PT93246B - Processo para a preparacao de compostos pirrolicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 93.246

REQUERENTE: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG., suíça, com sede em 124 Grenzacherstrasse, CH-4002 Basileia, Suíça

EPÍGRAFE; Processo para a preparação de compostos pirrólicos substituídos e de composiçoes farmaceuti. cas que os contêm

INVENTORES: Peter David Davis ,

Christopher Huw Hill, Geoffrey Lawton,

Reivindicação do direito de prioridade ao abriao do ar.iço -,° da Convenção de Paris de 20 de Marco de 1SS3.

Grã-Bretanha, Grã-Bretanha, de Fevereiro de 1989, sob ο N2 8904161.0 13 de Dezembro de 1989, sob ο N2 8928210.7

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PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRRO

LICQS SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

A presente invenção refere-se a compostos pirrólicos substituídos, mais particularmente a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral,

R

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R^ representa um grupo arilo ou heteroarilo;

Rq., R^ e R^ representam, cada um independentemente um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo cu um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo, nitro, amino, acilaminc, alquiltio, alquilsulfinilo cu alquilsulfonilo;

R_o representa um grupo de fórmula geral -(CH_) -R_Q ou o z p 7 ^-^^2^n^_^10 ^em Q^ue N9 representa um átomo de'hiti drogénio on nm gruço alcuilcarbonilo, aminoalqnilcaroonilo, ciano, amidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbo bonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo on aminotiocarbonilo;

^R10 representa um átomo de halogéneo, nm grupo hidroxi, al coxi, amino, monoalqu-il amino, dialquilamino, trialquil amino, azido, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alqnilsulfoniloxi on arilsnlfoniloxi, nm heterociclo saturado penta ou hexagonal comportando um áto mo de azoto ligado via' o átomo de azoto on nm grupo de fórmula geral — C(V)—W na qual r- representa um átomo de enxofre on nm grupo NH, V representa nm grupo NH,

NNO₂ , NCN on CHNO₂ e W representa nm grupo amino, mono alquilamino on dialquilamino; e q representa zero on nm numero inteiro de 1 a 5;

nm dos símbolos X e Y representa ^m átomo de oxigénio e o outro representa nm átomo de oxigénio on nm grupo (H,H) ;

Z representa nm átomo de azoto ou nm grupo-CH;

m representa zero ou nm numero inteiro de 1 a 5;

e R~ representam, considerados conjuntamente, nm gmpo de fórmula geral -(CtL·) - na qual n representa nm numero in teiro de 1 s 5; e

Ry representa um átomo de hidrogénio on R^ e R^ representam, considerados conjnntamente, nm grupo de fórmula geral “(CH₂) - e R₂ representa nm átomo de hidrogénio, com a condição de m e q representarem ”m rócero inteiro de 2 a 5 quando Z representa nm átomo de azoto” bem como aos seus sais aceitáveis sob o pento de vista farmacêutico de compostos ácidos de fófmula geral I com basefe é com postos alcalinos de fórmula geral I com ácidos.

São objectivos da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os sais citados anteriormente como substâncias activas do ponto de vista terapêutico, um processo para a sua preparação e para a preparação de novos compostos intermédios aplicáveis nesse processo, medicamentos contendo os presentes compostos e os seus sais e a preparação desses medicamentos, ou'utilização dos referidos compostos e sais no controlo e prevenção de doenças especialmente de doenças ;inflama tórias, imunológicas, oncológicas, broncopulmonares e cardiovasculares ou ainda no tratamento de asma ou da SIDA ou a preparação do medicamento contra doenças inflamatórias imunológicas, oncológicas, broncopulmonares e cardiovasculares ou contra a asma ou a SIDA.

A designação de alquilo Isolada ou em associação representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com o máximo de 7 ou de preferência de 4 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilc, tare.-butilo, pentilo e outros. 0 termo alcoxi Isolado ou em associações significa um grupo alquilo como definido anteriormente que está ligado através dum átomo de oxigénio como são exemplos des grupos alcoxi, cs grupes metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc.-butoxi, etc. Um grupe bale genoalquilo pode comportar um ou mais átomos de halogéneo como por exemplo 03 grupos como clorometilo, trifluorometilo etc.

termo eçilo refere-se a um grupo acilo proveniente de um acido alcanáico comportando nm máximo de 7, de preferência de 4 átomos de carbono, por exemplo formilo, acetilo. propionilo, butirilo ou a partir de um ácido carboxilico aromático como por exemplo benzoílo etc. 0 termo arilo sd on em associação refere-se a nm grupo monocíclico on policíclico de preferência nm grupo monocíclico ou bicíclico como por exemplo fenilo ou naftilo eventualmente substituídos comportando como substituintes um on mais, de preferência de 1 a 3 > átomos on grupos escolhidos de entre halogéneo, alquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoalqui lo, nitro, amino, acllamlno, alquiltio, alqnllsulfinilo e alquilsulfonilo. Exemplos destes grupos arilo são os grupos fenilo, 2-clorofenilo, 3~clorofenilo, 4-clorofenilo, 'S-bromofeni lo, 2-metilfenilo, 3-E^etilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitro fenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-eminofenilo, 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsnlfonilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e outros. 0 termo heteroarilo re fere-se a um grupo aromático heterocíclico penta on hexagonal, que pode eventualmente comportar um núcleo de benzeno fundido e airida substituintes, como por exemplo um ou mais de preferencia de um a três átomos on grupos escolhidos de entre halogéno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoslqnilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo e alquilsulfonilo. Exemplo destes grupos heteroarilo sao os grupos 2-tienilo, 3-tienilo, 3-’oenzotienilo, 3-benzofuranilo, 2-pirrolilo, 3-indolilo, e outros que podem ser eventualmente substituídos do modo indicado anteriormente. 0 grupo heterocíclico penta ou hexagonal de átomos de azoto saturados ligados através do átomo de azoto

podem conter ainda mais um átomo de azoto ou de oxigénio ou um átomo de enxofre, exemplo dos quais grupes heterocíclicos são^ os grupos pirrolidino, piperidino, piperazlno, morfolino e tia morfolino. 0 termo '.'halogéneo'.' refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo CH e Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)p-R^ em que P representa um número de 1 a 5 ou um grupo de fórmula geral -(CH₂)^-R^q, contêm um átomo de carbono assimétrico e podem portanto existir na forma racémica ou opticamente activa,

A presente invenção inclui no seu âmbito não somente os compostos racémicos mas também os isómeros opticamente activos.

Das classes preferidas dos compostos de fórmula geral I R^ e R₂ representam em conjunto um grupo -CK₂- e R? representa um átomo de hidrogénio, m um número 1 ou 2 e Z representa um grupo CH; ou R^ e R₂ considerados conjuntamente representam um grupo -(CH₂)₂- e R? representa um átomo de hidrogénio, m representa o número 1 e 2 um grupo CH; ou R^ e R₂ considerados ccnjuntamente representam um grupo -CH₂~ e R? representa um átomo de hidrogénio, m o número 2 e Z um átemo de azoto; cu R^ e R? considerados conjuntamente representam um grupo -CH₂~ e R₉ um átomo dehLdr.ogenio. , m o número 1 e Z representa um arupo CH; ou R^ e R? conjuntamente representam um grupe -(CH?),,- e R₂ representa um átomo de hidrogénio, m representa C e Z um arupo CH.

De preferência R representa um grupo fenilo, naftilo, 3-benzotienilo, p-òenzcfuranilo ou 3-indclilo eventualmente substituído como referido anteriormente, especialmente l-metilo-3-indolilo. De preferência R^, R^ e R^ representam cada um, um átomo

de hidrogénio. De preferencia ®,g representa nm grupo de fórmu la geral -(CS2)· Rreferencialmente q representa o mjmeqo 1 on 2, representa nm grupo hidroxi, amino, monoalquilami no, dialqnilamino, trialqnilamino, azido, acilamino, alquilcarboniloxi ou alqyilsulfoniloxi ou um grupo de fórmula geral -r-CÍVj-W. De preferência rr representa um átomo de enxofre V um grupo MH e W um grupo amino.

São especialmente preferidos os seguintes compostos proporcionados pela presente invenção:

3-/*8-{aminometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/’ 1,2-a yindolo-10-il .7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona 7

3-/ 7-(amidinotiometil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/* 1,2-a J^-i^dolo-10-ilJ-4-(1-met il-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona e 3-Z* 6,7,3,9-tetrahidro-8-/’ (dimetilamino)-metil _/pirido-/ 1,2-a y-indol-10-il ^-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista f arma cêrrt ico,

De acordo com o processo proporcionado pela presente invenção, os compostos de fármula geral I assim como os seus sais aceitáyeis..do ponto de vista farmacêutico com compostos ácidos de fórmula geral I e bases on os compostos básicos de fórmula geral I com ácidos preparam-se do seguinte modo:

(a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio, de se fazer reagir nm composto de fórmula geral,

na qual

R₁₅ R₂, Rg, R^, R^, R^, R?, Rg, Z 9 m têm o significado definido antes, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametildissilazano e metanol para se obter um composto de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio ou com hidroxilamlna para se obter um composto de fórmula geral I na qual R re presenta um grupo hidroxi, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula seral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H,H), de se reduzir um composto de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio com hidreto de alumínio e lítio, ou ( c) de se modificar, eventualmente, scb o ponto de vista funcional um centro reactivo presente num composto resultante de fórmula geral I,

O (d) de se converter, também eventualmente, um composto ácido de fórmula geral I num sal aceitável scb c ponto de vista farma cêutico mediante reacção com uma base ou de se converter um com posto alcalino de fórmula geral I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção com um ácido.

A reacção de um composto de fórmula geral II ccm amonía co sob pressão de acordo com o método descrito na alínea (a) do processo realiza-se de uma formarconveniente utilizando-se amoníaco aquoso (de preferência amoníaco aquoso a 33 %) θ na presença de um dissolvente orgânico Inerte miscível com água como a dimetilformamida ou outro idêntico. De preferência a reacção realiza-se a uma temperatura elevada por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de ICO e cerca de 1ÓO°C.

A reacção de um composto de fórmula geral II com hexametildissilazano e metanol, tambémde acordo com a alínea (a) do processo realiza-se de uma forma conveniente num dissolvente orgânico inerte como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cio rofórmio, tetracloreto de carbono ou clorobenzeno ou num hidrocarboneto aromático por exemplo o benzeno, tolueno ou xileno e a uma temperatura elevada, por exemplo, a uraa temperatura entre cerca de 40 e de 110^CC.

A reacção de um composto de fórmula geral II com hidroxil amina, também de acorda com a alínea (a) do processo realiza-se de uma forma conveniente' num dissolvente orgânico inerte como a dimetllformamida ou idêntico e a uma temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada de preferência a uma temperatura elevada por exemplo a cerca de 1CC°3.

Eventualmente a hidroxilamina utiliza-se sob a forma de um sal como o cloridrato e a reacção realiza-se na presença de

uma base tal como om carbonato de metal alcalino, por exemplo.

'o: carbonato de sódio on om carbonato de potássio.

A redução de 'un composto de fórmula geral I na qual X e Y representam ambos om átomo de oxige'nio com hidreto de alumínio e lítio, de acordo com a alínea (d) do processo realiza-se convenientemente num dissolvente orgânico inerte tal como o éter alifátieo ου cíclico, por exemplo o éter dietílico, o tetrahidro furano, etc, a uma temperatora entre cerca de 0°C e a temperau tora de refluxo da mistora reaccional.

Pode modificar-se o centro reactivo presente num compos to de fórmula geral I, se apropriado, de acordo com a. alínea (c) do processo. Todas estas modificações podem realizar-se de acor do com métodos conhecidos . For exemplo quando Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)p-R^ na qual R^ representa um grupo alcoxicarbonilo e p representa 0, este grupo pode converter-se num grupo correspondente em que R^ representa ’->m átomo de hidrogénio, mediante tratamento com ácido. Também por exemplo um grupo de fórmula geral “(CH₂) -Ρ^θ na qual R^_Q representa um gru po alquilcarboniloxi pode converter-se no grupo correspondente em que R_lo representa um grupo hidroxi de acordo com o tratamento com iima base apropriada. ^TTm grupo de fórmula geral -(CH₂)q-R^Q.na qual R^q representa um grupo hidroxi pode converter-se num grupo correspondente em que representa um grupo amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino ou um grupo heterocíclico penta ou hexagonal saturado contendo azoto ligado através do átomo de azoto ,mediante tratamento primeiramente com anidrido triflucrometa. nossulfonico e em seguida com amoníaco, uma monoalquilamina, dialquilamina, uma trialquilsmina ou um composto heterocíclico,

respectivamente. Um grupo de fórmula geral ^-'^CH2^q~^10 ^na 9^ual R-^q representa um grupo hidroxi, pode fazer-se reagir com um anidrido alcanossulfónico para se obter o correspondente grupo na qual R^q representa um grupo alquilsulfoniloxi.

Um grupo de fórmula geral -(CH_p) -R_lo na qual R_1Q representa um grupo alquilsulfoniloxi pode converter-se num grupo correspondente em que R^q representa um grupo formamido, mediante reacção com amoníaco em dimetilformamida ou na qual R^q repre senta um grupo azido por reacção com uma azida de metal alcalino ou na qual R_{lo re}p_resent_{a um} grupo de fórmula geral -U-C(V)-W em que U representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH ou W um grupo amino mediante reacção com tioureia.

Além disso, um grupo de fórmula geral -(CH^Í^-R^q na qual R_1q representa um grupo azido pode conveter-se per hidroge nação catalítica num grupo correspondente em que representa um grupo amino. Um grupo de fórmula geral ^_^^CH2\^_R10 ^na R representa um grupo alcoxicarbonilamino pode converter-se num grupo correspondente em que representa um grupo amino, por tratamento com um ácido.

Com um grupo de fórmula geral -(CH₂)^-R^q ^na 4^uaI representa um grupo aminc pode ser aciiado para fornecer um grupo correspondente em que um grupo aminc pode ser aciiado para fornecer um grupo correspondente em que representa um grupo acilamino ou pode fazer-s-e reagir com 3,5-dimetil-N -nitro- 1-pir razolc-l-carbcxaaido para se obter um grupe correspondente em que R_1C( representa um grupo de fórmula geral -U-C(V)-W na qual U representa um grupo , V um grupo 'T e W um grupo ^C₂,

Tambám um grupe de fórmula geral q”^ic ^na

i representa um grupe aminc se pode converter num grupo correspondente em que R-^q representa um grupo isotlocianato por reacção com 1,1-tiocarbonil-diimidazol .

Um grupo de formula geral -(CH^Íp-R^ na qual R^ represen ta um grupo ciano pode tratar-se com cloreto de hidrogénio e sub sequentemente com amoníaco para fornecer um grupo correspondente em que R^ representa um grupo amidino. Também, por exemplo, um composto de formula geral I na qual Z representa um átomo de azo to e R_o representa um grupo de fórmula geral -(CH_) -R_o na qual o . z p 7 p representa 0 e R^ representa um átomo de hidrogénio se pode converter num composto correspondente em que R^ representa um grupo alqullcarbonilo, alcoxicarbonilo ou aralcoxicarbcnilo por uma acilação apropriada, no correspondente composto em que R^ re presenta um grupo alquilsulfonilo, mediante reacção com cloreto de um alcanossulfonilo num composto correspondente em que R^ representa um grupo aminoalquilcarbónilo , por tratamento - ccm cio reto de trifluoroacetamidoalcanoilo e subsequente reacção com amoníaco, num composto correspondente em que representa um grupo aminocarbonilo por tratamento com 1,l-carbonildiimldazol e subsequente reacção com amoníaco cu num composto corresponden te em que R^ representa um grupo aminctiocarbonilo por tratamen to com 1,1-tiocarbonildiimidazol e -subsequente reacção com amo níaco. Considerar-se-á que as modificações posteriores são citadas a título de exemplo apenas e que outras modificações previsíveis por um técnico nesta matéria sãc possíveis.

A conversão de um composto de fórmula geral I ácido em um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de acordo com a alínea (d) do processo pode realizar-se por tratamento com

ΤΊ uma base apropriada de nm modo conhecico. Os sais apropriados são os derivados não apenas de cases inorgânicas, por exemplo os sais de sódio, os sais de potássio, os sais de cálcio e ou tros, mas ainda os sais de bases orgânicas como a etilenodiami na , monoetanolamina, dietanolamina, etc. A conversão -de¹: : nm composto de fórmula geral I básico no sen sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, tambémcde acordo com a alínea (d) do processo pode realizar-se por tratamento com um ácido apropriado de nm modo conhecido. Os sais apropriados são os derivados não apenas dos ácidos inorgânicos, por exemplo os cloridratos, bromidratos, fosfatos, snlfatos e outros mas ainda os provenientes de ácidos orgânicos, por exemplo os acetatos, citratos, fumaratos, tartaratos, maleatos, metanossulfona tos, p-toluenossulfonatos e outros.

Os compostos de fórmula geral II que são utilizados como compostos iniciais de acordo com a alínea (a) do processo, são novos e constituem ainda um objectivo da presente invenção. Podem preparar-se por reacção do composto de fórmula geral,

na qual R^, R₂, Rq., Rq , , R?, 2 em têm os significados como defi.nidas antes com nm composto de fórmnla geral

K00C-CH₂-R₃ IV na qual R₂ tem nm significado como definido antes e, se --apropriado, modificar-se fnncionalmente nm centro reactivo pre sente nnm composto de fórmnla geral II obtido.

A reacção de nm composto de fórmula geral III com nm composto de fórmnla geral IV realiza-se de preferência na presença de um agente de ligação ácido, de nma forma conveniente na presença de nma amina terciária como nma trialqnilamina,por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina, etc. e nnm dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, nm hidrocarboneto alifático halogenado, diclorometano, etc. apropriadamente e temperatura ambiente.

