NO174891B

NO174891B - Analogifremgangsmåt ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte pyrroler

Info

Publication number: NO174891B
Application number: NO900855A
Authority: NO
Inventors: Peter David Davis; Christopher Huw Hill; Geoffrey Lawton
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1994-04-18
Also published as: HU900846D0; EP0384349B1; CZ284587B6; JPH02264776A; CZ85590A3; DZ1399A1; SK278711B6; HUT53369A; NO900855D0; IE64184B1; AU633051B2; RU2014332C1; NO900855L; ATE104972T1; AU5003390A; IL93433A0; DE59005491D1; PT93246B; MC2096A1; JPH06102661B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor R er hydrogen eller hydroksy;

R<3> er naftyl, fenyl, med halogen, alkoksy eller CF3 substituert fenyl, eller benzo[b]tienyl, benzofuranyl eller eventuelt med halogen eller alkoksy substituert l-metyl-3-indolyl;

R4, R5 og R<6> er hydrogen eller alkoksy;

R<7> er hydrogen;

R<1> er en gruppe med formel -(CH2)p-R<9> eller

-(CH2)q-R<10>; R<9> er hydrogen, alkylkarbonyl, cyano, amidino, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, aminokar-

bonyl eller aminotiokarbonyl; R<10> er hydroksy,

alkoksy, halogen, amino, monoalkylamino, dialkyl-

amino, trialkylamino, azido, formamido, benzoylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkyltio, aminokarbonylamino, isotiocyanato, alkylkarbonyloksy, alkylsulfonyloksy, piperidino eller en gruppe med formel -U-C(V)-W; U er et S-atom eller NH; V er gruppen NH, NN02, NCN eller CHN02; W er amino, mono-eller dialkylamino; en av X og Y er et O-atom og den andre er 0 eller (H,H); Z er gruppen CH eller et N-

atom; m er 1, 2 eller 3, p og q er et tall fra 0 til 5, og n er 1 eller 2, med den betingelse at m og q er et tall fra 2 til 5, når Z er et N-atom; hvorved "alkyl" alene eller i kombinasjon betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med inntil 4

C-atomer,

samt farmasøytisk anvendbare salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer.

Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse betegner "alkyl" alene eller i kombninasjon en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med inntil 4 C-atomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl og pentyl. Eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og t-butoksy. "Halogen" betegner fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelsene med formel I, hvor Z er gruppen CH og R<1> er en gruppe -(CH2)p-R<9> hvor p er et tall mellom 1 og 5 eller -(CH2)q-<R1>°, inneholder et asymmetisk C-atom, og kan således foreligge i racemisk eller optisk aktiv form. Oppfinnelsen omfatter såvel de racemiske forbindelser som de optisk aktive isomerer.

Foretrukne forbindelser er: 3-[8-(aminometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion og 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(dimetylamino)metyl]pyrido-(1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav.

De ovenfor definerte forbindelser med formel I og salter derav kan fremstilles ved at man

a) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X og Y er oksygen, omsetter en forbindelse med den generelle

formel (II)

hvor R1, R3, R4, R5, R6, R<7>, Z, n og m har den i krav

1 angitte betydning,

med ammoniakk under trykk, eller med heksametyldisilazan og metanol til en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, eller med hydroksylamin til en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, eller med hydroksylamin til en forbindelse med formel I, hvor R er hydroksy, eller

b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor en av X og Y er oksygen og den andre er (H,H)', reduserer en

forbindelse med formel I, hvor X og Y er oksygen, med litiumaluminiumhydrid, og

om ønsket, funksjonelt omdanner en i en oppnådd forbindelse med formel I foreliggende reaksjonsdyktig gruppe, nemlig omdanner en gruppe alkyl-COO-(CH2)q- med en base til en gruppe HO-(CH2)q-, omdanner sistnevnte gruppe ved behandling med trifluormetansulfonsyreanhydrid og deretter med ammoniakk, et mono-, di- eller tri-alkylamin hhv. med piperidin til en gruppe -(CH2)q-R<10>, hvor R<10> er eventuelt mono-, di- eller tri-alkylert amino eller piperidino; omsetter en gruppe -(CH2)g-OH med et alkansulfonsyreanhydrid; omvandler en erholdt gruppe alkyl-S03-(CH2)g-OH med et alkansulfonsyreanhydrid; omdanner en erholdt gruppe alkyl-S03-(CH2)g- med ammoniakk til

dimetylformamid med et alkalimetallazid hhv. med tiourin-stoff til en gruppe -(CH2)g-R1<0>, hvor R<10> er formamido, azido hhv. -SO(NH)NH2; hydrerer katalytisk en gruppe -

(CH2)q-N3 til en gruppe -(CH2)g-NH2; omdanner en gruppe alkyl-OCONH-(CH2)g- med en syre til en gruppe -(CH2)g-NH2; overfører sistnevnte gruppe N-C1_4-alkanoylert eller ved hjelp av 3,5-dimetyl-N<2->nitro-l-pyrrazolyl-l-karboksamid hhv. ved hjelp av 1,1-tiokarbonyldiimidazol til en gruppe -(CH2)g-NHC(NH)NN02 hhv. -(CH2)q-NCS; overfører en gruppe -(CH2)p-CN med hydrogenklorid og deretter med ammoniakk til en gruppe -(CH2)p-C(NH)NH2; acylerer en forbindelse, hvori Z er et N-atom og R<1> er hydrogen, til en forbindelse hvori R<1 >er alkyl-CO- eller fenyl-OCO- eller omdanner ved hjelp av et alkansulfonylklorid, ved hjelp av et trifluoracetamidoalkanoylklorid og ammoniakk, ved hjelp av 1,1-karbonyldiimidazol og ammoniakk hhv. ved hjelp av 1,1-tiokarbonyldiimidazol og ammoniakk til en forbindelse hvori R<1> er alkyl-S02-, -CO-alkyl-NH2, -CONH2 hhv. CSNH2, og

om ønsket, omdanner en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt med en base, eller omdanner en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt med en syre.

Reaksjonen av en forbindelse med formel II med ammoniakk under trykk ifølge variant a) kan gjennomføres hensiktsmessig ved hjelp av vandig ammoniakk, fortrinnsvis 33% vandig ammoniakk, og i nærvær av et med vann blandbart inert organisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylformamid (DMF). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved øket temperatur, f.eks. en temperatur mellom ca. 100 og 150°C.

Reaksjonen av en forbindelse med formel II med heksalmetyl-disilazan og metanol, kan gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, tetraklorkarbon eller klorbenzen, eller i et aromatisk hydrogenkarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, ved øket temperatur, f.eks.

mellom ca. 4 0 og 110°C.

Reaksjonen av en forbindelse med formel II med hydroksylamin kan gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom DMF og ved romtemperatur eller ved øket temperatur, fortrinnsvis ved ca. 100°C. Fortrinnsvis anvendes hydroksy1aminet i form av et salt, såsom hydroklorid, og reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat.

Reduksjonen av en forbindelse med formel I, hvor X og Y er 0, med litiumaluminiumhydrid (LiAlH4) ifølge variant b), kan gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsnings-middel, såsom en alifatisk eller cyklisk eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran (THF), ved en temperatur mellom ca. 0'C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur.

Saltdannelsen av en forbindelse med formel I kan skje på i

og for seg kjent måte. En gruppe -(CH2)q-R<10>, hvor R<10> er alkylkarbonyloksy, kan ved behandling med en base omdannes til en tilsvarende gruppe hvor R<10> er hydroksy. En gruppe -

(CH2)q-R<10>, hvor R<10> er hydroksy, kan ved behandling med først trifluormetansulfonsyreanhydrid og derefter med ammoniakk, et mono-, di- eller trialkylamin hhv. piperidino, omdannes til en tilsvarende gruppe hvor R<10> er amino, mono-, di- eller trialkylamino eller en 5- eller 6-leddet mettet N-holdig heterocyklisk gruppe, som er bundet over et N-atom. En gruppe med formel -(CH2)g-R<10>, hvor R1<0> er hydroksy, kan dessuten omvandles til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er alkylsulfonyloksy. En gruppe med formel -(CH2)g-R<10>, hvor R<10> er alkylsulfonyloksy, kan ved reaksjon med ammoniakk i DMF omdannes til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er formamido, eller ved behandling med et alkalimetallazid til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er azido, eller ved reaksjon med tiourea til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er en gruppe SC(NH)NH. Dessuten kan en gruppe -(CH2)q-R<10> hvor R<10> er

