TW200948811A - 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one derivatives, their preparation and their therapeutic applications - Google Patents

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dihydro
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Cedric Couturier
Loic Foulon
Gal Claudine Serradeil-Le
Gerard Valette
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Sanofi Aventis
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Description

200948811 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎丨，3_二氫_2仄吡咯并[3,2_b]〇比啶_ 2-酮衍生物，其製備及其治療應用。 【先前技術】 本發明之化合物對於精胺酸_血管加壓素（AVp)之人類 Vla受體具有高親和力及高選擇性，或就一些化合物而言 對於精胺酸-血管加壓素（Avp)之人類Vu及Vib受體具有高 親和力及高選擇性。 AVP為已知其抗利尿作用及調節動脈壓作用之激素。其 刺激若干種類型之受體：Vl(Vla，Vib)，V2。此等受體尤 其位於肝、血管（冠狀動脈、腎、大腦）、血小板、腎、子 宮、腎上腺、胰腺、中樞神經系統及腦垂體中。因此AVp 發揮心血管、肝、胰、抗利尿及血小板凝集作用，且對於 中樞及周邊神經系統及對於子宮體有作用。 各種受體之位置在以下文獻中描述：s. JARD等人， Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in
Progress in Endocrinology. H· IMURA及 K. SHIZURNE編， Experta Medica，Amsterdam, 1988，1183-1188，及以下論文 中描述：J. Lab· Clin. Med.，1989，UA (6)，617-632 及 Pharmacol. Rev., 1991，41(1), 73-108。 更特定言之’ AVP Vla受體位於許多周邊器官及腦中。 其已在大鼠及人類體内選殖，且其調節AVp之大部分已知 作用··血小板凝集；子宮收縮；血管收縮；腎小球系膜細 139371.doc 200948811 胞收縮；醛固酮、皮質醇、CRF(促皮質素釋放因子）及促 腎上腺皮質激素（ACTH)之分泌；肝醣分解作用；細胞增 殖及AVP之主要中樞作用（體溫過低、記憶、焦慮、親和及 其類似者）。 腎上腺皮質亦在涉及糖皮質素及鹽皮質素（醛固酮及皮 質醇）之產生的Vla受體中富集。經由此等受體，AVP(循環 或局部合成）可以比得上血管收縮素II之產生之效率的效率 來誘發酸固酮之產生（G_ GUILLON等人，Endocrinology， ❹ 1995，136 (3)，1285-1295)。皮質醇為產生ACTH(壓力激 素）之有效調節劑。 最近之研究已展示腎上腺能夠經由由髓細胞攜帶之Vla 及/或vlb受體之活化直接釋放CRF及/或ACTH(G. MAZZOCCHI 等人，Peptides, 1997, 18 (2), 191-195; E. GRAZZINI 等人，J. Clin· Endocrinol. Metab.，1999，84. (6), 2195-2203)。
Vla受體亦為小細胞肺癌（SCLC)之更具特異性標記物 ❹ (P.J. WOLL等人，Biochem. Biophys. Res. Commun·，1989, 164 (1)，66-73)。因此，本發明之化合物為明顯診斷工具 且提供新穎治療方法（放射性標記；SPECT，單光子發射 電腦斷層攝影法；PET掃描，正電子發射斷層成像掃描）用 於控制此等腫瘤增殖及其偵測（甚至在早期）。
Vlb受體最初在各種動物物種（大鼠、豬、乳牛、綿羊及 其類似者）之腺性腦垂體中經識別，包括人類中（S. Jard等 人，Mol. Pharmacol·, 1986，30, 171-177 ; Y. Arsenijevic等 139371.doc 200948811 人，J. Endocrinol., 1994，141, 3 83-391 ; J. Schwartz 等 人，Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109 ; Y. de
Keyser等人，FEBS Letters, 1994, 356., 215-220)其中其藉 由AVP刺激促腎上腺皮質激素之釋放且加強CRF對ACTH釋 放之影響（G. E. Gdjjes等人，Nature, 1982，299., 355)。在 丘腦下部中，Vlb受體誘發CRF之直接釋放 (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508)且在此等各種態 樣中涉及壓力情形。 此等Vlb受體已於大鼠、人類及小鼠中選殖（Y. de Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220 ; T. Sugimoto等 人，J. Biol. Chem·，1994, 269 (43), 27088-27092 ； M. Saito 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun·，1995，212 (3)， 751-757 ; S. J. Lolait等人，Neurobiology, 1996，92, 6783-6787 ; M. A. Ventura 等人，Journal of Molecular
Endocrinology, 1999, 22, 25 1-260)且各種研究（原位雜交、 PCR、聚合酶鏈反應及其類似者）顯示此等受體在各種中樞 組織（詳言之腦、丘腦下部及腺性腦垂體）中及周邊組織 (腎、胰腺、腎上腺、心臟、肺、腸、胃、肝、腸系膜、 膀胱、胸腺、脾、子宮、視網膜、甲狀腺及其類似者）及 在一些腫瘤（垂體腫瘤、肺部腫瘤及其類似者）中普遍存 在，提示此等受體具有廣泛生物及/或病理學作用且可能 涉及多種疾病。 舉例而言，在大鼠中，研究已展示AVP經由Vlb受體調節 胰腺内分泌，刺激胰島素及升糖素之分泌（B. Lee等人， 200948811
Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995)或在為AVP之局部合成位置之神經管-腎上腺中產生 兒茶紛胺（E. Grazzini等人，Endocrinology，1996, 137 (a), 3906-3914)。因此，在後者組織中，認為經由此等受體之 AVP在一些類型之分泌AVP之腎上腺嗜鉻細胞瘤中具有關 鍵作用且從而誘發造成抗血管收縮素II受體及轉換酶抑制 劑之拮抗劑的高血壓抵抗之兒茶酚胺的持續生成。 亦將Vlb受體視為分泌ACTH之腫瘤（諸如某些垂體腫 瘤、某些支氣管肺癌（SCLC、小細胞肺癌）、胰腺癌、腎上 腺癌及曱狀腺癌）之標記物，該等腫瘤在有些情況下導致 庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)(J. Bertherat等人，Eur. J. Endocrinol·, 1996，135. 173 ； G. A. Wuinert 等人， Lancet，1990，335, 991-994 ; G. Dickstein 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 8_1_ (8), 2934-2941)。 在胃及腸級別下Vlb受體之信使的大量存在表明經由此 受體之AVP涉及胃腸激素，諸如膽囊收縮素、胃泌素或胰 泌素之釋放（T_ Sugimoto 等人，Molecular cloning and functional expression of V。 receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research ; T. Saito, K. Kurosawa 及 S. Yoshida 編，Elsevier Science, 1995, 409413)。 在一些專利申請案中已將1,3-二氫-2ii-吲哚-2-酮衍生物 描述為精胺酸-血管加壓素及/或催產素受體之配位體：可 提及之專利申請案為WO 93/15 05 1、EP 63 6 608、EP 63 6 139371.doc 200948811 609、WO 97/15 556、WO 98/25 901、WO 01/55 130、WO 01/55 134 ' WO 01/64 668 ' WO 01/98 295 ' WO 03/008 407、WO 06/080 574、WO 08/025 735。 國際申請案WO 95/18 105係關於下式之化合物：
其中詳言之： -X表示so2; _ Ri ' Rii ' 、RIV、Rv、RvA q具有不同值。 一般而言，式（A)化合物對於血管加壓素及/或催產素受 體具有親和力。另外，此申請案未描述吲哚_2_酮環之扣位 被氮原子佔據且RIV仍藉由氮原子連接於吲哚_2_綱環之3_ 位之實例。 特定言之，在WO 95/018 1〇5之實例22〇中描述 [[5,6-二氣-3-(2_氣苯基）_2_側氧基_3 [(2-娘啶_4_基乙基）胺 基]-2,3-二氫_1开·吲嗓基]項醯基]苯基]n —二乙基脲（化 合物心在實例277中#述3·[4_[[5_氣_3·(2_氯苯二-甲 基_2-側氧基-3_[(2_派咬_4•基乙基）胺基]_2,3_二氫·ι °木基]磺醯基]笨基]-1，1·二乙基脲（化合物β)。 化合物α對於AVP之人類Vu受體具有良好親和力， 139371.doc
-1(K 200948811 對於AVP之人類V2受體及催產素受體具有良好親和力.作 不因此對於AVP之人類Vla受體及AVP之人類v】b受體具有 選擇性。 ~ 化合物β對於AVP之人類Vla受體具有良 —之人歸體具有良奸親和力；但不=二 之人類Via受體及AVP之人類Vlb受體具有選擇性。 【發明内容】 現已發現對於AVP之人類Vu受體具有高親和力及高選擇 性之新穎化合物’且其為該等受體之拮抗劑，且—些化合 物進一步對於AVp之人類受體具有高親和力。 本發明之標的為對應於式（I)之化合物： ❹ r5
