JP2009518356A

JP2009518356A - Ｖｒ１受容体のアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体

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Publication number: JP2009518356A
Application number: JP2008543816A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・ジェイムズ・カルショー; クリストファー・トーマス・ブレイン; エドワード・キャロル・ジアドゥレウィッツ; リー・エドワーズ; テランス・ウィリアム・ハート; ティモシー・ジョン・リッチー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2006-12-05
Publication date: 2009-05-07
Also published as: RU2008127171A; AU2006323982A1; KR20080069671A; EP1963334A1; GB0524808D0; US20080312316A1; CN101321765A; WO2007065888A1; US7732435B2; CA2629608A1; BRPI0619422A2

Abstract

本発明は、新規の遊離形または塩の形態の式：
【化１】

[式中、全ての記号は本明細書中で定義した通りである。]のヘテロ環化合物、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬に関する。

Description

本発明は、新規ヘテロ環状化合物、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

より特定的には、本発明は、遊離形または塩の形態の式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルであり；
Ｒ_２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており；

Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはベンジルであり、そのフェニル基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており；そして
Ｒ_５およびＲ_６は、一体となって、それらが結合している３員の部分：−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と一体となって、５員、６員、７員または８員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されているヘテロ環式環を表し、該ヘテロ環式環は、１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子の何れかを含むか、またはさらに２個の環窒素原子を含み、ここで、環酸素または硫黄原子はそれぞれ、２個の環炭素原子と結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびオキソからなる群から選択される。]
の化合物に関する。

少なくとも１個の不斉炭素原子が式Ｉの化合物中に存在するならば、該化合物は、光学活性な形態または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在してもよい。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。

ハロゲン(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表す。
アリールは、ナフチル、または好ましくはフェニルである。それはまた、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合し得る(その結果例えばキノリニルまたはインドリル基を形成する)。

ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香族性５員環または６員環であり、例えばピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジルまたは好ましくはピリジルである。それはまた、シクロアルキルまたは芳香環またはヘテロ芳香環と縮合し得る(その結果例えばキノリニルまたはインドリル基を形成する)。

１個以上の炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分は何れも、直鎖または分枝鎖である。
別に定義しない限り、炭素含有基、部分または分子は、１から８個、好ましくは１から６個、より好ましくは１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含む。

独立して、集合的に、または何れかの組み合わせまたはサブコンビネーションで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、
(１) Ｒ_１が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルであり、
好ましくはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、
より好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
好ましくはイソプロピルである；

(２) Ｒ_２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、該基が、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており、
好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、オキサゾリルまたはチアゾリル基であり、該基が、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−によって置換されており、
より好ましくはフェニル(ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている)であり、
好ましくはフェニル(ハロゲンまたはシアノによって一置換されている)であり、
より好ましくはフェニル(クロロまたはシアノによって一置換されている)であり、
好ましくはフェニル(４位でクロロまたはシアノによって一置換されている)である；

(３) Ｒ_３が、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、
好ましくは水素である；
(４) Ｒ_４が、水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはベンジルであり、そのフェニル基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており、
好ましくは水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはベンジルであり、
より好ましくは水素またはホルミルであり、
好ましくは水素である；

(５) Ｒ_５およびＲ_６が、一体となって、それらが結合している３員の部分：−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と一体となって、５員、６員、７員または８員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されているヘテロ環式環を表し、該ヘテロ環式環が、１個の環窒素原子および所望によりそれぞれさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子、あるいは２個のさらなる環窒素原子を含み、また該ヘテロ環式環において、環酸素原子または環硫黄原子がそれぞれ、２個の環炭素原子と結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびオキソからなる群から選択され、
好ましくはＲ_５およびＲ_６が、一体となって、それらが結合している３員の部分：−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と一体となって、５員、６員または７員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されているヘテロ環式環を表し、該ヘテロ環式環が、１個の環窒素原子および所望によりそれぞれさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子またはさらに２個の環窒素原子を含み、また該ヘテロ環式環において、環酸素または硫黄原子はそれぞれ、２個の環炭素原子と結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびオキソからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｘ−Ｏ− (Ibb){ここで、−Ｘ−が−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ_２)_ａ−であり、ａが２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Ibb中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりオキソによって一置換されているか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ａ)＝Ｃ(Ｒ_ｂ)− (Idd){ここで、Ｒ_ａが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ_ｂが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｎ− (Iee){ここで、Ｒ_ｃが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｆ)− (Ig){ここで、Ｒ_ｆがハロゲンである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｎ− (Ih)を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒ_ｇ)Ｈ− (Iii){ここで、Ｒ_ｇが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表し、
好ましくはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｘ−Ｏ− (Ibb){ここで、−Ｘ−が、−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ_２)_ａ−であり、ａが２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Ibb中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりオキソによって一置換されているか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ａ)＝Ｃ(Ｒ_ｂ)− (Idd){ここで、Ｒ_ａが水素であり、そしてＲ_ｂがＣ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｎ− (Iee){ここで、Ｒ_ｃが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄが水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｆ)− (Ig){ここで、Ｒ_ｆがハロゲンである。}を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｎ− (Ih)を表すか、
あるいはＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒ_ｇ)Ｈ− (Iii){ここで、Ｒ_ｇが水素である。}を表す、
遊離形または塩の形態の式Ｉの化合物に関する。

特に好ましい態様において、本発明は、下記の実施例で記載した１個以上の遊離形または塩の形態の式Ｉの化合物に関する。

本発明は、また、遊離形または塩の形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_ａ−Ｏ− (Iaa){ここでａが２または３であり、かつ何れのメチレン基も、部分Iaa中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ia)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味を有し、そしてＮ−Ｒ_５ａは、部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_ａ−ＯＨ (Iaaa){ここで、ａは２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Iaaa中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す。]の化合物を、分子内環化すること；または

ｂ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が、部分：Ｎ−Ｘ−Ｏ− (Ibb){ここで、−Ｘ−は−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ_２)_ａ−であり、ａは２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Ibb中の他の全てのメチレン基から独立であり、所望によりオキソによって一置換されているか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す、式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ib)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、式：Ｘ_１−Ｘ−Ｘ_２ (Ibbb)[式中、Ｘ_１はハロゲンであり、Ｘ_２はハロゲンであり、そして−Ｘ−は部分Ibbについて示された意味の一つを有する。]の化合物と反応させること；または

ｃ) Ｒ_４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、
Ｒ_４が水素とは異なる式Ｉの化合物をＲ_４が水素である式Ｉの化合物に変換すること、または

ｄ) Ｒ_４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、
式(Id)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６が式Ｉについて示された意味の一つを有し、そしてＲ_４ａは保護基である。]の化合物において、保護基Ｒ_４ａを除去すること；または

ｅ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって、部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｎ− (Iee)を表し、Ｒ_ｃが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ie)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、式：ＨＯ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｏ (Ieee)[式中、Ｒ_ｃは部分Ieeについて示された意味を有する。]の化合物と反応させること、または

ｆ) Ｒ_４が水素であり、そしてＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって、部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(If)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式Ｉについて示された意味の一つを有し、Ｒ_ｄは部分Iffについて示された意味の一つを有し、そしてＲ_ｅは、２,４,６−トリメチルフェニルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシである。]の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させること；または

ｇ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｆ)− (Ig){ここで、Ｒ_ｆがハロゲンである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄが水素である。}を表す式Ｉの化合物をハロゲン化すること；または

ｈ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｎ− (Ih)を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ie)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、亜硝酸ナトリウムと反応させること；または

ｉ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒ_ｇ)Ｈ− (Iii){ここで、Ｒ_ｇが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ii)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有し、そしてＮ−Ｒ_５ｂおよびＲ_６−は、一体となって、部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｇ)− (Iiii){ここで、Ｒ_ｇは、部分Iiiについて示された意味の一つを有する。}を表す。]の化合物において、該−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｇ)−の二重結合を水素化すること；または

ｊ) Ｒ_２が４−シアノフェニルである式Ｉの化合物を製造するために、
Ｒ_２が４−クロロフェニルである式Ｉの化合物を、Ｒ_２が４−シアノフェニルである式Ｉの化合物に変換すること；
そして、方法ａ)からｊ)のそれぞれで、式Ｉの最終化合物を遊離形または塩の形態で単離すること；
を特徴とする方法に関する。

本明細書中で記載された全ての段階は、既知の反応条件下で、好ましくは特記した条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下(該溶媒または希釈剤は好ましくは例えば反応剤に対して不活性であって、かつこれらを溶解することが可能である)、また、触媒、縮合剤または中和剤(例えばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤、例えばＨ^＋の形態)の非存在下または存在下で、反応および／または反応剤のタイプによって、低温下、常温下、または高温下で、例えば−１００℃から約２５０℃の範囲で、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲で、例えば−８０℃から６０℃の範囲で、室温で、−２０℃から４０℃で、または用いられた溶媒の沸点で、大気圧下で、または密封容器中適切であれば圧力下で、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴン下または窒素下、所望によりマイクロ波照射下で行われ得る。

該反応は、慣用の方法に従って、例えば下記の通り行われ得る。
方法ａ)：分子内環化は、例えば塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノン)中、０℃から２００℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波照射下で行われる。

方法ｂ)：該反応は、例えば、塩基(例えばトリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノン)中、−２０℃から１８０℃の範囲の温度で行われる。

方法ｃ)：該変換は、例えば、酸(例えば塩酸)の存在下、適切な溶媒(例えばアルコール、例えばメタノール)中、０℃から２００℃の範囲の温度で行われる。

方法ｄ)：基Ｒ_４ａの除去は、例えば、適切な触媒(例えばパラジウム／活性炭)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはエタノール)中、−２０℃から１８０℃の範囲の温度で、水素化することによって行われる。

方法ｅ)：該反応は、例えば、０℃から２００℃の範囲の温度で、所望により酸(例えば塩酸)の存在下で行われる。

方法ｆ)：該反応は、例えば、酢酸アンモニウムおよび脱水剤(例えば硫酸マグネシウムまたはモレキュラー・シーブ)の存在下、適切な溶媒(例えばエタノール、トルエンまたはキシレン)中、０℃から２５０℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波照射下で行われる。

方法ｇ)：該ハロゲン化は、例えば、適当なハロゲン・ドナー(例えばヨウ素)の存在下、塩基(例えば水酸化カリウム)の存在下、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノン)中、−２０℃から１８０℃の範囲の温度で行われる。

方法ｈ)：該反応は、例えば、酸(例えば酢酸)の存在下、−２０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。

方法ｉ)：該水素化は、例えば、適当な水素ドナー(例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素)の存在下、適切な溶媒(例えばメタノール)中、および−２０℃から１２０℃の範囲の温度で行われる。

方法ｊ)：該変換は、例えば、シアン化金属(例えばシアン化亜鉛)の存在下、パラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))の存在下、所望によりフェロセン(例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)の存在下、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノン)中、０℃から２５０℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波照射下で行われる。