azido, omdannes ved katalytisk hydrering til en tilsvarende gruppe hvor R<10> er amino. En gruppe -(CH2)q-R<10>, hvor R10 er alkoksykarbonylamino, kan ved behandling med en syre omdannes til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er amino* En gruppe -(CH2)q-R1<0> hvor R<10> er amino, kan acyleres til en tilsvarende gruppe hvor R<10> er alkanoylamino, eller omdannes med 3,5-dimetyl-N<2->nitro-l-pyrazol-l-karboksamid til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er en gruppeNHC(NH)NN02. Dessuten kan en gruppe -(CH2)g-R1<0>, hvor R<10> er amino, omdannes ved behandling med 1,1-tiokarbonyldiimidazol til den tilsvarende gruppe hvor R<10> er isotiocyanat. En gruppe - ;(CH2)p-R<9>, hvor R<9> er cyano, kan ved behandling med hydrogenklorid og derefter med ammoniakk omdannes til den tilsvarende gruppe hvor R<9> er amidino. ;En forbindelse med formel I hvor Z er et N-atom, R<1> er hydrogen, kan ved en 'egnet acylering omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor R<1> er alkanoyl eller fenoksy-karbonyl; eller ved reaksjon med et alkansulfonylklorid til den tilsvarende forbindelse hvor R<1> er alkylsulfonyl; eller ved behandling med trifluoracetamidoalkanoylklorid og derefter med ammoniakk til den tilsvarende forbindelse hvor R<1> er aminoalkylkarbonyl; eller ved behandling med 1,1-karbonyldiimidazol og derefter med ammoniakk til en tilsvarende forbindelse hvor R<1> er aminokarbonyl; eller ved behandling med 1,1-tiokarbonyldiimidazol og derefter med ammoniakk til en tilsvarende forbindelse hvor R<1> er aminotiokarbonyl. ;Overføringen av en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt kan på i og for seg kjent måte gjennomføres ved behandling med en egnet base. Egnede salter er slike som er avledet fra en uorganisk base, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumsalter, eller fra en organiske base, såsom etylendiamin eller mono- eller dietanolamin. Omdannelsen av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt kan på i og for seg kjent måte gjennomføres ved behandling med en egnet syre. Egnede salter er slike som er avledet fra en uorganisk syre, såsom hydroklorider, hydrobromider, fosfater eller sulfater, eller fra en organisk syre, f.eks. acetater, citrater, fumarater, tartrater, maleater, metansulfonater eller p-toluensulfonater. ;Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel III ;;hvor R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Z, m og n har den ovenfor angitte ;betydning, ;med en forbindelse med formel IV ;;hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, ;og, om ønsket, ved funksjonell omdannelse av en reaksjonsdyktig gruppe. ;Reaksjonen av en forbindelse med formel III med en forbindelse IV, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebin-dende middel, f.eks. et tertiært amin, såsom et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, såsom diklormetan, ved romtemperatur. Den fakultative funksjonelle modifikasjon av en reaksjonsdyktig gruppe i en forbindelse med formel II, kan gjen-nomføres på samme måte som den funksjonelle omvandling av en slik gruppe i en forbindelse med formel I. ;Forbindelsene med formel III kan fremstilles hensiktsmessig ved at man omsetter en forbindelse med formel V ;;hvor R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, z, m og n har den ovenfor angitte ;betydning, ;med oksalylklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, ved en temperatur mellom ca. 0°C og oppløsningsmiddelets tilbakeløpstempera-tur. Den dannede forbindelse med formel III kan omsettes in situ med forbindelsen med formel IV, eller isoleres og renses f.eks. ved inndampning efterfulgt av krystallisasjon, før reaksjon med en forbindelse med formel IV. ;Forbindelsene med formel V er kjent eller analog med kjente forbindelser, og kan fremstilles på samme måte som de kjente forbindelser. ;Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter er inhibitorer for proteinkinasen; de hemmer cellulære prosesser, f.eks. celleproliferasjon, og kan anvendes ved behandling eller profylakse av sykdommer, f.eks. inflammatoriske sykdommer, såsom artritis, av immunsykdommer eller ved organtransplantasjoner, samt i onkologien. De hemmer infeksjonen av cellene ved human-immundefekt-virus og kan således anvendes ved behandling av AIDS. De hemmer også kontraksjonen av den glatte muskulatur og kan således anvendes mot cardiovaskulære og bronkopul-monære sykdommer. Dessuten kan de anvendes i astmaterapien. ;Aktiviteten av de foreliggende forbindelser i hemningen av proteinkinasen C kan påvises f.eks. ved hjelp av det i BBRC 19 (1979) 1218 beskrevne forsøkssystem. IC50-verdiene i den etterfølgende tabell er de konsentrasjoner av forsøkssub-stansen som reduserer den ved proteinkinasen induserte inkorporasjon av <32>P fra [t-<32>P]ATP i histon med 50%. Pyrrolene med formel I og deres salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, drageer, hård- eller mykgelatinekapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. De kan også administreres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger. ;For fremstilling av farmasøytiske preparater kan disse forbindelser forarbeides med terapeutisk inerte uorganiske og organiske bærere. Eksempler på slike bærere for tabletter, drageer og hårdgelatinekapsler er laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller saltene derav. Egnede bærere for mykgelatinekapsler er planteolje, voks, fett og halvfaste eller flytende polyoler. Alt efter aktivstoffets natur, kan imidlertid bærerne for mykgelatinekapsler bli overflødige. Egnede bærere for fremstilling av oppløsninger og sirupper er vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose. Egnede bærere for injeksjons-oppløsninger er vann, alkoholer, polyoler, glycerin og planteolje. Egnede bærere for suppositorier er planteolje eller herdet olje, voks, fett og halvflytende polyoler. ;De farmasøtytiske preparatene kan også inneholde konser-veringsmidler, oppløsningsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtstoffer, farvestoffer, smakstilsetninger, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffer, overtrekksmidler eller antioksydanter, samt eventuelt andre terapeutiske aktivstoffer, ;Som angitt ovenfor, kan pyrrolene med formel I og deres salter anvendes i behandlingen eller profylakse av sykdommer, spesielt inflammatoriske, immunologiske, bronkopul-monære og kardiovaskulære sykdommer eller i behandlingen av astma eller AIDS. Doseringen kan variere innen store områder, men ligger generelt ved oral administrasjon hos voksne i et område på ca. 5 til 500 mg/dag, selv om sistnevnte verdi, om nødvendig, kan økes. Den daglige dose kan administreres som enkeltdose eller i flere doser. ;EKSEMPEL 1 ;En oppløsning av 2,90 g 3-[8-(acetoksymetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol -10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 30 ml DMF og 23 ml 33% vandig ammoniakk oppvarmes i 7 timer ved 140°C. Blandingen ekstraheres med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat gir 1,87 g 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroksymety1)pyrido[l,2-a]indol -l0-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 262-263°C. ;a) En oppløsning av 25 g etyl-indol-2-karboksylat i 400 ml DMF tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av ;5,5 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i ;40 ml DMF under nitrogenatmosfære. 30,9 g etylbrombutyrat tilsettes dråpevis til blandingen ved 0°C, og den resul-terende blanding røres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen avsluttes ved tilsetning av 100 ml vann og 30 ml 2N saltsyre, og blandingen ekstraheres med diklormetan. De samlede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 49 g av en olje som oppløses i etylacetat. Oppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 39 g av en olje. Denne tilsettes dråpevis til en suspensjon av 20,5 g kalium-t-butoksyd i 750 ml THF ved nitrogenatmosfære under omrøring. Efter 1 time tilsettes 200 ml vann og derefter 92 ml 2N saltsyre. Blandingen konsentreres og det dannede bunnfall avfiltreres og tørkes. Man oppnår 25,3 g etyl-6,7-dihydro-9-hydrok-sypyrido[l,2-a]indo-8-karboksylat, smp. 101-103°C efter krystallisasjon fra metanol. b) En suspensjon av 19,4 g av karboksylatet fra a) og 16 knivsodder Raney-nikkel i 450 ml etanol og 240 ml vann oppvarmes i 3,5 timer ved tilbakeløp. Ytterligere 4 knivsodder Raney-nikkel tilsettes derefter, og blandingen oppvarmes i 1,5 timer ved tilbakeløp. Det øvre skikt dekanteres, og katalysatoren vaskes med etylacetat. De samlede organiske faser inndampes, og bunnfallet avfiltreres og tørkes. Man oppnår 16,3 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1, 2-a]indol-8-karboksylat, smp. 70-72'C efter krystallisasjon fra metanol. c) 16,2 g av karboksylatet fra b) i 200 ml THF tilsettes til en suspensjon av 2,00 g LiAlH4 i 600 ml THF ved 0° C ved nitrogenatmosfære. Efter 0,5 timer avsluttes reaksjonen ved tilsetning av etylacetat, vann og 2N saltsyre, og blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede organiske ekstrakter tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra dietyleter/n-heksan gir 11,5 g 6,7,8,9-tetrahydro-8-(hydroksy-metyl)pyrido[l,2-a]indol, smp. 110-111'C. d) 11,4 g eddiksyreanhydrid tilsettes til en oppløsning av 11,0 g av produktet fra c) i 100 ml pyridin, og den resul-terende oppløsning røres i 18 timer under nitrogen. Den største delen av pyridinet avdampes og resten surgjøres med 2N saltsyre. Blandingen ekstraheres med dietyleter og de samlede ekstrakter vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og vann. Ekstraktene tørkes og inndampes. Man oppnår 11,25 g 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol, smp. 63-64°C. ;e) 4,13 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløs-ning av 8,2 g av tetrahydropyridoindolet fra d) i 160 ml ;dietyleter ved nitrogenatmosfære. Efter 10 minutter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i 330 ml diklormetan. 6,34 g l-metyl-3-indoleddik-syre og 9,20 ml trietylamin tilsettes til oppløsningen og blandingen røres natten over. Ytterligere 4,60 ml trietylamin tilsettes. Efter 48 timer fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Krystallisasjon fra etylacetat gir 4,02 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 174-178°C. ;EKSEMPEL 2 ;2,50 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 330 ml diklormetan behandles ved 0°C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 1,87 g av pyrroldionet fra eksempel 1 og 0,94 g collidin i 280 ml diklormetan. Efter 2,5 timer oppvarmes blandingen til 10°C. 37 ml 33% vandig ammoniakk tilsettes derefter, og blandingen oppvarmes til romtemperatur. Blandingen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). De samlede fraksjoner som inneholder produktet, behandles med 2M saltsyre og inndampes. Man oppnår 930 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol -10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol -2,5-dion-hydroklorid, smp. 310-313°C. ;EKSEMPEL 3 ;265 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 40 ml diklormetan behandles ved 0°C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 200 mg av produktet fra eksempel 1 og 100 mg collidin i 30 ml diklormetan. Efter 5 timer tilsettes 0,5 ml av en 33% oppløsning av trimetylamin i etanol, og blandingen røres i 18 timer. Det dannede bunnfall avfiltreres og tørkes. Man oppnår 237 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8 -(trimetylammonium-metyl) pyrido- [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-trifluormetansulfonat, smp. 320-324°C. ;EKSEMPEL 4 ;265 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 40 ml diklormetan behandles ved 0"C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 200 mg av pyrroldionet fra eksempel 1 og 100 mg collidin i 30 ml diklormetan. Efter 5 timer tilsettes 0,75 ml av en 33 % oppløsning av metylamin i metanol, og blandingen røres i 18 timer. Ytterligere 0,5 ml av ovennevnte metylaminopp-løsning tilsettes. Efter 4 timer avdampes oppløsningsmid-delet, og bunnfallet avfiltreres og renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). Produktet røres med ethylacetat som er mettet med hydroklorid, i 2 timer. Det oppnådde faststoff avfiltreres og tørkes. Man oppnår 55 mg 3-[6,7,8,9-tetra-hydro-8-(metylaminometyl)pyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 337-340°C. ;EKSEMPEL 5 ;185 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 30 ml diklormetan behandles ved 0°C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 14 0 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 1 og 70 mg collidin i 25 ml diklormetan. Efter 1,5 timer tilsettes 0,8 ml av en 33 % oppløsning av dimetylamin i etanol, og ;blandingen røres i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten blandes med metanol. Man oppnår et faststoff som røres med etylacetat som er mettet med hydroklorid. Faststoffet avfiltreres og tørkes. Man oppnår 70 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(dimetylaminometyl)pyr-ido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 335-336°C. ;EKSEMPEL 6 ;En oppløsning av 170 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 1 i 55 ml diklormetan behandles med 87 mg metansulfonsyreanhydrid i 1 ml pyridin. Den dannede oppløsning røres i 1 time ved nitrogen. Ytterligere 30 mg metansulfonsyreanhydrid tilsettes. Efter 1 time vaskes blandingen med vann, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat/n-heksan gir 150 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(metylsulfonykl-oksymetyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 259-261°C. ;EKSEMPEL 7 ;En oppløsning av 120 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 6 i 6 ml DMF og 6 ml 33 % vandig ammoniakk oppvarmes i 6 timer til 140"C. Den avkjølte blanding helles i vann, og bunnfallet avfiltreres. Produktet renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/eddiksyre/metanol/vann (60:18:2:3). Blanding med etylacetat gir 50 mg 3-[8-formamidometyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 332-334°C. ;EKSEMPEL 8 ;En oppløsning av 100 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 6 og 75 mg tiourea i 5 ml DMF, oppvarmes i 18 timer ved 80°C ved nitrogenatmosfære. Oppløsningsmiddelet avdampes, og resten renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). Resten blandes med etylacetat. Man oppnår 80 mg 3-[8-amidinotiometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-metansulfonat, smp. 200-205°C. ;EKSEMPEL 9 ;Analogt med eksempel 1, 1. absnitt, oppnår man fra 3-[7-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksymetylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 239-242°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) 6,6 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i n-heksan tilsettes under omrøring til en oppløsning av 1,11 g diisopropylamin i 150 ml THF ved -78"C ved nitrogen. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til -20°C og avkjøles derefter igjen til -78°C. 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-6-on i 10 ml THF tilsettes dråpevis. Efter 0,5 timer omrøring ved -78'C tilsettes 1,19 g etylklorformat, og blandingen oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet avdampes, og resten deles mellom dietyleter og 2M saltsyre. De eteriske ekstrakter vaskes med mettet natriumbikar-bonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man oppnår en olje. Denne renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan. Krystallisasjon av produktet fra metanol gir 1.35 g etyl-6,7,8,9-tetrahydro-6-oksopyrido-[1,2-a]indol-7-karboksylat, smp. 82-84°C. b) 30 ml av en IM oppløsning av boran i THF tilsettes under omrøring til en oppløsning av 1,25 g av karboksylatet fra a), og den dannede oppløsning oppvarmes i 2 timer ved nitrogenatmosfære ved tilbakeløp. 6 knivsodder silikagel ;tilsettes til den avkjølte oppløsning, og oppløsningsmid-delet avdampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1). Man oppnår en olje som oppløses i 1 ml pyridin som inneholder 60 ml diklor- ;metan, og 2 ml eddiksyreanhydrid. Efter 18 timer vaskes oppløsningen med 16 ml 2M saltsyre og 20 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. En oppløsning av den oppnådde olje i 60 ml dietyleter behandles med 630 mg oksalylklorid ved nitrogenatmosfære. Derefter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i 100 ml diklormetan. 920 mg l-metyl-3-indolyl-eddiksyre og 975 mg trietylamin tilsettes til denne oppløs-ning. Efter 72 timer avdampes oppløsningsmiddelet, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1). Krystallisasjon fra etylacetat gir 390 mg 3-[7-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 190-193'C. ;EKSEMPEL 10 ;200 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 50 ml diklormetan behandles ved nitrogenatmosfære ved 0°C med en suspensjon av 150 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 9 og 75 mg collidin i 50 ml diklormetan. Efter 2 timer tilsettes 4 ml av en 33 % vandig ammoniakkoppløsning, og blandingen oppvarmes til romtemperatur. Blandingen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol/aceton/vann (90:18:3:2). Krystallisasjon fra diklormetan/n-heksan gir 85 mg 3-[7-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-[l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 160-165'C. ;EKSEMPEL 11 ;En oppløsning av 120 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 9 i 80 ml diklormetan behandles med 2 ml pyridin og 100 mg metansulfonsyreanhydrid under nitrogenatmosfære. Efter 18 timers omrøring vaskes blandingen med 2 M saltsyre og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. En oppløsning av det erholdte produkt i 40 ml etanol som inneholder 200 mg tiourea, oppvarmes i 72 timer ved tilbakeløp. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol-/aceton/vann (90:18:3:2). Krystallisasjon fra metanol/diklormetan gir 30 mg 3-[7-amidinotiometyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyridol[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionmetansulfonat, smp. 195-198°C. ;EKSEMPEL 12 ;En oppløsning av 72 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido-(1,2-a]indol-10-yl)-4-(metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml 33 % vandig ammoniakk oppvarmes i 4 timer til 140"c. De dannede krystaller avfiltreres og tørkes. Man oppnår 50 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 286-289"C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 1,03 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroksy-pyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat i 20 ml etanol, 10 ml vann ;og 10 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 3 timer til 80'C. Oppløsnibngsmidlene avdampes. Man oppnår 740 mg 7,8-dihydropyrido[1,2-a]indol-9(6H)-on, smp. 138-140°C. ;b) En oppløsning av 740 mg av produktet fra a), 600 mg hydrazinhydrat og 440 mg kaliumhydroksyd i 2 ml etanol og 4 ;ml dietylenglykol oppvarmes ved tilbakeløp i 1,5 timer til 100 °C og derefter i 2 timer til 180°C. 50 ml diklormetan tilsettes, og den organiske fase vaskes med 2M saltsyre og vann. Oppløsningsmiddelet avdampes. Man oppnår 405 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol. ;c) 350 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 450 mg av produktet fra b) i 13 ml diklormetan ;ved 0°C. Efter 2 timers omrøring avdampes oppløsningsmid-delet, og resten oppløses i diklormetan. 497 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 0,73 ml trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen røres i 60 timer. Oppløsningsmid-delet avdampes og resten renses ved kromatografi over ;silikagel med diklormetan. Blanding av produktet med etylacetat gir 100 mg 3-(6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 276-278°C. ;EKSEMPEL 13 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-(2-acetoksyety1)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(2-hydroksyetyl)pyrido[1,2-a)indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 261-263°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 6,52 g 8-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]indol i 48 ml diklormetan ;behandles med 2,5 ml etanditiol og 3,13 ml titantetraklorid. Den dannede oppløsning oppvarmes i 18 timer under nitrogen ved tilbakeløp. Ytterligere 4 ml etanditiol og 9 ml titantetraklorid tilsettes, og oppvarmningen fortsettes i 4,5 timer. Blandingen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:3). Man oppnår 7,7 g 8<1->(2-acetoksyetyl)-7',8'-dihydrospiro[l,3-ditiolan-2<l>,9'(6'H)-pyrido[1,2-a) indol]. ;b) En oppløsning av 5 g av produktet fra a) i 200 ml ;etanol rystes i 3,5 timer sammen med 8 knivsodd Raney-nikkel. Blandingen filtreres og filterkaken vaskes med ;etanol. De samlede filtrater inndampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Man oppnår 620 mg 8-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyri-do [ 1 , 2 -a ] indol. ;c) 1.19 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 2,29 g av produktet fra b) i 50 ml dietyleter ;ved 0°C. Efter 2,5 timer avdampes oppløsningsmiddelet, og ;resten oppløses i diklormetan. 1,68 g l-metyl-3-indolyl-eddiksyre og 2,45 ml trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen oppvarmes i 18 timer under nitrogen ved tilbakeløp. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Krystallisasjon fra etylacetat gir 625 mg 3-[8-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [1,2-a]indol-10-yl]-4-(metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion, smp. 159-16l°C. ;EKSEMPEL 14 ;En oppløsning av 115 mg av produktet fra eksempel 13c) i 1 ml DMF og 2 ml 33% vandig ammoniakk oppvarmes i 5 timer til 140°C. Den avkjølte blanding inndampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (2:1). Krystallisasjon fra etylacetat/petroleter gir 13 mg 3-[8-(2-acetoksyetyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 272-274°C. ;EKSEMPEL 15 ;En oppløsning av 500 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 13 i 50 ml diklormetan behandles med 218 mg metansulfonsyreanhydrid og 1 ml pyridin. Den dannede oppløsning røres i 1 time ved nitrogenatmosfære. Ytterligere 20 mg metansulfonsyreanhydrid tilsettes, og røringen fortsettes i 0,5 timer. Blandingen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat/petroleter gir 540 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(2-metylsulfonyloksyetyl)pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 244-245<>C. ;EKSEMPEL 16 ;En oppløsning av 500 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 15 og 250 mg natriumazid i 10 ml DMF oppvarmes i 3 timer ved 70°C. Oppløsningsmiddelet avdampes og faststoffet fordeles mellom etylacetat og vann. Uløselig materiale avfiltreres og tørkes. Man oppnår 425 mg 3-[8-(2-azidoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 262-264°C. ;EKSEMPEL 17 ;200 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 16 i 70 ml metanol, inneholdende 40 mg 10% Pd/C, rystes i 48 timer ved hydrogenatmosfære under et trykk på 3 atmosfærer. Over-flaten avdekanteres og inndampes. Resten behandles med 50 ml mettet saltsyreoppløsning i etylacetat, og renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (60:18:2:3). Krystallisasjon fra etylacetat gir 20 mg 3-[8-(2-aminoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 160-165"C. ;EKSEMPEL 18 ;Analogt med ekslempel 12, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 260-270°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;175 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 200 mg 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol i 7 ml dietyleter ved 0°C ved nitrogenatmosfære. Efter 1 time fjernes oppløs-ningsmiddelet under forminsket trykk og resten oppløses i 14 ml diklormetan. 245 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 265 mg trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen røres i 72 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Krystallisasjon fra etylacetat gir 70 mg 3-[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]-indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 125-130°C. ;EKSEMPEL 19 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[2-acetoksymetyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-9-yl-] -4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[2,3-dihydro-2-hydroksymety1-lH-pyrro1o[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 238-240°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) 6 knivsodd Raney-nikkel tilsettes til en oppløsning av 5,08 g etyl-2,3-dihydro-l-okso-lH-pyrrolo[l,2-a]indol-2-karboksylat i 180 ml etanol og 90 ml vann. Blandingen oppvarmes i 10 timer ved tilbakeløp, og det tilsettes ytterligere 3 knivsodd Raney-nikkel. Oppvarmningen fortsettes i 5,5 timer, hvorefter blandingen avkjøles og filtreres. Filterkaken vaskes med etylacetat og diklormetan. De samlede filtrater inndampes, og resten renses ved kromatografi over silikagel med dietyleter/petroleter (1:2). Krystallisasjon fra metanol gir 635 mg etyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo- [ 1 , 2-a] indol-2-karboksylåt , smp. 55-57°C. b) 4 ml av en IM oppløsning av LiAlH4 i THF tilsettes til en oppløsning av 750 mg av produktet fra a) i 30 ml THF. ;Efter 1 time tilsettes 30 ml mettet ammoniumkloridoppløs-ning, og blandingen inndampes. Resten ekstraheres med ;diklormetan, og den organiske ekstrakt tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra dietyleter/petroleter gir 355 mg 2,3-dihydro-2-hydroksymetyl-lH-pyrrolo[l,2-a]indol, smp. 76-78°C. ;c) En oppløsning av 355 mg av produktet fra b) i 20 ml diklormetan, inneholdende 2 ml eddiksyreanhydrid og 2 ml ;pyridin, røres i 2 timer. Oppløsningsmidlene inndampes og resten deles mellom diklormetan og vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår 420 mg 2-acetoksymetyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indol. ;d) 290 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 420 mg av produktet fra c) i 40 ml dietyleter ;under nitrogenatmosfære. Efter 1 time fjernes oppløsnings-middelet under formisket trykk, og resten oppløses i diklormetan. 420 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 485 mg trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen røres i 72 timer. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/ petroleter (1:1). Krystallisasjon fra etylacetat gir 90 mg 3-[2-acetoksymetyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[l,2-a]indol-g<->yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) furan-2 , 5-dion, smp. 208-211°C. ;EKSEMPEL 20 ;En oppløsning av 150 mg 3-[2-t-butoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-S-indolyl) furan-2 , 5-dion i 4 ml DMF og 8 ml av en 33% vandig ammoniakkoppløsning oppvarmes i 4 timer til 140°C. Blandingen ekstraheres med etylacetat og den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnådde produkt renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/- metanol/eddiksyre/vann. Det dannede imid oppløses i 30 ml etanol og 5 ml 2M saltsyre, og den dannede oppløsning oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløp. Avdampning av oppløs-ningsmiddelet og blanding av resten med etylacetat gir 35 mg 3-[1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 268-270°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 450 mg 1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]indol i 30 ml diklormetan behandles ved 0°C ved ;nitrogenatmosfære med 303 mg trietylamin og 615 mg di(t-butyl)dikarbonat. Blandingen røres i 4 timer ved 0°C og vaskes derefter med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av den dannede olje fra metanol gir 580 mg t-butyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino-[1,2-a]indol-2-karboksylat, smp. 103-105°C. ;b) 230 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 450 mg av produktet fra a) i 30 ml ;dietyleter ved 0°C. Efter omrøring inndampes oppløsningen, og resten oppløses i 50 ml diklormetan. 360 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 350 mg trietylamin tilsettes, og blandingen røres i 90 timer. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (2:'3). Man oppnår 180 mg 3-[2-t-butok-sykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 125-127"C efter krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan. ;EKSEMPEL 21 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-fenylfuran-2,5-dion (oppnådd som beskrevet i siste avsnitt i eksempel 1, men under anvendelse av fenyleddiksyre i stedet for l-metyl-3-indolyleddiksyre) 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido-[1,2-a]indol-10-y1]-4-fenyl-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 276-278'C. ;EKSEMPEL 22 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 4-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-3-(3-benzo[b]tienyl)furan-2,5-dion (oppnådd slik som beskrevet i siste avsnitt i eksempel 1, men under anvendelse av 3-benzo[b]tienyleddiksyre i stedet for l-metyl-3-indolyleddik-syre) 3-(3-benzo[b]tienyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 226-227°C. ;EKSEMPEL 23 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-naftyl)furan-2,5-dion (oppnådd slik som beskrevet i siste avsnitt i eksempel 1, men under anvendelse av 1-naftyleddik-syre i stedet for l-metyl-3-indolyleddiksyre) 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-metylpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-naftyl)-lH-pyrrol-2,5-dionet, smp. 221-222°C. ;EKSEMPEL 24 ;Analogt med Eksempel 10 oppnår man fra produktet fra eksempel 19 3-[2-aminometyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[l,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 208-211°C. ;EKSEMPEL 25 ;Analogt med eksempel 10 oppnår man fra pyrroldionproduktet fra eksempel 21 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-2-fenyl-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 249-250°C. ;EKSEMPEL 26 ;i ;En suspensjon av 100 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 20 i 10 ml diklormetan behandles ved nitrogen med 0,08 ml ;trietylamin og 86 mg fenylkloroformat. Blandingen røres i 2 ;timer og oppløsningsmiddelet avdampes. Kromatografi av ;i resten over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1) gir et gummilignende produkt som oppløses i en blanding av 5 ml isopropanol og 10 ml 3 3% vandig ammoniakk. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med diklormetan. De ;samlede diklormetanekstrakter tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat/n-heksan gir 45 mg 3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-fenoksykarbonylpyrazino-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 160-165°C. ;EKSEMPEL 27 ;a) En oppløsning av 80 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 20 i 20 ml diklormetan behandles med 10 ml av en 5 ;% vandig natriumbikarbonatoppløsning. Blandingen behandles ved tilbakeløp med en oppløsning av 125 mg trifluoracet-amidoacetylklorid i 5 ml diklormetan. Efter 10 timer adskilles fasene og den organiske fase tørkes og innndampes. Kromatografi av resten over silikagel med etylacetat/n-heksan (2:1) og krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan gir 70 mg 3-[2-trifluoracetamidoacetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazi-no[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 170-172°C. b) En oppløsning av 65 mg av produktet fra a) i 10 ml metanol behandles med 5 ml av en 33% vandig ammoniakk-oppløsning. Efter 4 timer avdampes oppløsningsmiddelet og resten fordeles mellom diklormetan og vann. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med kloroform/metanol/eddiksyre/vann (60:18:2:3) gir et gummiaktig produkt som løses i iseddik og behandles med 20 ml IM saltsyre. Avdampning av oppløsnings-middelet og blanding av resten med dietyleter gir 35 mg 3-[2-amino-acetyl-l,2,3,4-tetrahydropyrazino[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 235°C (spaltning). ;EKSEMPEL 28 ;a) En oppløsning av 100 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 20 i 40 ml diklormetan behandles ved nitrogenatmosfære med 125 mg 1,1-karbonyldiimidazol, og blandingen røres 1 24 timer. Oppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Blandingen av resten med etylacetat gir 84 mg 3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-l-(imidazolylkarbonyl)pyrazino-[1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 295°C (spaltning). ;b) 80 mg av produktet fra a) oppløses i en blanding av 20 ml DMF og 20 ml 33% vandig ammoniakk. Blandingen røres i 17 ;timer, og oppløsningsmiddelet inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med metanol/etylacetat (1:9) gir 45 mg 3-[2-karbamoy1-1,2,3,4-tetrahydropyra z ino[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 295"C (spaltning) efter krystallisasjon fra metanol. ;EKSEMPEL 29 ;En oppløsning av 505 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 2 i 20 ml DMF behandles i en oppløsning av 222 mg 1,1-tiokarbonyldiimidazol i 5 ml THF. Efter 17 timer avdampes oppløsningsmiddelet, og resten renses ved kromatografi over silikagel med metanol/diklormetan (1:99). Blandingen med n-heksan gir 297 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-isotiocyanato-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 285-287°C. ;EKSEMPEL 30 ;250 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 2 tilsettes under omrøring til en blanding av 25 ml diklormetan og 15 ml 5% vandig natriumbikarbonat. Blandingen behandles med 1 ml benzoylklorid og røres i 10 timer. Fasene separeres og den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med metanol/diklormetan (7:93) fulgt av en blanding med n-heksan, gir 220 mg 3-[8-benzamidometyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 297-303°C. ;EKSEMPEL 31 ;En oppløsning av 150 mg 3-[7-acetoksy-6,7,8,9-tetrahydropyr-ido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 6 ml DMF og 6 ml 33% vandig ammoniakk, oppvarmes i 6 timer til 150"C. Blandingen ekstraheres og de organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra etylacetat gir 120 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-hydroksy-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 252-255°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 14,0 g indol-2-metanol i 500 ml diklormetan røres med 76,4 g aktivert mangan-IV-oksyd. Efter 1 time avfiltreres faststoffet og vaskes med diklormetan. De samlede filtrater konsentreres og 33 g karbetoksymetylen-tri-fenylfosforan tilsettes. Den dannede oppløsning oppvarmes ved tilbakeløp ved nitrogenatmosfære. Oppløs-ningsmiddelet avdampes. Den erholdte olje renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:3). Produktet er en 20:1-blanding av E/Z-isomerene. Krystallisasjon fra metanol gir 11,3 g etyl-(E)-2-indolyl-2-propenoat, smp. 120-122". b) En oppløsning av 7,2 g av produktet fra a) i 120 ml DMF behandles med 1,47 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje. Den dannede oppløsning avkjøles til 0°C og 7,17 g t-butylbromacetat tilsettes ved nitrogenatmosfære. Efter 2 timer helles blandingen i 100 ml 2M saltsyre og ekstraheres med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Den erholdte olje renses ved kromatografi over silikagel med dietyleter/ petroleter (1:3). Krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan gir 8,1 g etyl-(E)-3-[l-t-butoksykarbonylmetyl-2-indolyl]-2-propenoat, smp. 66-68°C. c) En oppløsning av 8,0 g av produktet fra b) i 300 ml etanol rystes under hydrogenatmosfære med 800 mg 10% Pd/C. Katalysatoren avfiltreres og vaskes med etylacetat. De samlede filtrater inndampes. Man oppnår en olje som oppløses i THF. Oppløsningen tilsettes til en oppløsning av 2,8 g kalium-t-butoksyd i THF ved nitrogenatmosfære. Derefter røres blandingen i 1 time og oppløsningsmiddelet inndampes. Resten fordeles mellom etylacetat og 2M saltsyre. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med dietyleter/n-heksan (1:4). Man oppnår 4,55 g t-buty1-6,7,8,9-tetrahydro-7-oksopyrido-[1,2-a]indol-6-karboksylat. d) En oppløsning av 4,5 g av produktet fra c) i 200 ml toluen behandles med 4 knivsodd silikagel, og blandingen oppvarmes i 3 timer ved nitrogenatmosfære ved tilbakeløp. Faststoffet avfiltreres og vaskes med toluen. De samlede filtrater inndampes. Man oppnår 2,5 g 8,9-dihydropyrido-[l,2-a]indol-7(6H)-on, smp. 126-128°C efter krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan. e) 190 mg natriumborhydrid tilsettes under omrøring til en oppløsning av 650 mg av produktet fra d) i 50 ml metanol ved nitrogenatmosfære. Blandingen røres og helles derefter i 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Efter krystallisasjon av produktet fra dietyleter/n-heksam oppnår man 500 mg 6,7,8,9-[tetrahydro-7-hydroksypyrido[1,2-a]indol, smp. 99-100°C. f) En oppløsning av 500 mg av produktet fra e) i 5 ml pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid røres i 8 timer. Blandingen rystes i 50 ml 2M saltsyre og ekstraheres med etyl-aceta. De samlede organiske ekstrakter vaskes med 5% natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 25 mg 7-acetoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol, smp. 90-95°C efter krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan . g) 320 mg oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 500 mg av produktet fra f) i 50 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Derefter fjernes oppløsningsmiddelet ved forminsket trykk, og resten oppløses i 50 ml diklormetan. 378 mg 1-metyl-3-indolyleddiksyre og 505 mg trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandigen røres i 72 timer. Oppløs-ningsmiddelet fjernes ved forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1). Efter krystallisasjon fra etylacetat oppnår man 160 mg 3-[7-acetoksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 272-275"C. ;EKSEMPEL 32 ;En oppløsning av 85 mg 3-[7-t-butoksyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-61]-4-(l-metyl-3-indolyl) furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml av en 33% vandig ammo-niakkoppløsning oppvarmes i 1 time til 100°C. Den avkjølte blanding fordeles mellom etylacetat og vann. den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Efter krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan oppnår man 70 mg 3-[7-t-butoksyforamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 159-163°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En suspensjon av 555 mg 8,9-dihydropyrido[l,2-a]-indol-7(6H)-on og 4,62 g ammoniumacetat i 15 ml metanol behandles med 250 mg natriumcyanoborhydrid. Blandingen røres og fordeles derefter mellom etylacetat og vann. Den organiske fase tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes ved forminsket trykk. Den resterende olje kromatograferes over silikagel med 10 % metanol i diklormetan. Det erholdte indolin oppløses i toluen og oppvarmes med 50 ml 10 % Pd/C ved tilbakeløp. Katalysatoren avfiltreres og vaskes med toluen. De samlede filtrater inndampes. Man oppnår 170 mg 7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]indol. b) 225 mg di-t-butyldikarbonat tilsettes under omrøring til en oppløsning av 175 mg av produktet fra a) og 112 mg trietylamin i 20 ml diklormetan ved 0°C ved nitrogenatmosfære. Efter 18 timer vaskes oppløsningen med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Efter krystallisasjon fra dietyleter oppnår man 240 mg 7-t-butoksyfpormamido-6,7,8,9-tetrahydropåyrido[1,2-a]indol, smp. 137-139°C. c) 127 mg oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 240 mg av produktet fra b) i 30 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Efter 10 minutter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i 30 ml diklormetan. 170 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 200 mg trietylamin tilsettes til den dannede oppløsning, og blandingen røres i 72 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:2). Krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan gir 100 mg 3-[7-t-butoksyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-mety1-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 141-145'C. ;EKSEMPEL 33 ;En mettet oppløsning av hydroklorid i 30 ml etylacetat tilsettes under omrøring til en suspensjon av 60 mg av pyrroldionproduktet fra eksempel 32 i 50 ml etylacetat, og blandingen røres i 18 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten blandes med etylacetat. Man oppnår 35 mg 3-[7-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 260-265°C. ;EKSEMPEL 34 ;En oppløsning av 80 mg 3-[8-t-butoksyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2, 5-dion i 2 ml DMF og 2 ml 33 % vandig ammoniakk oppvarmes i 1 time ved 100°C. Oppløsningen avkjøles, og man oppnår 60 mg 3-[8-t-butoksyforamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 153-155°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 300 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann tilsettes under omrøring til en oppløsning av 1,35 g av ;karboksylatproduktet fra eksempel lb) i 25 ml etanol, og blandingen oppvarmes i 15 minutter ved tilbakeløp. 2ml 2M saltsyre og 10 ml vann tilsettes, og bunnfallet avfiltreres og tørkes. Man oppnår 1,14 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a) indol-8-karboksylsyre, smp. 244-246°C. ;b) En suspensjon av 900 mg av produktet fra a) i 1 ml vann ;og 20 ml aceton avkjøles til 0°C og behandles med 490 mg ;trietylamin fulgt av 576 mg etylklorofornat. Efter 0,5 timer tilsettes 345 mg natriumazid i 1 ml vann, og blandingen røres i 1 time ved 0°C. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten ekstraheres med diklormetan. Ekstraktene inndampes og resten renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan. Det oppnådde faststoff oppløses i 10 ml toluen og oppvarmes i 4 timer ved nitrogenatmosfære til 100°C. Oppløsningsmiddelet avdampes. Man oppnår 700 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-isocyanat, smp. 87-89°C. ;c) 4 ml av en 2M natriumhydroksydoppløsning tilsettes til en oppløsning av 700 ml av produktet fra b) i 50 ml THF, og ;oppløsningen røres natten over. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten ekstraheres med diklormetan. Diklormetanekstrakten inndampes, og man oppnår et amin som oppløses i diklormetan. 645 mg di-t-butylkarbonat og 300 ml trietylamin tilsettes ved 0°C, og blandingen oppvarmes i 22 timer under omrøring til romtemperatur. Blandingen vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, og den organiske fase tørkes. Oppløsningsmiddelet fjernes under ;forminsket trykk, og resten ekstraheres med dietyleter. De eteriske ekstrakter inndampes, og faststoffet blandes med petroleter. Man oppnår 550 mg 8-t-butoksyformamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol, smp. 155-157"C. d) 256 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 550 mg av produktet fra c) i 10 ml dietyleter ved 0°C ved nitrogenatmosfære. Efter 1 time fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i diklormetan. 