"Ο
R2、/N
SO,
R6 (I) 其中： -X表示未經取代或在碳 厌原子上經氟原子或（C丨-c3)烷基 取代…人或數次之二價（C1_C5)㈣基； • Ri表示： ’基團-NR8R9 ; .未經取代或經(C，基、(C3_C5)環烧基取代一次 139371.doc 200948811 或數人之π辰咬基或娘°定-4-基，該等碳原子亦可 能經一或多個氟原子取代； R2表不氣原子、鹵素原子、Aik基團、OAlk基團； 汉3表示氣原子、鹵素原子、Aik基團、OAlk基團； R4表不氫原子、鹵素原子、Aik基團、羥基、〇Alk基 團； R5表不氫原子、鹵素原子、Aik基團、羥基、〇Alk基 團； 心表不氫原子、_素原子' Aik基團、羥基、OAlk基€1 團； R?表不氫原子、鹵素原子、Aik基團、羥基、〇Alk基 團； R8及R9各自獨立表示氫原子或烷基； -或者Rs及I連同其所連接之氮原子一起構成選自：吖 丁啶-1-基、吡咯啶-丨―基、哌啶_丨_基、嗎啉_4_基、硫 馬啉-4-基、哌嗪基或全氫氮呼基之雜環基，該 雜環基未經取代或經胺基、經基、（Ci_C4)院基、（c3_ 〇 cs)%烷基、（Cl_C4)烷氧基取代一次或數次，該等碳 原子亦可能經一或多個氟原子取代； -Aik表不未經取代或經氟原子取代一次或數次之（c丨_ C4)烷基。 式⑴化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或錢映異構體形式存在。該等對映異構體、 非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明 139371.doc •12· 200948811 之一部分。 式（I)化合物可以驗或與酸形成之加成鹽之形式存在。該 等加成鹽形成本發明之一部分。 此等鹽有利地以醫藥學上可接受之酸來製備，但適用於 純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之—部 分。 根據本發明，含有胺或氮原子之化合物之^氧化物亦形 成本發明之一部分。 對「鹵素原子」之表述應理解為意謂溴、氣、氟或碘原 子。 對「（G-C3)烷基」或「（Cl_C4)烷基」之表述分別應理解 為分別意謂具有1至3個碳原子或具有1至4個碳原子之直鏈 或支鏈烷基’諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基或第三丁基。 對（Cl_C5)伸烷基」之表述應理解為意謂具有丨至5個碳 原子之二價基團，諸如亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁 基，或伸戊基。 對「（C3_CS)環烷基」之表述應理解為意謂環丙基、環丁 基或環戊基。 對（c】C4)烧氧基」之表述應理解為意謂具有】至4個碳 原子之直鏈或支鏈烧氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。 根據本發明，較佳為式⑴化合物，其中： -X表示未經取代或在碳原子上經氟原子或(Ci_C3)烧基 139371.doc -13 - 200948811 取代一次或數次之二價（C3_c4：Ht烷基； -Ri表示： •基團-NRgR9 ; • °底咬-4-基； -R2表示Aik基團、〇Alk基團； -R3表示氫原子； -R4表示鹵素原子； -R5表示氫原子； -Re表示鹵素原子、〇Aik基團； -R7表示氫原子、Aik基團、〇Aik基團； -RAR9it同其所連接之氮原子-起構成選自：娘咬i 基"底唤小基之雜環基，該雜環基未經取代或經氣原 子、胺基、羥基、甲基取代一次或兩次； _ Aik表示未經取代或經氟原子取代—次或數次之 C4)燒基； 該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式。 尤其較佳為式（I)化合物，其中： -X表示二價伸丙基或伸丁基； -R1表示： .哌啶-1-基、哌嗪-1·基、4_曱基哌嗪基； •哌啶-4-基； -表示曱基、甲氧基； -Κ·3表示氫原子； -R4表示氟原子； 139371.doc -14- 200948811 -r5表示氫原子； _ R·6表不氣原子、甲氧基、異丙氧基、二氟ι曱氧美. -R7表示氫原子、曱基、甲氧基； 該化合物呈驗或與酸形成之加成鹽形式。 為本發明之標的之式（I)化合物尤其可為所提及之以下化 合物： -3-(2-既苯基）_1_[(4-異丙氧基苯基）續醢基]_5_曱氧美_ 3-(3-哌嗪_丨_基丙基）_1，3_二氫_2丑-吡咯并[3,2_b]吡啶_ ❿ 2-酮； -3-(2 -既笨基）_ι_[(4 -異丙氧基苯基）續酿基]_5_曱氧基_ 3-(3-派η秦-i_基丙基）·ι，3 -二氫- 2//-。比〇各并[3,2-b]吼。定_ 2- 酮； 3-(2-敗苯基）-5-甲氧基-l-[(3-曱氧基苯基）石黃醯基]-3_ (3-哌嗪基丙基）-1，3-二氫-2i/-吡咯并[3,2_b]吡啶_2_ 酮； ❹ -^[(3-氣苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-甲氧基_3_(3_0辰 嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-°比11各并[3,2-13]'1比11定_2__; _ 3-(2-氣苯基）_ι_[(4 -異丙氧基本基）續酿基]_5_甲氧其 3- (3-旅11定_1_基丙基）_1，3-二氫-2/；/_-吼。各并[3,2_13]1>比0定_ 2- 酮； ""3-(2 -鼠笨基）_ι_[(4 -異丙氧基苯基）績酿基]_5_甲氧基 3- (3-派咬_1-基丙基）-1，3-二氫-2//-»比洛并[3,24]"比咬_ 2-酮； _ 3-(2-乾苯基）_5_曱氧基-l-[(3-曱氧基笨基）確酿基]_3_ 139371.doc -15- 200948811 (3 -旅0定-1 -基丙基）-1，3 -二氮-2 j?/- α比洛并[3，2 - b ]0比σ定-2 -酮，異構體； -1-{[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基}-3-(2-氟苯基）-5-甲氧 基-3 -(3 -派咬-1 -基丙基）-1，3 -二鼠-2//·0比洛并[3，2-b]0比 - 2 -嗣， -1-[(3-氯苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-曱氧基-3-(3-哌 -1 -基丙基）-1，3 -二鼠-2 π比嗜弁[3，2 - b ] °比。定-2 -嗣， -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱氧基-3 - ( 4 -略 °秦-1 -基丁基）-1，3 -二鼠-2 jF/"-。比洛并[3，2 - b ]11 比咬- 2- 酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱氧基- 3- [3-(4 -甲基旅°秦-1-基）丙基]-1,3-二氮-2 /7"-0比嘻弁[3，2 -b]吡啶-2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲氧基-3-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）丁基]-1，3-二氫-2孖比咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱氧基-® 3-(3-略σ定-4-基丙基）-l，3 -二鼠-2。比洛弁[3，2-b]。比σ定_ 2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲氧基-3 - (4 -略嗓-1 -基丁基）-1，3 二鼠-2 //- °比 13各弁[3，2 b ] °比 σ定_ 2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱基-3-(3 -娘唤-1 -基丙基） 1，3 -二氮-2 °比洛并[3，2 - b ]σ比淀-2 - 139371.doc -16· 200948811 酮； -3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-1-[(4-曱氧基-3-甲基苯基）磺醯 基]-3-(4-哌嗪-1-基丁基）-1,3-二氳-2开-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-酮； -1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-甲基-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； -3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-曱基苯基）磺醯 基]-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-酮； -1-[(2,4-二曱氧基笨基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-曱氧 基-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-曱氧基-3-甲基苯基）磺醯基]-5-曱 基-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-酮； -1-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-曱氧 基-3-(4-哌嗪-1-基丁基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡 啶-2-酮； -3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲基-3-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）丙基]-1，3-二氫-2/ί-吼咯并[3,2-b] 。比咬-2-酮； -3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-l-[(4-甲氧基-3-曱基苯基）磺醯 基]_3-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）丁基）-1，3-二氫-2//-°比咯并 139371.doc -17- 200948811 [3,2-b]吡啶-2-酮； 該化合物呈鹼或與酸形成之加成鹽形式，呈純對映異構 體或外消旋混合物之形式。 在下文中，對「保護基Pg」之表述應理解為意謂一方面 在合成中可保護諸如經基或胺基（amine)之反應性官能基， 另一方面在合成結束時可再生完整之反應性官能基之基 團。保護基之實例及保護與去保護方法之實例係於 「Protective Groups in Organic Synthesis」，Green等人， 第四版，John Wiley & Sons, Inc.，New York, 2007 中提 ❿ 供。 在下文中，對「離去基」之表述應理解為意謂易於藉由 異質鍵斷裂使電子對脫離而自一分子分解之基團。舉例而 言，因此在取代反應過程中此基團可易於經另一基團置 換。該等離去基為（例如）鹵素，或諸如甲績酸S旨、苯石黃酸 酯、對曱苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯及其類似物之 活化羥基。離去基之實例及其製備之參考係於「Advanced Organic Chemistry」，Μ. B. Smith及 J. March，第 6版，
