KR20040073439A - 아릴옥시페닐 및 아릴술파닐페닐 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치환기가 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I 의 화합물을 제공하는 것이다:

[화학식 I]

상기 화합물은 유용한 글리신 전달 저해제이다.

Description

아릴옥시페닐 및 아릴술파닐페닐 유도체 {ARYLOXYPHENYL AND ARYLSULFANYLPHENYL DERIVATIVES}

본 발명은 글리신 전달 저해제이고 CNS 에서의 질환의 치료에 효과적인 신규 화합물에 관한 것이다.

글루탐산은 포유동물 중추 신경계 (CNS) 에서의 주요 흥분 아미노산이고, 2종의 수용체, 즉 이온통로를 갖는 수용체 및 G-단백과 연계된 수용체 각각을 통해 작용한다. 이온통로를 갖는 글루타메이트 수용체는 이들 수용체의 아고니스트에 대한 친화성을 기준으로 한 3개의 하부 유형, 즉N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), (R,S)-2-아미노-3-(3-히드록시-5-메틸이솔사졸-4-일)프로판산 (AMPA) 및 카인산 (또는 카이네이트) 수용체로 구분된다.

NMDA 수용체는 글리신 및 폴리아민과 같은 조절 화합물을 위한 결합 부위를 함유한다. 글리신의 그의 수용체로의 결합으로 NMDA 수용체 활성은 향상된다. 그와 같은 NMDA 수용체 활성은 NMDA 수용체 기능장애와 관련된 정신분열증 및 다른 질병의 치료를 위한 잠재적인 표적일 수 있다. 활성은 글리신 전달체의 저해제에 의해 달성될 수 있다.

분자 유전자복제로 2종의 글리신 전달체, 즉 GlyT-1 및 GlyT-2 의 존재가 밝혀졌는데, 여기서, GlyT-1 는 또한 GlyT-1a, G1yT-1b 및 G1yT-1c 로 하부로 구분된다.

NMDA 수용체는 화합물, 예컨대 정신분열증과 닮은 정신 상태를 일으키는 페닐시클리딘에 의해 차단된다. 마찬가지로, NMDA 안타고니스트, 예컨대 케타민은 정신분열증과 유사한 음성 및 정신작용 증상을 야기한다. 이는 NMDA 수용체 기능장애가 정신분열증의 병리생리학과 관련된다는 것을 나타낸다.

NMDA 수용체는 수많은 질병, 예컨대 통증 (Yaksh Pain1989, 37, 111-123), 경직, 간대성근경련증 및 간질 (Truong 등, Movement Disorders1988, 77-87), 학습 및 기억 (Rison 등, Neurosci. Biobehav. Rev.1996, 19, 533-552) 과 관련되었다.

글리신 전달체 안타고니스트 또는 저해제는 정신분열증의 치료에 아주 유익하다고 믿는다 (Javitt WO 97/20533).

글리신 전달체 안타고니스트 또는 저해제는 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상 모두의 치료, 및 정신작용 과정이 감소되는 상태에서 정신작용, 즉 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축 외측 경화증 또는 질병 (여기서, 뇌는 내부 또는 외부 영향에 의해 손상됨), 예컨대 두부의 외상 또는 중풍의 개선에 유용할 수 있다. 마찬가지로, 경련성 질환, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증은 글리신 전달체 안타고니스트로부터 유익할 수 있다.

글리신에 의한 임상 시도가 보고되었다 (Javitt 등 Am. J. Psychiatry1994,151, 1234-1236 및 Leiderman 등 Biol. Psychiatry1996,39, 213-215). 고복용량의 글리신에 의한 치료는 정신분열증의 증상을 향상시키는 것으로 보고되고 있다. NMDA 관련 질병을 치료하기 위한 더욱 효과적인 화합물이 필요하다.

본 발명은 글리신 전달체의 유능한 저해제인 화합물을 제공하며, 그 결과, NMDA 기능장애와 관련된 질병을 치료하는데 유용하다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 산 부가 염을 제공한다:

[식 중,

Y 는 N, C 또는 CH 이고;

X 는 0 또는 S 를 나타내고;

m 은 1 또는 2 이고;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;

q 는 1 또는 2 이고;

s 는 0, 1 , 2 또는 3 이고;

r 는 0, 1 또는 2 이고;

Q 는 C, P-OR⁵, 또는 S=0 (여기서, R⁵는 수소 또는 C_l-6-알킬임) 이고;

A 는 OR⁶{여기서, R⁶는 수소, C_l-6-알킬, 아릴 또는 아릴-C_l-6-알킬 (여기서, 아릴은 할로겐, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 C_l-6알킬로 치환될 수 있음) 을 나타냄} 이고;

AR 는 페닐 또는 헤테로아릴이고;

각 R⁴는 개별적으로 C_l-6-알킬, C_3-8-시클로알킬 또는 C_3-8-시클로알킬-C_l-6-알킬이고;

점선은 임의의 결합을 나타내고;

각 R¹은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 C_l-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R¹은 3 - 6원의 스피로 결합 시클로-알킬을 형성할 수 있고;

각 R²은 동일하거나 상이하고 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C_l-6알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일, 아실, C_l-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C_l-6-알크(엔/인)일술포닐 또는 -NR⁹R¹⁰(여기서, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R⁹및 R¹⁰는 함께 하나의 추가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 - 7원 고리를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

AR 상에 치환된 각 R³은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일술포닐, 아릴, 아릴-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, 아릴-C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, 아실, -NHCO-C_l-6-알크(엔/인)일, C0NR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R¹¹및 R¹²는 이것이 결합된 니트로 질소와 함께 하나의 추가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 - 7원 고리를 형성함); 또는

NR¹³R¹⁴(여기서, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R¹³및 R¹⁴는 이것이 결합된 질소와 함께 하나의 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 - 7원 고리를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

2개의 인접한 치환기 R³은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 AR 고리에 융합된 고리를 함께 형성하거나:

(식 중, W 는 0 또는 S 이고, R' 및 R" 는 수소 또는 C_l-6-알킬임):

2개의 인접한 치환기 R³는 AR 에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로아로마틱계를 형성함].

정수 p, q, r 또는 s 가 0 인 경우, 치환기는 수소이다.

Y 가 C 를 나타낸다면, 점선은 존재한다. Y 가 N 또는 CH 이면, 점선은 존재하지 않는다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기의 화학식 I 의 화합물을 제공한다.