詳細な反応条件は実施例で記載されている。
反応混合物の後処理および得られた化合物の精製は、既知の手順に従って行われ得る。
塩は遊離化合物から既知の方法で製造され、またその逆も行い得る。

式Ｉの化合物はまた、さらに慣用のプロセスによって製造され得る。該プロセスは、本発明のさらなる態様であり、例えば実施例に記載された通りである。

遊離形およびその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物(以後本発明の薬物と記載される)は、in vitro試験および動物試験をおこなった際に有益な薬理学的性質を示し、従って、医薬として有用である。

特に、本発明の薬物は、ヒト、ラットまたはモルモットの一過性受容体電位バニロイド受容体１(ＴＲＰＶ１受容体、バニロイド受容体１、ＶＲ１またはカプサイシン受容体としても知られている)のアンタゴニストであり、そのことは、例えば下記に示したように、本発明の薬物がカプサイシンを阻害し、ＴＲＰＶ１イオンチャネルの低ｐＨ活性化を阻害し得ることによって示される。

チャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１(ＣＨＯ−Ｋ１)細胞を、それぞれヒトの、ラットの、またはモルモットのＴＲＰＶ１受容体の何れかを発現するようトランスフェクトし、ヌクレオシドを含まず、ウシ胎児血清(１０％)、２ｍＭＬ−グルタミン、１００IU/mL ペニシリン、１００μg/ml ストレプトマイシンおよび３５０〜７００μg/ml ジェネテシンを加えた最少基本培地(ＭＥＭ)−α培地中で成長させた。全ての試薬はInvitrogenにより供給された。細胞をＴ−１７５フラスコまたはCostar黒色透明底９６ウェル・ビュー・プレート中で成長させ、３７℃で、９０％加湿インキュベーター中で、５％ＣＯ_２および９５％空気の雰囲気で維持した。細胞を週２回１：１０から１：２０の比で継代し、定常成長を維持した。実験において、細胞を約８０％コンフルエントで収穫し、１００μＬ培地中、４０,０００細胞／ウェルで播いて、終夜増殖させた。

カルシウム動員アッセイ
カプサイシンアッセイの日に、培地を吸引し、細胞を１００μｌの１０ｍＭＮ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−[２−エタン−スルホン酸](ＨＥＰＥＳ)緩衝ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)(ｐＨ７.４)で洗浄した。次いで細胞を２.３μＭの放射測定カルシウム結合色素ｆｕｒａ−２／ＡＭ(Molecular Probes)と共に４０分間インキュベートし、０.０１％ pluronic F-127を含むＨＥＰＥＳ緩衝ＨＢＳＳを得る。ｐＨアッセイのために、ＨＥＰＥＳを除き、ＨＢＳＳのｐＨを７.４に調節した。１００μｌのアッセイ緩衝液で２回洗浄後、１００μｌの試験化合物(ＨＢＳＳ中で調製, ｐＨ７.４)と共に、デュプリケートで、０.００１から３０μＭの濃度で、細胞を１０分間インキュベートした。次いで該プレートをMolecular Devices Flexstation中に置いた。ＴＲＰＶ１受容体を、カプサイシンまたは低ｐＨの何れかの適応によって刺激した。可能性のある拮抗作用について化合物の効果を試験するために、ＥＣ_８０濃度でカプサイシンを用いた。該濃度は、ラットのＴＲＰＶ１受容体については０.０５μＭ、ヒトおよびモルモットについては０.１μＭであった。ｐＨ試験において、低ｐＨ緩衝溶液[ＨＢＳＳ中６０ｍＭ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)]をアッセイ・ウェルに加え、最終ｐＨ＝５.５とした。

アンタゴニストのＩＣ_５０値(ｐＨ５.５またはカプサイシンの何れかに対する応答を５０％まで阻害するアンタゴニストの濃度)を決定するために、少なくとも１０種のアンタゴニスト濃度をデュプリケートで測定した。アンタゴニスト存在下での応答を、カプサイシンまたは低ｐＨに対する制御応答のパーセンテージとして計算し、アンタゴニストの濃度に対してプロットした。Activity-Base software (v5.0.10)またはMicrocal Origin (v7.03)によって、該ＩＣ_５０を非線形回帰分析によってＳ字対数曲線に概算した。少なくとも３個の独立した実験に対して、これらの値を平均化した(平均値および平均値の標準偏差)。

本発明の薬物、例えば実施例１から１５の化合物は、０.００４から３０μＭの範囲のＩＣ_５０値を有するＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストである。例えば、実施例８に従って得られる式Ｉの化合物は、それぞれ、０.０５４μＭ(pH 5.5)および０.０６８μＭ(カプサイシン)のＩＣ_５０値を有する。

上記より、本発明の薬物は、例えばバニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関与している疾患および状態の予防および処置において、バニロイド受容体ブロッカーとして有用である。このような状態は、特に、疼痛、例えば骨痛および関節痛(骨関節炎)、癌疼痛、筋筋膜痛(筋肉傷害、線維筋痛症)および周術期疼痛(一般的な手術、婦人科手術)を含む。

本発明の薬物は、特に慢性疼痛、特に炎症(例えば慢性炎症性疼痛)；炎症性疾患、例えば炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、または喘息；咳嗽；尿失禁；偏頭痛；内臓障害、例えば炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚障害；およびリウマチ性関節炎の処置または予防に特に有用である。

本発明の薬物は、従って、種々の由来または病因の疼痛の処置のためのバニロイド受容体アンタゴニストとして、炎症反応、疾患または状態ならびにアレルギー応答の処置のための抗炎症剤および／または抗浮腫剤として有用である。その鎮痛／抗炎症プロファイルに関して、それらは、炎症性疼痛の処置に、痛覚過敏の処置に、特に重度の慢性疼痛の処置に有用である。それらは、例えば、火傷、捻挫、骨折などに関連する外傷後の疼痛、炎症および／または浮腫の処置に、外科的処置に続いて、例えば手術後の鎮痛剤として、ならびに多様な由来の炎症性疼痛の処置に、例えば骨関節炎およびリウマチ性関節炎およびリウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風の処置に有用である。それらは、さらに、例えば狭心症、月経または癌に関連する疼痛の処置のための鎮痛剤として適当である。抗炎症剤／抗浮腫剤として、それらは、さらに、例えば炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹の処置に有用である。

バニロイド受容体ブロッカーとして、本発明の薬物はまた、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において、例えば消化器または子宮の痙攣を処置するための平滑筋弛緩剤として有用である。

本発明の薬物は、気道過敏症の治療のための、および気道疾患(特に喘息)に関連した炎症イベントを処置するための薬物として、特に有用である。さらに、本発明の薬物は、例えば喘息における気道過敏症の制御、制限または回復のために用いられ得る。

本発明が適応され得る炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性、および特に外因性喘息の双方を含む、全てのタイプまたは由来の喘息を含む。従って、本発明の薬物は、アレルギー性喘息、ならびに運動誘発性喘息、職業性喘息、微生物感染後に誘発される喘息、他の非アレルギー性喘息および喘鳴幼児症候群(wheezy-infant syndrome)の処置に有用である。

喘息の処置における効果は、症候発作、例えば急性喘息性発作または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少によって、ならびに他の症候の治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤(例えばβ２−アドレナリン作動薬)の治療の必要性の減少によって証明される。

本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、さらに、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺、および特に綿肺を含む、全てのタイプまたは由来の塵肺(しばしば塵埃を繰り返し吸入することによって起こる、炎症性の、通常職業性の肺疾患)を含む。

さらに、本発明の薬物が使用され得る炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、および気管支炎を含む。本発明の薬物はまた、アレルギー性鼻炎および血管運動性鼻炎の処置に使用され得る。

上記に加え、本発明の薬物はまた、例えば抗血液量減少剤および／または抗血圧降下剤として敗血症ショックの治療に、炎症性腸疾患、脳浮腫、頭痛、偏頭痛、炎症性皮膚疾患(例えば湿疹および乾癬)、腸の炎症性障害(例えば過敏性腸症候群)、クローン病、潰瘍性大腸炎および膀胱炎(例えば間質性膀胱炎)、腎炎およびブドウ膜炎の処置に使用するために適応される。

このような状態は、特に、体細胞または内臓由来の急性または慢性疼痛、炎症性または閉塞性気道疾患、尿失禁または過活動性膀胱、炎症性皮膚疾患、消化器の炎症性障害、糖尿病、肥満および肥満関連疾患、精神障害、およびＶＲ１アゴニストへの曝露後の処置を含む。

本発明の薬物は、ヒトのＶＲ１活性が役割を果たすまたは関与している、従って、ＶＲ１受容体の調節(好ましくは拮抗作用)による処置に感受性である疾患および状態の予防および処置に有用である。このような状態は、特に、体細胞または内臓由来の急性または慢性疼痛、炎症性または閉塞性気道疾患、尿失禁または過活動性膀胱、炎症性皮膚疾患、消化器の炎症性障害、糖尿病、肥満および肥満関連疾患、精神障害およびＶＲ１アゴニストへの曝露後の処置を含む。このような状態は、炎症要素を有する慢性疼痛(例えばリウマチ性関節炎)；骨痛および関節痛(骨関節炎)；術後疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜痛症候群；偏頭痛を含む頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛；耳痛；会陰切開痛；火傷および特にそれに関連した原発性痛覚過敏；深部内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、腹痛、婦人科痛、例えば月経困難および分娩痛；泌尿生殖器に関連した疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹または非特定の由来の掻痒；神経傷害および／または神経系に影響を与える疾患に関連した慢性疼痛、例えばヘルペス後の神経痛に関連した神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、切断(幻肢痛)、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経痛、および強直性脊椎炎、反射性交感神経ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害；複合性局所疼痛症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊椎または脳幹損傷による疼痛、または発作；痛風；瘢痕疼痛；癌に関連した疼痛(しばしば癌性疼痛と呼ばれる)；喘息、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患；慢性気管支炎、石綿肺症、石肺症、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺、綿肺；アレルギー性鼻炎(例えば季節性および通年性鼻炎)、および非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；特発性の、または呼吸器疾患(例えばＣＯＰＤ)に関連した咳嗽、喘息、嚢胞性線維症、癌または消化器障害(例えば胃食道逆流)；自己免疫疾患；消化器障害(過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、炎症性腸疾患を含み、これらに限定されない)；泌尿生殖器の疾患、特に膀胱炎；尿失禁、膀胱過敏症および過活動性膀胱を含む。

