SK278711B6 - Indolylsubstituované pyroly, ich použitie ako tera - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka indolylsubstituovaných pyrolov samotných a na použitie ako terapeuticky účinné látky, spôsobov a medziproduktov na ich výrobu a farmaceutických prostriedkov na ich báze.

Doterajší stav techniky

Proteínkináza C (PKC), čo je trieda blízko príbuzných serín/treonínových proteínových kináz hrá dôležitú úlohu v procesoch prenosu signálov (Nishizuka, Y [1984] Náture 308: 693 až 698). PKC môže byť aktivovaná fyziologicky diacylglycerolom, čo je primárny produkt interakcie extracelulárneho signálu vedúceho k aktivácii bunkových funkcií a proliferácii. Aktivitu PKC môžu in vitro a in vivo stimulovať tiež estery forbolu, ako je 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetát (TPA) a nádorová aktivita týchto látok koreluje s ich schopnosťou aktivovať tento enzým (Castagna et al. [1982] J. Biol. Chem. 257: 7847-7851). O fyziologických substrátoch tohto enzýmu je síce známych málo informácií, ale aktivácia PKC bola dávaná do súvislosti s procesmi v T-bunkách vedúcimi k expresii a proliferácii receptoru IL-2 (Kumagai et al. [1987] J. Immunol. 139: 1393-1399). Preto môže byť nevhodná aktivácia PKC príčinou ráznych chorobných stavov a jej inhibítory môžu byť užitočné v rade terapeutických oblastí, ako je liečba zápalových a nádorových ochorení.

Je známy len pomerne malý počet inhibítorov tohto enzýmu. Tieto inhibítory zahŕňajú prírodné produkty staurosporín (Tamaoki et al. [1986] Biochem. Biophys. Res. Commun. 135: 397-402) a K252a, ako tiež ich deriváty (JP 93001795). Inými opísanými inhibítormi sú forboidové zlúčeniny (WO 8707599) a deriváty 2-acyloxypropilaminu (EP 255 126). Staurosporín je kompetitívny vzhľadom na ATP a pretože väzbová doména ATP je pri serín/treonín a tyrozín špecifických kinázach dobre konzervovaná, môže to byť príčinou jeho aktivity proti rôznym kinázam. Silná cytotoxická účinnosť tejto zlúčeniny môže byť dôsledkom nedostatku jej selektivity (Tamaoki et al [1986] Biochem. Biophys. Res. Commun. 135: 397- 402). Napriek svojej neselektivite sa staurosporín stal východiskovým bodom pre vývoj nových a selektívnych inhibítorov PKC, totiž bis(indolyl)maleínimidov (EP 328026). Vynález stavia na týchto skorších zlúčeninách a jeho výsledkom sú inhibítory PKC so zlepšenou účinnosťou a zachovanou selektivitou s ohľadom k blízko príbuzným serín/treonín a tyrozín špecifickým kinázam.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú indolylsubstituované pyroly všeobecného vzorca (I)

kde

R znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu;

R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -(CH₂)_n- a

R⁷ znamená atóm vodíka, alebo

R¹ a R⁷ znamenajú spoločne skupinu -(CH₂)_n- a

R² znamená atóm vodíka;

R³ znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu;

R⁴, R⁵ a R⁶ znamená vždy atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfinylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu;

R⁸ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_P-R⁹ alebo skupinu -(CH₂)_qR¹⁰;

R⁹ znamená atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, amidinoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo aminotiokarbonylovú skupinu;

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, trialkylaminoskupinu, azidoskupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoacylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, izotiokyanátoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylsulfonyl oxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu, 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá je viazaná cez atóm dusíka alebo znamená skupinu vzorca -U-C(V)-W:

U znamená atóm síry alebo skupinu NH;

V znamená skupinu NH, NNO₂, NCN alebo

CHNO₂;

W znamená aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu;

jeden zo substituentov X a Y znamená atóm kyslíka a druhý znamená atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka: Z znamená skupinu CH alebo atóm dusíka:

m, p a q znamená vždy číslo od 0 do 5 a n znamená číslo 1 až 5, pričom všeobecne charakterizované zvyšky vyskytujúce sa nezávisle, alebo v zloženinách v už a ďalej uvedených definíciách majú tento význam:

aryl predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu;

heteroaryl predstavuje päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje prikondenzovaný benzénový kruh a ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo

II II II

SK 278711 Β6 súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu;

alkyl predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka; a acyl predstavuje zvyšok odvodený od alkánkarboxylovej kyseliny s až 7 atómami uhlíka alebo aromatickej karboxylovej kyseliny;

pričom pokiaľ Z znamená atóm dusíka, potom m a q znamená vždy číslo 2 až 5;

ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

Vynález sa týka definovaných zlúčenín samotných, tiež aj ako terapeuticky aktívnych látok, spôsobu ich výroby, ako tiež medziproduktov; ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny. Indolylsubstituované pyroly podľa vynálezu sú vhodné na liečbu alebo prevenciu chorôb, najmä zápalových, imunologických, onkologických, bronchopulmonámych a kardiovaskulárnych chorôb a tiež na liečbu astmy alebo AIDS.

V rámci predloženého vynálezu označuje alkyl prípadne alkylová skupina a to samotný prípadne samotná alebo v kombinácii priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, výhodne s až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, sek. butylová skupina, terc, butylová skupina a pentylová skupina. Ako príklady alkoxyskupin je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu a terc, butoxyskupinu. Halogénalkylová skupina môže obsahovať jeden alebo niekoľko atómov halogénu. Ako príklady takej skupiny je možné uviesť chlórmetylovú skupinu a trifluórmetylovú skupinu.

Acyl označuje skupinu, ktorá je odvodená od alkánkarboxylovej kyseliny s až 7 atómami uhlíka, výhodne s až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyrylová skupina, alebo od aromatickej karboxylovej kyseliny, napríklad od benzoovej kyseliny.

Aryl samotný alebo v kombinácii označuje monocyklickú alebo polycyklickú, výhodne monocyklickú alebo bicyklickú skupinu, tzn. fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované jedným alebo niekoľkými, výhodne 1 až 3 substituentmi zo skupiny tvorenej atómom halogénu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, halogénalkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkyltioskupinou, alkylsulfmylovou skupinou alebo alkylsulfonylovou skupinou. Ako príklady arylových skupín je možné uviesť fenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylovú skupinu, 3-brómfenylovú skupinu, 2- alebo 3-metylfenylovú skupinu, 2,5-dimetylfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 2-trifluórmetylfenylovú skupinu, 3-trifluórmetylfenylovú skupinu, 2-, 3- alebo 4-nitrofenylovú skupinu, 3-aminofenylovú skupinu, 4-aminofenylovú skupinu, 4-metyltiofenylovú skupinu, 4-metylsulfinylfenylovú skupinu, 4-metylsulfonylfenylovú skupinu a 1- alebo 2-naftylovú skupinu.

Heteroaryl označuje 5- alebo 6-členné heterocyklické aromatické skupiny, ktoré prípadne obsahujú nakondenzovaný benzénový kruh, a ktoré môžu byť prípad ne substituované jednou alebo niekoľkými, výhodne 1 až 3 substituentmi zo skupiny tvorenej atómom halogénu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, halogénalkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkyltioskupinou, alkylsulftnylovou skupinou a alkylsulfonylovou skupinou. Ako príklady takých heteroarylových skupín je možné uviesť 2- alebo 3-tienylovú skupinu, 3-benzotienylovú skupinu, 3-benzofuranylovú skupinu, 2-pyrolylovú skupinu a 3-indolylovu skupinu, ktoré môžu byť ďalej substituované, ako je uvedené. 5-členná alebo 6-členná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca dusík, ktorá je viazaná cez atóm dusíka, môže obsahovať prídavný atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry. Ako príklady takých heterocyklov je možné uviesť pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinoskupinu, morfolinoskupinu a tiomorfolinoskupinu.

Halogén označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu CH a R⁸ znamená skupinu -(CH2)p-R⁹, kde p znamená číslo medzi 1 až 5, alebo znamená skupinu -(CH2)p-R¹⁰, obsahujú asymetrický atóm dusíka a môžu byť prítomné v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Vynález zahŕňa tak racemické zlúčeniny, ako aj opticky aktívne izoméry.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) znamenajú symboly R¹ a R² spoločne skupinu -CH2- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1 alebo 2 a Z znamená skupinu CH; alebo R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -(CH2)₂- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1 a Z znamená skupinu CH; alebo R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -CH2- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 2 a Z znamená skupinu CH: alebo R¹ a R⁷ znamenajú spoločne skupinu -CH2- a R² znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1 a Z znamená skupinu CH; alebo R¹ a R⁷ znamenajú spoločne skupinu -(CH2)2- a R² znamená atóm vodíka, m znamená číslo 0 a Z znamená skupinu CH: R³ znamená výhodne fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 3-benzotienylovú skupinu, 3-benzofuranylovú skupinu alebo 3-indolylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne ďalej substituované, najmä 1-mety 1-3-indolylovú skupinu. R⁴, R⁵ a R⁶ znamenajú výhodne atóm vodíka. R⁸ znamená výhodne skupinu -(CH2)_q-R¹⁰. q znamená výhodne číslo 1 alebo

2. R¹⁰ znamená výhodne hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono-, di-, alebo trialkylaminoskupinu, azidoskupinu, acylaminoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu alebo alkylsulfonyloxyskupinu alebo skupinu -U-C(V)-W. U znamená výhodne atóm síry; V znamená výhodne skupinu NH a W znamená výhodne aminoskupinu.

Osobitne výhodné sú zlúčeniny: 3-[8-(aminometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión,

3-[7-(amidinotiometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión a

3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(dimetylamino)metyl]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5dión, ako tiež ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami.

Definované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa môžu pripravovať tým spôsobom, že sa

a) s účelom výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom X a Y znamenajú atómy kyslíka, nechá

II llll.lll· reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom

R¹, R², R³, R⁴, R^s, R⁶, R⁷ R⁸, Z a m majú uvedený význam, s amoniakom pod tlakom alebo s hexametyldisilazánom a metanolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R znamená atóm vodíka, alebo s hydroxylamínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená hydroxyskupinu, alebo sa

b) s účelom výroby zlúčenín}' všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo symbolov X a Y znamená atóm kyslíka a druhý predstavuje dva atómy vodíka, redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Y znamenajú atómy kyslíka, pôsobením lítiumalumíniumhydridu, a

c) prípadne sa reaktívna skupina obsiahnutá v získanej zlúčenine vzorca (I) funkčne obmení, a

d) prípadne sa kyslá zlúčenina vzorca (I) premení na farmaceutický použiteľnú soľ pôsobením bázy, alebo sa bázická zlúčenina vzorca (I) premení na farmaceutický použiteľnú soľ pôsobením kyseliny.

Reakcia zlúčeniny vzorca (II) s amoniakom za tlaku podľa variantu a) postupu podľa vynálezu sa môže účelne vykonávať pôsobením vodného amoniaku, výhodne 33% vodného amoniaku a v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla miešateľného s vodou ako dimetylformamidu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote medzi asi 100 až 150 °C.

Reakcia zlúčeniny vzorca (II) s hexametyldisilazánom a metanolom sa môže vykonávať účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom uhľovodíku, napríklad chloroformu, tetrachlórmetáne alebo chlórbenzéne alebo v aromatickom uhľovodíku, napríklad benzéne, toluéne alebo xyléne, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote medzi asi 40 až 110 °C.

Reakcia zlúčeniny vzorca (II) s hydroxylamínom sa môže účelne vykonávať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v dimetylformamide a pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, výhodne pri asi 100 °C. Hydroxylamín sa výhodne používa vo forme soli, ako vo forme hydrochloridu a reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako uhličitanu alkalického kovu, ako uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného.

Reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X a Y znamenajú atómy kyslíka, lítiumalumíniumhydridom (LiAlH₄) podľa variantu b) postupu podľa vynálezu; sa môže vykonávať účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v alifatickom alebo cyklickom éteri, napríklad v dimetyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote medzi asi 0 °C a teplotou reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Podľa variantu c) postupu podľa vynálezu sa môže v zlúčenine vzorca (I) obsiahnutá reaktívna skupina ob5 meniť známym spôsobom. Keď R⁸ znamená skupinu -(CH2)P R⁹, v ktorej R⁹ znamená alkoxykarbonylovú skupinu a p znamená číslo nula, potom je možné túto skupinu premeniť pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R⁹ znamená atóm vodíka. Skupinu 10 -(CH2)_q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená alkylkarbonylskupinu, je možné premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, pôsobením bázy. Skupinu -(CH2)q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, je možné premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v 15 ktorej R¹⁰ znamená aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu alebo trialkylaminoskupinu alebo 5- alebo 6-člennú nasýtenú dusík obsahujúcu heterocyklickú skupinu, ktorá je viazaná cez atóm dusíka a to najskôr pôsobením anhydridu trifluórmetánsulfónovej 20 kyseliny, a potom pôsobením amoniaku, monoalkylamínu, dialkylamínu alebo trialkylamínu, prípadne pôsobením vhodných heterocyklických zlúčenín. Skupinu vzorca -(CH2)_q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, je možné ďalej premeniť pôsobením anhydridu alkánsulfó25 novej kyseliny na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená alkylsulfonyloxyskupinu. Skupinu vzorca -(CH2)q-R¹⁰, v ktorom R¹⁰ znamená alkylsulfonyloxyskupinu, je možné premeniť reakciou s amoniakom v dimetylformamide na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ 30 znamená formamidoskupinu, alebo sa dá pôsobením azidu alkalického kovu premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená azidoskupinu, alebo sa dá reakciou s tiomočovinou premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená skupinu -U-C(V)-W, pričom 35 U znamená atóm síry, V znamená skupinu NH a W znamená aminoskupinu. Ďalej je možné skupinu -(CH2)_q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená azidoskupinu, premeniť katalytickou hydrogenáciou na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená aminoskupinu. Skupinu 40 -(CH2)q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená alkoxykarbonylaminoskupinu, je možné premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená aminoskupinu, pôsobením kyseliny. Skupinu -(CH2)_q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená aminoskupinu, je možné premeniť na zodpovedajúcu skupi45 nu, v ktorej R¹⁰ znamená acylaminoskupinu, acyláciou alebo ju je možné pôsobením 3,5-dimetyl-N²-nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená skupinu -U-C(V)-W, U a V znamenajú skupinu NH a W znamená skupinu NNO2. 50 Ďalej je možné skupinu -(CH2)q-R¹⁰, v ktorej R¹⁰ znamená aminoskupinu, premeniť na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R¹⁰ znamená izotiokyanátoskupinu, pôsobením 1,1-tiokarbonyldiimidazolu. Skupinu -(CH2)_q-R¹⁰, v ktorej R⁹ znamená kyanoskupinu, je možné premeniť pôso55 benim chlorovodíka, a potom pôsobením amoniaku na zodpovedajúcu skupinu, v ktorej R⁹ znamená amidinoskupinu.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm dusíka, R⁸ znamená skupinu -(CH₂)p-R⁹, p 60 znamená O a R⁹ znamená vodík, je možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁹ znamená alkanoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo aralkoxykarbonylovú skupinu, vhodnou acyláciou; na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁹ znamená alkylsulfony65 lovú skupinu, reakciou s chloridom alkánsulfonylovej kyseliny; na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁹ zna4 mená aminoalkylkarbonylovú skupinu, reakciou s trifluóracetamidoalkanoylchloridom, a potom s amoniakom; na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁹ znamená aminokarbonylovú skupinu, reakciou s 1,1-karbonyldiimidazolom, a potom s amoniakom; alebo na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej R⁹ znamená aminotiokarbonylovú skupinu, reakciou s 1,1-tiokarbonyldiimidazolom a potom amoniakom.

Premenenie kyslej zlúčeniny vzorca (I) na farmaceutický použiteľnú soľ podľa variantu e) postupu podľa vynálezu, je možné uskutočňovať pôsobením vhodnej bázy známym spôsobom. Vhodnými soľami sú také soli, ktoré sa odvodzujú od organickej bázy; ako sú napríklad sodné soli, draselné soli alebo vápenaté soli, alebo soli, ktoré sa odvodzujú od organickej bázy, ako je etyléndiamín alebo monoetanolamín alebo dietanolamin. Premena bázickej zlúčeniny vzorca (I) na farmaceutický použiteľnú soľ sa môže uskutočniť pôsobením vhodnej kyseliny známym spôsobom. Vhodnými soľami sú také soli, ktoré sa odvodzujú od anorganickej kyseliny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty alebo sulfáty, alebo od organickej kyseliny, ako sú napríklad acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, metánsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sa používajú pri variante a) postupu podľa vynálezu, sú rovnako predmetom predloženého vynálezu. Tieto zlúčeniny sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

v ktorom

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, Z a m majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

HOOC - CH₂ - R³ (IV) a prípadne funkčnou obmenou reaktívnej skupiny.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) sa výhodne vykonáva v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, napríklad terciárneho amínu, ako trialkylamínu, napríklad trietylamínu alebo diizopropyletylamínu, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako halogénovanom alifatickom uhľovodíku, ako dichlórmetáne pri teplote miestnosti.

Fakultatívnu funkčnú obmenu reaktívnej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (II) je možné uskutočňovať rovnakým spôsobom ako funkčnú obmenu takej skupiny v zlúčenine vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrábať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)

v ktorom

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Z a m majú uvedené významy, s oxalylchloridom, účelne v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogénovanom alifatickom uhľovodíku, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla pod spätným chladičom. Vzniknutú zlúčeninu vzorca (III) je možné nechať reagovať in situ so zlúčeninou vzorca (IV), alebo je možné túto zlúčeninu pred reakciou so zlúčeninou vzorca (IV) izolovať a čistiť, napríklad zahustením a nasledujúcou kryštalizáciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú známe alebo sa jedná o analógy známych zlúčenín a môžu sa pripravovať podobným spôsobom ako známe zlúčeniny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľné soli sú inhibítormi proteínkinázy; tieto látky inhibujú bunkové procesy, napríklad proliferáciu buniek a môžu sa používať pri liečbe alebo profylaxii chorôb, napríklad inflamatomých ochorení, ako artritída, imunologických porúch alebo pri transplantácii orgánov, ako tiež onkológii. Tieto zlúčeniny inhibujú infekciu buniek vyvolávanú vírusmi HIV, a sú preto použiteľné pri liečbe AIDS. Tieto zlúčeniny inhibujú tiež kontrakciu hladkého svalstva, a môžu sa preto používať proti kardiovaskulárnym a bronchopulmonámym chorobám. Ďalej sa uvedené zlúčeniny nechajú používať pri terapii astmy.

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii proteínkinázy C je možné preukázať napríklad testami, ktoré sú opísané v BBRC 19 (1979) 1218. Hodnoty IC₅₍₎ uvádzané v nasledujúcej tabuľke sú tie koncentrácie látky, ktoré znižujú o 50 % inkorporáciu ³²P z [gama-³²P]ATP do histónu vyvolanou proteínkinázou.

Tabuľka________________________________________

Pr. Zlúčenina

č.

hydrochlorid 3-[8-(aminometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyridoí 1,2-a]indol- 10-yl]-4-(1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5 -diónu metánsulfonát 3-[7-(amidinotiometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a]indol-10-y l]-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu hydrochlorid 3-[2-(aminoacetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu

II 111III;

Tabuľka - pokračovanie

Pr. č.	Zlúčenina
70	hydrochlorid 3 - [7-(2-aminoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yl] -4-(1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
55	3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(l-piperidino)-mety l]py r ido [ 1,2-a]indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión
61	trifluórmetánsulfonát 3-[2,3-dihydro-2-(dimetylaminometyl)-lH-pyrolo[l,2-a]-indol-9-yl]-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1H-pyrol-2,5-diónu
63	hydrochlorid 3-[8-amidino-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yl] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
11	metánsulfonát 3 - [7-(amidinotiometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-inďolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu
4	hydrochlorid 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(metylaminometyl)pyrido[l ,2-a]indol-10-yl] -4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
5	hydrochlorid 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(dimetylaminometyl)pyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
7	3-[8-formamidometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yl] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión
12	3-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]iridol-10-y l]-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión
17	3-[8-(2-aminoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión
28	3-[2-aminometyl-2,3-dihydro-1 H-pyrolo- -[ 1,2-a] indol-9-yl]-4-( 1 -mety 1-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión
42	hydrochlorid 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a] indol-10-yl]-1 -hydroxy-4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
45	hydrochlorid 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl] -4-(3-benzo[b]tienyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu
56	hydrochlorid 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(diizopropy laminometyljpyrido [ 1,2-a]-indol-10-yl] -4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1H-pyrol-2,5-diónu
59	hydrochlorid 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-y l]-4-(3-benzofuranyl)-l H-pyrol-2,5-diónu
60	3-(3-benzo[b]tienyl)-4[-6,7,8,9-tetrahydro-8-dimetylaminometylpyrido[ 1,2-a]-indol-10-yl] -1 H-pyrol-2,5-dión

T abuľka - pokračovanie

Pr. č.	Zlúčenina
66	hydrochlorid 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl] -4-(5-metoxy-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu
72	hydrochlorid 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu

Účinnosť pri inhibícii proteínkinázy C vykazuje koreláciu so schopnosťou liečiť uvedené choroby. Na základe inhibície proteínkinázy C je možné predvídať účinnosť pri bunkových a tkanivových skúškach (P. Fitzharris et al., Clin. Exp. Immunol. 46, 185-195 [1981]; II. D. Soule et al., J. Nat. Cancer Inst. 51, 1409 [1973]; S. J. Collins et al., Náture 270, 347 [1977]; C. Sundstrôm et al., Int. J. Cancer 17, 565 [1976]; D. Kinchington et al., AIDS 3, 101 [1989]; B. Twomey et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 1087 [1990] a J. C. Gay et al., Inflammation 8, 209 [1984]). Na základe uvedených skúšok je potom možné predvídať liečebnú účinnosť in vivo proti príslušným chorobám na základe analógie so známymi štandardnými liečivami (J. Woo et al., Scand. J. Immunol. 31, 297 [1990]; T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 [1989] a J. A. Martin et al., J. Med. Chem. 33, 2137 [1990]).

Na ilustráciu je možné uviesť výsledky dosiahnuté pri uvedených skúškach so zlúčeninou podľa príkladu 2.

Zlúčenina z príkl. 2

A) Reakcia so zmesou lymfocytov (P. Fitzharris et al., Clin. Exp.

Immunol. 46, 185-195 [1981]) Imunitné poruchy, artritída, transplantácia orgánov; IC₅₀ 0,53 μΜ

Štandardným imunosupresívnym liečivom, ktoré je účinné pri tejto skúške je cyklosporín A (J. Woo et al., Scand. J. Immunol. 31, 297 [1990])

B) Inhibícia rastu bunkových línií rakovinových buniek - onkológia inkorporácia ^{2 3}H tymidínu

1. bunky MCF-7 [adinokarcinóm humánneho prsníka (H. D. Soule et al., J. Nat. Cancer Inst. 51 1409 (1973)] IC₅₀ 2 μΜ

2. bunky HL 60 [promvelocytické leukemické bunky humánnej periférnej krvi (S. J. Collins et al.,

Náture 270,347 (1977)] IC₅₀ 5 μΜ

3. bunky U937 [humánny histocytický lymfóm (C. Sundstrôm et al., Int. J. Cancer 17, 565 (1976)] IC₅o 4 μΜ

II IIIIII.

ι

B6

SK

Pokračovanie tabuľky

	Zlúčenina z príkl.
Štandardným protirakovinovým liečivom, ktoré je účinné pri tejto skúške je adriamycín. Tiež selektívny inhibítor proteínkinázy C vykazuje protinádorovú účinnosť in vivo (T. Meyer et al., Int. J. Cancer43,851 [1989]) C) Infekčnosť HIV-AIDS (D. Kinchingtonet. al., AIDS 3, 101 [1989] Štandardným liečivom pri terapii AIDS je AZT, ktorý je účinný	IC50 10 μΜ
pri tejto skúške (J. A. Martin et al., J. Med. Chem. 33, 2137 [1990]) D) Inhibícia oxidačného praskania neutrofilov (B. Twomey et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 1087 [1990]) zápaly a astma	IC5o proti
odpoveď FMLP a zymosamu je	FLMP 0,6 μΜ
inhibovaná indometacínom,	zymosamu
štandardným protizápalovým	2,84 μΜ
liečivom (J. C. Gay et al., Inflammation 8, 209 [1984]).

Z uvedených výsledkov vyplýva oprávnenosť predpokladu účinnosti zlúčenín podľa vynálezu in vivo.

Pyroly vzorca (I) a ich soli sa môžu používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré sa môžu aplikovať perorálne, napríklad vo forme tabliet, dražé, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu sa aplikovať tiež rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne vo forme injekčných roztokov.

Na výrobu farmaceutických prípravkov sa môžu tieto zlúčeniny spracovávať s terapeuticky inertnými anorganickými a organickými nosičovými látkami. Ako príklady takých nosičových látok pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly je možné uviesť laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli. Vhodnými nosičovými látkami pre mäkké želatínové kapsuly sú rastlinné oleje, vosky, tuky a polopevné alebo kvapalné polyoly. Vždy podľa povahy účinnej látky je však možné tiež od prídavku nosičových látok v prípade mäkkých želatínových kapsúl upustiť. Vhodnými nosičovými látkami na výrobu roztokov a sirupov je voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza. Vhodnými nosičovými látkami na injekčné roztoky je voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje. Vhodnými nosičovými látkami na čapíky sú rastlinné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné polyoly.

Farmaceutické prípravky môžu obsahovať tiež konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, prostriedky na zlepšenie chuti, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, poťahovacie prostriedky a antioxidačné prostriedky a prípadne ďalšie terapeuticky účinné látky.

Ako už bolo uvedené, môžu sa pyroly všeobecného vzorca (I) a ich soli používať pri liečbe alebo na prevenciu chorôb, najmä inflamatomých, imunologických, bronchopulmonámych a kardiovaskulárnych chorôb ale bo pri liečbe astmy alebo AIDS. Dávkovanie sa môže meniť v širokých medziach, všeobecne sa však pri perorálnej aplikácii dospelým pohybuje v rozsahu od asi 5 do 500 mg/deň, aj keď sa potom uvedená hodnota, pokiaľ je to nutné, môže ešte zvýšiť. Denná dávka sa môže aplikovať vo forme jednotlivej dávky alebo vo forme niekoľkých dávok.

Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú, ale jeho rozsah v žiadnom smere neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 2,90 g 3-[8-(acetoxymetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)fúrán-2,5-diónu v 30 ml dimetylformamidu a 23 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 7 hodín na teplotu 140 °C. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia sa. Kryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa získa 1,87 g 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroxymetyl)pyrido[ 1,2-a] indol-10-y l]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 262 až 263 °C.

a) Roztok 25 g etylindol-2-karboxylátu v 400 ml dimetylformamidu sa za miešania prikvapká k roztoku 5,5 g 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji v 40 ml dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Potom sa pri teplote 0 °C prikvapká k zmesi 30,9 g etylbrómbutyrátu a výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním 100 ml vody a 30 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia sa. Získa sa 49 g oleja, ktorý sa rozpustí v etylacetáte. Získaný roztok sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 39 g oleja. Tento olej sa prikvapká k suspenzii 20,5 g terc, butoxidu draselného v 750 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka za miešania. Po 1 hodine sa pridá 200 ml vody, a potom 92 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahustí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 25,3 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroxypyrido[l,2-a]-indol-8-karboxylátu s teplotou topenia 101 až 103 °C (po kryštalizácii z metanolu).

b) Suspenzia 19,4 g karboxylátu z odseku a) a 16 dávok na špičke lyžice Raney-niklu v 480 ml etanolu a 240 ml vody sa zahrieva 3,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Potom sa pridajú ďalšie 4 dávky Raney-niklu na špičke lyžice a zmes sa zahrieva 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Horná vrstva sa oddelí dekantáciou a katalyzátor sa premyje etylacetátom. Spojené organické fázy sa zahustia a zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 16,3 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-karboxylátu s teplotou topenia 70 až 72 °C (po kryštalizácii z metanolu).

c) 16,2 g karboxylátu z odseku b) v 200 ml tetrahydroforánu sa pri teplote 0 °C pridá pod atmosférou dusíka k suspenzii 2,00 g lítiumalumíniumhydridu v 600 ml tetrahydrofuránu. Po 0,5 hodine sa reakcia ukončí pridaním etylacetátu, vody a 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dictylcterom. Spojené organické extrakty sa vysušia a zahustia sa. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 11,5 g 6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroxymetyl)pyrido[l,2-a]indolu s teplotou topenia 110 až 111 °C.

d) 11,4 g acetánhydridu sa pridá k roztoku 11,0 g pro7

SK 278711Β6 duktu z odseku c) v 100 ml pyridínu a výsledný roztok sa mieša 18 hodín pod atmosférou dusíka. Maximálna časť pyridínu sa odparí a zvyšok sa okyslí 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dietyléterom a spojené extrakty sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Extrakty sa vysušia a zahustia sa. Získa sa 11,25 g 8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu s teplotou topenia 63 až 64 °C.

e) 4,13 g oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 8,2 g tetrahydropyridoindolu z odseku d) v 160 ml dietyléteru 10 za miešania pod atmosférou dusíka. Po 10 minútach sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 330 ml dichlórmetánu. Potom sa k roztoku pridá 6,34 g l-metyl-3-indoloctovej kyseliny a 9,20 ml trietylamínu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá ďalších 15 4,60 ml trietylamínu. Po 48 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 4,02 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9- 20

-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu s teplotou topenia 174 až 178 °C.

Príklad 2

K 2,50 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny 25 v 330 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka suspenzia 1,87 g pyroldiónu z príkladu 1 a 0,94 g kolidínu v 280 ml dichlórmetánu. Po 2,5 hodinách sa nechá zmes zahriať na teplotu 10 °C. Potom sa pridá 37 ml 33 % vodného amoniaku a zmes sa ponechá 30 zahriať na teplotu miestnosti. Zmes sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2 ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja, 35 premyjú sa 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparia sa. Získa sa 930 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-1 0-y 1] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 310 až 313 °C. 40

Príklad 3

K 265 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 40 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá pod atmosférou dusíka suspenzia 200 mg produktu z príkladu 1 45 a 100 mg kolidínu v 30 ml dichlórmetánu. Po 5 hodinách sa pridá 0,5 ml 33 % roztoku trimetylaminu v etanole a zmes sa mieša počas 18 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 237 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-8-(trimetylamóniummetyl)pyrido[l ,2- 50

-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dión-trifluórmetánsulfonátu s teplotou topenia 320 až 324 °C.

Príklad 4

K 265 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny 55 v 40 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá pod atmosférou dusíka suspenzia 200 mg pyroldiónu z príkladu 1 a 100 mg kolidínu v 30 ml dichlórmetánu. Po 5 hodinách sa pridá 0,75 ml 33 % roztoku metyiamínu v metanole a zmes sa mieša počas 18 hodín. Potom sa pridá ďal- 60 ších 0,5 ml uvedeného roztoku metyiamínu. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zrazenina sa odfiltruje a čistí sa chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2. Produkt sa potom mieša 2 hodiny s 65 etylacetátom nasýteným chlorovodíkom. Získaná pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 55 mg 3-f8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-8-(metylaminometyl)pyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 337 až 340 °C.

Príklad 5

K 185 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá pod atmosférou dusíka suspenzia 140 mg derivátu pyroldiónu získaného z príkladu 1 a 70 mg kolidínu v 25 ml dichlórmetánu. Po 1,5 hodine sa pridá 0,8 ml 33 % roztoku dimetylamínu v etanole a zmes sa mieša 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá metanol. Získa sa pevná látka, ktorá sa potom mieša s ctyiacctátom nasýteným chlorovodíkom. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 70 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(dimetylaminometyl)pyrido[l,2-a] indol-10-y l]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 335 až 336 °C.

Príklad 6

K roztoku 170 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 1 v 55 ml dichlórmetánu sa pridá 87 mg anhydridu metánsulfónovej kyseliny v 1 ml pyridínu. Vzniknutý roztok sa mieša 1 hodinu pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá ďalších 30 mg anhydridu metánsulfónovej kyseliny. Po 1 hodine sa zmes premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 150 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8(metylsulfonyloxymetyl)pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 259 až 261 °C.

Príklad 7

Roztok 120 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 6 v 6 ml dimetylformamidu a 6 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 6 hodín na teplotu 140 °C. Ochladená zmes sa vyleje do vody a zrazenina sa odfiltruje. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, kyseliny octovej, metanolu a vody v pomere 60 : 18 : 2 : 3 ako elučného činidla. Zmiešaním s etylacetátom sa získa 50 mg 3-[8-formamidometyl-6,7,8,9-tctrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 332 až 334 °C.

Príklad 8

Roztok 100 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 6 a 75 mg tiomočoviny v 5 ml dimetylformamidu sa zahrieva 18 hodín na teplotu 80 °C pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok po odparení sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2 ako elučného činidla. Zvyšok sa zmieša s etylacetátom. Získa sa 80 mg 3-[8-amidinotiometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónmetánsulfonátu s teplotou topenia 200 až 205 °C.

Príklad 9

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1, sa z 3-[7-(acetoxymetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu získa 3-(6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroxymetylpyrido[ 1,2-a] indol-10-y l]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 239 až 242 °C.

Furándión, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:

a) 6,6 ml 1,6M roztoku butyllítia v n-hexáne sa za miešania pridá k roztoku 1,11 g diizopropylamínu v 150 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka pri teplote -78 °C. Zmes sa potom nechá v priebehu 5 minút zahriať na -20 °C, a potom opäť ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa k zmesi prikvapká 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-6-ónu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach miešania pri teplote -78 °C sa pridá 1,19 g etylchlórformiátu a zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi diétyléter a 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej. Éterické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vysušia sa a odparia sa. Získa sa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Kryštalizáciou produktu z metanolu sa získa 1,35 g etyl-6,7,8,9-tetrahydro-6-oxopyrido[l,2-a]indol-7-karboxylátu s teplotou topenia 82 až 84 °C.

b) 30 ml roztoku boránu v tetrahydrofuráne sa za miešania pridá k roztoku 1,25 g karboxylátu z odseku a) a vzniknutý roztok sa potom zahrieva 2 hodiny pod atmosférou dusíka k varu pod spätným chladičom. Potom sa k ochladenému roztoku pridá 6 odmeriek na špičku špachtle silikagélu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa olej, ktorý sa rozpustí v 60 ml dichlórmetánu, ktorý obsahuje 1 ml pyridínu a 2 ml acetánhydridu. Po 18 hodinách sa roztok premyje 16 ml 2M roztoku roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. K takto získanému roztoku oleja v 60 ml dielyléteru sa pod atmosférou dusíka pridá 630 mg oxalylchloridu. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 920 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 975 mg trietylamínu. Po 72 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok po odparení sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1:1ako elučného činidla. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 390 mg 3-[7-(acetoxymetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 190 až 193 °C.

Príklad 10

200 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 50 ml dichlórmetánu sa pod atmosférou dusíka pridá pri teplote 0 °C k suspenzii 150 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 9 a 75 mg kolidínu v 50 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách sa pridajú 4 ml 33 % roztoku amoniaku a a zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa zmes premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, acetónu a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a n-hexánu sa získa 85 mg 3-[7-amino-6,7,8,9-tetrahydropyridof 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 160 až 165 °C.

Príklad 11

Roztok 120 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 9 v 80 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 2 ml pyridínu a 100 mg anhydridu metánsulfónovej kyseliny pod atmos férou dusíka. Po 18 hodinách miešania sa zmes premyje 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. Roztok získaného produktu v 40 ml etanolu obsahujúceho 200 mg tiomočoviny sa zahrieva 72 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, acetónu a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2. Kryštalizáciou zo zmesi metanolu a dichlórmetánu sa získa 30 mg 3-[7-amidinotiometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónmetánsulfonátu s teplotou topenia 195 až 198 °C.

Príklad 12

Roztok 72 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 5 ml dimetylformamidu a 5 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrievajú počas 4 hodín na teplotu 140 °C. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa. Získa sa 50 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 286 až 289 °C.

Derivát furándiónu, ktorý· sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:

a) Roztok 1,03 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroxypyrido[l,2-a]indol-8-karboxylátu v 20 ml etanolu, 10 ml vody a 10 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 80 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Získa sa 740 mg 7,8-dihydropyrido[l,2-a]indol-9(6H)-ónu s teplotu topenia 138 až 140 °C.

b) Roztok 740 mg produktu získaného podľa odseku a) 600 mg hydrazínhydrátu a 440 mg hydroxidu draselného v 2 ml etanolu a 4 ml dietylénglykolu sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu 100 °C, a potom 2 hodiny na teplotu 180 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 405 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu.

c) 350 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 450 mg produktu z odseku b) v 13 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po dvoch hodinách miešania sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K tomuto roztoku sa potom pridá 497 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 0,73 ml trietylamínu a zmes sa mieša počas 60 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Zmiešaním produktu s etylacetátom sa získa 100 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3 -indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 276 až 278 °C.

Príklad 13

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1, sa z 3-[8-(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a]indol-10-yl]4-( 1 -metyl-3-indoIyl)furán-2,5-diónu získa 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(2-hydroxyetylpyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1H-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 261 až 263 °C.

Východiskový furándión sa pripraví nasledujúcim postupom:

a) Roztok 6,52 g 8-(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido[l,2-a]indolu v 48 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 2,5 ml etánditiolu a 3,13 ml chloridu titaničitého. Vzniknutý roztok s apotom zahrieva 18 hodín pod atmosférou dusíka k varu pod spätným chladičom.

II II II

Potom sa k reakčnej zmesi pridajú ďalšie 4 ml etánditiolu a 9 ml chloridu titaničitého a v zahrievaní sa pokračuje 4,5 hodiny. Zmes sa potom premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok po odparení sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v 5 pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 7,7 g 8'-(2-acetoxyetyl)-7',8'-dihydrospiro-[l,3-ditiolan-2',9’(6H')-pyrido[l,2-a]indolu.

b) Roztok 5 g produktu z odseku a) v 200 ml etanolu sa počas 3,5 hodiny pretrepáva spolu s 8 dávkami Raney- 10 -niklu na špičke stierky. Zmes sa potom prefiltruje a filtračný koláč sa premyje etanolom. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok po odparení sa čisti chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 620 mg 8-(2- 15

-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu.

c) 1,19 g oxalylchloridu sa prikvapká pri teplote 0 °C k roztoku 2,29 g produktu z odseku b) v 50 ml dietyléteru. Po 2,5 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 20 1,68 g l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 2,45 ml trietylamínu a zmes sa zahrieva 18 hodín k varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako 25 elučného činidla. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa

625 mg 3-[8-(2-acctoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indo 1-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 159 až 161 °C.