3 63 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 390 mg trietylamin tilsettes, og blandingen røres i 40 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Efter krystallisasjon fra dietyleter/petroleter oppnår man 220 mg 3-[8-t-butoksy- formamido-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-S-indolyl) furan-2 , 5-dion, smp. 155-160°C. ;EKSEMPEL 35 ;Analogt med eksempel 37, oppnår man fra pyrroldionproduktet fra eksempel 38 3-[8-amino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 310-315°C. ;EKSEMPEL 3 6 ;En oppløsning av 400 mg 3-[8-(t-butoksyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 50 ml DMF og 50 ml vann behandles med 2,5 g hydroksylaminhydroklorid og 2,k5 g kaliumkarbonat, og oppløsningen oppvarmes til 100°C. Oppløsningsmidlene avdampes og resten oppløses i diklormetan, vaskes med vann og tørkes. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten krystalliserer fra etylacetat/petroleter. Man oppnår 190 mg 3-[8-(t-butoksyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-10-yl]-l-hydroksy-4-(l-metyl-3-indolyl)pyrrol-2,5-dion, smp. 238-240°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) 2,4 g metansulfonsyreanhydrid og 2 ml trietylamin tilsettes under omrøring til en oppløsning av 2,01 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-metanol i 40 ml diklormetan ved nitrogenatmosfære. Efter 18 timer vaskes blandingen med mettet natriumbikarbonatopplsøning, tørkes og inndampes. 1,8 g av den oppnådde olje oppløses i 10 ml isopropanol og 5 ml 33 % vandig ammoniakk, og blandingen oppvarmes i 10 timer til 80°C. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten fordeles mellom diklormetan og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår l,3g 8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol, smp. 85-90°C. b) 1,09 g di-t-butyldikarbonat tilsettes under omrøring til en oppløsning av 890 mg 8-aminomety1-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2 -a] indol og 920 mg trietylamin i 60 ml diklormetan ved 0°C ved nitrogenatmosfære. Efter 72 timer vaskes den organiske fase med mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Resten krystalliseres fra petroleter. Man oppnår 1,03 g 8-(t-butoksyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol, smp. 80-85°C. c) 445 mg oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1 g av produktet fra b) i 20 ml dietyleter ved ;nitrogenatmosfære ved 0°C. Efter 1 time fjernes oppløs-ningsmiddelet under forminske trykk, og resten oppløses i diklormetan. 630 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 920 pl trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen røres i 72 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Det dannede faststoff krystalliseres fra dietyleter. Man oppnår 315 mg 3-[8-(t-butoksyformamidometyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 124-126°C. ;EKSEMPEL 37 ;Analogt med eksempel 33, oppnår man fra produktet fra eksempel 36 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-1-hydroksy-4-(l-metyl-3-indolyl)-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 280-282°C. ;EKSEMPEL 38 ;Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 26 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzo[b]tienyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 285-287"C. ;EKSEMPEL 39 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-2-(2-naftyl)furan-2,5-dion (oppnådd slik som beskrevet i siste avsnitt i eksempel 1, men under anvendelse av 2-naftyleddik-syre i stedet for l-metyl-3-indolyleddiksyre) 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-metylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naftyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 260-263"C. ;EKSEMPEL 40 ;Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 46 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-naftyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydroklorid, smp. >300°C. ;EKSEMPEL 41 ;Analogt med eksempel 10, oppnår man fra produktet fra eksempel 27 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-l-yl]-4-(1-naftyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 167-169°C. ;EKSEMPEL 42 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 1,3 g 3-[9-acetoksymetyl7,8,9,lO-tetrahydro-6H-azepino-[1,2-a]indol-11-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 520 mg 3-[7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroksymetyl-6H-azepino-[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 268-270°C. ;Utgangsfurandionet fremstilles som følger: ;a) En oppløsning av 18,9 g etylindol-2-karboksylat i 100 ml DMF tilsettes til en suspensjon av 2,64 g natriumhydrid i 50 ;ml DMF. Efter 1 time tilsettes dråpevis en oppløsning av 20,9 g etyl-5-bromvalerat i 100 ml DMF. Efter 48 timer helles blandingen i vann, ekstraheres med diklormetan og de samlede diklormetanekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 26,2 g etyl-1-(4-etoksykarbonyl-butyl)indol-2-karboksylat. ;b) En oppløsning av produktet fra a) i 50 ml THF tilsettes under omrøring til en suspensjon av 11,2 g kalium-t-butoksyd ;i 150 ml THF. Efter 36 timer inndampes blandingen, og resten helles i en blanding av vann og dietyleter. Den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metanol (9:1) gir et faststoff som omkrystalliseres fra etylacetat/n-heksan. Man oppnår 6,1 g etyl-7,8-dihydro-10-hydroksy-6H-azepino[1,2-a]indol-9-karboksylat, smp. 74-81<,C. ;c) En oppløsning av 5,5 g av produktet fra b) i 200 ml etanol behandles med 11 knivsodd Raney-nikkel og 400 ml ;vann. Blandingen oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte blanding filtreres og resten vaskes med etylacetat. Filtratet ekstraheres med etylacetat. De samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Man oppnår en olje som renses ved kromatogragi over silikagel med diklormetan. Man oppnår 2,5 g etyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-9- ;karboksylat, smp. 69-70°C. ;d) En oppløsning av produktet fra c) i 50 ml THF tilsettes dråpevis til en blanding av 0,45 g LiAlH4 i 20 ml THF. ;Blandingen røres i 2 timer og ekstraheres med dietyleter efter tilsetning av vann. De samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan gir 1,90 g 7,8,9,10-tetrahydro-9-hydroksymetyl-6H-azepino[l,2-a]indol, smp. 109-111°C. ;e) En oppløsning av 1,8 g av produktet fra d) i 100 ml dietyleter behandles ved 0°C med 1,70 g eddiksyreanhydrid og ;0,66 g pyridin. Efter 8 timer tilsettes ytterligere 5 g pyridin, og blandingen røres i 76 timer. Oppløsningsmidlene fjernes under forminsket trykk, og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan. Man oppnår 1,98 g 9-acetoksymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]-indol, smp. 65°C. ;f) En oppløsning av 1,90 g av produktet fra e) i 50 ml diklormetan avkjøes til 0°C og behandles med 1,03 g ;oksalylklorid. Efter 2 timer avdampes oppløsningsmiddelet, resten oppløses i diklormetan og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,5 g l-metylindol-3-eddiksyre og 1,86 g trietylamin i diklormetan. Blandingen inndampes og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan inneholdende 5 % metanol/volum. Det erholdte faststoff krystalliseres fra etylacetat/n-heksan. Man oppnår 1,55 g 3-[9-acetoksymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 164-166°C. ;EKSEMPEL 43 ;Analogt med eksempel 12, oppnår man fra 0,50 g 3-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 0,43 g 3-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. >300°C. ;Utgangsfurandionet oppnår man som følger: ;1,5 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en iskald oppløs-ning av 2,0 g 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol (J. Org. Chem. 33, 1968, 4286) i 50 ml diklormetan. Blandingen røres i 2 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum, og resten oppløses i diklormetan. Oppløsningen tilsettes til en oppløsning av 2,2 g l-metyl-3-indolyleddiksyre og 2,73 g trietylamin i 50 ml diklormetan. Blandingen røres og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med diklormetan, og man oppnår 1,0 g 3-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indolyl-ll-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 257-259°C. ;EKSEMPEL 44 ;En oppløsning av 150 mg av produktet fra eksempel 42 og 146 mg 2,6-lutidin i 50 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en oppløsning av 290 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid ved 0°C. Efter 3 timer tilsettes 25 ml 33% vandig ammoniakk, blandingen røres i 16 timer, ekstraheres derefter med diklormetan og de samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metan-ol/eddisyre/vann (90:18:3:2) gir 50 mg 3-[9-aminometyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino(1,2-a)indol-ll-yl)-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetat, smp. 215°C (spaltning). ;EKSEMPEL 45 ;En blanding av 40 mg av produktet fra eksempel 44, 20 ml natriumbikarbonat og 25 mg 3,5-dimetyl-N<2->nitro-l-pyrazol-l-karboksamid i 10 ml etanol oppvarmes i 16 timer ved tilbakeløp, inndampes derefter og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol (9:1). Man oppnår 15 mg 3-(l-metyl-3-indolyl)-4-[7,8,9,10-tetrahydro-9-(2-nitroguanidinometyl)-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 177-178°C. ;EKSEMPEL 46 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 0,20 g 3-[8-acetoksymetyl-7,8,9,lO-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) furan-2 , 5-dion 60 mg 3-[7,8,9,10-tetrahydro-8-hydroksymetyl-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2 , 5-dion, smp. 109-111°C. ;Utgangsfurandionet oppnår man som følger: ;a) En oppløsning av 5 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroksy-pyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat (fremstilt slik som ;beskrevet i eksempel 1) i 200 ml DMF behandles med 550 mg natriumhydrid. Blandingen røres ved nitrogenatmosfære, og derefter tilsettes en oppløsning av 3,6 g etylbromacetat i 50 ml DMF. Efter 16 timer helles blandingen i vann og ekstraheres med dietyleter. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 4,4 g etyl-8-etoksykarbonyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[1,2-a]indol-8-acetat. ;b) En oppløsning av 5,0 g av produktet fra a) i 200 ml THF tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av 2,0 g ;kalium-t-butoksyd i 50 ml THF. Blandingen røres og derefter tilsettes 1 ml iseddik. Blandingen helles i vann og ekstraheres med diklormetan. De samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol (95:5). Man oppnår 3,0 g dietyl-7,8-dihydro-10-hydroksy-6H-azepino-[l,2-a]indol-8,9-dikarbok-sylat. ;c) En blanding av 2,8 g av produktet fra b) og 0,5 g borsyre oppvarmes til 150°C og derefter til 170°C. Isvann ;tilsettes til den avkjølte blanding, og blandingen ekstraheres med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter tørkes og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol (95:5). Man oppnår 2,1 g etyl-7,8,9,10- ;tetrahydro-10-okso-6H-azepino[l,2-a]indol-8-karboksylat. ;d) 2,1 g av produktet fra c) oppløses i 80 ml etanol og behandles med 4 knivsodd Raney-nikkel og 50 ml vann. ;Blandingen oppvarmes i 4 timer ved tilbakeløp, avkjøles og filtreres. Resten vaskes med etylacetat, filtratene ekstraheres med etylacetat, de samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan gir 0,89 g etyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino-[1,2-a]indol-8-karboksylat. ;e) 0,85 g av produktet fra d) oppløses i 50 ml THF og tilsettes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 14 0 ;mig LiAlH4 i 50 ml THF. Efter tilsetning av vann ekstraheres blandingen med dietyleter. De samlede ekstrakter tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metanol (95:5) gir 0,70 g 7,8,9,10-tetrahydro-8-hydroksymetyl-6H-azepino[l,2-a]indol, smp. 90-91"C. ;f) 0,70 g av produktet fra e) behandles med 0,66 g eddiksyreanhydrid og 0,39 g pyridin i 50 ml dietyleter. 1 g ;pyridin og 1 g eddiksyre tilsettes og blandingen røres i 16 timer, inndampes og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan. Man oppnår 0,60 g 8-acetoksymetyl-7,8,9,lO-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol, smp. 77-79'C. ;g) Til en oppløsning av 0,60 g av produktet fra f) i 50 ml diklormetan tilsettes dråpevis 0,33 g oksalylklorid. Efter 2 timer ved 10°C inndampes oppløsningen og resten oppløses i diklormetan, og denne oppløsning tilsettes til en oppløsning av 0,49 g l-metylindol-3-eddiksyre og 0,59 g trietylamin i diklormetan. Efter 16 timer inndampes blandingen, og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol (95:5). Man oppnår 0,51 g 3-[8-acetoksymetyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 70°C. ;EKSEMPEL 47 ;En oppløsning av 60 mg av produktet fra eksempel 46 og 60 mg 2,6-lutidin i 25 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en oppløsning av 116 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 25 ml diklormetan ved 0°C. Efter 3 timer tilsettes 25 ml vandig ammoniakk til oppløsningen. Den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagelgir 30 mg 3-[8-aminometyl-7,8,9,lO-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl] -4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetat, smp. 162-163°C. ;EKSEMPEL 48 ;Til en oppløsning av 0,64 g av produktet fra eksempel 1 og ;0,4 ml 2,4,6-collidin i 20 ml diklormetan tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,75 g triflurometansulfonsyreanhydrid i 10 ml diklormetan ved 0°C. Efter 2,5 timer behandles blandingen med 3 ml piperidin og røres i 16 tiomer. Inndampning og kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metanol (fra 98:2 til 50:50) gir 340 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(1-piperidinometyl)pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion. Behandling av dette produkt med mettet hydrokloridoppløsning i etylacetat gir hydro-klbridet, smp. 294°C (spaltning). ;EKSEMPEL 49 ;Til en oppløsning av 0,8 g av produktet fra eksempel 1 og ;0,44 g 2,4,6-collidin i 30 ml diklormetan tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,9 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 10 ml diklormetan ved 0°C. Efter 1,5 timer behandles blandingen med 3,64 g diisopropylamin, røres i 16 timer og vaskes derefter med vann og mettet vandig natriumbikarbonatopp-løsning, tørkes og inndampes. Faststoffet oppløses i etylacetat og behandles med en mettet hydrokloridoppløsning i etylacetat. Fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum gir 260 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-(diisopropylaminometyl)- ;pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 187°C (spaltning). ;EKSEMPEL 50 ;En oppløsning av 1,0 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahyd-ropyrido [1, 2-a] indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)-furan-2,5-dion i 100 ml kloroform behandles med 13,8 ml heksametyldisilazan og 2,73 ml metanol og oppvarmes i 6 timer under omrøring ved nitrogenatmosfære til 50"C. Ytterligere 13,8 ml heksametyldisilazan og 2,73 ml metanol tilsettes, og oppvarmningen fortsettes i 16 timer. Det tilsettes ytterligere to ganger de samme mengder heksametyldisilazan og metanol, og blandingen holdes i 24 timer ved 50°C. 20 ml metanol tilsettes, og blandingen oppvarmes i 15 minutter ved tilbakeløp, avkjøles og inndampes, bunnfallet avfiltreres og blandes efter hverandre med etylacetat og metanol. Man oppnår 630 mg 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 234-237,,C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;1,7 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 3,3 g 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol i 200 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Efter 15 minutter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i diklormetan. 