JP5567268B2 - Crth2の調節剤としての三環系スピロ誘導体 - Google Patents
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Description
R1の選択は、水素、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルコキシ、置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたハロ-C1〜C6アルコキシ、置換されていないハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされ、
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数である。
R4の選択は、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルケニル、置換されていないC1〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルキニル、置換されていないC1〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたスルホニルアミン、置換されていないスルホニルアミン、置換されたアミン、置換されていないアミン、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたヒドロキシルアミン、置換されていないヒドロキシルアミン、ヒドロキシルからなるグループの中からなされる。
←(CH2)n-R5
である。ただし、nは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり;
R5はカルボキシである。
TはCHまたはNであり;
XはCH2またはNHであり;
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり;
ZはC(O)またはCHR7である。
R1の選択は、水素、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルコキシ、置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたハロ-C1〜C6アルコキシ、置換されていないハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされ;
mは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
R4の選択は、置換されたC2〜C6アルキル、置換されていないC2〜C6アルキル、置換されたC2〜C6アルキニル、置換されていないC2〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされる。
R3はBであり、
Bは、
←(CH2)n-R5
である。ただし、nは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり;
R5はカルボキシである。
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり;
ZはC(O)またはCHR7である。
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[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
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[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
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[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
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[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-{[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル}スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
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[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
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[5-クロロ-1'-[(4-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[(5-t-ブチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-チエニルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,4-ジメトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イソキノリン-1-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
1'-ベンジル-5-クロロ-1-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)-2H',5H'-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1,3-オキサゾル-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フリルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[2-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
(1-ベンジル-5'-クロロ-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸。
(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
(1'-ベンジル-5-メトキシ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-フルオロ-1'-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸。
min(分)、hr(時間)、g(グラム)、NHz(メガヘルツ)。ml(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、RT(室温)、AcNH2(アセトアミド)、AcOH(酢酸)、ATP(アデノシド三リン酸)、BSA(ウシ血清アルブミン)、Bu4NOH(水酸化テトラブチルアンモニウム)、CDI(1,1'-カルボニルジイミダゾール)、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン)、DCM(ジクロロメタン)、DIPEA(ジ-イソプロピルエチルアミン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、CH3NO2(ニトロメタン)、CsCO3(炭酸セシウム)、cHex(シクロヘキサン)、Et3N(トリエチルアミン)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、HCl(塩化水素)、K2CO3(炭酸カリウム)、NaI(ヨウ化ナトリウム)、KCN(シアン化カリウム)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、NH3(アンモニア)、NaH(水素化ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)、NH4(CO3)2(炭酸アンモニウム)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、tBuOK(カリウムt-ブトキシド)、PdCl2(二塩化パラジウム)、PetEther(石油エーテル)、PtO2(酸化白金)、TBME(t-ブチルメチルエーテル)、TMSI(ヨウ化トリメチルシリル)、Zn(亜鉛粉末)、rt(室温)、HPLC(高性能液体クロマトグラフィ)、FC(シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ)、MS(質量分析)、NMR(核磁気共鳴)、PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
[5-クロロ-1'-[(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジクロロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
一般式(Ia)(ただしR1、R2、R3は上に定義した通りである(スキーム1、6))のスピロインドリノン:(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸を合成するための一般的な方法
[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-{[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル}スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メチルベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-6-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェノキシエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ブト-2-イン-1-イル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[1'-ベンジル-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[(3S)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[(3R)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
実施例12(方法C)に概略を示した一般的な方法に従って以下の化合物も調製した。いくつかの化合物は単独の鏡像異性体であり、エタノール+0.5%ギ酸を用いて溶離するキラル・カラムChiralPak-AD-H上での精製によって得られた。
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1(2H)-イル]酢酸
実施例109に概略を示した一般的な方法に従い、適切な中間体から出発して以下の化合物も調製した。
[5-クロロ-1'-フルオロベンジル-2',5-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
実施例113に概略を示した一般的な方法に従い、適切な中間体から出発して以下の化合物も調製した。
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
医薬組成物の調製
pCEP4-hCRTH2哺乳動物発現ベクターの構成
pCEP4-hCRTH2-HEK293(EBNA)細胞系の確立
hCRTH2発現膜の調製
放射性リガンド結合アッセイ
(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸
4-(1'-アリル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ--2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
(1'-ベンジル-5-メトキシ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸
[5-フルオロ-1'-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
4-(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
Kiの決定(放射性リガンド結合アッセイ)
[35S]GTPγS結合アッセイ
CHSモデル
マウスにおいてDK-PDG2によって誘導される血管漏出のモデル
Bush, R.K.、Georgitis J.W.、『喘息と鼻炎のハンドブック』、第1版、1997年、アビンドン:ブラックウエル・サイエンス社、270ページ
Harrison他、2003年、Life Sciences、第74巻、489〜508ページ
Hirai他、2001年、J. Exp. Med.、第193巻、255〜261ページ