Príklad 14

Roztok 115 mg produktu z príkladu 13 c) v 1 ml dimetylformamidu a 2 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 140 °C. Ochladená zmes sa odparí a odparok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri 35 použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a petroléteru sa získa 13 mg 3-[8-(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 279 až 274 °C. 40

Príklad 15

Roztok 500 mg produktu pyroldiónu z príkladu 13 v 50 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 218 mg anhydridu metánsulfónovej kyseliny a 1 ml pyridínu. Vznik- 45 nutý roztok sa mieša 1 hodinu pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá ďalších 20 mg anhydridu metánsulfónovej kyseliny a v miešaní sa pokračuje 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi etylacetátu a petroléteru sa získa 50 540 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(2-metylsulfonyloxyetyl)pyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1 ] -4 -(1 -mety 1-3-indo lyl) -1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 244 až 245 °C.

Príklad 16 55

Roztok 500 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 15 a 250 mg azidu sodného v 10 ml dimetylformamidu sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a pevný zvyšok sa rozdelí medzi etylacctát a vodu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 425 mg 60 3-[8-(2-azidoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 262 až 264 °C.

Príklad 17 65

200 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 16 v 70 ml metanolu obsahujúceho 40 mg 10 % paládia na uhlí sa trepe 48 hodín pod atmosférou vodíka pod tlakom 0,3 MPa. Horná vrstva sa oddelí dekantáciou a odparí sa. Zvyšok po odparení sa zmieša s 50 ml etylacetátu nasýteného chlorovodíkom a chromatografuje sa s účelom čistenia na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 60 : 18 : 2 : : 3. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 20 mg 3-[8-(2-aminoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 160 až 165 °C.

Príklad 18

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 12, odseku 1, sa z 3-[2,3-lH-pyrolo[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu získa 3-2,3-dihydro-1 H-pyrolo[ 1,2-a]indol-9-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-ÍH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 260 až 270 °C.

Derivát fúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka sa pripravuje nasledujúcim postupom:

175 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 200 mg 2,3-dihydro-lH-pyrolo[l,2-a]indolu v 7 ml dietyléteru pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstráni odparením pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v 14 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 245 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 265 mg trietylamínu a zmes sa ďalej mieša 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu petroléteru v pomere 1 : 2. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 70 mg 3-[(2,3-dihydro-lH-pyrolo-[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)íúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 125 až 130 °C.

Príklad 19

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1, sa z 3-[2-acetoxymetyl-2,3-dihydro-lH-pyrolo[ 1,2-a]indol-9-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu získa 3-[2,3-dihydro-2-hydroxymetyl-lH-pyrolo[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 238 až 240 °C.

Derivát fúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

a) K roztoku 5,0 g etyl-2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrolo[l,2-a]indol-2-karboxylátu v 180 ml etanolu a 90 ml vody sa pridá Raney-nikel v množstve 6 dávok na špičke stierky. Zmes sa zahrieva 10 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa pridajú ďalšie 3 dávky Raneyniklu na špičke stierky. V zahrievaní reakčnej zmesi sa pokračuje 5,5 hodiny, potom sa reakčná zmes ochladí a sfiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje etylacetátom a dichlórmetánom. Spojené filtráty sa odparia a odparok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou z metanolu sa získa 635 mg etyl2,3-dihydro-lH-pyrolo-[l,2-a]indol-2-karboxylátu s teplotou topenia 55 až 57 °C.

b) 4 ml roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pridajú k roztoku 750 mg produktu získaného v odseku a) v 30 ml tetrahydrofúránu. Po jednej hodine sa pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa odparí. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom a organický extrakt sa vysuší a odparí sa kryštalizáciou zvyšku zo zmesi dietyléteru a petroléteru sa získa 355 mg 2,3-dihydro-2-hydroxymetyl-lH-pyrolo-[l,2-a]indol s teplotou topenia 76 až 78 °C.

SK 278711 Β6

c) Roztok 355 mg produktu z odseku b) v 20 ml dichlórmetánu, ktorý obsahuje 2 ml acetánhydridu a 2 ml pyridínu sa mieša počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok po odparení sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa vysuší a odparí sa. Získa sa 420 mg

2- acetoxymetyl-2,3-dihydro-lH-pyrolo-[l,2-a]indolu.

d) 290 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 420 mg produktu z odseku c) v 40 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok po odparení sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 420 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 485 mg trietylamínu a zmes sa mieša 72 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 90 mg 3 -[2-acetoxymetyl-2,3 -dihydro-1 H-pyrolo[ 1,2-a] indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 208 až 211 °C.

Príklad 20

Roztok 150 mg 3-[2-terc.butoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l ,2-a]indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu v 4 ml dimetylformamidu a 8 ml 33 % vodného roztoku amoniaku sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 140 °C. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí sa. Vzniknutý produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody ako elučného činidla. Vzniknutý' imid sa rozpustí v 30 ml etanolu a 5 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutý roztok sa zahrieva 2 hodiny k varu pod spätným chladičom. Odparením rozpúšťadla a zmiešaním zvyšku s etylacetátom sa získa 35 mg

3- [ 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[l, 2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyi-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 268 až 270 °C.

Furándión, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

a) Roztok 450 mg l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-ajindolu v 30 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka s 303 mg trietylamínu a 615 mg di(terc. butyljdikarbonátu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 0 °C, a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. Kryštalizáciou získaného oleja z metanolu sa získa 580 mg terc. butyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indol-2-karboxylátu s teplotou topenia 103 až 105 °C.

b) 230 mg oxalylchloridu sa za miešania prikvapká k roztoku 450 mg produktu z odseku a) v 30 ml dietyléteru pri teplote 0 °C. Po miešaní roztoku sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok po odparení sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 360 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 350 mg trietylamínu a zmes sa mieša 90 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli s účelom čistenia. Ako elučné činidlo sa pritom používa zmes etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3. Získa sa 180 mg 3-[2-terc. butoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 125 až 127 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a n-hexánu).

Príklad 21

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 12, odseku 1, sa z 3-[5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chi nolín-l-yl]-4-(l-meyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu získa 3-(5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ijjchinolín-1 -y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 285 až 288 °C.

Derivát fúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

1,22 g oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 1,5 g 5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolínu v 60 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 120 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 1,9 g l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 2,02 g trietylamínu a zmes sa mieša 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla a kryštalizácia z etylacetátu poskytuje 690 mg 3-[5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-l-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 217 až 21 °C.

Príklad 22

Analogickým postupom, ako j c to opísané v príklade 12, odseku 1, sa z 3-[5-acetoxymetyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo-[3,2,1 -ijjchinolín-1 -y 1] -4-( 1 -meyl-3-indoly l)furán-2,5-diónu získa 3-(5,6-dihydro-5-hydroxymetyl-4H-pyrolo [3,2,1 -ijjchinolín-1 -y 1J-4-(1 -metyl-3 -indoly 1)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 223 až 225 °C.

Derivát furándiónu, ktorý’ sa používa ako východisková látka sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:

a) 33,4 ml 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne sa pridá pri teplote -78 “C pod atmosférou dusíka k roztoku 8,13 diizopropylamínu v 420 ml tetrahydrofuránu. Po 0,5 hodine sa pridá 4,6 g l,2,5,6-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrolo[3,2,l-ij]-chinolinu a zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 2,77 ml etylchlórformiátu a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Reakcia sa preruší pridaním vody a zmes sa odparí. Zvyšok po odparení sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizácia z dietyléteru sa získa 2,8 g etyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrolo[3,2,1 -ij]chinolín-5-karboxylátu s teplotou topenia 88 až 90 °C.

b) 15 ml IM roztoku bóranu v tetrahydrofuráne sa pridá k roztoku 2,8 g produktu z odseku a) v 100 ml tetrahydrofúránu a vzniknutý roztok sa zahrieva 2 hodiny k varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 55 ml bóranu a v zahrievaní sa pokračuje počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Potom sa pridá voda a 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri. Roztok sa potom nechá reagovať s 12 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri a zmes sa mieša 18 hodín pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 1,4 g 5-hydroxymetyl-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo[3,2,1 -i.jjchinolínu.

c) Roztok 1,4 g produktu z odseku b) v 50 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 4 ml acetánhydridu a 2 ml pyridínu. Po 4 hodinách sa pridajú ďalšie 4 ml acetánhydridu a zmes sa mieša počas 18 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa odparí a odparok sa rozpustí v toluéne. Toluénový roztok sa zahrieva 18 hodín v prítomnosti 250 mg 10 % paládia na uhli k varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších n iiu iii:

250 mg 10 % paládia na uhlí a v zahrievaní sa pokračuje 20 hodín. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiu na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 350 mg 5-acetoxymetyl-5,6-dihydro-4H-py- 5 rolo[3,2,l-ij]chinolínu.

d) 315 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 570 mg produktu z odseku c) v 15 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Potom sa pri- 10 dá 472 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 505 mg trietylamínu a zmes sa mieša 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a n- 15 -hexánu sa získa 140 mg 3-[5-acetoxymetyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo [3,2,1 -ij] chinolín-1 -yl] -4-( 1 -mety 1-3 -indoly 1)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 198 až 200 °C.

Príklad 23 20

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 11, sa z derivátu pyroldiónu z príkladu 22 získa 3-[5-amidinotiometyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-l-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónmetánsulfonát s teplotou topenia 190 až 195 °C. 25

Príklad 24

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z derivátu pyroldiónu z príkladu 22 získa 3-[5-aminomety 1-5,6-dihydro-4H-pyrolo [3,2,1 - ij ] chinol ín-1 - θ

-yI]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 248 až 250 °C.

Príklad 25

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

1, sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2- ³⁵

a]-indol-10-yl]-4-fenylfúrán-2,5-diónu (získaného spôsobom opísaným v poslednom odseku príkladu 1, ale pri použití fenyloctovej kyseliny miesto l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny) získa 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-fenyl-lH-pyrol-2,5-di- ^0 ón s teplotou topenia 276 až 278 °C.

Príklad 26

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

1, odseku 1) sa z 4-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydro- 45 pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-3-(benzo[b]tienyl)furán-2,5-diónu (získaného spôsobom opísaným v poslednom odseku príkladu 1, ale pri použití 3-benzo[b]tienyloctovej kyseliny miesto l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny) získa 3-(benzo[b]tienyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetyl- 50 pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 226 až 227 °C.

Príklad 27

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 55 1, odseku 1) sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -nafty l)furán-2,5-diónu (získaného spôsobom opísaným v poslednom odseku príkladu 1, ale pri použití 1-naftyloctovej kyseliny miesto 1-metyl-3-indolyloctovej kyseliny) získa 3-[6,7,8,9- 60

-tetrahydro-8-hy droxymety lpyrido[ 1,2-a]indol-10-y 1] -4-(l-naftyl)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 221 až 222 °C.

Príklad 28 gj

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade sa z produktu získaného z príkladu 19 získa 3-[2-aminometyl-2,3-dihydro-lH-pyrolo-[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indol)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 208 až 211 °C.

Príklad 29

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 10, sa z derivátu pyroldiónu získaného v príklade 25 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-aJindol-10-yl]-4-fenyl-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 249 až 250 °C.

Príklad 30

Suspenzia 100 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 20 v 10 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať pod atmosférou dusíka s 0,08 ml trietylamínu a 86 mg fenylchlórformiátu. Zmes sa mieša 2 hodiny, a potom sa rozpúšťadlo odparí. Chromatografiou odparku na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v zmesi 5 ml izopropylalkoholu a 10 ml 33 % vodného amoniaku. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia a odparia sa. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 45 mg 3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-fenoxykarbonylpyrazino[l,2-a]indoí-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 160 až 165 °C.

Príklad 31

a) Roztok 80 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 20 v 20 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 10 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa potom za varu pod spätným chladičom nechá reagovať s roztokom 125 mg trifluóracetaniidoacetylchloridu v 5 ml dichlórmetánu. Po 10 hodinách sa fázy oddelia a organická fáza sa vysuší a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla a kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 70 mg 3-[2-trifluóracetamidoacetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 170 až 172 °C.

b) Roztok 65 mg produktu z odseku a) v 10 ml metanolu sa nechá reagovať s 5 ml 33 % vodného roztoku amoniaku. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje vodou vysuší sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi chloroformu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 60 : 18:2:3 ako elučného činidla sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a k roztoku sa pridá 20 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Odparením rozpúšťadla a zmiešaním zvyšku s dietyléterom sa získa 35 mg 3-[2-aminoacetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a]indol-10-yl] -4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 170 až 172 °C.

Príklad 32

a) Roztok 100 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 20 v 40 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať pod atmosférou dusíka so 125 mg 1,1-karbonyldiimidazolom a zmes sa mieša 24 hodín. Získaný roztok sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zmiešaním odparku s etylacetátom sa získa 84 mg 3-[ 1,2,3,4-tetrahydro-2,l-(imidazolylkarbonyl)pyrazino-[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3 -indo12

SK 278711 Β6

II .111 III.

lyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 295 °C (rozklad).

b) 80 mg produktu z odseku a) sa rozpustí v zmesi 20 ml dimetylformamidu a 20 ml 33 % vodného amoniaku. Zmes sa mieša 17 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 ako elučného činidla sa získa 45 mg 3-[2-karbamoyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[ 1,2-a] indol-10-y 1 ] - 4-(1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 295 °C (rozklad) po kryštalizácii z metanolu.

Príklad 33

Roztok 505 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 2 v 20 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s roztokom 222 mg 1,1-tiokarbonyldiimidazolom v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 17 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99 ako elučného činidla. Zmiešaním produktu s n-hexánom sa získa 297 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-izotiokyanátopyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 285 až 287 °C.