2,4 g 3-benzofuranyleddik-syre og 5,6 ml trietylamin tilsettes til denne oppløsning, og blandingen røres natten over, oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk og resten kromatograferes over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Krystallisasjon av resten fra etylacetat/petroleter gir 1,62 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)furan-2,5-dion, smp. 214-215°C. ;EKSEMPEL 51 ;En oppløsning av 300 mg av produktet fra eksempel 50 i 40 ml metanol behandles med 5 ml 2M natriumhydroksyd. Efter 10 minutter ansyrnes blandingen med 5 ml 2M saltsyre, og metanolen fjernes under forminsket trykk og resten fordeles mellom etylacetat og vann. Den organiske fase vaskes med natriumbikarbonatoppløsning og tørkes, oppløsningen inndampes og bunnfallet avfiltreres. Man oppnår 190 mg 3-(3-benzofuranyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetyl-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 246-248°C. ;EKSEMPEL 52 ;Analogt med eksempel 2 oppnår man fra produktet fra eksempel 51 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-benzofuranyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 210-212°C. ;EKSEMPEL 53 ;118 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 20 ml diklormetan ;behandles ved 0°C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 90 mg av produktet fra eksempel 22 og 45 mg kollidin i 20 ml diklormetan. Efter 45 minutter tilsettes 0,41 ml av en 40% oppløsning av dimetylamin i vann, blandingen røres i 1,5 timer, oppløsningen vaskes med vann og natriumbikarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes, og de dannede krystaller avfiltreres og tørkes. Man oppnår 60 mg 3-(3-benzo[b]-tienyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-dimetylaminometylpyrido[1,2-a]indol-l0-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 285-286°C. ;EKSEMPEL 54 ;546 mg trifluormetansulfonsyreanhydrid i 80 ml diklormetan behandles ved 0°C ved nitrogenatmosfære med en suspensjon av 400 mg av produktet fra eksempel 19 og 208 mg kollidin i 120 ;ml diklormetan. Efter 1 time tilsettes 1,9 ml 50% vandig dimetylamin, og blandingen røres i 3 timer, oppløsningsmid-delet fjernes, og resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol/aceton (88:10:2). Blanding med etylacetat fulgt av omkrystallisasjon fra metanol gir 295 mg 3-[2,3-dihydro-2-dimetylaminometyl-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluormetan-sulfonat, smp. 323-325',C. ;EKSEMPEL 55 ;En oppløsning av 400 mg 3-[8-cyano-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 12 ml DMF og 12 ml 33 % vandig ammoniakk oppvarmes i 3 timer til 140°C. Blandingen avkjøles og det dannede faststoff avfiltreres og tørkes. Man oppnår 275 mg 3-[8-cyano-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 312-313°C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;a) En suspensjon av 4,0 g av produktet fra eksempel 38a) i 4,4 ml vann og 84 ml aceton, avkjøles og 2,18 g trietylamin ;og derefter 2,56 g etylkloroformat tilsettes. Den dannede ;oppløsning røres ved nitrogenatmosfære. 0,9 mg 33 % vandig amoniakk tilsettes, og blandingen oppvarmes til romtemperatur. Ytterligere 0,5 ml 33 % vandig ammoniakk tilsettes, og omrøringen fortsettes. Oppløsningsmiddelet avdampes, resten ekstraheres med diklormetan og den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 2,98 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8-karboksamid, smp. 179-181°C. ;b) 991 mg trifluoreddiksyreanhydrid tilsettes dråpevis til en suspensjon av 1,0 g av produktet fra a) i 15 ml dioksan ;ved 10°C. Blandingen fordeles mellom diklormetan og vann, den organiske fase tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk. Den dannede olje kromatograferes over silikagel med etylacfetat(petroleter (1:1). Man oppnår ;740 mg 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-karbonitril, smp. 116-118°C. c) 518 mg oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 800 mg av produktet fra b) i 100 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten oppløses i diklormetan. 771 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 1,24 g trietylamin tilsettes til denne oppløsning, blandingen røres natten over, oppløsningsmiddelet fjernes derefter under forminsket trykk og resten renses ved kromatografi over silikagel med 10% metanol i diklormetan. Fraksjonen som inneholder det ønskede produkt, inndampes og krystallene avfiltreres og tørkes. Man oppnår 560 mg 3-[8-cyano-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-S-indolyl) -furan-2 , 5-dion, smp. 309-311°C. ;EKSEMPEL 56 ;Gassformet hydroklorid blåses inn i en oppløsning av 200 mg av produktet fra eksempel 55 i 250 ml metanol ved 0°C. Oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten oppløses i 50 ml diklormetan og 250 ml etanol. Ammoniakk blåses inn i oppløsningen, og oppløsningsmiddelet avdampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). Blanding med etylacetat gir 75 mg 3-[8-amidino-6,7,8,9-tetrahydropy-rido [1, 2-a] indol-10-yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2, 5-dion-hydroklorid, smp. 237-239°C. ;EKSEMPEL 57 ;En oppløsning av 50 mg 3-[8-karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydropyr-ido [1 , 2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 4 ml DMF og 4 ml 33 vandig ammoniakk oppvarmes til 40°C. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og tørkes. Mesteparten av oppløsningsmid-delet avdampes og det dannede bunnfall avfiltreres og tørkes. Man oppnår 20 mg 3-[8-[karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydr-opyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3~indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 315-316°C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;178 mg oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 300 mg av produktet fra eksempel 55a) i 40 ml diklormetan ved nitrogenatmosfære. Derefter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk og resten oppløses i diklormetan. 265 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 424 mg trietylamin tilsettes, og blandingen røres i 60 timer, oppløsningsmid-delet fjernes under forminsket trykk og resten renses ved kromatografi over silikagel med 10 % metanol i diklormetan. Krystallisasjon fra etylacetat gir 70 mg 3-[8-karbamoyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion, smp. 307-309"C. ;EKSEMPEL 58 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-metoksy-l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-metoksy-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 300-303°C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;0,4 ml oksalylklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 906 mg 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol i 35 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Derefter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten opp-løses i diklormetan. 940 mg 5-metoksy-l-metyl-3-indolyled-diksyre og 1,16 ml trietylamin tilsettes, og blandingen røres i 40 timer, oppløsnigsmiddelet fjernes under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:2). Krystallisasjon fra etylacetat/petroleter gir 250 mg 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-metoksy-l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion, smp. 259-26l°C. ;EKSEMPEL 59 ;Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 65 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-l0-yl]-4-(5-metoksy-1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrro1-2,5-dion-hydroklorid, smp. 268-270°C. ;EKSEMPEL 60 ;Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-brom-l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-brom-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 316-318°C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;a) 500 mg av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje tilsettes til en oppløsning av 1 g 5-bromindol-3-eddiksyre i 50 ml THF, og blandingen røres ved nitrogenatmosfære i 1 time. 820 mg metyljodid tilsettes, og blandingen røres i 24 timer ved nitrogenatmosfære. 5 ml vann tilsettes og oppløsningsmiddelet fjernes under forminsket trykk, resten behandles med 2M saltsyre og det dannede bunnfall avfiltreres, vaskes med n-heksan og tørkes. Det dannede faststoff omkrystalliseres fra dietyleter. Man oppnår 5-brom-l-metyl-3-indolyleddiksyre, smp. 192-194°C. b) 500 mg oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 900 mg av produktet fra a) i 100 ml dietyleter ved nitrogenatmosfære. Derefter inndampes oppløsningsmiddelet, og resten oppløses i diklormetan. 800 mg av produktet fra a) og 810 mg trietylamin tilsettes, og blandingen røres i 48 timer, oppløsningsmiddelet fjernes derefter under forminsket trykk, og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1). Krystallisasjon av det dannede faststoff fra etylacetat gir 400 mg 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(5-brom-l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 215-220°C. ;EKSEMPEL 61 ;Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 67 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-l0-yl]-4-(5-brom-l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. >310°C. ;EKSEMPEL 62 ;En oppløsning av 200 mg 3-[7-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyr ido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-mety1-3-indoly1)-furan-2,5-dion i 2 ml DMF og 1 ml 33 % vandig ammoniakk oppvarmes til 140°C, derefter tilsettes til den avkjølte oppløsning 1 ml av en 2M natriumhydroksydoppløsning, og blandingen røres i 2 timer, ansyrnes derefter med 2M saltsyre og inndampes. Resten fordeles mellom etylacetat og vann, og den organiske fase tørkes, oppløsningsmiddelet inndampes og det dannede faststoff blandes med etylacetat. Man oppnår 115 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-7-(2-hydroksyetyl)-pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 236-238°C. ;Utgangsfurandionet oppnås som følger: ;a) 400 mg av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje tilsettes til en oppløsning av 2,24 g trietyl-fosfonoacetat i 40 ml dimetoksyetan ved nitrogenatmosfære. Derefter avkjøles oppløsningen til 0°C, og 1,85 g av produktet fra eksempel 35d) i 10 ml dimetoksyetan tilsettes. Blandingen røres natten over og inndampes, resten oppløses i diklormetan, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med dietyleter/- petroleter (1:3). Man oppnår 1,55 g av en blanding av etyl-(E) og (Z)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-yliden)-acetat. En oppløsning av 1,4 g av dette produkt i etanol ;rystes med 280 mg 10 % Pd/C ved hydrogenatmosfære, katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes. Man oppnår 1.2 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-7-acetat, smp. 66-68°C efter krystallisasjon fra dietyleter/petroleter. ;b) En oppløsning av 1,2 g av produktet fra a) i 100 ml dietyleter behandles med 3,5 ml av en IM oppløsning av ;LiAlH4 i dietyleter og blandes efter 1 times omrøring med 50 ml vandig ammoniumklorid. Blandingen ekstraheres med dietyleter, og den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår 1,01 g 6,7,8,9-tetrahydro-7-(2-hydroksyetyl)pyrido-[1,2-a]indol, smp. 70-72'C efter krystallisasjon fra dietyleter/petroleter. ;c) En oppløsning av 1,04 g av produktet fra b) i 30 ml diklormetan behandles med 6 ml eddiksyreanhydrid i 3 ml ;pyridin, og oppløsningen røres ved nitrogenatmosfære, blandingen inndampes til tørrhet og resten oppløses i diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2M saltsyre og med vann, tørkes og inndampes. Resten renses ved kromatografi over silikagel med dietyleter/petroleter (1:4). Man oppnår 550 mg 7-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol. d) 250 \ xl oksalylklorid tilsettes til en oppløsning av 670 mg av produktet fra c) i 12 ml diklormetan ved nitrogenatmosfære. Derefter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk, og resten oppløses i diklormetan. 493 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 527 mg trietylamin tilsettes, og blandingen røres, derefter fjernes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk og resten renses ved kromatografi over silikagel med etylacetat/petroleter (1:2). Man oppnår 350 mg 3-[7-(2-acetoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 182-184<*>C efter krystallisasjon fra etylacetat.

