SA515361026B1 - مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين - Google Patents

مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين Download PDF

Info

Publication number
SA515361026B1
SA515361026B1 SA515361026A SA515361026A SA515361026B1 SA 515361026 B1 SA515361026 B1 SA 515361026B1 SA 515361026 A SA515361026 A SA 515361026A SA 515361026 A SA515361026 A SA 515361026A SA 515361026 B1 SA515361026 B1 SA 515361026B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
atoms
heterocyclic
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
SA515361026A
Other languages
English (en)
Inventor
لي زهي
ال.، الثاني جوالتني ستيفن
زو كوينج
Original Assignee
جلوبال بلود ثيرابيوتكس، انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/815,735 external-priority patent/US8952171B2/en
Application filed by جلوبال بلود ثيرابيوتكس، انك filed Critical جلوبال بلود ثيرابيوتكس، انك
Publication of SA515361026B1 publication Critical patent/SA515361026B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وتركيبات صيدلانية مناسبة على هيئة معدلات هيموجلوبين hemoglobin ، طرق ومركبات وسيطة لتحضيرها، وطرق لاستخدامها في علاج اضطرابات treating disorders ناتجة عن هيموجلوبين واضطرابات يمكن أن تستفيد من الأنسجة tissue و/ أو الأكسجة الخلوية cellular oxygenation .

Description

— \ — ‏مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلويين‎
Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يقدم هذا الاختراع المركبات والتركيبات الصيدلانية المناسبة كمضمنات تفارغية لهيموجلويين ‎hemoglobin‏ « طرق وسيطة لتحضيرها» وطرق لاستخدامها في علاج الاضطرابات ‎treating‏ ‏65 التي يتوسط فيها الهيموجلويين والاضطرابات التي سوف تنتفع من الأنسجة ‎tissue‏ © و/أو الأكسجة الخلوية ‎.cellular oxygenation‏ يكون مرض الخلية المنجلية عبارة عن اضطراب خلايا الدم الحمراء ‎red blood cells‏ ؛ الموجود بشكل خاص بين ‎dill‏ من ‎deal‏ أفريقي والبحر الأبيض المتوسط. تم اكتشاف أسس لمرض الخلية المنجلية في الهيموجلويين المنجليى ‎(HDS) sickle hemoglobin‏ الذي يحتوي على طفرة نقطة بالنسبة لمتوالية الببتيد السائدة للهيموجلويين ‎.(Hb) hemoglobin‏ ‎٠‏ يتقل الهيموجلويين ‎(HD)‏ جزيئات أكسجين من الرئتين إلى الأنسجة والأعضاء المختلفة في جميع أنحاء الجسم. يقوم الهيموجلوبين بربط وتحرير الأكسجين ‎oxygen‏ خلال التغيرات التكوبنية. يحتوي الهيموجلوبين المنجلي ‎(HDS)‏ على طفرة نقطة حيث يتم استبدال حمض الجلوتاميك بفالين ¢ مما يسمح 1 ‎HbS‏ ليصبح عرضه للبلمرة لإعطاء ‎HbS‏ التى تتضمن خلايا الدم الحمراء شكلها المنجلى المميز. تكون الخلايا المنجلية أيضاً أكثر صلابة من خلايا الدم الحماء العادية؛ ‎1,165,918 ‏وبيمكن أن يؤدي فقدها للمرونة إلى سد الأوعية الدموية. تقوم المواصفة الامريكيه رقم‎ Vo ‏بالكشف عن مركبات المضمنات التفارغية للهيموجلويين. مع ذلك؛ توجد حاجة لعلاجات إضافية‎
HDS ‏غير طبيعية مثل‎ Hb ‏أو بواسطة‎ Hb ‏يمكن أن تعالج اضطرابات تكون ناتجة عن‎ ‏الوصف العام للاختراع‎
لاد يتعلق ذلك الاختراع بصفة عامة بمركبات وتركيبات صيدلانية مناسبة على هيئة هيموجلوبين معدلات متباينة التجاسم. في بعض السمات؛ يتعلق ذلك الاختراع بطرق لعلاج اضطرابات ناتجة عن الهيموجلويين واضطرابات يمكن أن تستفيد من أكسجة النسيج و/ أو الخلية 800/03 ‎tissue‏ ‎.cellular oxygenation‏ في جانب معين من جوانب الاختراع» تم توفير مركب من الصيغة (أ): ) ‎ALN‏ ‎L1‏ ‏| / ‎L‏ ‎Y.‏ ‎oz‏ ‏2 ‏لان بر مر }| © ) )( أو مركب صنوي ‎tautomer‏ منه؛ أو ملح مقبول صيدلانيا من كل منها أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎se 1 ٠‏ عن رابط أو عبارة عن ‎(NR70‏ 0؛ 8؛ أو (0571472(0؛ حيث كل ‎(R71 (R70‏ ‎R72,‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين ‎C1-C6 ol hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎d‏ عبارة عن أ أو 3 ‎L2‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛ كل ‎Y‏ و يبشكل مستقل عبارة عن ‎(O (CR10R11‏ ى ‎«S02 (SO‏ أو ‎¢«NRI10O‏ كل ‎R10‏ ‎Vo‏ و11 بشكل مستقل ‎le‏ عن هيدروجين أو 601-03 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎Y=)‏ هالوء ‎«OH‏ أو ‎C1-C6‏ الكوكسى ‎alkoxy‏ » أو 610411 عبارة عن ‎«C=0‏ بشرط إذا كانت واحدة من 7 و عبارة عن اوكسجين ‎Oxygen‏ 0؛ كبريت ‎sulfur‏ 5؛ اكسيد الكبريت ‎Sulfur oxide‏ ‎(SO‏ ثانى اكسيد الكبريت ‎sulfur dioxide‏ 502,؛ فلن تكون الأخرى عبارة عن اكسيد الكريون
— ¢ — ‎«CO Carbon dioxide‏ ولا و2 كلاهما ليستا ‎cl)‏ غير متجانسة أو صور مؤكسدة ‎oxidized forms‏ منها؛ حيث ‎Y‏ عبارة عن الفا /0 أو بيتا ‎B‏ مستبدلة نسبة إلى ‎(L1L2R3—‏ ‏حيث 2 ‎CVIV2H-5‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏ ‎V2, VL ©‏ تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-66 ألكوكسي؛ أو ‎V2 5 VI‏ سوياً مع ذرة الكربون التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: ‎(VO)‏ ‎A‏ ‎iA.‏ ( 4 الو مل ‎dus‏ حلقة كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن 0 5؛ أو ‎«NH‏ بشرط أن عندما تكون واحدة من ‎V3‏ و4/ا عبارة عن 5؛ تكون الأخرى ‎sle‏ عن ‎(NH‏ وبشرط أن ‎VA, V3‏ لا تكون كل ‎٠‏ منهما عبارة عن ‎INH‏ 8 هي ‎١‏ أو ؟؛ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكيل أو 00 )؛ حيث تكون كل ‎ROD‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروجين؛ ‎t‏ هي ‎٠ ٠‏ كك أو 34 أو 0271/2 هي لاحن ‎V Cua‏ هي ‎O‏ 0840ال أو ‎tNNR81R8&2‏ ‏0 هى ‎C1-C6‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ ‎R82 8 1 Yo‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا ‎¢tCO2R84 3 3‏ 3 هي هيدروجين أو ‎C1-C6‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ و 4 هي 01-06 بها استبدال اختياري. و ‎R3‏ 8؛ و قد تم تعريفها كما يل ي . ‎Yo‏ فى إحدى الحالات؛
El «SS C1-C6 « cycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ C3-C8 ‏ألكيل»‎ C1-C6 ‏عبارة عن‎ R3 tNR1R2- ‏أو‎ « cycloalkoxy ‏سيكلو ألكوكسى‎ C3-C8 كل 81 ‎R25‏ بشكل مستقل ‎Sle‏ عن هيدروجين؛ ‎C1-C6‏ ألكيل» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل ‎aryl Jol C6-C10 « cycloalkyl‏ ؛ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ بها ؛-١٠‏ ذرات أو © أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به ‎٠١-8‏ ذرات»؛ كل منها يحتوي على ما يصل إلى * ذرات ‏حلقية غير متجانسة؛ ‎Cus‏ الذرة غير المتجانسة ‎heteroatom‏ قد تم اختيارها من المجموعة ‏المكونة من ث لا 5 » وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5 » حيث كل ألكيل » سيكلو ألكيل » حلقة غير ‏متجانسة؛ أريل أو ‎dol‏ غير متجانس مستبدل اختيارياء أو 41 ‎R25‏ مع الذرة النيتروجين ‎nitrogen atom‏ الملحقتين بها تشكل حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها 7-6 ذرات؛ ‎-٠ ‏غير متجانس مستبدل اختياريا به‎ dof ‏مستبدل اختيارياء‎ dof 66-010 ‏الحلقة 8 عبارة عن‎ ٠ ‏أو حلقة غير متجانسة‎ «N ‏ذرات نيتروجين أو صور مؤكسدة من‎ Y=) ‏ذرات يحتوي على‎ Ye ‏مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث‎
N ‏وصور مؤكسدة من‎ SN ‏الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ©؛‎ ‏و5؛ و‎ ‎٠‏ الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل مستبدل اختياريا أو ‎dol‏ غير متجانس مستبدل اختياريا به ‎Ye—0‏ ذرات تحتوي على ‎١‏ ذرات نيتروجين؛ أو صورة مؤكسدة من ‎N‏ حيث تتضمن مجموعات الاستبدال المناسبة ‎C1-C6 « sla (OH‏ ألكوكسى؛ ‎C3-C6‏ سيكلو ألكوكسى أو ‎O-‏ ‎(R‏ حيث ‎R‏ عبارة عن شق عقار ‎Cua Al‏ 61-06 ألكوكسى مستبدلة اختياريا ب ‎©-١‏ هالو؛. فى متال آخرء ‏9ص ‎R3‏ عبارة عن ‎cdl C6-C10‏ أو ‎Jol‏ غير متجانس به ‎«ahd Yv—0‏ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من أريل؛ أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ١-؛‏ 61-06 ألكيل؛
— أ — الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل أو أريل غير متجانس به ك-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎«S «(NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل منها مستبدلة اختياريا ب ١-؛:‏ هالوء أوكسوء - ‎C1-C6 .9‏ ألكيل» و/أو 01-06 ألكوكسي؛ حيث 01-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎5-١‏ هالو ‎halo‏ ؛ 61-06 ألكوكسى و/أو حلقة غير متجانسة بها ‎Vet‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة ‎Ye‏ المكونة من ‎(NO‏ 5 ؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5 ¢ ‎dua‏ تتضمن مجموعات الاستبدال المناسبة ‎«OH‏ هالوء. ‎C1-C6‏ ألكوكسي؛ 3-6 سيكلو ألكوكسي أو ‎(O-R‏ حيث ‎R‏ عبارة عن شق عقار ‎(Jl‏ حيث 61-06 ألكوكسى مستبدلة اختياريا ب ‎#-١‏ هالو؛ و 9 عبارة عن هيدروجين أو شق عقار ‎RJ‏ ‏في جانب معين من جوانب الاختراع؛ تم توفير مركب من الصيغة ‎FI)‏ ‏8 ‏7 َ وه > ل ‎R3 ~~, 1‏ 2 ‎NA‏ ‎TT TH‏ ‎LC‏ ‎Sele? ~~ \ °‏ ‎(I‏ ‏أو مركب صنوي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانيا من كل منهاء حيث
دان
3 عبارة عن 61-66 ‎C3-C8 «li‏ سيكلو ألكيل» ‎C1-C6‏ ألكوكسى؛ 03-08 سيكلو
ألكوكسى» أو ‎¢(NRIR2-‏
كل ‎R25 RI‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«Jill 01-06 «(png ime‏ 03-08 سيكلو ألكيل؛
‎(yl 66-0‏ حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات أو أريل غير متجانس به ‎(hd ٠١-8‏
‏0 كل منها يحتوي على ما ‎dear‏ إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم
‏اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎«SS (N‏ وصور مؤكسدة من ‎(Sg N‏ حيث كل ألكيل ‘
‏سيكلو ‎(JH‏ حلقة غير متجانسة؛ أريل أو أريل غير متجانس مستبدل اختيارياء أو 41 ‎R25‏ مع
‏الذرة النيتروجين الملحقتين بها تشكل حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها 7-6 ذرات؛
‎R71 70 ‏كل‎ cus ‏أو (06871872(0؛‎ «SO 870 ‏عبارة عن رابط أو عبارة عن‎ L ‏و72 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛‎ ٠
‎31 ‏عبارة عن ء أو‎ d
‏الحلقة 8 عبارة عن ‎C6-C10‏ أريل مستبدل اختيارياء أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به 0—
‏أ ذرات يحتوي على ١-أ‏ ذرات نيتروجين أو صور مؤكسدة من ‎«N‏ أو حلقة غير متجانسة
‏مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠ ‎ahd‏ تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ ‎Coa‏ ‎٠‏ الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(NO‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏
‏و5؛
‏كل ‎Y‏ و يبشكل مستقل عبارة عن ‎(O (CR10R11‏ ى ‎«S02 (SO‏ أو ‎¢«NRI10O‏ كل ‎R10‏
‏و11 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 601-03 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ١-؟‏ هالوء
‎Y ‏بشرط إذا كانت واحدة من‎ «C=O ‏عن‎ se 610411 ‏أو 61-06 ألكوكسى» أو‎ «OH ‏وا و2 كلاهما ليستا‎ «CO ‏502,؛ فلن تكون الأخرى عبارة عن‎ (SO »5 O ‏و2 عبارة عن‎ ٠
‏ذرات غير متجانسة أو صور مؤكسدة منها؛
‏حيث 7 عبارة عن 00 أو 8 مستبدلة نسبة إلى ‎(LCOR3—‏
م _
الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل مستبدل اختياريا أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به
‎٠١-٠‏ ذرات تحتوي على ١-؟‏ ذرات نيتروجين ‎Nitrogen atoms‏ ¢ أو صورة مؤكسدة من لا؛
‏حيث 2 ‎CVIV2H-5‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏
‏1 و2 تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكوكسي؛ أو ‎VI‏ و2/ سوياً مع ذرة الكربون
‏© التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: ‎(VO)‏ ‎A‏ ‏7 ( 4
‎ATE
‎dus‏ حلقة كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن 0 5؛ أو ‎«NH‏ بشرط أن عندما تكون واحدة
‏من ‎V3‏ و4/ا عبارة عن 5؛ تكون الأخرى ‎sle‏ عن ‎(NH‏ وبشرط أن ‎VA, V3‏ لا تكون كل
‏منهما عبارة عن ‎INH‏ 0 هي ‎١‏ أو ؟؛ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو ‎Cua «CO2RG0 ٠‏ تكون كل 60» بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكيل أو هيدروجين؛ ! هي
‎tNNR8IRS82 5 ‏0880ل‎ © a ‏/ا‎ cus ‏هى لاح‎ CVIV2 ‏؟ أو 4؛ أو‎ ٠
‎R cus ‏سيكلو ألكوكسى أو 4|-0؛‎ C3-C6 ‏الكوكسى؛‎ C1-C6 ‏هالوء.‎ (OH ‏عبارة عن‎ R4
‏عبارة عن شق عقار أولى» حيث ‎C1-C6‏ ألكوكسى مستبدلة اختياريا ب ‎©-١‏ هالو؛
‏0 هى 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري؛ ‎R82 8 1 Yo‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا
‏3 ,02484 ؛
‏3 هي هيدروجين أو 01-06 ‎JS‏ بها استبدال اختياري؛ و
‏4 هي 01-06 بها استبدال اختياري.
‏فى سمات معينة من الاختراع؛ يتم تقديم مركب بالصيغة ‎(IV)‏ :
‎q —‏ — ‎Bl‏ 2 ‎A‏ "م — ‎L1‏ ‏| ؛ ‎L‏ ‎Y.‏ ‎R3 x‏ ‎Kova‏ - ‎oN‏ 1 ‎(V)‏ ‎R3‏ عبارة عن 06-010 أريل» أو أريل غير متجانس به ‎٠١-5‏ ذرات؛ حيث الذرة غير © المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من ‎dl‏ أو ‎Jol‏ غير متجانس مستبدل اختياريا 2 ‎C 1 -C6 t=)‏ ألكيل ¢ ‎L1‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن 0470 0؛ 5؛ أو (071872(0؛ حيث كل ‎(R71 (R70‏ ‎R72;‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن كك أو [3 ‎L2 ٠‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛ الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل ‎Y‏ و2 بشكل مستقل عبارة عن (0810811(8؛ © ‎SO S‏ 502, أو ‎se © tNR1O‏ ‎Vo‏ عن ‎١‏ إلى ‎ct‏ بشكل مفضل ١؛‏ كل 10 ‎R113‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو -1© ‎C3‏ ألكيل مستبدلة اختياريا ب ١-؟ ‎OH «lla‏ أو 61-06 ألكوكسي؛ أو ‎CRIORIL‏ عبارة عن 0-0؛ بشرط إذا كانت واحدة من 7 و2 عبارة عن 0 5» ‎(SO2 SO‏ فلن تكون الأخرى عبارة عن ‎«CO‏ و7 و27 كلاهما ليستا ذرات غير متجانسة أو صور مؤكسدة منها؛
‎-١ «=‏ حيث ل عبارة عن /0 أو 8 مستبدلة نسبة إلى ‎(L1L2R3—‏ ‏الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل أو أريل غير متجانس به ك-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎«S «(NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل منها مستبدلة اختياريا ب ١-؛:‏ هالوء أوكسوء - © 082؛ 01-06 ‎«JI‏ و/أو 61-06 ألكوكسي»؛ حيث ‎C1-C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎-١‏ ‎la ©‏ 6©-61 ألكوكسى و/أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(NO‏ ى وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ 2 عبارة عن هيدروجين أو شق عقار أولي #ا؛ و أ حيث و ‎CV1V2H-,‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏ ‏1 و2 تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكوكسي؛ أو ‎VI‏ و2/ سوياً مع ذرة الكربون التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: ‎(VO)‏ ‎iA.‏ ( ب" ‎Ars‏ ‎dus‏ حلقة كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن 0 5؛ أو ‎«NH‏ بشرط أن عندما تكون واحدة ‎٠‏ من ‎V3‏ و4/ ‎gle‏ عن 85؛ تكون الأخرى عبارة عن ‎(NH‏ وبشرط أن ‎V3‏ و4 لا تكون كل منهما عبارة عن ‎INH‏ 0 هي ‎١‏ أو ‎4Y‏ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو ‎cua «CO2R60‏ تكون كل ‎R60‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو هيدروجين؛ ! هي ‎٠٠‏ أو ‎fet‏ 6111/2 هى ‎cua (C=V‏ /اهى ‎(O‏ 080لا ‎(NNR81RS82 of‏ 0 هى 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري؛ م 1 8 ‎R82‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا 3 ,0284 ؛
_— \ \ _ 3 هي هيدروجين أو ‎C1-C6‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ و 4 هي 01-06 بها استبدال اختياري. فى أحد ‎oz all‏ الحلقة ‎b‏ عبارة عن مرتبطة = ‎L1‏ أو ‎L2‏ عبر ذرة نيتروجين ‎٠‏ فى أحد ‎oz all‏ ‎R3‏ عبارة عن مرتبطة ب ‎L2‏ عبر ذرة نيتروجين. في سمات أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم تركيبة تتضمن أي من المركبات الموصوفة في هذه
‎(dad)‏ وسواغ مقبول صيدلانياً على الأقل. في سمات ‎Lad gal‏ من الاختراع» يتم تقديم طريقة لزيادة ألفة الأكسجين لهيموجلوبين 5 في خاضع؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لها كمية فعغّالة علاجياً من أي من المركبات أو التركيبات الموصوفة فى هذه الوثيقة.
‎٠‏ في سمات أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج نقص الأكسجين مرتبط بفقر الدم بالخلية المنجلية؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية ‎Alaa‏ علاجياً من أي من المركبات أو التركييبات الموصوفة فى هذه الوثيقة. الوصف التفصيلى:
‎Vo‏ يجب ملاحظة أنه كما تم استخدامه في هذه الوثيقة وفي عناصر الحماية الملحقة؛ تشتمل صيغ المفرد "@ ‎"the" 5 "an‏ على إشارات الجمع ما لم يشير السياق بوضوح إلى غير ذلك. بالتالى؛ على سبيل المثال؛ تشتمل الإشارة إلى 'مذيب" إلى مجموعة من تلك المذيبات ‎solvents‏ ‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ من المقرر أن يشير التعبير 'تتضمن” أو 'تشمل" إلى أن التركيبات والطرق تشتمل على العناصر المذكورة؛ بدون استثناء غيرها. يمكن أن يشير التعبير
‎YS‏ تتضمن بشكل أساسي من" عند الاستخدام لتعريف التركيبات والطرق؛ إلى استثناء العناصر الأخرى من أي اختلاف ساسي إلى التوليفة للغرض المذكور. بالتالي؛ تتكون التركيبة أو العملية بشكل أساسي من العناصر كما تم تحديده في هذه الوثيقة بدون استثناء المواد الأخرى أو الخطوات
_— \ \ _ التي لا تؤثر بشكل مادي على الخاصية (الخواص) الأساسية والجديدة للاختراع المحمي. يجب أن يشير التعبير 'يتكون من" إلى استثناء ‎AST‏ من بقايا العناصر من المكونات الأخرى وخطوات الطريقة الأساسية. تكون التجسيدات المحددة بواسطة كل تلك التعبيرات الانتقالية ضمن مجال ذلك الاختراع.
5 .ما لم يشار إلى خلاف ذلك؛ يكون من المفهوم أن كل الأرقام التى تعبر عن كميات المكونات؛ ‎Je tall Cag lag‏ ¢ وما إلى ذلك المستخدمة فى الوصف وعناصر الحماية تكون معدلة فى كل الحالات بواسطة التعبير "حوالي". وفقاً لذلك؛ ما لم يشار إلى النقيض؛ تكون المتغيرات العددية المذكورة في الوصف التالي وعناصر الحماية المرتبطة تقريبية. يجب أن يكون كل متغير عددي على الأقل مكون في ضوء عدد الأرقام المذكورة المقررة وعن طريق تطبيق تقنيات التقريب العادية.
‎٠‏ المصطلح "حوالي” عند استخدامه قبل ذكر أي ‎dad‏ رقمية؛ مثال» درجة الحرارة؛ الوقت؛ الكمية؛ والتركيز؛ شاملة النطاق؛ يشير إلى تقريبات يمكن أن تختلف بمقدار ( + ) أو (-) ‎96٠0‏ ‏ه 96 أو ‎١‏ % على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛. يشير ‎«CM-Cn‏ مثل ‎«C1-C12‏ .01-08 أو ‎C1-C6‏ ‏عند الاستخدام قبل مجموعة إلى أن المجموعة تحتوي على ‎Jim‏ 7 ذرات كربون.