A modificação funcional eventual de um substituinte reactivo presente nnm composto de fórmula geral II pode realizar-se de nma mesma forma como descrito anteriormente em relação com a modificação funcional de nm centro reactivo presente nnm composto de fórmnla geral I.

Os compostos de fórmnla geral Iii podem preparar-se, por sua vez, por reacção de nm composto de fórmnla geral,

Rl, R₂, Rip R5, Ré» H7, R8>^{Zem têni os} significados com o

definidos antes, com cloreto de oxalilo, de uma forma conveniente num dissolvente orgânico inerte como nm nidrocarbone to alifático halogenado, por exemplo o diclorometano, a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. 0 composto resultante de formula geral III pode fazer-se reagir in sit© com o composto de fórmula geral IV ou pode isolar-se e purificar-se, por exemplo por concentração se guida de cristalização, antes de se fazer reagir com o composto de fórmula geral IV.

Os compostos de fórmula geral V referidos anteriormente são compostos conhegidos ou são compostos análogos de compostos conhecidos que se podem preparar de uma forma idêntica a esses compostos. Alem disso, certos exemplos posteriores contêm informação pormenorizada relativamente à preparação dos materiais iniciais respectivos.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitá veis do ponto de vista farmacêutico são inibidores da proteína quinase; inibem os processos celulares, por exemplo, a prolife ração celular, e podem ser utilizados para controlar ou prevenir doenças, por exemplo para controlar ou prevenir as doenças inflamatórias como a artrite, doenças do sistema imunológico em associação com transplantes de órgãos e ainda em oncologia. Inibem a infecção de células com o vírus de imunodeficiência humana e são, portanto, úteis no tratamento da SIDA. Os compostos e os sais da presente invenção também inibem a contraç çãó da musculatura lisa e podem portanto, utilizar-se nas doen ças cardiovasculares e broncopulmonares. Além disso, são uteis na terapêutica ca asma.

Α actividade dos presentes compostos para inibirem a proteína qqinasei.G pede demcnstrar-se por meio dum sistema de en saio in vitro descrito per exemplo em 33RC 19 1218, (1979)·

Os valores de CI^q no quadro seguinte representam a concentração dos compostos ensaiados que reduz em 50 a incor por ação de , induzido por proteínoquinasedoj^-^²P ^/ATP na histCna.

Quadro

Composto

CI

5c

Cloridrato de 3-Z 8-(aminometil)-6,7 ,8,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a _7indol-10-il y~h-( l-metil-3-indolil)-!H-pirrolo-2,5-diona. Q nM

Metanossulf onato de 3^-/* 7-( amidinotiométil)-6,7,5 ,9-tetrahidropirido/ 1,2-a ,/lndol-10-il _/-h-( 1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona, 15 nM

Cloridrato de 3^-/ 2-( arcinoacetil)-1,2,3 jh-tetrahidropirazínoZ 1,2-a /indol-10-il /-h-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona 5C nM

Cloridrato de 3-Z 7-C2-aminometil-6 ,7,3,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a /-indol-lC-il _/-h-( l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona 20 nM

3-Z 6 ,7 ,8 ,9-tetrahidro-&-Z (-l-piperidino)-metil J-piridez 1,2-a/-indol-lC-il /-h-( l-metil-j-indolil)-lH-pirrolo-2,?-dicna 30 nM ló

Quadro (Continuação)

Composto

Cl

Trifluorometanoss'->lfonato de 3-f2,3-(dihidro-2-(dimet ilsminometil )-lH-pirrolo/* 1,2-a _7-indol-9-il 7-4-(l-metil-3-indoli(D-lH-pirrolo-2,5-diona 20 nM

Cloridrato de 3^-Z'8-^smidino-6,7,8,9-tetrahidropirido/ 1,2-a J^-indol-lO-il y-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona 60 nM

Metanossnlfonato de 3~3 7-(sniinoditiometil)-6,7,

8,9-tetrahidropirido/· 1,2-a y-indol-10-il y-4-(1- ' .

-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona 10 nM

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais citados anteriormente podem utilizar-se como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farma cêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, drageias, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura ou de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, estes podem ser ainda administrados por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios ou por via paren terica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

?ara a preparação de composições farmacêuticas os compostos de fórmula geral I ou os seus sais podem ser preparados com veículos orgânicos ou inorgânicos inertes do ponto de vista terapêutico. Podem utilizsr-se por exemplo, a lactose, amido de

V?

milho ou os seus derivados, c talco, o ácido esteárico, ou os seus sais e análogos como veículos para comprimidos, drageias, comprimidos revestidos ou cápsulas de gelatina dura. Veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos.vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos ou líquidos e outros. Embora dependendocda natureza do compos to activo para as cápsulas de gelatina mole, contudo, não se requer de um modo geral outros veículos. Os veículos apropria dos para a preparação de soluções e de xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açócar invertido, a glucose, etc. Veículos apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo, a ágúa, os álcoois, os polióis, a glicerina, cs óleos vegetais, etc. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, os polióis semi-líquidos, as gorduras, etc.

As composições farmacêuticas podem ainda conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes, agentes apaladantes, agentes de decoração, agentes edulcorantes, sais para alteração da pressão osmótica, agentes tampão, agentes de reves timentoOU agentes antioxidantes. Podem também conter outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico. Cs medica mentos que contêm o composto de fórmula geral I ou um seu sal, como definido anteriormente e um veículo inerte sob o pente de vista terapêutico assim como o processo para a preparação desses medicamentes são também objecto da presente invenção·''

Este processo compreende a inclusão de um ©maspo-sto de- fÓTm-ijla geral I OO-de-um seu s~al, como definido antes numa forma de adminis

tração galénica conjuntamente com material veicular inerte do ponto de vista terapêutico e, se apropriado, com uma ou mais substâncias activas terapeuticamente.

Como referido antes, os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem utilizar-se para o controlo ou prevenção de doenças, especialmente de doenças inflamatórias, imunológicas broncopulmonares ou cardiovasculares e para o tratamento da asma e da SIDA. A dose pode variar em largos limites e, evidente mente, deverá ser corrigida com as necessidades individuais de cada caso particular . De um modo geral, para a administração oral a adultos uma dose diária entre cerca de 5 θ cercarde 50Cmg deverá ser adequada, embora o limite superior possa ser excedido quando se considerar que será conveniente. A posologia diá ria pode administrar-se sob a forma de uma dose única ou de doses repartidas.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção .

Exemplo 1

A uma solução de 2,90 g de 3-/ 8-(acetoxlmetil)-6,7,8,9-tetrahidropiridoZ” 1,2-a yindol-10-il 7-Μ·-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-dicna em 3θ ml de dimetilformamida e 23 ml de amoníaco aquoso a 33 % foi submetido a aquecimento à temperatura de 1η-0°0 durante 7 horas. Sxtraiu-se a mistura ccm acetato de etilo e os extractos orgânicos reunidos lavaram-se com água, secaram-se com sulfato de sódio anidro e evaporaram-se à secura. A cristalização do resíduo com acetato de etilo forneceu 1,87 g de 3-/ 6,7,8_J9-t9trahidro-8-(hidroxinetil)-pirido/’ 1_}2-Q yindol-10-il l-metil-3-indolil)-IH-pirrolo-2,5-diona scb a forma de um sólido vermelho com P, F. 2Ó2-2Ó3°C.

Preparcu-se o furandiona que constitui o material inicial do seguinte modo:

(a) Uma solução de 25 g de indolo-2-carboxilato de etilo em 400 ml de DMF foi adicionada a uma solução homogénea de 5,5 g de hidreto de sodio com uma dispersão a 60 % em óleo mineral em 4c ml de dimetilformamida sob atmosfera de azoto. Sm seguida adicionaram-se 30,9 g de bromobutirato de etilo, gota a gota, na mistura ã temperatura de 0°C e agitou-se a mistura resultan te à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi diluída com 100 ml de água e 3θ ml de ácido clorídrico 2M e extra-i.i>-^·^ a mistura com diclorometano. Cs extractos orgânicos reunidos com água, secaram-se com sulfato de sédio anidro, evaporaram-se para se obterem 49 g de um éleo. Dissolveu4-se-este éleo em acetato de etilo e lavou-se a solução com água. Secou-se com sulfato de sédio anidro e evaporou-se para se obterem 39 g de um éleo. Adicionou-se este éleo, gota a go ta, a uma suspensão homogénea de 20,5 g de t-butéxido de potássio em 75o ml de tetrahidrofurano sob atmosfera de azoto. Após 1 hora adicionaram-se 200 ml de água e em seguida 92 ml de ácido clorídrico 2K. Concentrou-se a mistura e filtrou-se o preci pitado resultante, seccu-se para se obterem 25,3 g ée 6,7-dihidro-9-hldroxipirido/” 1,2-ayindclo-8-carboxilato de etilo.

Cristalizou-se uma amostra com metanol, fornecendo cris tais ccm um ponto de fusão de 101-103° C.

(b) Uma suspensão de 19,4 g dc carboxilato obtido na fase

a) de-’ 1.6 as^itcjlas contendo niquel de Raney em 430 ml de eta nol e 240 ml de águ_a, foi submetida a refluxo durante 3,5 horas. Sm seguida adicionaram-se mais 4 espátulas de níquel de Raney e

aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante mais 1,5 hora . 31iminou-se o sobrenadante per decantação e o catallr sador lavou-se com acetato de etilo. As fases orgânicas reuni das concentraram-se e filtrou-se o precipitado que se secou para se obterem 16,3 gramas de 6,7,8 ,9-tetrahidropiridoz'’ 1,2-a yindolo-8-carboxilato de etilo. Cristalizou-se uma amostra com metanol para se obter um sólido com um ponto de fusão de 70-72°C.

( c) A 16,2 gramas do carboxilato obtido na alínea b) em

200 ml de tetrahidrofurano adicionou-se uma suspensão de 2,00 gramas de hidreto de alumínio e lítio em 60C ml de tetrahidrofurano à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Após 30 mi nutos diluiu-se a reacção com adições sucessivas de acetato de etilo, .'água e ácido clorídrico 214 extraiu —se a mistura com éter dietilico. Cs extractos orgânicos reunidos secaram-se e evaperaram-se. A cristalização do resíduo com éter dietilico/ /n-hexano forneceu 11,5 gramas de 6,7,g,9-tetr3hidro-8~( hidroxi metilo)-piridoZ'1,2-a yindol com ponto de fusão 11C—111°C.

d) Adicionaram-se 11,4 gramas de anidrido acético com uma solução de 11,0 gramas de piridcindolc proveniente da fase c) em ICC ml de piridina e agitou-se a solução resultante sob atmosfera de azote durante 18 horas. Elimincu-se a maior parte da piridina por evaporação e acidificeu-se o resíduo cora ácido clorídrico 2M. Extraiu-se a mistura com éter dietilico e cs extractos orgânicos reunidos lavaram-se com solução de carbonato de hidrogénio e sedio e com água. Secaram-se e evaporaram-se até à secura para se obterem 11,25 gramas de 8-(acetoxi metil)-6,7)8,9-tetrahidropiridcZ. 1,2-a _/indol ccm

Fonte de Fusão 63~64°C.

(e) Adicionaram-se 4,13 gramas de cloreto de oxalilo ου de água a uma solução de 8,2 gramas de tetrahidropiridoindolo ob tido na fase descrita na alínea d) em l60 ml de éter dietílico sob atmosfera de azoto. Após 10 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 33θ ml de diclorometano. Adicionaram-se 6,34 g de ácido l-metil-3-in dolil acético e 9,20 ml de trietilamina a esta solução e agitou-se a mistura durante a noite. Adicionaram-se mais 4,60 ml djS£trietilamina. Após 48 horas eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2. A cristalização.com acetato de etilo forneceu 4,02 gramas de 3-Z”8-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a ,/indol-lO-il y-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de F.F. 174-178°C .

Sxemplo 2

Trataram-se 2,50 gramas de anidrido trifluorometanossulfó nLcóuêm;33θ-·πι1'-όβ·diclorometano a temperatura de 0° sob atmosfera de azoto com uma suspensão de 1,87 grama da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 1 e 0,94 grama de colidina em 200 ml de diclorometano. Após 2,5 horas, deixou-se a mistura retomar a temperatura de 10°C, e adicionaram-se em seguida 37 ml óe solução aquosa de amoníaco a 33 % e deixou-se a retomar a temperatura ambiente·’durante a noite. Lavou-se a mistura com água, secou-se e evaporou-se. submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica com diclorometano /metanol/ácido acético/água (9O:l8 : 3=2). As fracções contendo o produto combinado trataram-se com ácido clorídrico 2M /

V e evaporaram-se para se obterem 930 mg de cloridrato de 3^-/ 8~

-( aninometll)-6,7,8,9-tetrahidropiridoZ' 1,2-a /indol-IC-il J-4-( l-tpetil-3-indolil)-IH-pirrolo-2,5-diona, F. F. 310-313°C.

Exemplo 3

Trataram-se à temperatura de 0° sob atmosfera de azoto 265 mg de anidrido trifluorometanossulfcnico em 4o ml de diclo rometano com uma suspensão de 20C mg da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 1 e 100 mg de colidina em 30 ml de diclorometano. Após 5 horas, adicionaram-se 0,5 ml de uma solução de trimetilamina em etanol a 33 fi θ agitou-se a mistura durante 18 horas. 0 precipitado resultante separou-se por filtração e secou-se para se obterem 237 mg de trifluorometanossulfonato de 3-Z 6,7,8,9-tetrahidro-8-Z* (trimetilamino)-metil /-pi ride/' 1,2-a ./indol-10-11./-4-( l-metil-3-indolil)-IHpirrolo-2,5-diona com P. F. 320-324°C.

Exemplo 4

Trataram-se à temperatura de 0° sob atmosfera de azoto 265 mg de anidrido trifluorometanossulfónico em 40 ml de diclorometano com uma suspensão de 200 mg da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no exemplo 1 e 100 mg de colidina em 3C ml de diclorometano. Apos 5 heras, adicionaram-se 0,75 ml de uma solução de metilamina em álcool metiiado a 33 fi ° agitou-se a mistura durante 18 horas. Em seguida adicionaram-se mais 0,5 ml da solução de metilamina anteriormente citada. Após 4 horas, eliminou-se o dissolvente por evaporação e filtrou-se o

precipitado, purificou-se por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol/ácido acético/água a (90:18:3:2). Agitou-se o produto sólido com acetato de etilo saturado com cloreto de hidrogénio durante 2 horas. Filtrou-se o sólido resultante e se cou-se para se obterem 55 mg de cloridrato de 3-/* 6,7,8,9-tetrahidro-8-/ (metilamino)-metil ./-pirido/ 1,2-a yindol-10-il ./-4--(1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com P.F. 337-3^O°C.

Exemplo 5

Trataram-se à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto 185 mg de· anidrido trifluorometanossulfónico em 3® nil de diclorometano com uma suspensão de 14-0 mg da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 1 e 70 mg dé colidina em 25 ml de diclorometano. Após 1 hora e 3θ minutos, adicionaram-se 0,3 ml de uma solução de dimetilamina em etanol a 33 ( θ agitou-se a mistura durante 2,5 horas. Sliminou-se o dissolvente sob pressão rednzida e trituron-se o resíduo com metanol para se obter nm sólido que se agitou com acetato de etilo saturado com cloreto de hidrogénio. Filtrou-se o sólido resultante e secou-se para se obterem 70 mg de cloridrato de 3/” 6,7,8,9-tetrahidro-8-7 (dimetilamino)-metil /'-pirido/ 1,2-a _/indol-10-il ./-4--(l-me til-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com P. F. 335 - 336°C.

Exemplo 6

T^Tma solução de 170 mg de pirrolodiona obtida ce acordo 0 método descrito no Exemplo 1 em 55 ml de diclorometano foi sub metida a tratamento com 87 mg de anidrido metanossnlfónico ε 1 ml de piridina. Agitou-se a solução resultante sob atmosfera de ezo_ to duranté 1 hofêi Adicionaram-se mais 30 mg de anidrido metanossnlfónico. Após 1 hora lavon-se a mistura com égua, secon-se e evaporon-se. k cristalização do resíduo com acetato de etilo/n-hexano forneceu 150 mg de 3~4ó,7,3,9-tetrahidro-8-(metilsulfoniloximetil )-pirido7~ 1,2-a J^indol-lO-11-^7-4--( 1-metil-3-indolil)-l^TH-pirrolo-2,5-diona com ?. F. 259 - 2ól°C.

Exemplo 7 ^TTms solução de 120 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 6 em 6 ml de dimetilformamida e 6 ml de solução de amoníaco aquoso a 33 Λ foi submetida a aque cimento à temperatura de l40°C durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura e verteu-se em água filtrando-se o precipitado.

Purificou-se o produto por cromatografia sob gel de sílica com diclorometano/ácido acético/metanol/água a (60:13:2:3). A trituração com acetato de etilo forneceu 50 mg de 3-/”8-(for mamidometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/' 1,2-a/indol-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 332 - 334°C.

Exemplo 8 ^ma solução de 100 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 6 em 75 ml de tioureia e 5 ml de dimetilformamida, foi submetida a aquecimento à temperatura de 30°C, sob atmosfera de azoto durante 13 horas. Sliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol/ácido acé tico/sgua a (90:13 : 3:2) . Triturou-se o resíduo com acetato de etilo para se obterem 80 mg de metanossulfonato de 3^-/ 3-/ (ami dinotio)-metil _/-6 ,7,8,9-tetrahidropirido/ 1,2-a J^indol-lO-il J-4-(l-metil-3-indol.il)-lH-pirrolo-2,5-diona, P. F. 200 - 205°C.