EKSEMPEL 63

Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 62 3-[7-(2-aminoetyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid, smp. 240-242°C.

EKSEMPEL 64

Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksypyrido[1,2-a]-indol-10-yl]4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetyl-2-metoksypyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 195-197°C.

Utgangsfurandionet oppnås som følger:

a) 2 g av en 60 % natriumhydrid-dispersjon i mineralolje vaskes ved dekantering med n-heksan og suspenderes i 100 ml

DMF ved nitrogenatmosfære. En oppløsning av 10 g etyl-5-metoksyindol-2-karboksylat i 100 ml DMF tilsettes, og blandingen røres. Derefter tilsettes 9,8 g etyl-4-brom-butyrat, og blandingen røres i 2 timer, avkjøles og behandles med 50 ml IM saltsyre og 400 ml vann. Blandingen ekstraheres med dietyleter, og de samlede ekstrakter vaskes med natriumkloridoppløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. En oppløsning av den erholdte olje i THF tilsettes til en blanding av 5,2 g kalium-t-butoksyd i 200 ml THF ved nitrogenatmosfære. Derefter avkjøes blandingen og nøytraliseres med IM saltsyre. Vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med dietyleter. De samlede ekstrakter vaskes med vann og natriumkloridoppløsning og tørkes. Avdampning av oppløsningsmiddelet og krystallisasjon av resten fra etylacetat gir 6,7 g etyl-6 , ■7-dihydro-9-hydroksy-2-metoksypyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat, smp. 157-160"C.

b) 5 g av produktet fra a) i 200 ml etanol behandles ved nitrogenatmosfære med 10 knivsodd Raney-nikkel og 10 ml vann. Suspensjonen oppvarmes ved tilbakeløp, avkjøles og filtreres. Faststoffet vaskes med etylacetat og de flyktige bestanddeler fjernes i vakuum fra de samlede filtrater. Den vandige suspensjon ekstraheres med etylace- tat, de samlede ekstrakter vaskes med natriumkloridopp- løsning og tørkes. Avdampning av oppløsningsmiddelet og krystallisasjon av resten fra metanol gir 2,41 g etyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksypyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat, smp. 104-105°C.

c) En oppløsning av 2,3 g av produktet fra b) i 25 ml THF tilsettes til en suspensjon av 260 mg LiAlH4 i 20 ml THF ved

nitrogenatmosfære. Derefter behandles blandingen med 10 ml etylacetat fulgt av 20 ml vann, ansyrnes med IM saltsyre til pH3 og ekstraheres med dietyleter. De samlede ekstrakter vaskes med vann og tørkes. Avdampning av oppløsningsmid-delet gir 1,85 g 6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksy-pyrido[l,2-a]indol-8-metanol, smp. 95-96°C efter krystallisasjon fra etylacetat/n-heksan.

d) 1 g av produktet fra c) i 10 ml pyridin behandles med 1,5 g eddiksyreanhydrid. Derefter avdampes oppløsningsmid-delet, resten fordeles mellom dietyleter og 5 % vandig

ammoniumklorid, den organiske fase vaskes med natriumklorid-oppløsning, tørkes og inndampes. Krystallisasjon av resten fra dietyleter/n-heksan gir 0,84 g 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksypyrido[1,2-a]indol, smp. 98-100°C.

e) En suspensjon av 800 mg av produktet fra d) i 25 ml dietyleter behandles med 0,27 ml oksalylklorid ved nitrogenatmosfære, derefter avdampes oppløsningsmiddelet, resten oppløses i 20 ml diklormetan og behandles med 555 mg N-metylindol-3-eddiksyre og 0,8 ml trietylamin. Blandingen røres i 65 timer og derefter avdampes oppløsningsmiddelet under forminsket trykk. Kromatografi av resten over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1) gir 380 mg 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksypyrido-[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, smp. 131-

133°C (spatning) efter krystallisasjon fra toluen/n-heksan.

