JP2003519227A - 置換されたベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents
置換されたベンゼン誘導体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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Abstract
(57)【要約】
固相合成法を用いることによる選択的に置換されたベンゼン誘導体の製造方法が開示される。詳しくは、本発明は、固相反応を単独でまたは開裂後液相誘導体化と組み合わせて用いることによって、窒素- 炭素、酸素- 炭素、硫黄- 炭素、セレン- 炭素または炭素- 炭素結合を介してベンゼン環に結合している二つまたは三つの基を含む置換されたベンゼン誘導体を製造するための新規方法を提供する。
Description
【０００１】
本発明は、固相合成法を用いることによって選択的に置換されたベンゼン誘導
体を製造する方法に関する。
体を製造する方法に関する。
【０００２】
詳しくは、本発明は、窒素- 炭素結合、酸素- 炭素結合、硫黄- 炭素結合、セ
レン- 炭素結合または炭素- 炭素結合を介してベンゼン環に結合した二つまたは
三つの基を含む置換されたベンゼン誘導体を、固相化学反応だけを用いてまたは
これを開裂後液相誘導化法(post cleavage solution phase derivatisation) と
組み合わせて用いて製造する新規方法を提供する。
レン- 炭素結合または炭素- 炭素結合を介してベンゼン環に結合した二つまたは
三つの基を含む置換されたベンゼン誘導体を、固相化学反応だけを用いてまたは
これを開裂後液相誘導化法(post cleavage solution phase derivatisation) と
組み合わせて用いて製造する新規方法を提供する。
【０００３】
パラレル合成法及びスプリット＆ミックス合成法は、例えば製薬工業において
新規の化合物を探すための重要なツールとなっている。これらのコンセプトを使
用することにより、多数の化合物が合成される。パラレル合成法は、典型的には
研究目的のために、多数の個々の単一新規化合物を得るために数多くの化学合成
を別々に行う化学合成の一つの形であり、例えば、特定の評価において最も望ま
しい活性を有する類似化合物を突き止めるために特定の分子の多数（しばしば数
百個）の類似化合物を合成するために使用される。スプリット＆ミックス合成は
、数多くの化合物がこれらの化合物の混合物として合成される、有機合成の組織
化のためのまた別の形のものである。コンビナトリアル化学は、各々のステップ
のオーダー及び特徴が特定のコンビナトリアルアプローチを用いて為される、パ
ラレル合成法及びスプリット＆ミックス合成法の一つの形である。
新規の化合物を探すための重要なツールとなっている。これらのコンセプトを使
用することにより、多数の化合物が合成される。パラレル合成法は、典型的には
研究目的のために、多数の個々の単一新規化合物を得るために数多くの化学合成
を別々に行う化学合成の一つの形であり、例えば、特定の評価において最も望ま
しい活性を有する類似化合物を突き止めるために特定の分子の多数（しばしば数
百個）の類似化合物を合成するために使用される。スプリット＆ミックス合成は
、数多くの化合物がこれらの化合物の混合物として合成される、有機合成の組織
化のためのまた別の形のものである。コンビナトリアル化学は、各々のステップ
のオーダー及び特徴が特定のコンビナトリアルアプローチを用いて為される、パ
ラレル合成法及びスプリット＆ミックス合成法の一つの形である。
【０００４】
固相合成法は、それ単独でまたは開裂後誘導化と組合わさって、パラレル合成
及びスプリット＆ミックス合成を行うための技術である。固相合成法においては
、合成用の気質は適当なポリマーに結合され、そして固相合成の一連の反応が完
了したら、最終生成物はこのポリマーから開裂される。場合によっては、ポリマ
ーからの開裂の後に液相合成を行い、所望の最終生成物を得る。
及びスプリット＆ミックス合成を行うための技術である。固相合成法においては
、合成用の気質は適当なポリマーに結合され、そして固相合成の一連の反応が完
了したら、最終生成物はこのポリマーから開裂される。場合によっては、ポリマ
ーからの開裂の後に液相合成を行い、所望の最終生成物を得る。
【０００５】
更に、パラレル及びスプリット＆ミックス合成法に使用する際は、固相合成法
は、一般的に様々な化学的部類の有機化合物の合成に使用することができる。
は、一般的に様々な化学的部類の有機化合物の合成に使用することができる。
【０００６】
窒素- 炭素、酸素- 炭素、硫黄- 炭素またはセレン- 炭素結合を介してベンゼ
ン環に結合した二つまたは三つの基を含む本発明のベンゼン誘導体を液相中で製
造することを主題とする従前の開示は当業者には公知である。その方法の一つは
、ピアソン(Pearson) A.J.ら、J. Org. Chem. 1992, 57, 3583-89 に記載されて
いる。そこに記載の反応は、置換されたη6-ジクロロベンゼン- またはη6-トリ
クロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート
または類似のルテニウム錯体を、適当な求核体と連続的に反応させることを含む
。誘導体化が完了したら、適当なドナー配位子、例えばアセトニトリルまたはフ
ェナントロリン及び可視光線を用いて脱錯体化することによって最終生成物が得
られる。この種の化学反応の使用性は、標準的な方法によっては最終生成物を反
応混合物から分離することが困難であるという事実によって制限される。非対称
に置換されたベンゼン誘導体の合成にピアソンタイプの化学反応を使用すること
は、求核体との反応におけるη6-ジクロロベンゼン- またはη6-トリクロロベン
ゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートの高選択性
モノ置換に依存している。
ン環に結合した二つまたは三つの基を含む本発明のベンゼン誘導体を液相中で製
造することを主題とする従前の開示は当業者には公知である。その方法の一つは
、ピアソン(Pearson) A.J.ら、J. Org. Chem. 1992, 57, 3583-89 に記載されて
いる。そこに記載の反応は、置換されたη6-ジクロロベンゼン- またはη6-トリ
クロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート
または類似のルテニウム錯体を、適当な求核体と連続的に反応させることを含む
。誘導体化が完了したら、適当なドナー配位子、例えばアセトニトリルまたはフ
ェナントロリン及び可視光線を用いて脱錯体化することによって最終生成物が得
られる。この種の化学反応の使用性は、標準的な方法によっては最終生成物を反
応混合物から分離することが困難であるという事実によって制限される。非対称
に置換されたベンゼン誘導体の合成にピアソンタイプの化学反応を使用すること
は、求核体との反応におけるη6-ジクロロベンゼン- またはη6-トリクロロベン
ゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートの高選択性
モノ置換に依存している。
【０００７】
本発明は、窒素- 炭素、酸素- 炭素、硫黄- 炭素、セレン- 炭素または炭素-
炭素結合を介してベンゼン環に選択的に結合している二つまたは三つの基を含む
ベンゼン誘導体を固相合成法において製造する方法を提供する。
炭素結合を介してベンゼン環に選択的に結合している二つまたは三つの基を含む
ベンゼン誘導体を固相合成法において製造する方法を提供する。
【０００８】
更に本発明は、ピアソンタイプの化学反応を固相で使用する方法を提供する。
これは、脱錯体化反応の後に生ずるポリマーが結合した合成中間体が簡単に単離
されそして固相合成法の高い希釈原理(dilution principle)の故に、ポリマーが
結合した求核体との反応において高選択性の求核性モノ置換が達成される、合成
方法を提供する。
これは、脱錯体化反応の後に生ずるポリマーが結合した合成中間体が簡単に単離
されそして固相合成法の高い希釈原理(dilution principle)の故に、ポリマーが
結合した求核体との反応において高選択性の求核性モノ置換が達成される、合成
方法を提供する。
【０００９】
本発明は、式IVのポリマー結合中間体を式Ｖの錯体に付し、こうして式VII の
錯体を生成し、そしてこれを求核体R3' H に付し、次いで場合によってはR4' H
に付して、式VIIIの化合物を得ることによって、固相合成法により置換されたベ
ンゼン誘導体を製造する方法を提供する。
錯体を生成し、そしてこれを求核体R3' H に付し、次いで場合によってはR4' H
に付して、式VIIIの化合物を得ることによって、固相合成法により置換されたベ
ンゼン誘導体を製造する方法を提供する。
【００１０】
【化１１】
式IV中、R3' H 及びR4' H は、適用された反応条件下において各々一つの反応
性求核性中心を有し； R2' は、任意の置換基であり； Ｘ及びＹは、水素また
はハロゲンであるが、但し同時には水素にはならず； Ｚはハロゲンであり；
性求核性中心を有し； R2' は、任意の置換基であり； Ｘ及びＹは、水素また
はハロゲンであるが、但し同時には水素にはならず； Ｚはハロゲンであり；
【００１１】
【化１２】
MCp + は、以下の式で表される。
【００１２】
【化１３】
なお、式中、R6〜R10 は、水素またはC1-C6 アルキルであり； ＭはFeまたは
Ruである。
Ruである。
【００１３】
上記手順によって、置換されたベンゼン誘導体VIIIが得られ、これは脱錯体化
され、場合によっては誘導体化され、支持担体から開裂され、そして場合によっ
ては更に誘導体化される。
され、場合によっては誘導体化され、支持担体から開裂され、そして場合によっ
ては更に誘導体化される。
【００１４】
式V 、VII 及びVIIIの正に荷電した錯体は、全て、PF6 - 、BPh4 - 、SO3CF3 -
などの対イオン、または他の負に荷電したイオンを含む。
【００１５】
本発明を使用することによって、スクリーニング目的や、製薬などに有用な化
合物が得られる。
合物が得られる。
【００１６】
また、本発明の方法によって、化合物のライブラリーが作製される。化合物ラ
イブラリーは、場合によっては、固形支持担体になお結合されている。
イブラリーは、場合によっては、固形支持担体になお結合されている。
【００１７】
基R1' 、R2' 、R3' 及びR4' は、脱錯体化、任意の誘導体化、それに次ぐ支持
担体からの開裂及び任意の誘導体化によって、最終生成物中ではそれぞれ所望の
基R1、R2、R3及びR4に転化され得る。それゆえ、基R1' 、R2' 、R3' 及びR4' は
、それぞれ、これが所望の置換基R1、R2、R3及びR4に転化され得るかまたはこれ
らが置換基R1、R2、R3及びR4と同一であり得るように選択される。
担体からの開裂及び任意の誘導体化によって、最終生成物中ではそれぞれ所望の
基R1、R2、R3及びR4に転化され得る。それゆえ、基R1' 、R2' 、R3' 及びR4' は
、それぞれ、これが所望の置換基R1、R2、R3及びR4に転化され得るかまたはこれ
らが置換基R1、R2、R3及びR4と同一であり得るように選択される。
【００１８】
基R1' 、R3' 及びR4' は、互いに独立して、RSe 、RS、ROまたはR'RNまたはR"
R"'CH であり、ここでR は、適用される反応系列を妨害し得る構造要素を含まな
いことを条件に適当な選択された化学的部分であり； R'は水素であるか、また
はそれ単独でまたはR と一緒になって、適当される反応系列を妨害し得る構造要
素を含まないことを条件に適当な選択された化学的部分を形成し； そしてR"及
びR"' は、カルボアニオンR"R"'CH - を安定化させるのに適した基である。反応
が特異性でかつ制御可能であるためには、求核体は一つの支配性反応性中心(dom
inating reactive centre)だけを含まなければならないかまたは対称性でなけれ
ばならない。
R"'CH であり、ここでR は、適用される反応系列を妨害し得る構造要素を含まな
いことを条件に適当な選択された化学的部分であり； R'は水素であるか、また
はそれ単独でまたはR と一緒になって、適当される反応系列を妨害し得る構造要
素を含まないことを条件に適当な選択された化学的部分を形成し； そしてR"及
びR"' は、カルボアニオンR"R"'CH - を安定化させるのに適した基である。反応
が特異性でかつ制御可能であるためには、求核体は一つの支配性反応性中心(dom
inating reactive centre)だけを含まなければならないかまたは対称性でなけれ
ばならない。
【００１９】
R2' は、固体支持担体上での任意の誘導体化の前または任意の開裂後誘導体化
の前に最終生成物中において基R2を表す。最終生成物中のR2は、適用される反応
系列を妨害し得る構造要素を含まないことを条件に随意に選択され得る任意の置
換基である。置換基R2及びR4は任意である。ハロゲンであるX またはY のいずれ
かだけが最終生成物中の置換基R4を排除するので、最終生成物の置換パターンは
VIの構造に依存する。R2は錯体VII の原料において選択される。
の前に最終生成物中において基R2を表す。最終生成物中のR2は、適用される反応
系列を妨害し得る構造要素を含まないことを条件に随意に選択され得る任意の置
換基である。置換基R2及びR4は任意である。ハロゲンであるX またはY のいずれ
かだけが最終生成物中の置換基R4を排除するので、最終生成物の置換パターンは
VIの構造に依存する。R2は錯体VII の原料において選択される。
【００２０】
本発明の好ましい態様の一つでは、R2' は、行われる反応群を妨害しない任意
の置換基を表す。好ましい態様では、R2' は水素またはアルキルである。本発明
のより好ましい態様の一つでは、R2' は水素またはメチルである。
の置換基を表す。好ましい態様では、R2' は水素またはアルキルである。本発明
のより好ましい態様の一つでは、R2' は水素またはメチルである。
【００２１】
本発明の好ましい態様の一つでは、R3' H は、アリール-OH 、アルキル-OH 、
アリール-SH 、アルキル-SH 、シクロアルキル-OH 、シクロアルキル-SH 、アル
キル-SeH、アリール-SeH、またはR17R18NHであり、ここで、R17 及びR18 は互い
に独立してアルキルであるかまたはR17 及びR18 が一緒になって４〜８員の環を
形成し、この環は場合によっては更に別の異種原子を含み、場合によっては一つ
またはそれ以上の置換基によって置換されており、そして場合によっては部分的
に飽和している。上記のアリール及びアルキルの全ては、場合によっては置換さ
れている。
アリール-SH 、アルキル-SH 、シクロアルキル-OH 、シクロアルキル-SH 、アル
キル-SeH、アリール-SeH、またはR17R18NHであり、ここで、R17 及びR18 は互い
に独立してアルキルであるかまたはR17 及びR18 が一緒になって４〜８員の環を
形成し、この環は場合によっては更に別の異種原子を含み、場合によっては一つ
またはそれ以上の置換基によって置換されており、そして場合によっては部分的
に飽和している。上記のアリール及びアルキルの全ては、場合によっては置換さ
れている。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様の一つでは、R3' H は、アリール-OH 、アリール-S
H 、アリール-SeHである。このアリールは、場合によっては、アルキル、アリー
ル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ジアルキルアミノなどの一つまたはそ
れ以上の置換基によって置換されており、前記ジアルキルは場合によっては４〜
８員の環を形成しており、そしてこの環は場合によっては更に別の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含む。
H 、アリール-SeHである。このアリールは、場合によっては、アルキル、アリー
ル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ジアルキルアミノなどの一つまたはそ
れ以上の置換基によって置換されており、前記ジアルキルは場合によっては４〜
８員の環を形成しており、そしてこの環は場合によっては更に別の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含む。
【００２３】
本発明のより好ましい態様の一つでは、R3' H はフェノール、5-ヒドロキシ-1
,3- ベンゾジオキソラン、5-ヒドロキシ-1,4- ベンゾジオキサン、2-メトキシフ
ェノール、3-ジメチルアミノフェノール、4-メチルフェノール、4-メチルスルフ
ァニルフェノール、2-メチルフェノール、4-メトキシフェノール、2,6-ジメトキ
シフェノール、3-(4- モルホリニル）フェノール、3,4,5-トリメトキシフェノー
ル、3-ジエチルアミノフェノール、セレノフェノールまたはチオフェノールであ
る。
,3- ベンゾジオキソラン、5-ヒドロキシ-1,4- ベンゾジオキサン、2-メトキシフ
ェノール、3-ジメチルアミノフェノール、4-メチルフェノール、4-メチルスルフ
ァニルフェノール、2-メチルフェノール、4-メトキシフェノール、2,6-ジメトキ
シフェノール、3-(4- モルホリニル）フェノール、3,4,5-トリメトキシフェノー
ル、3-ジエチルアミノフェノール、セレノフェノールまたはチオフェノールであ
る。
【００２４】
本発明の他の好ましい態様では、R3' H は、R17R18NHであり、ここでR17 及び
R18 は互いに独立してアルキルであるか、またはR17 及びR18 が一緒になって４
〜８員の環を形成し、この環は場合によっては更に別の異種原子を含み、場合に
よっては一つまたはそれ以上の置換基で置換されており及び場合によっては部分
的に飽和しており、そして更により好ましいR17R18NHは、4-モルホリン、ピペラ
ジン、2,6-ジメチルモルホリン、2-ヒドロキシメチルピロリジンである。
R18 は互いに独立してアルキルであるか、またはR17 及びR18 が一緒になって４
〜８員の環を形成し、この環は場合によっては更に別の異種原子を含み、場合に
よっては一つまたはそれ以上の置換基で置換されており及び場合によっては部分
的に飽和しており、そして更により好ましいR17R18NHは、4-モルホリン、ピペラ
ジン、2,6-ジメチルモルホリン、2-ヒドロキシメチルピロリジンである。
【００２５】
本発明の好ましい態様の一つでは、R3' H は、アルキル-XN H 、アルコキシア
ルキル-XN H またはシクロアルキル-XN H であり、ここでX N はO 、S 、Se、NH
またはNR' であり、R'は反応系列を妨害しない置換基である。本発明の更により
好ましい態様の一つでは、R3' H は、アルコキシアルキルアルコールまたはシク
ロヘキシルアルコールである。本発明の最も好ましい態様では、R3' H はエトキ
シエタノールまたはシクロヘキシルメルカプタンである。
ルキル-XN H またはシクロアルキル-XN H であり、ここでX N はO 、S 、Se、NH
またはNR' であり、R'は反応系列を妨害しない置換基である。本発明の更により
好ましい態様の一つでは、R3' H は、アルコキシアルキルアルコールまたはシク
ロヘキシルアルコールである。本発明の最も好ましい態様では、R3' H はエトキ
シエタノールまたはシクロヘキシルメルカプタンである。
【００２６】
上記の説明において、R3' H の態様は、R4' H の好ましい態様でもある。
【００２７】
本発明の更に別の好ましい態様では、R3' H 及びR4' H は同一であり、そして
式VII の化合物に同時に加えられ、対称的に置換された錯体を与える。
式VII の化合物に同時に加えられ、対称的に置換された錯体を与える。
【００２８】
【化１４】
上記反応の他の好ましい態様の一つでは、R3H 及びR4H は、フェニル環に結合
し得る二官能性の求核体を一緒になって形成し、そして縮合環を生成する。
し得る二官能性の求核体を一緒になって形成し、そして縮合環を生成する。
【００２９】
【化１５】
この本発明の特定の形相では、HR3-R4H は以下の構造で表される。
【００３０】
【化１６】
式中、R g 、R h 、R j 及びR k は水素または任意の置換基であり、ｓは１ま
たは２でありそしてｔは１または２であり； X N は上記で定義した通りであり
； Ｄは、O 、S 、Se、NRD などの異種原子を表すか（R D は、水素、または適
用された反応系列を妨害しない置換基である）、またはＤは結合を表す。場合に
よっては、R g またはR h のいずれかは、R j またはR k のいずれかと一緒にな
って環構造を形成し、またあるいはR g とR h がまたはR j とR k が一緒になっ
て環を形成する。場合によっては、この環は部分的に飽和しており、そして場合
によっては、反応系列を妨害しない置換基で置換されていることもできる。
たは２でありそしてｔは１または２であり； X N は上記で定義した通りであり
； Ｄは、O 、S 、Se、NRD などの異種原子を表すか（R D は、水素、または適
用された反応系列を妨害しない置換基である）、またはＤは結合を表す。場合に
よっては、R g またはR h のいずれかは、R j またはR k のいずれかと一緒にな
って環構造を形成し、またあるいはR g とR h がまたはR j とR k が一緒になっ
て環を形成する。場合によっては、この環は部分的に飽和しており、そして場合