Exemplo 9

De um modo análogo ao descrito no primeira parágrafo do

Exemplo 1 e partindo-se de 3“/7-(metoximetil)-6,7j3,9-tetrahidropirido/· 1,2-a yindolo-10-il _/-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona preparou-se 8,7,3,9-tetrahidro-7-(hidroximetil)-pirido/' 1,2-3 J^ir.dol-l0-il ,7-4-(1-metil )-lH-pirrolo-2,5-diona com P. F. 239 - 242°C.

A f’->randiona como material inicial, preparou-se do modo seguinte:

a) 6,6 ml duna solução de n-butil líti°em n-hexano 1,6m /

V.

foram adicionados a uma solução homogénea de 1,11 grama de diisopropilamina em 1?C ml de tetrahidrofurano à temperatura de„ -78°C sob atmosfera de azoto. Abandonou-se a mistura até atingir a temperatura de -20°C, durante 5 minutos, e em seguida vol tou-se a arrefecer para -78°O. Em seguida adicionaram-se 1,3? grama de ό, 7,8 ,9-tetrahidropirido/’’ 1,2-a )indol-6-ona e IC ml de tetrahidrofurano, gota a gota, Após agitação à temperatura de -78°C, durante 30 minutos, adicionaram-se 1,19 grama de cloroformato de etilo e deixou-se a mistura retomar a temperatu ra ambiente. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e distri buiu-se o resíduo entre éter dietílico e ácido clorídrico 2M. Lavaram-se os extractos etéreos com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e ccncentrcu-se para se obter um óleo. Esse óleo purificou-se por cromatografia em gel de sílica com dlclcrometano. A cristalização do produto ccm metanol forneceu 1,3? grama de 6,7,8,9-tetrahidro-6-oxo-pirido/ 1,

2-a yindolo-7-carboxilato de etilo com F. F. 82-84°C.

b) Adicioncu-se uma solução de 30 ml de 1 borano LM em tetrahidrofurano a uma solução homogénea de 1,25 grama do carboxilato obtido na alíne a) e aqueceu-se a solução resultante scb refluxo durante 2 heras com atmosfera de azeto. Adicionaram-se 6 medidas de uma espátula de gel de sílica à solução p.rrefecida e elimincu-se o dissolvente por evaporação. Furificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano ( 1:1.) para se obter um óleo. Este cleo dissolveu-se em 6C cl de diclorometano contendo 3 sl de piridina e 2 ml de anidrido acético. Após 18 horas lavou-se a solução com óC ml de ácido clorídrico 221 e 20 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evapcrou-se para se obter um óleo. Uma solução deste óleo com 6G ml de éter dietílico tratou-se com 63G mg-descloreto de oxalilo sob atmosfera de azoto. Sm seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo com ICO ml de diclorometano. Adicionaram-se 920 mg de ácido l-metil-3-indolil acético e 975 mg de trietllami na a esta solução. Após 72 horas eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se c resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano (1:1). A cristalização com acetato de etilo forneceu 390 mg de 3-/* 7-( acetoximetil)-6,

7,8,9-tetrahidrop±rido/· 1,2-a /indol-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona com o P. F. 190-193°C.

Exemplo 10

Trataram-se 200 mg de anidrido trifluorometanossulfcnico em 50 ml de diclorometano à temperatura de C^cC sob atmosfera de azoto com uma suspensão de 150 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 9 θ 75 mg de colidina em 50 ml de diclorometano. Após 2 horas adieicnaram-se 4 ml de solução aquosa de amoníaco a 33 % θ manteve-se a mistura 4 tempera tura ambiente durante a noite. Lavou-se a mistura ccm água, secou-se e evaporcu-se à secura. Purificou-se o resíduo por croma tografia em gel de sílica com diclorometanc/metanol/acetona/água a (9C:18 : 3·2). A cristalização com diclcrcmetano/n-hexano for neceu 85 mg de 3“/ 7—r~ ( aminometil)-6,7,3 ,9-tetrahidrcpírido/ 1,

2-a /indol-10-il /-4--( l-metil-3-indolil)-líí-pírrolo-2,5-diona,

Exemplo 11 <_2Z rma -solução,'d© 120-mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 9 em 80 ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 2 ml de piridina e 100 mg de anidrido metanossnlfónico sob atmosfera de azoto. Após agita-r ção drnrante 18 horas lavou-se a mistura com a'cido clorídrico 2M e solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se para se obterem ΙβΟ mg de uma goma. Dissolveu-se esta goma em 40 ml de etanol contendo 200 mg de tioWeia e aqueceu-se a mistura sob refluxo drrrante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e prnrificon-se o resí duo por cromatõgrafis em gel de sílica com diclorometano/metanol/acetona/a'gua a (90:18 : 3:2). A cristalização com metanol/ /diclorometano fornecem 3° ing de meta nos sulfonato de 3-/7-<anii dihotiometil)-ó,7,8,9-tetrahidropirido/* 1,2-a _/indol-10-il -(1-metil-3-indolil)-1H-oirrolo-2:, 5-diona , P. F. 195 - 19θ°6·

Exemplo 12

Ήζε solução de 72 cg ce 3-(6,7,8,3-tetrahidropirido/*1,

2-a _/indol-10-il-4-( l-cetil-3-indolili-furan-2,5-diona em 5 al de dimetilformamida ε 5 e1 de solução aquosa de amoníaco ε 33 fi foi aquecida à temperatura de l40°C durante 4 horas. Filtraram-se os cristais resultantes e secarara-se para se obterem 5θ^ω de 3-(6,7,8,9-tetrahidropirido/l,2-a J⁷indol-10-il)-4-( 1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona, P. F. 2óó - 289°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo ;

/ 2β

Ζ

a) Uma solução de 1,03 grama de 6,7-dihidro-9-hidrcxipiridó/* 1,2-3 yindolo-3-carboxilato de etilo em 20 ml de etanol, ml de água e 10 ml de ácido clorídrico concentrado foi submetida a aquecimento à temperatura de 80° C durante 3 horas. Evaporou-se o dissolvente para se obterem 7^-0 mg de 7,8^-dihidropirido-zf l,2-aJ^rindcl-9( 6H)-ona, P. F. 138-l4o°C.

b) Uma solução de 7*+0 gramas doa produto obtido na alínea

a), 600 mg de hidrato de hidrazina e 44o mg de hidróxido de po tássio em 2. ml de : etanol e 4 ml de trietllenoglicol foi subme tido a aquecimento à temperatura de 100°C sob refluxo, durante 1 hora e 3θ minutos. Em seguida aqueceu-se a mistura a 180° du rante 2 horas. Adicionaram-se 50 ml de diclorometano e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2M e água. Eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obterem 405 mg de ,7,8 ,9-tetrahidropirido/’ 1,2-a ^indolo.

c) Adicionaram-se, gota a gota, 3?θ mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 4^0 mg do produto obtido na alínea b) em 13 ml de diclorometano à temperatura de C°C. Após agitação· du rante 2 horas eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissol veu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 497 mg de ácido l-metil-3-indolil acático e C,7^:3 ml de trietilamina a es ta solução e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6C horas. Evaporou-se c dissolvente e purificou-se c resíduo por cromatografia em gel de sílica com diclorometano. A tritu ração do produto com acetato de etilo forneceu ICO mg de 3~(6_? ,9-tetrahidropirido-/' 1,2-a 7indol-10-11-4-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona sob a forma de um sólido vermelho com o P. F. 276-278°C.

Exemplo 13

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir de 3~Z 8-(2-acetoxietil)-6,7,8,9-tetra hidropiridoZ* 1,2-a J7indol-10-il /-4-( l-metil-3-indolil))furan-2,5-diona preparou-se 3~Z 6,7,8 ,9-tetrahidro-8-( 2-hidroxietil)· -piridoZ1,2-a yindol-10-il /-4-( l-metil-3-indolil)-IH-pirrolo-2,5-diona, P. F. 26l-2ó3°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Uma solução de 6,52 gramas de 8-(2-acetoxietll)-6,7,8,9-te trahidro-9-oxopiridoZ 1,2-a J^indolo em %8 ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 2,5 ml de etenoditiol e 3,13 ml de tetracloreto de titânio. Aqueceu-se a solução resultante sob refluxo e atmosfera de azoto durante 18 horas. Adicionaram -se mais % ml de etenoditiol e 9 ml de tetracloreto de titânio e continuou-se durante mais 4 horas e 30 minutos o aquecimento. Lavou-se a mistura com água, secou-se e evaporou-se. Furificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/áter do petróleo (1:3) para se obterem 7,7 gramas de 8 ' -( 2-acetoxietil)-7' ,g ¹ -dihidrospiro-/ 1,3~ditiolanc-2' ,9 '(6 ’H) -piridoZ” 1,2-a ./indol/ .

b) Uma solução de 5 gramas do produto obtido na alínea a) em 200 ml de etanol foi agitada com 8 medidas de espátula de r.íquel de Raney durante 3 horas e meia. Filtrou-se a mistura e lavou-se c resíduo do filtro com etanol. 0 filtrado reunido com as lavagens evaporou-se até à secura e purificou-se o resíduo per cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/ /éter de petróleo a 1:2 para se obter 620 mg de 3-(2-acetoxi-

etil)-6,7,8 ,9-tetrahidrcpiridc/ 1,2-a /indol.

c) Adicionaram-se, gota a gota, 1,19 grama de cloreto de oxalilo a uma solução de 2,29 gramas do produto obtido na alínea b) em 50 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C. Após 2 horas e trinta minutes eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se l,6g mg de ácido l-metil-3-indolilacético e 2,45 ml de trietil amina a esta solução e aaueceu-ss a mistura sob refluxo e atmo.s fera de azoto durante 18 horas. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo e éter de petróleo a 1:2. A cristalização com acetato de etilo forneceu 625 mg de 3-/ 8-(2-acetoxietil)-6,7,

8,9-tetrahidrcpiridoz'’ 1,2-a /indcl-lC-il/-4-( l-metil-3-indoli])-furan-2,5-diona com o P. F. l59-l6l°C

Exemplo 14

Uma solução de 115 mg de 3-/* 8-(2-acetoxietil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/” 1,2-a/indcl-lC-il./-4-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-dicna em 1 ml de dimetilformamida e 2 ml de amoníace aquoso a 33 % foi submetida a aquecimento à temperatura de l4c°G durante 4 horas. Evaporou-se a mistura arrefecida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etile/éter de petróleo a 2:1. A cristalização ccm acetato de etilo/éter de petróleo forneceu 13 mg de 3-/ 8-(2-acetoxietil)-c ,7,8 ,9-tetrahídropirldc/ 1,2-a /indol-10-il /-4-( l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-dicna ccm o F. F. 272-274°C.

Exem-

ί

Exemple 15

Uma solução de 5CC mg de pirrolodlona obtida de acordo com a descrição do Exemplo 13 sm 50 ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 218 mg de anidrido metanossulfónico e 1 ml de piridina. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Adicfonaram-se em seguida mais 20 mg de anidrido metanossulfónico e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Lavou-se a mistura com água, secou-se e evaporou-se. A cristalizarão do resí duo com acetato de etilo/áter de petróleo forneceu 540 mg de

3-Z* 6,7,8 ,9-tetrahidro-8-( 2-metilsulfoniloxi-etil)-pirido/ 1,2 -a J^rindol-lC-ilJr¹+-âL-3Btil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com o P. F. 244-245°C.

Exemplo 16

Uma solução de 500 mg de pirrolodicna obtida de acordo com a descrição do Exemplo 15 e 2C0 mg de azida de sedio ec 10 ml de dimetilformamida foi submetida a aquecimento à temperatura de 70°C durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e distribuiu-se o sólido entre éter etílico e água. Filtrou-se o material insolúvel e secou-se para se obterem 425 mg de 3-/ 8-( 2-azidoetil)-ό , 7,8 ,9-tetrahidropiride/· 1,2-a ^indol-lC-il ,7-4-( 1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2 ,5-dicna com c F. ί* . 2ο2-26η·^ο0 .

Exemplo 17

Agitaram-se 200 mg de pirrolodlona cbtida de acordo com a descrição do Exemplo 16 em 70 ml de metano contendo 40 mg de

ζ paládio sobre carvão a IC sob atmosfera de azoto e a uma pres são de 3 atmosferas durante 48 horas. Decantou-se o sobrenadante e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com 50 ml de solução saturada de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e em seguida purificou-se por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/ metanol/ácido acético/água a 60:18 : 2:3· A cris talização com acetato de etilo forneceu 20 mg de 3-/” 8-(2-aninoetil)-6,7,8 ,9-tetrahidropirido/“ 1,2-a J^indol-lO-il 1-me til-3-indolil)-ÍH-pirrolo-2,5-diona com o F. F. l6O-l65°C,

Exemplo 18

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 12 e partindo-se de 3-/* 2,3-dihidro-lH-pirrolo/ 1,

2-ayindol-9-ilγ-4-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona obteve-se 3^-Z 2,3-dihidro-lH-pirrolo/’ 1,2-a _/indol-9-íl J?-4-( 1-metil -3-indolil)-IH-pirrolo-2,5-diona com P. F. 260-270°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

Adicionaram-se, gota a gota 175 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 300 mg de 2,3-dihidro-iH-pirrolo/ 1,2-aJ²indcl em 7 ml de éter dietílico à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Após 1 hora eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 14 ml de diclorometano. Adicionaram-se 245 mg de ácido i-metil-3-indolilacético e 2ÓC mg de trietilamina a essa solução e agitcu-se a mistura á temperatura ambiente durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se c resíduo cer cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petró-

.r leo a 1:2. A cristalização com acetato de etilo forneceu 70 mg de 3-/' 2,3-dihidrc-lH-pirrolo/' l,2-a_7indol-9-il-7-4-( 1t

-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona com o P. F. 125-13O°C.

Exemplo 19

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 a partindo-se de 3-/” 2-( acetoximetili233-dihidro-LH-pirrolo/* 1,2-a _/lndol-9-il ,7-4-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona preparou-se 3-/ 2,3-dlhidro-2-(hidroximetil)-lH-pir rolo/f 1,2-a _/indol-9-il /-4-( l-metil-3-lndolil)-lH-pirrolo— -2,5-diona com o F. F. 23S-24o°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Seis medidas em espátula de níquel de Raney adicionaram-se a uma solução de 5,08 gramas de 2,3-dihidro-l-oxo-lH-pirrolo/· 1

2-ayindolo-2-carboxilato de etilo em 180 ml de etanol e 70 ml de água. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 10 horas e em seguida adicionaram-se mais 3 medidas de espátula ;de níquel de Raney. Continucu-se o aquecimento durante 5 horas e meia após o que se arrefeceu a mistura e se filtrou. 0 resíduo do filtro lavou-se com acetato de etilo e diclorometano. C filtrado reunido com os líquidos de lavagem evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com éter dietílico e éter de petróleo a 1:2. A cristalização com metanol forneceu 6β5 mg de 2,3-dihidro-lH-pirrolo/* 1,2-a yindolo-2-carbcxílato de etilo ccm o P. F. 55-57°C.

b) Adicionaram-se 4 ml de uma solução 1M de hidreto de

alumínio e lítio em tetrahidrofurano a uma solução de 750 mg de 2,3-dihidro-IH-pirrolo/* 1,2-a /indo!o-2-carboxilato de etilo em 3C ml de THF. Após 1 hora, adicionaram-se 30 ml de solu ção saturada de cloreto de amónio e evaporou-se a mistura. Extraiu-se a mistura com diclorometano e secou-se c extracto orgânico que se evaporou. A cristalização do resíduo com éter dietílico/éter de petróleo forneceu 335 mg de 2,3-dihidro-2-(hidroximetil)-lH-pirrolo/· 1,2-a /indol com P. F. 76-78°C.

c) Uma solução de 355 mg do produto obtido na alínea b) em 20 ml de diclorometano contendo 2 ml de anidrido acético e 2 ml de piridina foi agitada durante 2 horas. Evaporaram-se os dissolventes e distribui-se o resíduo entre diclorometano e água . Secou-se a fase orgânica e secou-se para ce obterem 420 mg de 2-( acetoximetil)-2,3-dihidro-IH-pirroloZ 1,2-a yindol

d) Adicionaram-se 290 mg de cloreto de oxalilo, gota a gota, a uma solução de 420 mg do produto obtido na alínea c) em 14 ml de éter dietílico sob atmosfera de azoto. Após 1 hera eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissclveu-se o resíduo com diclorometano. Adicionaram-se a esta solução 420 mg de ácido 1-metil-3-indolilacético e 485 mg de trietilami na agitande-se a mistura durante 72 horas. Evaporou-se c dissolvente e purificou-se c resíduo por cromatografia em gel de sílica ccm acetato de etilo/éter de petróleo a 1:1. A cristalização com acetato de etilo fomscsu 90 mg de 3-Z 2-( acetoximetll)-2, 3-dihidro-IH-pirro lo/ 1,2-a J'indcl-9-il ,/-4-( 1-metil-3-indolil)-fcran-2,5-diona ccm r. F. 2C8-211°C.