본 발명은 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상을 포함하는, 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료, 및 정신작용 과정이 감소되는 상태에서 정신작용, 즉 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축 외측 경화증 또는 질병 (여기서, 누부는 내부 또는 외부 영향에 의해 손상됨), 예컨대 두부의 외상 또는 중풍, 경련성 질환, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증의 개선을 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상을 포함하는, 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료, 및 정신작용 과정이 감소되는 상태에서 정신작용, 즉 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축 외측 경화증 또는 질병 (여기서, 뇌는 내부 또는 외부 영향에 의해 손상됨), 예컨대 두부의 외상 또는 중풍, 경련성 질환, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증의 개선을 위한 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 인간을 포함하는 살아있는 동물 신체에 치료적 유효량의 상기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여함을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, Y 는 N 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, X 는 S 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, Q 는 C 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, A 는 OH 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, p 는 1 또는 2 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, m 은 1 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, q 는 0 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, r 은 0 또는 1 이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, s 는 1 또는 2 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, AR 은 페닐, 티오펜, 피리딜, 피리디딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 벤조티졸릴이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, R⁴is CH₃이고;

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, AR 은 페닐, r 및 q 모두는 0, p 는 1 또는 2, s 는 1 또는 2, r 은 0 또는 1; m 은 1, R 은 CH₃, 는 OH, Q 는 C, Y 는 N 이고, X 는 S 이며;

본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 있어서, 각 R³은 독립적으로 할로겐, C_l-6-알콕시 또는 C_l-6-알킬로부터 선택되며;

본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 있어서, R³는 Cl, F, OCH₃, t-부틸, 2-프로필 또는 메틸로부터 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 중 임의의 것이다:

(+/-)-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진-1-일}-프로피온산

{4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R),5(S)-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

{4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-2,2-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

{4-[5-클로로-2-(3-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-페닐-페닐옥시)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-페닐]트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진 1-일}-아세트산

(+/-)-{4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)페닐]-3-메틸피페라진-1-일}-프로피온산

{4-[2-(4-이소프로필-페닐술파닐)-페닐]-피페라진-1-일}-아세트산

(+/-)-2-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일}-프로피온산

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염.

치환기의 정의

할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

표현 C_l-6(엔/인)일은 C_l-6-알킬, C_2-6-알케닐, 또는 C_2-6-알키닐 기를 의미한다. 표현 C_3-8-시클로알크(엔)일은 C_3-8-시클로알킬- 또는 시클로알케닐 기를 의미한다.

용어 C_l-6알킬은 하기를 포함하지만 그에 제한되지 않는, 탄소수 1 - 6 을 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필.

마찬가지로, C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 탄소수 2 - 6 을 갖는 기를 나타내고, 1개의 이중결합 및 1개의 삼중결합을 각각 포함하며, 그의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이며, 이에 제한되지는 않는다.

용어 C_3-8시클로알킬은 탄소수 3 - 8 을 갖는 단일고리형 또는 2고리형 카르보사이클을 나타내며, 그의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이지만, 이에 제한되지는 않는다.

용어 C_3-8시클로알케닐은 탄소수 3 - 8 의 단일고리형 또는 2고리형 카르보사이클을 나타내고, 1개의 이중결합을 포함한다.

용어 C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일 및 C_l-₆-알크(엔/인)일은 상기의 정의와 같다.

용어 C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l-6-알크(엔/인)일술포닐 등은 C_l-6-알크(엔/인)일이 상기에서 정의한 바와 같은 그와 같은 기를 나타낸다.

명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 C_l-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐은 식 C_l-6-알크(엔/인)일-O-CO- 의 기를 나타내는데, 여기서, C_l-6-알크(엔/인)일은 상기에서 정의한 바와 같다.

명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 아실은 포르밀, C_l-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C_l-6-알크(엔/인)일카르보닐, C_3-8-시클로알크(엔)일카르보닐 또는 C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일-카르보닐 기를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 하나의 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 용어 3 - 7원 고리는 고리계, 예컨대 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴, 또는 1-피라졸릴을 의미하고, 이들 모두는 또한 C_l-6-알킬로 치환될 수 있다.

용어 헤테로아릴은 하기를 나타낼 수 있다: 5원 단일고리형 고리, 예컨대 3H-1,2,3-옥사티아졸, 1,3,2-옥사티아졸, 1,3,2-디옥사졸, 3H-1,2,3-디티아졸, 1,3,2-디티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 1H-피롤, 푸란 또는 티오펜 및 6원 단일고리형 고리, 예컨대 1,2,3-옥사티아진, 1,2,4-옥사티아진, 1,2,5-옥사티아진, 1,4,2-옥사티아진, 1,4,3-옥사티아진, 1,2,3-디옥사진, 1,2,4-디옥사진, 4H-1,3,2-디옥사진, 1,4,2-디옥사진, 2H-1,5,2-디옥사진, 1,2,3-디티아진, 1,2,4-디티아진, 4H-1,3,2-디티아진, 1,4,2-디티아진, 2H-1,5,2-디티아진, 2H-1,2,3-옥사디아진, 2H-1,2,4-옥사디아진, 2H-1,2,5-옥사디아진, 2H-1,2,6-옥사디아진, 2H-1,3,4-옥사디아진, 2H-1,2,3-티아디아진, 2H-1,2,4-티아디아진, 2H-1,2,5-티아디아진, 2H-1,2,6-티아디아진, 2H-1,3,4-티아디아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 2H-1,2-옥사진, 2H-1,3-옥사진, 2H-1,4-옥사진, 2H-1,2-티아진, 2H-1,3-티아진, 2H-1,4-티아진, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 4H-1,3-옥사티인, 1,4-옥사티인, 4H-1,3-디옥신, 1,4-디옥신, 4H-1,3-디티인, 1,4-디티인, 피리딘, 2H-피란 또는 2H-티인.

용어 아릴은 카르보고리계, 방향족계, 예컨대 페닐 및 나프틸을 의미한다.

본 발명의 산 부가 염은 바람직하게는 비독성 산으로 형성된 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 그와 같은 유기 염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린을 갖는 것이다. 그와같은 유기 염의 예는 염산, 브로화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 니트르산을 갖는 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 갖는 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 통상, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화 형태와 동등한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 일부는 키랄 중심을 함유하고 그와 같은 화합물은 이성질체 형태 (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 로 존재한다. 본 발명은 그와 같은 이성질체 및 그의 임의의 혼합물 (라세미 혼합물을 포함함) 를 포함한다.