によっては、反応系列を妨害しない置換基で置換されていることもできる。
【００３１】
またあるいは、HR3-R4H は以下の構造で表される。
【００３２】
【化１７】
式中、X N は上記で定義した通りであり、Ａは芳香族環系でありそして各基HXN
は隣接位置でＡに結合している。
【００３３】
本発明の中でも好ましい態様の一つでは、HR3-R4H はエチレンジアミンまたは
2,3-ジヒドロキシ- ナフタレンである。
2,3-ジヒドロキシ- ナフタレンである。
【００３４】
本発明の好ましい態様の一つでは、R1' は以下の式XIで表されるジアミンであ
る。
る。
【００３５】
【化１８】
式中、R e 及びR f は、互いに独立して水素またはアルキルであるか、またはR e
とR f は一緒になって環構造を形成し； R a 、R b 、R c 及びR d は水素ま
たは任意の置換基であり、そしてｐは１または２でありそしてｑは１または２で
あり； Ｌは、O 、S 、Se、NH、NRL などの異種原子を表すか（R L は、適用さ
れる反応系列を妨害しない任意の置換基である）、またはＬは結合を表す。場合
によっては、R a またはR b のいずれかはR c またはR d のいずれかと一緒にな
って環構造を形成するか、またはR a とR b がまたはR c とR d が一緒になって
環を形成する。
たは任意の置換基であり、そしてｐは１または２でありそしてｑは１または２で
あり； Ｌは、O 、S 、Se、NH、NRL などの異種原子を表すか（R L は、適用さ
れる反応系列を妨害しない任意の置換基である）、またはＬは結合を表す。場合
によっては、R a またはR b のいずれかはR c またはR d のいずれかと一緒にな
って環構造を形成するか、またはR a とR b がまたはR c とR d が一緒になって
環を形成する。
【００３６】
本発明の好ましい態様の一つでは、R1' は以下の式Ｘで表される環状ジアミン
である。
である。
【００３７】
【化１９】
式中、ｍは２、３または４であり； R15 及びR16 は水素、アルキルまたはアリ
ールである。
ールである。
【００３８】
中でも好ましい態様の一つでは、R1' はピペラジニルであるか、またはホモピ
ペラジニル部分を表す。
ペラジニル部分を表す。
【００３９】
ポリマー結合求核体IVと錯体Ｖとの反応及び求核体R3' H と式VII のポリマー
結合錯体との反応は、無水テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、炭
酸カリウムなどの適当な塩基を用いることによってあるいは反応の前に水素化ナ
トリウムなどの塩基により求核体R3' H を脱プロトン化することによって行われ
る。場合によっては、式VII の中間体においてＸ及びＹの両方ともハロゲン（好
ましくは塩素またはフッ素）の場合は、上記の反応条件を用いて式R3' H 及びR4 ' H またはHR3-R4H の二種の求核体を同時に加えることによって反応が行われる
。
結合錯体との反応は、無水テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、炭
酸カリウムなどの適当な塩基を用いることによってあるいは反応の前に水素化ナ
トリウムなどの塩基により求核体R3' H を脱プロトン化することによって行われ
る。場合によっては、式VII の中間体においてＸ及びＹの両方ともハロゲン（好
ましくは塩素またはフッ素）の場合は、上記の反応条件を用いて式R3' H 及びR4 ' H またはHR3-R4H の二種の求核体を同時に加えることによって反応が行われる
。
【００４０】
VIIIを与える反応に次いで、以下に概略される反応系列が適用される。
【００４１】
【化２０】
式中、R2' 、R3' 及びR4' はそれぞれ上記に定義した通りである。
【００４２】
これによって、以下の式Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物が生成する。
【００４３】
【化２１】
式中、R1、R2、R3及びR4は、最終生成物中で、それぞれ置換基R1' 、R2' 、R3'
及びR4' を表す。
【００４４】
場合によっては、R3とR4とが一緒に、またはR3及びR4のいずれかがR1またはR2
のいずれかと一緒に、適用される反応系列を妨害し得る構造要素を含まないこと
を条件に、ベンゼン環に縮合した環含有化学的部分を形成する。
を条件に、ベンゼン環に縮合した環含有化学的部分を形成する。
【００４５】
式VIIIの化合物は、文献公知の方法（ピアソンら、J.Org.Chem.1996, 61, 129
7-1305) に従い脱錯体化される。脱錯体化は、アセトニトリルまたはフェナント
ロリンなどの適当なドナー配位子と可視光線を用いて行われる。本発明の好まし
い態様の一つでは、1,10- フェナントロリンがピリジン／水の3:1 混合物中で使
用され、可視光線で照射される。ポリマー支持担体を次いで濾過しそして洗浄液
が無色になるまで洗浄する。
7-1305) に従い脱錯体化される。脱錯体化は、アセトニトリルまたはフェナント
ロリンなどの適当なドナー配位子と可視光線を用いて行われる。本発明の好まし
い態様の一つでは、1,10- フェナントロリンがピリジン／水の3:1 混合物中で使
用され、可視光線で照射される。ポリマー支持担体を次いで濾過しそして洗浄液
が無色になるまで洗浄する。
【００４６】
開裂は業界公知方法によって行われ、そしてポリマー支持担体の選択と選択さ
れた合成計略に依存する。
れた合成計略に依存する。
【００４７】
誘導体化は、当業者に公知の反応を含み、固相で行われるかまたはこの誘導体
化が開裂反応の後に行われる場合は液相で行われる。
化が開裂反応の後に行われる場合は液相で行われる。
【００４８】
開裂反応は、反応系列の終点であってもよく、この場合は得られた化合物は更
に誘導化はしない。計略の選択は、最終生成物の所望の構造に依存する。
に誘導化はしない。計略の選択は、最終生成物の所望の構造に依存する。
【００４９】
R1' の性質、連結及び開裂計略に依存して、生ずる分子中に様々な官能基を組
み入れることができる。このような官能基の幾つかの例及び本発明方法の有用性
を、選択された計略別に以下に説明する。
み入れることができる。このような官能基の幾つかの例及び本発明方法の有用性
を、選択された計略別に以下に説明する。
【００５０】
本発明の具体的な態様の一つでは、開裂と誘導体化は同時に行われ、
【００５１】
【化２２】
そして連結官能基-Rx'-RN - がこの反応に拘わる。ここで、-RN - は、以下の式
で表される基などのジアミンであり、
で表される基などのジアミンであり、
【００５２】
【化２３】
[ 式中、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、ｐ、ｑ及びＬは全て上に定義し
た通りである] そして、
た通りである] そして、
【００５３】
【化２４】
[ 式中、ｎは１〜12であり、そしてQ(OH)2はポリマー結合ジオールである]
固相反応系列が脱錯体化工程を含んで完了した場合は、以下の式
【００５４】
【化２５】
で表されるポリマー結合中間体XVI を、以下の式
【００５５】
【化２６】
[ 式中、R5は、ヒドラジン置換基に対してのオルト位置のうちの一つが置換され
ないことを条件に、一つまたはそれ以上の任意の置換基を表す] で表される、場合によっては置換されたヒドラジンと反応させ、それによって、
以下の式
ないことを条件に、一つまたはそれ以上の任意の置換基を表す] で表される、場合によっては置換されたヒドラジンと反応させ、それによって、
以下の式
【００５６】
【化２７】
で表されるインドール誘導体が、固体支持担体からの開裂と同時に生成する。
【００５７】
上記方法によるインドールの生成は、式XVI で表されるアセタールと式XIV で
表されるアリールヒドラジンとを反応させて対応するヒドラゾンを生成し、次い
でこれをフィッシャー・インドール合成を用いてインドールに転化することによ
って行われる。好ましくはこの合成系列は、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛
またはフッ化ホウ素を、あるいはプロトン性酸、好ましくは硫酸またはリン酸を
用いて、適当な溶媒、例えば酢酸またはエタノール中で、高められた温度下に“
ワンポット”プロセスとして行われる。
表されるアリールヒドラジンとを反応させて対応するヒドラゾンを生成し、次い
でこれをフィッシャー・インドール合成を用いてインドールに転化することによ
って行われる。好ましくはこの合成系列は、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛
またはフッ化ホウ素を、あるいはプロトン性酸、好ましくは硫酸またはリン酸を
用いて、適当な溶媒、例えば酢酸またはエタノール中で、高められた温度下に“
ワンポット”プロセスとして行われる。
【００５８】
上記に記載した本発明の好ましい態様の一つでは、R N は式Ｘの環状構造によ
って表され、そしてＱは以下詳細に示す通りである。
って表され、そしてＱは以下詳細に示す通りである。
【００５９】
【化２８】
上記本発明の好ましい態様の一つでは、ｎは１〜12、より好ましくは２〜６で
あり、最も好ましくは３〜５である。
あり、最も好ましくは３〜５である。
【００６０】
本発明の他の好ましい態様の一つでは、開裂及びそれと同時の誘導体化は以下
のように示される。
のように示される。
【００６１】
【化２９】
上記に例示した同時の開裂及び誘導体化では、R N 、R2〜R4は上に定義した通
りであり、そしてR11 はアルキルであり、なおこれは、場合によっては、反応中
心において反応することができる他の求核性中心でR11 が置換されないことを条
件に更に別の置換基で更に置換されている。
りであり、そしてR11 はアルキルであり、なおこれは、場合によっては、反応中
心において反応することができる他の求核性中心でR11 が置換されないことを条
件に更に別の置換基で更に置換されている。
【００６２】
本発明の更に別の態様の一つでは、固体支持担体からの開裂の後に、場合によ
り、液相誘導体化を行う。
り、液相誘導体化を行う。
【００６３】
【化３０】
式中、R N 、R2〜R4は上に定義した通りである。
【００６４】
本例では、ポリマー支持担体からの開裂反応から生ずる第二アミンが、当技術
分野に熟練の化学者には明らかな方法による更なる誘導体化に好適である。
分野に熟練の化学者には明らかな方法による更なる誘導体化に好適である。
【００６５】
開裂反応の次の反応は、固体支持担体からの開裂の後に生ずる遊離のアミンで
ある本発明による──場合によっては環状アミン中の──第一または第二アミン
に対する、アルキル化反応などの標準的な反応である。アルキル化反応は、ハロ
- アルキル誘導体によって当技術分野で公知の方法によって行われる。そのハロ
ゲンは、当技術分野で公知の他の脱離基、例えばメシレート、トリフレートまた
はトシレートなどに置き換えることができる。本発明の好ましい態様の一つでは
、上記ハロ- アルキル誘導体は、ハロ- アルキル- アリール誘導体である。
ある本発明による──場合によっては環状アミン中の──第一または第二アミン
に対する、アルキル化反応などの標準的な反応である。アルキル化反応は、ハロ
- アルキル誘導体によって当技術分野で公知の方法によって行われる。そのハロ
ゲンは、当技術分野で公知の他の脱離基、例えばメシレート、トリフレートまた
はトシレートなどに置き換えることができる。本発明の好ましい態様の一つでは
、上記ハロ- アルキル誘導体は、ハロ- アルキル- アリール誘導体である。
【００６６】
固体支持担体からの開裂は、文献公知の方法に従い行われる。（Zaragoza, Te
trahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678及びConti ら、Tetrahedron Lett., 199
7, 38, 2915-2918） 適当な固体支持担体の例は、メリフィールド(Merrifield)樹脂または固形の担
持されたカルバメート基、例えばワン(Wang)樹脂に基づくカルバメートリンカー
であることができる。（Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678）置換基の定義 ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
trahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678及びConti ら、Tetrahedron Lett., 199
7, 38, 2915-2918） 適当な固体支持担体の例は、メリフィールド(Merrifield)樹脂または固形の担
持されたカルバメート基、例えばワン(Wang)樹脂に基づくカルバメートリンカー
であることができる。（Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678）置換基の定義 ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６７】
アルキルという用語は、１〜８固の炭素原子を有する分枝状または非分枝状ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチ
ル、2-メチル-2- プロピル、2-メチル-1- プロピルなどを意味する。
ルキル基、例えばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチ
ル、2-メチル-2- プロピル、2-メチル-1- プロピルなどを意味する。
【００６８】
アルコキシという用語は、アルキルが上記で定義した通りのO-アルキルを意味
する。
する。
【００６９】
アルキルスルファニルという用語は、アルキルが上記で定義した通りのS-アル
キルを意味する。
キルを意味する。
【００７０】
アリールという用語は、単環式または二環式の炭素環式または複素環式芳香族
基、例えばフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、ピリジル、ナフチル、フラニル、キノリニルなどを意味する。ま
た、更に別の異種原子を場合により含みそしてアリール基に縮合した非芳香族炭
素環式基、例えばベンゾジオキサンなども包含される。
基、例えばフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、ピリジル、ナフチル、フラニル、キノリニルなどを意味する。ま
た、更に別の異種原子を場合により含みそしてアリール基に縮合した非芳香族炭
素環式基、例えばベンゾジオキサンなども包含される。
【００７１】
任意の置換基という用語は、反応系列を妨害しない置換基を意味する。すなわ
ち、副反応を招きそしてその結果に副生成物を生成させる他の反応性求核性中心
または他の反応性部位を含まない置換基を意味する。この任意の置換基は、また
、残りの合成ステップにおいて生成物に適用される標準的な操作に対する耐性も
あるものである。原料 本発明の反応のためには、原料は以下のように入手される。
ち、副反応を招きそしてその結果に副生成物を生成させる他の反応性求核性中心
または他の反応性部位を含まない置換基を意味する。この任意の置換基は、また
、残りの合成ステップにおいて生成物に適用される標準的な操作に対する耐性も
あるものである。原料 本発明の反応のためには、原料は以下のように入手される。
【００７２】
（○で囲まれた）“Ｐ”は、適用される合成系列に対し安定しておりそして固
相合成が完了した際に生成物をライブラリー化する、固相合成中間体の連結に適
した官能基を含むポリマーを表す。このようなポリマーは当技術分野において公
知でありそして当業者によって適切に選択され得る。本発明の関連では、ポリマ
ー支持担体は、商業的に入手可能な原料を用いて当技術分野に熟練した化学者に
公知の合成系列を適用することによって、以下の式IV
相合成が完了した際に生成物をライブラリー化する、固相合成中間体の連結に適
した官能基を含むポリマーを表す。このようなポリマーは当技術分野において公
知でありそして当業者によって適切に選択され得る。本発明の関連では、ポリマ
ー支持担体は、商業的に入手可能な原料を用いて当技術分野に熟練した化学者に
公知の合成系列を適用することによって、以下の式IV
【００７３】
【化３１】
[ 式中、R1' は上に定義した通りである]
で表される化合物に誘導体化される。また、化合物IVは商業的に入手することも
できる。
できる。
【００７４】
文献公知( ピアソン及びゲロルマニ(Gelormani), J.Org.Chem.1994, 59, 4561
-4570)に類似して製造される式Ｖで表される原料化合物は、炭酸カリウムなどの
適当な塩基を用いて、無水テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、高め
られた温度において、原料ポリマー支持担体IVと反応させる。
-4570)に類似して製造される式Ｖで表される原料化合物は、炭酸カリウムなどの
適当な塩基を用いて、無水テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、高め
られた温度において、原料ポリマー支持担体IVと反応させる。
【００７５】
求核体R3' H 及びR4' H は、商業的に入手もできるし、または当技術分野に熟
練の化学者に明らかな方法もしくは文献公知方法によって製造することもできる
。
練の化学者に明らかな方法もしくは文献公知方法によって製造することもできる
。
【００７６】
以下の式XIII
【００７７】
【化３２】
で表される原料ポリマー支持担体は、以下の式XVIII
【００７８】
【化３３】
で表される化合物を、上に定義した式HRN H で表されるアミンと反応させること
によって製造される。
によって製造される。
【００７９】
式XVIII のポリマー結合アセタールは、式Cl-(CH2)n+1-CHO で表されるアルデ
ヒドを、触媒としてp-トルエンスルホン酸を用いて、トルエンなどの適当な溶媒
中及び高められた温度下に、商業的に入手できる2,2-ジメチル-1,3- ジオキソラ
ン-4- イル- メトキシメチルポリスチレンと反応させることによって製造される
。4-クロロブタナール、5-クロロペンタナール及び6-クロロヘキサナールは、ノ
ルマント(Normant) ら、Tetrahedron 1994, 50(40), 11665 に記載の方法に類似
して製造される。
ヒドを、触媒としてp-トルエンスルホン酸を用いて、トルエンなどの適当な溶媒
中及び高められた温度下に、商業的に入手できる2,2-ジメチル-1,3- ジオキソラ
ン-4- イル- メトキシメチルポリスチレンと反応させることによって製造される
。4-クロロブタナール、5-クロロペンタナール及び6-クロロヘキサナールは、ノ
ルマント(Normant) ら、Tetrahedron 1994, 50(40), 11665 に記載の方法に類似
して製造される。
【００８０】
一般的方法：融点はビューチ(Buechi)SMP-20装置で測定し、補正は行わなかった
。LC-MS 分析データは、イオンスプレー(IonSpray)源及びシマズLC-8A/SLC-10A
LCシステムを装備したPE Sciex API 10EX 装置で得た。LC条件（50×4.6mm YMC
ODS-A 、粒度５μｍ）としては、溶剤系がＡ＝水／トリフルオロ酢酸(100:0.05)
及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)であった。方法：
方法１：化合物を、2ml/分の速度で７分間の間にＡ→Ｂへの直線的勾配にて溶出
させた。方法２： 勾配計画を、２ml／分の速度で、４分間の間にＡ90％から40
％に、２分間の間にＡ40％から10％に、１分間の間にＡ10％から０％にそして５
分間の間Ａ０％とした。特に断りがない限りは方法１を使用した。純度は、UVト
レース(254nm) の積分によって求めた。保持時間Rtは分単位で表した。
。LC-MS 分析データは、イオンスプレー(IonSpray)源及びシマズLC-8A/SLC-10A
LCシステムを装備したPE Sciex API 10EX 装置で得た。LC条件（50×4.6mm YMC
ODS-A 、粒度５μｍ）としては、溶剤系がＡ＝水／トリフルオロ酢酸(100:0.05)
及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)であった。方法：
方法１：化合物を、2ml/分の速度で７分間の間にＡ→Ｂへの直線的勾配にて溶出
させた。方法２： 勾配計画を、２ml／分の速度で、４分間の間にＡ90％から40
％に、２分間の間にＡ40％から10％に、１分間の間にＡ10％から０％にそして５
分間の間Ａ０％とした。特に断りがない限りは方法１を使用した。純度は、UVト
レース(254nm) の積分によって求めた。保持時間Rtは分単位で表した。
【００８１】
LS-MS 分取精製は同じ装置で行った。LC条件（50×20mm YMC-ODS-A, 粒度５μ
ｍ）は、22.7mL/ 分の速度で７分間の間での水／アセトニトリル／トルフルオロ
酢酸(80:20:0.05)から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)への
連続的勾配溶出であった。分取はスプリット- フローMS検出法によって行った。
ｍ）は、22.7mL/ 分の速度で７分間の間での水／アセトニトリル／トルフルオロ
酢酸(80:20:0.05)から水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸(10:90:0.03)への