Exem-

Exemplo 2C

Uma solução de 150 mg de 3^-/ l-butoxicarbonil-1,2,3,'⁴-tetrahidropirazino?£ 1,2-a/indol-lC-il ,7-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 4 ml de dimetilformamida e 8 ml de amoníaco /

aquoso a 33 $ foi aquecida à temperatura de l4o°C durante 4 horas. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto orgânico com água, secou-se e evaporou-se para se obter uma goma. A purificação efectuou-se por cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol/ácido acático/água. A imida resultante dissolveu-se em 30 ml de etanol e 5 ml de ácido clorídrico 2M obtendo-se uma solução que se submeteu durante ” 2 horas a aquecimento sob refluxo. A eliminação do dissolvente por evaporação e trituração do resíduo com acetato de eti lo forneceu 35 mg do cloridrato de 3-Z 1,2,3,4-tetrahidropirazino/1,2-a /indol-lO-il l-metil-^indolíL^lHHjiTrôrcr-l·^ 5--àV ona com P. F. 268-270°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Uma solução de 450 mg de 1,2,3,4-tetrahldroplrazino/ 1,2-a_/indol em 3θ ml de diclorometano foi tratada à temperatura de C°C sob atmosfera de azoto com 3^3 mg de trietilamina e 6l5 mg de dicarbonato de t-butilo. Agitou-se a mistura h temperatura de 0°C durante 4 horas e em seguida lavou-se com solução satura da de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se e evaporou-se para se obter om óleo. A cristalização com metanol forneceu 580 mg de 1,2,3,4-tetrahidropirazinoZ 1,2-a ,7indolo-2-carboxila to de t-butilo de P. F. 1C3-1O5°C.

b) 23O mg de cloreto de oxalilo forem adicionados, gota a gota, a uma solução homogénea de 450 mg do produto obtido na ali nea a) em 30 d® éter dietílico à temperatura de 0°C. A^os agitação, evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em >0 ml de diclorometano. Adicionaram-se .360 ,m&'.de acido 1-metil-3-indolilacético e 35θ aig de trietilamina e agitou-se a mistura durante horas. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilô/éter de petróleo a 2:3 para se obterem 1Ô0 mg de uma goma. Cristalizou-se uma amostra com acetato de etilo/n-hexano para se obter 3“/* 2-t-butoxicarbonil-l,2,3,4-tetrahidropirazino/l,2-á 7· indol-10-il ^-4-(l-metil-3-indolil)-f^ran-2,5-diona de

P. F. 125 - 127°C.

Exemplo 21

De um modo análogo sa descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 12 e a partir de 3-(5,6-dihidro-li.H-pirrolo/'3,2,l-iiyquinolin-l-il)-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona preparou-se 3-(5,6-dihidro-4H-pirrolo/‘3,2 ,1-ij yqiiinaQin-1-il)-4-( 1-metil-3-indolil)-lE-pirrolo-2,5-diona de P. F. 2Ô5 - 2dtí°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo.

Adicionaram-se, gots 3 gota, 1,22 g de cloreto de oxali lo s uma solução de 1,5 g de 5,6-dihidro-4n-pirrolo/' 3,2,1-ij Jquinolina em 60 ml de diclorometano soo uma stmosfera de szoto.

Apos 1 hora retirou-se o dissolvente sob pressão reduzida e e ais solveu-se o resíduo em 120 ml de diclorometano. Adicionaram-se

1,9 g de ácido l-metil-3- indolilacético e 2,02 g de trietilamina

V à solução obtida e agitou-se a mistura durante lg horas. Slimincu-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se c ' resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2. A purificação posterior por cromatografia efectuou-se com diclorometano. A. cristalização ccm acetato de etilo forneceu 69C mg de 3~(5,6-dihidro-4H-pirrolo/ £ 3,2,1-ií/quinolin-1-11)-4-( l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona P. F. 217-219°C.

Sxemplo 22

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir de 3^-/ 5-( acetcximetil)-?,6-dihidro-4H-pir rolo/^- 3,2,1-ij /quinolin-1-il .7-4-( 1-metil-3-indo lil)-furan-2,5-diona preparou-se 3-/Γ 5,6-dihidro-5-(hldroximetil)-4H-pirrolo/73,2,1 ij ./quinolin-1-il ./-4-( l-mstil-3-inaolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 223-225°C.

C material inicial furandiona preparcu-se do seguinte modo:

a) Adicionaram-se 33,4 ml de uma solução 1,6m de n-butil lítio em hexano a uma solução de 8,13 ml de diiscprcpilamina em 420 ml de tetrahidrofurano, à temperatura de -78°C sob uma atmosfera de azoto. Após 30 minutos, adicionaram 4,6 g de 1,2, 5,c-tetrabidro-4-oxo-4H-pirrolo/' 3,2,1-i j ^quinclina e agitcu-se a temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adicionaram-se 2,77 ml de cloroformato de etilo e continuou-se a agitação durante 1 hora. Diluiu-se a reacção ccm água e evaporou-se a mis tura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica ccm acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2. A cristalização com éter dietíiico forneceu 2,3 gramas de 1,2,5,6-tetrahidro-4-oxo-4H-pirrclozf 3,2,1-ij _/quinclino-5-carboxilato de · etilo de P. F. 88-9C°C.

b) Adicionaram-se 15 ml de uma solução 11' de borano em tetrahidrofurano a uma solução de 2,3 gramas do produto obtido na alínea a) em 10C ml de tetrahidrofurano e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas a solução₍resultante. Adicionaram-se mais 55 ml de borano e continuou-se o aquecimento durante 12 horas. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida, adicionaram-se água e ácido clorídrico 2M e extraiu-se a mistura com diclorometano. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em éter dietíiico. Obteve-se uma solução que se tratou com 12 ml de uma solução IM de hidreto de alumínio e lítio em éter dieti lico e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com diclorometano. A eliminação do dissolvente scb pressão reduzida forneceu 1,4 grama de 1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo/~ 3,2,1-ij./ quinolino-5-metanol.

c) Uma solução de 1,4 grama do produto obtido com o método descrito na alínea b) ém 50 ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 4-ml de anidrido acético e 2 ml de piridina. Após 4 horas adicionaram-se mais 4 ml de anidrido acético e agitou-se a mistura durante lg horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e distribuiu-se o resíduo entre água e diclorcmetano. Svaporou-se a fase orgânica e dissclveu-se c resí duo em tolueno e aqueceu-se sob refluxo na presença de 25c mg de paládio sobre carvão a 10 / durante 13 horas, Adicicnaram-se mais 250 mg de paládio sobre carvão a IC % e em seguida con

“S tinuou-se o aquecimento por mais 20 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Obteve-se um resíduo que se purificou por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/ /éter de petróleo a 1:2 para se obterem 350 mg de 5-(acetoximetil)-5, 6-di-hidro-4H-pirrolo/' 3,2,1-ij Zquinolina

d) Adicionaram-se 315 mg de cloreto de oxaliio a uma solução de 57θ mg do produto obtido de acordo com o método descrito na alíne c) em 15 ml de diclorometano sob uma atmosfera de azo to. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu -se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 472 mg de ácido l-metil-3-indolllacético e 505 mg de trietilamina e agitou-se a mistura durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com diclorometano. A cristalização com acetato de eti lo/n-hexano forneceu 140 mg de 3“/” 5-(^acetoximetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo/·3,2,1-ij ./quinolin-l-il V-4-(1-metil-3-indolil)furan-2,5-diona sob a forma sólida com p,. . F% 19«3-2OO°C.

Exemplo 23

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 11, a partir da pirrolldiona obtida de acordo com o Exemplo 22 preparou-se 3-Z*5~(amidinotlometil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo/3,2,1-ij J⁷quinolin-l-il _-/-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona, meta nos sulf onat o, de P. ?. 190 - 195°C.

Exemplo 24

De um niodo análogo ao descrito no Exemplo 2 a partir

Ziíâ

Ζ* da pirrolodiona obtida de acordo com o Exemplo 22 preparou-se o cloridrato de 3-/5-(aniinometil-5,6-dihidro-4H-pirrolo/ 3,2,1-ij /quinolin-l-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona, de P. F. 248 - 25O°C.

Exemplo 25

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir de 3-/ 8-(acetoximetil)-6,7,8 ,9-tetrahidropirldo/1,2-alindol-10-il /-4-fenilfuran-2,5-diona, obtida de acordo com o último parágrafo do Exemplo 1, mediante uti. lização de ácido acético em substituição do ácido l-metil-3-in dolilacético, preparou-se 3“Z 6,7,8,9-tetrahidro-8-(hidro ximetiD-piridoZLl ,2-aJindol-10-il /-4-fenil-lH-pirrolo-2,5-di ona, P. F. 276 - 278°C.

Exemplo 26

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir de 4-/8-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/^- l,2-a3indol-10-il /-3-(3-benzo/b /tienil-furan-2,5-diona, obtida de acordo com o último parágrafo do Exemplo 1, mediante utilização de ácido 3-benzo/b /tienilacético em substituição do ácido l-metil-3-indolilacético, preparou-se

3-(3-benzo/b /tienil)-4-/6,7,8,9-tetrahidro-8-(hidroximetil)-pirido/± ,2-a /indolo-10-il /-IH-pirrolo-2,5-diona,

?. F. 226 - 227°C.

Exemplo 27

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1, a partir^de 3-zT7-(acetoximetil)-ó,7,d,9-tetrahidropirido/* 1,2-a /indol-10-il /-4-(l-naftil)-furan-2,5-diona, obtida de acordo com o último parágrafo do Exemplo 1, mediante utilização de ácido 1-naftilacetico em substituição do ácido l-wetil-3-indolilacético, preparou-se 3~Z 6,7,8,9-tetrahidro-S-ChidroximetiD-pirido/* 1,2-a/indolo-10-il /-4-(l-naftil)-lH-pirrolo-2,5-diona, P. F. 221 - 222°C.

Exemplo 28

De um modo análogo ao descrito no gxemplo 10,a partir da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exem pio 19 preparou-se 3“/” 2-(aminometil)-2 ,3-dihidro-lH-pirrolo/' 1,

2-a _7indolo-9-il _7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona,

P. F. 208 - 211°C.

Exemplo 29

De -nm modo análogo ao descrito no Exemplo 10, a partir da pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exem pio 25 preparou-se 3“Zd-(aminometil)-6,7,o,9-tetrahidropirido /3 ,2rô-/indolo-10-il _/-4-fenil-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 249 - 250°C

Exemplo 3θ ^T1ma suspensão de 30 mg de pirrolodiona obtida de acor/ ί+2 do com o método descrito no Exemplo 20 em 10 ml de diclorometano, foi submetida a tratamento sob ^ma atmosfera de azoto com OjOÔ ml de trietilamina e 8ó mg de cloroformato de fenilo. Agitou-se a mistura durante 2 horas e em seguida evaporou-se o dis solvente. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/hexano a 1:1 obtendo-se uma goma que se dissolveu numa mistura de 5 ml de isopropanol e 10 ml de amoníaco aquoso a 33 %· Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com diclorome tano. Os extractos de diclorometano reunidos secaram-se e evapo raram-se. A cristalização do resíduo com acetato de etilo/n-hexano forneceu 45 mg de 3^-Zl, 2,3 ,4-tetrahidro-2-(fenoxicarbonil)· -pirazino/ 1,2-a _7indolo-10-il_7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. f. lóO-l65°C.

(

Exemplo 31

a) Tua solução de 50 mg da pirrolodiona obtida de acordo com o Exemplo 20 em 20 ml de diclorometano tratou-se com 10 ml de solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio a 5 Λ.

A mistura homogénea tratou-se com uma solução de 125 mg de cloreto de tetrafluoroacetamidoacilo em 5 cl de diclorometano. Após 17 horas separaram-se as fases e a fase orgânica foi seca e evaporada. A cromatografia do resísdno em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano s 2:1 e cristalização com acetato de etilo/ /n-hexano forneceu· /0 mg de £-/2-/ (trifluoroacetamido)-acetil L·^-! ,2,3 ,4-t e t ra hid ropi raz ino/*1,2-a _/indolo-10-il _-/-4-(l-metil -3-indolil)-lE-pirrolo-2,5-diona de Ρ. E. l60 - l62°C

b) ^TTma solução de 65 mg do produto obtido na alínea a) em 10 ml de metanol foi S”bmetida a tratamento com 5 cl de amonía-

co aquoso a 33 L Após 4 horas eliminou-se o dissolvente por evaporaçao e eliminou-se o resíduo entre diclorometano e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se.

A cromatografia do resíduo em gel de sílica com clorofórmio/me tanol/ácido acético/água a 60:18:2:3, forneceu uma goma que se dissolveu em ácido acético glacial e se tratou com 20 ml de áci. do clorídrico IM. A evaporação do dissolvente e trituração do resíduo com éter dietílico forneceu 35 mg de cloridrato de 3-[2-(aminoacetil)-1,2,3,4-terahidropirazino[1,2-a]indolo-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. f. 235°C (com decomposição.

Exemplo 32

a) Uma solução de 100 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o Exemplo 20 em 40 ml de diclorometano tratou-se sob uma atmosfera de azoto com 125 mg de 1,1-carbonildiimidazol e agitou-se a mistura durante 24 horas. Lavou-se a solução com água, secou-se e evaporou-se. A trituração do resíduo com acetato de etilo forneceu 84 mg de 3-[1,2,3,4-tetrahidro-2-(1-imidazolilcarbonil)-pirazino[1,2-a]indolo-10-il]-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 295°C (com decomposição).

b) Uma solução de 80 mg do produto obtido na alínea a) numa mistura de 20 ml de dimetilformamida e 20 ml de amoníaco aquoso a 33 L Agitou-se a mistura durante 17 horas e evaporou-se o dissolvente. A cromatografia do resíduo em gel de s_í lica com metanol/acetato de etilo a 1:9, forneceu um sólido que cristalizou com metanol. Obtiveram-se 45 mg de 3-[2-carbamoí1-

<

-1,2,3,4- tetrahidropirazi.no [ 1,2-a] indo lo -10-il ] - 4- (l-met il-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 295°C (com decomposição) .

Exemplo 33

Uma solução de 505 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 2 em 20 ml de dimetilformamida foi submetida a tratamento com uma solução de 222 mg de 1,1-tio carbonildiimidazol em 5 ml de tetrahidrofurno. Após 17 horas evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com metanol/diclorometano a 1:99. A tri. turação com n-hexano forneceu 297 mg de 3-[6,7,8,9-tetrahidro-8-isotiocianatopirido[1,2,a]indolo-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona sob a forma de um sólido vermelho com P. F. 285 - 287°C.

Exemplo 34

Agitaram-se 250 mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 2 numa mistura de 25 ml de dicloro metano e 15 ml de carbonato de hidrogénio e sódio aquoso a 5 Z. Tratou-se a mistura com 1 ml de cloreto de benzoilo e agitou-se durante 17 horas. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica que se evaporou. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com metanol/diclorometano a 7:93 seguida de trituração com n-hexano forneceu 220 mg de 3-[8-benzamidometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indolo-10-11]-4-(1-meί+ζ til-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-díona com ?. F. 297 - 3θ3°υ

Exemplo 35

Uma solução de 150 mg de 3-£7-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido/ 1,2-e/indolo-10-il _/-4-(1-metil-3-indolil )-furan-2,5-diona em 6 ml de dimetilformamida s il de amoníaco aquoso a 33 % foi submetida a aquecimento à temperatura de 150°C durante 6 horas. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e os extractos orgânicos lavaram-se com água, secaram-se e evaporaram-se, A cristalização do resíduo com acetato de etilo forneceu 120 mg de 3“/* o,7,8,9-tetrahidro-7-hidroxipirido/'l ,2-a^indolo-lO-il J⁷-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F.252 - 255°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo :

a) Uma solução de l4,C g de indolo-2-metanol em 500 ml de diclorometano foi agitada com 76Λ g de óxido de manganésio-IV activado. Após 1 hora filtrou-se o sólido e lavou-se com diclorometano. As soluções de lavagem reunidas concentraram-se e adi cionaram-se com 33 S de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano.

A solução resultante aqueceu-se a refluxo sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente para se obter um óleo que se purificou por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hex3no a 1:3· Obteve-se um produto sob a forma de uma mistura a 20:1 dos isómeros 3/Z. A cristalização com metanol forneceu 11,3 g de (E>2<L^dolil-2-propenoato de etilo de

?. F. 120 - 122°C.

b) Uma solução de 7>2 g de (E)-2-indolil-2-propenoato de etilo em 120 ml de dimetilformamida foi tratada com 1,%7 g de uma dispersão a 6o $ de hidreto de sódio em óleo mineral. Ar=· refeceu-se a solução resultante para a temperatura de 0°C e adi cionaram-se 7,17 g de bromoacetato de t-butilo sob uma atmosfera de azoto. Após 2 horas verteu-se a mistura em 100 ml de áci do clorídrico 2M e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos lavaram-se com água, secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia. em gel de sílica com éter dietílico/eter do petróleo a 1:3· A cristalização com éter dietílico/n-hexano forneceu

8,1 g def(S)-3-(l-t-butoxicarbonilmetil)-2-indolil ./-3-PFopenoato de etilo de P. F. 66 - 68°C.

c) Uma solução de 8,0 g do produto obtido na alínea b) em 300 ml de etanol e agitada com 800 mg de paládio sobre carvão a 10 % sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se o catalisador e lavou-se com acetato de etilo. Reuniram-se os filtrados, lavaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo que se dissolveu em tetrahidrofurano. Adicionou-se à solução uma solução de

2,8 g de t-butóxido de potássio em tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto. Em seguida manteve-se a mistura sob agitação durante 1 hora e evaporou-se o dissolvente. Distribuiu-se o re síduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico 2M. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com éter dietílico/n-hexano a 1:%. Obtiveram-se %,55 g de 6 ^jS^-tetrab-idro-Z-oxopirido/^- 1,2-a_/irtdolo-6-cartoxilato de t-butilo.

d) Uma solução de %,5 g do produto obtido na alínea c) em 200 ml de tolueno foi submetida a tratamento com % colheres de

espátula medidas de gel de sílica e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Filtrou-se o sólido e lavou-se com tolueno. Reuniu-se o filtrado e evaporaram-se as soluções de lavagem para se obter um sólido. A cristalização com éter dietílico/n-hexano forneceu 2,5 Ê de 8,9— dihidropirido/’1,2-ayindolo-7(6H)-ona de P. F. 126 - 128°C.

e) Adicionaram-se 190 mg do boro-hidreto de sódio a uma solução homogénea de 650 mg de 8,9-ό1ΗίάΓορΐΓΐάο/Ί ,2-a_7indolo_T7(óH)-ona em 50 ml de metanol sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura e em seguida verteu-se sobre 100 ml de solução de cloreto de amónio saturada. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo e os extractos reunidos secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo. Este óleo cristalizou com éter dietílico/n-hexano fornecendo 500 mg de 6,7,8,9-tetrahidro-7-hidropirido/ 1,2-a yindol de P. F. 99 - 100°C.

f) Uma solução de 500 mg do produto obtido na alínea e) em 5 ml de piridina e 2 ml de anidrido acético foi agitada durante 8 horas. Verteu-se a mistura em 50 ml de ácido clorídrico 2/ e extraíu-se com acetato de etilo. Os extractos orgânicos retinidos lavaram-se com solução de carbonato de hidrogénio e sódio a 5 % e água, secaram-se e evgporaram-se para se obterem 520 mg de um óleo. Uma amostra cristalizou com éter dietílico/n-hexano obten do-se deste modo 7-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido/· 1,2-a J^-indol de P. F. 90 - 95°C.

g) Adicionaram-se 320 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 500 mg do produto obtido na alínea f) em 50 ml de éter dietílico sob ume atmosfera de azoto. Em seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em f hô f

ml de diclorometano. Adicionaram-se 378 mg de ácido 1-metil-3-indolilacético e 505 mg de trietilamina a esta solução e agitou-se a mistura durante 2 horas . Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano a 1:1. A cristalização com acetato de etilo forneceu lóO mg de 3-/*7-acetoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido/',l,2-a Jlndolo-lO-il -metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de P. F. 272 - 275°C.