라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산으로 부분입체이성질체 염을 분리하고 염에 의한 처리로 임의의 활성 아민 화합물을 유리시켜서 광학 정반대물로 분해될 수 있다. 라세미체를 광학 정반대물로 분해하는 또 다른 방법은 광학 활성 매트릭스에 대한 크로마토그래피를 근거로 한다. 본 발명의 라세미 화합물은 그의 광학 정반대물로, 예를 들어 d- 또는 l- (타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포술포네이트) 염으로 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성으로 분해될 수 있다.

당업자에게 공지된 광학 이성질체의 분해용 추가적인 방법을 사용할 수 있다. 그와 같은 방법은 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 및 Sons, New York (1981)] 에 의해 논의된 것을 포함한다.

광학 활성 화합물은 광학 활성 개시 물질로부터 제조될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 의약 제형은 종래에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어: 정제는 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합한 다음, 종래의 타정기에서 혼합물을 압축하여 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 착색제, 방향제, 보존제 등과 같은 목적을 위해 사용되는 다른 보조제 또는 첨가제를 사용할 수 있지만, 단, 활성 성분과 상용성이 있어야 한다.

주사용 용액은 주사용 일부의 용매, 바람직하게는 살균수 중 활성 성분과 임의의 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 체적으로 조절하고, 용액을 살균하고 적당한 앰플 또는 바이알에 채워서 제조할 수 있다. 선행기술에 종래 사용된 다른 적합한 첨가제, 예컨대 삼투압 조절제, 보존제, 산화방지제 등을 첨가할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물, 또는 본 발명에 따라 제조된 것은 어떤 적합한 경로, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말 시럽 등의 형태로 경구적으로, 또는 주사용 용액 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물을 제조하기 위해서, 선행기술에 공지된 방법을 사용할 수 있고, 선행기술에 통상 사용된 어떤 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제를 사용할 수 있다.

종래에는, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0.01 - 100 mg 의 양으로 함유하는 단위 복용 형태로 투여된다. 총 1일 복용량은 통상 약 0.05 - 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 - 50 mg 의 본 발명의 활성 화합물의 범위이다.

본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법으로 제조된다:

화학식 III 의 알킬화제에 의한 화학식 II 의 아민의 알킬화

L 는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 토실레이트이다. 치환기 AR, R¹- R⁴, Y, Q, X, A, m, p, q, r 및 s 는 상기의 정의와 동일하다. 반응은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 (이는 무기 염기, 예컨대 칼륨 또는 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기, 예컨대 N-에틸 디이소프로필아민을 함유함) 에서 고온 40 - 120 ℃ 에서 수행된다. 화학식 I (여기서, Q 는 탄소이고 A 는 OR⁶(여기서, R⁶은 수소임) 임] 의 화합물은 상응하는 에스테르 COOR⁶[여기서, R⁶는 불용성 중합체 또는 C_l-6-알킬, 아릴 또는 아릴-C_l-6-알킬임]로부터 제조될 수 있다. 변환은 염기성 조건 (예를 들어, 알콜성 용매 중 수성 수산화나트륨을 사용함) 또는 산성 조건 (R⁶은 3차 부틸 기 또는 불용성 중합체임) 하에서 수행될 수 있다.

화학식 II 의 화합물은 하기 반응의 임의의 것으로 제조될 수 있다:

a)화학식 IV 를 갖는 화합물의 상응하는 디아조늄 화합물로의 화학 변환:

[식 중, R¹, R², m, p, q, X, Y 및 Z 는 상기의 정의와 동일함], 및 그 후 화합물 HX-AR-(R³)_s(여기서, AR, X, R³및 s 는 상기의 정의와 동일함) 와의 반응.

b) 반응식 I 에 도시된 화학 합성:

[식 중, AR, R¹, R², R³, s, m, p, q 및 X는 상기의 정의와 동일하고, 원 안의 S 는 고체 지지체임].

c) X 는 0 이고 Y 는 N 인 반응식 II 에 도시된 화학 합성:

d) 하기 화학식 VI 에 의한 화학식 V 의 화합물의 화학 변환:

[식 중, R², R³, X, s 및 q 는 상기에서 정의한 바와 같고 G 는 브롬 또는 요오드 원자임];

[식 중, R¹, m 및 p 는 상기의 정의와 동일함].

e) 화학식 VII 의 화합물을 탈수 및 임의로 동시에 탈보호함:

[식 중, R¹, R², R³, X, m, p, q 및 s 는 상기의 정의와 동일하고 R 은 수소 원자 또는 BOC 기임].

f) 화학식 VIII 의 화합물 중 이중결합의 수소화:

[식 중, R¹, R², R³, X, m, p, q 및 s 는 상기의 정의와 동일함].

g) 화학식 VII 의 화합물의 탈산소화 및 탈보호:

[화학식 VII]

[식 중, R¹, R², R³, X, m, p, q 및 s 는 상기와 정의와 동일하고, R 는 수소 원자 또는 BOC 기임].

방법 a) 에 따른 화합물 HS-Ar-(R³)_s와의 반응이 뒤따르는 디아조화는 상응하는 아닐린의 디아조늄 염의, 구리 현탁액 함유 물 중 티오페놀의 소듐 염의 용액으로의 첨가로 수행된다. 화학식 IV 의 개시 물질은 하기에 개설되어 있는 바와 같이 제조된다. 플루오로니트로벤젠 유도체는 용매, 예컨대 DMF, NMP 또는 다른 쌍극자성 비양자성 용매 (유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 함유함) 에서 피페라진 유도체와 반응되어 오르토니트페닐피페라진 유도체를 수득한다. 그 다음, 니트로 기는 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 환원되고 화학식 IV 의 개시 물질을 수득한다.

2,5-디메틸피페라진 유도체를 위해, N-벤질-2(R),5(S)-디메틸피페라진은 공지된 문헌의 절차에 따라 제조되었다 (Aicher 등,J. Med. Chem.2000,43,236-249). N-벤질-2(S),5(R)-디메틸피페라진은 특허 출원 WO 00/71535 에 따라 제조되었다.

방법 b) 에서의 일련의 반응은 특허 출원 W0 01/49681 에 기재된 방법으로 제조된다. 디아민은 시판되고 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 합성된다. 철 착물, 예컨대 η⁶ -1,2-디클로로벤젠-η⁵-시클로펜타디에닐펜타디에닐 철(II) 헥사플루오로포스페이트 및 치환된 유사물은 문헌(Pearson 등.J. Org. Chem. 1996, 61,1297-1305)에 공지된 절차에 따라 합성되거나, 당업자에게 공지된 방법으로 합성된다.