連続的勾配溶出であった。分取はスプリット- フローMS検出法によって行った。
【００８２】
1H-NMRスペクトルは、ブルーカー・アバンス(Bruker Avance)DRX500 装置を用
いて500.13 MHzでまたはブルーカーAC 250装置を用いて250.13 MHzで記録した。
各々重水素化したメチレンクロライド（99.8% Ｄ）、クロロホルム（99.8％Ｄ）
またはジメチルスルホキシド（99.8％Ｄ）を溶媒として使用した。内部参照標準
としてはTMS を使用した。化学シフト値はppm 値で表す。NMR 信号の多重度に関
しては次の略語を用いる： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線
、qui ＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重二重線、dt＝二重三重線、dq＝二重四重
線、tt＝三重三重線、ｍ＝多重線、及びｂ＝広幅一重線。酸性プロトンに相当す
るNMR 信号は一般的に省略する。結晶性化合物中の水の量は、カールフィッシャ
ー滴定によって求めた。
いて500.13 MHzでまたはブルーカーAC 250装置を用いて250.13 MHzで記録した。
各々重水素化したメチレンクロライド（99.8% Ｄ）、クロロホルム（99.8％Ｄ）
またはジメチルスルホキシド（99.8％Ｄ）を溶媒として使用した。内部参照標準
としてはTMS を使用した。化学シフト値はppm 値で表す。NMR 信号の多重度に関
しては次の略語を用いる： ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線
、qui ＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重二重線、dt＝二重三重線、dq＝二重四重
線、tt＝三重三重線、ｍ＝多重線、及びｂ＝広幅一重線。酸性プロトンに相当す
るNMR 信号は一般的に省略する。結晶性化合物中の水の量は、カールフィッシャ
ー滴定によって求めた。
【００８３】
カラムクロマトグラフィーには、Kieselgel （キーゼルゲル）60, 230-400 メ
ッシュASTMのタイプのシリカゲルを使用した。イオン交換クロマトグラフィーに
は、クロムパック社カタログ No.220776に掲載されているVarian Mega Bond Elu
t (R) （バリアン・メガ・ボンド・エルート) のSCX カラム（１ｇ）を使用した
。このSCX カラムは、使用前に、メタノール(3mL) 中の酢酸10％溶液で予備状態
調節した。逆相クロマトグラフィーには、クロムパック社カタログNo.220508 に
掲載されているVarian Mega Bond Elut (R) のC-18カラム（１ｇ）を使用した。
このC-18カラムは、使用前に、メタノール（3mL)及び水(3mL) で予備状態調節し
た。照射による脱錯体化には、フィリップス社の紫外線源（300W) を使用した。
固相合成のための原料ポリマー支持担体としては、ワン(Wang)樹脂[1.03mmol/g,
ドイツ連邦共和国チュービンゲン在のラップポリメアー(Rapp-Polymere) 社製
] 及び(+/-)-1-(2,3- イソプロピリデン）グリセロールポリスチレン[1.40 mmol
/g, スイス連邦ロイフェルフィンゲン在のノババイオケム(Novabiochem) 社製]
を使用した。 例１ 塩素で置換されたη6-アリール- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ
ロホスフェートの製造 1a，η6-2,6-ジクロロトルエン- η5-クロロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： フェロセン(167ｇ) 、無水三塩化アルミニウム(238ｇ) 及び粉末化したアルミ
ニウム(24 ｇ) を1,3-ジクロロトルエン(500mL) 中に懸濁させ、そして激しく攪
拌しながら窒素雰囲気下に５時間、110 ℃に加熱した。この混合物を室温まで冷
却し、そして氷浴上で冷却しながら、水(1000mL)を少しずつ注意深く加えた。ヘ
プタン(500mL) 及びジエチルエーテル(500mL) を加え、そしてこの混合物を室温
で30分間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（３×300mL)で抽出した。そ
の水性相を濾過し、そしてヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液（水50mL中
60ｇ) を攪拌しながら少しずつ加えた。室温下に一晩置くことによって、生成物
を析出させた。その析出物を濾別しそして減圧乾燥（50℃）して、淡い緑色の粉
末として標記の化合物150 ｇ（39％）を得た。1 H-NMR (D6-DMSO): 2.73(s, 3H); 5.28 (s, 5H); 6.55(t, 1H); 6.82 (d, 2H);
LC/MS(m/z) 283 (M + -PF6), RT=1.53, 純度96%(UV), 98%(ELSD)。分析: C12H12 C12F6FePの計算値: C, 33.68; H, 2.83;実測値: C, 33.93; H, 2.63 。 上記方法に類似して以下の鉄錯体を製造した。 1b, η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： 1H-NMR (D6-DMSO): 5.29(s, 5H); 6.48(m, 2H); 7.07(m , 2H);収率:21 ％ 1c, η6-1,3-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： 1H-NMR (D6-DMSO): 5.32 (s, 5H); 6.61(t,1H); 6.82 ( d,1H); 7.49 (s,1H); 収率: 11％ 1d, η6-1,4-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート: 1H-NMR (D6-DMSO): 5.32 (s,5H); 6.99(s,4H);収率:31 ％ 1e, η6-1,2,3-トリクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフ ルオロホスフェート: 1H-NMR (D6-DMSO): 5.38(s,5H); 6.61(t,1H); 7.09(d ,2H); 収率:3.4％ 例２ ポリスチレンが結合したアミンの製造 2a, 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリ スチレン 4-[(4-ニトロフェノキシ) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(267g, 235mmol) を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2L)中に懸濁させた。
N-メチルモルホリン(238.0g, 2.35mol) 及びピペラジン(102.0g, 1.17mol) を加
え、そしてこの混合物を室温で16時間攪拌した。得られた樹脂を濾別しそしてN,
N-ジメチルホルムアミド(2×1L) 、テトラヒドロフラン(2×1L) 、水(1×500mL)
、メタノール(2×1L) 、テトラヒドロフラン(2×1L) 及びメタノール(1×1L) で
洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄しそして減圧乾
燥(25 ℃, 36時間) して、ほぼ無色の樹脂(240.0g)を得た。 類似の方法で以下のポリスチレン結合ジアミンを製造した。 2b, 4-[(1,4-ジアゼパン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチル ポリスチレン 2c, 4-[(2,5-ジメチル- ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノ キシメチルポリスチレン 2d, 4-[(2-メチルアミノエチル)(メチル) アミノカルボニルオキシメチル] フェ ノキシメチルポリスチレン 2e, 4-[(3-メチルアミノプロピル)(メチル) アミノカルボニルオキシメチル] フ ェノキシメチルポリスチレン 2f, 4-[(5-メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノカルボニルオキシ メチル] フェノキシメチルポリスチレン 例３ 樹脂が結合したη6-アリール- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロ
ホスフェートの製造 3a, 4-( ｛4-[ η6-(2- クロロフェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピ ペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレ ンヘキサフルオロホスフェート 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(115.1g, 92mmol)を無水テトラヒドロフラン(1.6L)中に懸濁させ、そして
η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホ
スフェート(76.0g, 184mmol)、次いで炭酸カリウム(50.9g, 368mmol)を加えた。
この反応混合物を60℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた樹脂を
濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水（２×250mL)、テトラヒド
ロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、メタノール(2×250mL)、ジクロロメタ
ン(2×250mL)及びメタノール( ２×250mL)で洗浄した。最後にこの樹脂をジクロ
ロメタン（３×500mL)で洗浄しそして減圧乾燥（25℃, 36時間）して、暗橙色の
樹脂(142ｇ）を得た。 類似の方法で以下のポリスチレン結合鉄錯体を製造した。 3b, 4-( ｛4-[ η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチ レンヘキサフルオロホスフェート 3c, 4-( ｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチ レンヘキサフルオロホスフェート 3d, 4-( ｛4-[ η6-(2,3- ジクロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(I I)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリ スチレンヘキサフルオロホスフェート 3e, 4-( ｛4-[ η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチ ルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3f, 4-( ｛4-[ η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3g，4-( ｛4-[ η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3h, 4-( ｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3i, 4-( ｛4-[ η6-(2,3- ジクロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(I I)]-[1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチ ルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3j, 4-( ｛4-[ η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)]-[1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3k, 4-( ｛(2-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3l, 4-( ｛(2-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3m, 4-( ｛(2-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル( メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3n, 4-( ｛(2-[η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3o, 4-( ｛(3-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル( メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3p, 4-( ｛(3-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3q, 4-( ｛(3-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3r, 4-( ｛(3-[η6-(3- クロロ-2- メチルフェニル)-η5-シクロペンタジエニル 鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3s, 4-( ｛(5-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)メ チルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3t, 4-( ｛(5-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジニエル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチ ル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3u, 4-( ｛(5-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチ ル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3v, 4-( ｛(5-[η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニル オキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 例４ A. N- アリールジアミン A1. フェノール類、チオフェノール類及びアルキルメルカプタン類での芳香族求 核置換反応 4aa, 1-[4-(2- メトキシフェノキシ) フェニル] ピペラジン芳香族求核置換反応： テトラヒドロフラン(30mL)中に4-ヒドロキシアニソール(2
.6g, 20.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(17.5mmol;鉱油中60％) を室温で注
意深く加えた（注意：水素が発生する）。水素の発生が終わったら、この混合物
を更に30分間攪拌した。次いで、 4-(｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シ
クロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フ
ェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(5g, 3.49mmol)を加え
、そしてこの混合物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、生じた樹脂
を濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン/ 水(1
:1)(２×50mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水（２×50mL) 、メ
タノール（３×50mL) 、テトラヒドロフラン（３×50mL) で洗浄し、次いでメタ
ノール及びテトラヒドロフラン（各々50mL、５サイクル）で洗浄した。最後に、
この樹脂をジクロロメタン（３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥（25℃, 12時間
）し、暗橙色の樹脂を得た。脱錯体化： こうして得られた樹脂、及びピリジン／水の3:1 混合物(20mL)中の
1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を透光性の管状反応器中に入れた。この懸濁
液を、可視光線の照射の下に回転させて12時間攪拌した。生じた樹脂を濾過し、
そしてメタノール（２×25mL) 、水（２×25mL) 及びテトラヒドロフラン（３×
25mL) を用いて洗浄液が透明になるまで洗浄し（約５サイクル）、そして照射操
作を脱錯体化が完了するまで繰り返した（約５サイクル）。脱錯体化が完了した
後、樹脂をジクロロメタン（３×25mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間
）して、淡い褐色の樹脂を得た（約3.6 ｇ, 2.81mmol) 。開裂： 上記の樹脂を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの1:1 混合物(10m
L)中に懸濁させ、そして室温で２時間攪拌した。樹脂を濾別しそしてメタノール
（１×５mL）及びジクロロメタン（１×５mL）で洗浄した。一緒にした有機相を
、4N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)に、温度を−5 〜5 ℃に保ちながら注意深く
かつゆっくりと加えた。添加後、この混合物を30分間攪拌し、そして酢酸エチル
（３×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄しそして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。揮発性の溶媒を減圧下に蒸発させた後、黄色の油が得
られた（267mg,純度: LC-MS 及びUV検出により70％）。最後に、この粗製生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／トリエチルアミン 10:1 ）で精
製して、ほぼ無色の固形物として標記の化合物を得た。123mg （商業的に入手で
きるワン樹脂から出発して、６工程及び精製段階の後に12％の総収率）。 Mp: 1
41-142℃（アセトン／ヘプタン）。 1H-NMR(CD2Cl2): 3.16(m,8H); 3.88(s,3H);
3.82-6.98(m,7H); 7.06(d,1H); 7.15(m,1H)。 13C-NMR(CD2Cl2): 46.1, 50.9,
56.6, 113.6, 118.8, 118.9, 120.9, 121.7, 125.0, 146.7, 148.1, 152.0, 152
.3。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=2.91, 純度（フラッシュクロマトグラフィーの
