JP7000321B2 - 衛星細胞の自己再生および/または分化の促進剤としての使用のための5-ヒドロキシトリプタミン1b受容体刺激剤 - Google Patents
衛星細胞の自己再生および/または分化の促進剤としての使用のための5-ヒドロキシトリプタミン1b受容体刺激剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、筋再生の分野、より詳しくは、インビボ(in vivo)筋幹細胞プールの補充に関する。本発明はより具体的には、i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤、ならびに/またはii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤としての使用のための、5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体を直接的または間接的に刺激する薬剤、および前記薬剤を含んでなる組成物に関する。本発明はさらに治療方法およびスクリーニング方法も包含する。
i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤
としての使用のための、5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体刺激剤、および前記薬剤を含んでなる組成物を対象とする。
i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤
としての使用のための、5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤を対象とする。
ビスアリールスルファニルアミンは、引用することにより一部とされる特許出願WO2003/029232に開示されており、本発明による5-HT1 BR刺激剤の範囲内にある。前記化合物は、下記の一般式(A)に従って記載することができ、
・mは1または2であり;
・pは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
・qは0、1、2、3または4であり;
・sは1または2であり;
・各R1’は、C1-6-アルキルにより表される基から独立に選択されるか、または2個のR1’ が同じ炭素原子と結合して3~6員スピロ結合シクロアルキルを形成してもよく;
・各R2’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルク(エン/イン)イル、C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシ、C1-6-アルク(エン/イン)イルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルク(エン/イン)イル、ハロ-C1-6-アルク(エン/イン)イル、ハロ-C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシ、C3-8-シクロアルク(エン)イル、C3-8-シクロアルク(エン)イル-C1-6-アルク(エン/イン)イル、アシル、C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシカルボニル、C1-6-アルク(エン/イン)イルスルホニル、または-NRxRy;-NRxCO-C1-6-アルク(エン/イン)イルにより表される基から独立に選択され;
・各R3’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルク(エン/イン)イル、C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシ、C1-6-アルク(エン/イン)イルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルク(エン/イン)イル、ハロ-C1-6-アルク(エン/イン)イル、ハロ-C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシ、C3-8-シクロアルク(エン)イル、C3-8-シクロアルク(エン)イル-C1-6-アルク(エン/イン)イル、C1-6-アルク(エン/イン)イルスルホニル、アリール、C1-6-アルク(エン/イン)イルオキシカルボニル、アシル、-NRxCO-C1-6-アルク(エン/イン)イル、CONRxRyまたはNRxRyにより表される基から独立に選択され;
あるいは、2個の隣接するR3’置換基は一緒に、
からなる群から選択されるフェニル環と縮合した複素環を形成するか、
あるいは、2個の隣接するR3’置換基は一緒に、1、2または3個のヘテロ原子を含有する縮合複素芳香族系を形成し、
各RxおよびRyは、水素、C1-6-アルク(エン/イン)イル、C3-8-シクロアルク(エン)イル、C3-8-シクロアルク(エン)イル-C1-6-アルク(エン/イン)イル、もしくはアリールにより表されるから独立に選択され;またはRx およびRyは、それらが結合している窒素と一緒に、場合により1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい3~7員環を形成し、
またはその薬学上許容可能な塩である。
1-[2-(2-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1-{2-[4-(メチルスルファニル)フェニルスルファニル]フェニル}ピペラジン、
1-[2-(4-ヒドロキシフェニルスルファニル]フェニル}ピペラジン、
1-[2-(2,4-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン(ボルチオキセチンとしても知られる)、
ボルチオキセチン:
1-[2-(2,6-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1-[2-(2,5-ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン、
1-[2-(2-トリフルオロメチルフェニルスルファニル)フェニル][1,4]ジアゼパン、