Wiley Inter science, 2007，第 496-501 頁中提供。 根據本發明，可能根據特徵如下之方法來製備式（I)化合 物： 將下式之化合物： 139371.doc -18· 200948811
(其中X、R!、R2、R3、：^及心係如式⑴化合物所定義） 在驗存在下與下式之磺醯基_化物反應：
(其中I及I係如式⑴化合物所定義且Hal表示函素原 子）。 視It况使式（I)化合物轉化為其與無機酸或有機酸形成之 鹽之一者。 該反應係在例如金屬氫化物（諸如氫化鈉）或金屬醇鹽（諸 如第二丁醇鉀）之強鹼存在下，於諸如N，N-二曱基甲醯胺 Q 或四氫呋喃之無水溶劑中且在介於-70°C與+60。(：之間的溫 度下進行。該反應較佳使用Hal=cl之式（ΙΠ)化合物進行。 可Ik後根據習知方法例如，藉由結晶或層析法將因此獲 得之式（I)化合物與反應介質分離且純化。 根據習知技術將因此獲得之式（I)化合物以游離鹼或鹽之 形式分離。 式（Π)化合物係藉由將下式之化合物丨，3_二氫-2开_吡咯并 [3,2-b]吡咬-2-酮： 139371.doc -19· (IV) 200948811
(其中，:3、_5係如式⑴化合物所定義)h 化合物反應來製備 疋我）與下式之 Z-X-Rj 〇 如=Rl係如式⑴化合物所定義且2表示 如i素原子，較佳碘或溴， 基，诸 基。 次曱頌馱®曰或對曱苯續酸酯 該反應係在例如驗金屬醇鹽（諸如第三丁 在下，於諸如四氫㈣敍 )之強鹼存 入 。 一τ基甲醯胺之溶劑中曰产 "於-50C與室溫之間的溫度下進行。 在 亦可能藉由將下式化合物：
Rs
_ (其中X、&、&、仏及心係如式⑴化合物所定義且Z表 不如上所述之離去基）與式RiH(VlI)之化合物反應來製備式 σι)化合物。該反應係在諸如碳酸鈉之鹼金屬碳酸鹽存在 下及在諸如蛾化納之驗金屬虐化物存在下，於諸如:腈或 139371.doc •20· 200948811 N，N-二甲基甲醯胺之溶劑中且在介於宮、、θ 丨％至，皿與溶劑之回流溫 度之間的溫度下進行。 式（III)化合物為市售的、已知的或藉由諸如Ερ 〇 984 Β及WO 95/18 105中所述之已知方法來製備。舉例而 言，式（III)化合物可藉由相應苯磺酸或其鹽（例如其鈉鹽或 鉀鹽）之i化作用而製備。該反應係在諸如磷醯氣、亞硫 醯氣、三氯化磷、三溴化磷或五氣化磷之齒化劑存在下、 無溶劑或在諸如鹵代烴或N，N_二甲基甲醯胺之溶劑中且在 介於-lot與200t之間的溫度下進行。 亦可能藉由將氣磺酸與下式之化合物： 上
Or (νπι) K6 (其中Re及R7係如式⑴化合物所定義）反應來製備式（ΠΙ) 口物 該反應係根據0111〇1>〇3111卩11〇11丨0八£^(1;尺·】·
Cremlyn; The Royal Society of Chemistry，2002中所述之 程序進行。 式（IV)化合物為已知的且係根據諸如w〇 95/18 105中或 W〇〇l/55 π〇中所述之已知方法來製備。 亦可能根據以下流程1來製備式（IV)化合物，其中R表示 (Ci~C4)烷基。 139371.doc •21 · 200948811 流程1
根據流程1，式（IV)化合物係經藉由將式（IX)化合物之硝 基還原就地產生之式（X)之胺的環化作用而獲得。該反應 係在例如錫或鐵之金屬存在下，在諸如乙酸之酸性介質 中，於諸如曱醇之溶劑中且在介於室溫與100°c之間的溫 度下進行。 式（V)化合物為市售的或根據已知方法來製備。 式（VI)化合物係藉由將下式之化合物：
R3 Η (其中r2、r3、r4及r5係如式（I)化合物所定義）與下式之 化合物反應來製備： (XI)
Hal-X-Z 其中X係如式（I)化合物所定義，Z係如上文所定義且Hal 表示ifi素原子。 139371.doc -22- 200948811 該反應係在例如鹼金屬醇鹽（諸如第三丁醇鉀）之強鹼存 在下，於諸如四氫吱喃或Ν，Ν_二甲基甲賴之溶劑中且在 介於-50°C與室溫之間的溫度下進行。 R5、 Ο 式㈤化合物亦藉由下式之化合物之環化作用來製備：
(XU) 其中R2 R3 r4、r5、乂及z係如式⑴化合物所定義。 該反應係在例如錫或鐵之金屬存在下，在諸如乙酸之酸 性介質中，於諸如甲醇之溶劑中且在介於室溫與 間的溫度下進行。 式（νπ)化合物為市售的、已知的或根據熟習該項技術者 已知之方法製備。 ❹ 式（VIII)化合物為已知的或根據已知方法來製備。 式(IX)化合物係藉由將下式之化合物： 尺2、/Ί
(ΧΙΠ) (其中r2及r3係如式⑴化合物所定義且Hai表示南素原 子）與下式之化合物反應來製備： 139371.doc •23- (XIV) 200948811 r5
OR (其中R_4及R_5係如式（I)化合物所定義）e 該反應係在例如鹼金屬醇鹽（諸如第三丁醇鉀）或諸如 屬氫化物（諸如氫化鈉）之強鹼存在下，於諸如金
甲醯胺之無水溶劑中且在介於臂〇與室溫之間的 進行。 '现沒下 習該項技術者 式（XI)、（XIII)及（XIV)之化合物係根據熟 所熟知之方法來製備。 式（XII)化合物係藉由將了式之化合物： r5
(IX) ❹ (其中R2、R3、]14及r5係如式⑴化合物所定義且R為 C4烷基）與下式之化合物反應來製備··
Hal-X-Z y (XI) 其中X係如式（I)化合物 π疋義Ζ係如上文所定義且Hal 表示鹵素原子。 該反應係在諸如驗金屬醇鹽(諸如第三丁醇鉀)之強驗存 在下’於遠如四氫咬喃或N，N_:f基甲醯胺之溶劑中且在 13937I.doc -24· 200948811 介於-5(TC與室溫之間的溫度下進行。 .3有胺或氮原子之化合物之N_氧化物係、根據熟習該項技 術者已知之方法，使胺與有機過酸（諸如過乙酸、三氟過 乙酉文過〒酸、過苯f酸）或其衍生物（諸如3_氯過苯甲酸） 在"於0 C與90 C之間的溫度下，較佳在低於5〇〇c之溫度 '下反應來製備。 為獲传王光學純異構體形式之式⑴化合物，可使用習知 分離技術：例如將由外消旋鹼與光學活性酸形成之鹽分步 再結晶，其原理為人所熟知，或習知之製備液相層析法或 對掌性相超臨界流體層析技術。 亦可能根據WO 03/008 407中所述之技術，自可用於製 備式（I)化合物之光學純中間體化合物製備式⑴之光學純化 合物。 【實施方式】 以下貫例描述本發明之一些化合物之製備。該等實例並 Q 非限制且僅僅說明本發明。例示性化合物之編號係指下文 之各表（I、II及III)中所提供者，該等表說明本發明之幾個 化合物之化學結構及物理性質。 在製備及實例中，使用以下縮寫：
EtOH :乙醇 ether :乙 iso ether :二異丙醚 DMSO :二甲亞碾 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 139371.doc -25- 200948811 THF :四氫α夫喃 DCM :二氯曱烷 AcOEt :乙酸乙酯 MeOH :甲醇 2N氫氣醚：鹽酸於乙醚中之2N溶液 m. p.:溶點 RT :室溫 HPLC :高效液相層析法 矽膠H(silica H):由 Merck(DARMSTAD)銷售之矽膠 60 H(silica 60 H gel) pH=2之缓衝溶液：16.66 g KHS04及 32.3 2 g K2S04在 1公 升水中之溶液。 質子核磁共振光譜CH-NMR)係在DMSO-d6中記錄。化學 位移δ係以百萬分率（ppm)表示。對於光譜之解釋，使用以 下縮寫：s:單峰，d:雙重峰，t:三重峰，q:四重峰， mt :多重峰，bs:寬單峰，dd:兩個雙重峰。 旋光性係在PERKIN-ELMER 241旋光計上量測。 溶劑混合物係以體積比定量。 本發明之化合物係藉由LC/UV/MS(液相層析法/UV偵測/ 質譜法）偶合來分析。量測分子峰值（MH+)及滯留時間（tr， 以分鐘為單位）。 在pH3下之系統1 :方法1(M1) 裝置（Agilent) : HPLC鏈：1100 系列； 質譜儀：MSD SL(Agilent) 139371.doc -26- 200948811
軟體：來自 Agilent 之 Chemstation 版本 B.01.03 LC/UV
管柱：Symmetry C18 3.5 μιη(2·1χ50 mm)(Waters) 管柱溫度：25°C
溶離劑：A : H20 + 0.005% TFA B ： CH3CN + 0.005% TFA 流動速率：0.4 ml/min 梯度： 時間(min) %(v/v)A/B 0 100/0 10 0/100 15 0/100
UV偵測：220 nm 注射體積：2 μΐ 0.5 mg/ml之溶液
MS 電離模式：電噴霧正離子模式ESI+ 質量範圍：90-1500 amu 在pH7下之系統2:方法2(M2) 裝置（Agilent) : HPLC鏈：1100 系列； 質譜儀：MSD SL(Agilent)
軟體：來自 Agilent 之 Chemstation 版本 B.01.03 LC/UV
管柱：X Terra C18 3.5 μηι(2·1χ50 mm)(Waters) 管柱溫度：30°C 139371.doc -27- 200948811