後）: 85％(UV), 98％(ELSD)。 類似方法により以下のアリールピペラジン類が製造された。 4ac, 1-[3-(2- メトキシフェノキシ）フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2Cl2): 2.93(m,4H); 3.15(m,4H); 3.88(s,3H); 6.78(d,1H); 6.84-6.95(m,3H); 7.0 3-7.08(m,3H); 7.13(t,1H)。LC/MS(m/z)285(MH+ ), RT=3.00, 純度( フラッ シュクロマトグラフィーの後, UV): 86 ％, 収率: 12％。 4ad, 1-[2-メチル-3-(3-ジメチルアミノフェノキシ) フェニル] ピペラジン: 1H -NMR(d6-DMSO): 2.15(s,3H), 2.89(s,6H), 3.06(m,4H), 3.28(m,4H), 6.10( d,1H), 6.34(s,1H), 6.50(d,1H), 6.58(d,1H), 6.89(d,1H), 7.11(t,1H), 7 .19(t,1H) 。LC/MS(m/z)312(MH+ ), RT=2.52, 純度（開裂後, UV): 97 ％; 収率:11 ％。Mp:174-177℃( アセトン/ ヘプタン) 。 4ae, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-[1,4]-ジアゼパン: 1H-NMR (CD2Cl2): 2.21(m,2H); 3.42(m,4H); 3.44(t,2H); 3.65(m,2H); 3.77(s,6H) , 6.39(d,1H); 6.72(d,2H); 6.74(m,1H); 6.92(m,1H); 7.02(d,1H); 7.20(t ,1H)。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=3.33, 純度(UV): 85％, 収率: 14％。Mp : 193-195 ℃（アセトン／ヘプタン）。 4ag, 1-[3-(4- メチルフェニルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(C D2Cl2): 2.37(s,3H); 3.17(m,4H); 3.25(m,4H); 6.25(b.1H); 6.81(m,2H); 6.91(s,1H); 7.18(m,3H); 7.35(d,2H)。LC/MS(m/z) 285(MH + ), RT=3.71, 純度(UV): 85％; 収率: 15％。 4ah, 1-[4-(4- メチルフェニルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(C D2Cl2): 2.31(s,3H); 3.02(m,4H); 3.19(m,4H); 6.90(d,2H); 7.09(d,2H); 7.13(d,2H); 7.34(d,2H)。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=3.71, 純度(UV): 90 ％; 収率: 13％。 4ai, 1-[2-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.3-1.5(m,5H); 1.7(m,1H); 1.86(m,2H); 2.05(m,2H); 3.10(m,4H); 3.16(m,4H); 3.33(m,1H); 5.44(b,1H); 7.08(m,2H); 7.19(t,1H); 7.31(d,1 H)。LC/MS (m/z) 277 (MH + ), RT=3.62, 純度(UV): 90％; 収率: 16％。 4aj, 1-[3-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.2-1.5(m,5H); 1.67(m,1H); 1.81(m,2H); 2.05(m,2H); 3.04(m,4H); 3.13(m,5H); 6.80(d,1H); 6.89(d,1H); 6.96(s,1H); 7.20(t,1H) 。LC/MS( m/z)277 (MH + ), RT=3.74, 純度(UV): 91％; 収率:11 ％。 4ak, 1-[4-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.2-1.5(m,5H); 1.62(m,1H); 1.80(m,2H); 1.95(m,2H); 2.91(m,1H); 3.01(m,4H); 3.15(m,4H); 6.88(d,2H); 7.36(d,2H) 。LC/MS(m/z) 277 (MH + ),RT=3.71,純度（フラッシュガスクロマトグラフィの後, UV): 91 ％; 収率:15 ％。Mp: 178-180 ℃（アセトン／ヘプタン）。 A2. アルキルアルコレートによる芳香族求核置換反応 4ba, 1-[2-(2- エトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン テトラヒドロフラン(30mL)中の2-エトキシエタノール(1.57g, 17.4mmol) の溶
液に、水素化ナトリウム(17.5mmol;鉱油中60％) を室温で注意深く加えた（注意
：水素が発生する）。次いでこの溶液を−20℃まで冷却しそして4-( ｛4-[ η6-
(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル
｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホス
フェート(5g, 3.49mmol)を加えた。15分後、この混合物を室温までゆっくりと加
温しそして更に1.5 時間攪拌した。生じた樹脂を濾別し、そしてテトラヒドロフ
ラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、N,N-ジメチルホ
ルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×50mL) 、テトラヒ
ドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒドロフラン(
各々50mL、５サイクル) で洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロメタン( ３×
50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) してオレンジ色の樹脂を得た。
続いて脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は上記と同様に行った。得られた
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／トリエチルアミン 10:
1)で精製して、僅かに黄色帯びた油として標記の化合物を得た。47mg( ５％, 商
業的に入手できるワン樹脂から出発して６工程及び精製段階の後の総収率）。1H
-NMR(CD2Cl2): 1.28(t,3H); 3.04(m,8H); 3.49(q,2H); 3.81(t,2H); 4.12(t,2H)
; 6.88(d,1H); 6.9-7.0(m,3H) 。LC/MS(m/z) 251 (MH+ ), RT=2.30, 純度(UV):
71％。
ッシュASTMのタイプのシリカゲルを使用した。イオン交換クロマトグラフィーに
は、クロムパック社カタログ No.220776に掲載されているVarian Mega Bond Elu
t (R) （バリアン・メガ・ボンド・エルート) のSCX カラム（１ｇ）を使用した
。このSCX カラムは、使用前に、メタノール(3mL) 中の酢酸10％溶液で予備状態
調節した。逆相クロマトグラフィーには、クロムパック社カタログNo.220508 に
掲載されているVarian Mega Bond Elut (R) のC-18カラム（１ｇ）を使用した。
このC-18カラムは、使用前に、メタノール（3mL)及び水(3mL) で予備状態調節し
た。照射による脱錯体化には、フィリップス社の紫外線源（300W) を使用した。
固相合成のための原料ポリマー支持担体としては、ワン(Wang)樹脂[1.03mmol/g,
ドイツ連邦共和国チュービンゲン在のラップポリメアー(Rapp-Polymere) 社製
] 及び(+/-)-1-(2,3- イソプロピリデン）グリセロールポリスチレン[1.40 mmol
/g, スイス連邦ロイフェルフィンゲン在のノババイオケム(Novabiochem) 社製]
を使用した。 例１ 塩素で置換されたη6-アリール- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ
ロホスフェートの製造 1a，η6-2,6-ジクロロトルエン- η5-クロロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： フェロセン(167ｇ) 、無水三塩化アルミニウム(238ｇ) 及び粉末化したアルミ
ニウム(24 ｇ) を1,3-ジクロロトルエン(500mL) 中に懸濁させ、そして激しく攪
拌しながら窒素雰囲気下に５時間、110 ℃に加熱した。この混合物を室温まで冷
却し、そして氷浴上で冷却しながら、水(1000mL)を少しずつ注意深く加えた。ヘ
プタン(500mL) 及びジエチルエーテル(500mL) を加え、そしてこの混合物を室温
で30分間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（３×300mL)で抽出した。そ
の水性相を濾過し、そしてヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液（水50mL中
60ｇ) を攪拌しながら少しずつ加えた。室温下に一晩置くことによって、生成物
を析出させた。その析出物を濾別しそして減圧乾燥（50℃）して、淡い緑色の粉
末として標記の化合物150 ｇ（39％）を得た。1 H-NMR (D6-DMSO): 2.73(s, 3H); 5.28 (s, 5H); 6.55(t, 1H); 6.82 (d, 2H);
LC/MS(m/z) 283 (M + -PF6), RT=1.53, 純度96%(UV), 98%(ELSD)。分析: C12H12 C12F6FePの計算値: C, 33.68; H, 2.83;実測値: C, 33.93; H, 2.63 。 上記方法に類似して以下の鉄錯体を製造した。 1b, η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： 1H-NMR (D6-DMSO): 5.29(s, 5H); 6.48(m, 2H); 7.07(m , 2H);収率:21 ％ 1c, η6-1,3-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート： 1H-NMR (D6-DMSO): 5.32 (s, 5H); 6.61(t,1H); 6.82 ( d,1H); 7.49 (s,1H); 収率: 11％ 1d, η6-1,4-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオ ロホスフェート: 1H-NMR (D6-DMSO): 5.32 (s,5H); 6.99(s,4H);収率:31 ％ 1e, η6-1,2,3-トリクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフ ルオロホスフェート: 1H-NMR (D6-DMSO): 5.38(s,5H); 6.61(t,1H); 7.09(d ,2H); 収率:3.4％ 例２ ポリスチレンが結合したアミンの製造 2a, 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリ スチレン 4-[(4-ニトロフェノキシ) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(267g, 235mmol) を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2L)中に懸濁させた。
N-メチルモルホリン(238.0g, 2.35mol) 及びピペラジン(102.0g, 1.17mol) を加
え、そしてこの混合物を室温で16時間攪拌した。得られた樹脂を濾別しそしてN,
N-ジメチルホルムアミド(2×1L) 、テトラヒドロフラン(2×1L) 、水(1×500mL)
、メタノール(2×1L) 、テトラヒドロフラン(2×1L) 及びメタノール(1×1L) で
洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄しそして減圧乾
燥(25 ℃, 36時間) して、ほぼ無色の樹脂(240.0g)を得た。 類似の方法で以下のポリスチレン結合ジアミンを製造した。 2b, 4-[(1,4-ジアゼパン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチル ポリスチレン 2c, 4-[(2,5-ジメチル- ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノ キシメチルポリスチレン 2d, 4-[(2-メチルアミノエチル)(メチル) アミノカルボニルオキシメチル] フェ ノキシメチルポリスチレン 2e, 4-[(3-メチルアミノプロピル)(メチル) アミノカルボニルオキシメチル] フ ェノキシメチルポリスチレン 2f, 4-[(5-メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノカルボニルオキシ メチル] フェノキシメチルポリスチレン 例３ 樹脂が結合したη6-アリール- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロ
ホスフェートの製造 3a, 4-( ｛4-[ η6-(2- クロロフェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピ ペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレ ンヘキサフルオロホスフェート 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(115.1g, 92mmol)を無水テトラヒドロフラン(1.6L)中に懸濁させ、そして
η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホ
スフェート(76.0g, 184mmol)、次いで炭酸カリウム(50.9g, 368mmol)を加えた。
この反応混合物を60℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、得られた樹脂を
濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水（２×250mL)、テトラヒド
ロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、メタノール(2×250mL)、ジクロロメタ
ン(2×250mL)及びメタノール( ２×250mL)で洗浄した。最後にこの樹脂をジクロ
ロメタン（３×500mL)で洗浄しそして減圧乾燥（25℃, 36時間）して、暗橙色の
樹脂(142ｇ）を得た。 類似の方法で以下のポリスチレン結合鉄錯体を製造した。 3b, 4-( ｛4-[ η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチ レンヘキサフルオロホスフェート 3c, 4-( ｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチ レンヘキサフルオロホスフェート 3d, 4-( ｛4-[ η6-(2,3- ジクロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(I I)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリ スチレンヘキサフルオロホスフェート 3e, 4-( ｛4-[ η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチ ルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3f, 4-( ｛4-[ η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3g，4-( ｛4-[ η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3h, 4-( ｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)]- [1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポ リスチレンヘキサフルオロホスフェート 3i, 4-( ｛4-[ η6-(2,3- ジクロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(I I)]-[1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチ ルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3j, 4-( ｛4-[ η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)]-[1,4]-ジアゼパン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3k, 4-( ｛(2-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3l, 4-( ｛(2-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3m, 4-( ｛(2-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノエチル( メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノキ シメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3n, 4-( ｛(2-[η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] メチルアミノエチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3o, 4-( ｛(3-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル( メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3p, 4-( ｛(3-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3q, 4-( ｛(3-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル) フェノ キシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3r, 4-( ｛(3-[η6-(3- クロロ-2- メチルフェニル)-η5-シクロペンタジエニル 鉄(II)] メチルアミノプロピル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3s, 4-( ｛(5-[η6-(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)メ チルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチル ) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3t, 4-( ｛(5-[η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジニエル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチ ル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3u, 4-( ｛(5-[η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニルオキシメチ ル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 3v, 4-( ｛(5-[η6-(2- メチル-3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニ ル鉄(II)] メチルアミノ-3- オキサペンチル)(メチル) アミノ｝カルボニル オキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート 例４ A. N- アリールジアミン A1. フェノール類、チオフェノール類及びアルキルメルカプタン類での芳香族求 核置換反応 4aa, 1-[4-(2- メトキシフェノキシ) フェニル] ピペラジン芳香族求核置換反応： テトラヒドロフラン(30mL)中に4-ヒドロキシアニソール(2
.6g, 20.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(17.5mmol;鉱油中60％) を室温で注
意深く加えた（注意：水素が発生する）。水素の発生が終わったら、この混合物
を更に30分間攪拌した。次いで、 4-(｛4-[ η6-(4- クロロ- フェニル)-η5-シ
クロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フ
ェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(5g, 3.49mmol)を加え
、そしてこの混合物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、生じた樹脂
を濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン/ 水(1
:1)(２×50mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水（２×50mL) 、メ
タノール（３×50mL) 、テトラヒドロフラン（３×50mL) で洗浄し、次いでメタ
ノール及びテトラヒドロフラン（各々50mL、５サイクル）で洗浄した。最後に、
この樹脂をジクロロメタン（３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥（25℃, 12時間
）し、暗橙色の樹脂を得た。脱錯体化： こうして得られた樹脂、及びピリジン／水の3:1 混合物(20mL)中の