‎٠‏ يشير التعبير "ألكوكسي " إلى -©0- ألكيل. سيكلو ألكوكسي يشير إلى -0-سيكلو ألكيل. المصطلح "ألكيل " يشير إلى مجموعات هيدروكربيل أحادية التكافؤ ‎hydrocarbyl‏ مشبعة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎Ve‏ ذرة كربون ‎carbon atoms‏ (مثال» 61-030 ألكيل) أو ‎١‏ إلى ‎YY‏ ذرة ‎OS‏ ‎١ (dsl 61-022 (Ji)‏ إلى ‎A‏ ذرة كربون (مثال» 61-08 ‎(JST‏ أو ‎١‏ إلى 4 ذرة كربون. يتضمن المصطلح؛ على سبيل ‎(Jl‏ مجموعات هيدروكرييل خطية ومتفرعة 800 ‎linear‏
‎branched hydrocarbyl ٠‏ مثل ميثيل ‎((CH3-) methyl‏ إيقيل ‎ethyl‏ (-01130112)؛ ‎((CH3CH2CH2-) Jug yn‏ أيزو بروبيل ‎butyl ليتويب-٠ «CH3)2CH))-) isopropyl‏ ‎((CH3CH2CH2CH2-)‏ أيزو بيوتيل ‎((CH3)2CHCH2)-) isobutyl‏ سيك-بيوتيل ‎sec—‏ ‎«((CH3)(CH3CH2)CH-) butyl‏
‎¢(CH3CH2CH2CH2CH2-) pentyl dawn (CH3)3C))-) butyl Just‏ ونيو بنتيل ‎.((CH3)3CCH2~-) neopentyl‏ يشير التعبير "أريل" إلى حلقة أحادية التكافؤؤ ‎monovalent‏ ؛ أو ‎Lyle‏ أحادية أو ثنائية الحلقة ‎aromatic 00000- or bicyclic ring‏ بها ‎٠١-5‏ ذرات كريون بالحلقة ‎ring carbon‏ ‎.atoms ©‏ تشتمل أمثلة الأريل على فينيلالا00©60 . ونافثيل الا010م08. يمكن أو لا يمكن أن تكون الحلقة المكثفة عطرية بشرط أن تكون نقطة الارتباط عند ذرة ‎OS‏ عطرية ‎٠.‏ على سبيل المثال» ما يلي يكون ‎Ble‏ عن مجموعة أريل: يشير التعبير ‎CO2H-"‏ إستر" إلى إستر مشكّل بين مجموعة-1ا0602 وكحول ‎alcohol‏ « على ‎Vo‏ نحو مفضل كحول أليفاتى ‎aliphatic alcohol‏ يشتمل مثال مفضل على ‎Cua (CO2RE-‏ ‎RE‏ هي مجموعة ألكيل أو ‎dof‏ بها استبدال اختياري باستخدام مجموعة أمينو ‎amino‏ ‏يشير التعبير "جزء كيرالي ‎chiral moiety‏ " إلى ‎gga‏ حيث تكون كيرالية. يمكن أن يمتلك ذلك ‎gall‏ واحد أو أكثر من المراكز غير المتماثلة. بشكل مفضل؛ يكون ‎gall‏ الكيرالي عبارة عن مخصبة ‎lin‏ ويشكل مفضل أكثر متشاكل منفرد. تشتمل الأمثلة غير الحصرية للأجزاء الكيرالية ‎Vo‏ على أحماض كربوكسيلية كيرالية ‎chiral carboxylic acids‏ ؛ أمينات كيرالية ‎chiral amines‏ ‎٠‏ أحماض ‎gud‏ كيرالية رء؛ ‎Jie‏ الأحماض الأمينية طبيعية الحدوث ‎naturally occurring‏ ‎amino acids‏ ؛ الكحولات الكيرالية ‎chiral alcohols‏ تتضمن ستيرويدات كيرالية ‎chiral‏ ‎steroids‏ وما شابه ذلك. يشير التعبير "سيكلو ألكيل" إلى حلقة أحادية ‎SH‏ على نحو مفضل مشبعة؛ هيدروكربيل احادية ‎٠٠‏ 0000 -؛ ثناية ‎bi‏ -؛ أو ثلاثية الحلقة ‎tricyclic ring‏ بها ‎١7-7‏ ذرات كربون بالحلقة. بالرغم من أن السيكلو ‎(JS‏ يشير بشكل مفضل إلى حلقات هيدروكرييل مشبعة؛ على النحو المستخدم فى هذه ‎adsl‏ تتضمن ‎Load‏ حلقات تحتوي على ‎Y=)‏ روابط مزدوجة كريون-كريون ‎carbon—‏ ‎carbon double bonds‏ تشتمل الأمثلة غير الحصرية لسيكلو ألكيل على سيكلو بروبيل
— ¢ \ — ‎cyclopropyl‏ ¢ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ؛ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ سيكلو هبتيل ‎cycloheptyl‏ « أدامانتيل ‎adamentyl‏ « وما شابه ذلك. يمكن أو لا يمكن أن تكون الحلقات المكثفة عبارة عن حلقات هيدروكربيل غير عطرية بشرط أن تكون نقطة الارتباط عند ذرة كربون سيكلو ألكيل. على سبيل المثال؛ ما يلي يكون ‎Ble‏ عن مجموعة سيكلو ألكيل: ‎JO‏ ‏المصطلح "هالو" يشير إلى ا ‎Br Cl‏ و/أو ‎A‏ ‏يشير التعبير "أريل غير متجانسة" إلى حلقة عطرية أو أحادية»؛ ثنائية؛ ثلاثية الحلقة أحادية التكاف» بها ‎١6-7‏ ذرات كريون بالحلقة و ‎/-١‏ ذرات غير متجانسة بالحلقة منتقاة بشكل مفضل ‎٠‏ من 5؛ ‎(NO‏ و وصورة مؤكسدة من ‎Pg (NS‏ بشرط أن الحلقة تحتوي على © ذرات بالحلقة على الأقل. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لأريل غير متجانسة على فيوران» إيميدازول؛ أوكسا دايازول؛ أوكسازول؛ بيربدين؛ كينولين» وما شابه ذلك. يمكن أو لا يمكن أن تكون الحلقات المكثفة عبارة عن ذرة غير متجانسة تتضمن حلقة عطرية بشرط أن نقطة الارتباط هى ذرة أريل غير متجانسة. على سبيل المثال؛ ما يلي يكون عبارة عن مجموعة أريل غير متجانسة: ‎ZZ |‏ ‎TN‏ ‎N Vo‏ 2 يشير التعبير 'سيكليل غير متجانسة" أو سيكل غير متجانس إلى حلقة غير عطرية؛ أو أحادية؛ أو ‎cdl‏ أو ثلاثية الحلقة تتضمن ‎١-١7‏ ذرات كربون بالحلقة ‎A=)‏ ذرات غير متجانسة بالحلقة منتقاة يشكل مفضل من يك تلا وم وصورة مؤكسدة من قلا وم بشرط أن الحلقة تحتوي على © ذرات بالحلقة على الأقل. بالرغم من أن يشير السيكليل غير المتجانسة بشكل مفضل إلى ‎٠‏ أنظمة بالحلقة مشبعة؛ تتضمن أيضاً أنظمة بالحلقة تتضمن ١-؟‏ روابطة مزدوجة؛ بشرط أن تكون الحلقة غير عطرية. تشتمل الأمثلة غير الحصرية لسيكليل غير متجانسة ‎«le heterocyclyl‏ آزا لاكتونات 82818010065 + أوكسازولين ‎«oxazoline‏ بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ « بيبرازينيل ‎EAL!‏
اج \ — ‎piperazinyl‏ ¢ بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ » تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ ¢ وتترا هيدرو بيرانيل الا80/ا1608070000. يمكن أو لا يمكن أن تحتوي الحلقات المكثفة على حلقة تتضمن ذرة غير متجانسة غير عطرية بشرط أن نقطة الارتباط هي مجموعة سيكليل غير متجانسة. على سبيل المثال؛ ما يلي يكون ‎Ble‏ عن مجموعة سيكليل غير متجانسة: ‎LO‏ ‏يشير التعبير 'تحلل مائى" إلى تكسير جز ‎(RH-O-CORH-O-CS—-‏ أو ‎-RH-0-S02‏ ‏إلى ‎(RH-OH‏ على نحو مفضل عن طريق إضافة الماء عبر الرابطة المكسورة. يتم تنفيذ التحلل ‎SW‏ باستخدام طرق مختلفة معروفة جيداً للممارس ‎ala)‏ تشتمل أمثلتها غير الحصرية على تحلل حمضي وقاعدي . ‎٠‏ يشير التعبير "أوكسو ‎0X0‏ إلى مجموعة 0-0؛ ‎(ls‏ استبدال ؟ ذرة هيدروجين هندسية باستخدام ‎.C=0 de gana‏ المصطلح 'مستبدل اختياريا" يشير إلى مجموعة مستبدلة أو غير مستبدلة. يمكن أن تكون المجموعة بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال؛ مثل على سبيل المثال؛ ‎١‏ 7 ء ؛ أو © مجموعات الاستبدال. بشكل مفضل؛ يتم اختيار مجموعات الاستبدال من ‎Vo‏ المجموعة التى تشتمل على أوكسوء ‎«—OR100 «—CO2R100 «—N2+ «(NO?2 «CN-¢ lla‏ ‎«—SO2R100 04100 «-SR100‏ ‎C1-C6 «Jif 61-06 «—~SO2NR101R102 «CONR101R102- (NR101R102~-‏ ألكوكسي؛ ‎C3-C10 «CCR100- «CR100=C(R100)2-‏ _سيكلو ألكيل». ‎C3-C10‏ ‏سيكليل غير متجانسة؛ 6-2 ‎dl‏ و أ ‎Jol C2-C1‏ غير متجانسة؛ حيث كل ‎R100‏ ‎٠‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو ‎C1-C8‏ ألكيل؛ 63-012 سيكلو ألكيل؛ 063-010 سيكليل غير متجانسة؛ 66-012 أريل؛ أو 62-012 ‎dof‏ غير متجانسة؛ حيث تكون كل ‎(JH‏ سيكلو ‎(JS‏ سيكليل غير متجانسة؛ ‎cdl‏ أو ‎dl‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام ‎C1-C6 3-١ (Jil C1-C6 Y=) «lla 3-١‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎Y=)‏
— أ \ — ‎C 1 -C6 Cle gana‏ ألكوكسى . بشكل مفضل 3 تم اختيار ‎f Cle gana‏ لاستبدال من المجموعة المكونة من كلورو ‎chloro‏ ؛ فلورو ‎<OCH3- ¢ fluoro‏ ميثيل « إيثيل؛ أيزو ‎Jugy‏ -50أ1 ‎propyl‏ « سيكلو بروييل ‎cyclopropyl‏ ؛ فينيل ‎vinyl‏ « إيثينيل ‎«CO2H- « ethynyl‏ - ‎.OCHF2- 4 - 013 «(-OCF3 (CO2CH3‏ ‎R1025 R101 ©‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين؛ 61-08 ألكيل؛ مستبدلة اختياريا ب ‎~CO2H‏ أو استر ‎Sli 61-06 care ester‏ ¢ أوكسوء -04103-0)4103(2 ‎CCR-‏ ‎C3-C10 «‏ سيكلو ‎«JI‏ ‎C3-C10‏ سيكليل غير متجانس»؛ 2 06-01 ‎cdl‏ أو ‎Jol C2-C12‏ غير متجانس»؛ حيث كل 3 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو ‎C1-C8‏ ألكيل؛ ‎C3-C12‏ سيكلو ألكيل؛ ‎C3-‏ ‎٠‏ 610 سيكليل غير متجانس؛ 66-012 أريل؛ أو 62-012 أريل غير متجانس؛ حيث كل سيكلو ‎(Jl‏ سيكليل غير متجانس» أريل» أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ‎Yo)‏ ‏مجموعات ألكيل أو ‎7-١‏ مجموعات ‎«sla‏ أو 4101 5 ‎R102‏ مع الذرة النيتروجين الملحقتين بها تشكل حلقة غير متجانسة بها 7-8 ذرات. يشير التعبير 'مقبولة صيدلانياً” إلى أمن وغير سام 000-1016 لإعطاء في الكائن ‎call‏ بشكل ‎Vo‏ مفضلء الإنسان. يشير التعبير 'ملح مقبول صيدلانيا” إلى ملح يكون مقبولة صيدلانياً. يشير التعبير "ملح" إلى مركب أيوني مشكل بين حمض ‎acid‏ وقاعدة ‎base‏ عندما يحتوي المركب المقدم في هذه الوثيقة على وظيفة حمضية؛ تشتمل تلك الأملاح على؛ معدن قلوي ‎alkali‏ ‎Metal‏ ؛ معدن أرضي قلوي ‎alkaline earth metal‏ ¢ وأملاح أمونيوم ‎.ammonium salts‏ ‎٠‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ تشتمل أملاح الأمونيوم على؛ أملاح تتضمن قواعد نيتروجين بروتونية ‎protonated nitrogen bases‏ وقواعد نيتروجين ‎alkylated nitrogen (SIL‏ ‎bases‏ تحتوي الكاتيونات ‎cations‏ التجسيدية؛ وغير الحصرية المفيدة في أملاح مقبول صيدلانياً على ‎(Na‏ كل ‎(Cs «(Rb‏ 114ل ‎«Ba «Ca‏ إيميدازوليوم ‎imidazolium‏ ؛ وكاتيونات أمونيوم ‎ammonium cations‏ بناءً على أحماض الأمينو طبيعية الحدوث. عندما تحتوي
-١١7-
المركبات المستخدمة هنا على وظيفية أساسية؛ هذه الأملاح تتضمن؛ أملاح عضوية من أحماض ‎salts of organic acids‏ » مثل أحماض كريوكسيلية ‎carboxylic acids‏ وأحماض سلفونيك ‎sulfonic acids‏ ¢ وأحماض معدنية ‎Jie « mineral acids‏ مركبات ‎alla‏ هيدروجين ‎hydrogen halides‏ ؛ حمض كبربتيك ‎sulfuric acid‏ ؛ حمض فوسفوربك ‎phosphoric‏ ‏© 8000 ؛ وما شابه. تشتمل الأنيونات التجسيدية وغير الحصرية المفيدة في أملاح مقبولة صيدلانياً على أوكسالات ‎oxalate‏ ؛ ماليات ‎maleate‏ ؛ أسيتات ‎acetate‏ ؛ بروبيونات ‎propionate‏ « سكسينات ‎succinate‏ » ترترات ‎tartrate‏ ؛ كلوريدات ‎chloride‏ ؛ سلفونات ‎sulfate‏ « باي كبريتات ‎bisalfate‏ ؛ مونو-؛ داي-»؛ وفوسفات ثلاثي القواعد ‎mono-, di-, and tribasic‏
‎phosphate‏ « ميسيلات ‎mesylate‏ ؛ توسيلات ‎tosylate‏ ؛ وما شابه ذلك.
‎٠‏ تتضمن المصطلحات ‎Call‏ "علاج” أو 'مداواة"» حسب الاستخدام هناء تخفيف؛ تخفيض أو تحسين مرض أو ‎Als‏ أو واحد أو أكثر من أعراضهاء الوقاية من الأعراض الإضافية؛ تحسين أو الوقاية من الأسباب الأيضية للأعراض» تثبيط المرض أو الحالة؛ مثلاء إيقاف أو قمع تطور المرض أو الحالة؛ علاج مرض أو حالة؛ التسبب في تراجع مرض أو ‎la‏ علاج حالة ناتجة عن المرض أو الحالة؛ أو قمع ‎abel‏ المرض أو الحالة؛ ويقصد بها أن تتضمن الوقاية. تتضمن
‎Ve‏ المصطلحات ‎Lad‏ علاج الأمراض أو الحالات؛ مثلاء التسبب في تراجع الأعراض السريرية. تشتمل التعريرات أيضاً على تحقيق فائدة علاجية و/ أو فائدة وقائية. بواسطة التعبير فائدة علاجية يقصد إبادة أو تخفيف الاضطراب الضمني ‎underlying disorder‏ الذي يتم علاجه. أيضاً؛ يتم تحقيق فائدة علاجية مع إبادة أو تخفيف واحدة أو أكثر من الأعراض الفسيولوجية المرتبطة بالاضطراب الضمني بحيث يتم ملاحظة تحسين في الشخص؛ على الرغم من أن الشخص لا يزال
‎Yo‏ مصاب بالاضطراب الضمني. بالنسبة للفائدة الوقائية؛ يتم إعطاء التركيبات إلى شخص معرض لخطر تطور مرض معين؛ أو إلى شخص يظهر واحدة أو أكثر من الأعراض الفسيولوجية لمرض؛ بالرغم من عدم تشخيص ذلك المرض. تشير التعبيرات 'يمنع” أو 'منع' إلى خض في خطر اكتساب مرض أو اضطراب (أي؛ إحداث عدم تطور لأحد الأعراض السريرية على الأقل للمرض في خاضع تم تعريضه إلى أو عرضه للمرض ولكن لم يواجهه مطلقاً أو يظهر أعراض المرض).
‎Yo‏ تشتمل التعبيرات أيضاً على جعل الأعراض السريرية لا تتطورء على سبيل المثال في خاضع
_ \ A—
معرض لخطر المعانة من ذلك المرض أو الاضطراب؛ بالتالى تجنب بداية المرض أو الاضطراب
إلى حدٍ كبير.
يشير المصطلح "كمية ‎"Aled‏ إلى كمية فعالة لعلاج ‎dla‏ أو اضطراب بواسطة الإعطاء عبر
الأنف لمركب أو تركيبة موضحة هنا. في بعض التجسيدات؛ تكون كمية ‎AE‏ من أي من
‎٠‏ التركيبات أو صور الجرعة الموصوفة في هذه الوثيقة عبارة عن الكمية المستخدمة لعلاج اضطراب
‏ناتج عن الهيموجلويين أو اضطراب يمكن أن يستفيد من أكسجة النسيج و/ أو الخلية من أي من
‏التركيبات أو صور الجرعة الموصوفة في هذه الوثيقة إلى خاضع بحاجة لذلك.
‏يشير التعبير 'مادة ‎Males‏ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى مركبات أو عوامل كيميائية
‏غير سامة نسبياً تساعد على إدخال المركب في الخلاياء على سبيل المثال» خلايا الدم الحمراء ‎red blood cells.‏ » أو الأنسجة ‎tissues‏
‏على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ يكون 'عقار أولي" ‎Ble‏ عن مركب؛ بعد الإعطاء؛ يتم
‏استقلابه أو تحويله بصورة أخرى إلى صورة فعالة أو أكثر فعالية بالنسبة لخاصية واحدة على
‏الأقل. ولإنتاج عقار ‎ol‏ يمكن تعديل مركب فعغّال صيدلانياً بطريقة كيميائية لجعله أقل فعالية أو
‏غير ‎(JE‏ ولكن يحدث التعديل الكيميائي بحيث يتم توليد صورة فغالة من ‎Wall‏ بواسطة ‎Yo‏ الاستقلاب أو العمليات الحيوية الأخرى. يمكن أن يكون لعقار أولى؛ بالنسبة للعقار» استقرار
‏استقلابى بديل أو خصائص تقل؛ أو آثار جانبية أقل أو سمية أقل. على سبيل ‎Jal‏ انظر
‏المرجع ‎«Nogrady‏ 1985؛
‎«Oxford University Press (Medicinal Chemistry A Biochemical Approach
‎pages 388-392 (New York‏ يمكن تحضير العقاقير الأولية أيضاً باستخدام مركبات لا ‎Yo‏ تمثل عقاقير.