溶離劑：A : 10 mM乙酸銨緩衝液pH7 B ： CH3CN 流動速率：0.4 ml/min 梯度： 時間(min) %(v/v)A/B 0 100/0 10 10/90 15 10/90 UV偵測：220 nm 注射體積：2 μΐ 0.5 mg/ml之溶液
MS 電離模式：電喷霧正離子模式ESI+ 質量範圍：90-1500 amu 在pH2.2下之系統3:方法3(M3) 裝置（Waters) : HPLC鏈：Alliance 2695 ; UV偵測器：PDA 996 質譜儀：Platform LCZ(Micromass)
軟體：來自 Waters-Micromass 之 MassLynx 版本 4.0 LC/UV 管柱：Symmetry C18 3.5 μιη(2·1χ50 mm)(Waters)
管柱溫度：40°C
溶離劑：A : H20 + 0.05°/。TFA B ： CH3CN + 0.035% TFA 流動速率：〇·5 ml/min 139371.doc -28- 200948811 梯度： 時間(min) %(v/v)A/B 0.0 100/0 6.0 0/100 7.0 0/100 7.1 100/0 10.0 100/0 UV偵測：220 nm
注射體積：2 μΐ 0·5 mg/ml之溶液
MS 電離模式：電噴霧正離子模式ESI+ 質量範圍：120-1500 amu 在pH3下之系統4:方法4(M4) 裝置（Agilent) : HPLC鏈：1100 系列； 質譜儀：MSD SL(Agilent)
軟體：來自 Agilent 之 Chemstation 版本 B.01.03 LC/UV
管柱：Symmetry C18 3·5 μηι(2·1χ50 mm)(Waters) 管柱溫度：25°C
溶離劑：A : H20 + 0.005% TFA B ： CH3CN + 0.005% TFA 流動速率：〇.4ml/min 梯度： 139371.doc -29- 200948811 時間(min) %(v/v)A/B 0 100/0 10 0/100 15 0/100 UV偵測：220 nm 注射體積：2 μΐ 0.5 mg/ml之溶液
MS 電離模式：電喷霧正離子模式ESI+ 質量範圍：90-1500 amu 製備 1. 式（IX)化合物之製備 製備1.1 (2-氟苯基）（6-曱氧基-3-硝基。比啶-2-基）乙酸曱酯 (IX ) . R 2=Ο M e，R 3=H，R 4=F，R 5=Η，R=M e 在〇°C下向12.7 g於油中之60%氫化鈉於600 ml DMF中之 懸浮液中逐滴添加20 g 2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶與20.6 g 2-氟苯基乙酸曱酯之混合物於100 ml DMF中之溶液。將反 應混合物攪拌3 h，使温度升高至RT。添加500 ml 5% NaHC03水溶液且將混合物用250 ml AcOEt萃取。將有機 相用300 ml 5% NaHC03水溶液洗滌，將其經Na2S04乾 燥，且接著將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析 法純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物溶離得到呈液體形式 之預期化合物。 2. 式（IV)化合物之製備 139371.doc -30- 200948811 製備2.1 并[3,2-b]吡啶- 3-(2_氟笨基）-5-甲氧基-1，3-二氫_2丑-ti比嘻 2-酮 (IV) ： R2=OMe ； R3=H ； R4=p ; r5=h
❹ 向於530 ml Et0H中之37 g製備M期間所製備之化合物 中添加29 g鐵且接著添加42 ml乙酸。將反應混合物在回流 下攪拌5 h。將溶劑在減壓下部分蒸發且接著添加25〇 mi 5% NaHC〇3水溶液及300 ml AcOEt。攪拌後，過濾混合 物。在藉由傾析分離濾液後，將有機相用1〇〇 ml 5% NaHC〇3水溶液洗滌，經NajQ4乾燥且在減壓下濃縮。將 所付固體殘餘物溶於二異丙_中、過濾且在於真空下 乾燥。 MH+=259 ; tr=6.60 min(Ml) 3.式（VI)化合物之製備 製備3.1 3-(3-氣丙基）-3-(2-氟苯基）-5-曱氧基-i，3 —二氫_2/f_Dfcb咯 并[3,2-b]吡啶_2-酮，右旋異構體及左旋異構體 (VI) : R2=〇Me ； R3=H ； R4=f ； R5=H ； X=-(CH2)3-； Z=C1 A)5-氯-2-(2-氟苯基）-2-(6-曱氧基-3-硝基吼啶_2_基）戊酸 甲酯（XII) 在〇C下向9.3 g於油中之60%氫化鈉於900 ml DMF中之 懸浮液中逐滴添加2〇 g 2-氣-6-甲氧基-3-硝基π比啶與19.6 g 2-1苯基乙酸曱酯之混合物於丨〇〇 DMF中之溶液。將反 139371.doc •31- 200948811 應混合物攪拌3 h，使温度升高至RT，且接著添加34 ml 1-氯-3-碘丙烷。將混合物在RT下攪拌48 h。添加500 ml 5% NaHC03水溶液且將混合物用500 ml AcOEt萃取。將有機 相用300 ml 5% NaHC03水溶液洗滌，將其經Na2S04乾 燥，且接著將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析 法純化，用環己烷/乙酸乙酯混合物溶離得到呈液體形式 之預期化合物，將其在下一步驟中原樣使用。 B)3-(3-氯丙基）-3-(2 -氣苯基）-5 -甲乳基-1,3 -二氮-2 π比 咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，右旋異構體及左旋異構體 向於53 0 ml EtOH中之42 g先前步驟之化合物中添加29.6 g鐵且接著添加43 ml乙酸。將反應混合物在回流下攪拌5 h。將溶劑在減壓下部分蒸發且接著添加250 ml 5°/〇 NaHC03水溶液及500 ml AcOEt。攪拌後，過濾反應混合 物。在藉由傾析分離濾液後，將有機相用100 ml 5% NaHC03水溶液洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。將 所得固體殘餘物溶於二異丙醚中，過濾，在50°C於真空下 乾燥。 藉由對掌性液相層析法在以下條件下將因此獲得之化合 物之對映異構體分離： 設備：Waters Delta Prep 4000層析系統； 對掌性管柱：CHIRALPAK AS-VCSP ; 移動相：乙腈100% ; 流動速率·· 120 ml/min ; 壓力：50巴； 200948811 UV偵測：254 nm。 將對映異構體分離後，獲得以下結果： -呈固體形式之右旋異構體： 20 _ +1.2°(c=l ； MeOH)； aD =
m. p. = 6 5 °C -呈固體形式之左旋異構體： 20 _ -1.5°(c=l ； MeOH)；
aD
m. p. = 6 3 °C 製備3.2 3-(4-氮丁基）-3-(2 -氣苯基）-5-甲氧基-1，3-二鼠-2//-。比B各 并[3,2-b]吡啶-2-酮（VI)，右旋異構體及左旋異構體 (VI) ： R2=OMe ； R3=H ； R4=F ； R5=H ； X=-(CH2)4-； Z=C1 A)6 -乳- 2- (2 -氣苯基）-2-(6-甲乳基-3-硝基a比咬-2-基）己酸 q f m (χιΐ) 在〇°C下向9·3 g於油中之60%氫化鈉於900 ml DMF中之 懸浮液中逐滴添加20 g 2-氯-6-曱氧基-3-硝基吡啶與19.6 g 2-氟苯基乙酸曱酯之混合物於100 ml DMF中之溶液。將反 應混合物攪拌3 h，使溫度升高至室溫且接著添加34 ml碘 氯丁烷。將混合物在RT下攪拌48 h。添加500 ml 5% NaHC03水溶液且將混合物用500 ml AcOEt萃取。將有機 相用300 ml 5% NaHC03水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，且 139371.doc -33- 200948811 接著將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法純 化，用環己烷/乙酸乙酯混合物溶離得到呈液體形式之預 期化合物，將其在下一步驟中原樣使用。 B)3-(4-氣丁基）-3-(2-亂苯基）-5 -甲乳基-1,3 -二風-2 0 比 口各并[3,2-13]°比。定-2-酮（VI) 向於530 ml乙醇中之42 g先前步驟之化合物中添加29.6 g鐵且接著添加43 ml乙酸。將反應混合物在回流下攪拌5 h。將溶劑在減壓下部分蒸發且接著添加250 ml 5% NaHC03水溶液及500 ml AcOEt。攪拌後，過濾反應混合 物。在藉由傾析分離濾液後，將有機相用100 ml 5% NaHC03水溶液洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。將 所得固體殘餘物溶於二異丙醚中，過濾，在50°C於真空下 乾燥得到呈外消旋形式之預期產物。 藉由對掌性液相層析法在以下條件下將因此獲得之化合 物之對映異構體分離： 設備：Waters Delta Prep 4000層析系統； 對掌性管柱：CHIRALPAK AS-VCSP ; 移動相：乙腈100% ; 流動速率：120 ml/min ; 壓力：50巴； UV偵測：254 nm。 將對映異構體分離後，獲得以下結果： -呈固體形式之右旋異構體： 139371.doc -34- 200948811 = +13.5°(c=l ； MeOH)； -呈固體形式之左旋異構體： = -14.6(c=l ； MeOH)； 製備3.3 3-(3-氯丙基）_3_(2_氟苯基）_5_甲基d，％二氫比咯并 [3,2-b]°比咬-2-酮 (VI) : R2=Me ; R3=H ; R4=f ; R5=H ; X=-(CH2)3- ; Z=C1 〇 A)5_氯-2-(2_氟苯基）-2-(6-曱基-3-硝基吡啶-2-基）戊酸甲 酯（XII) 在-10°c下向11.6 g於油中之60%氫化鈉於10〇 之懸浮液中逐滴添加20 g 2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶與21.5 g 2 -氟本基乙酸曱醋之混合物於1 〇〇 mi DMF中之溶液。將反 應混合物攪拌1小時3 0分鐘，使溫度升高至RT :且接著添 加19.1 ml 1-氯-3-碘丙烷。將混合物在RT下攪拌18 h。將 混合物傾入600 ml 10% NH4C1水溶液上且用30〇 mi Ac〇Et ® 萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾 且接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用 庚烷/二氣曱烷混合物溶離得到呈橙色油狀形式之預期化 合物。 MH =381 * tr=9.15 min(M4) 8)3-(3-氯丙基）-3-(2-氟苯基）-5-甲基_1，3_二氫_2丑-吡咯 并[3,2-b]ntb°^-2-_ (VI) 向於120 ml MeOH中之13.6 g先前步驟之化合物之溶液 139371.doc -35· 200948811 :添加6 g鐵且接著添加14 2 ml乙酸。將反應混合物在回 流下授拌3 h。將混合物在減濃縮且接著將殘餘物溶 於200 ml Ac0Et與渴ml t㈣酸之混合物中。將有機相 用鹽水《，經MgS〇4乾燥，過瀘且在㈣下濃縮。將所 得固體殘餘物溶於二異丙醚中、過濾且在5〇t於真空下乾 燥。 MH -319 , tr=7.10 min(M4) 4.式（II)化合物之製備 製備4.1 4-{3-[3-(2-氟苯基）·5_甲氧基_2_側氧基_2,3_二氣_^〇比 咯并[3’2-b]吡啶_3_基]丙基}哌嗪曱酸第三丁醋，單一異 構體 ' (II) ： R2=〇Me ； R3=H ； R4=F ； r5=H ；