1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を透光性の管状反応器中に入れた。この懸濁
液を、可視光線の照射の下に回転させて12時間攪拌した。生じた樹脂を濾過し、
そしてメタノール（２×25mL) 、水（２×25mL) 及びテトラヒドロフラン（３×
25mL) を用いて洗浄液が透明になるまで洗浄し（約５サイクル）、そして照射操
作を脱錯体化が完了するまで繰り返した（約５サイクル）。脱錯体化が完了した
後、樹脂をジクロロメタン（３×25mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間
）して、淡い褐色の樹脂を得た（約3.6 ｇ, 2.81mmol) 。開裂： 上記の樹脂を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの1:1 混合物(10m
L)中に懸濁させ、そして室温で２時間攪拌した。樹脂を濾別しそしてメタノール
（１×５mL）及びジクロロメタン（１×５mL）で洗浄した。一緒にした有機相を
、4N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)に、温度を−5 〜5 ℃に保ちながら注意深く
かつゆっくりと加えた。添加後、この混合物を30分間攪拌し、そして酢酸エチル
（３×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄しそして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。揮発性の溶媒を減圧下に蒸発させた後、黄色の油が得
られた（267mg,純度: LC-MS 及びUV検出により70％）。最後に、この粗製生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／トリエチルアミン 10:1 ）で精
製して、ほぼ無色の固形物として標記の化合物を得た。123mg （商業的に入手で
きるワン樹脂から出発して、６工程及び精製段階の後に12％の総収率）。 Mp: 1
41-142℃（アセトン／ヘプタン）。 1H-NMR(CD2Cl2): 3.16(m,8H); 3.88(s,3H);
3.82-6.98(m,7H); 7.06(d,1H); 7.15(m,1H)。 13C-NMR(CD2Cl2): 46.1, 50.9,
56.6, 113.6, 118.8, 118.9, 120.9, 121.7, 125.0, 146.7, 148.1, 152.0, 152
.3。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=2.91, 純度（フラッシュクロマトグラフィーの
後）: 85％(UV), 98％(ELSD)。 類似方法により以下のアリールピペラジン類が製造された。 4ac, 1-[3-(2- メトキシフェノキシ）フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2Cl2): 2.93(m,4H); 3.15(m,4H); 3.88(s,3H); 6.78(d,1H); 6.84-6.95(m,3H); 7.0 3-7.08(m,3H); 7.13(t,1H)。LC/MS(m/z)285(MH+ ), RT=3.00, 純度( フラッ シュクロマトグラフィーの後, UV): 86 ％, 収率: 12％。 4ad, 1-[2-メチル-3-(3-ジメチルアミノフェノキシ) フェニル] ピペラジン: 1H -NMR(d6-DMSO): 2.15(s,3H), 2.89(s,6H), 3.06(m,4H), 3.28(m,4H), 6.10( d,1H), 6.34(s,1H), 6.50(d,1H), 6.58(d,1H), 6.89(d,1H), 7.11(t,1H), 7 .19(t,1H) 。LC/MS(m/z)312(MH+ ), RT=2.52, 純度（開裂後, UV): 97 ％; 収率:11 ％。Mp:174-177℃( アセトン/ ヘプタン) 。 4ae, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-[1,4]-ジアゼパン: 1H-NMR (CD2Cl2): 2.21(m,2H); 3.42(m,4H); 3.44(t,2H); 3.65(m,2H); 3.77(s,6H) , 6.39(d,1H); 6.72(d,2H); 6.74(m,1H); 6.92(m,1H); 7.02(d,1H); 7.20(t ,1H)。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=3.33, 純度(UV): 85％, 収率: 14％。Mp : 193-195 ℃（アセトン／ヘプタン）。 4ag, 1-[3-(4- メチルフェニルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(C D2Cl2): 2.37(s,3H); 3.17(m,4H); 3.25(m,4H); 6.25(b.1H); 6.81(m,2H); 6.91(s,1H); 7.18(m,3H); 7.35(d,2H)。LC/MS(m/z) 285(MH + ), RT=3.71, 純度(UV): 85％; 収率: 15％。 4ah, 1-[4-(4- メチルフェニルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(C D2Cl2): 2.31(s,3H); 3.02(m,4H); 3.19(m,4H); 6.90(d,2H); 7.09(d,2H); 7.13(d,2H); 7.34(d,2H)。LC/MS(m/z) 285 (MH+ ), RT=3.71, 純度(UV): 90 ％; 収率: 13％。 4ai, 1-[2-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.3-1.5(m,5H); 1.7(m,1H); 1.86(m,2H); 2.05(m,2H); 3.10(m,4H); 3.16(m,4H); 3.33(m,1H); 5.44(b,1H); 7.08(m,2H); 7.19(t,1H); 7.31(d,1 H)。LC/MS (m/z) 277 (MH + ), RT=3.62, 純度(UV): 90％; 収率: 16％。 4aj, 1-[3-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.2-1.5(m,5H); 1.67(m,1H); 1.81(m,2H); 2.05(m,2H); 3.04(m,4H); 3.13(m,5H); 6.80(d,1H); 6.89(d,1H); 6.96(s,1H); 7.20(t,1H) 。LC/MS( m/z)277 (MH + ), RT=3.74, 純度(UV): 91％; 収率:11 ％。 4ak, 1-[4-( シクロヘキシルスルファニル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2 Cl2): 1.2-1.5(m,5H); 1.62(m,1H); 1.80(m,2H); 1.95(m,2H); 2.91(m,1H); 3.01(m,4H); 3.15(m,4H); 6.88(d,2H); 7.36(d,2H) 。LC/MS(m/z) 277 (MH + ),RT=3.71,純度（フラッシュガスクロマトグラフィの後, UV): 91 ％; 収率:15 ％。Mp: 178-180 ℃（アセトン／ヘプタン）。 A2. アルキルアルコレートによる芳香族求核置換反応 4ba, 1-[2-(2- エトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン テトラヒドロフラン(30mL)中の2-エトキシエタノール(1.57g, 17.4mmol) の溶
液に、水素化ナトリウム(17.5mmol;鉱油中60％) を室温で注意深く加えた（注意
：水素が発生する）。次いでこの溶液を−20℃まで冷却しそして4-( ｛4-[ η6-
(2- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル
｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホス
フェート(5g, 3.49mmol)を加えた。15分後、この混合物を室温までゆっくりと加
温しそして更に1.5 時間攪拌した。生じた樹脂を濾別し、そしてテトラヒドロフ
ラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、N,N-ジメチルホ
ルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×50mL) 、テトラヒ
ドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒドロフラン(
各々50mL、５サイクル) で洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロメタン( ３×
50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) してオレンジ色の樹脂を得た。
続いて脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は上記と同様に行った。得られた
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／トリエチルアミン 10:
1)で精製して、僅かに黄色帯びた油として標記の化合物を得た。47mg( ５％, 商
業的に入手できるワン樹脂から出発して６工程及び精製段階の後の総収率）。1H
-NMR(CD2Cl2): 1.28(t,3H); 3.04(m,8H); 3.49(q,2H); 3.81(t,2H); 4.12(t,2H)
; 6.88(d,1H); 6.9-7.0(m,3H) 。LC/MS(m/z) 251 (MH+ ), RT=2.30, 純度(UV):
71％。
【００８４】
類似方法で以下のアリールピペラジンを製造した。
4bb, 1-[3-(2- エトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン: 油。1H-NMR(CD2Cl2)
: 1.24(t,3H); 3.03(m,4H); 3.14(m,4H); 3.59(q,2H); 3.78(t,2H); 4.11(t
,2H); 6.44(d,1H); 6.50(s,1H); 6.55(d,1H); 7.04(t,1H)。LC/MS(m/z) 251
(MH+ ), RT=2.28, 純度(UV): 86％; 収率: ８％。
4bc, 1-[4-(2- エトキシエトキシ) フェニル] ピペラジン; 油。1H-NMR(CD2Cl
2):1.25(t,3H); 3.05(m,8H); 3.60(q,2H); 3.78(t,2H); 4.08(t,2H); 6.89(
dd,4H)。LC/MS(m/z) 251 (MH+ ), RT=2.10, 純度(UV): 68％; 収率: ６％。
【００８５】
A3. アミンによる芳香族求核置換反応
4ca, 1-[3-( モルホリン-4- イル) フェニル] ピペラジン
4-( ｛4-[ η6-(3- クロロ- フェニル)-η5-シクロペンタジエニル鉄(II)] ピ
ペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘ
キサフルオロホスフェート(5g, 3.49mmol)、モルホリン(1.49g, 17.9mmol) 及び
炭酸カリウム(2.36g, 17.1mmol) からなる、テトラヒドロフラン(30mL)中混合物
を40℃で12時間振盪した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を濾別しそしてテト
ラヒドロフラン（２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、水(
４×50mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノ
ール( ３×50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノー
ル及びテトラヒドロフラン（各々50mL, ５サイクル) で洗浄した。最後に、この
樹脂をジクロロメタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) し
て、暗橙色の樹脂を得た。続く脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は上記と
同様に行った。
ペラジン-1- イル｝カルボニルオキシメチル) フェノキシメチルポリスチレンヘ
キサフルオロホスフェート(5g, 3.49mmol)、モルホリン(1.49g, 17.9mmol) 及び
炭酸カリウム(2.36g, 17.1mmol) からなる、テトラヒドロフラン(30mL)中混合物
を40℃で12時間振盪した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を濾別しそしてテト
ラヒドロフラン（２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、水(
４×50mL) 、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノ
ール( ３×50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノー
ル及びテトラヒドロフラン（各々50mL, ５サイクル) で洗浄した。最後に、この
樹脂をジクロロメタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) し
て、暗橙色の樹脂を得た。続く脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は上記と
同様に行った。
【００８６】
粗製生成物(185mg) をフラッシュクロマトグラフィー( アセトン/ トリエチル
アミン 10:1)で精製して、僅かに黄色帯びた油として標記化合物を得た。144mg(
0.58mmol; 17％, 商業的に入手が可能なワン樹脂から出発して６工程及び精製段
階の後の総収率) 。1H-NMR(CD2Cl2): 3.03(m,4H); 3.15(m,8H); 3.84(m,4H); 6.
47(m,2H), 7.16(t,1H)。LC/MS(m/z) 248 (MH+ ), RT=1.34, 純度(UV): 87％。 類似方法で以下のアリールピペラジンを製造した。 4cb, 1-[4-( モルホリン-4- イル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2Cl2): 3. 05(m,12H); 3.84(m,4H); 6.90(m,4H) 。LC/MS(m/z) 248 (MH+ ), RT=0.72, 純度(UV): 58％; 収率: 15％。
アミン 10:1)で精製して、僅かに黄色帯びた油として標記化合物を得た。144mg(
0.58mmol; 17％, 商業的に入手が可能なワン樹脂から出発して６工程及び精製段
階の後の総収率) 。1H-NMR(CD2Cl2): 3.03(m,4H); 3.15(m,8H); 3.84(m,4H); 6.
47(m,2H), 7.16(t,1H)。LC/MS(m/z) 248 (MH+ ), RT=1.34, 純度(UV): 87％。 類似方法で以下のアリールピペラジンを製造した。 4cb, 1-[4-( モルホリン-4- イル) フェニル] ピペラジン: 1H-NMR(CD2Cl2): 3. 05(m,12H); 3.84(m,4H); 6.90(m,4H) 。LC/MS(m/z) 248 (MH+ ), RT=0.72, 純度(UV): 58％; 収率: 15％。
【００８７】
4cc, 1- ｛[2- メチル-3-(モルホリン-4- イル)]フェニル｝ピペラジン: 1H-NMR
(D6-DMSO): 2.15(s,3H); 2.89(s,6H); 3.06(m,4H); 3.28(m,4H); 6.10(d,1H
); 6.34(s,1H); 6.50(d,1H), 6.58(d,1H), 6.89(d,1H); 7.11(t,1H); 7.19(
t,1H); 6.58(d,1H); 3.06. LCLC/MS (m/z) 312 (MH+ ), RT=2.57, 純度( フ
ラッシュクロマトグラフィーの後, UV): 89 ％; 収率: ５％; Mp：205-206
℃（アセトン／ヘプタン, 遊離塩基）
A4. セレニド類による芳香族求核置換反応
4da, 1-(3-フェニルセレニルフェニル) ピペラジン
水素化ホウ素ナトリウム(0.52g, 13.6mmol) を、エタノール(10mL)中のジフェ
ニルジセレニド(4.28g, 13.7mmol) の溶液中に室温で少しずつ加えた。２時間攪
拌した後、テトラヒドロフラン(40mL)、次いで4-｛4-[ η6-(4- クロロフェニル
)-η5 - シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシ
メチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(5g, 3.49m
mol)を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。生じた樹脂を濾別し、そし
てテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL)
、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( １×50mL) 、メタノール( ３×
50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテト
ラヒドロフラン（各々50mL、５サイクル）で洗浄した。最後に、生じた樹脂をジ
クロロメタン( ３×50mL）で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃、12時間）して、濃い
黄色の樹脂を得た。続く脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は、上記と同様
にして行った。
ニルジセレニド(4.28g, 13.7mmol) の溶液中に室温で少しずつ加えた。２時間攪
拌した後、テトラヒドロフラン(40mL)、次いで4-｛4-[ η6-(4- クロロフェニル
)-η5 - シクロペンタジエニル鉄(II)] ピペラジン-1- イル｝カルボニルオキシ
メチル) フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(5g, 3.49m
mol)を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した。生じた樹脂を濾別し、そし
てテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL)
、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( １×50mL) 、メタノール( ３×
50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテト
ラヒドロフラン（各々50mL、５サイクル）で洗浄した。最後に、生じた樹脂をジ
クロロメタン( ３×50mL）で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃、12時間）して、濃い
黄色の樹脂を得た。続く脱錯体化、開裂及び後処理のための手順は、上記と同様
にして行った。
【００８８】
得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（アセトン／ト
リエチルアミン 10:1 ）、殆ど無色の固形物として標記化合物を得た。354mg(32
％、商業的に入手できるワン樹脂から出発して６工程及び精製段階の後の総収率
）。Mp: 120-122 ℃（アセトン／ヘプタンから再結晶化させたもの）。1H-NMR(C
D2Cl2): 3.05(m,4H); 3.20(m,4H); 6.90(d,1H); 7.04(d,1H); 7.15(s,1H), 7.24
(t,1H); 7.35(m,3H); 7.55(m,2H)。13C-NMR(CD2Cl2): 46.1, 49.9, 116.0, 121.
3, 125.1, 128.1, 130.1, 130.7, 132.2, 132.4, 133.5, 153.0 。LC/MS(m/z) 3
19 (M + 2H+ ), RT=3.44, 純度: 90％（フラッシュクロマトグラフィーの後, UV
), 99 ％(ELSD)。
リエチルアミン 10:1 ）、殆ど無色の固形物として標記化合物を得た。354mg(32
％、商業的に入手できるワン樹脂から出発して６工程及び精製段階の後の総収率
）。Mp: 120-122 ℃（アセトン／ヘプタンから再結晶化させたもの）。1H-NMR(C
D2Cl2): 3.05(m,4H); 3.20(m,4H); 6.90(d,1H); 7.04(d,1H); 7.15(s,1H), 7.24
(t,1H); 7.35(m,3H); 7.55(m,2H)。13C-NMR(CD2Cl2): 46.1, 49.9, 116.0, 121.