1-[2-(3-メチルフェニルスルファニル)フェニル]-[1,4]-ジアゼパン、
2-(4-メチルフェニルスルファニル)フェニル-1-ピペラジン、
1-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]-ピペラジン、
1-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-4-クロロフェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-4-メチルフェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-メチルフェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-フルオロフェニルスルファニル)-5-メチルフェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-メトキシフェニルスルファニル)-5-トリフルオロメチルフェニル]ピペラジン、
1-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]-3-メチルピペラジン、
1-[2-(4-クロロフェニルスルファニル)フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン、
またはそれらの薬学上許容可能な塩。
-(NR1R2R3)+Z- (I)
を有し、式中、
Zは、有機または無機陰イオン、例えば、NO3 -、H2PO4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -または酒石酸陰イオンであり;かつ
R1、R2 およびR3はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
-(SR4R5)+Z- (II)
を有し、式中、
Zは、有機または無機陰イオン、例えば、NO3 -、H2PO4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -または酒石酸陰イオンであり;かつ
R4およびR5はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
・Zは、上記に定義される有機もしくは無機陰イオン、例えば、NO3 -、H2PO4 2-、Br-、HSO4 -、CH3SO3 -、もしくは酒石酸陰イオン、または有機もしくは無機陰イオンの混合物であり、その全体の電荷は式(B)の化合物が中性となるものであり;
・R1’、R2’、R3’、m、p、qおよびは上記に定義される通りであり、ここで、R3’は場合により、上記に定義されるアンモニウム基またはスルホニウム基で置換されたC1-6-アルク(エン/イン)イルオキシ基であってよく、好ましくは、R3’はコリンであり;
・tは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、好ましくは、0または1、より好ましくは、0であり、ただし、t+p≦8であり;
・各R4’は、同一または異なる、好ましくは、上記に定義されるように正に荷電した少なくとも1つの荷電化学部分、例えば、スルホニウム基またはアンモニウム基であり;
・X’は、
○ -(NR5’R6’)+-、ここで、
R5’およびR6’はそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルにより、好ましくは、水素、C1-6-アルキル、およびC3-8-シクロアルキルにより表される基から選択されるか;あるいは
R5’R6’はそれらが結合している窒素と一緒にシクロヘテロアルキル、好ましくは、3~8員シクロヘテロアルキル、より好ましくは、3~6員シクロヘテロアルキルを形成する;
○ -NH-;
○ -NR7’-、ここで、R7’はC1-6-アルキルであり;
○ -N+(O-)R8’-、ここで、R8’はC1-6-アルキルであり;
○ -NC(O)R9’-、ここで、R9’はアミノ酸(前記アミノ酸は、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシンなど、好ましくは正に荷電している)、またはアミノ酸誘導体(前記誘導体は、コリンもしくはカルニチンなど、好ましくは正に荷電している)、またはC1-6-アルキルホスホニウムである;
からなる群から選択され;
・Y’は、
○ -S-;
○ -(SR10’)+-、ここで、R10’は、本明細書に定義される水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルにより表される基から選択され、好ましくは、C1-6-アルキルである;および
○ -S+(O)--
からなる群から選択される。
好ましくは、
・上記のようなボルチオキセチンの塩;
・上記のようなヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどの正荷電アミノ酸(好ましくは、少なくとも1つの)にカップリングされたボルチオキセチン;
・ピロリジニウム-ボルチオキセチン;
・ピペラジニウム-ボルチオキセチン;
・ジメチルアンモニウム-ボルチオキセチン;
・スルホニウム-ボルチオキセチン;
・N-オキシド-ボルチオキセチン;
・スルホキシド-ボルチオキセチン;
・ホスホニウム-ボルチオキセチン;および
・テンポール-カルバメート-ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
・上記のようなボルチオキセチンの塩;
・上記のようなヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどの正荷電アミノ酸(好ましくは、少なくとも1つの)にカップリングされたボルチオキセチン;
・ピロリジニウム-ボルチオキセチン;
・ピペラジニウム-ボルチオキセチン;
・ジメチルアンモニウム-ボルチオキセチン;
・スルホニウム-ボルチオキセチン;
・N-オキシド-ボルチオキセチン;
・スルホキシド-ボルチオキセチン;および
・ホスホニウム-ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