‏المركبات
‏في جانب معين من جوانب الاختراع؛ تم توفير مركب من الصيغة ‎Hl)‏
-؟ ‎-١‏ ‏8 ‎Prag’‏ ‎LL!‏ ‏| / ‎L‏ ‎Y‏ ‎boo‏ ‏2 ‏لاني ب ص ام ‎LC‏ ‎Sel Np‏ )( أو مركب صنوي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانيا من كل منها أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎L1‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن ‎(NR70‏ 0؛ 5,؛ أو ‎¢(CRTIRT72)d‏ حيث كل ‎(R71 (R70‏ © و72 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن كك أو [3 ‎L2‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛ كل ‎Y‏ و يبشكل مستقل عبارة عن ‎(O (CR10R11‏ ى ‎«S02 (SO‏ أو ‎¢«NRI10O‏ كل ‎R10‏ ‏و11 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 601-03 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ١-؟‏ هالوء ‎«OH ٠‏ أو ‎C1-C6‏ ألكوكسى» أو 6810811 عبارة عن ‎«C=O‏ بشرط إذا كانت واحدة من ‎Y‏ ‏و عبارة عن ‎«S02 (SO SO‏ فلن تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎«CO‏ ولا و كلاهما ليستا ذرات غير متجانسة أو صور مؤكسدة منها؛ حيث ل عبارة عن /0 أو 8 مستبدلة نسبة إلى ‎(L1L2R3—‏ ‏حيث 2 ‎CVIV2H-5‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏ ‎VL Vo‏ و2/ تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكوكسي؛ أو 1/1 5 ‎V2‏ سوياً مع ذرة الكربون التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة:
‎-Y «=‏ ‎(VO)‏ ‎A‏ ‎LEA,‏ ‏ب" ‎Ars‏ ‎dus‏ حلقة كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎OS‏ أو ‎«NH‏ بشرط أن عندما تكون واحدة من ‎V3‏ و4/ا عبارة عن 5؛ تكون الأخرى ‎sle‏ عن ‎(NH‏ وبشرط أن ‎VA, V3‏ لا تكون كل منهما عبارة عن ‎INH‏ 0 هي ‎١‏ أو ‎4Y‏ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو ‎«CO2RG0 ٠‏ حيث تكون كل 60» بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكيل أو هيدروجين؛ ! هي ‎٠٠‏ أو ‎fet‏ 6111/2 هى ‎cua (C=V‏ /اهى ‎(O‏ 080لا ‎(NNR81RS82 of‏ ‎R4‏ عبارة عن ‎(OH‏ هالوء. ‎C1-C6‏ الكوكسى؛ ‎C3-C6‏ سيكلو ألكوكسى أو 4|-0؛ ‎R cus‏ عبارة عن شق عقار أولى» حيث ‎C1-C6‏ ألكوكسى مستبدلة اختياريا ب ‎©-١‏ هالو؛ 0 هى 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري؛ أ 1 8 ‎R82‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا 3 ,0284 ؛ 3 هي هيدروجين أو 01-06 ‎JS‏ بها استبدال اختياري؛ و 4 هي 01-06 بها استبدال اختياري. و ‎R3‏ 8؛ و قد تم تعريفها كما يل ي . فى ‎(Yall gaa)‏ 3 عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل» ‎C1-C6‏ ألكوكسى» 03-08 سيكلو ألكوكسى» أو ‎¢(NRIR2-‏ ‏كل ‎R25 RI‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«Jill 01-06 «(png ime‏ 03-08 سيكلو ألكيل؛ ‎(yl 66-0‏ حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات أو أريل غير متجانس به ‎(hd ٠١-8‏ ‎٠‏ كل منها يحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم
— \ \ — اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎«SS (N‏ وصور مؤكسدة من ‎(Sg N‏ حيث كل ألكيل ‘ سيكلو ألكيل » حلقة غير متجانسةء ‎Jol‏ أو ‎dl‏ غير متجانس مستبدل اختياريا ‘ أو 41 و2“ مع الذرة النيتروجين الملحقتين بها تشكل حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها 7-6 ذرات؛ الحلقة 8 عبارة عن 66-010 أريل مستبدل اختيارياء أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به 0— ‎Ye 2‏ ذرات يحتوي على ‎Y=)‏ ذرات نيتروجين أو صور مؤكسدة من ‎«N‏ أو حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ©؛ ‎SN‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ ‏و5؛ و الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل مستبدل اختياريا أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به ‎٠١-# ٠‏ ذرات تحتوي على ١-؟‏ ذرات نيتروجين» أو صورة مؤكسدة من لا؛ فى متال آخرء ‎R3‏ عبارة عن 06-010 أريل» أو أريل غير متجانس به ‎ahd ٠١-5‏ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من أريل؛ أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ١-؛‏ 61-06 ألكيل؛ ‎Ve‏ الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل أو أريل غير متجانس به ك-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة ‎Yo‏ من ‎«S «(NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل منها مستبدلة اختياريا ب ١-؛:‏ هالوء أوكسوء - ‎C1-C6 .9‏ ألكيل» و/أو 01-06 ألكوكسي؛ حيث 01-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎«lla 5-١‏ 61-06 ألكوكسى و/أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ و
— \ \ — ‎se 9‏ عن هيدروجين أو شق ‎jie‏ أولى ‎.R prodrug moiety‏ في جوانب معينة؛ ‎L1‏ عبارة عن رابط 5000. في جوانب ‎L2 dime‏ عبارة عن 0-0. في جوانب معينة؛ ‎L2‏ عبارة عن 502. في أحد النماذج» الحلقة © عبارة عن فينيل مستبدلة اختياريا ب ١-؛: ‎gla‏ أوكسوء -082؛ © 01-06 ألكيل و/أو 61-06 ألكوكسي؛ في جانب معين من جوانب الاختراع؛ تم توفير مركب من الصيغة ‎HI)‏ ‏8 ) ابح 7 1 و 3ج 2 لاني برا لصي ام ‎tC‏ ‎SN‏ ~~ ‎(I‏ ‏أو مركب صنوي منه؛ أو ملح مقبول صيدلانيا من كل منها أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ حيث ‎se 83 ٠‏ عن ‎«sli C1-C6‏ 63-68 سيكلو ‎C1-C6 «Jl‏ ألكوكسى؛ 03-08 سيكلو ألكوكسى» أو ‎¢(NRIR2-‏ ‏كل ‎R25 RI‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«Jill 01-06 «(png ime‏ 03-08 سيكلو ألكيل؛ ‎(yl 66-0‏ حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات أو أريل غير متجانس به ‎(hd ٠١-8‏ كل ‎ie‏ يحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم ‎yo‏ اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎«SS (N‏ وصور مؤكسدة من ‎(Sg N‏ حيث كل ألكيل ‘ سيكلو ألكيل؛ حلقة غير متجانسة؛ أريل أو أريل غير متجانس مستبدل اختيارياء أو 41 ‎R25‏ مع الذرة النيتروجين الملحقتين بها تشكل حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها 7-6 ذرات؛
— \ _ ‎LI‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن 0870 ‎<O‏ 8؛ أو ‎<CRTIRT2)d)‏ حيث كل ‎R71 (R70‏ ‎R72;‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن ء أو 31 الحلقة 8 عبارة عن ‎C6-C10‏ أريل مستبدل اختيارياء أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به 0— ‎Yo a]‏ ذرات يحتوي على ١-أ‏ ذرات نيتروجين أو صور مؤكسدة من ‎«N‏ أو حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠ ‎ahd‏ تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎¢S (NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ ‏و5؛ ‏كل ‎Y‏ و يبشكل مستقل عبارة عن ‎(O (CR10R11‏ ى ‎«S02 (SO‏ أو ‎¢«NRI10O‏ كل ‎R10‏ ‎٠‏ و11 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 61-03 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎Y=)‏ هالوء ‎«OH‏ أو 61-06 ألكوكسى» أو 610411 ‎se‏ عن ‎«C=O‏ بشرط إذا كانت واحدة من ‎Y‏ ‏و27 عبارة عن ‎(SO »5 O‏ 502,؛ فلن تكون الأخرى عبارة عن ‎«CO‏ وا و2 كلاهما ليستا ذرات غير متجانسة أو صور مؤكسدة منها؛ حيث ل عبارة عن الفا © أو بيتا 8 مستبدلة نسبة إلى ‎(LCOR3—‏ ‎٠‏ الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل مستبدل اختياريا أو ‎dol‏ غير متجانس مستبدل اختياريا به ‎٠١-٠‏ ذرات تحتوي على ١-؟‏ ذرات نيتروجين» أو صورة مؤكسدة من لا؛ حيث 2 ‎CVIV2H-5‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏ ‏1 و2 تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكوكسي؛ أو ‎VI‏ و2/ سوياً مع ذرة الكربون التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: ‎(Vo)‏ ‎A‏ ‎KiReY‏ ( ب" 26
_— ¢ \ _ حيث حلقة كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎OS‏ أو ‎«NH‏ بشرط أن عندما تكون واحدة من 1/3 و4/ا عبارة عن 5؛ تكون الأخرى عبارة عن ‎(NH‏ وبشرط أن ‎VA, V3‏ لا تكون كل منهما عبارة عن ‎INH‏ 0 هي ‎١‏ أو ؟؛ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو ‎cua «CO2R60‏ تكون كل ‎R60‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو هيدروجين؛ ! هي ‎٠600 0‏ ؟ أو ؛ أو ‎CVIV2‏ هى ‎cus (C=V‏ /اهى ‎(O‏ 080لا ‎tNNR81RS82 of‏ ‎R4‏ عبارة عن ‎(OH‏ هالوء. ‎C1-C6‏ الكوكسى؛ ‎C3-C6‏ سيكلو ألكوكسى أو 4|-0؛ ‎R cus‏ عبارة عن شق عقار أولى» حيث ‎C1-C6‏ ألكوكسى مستبدلة اختياريا ب ‎©-١‏ هالو؛ 0 هى 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري؛ ‎R82 8 1‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا ‎¢«CO2R84 CORS83 ٠٠١‏ 3 هي هيدروجين أو 01-06 ‎JS‏ بها استبدال اختياري؛ و 4 هي 01-06 بها استبدال اختياري. فى تجسيدات معينة؛ 1 هى ‎.٠‏ فى تجسيدات معينة؛ 1 هى ‎.١‏ فى تجسيدات معينة؛ )1 هى ‎oY‏ ‏تجسيدات معينة؛ ‎t‏ هى ‎Y‏ ‎Vo‏ حسب الاستخدام هناء 460 ‎(Ka‏ أن تكون عبارة عن هيدروجين» بشرط أن تكون 000860 غير مرتبطة بذرة نيتروجين. بشكل ‎(Junie‏ فى جوانب معينة؛ ‎١7‏ و2 كلاهما ليستا ذرة غير متجانسة أو ذرة غير متجانسة تحتوي على شق. بشكل مفضل؛ واحد من 7 و2 ‎Ble‏ عن ميثيل ين أو ميثيل ين مستبدل والأخرى عبارة عن ذرة غير متجانسة أو ذرة غير متجانسة تحتوي على شق. بشكل أكثر ‎pats‏ ‎YY.‏ عبارة عن ألكيلين» و2 ‎Ble‏ عن ذرة غير متجانسة أو ذرة غير متجانسة تحتوي على شق؛ بشكل أكثر تفضيلا عبارة عن أوكسيجين. بشكل مفضل» ‎VI‏ و2/ سوياً مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة:
اج \ _ ‎CO,R80‏ ‎(Vo)‏ ‏2 0 ‎NH V‏ و ال م 5 حم 0 و2 2 في بعض التجسيدات؛ ‎١/1‏ و2 تكون بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكوكسي؛ أو ‎VI‏ و2/ا سوياً مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: ‎(Vo)‏ ‎A‏ ‎iA.‏ ( 4 ‎Xi‏ ‏© حيث كل ‎V4, V3‏ بشكل مستقل عبارة عن 0 5؛ أو ‎«NH‏ بشرط أنه عندما يكون واحد من أو 3 و4/ عبارة عن 5 تكون الأخرى عبارة عن ‎(NH‏ وبشرط أن تكون ‎V4 5 V3‏ كلاهما ليستا ١الا؛‏ 0 عبارة عن ‎١‏ أو ؟؛ كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو ‎(CO2R60‏ ‏حيث كل ‎R60‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C 1 -C6‏ ألكيل أو هيدروجين؟ ‎t‏ عبارة عن ل ‎Y‏ أو 54 أو 272 عبارة عن لاحن حيث /ا عبارة عن 0 ‎٠‏ في جانب معين من جوانب الاختراع؛ يكون مركب من الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب من الصيغة )1( ‎Cg‏ ‎NT i‏ ‎R3 Ag‏ و ‎CHO‏ 1 ؛] ‎LC‏ ‎Ses - Ne‏ ‎(In)‏
— أ \ — ‎Y-Z cua‏ عبارة عن -01120- أو ‎“CH2CH2-‏ ومجموعات الاستبدال المتبقية هي كما تم تحديدها هنا. في بعض النماذج» 44ا و-0110 ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎C‏ ‏في جانب معين من جوانب الاختراع» يكون مركب من الصيغة ‎(I)‏ عبارة عن مركب من الصيغة د ‎(IMA)‏ ‎B :‏ 1 ‎hd 0 | Le 2‏ ‎R3‏ ‏> ‎CHO‏ > لل م5 ‎OR?®‏ ‎HA‏ ‏حيث الحلقة 8 عبارة عن ‎C6-C10‏ أريل مستبدل اختيارياء أريل غير متجانس مستبدل اختياريا به ‎٠١-٠‏ ذرات يحتوي على ١-؟‏ ذرات نيتروجين أو صور مؤكسدة من لا؛ ‎٠‏ 45 عبارة عن هيدروجين؛ 61-06 ألكيل أو شق عقار ‎Rol‏ ‎R6‏ عبارة عن هالوء 1-6 ألكيلء 03-6 سيكلو ألكيلء 01-6 الكوكسى؛ 3-6 سيكلو ألكوكسي؛ حيث 61-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎5-١‏ هالو؛ و 0 عبارة عن ‎Yoo) co‏ أو )5 فى ‎an‏ النماذج المركب عبارة عن من الصيغة ‎(IB‏ اال أو ‎:11ID‏
1 B ‏د‎ 1 B ‏ا‎ ‎0 J 0 J
NN 3 f ‏مح‎ 7 ِ f
R3 Y. R3 Y.
NN 7 > ٍ > CHO AN CHO ‏لل اللو‎ ‏م85‎ | (R%)p 2 ORS ¢ 7 ORS iB lc o {Bi
NY - -
R3 ! > ٍ
CHO
7
PZ
ORS
ID
‏حيث‎ 8 1 B ; : B : 0 8 E ‏ب . ما‎ 0 4 6
Ay ™ 1 , ES . Ered ‏يع‎ ‎Tr none An ‏عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختيارنا بها ؛-١٠ ذرات كما هو محدد هنا؛‎ ‏كما عبارة عن هيدروجين» 601-06 ألكيل أو شق عقار أولي؛‎ ‏اح‎
6 عبارة عن ‎«Soll C1-C6 «Jif 01-06 «sla‏ حيث 61-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎59-١‏ هالو؛ و 0 عبارة عن ‎١ ١ ٠‏ أو ‎Y‏ ‏في بعض النماذج؛ الحلقة 8 مستبدلة ب١-؟:‏ هالو 01-06 ألكيل» ‎«COR15‏ أو 600515 ؛ ‎o‏ و عبارة عن ‎C3-C6 «Jl C1-C6‏ سيكلو ألكيل» ‎C6-C10‏ أريل» أريل غير متجانس به ‎٠١-5‏ ذرات أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ ‎Cus‏ الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(NO‏ 5 وصور مؤكسدة من اا و5؛ حيث ألكيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس ‎٠‏ مستبدل اختياريا. فى سمات معينة من الاختراع؛ يتم تقديم مركب بالصيغة ‎(IV)‏ : ٍ 8 ‎PRs‏ ب خل ؛ ‎L‏ ‎Y.‏ ;~~ 3ج ‎P Ko V2H‏ +7 © 2 ‎(IV)‏ ‏أو مركب صنوي منهاء أو ملح مقبول صيدلانياً من كل منهاء حيث ‎R3 ١٠‏ عبارة عن 06-010 أريل؛ أو أريل غير متجانس به ‎٠١-85‏ ذرات؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من أريل؛ أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ١-؛‏ 61-06 ألكيل؛
‎q —‏ \ — ‎L1‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن ‎(NR70‏ 0؛ ‎¢S‏ أو ‎¢(CRTIRT72)d‏ حيث كل ‎(R71 (R70‏ ‎R72;‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن كك أو [3 ‎L2‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛ 0 الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل ‎Y‏ و يبشكل مستقل عبارة عن ‎(O (CR10R11‏ ى ‎«S02 (SO‏ أو ‎¢«NRI10O‏ كل ‎R10‏ ‏و11 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 601-03 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ١-؟‏ هالوء ‎«OH ٠‏ أو ‎C1-C6‏ ألكوكسى» أو 6810811 عبارة عن ‎«C=O‏ بشرط إذا كانت واحدة من ‎Y‏ ‏و عبارة عن ‎SO S O‏ 502 فلن تكون تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎CO‏ ولا و كلاهما ليستا ذرات غير متجانسة أو صور مؤكسدة منها؛ حيث ‎Y‏ عبارة عن الفا ىه أو بيتا ‎B‏ مستبدلة نسبة إلى -11281ا؛ الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل أو أريل غير متجانس به ك-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل ‎Vo‏ إلى © ذرات حلقية غير متجانسة» ‎Cus‏ الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎«S «(NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل منها مستبدلة اختياريا ب ١-؛:‏ هالوء أوكسوء - ‎C1-C6 .9‏ ألكيل» و/أو 01-06 ألكوكسي؛ حيث 01-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎«lla 5-١‏ 61-06 ألكوكسى و/أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة ‎Yo‏ من ‎S (NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ 9 عبارة عن هيدروجين أو شق عقار ‎RJ‏ و حيث 2 ‎CVIV2H-5‏ ملحقة بذرات متجاورة على الحلقة ‎¢C‏
=« اذ 1 و2 تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكوكسي؛ أو 1/1 و2/ سوياً مع ذرة الكربون التى ترتبط بها لتشكيل حلقة بالصيغة: (VO)
A
( ak 5 ‏ب"‎ ‎Ars ‏بشرط أن عندما تكون واحدة‎ «NH ‏بشكل مستقل عبارة عن 0 5؛ أو‎ V4, V3 ‏حلقة كل‎ dus ‏لا تكون‎ VA V3 ‏ويشرط أن‎ (NH ‏و4/ عبارة عن 5؛ تكون تكون الأخرى عبارة عن‎ V3 ‏من‎ © كل منهما عبارة عن ‎SNH‏ 0 هي ‎١‏ أو ؟؛ تكون كل ‎V5‏ بشكل مستقل عبارة عن 61-66 ألكيل أو ‎(CO2R60‏ حيث تكون كل ‎R60‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل أو هيدروجين؛ أ هي ‎٠00‏ ء أو 4؛ أو ‎CVIV2‏ هي ‎«C=V‏ حيث ‎V‏ هي © 0880لا ‎tNNRB1R82 sf‏ 0 هى 01-06 ألكيل بها استبدال اختياري؛ أ 1 8 ‎R82‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هيدروجين ¢ ‎C 1 -C6‏ ألكيل مستبدلة اختياريا «CO2R84 , 3 3 هي هيدروجين أو ‎C1-C6‏ ألكيل بها استبدال اختياري؛ و 4 هي 01-06 بها استبدال اختياري. في جوانب معينة؛ و عبارة عن 2 ‎SO S (O‏ 502 أو ‎.NH‏ في جوانب معينة؛ و عبارة ‎١١‏ عن 0 5 ‎SO‏ أو 2. بشكل مفضل» ‎Z‏ عبارة عن 0؛ وحيث تم تحديد المتغيرات كما هو مذكور هنا. فى تجسيدات معينة؛ 7 هى 1 ‎«S02 (SO 8S (O‏ أو ‎¢tNR10O‏ حيث تكون كل ‎R115 0‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 01-03 ألكيل. في تجسيدات معينة؛ ‎١‏ هي ‏1 حيث تكون كل ‎R115 R10‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 01-03 ‎٠‏ ألكيل. بشكل مفضل» ‎١‏ هي 0112؛ ‎Gang‏ يتم تعريف باقي المتغيرات في هذه الوثيقة.
فى تجسيدات معينة؛ 1 هى ‎.٠‏ فى تجسيدات معينة؛ 1 هى ‎.١‏ فى تجسيدات معينة؛ )1 هى ‎oY‏ ‏تجسيدات معينة؛ ‎t‏ هى ‎Y‏ ‏بشكل ‎CVIV2 (dade‏ هى ‎(C=V‏ حيث اا هى ‎O‏ + وحيث يتم تعريف ‎BL‏ المتغيرات فى هذه الوثيقة. في تجسيدات معينة؛ يتم تقديم مركب بالصيغة ‎HV)‏ ‏ٍ 18 ‎PR‏ "م محلل ‎L‏ / ‎L2‏ ‎v4‏ 3ج ‎he Low‏ ‎CN‏ . ‎M)‏ ‏أو مركب صنوي ‎tautomer‏ منهاء أو ملح مقبول صيدلانياً من كل منهاء حيث ‎R3‏ عبارة عن 06-010 أريل» أو أريل غير متجانس به ‎ahd ٠١-5‏ حيث الذرة غير ‎٠١‏ المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من أريل؛ أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ١-؛‏ 61-06 ألكيل؛ ‎L1‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن 0470 0؛ 5؛ أو (071872(0؛ حيث كل ‎(R71 (R70‏ ‎R72;‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن كك أو [3 ‎L2 5‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛
— \ اذ الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ ‎Z‏ عبارة عن 0 ‎(S‏ 80 أو 502؛ © الحلقة © عبارة عن 66-010 أريل أو أريل غير متجانس به ‎٠١-8‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎«S «(NO‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ كل منها مستبدلة اختياريا ب ١-؛:‏ هالوء أوكسوء - ‎C1-C6 .9‏ ألكيل» و/أو 01-06 ألكوكسي؛ حيث 01-06 ألكيل مستبدلة اختياريا ب ‎«lla 5-١‏ 61-06 ألكوكسى و/أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل ‎٠‏ إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ و 9 عبارة عن هيدروجين أو شق عقار ‎RJ‏ ‏في جوانب معينة؛ تم توفير مركب من الصيغة ‎(VI)‏ ‎im‏ ‏الا ‎L2‏ ‎SS‏ ‎R3 0‏ ‎og‏ ‎2X‏ ‏4ج ‎(VI) ٠‏ أو مركب صنوي منهاء أو ملح مقبول صيدلانياً من كل منهاء حيث ‎R3‏ عبارة عن 06-010 أريل» أو أريل غير متجانس به ‎ahd ٠١-5‏ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من 0؛ ‎(N‏ 5؛ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ حيث كل من أريل؛ أو أريل غير متجانس مستبدل اختياريا ب ١-؛‏ 61-06 ألكيل؛
انام _ ‎L1‏ عبارة عن رابط أو عبارة عن ‎(NR70‏ 0؛ 5,؛ أو ‎¢(CRTIRT72)d‏ حيث كل ‎(R71 (R70‏ ‎R72;‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 6©-01 ألكيل؛ ‎d‏ عبارة عن أ أو 3 ‎L2‏ عبارة عن ‎C=0‏ أو 502؛ 0 الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة مستبدلة اختياريا بها ؛-١٠٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ف اال ‎«S‏ وصور مؤكسدة من ‎N‏ و5؛ ‎se R4‏ عن ‎OR19-‏ أو ‎C1-C6‏ ألكوكسي؛ و 9 عبارة عن هيدروجين أو شق عقار ‎RJ‏ ‎٠‏ فى ‎gaa)‏ التجسيدات»ء ‎R4‏ هى ‎OH-‏ ‏في جوانب ‎R3 cde‏ فينيل مستبدلة اختياريا. في نماذج أخرى» ‎R3‏ عبارة عن ‎pam‏ مستبدلة اختياريا. في جوانب معينة؛ ‎R3‏ بيرازول ‎pyrazole‏ مستبدلة اختياريا. في جوانب معينة؛ ‎R3‏ قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من: ‎AN N‏ ‎N | A | > 2‏ ‎N = or ~‏ حر ا , ’ ! بيس مالي ‎ww‏ 1 0 في جوانب معينة؛ تم توفير مركبات من الصيغ ‎(IV)‏ و(/ا)؛ حيث ‎wh‏ ‎Noo‏ -, ‎Cool‏ ‏هي
— اذ ‎SAN‏ ‏0 ‎OH ٠.‏ في أحد ‎pala)‏ الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة بها 1-0 ذرات تحتوي على ذرات غير متجانسة تم اختيارها من لا 5؛ أو 0. في أحد النماذج؛ الحلقة 8 عبارة عن حلقة غير متجانسة بها 1-0 ذرات تحتوي على لا ‎Jie‏ الذرة غير المتجانسة. 2 فى تجسيدات معينة؛ يتم اختيار الحلقة ‎B‏ من المجموعة التى تشتمل على : 0< ‎N N N‏ ‎zy‏ 2 , ,% ‎ai MY or nan‏ في جوانب ‎L1 dims‏ عبارة عن رابط. في جوانب معينة؛ ‎L2‏ عبارة عن ©<0. في جوانب معينة؛ ‎L2‏ عبارة عن 502. في أحد النماذج» الحلقة © عبارة عن فينيل مستبدلة اختياريا ب ١-5؛:‏ هالوء أوكسو»ء -082؛ ‎٠‏ 61-06 ألكيل و/أو 61-06 ألكوكسي؛ في بعض النماذج؛ المركب قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎P P 8‏ © ال نل دلق هدض عله هد 12 ا لايك م ‎NRIR?‏ ا ‎NR'R‏ ما ‎NR'R2‏ ‎od od | CH : CHO‏ ‎OH ‘ OH ¢ OH‏ ؛ ‎OH‏
اج اذ ‎PY P P 7‏ ‎r=0,1 9, os LJ ) r=0,1 os A, ) r=0,1,‏ ) 9 0 ده ‎NR'RZ “No NR'R2 NR'R2 NR'R2‏ ‎Ce .‏ ‎CH CH‏ ‎OH‏ ¢ ‎OH ¢ OH ¢ OH‏ ¢ ‎Ny 0 > N o 3 o i‏ 2 2 17 ‎el ee TT‏ ‎CHO 0 RO 0 NR1R2 0‏ ‎OH (YX cho (YX CHO (YX CH‏ ‎OH OH OH‏ ¢ ¢ ¢ ‘ . .لا 0 ‎Sang‏ ‎RO 0‏ ‎OH‏ ‏¢ ‏أو أكسيد ‎die N‏ حيث 2 عبارة عن رابط أحادي أو مزدوج؛ كل ‎QP‏ بشكل مستقل عبارة عن 5تم اختيارها من 0417 ‎¢tNCO2R15 (NCOR15‏ محال و ىي ‎«SO‏ و502؛ © كل ‎RI‏ و2» بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين» 01-66 ألكيل» 66-010 أريل» ‎dol‏ غير متجانس به ‎٠١-5‏ ذرات أو حلقة غير متجانسة بها ؛-١٠‏ ذرات تحتوي على ما يصل إلى ‎o‏ ‏ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎NO‏ 5؛ وصور مؤكسدة من لاا و5؛ حيث ألكيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير احا
#١ ‏ذرات؛ بشكل مفضل‎ V-F ‏تشكل حلقة‎ R25 41 ‏متجانس مستبدل اختيارياء بالإضافة إلى أن‎ ‏حلقة بها 7-4 ذرات مع ١-؟ من الذرات غير المتجانسة؛‎ ‏ذرات أو حلقة‎ ٠١-8 ‏أريل غير متجانس به‎ (dof 66-010 «Jif C1-C6 ‏عبارة عن‎ 5 ‏غير متجانسة بها ؛-١٠ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة‎ 3 ‏و5‎ N ‏وصور مؤكسدة من‎ 5 «(NO ‏غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ 2 ‏حيث ألكيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدل اختياريا؛‎ ‏ذرات أو حلقة‎ ٠١-8 ‏أريل غير متجانس به‎ (dof 66-010 «Jif C1-C6 ‏عبارة عن‎ 7 ‏غير متجانسة بها ؛-١٠ ذرات تحتوي على ما يصل إلى © ذرات حلقية غير متجانسة؛ حيث الذرة‎ 3 ‏و5‎ N ‏وصور مؤكسدة من‎ 5 «(NO ‏غير المتجانسة قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ ‏حيث ألكيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس مستبدل اختياريا؛‎ ٠ ‏أو نز‎ ¢) co ‏عبارة عن‎ rg ‏في جوانب معينة وفقا للاختراع؛ تم توفير مركب من الصيغة:‎
NTS NT ‏لم‎ ‎0 | Z 0 Z 0 Z
N N HN
7 0 ‏ا م : 0 ب"‎ ‏ا‎ ‎NF ¢ OH OH ¢ ¢
Oy-N No No N° 7 0 = 0 0 \
N
L ‏ب‎ vs 1
CHO CHO oe ‏رن 0 2 ا‎ Sa
OH ‏؛‎ OH OH Nz
MeN o ‏جاب‎ \ Og A \ oh ‏بج‎ ‎_N N I 0
AN © 0 2 HO 4 HO CHO ol
OH OH OH
‘ ‘ ¢ OH ¢ ro To A 0 ‏اه ابه‎ ١ّ ‏له‎ ‎7 ‏جح 0 زر‎ NH
CHO N
2 CHO Y > CHO
OH CHO
‘ OH OH ‘ OH ¢ ¢
O ‏م وحم‎ N ‏ص‎ ‏لابه‎ N 6 ‏ا‎ ‏اب 7 بل‎ —~NH ‏مخ‎ Ho ‏مخ‎ HO ou 5° 90000 OH
OH
. ‏منه؛ أو ملح مقبول صيد لانيا لكل منها‎ N ‏أو أكسيد‎ ‏في جوانب معينة وفقا للاختراع؛ تم توفير مركب من الصيغة:‎ -—
C 2 ‏ب ل ال‎ 0 0
H | H H
‎aN A — N=‏ ا بل“ م“ 2 / أل أل 0 0 0 0 ‎H H H‏ ؛ ا يد 0 > ‎AN‏ 3 © ‎TT‏ ا ‎H H H‏ ؛ ‎N N 7‏ ب 0
‎0 0 0 0 0 0 0
‎OL ©‏ لي أو أكسيد ‎N oxide‏ منه؛ أو ملح مقبول صيدلانيا لكل منها.