Exemplo 36

Uma solução de 85 mg de ’3-£7-t-butoxiformamido-6,7,8,9 -tetrahidropirido/*l ,2-a _/indolo-10-il _7-h-(l-metil-3-indolil) -furan-2,5-diona em 5 ml de dimetilformamida e 5 ®1 de aíúoníaco aquoso a 33 X f°i submetida a aquecimento à temperatura de 100°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura e distribuiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. A cristalização do resíduo com acetato de etilo/n-hexano forneceu 70 mg de 3~Z7-t-butòxiformamido-ó, 7,S^-tetrahidropirido/^-! ,2-a ./indolo-10-il /-h-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 159 - 1Ó3°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Uma suspensão de 555 mg de 8,9-dihidropirido/· 1,2-a }indolo-7(óE)-ona e h,62 g de acetato de amónio em 15 ml de metanol foi tratada com 250 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura e em seguida distribuíu-se entre acetato de etilo e água. Secou-se a fase orgânica e eliminou-se o dis solvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo oleoso

S a uma cromatografia em gel de sílica com metanol a 10 % em diclorometano. A indolina obtida dissolveu-se em tolueno e submeteu-se a refluxo com 50 ml de paládio sobre carvão a 10 % du rante 4 horas. Filtrou-se o catalisador e lavou-se com tolueno.

filtrado reunido e as soluções de lavagem evaporaram-se para se obterem 170 mg de 7-amino-6,7,3,9-tetrahidropirido/’ 1,2-a indol.

b) Adicionaram-se 225 mg de dicarbonato de di-t-butilo a uma solução homogénea de 175 mg do produto obtido na alínea a) e 112 mg de trietilamina em 20 ml de·.;diclorometano à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Após 18 horas lavou-se a solução com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sédio, secou-se e evaporou-se para se obter um óleo. A cristalização com éter dietílico forneceu 240 mg de 7-t-butoxiformamido-6,7,8,9-te trahidropirido/Ί,2-a ,/indol de P. F. 137 - 139°C.

c) Adicionaram-se 12? mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 24o mg do produto obtido na alínea b) em 3θ ml de éter di etílico sob uma atmosfera oe azoto. Após 10 minutos eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de diclorometano. Adicionaram-se 170 mg de ácido 1-metil-3-indolilacético e 200 mg de trietilamina resultando uma solução que se agitou durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano a 1:2. A. criq talizeção com acetato de etilo/n-hexano forneceu 100 mg de 3-Z 7-t-butoxiformamida-6,7,3,9-tetrahidropirido/ 1,2-a ./indolo-10' -*il y-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de P. F. l4l-l45°C

ExemExemplo 37

Uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em 3θ nl de acetato de etilo foi adicionada a uma suspensão de éO mg de pirrolodiona obtida de acordo com o método descrito no Exemplo 36 em 50 nl de acetato de etilo e agitou-se a mistura durante 18 horas. Elirainou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com acetato de etilo para se obterem 35 ng do cloridrato de 3-/7-anino-6,7,8,9-tetrahidropirido/'l,2-a/indolo-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 26o - 265°C.

Exemplo 38

Submeteu-se a aquecimento à temperatura de 100°e durante 1 hora uma solução de 30 mg de 3-/~8-t-butoxiformamido-ó,7,3,9-tetrahidropirido/'1,2-a /indolo-10-il_/-4-(l-raetil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 2 ml de dimetilformamida e 2 ml de amoníco aquoso a 33 %·> arrefeceu-se a solução para se obterem ÓO mg de 3-/* 8-t-butoxiformamido-ó,7-, S^-tetrahidropirido/! ,2-a Vindolo-10-117/4-(1-roetil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de

P. F. 153 - 155°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo :

a) Uma solução de 300 mg de hidróxido de sódio em 5 nl de água foi adicionada a uma solução homogénea de 1,35 g do carboxilato obtido de acordo com o método descrito no exemplo'1, alínea b), em 25 ml de etanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 15 minutos. Adicionaram-se 2 ml de ácido cio rídrico 2M e 10 ml de água e obteve-se um precipitado que se filtrou β secou para se obterem 1,14 g do ácido 6,7,3,9-tetra hidropiridozfl^-a _/indolo-8-carboxilico com P. F. 244 - 246°C.

b) Arrefeceu-se para a temperatura de 0°C uma suspensão de $00 mg do produto obtido na alínea a) em 1 ml de água e 20 ml de acetona e tratou-se com 490 mg de trietilamina seguida de 576 mg^dê cloroformato de etilo. Após 3° minutos adicionarsm-se 345 mg de azida de sódio em 1 mlLde água e agitou-se a mistu ra à temperatura de 0°C durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com diclorome tano. Evaporaram-se os extractos e o resíduo purificou-se por cromatografia em gel de sílica com diclorometano. 0 sólido obtido dissolveu-se em 10 ml de tolueno e aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 4 horas sob atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente para se obterem 700 mg de 6,7,8,9-tetrahidropirido/l,2-a _/indolo-8-isocianato de P. F. 87 - 89°C.

c) Adicionaram-se 4 ml de hidróxido de sódio 2M a uma solu ção de 700 mg do produto obtido na alínea b) em 50 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a solução obtida durante a noite. Eliminou-se o dissolvente sofe pressão reduzida e extráiu-se o resí duo com diclorometano. 0 extracto de diclorometano evaporou-se para se obter uma amina que se redissolveu em diclorometano. Adicionaram-se 645 mg de dicarbonato de di-t-butilo e 300 mg de trietilamina, à temperatura de 0°C,e manteve-se a mistura a reto mar a temperatura ambiente sob agitação durante 72 horas. Lavou -se a mistura com solução de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se a fase orgânica. Eliminou-se o dissolvente com pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com éter dietíiico. £vapo52

rarsm-se os extractos etéreos e obteve-se um sólido que se triturou com éter do petróleo para fornecer 550 mg de 8-t-butoxiformamido-6,7,8,9-tetrahldropirido/'l,^-a yindol com P. F. 155 - 157°c.

d) Adicionaram-se 256 mg de cloreto· de .oxalilo a uma solução de 550 mg do produto obtido na alínea c) em 10 ml de éter dietí lico à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Após 1 hora eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 363 mg de ácido 1-metil-3-indolilacético e 390 mg de trietilamina e agitou-se a mis tura durante 40 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter ao petróleo a 1:2. A cristali zação com éter dietílico/éter do petróleo forneceu 200 mg de

3-/ 8-t-butoxiformamido-ó,7,â,9-tetrahidropirido/'l ,2-a _7indolo-10-il J⁷-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona com P. F. 155-160¾.

Exemplo 39

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 37? a partir da pirrolodiona obtida de acordo com a técnica descrita no Exemplo 38, preparou-se 3-/S-amino-ó,7,3,9-tetrahidropirido/l ,2-a /indol-10-il _7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona sob a forma de cloridrato com o P.' F. 31O-315°C.

Exemplo 40

Uma solução de 320 mg de 3-/4—(2-acetoxietil)-5> 6 dihidro-4H-pirrolo/*3,2,1-i j /quinolin-l-il .7-4-(l-metil-3-Indo-

s lil)-furan-2,5-dior.a em 2 ml de dimetilformamida e 2 ml de amoníaco aquoso a 33 % foi submetida a aquecimento à temperatura de l40°C durante 12 horas . Adicionou-se água e arrefeceu-se a mistura que se filtrou para se obter 210 mg de um solido. Uma amos, tra cristalizou a partir de acetato de etilo para dar 3-/ 4-(2-hidroxietil )-5,6-dihidro-4H-pirrolo/‘ 3 ,2,1-ij J^quinolin-l-iljt

-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com o P. F. 2l4-215°C. 0 materiàl inicial furandiona preparou-se do seguinte modo :

a) Uma solução de 25 ml de n-butil-lítio em n-hexano l,6M,foi 'adicionada a uma solução de 4 ,04 g de di-isopropilaraina em 20ml de THF à temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Apés 10 minutos arrefeceu-se a solução homogénea para a temperatura de -7S°C, e adicionou-se uma solução de 9,28 g de acetato de t-butil em 20 ml de THF. Apés 10 minutos adicionararc-se 3Λ6 g de 1,2,5,

6-tetrahidro-4H-pirrolo-/'3,2,1-il yquinolin-4-ona em 20 ml de THF seguidos de 8 ml de eterato dietílico de trifluoreto de boro . Agitou-se a mistura à temperatura de -78°C 9 adicionaram-se 20 ml de pirrolidina. Distribuiu-se a mistura entre acetato de etilo 9 água e lavaram-se os extractos orgânicos com água e solu ção de cloreto de sédio, secaram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter do petróleo (1:3). Obtiveram-se 4,1 g de (E)-(l,

2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo/ 3,2,1-lj _/quinolin-4-il ideno) acetato de t-butil, ?. F. 105 - 107°C.

b) Uma solução de 4 g do produto obtido na alínea a) em 400 ml de metanol agitada com 230 mg de paládio sobre carvão a 10 % sob atmosfera de hidrogénio durante 18 horas foi filtrada para

retirar o catalisador e evaporou-se o filtrado para se obter um óleo. Trataram-se 1,99 g deste óleo com 100 ml de éter dietíli co e 5 ml de uma solução IX de hidreto de alumínio e lítio em éter dietílico agitando-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se égua e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Os extractos de acet=to de etilo secaram-se e concentraram-se sob pres. são reduzida para se obterem 1,4-4- g de 1,2,5,6-tetrahidro-4-H-pir rolo/* 3 ,2,1-ij /quinolina-4—etanol.

c) Trataram-se 1,4-4- g do produto obtido na alínea b) em

4-0 ml : de diclorometano com 10 ml de anidrido acético e > ml de piridina. Obteve-se uma solução que se agitou e se evaporou em seguida. Dissolveu-se o resíduo com diclorometano e lavou-se a solução com égua, separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se para se obterem 1,65 g de 4~ (2-acetoxietil)-l,2,5,6-tetrahidro-4-H-pirrolo/' 3 ,2,1-ij /quinolina .

d) ^rma solução de 1,6 g co produto obtido na alínea c) em 50 ml de xileno e 100 mg de paládio sobre carvão foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado para se obterem 1,7 g de 4—(2-scetoxietil)-5 ,6-dihidro-4-H_;—pi”rolo//3,2,i-i j /quinolina .

e) Adicionaram-se $35 mg de cloreto de oxalilo s uma solução homogénea de 1,7 g do produto obtido na alínea c) em 45 mi de diclorometano, sob atmosfera de azoto. Após 1 hora eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e ressuspendeu-seo resíduo em $0 ml de diclorometano. Adicionaram-se 1,33 g de ácido 1-metil-3-indolilacético e 1,4-8 g de trietilamina a esta solução e

a. mistura obtida agitou-se durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por croma

tografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter do petróleo a 1)2. A cristalização com metanol/água forneceu 2Ô0 mg· de 3-/'4-(2-acetoxietil)-5, ó-dihidro-4H-pirrolo/'3,2,l-ij Jqninolin-l-ily’-4-(l-metil-3-indolil)-fmiran.T.2,5-diona com

P.F. 143 - 146°C.

Exemplo 4l

Uma solução de 400 mg de 3~/* -8-/“ (t-bntoxiformamido)-metil _7-6,7,8,9-tetrahidropirido/' 1,2-a _7indol-10-il _7-4-(l-metil-3-indolil)-fúran-2,5-diona em 50 ml de dimetilformamida e 50 ml de égua foi submetida a tratamento com 2,5 g de cloridrato de hidroxilamina e 2,5 g de carbonato de potássio, obten-se uma solução que se aqueceu à temperatura de 100°C. Evaporaram-se os dissolventes e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se com água e secou^se. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo/éter de petróleo para se obterem 190 mg de 3-/“8-/* (t-butoxiformamido)-metil y-ô,7,8,9-tetrahidropirido/' 1,2-a yindol-10—il ./-1-=-hidroxi-4-(1-metil-3-indolil)-pirrolo-2,5-diona com P. F. 238 - 240°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Adicionaram-se 2,4 g de anidrido metanossulfónico e ml de trietiiamina a uma solução homogénea de 2,01 g de 6,7,

8,9-tetrahidropirido f 1,2-ayindol-o-metanol em 40 ml de diclo rometano sob atmosfera de azoto. Após 13 horas lavou-se a mistura com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se para se obter um óleo. Dissolveram-se 1,3 g deste óleo em 10 ml de isopropanol e 5 ml de amoníaco

aquoso a 33 λ ³ squeceu-ss s mistura s temperatura de 3u“C durante 10 horas. Zliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e distribuiu-se o resíduo entre diclorometano e solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase or ganica e evaporou-se parg se obter 1,3 g de S-amínometil-6,7,8, 9-tetrahidropirido/’l ,2-a /indol de P. F. 85 - 90°C.

b) Adicionaram-se 1,09 g de dicarbonato de di-t-butilo a uma solução homogénea de 890 mg de 8-aminometil-6,7,8,9-tetrahidropirido/'.1,2-a yindol e 920 mg de trietilamina em 6o ml de diclorometano à temperatura de 0°C soc atmosfera de azoto.

Apos 72 horas lavou-se a fase orgânica com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo com éter de petróleo para se obterem 1,3 g de 8-zT (t-butoxiformamido)-metil /-ó,7,S,9-tetrahidropirido/l , 2-a /indol de ?. F. 80 - S5°C

c) Adicionaram-se 445 ⁿ-g de cloreto de oxaliio, gota a gota, a uma solução de 1 g do produto obtido na línea b) em 20 ml de éter dietílico, sob uma atmosfera de azoto à temperatura de 0”C Após 1 hora eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 6j0 mg de ácido l-metil-3-indolilacético e 9/C JJl de trietilamina a essa solução e agitou-se a mistura durante 72 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2. 0 sólido resultante cristalizou com éter dietí lico obtendo-se deste modo 315 mg de 3-/ (t-butoxiformamido)-metiljó,7,8,9-tetrahidropiridoz'· 1,2-a /indol-10-il /-4-(1-“etil-3-indolil)-f_uran_₂,5-diona de ?. f. 124 - 12Ó°C.

X'

-Xempio 42

De um modo análogo ao descrito no Sxemplo 37, ^a partii do produto obtido de acordo com a técnica descrita, no Sxemplo 4l, preparou-se [3-/ 8-(aminometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/ /1,2-a yindol-10-il _/-l-hidroxi-4-(l-metil-3-indolil)-pirrolo-2,5-diona sob a forma de cloridrato com o ?. F. 280-282°C.

Sxemplo 4β

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 11, a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 40, preparou-se o metanossulfonato de 3~X^~/2-(amldinotio)-etil _/-5,6-dihidro-4H-pirrolo/·3,2,1-ij _7quinolin-l-ilJ-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com o 2. F. l85-19O°C.

Sxemplo 44

De um modo análogo ao descrito no Sxemplo 2, a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 40, preparou-se o cloridrato de 3-/4-(â-aminoetil)-5,6-dihidro -4H-pirrolo/'3,2 ,1-iJ J'quinolin-l-ilJ-4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrolo-2,5-diona com o P. F. 193 - 195°C.

Exemplo 45

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2, a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Sxemplo

26, preparou-se o cloridrato de 3-Z” 8-aminometil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/ 1,2-a ?lndol-10-íl 7-lt-(3-benz₀Z b Xtl_enll).

/ 5á ________t

-IH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 235 - 2S7°C.

Exemplo 46

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1, a partir de 3“/ S-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/ 1,2-a ./indol-lO-il _/-4-(2-naftil)-furan-2,5-diona obtida de acordo com o método descrito no último parágrafo- do Exemplo 1 e mediante a utilização de ácido 2-naftilacético em substituição do ácido l-metil-3-indolilacético preparou-se

3-/ 6,7,8,9-tetrahidro-3-(hidroximetil)-pirido/*l,2-a _7indol-10-il _/-4-(2-naftil)-lH-pirrolo-2,5-diona com o

P. F. 260 - 2ó3°C.

Exemplo 4/

De um modo análogo ao descrito no Exemplo. 2, a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 46 obteve-se o cloridrato de 3-/” 8-(aminometil )-6,7,8,9-tetrahid ro pirido/^-1,2,-a _7indol-10-il _7-4-(2-naftil)-lH-pirrolo-2,5~diona de ponto de fusão J 30Q^aC.