3, 125.1, 128.1, 130.1, 130.7, 132.2, 132.4, 133.5, 153.0 。LC/MS(m/z) 3
19 (M + 2H+ ), RT=3.44, 純度: 90％（フラッシュクロマトグラフィーの後, UV
), 99 ％(ELSD)。
【００８９】
類似方法で以下のアリールピペラジンを製造した。
4db, 1-(2-メチル-3- フェニルセレニルフェニル) ピペラジン: 1H-NMR(CD2Cl2)
: 2.42(s,3H); 3.15[m,4H]; 3.37[m,4H]; 7.02(t,1H); 7.09(d,2H); 7.32(m
,3H), 7.47(m,2H)。LC/MS(m/z) 319(M+ 2H+ ), RT=3.78, 純度: 93％（フラ
ッシュクロマトグラフィーの後, UV),収率: 24％; Mp: 155-156 ℃（アセト
ン／ヘプタン）。
例５
B. N- アルキル, N'- アリール- ジアミン
5a, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル)
プロピル] ピペラジン 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(115.1g, 92mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1.6L)中に懸濁させ、そし
てη6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロ
ホスフェート(76.0g, 184mmol)、次いで炭酸カリウム(50.9g, 368mmol)を加えた
。この反応混合物を60℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を
濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、テトラヒド
ロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、メタノール( ２×250mL)、ジクロロメ
タン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)で洗浄した。最後に、この樹脂をジ
クロロメタン( ３×500mL)で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、暗橙
色の樹脂(142g)を得た。
プロピル] ピペラジン 4-[(ピペラジン-1- イル) カルボニルオキシメチル] フェノキシメチルポリス
チレン(115.1g, 92mmol)を、無水テトラヒドロフラン(1.6L)中に懸濁させ、そし
てη6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロ
ホスフェート(76.0g, 184mmol)、次いで炭酸カリウム(50.9g, 368mmol)を加えた
。この反応混合物を60℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を
濾別し、そしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、テトラヒド
ロフラン( ２×500mL)、水( ２×250mL)、メタノール( ２×250mL)、ジクロロメ
タン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)で洗浄した。最後に、この樹脂をジ
クロロメタン( ３×500mL)で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、暗橙
色の樹脂(142g)を得た。
【００９０】
テトラヒドロフラン(50mL)中の2-ヒドロキシアニソール(2.2g, 17.7mmol)の溶
液に、水素化ナトリウム(15.5mmol,鉱油中60％) を室温で注意深く加えた（注意
：水素が発生する）。水素の発生は終了したらこの混合物を更に30分間攪拌した
。次いで、上記で得られた樹脂の一部(2.8g, 1.72mmol)を加え、そしてこの混合
物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、この樹脂を濾別し、そしてテ
トラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、N,
N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×50mL
) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒ
ドロフラン( 各々50mL，５サイクル) で洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロ
メタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) した。
液に、水素化ナトリウム(15.5mmol,鉱油中60％) を室温で注意深く加えた（注意
：水素が発生する）。水素の発生は終了したらこの混合物を更に30分間攪拌した
。次いで、上記で得られた樹脂の一部(2.8g, 1.72mmol)を加え、そしてこの混合
物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、この樹脂を濾別し、そしてテ
トラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン／水(1:1)(２×50mL) 、N,
N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×50mL
) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒ
ドロフラン( 各々50mL，５サイクル) で洗浄した。最後に、この樹脂をジクロロ
メタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) した。
【００９１】
こうして得られた樹脂(3.0g, 1.84mmol)、及びピリジン／水の3:1 混合物(20m
L)中の1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を、透光性の管状反応器中に入れた。
脱錯体化するために、この懸濁液を回転させて攪拌し、そして可視光線で12時間
照射した。この樹脂を濾過し、そして洗浄液が無色状態を維持するようになるま
で、メタノール( ２×25mL) 、水( ２×25mL) 及びテトラヒドロフラン( ３×25
mL) で洗浄し（約５サイクル）、そして脱錯体化が完了するまで照射操作を繰り
返した（約５サイクル）。脱錯体化の完了後、樹脂をジクロロメタン( ３×25mL
) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃,12 時間) した。
L)中の1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を、透光性の管状反応器中に入れた。
脱錯体化するために、この懸濁液を回転させて攪拌し、そして可視光線で12時間
照射した。この樹脂を濾過し、そして洗浄液が無色状態を維持するようになるま
で、メタノール( ２×25mL) 、水( ２×25mL) 及びテトラヒドロフラン( ３×25
mL) で洗浄し（約５サイクル）、そして脱錯体化が完了するまで照射操作を繰り
返した（約５サイクル）。脱錯体化の完了後、樹脂をジクロロメタン( ３×25mL
) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃,12 時間) した。
【００９２】
この樹脂(2.5g, 1.84mmol)を、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1:1 混
合物(25mL)中に懸濁させ、そして室温で２時間攪拌した。次いで樹脂を濾別しそ
してメタノール( １×５mL) 及びジクロロメタン( １×5mL)で洗浄した。一緒に
した液相を集めそして揮発性溶媒を減圧下に蒸発させて、暗褐色の油(1.5g)を得
た。
合物(25mL)中に懸濁させ、そして室温で２時間攪拌した。次いで樹脂を濾別しそ
してメタノール( １×５mL) 及びジクロロメタン( １×5mL)で洗浄した。一緒に
した液相を集めそして揮発性溶媒を減圧下に蒸発させて、暗褐色の油(1.5g)を得
た。
【００９３】
この油をアセトニトリル(10mL)中に溶解した。こうして得られた溶液に、炭酸
カリウム(46mg, 0.33mmol)及び3-(3- ブロモプロピル)-1H- インドール(33mg, 0
.14mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃に12時間加熱した。イソシアナトメチ
ルポリスチレン(250mg, 0.29mmol) を加え、そしてこの混合物を室温までゆっく
りと冷却した。生じた樹脂を濾別し、そしてメタノール( １×２mL) 及びジクロ
ロメタン( １×２mL) で洗浄した。一緒にした有機相を集めそして揮発性溶媒を
減圧下に蒸発させて、暗褐色の油を得た。次いで、この粗製生成物を、分取逆相
HPLCクロマトグラフィーで精製した。集めた画分を次いで予備状態調節したイオ
ン交換カラム中に入れた。このカラムをメタノール( ４mL) 及びアセトニトリル
( ４mL) で洗浄し、次いでメタノール(4.5mL) 中のアンモニアの4N溶液で生成物
を溶出させた。揮発性溶媒を蒸発させると、黄色の油として標記の化合物5aが得
られた(66mg, 0.14mmol, 100％) 。LC/MS(m/z) 442(MH + ), Rt=4.15, 純度: 93
％。 類似方法で、以下の化合物を製造した。 5b, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[4-(1H- インドール-3- イル) ブチル] ピペ ラジン： LC/MS(m/z) 426 (MH+ ), RT=4.36, 純度: 79％ 5c, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[4-(1H- イン ドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 470 (MH+ ), RT=2.62, 純度:89 ％ 5d, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[2-(6-クロロ-1H-インドール-3 - イル) エチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 462 (MH + ), RT=4.35, 純度: 76％ 5e, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[2-(6-クロロ -1H-インドール-3- イル) エチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 476 (MH+ ), R T=2.64, 純度 89 ％ 5f, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[2-(6- クロロ-1H- インドール-3- イル) エチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 475 (MH+ ), RT=2. 32, 純度: 91％ 5g, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[4-(1H- インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 456(MH+ ), RT=4.31, 純度: 90％ 5h, 1-[2-(4-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 442 (MH+ ), RT=4.18, 純度: 90％ 5i, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[4-(1H-インドール -3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 469 (MH+ ), RT=2.27, 純度: 88％ 5j, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチ ル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 432(MH + ), RT=4.40, 純度: 70％ 5k, 1-｛4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジニル｝- ベンゾ[b ] ナフト[2,3-e][1,4]ジオキシン: 1H-NMR (CDC13) : 2. 00 (qui,2H) ; 2. 57 (t,2H) ; 2.76 [m,4H], 2.83 (t,2H), 3.19 [m,4H) ; 6.62 (t,2H) ; 6. 88 (t,1H) ; 7.00 (s,1H) ; 7.10 (t,1H) ; 7.20 (t,1H) ; 7.23 (s,1H) ; 7.28 (s,1H) ; 7.31 (m,2H), 7.36 (d,1H) ; 7.62 (m,3H) ; 7.95 (b,1H)。
カリウム(46mg, 0.33mmol)及び3-(3- ブロモプロピル)-1H- インドール(33mg, 0
.14mmol)を加え、そしてこの混合物を70℃に12時間加熱した。イソシアナトメチ
ルポリスチレン(250mg, 0.29mmol) を加え、そしてこの混合物を室温までゆっく
りと冷却した。生じた樹脂を濾別し、そしてメタノール( １×２mL) 及びジクロ
ロメタン( １×２mL) で洗浄した。一緒にした有機相を集めそして揮発性溶媒を
減圧下に蒸発させて、暗褐色の油を得た。次いで、この粗製生成物を、分取逆相
HPLCクロマトグラフィーで精製した。集めた画分を次いで予備状態調節したイオ
ン交換カラム中に入れた。このカラムをメタノール( ４mL) 及びアセトニトリル
( ４mL) で洗浄し、次いでメタノール(4.5mL) 中のアンモニアの4N溶液で生成物
を溶出させた。揮発性溶媒を蒸発させると、黄色の油として標記の化合物5aが得
られた(66mg, 0.14mmol, 100％) 。LC/MS(m/z) 442(MH + ), Rt=4.15, 純度: 93
％。 類似方法で、以下の化合物を製造した。 5b, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[4-(1H- インドール-3- イル) ブチル] ピペ ラジン： LC/MS(m/z) 426 (MH+ ), RT=4.36, 純度: 79％ 5c, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[4-(1H- イン ドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 470 (MH+ ), RT=2.62, 純度:89 ％ 5d, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[2-(6-クロロ-1H-インドール-3 - イル) エチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 462 (MH + ), RT=4.35, 純度: 76％ 5e, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[2-(6-クロロ -1H-インドール-3- イル) エチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 476 (MH+ ), R T=2.64, 純度 89 ％ 5f, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[2-(6- クロロ-1H- インドール-3- イル) エチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 475 (MH+ ), RT=2. 32, 純度: 91％ 5g, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[4-(1H- インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 456(MH+ ), RT=4.31, 純度: 90％ 5h, 1-[2-(4-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 442 (MH+ ), RT=4.18, 純度: 90％ 5i, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[4-(1H-インドール -3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 469 (MH+ ), RT=2.27, 純度: 88％ 5j, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチ ル] ピペラジン: LC/MS(m/z) 432(MH + ), RT=4.40, 純度: 70％ 5k, 1-｛4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジニル｝- ベンゾ[b ] ナフト[2,3-e][1,4]ジオキシン: 1H-NMR (CDC13) : 2. 00 (qui,2H) ; 2. 57 (t,2H) ; 2.76 [m,4H], 2.83 (t,2H), 3.19 [m,4H) ; 6.62 (t,2H) ; 6. 88 (t,1H) ; 7.00 (s,1H) ; 7.10 (t,1H) ; 7.20 (t,1H) ; 7.23 (s,1H) ; 7.28 (s,1H) ; 7.31 (m,2H), 7.36 (d,1H) ; 7.62 (m,3H) ; 7.95 (b,1H)。
【００９４】
LC/MS (m/z) 476 (MH+ ), RT=9.61 (方法２),純度: > 85% 。
5l. 1-[2,6- ジ(4- メチルスルファニルフェニルスルファニル) フェニル]-4-[(
1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: 1H-NMR(CDC13): 1.90 (q
ui,2H) ; 2.41(m,9H); 2.49 (s,3H); 2.79(t,2H), 3.01(m,4H); 6.50 (d,1H
); 6.85(d,1H); 6.97(s,1H); 7.02(d,2H); 7.11(m,4H); 7.19 (t,1H); 7.21
(d,2H); 7.35 (m,3H); 7.60(d,1H); 7.90(b,1H) 。 LC/MS (m/z) 628 (MH+
), RT=10.51 ( 方法２),純度: > 85% 。
5n, 1,4-ジメチル-5- ｛[4-(1H- インドール-3- イル) ブチル] ピペラジニル｝
ベンゾ[1,4] ジアジナン: 1H-NMR (CDC13) : 1.68 (m,2H), 1.78 (qui,2H),
2.46 (m,2H), 2.80 (t,2H), 2.82 (s,3H), 2.92 (s,3H), 3.09 (m,2H), 3.
12 (m,2H), 3.19 (m,4H), 6.36 (d,1H), 6.44 (d,1H), 6.83 (t,1H); 6.99
(s,1H), 7.10 (t,1H), 7.19 (t,1H), 7.35 (d,1H), 7.60 (d,1H), 7.90 (d,
1H); LC/MS (m/z) 418 (MH+ ), RT = 1.79, 純度 : 68%。
5p, 1-｛3-[5- ｛[2-(6-クロロ-1H-インドール-3- イル) エチル] メチルアミノ
｝-3- オキサペンタン-1- イル) メチルアミノ] フェニル｝-4-(ピロリジノ
カルボニルメチル) ピペラジン: 1H-NMR (CDC13): 1.88 (qui,2H); 1.98 (q
ui,2H); 2.48 (s,3H); 2.6-2.8 (m,8H); 2.89 (t,2H); 2.92 (s,3H); 3.19
(m,6H); 3.45-3.65 (m,10H) ; 6.27 (m,2H); 6.31 (d,1H); 7.00 (s,1H); 7
.04 (d,1H); 7.10 (t,1H); 7.31 (s,1H); 7.48 (d,1H); 8.44 (b,1H)。
5q. 1-｛3-[(5-｛[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] メチルアミノ｝-3-
オキサ- ペンタン-1- イル) メチルアミノ] フェニル｝-4-(ピロリジノカル
ボニルメチル) ピペラジン: 1H-NMR(CDCl3) : 1.8-2.2 (m,6H); 2.9 (s,3H)
; 2.49 (t,2H); 2.58 (t,2H); 2.70 (m,4H); 2.78 (t,2H); 2.95 (s,3H); 3
.15 (s,2H); 3.20 (m,4H); 3.41-3.55 (m,8H); 3.59 (t,2H); 6.28 (m,2H);
6.31 (d,1H); 6.97 (s,1H); 7.09 (m,2H); 7.18 (t,1H); 7.34 (d,1H); 7.