‏© تشتمل المركبات المقدمة فى هذه الوثيقة على تلك فى ‎ga‏ الأمثلة. جزء العقار الأولي في سمة أولى؛ ‎R‏ هي هيدروجين؛ فوسفات ‎phosphate‏ أو داي فوسفات ‎diphosphate‏ ‏تتضمن ‎cia‏ أو جزء أولي آخر أو جزء العقار الأولي. بشكل مفضل يضفي جزء العقار الأولي على الأقل " ضعف؛ بشكل مفضل أكثر ؛ ‎Cha‏ قابلية الاستقرار المحسنة و/ أو قابيلة التوافر ‎٠‏ الحيوي ‎gall‏ الفّال (حيث ‎R‏ هي هيدروجين)؛ ويكون بشكل مفضل أكثر محلل مائياً في الجسم الحي. تكون المعززات معرفة ‎LIS‏ ووظيفياً في هذه الوثيقة.
‎q —‏ اذ
‏في أحد التجسيدات؛ ‎R‏ هي - ‎«CO2RI1 «CORD‏ أو ‎CONRI2RI3‏ حيث ‎R914 ROO‏ بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ‎(Jf‏ 63-08 سيكلو ‎JS‏ سيكل غير متجانس بها 9-4 ذرات؛ أو أريل غير متجانسة بها ‎٠١-8‏ ذرات؛ كل منها تتضمن على الأقل ‎١‏ ‎oa‏ نيتروجين قاعدي؛ و
‎R934 492 ©‏ بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكيل؛ 63-08 سيكلو ‎JS‏ سيكل غير متجانس بها 9-4 ذرات؛ أو أريل غير متجانسة بها ‎٠١-8‏ ذرات؛ كل منها تتضمن على الأقل ‎١‏ ‏جزء نيتروجين قاعدي؛ أو ‎RO2‏ و893 بالترافق مع ذرة النيتروجين التي ترتبط بها لسيكل غير متجانسة بها 9-4 ذرات بها استبدال باستخدام ‎١‏ أمينو على الأقل. ‎C1-C6‏ ألكيل ‎sid‏ أو مجموعة داي 01-06 ألكيل أمينو.
‎«CON(R13)2 4 «C(O)OR31 0)0(31- ‏هي‎ R ‏في تجسيدات معينة؛‎ ٠ ‏سيكل غير متجانس بها‎ (JST ‏سيكلو‎ C3-C8 ‏ألكيل؛‎ C1-C6 ‏تمثل بشكل مستقل‎ R31 ‏كل‎ ‏نيتروجين‎ ga ١ ‏ذرات؛ تتضمن على الأقل‎ ٠١-85 ‏أو أريل غير متجانسة بها‎ cl) 4-¢
‏قاعدي؛ و كل ‎R13‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل؛ 63-08 سيكلو ألكيل؛ حلقة غير متجانسة ‎Ve‏ بها 9-4 ذرات؛ أو أريل غير متجانس به ‎٠١-8‏ ذرات؛ تحتوي على الأقل على ‎١‏ شق نيتروجين أساسي ؛ أو ؟ من ‎R13‏ مع الذرة النيتروجين التي ترتبط بها حلقة غير متجانسة بها 5-4 ذرات مستبدلة على ا لأقل ‎Yo‏ أمينوء مجموعة 1-06 ألكيل أمينوء أو داي 1-06 ألكيل أمينو . في سمة أولى؛ ‎R‏ هي 0)0(58431 ‎C(O)OR31 («C(S)OR31‏ أو ‎(COR31‏ حيث ‎R31‏ ‏تمثل كما تم تعريفها في هذه الوثيقة. ‎Yo‏ فى أحد التجسيدات؛ 1 ‎R3‏ تمثل مجموعة من الصيغة ‎«CR32R33)eNR34R35‏ حيث كل ‎Jia R335 R32‏ بشكل مستقل ‎C1-C8 H‏ ألكيل» 03-09 سيكليل غير متجانسة؛ 03-8 سيكلو ‎«Jl‏ 66-010 أريل» 03-09 أريل غير متجانسة أو ‎R335 R32‏ بالترافق مع ذرة الكربون التي تريطها لتشكيل نظام ‎ila‏ ذو ‎C3-C8‏ سيكلو ‎«Jl‏ 06-010 أريل؛
=« ¢ — ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانسة أو ‎C3-C9‏ أريل غير متجانسة؛ أو جزئين متجاورين من ‎R32‏ ‏أو جزئين متجاورين من ‎R33‏ بالترافق مع ذرة الكريون التي تريطها لتشكيل نظام حلقي ذو -03 8© سيكلو ‎(yl 06-010 «Jl‏ 03-09 سيكليل غير متجانسة أو ‎C3-C9‏ أريل غير متجانسة؛ ‎٠‏ كل ‎R355 R34‏ تمثل 01-08 ألكيل». ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانسة» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل» أو ‎R355 R34‏ بالترافق مع ذرة النيتروجين التي تريطها لتشكيل نظام ‎ala‏ ذو ‎C3-C8‏ ‏سيكلو ألكيل أو 03-09 سيكليل غير متجانسة؛ كل نظام حلقة غير متجانسة ‎bly‏ غير متجانس مستبدلة اختياريا ب ‎C1-C3‏ ألكيل» -011؛ مجموعات ‎gud‏ ومجموعات كريوكسيل؛ و ‎4 ‏إلى‎ ١ ‏هي عدد صحيح من‎ © ٠١ ‏عن هيدروجين.‎ Ble ‏يمكن أن تكون‎ R35 5 R34 ‏في بعض الجسيدات الأقل تفضيلاً‎
Sle ‏بشكل مفضل‎ R335 432 ‏في أحد النماذج؛ الرقم الأدنى © بشكل مفضل عبارة عن ؟ وكل‎ ‏مرتبطة معأ‎ R33, R32 Cua ‏وعضصو‎ ¢ CH3 ¢ H ‏عن بشكل مستقل تم اختيارها من المجموعة؛‎ ‏لتشكل سيكلو بروبيل؛ سيكلو بيوتيل؛ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ أو ٠١١-داي أوكسو-هكسا‎ 1,1 dioxo hexahydro | A ‏مجموعة تترا هيدروبيران-؛ -يل‎ of ‏هيدرو -6 ل |-ثيوبيران-؛ -يل‎ Vo .6 thiopyran 4 yl or tetrahydropyran—-4-yl
NR34R35 ‏بالنسبة لمجموعة العقار الأولى» تكون التجسيدات المفضلة عبارة عن مركبات حيث‎ .morpholino ‏مورفولينو‎ Jia ‏فى أحد التجسيدات؛ »ا هى:‎ 0 ‏2م‎ RI ‏ي‎ ‎AN ٠ 0 rz R¥ ‏أ‎
_— \ _ كل ‎R335 R32‏ تمثل بشكل مستقل ‎H‏ 08©-61ألكيل؛ أو اختيارياً؛ إن وجد كلاهما في نفس مجموعة ‎(Janu)‏ يمكن توصيلها سوياً لتشكيل نظام حلقي ذو ‎C3-C8‏ سيكلو ‎«sll‏ -06© ‎C 1 0‏ أريل 13 ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانسة أو ‎C3-C9‏ أريل غير متجانسة.
في هذا التموذج؛ كل ‎R33; R32‏ يبشكل مستقل عبارة = ب ‎«CH3‏ أو مرتبطين معأ لتشكل سيكلو بروبيل؛ سيكلو ‎eign‏ سيكلو بنتيل؛ سيكلو هكسيل؛ ٠١١-داي‏ أوكسو- هكسا هيدرو- 71 ا 6->ثيوبيران- 4 -يل أو مجموعة تترا هيدروبيران-؛ -يل -6 ‎1,1-dioxo- hexahydro—I A‏ ‎.thiopyran—4-yl or tetrahydropyran—4-yl‏ في تجسيد مفضل؛ يكون توصيل جزء العقار الأولي بباقي ‎Jal gall‏ مستقر بشكل كافي بحيث
‎٠‏ يكون نصف عمر العقار الأولى من حوالى ‎YE dea MA‏ ساعة. في أحد تجسيدات الاختراع» يشتمل جزء العقار الأولي على أمين ثلاثي له ‎pKa‏ تقترب من الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي *7,5. تكون أي أمينات لها ‎pKa‏ ضمن ‎١‏ وحدة من 7,5 ‎Ble‏ عن أمينات بديلة مناسبة لذلك الغرض. يتم تقديم الأمين بواسطة الأمين من مجموعة مورفولينو. يسمح ذلك النطاق ل ‎pKa‏ من 6,5 إلى ‎Ae‏ لتركيزات كبيرة من الأمين الطبيعى الأساسى بالوجود ‎VO‏ بالقلوية المعتدلة بكثافة صغيرة. تكون الصورة القاعدية؛ المتعادلة للعقار الأولي للأمين غير أليفة للماء ويتم امتصاصها خلال جدار الكثافة الصغيرة في الدم. بعد الامتصاص في تيار الدم؛ يتم شق ‎ga‏ العقار الأولي بواسطة الأسترة حيث توجد بشكل طبيعي في المصل لإطلاق مركب فعّال. تشتمل أمثلة ‎R‏ على: ‎٠ 2‏ >" 0 0 ‎J A JQ A‏ زيل
مي مر مي لان لان نذا ‎ie‏ ب بلي ض ‎NS pre poe‏ مو مم مم د ع
_ Ad —_ ‏تم إدراجها أدناه:‎ RAT ‏في تجسيد‎ 1| C(O)(CH2)MNR34R35 /\ ~3-N 0 ‏نا‎ ‎2| C(O)(CH2)MNR34R35 /\ ~3-N 0 ‏نا‎ ‎3١ C(O)(CH2)MNR34R35 / “8 ~3-N 0 ‏نا‎ ‎4| C(O)(CH2)MNR34R35
SNP
‏نا‎
2 | C(0)O(CH2)MNR34R35 /\ -2-1 0 ‏لا‎ ‎3 | C(0)O(CH2)MNR34R35 /\ —3-N 0 ‏نا‎ ‎4١ C(O)O(CH2)MNR34R35 -2-1 0 ‏لا‎ ‎| | | 0-0-0 8# ‏منهاء أو ملح مقبول صيدلانياً من كل منها.‎ N ‏أكسيد‎ ‏هي؛‎ R ‏في سمة أخرىء‎
اج _ © لايق ‎i To‏ ‎N CO,H N PN‏ ‎con‏ صن 8 يط : ~~ ‎Hold‏ ‎g‏ . 5 0 \ \ ‎Ag Pe‏ ارمع ‎CO.H‏ ‎i il Oo‏ ‎N COOH PS‏ رون حصن : ‎HN‏ أو 1 ~ ‎HN‏ ‎a 2 0 5‏ ب ب ‎A AL‏ 6 تمثل ألكيل أقل (على سبيل المثال ‎C1-C6‏ ألكيل). فى سمة أخرى ‎R Lad‏ هى: 0 71 :21 د كلا الا ل حيث ‎X25 1 XT‏ تكون كما تم تعريفها في هذه الوثيقة. فى أحد ‎oz all‏ 1+ قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎R37 Cus NR37 SO‏ عبارة عن هيدروجين أو 01-06 ألكيل ؛
— أ ¢ — 1 عبارة عن ‎C(R38)2-‏ أو شق سكرء حيث كل ‎R38‏ بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 1-06 ألكيلء 3-06 سيكلو ألكيل ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانس؛ ‎cdl C6-C10‏ أو 03-09 أريل غير متجانس؛ 2 قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين»؛ ‎C1-C6‏ ألكوكسي؛ داي أسيل جليسرول ‎diacylglycerol ٠‏ « أمينو ‎C1-C6 « amino‏ ألكيل أمينو ‎C1-C6 « alkylamino‏ داي ألكيل أمينو ‎C1-C6 « dialkylamino‏ ألكيل ‎alkylthio si‏ « شق بولى إيثيلين جليكول ‎«Polyethylene glycol‏ شق حمض صفاوي ‎bile acid moiety‏ « شق ‎sugar Su‏ ‎moiety‏ « شق حمض أميني ‎amino acid moiety‏ ؛ ببتيد ثنائي أو ثلاثي ‎di-or tri-‏ 6م ؛ حمض كربوكسيلى ‎carboxylic acid‏ « و-/ا-لا حيث أ را هى 0 أو 5 و /ا قد تم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎C3-C8 «li C1-C6‏ سيكلو ‎«Jl‏ 03-09 سيكليل غير متجانس» 066-010 ‎(Lj‏ 03-09 أريل غير متجانس؛ 0)0//2(*3؛ ‎«$SO2X3 5 2‏ حيث ‎W2‏ هى ‎O‏ أو ‎NR39‏ ‎R39 cum Vo‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎C3-C8 «Jil C1-C6‏ سيكلو ‎«Jl‏ 63-09 سيكليل غير متجانس» ‎C6-C10‏ أريل» أو 03-09 أريل غير متجانس؛ و كل ‎X3‏ بشكل مستقل عبارة عن أمينوء هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ؛ ميركابتو ‎Cl- « mercapto‏ ‎Co‏ ألكيل ‘ ألكيل غير متجانس ‎heteroalkyl‏ « سيكلو ألكيل 6 سيكليل غير متجانس؛ ‎Jol‏ 6 أو أريل غير متجانس» ‎C1-C6‏ ألكوكسي؛ ‎C1-C6‏ ألكيل ‎C1-C6 «sud‏ داي ألكيل ‎sud‏ ‎dialkylamino ٠‏ « 01-06 ألكيل ثيو ‎alkylthio‏ ؛ مجموعة ألكوكسي قائم على أساس حمض صفراوي؛ شق سكر؛ شق بولي إيثيلين جليكول» 5 ‎«O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40-‏ ‏حيث: ‎X4‏ تكون منتقاة من المجموعة التى تشتمل على ‎(SO‏ 5-0 و502؛ و
— 7 ¢ — كل ‎R40‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C10-C22‏ ألكيل» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل» ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانس»؛ ‎cdf C6-C10‏ أو ‎Jol C3-C9‏ غير متجانس؛ ‎C1-C8‏ ألكيل ين ؛ أو ‎Cl-‏ ‎C8‏ ألكيل غير متجانس ين. كل نظام ‎ala‏ غير متجانس ‎duly‏ غير متجانس مستبدلة اختياريا ب 61-03 ‎(Jil‏ -011؛ © أمينو ومجموعات كريوكسيل.
فى أحد التجسيدات؛ يستخدم الاختراع الحالى مجموعات 71 التالية: ‎«CHMe (CH2‏ ‎01١‏ (أيزو بروييل الام150010) ‎0١1‏ (بيرتيل 3 ‎((tertiarybutyl‏ 0)16(2؛ ‎«C(Et)2‏ ‏©(أيزو بروبيل ‎«Y (isopropyl‏ و©(بروبيل ‎.Y(propyl‏ ‏في تجسيد آخر؛ يستخدم الاختراع الحاليى مجموعات ‎X2‏ التالية:
9
‎¥o‏ الخ
‎N,
‏ذا ا + ‎٠١‏ 0 0 0 0 3 0 3 9 ‎N,‏ 9 ‎C0‏ مر ‎(Ome-‏ -01؛ ©0--أيزو بروييل؛ 5-0 ‎(Lien‏ 0-بيوتيل ثلاتنى ‎O- « tertiarybutyl‏ ‎«—COMe‏ ‏-©0-)0-©0)(أيزو بروبيل)» -0-)0-0) (أيزو بيوتيل)» -0-)0-0)(بيوتيل ثلاني)؛ ‎-O-C(=O)-NHMe (O-C(=0)-NMe2- ٠‏ 12ل١-(0-)0-0-‏ ‎——(N(H)-CH(R41)-CO2ET O-C(=O‏ حيث ‎R41‏ عبارة عن سلسلة جانبية ‎C1-C6‏ ‎(Js‏ أو مجموعات 063-09 سيكليل غير متجانس اختيارها من مجموعات السلسلة الجانبية الموجودة في الأحماضا لإضافية؛-01018(2) (0-) 20-0 (أيزوبروبيل -0()0-)-0-؛
‎A —‏ ¢ — و 7(أيزوبيوتيل ‎JS .-0-)-0()0- isobutyl‏ مجموعة حلقية غير متجانسة مستبدلة اختياريا بواحد أو أكثر من ؛ بشكل مفضل» ١-؟ء‏ 1-03 ألكيلء ‎«OH-‏ أمينو و/أو مجموعات كريوكسيل ‎.carboxyl‏ ‏فى تجسيد ‎AT‏ فى أحد التجسيدات؛ »ا هى: ‎R42‏ ‎x3‏ ‎sh‏ ‏}~[ ‎X3‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل». ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل»؛ 63-09 سيكليل غير متجانس ‎cdl C6-C10‏ أو ‎dl C3-C9‏ غير متجانس؛ و ‎٠‏ 442 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو ‎C1-C6‏ ألكيل» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل». 03-09 سيكليل غير متجانس 13 10 ‎cdf C6-C‏ أو ‎dl C3-C9‏ غير متجانس . كل مجموعة حلقية غير متجانسة مستبدلة اختياريا ب واحد أو أكثر ‎coe‏ بشكل مفضل؛ )= 1-03 ألكيل + ‎«OH-‏ أمينو ‎Ss‏ مجموعات كريوكسيل . فى أحد ‎Reclama)‏ هى: ‎R*2 0‏ ‎PPA x3‏ ‎١١‏ 3 أو 0 42ج ‎|x‏ ‎b ~~‏
‎q —_‏ _ كل ‎X3‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎«sind‏ هيدروكسيل؛ ميركابتو ر؛ ‎C1-C6‏ ألكيل». ‎C3-C8‏ ‏سيكلو ‎(Jl‏ 03-09 سيكليل غير متجانس» 66-010 أريل» أو 63-09 أريل غير متجانس؛ 61-6 الكوكسى, © 01-06 ألكيل ‎C1-C6 «sud‏ داي ألكيل ‎«sual‏ 01-06 ألكيل ثيو؛ مجموعة ألكوكسي قائم
‏على أساس ‏ حمض ‎(ghia‏ شق ‎Su‏ شق بولي إيثيلين ‎«Jos‏ و--0-0012 ‎«CH(OR40)CH2X4R40‏ ‏حيث: ‎X4‏ تكون منتقاة من المجموعة التى تشتمل على ‎SO‏ .5-0 و502؛ و
‎٠‏ كل ‎R40‏ بشكل مستقل عبارة عن ‎C10-C22‏ ألكيل» ‎C3-C8‏ سيكلو ‎C3-C9 (Jl‏ سيكليل غير متجانس؛ 66-610 أريل» 63-09 أريل غير متجانس؛ ‎C1-C8‏ ألكيل ‎«cp‏ أو ‎C1-C8‏ ‏ألكيل غير متجانس ين؛ و 2 بشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو ‎C1-C6‏ ألكيل» 63-08 سيكلو ألكيل». 03-09 سيكليل غير متجانس 13 10 ‎cdf C6-C‏ أو ‎dl C3-C9‏ غير متجانس .