N-COOtBu X=-(CH2)3- ; Rl = 向〇·3 g製備3.1之左旋異構體化合物於5 mi dmf中之溶 液中添加(M3 g碘化鈉、0.28㈣酸鈉及〇4ι §哌嗪+甲酸 第三丁 i旨。將混合物在阶下_6 h。添加飽和蘭心水 溶液且將混合物用AeOEt萃取。將有機相用飽和水溶 液洗務，將其經叫⑽乾燥，且接著將溶劑在減麼下蒸 H殘餘物藉由”層析法純化’用二氣甲謂醇混 合物溶離得到呈油狀形式之預期化合物。 MH+=485 ； tr=5.67 min(Ml) 製備4.2 139371.doc ·36· 200948811 4-{3-[3-(2-氟苯基）-5 -甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1丑-11比 洛并[3,2-b]D比唆-3-基]丙基底嗓甲酸第三丁醋，單一異 構體 (II) : R2=OMe ; R3=H ; R4=F ; R5=H ; X=-(CH2)3- ； Ri = —^^N-COOtBu 使用與製備4.1中所述相同之程序，以製備3][之右旋異 構體化合物開始獲得預期化合物。 Ο MH =485 ; tr=5.68 min(方法 Ml) 製備4.3 3-(2-氟苯基）-5-甲氧基_3_(3_哌啶-基丙基兴丨，^二氫_ 2丑-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮，單一異構體 (II)R2=〇Me ； R3=H ； R4=F ； R5=H ；
向O·3 g製備3.1之左旋異構體化合物於5 ml DMF中之溶 液中添加0.13 g碘化鈉、0.28 g碳酸鈉及0.45 g哌啶.將混 合物在85。(：下攪拌6 h。添加飽和NH4C1水溶液且將混合物 用AC〇Et萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，將其經
Na\S〇4乾燥，且接著將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由 矽膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物溶離 狀形式之預期化合^ 油 MH =384 ; tr=5.02 min (方法 Ml) 製備4.4 13937l.doc -37- 200948811 氫 3-(2-氟苯基）_5·甲氧基_3_(3^小基丙基叫. 2/ί-β比嘻并[3,2-1)]^比咬_2_酮，單—異構體 (II) · R2=〇Me ； R3=H ； R4=F · β ττ '^5=Η ；
X=-(CH2)3- ; Ri = 使 構體 用與製備4.3中所述相同之轺& .. J〈程序，以製備3 · 1之右旋異 化合物開始獲得預期化合物。 〃 MH+=384 ； tr=5.03 min(Ml) 製備4.5
4-{4-[3-(2-氟苯基）-5-甲氧基_2_側氧基_2,3_二氫吡 咯并[3,2-b]吡啶-3-基]丁基}哌嗪_丨_曱酸第三丁酯 (Π) ： R2=〇Me ； R3=H ； R4=F ； Rs：=h - X=-(CH2)4- ; R,=
-N N-COOtBu 向0.3 g製備3.2之化合物於5 DMF中之溶液中添加 〇·ΐ3 g碘化鈉、0 28 §碳酸鈉及〇 41 g哌嗪-卜曱酸第三丁 醋。將混合物在85°c下攪拌6 h。添加飽和NH4C1水溶液且 將混合物用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl水溶液洗 務’經NajO4乾燥’且接著將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘 物藉由石夕膠層析法純化，用二氯甲烷/曱醇混合物溶離得 到呈油狀形式之預期化合物。 MH -399 ； tr=5.29 min(Ml) 製備4.6 4·{3-[3-(2-氟苯基）_5_甲基_2_側氧基_2,3-二氫比哈 139371.doc 38· 200948811 并[3,2-b]吡啶-3-基]丙基}哌嗪-1-曱酸第三丁酯 (II) ： R2=Me ； R3=H ； R4=F ； R5=H ；
N-COOtBu X=-(CH2)3-，Rl =
向3.4 g製備3.3之化合物於40 ml DMF中之溶液中添加 1.6 g碘化鈉、1.13 g碳酸鈉及2.98 g哌嗪-1-曱酸第三丁 酯。將混合物在100°C下攪拌3 h。添加300 ml 10% NH4C1 水溶液且將混合物用AcOEt萃取。將有機相用飽和NaCl水 溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘 物在二異丙醚中濕磨且獲得呈淺橙色沈澱形式之預期化合 物。 MH+=469 ； tr=5.35 min(M4) 藉由對掌性液相層析法在以下條件下將因此獲得之化合 物之對映異構體分離： 設備：Waters Delta Prep 4000層析系統 對掌性管柱：CHIRALPAK AS-VCSP ; 移動相：乙腈 100% ; 流動速率：120 ml/min ; 壓力：50巴； UV偵測：254 nm。 將對映異構體分離後，獲得以下結果： -呈樹脂形式之右旋異構體： 20 _ + 15.1°(c=l ； MeOH)； aD = 139371.doc -39- 200948811 MH+=469 ； 4.82 min(M4) -呈樹脂形式之左旋異構體： 20 _ - 12.3°(c=l ； MeOH)； aD = MH+=469 ； 3.71 min(M3) 製備4.7 3- (2-乱本基）-5-曱乳基-3-[3-(4-甲基ο底唤-i_基）丙基]_ 1，3-二氫π各并°定-2-酮，單一異構體 (II) : R2=〇Me ; R3=H ; R4=F ; R5=H ; X=-(CH2)3- ; Ri = —、Si-Me 向167 mg製備3_1之右旋異構體化合物於2 mi DMF中之 溶液中添加75 mg破化鈉、53 mg碳酸納及84 μΐ i_甲武娘 嗪。將混合物在100°C下攪拌i小時3〇分鐘。添加 100/〇 ΝΗβΙ水溶液且將混合物用Ac〇Et萃取。將有機相用 飽和NaCl水溶液洗滌，將其經MgS〇4乾燥、過濾且在減壓 下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用二氣甲烷 /MeOH混合物溶離得到呈樹脂形式之預期化合物。 MH =399 , tr=3.32 min(M3) 製備4.8 4- {4-[3-(2-氟苯基）_5_甲氧基側氧基义^工氯^心比 咯并[3,2-b]吡啶-3-基]丁基}哌嗪甲酸第三丁酯，單—異 構體 、 (II) ： R2=〇Me ； R3=H ； R4=F ； R5=h ； 139371.doc -40- 200948811 X=-(CH2)3- ； R!-
—N
N-COOtBu 使用與製備4.5中所述相同之程序，以製備3.2之右旋異 構體化合物開始獲得預期化合物。 MH+=499 ； tr=5.32 min(M4) 製備4.9 4-{3-[3-(2-氟苯基）_5_甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1好-吡
❹ 咯并[3,2-b]吡θ·3·基]丙基}哌啶-1-曱酸第三丁酯 (II) ： R2=OMe ； R3=H ； R4=F ； R5=H ； X=-(CH2)3- ； R] = —( /N-COOtBu 在-40°C下向0.6 g製備2.1中所獲得之化合物於2〇 ml DMF中之溶液中添加0.66 g tBuOK’且接著在15 min後添 加0.91 g 4-(3-埃丙基）旅啶_i -甲酸第三丁酯。在回至_2〇。〇 後將混合物攪拌4 h，且接著用15〇 mi AcOEt及300 ml 10% NKCl水溶液稀釋，將有機相用飽和Naci水溶液洗蘇，經 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析法純化’用庚烧/AcOEt混合物溶離，且接著用二氣甲院 /MeOH混合物溶離得到呈樹脂形式之預期化合物。 MH+=484 ； tr=9.51 min(M4) 實例1 :第1號化合物 3-(2-氟苯基）-1-[(4·異丙氡基苯基）磺醯基•曱氧基-3_ (3-旅唤-1-基丙基）-1，3-二氫_2"“比料[3,2仲比咬_2__鹽 酸鹽，單一異構體 139371.doc •41- 200948811 在〇°C下向0.48 g製備4.1之化合物於8 ml THF中之溶液 中添加0.13 g第三丁醇鉀。在下攪拌15分鐘後，添加 0.12 g 4-異丙氧基苯磺醯氣。在2〇。(：下攪拌6小時後，將 混合物用飽和氣化銨溶液水解且接著用Ac0Et萃取。將有 機相用水洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且接著蒸發至乾，藉 由矽膠層析法純化，用二氣曱烷/曱醇混合物溶離。接著 將產物於2 N氫氣醚溶液中攪拌且接著過濾得到呈白色粉 末形式之所要化合物。