本発明の薬物は、次に掲げるものの処置または予防に特に有用である：炎症要素を有する慢性疼痛(例えばリウマチ性関節炎)；骨痛および関節痛(骨関節炎)；術後疼痛または歯の疼痛(例えば第３臼歯抜歯後の)を含む外傷性疼痛、乳房切除後の疼痛、および捻挫または骨折に関連した疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜痛症候群；偏頭痛を含む頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛；耳痛；会陰切開痛；火傷および特にそれに関連した原発性痛覚過敏；深部内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、腹痛、婦人科痛、例えば月経困難および分娩痛；痔；泌尿生殖器に関連した疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；神経傷害および／または神経系に影響を与える疾患に関連した慢性疼痛、例えばヘルペス後の神経痛に関連した神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、切断(幻肢痛)、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経痛、および強直性脊椎炎、反射性交感神経ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害；複合性局所疼痛症候群；舌痛または口腔灼熱症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊椎または脳幹損傷による疼痛、多発性硬化症または発作；痛風；瘢痕疼痛；癌に関連した疼痛(しばしば癌性疼痛と呼ばれる)；ウイルス(例えばＨＩＶ)誘発性神経障害に関連した疼痛、アルコール中毒および麻薬乱用；日焼けまたはＵＶ火傷、ＶＲ１アゴニスト(例えばカプサイシン、酸、催涙ガス、有害な熱またはコショウ・スプレー)への曝露、ヘビ、クモまたは昆虫の咬傷およびクラゲの刺傷に関連した疼痛および他の症候。

本発明に従って処置される尿失禁(ＵＩ)は、切迫性ＵＩ、腹圧性ＵＩ、切迫性／腹圧性混合型ＵＩ、神経因性ＵＩ、膀胱排尿筋反射亢進(神経因性排尿筋活動亢進)、排尿筋不安定(特発性排尿筋活動亢進)、膀胱弾力性減退、尿道括約筋弱体化、尿路閉塞、間質性膀胱炎、知覚性尿意切迫(sensory urgency)、運動性尿意切迫(motor urgency)、夜間尿、および膀胱関連内臓痛を含む障害および症候の範囲を含む広い意味である。
本発明に従って処置される尿失禁(ＵＩ)または過活動膀胱は、切迫性ＵＩ、腹圧性ＵＩ、切迫性／腹圧性混合型ＵＩ、神経因性ＵＩ、膀胱排尿筋反射亢進(神経因性排尿筋活動亢進)、排尿筋不安定(特発性排尿筋活動亢進)、膀胱弾力性減退、尿道括約筋弱体化、尿路閉塞、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎、知覚性尿意切迫、運動性尿意切迫、夜間尿、および膀胱関連内臓痛を含む障害および症候の範囲を含む広い意味である。

本発明に従って処置される消化器障害は、消化器過敏症および／または運動応答変化(電解質／水分泌を含む)に関連した障害、例えば機能性腸障害、および機能性消化器障害、例えば過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、便秘、下痢、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性腹部膨満、および機能性腹痛、内臓過敏症に関連した他の状態、例えば術後内臓痛、内臓平滑筋痙攣、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、ヒルシュスプルング病および機能性腸障害(必ずしも内臓過敏症または腹部運動応答に関連しない)を含む。

本発明に従って処置される消化器障害は、消化器過敏症、内臓痛および／または運動応答変化(電解質／水分泌を含む)に関連した障害、例えば機能性腸障害および機能性消化器障害[過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能性胃腸障害、胸やけ、非びらん性逆流疾患、偽性腸閉塞、機能性腹部膨満、および機能性腹痛を含む]；胃食道逆流疾患および嘔吐を含む内臓過敏症に関連した他の状態、食道炎、術後内臓痛、術後イレウス、内臓平滑筋痙攣、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、慢性便秘、下痢、早期満腹、心窩部痛、悪心、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状(burbulence)、便失禁、便意切迫および直腸過敏症、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、膵炎およびヒルシュスプルング病を含む。

本発明の薬物は、消化器感受性、運動性および分泌の変化、ならびに腹部障害(胸焼け、腹部膨満感、術後イレウス、腹痛及び腹部不快感、早期満腹、心窩部痛、悪心、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状、逆流、偽性腸閉塞、便失禁、ＧＥＲＤ、ＩＢＳ、胃腸障害、慢性便秘または下痢、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、ヒルシュスプルング病およびそれらに関連した内臓痛を含むが、これらに限定されない)の予防および処置に有用である。

本発明の薬物はまた、活動亢進性、炎症性または閉塞性気道疾患(喘息、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、塵肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺、綿肺；アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；突発性咳嗽あるいは呼吸器疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌または胃腸障害、例えば胃食道逆流に関連した咳嗽を含む)の治療のための薬剤として有用である。

本発明の薬物はまた、炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹、または非特定の由来の掻痒；接触性皮膚炎および過敏症；クローン病、潰瘍性大腸炎およびギランバレー症候群を含む自己免疫性または炎症性疾患；多発性化学物質過敏症；神経学的疾患、例えば不安症、パニック障害、鬱病、統合失調症、認知症、パーキンソン病およびアルツハイマー病；脱毛；糖尿病；肥満および肥満関連疾患において；鎮痙剤として、例えば消化器または子宮の痙攣の処置に；敗血症ショックの治療のために、例えば抗血液量減少剤および／または抗血圧低下剤として；脳浮腫において、治療上有益であり得る。

上記の適応において、適切な投与量は、例えば用いられる化合物、宿主、投与方法および処置される状態の性質および重症度に応じて当然に変化する。しかしながら、一般的に、動物において約０.０５mg/kg体重から約１５０mg/kg体重、好ましくは約０.１mg/kg体重から約１００mg/kg体重の１日用量で、満足のいく結果が得られることが示されている。より大きい動物(例えばヒト)において、適応される１日用量は、約０.５mgから約５,０００mgの範囲の、好ましくは約１mgから約５００mgの範囲の本発明の薬物であり、便宜的に、例えば１日４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。

本発明の薬物は、in vivo で、単独でまたは他の薬物と組み合わせて、例えばヒトのＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関与している疾患および状態の処置に有効な薬物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(ＣＯＸ−２特異的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、およびバルデコキシブを含む)、または一般的に非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体)、抗偏頭痛薬、例えば５−ＨＴｉアゴニストおよびＣＧＲＰアンタゴニスト、三環式抗鬱剤(例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、Anafranil(登録商標)、Asendin(登録商標)、Aventyl(登録商標)、Elavil(登録商標)、Endep(登録商標)、Norfranil(登録商標)、Norpramin(登録商標)、Pamelor(登録商標)、Sinequan(登録商標)、Surmontil(登録商標)、Tipramine(登録商標)、Tofranil(登録商標)、Vivactil(登録商標)、Tofranil-PM(登録商標))、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(例えばフルオキセチン)、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えばデュロキセチン)、抗痙攣薬(例えばガバペンチン、プレガバリン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン)、ＧＡＢＡ_Ｂアゴニスト(例えばＬ−バクロフェン)、オピオイド類(例えばモルヒネ)、ＣＢ_１受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体Ｂ１またはＢ２アンタゴニスト、物質Ｐアンタゴニストと組み合わせて投与され得る。

本発明の薬物は、in vivo で、単独で、または他の薬物と組み合わせて、例えばヒトのＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関与している疾患および状態の処置に有効な薬物と組み合わせて投与され得る。適当な組み合わせ剤は、本発明の薬物と、下記のリストのクラスまたは個別の薬物から選択される化合物からなる。
ドーパミンＤ_２アンタゴニスト、例えばドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；
５ＨＴ_４受容体アゴニスト、例えばシサプリド、シニタプリド(cinitapride)、モサプリド、レンザプリド(renzapride)、プルカロプリド(prucalopride)、テガセロッド、およびWO 2005/068461 (Aryx)、例えばAT-7505、US 2005/228014およびWO 2005/080389 (Theravance)、例えばTDI-2749、US 2006/100426、US 2006/100236、US 2006/135764、US 2006/0183901、WO 2006/10827、WO 2006/094063、WO 2006/090224、WO2006/090279、US 2005/277671、WO 2005/092882、WO 2005/073222、JP 2005/104896、JP 2005/082508、WO 2005/021539、JP 2004/277319、JP 2004/277318、WO 2004/026869およびEP 1362857に記載された化合物；
５ＨＴ_３アゴニスト、例えばプモセトラグ(pumosetrag)；
ＣＣＫ_Ａ受容体アンタゴニスト、例えばロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド(dexloxiglumide)；
モチリン受容体アゴニスト、例えばモチリン、アチルモチリン(atilmotilin)、エリスロマイシン、アレムシナル(alemcinal)、ミテムシナール(mitemcinal)、KOS-2187およびWO 2005/060693に記載された化合物；
μ−オピオイド・アンタゴニスト、例えばアルビモパンおよびメチルナルトレキソン；
オピオイド・アゴニスト、例えばアシマドリン(asimadoline)、ロペラミドおよびコデイン；

ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えばGSK876008、およびWO 2004/069257、WO 99/40089、US 6844351、WO 2005/013997、WO 2005/014557、WO 2005/023806、WO 2005/026126、WO 2005/028480、WO 2005/044793、WO 2005/051954、WO 2005/051954、WO 2005/115399、WO 2005/028480、WO 2005/023806、WO 2006/044958、US 2006/0211710およびWO 2006/108698に記載された化合物；
グルタミン酸受容体アンタゴニスト、例えばAZD9272、およびWO 99/02497、WO 2000/020001、WO 2003/04758およびWO 2005/030723に記載された化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えばカソピタント(casopitant)、ネパズタント(nepadutrent)、サレズタント(saredutant)、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317、およびEP 96-810237に記載された化合物；
５ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびDDP225；
ヒスタミンＨ_２アンタゴニスト、例えばファモチジン、シメチジン、ラニチジンおよびニザチジン；
ヒスタミンＨ_４アンタゴニスト、例えばJNJ7777120、JNJ10191584、およびUS 2006/111416、WO 2006/050965、WO 2005/092066、WO 2005/054239、US 2005/070550、US 2005/070527およびEP 1505064に記載された化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン(revaprazan)、ソラプラザン(soraprazan)およびAGN201904；
塩化物イオンチャネルアクチベーター、例えばルビプロストン；
グアニル酸環化酵素アクチベーター、例えばリナクロチド(linaclotide)；
ムスカリン・アンタゴニスト、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、臭化ブチルヒコシン(hycosine butyl bromide)、プロパンテリン、オキシブチニン、臭化シメトロピウム、臭化ピナベリウムおよび臭化オチロニウム；
鎮痙剤、例えばメベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミントオイル；
刺激性下剤、例えばビサコジル；
浸透圧性下剤、例えばソルビトール含有活性炭、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝食塩水；
便軟化剤、例えばセンナエキス、流動パラフィンおよびピーナッツオイル；
吸収剤および繊維補助剤、例えばバルク繊維下剤、例えば糠、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびステルキュリア；
制酸剤、例えばアルミニウム制酸剤、マグネシウム制酸剤およびカルシウム制酸剤、シメチコンおよびアルギネート含有製剤；
ＧＩ弛緩薬、例えばコレスチラミン樹脂；

ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばWO 2002/076946、WO 2004/033435、WO 2005/121116およびWO 2005/120510に記載された化合物；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン(oxcarbemazepine)、ラモトリギン、ガバペンチン、およびプレガバリン；
ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、アセトメタフェン(acetometaphen)、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピリコキサム(piricoxam)、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサル；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブおよびWO 2004/048314に記載された化合物；
オピエート類、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニルおよびペチジン；
ＧＡＢＡ_ｂ調節剤、例えばラセミ体および(Ｒ)−バクロフェン、AZD3355、XP19986、およびWO 2006/001750およびWO 2004/000856に記載された化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えばWO 2002/042248およびWO 2003/066603に記載された化合物；
カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコノチド、AGI0-003、PD-217014、およびWO 2006/038594、WO 2006/030211およびWO 2005/068448に記載された化合物；
ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリギン、およびWO 2006/023757、WO 2005/097136、JP 2005/206590およびWO 2005/047270に記載された化合物；
三環式抗鬱剤、例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン(protripyline)；
選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタプロラム(citaprolam)、セルトラリン、フルボキサミン、デュロキセチン；
抗不安剤、例えばミルナシプラン、チアネプチン、MCI-225およびデクストフィソパム(dextofisopam);
ＣＧＲＰアンタゴニスト、例えばオルセゲパント(olcegepant)およびシゾリルチン(cizolirtine)；
５ＨＴ_１ｄアンタゴニスト、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン；および
ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばWO 2000/075107、WO 2002/092556およびWO 2005/0851298に記載された化合物。

本発明による、組み合わせパートナーの個別投与のための医薬組成物、および固定化された組み合わせにおける投与のための医薬組成物(すなわち少なくとも２個の組み合わせパートナーを含む単一製剤)は、それ自体既知の方法で製造され、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適切なものであり、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナーを、単独で、または、特に経腸適用または非経腸適用に適当である１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含むものである。

医薬組成物は、例えば約０.１％から約９９.９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形であり、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル剤、坐剤およびアンプルである。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造される。必要な有効量が複数の投与単位の投与によって達成され得るために、それぞれの投与形の個別投与に含まれる組み合わせパートナーの単位含量が、それ自体有効量を構成する必要がないことが認められるであろう。

本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤、および治療有効量の本発明の薬物を含む、新規組成物を含む。

前述の通り、本発明はまた、
(１) バニロイド受容体ブロッカーとして使用するための、例えば上記の特定の適応の何れかに使用するための本発明の薬物；
(２) バニロイド受容体が役割を果たすまたは関与している疾患または状態を処置するための本発明の薬物；
(３) 上記の何れかの特定の適応が必要な対象における、上記の特定の適応の何れかの処置方法であって、治療有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法；
(４) バニロイド受容体が役割を果たすまたは関与している疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法；
(５) バニロイド受容体活性が役割を果たすまたは関与している疾患または状態を処置するまたは予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用；
(６) 治療有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば本発明の薬物と第２薬物を共投与すること、例えば同時にまたは連続して共投与することを含む上記の方法であって、該第２薬物が例えば上記の特定の適応の何れかに使用するためのものである方法；および
(７) 治療有効量の本発明の薬物、および第２薬物を含む組み合わせ剤であって、例えば該第２薬物が上記の特定の適応の何れかに使用するためのものである、組み合わせ剤；
を提供する。

実施例
下記の実施例(これは、本発明の範囲を何れの意味でも限定することを意図しない)において、下記の略号を用いる：

ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ)データは、次に掲げる条件に対応している：Phenomenex Luna 逆相 C18 ３ミクロン (30×4.6 mm)カラム；カラム温度２５℃；濃度勾配溶出：水(＋０.０８％蟻酸)中１０％ＭｅＣＮから１００％ＭｅＣＮ, １０分(流速＝３.０ml/分)。純度の値は２５４nmで見積もっている。

実施例１
２−(４−クロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン
１,２−ジクロロエタン(７５ml)中の塩化アルミニウム(７.６６ｇ, ５７.４mmol, １.５当量)および塩化(４−クロロフェニル)アセチル(８.７ｇ, ４６mmol, １.２当量)の混合物を、０℃で３０分間撹拌する。１,２−ジクロロエタン(２５ml)中の２,３−ジフルオロフェノール(５ｇ, ３８.４mmol)の溶液を該反応混合物に加え、油浴中で９０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固し、褐色の固体を得る。これをヘキサン／酢酸エチル(９：１)で磨砕し、濾過し、乾燥し、表題化合物を薄褐色の細かい固体として得る。純度８７％(ＨＰＬＣ分析による)。

イソ酪酸６−[２−(４−クロロフェニル)アセチル]−２,３−ジフルオロフェニルエステル
塩化メチレン(１００ml)中の２−(４−クロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(４.５ｇ, ８７％純度, １３.８５mmol)およびトリエチルアミン(１.７ｇ, ２.３５ml, １６.８mmol, １.２当量)の溶液を、環境温度で、塩化イソブチリル(１.７９ｇ, １.７６ml, １６.８mmol, １.２当量)を滴下して処理する。５時間撹拌後、該溶液を２ＭＨＣｌ溶液で、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固し、黒色残渣を得る。メタノールで、室温で終夜磨砕し、褐色の固体を得る。これを濾過し、メタノールで洗浄する。該固体をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：９)によって２回精製し、表題化合物を得る。

２−(４−クロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン
水素化ナトリウム(１.５ｇ, ３７.５mmol, 鉱油中６０％分散, ４当量)を、テトラヒドロフラン(６０ml)中のイソ酪酸６−[２−(４−クロロフェニル)アセチル]−２,３−ジフルオロフェニルエステル(３.１６ｇ, ８.９７mmol)の溶液に、撹拌しながら、１５分かけて少しずつ加える。該混合物を油浴中８０℃で４時間加熱する。該反応物を室温まで冷却し、２ＭＨＣｌ溶液で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を褐色の油状物として得る。該生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。

３−(４−クロロフェニル)−７,８−ジフルオロ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
酢酸(３６ml)および濃ＨＣｌ溶液(２ml)中の、２−(４−クロロフェニル)−１−(３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン(３.６５ｇ, １０.３mmol)の混合物を１４０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発乾固し、表題化合物を褐色の固体として得る。

３−(４−クロロフェニル)−８−フルオロ−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２００ml)中の、３−(４−クロロフェニル)−７,８−ジフルオロ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(３.９４ｇ, １１.８mmol)、トリエチルアミン(２.４ｇ, ３.２ml, ２３.６mmol, ２当量)およびエタノールアミン(０.７２ｇ, ０.７１ml, １１.８mmol, １当量)の溶液を、撹拌しながら、１５０℃で終夜加熱する。該反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２ＭＨＣｌ溶液で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発乾固し、褐色の油状物を得る。油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１から４：６)、表題化合物を得る。

７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−アザ−４,５−ジオキサ−フェナントレン−８−オン
ジメチルホルムアミド(５ml)中の３−(４−クロロフェニル)−８−フルオロ−７−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(０.１９５ｇ, ０.５２mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(０.０５３ｇ, １.３２mmol, 鉱油中６０％分散, ２.５５当量)を加える。該混合物に、マイクロ波装置中、１５０℃で７０分間照射する。該溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、褐色の油状物を得る。これを熱酢酸エチルに溶解し、室温まで放冷すると、褐色の固体が沈殿する。さらに、生成物を、母液からフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１)によって回収し得る。固体生成物を合わせ、６０℃で終夜高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
356.21, (M+H)⁺, 100％.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (2H, dd, J = 1.9, 6.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 2, 6.5 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.29-4.23 (2H, m), 3.5-3.4 (2H, m), 2.76 (1H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 5.43分(100%).

実施例１ａ
実施例１に記載した方法と類似の方法で、下記の化合物を製造し得る：
(ａ) ７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−アザ−４,５−ジオキサ−フェナントレン−８−オン
370, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.2 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 6.030分, 純度＝100％.

(ｂ) (Ｒ)−７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−アザ−４,５−ジオキサ−フェナントレン−８−オン(エナンチオマーとして純粋な原材料(building blocks)使用)
370, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.2 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 6.021分, 純度＝100％.

(ｃ) (Ｓ)−７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−３−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−アザ−４,５−ジオキサ−フェナントレン−８−オン(エナンチオマーとして純粋な原材料使用)
370, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.2 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 6.028分, 純度＝100％.

実施例２
７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)中の３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド(７.９５ｇ, ２３.２mmol)および臭化ベンジル(７.９３ｇ, ４６.４mmol)の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(９.６１ｇ, ６９.５mmol)を加え、該反応混合物を室温で９６時間撹拌する。該混合物を氷／水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。得られた固体残渣をヘキサン／酢酸エチルと共に１時間撹拌し、溶媒を傾斜し、固体をヘキサン／ジエチルエーテルと共に１６時間撹拌する。表題化合物を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、薄褐色の固体を得る。

７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(２００ml)中の７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド(８.０３ｇ, １８.６mmol)の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸(９.２４ｇ, ５３.５mmol)を加える。該反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、黄色の油状物を得る。メタノール(３５０ml)中の該油状物の溶液に、ＫＯＨ水溶液(１０％, ３５ml)を加え、該混合物を室温で終夜撹拌する。該混合物を体積が約５０mlになるまで濃縮し、氷／水を加え、該混合物を濃ＨＣｌで酸性にする。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かす。該ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を真空で除去し、暗褐色の固体を得る。これを熱ヘキサン／酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、表題化合物を無色の固体として得る。望ましい生成物のさらなる収穫物は、該熱溶液を元の体積の１／４まで濃縮し、それを室温で放置することによって、濾液から単離する。

７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ml)中の、７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(３.０１ｇ, ７.１５mmol)およびヨードメタン(１.１７ｇ, ８.２２mmol)の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(１.９８ｇ, １４.３mmol)を加える。該反応混合物を室温で７２時間撹拌する。該混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮する。得られた灰白色の固体残渣を酢酸エチルで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得る。

３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン
テトラヒドロフラン(３０ml)、無水エタノール(３０ml)および５ＭＨＣｌ溶液(１５ml)中の、７−ベンジルオキシ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン(２.６８ｇ, ６.１６mmol)およびＰｄ／炭素(２０％, ２６８mg)の懸濁液を、Ｈ_２のバルーン下、室温で３時間撹拌する。該反応混合物をセライト濾過助剤のパッドで濾過する。セライトのパッド自体をテトラヒドロフランで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、望ましい生成物を得る。これをさらに精製することなく用いる。

トリフルオロメタンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
無水塩化メチレン(１０ml)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(３.５ｇ, ２.１ml, １２.４mmol, ２当量)の溶液を、無水塩化メチレン(６０ml)中の、ナトリウム３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−オレート(２.２８ｇ, ６.２２mmol；３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オンを、乾燥テトラヒドロフラン中の１モル当量の水素化ナトリウムで処理することによって製造)、ピリジン(２ｇ, ２.１ml, ２５.５mmol, ４.１当量)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０７６ｇ, ０.６２mmol, ０.１当量)の溶液に、撹拌しながら０℃で滴下する。終夜撹拌後、該溶液を１ＭＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、表題化合物を褐色の泡状物質として得る。該生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。