‎Vo‏ في يعض النماذج؛ ‎R42‏ يبشكل مستقل عبارة عن هيدروجين أو 1-06 ألكيلء ‎C3-CS8‏ سيكلو ‎C3-C9 (Jil‏ سيكليل غير متجانس» 66-010 أربل؛ أو 63-09 أريل غير متجانس؛ وكل 3 بشكل مستقل عبارة عن 61-06 ألكيل». ‎C3-C8‏ سيكلو ‎(Jif‏ 063-09 سيكليل غير متجانس» 66-610 أربل؛ أو ‎jf 03-9‏ غير متجانسء 61-06 ألكوكسي؛ 01-06 ألكيل ‎C1-C6 «sud‏ داي ألكيل
‎٠‏ أمينوء أو 61-66 ألكيل ثيو. فى بعض التجسيدات»؛ ‎R‏ تكون ممثلة بواسطة التركيبات التالية:
0 0 0 لال ض ‎ENA‏ م# ‎I‏ ‎X 0 1‏ 0 0 ‎PN‏ يلير | 2 يلير : ‎JL‏ ‏0 ‏0 ‏ا## لاسا حي الو 0 7 حص اد 0 ‎a‏ ‎NHCOR™ 0‏ 0 ‎PN OCOR®‏ سل 8 ا أو ‎PN‏
_— \ جم ‎R* o i” 8 o Ris 2 NMe‏ 0 ‎SQ AN J P J ٠!‏ : 0 2 : 0 2 : 0 و 1 1 0 ‎ie | 1 1 JUL 1‏ ‎N © : JN N 2 0 N‏ لل ‎(Us‏ ‎RM‏ ‎JUN, 7 1 8 0 0 i‏ 6 0 1 0 44ج 0 ‎o Rit 7 o i” o‏ ‎PN on‏ لل ‎JAN‏ ‎X 0 0 ’ 2 0 0 9 0 ’‏ ‎RM 0‏ 0 4ج 0 0 4ج ‎o‏ ‎Pe 2‏ 0 0 و ‎J J‏ ل ‎JPN A N‏ لو 0 0 ‎J‏ ‎AY 0 | ’‏ 0 ‎R44 0 0 R44 0 8 o R45‏ 0 0 بل 1 ل ‎AAA‏ كبر ‎PN A, , PN A PN APN‏ ‎L R45 RS 6‏ 0© حيث؛ في الأمثلة أعلاه. ‎R43‏ تمثل 010-622 ألكيل أو ألكيل ين» 44> تمثل ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ‏© ألكيل ‎RAS,‏ تمثل مجموعة ألكيل بسلسلة جانبية موجودة في أحماض ألفا أمينو طبيعية الحدوث؛ 0 0 ‎NH:‏ ل 16 ‎ny No” Re‏ ‎R46 Cus‏ عبارة عن ‎CO-R47-NH2 4 f=2-4 «CH2)n)‏ تمثل مجموعة أمينو أسيل؛ أو ‎ENS‏
_— \ جم ‎R49‏ ‎o 8‏ 1 ‎R46 Ps AN‏ ‎PN So RY‏ حيث ‎R46‏ تمثل ) ‎R47 n=2-4 (CH2)n‏ تمثل ‎R495 n = 1-3 (CH2)n)‏ تمثل © أو ‎.NMe‏ ‏في أحد التجسيدات؛ “| هي: ‎i 8 a /‏ 0 ‎I~ | I~‏ ‎“oH‏ وخ ص ان بيو ص ص ‎o‏ ‏في سمة ‎R «Id‏ هي ‎«C(R200R201)O(R202R203)P(0)OR204NR205R206-‏ ‏حيث ‎R205 (R204 (R203 (R202 (R201 (R200 JS‏ و ‎R206‏ ويشكل مستقل تمثل ‎H‏ 1-08 ألكيلء ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانسة» ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل ‎C6-C10‏ أريل؛ ‎Jul 03-09‏ غير متجانسة؛ حيث تكون كل ألكيل؛ سيكليل غير متجانسة؛ سيكلو ألكيل؛ أريل؛ ‎٠‏ وأربل غير متجانسة بها استبدال اختياري. في بعض التجسيدات»؛ ‎R‏ هي ‎«CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206-‏ حيث ‎R201‏ ‏هي ‎R204 Jf C1-C8‏ هي فينيل؛ بها استبدال اختياري. في أحد التجسيدات» ‎R206‏ هي ‎CHR207C(0)OR208-‏ حيث ‎R207‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على السلاسل الجانبية بحمض الأمينو طبيعية الحدوث و-اا602 إترات منها و4208 هي 01-08 ألكيل . ‎Vo‏ في أحد التجسيدات»؛ ‎R206‏ هي 61-06 ألكيل؛ اختيارياً بها استبدال باستخدام ‎«CO2H 3-١‏ ‎«Lyi 66-010 0112 SH‏ و62-010 أريل غير متجانسة. في أحد التجسيدات؛ “| هي: اح
-." جم 0 ا ال" ‎oh 0‏ 0 فى أحد ‎Reclama)‏ هى: 0 ‎PEG‏ ‎SI A‏ ‎Yd PEG so Agr‏ ‎x No”‏ * إلى صفر =£ . : ؛ أو ‎Cua‏ 11 عبارة عن ‎(C(R38)2-‏ حيث كل ‎R38‏ بشكل مستقل ‎Sle‏ عن هيدروجين أو ‎Cl-‏ ‎Co °‏ ألكيل 3-06 سيكلو ألكيل ‎C3-C9O‏ سيكليل غير متجانس»؛ ‎cdl C6-C10‏ أو ‎C3-‏ ‎C9‏ أريل غير متجانس. تم وصف أجزاء ‎Ag‏ إيثيلين جليكول ‎(PEG) polyethylene glycol‏ مختلفة وطرق التخليق المتعلقة بها التي يمكن استخدامها أو تهيئتها لتحضير مركب الاختراع في براءات الاختراع الأمريكية أرقام ‎dT Ace YT‏ تلحقكت .فقت ا/رف 2115 دمت أملا؛ ماجب نت ‎Y Ye‏ فت الك !؛ ‎AE eden S0AACAIYY odo‏ م : ‎©1V Te YY), 0 8Y‏ 52171 فى أحد التجسيدات؛ ب هى ل ض : 0 ‎HO R51‏ أو ‎Zr R51‏ حيث ‎R50‏ عبارة عن ‎OH=‏ أو هيدروجين؛ احا
— جم 1 عبارة عن -011؛ أو هيدروجين؛ ‎W‏ هي 11)0113(10/1©-؛ حيث 1//ا هي مجموعة 01-08 ألكيل بها استبدال تتضمن ‎gyn‏ ‏حيث يتم شحنه اختيارياً بشحنة سالبة عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي؛ تم اختيار الشق المذكور من المجموعة المكونة من 00211 50311 50211؛ ‎(-OP(O)(OR52)(OH P(O)(OR52)(OH-) ٠‏ « ر0803.؛ حيث ‎R52‏ هى 1-06 ألكيل ‎C3-C8‏ سيكلو ألكيل ‎C3-C9‏ سيكليل غير متجانسة» -06) 0 أريل» أو 63-09 الأريل غير المتجانسة. كل نظام حلقي غير متجانس ‎duly‏ غير متجانس مستبدلة اختياريا ب واحد أو أكثر من؛ بشكل مفضل ١-ء‏ 01-63 ألكيل + ‎«OH-‏ أمينو و/أو مجموعات كريوكسيل . ‎٠١‏ فى أحد التجسيدات؛ ‎R‏ هى: 0 ‎OH‏ 0 ‎g" : oH‏ ‎oH‏ ‎PEN‏ ‎“oH 9‏ 0 2 ° ملا ’ ‎X “on‏ 0 ‎gH‏ ‎oH‏ > ‎R53‏ 0 و ‎A “ron‏ ‎R53‏ ‎OH‏ 53 ‎A‏ أ ‎oH 0 ] ° H‏ 0 ‎ae‏ ‎HO “on‏ | 0 ‎HO “oH‏ حيث ‎R53‏ تمثل ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل . فى ‎R «gal daw‏ هى ‎SO3H‏
فى سمة أخرى « تشتمل ‎R‏ على وصلة قابلة للشق؛ حيث يشير التعبير "وصلة قابلة للشق' إلى وصلة حيث يكون لها نصف عمر قصير في الكائن الحي. يؤدي كسر الوصلة 2 في المركب إلى إطلاق أو توليد المركب الفّال. فى أحد التجسيدات؛ يكون للوصلة القابلة للشق نصف عمر أقل من عشر ساعات. فى أحد التجسيدات؛ يكون للوصلة القابلة للشق نصف عمر أقل من ساعة. فى 0 أحد التجسيدات؛ يكون نصف عمر الوصلة القابلة للشق بين واحد وخمسة عشر دقيقة. فى أحد التجسيدات؛ يكون للوصلة القابلة للشق على الأقل وصلة واحدة بالتركيب: ‎C(=X*)X*~‏ -*0 ©* حيث ‎*C‏ عبارة عن مجموعة مستبدلة أو ميثيل ين غير مستبدلة؛ ‎ple *Xj‏ عن 5 أو 0. في أحد النماذج الرابط القابل للشق عبارة عن وصلة واحدة على الأقل ©-0(0-)6- *6 *. في أحد التجسيدات؛ يكون للوصلة القابلة للشق على الأقل وصلة *0©-0(5-)0-*0 واحدة. في ‎٠‏ أحد التجسيدات»؛ يكون للوصلة القابلة للشق على الأقل وصلة ‎~C(=O)N*-C*-S02-N*-‏ ‏واحدة؛ ‎N* Cus‏ هى ‎—NH-‏ أو 1-06 ألكيل أمينو. فى أحد التجسيدات؛ يتم تحليل الوصلة القابلة للشق بالماء بواسطة إنزيم إستراز. فى أحد التجسيدات؛ تكون الوصلة هى وصلة ذاتية التدميرء مثل تلك الموصوفة فى طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.2002/0147138.ل خاصة ب ‎Firestone‏ طلب ‎PCT No.‏ ‎US05/08161 ٠‏ و2004/087075 ‎PCT Pub.
No.‏ في تجسيد ‎AT‏ « تكون الوصلة ‎Sle‏ ‏عن ركيزة للإنزيمات. انظر بصفة عامة ‎.Rooseboom et al., 2004, Pharmacol.
Rev‏ ‎٠١-07‏ ‏تركيبات صيدلانية في سمات أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم تركيبة تتضمن أي من المركبات الموصوفة في هذه ‎٠‏ الوثيقة؛ وسواغ مقبول صيدلانياً على الأقل. في سمة ‎(gal‏ يقدم ذلك الاختراع تركيبة تتضمن أي من المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً. يمكن صياغة تلك التركيبات للأنظمة المختلفة للإعطاء. بالرغم من أن التركيبات المناسبة للنقل عبر الفم تكون ملائمة للاستخدام بتكرار كثير؛ تشتمل الطرق الأخرى التي يمكن استخدامها على
إعطاء عبر الجلد ‎transdermal‏ ؛ في الوريد ‎«intravenous‏ عبر الشرايين ‎intraarterial‏ « في الرثئة ‎pulmonary‏ ؛ المستقيم ‎nasal cali « rectal‏ » المهبل ‎vaginal‏ ¢ اللسان ‎lingual‏ ‎٠»‏ داخل العضلات ‎Jala ¢ intramuscular‏ الصفاق ‎iN) Jala + intraperitoneal‏ ‎intracutaneous‏ ؛ داخل القحف ‎intracranial‏ ¢ تحت الجلد 5لا5010011180760. تشتمل صور ‎٠‏ الجرعة المناسبة لإعطاء أي من المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة على ‎abil‏ كبسولات؛ ‎powders alas cca‏ « أيروسولات ‎aerosols‏ ؛ ‎SUppositories Julai‏ ؛ مواد غير معوية ‎parenterals‏ ؛ وسوائل عبر الفم ‎oral liquids‏ ؛ بما في ذلك؛ معلقات ‎suspensions‏ ‎٠‏ ومحاليل ‎solutions‏ ومستحلبات 6071151005. يمكن استخدام صور الجرعة بالإطلاق المستمر أيضاً؛ على سبيل المثال؛ في صورة لاصقة عبر الجلد. يمكن تحضير كل الجرعات بواسطة طرق ‎٠‏ معيارية في المجال(انظر مثال؛ ‎Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A.
Oslo editor, Easton‏ ‎.(Pa. 1980‏ تكون سواغات مقبولة صيدلانياً غير سامة؛ مساعدة للإعطاء؛ ولا تؤثر بالسل على الفائدة العلاجية من المركب من ذلك الاختراع. يمكن أن تكون تلك السواغات عبارة عن أي ‎sale‏ صلبة؛ أو سائلة؛ ‎Vo‏ أو شبه صلبة أو؛ في حالة تركيبة أيروسول؛ سواغة غازية التي تكون متاحة بصفة عامة لأحد المهرة في الفن. يتم تحضير تركيبات صيدلانية وفقاً للاختراع بواسطة وسائل تقليدية باستخدام طرق معروفة في الفن. التركيبات المشكوف عنها يمكن استخدامها بالترافق مع أي من في النواقل والسواغات المستخدمة بشكل مشترك في التحضيرات الصيدلانية ‎She‏ التلك ‎tale‏ ؛ اللبان العربي ‎gum arabic‏ ؛ ‎Yo‏ اللاكتوز ‎lactose‏ ؛ النشاء ستيرات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ « زيدة الكاكاو؛ مذيبات مائية أو غير ‎aqueous or non-aqueous solvents dil‏ ؛ الزيوت»؛ مشتقات البارافين ‎paraffin derivatives‏ « الجليكولات ‎glycols‏ « إلخ؛ يمكن أيضا إضافة العوامل الملونة والمنكهة ‎Coloring and flavoring agents‏ إلى المستحضرات» تحديدا لتلك الخاصة بالإعطاء الفمي. يمكن تحضير المحاليل بالماء أو ‎luda‏ عضوية متوافقة فسيولوجياً ‎Jie‏ إيثانول ‎ethanol ©‏ ؛ ٠ء ‎—Y‏ بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ « بولي جليكولات 5ا7060ا79ا0م؛
الاج داي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ ؛ كحولات دهنية ‎fatty alcohols‏ « تراي جليسريدات ‎triglycerides‏ ؛ إسترات جزئية من جليسرين ‎partial esters of glycerin‏ وما شابه ذلك. تشتمل سواغات صيدلانية صلبة على نشاء سيلولوز ‎cellulose‏ ؛ هيدروكسى ‎Jug‏ سيلولوز ٠ه ‎hydroxypropyl cellulose‏ ¢ تالك ‎talc‏ ؛ جلوكوز ‎glucose‏ ؛ لاكتوزء سكروز ‎sucrose‏ ؛ جيلاتين ‎gelatin‏ ¢ مالت ‎malt‏ « أرزء دقيق»؛ شالك ‎chalk‏ ؛ جل سيليكا ‎silica gel‏ ؛ ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ « ستيارات صوديوم ‎sodium stearate‏ ؛ مونو ستيارات جليسرول ‎glycerol monostearate‏ ؛ كلوريدات صوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ ‎(uly‏ قشدة مجفف وما ‎ald‏ ذلك. ‎Ka‏ اختيار سواغات سائلة وشبه صلبة من جليسرول ‎glycerol‏ ؛ ‎٠‏ بروبيلين جليكول ‎«cle « propylene glycol‏ إيثانول ‎ethanol‏ وزيوت مختلفة؛ شاملة تلك الخاصة ‎(Jy lls‏ الحيوانية؛ زيوت الخضروات أو الزيوت التخليقية؛ ‎lie‏ زيت الفول السوداني؛ ‎Cu)‏ الصويا الزبوت المعدنية؛ ‎Cu)‏ السمسم؛ إلخ. فى نماذج ‎(dina‏ تشمل التركيبات المقدمة هنا واحد أو أكثر من ‎a‏ -توكوفيرول ‎tocopherol‏ ؛ اللبان العربي؛ و/أو هيدروكسي بروبيل سليلوز ‎.hydroxypropyl cellulose‏ ‎Yo‏ في أحد التجسيدات؛ يقدم ذلك الاختراع صيغ إطلاق مستمر مثل مستودعات عقار أو لاصقات تتضمن كمية فعّالة من المركب المقدمة فى هذه الوثيقة. فى تجسيد آخرء تشتمل اللاصقة ‎Load‏ ‏على صمغ عربي أو هيدروكسي بروييل سيلولوز بشكل منفصل أو في توليفة؛ في وجود ألفا- توكوفيرول. بشكل مفضل؛ يكون للهيدروكسي بروييل سيلولوز متوسط ‎MW‏ من ‎٠٠٠٠١‏ إلى 8 في تجسيد أكثر تفضيلاً؛ يكون للهيدروكسي بروبيل سيلولوز متوسط ‎MW‏ من 500860
Ov vn ‏إلى‎ Y ٠ ‏يمكن استخدام المركبات والتركيبات الصيدلانية الخاصة بذلك الاختراع منفردة أو في توليفة مع‎ ‏لإعطاء المشترك بأي طريقة حيث‎ ١ ‏يمكن أن يكون‎ » AT ‏لإعطاء مع عامل‎ ١ ‏عند‎ ٠. ‏مركبات أخرى‎ ‏بها تتضح التأثيرات العقاقيرية لكل منهما في المريض بنفس الوقت. بالتالي؛ لا يتطلب الإعطاء‎ ‏المشترك استخدام جرعة صيدلانية منفردة؛ أو نفس صورة الجرعة؛ أو حتى نفس نظام الإعطاء‎ ‏الإعطاء كلاً من مركب ذلك الاختراع والعامل الآخر أو إعطاء العاملين في نفس الوقت بالتحديد.‎ Yo
EAL!