・上記のようなボルチオキセチンの塩;
・上記のようなヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどの正荷電アミノ酸(好ましくは、少なくとも1つの)にカップリングされたボルチオキセチン;
・ピロリジニウム-ボルチオキセチン;
・ピペラジニウム-ボルチオキセチン;
・ジメチルアンモニウム-ボルチオキセチン;
・スルホニウム-ボルチオキセチン;および
・ホスホニウム-ボルチオキセチン
からなる群から選択される。
i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤
としての使用のための医薬組成物に関し、
前記組成物は、少なくとも1種類の上記に定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
a)単離された衛星細胞を候補薬剤または候補薬剤の組合せと接触させる工程;
b)前記細胞の細胞表現型を評価する工程;
c)工程b)の細胞表現型を前記薬剤もしくは薬剤の組合せの不在下の衛星細胞の表現型、および/または上記のような5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤と接触させた衛星細胞の表現型と比較する工程
を含んでなる方法に関する。
本発明は以下の通りである。
[1]i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤
としての使用のための、5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤。
[2]前記薬剤が自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および/または損傷および/または障害により影響を受けた対象において使用される、上記[1]に記載の使用のための薬剤。
[3]前記骨格筋組織の自然の損失および/または損傷および/または障害がサルコペニアである、上記[1]または[2]に記載の使用のための薬剤。
[4]前記薬剤が抗鬱薬および抗片頭痛薬、それらの薬学上許容可能な誘導体、類似体、異性体、代謝産物、塩、溶媒和物、包接体、多形体、および共結晶、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、上記[1]~[3]のいずれかに記載の使用のための薬剤。
[5]前記抗鬱薬が非定型抗鬱薬、好ましくは、ボルチオキセチンなどのビスアリールスルファニルアミン、ならびにチアネプチン、アゴメラチン、ネファゾドン、トラゾドン、ブスピロン、タンドスピロン、およびケタミン;選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、好ましくは、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタプラム、セルトラリン、ノルセルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、アラプロクラート、セリクラミン、イフォキセチン、ジメリジン、ダポキセチン、エトペリドン、ならびにデスメチルシタロプラム、ジデスメチルシタロプラム、およびセプロキセチンなどのそれらの代謝産物;セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、好ましくは、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、およびシブトラミン;セロトニン-ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害薬(SNDRI)、好ましくは、ビシファジン、ブラソフェンシン、テソフェンシン、およびノミフェンシン;三環系抗鬱薬(TCA)、好ましくは、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、マプロチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミンおよびプロトリプチリン;モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO)、好ましくは、イプロニアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、セレギリンおよびラサギリン;ならびにノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬(NaSSA)、好ましくは、ミルタザピン、ミアンセリン、アプタザピン、エスミルタザピン、セチプチリンおよびS32212(N-[4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボキシアミドとしても知られる)からなる群から選択される、上記[4]に記載の使用のための薬剤。
[6]前記抗片頭痛薬がエルゴタミンまたはトリプタンであり、前記トリプタンは、好ましくはスマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、アビトリプタンおよびドニトリプタンからなる群から選択される、上記[4]に記載の使用のための薬剤。
[7]前記薬剤が少なくとも1つの荷電した化学部分を含んでなるように修飾されている、好ましくは、正に荷電されている、上記[1]~[6]のいずれかに記載の使用のための薬剤。
[8]前記正に荷電した化学部分が第四級アンモニウム基または第三級スルホニウム基である、上記[7]に記載の使用のための薬剤。
[9]・前記第四級アンモニウム基が式(I)
-(NR 1 R 2 R 3 ) + Z - (I)
[式中、
Zは、有機または無機陰イオンであり;かつ
R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有するか;または
・前記第三級スルホニウム基が式(II)
-(SR 4 R 5 ) + Z - (II)
[式中、
Zは、有機または無機陰イオンであり;かつ
R 4 およびR 5 はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有する、上記[8]に記載の使用のための薬剤。