Príklad 34

250 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 2 sa za miešania pridá do zmesi 25 ml dichlórmetánu a 15 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa nechá reagovať s 1 ml benzoylchloridu a mieša sa 10 hodín. Fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší a odparí sa. Chromatografíou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 7 : 93 ako elučného činidla a nasledujúcim zmiešaním s n-hexánom sa získa 220 mg 3-[8-benzamidometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3-indoly 1)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 297 až 303 °C.

príklad 35

Roztok 150 mg 3-[7-acetoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 6 ml dimetylformamidu a 6 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 6 hodín na teplotu 150 °C. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia sa. Kryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa získa 120 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroxypyrido[ 1,2-a] -indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 252 až 255 °C.

Derivát furándiónu, ktorý' sa používa ako východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:

a) Roztok 14,0 g indol-2-metanolu v 500 ml dichlórmetánu sa mieša s 76,4 g aktivovaného oxidu manganičitého. Po jednej hodine sa pevná látka odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Spojené filtráty sa zahustia a k zvyšku sa pridá 33 g etoxykarbonylmetyléntrifenylfosforanu. Vzniknutý roztok sa zahrieva k varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olej sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získaný produkt je zmesou izomérov E/Z v pomere 20 : 1. Kryštalizáciou z metanolu sa získa 11,3 g etyl-(E)-2-indolyl-2-propenoátu s teplotou topenia 120 až 122 °C.

b) Roztok 7,2 g produktu z odseku a) v 120 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s 1,47 g 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a k roztoku sa pridá 7,17 g terc, butylbrómacetátu pod atmosférou dusíka. Po 2 hodinách sa zmes vyleje do 100 ml 2M roztoku kyseliny 5 chlorovodíkovej a vykoná sa extrakcia etylacetátom.

Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia sa. Získaný olej sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a etroléteru v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi 10 dietyléteru a n-hexánu sa získa 8,1 g etyl-(E)-[l. terc.

butoxykarbonylmetyl-2-indolyl]-2-propenoátu s teplotou topenia 66 až 68 °C.

c) Roztok 8,0 g produktu z odseku b) v 300 ml etanolu sa trepe pod atmosférou vodíka s 800 mg 10 % paládia na uhlí. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa etylacetátom. Spojené filtráty sa odparia. Získa sa olej, ktorý sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Získaný roztok sa pridá k roztoku 2,8 g terc, butoxidu draselného v tetrahydrofuráne pod atmosférou dusíka. Zmes sa potom mieša 1 ho20 dinu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a n-hexánu v pomere 1 : 4 ako elučné25 ho činidla. Získa sa 4,55 g terc. butyl-6,7,8,9-tetrahydro7-oxopyrido [ 1,2-a] indol-karboxylátu.

d) Roztok 4,5 g produktu z odseku c) v 200 ml toluénu sa zmieša s prídavkom silikagélu v množstve 4 dávok na špičke stierky a zmes sa zahrieva 3 hodiny k varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa toluénom. Spojené filtráty sa odparia. Získa sa 2,5 g 8,9-dihydropyrido[l,2-a]indol-7(6H)-ónu s teplotou topenia 126 až 128 °C (po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a n-hexánu).

e) 190 mg nátriumbórhydridu sa za miešania pridá k roztoku 650 mg produktu z odseku d) v 50 ml metanolu pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša a potom sa vyleje do 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom a spojené ex40 trakty sa vysušia a odparia sa. Po kryštalizácii produktu zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 500 mg 6,7,8,9-[tetrahydro-7-hydroxypyrido-[l,2-a]indolu s teplotou topenia 99 až 100 °C.

f) Roztok 500 mg produktu z odseku e) v 5 ml pyridí45 nu a 2 ml acetánhydridu sa mieša počas 8 hodín. Zmes sa potom vleje do 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vykoná sa extrakcia etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia sa a odparia sa. Získa 50 sa 25 mg 7-acetoxy-6,7,8,9-[tetrahydropyrido[l,2-a]indolu s teplotou topenia 90 až 95 °C (po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a n-hexánu).

g) 320 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 500 mg produktu z odseku f) v 50 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a odparok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 378 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 505 mg trietylamínu a zmes sa mieša počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníže60 nom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Po kryštalizácii z etylacetátu sa získa 160 mg 3-[7-acetoxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s 65 teplotou topenia 272 až 275 °C.

II 111 llll·

Príklad 36

Roztok 85 mg 3-[7-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu v 5 ml dimetylformamidu a 5 ml 33 % vodného roztoku amoniaku sa zahrieva i hodinu na teplotu 100 °C. Ochladená zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 70 mg 3-[7-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2 - a] indol-10-y 1] -4 -(1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 159 až 163 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:

a) Suspenzia 555 mg 8,9-dihydropyrido[l,2-a]indol-7-(6H)-ónu a 4,62 g octanu amónneho v 15 ml metanolu sa nechá reagovať s 250 mg nátriumkyanbórhydridu. Zmes sa mieša, a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získaný indol sa rozpustí v toluéne a k získanému roztoku sa pridá 50 mg 10 % paládia na uhlí a zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa toluénom. Spojené filtráty sa odparia. Získa sa 170 mg 7-amino-6,7,8,9tetrahydropyrido[l ,2-a]indolu.

b) 225 mg di-terc. butyldikarbonátu sa za miešania pridá k roztoku 175 mg produktu z odseku a) a 112 mg trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Po 18 hodinách sa roztok premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa odparí sa. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 240 mg 3-[7-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu s teplotou topenia 137 až 130 °C.

c) 127 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 240 mg produktu z odseku b) v 30 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Po 10 minútach sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu. Pridá sa 170 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 200 mg trietylamínu a zmes sa mieša 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a,n-hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 100 mg 3-[7-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyridofl ,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-fúrán-

2,5-diónu s teplotou topenia 141 až 145 °C.

Príklad 37

Nasýtený roztok chlorovodíka v 30 ml etylacetátu sa za miešania pridá k suspenzii 60 mg derivátu pyroldiónu z príkladu 36 v 50 ml etylacetátu a zmes sa mieša 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmieša s etylacetátom. Získa sa 35 mg 3-[7-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-mctyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 260 až 265 °C.

Príklad 38

Roztok 80 mg 3-[8-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a] indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-forán-2,5-diónu v 2 ml dimetylformamidu a 2 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 1 hodinu na teplotu 100 °C. Získaný roztok sa ochladí a získa sa 60 mg 3-[8terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-y l]-4-(1 -metyl-3-indoly 1)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 153 až 155 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa vyrobí nasledujúcim postupom:

a) Roztok 300 mg hydroxidu sodného v 5 ml vody sa za miešania pridá k roztoku 1,35 g karboxylátu z príkladu lb) v 25 ml etanolu a zmes sa zahrieva 15 minút pod spätným chladičom. Potom sa k zmesi pridajú 2 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml vody a zraze10 nina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 1,14 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]-indol-8-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 244 až 246 °C.

b) Suspenzia 900 mg produktu z odseku a) v 1 ml vody a 20 ml acetónu sa ochladí na 0 °C, a potom sa k nej pridá 490 mg trietylamínu, a potom 576 mg etylchlórformiátu. Po 0,5 hodine sa pridá 345 mg azidu sodného v 1 ml vody a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 “C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa odparia a zvyšok 20 sa čisti chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla.

Získaná pevná látka sa rozpustí v 10 ml toluénu a toluénový roztok sa zahrieva 4 hodiny pod atmosférou dusíka na teplotu 100 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. 25 Získa sa 700 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-izokyanátu s teplotou topenia 87 a 89 °C.

c) 4 ml roztoku hydroxidu sodného sa pridajú k roztoku 700 mg produktu z odseku b) v 50 ml tetrahydroforánu a roztok sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa odparí a získa sa amín, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 645 mg di-terc. butylkarbonátu a 300 ml trietylamínu pri teplote 0 “C a zmes sa nechá v priebehu 22 35 hodín za miešania zahriať na teplotu miestnosti. Získaná zmes sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje dietyléterom. Éterické extrakty sa odparia a pevná látka sa zmieša s pet40 roléterom. Získa sa 550 mg 8-terc.butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu s teplotou topenia 155 až 157 °C.

d) 256 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku

550 mg produktu z odseku c) v 10 ml dietyléteru pri 45 teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá

363 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 390 mg trietylamínu a zmes sa mieša 40 hodín. Rozpúšťadlo sa 50 odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 ; 2 ako elučného činidla. Po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a petroléteru sa získa 220 mg 3-[8-terc. butoxyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido55 [l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)íúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 15 5 až 160 °C.

Príklad 39

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 60 37, sa z derivátu pyroldiónu z príkladu 38 získa 3-[8-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-l 0-y l]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 310 až 315 °C.

Príklad 40

Roztok 320 mg 3-[4-(2-acetoxyetyl)-5,6-dihydro14

SK 278711 Β6

-4H-pyrolo[3,2,1 -ijjchinolín-1 -y l]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 2 ml dimetylformamidu a 2 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 12 hodín na teplotu 140 °C K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda. Po filtrácii sa získa 3-[4-(2-hydroxyetyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ijjchinolín-1 -yl]-4-(l -metyl-3-indolyl)-111-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 214 až 215 °C (po kryštalizácii z etylacetátu).

Eurándión. ktorý sa používa ako východisková látka, sa vyrobí nasledujúcim postupom:

a) 25 ml 1,6M roztoku n-butyllitia v n-hexáne sa pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka pridá k roztoku 4,04 g di-izopropylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 10 minútach sa roztok za miešania ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa roztok 9,28 g terc, butylacetátu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 10 minútach sa pridá 3,46 g 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo-[3,2,l-ij]chinolín-4-onu v 20 ml tetrahydrofuránu, a potom 8 ml bórtrifluorid-dietyléterátu. Zmes sa mieša pri teplote -78 °C, a potom sa pridá 20 ml pyrolidinu. Získaná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 4,1 g terc. butyl-(E)-(l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-yliden)acetátu s teplotou topenia 105 až 107 °C.

b) Roztok 4 g produktu z odseku a) v 400 ml metanolu sa pod atmosférou dusíka trepe s 280 mg 10 % paládia na uhli. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. 1,99 g vzniknutého oleja v 100 ml dietyléteru sa potom nechá reagovať s 5 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietylétere, pričom sa zmes mieša 2 hodiny. Potom sa k zmesi pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. E-tylacetátové extrakty sa vysušia a zahustia sa pri zníženom tlaku. Získa sa 1,44 g 4-(2-hydroxyetylén)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolínu.

c) 1,44 g produktu z odseku b) v 40 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 10 ml acetánhydridu a 5 ml pyridínu. Roztok sa mieša, a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne, vzniknutý roztok sa premyje vodou a organická fáza sa oddelí, vysuší sa a zahustí sa. Získa sa 1,65 g 4-(2-acctoxyctyl)-l;2,5.6-tetrahydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolínu.

d) Roztok 1,6 g produktu z odseku c) v 50 ml xylénu a 100 mg 10 % paládia na uhli sa zahrieva 12 hodín k varu pod spätným chladičom. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 1,7 g 4-(2-acetoxyetyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ij] chinolínu.

e) 935 mg oxalylchloridu sa za miešania pod atmosférou dusíka pridá k roztoku 1,7 g produktu z odseku d) v 45 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 90 ml dichlórmetánu. K získanému roztoku sa pridá 1,38 g 1-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 1,48 g trietylamínu a zmes sa mieša 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi metanolu a vody sa získa 280 mg 3-[4-(2-acetoxyetyl)-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3;2,1-ijjchinolín-1-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 143 až 146 °C.

Príklad 41

Roztok 400 mg 3-[8-(terc. butoxyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]mdol-10-yl]-4-(l-metyl

-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 50 ml. dimetylformamidu a 50 ml vody sa nechá reagovať s 2,5 g hydroxylamínhydrochloridu a 2,5 g uhličitanu draselného za zahrievania roztoku na teplotu 100 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získa sa 190 mg 3-[8-(terc. butoxyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-1 -hydroxy-4-( 1 -metyl-3-indolyl)pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 238 až 240 °C.

Východiskový derivát sa vyrobí nasledujúcim postupom:

a) 2,4 g anhydridu metánsulfónovej kyseliny a 2 ml trietylamínu sa za miešania pridajú k roztoku 2,01 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2,-a]indol-8-metanolu v 40 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Po 18 hodinách sa zmes premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. 1,8 g získaného oleja sa rozpustí v 10 ml izopropylalkoholu a 5 ml 33 % vodného amoniaku a zmes sa zahrieva 10 hodín na teplotu 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší a odparí sa. Získa sa 1,3 g 8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2,-a]indolu s teplotou topenia 85 až 90 °C.

b) 1,09 g di-terc. butyldikarbonátu sa za miešania pridá k roztoku 890 mg 8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2,-a]indolu a 920 mg trietylamínu v 60 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Po 72 hodinách sa organická fáza premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z petroléteru. Získa sa 1,03 g 8-(terc. butoxyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2,-a]indolu s teplotou topenia 80 až 85 “C?

c) 445 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 1 g produktu z odseku b) v 20 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K dichlórmetánovému roztoku sa pridá 630 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 920 pg trietylamínu a zmes sa mieša 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Vzniknutá pevná látka sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru. Získa sa 315 mg 3-|8-(terc. butoxyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu s teplotou topenia 124 až 126 °C.

