до розчину і розчин гідрували в апараті Пара при З бар протягом З годин. Розчин фільтрували і випаровували, одержуючи аніліновий продукт. Ге»)
Вихід (5,2г, 87905).
Наступні проміжні сполуки одержували аналогічним чином: юю 2-(2(К),5(5))-диметилпіперазин-1-іл)уфеніламін сі 4-Хлор-2-(3,3-диметилпіперазин-1-іл)уфеніламін 2,2-Диметилпіперазин (9,55г, в84ммоль) розчиняли в диметилформаміді (14О0мл). До розчину додавали і-й триетиламін (12,07мл, 83,бммоль) і реакційну суміш поміщали в атмосферу азоту. Розчин нагрівали до 809С і зр додавали 4-хлор-2-фторнітробензол (13,5г, 7бммоль) у вигляді розчину в диметилформаміді (З5мл). Реакційну суміш перемішували при 402 протягом 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в етанолі (250мл). Додавали хлорид амонію (28г) і порошок цинку (17г). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним « холодильником при 802С протягом 1 години і потім перемішували при 402 протягом 72 годин. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат випаровували у вакуумі. Потім тверду речовину промивали етилацетатом і потім т с невеликою кількістю метанолу. Вихід: 16,04г, 8890. ч Наступні проміжні сполуки одержували аналогічним чином: » 4-хлор-2-(3-(«К)-метилпіперазин-1-іл)уфеніламін 4-хлор-2-(3-(5)-метилпіперазин-1-іл)уфеніламін.
Одержання проміжних сполук формули ІІ способом а) - 1--2--4-хлорфенілсульфант)феніл|-3-метилпіперазин б 2-(3-Метилпіперазин-1-іл)уфеніламін (0,96бг, бммоль) розчиняли у воді (ЗОмл), що містить концентровану сірчану кислоту (0,28мл, 5,2ммоль), розчин охолоджували до 09 і додавали нітрит натрію (0,36бг, 5,2мМмоль). де Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, перш ніж рН реакційній суміші доводили до рН 7 ацетатом с 20 натрію. Розчин солі діазонію потім додавали по краплях до розчину 4-хлортіофенолу в 2М Маон (4мл), що містить суспензію міді (0,3г, зммоль). Після додавання, суміш нагрівали до 602 протягом 30 хвилин перед тим, с як дати можливість суміші охолодитися до кімнатної температури, і додавали етилацетат (1Омл). Суміш фільтрували і відділяли органічний шар. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х1Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували у вакуумі. Неочищений продукт очищали 595 флеш-хроматографією з використанням силікагелю з елююванням сумішшю етилацетат/метанол/аміак, 96:31.
ГФ) Чистий продукт виділяли у вигляді безбарвного масла. Вихід (0,18г, 1195) ІН яЯМР (СОСІЗ, 500МГцЦ) 1,12 (д, 7 ЗН), 2,6-2,72 (ш. м, 2Н), 3,0-3,15 (м, 5Н), 6,9 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н); МС (МН) 319,1.
Наступні сполуки одержували аналогічним чином: во 1-(2--4-хлорфенілсульфаніл)феніл)|-3,5-диметилпіперазин (17-)-44-(2--4-метоксифенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (17-)-44-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)гранс-2,5-диметилпіперазин (17-)-14-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)|-2-метилпіперазин 65 (1-)-14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|-2-метиппіперазин
4-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин 4-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К),5(5)-диметплпіперазин.
Одержання проміжних сполук ІІ відповідно до способу В, де А являє собою нерозчинний полімер
Одержання комплексних сполук заліза
Гексафторфосфат «-9-1,2-дихлорбензол- « ?-циклопентадієнілзаліза(І!)
Фероцен (167г), безводний трихлорид алюмінію (238г) і порошкоподібний алюміній (24г) суспендували в 1,2-дихлорбензолі (50Омл) і нагрівали до 9092С в атмосфері азоту протягом 5 годин при інтенсивному перемішуванні. Суміш охолоджували до кімнатної температури і воду (1000мл) додавали обережно невеликими 70 порціями, при одночасному охолоджуванні на льодяній бані. Додавали діетиловий ефір (50Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Суміш екстрагували діетиловим ефіром (ЗхЗООмл).