‎A —_‏ جم مع ذلك ¢ سوف يتم إجراء ا لإعطاء المشترك بملائمة أكثر بواسطة نفس صورة ‎de yall‏ ونفس نظام ‎plac)‏ في نفس الوقت. بشكل ملحوظ» يتم إجراء ذلك الإعطاء بشكل أكثر تميزاً عن طريق نقل ‎SIS‏ من المكونات ‎Aa)‏ ف ينفس الوقت في تركيبة صيدلانية جديدة وفقاً للاختراع الحالي. طرق المعالجة © في سمات الاختراع» يتم تقديم طريقة لزيادة أكسجة النسيج و/ أو الخلية؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية فعّالة ‎Ladle‏ من أي من المركبات أو التركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة. في سمات الاختراع» يتم تقديم طريقة لزيادة ألفة الأكسجين للهيموجلوبينات 5 في خاضع؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية ‎Ladle Aad‏ من أي من المركبات أو التركيبات ‎١ ٠‏ الموصوفة فى هذه الوثيقة. في سمات الاختراع» يتم تقديم طريقة لعلاج حالة مرضية مرتبطة بنقص الأكسجين» تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية ‎Ald‏ علاجياً من أي من المركبات أو التركيبات الموصوفة فى هذه الوثقة. في سمات أخرى من الاختراع» يتم تقديم طريقة لعلاج نقص الأكسجين مرتبط بفقر الدم بالخلية ‎Vo‏ المنجلية؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية فغالة علاجياً من أي من المركبات أو التركييبات الموصوفة فى هذه الوثيقة. في سمات أخرى من أ لاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج مرض الخلية المنجلية؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية فعّالة علاجياً من مركب من أي من المركبات أو التركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة. في سمات ‎Lad (AT‏ من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج سرطان؛ ‎A)‏ اضطراب رثئوي » ‎deal‏ مرض مرتفع بشكل عالي » القرحة» قرحة الضغط مرض الزهايمر متلازمة مرض تنفسى حاد ؛» وجرح؛ تشتمل الطريقة على إعطاء خاضع بحاجة لذلك كمية ‎alas‏ ‏علاجياً من مركب من أي من المركبات أو التركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة. طرق التخليق
‎q —_‏ جم يتم تقديم طرق معينة لتحضير المركبات الموصوفة فى هذه الوثيقة أيضاً. يتم تنفيذ التفاعل بشكل مفضل في مذيب خامل مناسب والذي سيكون واضحا للخبير فى المجال عند قراءة هذا الوصف؛ لفترة مناسبة_ من الوقت للتأكيد على الإكتمال الأساسي للتفاعل كما هو ملحوظ بواسطة كروماتوجراف الطبقة ‎(NMR-HT edad‏ إلخ. إذا كانت هناك حاجة إلى تسريع التفاعل» يمكن © تسخين خليط التفاعل؛ كما هو معروف للخبير في المجال. يتم تنقية المركبات النهائية والوسيطة؛ حسب الضرورة» بواسطة طرق مختلفة معروفة فى الفن مثل البلورة؛ الترسيب» عمود كروماتوجراف؛ وما شابه ذلك؛ كما سوف يتضح للممارس الماهر أثناء قراءة ذلك الكشف. يتم عرض طريقة تخليق بديلة وغير حصرية لمركب بالصيغة (ا)؛ تخطيطياً أدناه. في المخططات التالية؛ تشير ‎SE NE‏ إلى الحلقات 8 و© كما هو مبين هنا؛ ‎٠‏ اء 43 و70 هى كما هو مبين هنا؛ ‎AS‏ و85 بشكل مستقل عبارة عن ‎(NR14‏ و ي ‎«CHR14 (CH2 (NBoC (S(O)x‏ 2 بشرط أن تكون عندما تكون كل من ‎AS‏ و85 موجودتين في حلقة؛ وكل منهما ليستا ‎«C(R14)2 «CHR14 (CH2‏ ويشرط أن تكون إذا كانت فقط ‎AS‏ أو ‎BS‏ موجودة فى الحلقة؛ حيث ‎AS‏ أو 85 ليست ‎sie‏ عن 0112 011414 ‎tC(R14)2‏ ‎R14 Vo‏ تمثل ‎C1-C6‏ ألكيل». 608515 أو 000515؛ حيث ‎R15‏ تمثل 61-06 ألكيل بها استبدال اختيارياً» أريل 66-010 بها استبدال اختياري؛ أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري بها ‎٠١-٠‏ ذرات تتضمن ما يصل إلى © ذرات غير متجانسة بالحلقة؛ أو سيكل غير متجانسة بها استبدال اختياري بها ؛-١٠‏ ذرت تتضمن ما يصل إلى © ‎ald‏ غير متجانسة بالحلقة؛» ‎Cus‏ يتم اختيار الذرة غير المتجانسة من المجموعة التى تشتمل على ‎(NS‏ 0» وصورة مؤكسدة من ‎N‏ ‎٠‏ و5؛ ‎X‏ وثر كل منها تمثل مجموعة تاركة وتكون تكون منتقاة يبشكل مستقل من ‎Br. «Cl‏ و ‎A‏ ‎X6‏ تمثل ‎¢S(O)x «ON (CR‏ حيث ‎٠٠ AX‏ ١ء‏ أو ‎¢Y‏ ‏5 تمثل مجموعة تاركة منتقاة من ‎(Cl‏ عل ‎«OSO2Ar 3 0502871 «l Br‏
=« أ — 1 تمثل ‎C1-C6‏ ألكيل ¢ ‎Ar‏ عبارة عن فينيل مستبدلة اختياريا ب ١-؟‏ هالو و/أو ‎C1-C4‏ مجموعات ألكيل ؛ ‎n‏ عبارة عن ‎co‏ )¢ أو نز عند استخدام المتغيرات المستخدمة بالفعل في الهياكل المذكورة أعلاه في المخططات؛ يؤدي إلى 0 جعل السياق مبهم لما يشير إليه المتغير. مخططات التخليق العامة ‎i‏ الي ‎Gen‏ ميتسونويو ‎LA 1‏ 5 ا 0 طريقة == ود الكلة طريقة نب اي 5 aI WL rs 5
‎pi ١‏ ل
‎v X ‏غير متجانس إيثر‎ lf aryloxy ‏الطريقة العامة أ لتحضير نظائر أريل أوكسي‎ ‏ومشتقات‎ )١( ‏مستبدل‎ methylene alcohol ‏كب) من كحول ميثيلين‎ [it)heteroarylether
‎٠‏ هيدروكسيل (غير متجانس)أريل ألدهايد ‎hydroxyl (hetero)aryl aldehyde‏ (؟أ/آاب). تم تقليب خليط من مشتقات هيدروكسيل (غير متجانس) أريل ألدهيد ‎arylaldehyde‏ (١أ/اب)‏ ‎Ale 7-0(‏ مول) مع كحول ميثيلين به استبدال ‎+A) )١(‏ إلى ‎VY‏ مكافئ) و-1) ‎PPh3‏ ‏5 مكافئ) في ‎THF‏ غير مائي ‎(Je ٠١-١(‏ تحت نيتروجين حتى اكتمال الذويان ‎nitrogen‏ ‎until complete dissolution‏ تم تبريد المحلول إلى صفر “م على حمام ثلج وتمت إضافة
-١١- ‏دقيقة. تم ترك‎ Yoo) ‏أو تولوين بالتقطير على مدار‎ THF ‏مكافئ) في‎ DEAD (1.1 ‏أو‎ DIAD -١ ‏دقيقة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 9٠ ‏حمام التبريد بالثلج لينتهي على مدار‎ pad of ‏دقائق؛ بعد ذلك تم الترشيح خلال حشوة سيليكا‎ ٠١ ‏ساعة. الخليط تم التقليب لمدة‎ £A ‏_مل. تم تبخير‎ Yoo ethyl acetate ‏السيليكا باستخدام أسيتات إيثيل‎ Jue ‏تم‎ silica ‏المرشحات المجمعة وتم تجفيف المادة المتبقية على تفريغ عالي. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ©
HPLC High performance chromatography liquid clay) ‏سائل كروموتوجرافي عالي‎ ‏تحضيري أو كروماتوجراف جل سيليكا ومضي.‎ ‏من ميثيل ين‎ (E16) a ‏الطريقة العامة ب لتحضير نظائر أربل أوكسي/أريل غير متجانس‎ ‏هاليد مستبدل (7) ومشتقات هيدروكسيل (غير متجانس)أريل ألدهايد (؟أ/ب). خليط هيدروكسيل‎ ‏مل مول؛ ١-؛ مكافئ)؛ كلوربد أو‎ 7-0.١( (FIV) ‏(غير متجانس)مشتقات أريل ألدهايد‎ ٠ aS ‏أيضا إضافة‎ (Sa) ‏مكافئ)‎ K2CO3 ‏مكافئ)؛ و2-5)‎ ١( (V) ‏بروميد ميثيل ين مستبدلة‎ ‏تم التقليب‎ (Je ٠١ ‏إلى‎ ١( acetonitrile ‏أو أسيتونيتريل‎ DMF ‏في‎ (BudNI ‏أو‎ Nal ‏محفزة من‎ ‏0م لمدة 5,-8/ ساعات في جو نيتروجين. في‎ ٠7١ ‏عند درجة حرارة الغرفة أو التسخين إلى‎ ‏تمت إضافة الماء إلى خليط التفاعل؛ تم تجميع المنتج المترسب؛ مع الغسل بالماء؛‎ cA Je lil ‏تحضيري أو تنقية بكروماتوجراف جل سيليكا ومضي. في التفاعل‎ HPLC ‏وبعد ذلك التعريض إلى‎ ٠
HCI Hydrochloric 860 ‏(للمنتجات التي لم تترسب)؛ تمت إضافة حمض الهيدروكلوريك‎ 8 ‏عند صفر درجة مئوية لتعيدل الرقم الهيدروجيني إلى 77 تم تقسيم‎ Sle ‏مخفف أو ا101140‎ ‏وكلوربدات صوديوم‎ dichloromethane ‏خليط التفاعل بين أسيتات إيثيل أو داي كلورو ميثان‎ ‏وفصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف» وإزالة المذيب تحت‎ aqueous sodium chloride ‏مائية‎ ‏التفريغ للحصول على المنتج الخام الذي تمت تتنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا‎ Yo ‏آلي؛ خليط مذيبات ملائمة للتفاعل (على سبيل المثال‎ silica gel column chromatography .(hexanes ‏أسيتات إيثيل/ هكسانات‎ ‏بها استبدال (؟أ). إلى‎ methylene chloride ‏لتحضير ميثيلين كلوريدات‎ a ‏الطريقة العامة‎ ‏إلى ؟ مللي مول) في‎ ©1( )١( ‏به استبدال‎ methylene alcohol ‏محلول من كحول ميثيلين‎ ‏تمت إضافة 5002 على دفعات (؟ مكافئ إلى © مكافئ) عند صفر درجة‎ (Je DCM )1-10 Yeo vy + ‏دقائق إلى‎ ٠١ ‏مئوية أو درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تم تركيز خليط التفاعل للتجفيف فوق‎ (LC/MS) ‏ساعات؛ أو حتى يتم الحكم باكتمال التفاعل‎ ‏دوّار. تم تعليق الكلوريد المتبقي الخام في تولوين رء؛ المعالجة الصوتية والتركيز إلى‎ jae ‏الجفاف. تم تكرار تلك العملية ثلاث مرات والتجفيف تحت التفريغ للحصول على الميثيلين‎ ‏حيث تم‎ haat ‏على هيئة مادة صلبة بلون أبيض مائل‎ Bale ‏بها استبدال (7)؛‎ clu oo ‏مائي‎ Na2CO3 ‏عياري‎ ١ ‏استخدامها للخطوة التالية بدون تنقية إضافية. بشكل بديل» محلول من‎
DCM (3 *10- ‏تم استخلاص الخليط ب‎ WA ‏بعد ذلك تمت الإضافة لإنتاج محلول برقم حموضة‎ ‏؛ وتم التركيز إلى ميثيلين كلوريد‎ sodium sulfate ‏50مل)؛ تم التجفيف على سلفات صوديوم‎ 96100-6( ‏بعد ذلك تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا‎ oY) ‏خام مستبدل‎ .(hexanes ‏إيثيل أسيتات-هكسان‎ ٠ ‏الطريقة العامة د لتحضير ميثيل ين بروميد بها استبدال (ب). إلى محلول من كحول ميثيلين بها‎ ‏على‎ Ph3P Br2 ‏تمت إضافة‎ (de DCM )1-10 ‏إلى ؟ مللي مول) في‎ 001( )١( ‏استبدال‎ ‏مكافئ إلى © مكافئ) عند صفر درجة مئوية أو درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط‎ Y) ‏دفعات‎ ‏دقائق إلى ساعتين؛ أو حتى يتم الحكم على التفاعل‎ ٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Lad ‏تم تركيز خليط التفاعل للتجفيف فوق مبخّر دوّار. تتم معالجة‎ (LC/MS) ‏بالاكتمال‎ ٠ (hexanes ‏أسيتات إيثيل - هكسانات‎ 961٠00-١( ‏بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا‎ للحصول على البروميد النقي ‎pure bromide‏ ؟"ب.
ا خطوة ‏ ‎a5 - BEAL AL gt‏ ‎cod TN‏ تب © ‎oH‏ تيا : 047 8 | ’ خطوة 5 ‎JERE TE‏ 5 ‎yighd a =‏ ممع ‎i‏ يثك ل و0 5 8 ‎Ooo ١ J‏ 7 = ‎J‏ لب 1 تابي ‎L‏ ‎at od LE Ry‏ ‎RE hs‏ ترائس- ‎١١‏ ‏أ | خطوة م 2 بال ‎hl Wei ha‏ 43440 © ترانس.- 014 ‎١‏ ‏سيس ‎oe y ¥OH-‏ ‎ET‏ ‎A 2‏ ‎EN ti rr‏ تبي 1 ‎wn‏ ‏سيس )ل ‎١‏ ترالس ‎١.7‏ ‏الطريقة العامة ‎a‏ لتحضير مشتقات ميثيلين ‎dla‏ غير متجانس ‎heterocyclic methylene‏ 4« ٠؛ ‎ash IY VY‏ اختزال الاستر 6516 في مجموعة سيكلو هكسين غير كريوكسيلات متجانس ‎A heterocyclohexene carboxylate‏ بواسطة ‎LAH‏ أو ‎DIBAL‏ بإعطاء الكحول © المناظر 01-4 (الخطوة 4). يؤدي تفاعل إضافي للكحول 011-45 باستخدام ثيونيل كلوريدات ‎Ph3PBr2 « thionyl chloride‏ (أو ‎Ph3P-4CBr‏ أو ‎(PBr3‏ أو ألكيل / أريل سلفونيل كلوريدات ‎aryl sufonyl chloride‏ إلى إنتاج ‎26-٠١‏ كلوريدات المقابل» بروميد ‎bromide‏ أو سلفونات ‎sulfonate‏ (الخطوة #). على نحو بديل؛ يتم اختزال الرابطة المزدوجة من كريوكسيلات سيكلو هكسان غير متجانسة ‎A heterocyclohexene carboxylate ٠‏ للحصول على سيس- سيكلو هكسان غير متجانس ‎EAL!‏
— أ — ‎١١‏ -سيس كريوكسيلات ‎cis—heterocyclohexane‏ تحت ظروف هدرجة محفزة بالبالاديوم ‎palladium‏ (الخطوة 1). يؤدي اختزال مجموعة الإستر من ١١-سيس ‎Cis‏ بواسطة ‎LAH‏ أو ‎DIBAL‏ إلى الحصول على كحول-سيس “"١١-01-سيس ‎cis—alcohol 12-OH-cis‏ (الخطوة ‎(A‏ . يمكن إجراء تحويل الكحول ‎١١‏ -0|1©-سيس إلى كلوريداتها ¢ بروميد أو سلفونات © (مثل ميسيلات؛ توسيلات) ‎Gun XIV‏ عن طريق التفاعل باستخدام ثيونيل كلوريدات + أو ‎«Ph3PBr2‏ أو سلفونيل كلوريدات ‎sufonyl chloride‏ (مثل ميسيل كلوريدات ‎mesyl‏ ‎chloride‏ أو توسيل كلوريدات ‎(tosyl chloride‏ (الخطوة 4). يمكن ‎gad‏ سيس-سيكلو هكسان كريوكسيلات ١١-سيس‏ 11-015 ‎cis—cyclohexane carboxylate‏ إلى أيزومر ١١-ترانس‏ ‎trans—isomer 11-5‏ ذو استقرار حراري أكبر بواسطة المعالجة بمحلول ألكوكسيد كحولى ‎alcoholic alkoxide ٠‏ (مثال؛ إيتوكسيد 61710*006). بشكل مناظر؛ يتم تحقيق تحويل ‎-١١‏ ‏ترانس استر إلى كحول ١١-ترانس‏ و7١١-26-ترانس‏ هاليد ‎trans halide‏ بواسطة تطبيق ‎ag hall‏ الخاصة بالخطوات ‎A‏ و9 المشابهة لتلك الخاصة ب سيس-أيزومر المشابه. ‎Mg‏ طريقة يج ‎Sige‏ طريقة ‎=F i‏ ب ‎LJ ww gir XN wo gir AJ‏ ‎x 3 i‏ ِب ‎bey - =3 Ae‏ يبن ‎ek CY‏ 2 "م ‎Y 88 hd = 3 |‏ ميس ل ‎AE; RE‏ ‎ett gd ' ve a‏ 5“ ا ‎WE yee a‏ ‎ra i th‏ = ‎w A ed = AA 1‏ ‎WE‏ ¥ با 0 مخطط ‎١‏ مخطط ‎y‏ ‎ask‏ إقران مشتقات (غير متجانس) ميثيل ين حلقي 9 ‎١7 ٠١‏ و7١‏ مع هيدروكسيل (غير ‎Ve‏ متجانس)مشتقات أريل ألدهايد ‎(@F/IV)‏ بواسطة الطريقة العامة ‎A‏ أو 8 بإنتاج نظائر ‎dof‏ ‏أوكسي/أريل غير متجانس إيثرالمناظرة (4 ج ‎(ats‏ ‎EAL!‏
اج أ — م - خطرة؛ م 88 ‎a‏ ‎ss SL = al‏ 5 507 48 ود * ‎ous‏ = خطوة + 8 إٍ ‎a‏ * ‎a5‏ خطرة ‎at A‏ ب يخ ‎HL X*‏ 3 = نز 0 3-4 24 تج « ‎T‏ = 47 مح ‎i, 0‏ 8 ‎ir re 0‏ أو با أ 3 ‎iy‏ أو ‎oy‏ 3 ‎Tse‏ اميا = ‎Toa‏ ‎FEE)‏ ب طريقة أ ‎I‏ ‏ال د ‎gti‏ كر ‎mem‏ ‏رق الي نقلي ‎A L,‏ د ‎Rad ail TT‏ ‎yO to‏ الطريقة العامة و لتحضير مشتقات ميثيل ين حلقي غير متجانس ‎VY g Ve NVA‏ يتم تحويل إستر الكيتون ‎VE‏ إلى مركب تراي فيلات الوسيط ‎١١‏ عن طريق المعالجة باستخدام عامل إدخال تراي فلات (على سبيل المثال» ترايفيليك أنهيدريد ‎anhydride‏ 0716) فى وجود قاعدة عضوية © مثل قاعدة ‎Hunig‏ (الخطوة ‎.)١‏ إقران ‎Suzuki‏ تريفلات ‎٠‏ بحمض بورونيك ‎boronic acid‏ أو استر ‎aay‏ سيكلو كريوكسيلات غير متجانس ‎١١ heterocyclo carboxylate‏ (الخطوة ؟). الاختزال التالى لمجموعة الاستر بواسطة ‎LAH‏ أو ‎DIBAL‏ يعطي الكحول المناظر ‎VA‏ (الخطوة "). يقوم المزيد من تفاعل الكحول ‎YA‏ مع ثيونيل كلوريد» ‎Ph3PBr2‏ (أو ‎CBr4-Ph3P‏ أو 3 )؛ أو ألكيل/أريل سلفونيل كلوريد ‎aryl sufonyl chloride‏ بإنتاج ‎١9‏ كلوريد؛ بروميد أو ‎٠‏ سلفونات المناظرة (الخطوة 4). بشكل ‎(dan‏ الرابط المزدوج ل ‎١١6‏ يتم اختزاله لإعطاء النظير غير المتجانس المشبع ‎١١‏ في ظروف هدرجة محفزة ببالاديوم (الخطوة ‎o‏ ( . يؤدي اختزال ‎f‏ لاستر فى ‎VY de gana‏ بواسطة ‎LAH‏ ‏أو ا/8ا0 إلى إنتاج كحول ‎Yo‏ (الخطوة ‎.)١‏ يمكن تنفيذ تحويل الكحول ‎٠١0‏ إلى كلوريد؛ بروميد أو سلفونات (مثل ميسيلات ‘ توسيلات) ‎AR‏ بواسطة التفاعل مع ثيونيل كلوريد ‘ أو 2ط ‎١‏ أو سلفونيل كلوريد (مثل ميسيل كلوريد أو توسيل كلوريد) (الخطوة ‎(A‏ ‎EAL!‏
-؟؟- يؤدي إقران مشتقات (غير متجانس) ميثيل ين حلقي ‎Yo 08 OA‏ و١7‏ مع هيدروكسيل (غير متجانس)مشتقات أريل ألدهايد (7أ/؟ب) بواسطة الطريقة العامة ‎A‏ أو 8 إلى إعطاء نظائر ‎dol‏ ‏أوكسي/أريل غير متجانس أوكسي إيثر المناظرة (؟ه و؛و). يمكن تحضير مشتقات بيروليدين ميثيلين الكيرالئية ‎Y1 5 Yo Chiral pyrrolidine methylene‏ © وفقا لمتاولية التفاعل التي تمت تصويرها هنا. يتم إنتاج بيروليدين ‎٠ pyrrolidine ester jul‏ عبر ١١-داي‏ قطبي حلقي من ألكين ‎YY alkene‏ مع أزوميقين -يليد ‎azomethine-ylide‏ ‏المولدة في الموقع من حمض سابق ألدهايد وأمينو ‎YY‏ ألكين (الخطوة١).‏ الاختزال التالي للاستر إلى كحول ‎YE‏ والتحويل الإضافية ل ‎Yo‏ الناتج بواسطة الطرق المناظرة الموضحة هنا. إذا تم استخدام مجموعة إضافة كيرالية ‎Jie‏ مشتقات أوكسا زوليدينون ‎«IYY oxazolidinone‏ يمكن ‎٠‏ أيضا الحصول على مشتقات بيروليدين النشطة بصريا ‎Yo optically active pyrrolidine‏ ‎YT‏ يمكن أن ينتج إقران ‎YT Yo‏ بهيدروكسيل (غير متجانس)مشتقات أريل ألدهايد ‎(F/I)‏ ‏بواسطة الطريقة العامة ‎A‏ أو 8 عن إعطاء نظائر أريل أوكسي/أريل غير متجانس أوكسي إيثر ‎heteroaryloxyether‏ )¢(. ‎ky‏ ل ُْ 1 0 ا ‎Se A HE AH‏ ‎Ti 5‏ م [ ‎rs ik‏ ال ‎ond‏ 8 ‎was TY‏ يي ‎Ty TT 1‏ ‎٠‏ بعيدا عن التخليق العام لمركبات تترا هيدروثيوفين ‎«Y) 5 ٠١ Jie) tetrahydrothiophenes‏ ‎(A=S‏ الموضحة هنا. أيضا تم توضيح هنا منهج للوصول إلى فئى من هذه النظائر. ‎EAL!‏
‎h 7 _‏ _ ‎en SB‏ انا . الام تخ ‎NU‏ 1 . 0 ا = ‎i od TT 1 fd‏ مسي مدا بي ا ‎EX of r BEEN ad . aii ard RR‏ ¥ : & ~ إْ ‎ER‏ = ‎NET ALL | ْ‏ م ‎J.‏ 1 ز_ سس 3 لوا ‎a 13‏ وس ‎Bok 1 i‏ ب ) ‎Pan a i RN‏ | }2{ هت ‎FEY‏ ‎A ee ge eel 1‏ . ب" يتم تخليق النظائر الأخرى الحلقية غير المتجانسة (المركب 0( مع رابط ‎C-N‏ بواسطة تطبيق ظروف المعالجة بأمين ‎Buchwald/Hartwig‏ هناك العديد من مركبات الأمين الحلقية ‎)١(‏ ‏المتاحة تجاريا (مثالء ‎«z) ca) ١‏ ادء ‎NEA‏ ‎a ff‏ ال ‎OB‏ 13% تم ‎nal EAE a ١‏ 1 ا طريقة أ د لم & 2 1 بيب ؟ | ‎y OW‏ م ُ 1 ‎OH ١‏ 2 ا را 1 ب ‎a [Tes‏ طريقة ب >>> 7 ‎A‏ حلي ب ‎Ld‏ ‏= ممعي 1 الم + 88 ‎LJ Hy T‏ برج ‎١‏ 0 خب 0 ون 1 ‎TH A on‏ \ 1 = ‎o‏ ‏يمكن تحودل مركبات الأميد المحمية من الصيغة ‎«Jie CONHORO95- 3 CONHROS5-‏ أن يتم التميه إلى مركب الأميد المناظر وفقا للطرق المعروفة للخبير في المجال. مخطط ‎١‏
‎A —‏ أ — ‎QOH ne‏ ‎eis » £ FREY PENS Moe‏ ‎HAT 8 oh‏ بحر ‎Reng KE‏ 8 ايح امع ‎HE 0 Ty BR‏ ‎SE‏ ال ا بلي ا الل لبي ‎Voy‏ ا بطع ا ‎TOR TNO LAR oY‏ ‎TY Ree i‏ للست ‎ime‏ ‎as‏ $ } القيل س1 ‎{Rpm dai } << SR.