m.p. = 123〇C MH+=583; tr=6.42 min(方法 Ml) 實例2 :第3號化合物 3-(2-氟苯基）-5-曱氧基-1·[(3-曱氧基苯基）磺醯基]_3_(3_ 哌嗪·1-基丙基）-1，3-二氫-2/f·吡咯并[3,2_b]吡啶酮鹽酸 鹽’單一異構體 使用與實例1中所述相同之程序，以製備42之單—異構 體化合物及3 -甲氧基苯橫醯氣開始獲得預期化合物。
m.p. = l78〇C MH+=555 ; tr=5.49 mn(方法Ml) 實例3 :第5號化合物 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）項醯基]_5_甲氧基_3_ (3-哌啶_ι_基丙基）_ι，3-二氫-2//·吡咯并[3,2_b]吡啶_2酮鹽 酸鹽，單一異構體 使用與實例1中所述相同之程序，以製備4.3之單一異構 體化合物及4-異丙氧基苯磺醯氣開始獲得預期化合物。 139371.doc -42. 200948811
m.p. = 156〇C MH+=582; tr=6.57 min(方法Ml) 實例4 :第7號化合物 3-(2-氟苯基）_5_甲氧基甲氧基苯基）磺醯基 底咬1基丙基）_1，3_一氫各并[3,2_b]吡咬酮鹽酸 鹽，單一異構體
使用與實例1中所述相同之程序，以製備44之單一異構 體化合物及3-甲氧基苯磺醯氣開始獲得預期化合物。 m.p. = 148〇C MH+=554; tr=6.59 min(方法Ml) 實例5 :第10號化合物 3-(2-氟苯基異丙氧基苯基）磺醯基]巧_甲氧基_3_ (4_哌嗪_1-基丁基h1，3-二氫_2开-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮， 外消旋混合物
在〇°C下向0.48 g製備4.5之外消旋化合物於8 ml THF中 之溶液中添加0.13 g第三丁醇鉀。在〇t：下攪拌15分鐘後， 添加0.12 g 4-異丙氧基苯磺醯氣。在2(rc下攪拌6小時 後，將混合物用飽和溶液水解且接著用八…以萃 取。將有機相用水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且接著蒸發 至乾，藉由矽膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物溶 離。接著將產物於2 N氩氣醚溶液中攪拌且接著過濾得到 呈白色粉末形式之所要化合物。 m.p.=210°C ΜΗ =597; tr=6.26 min(方法Ml) 139371.doc -43- 200948811 實例6 :第21號化合物 3-(2-氟苯基）-5 -曱氧基- l-[(4-曱氧基_3_曱基苯基）磺醯 基]-3-[4-(4-甲基旅嗓-1-基）丁基]_ι 3-二氫-2//-°比嘻并[3,2_ b]吡啶-2-酮，單一異構體 在〇C下向185 mg第17號化合物於1 曱醇及2 ml DCM 中之溶液中添加60 μΐ 37〇/〇甲醛水溶液、2〇 μ1乙酸，且接 著在10 min後添加179 mg NaBH(OAc)3。隨著回至RT將混 合物攪拌18小時，用30 ml AcOEt及20 ml 10% NaHC03水 洛液稀釋。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS〇4乾 φ 燥，過濾且接著蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法純 化，用二氯曱烷/曱醇混合物溶離（在2〇%時補充〇 2%氨水） 得到呈白色樹脂形式之預期化合物。 MH+=597 ； tr=5.91 min(M4) 實例7 :第15號化合物 3-(2-氟苯基）-1·[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]_5_曱基_3_(3_ 哌嗪-基丙基^，弘二氫_2开_吡咯并[3,2_b]吡啶_2酮鹽酸 鹽，單一異構體 ❹ 藉由使用與實例1中所述相同之方法，以製備4 6中獲得
之右旋異構體開始，獲得呈白色粉末形式之所要化合物。 m-P- = 150°C MH+=567 ; tr=5.73 min(M4) 以下各表說明根據以上實例中所述之程序獲得的本發明 之歲個實例之化合物的化學結構及物理性質。 在該等表中： 139371.doc -44- 200948811 -Me、Et及iPr分別表示甲基、乙基及異丙基。
表I
(I) V = OMe r3: =H r4= =F V =H r7= =H 化合物 編號 X Ri Re 鹽/鹼 20 D (c ;溶劑） m.p. °C MH+ ； tr (條件） 1 -(CH2)3- /~\ -N NH \ / 4-OiPr HC1 -32.8(5 mg/ml ； EtOAc) 131°C 583.2 ； 6.42 (Ml) 2 _(CH2)3- / \ -N NH \ / 4-0iPr HC1 +30.4(5.2 mg/ml ； EtOAc) 123〇C 583.2 ； 6.42 (Ml) 3 -(CH2)3- /~\ -N NH \ / 3-OMe HC1 +21.4(5.7 mg/ml ； EtOAc) 178〇C 555.4 ； 5.49 (Ml) 4 -(CH2)3- /~\ -N NH \ / 3-C1 HC1 +34.1(5.7 mg/ml ； EtOAc) 177〇C 559.2 ； 6.24 (Ml) 5 -(CH2)3- -o 4-OiPr HC1 -36.4(5.0 mg/ml ； EtOAc) 119°C ； 582.4 ； 6.57 (Ml) 6 -(CH2)3- -o 4-0iPr HC1 +38.1(5.2 mg/ml ； EtOAc) 157〇C 582.4 ； 6.57 (Ml) 139371.doc -45- 200948811 7 -(CH2)3- -o 3-OMe HC1 +45.2(5.9 mg/ml ； EtOAc) 148〇C 554.1 ； 6.59 (Ml) 8 -(CH2)3- -o 4- OCHF2 HC1 +44.2(5.2 mg/ml ； EtOAc) 133〇C 590.4 ； 6.27 (Ml) 9 -(CH2)3- -o 3-Cl HC1 +44.3(5.1 mg/ml ； EtOAc) 148〇C 558.2 ； 6.81 (Ml) 10 -(CH2)4- \ / 4-OiPr HC1 (+/-) 210°C 597.0 ； 6.26 (Ml) 11 -(CH2)3- wMe \ / 4-OiPr HC1 +14(0.5 ； MeOH) 190。。 597 ； 6.24 (M4) 12 -(CH2)4- -N^N-Me \ / 4-OiPr +49.2(0.51 ； AcOEt) 52〇C 611 ； 6.14 (M4) 13 -(CH2)3- 心NH 4-OiPr HC1 +14.5(0.5 ； MeOH) 582 ； 7.01 (M4) 14 -(CH2)4- -N^NH \ / 4-OiPr HC1 +10.5(0.5 ； MeOH) 133〇C 597 ； 5.78 (M4) 139371.doc 46- 200948811
表II
化合物 編號 X r2 R6 Ry 鹽/鹼 20 D (c ;溶劑） m.p. °C MH+ ; tr (條件） 15 -(CH2)3- Me 4-OiPr H HC1 +16.8(0.5 ； MeOH) 150°C 567 ； 5.73 (M4) 17 -(CH2)4- OMe 4-OMe 3-Me HC1 + 35.7(0.51 ； MeOH) 158〇C 583 ； 5.58 (M4) 18 -(CH2)3- Me 4-OMe 2-OMe HC1 + 47(0.5 ； MeOH) 176〇C 569 ； 5.16 (M4) 19 -(CH2)3- OMe 4-OMe 3-Me HC1 + 47.2(0.5 ； MeOH) 160°C 569 ； 6.13 (M4) 20 -(CH2)3- OMe 4-OMe 2-OMe HC1 + 35.4(0,5 ； MeOH) 170°C 858 ； 5.85 (M4) 22 -(CH2)3- Me 4-OMe 3-Me HC1 + 56.7(0.51 ； MeOH) 162〇C 553 ； 5.51 (M4) 23 _(CH2)4- OMe 4-OMe 2-OMe HC1 + 35.8(0.52 ； MeOH) 170°C 599 ； 5.25 (M4) 139371.doc -47- 200948811
表III
r6 化合物 編號 X r2 Re Ry 鹽/鹼 20 aD (c ;溶劑） m.p. °C MH+ ; tr (條件） 16 -(ch2)3- Me 4-OiPr H HC1 +16.9(0.5 ； MeOH) 218〇C 581 ； 5.96 (M4) 21 -(CH2)4- OMe 4-OMe 3-Me + 36.5(0.49 ； AcOEt) 55〇C 597 ； 5.91 (M4) 本發明之化合物為藥理學試驗之標的。 本發明之式（I)化合物對於精胺酸-血管加壓素Via受體之 親和力係使用由 M· Thibonnier 等人 ’ J. Biol· Chem·, 1994, 269，3304-33 10所述之方法活體外測定。此方法包括於活 體外探討載運大鼠或人類Vla受體之膜或細胞製劑上Vla受 體之氚化精胺酸-血管加壓素（[3H]-AVP)之置換作用。式 (I)化合物對於精胺酸-血管加壓素之人類Vla受體具有親和 力。在前述說明之測試中，IC5〇(抑制氚化精胺酸-血管加 壓素（[3H]-AVP)與其受體結合性達50%時的濃度）值通常小 139371.doc -48- 200948811 於10奈莫耳（l〇-8 Μ)。 本發明之式（I)化合物對於精胺酸_企管加壓素Vlb受體之 親和力係使用由Y. de Keyser等人在Febs Letters, 1994, lli，215-220中所述之方法活體外測定。此方法包括於活 體外板討載運人類Vlb受體之細胞製劑上Vlb受體之氚化精 胺酸-血管加壓素（[3H]_Avp)之置換作用。所探討之一些化 合物進一步展示對於人類Vib受體之親和力。其在前述測 试中之IC50值小於30奈莫耳（3 1〇-8 μ)。 (藉由 M_ Birnbaumer 等人在 Nature (Lond·), 1992, 357, 333-335中所述之方法，）亦探討本發明之式（I)化合物對於 血管加壓素V2受體之親和力。所探討之化合物對於人類％ 焚體幾乎無親和力，其中ICs〇值大於1〇·7μ。 本發明之化合物對於催產素受體之親和力係使用由J.