방법 c) 에서의 개시 물질은 공지된 문헌 절차에서 오르토 브로모페놀과 적합한 아릴 붕산 또는 보로네이트 에스테르의 커플링화로 제조된다 (Evans 등,Tet. Lett,1998, 39, 2947-2940). 그 다음, 수득한 비아릴에테르 브로마이드는 팔라듐 촉매를 사용해 보호된 피페라진으로 커플링화되고 (여기서, 보호 기는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 유도체 또는 벤질옥시카르보닐 (CBZ) 가 전형적이나, 이에만 제한되지 않음), 그 다음, 보호기 (PG) 는, BOC 기의 제거를 위해서는 알콜 용매 중 염화수소를 사용하여 산성 분해 또는 제거된 CBZ 의 경우에는 접촉 가수소 분해에 의해 제거되어 화학식 II (여기서, X 는 0 이고 Y 는 N 임) 의 중간체를 수득한다. 적합한 보호 기를 제거하기 위한 일반적인 방법은 교재Protective Groupsin Organic Synthesis(T.W.Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016) 에 기재되어 있다.

방법 d) 에서의 화학식 V 의 화합물과 화학식 VI 의 디아민과의 반응은 Nishiyama 등 (Tetrahedron Lett. 1998,39,617-620) 에 기재된 바와 유사한 방법으로 수행되었다. 화학식 VI 의 개시 물질은 Schopfer 등 (Tetrahedron 2001,57,3069-3073) 에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조되었다.

방법 e) 에서의 화학식 VII 의 화합물의 탈수 반응 및 임의의 동시 탈보호는 Palmer 등 (J. Med. Chem. 1997, 40,1982-1989) 에 기재된 바와 유사한 방법으로 수행되었다. 화학식 VII 의 개시 물질은 화학식 VII (여기서, R 은 BOC 임) 의 화합물로부터 메탄올 중 염산에 의한 탈보호로 제조되었다. 화학식 VII 의 화합물은 Palmer 등 (J. Med. Chem. 1997, 40,1982-1989) 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

방법 f) 에 따른 이중결합의 환원은 통상 Parr 장치에서 저압 (< 3 atm.) 에서 촉매 수소화에 의해, 또는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 또는 디에틸 에테르에서의 트리플루오로아세트산 중 NaBH₄로부터 원위치에서 제조된 바와 같이 환원제, 예컨대 디보란 또는 수소화붕소 유도체를 사용하여 수행된다.

방법 g) 에서의 화학식 VII (여기서, R 은 BOC 기임) 의 3차 알콜 중간체의 탈산소화는 Hansen 등 (Synthesis 1999,1925-1930) 에 기재된 바와 동일한 방식으로 변성 Barton 환원으로 수행되었다. 중간체 3차 알콜은 Palmer 등 (J. Med. Chem. 1997, 40,1982-1989) 에 기재된 바와 동일한 방식으로 화학식 IX 의 적합한 친전자 물질의 첨가가 뒤따르는 금속-할로겐 교환에 의해, 상응하는 적합하게 치환된 1-브로모-페닐술파닐벤젠 또는 이의 상응하는 에테르로부터 제조되었다. 적합하게 치환된 1-브로모-페닐술파닐벤젠은 적합하게 치환된 티오페놀과 적합하게 치환된 아릴요오다이드의 반응으로 문헌에 기재된 바와 같은 방법으로 제조되었다 [Schopfer and SchlapbachTetrahedron 2001,57 3069-3073 Bates 등.,Org. Lett.2002, 4, 2803-2806 및 Kwong 등.Org. Lett.2002, 4, (in press)]. 상응하는 치환된 1-브로모-페녹시옥시벤젠은 Buck 등 (Org. Lett.2002, 4, 1623-1626) 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. BOC 기의 제거는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 수행되었다.

(IX)

일반적인 방법

분석적 LC-MS 데이타는 IonSpray 공급원 및 Shimadzu LC-8A/SLC-1OA LC 시스템이 구비된 PE Sciex API 15OEX 장비에서 얻었다. 칼럼: 입자 크기 3.5 ㎛ 를 갖는 30 ×4.6 mm Waters Symmmetry Cl8 칼럼; Soventsystem: A = 물/트리플루오로아세트산 (100:0.05) 및 B = 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (5:95:0.03); 방법: 4분에서의 90% A - 100% B 및 2 mL/min 의 유속을 갖는 선형 구배 용출. 순도는 UV (254 nm) 및 ELSD 소량의 통합으로 측정되었다. 체류 시간 (RT) 은 분(min.)으로 표현된다. 분취용 LC-MS-정제는 동일한 장비에서 수행되었다. 칼럼: 입자 크기 5 ㎛ 를 갖는 50 ×20 mm YMC ODS-A; 방법: 7분에서의 80% A - 100% B 및 22.7 mL/min 의 유속을 갖는 선형 구배 용출. 분획 수집은 갈라진 흐름 MS 탐지로 수행되었다.

¹H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 장비에서 500.13 MHz 에서 또는 Bruker AC 250 장비에서 250.13 MHz 에서 기록되었다. 중수소화 메틸렌클로라이드 (99.8%D), 클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로서 사용했다. TMS 를 내부 참조 표준으로서 사용했다. 화학 이동 값은 ppm 값으로 표현된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도에 대해 사용된다: s = singlet, d doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet 및 b = broad singlet.

이온교환 크로마토그래피에 대해, 하기 물질을 사용했다: SCX-칼럼(1 g) [상표명 Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. No. 220776]. 사용하기 전에, SCX-칼럼을 메탄올(3 mL) 중 아세트산의 10% 용액으로 미리 조절했다. 조사에 의한 탈착물화에 대해, Philipps 로부터의 자외선 공급원 (300 W) 을 사용했다. 고상 합성을 위한 개시 중합체 지지체로서, Wang 수지 (1.03 mmol/g, Rapp-Polymere,Tuebingen, Germany) 을 사용했다.

화학식 IV 의 중간체의 제조

2-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아민

2-플루오로니트로벤젠 (7.1 g, 50 mmol) 을, 트리에틸아민 (10 g, 100 mmol) 을 함유하는 DMF (100 mL) 에 용해시키고, 질소 대기 하에 위치시켰다. 반응물에 2-메틸피페라진 (5.0 g, 50 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 80 ℃ 로 16시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 체적의 1/2 로 감소시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 빙수 (250 mL) 를 용액에 첨가하고, 생성물을 디에틸에테르 (2 ×200 mL) 로 추출했다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL) 로 추출했다. 유기상을 배합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 생성물 (10.5 g) 을 에탄올 (250 mL) 에 용해시켰다. 목탄 촉매 상의 팔라듐 (10% w/w, 2.2 g) 을 용액에 첨가하고, 용액을 Parr 장비 3 bar 에서 3시간 동안 수소화했다. 용액을 여과하고, 증발시켜 아닐린 생성물을 수득했다. 수율: (8.0 g, 83%).