Na y‏ وير شق 1 الخ امد كنا ‎AY‏ ‏يمكن ‎Galas‏ مركبات بالتركيب ؛ عن طريق مخطط التخليق العام ‎.١‏ يقوم اختزال ‎Gide‏ حمض كريوكسيلي ‎١‏ بإعطاء نظير هيدروكسي ميثيل ‎oF‏ والتي يمكن أن تكون مشتقة من لا- تفاعل معالجة بأريل-لا يتوسط فيه النحاس ‎Ar=1 Cul)‏ كقاعدة ‎Jie‏ لا ل١-داي‏ ميثيل إيثيلين داي © أمين ‎dimethylethylenediamine‏ وفوسفات بوتاسيوم ‎potassium phosphate‏ « حرارة) لإعطاء الوسيط الأساسي هيدروكسي ميثيل ؟ رقم. يؤدي اقتران ¥ مع فينول ألدهيد ‎phenol‏ ‎aldehyde‏ ؟ إلى إنتاج نظير الألدهيد ‎aldehyde‏ المرغوب فيه © عن طريق ظروف ‎Mistunobu‏ نمطية باستخدام أي من تراي ‎Jud‏ فوسفين ‎triphenylphosphine‏ أو بوليمر مدعوم تراي فينيل فوسفين ‎Al polymer supported triphenylphosphine‏ عبارة عن ذرة أ غير متجانسة أو هيدروكرييل شق كما هو محدد هنا . الطريقة العامة - الخطوة ‎١‏ اختزال مشتق حمض كربوكسيلي ‎١‏ إلى كحول ميثيل ؟: إلى معلق من حمض كربوكسيلي ‎Ale ٠١-١( ١‏ مول) في ‎MeOH‏ أو 2-10( ‎EtOH‏ مل) عند ٠م‏ تمت إضافة 1.5( ‎SOCI2‏ مكافئ). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7-١‏ ساعة؛ تم تركيزه لإزالة كل المذيبات؛ والتجفيف تحت التفريغ العالي للحصول على إستر الميثيل أو الإيثيل ‎٠‏ المقابل. تمت إذابة الإستر في ‎MeOH‏ أو 5-30( ‎EtOH‏ مل)؛ إلى هذا المحلول؛ تمت إضافة ‎NaBH4 )1-4‏ مكافئ) عند صفر ”0 تمت تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎YE)‏ ساعة إضافية. تم إخماد الخليط ب 581. تم إخماد الخليط باستخدام ‎NHACHT‏ مشبع؛ وفصل المواد غير القابلة للذويان بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج الخام؛ ‎Cua‏ تم تنقيته بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ومضي للحصول على مركب الهيدروكسي ‎٠‏ ميثيلين ‎hydroxymethylene‏ المقابل ؟.
vg أ١ ‏الطريقة العامة الخطوة ؟ - المعالجة ب ل١ا-ألكيل (١أ إلى ١ب): يمكن معالجة كربوكسيلات‎ alkyl ‏بألكيل وبعد ذلك يتم الإختزال لإعطاء نظير ل١-ألكيل هيدروكسي ميثيلين‎ (RI-H) -١( أ١ ‏(41ا-الكيل). في الإجراء المثالي؛ تمت إذابة الكريوكسيلات‎ ب١‎ hydroxymethylene ‏مول) أولا في ) 01/5”-70 مل)؛ تمت إضافة مادة قاعدية إلى هذا الخليط بعد ذلك مثل‎ لم٠‎ ٠,58080 —+,3 ‏أو 1-1.2) 082603 مكافئ)؛ متبوعة بإضافة ألكيل هاليد (مثال»‎ NaH ٠ ‏درجة مئوية لمدة‎ ١١١ ‏الغرفة بحرارة عند 56 إلى‎ Bhs ‏مكافئ). تم ترك التفاعل ليتقدم عند درجة‎ ‏تمت إضافة الماء إلى خليط التفاعل؛ تم تجميع المنتج‎ A ‏إلى 74 ساعة. في التفاعل‎ 5 ‏تحضيري أو تنقية كروماتوجراف جل‎ HPLC ‏المترسب؛ والغسل بالماء؛ وبعد ذلك تعريضه إلى‎
NHAC! ‏مخفف أو‎ HOI ‏سيليكا ومضي. في التفاعل 8 (للمنتجات التي لم تترسب)؛ تمت إضافة‎ ‏مائي عند ٠م لتعيدل الرقم الهيدروجيني إلى -7ء تم تقسيم خليط التفاعل بين أسيتات إيثيل أو‎ ٠ ‏داي كلورو ميثان وكلوريدات صوديوم مائية وفصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف؛ وإزالة المذيب‎ ‏تحت التفريغ للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا‎ ‏هكسانات).‎ [diy ‏آلي؛ خليط مذيبات ملائمة للتفاعل (على سبيل المثال؛ أسيتات‎ ‏يتوسط فيه النحاس من ؟أ إلى 7ج: بالنسبة‎ dol ‏الطريقة العامة الخطوة 9 - المعاجلة ب اا-‎ ‏مل‎ Vem) TY ‏إلى محلول من هيدروكسي ميثيل ين المركب‎ o(H XH) ‏لمركبات أمين الحلقية‎ ٠5 ‏تمت إضافة إيثيلين‎ (Je 10301 )0.5-10 ‏مول) وأريل /يوديد غير متجانس (١-9,١مكافئ) في‎ ‏داي ول (7,٠مكافئ) و6.7) انا©©مول96)؛ متبوعة ب 1.3) 3004>امكافئ)؛ بعد ذلك تم نزع‎ ‏“م لمدة 7-؛ ؟ ساعات.‎ AA ‏الغاز والتسخين عند‎ لم٠١-١(‎ IY ‏إلى محلول من هيدروكسي ميثيل ين المركب‎ ¢(X=0) ‏بشكل بديل؛ بالنسبة للاكتام‎ ‏تمت إضافة‎ (Je 70-١”( ‏أوكسان‎ gla ‏مول) وأريل /يوديد غير متجانس (١-5,٠مكافئ) في‎ Yo
K3PO4 »)ئفاكم؛١,١7( ‏أمين‎ glo ‏انامكافئ)» ل8.ل١-داي_ميثيل إيثيلين‎ ) ١١ ‏ساعة.‎ A= ‏"م لمدة‎ ٠٠١ ‏بعد ذلك تم نزع الغاز والتسخين عند‎ ؛)ئفاكم١١‎
EtOAc ‏إجراءات التفاعل: تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط ب‎ ‏تم فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية ب 510/86؛ تم دمج الطبقة‎ cola
‎Vv «=‏ _ العضوية؛ وتم الغسل ب براين 6 تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا وميضي لإعطاء لا-أريل /أريل غير متجانس المركب ‎ZY‏ ‏بالنسبة لطريقة العامة ج- ظروف ‎:Mitsunobu‏ تم تقليب خليط منمشتقات هيدروكسيل (غير متجانس) أريل ألدهيد )8( ‎Yo)‏ مللي مول) مع كحول ميثيل ين به استبدال )7( ‎GA)‏ ‎٠,١ ©‏ مكافئ) و(مدعوم ببوليمر) ‎PPh3 ) ٠,5-١‏ مكافئ) في تتراهيروفيوران ‎Tetrahyrofuran‏ ‎THF‏ غير مائي ‎(de ٠١-١(‏ تحت نيتروجين حتى اكتمال الذويان. تم تبريد المحلول إلى ‎٠‏ أم على حمام ثلج وتمت إضافة ‎DIAD‏ أو 1.1( ‎DEAD‏ مكافئ) في ‎THE‏ أو تولوين بالتقطير على مدار ‎dead Yao)‏ . تم ترك حمام التبريد بالثلج لينتهي على مدار .9 ‎dada‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7-/؛ء ساعة. تم ترشيح الخليط الترشيح خلال حشوة سيليكا . تم غسل ‎٠‏ السيليكا باستخدام أسيتات إيثيل ‎70-١‏ مل. تم تبخير المرشحات المجمعة وتم تجفيف المادة المتبقية على تفريغ عالي. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري أو كروماتوجراف جل سيليكا ومضي ‎flash silica gel chromatography‏ ‎Y ] ] *‏ ‎i 0 Fae,‏ ‎NE fe‏ ب الوا الا الال ا قط ة ؟ : خط و . ‎Fi‏ 3 اليضية 0 ‎lS:‏ ا يضية ‎SIXT JER CRUE I AS, py Ri. 8 ©‏ ‎JN A 1‏ ا د اا 7 ل ا ا ‎ji pr Y‏ ‎J i‏ ايا وقيع 0 ابيب ا بيو ‎oan‏ ‎Ho‏ اا ‎s‏ خطوة ‎He 3 fo al‏ ب ¥ 0 ‎Re 0‏ ‎bh % oH ~~‏ 5 بض أ اس سر لت د ‎pe § 0‏ > 8 جد 8 ال 1 ‎BN‏ فا ص ب *« ‎Ring Ne J i Sf Fo [‏ ‎UG 0‏ ا ست تا ‎a A JH‏ ل بإ ار ‎R DAD ES‏ ‎A I‏ خطرة + ‎١‏ ‎V0‏ يمكن تخليق مركبات بالتركيب © عن طريق مخطط التخليق العام ‎.١‏ يعطي اختزال مشتق حمض كريوكسيلى ‎١‏ نظير ميثيل هيدركسى ‎«YF hydrxoymethyl‏ والتى يمكن معالجتها ب ‎JEN‏ ‏بواسطة ألكيل هاليد ‎alkylated‏ بسيط (قاعدة» ‎(RIX‏ حرارة) أو أريل هاليد ‎(ArX) aryl halide‏
—vy- ~NiN ‏قاعدة مثل‎ Ar=l (Cul) copper ‏أريل يتوسط فيه تفاعل النحاس‎ =N ‏عبر المعاجلة ب‎ potassium ‏وفوسفات بوتاسيوم‎ dimethylethylenediamine ‏داي ميثيل إيثيلين داي أمين‎ ‏؛ حرارة) لإعطاء وسيط هيدروكسي ميثيل الأساسي ©. يؤدي اقتران مع فينول‎ phosphate ‏نمطية‎ Mistunobu ‏ألدهيد ؛ إلى إنتاج نظير الألدهيد المرغوب فيه © عن طريق ظروف‎
Jud ‏أو بوليمر مدعوم تراي‎ triphenylphosphine ‏باستخدام أي من تراي فينيل فوسفين‎ © ‏عبارة عن ذرة غير متجانسة أو‎ AY polymer supported triphenylphosphine ‏فوسفين‎ ‏هيدروكرييل شق كما هو محدد هنا.‎ ‏إلى كحول ميثيل ؟: إلى معلق‎ ١ ‏اختزال مشتق حمض كربوكسيلي‎ ١ ‏الطريقة العامة - الخطوة‎ م٠ ‏عند‎ (Jo EtOH (2-10 ‏أو‎ MeOH ‏مللي مول) في‎ ٠١-١( ١ ‏من حمض كربوكسيلي‎ ‏ساعة؛ تم‎ ١7-١ ‏مكافئ). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ SOCI2 (1.5 ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏تركيزه لإزالة كل المذيبات؛ والتجفيف تحت التفريغ العالي للحصول على إستر الميثيل أو الإيثيل‎ ‏مل)؛ إلى هذا المحلول؛ تمت إضافة‎ EtOH (5-30 ‏أو‎ MeOH ‏المقابل. تمت إذابة الإستر في‎ ‏عند صفر 0° تمت تدفئة الخليط ما يصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم‎ (AKNaBH4 (1-4 ‏مشبع؛‎ NHAC ‏تم إخماد الخليط باستخدام‎ Sat ‏ساعة. تم إخماد الخليط ب‎ 7-١ ‏التقليب لمدة‎ ‏وفصل المواد غير القابلة للذويان بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المنتج الخام؛‎ Vo ‏حيث تم تنقيته بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ومضي للحصول على مركب الهيدروكسي ميثيل‎ ‏ين المقابل ؟.‎ ‏المعاجلة ب !اا- أريل يتوسط فيه النحاس: بالنسبة لمركبات أمين‎ - ١ ‏الطريقة العامة الخطوة‎ ‏مل مول) وأريل‎ ٠0٠-١( ‏إلى محلول من هيدروكسي ميثيل ين المركب ؟‎ oH X=H) ‏الحلقية‎ ‏تمت إضافة إيثيلين داي ول‎ (Je IPTOH ) ٠١-١,5 ‏في‎ (LAK), 07) ‏/يوديد غير متجانس‎ ٠ ‏مكافئ)؛ بعد ذلك تم نزع الغاز والتسخين‎ KBPO4 oY ‏و 1,7 مول96؛ متبوعة ب‎ )ئفاكم٠١(‎ ‏لمدة 5-7 ؟ ساعات.‎ a AA ‏عند‎ ‎لم٠١-١(‎ ١ ‏إلى محلول من هيدروكسي ميثيل ين المركب‎ ¢(X=0) ‏بشكل بديل؛ بالنسبة للاكتام‎
Dioxane ‏أوكسان‎ gla ‏في‎ )ئفاكم٠,5-١(‎ hetero iodide ‏مول) وأريل /يوديد غير متجانس‎ ‏إيثيلين داي أمين‎ die NN ‏تمت إضافة 0.17) انامكافئ)»‎ (Je Yo-Y) ©
اللا
‎aa 3004 VY + ؛)ئفاكم؛,١١7( dimethylethylenediamine‏ ذلك .تم نزع الغاز
‏والتسخين عند ‎٠٠١‏ "م لمدة 40-7 ساعة.
‏الإجراءات: تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط ب 510/6 وماء؛ تم
‏فصل الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية ب ‎(EtOAC‏ تم دمج الطبقة العضوية؛ وتم © الغسل ب براين ‎brine‏ ؛ تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنقيته بواسطة
‏كروماتوجراف جل سيليكا وميضي لإعطاء لا-أريل /أريل غير متجانس المركب 3.
‏الطريقة العامة الخطوة “ب- المعالجة ب ل١-ألكيل:‏ يمكن أن تكون الكريوكسيلات ‎١‏ معالجة ‎Vol‏
‏بألكيل أولا وبعد ذلك يتم الاختزال لإعطاء نظير ل١-ألكيل‏ هيدروكسي ميثيلين ؟. في الإجراء
‏المثالي» تمت إذابة الكريوكسيلات ‎١‏ (١-١٠مل‏ مول) أولا في 2-20) ‎DMF‏ مل)؛ تمت إضافة
‎sale - ٠‏ قاعدية إلى هذا الخليط بعد ذلك ‎NaH Jie‏ أو 1-1.2) 052003 مكافئ)؛ متبوعة بإضافة ألكيل هاليد ‎Sig)‏ 0.9-1.5) ©3080مكافئ). تم ترك التفاعل ليتقدم عند درجة حرارة الغرفة بحرارة عند 56 إلى ‎١١©‏ درجة مثئوية لمدة ‎١,5‏ إلى ‎YE‏ ساعة. في التفاعل ‎A‏ تمت إضافة الماء إلى خليط التفاعل؛ تم تجميع المنتج المترسب؛ والغسل بالماء؛ ويعد ذلك تعريضه إلى ‎HPLC‏ ‏تحضيري أو تنقية كروماتوجراف جل سيليكا ومضي. في التفاعل 8 (للمنتجات التي لم تترسب)؛
‎Vo‏ تمت إضافة ‎HOI‏ مخفف أو ‎Sle NHACH‏ عند ‎٠‏ "م لتعيدل الرقم الهيدروجيني إلى -7؛ تم تقسيم خليط التفاعل بين أسيتات إيثيل أو داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وكلوربدات صوديوم مائية ‎aqueous sodium chloride‏ وفصل الطبقة العضوية؛ والتجفيف؛ وإزالة المذيب تحت التفريغ للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف جل سيليكا آلي؛ خليط مذيبات ملائمة للتفاعل (على سبيل المثال؛ أسيتات إيثيل/ هكسانات).
‎٠‏ الطريقة العامة ©- ظروف/ا1/150005: تم تقليب خليط منمشتقات هيدروكسيل (غير متجانس) أريل ألدهيد )2( ‎(Ale Y=0,0)‏ مول) مع كحول ميثيلين به استبدال )7( ‎٠,7 AA)‏ مكافئ) و(مدعوم ببوليمر) 1-1.5) ‎PPh3‏ مكافئ) في ‎THE‏ غير مائي ‎(de ٠١-١(‏ تحت نيتروجين حتى اكتمال الذوبان. تم تبريد المحلول إلى ‎٠‏ "م على حمام ثلج وتمت إضافة ‎DIAD‏ أى ‎DEAD‏ ‏1.) مكافئ) في ‎THE‏ أو تولوين بالتقطير على مدار ‎٠-١‏ ؟ دقيقة. تم ترك حمام التبريد بالثلج
‎Yo‏ لينتهي على مدار 50 دقيقة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎EASY‏ ساعة. تم
اللا الترشيح الخليط خلال حشوة سيليكا. تم غسل ‎LW‏ باستخدام أسيتات إيثيل ‎70-١‏ مل. تم تبخير المرشحات المجمعة وتم تجفيف المادة المتبقية على تفريغ عالي. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري أو كروماتوجراف جل سيليكا ومضي. تخليق العقار الأولي © يبدا تخليق عقاقير الإستر باستخدام حمض الكربوكسيليك الحر الحامل للأمين الثلاثي. يتم تنشيط الحمض ‎all‏ لتكوين الإستر في مذيب غير بروتوني وبعد ذلك التفاعل مع مجموعة كحول حرة في وجود قاعدة خاملة؛ مثل تراي إيثيل أمين ؛ لتوفير عقار الإستر الأولي. تشتمل ظرف التنشيط لحمض الكربوكسيليك على تشكيل كلوريد الحمض باستخدام أوكساليل كلوريد أو ثيونيل كلوريد في مذيب غير بروتوني؛ اختيارياً باستخدام كمية حفزية من داي ميثيل فورماميد؛ يل ي ذلك التبخير. ‎Ye‏ تشتمل أمثلة المذيبات غير البروتونية؛ على؛ ولكن لا تقتصر على ميثيل ين كلوريد؛ تترا هيدرو ‎(lsd‏ وما شابه ذلك. على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ التنشيط في الموقع عن طريق استخدام الكواشف مثل ‎BOP‏ (بنزو تترازول ‎-١-‏ يل أوكسي تربس(داي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات؛ وما شابه ذلك ‎Nagy et al., 1993, Proc.
Natl.
Acad.
Sci. lil)‏ ‎(USA 90:6373-6376‏ يل ي ذلك التفاعل مع الكحول الحر. يمكن ‎shal‏ فصل منتجات ‎٠‏ الإستر بواسطة الاستخلاص باستخدام مذيب عضوي مثل أسيتات إيثيل أو ميثيل ين كلوريد؛ مقابل محلول مائي حمضي معتدل؛ يل ي ذلك معالجة قاعدة للطور المائي الحمضي حتى تجعله قاعدياً؛ يل يها الاستخلاص باستخدام مذيب عضوي؛ على سبيل المثال أسيتات إيثيل أو ميثيل ين كلوريد؛ تبخير طبقة المذيب العضوي؛ وإعادة البلورة من مذيب؛ مثل إيثانول. ‎(pla)‏ يمكن تحميض المذيب باستخدام حمض؛ مثل ‎HOI‏ أو حمض أسيتيك لتوفير ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎٠‏ على نحو بديل يمكن أن يمر التفاعل الخام وق عمود تبادل أيوني يحمل مجموعات حمض سلفونيك في الصورة البروتونية؛ وغسله باستخدام ماء منزوع الأيونات؛ والتصفية باستخدام أمونيا مائية؛ يل ي ذلك التبخير. تكون الأحماض الحرة المناسبة الحاملة للأمين الثلاثي متوفرة ‎Jie (bas‏ حمض ‎“N)=Y‏ ‏مورقولينو)- بروبيونيك ‎2—(N-morpholino)-propionic acid‏ ؛ لا ل١-‏ داي ميثيل -بيتا-
— أ ألانين ‎NLN- dimethyl-beta-alanine‏ « وما ‎als‏ ذلك. يمكن تخليق الأحماض غير التجارية بطريقة تقدمية عن طريق إجراءاتء الفن القياسية. ‎(Sa‏ تحضير عقاقير كريونات ‎Carbonate‏ وكريامات ‎carbamate‏ أولية بطريقة مناظرة. على ‏سبيل المثال» يمكن تنشيط كحولات ‎(gly gud‏ أمينات باستخدام عوامل تنشيط ‎ie‏ فوسجين ‎phosgene ©‏ أو كريونيل داي إيميدازول ‎carbonyl diimidazole‏ ؛ لتوفير كريونات منشطة؛ ‏حيث بدورها يمكن أن ‎delim‏ مع الكحول 5[ أو مجموعة الهيدروكسي فينوليك ‎phenolic‏ ‎le hydroxy‏ المركبات المستخدمة فى هذه الوثيقة لتوفير عقاقير كريونات وكريامات أولية. ‏يمكن تهيئة مجموعات حماية مختلفة وطرق تخليق تتعلق بها التي يمكن استخدامها أو تهيئتها ‎Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug ‏لتحضير مركبات الاختراع من المراجع‎
Beaumont et ‏و‎ Metabolism, June 2003, Wiley— VCH, Zurich, 419-534 | ٠ ‎. al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85 ‏تم هنا توفير طريقة تخليق نسخة أسيلوكسي ميثيل ‎acyloxymethyl‏ لعقار ‎Jol‏ بواسطة تهيئة ‎.Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410 ‏طريقة من المرجع‎ ‎0 0 ‎X HIN + a” No R51 ‏لدت تت‎ ‏51ج‎ ‎Vo‏ 451 عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل. ‏تم هنا توفير طريقة لتخليق فوسفونو أوكسي ميثيل ‎lal phosphonooxymethyl‏ أولى ‎.Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195 ‏بواسطة تهيئة طريقة من‎ ‎NaH, BMF ; i oo #C ELE ad pt ‏ثرا بيوثيل‎ OH NaH, THF Ex] 0 ~~ a - es - _ - 2 ‏اكحاض‎ ‎2 o& fe o DEL
A ‏مار ار ب بت‎ 7 x ‏ان‎ © om
ج7١‏ تم هنا توفير طريقة لتخليق عقار أولي من ألكيل أوكسي ميثيل ‎alkyloxymethyl‏ ‎OH 9 0‏ ‎K,CO;, DMF 0‏ 2 ٍ 2 عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل». ‎C3-C8-‏ سيكلو ‎(JI‏ 03-09 غير متجانس ‎(Jalan‏ ‏66-610 أريل 13 أو ‎dl C3-C9‏ غير متجانس . ‎oo‏ الأمثلة تم تقديم ‎ALY)‏ التالية بغرض توضيح التجسيدات المختلفة للاختراع. تكون الأمثلة الحالية؛ بالإضافة إلى الطرق الموصوفة فى هذه الوثيقة ممثلة للتجسيدات المفضلة وأفضل الطرق لتنفيذ الاختراع الحالى. سوف تتضح التعديلات المنفذة عليها والاستخدامات الأخرى التي تم تضمينها في فحوى الاختراع كما تم تحديدها بواسطة مجال عناصر الحماية إلى أولئك المهرة في الفن. ‎٠‏ في الأمثلة أدناه بالإضافة إلى جميع أنحاء الطلب؛ يكون للاختصارات التالية المعاني التالية. إن لم يتم تعريفها ‎٠‏ يكون للتعبيرات معانيها المقبولة بصفة عامة. ا ا ‎EE -0‏ ‎om‏ نا لسلست اس ا سر سا ا طن سعدا ا ع أ
EVE
I
Ik I ton I I ite ‏مق ا‎
Liquid ‏سائل-مطياف كتلي‎ Ghagileg S MS-LC
EE
High ‏كروماتوجراف . سائل عالي الكفاءة‎ HPLC
TE ‏ب‎ ‎Nuclear magnetic ‏الرنين المغناطيسي النووي‎ NMR inl I ) 0 ‏مه ل خيس‎
Ie 6
Ie i ‏هه ا‎ ‏شك ا تسسا‎ ‏سسا‎ Wl
Sodium ديرديه ‏صوديوم تراي أسيتوكسي بورو‎ Na(OAc)3BH n= ‏معد‎ ‎Rieti I Ws
Triphenylphosphine ‏تراي فينيل فوسفين‎ 7 Ph3P ‎Ph3PBr2‏ تراي فينيل فوسفين داي بروميد ‎Triphenylphosphine dibromide‏ ‎Tetrabromomethane ‏تترا برومو ميثان‎ |e ‎DMF‏ لا ‎gl N=‏ ميثيل فورماميد ‎N-‏ ,لا ‎Dimethylformamide‏ ‎Dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ EE ‎Lithium aluminum hydride 58 ‏ألومينيوم‎ as 7 LAH LiAIH4 ‎wa موينيمولأ‎ . ‏بيوتيل‎ sl ob DIBAL
Diisobutylaluminium hydride ‎Diisopropyl ‏داي أيزو بروبيل آزو داي كربوكسيلات‎ DIAD azodicarboxylate ‎Diethyl ‏داي إيثيل أزو داي كريوكسيلات‎ DEAD azodicarboxylate ‎NN- ‏أيزو بروييل إيثيل أمين‎ gh N- ‏لا‎ DIPEA