[10]前記薬剤がボルチオキセチンの塩、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン、ピロリジニウム-ボルチオキセチン、ピペラジニウム-ボルチオキセチン、ジメチルアンモニウム-ボルチオキセチン、スルホニウム-ボルチオキセチン、N-オキシド-ボルチオキセチン、スルホキシド-ボルチオキセチン、およびホスホニウム-ボルチオキセチンなどの正荷電アミノ酸にカップリングされたボルチオキセチンからなる群から選択される、正荷電ボルチオキセチンである、上記[7]~[9]のいずれかに記載の使用のための薬剤。
[11]前記薬剤がヒスチジン-ボルチオキセチンまたはピロリジニウム-ボルチオキセチンである、上記[10]に記載の使用のための薬剤。
[12]自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および/または損傷および/または障害の進行を遅延させるための治療方法における使用のための、上記[1]~[11]のいずれかに定義される薬剤。
[13]i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤
として使用するための医薬組成物であって、
上記[1]~[11]のいずれかに定義される少なくとも1つの5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、組成物。
[14]骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および/もしくは損傷および/もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ/または前記5-HT1 BR刺激剤の作用を増大させるまたは増強する少なくとも1種類の活性剤をさらに含んでなる、上記[13]に記載の使用のための組成物。
[15]前記薬剤が衛星細胞、造血幹細胞、周皮細胞、血管芽細胞、間葉幹細胞、抗炎症薬、筋栄養剤、免疫治療薬、抗体、遺伝要素、ピンドロール、(S)-(-)-ピンドロール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記[14]に記載の使用のための組成物。
[16]それを必要とする対象に同時、個別または逐次投与するための組合せ製剤としての、上記[1]~[11]のいずれかに定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤と、骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および/もしくは損傷および/もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ/または前記5-HT1 BR刺激剤の作用を増大させるまたは増強する活性剤。
[17]衛星細胞の自己再生および/または分化を促進するための、上記[1]~[11]のいずれかに定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤のインビトロ使用。
[18]衛星細胞の自己再生および/または分化のインビトロ促進方法であって、衛星細胞を含んでなる単離された生体サンプルに、有効量の上記[1]~[11]のいずれかに定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤を投与する工程を含んでなる、方法。
[19]衛星細胞の自己再生および/もしくは分化を促進する;かつ/または衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する薬剤または薬剤の組合せを同定するインビトロスクリーニング方法であって、
a)単離された衛星細胞を候補薬剤または候補薬剤の組合せと接触させる工程;
b)前記細胞の細胞表現型を評価する工程;
c)工程b)の細胞表現型を、前記薬剤または薬剤の組合せの不在下での衛星細胞の表現型、および/または上記[1]~[11]のいずれかに定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)刺激剤と接触させた衛星細胞の表現型と比較する工程
を含んでなる、方法。
1.材料および方法
1.1.マウスの注射および損傷
本試験の総ての手順はパスツール研究所の動物実験委員会(Animal Care and Use committee)(CETEA 2014-004)により承認されたものである。明示されなければ、本試験には齢の雄マウスを使用し、温度および湿度を制御した病原体除去施設にて12:12明/暗周期で飼育した。食物および飲水は自由に与えた。
前脛骨筋(TA)を注意深く解剖し、液体窒素で冷却したイソペンタン中、数分で急速冷凍し、凍結切片化(10μm切片)まで-80℃で保存した。切片を染色前に室温で一晩維持した。その後、切片をPBS中で10分間再水和させ、10%ホルマリン中で3分間固定した。次に、これらの切片を自動染色機を用いてまたは手動でシリウスレッドを用い、常法でヘマトキシリンおよびエオジン(HE)染色を行った。
免疫染色は、冷PBS中4%パラホルムアルデヒド(PFA EMS#15710)で固定し、0.5%トリトンX-100を用いて室温で20分透過処理を施し、洗浄し、10%BSAで30分間ブロッキングした凍結切片に対して行った。切片を4℃で一晩、一次抗体とともに(以下の表1参照)、また、45分間、アレクサ結合二次抗体1/250およびヘキストとともにインキュベートした。その後、切片を、自動axioscan(Zeiss)または倒立Observer.Z1 Apotome(Zeiss)を用いて分析した。アポトーシス評価については、細胞を2%血清中に回収し、ポリD-リシン(Sigma-Aldrich#P6407)上で回転させ、すぐにPFA4%で固定した。