Водну фазу фільтрували і водний гексафторфосфат амонію (б0г в 5Омл води) додавали невеликими порціями при перемішуванні. Продукту давали можливість утворити осад при кімнатній температурі. Через З години осад відфільтрували, інтенсивно промивали водою і сушили у вакуумі (5022), одержуючи 81г (21905) вказаної в 75 заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого порошку. "Н ЯМР (ДМСО-дйбв): 5,29 (с, 5Н), 6,48 (м, 2Н), 7,07 (м, 2Н).
Одержання амінів, зв'язаних з полістиролом 4-((Піперазін-1-ілукарбонілоксиметил|феноксиметилполістирол 4-К4-Нітрофенокси)карбонілоксиметил|Іфеноксиметилполістирол (267г, 235мММОлЬ) суспендували в безводному М,М-диметилформаміді (2л). Додавали М-метилморфолін (238,0г, 2,35моль) і піперазин (102,0Ог, 1,17моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Смолу відфільтрували і промивали М,М-диметилформамідом (2х1л), тетрагідрофураном (2х1л), водою (1х500мл), метанолом (2х1л), тетрагідрофураном (2х1л) і метанолом (1х1л). Нарешті, смолу промивали дихлорметаном (Зх5ООмл) і сушили у вакуумі (252С, 36 годин), одержуючи майже безбарвну смолу (240,ОГг).
Аналогічним чином одержали наступні діаміни, зв'язані з полістиролом: с 29 4-(2,5-диметилпіперазин-1-іл)укарбонілоксиметилІфеноксиметилполістирол ге) 4-(З-метилпіперазин-1-іл)укарбонілоксиметил|феноксиметилполістирол.
Одержання зв'язаних із смолою гексафторфосфатів «-арил-« 2- циклопентадієнілзаліза(іЇ)
Гексафторфосфат Фо 4-(4-(є-9(2-хлорфеніл)- «?-цикпопентадієнілзалізо(ІІ)|піперазин-1-іл)карбонілоксиметип)феноксиметилполістиро ою пу 4-((Піперазін-1-іл)укарбонілоксиметил)феноксиметилполістирол (115,1г, 9У2ммоль) суспендували в безводному СУ тетрагідрофурані (1,6л) і додавали гексафторфосфат « 9-1,2-дихлорбензол-« ?-циклопентадієнілзаліза(І!) с (76,0г, 144ммоль) з подальшим додаванням карбонату калію (50,9г, Збвммоль). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 16 годин. Після охолоджування до кімнатної температури смолу відфільтрували і промивали і - тетрагідрофураном (2х500мл), водою (2х25Омл), тетрагідрофураном (2х500мл), водою (2х250мл), метанолом (2х250мл), дихлорметаном (2х250мл) і метанолом (2х250мл). Нарешті, смолу промивали дихлорметаном (Зх5ООмл) і сушили у вакуумі (252С, 36 годин), одержуючи темно-оранжеву смолу (142Гг). «
Аналогічним чином одержували наступні комплексні сполуки заліза, зв'язані з полістиролом: 70 гексафторфосфат 8 с 4-(4-(є-9(2-хлорфеніл)- «2-цикпопентадієнілзапізо(1І))1-2,5-диметилптеразин-1-іл)укарбонілоксиметил)феноксимет ;» илполістиролу гексафторфосфат 4-(14-Іє 5(2-хлорфеніл)- « ?-циклопентадієнілзалізо(1І)|-З-метилпіперазин-1-іл)/карбонілоксиметил)феноксиметилп олістиролу. -і Одержання орто(арилсульфаніл)фенілпіперазинів бу (49-)-1-(2-(4-Метилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин:
До розчину 4-метилтіофенолу (1,4г, 9,8ммоль) в суміші 1:1 тетрагідрофуран/диметилформамід (5мл) іме) обережно додавали гідрид натрію (7,4ммоль, 6095 в мінеральній оливі) при кімнатній температурі (Застереження: сл 50 виділення водню). Суміш перемішували протягом ще 30 хвилин після припинення виділення водню. Потім додавали гексафторфосфат с 4-(4-Іє 5(2-хлорфеніл)- «?-циклопентадієнілзалізо(І)|)гранс-2,5-диметилпіперазин-1-іл)ікарбонілоксиметил)фенок симетилполістиролу (3,5г, 2,45ммоль) і суміш перемішували при 552С протягом 6 годин. Після охолоджування до кімнатної температури смолу відфільтрували і промивали тетрагідрофураном (2х50мл), сумішшю тетрагідрофуран/вода (1:1) (2х5О0мл), М,М-диметилформамідом (2х50мл), водою (2х5Омл), метанолом (Зх5Омл),
ГФ) тетрагідрофураном (Зх5Омл) і потім метанолом і тетрагідрофураном (кожного по 5Омл, 5 циклів). Нарешті, смолу
ГФ промивали дихлорметаном (Зх5Омл) і сушили у вакуумі (252С, 12 годин), одержуючи темно-оранжеву смолу.