Elands等人在 Eur. J. Pharmacol.，1987，147, 197-207 中所述 之方法，於活體外結合測試中測定。此方法包括於活體外 〇 探討經人類子宮催產素受體轉染之細胞之膜製劑中催產素 受體之催產素之放射性碘化類似物之置換作用。 所探討之化合物對於人類催產素受體幾乎無親和力，其 中IC50值通常大於1〇·7 M。 以下表IV說明本發明之第2號、第4號及第丨i號化合物與 先前技術化合物α&β在量測人類Vla、Vlb、v2及催產素受 體之親和力的各種活體外測試中之比較藥理學結果。結果 係由50%抑制濃度（扣50)以奈莫耳（nM)表示。 139371.doc •49· 200948811
表IV 化合物編號： IC5〇Via(nM) _IC50 V]b(nM) IC50 V2(nM) IC5〇OT(nM) 2 0.82 350 120 71 4 8.9 >1000 >1000 >1000 11 7.1 >1000 210 100 化合物α 23 l 210 19 100 化合物β 18 180 13 69 該等化合物之促效劑或拮抗劑特性係在使 用 1 μΜ Fluo-4 AM根據 Sullivan等人，Meth〇dsM〇l Bi〇i，i999,退，i25_ 133中所述之一般技術在表現人類Vu受體之細胞上量測細 胞内約（FLIPR)之測試中及根據J. CHn. Invest·，1993,垃， 224.23 1中所述之方法在人類pRp(富含血小板之血衆）上在 辦誘發之血小板凝集測試中活體外敎。在添加精胺酸 金e加壓素之W ’將該等化合物預培育叫鐘以便測定此 等分子之促效劑及拮抗劑性質。在此等研究中所量測之本 發明之化合物對於Vu受體之％。值為低的(小於2χΐ〇8 Μ)。 ❹ 合學結果展示本發明之化合物，詳言之第2號化 ° 4號化合物藉由阻斷由精胺酸-血管加壓辛引 藥理學作用而為ν“受體拮抗劑。 素引起之 因此本發明之化合物可用於藥劑 酸-血管加壓素之 有尤其為精 谓之人類Vlb受體言之對於—些化合物為 體）之彳σ抗劑的藥劑。 因此，根據其另—態樣， 贫月之知的為包含式（I)化合 139371.doc •50· 200948811 物’或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽的藥劑。 發現此等藥劑在治療中之用途，且其有利地適用於尤其 在產科及婦科領域中之泌尿生殖球（ur〇genitai sphere)之病 症尤，、如呂縮抑制劑（tocolytic agent)或子宮鬆弛劑，或 用於控制子宮機能尤進，子宮在純達足月前收縮，控制 產前陣痛（prenatai lab〇ur)，或者控制剖宮產㈣⑽如 delivery)之先前預備陣痛（pre_preparat〇ry iab〇ur)，促進胎 兒在子呂内生長’降低收縮時之壓力及缺氧症，解決不 孕、生育力之問題，控制分娩(尤其用於獸醫學)，控制動 情期’斷乳，控制活體外受精過程中胚胎之轉移及植入； 治療子宮内膜異位症，痛經及壓力或急迫性尿失禁，良性 前列腺肥大，排尿病症，泌尿生殖感染，尿結石及勃起功 能異常。 此等藥劑亦適用於治療或預防各種血管加壓素-依賴型 病況，諸如心血管病況，如高血壓、肺循環血壓過高、心 ◎ 難不全、心肌梗塞或冠狀動脈痙攣，尤其在吸煙者、雷 諾氏病（RaynaucTs diSease)、PTCA(經皮經管腔冠狀動脈成 形術）、心臟局部缺血、止企障礙、血检症中；中柩神經 系統之病況’例如偏頭痛、腦血管痙攣、腦出纟、腦水腫 及外傷、抑鬱症、焦慮、壓力、情緒障礙、強迫症、精神 分裂症、恐慌發作、精神病狀態、攻擊性、記憶障礙、睡 眠障礙、認知病症；腎系統病況，諸如腎血管痙攣、腎皮 質壞死、腎源性尿崩症、糖尿病性腎病、多囊性腎病；胃 系統病況’諸如胃血管痙攣、肝硬變、溃瘍、病理性嘔 139371.doc -51 - 200948811
吐，例如噁心，包括由化學治療引起之噁心，暈車症。本 發明之化合物亦可用於治療性行為障礙；在女性中本發 明之化合物可用於治療原發性和繼發性痛經、早產或子宮 内臈異位症。亦有可能使用本發明之化合物治療癌症，諸 如小細胞肺癌或乳腺癌；低血鈉性腦病；肺症候群，美尼 爾氏病⑽rare’s diSease);高眼壓，青光眼，白内障；、肥 胖症；I型及II型糖尿病；動脈粥樣硬化；代謝症候群；高 脂質血症；抗胰島素症；高甘油三酯血症；用於術後治療 令，尤其在腹部手術後：自閉症；高皮質醇血症；高駿固 酮血症；嗜鉻細胞瘤；庫欣氏症候群 syndrome);先兆子癇；排尿障礙；早洩。
本發明之化合物亦可用於治療或預防任何由壓力引起之 病狀’諸如疲勞及其症候群、ACTH依賴型疾病、心臟疾 病、疼痛、胃排空之改變、糞便排泄之改變（結腸炎、大 腸急躁症、克羅恩氏病（Crohn，s disease))、酸分泌之改 變、高血糖症、免疫抑制、發炎過程（類風濕性關節炎及 骨關節炎）、多重感染、敗血性休克、癌症、哮喘、牛皮 癖、過敏症及各種神經精神性疾病，諸如神經性厭食、貪 食症。i兄障礙、抑鬱症、焦慮、睡眠障礙、恐慌狀態、 恐懼症、強迫症、疼痛感覺障礙、（肌肉纖維疼痛）、神經 退化性疾病（阿茲海默氏病（AlZheimer，s disease)、帕金森 氏病（Parkinson s disease)、亨廷頓氏病（Huntingt〇n,s disease))、物質（酒精或藥物）依賴、戒斷、壓力性出血 症、肌肉痙攣、低血糖症。本發明之化合物亦可用於治療 139371.doc -52- 200948811 或預防丨更性應激狀態（chronic stress state)，諸如免疫抑 制、生育力障礙、下視丘腦垂體-腎上腺軸之功能異常。 本發明之化合物亦可用作精神興奮藥，使得覺醒性、對 環境之情緒反應性增加及有利於適應。 ❹ Ο 最後本發明之化合物可用於傷口癒合、止痛、焦慮緩 解、預防疼痛、預防焦慮、抑鬱症、精神分裂症、自閉 症、強追症、母性行為（便於兒童識別及接受母親）及社會 行為、δ己憶、飲食攝入調節、藥物依賴性、戒斷及性動 機，咼血壓、低鈉血症、心機能不全、動脈粥樣硬化症、 血管生成、腫瘤增殖、卡波氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)、由 脂肪細胞調節脂肪儲存、控制高脂質血症、甘油三酯血症 及代謝症候群。 根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之本 發明化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量 之至少一種本發明化合物、醫藥學上可接受之鹽及至少一 種醫藥學上可接受之賦形劑。 »亥等賦形劑係根據醫藥劑型及所要投藥模式自為熟習此 項技術者已知之常用賦形劑中選出。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 (topical)、區域性（1〇cal)、氣管内、鼻内、經皮 藥的本發明之醫藥組合物中，以上式⑴之活性成份或其鹽 可以單位投藥形式與習知醫藥賦形劑混合投與動物及人類 以用於預防或治療前述病症或疾病。 用於技藥之適當單位形< 包含用於經口投藥之形式，諸 139371.doc -53- 200948811 如錠劑、軟明膠膠囊或硬明膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶 液或懸洋液，用於舌下投藥、頰内投藥、氣管内投藥、眼 内投藥或鼻内投藥；^_ , -畀仅樂之形式，或藉由吸入投藥之形式，用於 :部投藥、經皮投藥、皮下投藥、肌肉内投藥或靜脈内投 ^之形式’用於直腸投藥及植人之形式。對於局部投藥而 言，本發明之化合物可以乳f、凝踢、軟膏或洗劑形式使 用。 舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式 可包含以下組份： 本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥基丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 藉由經口途徑，以單一劑量或分次劑量每 成伤的劑量可達至0.Q1至1〇〇 mg/kg，較佳地〇_〇2至5丨 mg/kg。 可存在較高或較低劑量為合適之特定情況；該等劑量並 不偏離本發明之範疇。根據通常做法，用於每一患者之適 當劑量係由醫師根據投藥模式、該患者之體重及反應來確 定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於治療上述病狀 之方法’其包含向患者投與有效劑量之本發明化合物或其 醫藥學上可接受之鹽之一者。 139371.doc •54·

Claims (1)

  1. 200948811 七、申請專利範圍： 1· 一種對應於式（I)之化合物： r5