Exemplo 48

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 10, a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 27 preparou-se o 3-/8-(aminometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/l, 2-a _/indol-l-il ./-4-(2-naftil)-IH-pirrolo-2,5-diona de ponto de fusão 1Ó7 - 1Ó9°C.

ζ / ii xemplo 4-9

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1, a partir de 1,3 S de 3-f” 9-(acetoximetll)-7,8, jlO-tetrahidro-éH-azepino/! ,2-a /indol-ll-il ,7-4-(l-met il-3-indolil)-furan-2,5-diona obtiveram-se 520 mg de 3~/”7j8j

9,10-tetrahidro-9-(hidroximetil)-6H-azepino_iZ' 1,2-a ,/indol-ll11 _7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de

P. F. 268 - 270°C material inicial furandiona preparou-se como se segue :

a) Dna solução de 18,9 g de indolo-2-carboxilato de etilo em 100 ml de dimetilformamida foi adicionada a uma suspensão de 2,64 g do hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida Após uma hora adicionou-se, gota a gota, uma solução de 20,9 g de 5-bromovalerato de etilo em 100 ml de dimetilformamida. Após 48 horas verteu-se a mistura em água, extraiu-se com diclorometano e os extractos de diclorometano reunidos lavaram-se com água, secaram-se e concentram-se para se obterem 26,2g de 1-(4-etoxicarbonil-butil)indolo-2-carboxilato de etilo.

b) Este óleo dissolveu-se em 50 ml de tetrahidrofurano e adicionou-se à solução uma suspensão homogénea de 11,2 g de t-butoxi de potássio em 150 ml de tetrahidrofurano. Após 38 horas concentrou-se a mistura e verteu-se o resíduo numa mistura de água e éter dietílico. Secou-se a fase orgânica, con centrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol (9:1) para se obter um sólido que se cristalizou com acetato de etilo/n-hexano obtendo-se deste modo 6,1 g de 7,8-dihidro-lO-hidroxi-6H.-azepino/ 1,2-a _7

; indolo-9-carboxilato de etilo de P. F. 7% - õl°C.

c) Dissolveram-se 5,5 g deste sólido em 200 ml de etanol. e trataram-se com 11 medida· de colher-espátula de níquel de Raney e %00 ml de água. Submeteu-se a mistura a aquecimento, sob refluxo durante % horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo com acetato de etilo. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo e os extractos reunidos com as soluções de lavagem secaram-se e concentraram-se cara se obter um óleo que se purificou por cromatografia em gel de sílica com diclorometano obtendo-se deste modo 2,5 g de 7,3,9,10-tetrahidro-6H-azepino/*1,2-a_/indolo-9-carboxilato de etilo de P. F. 69 - 70°C

d) Dissolveu-se este sólido em 50 ml de tetrahidrofurano e adicionourse,gota a gota, a uma mistura de 0,%5 g de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mis. tura durante 2 horas , adicionou-se em seguida água e extraiu-se esta mistura resultante com éter dietílico, reUniram-se os extractos, secaram-se e concentraram-se. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com diclorometano forneceu 1,90 g 7,

8,9 ,10-tetrahidro-9-(hidroximetil)-6K-azepinoZ 1,2-a ./indol com o P. F. 109 - 111°C.

e) Dissolveram-se 1,8 g deste sólido em 100 ml de eter dietílico a temperatura de 0 C e trataram-se com 1,70 g de anidri do acético e 0,66 g de piridina. Após 3 horas adicionaram-se mais 5 g ds piridina e agitcu—se a mistura durante 76 horas. Eliminou-se o dissolvente soc pressão reduzida a cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano, obtendo-se deste modo 1,93 g de 9-(scetoximetil)-7,o ,9,10-tetrahidro-

3'

-óH-azepino/1,2-a. /indol de P. F. Ó5°C .

f) Dissolveram-se 1,90 g deste sólido em 50 ml de diclorometano e arrefeceu-se a solução para a temperatura de 0°C tratando-se com 1,03 g de cloreto de oxalilo. Após 2 horas eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em diclorometano e adicLonou-se, gota a gota, uma solução de

1,5 g de ácido 1-metil indolo-3-acótico e 1,86 g de trietllami na em diclorometano. Concentrou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano contendo meta nol a 5 % em volume. Obteve-se nm sólido que recristalizou com acetato de etilo/n-hexano fornecendo 1,55 g de 3~/9-(acetoximetil-2,3,9,lO-tetrahidro-óH-azepino/ 1,2-a /indol-ll-il-/-4-(l-metil-3-indolil)furan-2,5-diona de P. F. 164 - l66°C.

Exemplo 50

De um modo análogo ao descrito no exemplo 12, e a partir de 0,50 g de 3-// ,d ,9,10-tetrahidro-óH-azepino/Ί,2-a /in dol-ll-il /-3-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona obtiveram-se 0,43 g de 3-/ 7,3,9,10-tetrahidro-óH-azepino/' 1,2-a /indol-11-il /-3-(l-metil-3-indolil-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. J>300°C.

material inicial furandiona preparou-se como se segue :

Adicionaram-se, gota a gota,1,5 g de cloreto de oxalilo a uma solução arrefecida com gelo de 2,0 g de 7,8,9,10-tetrahidro-óH-azepino/· 1,2-a /indol, (J,.0rg. Chem. 33, 4236, 1968) em 50 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 2 horas, eliminou-se o dissolvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em solução de de trietildiclorometano. A solução obtida adicionou-se ε uma •2,2 © ce ácido l-metil-3-indolil acético e 2,73 &

amina em 50 cl de diclorometano. Agitou-se a mistura e em seguida concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano para se obterem 1,0 g de £-/ 7,8,9,10-tetra hidro-óH-azepino/* 1,2-a J’indol-ll-il^-3%l-cetil-3-indolil)-furan-2,5-8 í oná , de -Ρ-. F 7 0257—259 °C.

Exemplo 51

Uma solução de 150 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 49 e de 146 mg de 2,6-lutidina em 15 ml de diclorometano foi adicionada a uma solução de 290 mg de anidrido trifluorometanossulfónico à temperatura de 0°C. Após 3 horas adicionaram-se 25 ml de amoníaco aquoso a 33 % e agitou -se a mistura durante 16 horas ao fim das quais se extraiu com diclorometano, reuniram-se os extractos que se secaram e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano /metanol/ácido acstico/água a (90:16:3:2) para se obterem 50 mg de acetato de 3-/*9-(aminometil)-7,8,9,10-tetrahidro-eH-azepino/ 1,2-a yindol-ll-il_yZ4-.(lirmetil-3-indolil )-1Η-pirrolo-2,5-óiona de P. F. 215°C (com decomposição).

Exemplo 52’

Uma mistura de 40 mg do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 51, 20 mg de carbonato de hidrogénio e sódio e 25 mg de 3,5-dimetil-N^-nitro-l-pirazolo-l-carbox amida em 10 ml de etanol foi submetido a aquecimento sob refluxo durante l6 horas. Concentrou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometsno/metanol a 9-:1.

Obtiveram-se deste modo 15 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-7,3, ,10-tetrahidro-9-/* (2-nitrognanidino)-metil-6H-azepino/ 1,2-a yindol-ll-il y-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 177 - 178°C.

Exemplo 53

De nm modo análogo ao descrito non · primíeiro parsgra fo do Exemplo 1 e a partir de 0,20 g de 3-/” 8-(acetoximetil)-7 ,8,9 jlO-tetrahidro-óH-azepino/* 1,2-a _7indol-ll-il /-4-(1-metil)-furan-2,5-diona obtiveram-se 60 mg de 3-/7,8,9,10-tetrahidro-8-(hidroximetil-6H-azepino/” 1,2-a ,/indol-ll-il,7-4-(1-me til-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 109 - 111°C.

material inicial furandiona preparou-se como segue:

a) Hma solução ds 5 g de 6 ,7-dihidro-9-hidroxipirido/' 1,2-a /indolo-ô-carboxilato de etilo, preparado de acordo com 0 mé todo descrito no Exemplo 1, em 200 ml de dimetilformamida foi submetida a tratamento com 550 mg de hidreto de sódio. Agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto e em seguida adicionou-se uma solução de 3,8 g de bromoacetato de etilo em 50 ml de dimetilf ormamida . Após 16 horas verteu-se a mistura em água e extraiu-se com eter dietíiico. Os extractos reunidos lavaram-se com água, secaram-se e concentraram-se para se obterem 4,4 g de

3-(etoxicarbonilo)-ó,7,8,9-tetrahidro-9-oxopirido/· 1,2-a ^Zindolo-8-acetato de etilo.

b) Uma solução de 5,0 g do produto obtido na alínea a) em 200 ml de THF foi adicionada, gota a gota, a uma solução homo7

* génea de 2,0g de t-butoxido de potássio em 50 ml de THE. Agiton-se a mistura e:.em seguida adicionou-se 1 ml de ácido acéti co glacial. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com diclorometano. Os extractos reunidos secaram-se e concentraram-se e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorome tano/metanol a 95:5 para se obterem 3,0 g de 7,3-dihidro-10-hidroxi-6H-azepino/l,2-a ^indolo-S^-dicarboxilato de dietilo.

c) Submeteu-se a aquecimento à temperatura de 150°C durante 1 hora e à temperatura de 170°C durante 3 horas,uma mistura de 2,8 g deuxn produto obtido na alínea b) e 0,5 g de ácido bórico. Adicionou-se água arrefecida com gelo à mistura arrefecida e extraiu-se o conjunto com diclorometano. Os extractos de dicloro metano reunidos secafam-se e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano/metanol a 95:5 Ρθra se obterem deste modo 2,1 g de 79,10-tetrahidro-lO-oxo-óH-azepinoZ'1,2-a Ziodolo-S-carboxilato de etilo.

d) Dissolveram-se 2,1 g do produto obtido na alínea c) em 30 ml de etanol e trataram-se-.com4 medidas de colher de espátula de níquel Raney e 50 ml de água. Aqueceu-se a mistura à tempe ratura de refluxo duratte 4 horas, arrefeceu-se , filtrou-se e lavou-se o resíduo com acetato de etilo. Extraiu-se o filtra do com acetato de etilo. Os extractos reunidos e os líquidos de lavagem secaram-se e concentraram-se. A cromatografia do resí duo em gel de sílica com diclorometano forneceu 0,89 g de 7,δ,9, 10-tetrahidro-6H-azepino/“ 1,2-s Zindolo-3-carboxilato de etilo.

e) Dissolveram-se 0,55 g do produto obtido na alínea d) em 50 ml de THF e adicionaram-se,gota a gota,a «ma suspensão homogé nea de 140 mg de hidreto de alumínio θ lítio em 50ml de tetrahidro furano. Após a adiçao de a'gua extraiu-se a mistura com éter dietílico. Os extractos reunidos secaram-se e concentraram_Tse. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano/ /metanol a 95 :5 para se obterem 0,70 g de 7,S,9,10-tetrahidro-8-(hidroximetil)-óH-azepino/ 1,2-a ^indol com P.F. 90 - 91°C.

f) Trataram-se 0,70 g do produto obtido na alínea e) com 0,66 g de anidrido acético e 0,39 ê de piridina em 5θ ml de éter dietílico. Adicionou-se mais 1 g de piridina e mais 1 g de ácido acético e agitou-se a mistura durante 16 horas. Sm seguida concentrou-se a mistura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano obtendo-se deste modo 0,60 g de

8-(acetoximetil)-7,3,9,10-tetrahidro-óH-azepino/ 1,2-a -/indol com P. F. 77 - 79°C.

g) Uma solução de 0,60 g do produto obtido na alínea f) em 50 ml de diclorometano submeteu-se a tratamento, gota a gota, com 0,33 g de cloreto de oxalilo. Após repouso à temperatura de 10°C durante 2 horas concentrou-se a solução e dissolveu-se o resíduo em diclorometano.. Adicionou-se a solução a uma solução de 0,49 g de ácido l-metilindol-3-acético e 0,59 g de trietilamina em diclorometano. Após ló horas concentrou-se a mis. tura e cromatografou-se o resíduo com gel de sílica e diclorometano/metanol a 95:5· Obtiveram-se deste modo 0,51 g de 3~/~8· -(acetoximetil)-7j8,9,10-tetrahidro-óH-azepino/^-1,2-a ,/indol-11-il y-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de P. F. 70°C.

Exemplo 54

Uma solução de 6o mg do produto obtido de acordo com o

ί.

Exemplo 53 e ÓO mg de 2,£-lutidina em 25 ml de diclorometano foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 116 mg de anidri do trifluorometanossulfónico em 25 ml de diclorometano à tempe ratura de 0°C. Após 3 horas, adicionaram-se 25 ml do amoníaco aquoso à solução. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se, cromatografou-se o resíduo com gel de sílica obtendo-se deste modo 30 mg de acetato de 3-/8-(aminometil)-7,8,9,10-tetrahidro-óH-azepino/1,2-a /indol-ll-il /-4—(l-metil-3-indolil)-l-pirrolo-2,5-diona de P. F. 162 - l63°C

Exemplo 55

Uma solução de 0,64· g do produto obtido de acordo com o Exemplo 1 e 0,4- ml de 2,4-,6-colidina em 20 ml de diclorometano foi adicionada,gota e sgota uma solução de p,75, g. : d-e anidrido trifluorometanossulfónico em 10 ml de diclorometano à temperatu ra de 0°C. Após 2 horas tratou-se a mistura com 3 nil de piridi. na e agitou-se durante 16 horas. A. concentração e cromatografia do resíduo em gel de sílica com diclorometano/metanol (gradiente 98:2 até 50 :50) forneceu 3*+0 mg de 3-/ 6,7,8,9-tetrahidro-8-/· (1-piperidino)-metil /-pirido/ 1,2-a /indol-10-il /-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona. Este converteu-se no cloridrato com ?. F. 294-°C (com decomposição), mediante tratamen to com solução saturada de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. '

Exemplo 56

Uma solução de 0,8 g do produto obtido de acordo com o

método descrito no Exemplo 1 e 0,44 g de 2,4,6-colidina em 3θ ml de diclorometano foi adicionada a uma solução de 0,9 g de anidrido trifluorometanossulfónico em 10 ml de diclorometano à temperatura de 0°C. Após 1 hora e 3θ minutos tratou-se a mistura com 3>64 g de diisopropilamina e agitou-se durante 16 horas. Lavou-se a mistura com agua eem seguida com solução saturada aquosa de carbonato de hidrogénio e sédio, secou-se e concentrou-se. 0 sólido obtido dissolveu-se em acetato de etilo e tratou-se com uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. A eliminação do dissolvente sob vacuo forneceii 2&Q mg do cloridrato de 3-/ 6,7,8,9-tetrahidro-8- f diisopropilamino)-metil _7-pirido/' 1,2-a yindol-10-il ^7-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de F. F. 187°C (com decomposição) .

Exemplo 57

Uma solução de 1,0 g de 3~/ 3-(acetoximetil-6,7,6 ,9-tetrahidropirido/' 1,2-a ^indol-lO-il J⁷-^- Q-benzofuranil)-furan-2,5-diona' em 100 ml de clorofórmio foi submetida a tratamento com 3>θ ml de hexametiidissilazano e 2,73 ml de metanol obtendo-se uma solução que se submeteu a aquecimento até 50 C sob agitação e atmosfera de azoto durante 6 horas. Adicionaram-se mais 13)3 ml de hexametiidissilazano e 2,73 mi de metanol e continuou -se o aquecimento durante 16 horas. Fizeram-se mais duas adições de quantidades iguais de hexamatiidissilazano e metanol e manteve-se a temperatura da mistura a 5õ°C durante mais c4 horas.

Adicionaram-se 20 mi de metanol e aqueceu-se e mistura sob refluxo durante 15 minutos, arrefeceu-se e concentrcn-se.

Filtrou-se ο

ζ* precipitado e triturou-se sucessivamente com acetato de etilo e metanol. Obtiveram-se 630 mg de 3-/*S-(acetoximetil')-6,7,3,9-tetrahidropirido/* 1,2-a y^indol-lO-ii y-4-(3-benzofuranil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. ?. 234 - 237°C.

material inicial furandiona preparou-se como segue: Adicionacamese, gota a gota 1,7 g do cloreto de oxalilo a uma solução de 3,3 ê de 8-(acetoximetil-o,7,8,9-tetrahidro pirido/1,2-a _/indol em 200 ml de éter dietílico sob atmosfera de azoto. Após 15 minutos eliminou-se o dissolvente sob pres são reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 2,4 g de acido 3-benzofuranil-acético e 5,° ml de trietilamina a esta solução e agitou-se a mistura durante a noite. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2. A cristalização do resíduo com acetato de etilo/éter de petróleo forneceu 1,62 g de 3~/*Ô-(acetoximetil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/1,2-a /indol-lQ-il /-4-(3-cenzofuranil)-furan-2,5-diona de P. f. 214 - 215°C.

Exemplo 58

Uma solução de 3^d mg do produto obtido de acorde com o método descrito no Exemplo 57 am 40 ml de metanol foi submetida a tratamento com 5 ml de hidróxido ce sódio 2M. Após 10 minutos acidificou-se a mistura com 5 ml de ácido clorídrico 2/ e eliminou-se o metanol sob pressão reduzida. Bistrifcuiu-se 0 resíduo entre acetato de etilo e água. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com carbonato de hidrogénio e /, sódio em solução e secou-se. Concentrou-se a solução e filtrou-se o precipitado para se obterem 190 mg de 3-(3-benzofuranil)-4—[6,7,8,9-tetrahidro-8-(hidroximetil)-pirido[1,2-a]-indol-10-il]-IH-pirrolo-2,5 diona de P. F. 246 - 248°C.