Одержану таким чином смолу і 0,5М розчин 1,10-фенантроліну в суміші 3:11 піридин/вода (20мл) поміщали в бр Проникну для світла реакційну пробірку. Суспензію перемішували обертанням при опромінюванні видимим світлом протягом 12 годин. Смолу відфільтрували і промивали метанолом (2х25мл), водою (2хХ25мл) і тетрагідрофураном (З3х25мл) до тих пір, поки промивні розчини ставали безбарвними (приблизно 5 циклів), і процедуру опромінювання повторювали до тих пір, поки повністю не завершувалася декомплексація комплексу (приблизно 5 циклів). Після повного завершення декомплексації смолу промивали дихлорметаном (З3х25мл) і ве сушили у вакуумі (252С, 12 годин), одержуючи світло-коричневу смолу. З3,7г (24ммоль) одержаної таким чином смоли суспендували в суміші 1:11 трифторооцтової кислоти і дихлорметану (2мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Смолу відфільтрували і промивали дихлорметаном (5х0,5мл). Після випаровування з фільтрату летких розчинників у вакуумі одержували оранжеву оливу. Неочищений продукт очищали препаративною РХ-МС і потім іонообмінною хроматографією.
РХ/МС (т/2) 313,2 (МН); ЕТ-2,17; чистота (УФ, ЕІ 50): 87,195, 98,795; вихід: 47, 8мг (690).
Наступні арилпіперазини одержували аналогічним чином: (4-)-1-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (/-)-1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (4--)-1-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)фенілІ|транс-2,5-диметилпіперазин 70 (4/-)-1-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин (4-/-)-1-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|піперазин.
Одержання проміжних сполук формули І, де А являє собою нерозчинний полімер 4-(Хлорацетоксиметіл|феноксиметилполістирол
Смолу Ванга (10г, 10,Зммоль) суспендували в дихлорметані (10Омл) і охолоджували до 02С. Добавляли 75 дізопропілетиламін (дхумл, 52ммоль). Поволі додавали хлорацетилхлорид. Реакційну суміш перемішували при боб протягом ЗО хвилин і потім давали можливість нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Смолу відфільтрували і промивали
М,М-диметилформамідом (З3Хх10О0мл), дихлорметаном (2х100мл), диметилформамідом (Зх1ООмл) Фг4 дихлорметаном (2х10Омл) і сушили у вакуумі (252С, 16 годин). 20 Наступну смолу одержували аналогічним чином: 4-(2-хлорпропіонілоксиметил|феноксиметилполістирол,
Одержання проміжних сполук ІІ за способом с) 4--2-Бромфенокси)біфеніл
Суміш 2-бромфенолу (2,08г, 12ммоль), 4-біфенілборонової кислоти (4,75г, 24ммоль), СЩОАс)» (2,20, «Є 259 12ммоль) і триетиламіну (6,1г, бОммоль) у діоксані (100мл) перемішували протягом 48 годин. Неочищену суміш о випаровували на силікагелі та очищали колоночною хроматографією з елююванням сумішшю етилацетат/гептан, 1:9. Вихід: 0,7Зг (19905). "ІН яЯМР (СОСІЗ, 5ООМГц) 7,65 (м, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, 4Н); МС (т/з) 325,1. (-/-)-1-(2-(Біфеніл-4-ілокси)феніл|-3-метилпіперазин Ме. 30 Суміш 4-(2-бромфенокси)біфенілу (0,73г, 2,25ммоль), рац-2-метилпіперазину (0,285г, 0,285ммоль), Рагараз (0,022г, Тмолорб), рац-бінафтилу (0,043г, Змолобю) і МаОВи! (0,300г, 3,12ммоль) в безводному толуолі (15мл) в атмосфері аргону перемішували при 902С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш сч профільтрували і випаровували на силікагелі та очищали колоночною хроматографією з елююванням сумішшю «о 35 етилацетат/гептан, 1:2. Вихід: 0,264г (34905). "ІН ЯМР (СОСІЗ, 5ООМГц) 7,55 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), чн 7,27 (м, 71Н), 7,10 (м, 71Н), 6,90-7,00 (м, 5Н), 3,30-3,35 (м, 2Н), 2,88 (м, 71Н), 2,62-2,80 (м, ЗН), 2,30-2,40 (м, 1Н), 1,60-2,00 (ш, 1Н), 0,99 (д, ЗН);МС (т/2) 3451.