筋の切開は冷DMEM中で従前に記載されているように行った。次に、筋を小さな鋏で刻み、37℃で穏やかに浸透しながら、コラゲナーゼ0.1%およびトリプシン0.25%が入った50mlファルコンチューブに入れた。20分後、上清を氷上に置いた20%血清中に回収し、コラゲナーゼ/トリプシン溶液を加えて消化を続けた。筋が完全に消化したところで、40μmセルストレーナーを用いて溶液を濾過した。衛星細胞は、20%血清FBS(Biowest S1860)を含有する1:1 DMEM-Glutamax(Gibco#41965-039):MCDB201(Sigma#M6770)中で培養した。培地を、0.22μmフィルターを用いて濾過した。細胞をマトリゲルコーティング(BD Biosciences#354234)上に播種し、インキュベーター(37℃、5%CO2)内で維持した。一部のインビトロ試験では、6週間後にフルオキセチンまたはボルチオキセチン処置動物から心臓穿刺により血漿を抽出し、その後、1500gで15分間遠心分離を行った。このようにして得られた上清を培養培地中、FBSの代わりとし、残りの培地は不変とした。
FACSにより単離された細胞をマトリゲル(BD Biosciences#354234)でコーティングした24ウェルガラス底プレート(P24G-0-10-F;MatTek)に一晩播種し、インキュベーター内の予め平衡化した培地(1:1 DMEM Glutamax:MCDB[Sigma-Aldrich]、20%FCS(Biowest S1860)中に置いた。次に、このプレートを37℃、5%CO2(Zeiss、Pecon)でインキュベートした。LCI PlnN 10×/0.8W phaseII対物レンズを接続したZeiss Observer.Z1およびAxioVisionで操作されるAxioCamカメラを使用した。最大5日間細胞を映像化し、明視野および位相フィルターおよびMozaiX 3X3(Zeiss)で30分ごとに画像を得た。生データを変換し、動画として提供した。
画像解析(線維化定量)については、各試験につき最低3切片、各切片につき無作為に撮影した10枚の異なる写真に対してImageJ 1.46rソフトウエアを使用した。これらの写真を二値画像に変換した後、ピクセル値を収集した。線維サイズについては、切片を1/200希釈したウサギ抗ラミニン(Sigma-Aldrich #L9393)で4℃にて一晩、免疫染色した。二次ロバ抗ウサギ488(DL488 JacksonImmuno #711486152)を室温で45分、1/200で使用した。線維境界の画定はPixcavator(登録商標)ソフトウエアを使用することにより自動的に行った。
急速冷凍血漿サンプル(各条件につきn=6)を解凍し、上清をLuminex(登録商標)マルチプルサイトカインおよびケモカイン分析(Bio-Plex(登録商標)ProTMマウスサイトカインスタンダード23プレックス、グループIおよびスタンダード9プレックス、グループII)向けに処理した。冷凍筋のサンプル重により正規化を行った。
全RNAは、RNAeasy Microキット(Qiagen)を用いて細胞から単離した。全RNAを、スーパースクリプト(登録商標)III逆転写酵素(インビトロgen)を用いて逆転写した。リアルタイム定量的PCRはPower Sybr Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)を用いて行い、色素の組み込み速度を、StepOne(商標)Plus RealTime PCRシステム(Applied Biosystems)を用いてモニタリングした。各条件について少なくとも3回の生物学的反復を用いた。データはStepOne Plus RT PCRソフトウエアv2.1およびマイクロソフト・エクセルにより分析した。GAPDH転写産物レベルを各標的の正規化に使用した(=ΔCT)。リアルタイムPCR CT値を、2-(ΔΔCt)法を用いて分析し、発現倍率を計算した(ΔΔCT法、Livak et al., 2001)。
握力試験は、インビボでマウスの筋力を評価するために設計された非侵襲的方法である。力変換器に取り付けたグリップメーター(Bio-GT3、BIOSEB)は、生じた最大力を測定する。プラセボおよびフルオキセチン(6週間処置)mdxマウスを、4本の足をグリッドに接地して置き、マウスがそれらのグリップを離すまで徐々に後方へ引っ張った。5回の試験の後に統計分析を行い、各マウスについて3つの中央値データを用いて平均値を計算した。結果は、体重(g)に対して正規化した3つの最大力(g)の結果として表す。
TA筋をプラセボおよびフルオキセチン処置マウス(6週間の処置)から切り出した。線維2~5本の小束を、従前に記載した通りに筋から手で単離した。トリトンX-100を用いて化学的剥離を行った。剥離した線維をDisplacement Measuring System KD 2300(モデル0.5SU、Kaman Instrumentation、コロラドスプリングス、CO、USA)に取り付けた。力の測定を行うため、剥離した線維調製物を1%トリトンX-100(v/v)を含有する弛緩液(pCa9.0、低カルシウム含量)中で1時間インキュベートして筋線維膜および筋小胞体膜を可溶化し、次に、洗剤を含まない弛緩液中で数回洗浄した。線維をたるみのある長さに調節し、その後、張力が最大となるまで段階的に伸ばした。等尺性張力を、チュートレコーダー(モデル1200、Linear、リノ、ネバダ州、USA)を用いて継続的に記録した。得られた張力を線維横断面積に対して正規化した。
統計分析は、GraphPad Prismソフトウエアを用い、適当な検定(明示されていなければ、ノンパラメトリック・マン・ホイットニー)および有意性に関して最低95%の信頼区間を用いて行った;図に示すp値は、<0.05(*)、 <0.01(**)、および<0.001(***)である。図は、全供試動物の平均値±SDまたはRT-qPCRに関しては±SEM、または示されたように示す。
2.1.フルオキセチン
2.1.1.フルオキセチンは、骨格筋の血管数および衛星細胞数を増加させる