７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン
トルエン(１６０ml)中のトリフルオロメタンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(２.４１ｇ, ５.０５mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(５.６ｇ, １０.１mmol, ２当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(３.０８ｇ, ３.３６mmol, ０.６６５当量)、ナトリウムｔ−ブトキシド(０.５８ｇ, ６.０６mmol, １.２当量)およびベンゾフェノン−イミン(１.１ｇ, １.０２ml, ６.０６mmol, １.２当量)の混合物を、撹拌しながら、１３０℃で、４５分間還流する。該反応混合物を室温まで放冷し、セライト濾過助剤のパッドで濾過する。該セライトを塩化メチレンで洗浄し、濾液を真空で蒸発乾固し、７−(ベンズヒドリデンアミノ)−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オンを赤色の油状物として得る。テトラヒドロフラン(８０ml)中の赤色の油状物の溶液を、撹拌しながら、２ＭＨＣｌ溶液(８０ml)で処理する。３０分後、該反応混合物を１７％アンモニア溶液で塩基性にし、酢酸エチルで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、暗色の残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１)、表題化合物を得る。

７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
塩化メチレン(５ml)中の７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン(０.１７８ｇ, ０.５２mmol)の溶液を、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却し、三臭化ホウ素(１Ｍ塩化メチレン溶液, ３.２ml, ３.２mmol, ６.２当量)で処理する。該反応混合物を、−７８℃で１時間、そして室温で４５分間撹拌し、その結果、ＨＰＬＣ分析により反応の完了が示される。該反応混合物を水(３２ml)で処理し、環境温度で終夜撹拌する。該混合物を塩化メチレンで洗浄し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液で、続いて塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、褐色の油状物を得る。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／酢酸エチル＝９：１(酢酸エチル中１％メタノール)から塩化メチレン／メタノール＝９：１)、表題化合物を得る。

７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ[７,８−ｄ]オキサゾール−２,６−ジオン
無水塩化メチレン(２ml)中の７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(０.０５３２ｇ, ０.１６mmol)の溶液を、撹拌しながら、室温で、トルエン中２０％ホスゲン溶液(０.０８ml)で処理する。３０分後、トリエチルアミン(０.０３２ｇ, ０.０４５ml, ０.３２mmol, ２当量)を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌し、アミノアルキル化シリカゲルカラム(Sepra NH₂, ５０μｍ, Phenomenex)の上部に移し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１から酢酸エチル中１％酢酸)、表題化合物を得る。
355.972, M⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.4 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 1.8, 6.5 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 1.9, 6.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.86 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 5.160分, 純度＝100％.

実施例２ａ
実施例２で記載された方法と類似の方法で、下記の化合物もまた製造され得る。
７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−８−オキソ−２,３−ジヒドロ−８Ｈ−４,５−ジオキサ−１−アザ−フェナントレン−１−カルボアルデヒド
384.21, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 主要な回転異性体): 9.13 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 9 Hz), 7.55-7.50 (3H, m), 7.30-7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.44-4.42 (2H, apparent t), 3.94-3.92 (2H, apparent t), 2.81 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 1.22-1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz).
RT = 5.330分, 純度＝98.4％.

実施例３
Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]ホルムアミド
蟻酸(５０ml)中の、７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１.１ｇ, ３.３５mmol)および蟻酸ナトリウム(０.２３ｇ, ３.３５mmol)の混合物を、撹拌しながら２時間還流する。室温まで冷却後、反応混合物を氷／水(３００ml)に撹拌しながら注ぐ。得られた水性懸濁液を酢酸エチル(２×１００ml)で洗浄する。合わせた有機層を水(３×１００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過する。溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、暗褐色の油状物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、続いて１００％酢酸エチル)、表題化合物を得る。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ,８Ｈ−１,１１−ジオキサ−７−アザ−シクロヘプタ[ａ]ナフタレン−７−カルボアルデヒド
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３ml)中の、Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]ホルムアミド(０.１２２ｇ, ０.３４mmol)、炭酸セシウム(０.４４４ｇ, １.３６mmol, ４当量)および１,３−ジブロモプロパン(０.０６９ｇ, ０.３４mmol)の混合物を、撹拌しながら、窒素雰囲気下、２時間６０℃に加熱する。該混合物を室温まで冷却し、セライト濾過助剤で濾過する。該セライトのパッドを、酢酸エチルで、そして塩化メチレンで洗浄し、合わせた濾液を真空で蒸発させ、褐色の固体を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１から４：１)、表題化合物を黄色の固体として得る。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−１,１１−ジオキサ−７−アザ−シクロヘプタ[ａ]ナフタレン−４−オン
１ＭＨＣｌ溶液(４ml)およびメタノール(６ml)中の３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−９,１０−ジヒドロ−４Ｈ,８Ｈ−１,１１−ジオキサ−７−アザ−シクロヘプタ[ａ]ナフタレン−７−カルボアルデヒド(０.０６３ｇ, ０.１５８mmol)の混合物を、撹拌しながら、窒素雰囲気下で１時間還流する。該混合物を室温まで放冷し、メタノール溶媒を真空で蒸発させることによって除去する。濃縮した混合物を水(５ml)で希釈し、ｐＨが７〜８に達するまで、固体の炭酸水素ナトリウムで処理する。該混合物を酢酸エチルで、そして塩化メチレンで連続して洗浄する。合わせた有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、粗製の橙色の固体を得る。これを終夜ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液(３ml)中で撹拌し、濾過し、室温で高真空下で乾燥し、表題化合物をクリーム色の固体として得る。
370, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.8 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.3-4.2 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.4-3.3 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.1-1.95 (2H, m), 1.2 (6H, d, J = 6.9 Hz)
RT = 5.849分, 純度＝92.8％.

実施例３ａ
実施例３に記載した方法と類似の方法で、下記の化合物もまた製造され得る。
７−(４−クロロフェニル)−２−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−４,５−ジオキサ−１−アザ−フェナントレン−８−オン
386, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, br s), 6.7 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.01 (1H, t), 4.17 (2H, m), 3.55-3.4 (3H, m), 2.75 (1H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 4.585分, 純度＝97.55％.

実施例４
トリフルオロメタンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(１７０ml)中の、３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(５.１１ｇ, １６.２mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(０.１９８ｇ, １.６２mmol)およびピリジン(５.５ｇ, ７０mmol)の混合物を、氷浴中で冷却する。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ml)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(９.０ｇ, ３２mmol)の溶液を、冷却した混合物に滴下し、これを室温まで３時間かけて昇温する。１ＭＨＣｌ溶液(１５０ml)を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、２相を分離する。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×)で洗浄する。有機相を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を減圧下で除去する。得られた赤色の油状物を真空で乾燥し、望ましい化合物を桃色の泡状物質として得る。

７−(ベンズヒドリデンアミノ)−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
無水テトラヒドロフラン(２３０ml)中の、トリフルオロメタンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(６.９６ｇ, １５.６mmol)、酢酸パラジウム(０.３５ｇ, １.５６mmol)、炭酸セシウム(１２.７ｇ, ３８.９mmol)およびラセミ体２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ；０.９７ｇ, １.５６mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、ベンゾフェノンイミン(３.６６ｇ, ２０.２mmol)で処理し、８０℃で２２時間撹拌する。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌した後、それを水(３００ml)で希釈し、酢酸エチル(３×３００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(１０％酢酸エチル／シクロヘキサン)、望ましい化合物を暗黄色の固体として得る。

７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
テトラヒドロフラン(１５０ml)中の７−(ベンズヒドリデンアミノ)−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(５.７２ｇ, １２mmol)の溶液を、２ＭＨＣｌ溶液(１５０ml)で処理し、室温で１時間撹拌する。該溶液を１７％アンモニア溶液(１５０ml)で塩基性にし、該混合物を酢酸エチル(３×２００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濃縮し、黄色の懸濁液を得る。該懸濁液をヘキサンで磨砕し、表題化合物を薄黄色の固体として得る。これを濾過によって単離し、真空で終夜乾燥する。

７−アミノ−８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
クロロホルム(１０ml)中の７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(０.３６ｇ, １.１５mmol)の溶液を、撹拌しながら、室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.２１ｇ, １.２mmol, １.０５当量)で処理する。２０分間撹拌した後、該混合物を水(１５０ml)および酢酸エチル(５０ml)の層間に分配する。有機相を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、表題化合物を橙色の固体として得る。該生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。

[８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
無水塩化メチレン(５ml)中の７−アミノ−８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(０.２４２ｇ, ０.６２mmol)の溶液を、撹拌しながら、トルエン中のホスゲンの２０％溶液(０.５ml)で処理する。３時間後、トリエチルアミン(０.１２ｇ, ０.１７ml, １.２４mmol, ２当量)を加え、続いてベンジルアルコール(０.０６７ｇ, ０.０６４ml, ０.６２mmol)を加え、該溶液を室温で終夜撹拌する。溶液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去する。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１)、表題化合物を薄黄色の固体として得る。

アリル−[８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、[８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(０.２３１ｇ, ０.４４mmol)および炭酸セシウム(０.２２８ｇ, ０.７０１mmol, １.６当量)の混合物を、臭化アリル(０.０５８ｇ, ０.０４２ml, ０.４８mmol, １.１当量)で処理し、該混合物を室温で４時間撹拌する。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄する。さらに水相を塩化メチレンで洗浄する。合わせた有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させることによって除去し、表題化合物を黄色の固体として得る。該生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インドール−７−カルボン酸ベンジルエステル
アセトニトリル(４ml)および塩化メチレン(１ml)中の、アリル−[８−ブロモ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル]カルバミン酸ベンジルエステル(０.０９４ｇ, ０.１６６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０１ｇ, ０.００８６mmol, ５mol%)および炭酸セシウム(０.２７ｇ, ０.８３mmol, ５当量)の混合物を、マイクロ波装置中で、１００℃で２０分間照射する。該混合物をセライト濾過助剤で濾過し、該セライトのパッドを塩化メチレンで洗浄し、続いて酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン中１５％酢酸エチル)、黄色の固体を得る。ＬＣ−ＭＳ分析により、該生成物が、１.７：１比の炭素−炭素二重結合異性体の混合物であることが示唆される。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インドール−４−オン
テトラヒドロフラン(１.５ml)、エタノール(１.５ml)および５ＭＨＣｌ溶液(０.７５ml)中の、３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インドール−７−カルボン酸ベンジルエステルおよびその位置異性体(０.０６３ｇ, ０.１３mmol)および２０％Ｐｄ／活性炭(０.０１３ｇ)の懸濁液を、撹拌しながら、水素雰囲気下、室温で３.５時間撹拌する。セライト濾過助剤で濾過することによって、触媒を除去し、該セライトのパッドを、酢酸エチルで、そして塩化メチレンで洗浄する。合わせた濾液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１から５：１)、表題化合物を薄橙色の固体として得る。
352, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.48 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 2.85 (1H, m), 2.59 (3H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 6.307分, 純度＝100％.