Отримання сполук винаходу
Приклад 1 « 20 1а Гідрохлорид (-/-)-14-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметиппіперазин-1-ілюцтової кислоти ш-в 4-2-(4-Метоксифенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин (0,5г, 1,5ммоль) і М-етилдізопропіламін с (0,315мл, 1,вммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1Омл) і поміщали в атмосферу азоту. Додавали етилбромацетат :з» (019мл, 1,7ммоль) і суміш перемішували при навколишній температурі протягом 16 годин. До суміші потім додавали невелику кількість силікагелю і розчинник випаровували у вакуумі. Продукт, абсорбований на 45 силікагелі, завантажували на кремнієвий картридж і елюювали сумішшю дихлорметан/гептан/етилацетат - (60:35:5). Складний ефір виділяли з відповідних фракцій у вигляді світлої оливи (ЗО0Омг, 4895). Потім складний ефір розчиняли в етанолі (1Омл) і додавали 2М Маон (5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин (2) при кімнатній температурі. Реакційну суміш випаровували у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті (5Омл). з Додавали 2М НОЇ (15мл) і фази розділяли. Водну фазу повторно екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані 50 органічні фракції сушили (М950,), фільтрували і випаровували. Залишок розчиняли в невеликій кількості о дихлорметану, осаджували додаванням гептану і розчинник видаляли у вакуумі. Вихід (280мг, 10095). "Н ЯМР
Ге (СОСІЗ, 5БООМГц) 0,87 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), 3,04 (м, 1Н), 3,12 (м, 2Н), 3,6 (м, ЗН), 4,11 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н); РХ-МС (т/2) (МН") 387,4;
КтТ-2,22; (УФ, ЕІ 50) 9895, 9790; 55 і наступні сполуки одержували аналогічним чином: гідрохлорид (-/-)-14-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліюцтової кислоти о "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 500МГц) 0,80 (д, ЗН), 1,28 (д, ЗН), 2,92-3,18 (м, ЗН), 3,64 (м, ЗН), 4,06 (д, 1Н), 4,29 ко (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,50 (м, 4Н); РХ-МС (т/2) (МН") 391,2; КТ-2,43; (УФ, ЕІ 50) 9996, 9995; вихід 42Омг. 60 1с гідрохлорид (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|тгранс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтової кислоти "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 50О0МГц) 0,76 (д, ЗН), 1,01 (д, ЗН), 1,30 (с, 9Н), 2,4-2,6 (м, 2Н), 2,9-3,0 (м, ЗН), 3,28 (м, 7Н), 3,32 (д, 1), 3,48 (д, 1Н), 6,65 (д, 71Н), 7,01 (т, 71Н), 7,13 (т, 1), 7,24 (д, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н); РХ-МС (т/зг) (МН") 412,9; ВТ-2,70; (УФ, ЕІ 50) 9596, 9995; вихід: 55Омг. бо 14 гідрохлорид (ч-/-)-14-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іл)іоцтової кислоти
ТН ЯМР (СОСІЗ, 500МГц) 0,80 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 2,8-3,0 (м, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 3,4-3,6 (м, ЗН), 3,87 (д, 1), 4,06 (д, 1Н), 6,64 (д, 1), 7,07 (м, 1), 7,20 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,32 (дд, 2Н), 7,54 (дд, 2Н);
РХ-МС (т/г2) (МЬГ); ВТ-2,24; (УФ, ЕІ 80) 9596, 9996; вихід: 180мг. 1е гідрохлорид (-/-)-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтової кислоти
РХ-МС (ті/л) 399,2 (МН"); ЕТ-2,54; чистота (УФ, ЕІ 50) 10095, 10096; вихід: 10,4мг. 17 гідрохлорид (7/-)-14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтової кислоти