하기 중간체를 유사한 방식으로 제조했다:

2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐아민

2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)페닐아민

4-메톡시-2-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아민

2-(2(S),5(R)-디메틸피페라진-1-일)페닐아민

2(R),5(S)-디메틸-l-N-벤질-피페라진 (6.0 g, 29 mmol) 을 디메틸포름아미드 (100 mL) 및 트리에틸아민 (6.4 mL, 44 mmol) 에 용해키시고, 혼합물을 질소 하에 위치시켰다. 용액에 2-플루오로-니트로벤젠 (3.5 mL, 31 mmo1) 을 첨가했다. 반응물을 100 ℃ 에서 72시간 동안 가열했다. 용액을 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 에 재용해시켰다. 그 다음, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 포화 염수 용액 (100 mL) 로 세정했다. 분리된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 그 다음, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민 85:10:5 으로 용출했다. 생성물 (8.2 g) 을 에탄올 (250 mL) 에 용해시켰다. 목탄 촉매 상의 팔라듐 (10% w/w, 2.2 g) 을 용액에 첨가하고, 용액을 Parr 장비에서 3 bar 에서 3시간 동안 수소화했다. 용액을 여과하고, 증발시켜 아닐린 생성물을 수득했다. 수율: (5.2 g, 87%)

하기 중간체를 유사한 방식으로 제조했다:

2-(2(R),5(S))-디메틸피페라진-1-일)페닐아민

4-클로로-2-(3,3-디메틸-피페라진-1-일)-페닐아민

2,2-디메틸피페라진 (9.55g, 84 mmol) 을 디메틸포름아미드 (140 mL) 에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민 (12.07 mL, 83.6 mmol) 을 첨가하고, 반응물을질소 대기 하에 위치시켰다. 용액을 80 ℃ 로 가열하고, 4-클로로-2-플루오로-니트로벤젠 (13.5g, 76 mmol) 을 디메틸포름아미드 (35 mL) 중 용액으로서 첨가했다. 반응물을 40 ℃ 에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에탄올 (250 mL) 에 용해시켰다. 암모늄 클로라이드 (28 g) 및 아연 분말 (17 g) 을 첨가했다. 반응물을 환류 하에서 80 ℃ 에서 1시간 동안 비등시킨 다음, 40 ℃ 에서 72시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 그 다음, 고체를 에틸 아세테이트 및 그 다음 소량의 메탄올로 세정했다. 수율: 16.04 g, 88%

하기의 중간체를 유사한 방식으로 제조했다:

4-클로로-2-(3-(R)-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민

4-클로로-2-(3-(S)-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민

방법 a) 에 의한 화학식 II 의 중간체의 제조

l-[2-(4-클로로-페닐술파닐)페닐]-3메틸피페라진

2-(3-메틸피페라진-1-일)페닐아민 (0.96 g, 5 mmol) 을, 농축 황산 (0.28 mL, 5.2 mmol) 을 함유하는 물 (30 mL) 에 용해시키고, 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 질산나트륨 (0.36 g, 5.2 mmol) 을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 반응물의 pH 를 소듐 아세테이트로 pH 7 로 조절했다. 그 다음, 디아조늄 염 용액을, 구리 현탁액 (0.3 g, 5 mmol) 을 함유하는 2 M NaOH (4 mL) 중 4-클로로티오페놀의 용액에 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 60 ℃ 로 30분 동안 가열한후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (10 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 ×10 mL) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 96:3:1 로 용출시키는 실리카겔을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 생성물을 무색 오일로서 분리했다. 수율: (0.18 g, 11%)¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2.72 (br m, 2H); 3.0-3.15 (m, 5H); 6.9 (m,2H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.25-7.35 (m, 4H); MS (MH⁺) 319.1.

하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조했다:

1-[2-(4-클로로-페닐술파닐)페닐]-3,5-디메틸피페라진

(+/-)-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진

(+/-)-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]트랜스-2,5-디메틸-피페라진

(+/-)-({4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진

(+/-)-{4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진

(+/-)-4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진

(+/-)-4-[2-(4-이소-프로필-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진

4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진

4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R),5(S)-디메틸-피페라진

방법 b) 에 따른 중간체 II (여기서, A 는 불용성 중합체임) 의 제조

철 착물의 제조

η ⁶ -1,2-디클로로벤젠-η ⁵ -시클로펜타디에닐 철(II) 헥사플루오로포스페이트

페로센 (167 g), 무수 알루미늄 트리클로라이드 (238 g) 및 분말 알루미늄 (24 g) 을 1,2-디클로로벤젠 (500 mL) 에 현탁시키고, 질소 대기에서 5시간 동안 격렬히 교반하면서 90 ℃ 로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (1000 mL) 을 빙욕 상에서 냉각하면서 소량씩 주의깊에 첨가했다. 디에틸에테르 (500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 디에틸에테르 (3 ×300 mL) 로 추출했다. 수성상을 여과하고, 수성 암모늄 헥사플루오로포스페이트 (50 mL 물 중 60 g) 을 교반하면서 소량씩 첨가했다. 생성물을 실온에서 침전시켰다. 3시간 후, 침전물을 여과 제거하고, 물로 철저히 세정하고, 진공 (50 ℃) 에서 건조하여 81 g (21%) 의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다.¹H NMR (D₆-DMS0): 5.29 (s, 5H); 6.48 (m, 2H); 7.07 (m, 2H).

폴리스티렌 결합 아민의 제조

4-[(피페라진-1-일)카르보닐옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌

4-[(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌 (267 g, 235 mmol) 을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 L) 에서 현탁시켰다. N-메틸모르폴린 (238.0 g, 2.35 mol) 및 피페라진 (102.0 g, 1.17 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 수지를 여과 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (2 ×1 L), 테트라히드로푸란 (2 ×1 L), 물 (1 ×500 mL), 메탄올 (2 ×1 L), 테트라히드로푸란 (2 ×1 L) 및 메탄올 (1 ×1 L) 로 세정했다. 마침내, 수지를 디클로로메탄 (3 ×500 mL) 으로 세정하고, 진공에서 건조하여 (25 ℃ 에서, 36시간) 거의 무색인 수지 (240.0 g) 를 수득했다.