実施例５
１−[２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]エタノン
２’,４’−ジヒドロキシアセトフェノン(１１.７１ｇ, ０.０７７mol)、塩化４−メトキシベンジル(１０.４４ml, ０.０７７mol)、無水炭酸カリウム(１１.７５ｇ, ０.０８５mol)およびヨウ化カリウム(１２.７８ｇ, ０.０７７mol)を、乾燥アセトン(８０ml)と共に４時間還流する。次いで、該混合物を室温まで冷却し、水(２５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、結晶化が始まるまで濃縮する。４℃で１６時間放置した後、該結晶を濾過によって回収し、冷酢酸エチルで、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥する。

イソ酪酸２−アセチル−５−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルエステル
乾燥アルゴン雰囲気下、１−[２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−エタノン(９.１１ｇ, ０.０３４mol)を乾燥ジクロロメタン(１２０ml)に溶解する。トリエチルアミン(５.１４ml, ０.０３７mol)および４−ジメチルアミノピリジン(０.２０４ｇ, １.６７mmol)を加え、該混合物を、氷−水浴を用いて０℃に冷却する。次いで塩化イソブチリル(３.８９ml, ０.０３７mol)を滴下し、該混合物を、室温まで昇温しながら撹拌する。該混合物を水(１００ml)に注ぎ、該ジクロロメタン層を分離し、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、活性炭(３００mg)で処理し、濾過し、蒸発させ、薄桃色の固体を得る。

１−ヒドロキシ−１−[２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン(およびケト互変異性体)
乾燥テトラヒドロフラン(１６０ml)中のイソ酪酸２−アセチル−５−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルエステル(１１.４５ｇ, ０.０３３mol)の溶液に、約１５分かけて、室温で、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散, ４.６８ｇ, ０.１１７mol)を少しずつ加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、その間に僅かに発熱する(該混合物は約４０℃に達する)。５％水性水酸化アンモニウム(１００ml)を注意深く加えて、反応をクエンチし、次いで該混合物を水(２００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×７５ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、結晶化が始まるまで減圧下で濃縮する。４℃で１６時間放置した後、該結晶を濾過によって回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥する。

１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン(およびケト互変異性体)
１−ヒドロキシ−１−[２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン(４.７５ｇ, １３.９mmol)、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル(２.３ｇ, １５.３mmol)、イミダゾール(１.０４ｇ, １５.３mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(０.１７ｇ, １.４mmol)を、一緒に、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ml)中で、室温で、アルゴン下、６０時間混合する。該混合物を水(３００ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(３×１００ml)で抽出する。該エーテル抽出物を合わせて、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、クリーム色の固体を得る。これを熱ｎ−ヘキサンから再結晶し、無色の結晶性固体を得る。母液からの残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、シクロヘキサンおよびシクロヘキサン／酢酸エチル(４：１)を溶出液として用いることによって、さらなる生成物を得ることができる。

２−ブロモ−１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン
１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン(５.８１ｇ, １２.７２mmol)を、乾燥ジクロロメタン(１００ml)に室温で溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.３８ｇ, １３.３６mmol)を少しずつ加える。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水(２００ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×７５ml)で抽出する。該ジクロロメタン抽出物を合わせ、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、薄黄色の固体を得る。

３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
２−ブロモ−１−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン(６.７７ｇ, １２.６５mmol)を、無水エタノール(３５０ml)に５０℃で溶解する。濃硫酸(１６ml)を滴下する。該混合物を５０℃で１６時間撹拌し、この後、さらに０.５mlの濃硫酸を加える。５０℃でさらに４時間撹拌を続ける。該反応混合物を室温まで冷却し、ほとんどのエタノールを減圧下で除去する。水(４００ml)を残渣に加え、形成した無色の固体を濾過によって回収し、デシケーターで乾燥する。この物質が次に使用するのに十分なほど純粋ではないので、それを水と酢酸エチルの層間に分配し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、活性炭(３００mg)で処理し、濾過し、結晶化が始まるまで濃縮する。４℃で１６時間放置した後、該結晶を濾過によって回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させる。

３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−ニトロ−クロメン−４−オン
３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(７７８mg, ２.７５mmol)を濃硫酸(４ml)に溶解し、該溶液を０℃まで冷却する。濃硫酸(１ml)中の発煙硝酸(１８９mg, ３mmol)の溶液を滴下する。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷に注ぎ、濾過によって回収し、乾燥し、クリーム色の固体を得る。

２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸３−ブロモ−２−イソプロピル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−ニトロ−クロメン−４−オン(４.３８ｇ, １３.３５mmol)を、乾燥ジクロロメタン(１００ml)に室温で溶解する。トリエチルアミン(１.９６ml, １４.０３mmol)および塩化２−(メシチレン)スルホニル(３.０７ｇ, １４.０３mmol)を加え、該反応混合物を室温で１日間撹拌する。次いで該反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(６０ml)でクエンチし、水(４０ml)を加える。該ジクロロメタン層を分離し、水相をさらにジクロロメタン(２×６０ml)で抽出する。該ジクロロメタン抽出物を合わせ、飽和塩水(６０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、黄色の固体を得る。これをジエチルエーテル／ジクロロメタンで磨砕し、該混合物を濾過し、薄黄色の粉末を得る。

３−ブロモ−２−イソプロピル−７−(４−メトキシベンジルアミノ)−８−ニトロ−クロメン−４−オン
乾燥トルエン(１８ml)中の２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸３−ブロモ−２−イソプロピル−８−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(１.９０６ｇ, ３.５mmol)の溶液に、２０ml容量のマイクロ波チューブ中で、ｐ−メトキシベンジルアミン(０.６９ml, ５.２６mmol)を加える。該混合物を、１３０℃でマイクロ波照射下で９０分間、次いで、１４０℃でマイクロ波照射下でさらに３０分間加熱する。水(４０ml)を加え、該混合物を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン−酢酸エチル(８：１)を溶出液として用いて精製する。生成物を含むフラクションを減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、薄黄色の固体を得る。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７−(４−メトキシベンジルアミノ)−８−ニトロ−クロメン−４−オン
３−ブロモ−２−イソプロピル−７−(４−メトキシベンジルアミノ)−８−ニトロ−クロメン−４−オン(１０５mg, ０.２３５mmol)、４−クロロフェニルボロン酸(７３mg, ０.４７mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(２８mg, ０.０２４mmol)を、５ml容量のマイクロ波チューブ中で、無水エタノール(３ml)に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ, ０.３５ml, ０.７mmol)を加え、該混合物を、１００℃で、マイクロ波照射下、１０分間加熱する。該混合物を水(１０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×３０ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、緑色の固体を得る。これをｎ−ペンタンで磨砕し、濾過し、薄黄色の粉末を得る。

７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−ニトロ−クロメン−４−オン
３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７−(４−メトキシベンジルアミノ)−８−ニトロ−クロメン−４−オン(８０mg, ０.１６７mmol)を、トリフルオロ酢酸(２ml)に溶解し、該溶液を室温で２時間撹拌する。次いで該混合物を砕いた氷に注ぎ、室温まで温め、形成した黄色の沈殿物を濾過によって集める。該固体を水で洗浄し、次いで酢酸エチル(１０ml)に溶解する。該溶液を５０％重炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)で、そして飽和塩水(１０ml)で連続して洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、薄黄色の固体を得る。これをｎ−ペンタン／ジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、薄黄色の粉末を得る。

７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８−ニトロ−クロメン−４−オン(４５０mg, ０.９４mmol)を、メタノール(５ml)に懸濁する。濃塩酸(５ml)を加える。該混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１０％パラジウム／活性炭(５０mg)を加える。該反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で２４時間撹拌する。該混合物をセライトのパッドで濾過し、該セライトのパッドをメタノール(３×３０ml)で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて蒸発させ、黄色の固体を得る。

７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ[７,８−ｄ]イミダゾール−６−オン(および互変異性体)
７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(４３mg, ０.１３mmol)を、蟻酸(１.５ml)に溶解し、該溶液を１時間還流する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(４０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×３０ml)で、水(４０ml)で、そして飽和塩水(３０ml)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、薄黄色の固体を得る。これをｎ−ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタンで磨砕し、濾過し、無色の粉末を得る。
339.19, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 13.2 (0.72H, br s, 一部交換), 8.47 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, m), 7.33 (2H, m), 2.87 (1H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz).
RT = 3.918分, 純度＝100％.

実施例６
７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−クロメノ[７,８−ｄ]イミダゾール−６−オン(および互変異性体)
７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(８０mg, ０.２４３mmol)を、氷酢酸(１.５ml)に溶解し、希塩酸(２Ｍ, ０.１ml)を加え、該混合物を１２０℃で９０分間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×４０ml)で、水(４０ml)で、そして飽和塩水(４０ml)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、褐色の固体を得る。これを数滴のメタノールを含む酢酸エチルで磨砕し、濾過し、薄黄色の粉末を得る。
353.25, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, m), 7.28 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.68 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 3.427分, 純度＞96％.

実施例７
７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−クロメノ[７,８−ｄ]イミダゾール−６−オン(および互変異性体)
７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(８０mg, ０.２４３mmol)を、トリフルオロ酢酸(１.４ml)に溶解し、希塩酸(２Ｍ, ０.１ml)を加え、該混合物を１１０℃で２.５時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×４０ml)で、水(４０ml)で、そして飽和塩水(４０ml)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、固体を得る。これを数滴の酢酸エチルを含むジクロロメタンで磨砕し、濾過し、無色の粉末を得る。
407.29, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, m), 7.31 (2H, m), 3.00 (1H, m), 1.41 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 5.701分, 純度＝100％.

実施例８
７−(４−クロロフェニル)−２−(１,１−ジフルオロエチル)−８−イソプロピル−３Ｈ−クロメノ[７,８−ｄ]イミダゾール−６−オン(および互変異性体)
７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１６８mg, ０.５１１mmol)を、２,２−ジフルオロプロピオン酸(５６２mg)に溶解し、希塩酸(２Ｍ, ０.１ml)を加え、該混合物を１１０℃で４時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、水(１０ml)で希釈し、酢酸エチル(３×３０ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×４０ml)で、そして飽和塩水(４０ml)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、脱色炭(decolourising charcoal)(５０mg)で処理し、濾過し、蒸発させ、無色の固体を得る。これをｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルと共に超音波処理し、濾過し、クリーム色の粉末を得る。
403, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 14.5, 13.98 (0.9H, br s, 一部交換), 7.94-7.5 (2H, br m), 7.51 (2H, m), 7.34 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.24 (3H, t, J = 19.2 Hz), 1.30 (6H, br d).
RT = 5.45分, 純度＞98％.