フルオキセチンの血管数に対する効果を検討するために、Flk1GFP/+またはTgPax7nGFPマウスに18mg/kgのフルオキセチンの腹腔内(I.P)または経口(P.O)投与を3または6週間行ったところ(図2a)、それぞれ内皮細胞および衛星細胞(SC)の直接的可視化を可能とした。本試験では、前脛骨筋(TA)に焦点を合わせた。骨格筋では、SCが筋修復の中枢である。組織学的計数により、SCの数はフルオキセチンで処置した際により多かったことが認められた(プラセボでの9.7±3.1SC/mm2に対して処置では16.3±5.4SC、p=0.04)(図2b~dおよびp~q)。これらの結果は、TAを消化し、Tg:Pax7nGFPマウスを用いたサイトメトリーによってSCの数を直接計数することにより(Sambasivan et al., 2009)確認した(p=0.02)(図2p,q)。SCは毛細血管に近接して位置し、血管新生は、血管細胞とSCの間の細胞相互作用を伴う筋修復SCの生存に重要であることが知られている。よって、血管の数を定量した。対照Flk1GFP/+マウス(プラセボ)では、血管の数は870±213.1血管/mm2であり、3週間のI.P処置後に増加し(1103±110.2血管/mm2)、6週間にいっそうさらに増加した(1384±175.3血管/mm2、p=0.008)(図2e)。新血管は、基底膜と透過性内腔(赤血球を含む場合がある)を連結する正常な組織学的外観を呈した。いくつかのモデルでは炎症と新血管新生には相関関係があるので(Sadat et al., 2014)、毎日のフルオキセチンのI.P投与は、血管新生に干渉し得る望ましくない腹膜炎症を引き起こす可能性があった。従って、フルオキセチンは6週間、P.O投与したところ、血管数に同様の増加が見られた(1256±62.2血管/mm2 p=0.008、図2e~g)。これらの結果は、フルオキセチンをC57Bl/6マウスに6週間P.O投与し、凍結切片TAに対してCD31+細胞の免疫標識を行うことによる別のモデルでも確認された。フルオキセチン処置マウスにおける2260±361 CD31+細胞/mm2に対してプラセボ処置マウスでは841±137 CD31+細胞/mm2が計数されp=0.008(図2t~v)、従前の所見が確認された。フルオキセチンの6週間インビボ送達の後、IL-1a、IL-1b、IL-2、およびエオタキシンのレベルはダウンレギュレートされたが、IL-4およびIL-13はアップレギュレートされた(p=0.02)。他の供試サイトカインは有意な変化を示さなかった(表2)。
フルオキセチンが筋に対して機能的な影響を持っていたかどうかを検討するために、フルオキセチン処置後にノテキシン損傷を行い(図3a)、Tg:Pax7nGFPマウスに対する筋の再生能を検討した(Sambasivan et al., 2009)。損傷4日後と14日後の筋の比較は、両場合ともより良好な再生を示した(図3b~j)。実際に、プラセボとフルオキセチン処置マウスの間には筋再生の特徴に大きな差が見られた。損傷4日後では、処置動物は、より多数のSCを示し(処置での459±283に対してプラセボでは177.2±49、p=0.04)(図3b~d)、より多くの細胞がすでに分化中であった(p=0.0006)(図3e~g)。損傷14日後のプラセボ群では、再生中の有中心核線維は、変動のあるサイズ(大小不同、81±28.4μm2)、単核炎症性細胞による多重筋内膜浸潤(切片当たり9.14±3.9 Gr1+細胞および12.6±3.9 F4/80+細胞)、カルシウム沈着の複数の大きな好塩基性巣の存在(19±4/mm2)、および筋内膜の軽度の線維化(総筋面積の6.4±2%)を示した(図3h~k)。対照的に、フルオキセチン処置マウスでは、再生中の線維はより大きく、変動の少ないサイズ(129±12.6μm2、p=0.005)、少ない炎症性細胞(4.1±2.6 Gr1+細胞;p=0.018および4.7±2.7 F4/80細胞;p=0.0017)、少ないカルシウム沈着(3.2±3/mm2 p=0.0006)、および少ない筋内膜線維化(総筋面積の2.2±0.7 p=0.007)を示した(図3h~k、および図4a~d)。しかしながら、線維の数は同じままであった(p=0.4、図4e)。損傷28日後、筋は完全に再生し、フルオキセチン処置動物で血管数(p=0.036)およびSC数が多かった(p=0.076)こと以外に、これらの2群の間に差は見られなかった。(図4f,g)。これらのデータを、Tg:Pax7nGFPマウス由来のSCを、C57Bl/6処置マウスまたはプラセボに由来する20%血漿中に播種することにより、インビトロで確認した。ライブビデオ顕微鏡により、最初の衛星細胞分裂は速く(フルオキセチン処置血漿では播種26.45時間±1.18後に対して、対照血漿では29.08時間±0.37後 p=0.02)、より高い分裂速度(プラセボでの12.5±2.1時間に対して、フルオキセチンでは8.7±0.7時間;p=0.047)で起こったことが認められた(図4i,j)。また、播種4日後にはより多いミオゲニン陽性細胞数(プラセボでは総播種細胞の12±5.5%に対して、フルオキセチン処置では34.75±6.3%;p=0.02)(図4k)ならびにより速い筋線維形成も見られ、インビボで筋線維のより速い分化および修復が見られることが確認された。興味深いことに、この再生の向上とともに、従前と同様に、損傷後の筋の炎症の軽減も見られた(表3)。例えば、炎症誘発性サイトカインIL-6は、損傷の4258±665pg/μlから、フルオキセチン処置を伴う損傷の2459±920pg/μlに低下した(p=0.02)。
どのように血管が活性化されたかを理解するために、6週間P.Oフルオキセチン処置後に、消化した筋からの内皮細胞(CD34+、CD31+、Sca-1+、CD45-)をFACSによる細胞選別にかけた(図5a)。次に、どれによって内皮細胞が活性化され得るかさらに特性決定するためにセロトニン受容体サブタイプに対してRT-qPCRを行った(図5b)。プラセボマウス(p=0.0035)に対して処置マウスでは5-HT1 BRサブタイプに90±35倍の増加が、また、フルオキセチン処置動物では5-HT2 BRサブタイプに30±13(p=0.015)倍の増加が見られた(図5b)。他の供試サブタイプ(5-HT1 AR、5-HT1 DR、5-HT1 FR、5-HT2 AR、5-HT2 CR)は、統計的に有意な増加を示さなかった(図5b)。これらのデータは、6週間P.Oフルオキセチン処置後の消化された筋から内皮マーカーを用いて確認した(データは示されていない)。同じ所見が、Tg:Pax7nGFPマウスからFACSにより細胞選別されたSCでも得られた(図5b)。