РХ-МС (ті/г) 385,1 (МН"); ЕТ-2,45; чистота (УФ, ЕІ 50) 8895, 10095; вихід: 11мг. 19 гідрохлорид 10. (н)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліупропіонової кислоти
РХ-МС (ті/г) 427,0 (МН"); ЕТ-2,76; чистота (УФ, ЕІ 50) 8695, 9895; вихід: 27Ммг. 11 гідрохлорид 44-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин-1-іл)іоцтової кислоти "ІН ЯМР (ДМСО, 500МГЦ) 1,40 (д, ЗН), 3,16 (м, 1Н), 3,25-3,48 (м, 4Н), 3,63 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,80 (с,
ЗН), 4,15 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,42 (д2Н) т РХ-МС (ті/зг) 407,3 (МН"); ЕТ-2,79; чистота (УФ, ЕІ 50) 9595, 10095; вихід: 225мг. 1і гідрохлорид 44-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К),5(5)-диметилпіперазин-1-іліюцтової кислоти
ТН яЯМР (ДМСО-й6, 500МГц) 0,85 (д, ЗН), 1,30 (д, ЗН), 2,95 (т, 71Н), 3,05 (м, 2Н), 3,53 (д, 1Н), 3,60-3,65 (м, 2Н), 3,80 (м, ЗН), 3,92 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,2 20 (м, 1Н), 7,42 (д, 2Н)
РХ-МС (ті/г) 387,3 (МН"); КЕТ-2,22; чистота (УФ, ЕІ 50) 9795, 96,995; вихід: б607мг. 1) гідрохлорид 44-(5-Хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2,2-диметилпіперазин-1-ілюцтової кислоти
ТН ЯМР (ДМСО-йв, 500МГц) 1,58 (с, 6Н), 3,20 (с, 2Н), 3,20-3,60 (ш. м, 4Н), 3,80 (с, ЗН), 3,92 (д, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,40 (д, 2Н) с 25 РХ-МС (ті/г) 421,1 (МН"); КТ-2,41; чистота (УФ, ЕІ 50) 9695, 9895; вихід: 1,18мг. (5) 1К гідрохлорид 44-(5-Хлор-2-(4--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-іл)іоцтової кислоти
РХ-МС (ті/г) 445,1 (МН"); ЕТ-2,50; чистота (УФ, ЕІ 50): 8895, 7290; вихід: 20мг; 11! гідрохлорид 44-(5-хлор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл)|-2(К)-метилпіперазин-1-іліоцтової кислоти
ТН ЯМР (ДМСО-ав, 500МГц) 1,32 (д, ЗН), 3,05 (м, 1Н), 3,10-3,40 (м, 4Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 4,10 (д, б» 30 АН), 4,24 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,95 (м, ЗН), 7,11 (дд, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н) ю
РХ-МС (ті/г) 407,2 (МН"); КЕТ-2,41; чистота (УФ, ЕІ 50) 99,695, 10095; вихід: 1,26г. 1т гідрохлорид 14-І(І2-біфеніл-4-ілокси)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтової кислоти с
ТН яЯМР (ДМСО-йв, 500МГц) 7,60 (м, 4Н), 7,40 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 6,95-7,20 (м, 6Н), 5,00-6,50 (ш, «0 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,20-3,50 (м, 6Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 1,17 (м, ЗН) 35 РХ-МС (т/2) 403,0; КТ-2,45; чистота: (УФ, ЕІ 50) 96,790, 99490; вихід: 0,116г (43906). -
Приклад 2 2а Гідрохлорид (1/-)-14-І(2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліоцтової кислоти
Розчин (2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазину (1Омг, О,ОЗммоль) і « дю діізопропілетиламіну (0,02мл, 0,11ммоль) додавали до 4-(хлорацетоксиметил|феноксиметилполістиролу (1ООмг, з
О,09ммоль). Реакційну суміш перемішували струшуванням протягом ночі при 70 «С. Смолу відфільтрували і с промивали М,М-диметилформамідом (4мл), метанолом (4мл) і дихлорметаном (4мл). Смолу суспендували в :з» суміші 1:11 трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1,5мл) і струшували при кімнатній температурі протягом 1 години. Смолу відфільтрували і промивали дихлорметаном (мл). Органічні екстракти збирали і випаровували у вакуумі. Неочищений продукт очищали препаративною РХ-МС. -І РХ-МС (ті/зг) 371,1 (МН"); ЕТ-2,24; чистота (УФ, ЕІ 50) 10095, 10095; вихід: 1,бмг.