60 (d,1H); 8.20 (,b,1H) 。
5r. 1-｛3-[(3-｛[4-(1-H-インドール-3- イル) ブチル] メチルアミノ｝- プロ
パン-1- イル) メチルアミノ] フェニル｝-4-(ピロリジノカルボニルメチル
) ピペラジン: 1H-NMR (CDCl3) : 1.55 (m,2H); 1.71 (m,4H); 1.86 (qui,2
H); 1.93 (qui,2H); 2.19 (s,3H); 2.35 (q,4H); 2.72 (m,4H); 2.79 (t,2H
); 2.89 (s,3H); 3.17 (s,2H); 3.21 (m,4H); 3.31 (t,2H); 3.03 (t,4H);
6.20-3.35 (m,3H); 6.95 (s,1H); 7.10 (m,2H); 7.18 (t,1H); 7.33 (d,1H)
; 7.60 (d,1H); 8.26 (b,1H)。
5s, 1-｛3-[(3-｛[3-(6-クロロ-1H-インドール-1- イル) プロピル] メチルアミ
ノ｝- プロパン-1- イル) メチルアミノ] フェニル｝-4-(ピロリジノカルボ
ニルメチル) ピペラジン: 1H-NMR (CDCl3) : 1.70 (qui,2H); 1.85 (qui,2H
), 1.95 (qui,4H); 2.18 (s,3H); 2.18 (t.3H); 3.31 (t,3H); 2.70 (m,4H)
; 2.79 (s,3H); 3.18 (s,2H); 3.21 (m,4H); 3.31 (t,2H); 3.50 (t,4H); 4
.15 (t,3H); 6.20-6.35 (m,3H); 6.40 (s,1H); 7.05-7.16 (m,3H); 7.27 (m
,1H); 7.17 (s, 1H)。
【００９５】
例６
C.ポリマー支持担体からの開裂によるインドール生成
6a, 1-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオロ
-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン 2-(3- クロロブチル)-1,3-ジオキソラン-4- イルメトキシメチルポリスチレン
(70g, 90.3mmol) を無水N,N-ジメチルホルムアミド(700mL) 中に懸濁させた。ヨ
ウ化ナトリウム(68g, 452mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(232
mL, 1.36mol)及びピペラジン(117g, 1.36mol) を加えた。この反応混合物を80℃
で攪拌しながら12時間加熱した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を濾別し、そ
してN,N-ジメチルホルムアミド( ３×500mL)、メタノール( ３×500mL)、テトラ
ヒドロフラン( ３×500mL)で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒドロフラン
（各々250mL,５サイクル) で洗浄した。最後に、樹脂をジクロロメタン( ３×50
0mL)で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、ほぼ無色の樹脂(76g) を得
た。
-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン 2-(3- クロロブチル)-1,3-ジオキソラン-4- イルメトキシメチルポリスチレン
(70g, 90.3mmol) を無水N,N-ジメチルホルムアミド(700mL) 中に懸濁させた。ヨ
ウ化ナトリウム(68g, 452mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(232
mL, 1.36mol)及びピペラジン(117g, 1.36mol) を加えた。この反応混合物を80℃
で攪拌しながら12時間加熱した。室温まで冷却した後、生じた樹脂を濾別し、そ
してN,N-ジメチルホルムアミド( ３×500mL)、メタノール( ３×500mL)、テトラ
ヒドロフラン( ３×500mL)で洗浄し、次いでメタノール及びテトラヒドロフラン
（各々250mL,５サイクル) で洗浄した。最後に、樹脂をジクロロメタン( ３×50
0mL)で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、ほぼ無色の樹脂(76g) を得
た。
【００９６】
次いで、得られた樹脂の一部(50g, 60.6mmol) を無水テトラヒドロフラン(600
mL) 中に懸濁させた。η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄
(II)ヘキサフルオロホスフェート(48g, 116.2mmol)、次いで炭酸カリウム(32g,
233mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した
後、生じた樹脂を濾別しそしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水( ２×250m
L)、テトラヒドロフラン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)、ジクロロメタ
ン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)で洗浄した。、最後に、樹脂をジクロ
ロメタン( ３×500mL)で洗浄し、そして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、暗橙色
の樹脂(70g) を得た。
mL) 中に懸濁させた。η6-1,2-ジクロロベンゼン- η5-シクロペンタジエニル鉄
(II)ヘキサフルオロホスフェート(48g, 116.2mmol)、次いで炭酸カリウム(32g,
233mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した
後、生じた樹脂を濾別しそしてテトラヒドロフラン( ２×500mL)、水( ２×250m
L)、テトラヒドロフラン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)、ジクロロメタ
ン( ２×500mL)、メタノール( ２×250mL)で洗浄した。、最後に、樹脂をジクロ
ロメタン( ３×500mL)で洗浄し、そして減圧乾燥(25 ℃, 36時間) して、暗橙色
の樹脂(70g) を得た。
【００９７】
テトラヒドロフラン(50mL)中の5-ヒドロキシ-1,4- ベンゾジオキサン(2.8g, 1
8.4mmol)の溶液に、単体の水素化ナトリウム(15.5mmol)を室温で注意深く加えた
（注意：水素が発生する）。水素の発生が終了したら、この混合物を更に30分間
攪拌した。次いで、上記で得られた樹脂の一部(2.8g, 2.3mmol) を加え、そして
この混合物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、樹脂を濾過し、そし
てテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン/ 水(1:1)(２×50mL)
、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×
50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテト
ラヒドロフラン( 各々50mL, ５サイクル) で洗浄した。最後に、樹脂をジクロロ
メタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) した。
8.4mmol)の溶液に、単体の水素化ナトリウム(15.5mmol)を室温で注意深く加えた
（注意：水素が発生する）。水素の発生が終了したら、この混合物を更に30分間
攪拌した。次いで、上記で得られた樹脂の一部(2.8g, 2.3mmol) を加え、そして
この混合物を40℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、樹脂を濾過し、そし
てテトラヒドロフラン( ２×50mL) 、テトラヒドロフラン/ 水(1:1)(２×50mL)
、N,N-ジメチルホルムアミド( ２×50mL) 、水( ２×50mL) 、メタノール( ３×
50mL) 、テトラヒドロフラン( ３×50mL) で洗浄し、次いでメタノール及びテト
ラヒドロフラン( 各々50mL, ５サイクル) で洗浄した。最後に、樹脂をジクロロ
メタン( ３×50mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時間) した。
【００９８】
得られた樹脂の一部(200mg, 0.15mmol) 、及びピリジン/ 水の3:1 混合物(10m
L)中の1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を透光性管状反応器中に入れた。この
懸濁液を渦動させそして12時間照射した。この脱錯体化工程の非常に典型的な特
徴は、照射の間に液相が強い赤色を呈することである。樹脂を濾過し、そして洗
浄液が透明な状態を維持するようになるまでメタノール( ２×10mL) 、水( ２×
10mL) 及びテトラヒドロフラン( ３×10mL) で洗浄し（約５サイクル）、そして
脱錯体化が完了するまで照射操作を繰り返した（約４サイクル）。脱錯体化の完
了後、樹脂をジクロロメタン( ３×10mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時
間) した。 得られた樹脂(160mg, 0.15mmol) 及び4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロク
ロライド(35mg, 0.21mmol)を管状反応器中で混合した。酢酸(1.5mL) 中の無水塩
化亜鉛の0.5M溶液を加え、そしてこの管状反応器を密閉した。この反応混合物を
70℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、そして
残った樹脂をジメチルスルホキシド(1.5mL) で洗浄した。濾液を全て一緒にし、
そしてこれに、炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.5mL) を注意深く加えた（注意：二
酸化炭素が発生する）。この溶液を、予備状態調節した逆相C-18カラムに入れた
。このカラムを水(4mL) で洗浄しそして生成物をメタノール(4.5mL) で溶出させ
た。揮発性溶媒を蒸発させた後、粗製生成物を、分取逆相HPLCクロマトグラフィ
ーで精製した。次いで、生じた溶液を、予備状態調節したイオン交換カラムに入
れた。このカラムをメタノール(4mL) 及びアセトニトリル(4mL) で洗浄し、次い
でメタノール(4.5mL) 中のアンモニアの4N溶液で生成物を溶出させた。揮発性溶
媒を蒸発させて、黄色の油として標記の化合物5aを得た(2mg, 4.1 μmol)。LC/M
S(m/z) 488 (MH+ ), Rt=4.22, 純度: 84％。 類似方法によって以下の化合物を製造した。 6b, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-メチル-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 426 (MH + ), RT = 4.44, 純度: 88% 6c, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.46, 純 度: 95% 6d, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 522 (MH + ), RT = 4.52, 純 度: 91% 6e, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピ ペラジン : LC/MS (m/z) 412 (MH+ ), RT = 4.25, 純度: 98% 6f, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プ ロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 430 (MH + ), RT = 4.32, 純度: 96% 6g, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 492 (MH + ), RT = 4.60, 純度: 84% 6h, 1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 552 (MH + ), RT = 4.49 , 純度: 86% 6i, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- メチル-1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 469 (MH + ), R T = 3.73, 純度: 86% 6j, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 446 (MH + ), RT = 4.52, 純度: 88% 6k, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT= 4.38,純度: 70%. 6l, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 460 (MH + ), RT = 4.24, 純度: 87% 6m, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-クロロ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.42, 純 度: 96% 6n, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオ ロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 474 (MH + ), RT= 4.25,純度: 99% 6o, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 582 (MH + ), RT = 4.58, 純度 : 85% 6p, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(7-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 430 (MH + ), RT = 4.38, 純度: 87% 6q, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル ) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 448 (MH+ ), RT = 4.44, 純度: 84 % 6r, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-ブロモ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 520 (MH + ), RT = 4.50, 純 度: 77% 6s, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フルオロ-1 H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 473 (MH+ ), RT = 3.63, 純度: 96% 6t, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 568 (MH + ), RT = 4.63, 純 度: 82% 6u, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 490 (MH+ ), RT = 4.45, 純度: 90% 6v, 1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 506 (MH + ), RT = 4.46 , 純度: 83% 6w, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロ ロ[3,2-h]-キノリン-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 507 ( MH+ ), RT = 3.30, 純度: 97% 6x, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 478 (MH + ), RT = 4. 36, 純度: 75% 6y, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-ヨード-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 5.38 (MH+ ), RT = 4.69, 純度: 92% 6z, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロロ[3,2-h]-キノリ ン-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 493.2 (MH + ), RT = 3. 29, 純度: 96% 6aa, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロロ[3,2-h]-キノ リン-3- イル) プロピル] ピペラジン LC/MS (m/z) 493 (MH+ ), RT = 3.38 , 純度: 96% 6ab, 1-[2-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 484 (MH + ), RT = 4.35, 純度: 84% 6ac, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 486 (MH + ), RT = 4. 38, 純度: 80% 6ad, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル ) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 442 (MH + ), RT = 4.25, 純度: 85 % 6ae, 1-[2-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(1H- イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 471 (MH+ ), RT = 4.13, 純度: 83% 6af, 1-[2-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 536 (MH + ), RT= 4.49,純度: 88%. 6ag, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 515 (M H + ), RT=4.17, 純度: 94% 6ah, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.53, 純度: 92% 6ai, 1-[2-(3- エトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT = 4.68, 純度: 85% 6aj, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 598 (MH + ), RT = 4.61, 純度: 70% 6ak, 1- ｛2-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フルオロ -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 501 (MH+ ), RT = 3.18, 純度: 87% 6al, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 490 (MH + ), RT = 4.26, 純度: 88% 6am, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 475 (MH + ), RT = 4.42, 純度: 78% 6an, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- クロ ロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 531 (MH + ), RT = 4.34, 純度: 81% 6ao, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- ヨー ド-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 623 (MH + ), RT = 4.56, 純度: 71% 6aq, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-フルオロ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 460 (MH + ), RT = 4.38 , 純度:70% 6ar, 1-(2-フェノキシフェニル)-4-[3-(5,7-ジメチル-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 440 (MH + ), RT = 4.64, 純度: 78% 6as, 1-[2-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(7-ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 534 (MH + ), RT= 4.46,純度: 75% 6at, 1-[2-(3,4,5- トリメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-イ ンドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 580 (MH+ ), RT = 4.34, 純度: 81% 6as, 1-[2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 534 ( MH+ ), RT = 4.34, 純度: 84% 6au, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 531 (MH+ ),RT = 3.62,純度: 80% 6av, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/ z) 533 (MH+ ), RT = 3.56, 純度 : 71% 6ax, 1-[2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ) フェニル｝-4-[3-(5- ク ロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 550 ( MH+ ),RT = 4.51,純度: 77% 6ay, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 497 (MH + ), R T = 3.28, 純度: 74% 6az, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フ ルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 479(MH + ), RT = 4.29, 純度: 91% 6ba, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-(5-フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 487 (M H + ), RT= 3.71,純度 : 83% 6bb, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT = 4.40, 純度: 77% 6bc, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フ ルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 465 (MH + ), RT = 4.14, 純度: 81% 6bd, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 5295 (MH+ ), RT = 3.50, 純度: 70% 6be, 1-[3-( モルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 453 (MH + ), RT = 3.97, 純度: 84% 6bf, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 503 (MH + ),RT = 3.96,純度: 87% 6bg, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 433 (MH + ),RT = 2.33,純度: 85% 6bh, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z)451.3 (MH+ ), RT = 2.50, 純度: 81% 6bi, 1-(3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 - (5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS ( m/z) 488 (MH+ ), RT = 4.48, 純度: 98% 6bj, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 519 (MH+ ), RT = 4.09, 純度: 70% 6bk, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : L C/MS(m/z) 469 (MH + ), RT = 2.67, 純度: 75% 6bl, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 506 (MH+ ), RT = 4.60, 純度: 70% 6bm, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 461 (MH + ), RT =4.20,純度: 83% 6bn, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5,7- ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 483 (MH+ ), RT = 4.29, 純度: 75% 6bo, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 547 (MH + ), RT = 3.61, 純度: 76% 6bp, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 483 (MH + ), RT = 3.78, 純度: 72% 6bq, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/ z) 505 (MH+ ), RT = 3.94, 純度: 85% 6br, 1-[3-( モルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-イ ンドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 451 (MH + ), RT = 3.82, 純度: 88% 6bs, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 545 (M H + ), RT= 3.77,純度: 82% 6bt, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 502 (MH+ ), RT = 4.56, 純度 : 75%. 6bu, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 547 (MH+ ), RT = 3.69, 純度: 87% 6bv, 1- ｛3-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3- (5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 543 (MH+ ), RT = 4.45, 純度: 75% 6bw, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS ( m/z) 467 (MH+ ), RT = 2.75, 純度 : 70% 6bx, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m /z) 504 (MH + ), RT = 4.66, 純度: 74% 6by, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5,7- ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m /z) 497 (MH + ), RT = 4.42, 純度: 76%
L)中の1,10- フェナントロリンの0.5M溶液を透光性管状反応器中に入れた。この
懸濁液を渦動させそして12時間照射した。この脱錯体化工程の非常に典型的な特
徴は、照射の間に液相が強い赤色を呈することである。樹脂を濾過し、そして洗
浄液が透明な状態を維持するようになるまでメタノール( ２×10mL) 、水( ２×
10mL) 及びテトラヒドロフラン( ３×10mL) で洗浄し（約５サイクル）、そして
脱錯体化が完了するまで照射操作を繰り返した（約４サイクル）。脱錯体化の完
了後、樹脂をジクロロメタン( ３×10mL) で洗浄しそして減圧乾燥(25 ℃, 12時
間) した。 得られた樹脂(160mg, 0.15mmol) 及び4-フルオロフェニルヒドラジンヒドロク
ロライド(35mg, 0.21mmol)を管状反応器中で混合した。酢酸(1.5mL) 中の無水塩
化亜鉛の0.5M溶液を加え、そしてこの管状反応器を密閉した。この反応混合物を
70℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、そして
残った樹脂をジメチルスルホキシド(1.5mL) で洗浄した。濾液を全て一緒にし、
そしてこれに、炭酸ナトリウム飽和水溶液(1.5mL) を注意深く加えた（注意：二
酸化炭素が発生する）。この溶液を、予備状態調節した逆相C-18カラムに入れた
。このカラムを水(4mL) で洗浄しそして生成物をメタノール(4.5mL) で溶出させ
た。揮発性溶媒を蒸発させた後、粗製生成物を、分取逆相HPLCクロマトグラフィ
ーで精製した。次いで、生じた溶液を、予備状態調節したイオン交換カラムに入
れた。このカラムをメタノール(4mL) 及びアセトニトリル(4mL) で洗浄し、次い
でメタノール(4.5mL) 中のアンモニアの4N溶液で生成物を溶出させた。揮発性溶
媒を蒸発させて、黄色の油として標記の化合物5aを得た(2mg, 4.1 μmol)。LC/M
S(m/z) 488 (MH+ ), Rt=4.22, 純度: 84％。 類似方法によって以下の化合物を製造した。 6b, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-メチル-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 426 (MH + ), RT = 4.44, 純度: 88% 6c, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.46, 純 度: 95% 6d, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 522 (MH + ), RT = 4.52, 純 度: 91% 6e, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピ ペラジン : LC/MS (m/z) 412 (MH+ ), RT = 4.25, 純度: 98% 6f, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プ ロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 430 (MH + ), RT = 4.32, 純度: 96% 6g, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 492 (MH + ), RT = 4.60, 純度: 84% 6h, 1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 552 (MH + ), RT = 4.49 , 純度: 86% 6i, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- メチル-1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 469 (MH + ), R T = 3.73, 純度: 86% 6j, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 446 (MH + ), RT = 4.52, 純度: 88% 6k, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT= 4.38,純度: 70%. 6l, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 460 (MH + ), RT = 4.24, 純度: 87% 6m, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-クロロ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.42, 純 度: 96% 6n, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオ ロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 474 (MH + ), RT= 4.25,純度: 99% 6o, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 582 (MH + ), RT = 4.58, 純度 : 85% 6p, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(7-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 430 (MH + ), RT = 4.38, 純度: 87% 6q, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル ) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 448 (MH+ ), RT = 4.44, 純度: 84 % 6r, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-ブロモ-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 520 (MH + ), RT = 4.50, 純 度: 77% 6s, 1-｛2-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フルオロ-1 H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 473 (MH+ ), RT = 3.63, 純度: 96% 6t, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード-1H-インドール-3 - イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 568 (MH + ), RT = 4.63, 純 度: 82% 6u, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 490 (MH+ ), RT = 4.45, 純度: 90% 6v, 1-[2-(2,6-ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 506 (MH + ), RT = 4.46 , 純度: 83% 6w, 1-[2-(1,3-ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロ ロ[3,2-h]-キノリン-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 507 ( MH+ ), RT = 3.30, 純度: 97% 6x, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 478 (MH + ), RT = 4. 36, 純度: 75% 6y, 1-(2- フェノキシフェニル)-4-[3-(5-ヨード-1H-インドール-3- イル) プロ ピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 5.38 (MH+ ), RT = 4.69, 純度: 92% 6z, 1-[2-(2-メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロロ[3,2-h]-キノリ ン-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 493.2 (MH + ), RT = 3. 29, 純度: 96% 6aa, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- ピロロ[3,2-h]-キノ リン-3- イル) プロピル] ピペラジン LC/MS (m/z) 493 (MH+ ), RT = 3.38 , 純度: 96% 6ab, 1-[2-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 484 (MH + ), RT = 4.35, 純度: 84% 6ac, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 486 (MH + ), RT = 4. 38, 純度: 80% 6ad, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル ) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 442 (MH + ), RT = 4.25, 純度: 85 % 6ae, 1-[2-(1,4- ベンゾジオキサン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(1H- イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 471 (MH+ ), RT = 4.13, 純度: 83% 6af, 1-[2-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 536 (MH + ), RT= 4.49,純度: 88%. 6ag, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 515 (M H + ), RT=4.17, 純度: 94% 6ah, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 476 (MH + ), RT = 4.53, 純度: 92% 6ai, 1-[2-(3- エトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-メチル-1H-インドール -3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT = 4.68, 純度: 85% 6aj, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ヨード-1H-インド ール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 598 (MH + ), RT = 4.61, 純度: 70% 6ak, 1- ｛2-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- フルオロ -1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 501 (MH+ ), RT = 3.18, 純度: 87% 6al, 1-[2-(2,6- ジメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 490 (MH + ), RT = 4.26, 純度: 88% 6am, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 475 (MH + ), RT = 4.42, 純度: 78% 6an, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- クロ ロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 531 (MH + ), RT = 4.34, 純度: 81% 6ao, 1- ｛2-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ] フェニル｝-4-[3-(5- ヨー ド-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 623 (MH + ), RT = 4.56, 純度: 71% 6aq, 1-[2-(3- メトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(7-フルオロ-1H-インドー ル-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 460 (MH + ), RT = 4.38 , 純度:70% 6ar, 1-(2-フェノキシフェニル)-4-[3-(5,7-ジメチル-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 440 (MH + ), RT = 4.64, 純度: 78% 6as, 1-[2-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ) フェニル]-4-[3-(7-ブロ モ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 534 (MH + ), RT= 4.46,純度: 75% 6at, 1-[2-(3,4,5- トリメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-ブロモ-1H-イ ンドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 580 (MH+ ), RT = 4.34, 純度: 81% 6as, 1-[2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ) フェニル]-4-[3-(5-フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 534 ( MH+ ), RT = 4.34, 純度: 84% 6au, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 531 (MH+ ),RT = 3.62,純度: 80% 6av, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/ z) 533 (MH+ ), RT = 3.56, 純度 : 71% 6ax, 1-[2-メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ) フェニル｝-4-[3-(5- ク ロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 550 ( MH+ ),RT = 4.51,純度: 77% 6ay, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 497 (MH + ), R T = 3.28, 純度: 74% 6az, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フ ルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 479(MH + ), RT = 4.29, 純度: 91% 6ba, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-(5-フル オロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 487 (M H + ), RT= 3.71,純度 : 83% 6bb, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン; LC/MS (m/z) 470 (MH + ), RT = 4.40, 純度: 77% 6bc, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フ ルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 465 (MH + ), RT = 4.14, 純度: 81% 6bd, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 5295 (MH+ ), RT = 3.50, 純度: 70% 6be, 1-[3-( モルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-クロロ-1H-イン ドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 453 (MH + ), RT = 3.97, 純度: 84% 6bf, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 503 (MH + ),RT = 3.96,純度: 87% 6bg, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 433 (MH + ),RT = 2.33,純度: 85% 6bh, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン: LC/MS (m/z)451.3 (MH+ ), RT = 2.50, 純度: 81% 6bi, 1-(3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 - (5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS ( m/z) 488 (MH+ ), RT = 4.48, 純度: 98% 6bj, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 519 (MH+ ), RT = 4.09, 純度: 70% 6bk, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : L C/MS(m/z) 469 (MH + ), RT = 2.67, 純度: 75% 6bl, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5,7-ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 506 (MH+ ), RT = 4.60, 純度: 70% 6bm, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 461 (MH + ), RT =4.20,純度: 83% 6bn, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5,7- ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 483 (MH+ ), RT = 4.29, 純度: 75% 6bo, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 547 (MH + ), RT = 3.61, 純度: 76% 6bp, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(1H- インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 483 (MH + ), RT = 3.78, 純度: 72% 6bq, 1- ｛3-[3-(ジメチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS (m/ z) 505 (MH+ ), RT = 3.94, 純度: 85% 6br, 1-[3-( モルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5-フルオロ-1H-イ ンドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m/z) 451 (MH + ), RT = 3.82, 純度: 88% 6bs, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5- クロロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン: LC/MS (m/z) 545 (M H + ), RT= 3.77,純度: 82% 6bt, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5-フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 502 (MH+ ), RT = 4.56, 純度 : 75%. 6bu, 1- ｛3-[3-(ジエチルアミノ) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[4-(5,7 - ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) ブチル] ピペラジン : LC/MS (m/z) 547 (MH+ ), RT = 3.69, 純度: 87% 6bv, 1- ｛3-[3-(モルホリン-4- イル) フェノキシ]-2-メチルフェニル｝-4-[3- (5- フルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン : LC/MS (m/z) 543 (MH+ ), RT = 4.45, 純度: 75% 6bw, (S)-1-[3-(2- ヒドロキシメチルピロリジン-1- イル)-2-メチルフェニル]- 4-[3-(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル] ピペラジン : LC/MS ( m/z) 467 (MH+ ), RT = 2.75, 純度 : 70% 6bx, 1-[3-(1,3- ベンゾジオキソラン-5- イルオキシ)-2-メチルフェニル]-4-[3 -(5-クロロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m /z) 504 (MH + ), RT = 4.66, 純度: 74% 6by, 1-[3-(2,6- ジメチルモルホリン-4- イル)-2-メチルフェニル]-4-[3-(5,7- ジフルオロ-1H-インドール-3- イル) プロピル]-1,4-ジアゼパン: LC/MS (m /z) 497 (MH + ), RT = 4.42, 純度: 76%
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ
403/06 403/06
403/12 403/12
405/12 405/12
405/14 405/14
413/12 413/12
413/14 413/14
471/04 １０２ 471/04 １０２
(31)優先権主張番号 ＰＡ ２０００ ００９４２
(32)優先日 平成12年６月16日(2000．6．16)
(33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アンデルセン・キム
デンマーク国、ヴィルム、リンガーバッケ
ン、22
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB09 CC06
CC34 CC36 CC54 CC81 CC82
DD03 DD06
4C065 AA04 AA19 BB04 CC01 DD02
EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01
PP03 PP15
4C204 AB20 CB03 DB13 EB02 FB01
GB01
Claims (19)
- 【請求項１】 式IVのポリマー結合中間体を式Ｖの錯体に付して式VII の錯
体を生成し、これを次いで求核体R3' H に付し、そしてこれに引き続き場合によ
っては求核体R4' H に付して、式VIIIの化合物を得、 【化１】 [ 式中、R3' H 及びR4' H は、それぞれ、適用される反応条件下に一つの反応性
求核性中心を有するかまたはR3' H 及びR4' H は対称性であり； R2' は任意の
置換基であり； Ｘ及びＹは水素またはハロゲンであるが、但しこれらは同時に
水素にはならず； Ｚはハロゲンであり； 【化２】 MCp + は以下の式 【化３】 で表されるものであり、ここで、R6〜R10 は水素またはC1-6- アルキルであり；
ＭはFeまたはRuであり；そして式Ｖ、VII 及びVIIIの正に荷電した錯体は全て対
イオンを有する] その後、選択的に置換されたベンゼン誘導体VIIIを脱錯体化し、場合によっては
誘導体化し、支持担体から開裂し、そして場合によっては更に誘導体化すること
によって、固相合成法により置換されたベンゼン誘導体を製造する方法。 - 【請求項２】 開裂及び誘導体化が同時に行われそして連結官能基をその反
応に巻き込み、 【化４】 ｛式中、HRN H は、以下の式で表される基などのジアミンであり、 【化５】 [ 式中、R e 及びR f は、互いに独立して、水素またはアルキルであるか、また
はR e 及びR f は一緒になって環を形成し； R a 、R b 、R c 及びR d は、水
素または任意の置換基を表し、そしてｐは０、１または２でありそしてｑは１ま
たは２であり； Ｌは、O 、S 、Se、NH、NRL などの異種原子を表すか（R L は
、適用される反応系列を妨害しない任意の置換基である）またはＬは結合を表し
； 場合によってはR a またはR b のいずれかはR c またはR d のいずれかと一
緒になって環構造を形成するか、またはR a とR b またはR c とR d が一緒にな
って環を形成し、そしてこれらの環は全て、更に置換されていてもよい] 、そし
て 【化６】 は以下の式XII 【化７】 によって表され、ここでｎは１〜12であり、そしてQ(OH)2はポリマーが結合した
ジオールである｝ そして上記開裂及び誘導体化が、脱錯体化された中間体を、以下の式 【化８】 [ 式中、R5は、ヒドラジン置換基に対するオルト位置の一つが置換されないこと
を条件に、一つまたはそれ以上の任意の置換基を表わす] で表される場合によっては置換されたヒドラジンと反応させることによって行わ
れ、それによって以下の式 【化９】 で表されるインドール誘導体が、固形支持担体からの開裂と同時に生成される、
請求項１の方法。 - 【請求項３】 HRN H またはHR1Hがピペラジンまたはホモピペラジンである
、請求項１または２の方法。 - 【請求項４】 同時の開裂及び誘導体化を、高められた温度下に適当な溶媒
中で、ルイス酸触媒またはプロトン性酸を用いてワンポットプロセスとして行う
、請求項２または３の方法。 - 【請求項５】 ルイス酸が塩化亜鉛またはフッ化ホウ素でありまたはプロト
ン性酸が使用される場合は、このプロトン性酸が好ましくは硫酸またはリン酸で
あり、溶媒としての酢酸またはエタノール中で使用される、請求項４の方法。 - 【請求項６】 同時の開裂及び誘導体化を行い、この際、ポリマー支持担体
の連結官能基がカルバメート誘導体であり、そして求核体R11OH[式中、R11 はア
ルキルであり、なおこれは、反応中心において反応することができる他の求核体
でR11 が非対称的に更に置換されないことを条件に、場合によっては更に別の置
換基で更に置換されている] が加えられる、請求項１の方法。 【化１０】 - 【請求項７】 ＭがFeである、請求項１〜６のいずれか一つの方法。
- 【請求項８】 基R1' 、R3' 及びR4' が、互いに独立して、RSe 、RS、RO、
またはR'RN、またはR"R"'CH であり、ここでR は、適用された反応系列を妨害し
得る構造要素を含まないことを条件に、適当な選択された化学的部分であり、R'
は水素であるか、あるいは単独でまたはR と一緒になって、適用された反応系列
を妨害し得る構造要素を含まないことを条件に適当な選択された化学的部分を形
成し、そしてR"及びR"' は、カルボアニオンR"R"'CH - を安定化させるのに適し
た基である、請求項１〜７のいずれか一つの方法。 - 【請求項９】 R3' H が、アリール-OH 、アルキル-OH 、アリール-SH 、ア
ルキル-SH 、シクロアルキル-OH 、シクロアルキル-SH 、アルキル-SeH、アリー
ル-SeH、またはR17R18NHであり──ここで、R17 及びR18 は互いに独立してアル
キルであるか、またはR17 及びR18 は一緒になって４〜８員の環を形成し、なお
、この環は、場合によっては更に別の異種原子を含み及び場合によっては一つま
たはそれ以上の置換基によって置換されておりそしてまた場合によっては部分的
に飽和している──、及び上記のアリール及びアルキルは場合によっては更に置
換されている、請求項１〜８のいずれか一つの方法。 - 【請求項１０】 R3' H がアリール-OH 、アリール-SH 、アリール-SeHであ
り、この際、アリールは場合によっては、アルキル、アリール、アルコキシ、ア
ルキルスルファニル、ジアルキルアミノなどの一つまたはそれ以上の置換基によ
って置換されており、なお、前記ジアルキルは場合によっては４〜８員の環を形
成しており、またこの環は場合によっては更に窒素、酸素または硫黄原子を含む
、請求項９の方法。 - 【請求項１１】 R3' H が、フェノール、5-ヒドロキシ-1,3- ベンゾジオキ
ソラン、5-ヒドロキシ-1,4- ベンゾジオキサン、2-メトキシフェノール、3-ジメ
チルアミノフェノール、4-メチルフェノール、4-メチルスルファニルフェノール
、2-メチルフェノール、4-メトキシフェノール、2,6-ジメトキシフェノール、3-
(4- モルホリニル) フェノール、3,4,5-トリメトキシフェノール、3-ジエチルア
ミノフェノール、セレノフェノールまたはチオフェノールである、請求項10の方
法。 - 【請求項１２】 R17R18NHが、モルホリン、ピペラジン、2,6-ジメチルモル
ホリン、2-ヒドロキシメチルピロリジンである、請求項９の方法。 - 【請求項１３】 R3' H が、アルキル-XN H 、アルコキシアルキル-XN H ま
たはシクロアルキル-XN H であり、ここでX N は、O 、S 、SeまたはNR' であり
、R'は水素または反応系列を妨害しない置換基である、請求項９の方法。 - 【請求項１４】 R3' H 及びR4' H が同一である、請求項１〜13のいずれか
一つの方法。 - 【請求項１５】 R3' H 及びR4' H が一緒になって二官能性の求核体を形成
している、請求項１の方法。 - 【請求項１６】 HR3'-R4'H が、ジアミノ- アルキル、ジヒドロキシ- アル
キル、ジスルファニル- アルキル、ジ- セレノ- アルキル、オルト- ジヒドロキ
シ- アリール、オルト- ジスルファニル- アリール、オルト- ジセレノ- アリー
ルである、請求項15の方法。 - 【請求項１７】 HR3'-R4'H が、エチレン- ジアミンまたは2,3-ジヒドロキ
シ- ナフチルである、請求項18の方法。 - 【請求項１８】 請求項１〜17のいずれか一つの方法によって製造される、
複数種の化合物のライブラリーまたはコレクション。 - 【請求項１９】 化合物がなお固形支持担体に結合してる、請求項18の化合
物のライブラリーまたはコレクション。
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