EKSEMPEL 65

Analogt med eksempel 2, oppnår man fra produktet fra eksempel 64 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksy-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrokloird, smp. 235-238°C (spatning).

EKSEMPEL 66

a) En oppløsning av 150 mg av produktet fra eksempel 20 i diklormetan behandles ved nitrogenatmosfære med 135 mg

1,1'-tiokarbonyldiimidazol og vaskes derefter i 17 timer med vann og tørkes. Oppløsningsmiddelet avdampes og resten krystalliseres fra etylacetat. Man oppnår 150 mg 3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyltiokarbonyl)pyrazino-[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 244-247°C.

b) En oppløsning av 140 mg av produktet fra a) i 10 ml DMF behandles med 20 ml 33 % vandig ammoniakk. Efter 17 timer

filtreres suspensjonen, og faststoffet vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 95 mg 3-{l,2,3,4-tetrahydro-2-tiokar-bamoylpyrazinofl,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 278°C (spaltning).

EKSEMPEL 67

En oppløsning av 150 mg av produktet fra eksempel 20 i 50 ml diklormetan behandles med 3 ml eddiksyreanhydrid og 3 ml trietylamin og vaskes efter 17 timer med vann. Den organiske fase tørkes og inndampes, resten oppløses i diklormetan og behandles med 0,08 ml dietylamin. Efter 17 timer inndampes oppløsningen. Krystallisasjon av resten fra diklormetan/n-heksan gir 80 mg 3-[2-acetyl-l,2,3,4-tetrahyd-ropyrazino[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 308-310°C.

EKSEMPEL 68

Analogt med eksempel 67, oppnår man fra produktet fra eksempel 2 3-[8-acetamidometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 270-273°C.

EKSEMPEL 69

En oppløsning av 150 mg av produktet fra eksempel 20 i 40 ml diklormetan behandles med 40 mg trietylamin og 44 mg metansulfonylklorid. Efter 17 timer vaskes blandingen med vann, den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med etylacetat-/n-heksan (2:1) og etylacetat gir 95 mg 3-[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 298-301°C (spaltning).

EKSEMPEL 70

En oppløsning av 3,0 g av produktet fra eksempel 1 i 100 ml THF tilsettes til en suspensjon av 1,8 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF ved O^. Blandingen oppvarmes i 16 timer ved tilbakeløp, avkjøles, behandles med 10 ml vann og ekstraheres med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter vaskes med vandig natriumbinarbonat, tørkes og inndampes. Kromatografi av det dannede faststoff over silikagel med diklormetan/metanol (95:5) gir a) 400 mg 1,5-dihydro-3[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetyl-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-2H-pyrrol-2-on, smp. 205-207°C og b) 160 mg 1,5-dihydro-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydrok-symetylpyrido[l,2-a]indol-10-yl]-3-(l-metyl-3-indolyl)-2H-pyrrol-2on, smp. 201,203°C.

EKSEMPEL 71

Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 0,5 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-trifluormetylfenyl)furan-2,5-dion 110 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido[1,2-a]indol-io-yl] -4- (3-trifluormetylfenyl) -lH-pyrrol-2 , 5-dion, smp. 77-79°C.

Utgangsfurandionet oppnås som følger:

1,7 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en til 0-4"C avkjølt oppløsning av 3,0 g 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol i 50 ml diklormetan. Efter 2 timer avdampes oppløsningsmiddelet og resten oppløses i diklormetan. Oppløsningen tilsettes til en oppløsning av 2,7 g (oc,cx,a-trifluor-m-tolyl)eddiksyre og 3,2 g trietylamin i 70 ml diklormetan. Blandingen røres i 16 timer og inndampes. Resten kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol (95:5). Man oppnår 700 mg 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(3-trifluormetylfenyl)furan-2,5-dion, smp. 176-177°C.

EKSEMPEL 72

Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 1,0 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoksyfenyl)furan-2,5-dion 150 mg 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 228"C (spaltning).

Utgangsfurandionet oppnås som følger:

1,7 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en til 0-4°C avkjølt oppløsning av 3,0 g 8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol i 50 ml diklormetan. Efter 2 timer avdampes oppløsningsmiddelet, og resten oppløses i diklormetan. Oppløsningen tilsettes til en oppløsning av 2,24 g p-metoksyfenyleddiksyre og 3,2 g trietylamin i 70 ml diklormetan, blandingen røres i 16 timer og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metanol (95:5) gir 2 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropy-rido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoksyfenyl)furan-2,5-dion, smp. 79-82°C.

EKSEMPEL 73

Analogt med eksempel 1, 1. avsnitt, oppnår man fra 0,8 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]4-(2-klorfenyl)furan-2,5-dion 120 mg 3-(2-klorfenyl)-4-[6,7,8,9-tetrahydro-8-hydroksymetylpyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 232-233°C.

Utgangsfurandionet oppnås som følger:

2,2 g oksalylklorid tilsettes dråpevis til en iskald oppløsning av 4 g 8-acetoksymetyl-6,7,8-9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol i 50 ml diklormetan. Efter 2 timer avdampes oppløsningsmiddelet og resten oppløses i diklormetan. Denne oppløsning tilsettes til en oppløsning av 3,0 g 2-klorfenyl-eddiksyre og 4,0 g trietylamin i diklormetan. Blandingen røres i 16 timer og inndampes. Kromatografi av resten over silikagel med diklormetan/metanol (95:5) gir 0,9 g 3-[8-acetoksymetyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-klorfenyl)furan-2,5-dion, smp. 168-171'C.

EKSEMPEL 74

Analogt med eksempel 44, oppnås fra 80 mg av produktet fra eksempel 78 30 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido-fl , 2-a] indol-10-yl ] -4- (3-trif luormetylf enyl) -lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 202-204°C.

EKSEMPEL 75

Analogt med eksempel 44, oppnår man fra 100 mg av produktet fra eksempel 72 88 mg 3-(8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(4-metoksyfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 195-196°C.

EKSEMPEL 76

Analogt med eksempel 46, oppnår man fra 80 mg av produktet fra eksempel 73 57 mg 3-[8-aminometyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(2-klorfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 2 06-208°C (spaltning).

Følgende galeniske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte:

EKSEMPEL A

ELSEMPEL B

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen eller hydroksy; R<3> er naftyl, fenyl, med halogen, alkoksy eller CF3 substituert fenyl, eller benzo[b]tienyl, benzofuranyl eller eventuelt med halogen eller alkoksy substituert l-metyl-3-indolyl; R4, R<5> og R<6> er hydrogen eller alkoksy; R<7> er hydrogen; R<1> er en gruppe med formel -(CH2)p-R<9> eller -(CH2)q-R<10>; R<9> er hydrogen, alkylkarbonyl, cyano, amidino, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, aminokarbonyl eller aminotiokarbonyl; R<10> er hydroksy, alkoksy, halogen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylamino, azido, formamido, benzoylamino, alkanoylamino, alkylsulfonylamino, alkyltio, aminokarbonylamino, isotiocyanato, alkylkarbonyloksy, alkylsulfonyloksy, piperidino eller en gruppe med formel -U-C(V)-W; U er et S-atom eller NH; V er gruppen NH, NN02, NCN eller CHN02; W er amino, mono-eller dialkylamino; en av X og Y er et O-atom og den andre er 0 eller (H,H); Z er gruppen CH eller et N- atom; m er 1, 2 eller 3, p og q er et tall fra 0 til 5, og n er 1 eller 2, med den betingelse at m og q er et tall fra 2 til 5, når Z er et N-atom; hvorved "alkyl" alene eller i kombinasjon betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med inntil 4C-atomer, samt farmasøytisk anvendbare salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, karakterisert ved at man a) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X og Y er oksygen, omsetter en forbindelse med den generelle formel (II) hvor R1, R3, R4, R<5>, R6, R<7>, Z, n og m har den i krav 1 angitte betydning, med ammoniakk under trykk, eller med heksametyldisilazan og metanol til en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, eller med hydroksylamin til en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, eller med hydroksylamin til en forbindelse med formel I, hvor R er hydroksy, eller b) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor en av X og Y er oksygen og den andre er (H,H), reduserer en forbindelse med formel I, hvor X og Y er oksygen, med litiumaluminiumhydrid, og om ønsket, funksjonelt omdanner en i en oppnådd forbindelse med formel I foreliggende reaksjonsdyktig gruppe, nemlig omdanner en gruppe alkyl-COO-(CH2)q- med en base til en gruppe HO-(CH2)q-, omdanner sistnevnte gruppe ved behandling med trifluormetansulfonsyreanhydrid og deretter med ammoniakk, et mono-, di- eller tri-alkylamin hhv. med piperidin til en gruppe -(CH2)q-R<10>, hvor R<10> er eventuelt mono-, di- eller tri-alkylert amino eller piperidino; omsetter en gruppe -(CH2)g-OH med et alkansulfonsyreanhydrid; omvandler en erholdt gruppe alkyl-S03-(CH2)q-OH med et alkansulfonsyreanhydrid; omdanner en erholdt gruppe alkyl-S03-(CH2)g- med ammoniakk til dimetylformamid med et alkalimetallazid hhv. med tiourin-stoff til en gruppe -(CH2)g-R1<0>, hvor R1<0> er formamido, azido hhv. -SO(NH)NH2; hydrerer katalytisk en gruppe - (CH2)g-N3 til en gruppe -(CH2)g-NH2; omdanner en gruppe alkyl-OCONH-(CH2)g- med en syre til en gruppe -(CH2)g-NH2; overfører sistnevnte gruppe N-Ci_4-alkanoylert eller ved hjelp av 3,5-dimetyl-N<2->nitro-l-pyrrazolyl-l-karboksamid hhv. ved hjelp av 1,1-tiokarbonyldiimidazol til en gruppe -(CH2)g-NHC(NH)NN02 hhv. -(CH2)q-NCS; overfører en gruppe -(CH2)p-CN med hydrogenklorid og deretter med ammoniakk til en gruppe -(CH2)p-C(NH)NH2; acylerer en forbindelse, hvori Z er et N-atom og R<1> er hydrogen, til en forbindelse hvori R<1 >er alkyl-CO- eller fenyl-OCO- eller omdanner ved hjelp av et alkansulfonylklorid, ved hjelp av et trifluoracetamidoalkanoylklorid og ammoniakk, ved hjelp av 1,1-karbonyldiimidazol og ammoniakk hhv. ved hjelp av 1,1-tiokarbonyldiimidazol og ammoniakk til en forbindelse hvori R1 er alkyl-S02-, -CO-alkyl-NH2, -CONH2 hhv. CSNH2, og om ønsket, omdanner en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt med en base, eller omdanner en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendbart salt med en syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ved fremstilling av 3-[8-(aminomety1)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion og 3-[6,7,8,9-tetrahydro-8-[(dimetylamino)metyl]pyrido-(1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.