하기의 폴리스티렌 결합 디아민을 유사하게 제조했다:

4-[(2,5-디메틸-피페라진-1-일)카르보닐옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌

4-[(3-메틸-피페라진-1-일)카르보닐옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌

수지 결합 η ⁶ -아릴-η ⁵ -시클로펜타디에닐 철(II) 헥사플루오로포스페이트의 제조

4-({4-[η ⁶ - (2-클로로페닐)-η ⁵ - 시클로펜타디에닐 철(II)]피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)페녹시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트

4-[(피페라진-l-일)카르보닐옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌 (115.1 g, 92 mmol) 을 건조 테트라히드로푸란 (1.6 L) 에서 현탁시키고, η⁶ -1,2-디클로로벤젠-η⁵ -시클로펜타디에닐 철(II) 헥사플루오로포스페이트 (76.0 g, 184 mmol), 이어서 칼륨 카르보네이트 (50.9 g, 368 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과 제거하고, 테트라히드로푸란 (2 ×500 mL), 물 (2 ×250 mL), 테트라히드로푸란 (2 ×500 mL), 물 (2 ×250 mL), 메탄올 (2 ×250 mL), 디클로로메탄 (2 ×250 mL) 및 메탄올 (2 ×250 mL) 로 세정했다. 마침내, 수지를 디클로로메탄 (3 ×500 mL) 으로 세정하고, 진공에서 건조하여 (25 ℃, 36시간) 흑오렌지색 수지 (142 g) 를 수득했다.

하기의 폴리스티렌 결합 철 착제를 유사하게 제조했다:

4-({4-[ η ⁶ - (2-클로로페닐)- η ⁵ - 시클로펜타디에닐 철(II)]-2,5-디메틸피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)페녹시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트

4-(4-[ η ⁶ - (2-클로로페닐)- η ⁵ - 시클로펜타디에닐 철(II)]-3-메틸피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)페녹시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트

오르토-(아릴술파닐)페닐 피페라진의 제조

(+/-)-1-[2-(4-메틸페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진:

테트라히드로푸란/디메틸포름아미드 (5 mL) 의 1:1 혼합물 중 4-메틸티오페놀 (1.4 g, 9.8 mmol) 의 용액에, 수소화 나트륨 (7.4 mmol, 광물성 오일 중 60%) 을 주의깊게 실온에서 첨가했다 (주의: 수소 발생). 수소의 발생이 멈춘 후, 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 계속해서, 4-({4-η ⁶ -(2-클로로-페닐)-η ⁵ -시클로펜타디에닐 철(II)]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}카르보닐옥시메틸)페녹시메틸 폴리스티렌 헥사플루오로포스페이트 (3.5 g, 2.45 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃ 에서 6시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과 제거하고, 테트라히드로푸란 (2 ×50 mL), 테트라히드로푸란/물 (1:1) (2 ×50 mL), N,N-디메틸포름아미드 (2 ×50 mL), 물 (2 ×50 mL), 메탄올 (3 ×50 mL), 테트라히드로푸란 (3 ×50 mL) 로 세정하고, 계속해서 메탄올 및 테트라히드로푸란 (각 50 mL, 5회) 로 세정했다. 마침내, 수지를 디클로로메탄 (3 ×50 mL) 로 세정하고, 진공에서 건조하여 (25 ℃, 12시간), 흑오렌지색 수지를 수득했다. 이렇게 수득한 수지, 및 피리딘/물 (20 mL) 의 3:1 혼합물 중 1,10-페난트롤린의 0.5 M 용액을 광투명한 반응기 튜브에 위치시켰다. 현탁액을 12시간 동안 가시광선 조사 하에서 회전으로 교반했다. 수지를 여과하고, 메탄올 (2 ×25 mL), 물 (2 ×25 mL) 및 테트라히드로푸란 (3 ×25 mL) 로, 세정 용액이 무색이 될 때까지 세정하고 (약 5회), 조사 절차를, 탈착물화가 완결될 때까지 반복했다 (약 5회). 탈착물화가 완결된 후, 수지를 디클로로메탄 (3 ×25 mL) 으로 세정하고, 진공에서 건조시켜서 (25 ℃, 12시간) 담갈색 수지를 수득했다. 3.7 g (24 mmol) 의 수득한 수지를 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (2 mL) 의 1:1 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 수지를 여과 제거하고, 디클로로메탄 (5 ×0.5 mL) 으로 세정했다. 진공에서 휘발성 용매로부터 여과물을 증발시킨 후, 오렌지색 오일을 수득했다. 조 생성물을 분취용 LC-MS 및 계속해서 이온교환 크로마토그래피로 정제했다.

LC/MS (m/z) 313.2 (MH⁺); RT = 2.17; 순도 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7%; 수율: 47.8 mg (6%).

하기의 아릴피페라진을 유사하게 제조했다:

(+/-)-1-[2-(4-이소프로필페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진

(+/-)-1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진

(+/-)-1-[2-(4-테트라부틸페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진

(+/-)-1-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-2-메틸피페라진

(+/-)-1-[2-(4-이소프로필-페닐술파닐)-페닐]-피페라진

화학식 III (여기서, A 는 불용성 중합체임) 의 중간체의 제조

4-[클로로아세톡시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌

왕(wang) 수지 (10 g, 10.3 mmol) 을 디클로로메탄 (100 mL) 에 현탁시키고, 0 ℃ 로 냉각했다. 디이소프로필에틸아민 (9 mL, 52 mmol) 을 첨가했다. 클로로아세틸클로라이드를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃ 에서 교반한 다음, 가열하여 실온으로 만들었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 수지를 여과 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (3 ×100 mL), 디클로로메탄 (2 ×100 mL), 디메틸포름아미드 (3 ×100 mL) 및 디클로로메탄 (2 ×100 mL) 으로 세정하고, 진공에서 (25 ℃, 16시간) 건조했다.

하기 수지를 유사한 방식으로 제조했다:

4-[2-클로로프로피오일옥시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌

방법 c) 에 의한 중간체 II 의 제조

4-(2-브로모-페녹시)-비페닐

디옥산 (100 mL) 중 2-브로모페놀 (2.08 g, 12 mmol), 4-비페닐붕산 (4.75 g, 24 mmol), Cu(OAc)₂(2.20 g, 12 mmol) 및 트리에틸아민 (6.1 g, 60 mmol) 의 혼합물을 48시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 1:9 으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.73 g (19%).¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 4H); MS(m/z): 325.1.