Príklad 42

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 37, sa z produktu z príkladu 41 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-letrahy dropyrido [ 1,2-a)indol-10-yl)-1 -hy droxy-4-(l-metyl-3-indolyl)pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 280 až 282 °C.

Príklad 43

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 11, sa z produktu z príkladu 40 získa 3-[4-(2-amidinotioetyl-5,6-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-1 -y 1)-4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónmetánsulfonát s teplotou topenia 185 až 190 “C.

Príklad 44

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z produktu z príkladu 40 získa 3-[4-(2-aminoetyl-5,6-dihy dro-4H-pyrolo[3,2,1 -ij jchinolín-1 -yl] -4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 193 až 195 °C:

Príklad 45

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z produktu z príkladu 26 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo-[b]tienyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 285 až 287 °C.

Príklad 46

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

1, sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naftyl)furán-2,5-diónu (získaného spôsobom opísaným v poslednom odseku príkladu 1, ale pri použití 2-naftyloctovej kyseliny miesto l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny) získa 3-(6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymety lpy r ido-[ 1,2-a] indol-10-y 1 ] -4-( 2-nafty 1)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 260 až 263 °C.

Príklad 47

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

2, sa z produktu z príkladu 46 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naftyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia vyššou ako 300 °C.

Príklad 48

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 10, sa z produktu z príkladu 47 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-l-yl]-4-(l-naftyl)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 167 až 169 °C.

Príklad 49

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1) sa z 1,3 g 3-[9-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a] indo 1-11 -yl] -4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)furán-2,5-diónu získa 520 mg 3-(7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroxymetyl-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 268 až 270 °C.

Derivát ftirándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka sa pripravuje nasledujúcim postupom:

a) Roztok 18,9 g etylindol-2-karboxylátu v 100 ml dimetylformamidu sa pridá k suspenzii 2,64 g hydridu sodného v 50 ml dimetylformamidu. Po 1 hodine sa prikvapká roztok 20,9 g etyl-5-brómvalerátu v 100 ml dimetylformamidu. Po 48 hodinách sa zmes vyleje do vody, vykoná sa extrakcia dichlórmetánom a spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a zahustia sa. Získa sa 26,2 g etyl-l-(4-etoxykarbonylbutyl)indol-2-karboxylátu.

b) Roztok produktu z odseku a) v 50 ml tetrahydrofúránu sa za miešania pridá k suspenzii 11,2 g terc, butoxidu draselného v 150 ml tetrahydrofuránu. Po 36 hodinách sa zmes zahustí a zvyšok sa vyleje zmesi vody a dietyléteru. Organická fáza sa vysuší a zahustí sa. Chromatografovaním zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomer 9 : 1 ako elučného činidla sa získa pevná látka, ktorá sa prekiyštalizuje zo zmesi etylacetátu a n-hexánu. Získa sa 6,1 g etyl-7,8-dihydro-10-hydroxy6H-azepino[l,2-a]indol-9-karboxylátu s teplotou topenia až 81 °C.

c) K roztoku 5,5 g produktu z odseku b) v 200 ml etanolu sa pridá Raney-nikel v množstve 11 dávok na špičke stierky a 400 ml vody. Zmes sa zahrieva 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa prefiltruje a zvyšok na filtri sa premyje etylacetátom. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Získa sa olej, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného či10 nidla. Získa sa 2,5 g 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-9-karboxylátu s teplotou topenia 69 až 70 °C.

d) Roztok z odseku c) v 50 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká k zmesi 0,45 g lítiumalumíniumhydridu v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 2 hodiny a po pridaní vody sa extrahuje dietvléterom. Spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Chromatografovaním odparku na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 1,90 g 7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroxymetyl-6H20 -azepino[l,2-a]indolu s teplotou topenia 109 až 111 °C.

e) K roztoku 1,8 g z odseku d) v 100 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C pridá 1,70 g acetánhydridu a 0,66 g pyridínu. Po 8 hodinách sa pridá ďalších 5 g pyridínu a zmes sa mieša 76 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 1,98 g 9-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indolu s teplotou topenia 65 °C.

f) Roztok 1,90 g produktu z odseku e) v 50 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a k získanému roztoku sa pridá 1,03 g oxalylchloridu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok po odparení sa rozpustí v dichlórmetáne a prikvapká sa roztok 1,5 g 1-metylindol35 -3-octovej kyseliny a 1,86 g trietylamínu v dichlórmetáne. Zmes sa odparí a zvyšok po odparení sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu obsahujúceho objemovo 5 % metanolu ako elučného činidla. Získaná pevná látka sa nechá vykryštalizovať zo zmesi ety40 lacetátu a n-hexánu. Získa sa 1,55 g 3-[9-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-11 -y 1] -4-(l-metyl-3-indolyl)ftirán-2,5-diónu s teplotou topenia 164 až 166 °C.

Príklad 50

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 12, sa z 0,50 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6II-azepino[l,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu získa 0,43 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,250 -a]indol-l lyl]-3-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia vyššou ako 300 °C.

Derivát íúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka sa pripravuje nasledujúcim postupom:

1,5 g oxalylchloridu sa prikvapká k ľadom ochlade55 nému roztoku 2,0 g 7,8,9,10-tctrahydro-6H-azepino[l,2-ajindolu (porovnaj J. Org. Chem. 33, 1968, 4286) v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému rozto60 ku sa pridá roztok 2,2 g l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 2,73 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6H-aze65 pino[l,2-a]indol-l l-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 257 až 259 °C.

II li II

B6

SK

Príklad 51

K roztoku 150 mg produktu z príkladu 49 a 146 mg

2,6-lutidínu v 50 ml dichlórmetánu sa prikvapká roztok 290 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny pri teplote 0 °C. Po 3 hodinách sa pridá 25 ml 33 % vodného amoniaku, zmes sa mieša 16 hodín, potom sa extrahuje dichlórmetánom a spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Chromatografovaním zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2 sa získa 50 mg 3-[9-aminometyl7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino-[l ,2-a]indol-11 -y l]-3-(1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónacetátu s teplotou topenia 215 °C (rozklad).

Príklad 52

Zmes 40 mg produktu z príkladu 51, 20 ml hydrogénuhličitanu sodného a 25 mg 3,5-dimetyl-N²-nitro-l-pyrazol-l-karboxamidu v 10 ml etanolu sa zahrieva 16 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 15 mg 3-(l-metyl-3-indolyl)-4-[7,8,9,10-tetrahydro-9(2-nitroguanidinometyl)-6H-azepino[l,2-a]indol-l l-yl]-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 177 až 178 °C.

Príklad 53

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1) sa z 0,20 g 3-[8-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-11 -yl]-4-(l -metyl-3-indolyl)fúrán-2,5diónu získa 60 mg 3-(7,8,9,10-tetrahydro-8-hydroxymetyl-6H-azepino[l ,2-a]indol-11 -yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 109 až 111 °C.

Derivát fúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka sa pripravuje nasledujúcim postupom:

a) Roztok 5 g 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido[l,2-a]indol-8-karboxylátu (vyrobeného spôsobom opísaným v príklade 1) v 200 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s 550 mg hydridu sodného. Zmes sa mieša pod atmosférou dusíka, a potom sa k nej pridá roztok 3,6 g etylbrómacetátu v 50 ml dimetylformamidu. Po 16 hodinách sa zmes vyleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia sa. Získa sa 4,4 g etyl-8-etoxykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido[l,2-a]indol-8-acetátu.

b) Roztok 5,0 g produktu z odseku a) v 200 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká za miešania k roztoku 2,0 g terc, butoxidu draselného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša, a potom sa k nej pridá 1 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 3,0 g dietyl-7,8-dihydro-10-hydroxy-6H-azepino[ 1,2-a]indol-8,9dikarboxylátu.

c) Zmes 2,8 g produktu z odseku b) a 0,5 g kyseliny boritej sa zahrieva najskôr na teplotu 150 °C, a potom na teplotu 170 °C. K ochladenej zmesi sa pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia a odparia sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 2,1 g etyl7,8,9,10-tetrahydro-l 0-oxo-6H-azepino[l,2-a]indol-8-karboxylátu.

d) 2,1 g produktu z odseku c) sa rozpustí v 80 ml eta nolu a k získanému roztoku sa pridá Raney-nikel v množstve 4 dávok na špičke stierky a 50 ml vody. Zmes sa potom zahrieva 4 hodiny k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a prefiltruje sa. Zvyšok na filtri sa premyje etylacetátom, filtráty sa extrahujú etylacetátom a spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 0,89 g 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-8-karboxylátu.

e) 0,85 g produktu z odseku d) sa rozpusti v 50 ml tetrahydrofúránu a získaný roztok sa za miešania prikvapká k suspenzii 140 mg lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofúránu. Po pridaní vody sa zmes extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa vysušia a odparia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 sa získa 0,70 g 7,8,9,10-tetrahydro-8-hydroxymetyl-6H-azcpino[l,2-a]indolu s teplotou topenia 90 až 91 °C.

f) 0,70 g produktu z odseku e) sa nechá reagovať s 0,66 g acetánhydridu a 0,39 g pyridínu v 50 ml dietyléteru. Potom sa k zmesi pridá 1 g pyridínu a 1 g kyseliny octovej a zmes sa mieša 16 hodín, potom sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného. Získa sa 0,60 g 8-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indolu s teplotou topenia 77 až 79 °C.

g) K roztoku 0,60 g produktu z odseku f) v 50 ml dichlórmetánu sa prikvapká 0,33 g oxalylchloridu. Po 2 hodinách pri 10 °C sa roztok odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a tento roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a tento roztok sa pridá k roztoku 0,49 g l-metylindol-3-octovej kyseliny a 0,59 g trietylamín v dichlórmetáne. Po 16 hodinách sa zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5. Získa sa 0,51 g 3-[8-acetoxymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-l l-yl]4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 70 °C.

Príklad 54

K roztoku 60 mg produktu z príkladu 53 a 60 mg

2.6- lutidinu v 25 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 116 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 25 ml dichlórmetánu. Po 3 hodinách sa pridá 25 ml vodného amoniaku. Organická fáza sa vysuší, a potom sa zahustí. Chromatografovaním zvyšku na silikagéli sa získa 30 mg 3-[8-aminometyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l ,2-a]indol-l l-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónacetátu s teplotou topenia 162 až 163 °C.

Príklad 55

K roztoku 0,64 g produktu z príkladu 1 a 0,4 ml

2.4.6- kolidínu v 20 ml dichlórmetánu sa prikvapká roztok 0,75 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po 2,5 hodine sa zmes zmieša s prídavkom 3 ml piperidínu a mieša sa 16 hodín. Odparením a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere od 98 : 2 až do 50 : 50 ako elučného činidla sa získa 340 mg 3-[6,7,8,9,-tetrahydro-8-(l-piperidinometyl)pyrido [ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indoly l)-IH-pyrol -2,5-diónu. Reakciou tohto produktu s nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte sa získa hydrochlorid s teplotou topenia 294 °C (rozklad).

SK 278711Β6

Príklad 56

K roztoku 0,8 g produktu z príkladu 1 a 0,44 g 2,4,6-kolidínu v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 0,9 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 10 ml dichlórmetánu. Po 1,5 hodine sa zmes zmieša s prídavkom 3,64 g diizopropylamínu, mieša sa 16 hodín a potom sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa. Pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a k etylacetátovému roztoku sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 260 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(diizopropylaminomety l)pyr ido [ 1,2-a] indol-10-y 1] 4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 187 °C (rozklad).

Príklad 57

K roztoku 1,0 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropy rido [ 1,2-a] indol-10-y 1] -(3 -benzofurany l)furán-2,5-diónu v 100 ml chloroformu sa pridá 13,8 ml hexametyldisilazánu a 2,73 ml metanolu a zmes sa zahrieva za miešania pod atmosférou dusíka na teplotu 50 °C. Potom sa pridá ďalších 13,8 ml hexametyldisilazánu a 2,73 ml metanolu a v zahrievaní sa pokračuje počas 16 hodín. Potom sa ešte dvakrát pridajú rovnaké množstvá hexametyldisilizánu a metanolu a zmes sa udržuje 24 hodín na teplote 50 °C. Potom sa pridá 20 ml metanolu a zmes sa zahrieva 15 minút k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a odparí sa, zrazenina sa odfiltruje a postupne sa zmieša s etylacetátom a metanolom. Získa sa 630 mg 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indol-10-yl]-(3-benzofúranyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 234 až 237 °C.

Derivát furándiónu; ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:

1,7 g oxalylchloridu sa prikvapká pod atmosférou dusíka k roztoku 3,3 g 8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu v 200 ml dietyléteru. Po 15 minútach sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K tomuto roztoku sa pridá 2,4 g 3-benzofuranyloctovej kyseliny a 5,6 ml trietylamínu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi etylacetátu a petroléteru sa získa 1,62 g 3-[8-acetoxymety 1-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [ 1,2-a] indol-10-yl]-(3-benzofúranyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 214 až 215 °C.