実施例９
２−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)−エタノン
レソルシノール(１００ｇ, ０.９０８mol)、４−クロロフェニル酢酸(１７０ｇ, ０.９９９mol)および三フッ化ホウ素エーテル錯体の混合物を、８５℃で１.７５時間機械的に撹拌する。暗赤−褐色の反応混合物を室温まで放冷し、次いで水性酢酸ナトリウム(１Ｌ, ３０％(w/v))にゆっくりと注ぐ。該懸濁液を室温で終夜撹拌する。橙褐色の沈殿物を濾過によって除去し、真空で乾燥し、次いでイソプロピルエーテル／ヘキサン(１：９)で磨砕し、黄色の固体を得る。この固体をヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を得る。さらに第３収穫物が酢酸ナトリウム後処理混合物から得られる。

３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
２−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)−エタノン(１００ｇ, ０.３８２mol)、無水イソ酪酸(３８０ml, ２.２９mol)および乾燥ピリジン(３８０ml, ４.６９mol)の混合物を、１４０℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで放冷する。揮発成分を真空で除去し、得られた暗褐色の油状物を高真空で乾燥し、粗製のイソ酪酸３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルを得る。この粗製のエステルおよびメタノール(４００ml)の混合物に、水性ＫＯＨ(２５０ml, ５Ｍ)[注：発熱]を加える。暗色の溶液を１.５時間撹拌し、次いでメタノールを真空で蒸発させる。得られた溶液を２ＭＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、褐色の沈殿物を得る。これを濾過によって取る。褐色の固体を水(３×)で、そしてイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥する。残った水溶液を酢酸エチル(４×)で抽出し、合わせた有機相を水(３×)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、蒸発させ、赤色の油状物を得る。これは固化し、褐色の固体となる。該褐色の固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥する。合わせた水相を再度抽出し(酢酸エチル)、生成物の第３収穫物を得る。

３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(２.３ｇ, ７.３１mmol)を、乾燥ジクロロメタン(１４０ml)中に、室温で懸濁する。Ｎ−ヨードスクシンイミド(１.７３ｇ, ７.６７mmol)を加え、該混合物を室温で３０分間勢いよく撹拌する。該混合物をジクロロメタン(６０ml)で希釈し、水(３×１００ml)で、そして飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、濾液を蒸発させ、薄桃色の固体を得る。

８−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−８−ヨード−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１.１ｇ, ２.５mmol)、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(２０６mg, ０.５mmol)、酢酸パラジウム(５６mg, ０.２５mmol)および炭酸カリウム(３８０mg, ２.７５mmol)を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中、２０ml容量のマイクロ波チューブ中で混合する。水(２ml)およびブチルビニルエーテル(１.６２ml, １２.５mmol)を加え、チューブを密封し、該混合物を、８０℃で、マイクロ波照射下、４５分間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、水(３０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、褐色の固体を得る。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル(６：１)を溶出液として用いて精製し、無色の固体を得る。

２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸８−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
８−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(２２５mg, ０.６３１mmol)を、乾燥ジクロロメタン(６ml)に室温で溶解する。塩化２−(メシチレン)スルホニル(２３７mg, １.０８mmol)およびトリエチルアミン(０.１５ml, １.０８mmol)を加え、該混合物を室温で１６時間撹拌する。さらに塩化２−(メシチレン)スルホニル(１６６mg, ０.７５７mmol)およびトリエチルアミン(０.１０６ml, ０.７５７mmol)を加え、該混合物を室温でさらに２４時間撹拌する。次いで該混合物を酢酸エチル(５０ml)と水(５０ml)の層間に分配し、さらに酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。該酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、無色の泡状物質を得る。これを、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、最初にシクロヘキサンを、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル(１：１)を溶出液として用いて精製し、無色の固体を得る。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−９−メチル−７Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インダゾール−４−オン
２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸８−アセチル−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(４７０mg, ０.８７mmol)、酢酸アンモニウム(３３９mg, ４.４mmol)および硫酸マグネシウム(５３０mg, ４.４mmol)を、トルエン(７ml)およびエタノール(７ml)に、２０ml容量のマイクロ波チューブ中で溶解／懸濁する。ヒドラジン水和物(０.１３６ml, ４.４mmol)を加え、チューブを密封し、該混合物を１４０℃で、マイクロ波照射下、２時間加熱する。次いで該反応混合物を水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させ、明褐色の固体を得る。これをシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(０〜５０％酢酸エチル)を溶出液として用いて精製し、生成物を無色の固体として得る。
353, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.88 (3H, s), 1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz).
RT = 5.25分, 純度＝98.5％.

実施例１０
３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド
酢酸(２５０ml)中の、３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１２.４８ｇ, ３９.６mmol)およびヘキサメチレンテトラアミン(３９.４６ｇ, ０.２８mol)の混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。該混合物を室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、黒色の油状残渣を得る。５ＭＨＣｌ溶液(１５０ml)を加え、該混合物を３０分間還流する。該反応混合物を氷／水に注ぎ、得られた褐色の固体を濾過によって単離する。該固体をジクロロメタンに溶かし、該混合物をセライトのベッドに通し、溶媒を真空で蒸発させる。固体残渣を室温で酢酸エチルで撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、望ましい生成物を薄褐色の固体として得る。

２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−８−ホルミル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル
乾燥ジクロロメタン(５５ml)中の３−(４−クロロフェニル)−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド(２.１９ｇ, ６.３９mmol)の溶液に、室温で、トリエチルアミン(０.９２６ml, ６.６４mmol)、塩化２−(メシチレン)スルホニル(１.４６ｇ, ６.６５mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(５０mg, 触媒量)を加える。該混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(６０ml)を添加することによってクエンチする。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(２×４０ml)で抽出する。有機相を合わせ、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン中１０％酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、生成物を無色の固体として得る。

３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インダゾール−４−オン
エタノール(１５ml)中の、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−８−ホルミル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(３９１mg, ０.７４５mmol)、硫酸マグネシウム(４５０mg, ３.７２mmol)および酢酸アンモニウム(２３０mg, ２.９８mmol)の懸濁液に、２０mlのマイクロ波チューブ中、ヒドラジン水和物(０.９３ml, ２.９８mmol)を加える。チューブを密封し、１４５℃で約８０分間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、揮発物質を減圧下で蒸発させる。残渣を乾燥ピリジン(１４ml)に溶解し、該溶液を２０mlのマイクロ波チューブに移し、チューブを密封し、該混合物を１９０℃で１００分間加熱する。該混合物を冷却し、蒸発乾固する。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル(６：１)を溶出液として用いて精製する。
339.21, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.42 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (3H, m), 7.26 (1H, m), 3.01 (1H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz).
RT = 5.082分, 純度＝100％.

実施例１１
３−(４−クロロフェニル)−９−ヨード−２−イソプロピル−７Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インダゾール−４−オン
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中の３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−７Ｈ−ピラノ[２,３−ｅ]インダゾール−４−オン(２０mg, ０.０５９mmol)の溶液に、室温で、水酸化カリウム(６.３mg, ０.１１２mmol)およびヨウ素(５５mg, ３回に分け３時間かけて添加, ０.２１７mmol)を加える。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(４０ml)で、そして飽和塩水(４０ml)で、連続して洗浄する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた固体をｎ−ヘキサン／ジクロロメタンで磨砕し、無色の固体を得る。これを濾過によって回収し、乾燥する。
465.19, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 14.1 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (2H, m), 7.33 (2H, m), 2.93 (1H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.8 Hz).
RT = 6.006分, 純度＝100％.

実施例１２
７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−３Ｈ−９−オキサ−１,２,３−トリアザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−６−オン(および互変異性体)
７,８−ジアミノ−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１１５mg, ０.３５mmol)および５％水性酢酸(５ml)の混合物を、撹拌しながら、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(２６mg, ０.３８mmol)の混合物を少しずつ加える。該混合物を１８時間撹拌し、その際にそれを室温まで昇温する。該反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム(５０ml)でクエンチし、該混合物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。有機相を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウム(５０ml)で、次いで飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル(０〜１００％酢酸エチル)を溶出液として用いて精製し、生成物を無色の固体として得る。
340.16, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, m), 7.36 (2H, m), 2.89 (1H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz).
RT = 4.671分, 純度＝100％.

実施例１３
３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−８,９,１０,１１−テトラヒドロ−７Ｈ−１−オキサ−７,１０−ジアザ−シクロヘプタ[ａ]ナフタレン−４−オン
無水ピリジン(３.５ml)中の、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸３−(４−クロロフェニル)−８−ホルミル−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル(１４１mg, ０.２６９mmol)およびエチレンジアミン(０.６ml)の混合物を、密封５mlマイクロ波チューブ中で、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱する。さらにアリコートのエチレンジアミン(０.６ml)を加え、該混合物を１４０℃で３０分間加熱する。さらにアリコートのエチレンジアミン(０.４ml)を加え、該混合物を１６０℃で５０分間、最後に１５０℃で２時間加熱する。該混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。残渣を乾燥メタノール(４ml)に溶解し、該溶液を０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(１５mg, ０.４mmol)を加え、該混合物を１８時間撹拌し、その際にそれを室温まで昇温する。水(３０ml)を添加することによって該混合物をクエンチし、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、分取逆相クロマトグラフィーによって、９０％水／アセトニトリルから１００％アセトニトリルを溶出液として用いて精製する。純粋な生成物を含むフラクションを集め、蒸発乾固し、残渣を少量のジクロロメタンを含むｎ−ヘキサンで磨砕する。得られた無色の粉末を濾過によって回収し、乾燥する。
369.27, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.20 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.90 (1H, br s), 3.91 (1H, br s), 3.55-3.25 (5H, m), 3.15 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.32 (6H, br d).
RT = 2.233分, 純度＝100％.

実施例１４
４−(６−イソプロピル−８−オキソ−１,２,３,８−テトラヒドロ−４,５−ジオキサ−１−アザ−フェナントレン−７−イル)ベンゾニトリル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.５ml)中の、７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１−アザ−４,５−ジオキサ−フェナントレン−８−オン(７１.７mg, ０.２０２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(９２.２mg, ０.１０１mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(１１２mg, ０.２０２mmol)およびシアン化亜鉛(２４mg, ０.２０４mmol)の混合物を、１８０℃で４０分間、マイクロ波照射下、Emrys Optimizer 装置(Biotage AB, Uppsala, Sweden)中で加熱する。該混合物をセライトの短いパッドで濾過し、次いでこれを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾液を、水で、そして塩水で連続して洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル濃度勾配)、表題化合物を得る。
347.32, (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.90 (2H, d, J = 8.29 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.29 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.67 Hz), 6.90 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.69 Hz), 4.28-4.26 (2H, m), 3.30 (2H, br s), 2.73-2.69 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.91 Hz).
RT = 4.480分, 純度＝100％.