Наступні сполуки одержували аналогічним чином: ме) 26 гідрохлорид (-/-)-14-І2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл)|)транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтової кислоти ка РХ-МС (ті/г) 399,0 (МН"); КТ-2,48; чистота (УФ, ЕІ 50) 98,395, 10095; вихід: 2,2мг; сл 50 ислсти гідрохлорид (17-)-14-(2--2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іл)оцтової (Че) РХ-МС (ті/л) 385,0 (МН"); ЕТ-2,37; чистота (УФ, ЕІ 50) 99,8965, 10095; вихід: 4,7 мг; 24 гідрохлорид (ч/-)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|-3-метилпіперазин-1-іліпропіонової кислоти
РХ-МС (ті/г) 386,7 (МН"); КЕТ-2,14; чистота (УФ, ЕІ 50) 91,995, 99,295; вихід: З,2мгГ; 2е гідрохлорид (/-)-14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|піперазин-1-іл)іоцтової кислоти
ГФ! РХ-МС (ті/г) 370,8 (МН"); ЕТ-2,35; чистота (УФ, ЕІ 50) 89,095, 99,996; вихід: З,2МмгГ; 21 гідрохлорид (4-/-)-2-4--2--4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-3-метилпіперазин-1-ілупропіонової кислоти ді РХ-МС (ті/г) 386,7 (МН"); КЕТ-2,63; чистота (УФ, ЕІ 50) 91,995, 99,295; вихід: З,2Ммг.
Фармакологічне тестування бо Сполуки цього винаходу тестували за добре відомим і надійним тестом кількісного визначення захоплення гліцину.
Захоплення |ЗНІ-Гліцину
Клітини, трансфектовані людським СІУТ-16, висівали в 9б-лункові планшети. Перед експериментом клітини промивали двічі НВ5 (10мМ Нерез-трис (рН 7,4), 2,5мМ КСІ, 1мМ Сасі», 2,5мММ Мо50О,) і попередньо інкубували б5 з випробовуваною сполукою протягом б хвилин. Потім у кожну лунку додавали ТОнНМ ЗН-гліцину й інкубацію продовжували протягом 15 хвилин. Клітини двічі промивали НВ5. Додавали сцинтиляційну рідину і планшети піддали рахуванню на сцинтиляційному лічильнику Тих (УмаїІас).
Результати випробування показали, що всі сполуки винаходу проявили інгібування нижче 2000ОНМ як ІС о. У вказаному вище аналізі. Більшість сполук була в концентрації від 150НМ до 850НМ.
Експерименти з мікродіалізу у гризунів показали, що введення відібраних сполук винаходу привели до збільшеної концентрації гліцину в головному мозку. Крім того, на моделі психозу у гризунів відібрані сполуки винаходу усували симптоми гіперактивності, викликаної амфетаміном.