    其中： X表示未經取代或在碳原子上經氟原子或（Ci_C3)烷 基取代-次或數次之二價（C1_C5)伸统基； Ri表示： 基團-NR8r9 ; 未銓取代或經（C1_C4)烷基、（c3-c5)環烷基取代一 ® 人或數_人之哌啶-3-基或哌啶-4-基，該等碳原子 亦可能經一或多個氟原子取代； R2表不虱原子、鹵素原子、Aik基團、OAlk基團； R3表不氫原子、鹵素原子、Aik基團、OAlk基團； R4表不氣原子、鹵素原子、Aik基團、羥基、0Alk 基團； 氣原子、鹵素原子、Aik基團、經基、〇Alk 基團； R6表不氣原子、鹵素原子、Aik基11、窥基、0Alk 139371.doc 200948811 基團； R7表示氫原子、鹵素原子、Aik基團、羥基、〇Alk 基團； Rs及&各自獨立表示氫原子或（Ci_C4)烷基； 或者及&連同其所連接之氮原子一起構成選自： 吖丁啶-1-基、吡咯啶_丨_基、哌啶_丨_基、嗎啉_4基、 硫嗎啉-4-基、哌嗪基或全氫氮呼基之雜環基， 該雜環基未經取代或經胺基、羥基、（Ci_c〇烷基、 (C^C：5)環烷基、（c^-c：4)烷氧基取代一次或數次，該等 碳原子亦可能經一或多個氟原子取代； Aik表示未經取代或經氟原子取代一次或數次之（Ci_ C4)競•基 該化合物呈驗形式或與酸形成之加成鹽形式。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中： X表示未經取代或在碳原子上經氟原子或（Ci_C3)烷基 取代一次或數次之二價（c3-c4)伸烷基； R,表示： 基團-NR8R9 ; 旅咬-4-基， R2表示Aik基團、OAlk基團； R3表示氫原子； R4表示鹵素原子； R5表示氫原子； R6表示鹵素原子、OAlk基團； 139371.doc 200948811 &表示氫原子、Aik基團、0Alk基團； R咖9連同其所連接之氮原子—起構成選自： 土、哌H·基之雜環基，該雜環基未 - 子、胺基、經基、甲基取代—次或兩次；“氣原 Aik表示未經取代或經氟原子取代一次或數次之 C4)烷基； <化5物呈驗形式或與酸形成之加成鹽形式。 3·如請求項1之式⑴化合物，其中： X表示二價伸丙基或伸丁基； Ri表示： 哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4_甲基哌嗪“基； 哌啶-4-基； R2表示甲基、甲氧基； r3表示氫原子； R4表不說原子； R5表示氫原子； &表示氯原子、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基； R7表示氫原子、甲基、曱氧基； 該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 4.如請求項1之式（I)之化合物，其係選自： 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基笨基）磺醯基]_5_甲氧基_ 3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1，3-二氫·2丑-吡咯并[3,2_b]吡啶_2_ 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]_5_甲氧基_ 139371.doc 200948811 3 - ( 3 ·旅。秦-1 -基丙基）-1，3 -二鼠-2 jF/·。比洛弁[3，2 - b ] °比 σ定-2 -酮； 3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-1-[(3-甲氧基苯基）石黃酿基]-3-(3 -旅唤-1 -基丙基）-1，3 -二氣-2 σ比洛弁[3，2 - b ]。比°定-2 · 酮； 1-[(3-氯苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-曱氧基-3-(3-哌 σ秦-1 -基丙基）-1，3 -二氮-2 //-外匕 *^弁[3，2 - b ]。比 - 2 -嗣， 3-(2 -氣苯基）-1-[(4 -異丙氧基苯基）續酿基]-5 -曱氧基-3-(3-哌啶-1-基丙基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡啶-2- © 酮； 3-(2 -氣苯基）-1-[(4 -異丙氧基苯基）石黃Si·基]-5 -甲乳基-3-(3-哌啶-1-基丙基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吼啶-2-酮； 3-(2-氣苯基）-5-甲氧基-l-[(3-曱氧基苯基）續酿基]-3-(3-哌啶-1-基丙基）-1，3-二氫-2//-吼咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，異構體； 1-{[4-(二氟甲氧基）苯基]磺醯基}-3-(2-氟苯基）-5-甲氧 ® 基-3-(3-哌啶-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2吨]吡啶- 2- 酮； 1-[(3-氣苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-3-(3-哌 σ定-1_基丙基）-1，3 -二氮-2 13比鳴"弁[3，2 - b ] °比ϋ定-2 -酬， 3-(2 -鼠苯基）-1-[(4 -異丙乳基苯基）績酿基]-5 -甲乳基_ 3- (4-哌嗪-1-基丁基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； 139371.doc -4- 200948811 3-(2-氟苯基）-l-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b] °tb - 2 - 8¾ > 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲氧基-3-[4-(4-曱基哌嗪-1-基）丁基]-1,3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b] °比。定-2 酿I， 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-曱氧基-3 - ( 3 -旅 Ώ定-4 -基丙基）-1，3 -二風-2 77"-α比略弁[3，2 - b ]π比 〇定-2 -酮； 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲氧基-3-(4-哌嗪-1-基丁基）-1，3-二氫-2/ί-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲基-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2/7-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； 3-(2-氟苯基）-5-曱氧基-1-[(4-曱氧基-3-甲基苯基）磺醯 基]-3-(4-哌嗪-1-基丁基）-1,3-二氫-2/f-吡咯并[3,2-b]^ π定-2 -嗣， 1-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基]-3-(2-氟苯基）-5-曱基-3-(3-哌嗪-卜基丙基）-1，3-二氫-2//-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮； 3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-1-[(4-曱氧基-3-甲基苯基）磺醯 基]-3-(3-哌嗪-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-。比咯并[3,2-b]吡 - 2 - 5 139371.doc 200948811 1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_3-(2-氟苯基）-5-甲氧 基嗓-1-基丙基）-1,3-二氫-2//-吡咯并0定-2-酮； 3-(2-氟苯基）-1-[(4-曱氧基-3-曱基苯基）磺醯基]-5-甲 基_3_(3-派嗪-1-基丙基）-1,3-二氫比各并[3,2-b]°比0定-2-酮； 1-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基卜3_(2-氟苯基）-5-甲氧 基- 3- (4 -旅 11 秦-1-基丁基）-1,3 -二氫 _2-°比 β各并[3，2-b]°比咬-2-酮； ❹ 3-(2-氟苯基）-1-[(4-異丙氧基苯基）磺醯基]-5-甲基-3-[3-(4-甲基β底嗪-1-基）丙基]_ι，3_二氫比咯并[3,2-b]°比 啶-2-酮； 3-(2-氟苯基）-5-甲氧基-1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基）磺醯 基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1_基）丁基）_1，3_二氫_2开-。比咯并 [3,2-b]» 比咬-2-酮； 該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式，呈純對 映異構體形式或外消旋混合物之形式。 ❹ 5. 一種製備如請求項1至4中任—項之式⑴化合物之方法， 其特徵在於： . 將下式之化合物： ，
    139371.doc -6^ 200948811 (其中X、R!、R2、R3、114及r5係如式⑴化合物所定 義）在驗存在下，與下式之續醯基鹵化物反應： Hal-SO
    r7 ^6 (ΠΙ) (其中R6及R?係如式（I)化合物所定義且Hal表示南素原 子）。 …、 6. ❹ 7. 一種藥劑’特徵在於其包含如請求項⑴中任-項之式 ⑴之化合物’或此化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 6¾ 〇 JOB» :種醫藥组合物’特徵在於其包含如請求項…中任一 ::⑴之化合物，或醫藥學上可接受之鹽，及至少一 種醫藥學上可接受之賦形劑。
    139371.doc 200948811 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    139371.doc
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