(+/-)-1-[2-(비페닐-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-피페라진

건조 톨루엔 (15 mL) 중 4-(2-브로모-페녹시)-비페닐 (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-메틸피페라진 (0.285 g, 0.285 mmol), Pd₂dba₃(0.022 g, 1 mol%), rac-BINAP (0.043 g, 3 mol%) 및 NaOBu^t(0.300 g, 3.12 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 90 ℃ 에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 실리카겔 상에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄 1:2 으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0.264 g (34%).¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 5H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.62-2.80 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H) 1.60-2.00(br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS(m/z): 345.1.

본 발명의 화합물의 제조

실시예 1

1a (+/-)-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

4-[2-(4-메톡시페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진 (0.5 g, 1.5 mmol) 및 N-에틸디소프로필아민 (0.315 mL, 1.8 mmol) 을 아세토니트릴 (10 mL) 에 용해시키고 질소 대기 하에 위치시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (0.19 mL, 1.7 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물에 소량의 실리카겔을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 상에 흡수된 생성물을 실리카 카트리지 상에 붓고 디클로로메탄/헵탄/에틸 아세테이트 (60:35:5) 로 용출했다. 에스테르를 관련 분획으로부터 밝은 오일(300 mg, 48%)로서 분리했다. 그 다음, 에스테르를 에탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 2N NaOH 를 첨가했다 (5 mL). 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시켰다. 2N HCl (15 mL) 을 첨가하고, 상(相)들을 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 ×5OmL) 로 재추출했다. 배합된 유기 분획을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헵탄의 첨가로 침전시키고, 용매를 진공에서 제거했다.수율: (280 mg, 100%).¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 0.87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m,1H), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d,1H), 4.31(d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H) , LC-MS (m/z) (MH)⁺387.4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%.

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조했다:

1b (+/-)-14-{2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3.18 (m, 3H), 3.64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH⁺) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%. 수율: 420mg.

1c (+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH⁺) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99%. 수율: 550 mg.

1d (+/-)-{4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진 -1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (CDCl₃, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH⁺) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99%. 수율: 180 mg.

1e (+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 399.2 (MH⁺); RT = 2.54; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 10.4mg.

1f (+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필페닐술파닐)페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 385.1 (MH⁺); RT = 2.45; 순도 (UV, ELSD): 88%, 100%; 수율: 11 mg.

1 g (+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진-1-일}-프로피온산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 427.0 (MH⁺); RT = 2.76; 순도 (UV, ELSD): 86%, 98%; 수율: 27 mg.

1 h {4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-2(R)-메틸피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.40 (d, 3H), 3.16 (m,1H), 3.25-3.48 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.30 (d, 1H) 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)

LC/MS (m/z) 407.3 (MH⁺); RT = 2.79; 순도 (UV, ELSD): 95%, 100%; 수율: 225 mg.

1i {4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R),5(S)-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H),2.95(t,1H), 3.05 (m, 2H) 3.53 (d, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H),6.55(d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)

LC/MS (m/z) 387.3 (MH⁺); RT 2.22; 순도 (UV, ELSD): 97%, 96.9%; 수율: 607mg.

1j {4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐-페닐])-2,2-디메틸-피페라진-1-일} -아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3.60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)

LC/MS (m/z) 421.1 (MH⁺); RT = 2.41; 순도 (UV, ELSD): 96%, 98%; 수율: 1.18 g.

1k {4-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진 -1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 445.1 (MH⁺); RT = 2.50; 순도 (UV, ELSD): 88%, 72%; 수율: 20mg.

1l {4-[5-클로로-2-(3-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진-1-일} 아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3.40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H)

LC/MS (m/z) 407.2 (MH⁺); RT = 2.41; 순도 (UV, ELSD): 99.6%, 100.%; 수율: 1.26g

1m {4-[2-(비페닐-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7.20 (m, 6H), 5.00-6.50 (br, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.20-3.50 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);

LC/MS (m/z) 403.0; RT= 2.45; 순도: (UV/ELSD): 96.7% , 99.4%; 수율: 0.116 g (43%)

실시예 2

2a (+/-) {4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

[2-(4-메틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진 (10 mg, 0.03 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.11 mmol) 의 용액을 4-[클로로아세톡시메틸]페녹시메틸 폴리스티렌 (100 mg, 0.09 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 70 ℃ 에서 흔들어서 교반했다. 수지를 여과 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), 메탄올 (4 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL) 으로 세정했다. 수지를 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (1.5 mL) 의 1:1 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 흔들었다. 수지를 여과 제거하고, 디클로로메탄 (1 mL) 으로 세정했다. 유기 추출물을 수집하고 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC-MS 로 정제했다.

LC/MS (m/z) 371.1 (MH⁺); RT = 2.24; 순도 (UV, ELSD): 100%, 100%; 수율: 1.6mg.

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조했다:

2b (+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 399.0 (MH⁺); RT = 2.48; 순도 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 수율: 2.2mg.

2c (+/-)-{4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 385.0 (MH⁺); RT 2.37; 순도 (UV, ELSD): 99.8%, 100%; 수율: 4.7mg.

2d (+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-3-메틸피페라진-1-일}-프로피온산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 386.7 (MH⁺); RT = 2.14; 순도 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2%; 수율: 3.2 mg.

2e (+/-)-{4-[2-(4-이소프로필-페닐술파닐)-페닐]-피페라진-1일}아세트산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 370.8 (MH⁺); RT = 2.35; 순도 (UV, ELSD): 89.0.%, 99.9%; 수율: 3.2 mg.

2f (+/-)-2-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-3-메틸-피페라진-1-일}-프로피온산, 히드로클로라이드

LC/MS (m/z) 386.7 (MH⁺); RT 2.63; 순도 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2%; 수율:3.2 mg.

약리 시험

글리신 흡수를 측정하는 공지되고 신뢰할 수 있는 시험으로 본 발명의 화합물을 시험했다.

[ ³ H]-글리신 흡입

인간 GlyT-1b 로 감염된 세포를 96 웰 플레이트에서 배양했다. 실험 전에, 세포를 HBS (10 mM Hepes-트리스 (pH 7,4), 2,5 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 2,5 mM MgS0₄) 에서 2회 세정하고, 6분 동안 시험 화합물과 함께 미리 배양했다. 그 후에, 10 nM³H-글리신을 각 웰에 첨가하고, 배양을 15분 동안 계속했다. 세포를 HBS 에서 2회 세정했다. 섬광 유체를 첨가하고, 플레이트를 Trilux (Wallac) 섬광 계수기 상에서 계수했다.