Príklad 58

K roztoku 300 mg produktu z príkladu 57 v 40 ml metanolu sa pridá 5 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Po 10 minútach sa zmes okyslí 5 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a metanol sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, a potom sa vysuší, roztok sa odparí a zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 190 mg 3-(3-benzofuranyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymety lpy rido - [ 1,2-a] indol-10-y 1] -1H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 246 až 248 °C.

Príklad 59

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z produktu z príkladu 58 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo furanyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 210 až 212 °C.

Príklad 60

K 118 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka pridá suspenzia 90 mg produktu z príkladu 26 a 45 mg kolidínu v 20 ml dichlórmetánu. Po 45 minútach sa pridá 0,41 ml 40 % roztoku dimetylamínu vo 10 vode, zmes sa mieša 1,5 hodiny, roztok sa premyje vodou a roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa vysuší a odparí sa. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa. Získa sa 60 mg 3-(3-benzo[b]tienyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-dimetylaminometylpyrido-[ 1,2-a]indol-1015 -yl]-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 285 až 286 °C.

Príklad 61

K 546 mg anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 80 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pod atmos20 férou dusíka pridá suspenzia 400 mg produktu z príkladu 19 a 208 mg kolidínu v 120 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine sa pridá 1,9 ml 50 % vodného dimetylamínu a zmes sa mieša 3 hodiny, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi 25 dichlórmetánu, metanolu a acetónu v pomere 88 : 10 : 2 ako elučného činidla. Zmiešaním s etylacetátom a nasledujúcim prekryštalizovaním z metanolu sa získa 295 mg 3-[2,3-dihydro-2-dimetylaminometyl-lH-pyrolo[l,2-a] indol-9-yl] -4-( 1 -mety 1-3 -indolyl) 1 H-pyrol-2,5-dión30 trifluórmetánsulfonátu s teplotou topenia 323 až 325 °C.

Príklad 62

Roztok 400 mg 3-[8-kyán-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-dió35 nu v 12 ml dimetylformamidu a 12 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 140 °C. Zmes sa potom ochladí a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 275 mg 3-[8-kyán-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]4-(l-metyl-3-indo40 lyl)-lH-pyrol-2,5-diónusteplotoutopenia312 až313 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom: a) Suspenzia 4,0 g produktu z príkladu 38a) v 4,4 ml vody a 84 ml acetónu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá 45 sa k nej 2,18 g trietylamínu, a potom 2,56 g etylchlórformiátu. Vzniknutý roztok sa mieša pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 0,9 ml 33 % vodného amoniaku a zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa pridá ďalších 0,5 ml 33 % vodného amoniaku a v mie50 šaní sa pokračuje. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 2,8 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-karboxamidu s teplotou topenia 179 až 181 °C.

b) 991 mg anhydridu trifluóroctovej kyseliny sa pri teplote 10 °C prikvapká k suspenzii 1,0 g produktu z odseku a) v 15 ml dioxánu. Zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaný olej sa 60 chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 740 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-karbonitrilu s teplotou topenia 116 až 118 °C.

c) 518 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 800 mg 65 produktu z príkladu 62 odseku b) v 100 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok

SK 278711 Β6 sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 771 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 1,24 g trietylamínu, zmes sa mieša cez noc, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa odparia a kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa. Získa sa 3-[8-kyán-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 309 až 311 °C.

Príklad 63

Do roztoku 200 mg produktu z príkladu 62 v 250 ml metanolu sa pri teplote 0 °C zavádza plynový chlorovodík. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a 250 ml etanolu. Potom sa do roztoku zavádza plynový amoniak, a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 18 : 3 : 2 ako elučného činidla. Zmiešaním s etylacetátom sa získa 75 mg 3-[8-amidino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 237 až 239 °C.

Príklad 64

Roztok 50 mg 3-[8-karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a]indol-10-yl]-4-(l -metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu v 4 ml dimetylformamidu a 4 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva na teplotu 140 °C. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a potom sa vysuší. Maximálne množstvo rozpúšťadla sa odparí a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 20 mg 3-[8-karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydropyridof 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-l H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 315 až 316 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa vyrobí nasledujúcim postupom:

178 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 300 ml produktu z príkladu 62a) v 40 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok po odparení sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 265 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 424 mg trietylamínu a zmes sa mieša 60 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 70 mg 3-[8-karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furán-2,5-diónu s teplotou topenia 307 až 309 °C.

Príklad 65

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1) sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(5-metoxy-l-metyl-3-mdolyl)furán-2,5diónu získa 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido[l,2-a] indol-10-yl]-4-(5-metoxy-l -metyl-3 -indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 300 až 303 °C.

Derivát ťurándiónu, ktorý· sa používa ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:

0,4 ml oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 906 mg 8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l ,2-a]indolu v 35 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 940 mg 5-metoxy-l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 1,16 ml trietylamínu a zmes sa mieša 40 hodín. Potom sa 5 rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a petroléteru sa získa 250 mg 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,210 -ajindol-10-yl]-4-(5-metoxy-l -metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 259 až 261 °C.

Príklad 66

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 15 2, sa z produktu z príkladu 65 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(5-metoxy-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 268 až 270 °C.

Príklad 67

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

1, odsek 1) sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-ylJ-4-(5-bróm-l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diúnu získa 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxy- metylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(5-bróm-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 316 až 318 °C.

Derivát furándiónu, ktorý’ sa používa ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:

a) 500 mg disperzie hydridu sodného v minerálnom o30 leji sa pridá k roztoku 1 g 5-brómindol-3-octovej kyseli- ny v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny. Potom sa pridá 820 mg metyljodidu a zmes sa mieša 24 hodín pod atmosférou dusíka. Potom sa pridá 5 ml vody a rozpúšťadlo sa od35 stráni pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá 2M roztok kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa n-hexánom a vysuší sa. Vzniknutá pevná látka sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 5-bróm-l-metyl-indolyloctová kyselina s teplotou topenia 40 192 až 194 °Č.

b) 500 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 900 mg produktu z odseku a) v 100 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá

800 mg produktu z odseku a) a 810 mg trietylamínu a zmes sa mieša 48 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Kryštalizáciou získanej pev50 nej látky z etylacetátu sa získa 400 mg 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1 ] -4 -(5-bróm-l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 215 až 220 °C.

Príklad 68

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

2, sa z produktu z príkladu 67 získa 3-[8-aminomctyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(5-bróm-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s tep- lotou topenia vyššou ako 310 °C.

Príklad 69

Roztok 200 mg 3-[7-(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3 -indo65 lyl)fúrán-2,5-diónu v 2 ml dimetylformamidu a 1 ml % vodného amoniaku sa zahrieva na teplotu 140 °C,

II lll lllľ potom sa k získanému ochladenému roztoku pridá 1 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes okyslí 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutá pevná látka sa zmieša s etylacetátom. Získa sa 115 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-(2-hydroxyetyl)pyrido[l,2-a]indol-l0-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 236 až 238 °C.

Derivát fúrándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:

a) 400 mg 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji sa pridá k roztoku 2,24 g trietylfosfonoacetátu v 40 ml dimetoxyetánu pod atmosférou dusíka. Potom sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá 1,85 g produktu z príkladu 35d) v 10 ml dimetoxyetánu. Zmes sa mieša cez noc, a potom sa odparí, zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne, a potom sa dichlórmetánový roztok premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 1,55 g zmesi etyl-(E- a (Z)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-7-ylidén)acctátu. Roztok 1,4 g tohto produktu z etanolu sa trepe s 280 mg 10 % paládia na uhlí pod atmosférou vodíka, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 1,2 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-7acetátu s teplotou topenia 66 až 68 °C po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a petroléteru.

b) K roztoku 1,2 g produktu z odseku a) v 100 ml dietyléteru sa pridá 3,5 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietylétere a po jednej hodine miešania sa pridá 50 ml vodného chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa vysuší a odparí sa. Získa sa 1,01 g 6,7,8,9-tctrahydro-7-(2-hydroxyetyl)pyrido[l,2-ajindolu s teplotou topenia 70 až 72 °C po kryštalizácii zo zmesi dietyléteru a petroléteru.

c) K roztoku 1,04 g produktu z odseku b) v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 6 ml acctánhydridu v 3 ml pyridínu a roztok sa mieša pod atmosférou dusíka, potom sa zmes odparí do sucha a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne. Organická fáza sa premyje 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou, vysuší sa a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1 : 4. Získa sa 550 mg 7-(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu.

d) 250 pg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 670 mg produktu z odseku c) v 12 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. K získanému roztoku sa pridá 493 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 527 mg trietylamínu a zmes sa mieša, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čisti chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 350 mg 3-[7(2-acetoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 182 až 184 °C po kryštalizácii z etylacetátu.

Príklad 70

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z produktu z príkladu 69 získa 3-[7-(2-aminoetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 240 až 242 °C.

Príklad 71

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

1, odsek 1) sa z 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)5 furán2,5-diónu získa 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetyl-2-metoxypyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 195 až 197 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východis10 ková látka, sa získa nasledujúcim spôsobom:

a) 2 g 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji sa premyjú n-hexánom a po dekantácii sa suspendujú v 100 ml dimetylformamidu pod atmosférou dusíka. Potom sa k získanej suspenzii pridá roztok 10 g etyl-5-

-metoxyindol-2-karboxylátu v 100 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša. Potom sa pridá 9,8 g etyl-4-brómbutyrátu a zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa ochladí a pridá sa k nej 50 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml vody. Zmes sa extrahuje dietyléte20 rom a spojené extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší a odparí sa. Roztok získaného oleja v tetrahydrofuráne sa pridá k zmesi 5,2 g terc, butoxidu draselného v 200 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka. Potom sa zmes ochladí a zneutrali25 žuje sa IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej. K zmesi sa pridá voda a vykoná sa extrakcia dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, a potom sa vysušia. Odparením rozpúšťadla a kryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa získa 6,7 g etyl30 -6,7-dihydro-9-hydroxy-2-metoxypyrido[l,2-a]indol-8-karboxylátu s teplotou topenia 157 až 160 °C.

b) 5 g produktu z odseku a) v 200 ml etanolu sa nechá pod atmosférou dusíka reagovať s Raney-niklom v množstve 10 dávok na špičke stierky a 100 ml vody.

Suspenzia sa zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje etylacetátom a prchavé podiely zo spojených filtrátov sa odstránia pri zníženom tlaku. Vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú roztokom 40 chloridu sodného a vysušia sa. Odparením rozpúšťadla a kryštalizáciou zvyšku z metanolu sa získa 2,41 g etyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido[l,2-a]indol-8-karboxylátu s teplotou topenia 104 až 105 °C.

c) K roztoku 2,3 g produktu z odseku b) v 25 ml tetra45 hydrofuránu sa pridá suspenzia 260 mg lítiumalumí- niumhydridu v 20 ml tetrahydrofuránu pod atmosférou dusíka. Potom sa k zmesi pridá 10 ml etylacetátu a 20 ml vody, zmes sa okyslí pridaním IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a extrahuje sa dietyléterom. 50 Spojené extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa. Odparením rozpúšťadla sa získa 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido[l,2-a]indol-8-metanolu s teplotou topenia 95 až 96 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a n-hexánu).

d) 1 g produktu z odseku c) v 10 ml pyridínu sa nechá reagovať s 1,5 g acetánhydridu. Potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a 5 % vodný chlorid amónny, organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí sa. Kryštalizáciou 60 zvyšku zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 0,84 g 8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido[l,2-ajindolu s teplotou topenia 98 až 100 °C.

e) Suspenzia 800 mg produktu z odseku d) v 25 ml dietyléteru sa zmieša s prídavkom 0,27 ml oxalylchlori65 du pod atmosférou dusíka, potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k získanému

II .11 II

B6

SK roztoku sa pridá 555 mg N-metylindol-3-octovej kyseliny a 0,8 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 65 hodín, a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 380 mg 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxypyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1]-4-(1 -metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 131 až 133 °C (rozklad) po kryštalizácii zo zmesi toluénu a n-hexánu.

Príklad 72

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 2, sa z produktu z príkladu 71 získa 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 235 až 238 °C (rozklad).

Príklad 73

a) K roztoku 150 mg produktu z príkladu 20 v dichlórmetáne sa pod atmosférou dusíka pridá 135 mg l.ľ-tiokarbonyldiimidazolu a po 17 hodinách sa zmes premyje vodou a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etylacetátu. Získa sa 150 mg 3-[l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyltiokarbonyl)pyrazino[l,2-a]indol-10-yl]4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 244 až 247 °C (rozklad).

b) K roztoku 140 mg z odseku a) v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 20 ml 33 % vodného amoniaku. Po 17 hodinách sa suspenzia prefiltruje a pevná látka sa premyje vodou, a potom sa vysuší. Získa sa 95 mg 3-[l,2,3,4-tetrahydro-2-tiokarbamoylpyrazino[l,2-a]indol-0-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 278 °C (rozklad).

Príklad 74

K roztoku 150 mg produktu z príkladu 20 v 50 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml acetánhydridu a 3 ml trietylamínu a po 17 hodinách sa zmes premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí sa. Zvyšok po odparení sa rozpustí v dichlórmetáne a k získanému roztoku sa pridá 0,08 ml dietylamínu. Po 17 hodinách sa roztok odparí. Kryštalizáciou zvyšku zo zmesi dichlórmetánu a n-hexánu sa získa 80 mg 3-[2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [ 1,2-a] indol-10-y 1]-4-( 1 -mety 1-3 -indolyl)-1 H-pyol-2,5-diónu s teplotou topenia 308 až 310 °C.