Lewis他、1982年、J. Immunol.、第129巻、1627ページ
Matsuoka他、2000年、Science、第287巻、2013〜2017ページ
Nagata他、1999年、J. Immunol.、第162巻、1278〜1286ページ
Sawyer他、2002年、Br. J. Pharmacol.、第137巻、1163〜1172ページ
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Xu他、1996年、J. Exp. Med.、第183巻、1001〜1012ページ
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 05/102338
Claims (27)
- 一般式(I')の化合物:
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ-C1〜C6アルキル、ハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され;
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり;
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり;
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6:
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり;
R4は、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され;
それぞれのR4は、場合によっては独立に1個以上のR6基で置換されていてもよく;
それぞれのR6は、独立に、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R3はBであり(ただし、
Bは、
←(CH2)n-R5
であり、
nは、独立に、1、2、3、4の中から選択された整数であり;
R5はカルボキシである);
Xは、CH2またはNHであり;
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり;
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである)、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩。 - R1が、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1がハロゲンであり、mが1または2である、請求項2に記載の化合物。
- R2がA1であり、nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- ZがC(O)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- [5-クロロ-1'-[(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジクロロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-{[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル}スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メチルベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-6-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェノキシエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ブト-2-イン-1-イル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[1'-ベンジル-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[(3S)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[(3R)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(4-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチルイソオキサゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イルメチル)-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-1,2,4-チアジアゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2-フェニル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1H-インドル-3-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1,3-チアゾル-4-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[(5-t-ブチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-チエニルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,4-ジメトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イソキノリン-1-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
1'-ベンジル-5-クロロ-1-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)-2H',5H'-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1,3-オキサゾル-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フリルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-{[2-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル}-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
(1-ベンジル-5'-クロロ-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸からなるグループの中から選択された化合物。 - 一般式(I)の化合物:
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり;
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり;
R3はBであり;
R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミノ、アミノ、ハロ-C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルからなるグループの中から選択され;それぞれのR4は、独立に1つ以上の基R6で置換されていてもよく;
R5はカルボキシであり;
R6は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6:
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり;
Bは、
←(CH2)n-R5
であり(ただしnは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数である);
Tは、CHまたはNであり;
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり;
Xは、CH2またはNHであり;
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである)
を含む医薬組成物。 - R1が、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである、請求項9に記載の医薬組成物。
- R1がハロゲンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- R2がA1であり、nが1である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2がA5であり、nが2である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R4が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R3がBであり、nが1または3である、請求項9〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれら化合物の薬理学的に許容可能な塩を含む、神経変性疾患における炎症性症状を治療および/または予防するための医薬組成物。
- 一般式(I)の化合物:
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり;
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり;
R3はBであり;
R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミノ、アミノ、ハロ-C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルからなるグループの中から選択され;それぞれのR4は、独立に1つ以上の基R6で置換されていてもよく;
R5はカルボキシであり;
R6は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され;
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6:
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり;
Bは、
←(CH2)n-R5
であり(ただしnは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数である);
Tは、CHまたはNであり;
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり;
Xは、CH2またはNHであり;
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである)、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれら化合物の薬理学的に許容可能な塩を含む、アレルギー性疾患、炎症性皮膚炎、または炎症性疾患を治療および/または予防するための医薬組成物。 - 上記アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身アナフィラキシー、過敏応答からなるグループの中から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 上記炎症性皮膚炎が、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん/慢性特発性/自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹、光線皮膚炎または多形光線疹、筋炎からなるグループの中から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 上記炎症性疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患からなるグループの中から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 上記神経変性疾患が神経因性疼痛である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 上記化合物がCRTH2活性の調節剤である、請求項16〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アレルギー性疾患、炎症性皮膚炎、炎症性疾患または神経変性疾患における炎症性症状を治療および/または予防するための請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求項1記載の少なくとも1種類の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤のいずれかとを含む、医薬組成物。
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