시험 결과, 본 발명의 화합물 모두는 상기의 분석에서 IC₅₀으로서 2000 nM 미만의 억제율을 보여준다. 대부분의 화합물은 l5O nM ∼ 850 nM 였다.

설치동물에서의 마이크로 여막분석 (microdialysis) 실험은 본 발명의 선택된 화합물의 투여 결과 뇌에서의 글리신 농도를 증가를 보여준다. 또한, 정신병의 설치동물 모델에서, 본 발명의 선택된 화합물은 암페타민 유발 과다활동의 증상을 역전시킨다.

Claims (19)

1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 산 부가 염:

   [화학식 I]

   [식 중,

   Y 는 N, C 또는 CH 이고;

   X 는 0 또는 S 를 나타내고;

   m 은 1 또는 2 이고;

   p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;

   q 는 1 또는 2 이고;

   s 는 0, 1 , 2 또는 3 이고;

   r 는 0, 1 또는 2 이고;

   Q 는 C, P-OR⁵, 또는 S=0 (여기서, R⁵는 수소 또는 C_l-6-알킬임) 이고;

   A 는 OR⁶{여기서, R⁶는 수소, C_l-6-알킬, 아릴 또는 아릴-C_l-6-알킬 (여기서, 아릴은 할로겐, CF₃, OCF₃, CN, NO₂또는 C_l-6알킬로 치환될 수 있음) 을 나타냄} 이고;

   AR 는 페닐 또는 헤테로아릴이고;

   각 R⁴는 개별적으로 C_l-6-알킬, C_3-8-시클로알킬 또는 C_3-8-시클로알킬-C_l-6-알킬이고;

   점선은 임의의 결합을 나타내고;

   각 R¹은 독립적으로 C_l-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R¹은 3 - 6원의 스피로 결합 시클로-알킬을 형성할 수 있고;

   각 R²은 동일하거나 상이하고 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C_l-6알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일, 아실, C_l-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, C_l-6-알크(엔/인)일술포닐 또는 -NR⁹R¹⁰(여기서, R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R⁹및 R¹⁰는 함께 하나의 추가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 - 7원 고리를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   AR 상에 치환된 각 R³은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_l-6-알크(엔/인)일술파닐, 히드록시, 히드록시-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일, 할로-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일술포닐, 아릴, 아릴-C_l-6-알크(엔/인)일옥시, 아릴-C_l-6-알크(엔/인)일, C_l-6-알크(엔/인)일옥시카르보닐, 아실, -NHCO-C_l-6-알크(엔/인)일, C0NR¹¹R¹²(여기서, R¹¹및 R¹²는 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R¹¹및 R¹²는 이것이 결합된 니트로 질소와 함께 하나의 추가적인 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 - 7원 고리를 형성함); 또는

   NR¹³R¹⁴(여기서, R¹³및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C_l-6-알크(엔/인)일, C_3-8-시클로알크(엔)일, C_3-8-시클로알크(엔)일-C_l-6-알크(엔/인)일 또는 아릴을 나타내거나, R¹³및 R¹⁴는 이것이 결합된 질소와 함께 하나의 또 다른 헤테로원자를 함유할 수있는 3 - 7원 고리를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

   2개의 인접한 치환기 R³은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 AR 고리에 용합된 고리를 함께 형성하거나:

   (식 중, W 는 0 또는 S 이고, R' 및 R" 는 수소 또는 C_l-6-알킬임):

   2개의 인접한 치환기 R³는 AR 에 융합된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로아로마틱계를 형성함].
2. 제 1 항에 있어서, Y 는 N 인 화합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 는 S 인 화합물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, Q 는 C 인 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, A 는 OH 인 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, p 는 1 또는 2 인 화합물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, m 은 1 인 화합물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, q 는 0 인 화합물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, r 은 0 또는 1 인 화합물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, s 는 1 또는 2 인 화합물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, AR 은 페닐, 티오펜, 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 벤조티졸릴을 나타내는 화합물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, AR 은 페닐, r 및 q 는 모두 0, p 는 1 또는 2, s 는 1 또는 2, r 은 0 또는 1; m 은 1, R¹은 CH₃, A 는 OH, Q 는 C, Y 는 N, X 는 S 인 화합물.
13. 제 12 항에 있어서, R³는 독립적으로 할로겐, C_1-6-알콕시 또는 C_1-6-알킬로부터 선택되는 화합물.
14. 제 13 항에 있어서, R³는 Cl, F, OCH₃, t-부틸, 2-프로필 또는 메틸로부터 선택되는 화합물.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁴는 CH₃인 화합물.
16. 제 1 항에 있어서, 화합물인 하기인 화합물:

    (+/-)-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-클로로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-플루오로-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필-페닐술파닐)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진-1-일}-프로피온산

    {4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    {4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R),5(S)-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    {4-[5-클로로-2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-2,2-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[5-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-페닐술파닐)페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    {4-[5-클로로-2-(3-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-2(R)-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-페닐-페닐옥시)-페닐]-2-메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-메틸-페닐술파닐)-페닐]트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(4-이소-프로필페닐술파닐)페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진 1-일}-아세트산

    (+/-)-{4-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-트랜스-2,5-디메틸-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-2-{4-[2-(4-tert-부틸-페닐술파닐)페닐]-3-메틸피페라진-1-일}-프로피온산

    {4-[2-(4-이소프로필-페닐술파닐)-페닐]-피페라진-1-일}-아세트산

    (+/-)-2-{4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)페닐]-3-메틸-피페라진-1-일}-프로피온산

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
18. 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상을 포함하는, 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료, 및 정신작용 과정이 감소되는 상태에서 정신작용, 즉 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축 외측 경화증 또는 질병 (여기서, 뇌는 내부 또는 외부 영향에 의해 손상됨), 예컨대 두부의 외상 또는 중풍, 경련성 질환, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증의 개선을 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도.
19. 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상을 포함하는, 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료, 및 정신작용 과정이 감소되는 상태에서 정신작용, 즉 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근육위축 외측 경화증 또는 질병 (여기서, 뇌는 내부 또는 외부 영향에 의해 손상됨), 예컨대 두부의 외상 또는 중풍, 경련성 질환, 예컨대 간질, 경직 또는 간대성근경련증의 개선을 위한 방법에 있어서, 인간을 포함하는 살아있는 동물 신체에 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여함을 포함하는 방법.