実施例１５
７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−１Ｈ−４,５−ジオキサ−１−アザ−フェナントレン−２,８−ジオン
２−(４−クロロフェニル)−１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン
氷浴中で０℃に冷却した１,２−ジクロロエタン(２００ml)中の塩化４−クロロフェニルアセチル(２７.６ｇ, ０.１５mol)の溶液に、窒素下で、ＡｌＣｌ_３(２１.８ｇ, ０.１６mol)をゆっくりと加える。該反応混合物を０℃で２０分間撹拌する。３−フルオロフェノール(１２.２ｇ, ０.１１mol)を加え、該反応混合物を室温まで昇温し、次いで９０℃で１６時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、勢いよく撹拌しながら、アンモニア水溶液(５００ml)に注意深く注ぐ。該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(２５０ml)で希釈し、セライトで濾過する。有機相を分離し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ_４)。溶媒を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン：酢酸エチル(１０：１から４：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 265.

イソ酪酸２−[２−(４−クロロフェニル)−アセチル]−５−フルオロ−フェニルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２(３００ml)中の、２−(４−クロロフェニル)−１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(１６.０ｇ, ６０.６mmol)の溶液に、トリエチルアミン(７.４ｇ, ７２,７mmol)を加える。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ml)中の塩化イソブチリル(７.１ｇ, ６６.６mmol)の溶液を、３０分かけてゆっくりと加える。該反応混合物を室温で２時間撹拌する。有機相を０.５ＭＨＣｌで、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ_４)。溶媒を真空で除去し、該生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン：酢酸エチル(２０：１から１０：１)を溶出液として用いて精製し、表題化合物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.03 (1H, m), 6.88 (1H, m), 4.17 (2H, s), 2.83 (1H, m), 1.33 (6H, d).

２−(４−クロロフェニル)−１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン
乾燥ＴＨＦ(２５０ml)中のイソ酪酸２−[２−(４−クロロフェニル)−アセチル]−５−フルオロ−フェニルエステル(１６.４ｇ, ４９.０mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ(９.８ｇ, ２５４mmol)を、室温で少しずつ加える。該反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、次いで１０％ＮＨ_４Ｃｌ(３００ml)を含む氷水に注意深く注ぐ。酢酸エチル(２５０ml)を撹拌しながら加え、層を分離する。水相をさらに酢酸エチル(２００ml)で洗浄し、有機相を合わせて、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ_４)。溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。

３−(４−クロロ−フェニル)−７−フルオロ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
氷酢酸(１５０ml)中の２−(４−クロロフェニル)−１−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−４−メチル−ペンタン−１,３−ジオン(１６.４ｇ, ４９mmol)の溶液に、濃ＨＣｌ(２０ml)を加える。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌し、放冷し、次いで８８０mlの水酸化アンモニウムおよび氷(２００ml)の混合物に注ぐ。酢酸エチル(３００ml)を勢いよく撹拌しながら加える。相を分離し、水相を酢酸エチル(２００ml)で洗浄する。有機相を合わせ、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥する(ＭｇＳＯ_４)。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン：酢酸エチル(２５：１から１５：１)を溶出液として用いて精製する。得られた油状物をイソヘキサン(１５０ml)から結晶化し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 317.

７−アジド−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(１２０ml)中の、３−(４−クロロフェニル)−７−フルオロ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(４.０ｇ, １２.７mmol)の溶液に、アジ化ナトリウムを室温で加える。該反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配する。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン：酢酸エチル(１０：１)を溶出液として用いて精製し、続いてイソヘキサンから再結晶し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 340.

７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−２−メチル−クロメノ[７,８−ｄ]オキサゾール−６−オン
酢酸(２０ml)を、８０℃に加熱したポリリン酸(〜２５ｇ)に加える。粘性の溶液を５分間勢いよく撹拌する。７−アジド−３−(４−クロロフェニル)−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(１.０ｇ, ２.９５mmol)を、１０分間かけて少しずつ加える。該反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、水(２００ml)に注ぎ、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過する。メタノール(３０ml)を加え、続いて真空で一部蒸発させると、沈殿が生じる。これを濾過によって単離する。
[M+H]+ 354.

７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン
メタノール(３０ml)中の７−(４−クロロフェニル)−８−イソプロピル−２−メチル−クロメノ[７,８−ｄ]オキサゾール−６−オン(６５０mg, １.８４mmol)の懸濁液に、濃ＨＣｌ(５ml)を加える。該反応混合物を７０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３飽和溶液の層間に分配する。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得る。
[M+H]+ 330.

７−(４−クロロフェニル)−６−イソプロピル−１Ｈ−４,５−ジオキサ−１−アザ−フェナントレン−２,８−ジオン
７−アミノ−３−(４−クロロフェニル)−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン(２５０mg, ０.７５mmol)、ＣＤＣｌ_３(１ml)、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(１.５ml)および臭化ブロモアセチル(１６９mg, ０.８５mmol)の混合物を、室温で５分間勢いよく撹拌し、次いでIsolute(商標)相セパレーターに通し、有機相を分離する。次いでこれをジメチルホルムアミド(１ml)およびＫ_２ＣＯ_３(１１５mg, ０.８５mmol)で処理し、マイクロ波で、９０℃で１５分間加熱する。該反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水の層間に分配する。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、続いてメタノールから結晶化する。該生成物を酢酸エチルと水の層間に分配し、微量のジメチルホルムアミドを除去する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、メタノールから結晶化し、表題化合物を得る。
[M+H]+ 370.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) 11.20 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.00 (1H, d), 4.82 (2H, s), 2.80 (1H, m), 1.20 (6H, d).

実施例１６
軟ゼラチンカプセル剤の製造
活性成分としてそれぞれ０.０５ｇの本発明の化合物の一つを含む５,０００個の軟ゼラチンカプセル剤は、以下の通り製造される。
組成
活性成分２５０ｇ
ラウログリコール(登録商標) ２Ｌ
微粉化した活性成分をLauroglykol(登録商標) (ラウリン酸プロピレングリコール, Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁し、湿式造粒機中で製粉し、約１〜３μｍの粒径とする。次いで０.４１９ｇずつの混合物をカプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに入れる。

Claims

遊離形または塩の形態の式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロチエニルであり；
Ｒ_２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、該基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており；
Ｒ_３は、水素、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ_４は、水素、ホルミル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルまたはベンジルであり、そのフェニル基は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ホルミルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているか、または二つの隣接する炭素原子で−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−によって置換されており；そして
Ｒ_５およびＲ_６は、一体となって、それらが結合している３員の部分：−Ｎ−Ｃ−Ｃ−と一体となって、５員、６員、７員または８員の、部分的にまたは完全に不飽和の、所望により置換されているヘテロ環式環を表し、該ヘテロ環式環は、１個の環窒素原子および所望によりさらに１個の環窒素、酸素または硫黄原子の何れかを含むか、またはさらに２個の環窒素原子を含み、ここで、環酸素または硫黄原子はそれぞれ、２個の環炭素原子と結合しており、該ヘテロ環式環の所望の置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびオキソからなる群から選択される。]
の化合物。
請求項１で定義した遊離形または塩の形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_ａ−Ｏ− (Iaa){ここでａが２または３であり、かつ何れのメチレン基も、部分Iaa中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ia)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味を有し、そしてＮ−Ｒ_５ａは、部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_ａ−ＯＨ (Iaaa){ここで、ａは２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Iaaa中の他の全てのメチレン基から独立して、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す。]の化合物を、分子内環化すること；または
ｂ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が、部分：Ｎ−Ｘ−Ｏ− (Ibb){ここで、−Ｘ−は−Ｃ(＝Ｏ)−または−(ＣＨ_２)_ａ−であり、ａは２または３であり、そして何れのメチレン基も、部分Ibb中の他の全てのメチレン基から独立であり、所望によりオキソによって一置換されているか、またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。}を表す、式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ib)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、式：Ｘ_１−Ｘ−Ｘ_２ (Ibbb)[式中、Ｘ_１はハロゲンであり、Ｘ_２はハロゲンであり、そして−Ｘ−は部分Ibbについて示された意味の一つを有する。]の化合物と反応させること；または
ｃ) Ｒ_４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、
Ｒ_４が水素とは異なる式Ｉの化合物をＲ_４が水素である式Ｉの化合物に変換すること、または
ｄ) Ｒ_４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、
式(Id)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６が式Ｉについて示された意味の一つを有し、そしてＲ_４ａは保護基である。]の化合物において、保護基Ｒ_４ａを除去すること；または
ｅ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって、部分：Ｎ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｎ− (Iee)を表し、Ｒ_ｃが水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ie)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、式：ＨＯ−Ｃ(Ｒ_ｃ)＝Ｏ (Ieee)[式中、Ｒ_ｃは部分Ieeについて示された意味を有する。]の化合物と反応させること、または
ｆ) Ｒ_４が水素であり、そしてＮ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって、部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(If)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式Ｉについて示された意味の一つを有し、Ｒ_ｄは部分Iffについて示された意味の一つを有し、そしてＲ_ｅは、２,４,６−トリメチルフェニルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシである。]の化合物を、ヒドラジン水和物と反応させること；または
ｇ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｆ)− (Ig){ここで、Ｒ_ｆがハロゲンである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｄ)− (Iff){ここで、Ｒ_ｄが水素である。}を表す式Ｉの化合物をハロゲン化すること；または
ｈ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−Ｎ＝Ｎ− (Ih)を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ie)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有する。]の化合物を、亜硝酸ナトリウムと反応させること；または
ｉ) Ｎ−Ｒ_５およびＲ_６−が一体となって部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｒ_ｇ)Ｈ− (Iii){ここで、Ｒ_ｇが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。}を表す式Ｉの化合物を製造するために、
式(Ii)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式Ｉについて示された意味の一つを有し、そしてＮ−Ｒ_５ｂおよびＲ_６−は、一体となって、部分：Ｎ−(ＣＨ_２)_２−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｇ)− (Iiii){ここで、Ｒ_ｇは、部分Iiiについて示された意味の一つを有する。}を表す。]の化合物において、該−Ｎ＝Ｃ(Ｒ_ｇ)−の二重結合を水素化すること；または
ｊ) Ｒ_２が４−シアノフェニルである式Ｉの化合物を製造するために、
Ｒ_２が４−クロロフェニルである式Ｉの化合物を、Ｒ_２が４−シアノフェニルである式Ｉの化合物に変換すること；
そして、方法ａ)からｊ)のそれぞれで、式Ｉの最終化合物を遊離形または塩の形態で単離すること；
を特徴とする方法。
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関与している疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１に定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
薬学的な担体または希釈剤と組み合わせた、請求項１で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物。
治療有効量の、請求項１で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物、ならびに同時投与もしくは連続投与のための第２薬物を含む組み合わせ剤。
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関与している疾患または状態を処置するまたは予防する医薬の製造のための、請求項１で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物の使用。