フルオキセチンをデュシェンヌ型筋ジストロフィーマウスモデルであるMdxマウス(Bulfield G et al., 1983)に6週間、P.O.送達した。フルオキセチン処置Mdxマウスは非処置Mdx対照(平均5041±1629mm2、p=0.04)に比べて少ない壊死線維巣(平均2893±803mm2)を示した(図8a)。また、線維サイズもMdx処置動物で全体的に大きかった(処置の4.241±0.9ピクセルに対してプラセボの3.192±0.3 p=0.051)(図8b)。従って、再生巣の数はフルオキセチンで処置したMdxマウスでは減少した(図8c~d)。血管の数は、プラセボ(切片当たり942.4±113血管、p=0.008)に比べて処置マウス(1459±327血管/mm2)で増加した(図8e)。興味深いことに、周期中の衛星細胞の数も減少しており、従前に見られた再生巣の数の減少と相関していた(図8f)。処置マウスはまた、プラセボ(580±158pg/mlのIL6、p=0.004)に比べて低いサイトカインレベルも示した(34.52±21pg/mlのIL6、表4)(図8g、表4)。同じ低下が他の炎症誘発性サイトカインについても見られた(データは示されていない)。IL10(抗炎症性サイトカイン)のレベルは、プラセボ(64.1±50、p=0.4)に比べて処置動物では変化が無かった(99.6±56pg/mlのIL10)ことに留意されたい(図8h、表4)。この所見は、筋に見られた炎症性細胞の浸潤の減少と一致していた(プラセボにおいて切片当たりに見られた9.6±3.7のGr1+細胞に対して、処置マウスでは4±2.4のGr1+細胞 p=0.04)(図8i)。特に、Mdxマウスをフルオキセチンおよび5-HT1B阻害剤で処置した場合には、有益な効果が消失した(図9a~h)。
2.2.1.ボルチオキセチンは前脛骨筋の血管数を増加させる
血管数に対するボルチオキセチンの効果を検討するために、C57Bl/6マウスに20mg/kgのボルチオキセチンの腹腔内(I.P)投与を12日間、3週間または6週間のいずれかで行った(図10a)。CD31+細胞の数を免疫染色により計数した。プラセボにおける血管数は(863.5±115.6血管/mm2)であり、12日間のI.P処置後に増加し(2274±926血管/mm2、p=0.03)、3週間後にはいっそう増加する(2847±705血管/mm2、p=0.02)(図10b)。しかしながら、12日間と3週間の処置の間に統計的に有意な差は無かった(p=0.49)。新血管は、基底膜と透過性内腔(赤血球を含む場合がある)を連結した正常な組織学的外観を呈した。いくつかのモデルでは炎症と新血管新生には相関関係があるので、毎日のボルチオキセチンのIP投与は、血管新生に干渉し得る望ましくない腹膜炎症を引き起こす可能性があった。従って、ボルチオキセチンは12日間経口(P.O)投与したところ、血管数に同様の増加が見られた(2451±595血管/mm2 p=0.028、図10c)。これらの結果をさらに確認するために、ボルチオキセチンをFlk1GFP/+マウスに12日間、P.OおよびI.P投与し、ex vivoマトリゲル血管新生アッセイおよびボルチオキセチン処置マウス由来血漿をHUVEC(内皮細胞)に対して使用する。
衛星細胞数を計数するために、プラセボおよびボルチオキセチン(12日、20mg/Kg)処置マウスにおいてTg:Pax7nGFPマウスの前脛骨筋(TA)を消化し、FACSにより分析した。次に、TA当たりの細胞をサイトメトリーにより計数したところ(図10d)、非処置マウス(4444衛星細胞±802 p=0.008)に対して処置マウス(8660衛星細胞±699)でSC数に明白な増加が見られた(図10a)。これらのデータを切片に対する組織学的計数により確認したところ、TA切片に対して2倍の増加が見られた。3週間のボルチオキセチン処置後、衛星細胞数ははるかに多かった(9351衛星細胞±706、p=0.0079)が、12日間と3週間の処置の間に統計的に有意な差は見られなかった(p=0.15)。ボルチオキセチンはまた20mg/kgでのP.O投与も行ったところSC数に同様の増加が見られ、それにより、I.P結果が確認された(図10d,e)。
5-HT1 BRの役割を検討するために、特異的5-HT1 BRアンタゴニストであるGR127935塩酸塩阻害剤を12日間のボルチオキセチンI.P処置とともに浸透圧ポンプに送達した。血管の数は、ボルチオキセチンおよびPBS処置Flk1GFP/+マウス(2274±926血管/mm2、p=0.028)に比べて、ボルチオキセチンおよび阻害剤処置Flk1GFP/+マウスで少なかった(928±207血管/mm2)(図11a)。また、SCの数も、ボルチオキセチン単独に比べて、ボルチオキセチンおよび阻害剤処置Tg:Pax7nGFPマウスで少なかった(TA当たり5540±411 SC)(図11b)。それを5-HT2 B受容体の阻害剤であるMDL100907で打ち消すとボルチオキセチンの効果の阻害は、血管数についてもSC数についても見られなかった(図11a,b)。
2.3.1.ヒスチジン-ボルチオキセチンおよびピロリジニウム-ボルチオキセチンは血管および衛星細胞の数を増加させる
ボルチオキセチンの2つの誘導体、すなわち、ヒスチジン-ボルチオキセチンおよびピロリジニウム-ボルチオキセチンが、非修飾型のボルチオキセチンに比べて同等または改善された効果を有し得るかどうかを調べるために、上記の第2.2.3に記載されるインビトロアプローチを使用し、衛星細胞の分化カスケードを、上記の第2.2.3に記載されるPax7(肝細胞性および静止のマーカー)およびミオゲニン(MyoG、分化のマーカー)の発現パターンを評価することによって検討した。これを行うために、Tg:Pax7-nGFP由来の衛星細胞をFACSにより単離し、2.000細胞/cm2で播種した(一晩播種)。翌日、ボルチオキセチン、その誘導体、または対照PBSを10μMで加え、示された時点で細胞を固定した。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)種の抗鬱薬(例えばフルオキセチン)は、広域の気分障害を治療するために慣用されている(Marsella et al., 1975)。興味深いことに、脳以外の器官の再生を向上させるためのフルオキセチンの使用は評価されたことが無かった。
Claims (16)