Exemplo 59

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2 e a partir do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 58 preparaou-se o cloridrato de 3-[8-aminometil)-6,7,8,9-tetrahidr op ir ido [1,2-a]indol-10-il]-4-(3-benzofuranil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 210 - 212°C.

Exemplo 60

Trataram-se à tetmperatura de 0° e sob atmosfera de azo to 118 mg de anidrido trifluorometanossulfónico em 20 ml de diclorometano com uma suspensão de 90 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 26 e 45 mg de colidina em 20 ml de diclorometano. Após 45 minutos adicionaram-se 0,41 mi de uma solução a 40 £ de dimetilamina em água e agitou-se a mi_s tura durante 1 hora e 30 minutos. A solução obtida lavou-se com água e solução de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida secou-se. Concentrou-se a solução e os cristais resultantes filtraram-se e secaram-se para se obterem 60 mg de 3-(3-benzo[b]tienil)-4-[6,7,8,9-tetrahidro—8-(dimetil-aminometil)-pirido[l,2-a]indo1-10-11]-lH-pirrolo-2,5-diona de

P. F. 285 - 286°C.

ExemΖ

Exemplo 6l

Submeteu-se a tratamento uma solução de 5^5 mg de anidrido trifluorometanos sulfónico em 80 ml de diclorometano à temperatura de 0° e sob atmosfera de azoto com uma suspensão de 400 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 19 e 208 mg de colidina em 120 ml de diclorometano. Após 1 hora adicionaram-se 1,9 ml de uma solução aquosa de dimetilami. na a 40 % e agitou-se a mistura durante 3 horas. Sliminou-se o dissolvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol/acetona a 80:10:2. A trituração com acetato de etilo saguida de recristalização com metanol forne ceu 295 ^mê ãe trifluorometanossulfonato de 3-/2,3-dihidro-2-(dimetilaminometil)-lH-plrrolo_Àri,2-a _7-indol-9-il _7-4-{l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 323 - 325°C.

Exemplo 62

Uma solução de 400 mg de 3~£ 8-ciano-6,7,8,9-tetrahidropirido/1,2-a /indol-10-ilJ⁷-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-oiona em 12 ml de dimetilformamida e 12 ml de amoníaco aquoso a 33 X foi submetida a aquecimento à temperatura de l4o°C duran te 3 horas, arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o sólido resultante que se secou para se obterem 275 mg de 3“£ 8-ciano-6,7,8,

9-tetrahidropirido/ 1,2-a /indol-10-il J?-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-ciona com P. F. 312 - 313°C.

material inicial furandiona preparou-se como segue:

a) Uma suspensão de 4,0 g do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 3^, alínea a), em 4,4 ml de água

ZÃ ,τ>

e 3h ml de acetona foi arrefecida até à temperatura de 0°C e adicionada a 2,1o g de trietilamina. Adicionaram-se em seguida 2,56 g de cloroformato de etilo e agitou-se a solução resul tante sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 0,9 ml de solução aquosa de amoníaco a 33 % e deixou-se a mistura a retomar a temperatura ambiente. Adícionaram^-sg mais 0,5 ml de amoníaco aquo so a 33 % e continuou-se a agitação. Evaporou-se o dissolvente e extraiu-se o resíduo com diclorometano. Lavou-se a fase orgâ. nica com a'gua, secou-se e concentrou-se para seobterem 2,8 g de 6,7,8,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a/^indolo-S-carboxamida de P. F. 179 - 131°C.

b) Adicionaram-se 991 mg de anidrido trifluoroacético, gota a gota, a uma suspensão de 1,0 g de 0,7,3,9-tetrahidropirido/ 1,2-a J^indolo-S-carboxamida em 15 ml de dioxano à temperatura de 10°C. Distribuiu-se a mistura entre diclorometano e água e secou-se a fase orgânica. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um óleo qne se submeteu a cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:1. Obtiveram-se 7h0 mg de 6,7,8,9-tetrahidropirido/”l,2-a _7 indolo-3-carbonitrilo de P. F. 116 - 118°C.

c) Adicionaram-se 518 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 800 mg de ó, 7,3,9-tetrahidropirido/1,2-a _/indolo-8-carbonitrilo em 100 ml de éter dietílico sob atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionaram-se 771 mg de a'cido l-metíl-3-indolilacético e l,2h g de trietilamina aqnela solução e agiton-se a mistura durante a noite. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica

com metanol em diclorometano a 10 /. As fracções contendo o produto desejado concentraram-se e obtiveram-se cristais que se filtraram e secaram para fornecerem 5^0 mg de /”8-ciano-6,7,3, 9-tetrahidropirido/· 1,2-a yindol-10-il /-4-(1-metil-3-indolil-furan-2,5-diona de P. F. 3θ9 - 3H°C.

Exemplo 63

Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução em 200 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no gxemplo 62 em 250 ml de metanol à temperatura de 0°C. Em seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em 50 nil de diclorometano e 250 ml de etanol. Fez-se borbulhar amoníaco através da solução e em se gnida evaporou-se o dissolvente. Pnrificou-se 0 resíduo por cro matografia em gel de sílica com diclorometano/metanol/ácido acé tico/a'gua a 90:18:3:2 a trituração com acetato de etilo forneceu 75 mg de cloridrato de 3-/ o-amidino-ó,7,3,9-tetrahidropirido/ 1,

2-a yindol-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona com P. F. 237 - 239°C.

Exemplo 6%

Tua solução de 50 mg de 3-/8-carbamoíl-6,7,3,9-tetrahidropirido/* 1,2-a ./indol-13-il J⁷-%-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em % ml de dimetilformamida e % ml de solução aquosa de amoníaco a 33 % foi submetida a aquecimento a temperatura de 1%O°C. Extraiu-se a mistura com acetato ce etilo e la- : vou-se a fase orgânica com égua e secou-se. A maior parte do dissolvente evaporou-se e filtrou-se o precipitado obtido que se secou. Obtiveram-se deste modo 20 mg de 3“/* 3-carbamoll-6,7,8,9-tetrahidropirido/' 1,2-a 7indol-10-il y-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 315 - 31ó°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

Adicionaram-se 173 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 3θθ do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 62, alínea a), em 40 ml de diclorometano sob uma atmosfera de azoto. Em seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão resduzida e retomou-se o resíduo com diclorometano. Adi cionaram-se 275 mg de acido l-metil-j-indolilacético e 420 mg de trietilamina e agitou-se a mistura durante cerca de 6o horas. Sliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com metanol a 10 F em diclorometano. A cristalização com acetato de etilo forneceu 70 mg de 3“/8-carLamoíl-6,7,8 ,9-tetrahidropirido/1,2-a 7indol-10-il /4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de

?. F. 307 - 3O9°C.

Exemplo 65

De uma forma análoga a descrita no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir ds 3^_/&-(-acetoximetil)-ó,7,8,9-tetrahidropirido/1,2-a yindol-iO-il _/-4-(5-metoxi-l-metil-3-indolil )-furan-2,5-diona preparou-se o-/ 6,S,9-tetrahidro”5-(hidroximetil)-pirido/· 1 ,^-a yindol-ΐϋ-il y-4-(5-metoxi-l-mstil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de 1. F. 300 - 3O3°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

Adicionou-se 0,4 ml de cloreto de oxalilo a ^ma solução de 90Ó ng de 3-(acetoximetil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/ 1, 2-a /indol em 25 ml de eter dietíliooisob atmosfera de azoto.

Em seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão redu2ida e re_ tomou-se o resíduo com diclorometano. Adicionaram-se 940 mg de ácido 5-netoxi-l-metil-3-indolilacético e 1,6 g de trietilamina e agitou-se a mistura durante 40 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano a 1:2. A cristalização com acetato de etilo/éter de petróleo forneceu 250 mg de 3-/* 3-(acetoxlmetil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/* 1,2-a /indol-10-il /-4-(5-metoxi-l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de P F. 259 - 2ól°C.

Exemplo 66

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2 e a partir do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 65 preparou-se o cloridrato de 3-/'3-(aminometil-6,7,3,9-tetra hidropirido/”* 1,2-a /indol-10-il /7-4-( 5-metoxi-l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de F. ?. 2óò - 270°C.

Exemplo 07

De uma forma análoga a descrita no primeiro para'grafo do Exemplolea partir ce 3^-/*3^-(^acetoximetil)-ó,7,3,9-tetrahidropirido/ 1,2-a /indol-10-i]J-4-(5-bromo-l-metil-3~indolil) - fv ran-2,5-diona preparou-se 3~/6,7,3,9-tetrahidro-8-(hitíroximetdD-pZrlidÓ/i, 2-a /indol-10-i.l/-4-( 5-cromo-l-metil-3-ind.oliD-iH

r.

-pirrolo-2,5-diona de F. F. 316 - 3lo°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

a) Adicionaram-se 500 mg de uma dispersão a 6o % de hidre to de sódio em óleo mineral a uma solução de 1 g de ácido 5-bro mo-indolo-3-acático e 50 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Sm seguida adicionaram-se 820 mg (5,8 mmoles) de iodeto de metilo e agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto durante 24 horas. Adicionaram -se 5 ml de água e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzi da. Submeteu-se o resíduo a tratamento com ácido clorídrico 2M e formou-se um precipitado que se filtrou, lavou-se com n-hexano e secou-se. 0 sólido obtido cristalizou com éter dietílico para se obter o ácido 5-bromo-l-metil-3-indolilacético de

P. F. 192 - 194°C.

b) Adicionaram-se 500 mg de cloreto de oxalilo a uma solução de 900 mg do produto obtido na alínea a) em 100 ml de éter dietílico sob atmosfera de azoto. Sm seguida evaporou-se o dis. solvente e retomou-se o resíduo ccm diclorometano. Depois adicionaram-se 38O mg de ácido 5-bromo-l-metil-3-indolilacético e 810 mg de trietiiamina e agitou-se s mistura durante 48 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica ccm acetato de eti. lo/n-hexanc a 1:1 para se obterem 400 mg de um sólido. Recristalizou-se uma amostra com acetato de etilo para se obter 3-/”S-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/'l,2-a /indol-lG-il 2-4-(5-bromo-l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona de P. F. 215-220°C

Exemζ ( 2Í.

Exemplo 68

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 2 e a partir do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 67 preparou-se o cloridrato de 3~/S“(^aminometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/^ 1,2-a ,/indol-10-il ^7-4-(5,-bromo-l-met il-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. > 310°C .

Exemplo 69

Uma solução de 200 mg de 3-/” 7-(2-acetoxietil)-6,7,8,9-tet rahidropirido/ 1,2-a ^indolo-lO-il .7-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona em 2 ml de dimetilformamida e 1 ml de amoníaco aquoso a 33 % íoi aquecida à temperatura de l40°C e em seguida adicionada a 1 ml de uma solução 2M de hidroxido de sódio após arrefecimento e agitou-se a mistura durante 2 horas. Acidificou -se a mistura com écido clorídrico 2M e evaporou-se. Distribuiu -se o resíduo entre acetato de etilo e água e secou-se a fase or gânica. Evaporou-se o dissolvente e obteve-se um sólido que se ₍trit*nrou com acetato de etilo para se obterem 115 mg de 3”/~ 8, 7,8, 9-t et rahidro-7- (2-hidroxietil) - pi rido/ 1,2-a yindol-10-il J-4-(l-metil-3-indolil)-!H-pirrolo-2,5-diona de P. F. 23ó-233°C.

Preparou-se o material inicial furandiona como segue :

a) Adicionaram-se 4ΰ>3 mg de uma dispersão a ÓO f de hidreto de sódio em óleo mineral a uma solução de 2,24 g de fosfonoaceta to de trietilo em 40 ml de dimetoxietano sob atmcsfera de azoto.

Em seguida arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adi cionaram-se 1,85 g do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 35, alínea d), em 10 ml de dimetoxietano. Agiton-se a mistura durante a noite e em seguida evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se a solução, com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o o resíduo por cromatografia em gel de sílica com eter dietílico/éter de petróleo a 1:3 obtendo-se deste modo l,55g de nma mistura de (E) e (Z >-{6^7,3,9-tetrahidropiridc/l ,2-a /indol-7-ilideno)-ace tato de etilo. Dissolveu-se 1,4 g em etanol e agitou-se a mistura com 280 mg de paládio sobre carvão a 10 % sob atmosfe ra de hidrogénio. Em seguida eliminou-se o catalisador por fil tração e evaporou-se o filtrado para se obter 1,2 g de 6,7,8,9-tetrahidropirido/'1,2-a /indolo-7-acetato de etilo de P. F. 66 - 68°C,após cristalização com éter dietílico/éter de petróleo.

b) ^TTma solução de 1,2 g do produto obtido na alínea a) em 100 ml de éter dietílico foi submetida a tratamento com 3 »5 nil de uma solução 1H de hidreto de alumínio e lítio em éter dietílico. Após agitação durante 1 hora diluiu-se a mistura com 5θπι1 de cloreto de amónio aquoso. Extraiu-se a mistura com éter dietí lico e secou-se a fase orgânica que se evaporou para se obter 1,01 g de 6,7,3,9-tetrahidro-7-(2-hidroxietil)-pirido/l,2-a 7ir.dol de P. F. 7O-âO°C,após cristalização com éter dietílico/ /éter de petróleo.

c) ^TTma solução de 1,04 g do produto obtido na alínea b) em 30 ml de diclorometano foi tratada com 6 ml de anidrido acético e 3 cil de piridina e agitada a solução sob atmosfera de azo to. A mistura em seguida evaporou-se até à secura e redissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2M e com água. Secou-se e evaporoi/sè.' Purificou-

-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com éter dietílico/éter de petróleo a 1:4 para se obterem 6/0 mg de 7-(2» -acetoxietil)-6,7,3,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a Zindol.

d) Adicionaram-se 250yil de cloreto de oxalilo a uma solução de 670 mg do produto obtido na alíne c) em 12 ml de diclo rometano sob atmosfera de azoto. Em seguida eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclo rometano. Adicionarem-se 493 mg de ácido l-metil-3-indolilacé tico e 527 mg de trietilamina a esb.a solução e agitou-se a mis. tura. Em seguida elimino«-se o dissolvente sob pressão reduzida , purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo a 1:2 para se obterem 350 ®g de 3-/7-(2-acetoxietil)-6,7,8,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a_Z indolo-10-il ,/-4-(l-metil-3-indolll)-furan-2,5-diona de P. F. 132 - l34°C,após cristalização em acetato de etilo.

Exemplo 70

De nm modo análogo ao descrito no Exemplo 2 e a partir do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 69 preparou-se o cloridrato de 3-Z 7-(2-sminoetil)-6,7,3,9-tetrahidropiridoZ 1,2-a ./indolo-10-il Ζ^-η·-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 240 D 242°C.

Exemplo 71

De um modo análogo ao descrito no primeiro parágrafo do Exemplo 1 e a partir do 3-Z á-(scetoximetil)-6,7,3,9-tetranidro

'11

-2-metoxipirido/1,2-a /indolo-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona, preparou-se 3-Z ó,7,3,9-tetrahidro-3-(hidroximetil )-2-metoxipirido/‘1,2-3 /indolo-10-il j7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 195 - 197°C.

Preparon-se o material inicial fnrandiona do segninte modo:

a) Lavon-se nma dispersão de hidreto de sódio a ÓO % de g com n-hexano por decantação e snspensão em 100 ml de dime tilformamida sob atmosfera de azoto. Adicionou-se nma solução de 10 g de 5-nietoxi-indolo-2- carboxilato de etilo em 100 ml de dimetilformamida e agiton-se a mistura. Sm seguida adicionaram-se 9,8 S de 4-bromobutirato de etilo e agiton-se a mistn ra durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e tratou-se com ml de a'cido doxldrico 1M e 400 ml de água. Sxtrain-se a mis tura com éter dietílico e os extractos reunidos lavaram-se com cloreto de sódio em solução. A fase orgânica secon-se e evapo ron-se. Obteve-se um óleo que se dissolveu em tetrahidrofnrano e se adicionou a nma mistura de 5,2 g de t-bntóxido de potas. sio em 200 ml de tetrahidrofurano sob atmosfera de azoto. Sm seguida arrefecen-se a mistura e nentralizon-se a mistura com acido clorídrico 1M. Adicionou-se a/^a e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Os extractos reunidos lavaram-se com agua e solução de cloreto de sódio e em seguida secaram-se.

A evaporação do dissolvente e cristalização do resíduo com ace tato de etilo forneceu ó,7 g de 6,7-dinidro-9-hidroxi-2-metoxi pirido/~l,2-a /indolo-ó-carboxilato de etilo de P.F. 157-lóO°C.

b) Submeteram-se a tratamento 5 e do produto obtido na alí nea a) em 200 ml de etanol sob nma atmosfera de azoto com 10 me

didas de colher-espátula de níquel Rane> e 100 ml de água. Aqueceu-se a suspensão sob refluxo e em seguida arrefeceu-se e filtrou-se. Lavou-se o sólido com acetato de etilo e elimi namam-se sob vácuo os componentes voláteis provenientes do fil trado e dos líquidos de lavagem reunidos. Extraiu-se a suspen são aquosa com acetato de etilo e os extractos reunidos lavaram-se com solução de cloreto de sódio e secaram-se. A evaporação do dissolvente e cristalização do resíduo com metanol forneceu 2,4l g de 6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxipirido/ 1,2-a/· indolo -8-carboxilato de etilo de P. F. 104 - 105°C.

c) ^ma solução do produto obtido na alínea b) em 25 ml de tetrahidrofurano foi adicionada a uma suspensão de 2Ó0 mg de hi dreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetrahidrofurano sob uma atmosfera de azoto. Sm seguida tratou-se a mistura com 10 ml de acetato de etilo e depois com 20 ml de água ·.:.Acidificou-se- a mistura para pH 3 com ácido clorídrico IM e extraiu-se com éter dietílico. Os extractos reunidos lavaram-se com águae secaram-se. A eliminação do dissolvente por evaporação forneceu 1,85 g de 6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxipirido/'1,2-a ./indolo-tí-metanol. ^π3ΐε amostra cristalizou a partir do acetato de etilo/n-hexano e fundiu a 95 - 9ó°C.

d) Tratou-se 1 g do produto obtido na alínea c) em 10 ml de piridina com 1,5 g de anidrido acético. Em seguida evaporou-se o dissolvente e distribuiu-se o resíduo entre éter dietílico e cloreto de amónio aauoso a 5 a· Lavou-se a fase orgânica com solução de cloreto sódio, secou-se e evaporou-se.