Príklad 75

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 74, sa z produktu z príkladu 2 získa 3-[8-acetamidometyl6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-y 1] - 4-( 1 -mety 1-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dión s teplotou topenia 270 až 273 °C.

Príklad 76

K roztoku 150 mg produktu z príkladu 20 v 40 ml dichlórmetánu sa pridá 40 mg trietylamínu a 44 ml metánsulfonylchloridu. Po 17 hodinách sa zmes premyje vodou, organická fáza sa vysuší a odparí sa. Chromatografovaním zvyšku na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, ako tiež samotného etylacetátu ako elučného činidla sa získa 95 mg 3-[l,2,3,4-tctrahydro-2-metánsulfonylpyrazino[ 1,2-a] indol-10-y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 298 až 301 °C (rozklad).

Príklad 77

K roztoku 3,0 g produktu z príkladu 1 v 100 ml tetrahydrofúránu sa pridá suspenzia 1,8 g lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofúránu pri teplote 0 °C. Zmes sa potom zahrieva 16 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, pridá sa k nej 10 ml vody a vykoná sa extrakcia dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa a odparia sa. Chromatografiou získané pevné látky na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa

a) 400 mg l,5-dihydro-3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-2H-pyrol-2-ónu s teplotou topenia 205 až 207 °C a

b) 160 mg l,5-dihydro-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-2H-pyrol-2-ónu s teplotou topenia 201 až 203 °C.

Príklad 78

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1), sa z 0,5 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-10-yl] -4-(3 -trifluórmetylfenyl)furán-2,5-diónu získa 110 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymety lpyrido [ 1,2-a] indol-10-yl] -4-(3 -trifluórmetylfcnyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 77 až 79°C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim postupom:

K roztoku 3,0 g 8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyridofl,2-a]indolu v 50 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 až 4 °C, sa prikvapká 1,7 g oxalylchloridu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne. Získaný roztok sa pridá k roztoku 2,7 g (a,a,a-trifluór-m-tolyl)octovej kyseliny a 3,2 g trietylamínu v 70 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 16 hodín, a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 700 mg 3-(8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-y l]-4-(3 -trifluórmctylfcnyl)-furán-2,5-diónu s teplotou topenia 176 až 177 °C.

Príklad 79

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1), sa z 1,0 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yľ|-4-(4-metoxyfenyl)fúrán-2,5-diónu získa 150 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 77 až 79 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim postupom:

K roztoku 3,0 g 8-acctoxymetyl-6,7,8,9-tctrahydropyrido[l,2-a]indolu v 50 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 až 4 °C, sa prikvapká 1,7 g oxalylchloridu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Získaný roztok sa pridá k roztoku 2,24 g p-metoxyfenyloctovej kyseliny a 3,2 g trietylamínu v 70 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 16 hodín, a potom sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získajú 2 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a)indo 1-10-yl)-4-(4-metoxyfenyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 79 až 82 °C.

II 111 llľ (I),

Príklad 80

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 1, odsek 1), sa z 0,8 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido) 1,2-a]indol-10-yl)-4-(2-chlórenyl)furán-2,5-diónu získa 120 mg 3-(2-chlórfenyl)-4-[6,7,8,9- 5

-tetrahydro-8-hydroxymetylpyrido [ 1,2-a) indo 1-10-y 1)-1H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 232 až 233 °C.

Derivát furándiónu, ktorý sa používa ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:

K ľadom ochladenému roztoku 4,0 g 8-acetoxymetyl- 10 -6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indolu v 50 ml dichlórmetánu, sa prikvapká 2,2 g oxalylchloridu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok po odparení sa rozpustí v dichlórmetáne. Takto získaný roztok sa pridá k roztoku 3,0 g 2-chlórfenyloctovej kyseliny a 4,0 g triety- 15 laminu v dichlórmetáne. Zmes sa mieša 16 hodín a potom sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla sa získa 0,9 g 3-[8-acetoxymetyl-6,7,8,9-tctrahydropyrido[l ,2-a]indol 10-yl]-4-(2-chlórfe- 20 nyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 168 až 171 °C.

Príklad 81

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade

51, sa z 80 mg produktu z príkladu 78 získa 30 mg 3-[8- 25

-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]mdol-10-yl]-4-(3-trifluórmetylfenyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 202 až 204 °C.

Príklad 82 30

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 51, sa z 80 mg produktu z príkladu 79 získa 88 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoxyfenyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 195 až 196 °C. 35

Príklad 83

Analogickým postupom, ako je to opísané v príklade 53, sa z 80 mg produktu z príkladu 80 získa 57 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]- 40 -4-(2-chlórfenyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topeniá 206 až 208 °C (rozklad). Nasledujúce galenické prípravky sa vyrábajú známym spôsobom:

Príklad A Zložkv	na 1 tabletu
zlúčenina vzorca (I)	5,0 mg
laktóza	125,0 mg
kukuričný škrob	75,0 mg
mastenec	4,0 mg
horečnatá soľ kyseliny stearovej 1,0 mg
hmotnosť tablety	210,0 mg
Príklad B
Zložkv	na 1 kapsulu
zlúčenina vzorca (I)	10,0 mg
laktóza	165,0 mg
kukuričný škrob	20,0 mg
mastenec	5,0 mg
hmotnosť náplne kapsuly	200,0 mg

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁOKY

   1. Indolylsubstituované pyroly všeobecného vzorca 65 (D

   kde R znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu; R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -(CH₂)_n- a R⁷ znamená atóm vodíka, alebo R¹ a R⁷ znamenajú spoločne skupinu -(CH₂)_n- a R² znamená atóm vodíka; R³ znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu;

   R⁴, R⁵ a R⁶ znamená vždy atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupiriu, alkyltioskupinu, alkylsulfmylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu:

   R⁸ znamená skupinu všeobecného vzorca

   -(CH₂)_p-R⁹ alebo skupinu -(CH₂),R¹⁰;

   R⁹ znamená atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupinu, aminoalkylkarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, amidinoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo aminotiokarbonylovú skupinu: R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, trialkylaminoskupinu, azidoskupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkyltioskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoacylaminoskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, izotiokyanátoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu, 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá je viazaná cez atóm dusíka alebo znamená skupinu vzorca -U-C(V)-W;

   U znamená atóm síry alebo skupinu NH;

   V znamená skupinu NH, NNO₂, NCN alebo

   CHNO₂;

   W znamená aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu;

   jeden zo substituentov X a Y znamená atóm kyslíka a druhý znamená atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka; Z znamená skupinu CH alebo atóm dusíka;

   m, p a q znamená vždy číslo od 0 do 5 a n znamená číslo 1 až 5, pričom všeobecne charakterizované zvyšky vyskytujúce sa nezávisle alebo v zloženinách v uvedených definíciách majú tento význam:

   aryl predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, al22

   II .111 III.

   kyltioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu;

   heteroaryl predstavuje päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje prikondenzovaný benzénový kruh a ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho halogén, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogénalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, 10 alkyltioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu;

   alkyl predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka; a acyl predstavuje zvyšok odvodený od alkánkarbo- 15 xylovej kyseliny s až 7 atómami uhlíka alebo aromatickej karboxylovej kyseliny;

   pričom pokiaľ Z znamená atóm dusíka, potom m a q znamená vždy číslo 2 až 5;

   ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín 20 všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
2. 2. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca(I), v ktorom R znamená atóm vodíka,

   R⁹ znamená atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupinu, ky- 25 anoskupinu, amidinoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu alebo aminotiokarbonylovú skupinu a R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, 30 trialkylaminoskupinu, azidoskupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, alkyltioskupinu, aminokarbonylaminoskupinu, izotiokyanátoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxyskupinu alebo skupinu 35 vzorca -U-C(V)-W a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ U, V, W, X, Y, Z, m, n, p, a q majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. 40
3. 3. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -CH₂- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1 alebo 2 a Z znamená skupinu CH, a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, ako 45 tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
4. 4. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoloč- 50 ne skupinu -(CH₂)₂- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1 a Z znamená skupinu CH a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného 55 vzorca (I) s kyselinami.
5. 5. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R² znamenajú spoločne skupinu -CH₂- a R⁷ znamená atóm vodíka, m znamená číslo 2 a Z znamená atóm dusíka, a ostatné symboly 60 majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
6. 6. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, vše- 65 obecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R⁷ znamenajú spo- ločne skupinu -CH₂- a R² znamená atóm vodíka, m znamená číslo 1, Z znamená skupinu CH a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín vše5 obecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca(I) s kyselinami.
7. 7. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ a R⁷ znamenajú spoločne skupinu -(CH₂)₂- a R² znamená atóm vodíka, m znamená číslo 0, Z znamená skupinu CH a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
8. 8. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, 3-benzofuranylovú skupinu, 3-benzotienylovú skupinu alebo 3-indolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý je tvorený atómom halogénu, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, halogénalkylovou skupinou, nitroskupinou, acylaminoskupinou, alkyltioskupinou, alkylsulftnylovou skupinou a alkylsulfonylovou skupinou a ostatné symboly majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 6, pričom výrazy alkyl a acyl majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
9. 9. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 8, všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená 1-metyl-3-indolylovú skupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 8, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
10. 10. Indolylsubstituované pyroly podľa niektorého z nárokov 1 až 9, všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴, R⁵ a R⁶ znamená vždy atóm vodíka a ostatné symboly majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 9, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
11. 11. Indolylsubstituované pyroly podľa niektorého z nárokov 1 až 10, všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená skupinu vzorca -(CH₂)_q-R^l° a ostatné symboly majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 10, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
12. 12. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 11, všeobecného vzorca (I), v ktorom q znamená číslo 1 alebo 2 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 11, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
13. 13. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, trialkylaminoskupinu, azidoskupinu, acylaminoskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu alebo alkylsulfonyloxyskupinu alebo skupinu vzorca -U-C(V)-W, pričom výrazy alkyl a acyl majú význam uvedený v nároku 1 a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 11 alebo 12, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

    II JU ιιιι.
14. 14. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 13, všeobecného vzorca (I), v ktorom U znamená atóm síry, V znamená NH a W znamená aminoskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 13, ako tiež farmaceutický použiteľné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.
15. 15. Indolylsubstituované pyroly podlá niektorého z nárokov 1 až 14, všeobecného vzorca I, v ktorom X a Y znamená vždy atóm kyslíka a ostatné symboly majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 14, ako tiež farmaceutický použitelné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
16. 16. Indolylsubstituované pyroly podľa nároku 1, ale- bo 2 zvolené zo súboru, ktorý· je tvorený 3-[8-(aminometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol 10-y 1]-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónom, 3-[7-(amidinotiometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónom a 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(dimetylamino)metyl]pyrido[ 1,2-a] indol-10-y 1] -4-( 1 - mety 1-3-indol y 1)-1 H-pyrol-2,5 d iónom ako tiež ich farmaceutický použiteľnými soľami týchto zlúčenín.
17. 17. Medziprodukty všeobecného vzorca (II) na výrobu indolylsubstituovaných pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 s amoniakom pod tlakom alebo s hexametyldisilazánom a metanolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

    R znamená atóm vodíka, alebo s hydroxylamínom za 5 vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená hydroxyskupinu, alebo sa

    b) s účelom výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo symbolov X a Y znamená atóm kyslíka a druhý predstavuje dva atómy vodíka, redukuje zlú10 čenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Y znamenajú atómy kyslíka, pôsobením lítiumalumíniumhydridu, a

    c) prípadne sa reaktívna skupina obsiahnutá v získanej zlúčenine vzorca (I) funkčne obmení, a

    15 d) prípadne sa kyslá zlúčenina vzorca (I) premení na farmaceutický použiteľnú soľ pôsobením bázy alebo sa bázická zlúčenina vzorca (I) premení na farmaceutický použiteľnú soľ pôsobením kyseliny.

    20. Farmaceutické prostriedky najmä antiiflamator20 né, imunologické, onkologické, bronchopulmonárne alebo kardiovaskulárne prostriedky alebo prostriedky na liečbu astmy alebo AIDS, vyznačujúce sa tým, že obsahujú indolylsubstituovaný pyrol podľa niektorého z nárokov 1 až 16 a inertný nosič.

    Koniec dokumentu

    Z kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, Z a m majú význam uvedený v nároku 1.
18. 18. Indolylsubstituované pyroly podľa niektorého z nárokov 1 až 16 na použitie ako terapeuticky účinné látky, najmä na použitie ako antiiflamatóme, imunologický, onkologický, bronchopulmonárne a kardiovaskulárne účinné látky a ako účinné látky na liečbu astmy a AIDS.
19. 19. Spôsob výroby indolsubstituovaných pyrolov, ako tiež ich farmaceutický použiteľných solí s bázami, v prípade kyslých zlúčenín a s kyselinami, v prípade bázických zlúčenín, podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačujúcich sa tým, že sa

    a) s účelom výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Y znamenajú atómy kyslíka, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) i

    _1X V v ktorom

    R¹ R², R³, R⁴, R⁵, R^s, R⁷, R⁸, Z a m majú uvedený význam,