Claims (18)
1. Сполуки загальної формули І (О, ВЗ Р я коник и (Ех Не ЩІ (а що де У являє собою М, С або СН; Х являє собою О або 5; т являє собою 1 або 2; с 29 р являє собою 0, 1, 2, З або 4; Ге) д являє собою 0, 1 або 2; з являє собою 0, 1, 2 або 3; г являє собою 0, 1 або 2; 20 О являє собою С, Р-ОБЕ? або 5-0, де В? являє собою водень або Сі в-алкіл; Ф А являє собою ОБ 9, де ВЗ являє собою водень, С 1-62-алкіл, арил або арил-С. 6-алкіл, де арил може бути Іс) заміщений галогеном, СЕз, ОСЕз, СМ, МО» або С..в-алкілом; сч АК являє собою феніл або гетероарил; кожний В" окремо являє собою С. в-алкіл, Сз в-циклоалкіл або Сз в-циклоалкіл-С 4 в-алкіл; ікс, пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; ч- кожний В незалежно вибраний з групи, що складається з С ..в6-алкілу, або два В, приєднані до одного і того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-6--ленний спіроприєднаний циклоалкіл; кожний БК? незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, нітро, С 4.в-алк(ен/ін)ілу, «
С. д-алю(ен/ін)ілокси, С. в-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідроксі-С- в-алюк(ен/ін)ілу, галоген-С; в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алкК(ен/ін)ілокси, Сз д-циклоалк(ен)ілу, Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алк(ен/ін)ілу, ацилу, т с С. в-алк(ен/ін)ілоксикарбонілу, Сі. в-алюк(ен/ін)ілсульфонілу або -МАУВ"О, де ВЗ і КО незалежно являють собою "з водень, Сі.в-алюк(ен/ін)іл, Сз в-циклоалк(ен)іл, Са в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алю(ен/ін)іл або арил, або КУ і КО разом утворюють 3-7-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; кожний КЗ, яким заміщений АК, незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, ціано, нітро, - 15 С. д-алю(ен/н)лу, Сі в-алю(ен/н)ілокси, С. в-алкен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідроксі-С4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С.4 в-алк(ен/ін)ілу, галоген-С. в-алю(ен/ін)ілокси, Сз д-циклоалк(ен)ілу, (22) Сз в-циклоалк(ен)іл-С 4 6в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алк(ен/Іін)ілсульфонілу, арилу, арил-С. в-алк(ен/ін)ілокси, г) арил-С. в-алк(ен/ін)ілу, Сі в-алюк(ен/ін)ілоксикарбонілу, ацилу, -МНСО-С. в-алк(ен/ін)ілу, -«СОМЕ "В", де КЕ" і 5о В незалежно являють собою водень, (Фі. 1---алкК(ен/ін)іл, Сз вд-циклоалк(ен)іл,
п С. в-циклоалк(ен)іл-С, «-алюк(ен/ін)іл або арил, або В" їв разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють Ме, 3-7--ленне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; або МЕ'ЗВ"", де КЗ ії БК"? незалежно являють собою водень, С 4 в-алюк(ен/ін)іл, Са в-циклоалюк(ен)іл, ря С. в-циклоалк(ен)іл-С 4 в-алюк(ен/ін)іл або арил; або ЗВ" разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; або два суміжні Б З замісники разом (Ф) утворюють кільце, сконденсоване з кільцем АК, вибране з групи, що складається з ко удо й й - он Щ 1 1 ж б5
' Е й Е" | Е де МУ являє собою О або 5, і К' і К" являють собою водень або С. в-алкіл; або два суміжні КЗ замісники разом утворюють гетероарил, що містить один або два гетероатоми, сконденсованих з АК; або їх кислотно-адитивні солі.
2. Сполука за п. 1, де М являє собою М.
3. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де Х являє собою 5.
4. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де СО) являє собою С.
5. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де А являє собою ОН. 19
6. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де р являє собою 1 або 2.
7. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де т являє собою 1.
8. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де д являє собою 0.
9. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де г являє собою 0 або 1.
10. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де з являє собою 1 або 2.
11. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, де АК являє собою феніл, тіофен, піридил, піримідил, тіазоліл, імідазоліл або бензотіазоліл.
12. Сполука за будь-яким з пп.1 - 11, де АК являє собою феніл, г і д обидва дорівнюють 0, р являє собою 1 або 2, з являє собою 1 або 2, г являє собою 0 або 1, т являє собою 1, БК! являє собою СНа, А являє собою ОН, О являє собою С, У являє собою М і Х являє собою 5. с »
13. Сполука за п. 12, де КЗ незалежно вибраний з галогену, С. в-алкокси або С. в-алкілу. о
14. Сполука за п. 13, де ВЕ? вибраний з групи, що складається з СІ, Е, ОСН з, трет-бутилу, 2-пропілу або метилу.
15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КЕ являє собою СН». Ге»!
16. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою: (17-)-14-(2--4-метоксифенілсульфаніл)феніл|)транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтову кислоту; о (17-)-14-(2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліоцтову кислоту; Ге (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтову кислоту; (17-)-14-(2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліюцтову кислоту; о (1-)-44-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл)|-2-метилпіперазин-1-ілоцтову кислоту; - (1/-)-14-(2-(4-ізо-пропілфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-іл)юцтову кислоту; (3-/-)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іліпропіонову кислоту; 14-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин-1-іліоцтову кислоту; « 14-(2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К),5(5)-диметилпіперазин-1-іліоцтову кислоту; Т14-(5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2,2-диметилпіперазин-1-іл) оцтову кислоту - с (17-)-14-(5-хлор-2-(4--рифторметилфенілсульфаніл)феніл|-2-метилпіперазин-1-іліюцтову кислоту; ц 14-(5-хлор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл|-2(К)-метилпіперазин-1-іліоцтову кислоту; "» (1-)-14-(2-(4-фенілфенілокси)феніл|-2-метилпіперазин-1-ілюцтову кислоту; (17-)-44-(2--4-метилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтову кислоту; (1-)-14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-іл)юцтову кислоту; -І (17-)-14-(2-(-2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|транс-2,5-диметилпіперазин-1-ілюцтову кислоту; (1--)-2-14-(2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл|-3-метилпіперазин-1-іл)упропіонову кислоту; б т14-(2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл|-піперазин-1-ілюцтову кислоту; ко (4-)-2-4А4-І2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл|-3З-метилпіперазин-1-ілупропіонову кислоту; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. і-й
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну (Че) кислотно-адитивну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
18. Застосування сполуки за пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування захворювань, вибраних з групи, що складається з шизофренії, включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії, та інших психозів, і при поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто, хвороби Альцгеймера, деменції Ф, унаслідок множинних інфарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бічного ко аміотрофічного склерозу або захворювань, при яких мозок пошкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або інсульт, і судомних розладів, таких як епілепсія, м'язова спастичність або міоклонус. во 19. Спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з шизофренії, включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії, та інших психозів, і при поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто, хвороби Альцгеймера, деменції унаслідок множинних інфарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу або захворювань, при яких мозок пошкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або 65 інсульт, Її судомних розладів, таких як епілепсія, м'язова спастичність або міоклонус в живому організмі тварини, у тому числі людини, при якому вводять терапевтично ефективну кількість вказаної вище сполуки за пп.
1-16 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 7, 15.07.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) (22) ю с (Се) і - ші с ;»
-І (22) іме) с 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101927 | 2001-12-20 | ||
| PCT/DK2002/000859 WO2003053942A1 (en) | 2001-12-20 | 2002-12-16 | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76259C2 true UA76259C2 (en) | 2006-07-17 |
Family
ID=33442600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040605094A UA76259C2 (en) | 2001-12-20 | 2002-12-16 | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives as glycine transport inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment of diseases |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20040073439A (uk) |
| AR (1) | AR037933A1 (uk) |
| BR (1) | BR0214552A (uk) |
| EA (1) | EA007475B1 (uk) |
| PL (1) | PL368985A1 (uk) |
| TW (1) | TW200410938A (uk) |
| UA (1) | UA76259C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200403665B (uk) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2194699C2 (ru) * | 1996-10-21 | 2002-12-20 | Ньюросерч А/С | 1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамка-рецепторного комплекса центральной нервной системы |
-
2002
- 2002-12-16 KR KR10-2004-7007731A patent/KR20040073439A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 BR BR0214552-9A patent/BR0214552A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 PL PL02368985A patent/PL368985A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-16 EA EA200400837A patent/EA007475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 UA UA20040605094A patent/UA76259C2/uk unknown
- 2002-12-19 AR ARP020105020A patent/AR037933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 TW TW091136794A patent/TW200410938A/zh unknown
-
2004
- 2004-05-13 ZA ZA200403665A patent/ZA200403665B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007475B1 (ru) | 2006-10-27 |
| KR20040073439A (ko) | 2004-08-19 |
| TW200410938A (en) | 2004-07-01 |
| PL368985A1 (en) | 2005-04-04 |
| BR0214552A (pt) | 2004-11-09 |
| AR037933A1 (es) | 2004-12-22 |
| EA200400837A1 (ru) | 2004-12-30 |
| ZA200403665B (en) | 2005-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60219521T2 (de) | Aryloxyphenyl und arylsulfanylphenylderivate | |
| DE60225162T2 (de) | Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer | |
| AU2002333220A1 (en) | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| UA76259C2 (en) | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives as glycine transport inhibitors, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment of diseases |