A cristalização do resíduo com éter dietílico/n-hexano forneceu 0,84 g de S-(acetoximetil)-6,7,S,9-tetrahidro-2-metoxipirido/’l, 2-a 7indol de P. F. 98 - 100°c.

/' /

e) Uma suspensão de 800 mg do produto obtido na alínea b) em 25 ml de éter dietilico foi ..submetida a tratamento com 0-,27 ml de cloreto de oxalilo sob uma atmosfera de azoto. Sm seguida evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo com 20 ml de diclorometano e tratou-se com 555 mg de ácido N-metilindolo-3-acético e 0,$ ml de trietilamina. Agitou-se a mistura durante 65 horas e em seguida eliminou-se o dissolvente sob preesao reduzida. A cromatografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano a 1:1 forneceu 3θ0 mg de 3-/'8-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxipirido/l,2-a J^indolo-lO-il J-4-(l-metil-3-indolil)-furan-2,5-diona. Uma amostra cristalizou com tolueno n-hexano e fundiu a 131 - 133°C (com decomposição).

Sxemplo 72

De uma forma análoga à descrita no Sxemplo 2 a partir do produto obtido de acordo com o método descrito no Sxemplo 71 preparou-se o cloridrato de 3“/*8-(aminometil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxipirido/1-2-a. /indolo-lQ-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de 2. F. 135 - 13S°C (com decomposição) .

Sxemplo 73

a) Uma solução de 150 mg do produto obtido no Sxemplo 20 em diclorometano sob uma atmosfera de azoto foi submetida a tra tamento com 135 mg de 1,1-tiocarbonildiimidazol. Apés 17 horas lavou-se a solução com água e secou-se. Svaporou-se o dissolvente e cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo para se

c.

IM obterem 150 mg de 3-Z 1,2-j3 ,4-tet rahidro-2-(1-imidazoliltioca rbonil)-pirazinoZ 1,2-a ./indolo-10-il Z-4-(l-matil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 244 - 247°C.

b) ^T'ma solução de 140 mg do produto obtido na alínea a) em 10 ml de dimetilformamida foi tratada com 20 ml de amoníaco aquoso a 33 .6. Após 17 horas filtrou-se a suspensão e lavou-se o sólido com água. Secou-se o sólido para se obterem 95 mg de 3-/ 1,2,3 }4-tetrahidro-(2-tiocarbamoíl)-piperazinoZ 1, 2-a/indolo-10-il Z-4- (1-met il-3-indolii)-lH-p ir rolo-2,5-diona de P. F. 278°C (com decomposição) .

Exemplo 74

Hna solução de 150 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no exemplo 20 em 50 ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 3 nil de anidrido acético e 3 ml de trietilamina. Após 17 horas lavou-se a solução com água. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e tratou-se com 0,08 ml de dietilsmina. Após 17 horas evaporou-se a solução. A cristalização do resíduo com diclorometano/n-hexano forneceu 80 mg de 3^-f2-scetil-l,2,3,

4-tetrahidropirazinoZ1?2-a Zindolo-10-il Z-4-(1-metil-j-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 208 - 210°C.

Exemplo 75

De um modo análogo ao descrito no Exemplo 74 a partir do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo preparou-se 3~Z3-(acetamidometil)-ó,7,8,9-tetrahidropiriii àoJ 1,2-a /indolo-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrolo-2,5-diona de ?. F. 270 - 273°C.

Exemplo

Hna solução de 150 mg do produto obtido de acordo com o método descrito no Exemplo 20 em 4o ml de diclorometano foi submetida a tratamento com 40 mg de trietilamina e 44 mg de cloreto de metanossulfonilo. Após 17 horas lavou-se a solução com égua. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. A cro matografia do resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/n-hexano a 2:1 e acetato de etilo forneceu 95 mg de 3-/1,2,3,4-tetrahidro-2-metano—sulfonilpirazinoZ^-1,2-a /indolo-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-lE-pirrolo-2,5-diona de P. F. 298 - 301°C (com decomposição).

Exemplo 77

Dissolveram-se 3,θ á 4o produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 em 130 ml de tetrahidrofurano e adicionou-se a solução a uma suspensão de 1,8 g de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetrshidrofurano à temperatura de 0°C. Sm seguida aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 ho ras. Arrefeceu-se depois a mistura,tratou-se com 10 ml de agua e extraiu-se com diclorometano. Os extractos de diclorometano reunidos lavaram-se com solução aquosa de carbonato de hidrogé nio e sódio, secaram-se e concentraram-se para se obter nm sóli do. A cromatografia em gel de sílica com diclorometano/metanol a 95:5 forneceu um sólido que se purificou posteríormente por

cromatografia cara se obter:

a) 400 mg de 1 ,5-dihidro-3-Z* o, / ,S,9-tetrahidro-3-(hidro ximetil)-pirido/* 1,2-a /indolo-10-il /-4-(l-metil-3-indolil)-2H-pirrolo-2-ona de P. F. 205 - 207°C. S obteve-se ainda

b) 1Ó0 mg de 1,5-d.ihidro-4-f’ 6,7,S,9-tetrahidro-8-(hidroximetil )-pirido/1,2-a /indolo-10-il /-3-(l-metil-3-indolil)-2H-pirrolo-2-ona de P. F. 201 - 203°C.

Exemplo 73

De uma forma análoga à descrita no primeiro parágrafo do Exemplo 1 a partir de 0,5 g de 3-/8-(acetoximetil )-6,7,8,9-tetrahidropirido/'1,2-a /indolo-10-il /-4-(3-trifluOrometilfenil)-furan-2,5-diona obtiveram-se 110 mg de 3^-/6,7,8,9-tet rahidro-8-(hidroximetil)-pirido/ 1,2-a /indolo-10-il /-4-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirrolo-2,5-diona sólida de

?. F. 77 - 79°C.

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

Adicionaram-se 1,7 g de cloreto de oxalilc a uma solução arrefecida entre 0 e 4°C de 3,6 g de S-(acetoximetil)-6,7, ,9-tetrahidrocirido/' 1,2-a /indol em 53 ml de diclorometano. Após 2 horas evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo sm diclorometano. Adicionou-se a solução e uma soli.:ção de 2,7g de ácido (θ' , # , 6<-trifluoro-m-tolil )-ecético e 3,2 g de trietilamina em 70 mi de diclorometano. Agitou-se a mistura duran te 16 horas e em seguida concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílice com diclorometano/metanol a 95:5·

Obtiveram-se 700 mg de 3-/3-(acetoximetil )-c,/,8 ,9-tetrahidropirido/ 1,^-a _7indolo-10-il .7-4-(3-trifluorometilfenil)-furan-2,5-diona de P. F. 1/6 - 177°C .

Sxemplo 79

De uma forma análoga à descrita no primeiro parágrafo do Sxemplo 1 a partir de 1,0 g e de 3-/ S-(acetoximetil)-6,7,

8.9- tetrahidropirido/ 1,2-a yindolo-10-il ./-4-metoxifenil)-furan-2,5-diona obtiveram-se 150 mg de 3”/ 6,7, S,9-tetrahidro-8-(hidroximetil)-pirido/’ 1,2-a ./indolo-10-il J^?-4-(4-metoxifenil) -lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 228°C (com decomposição).

material inicial furandiona preparou-se do seguinte modo:

Adicionaram-se 1,7 g de cloreto de oxalilo a uma solução arrefecida entre 0 e 4°C de 3,0 g de 8-(acetoximetil)-6,7,

8.9- tetrahidropirido/: 1,2-a yindol em 50 ml de diclorometano. Após 2 horas evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionou-se a solução a uma solução de 2,24 g de ácido p-metoxifenilacético e 3 >2 g de trietilamina em 70 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 16 horas e em seguida concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano/metanol a 95:5 psra se obterem 2 g de 3-i^-3-(acetoximetil)-ó,7,5,9-tetrahidropirido/'l,2-a Jindolo-10-il _/-4-(4-metoxifenil)-furan-£,5-diona de

P. F. 79 - 32°C.

ixem-

Sxemolo 8θ

De uma forma análoga à descrita no primeiro parágrafo do Exemplo 1 a partir de 0,8 g de 3-/8-(a cetoximet.il )-6,7 ,8, 9-tetrahidropirido/1,2-a /indolo-10-il /-4-(2-clorofenil)-fu ran-2,5-diona obtiveram-se 120 mg de 3-(2-clorofenil)-4-/6,

7,8,9-tetrshidro-8-(hidroximetil)-pirido/' 1,2-a /indolo-10-il /-lH-pirrolo-2,5-diona de ?. F. 232 - 233°C.

material inicial furandions preparou-se do seguinte modo:

Adicionaram-se 2,2 g de cloreto de oxalilo a uma solu çao arrefecida com gelo de 4,0 g de 8-(acetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido/1,2-a/indolo em 50 ml de diclorometano.

Após 2 horas evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Adicionou-se esta solução a uma solução de 3,0 g de ácido 2-clorofenilacético e 4,0 g de trietilamina em diclorometano. Agitou-se s mistura durante 16 horas e em seguida concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com diclorometano/metanol a 95^:5 para se obterem 0,9 g ds 3~/S-(acetoximetil)-6,7,3,9-tetrahidropirido/l,2-a/ indolo-10-il /-4-(2-clorofenil)-furan-2,5-diona de

r. F. 168 - 171°C.

Exemplo 3l

De uma forma análoga a descrita no Exemplo 51 β a par tir de 80 mg do produto obtido de acordo com o Exemplo 78 obtiveram-se 30 mg de 3-/8-(aminometil,-6,7,3,9-tetrahidrcpiri

• ·» co/” 1,2-a /ináolo-10-il y-4-(3-trifluorometilfenil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. 202 - 204°C.

Exemplo 82

De uma forma análoga à descrita no Exemplo 51 θ θ par tir de 100 mg do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 79 obtiveram-se 88 mg de 3-/8-(aminometil)-6,7,8,9-ΐβίΓ3ΐΊίάΓορΐΓΐόο/Ί,2-a /indolo-lO-il _/-4-(4-metoxifenil)-lH-pirrolo-2,5-diona de P. F. I95 - 19'6°C.

Exemplo 83

De uma forma análoga à descrita no Exemplo 53 ^{e a} Partir de 80 mg do produto obtido de acordo com a técnica descrita no Exemplo 80 obtiveram-se 57 mg de 3^-/ θ-(aminometil)-ó, 7,

8,9-tetrahidropirido/ 1,2-a _/indolo-10-il _/-4-(2-clorofenil)-lH-pirrolo-2,5-diona. de P. F. 206 - 20Ô°C (com decomposição).

Os Exemplos que seguem representam preparações farmacêuticas típicas contendo os compostos proporcionados pela pre sente invenção.

Exemí

Exemplo A

Comprimidos contendo os componentes seguintes que se podem produzir de um modo convencional:

Componente	Por comprimido
Composto de fórmula geral I	5,0 mg
Lactose	125,0 mg
Amido de milho	75,0 mg
Talco	4,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg

Peso por comprimido 210,0 mg

Exemplo B

Podem preparar-se de um modo convencional cápsulas contendo os componentes seguintes:

Componente	Por cápsula
Composto de fórmula geral I	10,0 mg
La ctose	165,0 mg
Amido de milho	20,0 mg
Talco	5,0 mg
Peso de Enchimento por	cap- 200,0 mg

sul a

Rei-

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral.

   ^K1 ^R8 na qual

   R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; representa um grupo arilo ou heteroarilo;

   R^, R;. e Rg representam, cada um, independentemente um ãtomo de hidrogénio ou de haiogéneo ou um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, halogeno-alquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo;

   Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH₂) ou _(CH ) —R - 2 q 10 em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, ciano, anidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo ou aminotiocarbonilo; R^g representa um átomo de halogéneo, um. grupo hidroxi, alcoxi, amino, monoalqúil amino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulf onilamino , arilsulfonilamino, alquiltio, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi ou ariisulfoniloxi, um heterociclo saturado penta- ou hexagonal comportando um átomo de azoto ligado via o átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral -U-C(V)-W na qual U representa um átomo de enxofre ou um grupo. NH, V representa um grupo NH, NNC>₂, NCN ou CHNC>₂ e W representa um grupo amino, monoalquilamino ou dial quilamino; e q representa zero ou um numero inteiro de 1 a 5 um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de oxigénio ou um grupo (H,H);

   Z representa um átomo de azoto ou um grupo CH; m representa zero ou um número inteiro de 1 a 5;

   R^ e R₂ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(CH/ - na qual n representa um número inteiro de 1 a 5; e ( 91

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou R^ e R₇ representam, considerados conjuntamente, um grupo de formula geral ^{e R}2 ^reP^{resenta 11111} átomo de hidrogénio, com a condição de m e q representarem um número inteiro de 2 a

   5 quando Z representa um átomo de azoto, bem como dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preparados fazendo reagir compostos ácidos de fórmula geral I com bases e compostos alcalinos de fórmula geral I com ácidos, caracterizado pelo facto

   a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral

   R

   R

   O

   II na qual

   R^, R^, ^R2' ^R4> ^R5' ^Rg’ ^R7' ^Rg' Zem têm o significado definido antes, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametildisilazano e metanol para se obter um composto de fórmula geral I na gual R / 22 / se representa um ãtomo de hidrogénio ou com hidroxilamina para obter um composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo hidroxi, ou

   b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um ãtomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H,H), de se reduzir um composto de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um ãtomo de oxigénio com hidreto de alumínio e lítio, ou

   c) de se modificar, eventualmente, sob o ponto de vista funcional um centro reactivo presente num composto resultante de fórmula geral I, e

   d) de se converter, também eventualmente, um composto ãcido de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção com uma base ou de se converter um composto alcalino de fórmula geral I em um sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção com um ãcido.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual R representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilcarbonilo, ciano, amidino, alcoxicarbonilo, alquilsulfoni lo, aminocarbonilo ou aminotiocarbonilo e R^^ representa um átomo de haiogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi, amino, monoalqnilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi ou um grupo de fórmula geral -D-C(V)-W na qual U,V e W têm os significados definidos antes e R^, R₂, R_g, R^, Rg, R_g, R.,, R_g, X, Y, Z, m, η, p e q têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₁ e R₂, representam, considerados conjuntamente um grupo -(CH₂)₂ e R? representa um ãtomo de hidrogénio, m representa o número inteiro 1 ou 2 e Z representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂ representam , considerados conjuntamente, um grupo -(CH₂)₂~ e R_, representa um ãtomo de hidrogénio, m representa o número inteiro 1 e Z representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos·.
5. 5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a

   V, preparação ce compostos de fórmula geral I na qual e R₂ representam, considerados conjuntamente, um grupo -CH₂ e R^ representa um átomo de hidrogénio, m representa o número inteiro 2 e Z representa um ãtomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo -CH₂~ e representa um ãtomo de hidrogénio, m representa o número inteiro 1 e Z representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e representam, considerados conjuntamente, um grupo -(CH₂)₂~ e R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, m representa zero e Z representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

   R^ representa um grupo fenilo, naftilo, 3-benzotienilo, 3-benzofuranilo ou 3-indolilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre ãtomos de halogêneo ou grupos alqui/21 lo, hidroxi, alcoxi, halogenoalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo e alquilsulfonilo,caracterizado pelo pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo l-metil-3-indolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10. — Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R. e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral ^-(^CH2^q^-R10 ^na 9^ua·^· 9 ^θ

    R^_o têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual q representa o número inteiro 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar τ

    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um grupo hidroxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, tri-alquilamino, azido, acilamino, alquilcarboniloxi ou alquil sulfoniloxi ou um grupo de fórmula geral -U-C(V)-W na qual LJ, V e W têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual U representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH e W representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16,- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de

    3-3 8- (ami nome til)-6,7,8,9-tetrahidropirido-/ 1,2-a _7indol —10—il_7—4— (l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona,

    3-3 7-amidinotiometil)-6,7,8,9-tetrahidropirido-Z” l,2-a_7 indol-10-il_7“4- (l-metil-3-indolil) -lE-pirrol-2, 5-diona,

    3-36rΊ,8,9-tetrahidro-3-Z (dimetilamino)-metilJZ-pirido ,2-a _7indol 10-il J7-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção de doenças inflamatórias, imunológicas, oncológicas, broncopulmonares ou cardiovasculares ou para o tratamento da asma ou da SIDA, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico e, eventualmente, com uma ou mais substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
18. 18.- Processo para controlar ou prevenir doenças inflamatórias, imunológicas, oncológicas, broncopulmonares ou cardiovasculares ou para tratar casos de asma ou de SIDA, caracterizado pelo /

    facto de se administrar diariamente a adultos por via oral uma dose compreendida entre 5 e 500 mg de um composto de fórmula ge ral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,

    Lisboa, 22 de Fevereiro de 1990 C Agsits Oíioial dc F'rc;ji 'ctícde dusíccí