- 5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤を含んでなる、
i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;または
ii)衛星細胞プールの枯渇の予防剤および/もしくは阻害剤であって、
前記直接的刺激剤がボルチオキセチンまたは少なくとも1つの荷電した化学部分を含んでなるように修飾されたボルチオキセチンである、前記剤。 - 前記剤が自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および/または損傷および/または障害により影響を受けた対象において使用される、請求項1に記載の剤。
- 前記骨格筋組織の自然の損失および/または損傷および/または障害がサルコペニアである、請求項2に記載の剤。
- 前記修飾されたボルチオキセチンが少なくとも1つの正に荷電した化学部分を含んでなるように修飾されたボルチオキセチンである、請求項1~3のいずれか一項に記載の剤。
- 前記正に荷電した化学部分が第四級アンモニウム基または第三級スルホニウム基である、請求項4に記載の剤。
- ・前記第四級アンモニウム基が式(I)
-(NR 1 R 2 R 3 ) + Z - (I)
[式中、
Zは、有機または無機陰イオンであり;かつ
R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有するか;または
・前記第三級スルホニウム基が式(II)
-(SR 4 R 5 ) + Z - (II)
[式中、
Zは、有機または無機陰イオンであり;かつ
R 4 およびR 5 はそれぞれアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される]
を有する、請求項5に記載の剤。 - 前記少なくとも1つの正に荷電した化学部分を含んでなるように修飾されたボルチオキセチンがボルチオキセチンの塩、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどの正荷電アミノ酸にカップリングされたボルチオキセチン、ピロリジニウム-ボルチオキセチン、ピペラジニウム-ボルチオキセチン、ジメチルアンモニウム-ボルチオキセチン、スルホニウム-ボルチオキセチン、N-オキシド-ボルチオキセチン、スルホキシド-ボルチオキセチン、およびホスホニウム-ボルチオキセチンからなる群から選択される、請求項4~6のいずれか一項に記載の剤。
- 前記少なくとも1つの正に荷電した化学部分を含んでなるように修飾されたボルチオキセチンがヒスチジン-ボルチオキセチンまたはピロリジニウム-ボルチオキセチンである、請求項7に記載の剤。
- 自然なまたは病的な骨格筋組織の損失および/または損傷および/または障害の進行を遅延させるための治療方法における使用のための、請求項1~8のいずれか一項に定義される剤。
- i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進剤;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇の予防剤および/もしくは阻害剤
として使用するための医薬組成物であって、
請求項1~8のいずれか一項に定義される少なくとも1つの5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤と少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、組成物。 - 骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および/もしくは損傷および/もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ/または前記5-HT1 BRの直接的刺激剤の作用を増大させるまたは増強する少なくとも1種類の活性剤をさらに含んでなる、請求項10に記載の組成物。
- 前記活性剤が衛星細胞、造血幹細胞、周皮細胞、血管芽細胞、間葉幹細胞、抗炎症薬、筋栄養剤、免疫治療薬、抗体、遺伝要素、ピンドロール、(S)-(-)-ピンドロール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- i)衛星細胞の自己再生および/もしくは分化の促進;ならびに/または
ii)衛星細胞プールの枯渇の予防および/もしくは阻害
に使用するための組合せ製剤であって、
請求項1~8のいずれか一項に定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤と、骨格筋組織の自然なもしくは病的な損失および/もしくは損傷および/もしくは障害を遅延させる、予防するもしくは治療する、かつ/または前記5-HT1 BR刺激剤の作用を増大させるまたは増強する活性剤とを含んでなり、それを必要とする対象に同時、個別または逐次投与するための、組合せ製剤。 - 衛星細胞の自己再生および/または分化を促進するための、請求項1~8のいずれか一項に定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤のインビトロ使用。
- 衛星細胞の自己再生および/または分化のインビトロ促進方法であって、衛星細胞を含んでなる単離された生体サンプルに、有効量の請求項1~8のいずれかに定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤を投与する工程を含んでなる、方法。
- 衛星細胞の自己再生および/もしくは分化を促進する;かつ/または衛星細胞プールの枯渇を予防および/もしくは阻害する剤または該剤の組合せを同定するインビトロスクリーニング方法であって、
a)単離された衛星細胞を候補剤または候補剤の組合せと接触させる工程;
b)前記細胞の細胞表現型を評価する工程;
c)工程b)の細胞表現型を、請求項1~8のいずれか一項に定義される5-ヒドロキシトリプタミン1B受容体(5-HT1 BR)の直接的刺激剤と接触させた衛星細胞の表現型と比較する工程を含んでなる、方法。
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