Diisopropylethylamine ‎Pd(dppf)CI2‏ 1] = - 17 بيس) داي فينيل فوسفينو (فيروسين [داي كلورو بالاديوم 1“ ‎Bis(diphenylphosphino)ferrocene]‏ ‎cdichloropalladium(ll),‏ معقد ‎complex‏ ‎E94
‎A —_‏ 7 _ يمكن دمج الحلقة التمثيلية 8 و الوسيطة في المركبات وفقا للاختراع بواسطة الطرق المعروفة بشكل عام للخبراء في المجال. تحضير © -هيدروكسي ‎(Sem) mY‏ إيثوكسي)أيزو نيكوتين ‎5-hydroxy—2-(2~(xlaull‏ ‎methoxyethoxy)isonicotinaldehyde).‏ ‏0 . حي 3 ب ةصرج ب رحج ديج ‎fas am‏ ‎EA awe . : 7‏ خطوة ¥ نير 0 رح اعد بن ‎oS‏ خطوة سم = 5 خطوة ‎Ty‏ ‏خطوة £ | معت ‎fie‏ ‎iil 1 NTE 7 ae‏ ‎A + Cle — ١ ١ © + ١١‏ يه ‎EEE AL‏ يه ‎Oe‏ ‏رصي رضي نحت معت الخطوة ‎١‏ ‎OH oo”‏ ‎AN‏ ‎cl” <0 2‏ 7 ‎NaH, DMF NZ‏ = 8 له 0 إلى محلول من 7-(بنزيل أوكسي) بيريدين -؟- أول ‎Y,+) 6-(benzyloxy)pyridin-3-ol‏ ‎٠٠١‏ جم؛ ‎Yo‏ مللى ‎١ (Je‏ مكافئ) فى 20( ‎DMF‏ مل) تمت إضافة ( 211ل 9680 فى ‎cu)‏ معدنى؛ ‎VO can 7‏ مللى ‎(se‏ 1,5 مكافئ) عند ‎5-١‏ “م على دفعات. أثناء اكتمال الإضافة؛ تم استمرار تقليب الخليط عند ‎5-٠‏ "م لمدة ‎dada ١5‏ وإضافة كلورو ‎fe‏ ميثيل إيثر ‎AA) chloromethyl methyl ether‏ + جم؛ ‎(Ae ١١‏ مول؛ ‎١,١‏ مكافئ)؛ والتقليب عند 5-6 "م لمدة أخرى ‎Yo‏ دقيقة؛ والإخماد باستخدام محلول ا1146ل١(مشبع).‏ تم استخلاص الطبقة المائية
‎q —_‏ 7 _ باستخدام 20 ‎(Je EtOAC (3 x‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء ويراين» والتجفيف فوق ‎(Na2804‏ والتركيز والتنقية على جل سيليكا باستخدام 9675 0/6]/هكسانات على هيئة ‎sabe‏ تصفية_للحصول على 7-(بنزيل أوكسي)-*-(ميثوكسي ميثوكسي ) بيريدين -2 ‎Je (%AY ax VV) (benzyloxy)-5-(methoxymethoxy)pyridine‏ هيئة زبت بلا © لون. ‎MS (ESI) m/z 246.1 [M+H]+‏ الخطوة ‎Y‏ ‏موحصى وحص له ‎Pd/C‏ © ‎N _—‏ ‎EtOH NZ‏ 7 ‎OH‏ 0 ‎J)‏ 7-(بنزيل أوكسي)-*-(ميثوكسي ميثوكسي . ) بيريدين ‎2-(benzyloxy)-5-‏ ‎(ge ALYY aa VA) (Mmethoxymethoxy)pyridine‏ في ‎EtOH‏ تمت إضافة ‎Pd/C ) ٠.٠١‏ ‎Ve‏ جم). تم شحن الخليط باستخدام ) ‎6,١ H2‏ ميجاباسكال)؛ التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة؛ والترشيح؛ والتركيز للحصول على ©-(ميثوكسي ميثوكسي ) بيربدين ‎Y=‏ أول -5 ‎٠7 ©( (methoxymethoxy)pyridin—2-ol‏ جم؛ حصيلة كمية) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر ‎cab‏ . ‎MS (ESI) m/z 156.1 [M+H]+‏ ‎١٠‏ الخطوة ؟ ‎ANA‏ ‎oo” Br ON 0 0‏ ‎KoCOs |‏ < ‎evs N‏ ‎NF DMF 7‏ ‎OH ~o~O‏ إلى خليط من ©-(ميثوكسي ميثوكسي ) بيريدين -؟- ‎5-(methoxymethoxy)pyridin— Jol‏ ‎١ Yo) 2-ol‏ جم؛ ‎AVA‏ مللى ‎١ (Je‏ مكافئ) و6.01) 03م جم؛ 1 مللى ‎(Je‏ 25,6 ‎E94‏
‎A «=‏ _ مكافئ) في 30.0( ‎DMF‏ مل) تمت إضافة ‎-١‏ برومو -؟- ميتوكسي إيثان ‎1-bromo-2-‏ ‎methoxyethane‏ ) 11 جم؛ ‎771١‏ مللي مول؛ ؟ مكافئ). تم تسخين الخليط عند ‎+٠80‏ م لمدة ‎١‏ ساعة؛ والتبريد ‘ والترشيح؛ والتركيز والتنقية على جل سيليكا باستخدام خليط من ‎EtOAC‏ ‏وهكسانات على هيئة مادة تصفية للحصول على ‎Y )- Y‏ - ميثوكسي إيثنوكسي) ‎o—‏ -(ميثوكسي © ميثوكسي ) بيريدين ‎2-(2-methoxyethoxy)-5-(methoxymethoxy)pyridine‏ )+ 8 ‎(%YY cane‏ على هيئة زبت بلا لون. ‎H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.94 (d, J - ١‏ ‎Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 1.0‏ 3.0 ‎Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 — 4.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.50 (s,‏ ‎.+[3H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214.1 [M+H‏ ‎Yo‏ الخطوة 2 ‎oo” oo” oo”‏ ‎DIPA Yo |‏ ,ناوارا >0 ‎N 0‏ + الم — ‎N‏ ‎DME N= NS‏ 7 0ص>< لص 0 ‎So‏ ‏إلى خليط من 7-(7”-ميثوكسي إيثوكسي)-5-(ميثوكسي ميثوكسي )بيريدين -2)-2 ‎١ «dee LY an 7 4( methoxyethoxy)—5-(methoxymethoxy)pyridine‏ مكافئ) ‎shag‏ أيزو بروبيل أمين ‎Kae VV,0) diisopropylamine‏ 5 لترء ‎VY‏ مل مولء ‎٠,١7‏ ‎٠‏ مكافئ) في ) 501117 ‎(Je‏ تمت إضافة ميثيل ليثيوم ‎M[THF 1,7) methyl lithium‏ 7 ‎١١,7 (da‏ مولء ‎١,8‏ مكافئ) عند -6؛ ‎oC‏ أثناء اكتمال الإضافة؛ تم تدفئة الخليط إلى صفر م استكمل التقليب عند صفر م لمدة ؟ ساعات؛ والتبريد إلى رع م واضافة كم ‎DMF‏ ‎(Je ١٠١,7 Ua (‏ ا مكافئ) ببطء ‎٠‏ بعد ذلك تم تقليب الخليط عند -66 0م لمدة ساعة؛ تم الإخماد بخليط من ‎(Je 12 (HCI (12 N‏ و ‎o(JoTHF (YA‏ تمت التدفئة إلى درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة؛ وتمت إضافة ماء ‎Yo)‏ مل). تم تعديل الرقم الهيدروجيني للخليط إلى 8-9 ‎pH‏ باستخدام ‎sal‏ صلبة 2003». تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ) ‎(de ٠10/86‏ مرتين. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق ‎(Na2SO4‏ والتركيز والتنقية على جل سيليكا باستخدام
“AY — خليط من ©5108 وهكسانات على هيئة مادة تصفية للحصول على خليط من 7-(؟- ميثوكسي إيثوكسي)-*-(ميثوكسي._ميثوكسي ) أيزو نيكوتين الدهيد و7-(7- ميثوكسي إيثوكسي)-5- (ميثوكسي ميثوكسي ( نيكوتين الدهيد ‎2-(2-methoxyethoxy)-5-‏ ‎7١7 0) [o) (methoxymethoxy)isonicotinaldehyde‏ جمء ‎Je (%AY,T‏ هيئة زيت © بلون أصفر باهت. ‎H NMR (400 MHz, CDCI3) § 10.45 (s, 1H), 8.23 (s, ١‏ ‎1H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (q,‏ ‎J - 7.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (s, 3H) and 1H‏ ‎NMR (400 MHz, CDCI3) § 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85‏ ‎(d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.64 — 4.57 (m, 2H), 3.85 - 3.79 (m, J‏ ‎Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242.1 ٠‏ 4.0 ,5.4 =
AH[[M+H الخطوة © oged oo” or ‏قي‎ (3N); THF 4 1 oH “WV ‏شهدا‎ 6 Ds
No NNO No NO 2-methoxy— ‏ميثوكسي -©-(ميثوكسي ميثوكسي ) أيزو نيكوتين الدهيد‎ =F ‏إلى محلول من‎ ‏مل)‎ oTHF ) ‏جم 5,195 مول) في‎ ),YV) 5-(methoxymethoxy)isonicotinaldehyde ٠ ‏ساعة؛ والتبريد إلى درجة‎ ١ ‏"م لمدة‎ ٠٠ ‏؛ مل). تم تقليب التفاعل عند‎ (HCI )3 N ‏تمت إضافة‎ 8-7 ‏حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام الماء )© مل). تم معادلة الخليط إلى رقم هيدروجيني‎ (Je ٠٠٠١ EtOAC ) ‏وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ K2CO3 ‏صلبة‎ sale ‏باستخدام‎ ‏مرتين. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق 182504 والتركيز والتنقية على جل سيليكا‎ ‏باستخدام خليط من 51086 وهكسانات للحصول على *- هيدروكسي -7-(7- ميثوكسي‎ Yo 5-hydroxy-2-(2- ‏إيثوكسي) أيزو نيكوتين الدهيد‎
‎A \ —‏ — ‎methoxyethoxy)isonicotinaldehyde‏ )+1 مجم 9060) و#- هيدروكسي -7-(7- ميثوكسي إينوكسي) نيكوتين الدهيد ‎5-hydroxy—-2-(2-‏ ‎axe VY.) methoxyethoxy)nicotinaldehyde‏ ١١901)._البيانات‏ الخاصة ب #- هيدروكسي -7-(7- ميثوكسي إيثوكسي) أيزو نيكوتين الدهيد: بيانات 5 0— هيدروكسي -7-(؟- © ميثوكسي إينوكسي) نيكوتين الدهيد ‎5-hydroxy—-2-(2-‏ ‎:methoxyethoxy)isonicotinaldehyde‏ ‎H NMR (400 MHz, CDCI3) & 9.98 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), \‏ ‎(s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.81 — 3.72 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).‏ 7.02 ‎LRMS (M+H+) m/z 198.1‏ بيانات ل و *-هيدروكسي-7-(7-ميتوكسي ثوكسي) نيكوتين ‎٠‏ ألدهايد ‎H NMR (400 Y :5-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy) nicotinaldehyde‏ ‎MHz, CDCI3) § 10.3 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.2‏ ‎Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (br, 1H), 4.54 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J‏ ‎Hz, 2H), 3.49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H‏ 3.7 ,5.4 =+ تحضير ‎(gla Yel‏ هيدروكسي بنزالدهايد ‎.2,6—dihydroxybenzaldehyde‏ ‏0 ‏0 2 ‎HO OH‏ 0001م حلم —_ ‎Vo‏ ‏في دورق مستدير القاع ذو ثلاث أعناق ‎Je ٠٠٠١ daw‏ تم وضع محلول من ( ‎can Y¢ AICI3‏ ‎٠‏ مولء ‎٠,٠0‏ مكافئ) في داي كلورو ميثان ‎YY.) dichloromethane‏ مل). محلول من ‎gla Yel‏ ميثوكسي بنزالدهايد ‎٠٠١( 2,6-dimethoxybenzaldehyde‏ جي ‎ToL YA‏ مل ‎(Je‏ أ مكافئ) في داي كلورو ميثان ) ‎Ave‏ مل) تمت إضافة إلى خليط ‎Je lal)‏ ‎Yo‏ بالتقطير عند ٠"م.‏ تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة ‎(dial‏ ويعد ذلك تم الإخماد ب ‎Yoo‏ مل من ‎HCL‏ مخفف (؟مولار). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام ‎٠٠١77‏ ‏مل من داي كلورو ميثان. تم تركيز الطبقات العضوية المجتمعة بالفراغ. تم وضع المادة المتبقية على عمود جل سيليكا باستخدام أسيتات إيثيل/إيثر ‎petroleum ether gym‏ (0-1:700 1:5)
‎A Ad —‏ — على هيئة مادة تصفية للحصول على £0 جم ‎(WEA)‏ من ؛ ‎=T‏ داي هيدروكسي بنزالدهيد على هيئة مادة صلبة بلون أصفر . ‎HNMR (300MHz, DMSO-d6) & 11.25(s, 2H), 10.25(s, 1H), 7.36), ١‏ ‎+[1H), 6.36 (d, J=8.4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H‏ © تحضير *-هيدروكسى -7-ميثوكسى أيزو نيكوتين ألدهايد ‎5-hydroxy-2-‏ ‎.methoxyisonicotinaldehyde‏ ‎gh he “i‏ 3 ¥ بيد خطية ¥ ‎ou 0 Eas Ne‏ ‎Ca Ae on HOLE NE THE i i =‏ 1 اي 0 ال اا صن ممقتك-| ‎J‏ ‏8 بي ‎RN‏ يوج لمي 0 بيج وي ألي ‎EN‏ ‏الخطوة ‎:١‏ إلى محلول من 76- ميثوكسي بيربدين -؟- أول ‎٠١( 6-methoxypyridin-3-ol‏ جم؛ 71 مول) في ( ‎Y..DMF‏ مل) تمت إضافة ( 8 9660 في ‎cu)‏ معدني؛ 13 جم؛ ‎YE)‏ ,+ مول) عند ‎0-٠‏ "م على دفعات. أثناء ‎Jas)‏ الإضافة؛ تم استمرار تقليب الخليط عند + - © “م لمدة ‎Yo‏ دقيقة يلي ذلك كمية إضافية من كلورو ميثيل ميثيل إيثر ‎chloromethyl‏ ‎ether‏ الا006._تم تقليب الخليط عند 5-6 "م ‎٠١ gal sad‏ دقيقة والإخماد باستخدام ا©114ل(مشبع) مائي. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ) 0/86ا؟ ‎٠٠١ X‏ مل) وتم غسل الطبقة العضوية المجمعة بالماء وبراين» والتجفيف فوق 8182504 والتركيز تحت ضغط ‎Vo‏ منخفض. تم تثقية المادة المتبقية على جل سيليكا باستخدام 9675 0/6]/هكسانات على هيئة مادة تصفية للحصول على ‎=F‏ ميثوكسي -©-(ميثوكسي ميثوكسي) بيريدين ‎2-methoxy—=5-‏ ‎YE,Y) (Mmethoxymethoxy)pyridine‏ جم 90/3,7) على هيئة زيت بلا لون. ‎H NMR (400 MHz; CDCI3) 7.97 ) 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 6.70 (d, 1 H),‏ ‎(s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170.1 [M+H‏ 5.12]+. ‎٠‏ الخطوة؟: إلى خليط من 7-ميثوكسي -©- (ميثوكسي ميثوكسي) بيريدين ‎2-methoxy=5-‏ ‎aa Yo) (methoxymethoxy)pyridine‏ 178 _مول)_وداي أيزو بروييل أمين ‎١7( diisopropylamine‏ © ميكرو لترء 7,1 مل مول) في ) ‎(Je 5٠01117‏ تمت إضافة ميثيل
—AE— ‏مول) عند -560 0م. عند اكتمال الإضافة؛ تمت تدفئة‎ YY ‏مل‎ ٠٠١ ‏1117/الل‎ ١ 1) ‏ليثيوم‎ ‏ساعات. بعد ذلك تم تبريد خليط‎ Vos ‏واستمر التقليب عند صفر 0م‎ 0C ‏الخليط إلى صفر‎ ‏ببطء. بعد ذلك تم‎ (ge + FY ‏ملء؛‎ YEYDMF ) ‏التفاعل نزولا إلى -560 0م متبوعة بإضافة‎
THF ‏مل) و‎ ٠١١ (HCI )12 N ‏تقليب الخليط عند -46 0م لمدة ساعة وتم الإخماد بخليط من‎ ‏للخليط إلى رقم‎ pH ‏تمت إضافة وتم تعديل الرقم الهيدروجيني‎ (de Yor) ‏مل). الماء‎ 780) ©
EtOAC (300 ‏تم استخلاص الخليط باستخدام‎ .K2CO3 ‏صلبة‎ sale ‏باستخدام‎ I-A ‏هيدروجيني‎ ‎-١؟ ‏والتركيز للحصول على‎ (Na2SO4 ‏مل) مرتين. تم تجميع الطبقة العضوية؛ والتجفيف فوق‎ 2-methoxy—5- ‏ميثوكسي -#5- (ميثوكسي ميثوكسي . ) أيزو نيكوتين الدهيد‎ ‏على هيئة مادة صلبة‎ _ )71695,7 aa YY,0) (methoxymethoxy)isonicotinaldehyde
H NMR (400 MHz; ١ ‏بلون بني؛ حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ -
CD30D) 7.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 .+])5, 3 H), 3.48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198.1 [M+H 2- ‏إلى محلول من 7- ميثوكسي -*-(ميثوكسي ميثوكسي ) أيزو نيكوتين الدهيد‎ oF ‏الخطوة‎ ‏في‎ (dss YY ‏جم‎ YY,0) methoxy-5-(methoxymethoxy)isonicotinaldehyde ١ ‏"م لمدة‎ * ٠ ‏مل). تم تقليب التفاعل عند‎ You ‏عياري؛‎ HOI (3 ‏تمت إضافة‎ (Je THF )150 ١٠ ‏مل). تم معادلة الخليط إلى‎ 50٠0( ‏والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتخفيف باستخدام الماء‎ cela ‏صلبة 2003»)ا. تم تجميع المادة الصلبة باللون الأصفر‎ sale ‏باستخدام‎ 4-١7 ‏رقم هيدروجيني‎ -5 ‏الباهت؛ مع الغسل بالماء؛ والتجفيف في فرن تفريغ )£4 “م) طوال الليل للحصول على‎
S-hydroxy-2- ديهدلا ‏ميثوكسي | أيزو نيكوتين‎ . -”- يسكورديه‎
H NMR (400 MHz; DMSO) ١ (%V¢ APE Y,4) methoxyisonicotinaldehyde ٠ = 10.31 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); MS (ESI) +[m/z 154.0 [M+H
GBT915
TEN 4
_ A ‏اج‎ ‎7 ‎: I o 0 © H
OH
(S)-2-((1-benzoylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-6- hydroxybenzaldehyde (S)—2-((1-benzoylpyrrolidin—2-yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde ‎OHO 8 —‏ ين ‎ooo‏ حا ‎I Tal ai SW
MOTI Te © TE DO
ML Ne Te TIRES] ‏ايم‎ SE i ‏الى‎ ‎0 i 1 J WT re hy ‏ب‎ \ FAN & x NE i 5 Pes ‏م‎ FF 0 ‏“ير‎ PRE THAD GETS © EY ‎em 8 ‏الخطوة ‎:١‏ إلى محلول من (5)-بيروليدين- ؟"-يل ميثانول ا0811800الإ-010-2ا110لام-(5) ‎Vou) 0‏ ملجم» 1,97 مل مول) و) مانا ‎«a ٠١١‏ 1,57 مل مول) في ) ‎(Je YYDCM‏ عند صفر “م تمت إضافة بنزويل كلوريد ‎«Je + Av) benzoyl chloride‏ 1,17 مل مول)؛ بعد ‎٠١‏ دقيقة تم التخفيف ب أكثر ‎DCM‏ وتم الغسل ب 1211003 مشبع؛ براين ‎brine‏ ؛ تم التجفيف على ‎MgSO4‏ 3 تم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنفيته بواسطة عمود )-0 ‎EtOAc‏ ‏6 عطاء (2)-(8-(هيدروكسي . ميثيل)بيروليدين-١-يل)(فينيل)ميثانون‏ -2)-(8) ‎٠7( (hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(phenyl)methanone ٠‏ جم). الخطوة ؟: إلى محلول من (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل)بيروليدين-١‏ -يل)(فينيل )ميثانون -(5) ‎٠٠١( (2—(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(phenyl)methanone‏ ملجم 49 مل مول) و6؛7-داي هيدروكسي بنزالدهايد ‎and 2,6-dihydroxybenzaldehyde‏ )+4 ملجم؛ 4 ؛ مل مول) في ) ‎(Je YTHF‏ تمت إضافة ) ‎pale ٠9680003‏ لا مل مول) و ‎DIAD‏ ‎VY (de ١ o( ١١‏ مل مول) عند درجة حرارة ‎dd yall‏ بعد ‎(dad) Ye‏ تم التركيز وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود (هكسان ‎١ “roe EtOAc=/‏ إلى ‎١ : ١‏ الإعطاء ) 1)-2-(5-بتزويل بيروليدين - ‎١‏ -يل)ميثوكسي )-٠١-هيدروكسي‏ بنزالدهايد ‎(S)=2~((1-benzoylpyrrolidin—2-‏ ‎Te) yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde‏ ملجم). ‎H NMR (400 MHz, -d) ١‏ ‎E94
_ A ‏أ‎ _ #8 11.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 6.53 (t, J = 9.2
Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 - 1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J = 36.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H). .C19H19NO4: 326.5 ‏موجودة ل‎ MS
GBT952 ٠
N
0 o 9 H
OH
(S)-2-((1-benzoylpiperidin-2-yl)methoxy)-6- hydroxybenzaldehyde (S)—2-((1-benzoylpiperidin—2-yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde ١ ‏خطوة؟ خطوة‎ 7 JE
REY 2 ‏عر ال الح‎ yg ‏ا ل ا‎ i” . Ne Ney PEER v iN EE ANE ae 0 ‏الل‎ ‏ا‎ 3 ; 1 St ‏برا‎ i] \ ‏ود ل أ‎ 3 EE ‏م‎ 3 Oo ss Fh (NRE 588152 & YS
WE of (S)-piperidin—2— ‏ميثانول هيدروكلوريد‎ Jr V=paym(S) ‏إلى معلق من‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏مل) تمت إضافة‎ YDCM ( ‏مل مول) فى‎ oY ‏جم؛‎ +١١ ) ylmethanol hydrochloride ٠ «Js +,+A) benzoyl chloride ‏مل مول) وبتزويل كلوريد‎ ٠,54 Jo +, YYDIPEA ( ‏ووتم‎ DCM ‏تم التخفيف ب‎ dada Yo ‏مل مول) عند درجة حرارة الغرفة بعد التقليب لمدة‎ ٠٠ ‏وتم التركيز لإعطاء المنتج‎ MgSO4 ‏ثم التجفيف على‎ + brine ‏مشبع؛ براين‎ NH4CI ‏الغسل ب‎ -5(-)2( ‏والذي تمت تتنقيته بواسطة عمود (هكسان/0:100 -0/80]ع)لإعطاء‎ clad) (S)=(2—(hydroxymethyl)piperidin— ‏-يل)(فينيل )ميثانون‎ ١ - ‏(هيدروكسي ميثيل )بيبيريدين‎ ٠ ‏ملجم).‎ 8 4( 1-yl)(phenyl)methanone
‎A 7 _‏ _ الخطوة ؟: إلى محلول من 3 7-داي هيدروكسي بنزالدهايد ‎2,6-dihydroxybenzaldehyde‏ ‎1١(‏ ملجم» 0.850 مل مول) و(2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيبيريدين-١-يل)(فينيل‏ )ميثانون ‎(S)—(2-(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(phenyl)methanone‏ ( ا جي 6 ‎٠,١‏ ‏مل مول) في ) ‎(Jo V,0THF‏ تمت إضافة ) ‎7٠١5013‏ ملجم؛ ‎٠,٠١‏ مل مول) و ) ‎DIAD‏ ‎Je ١,٠ (Ue oY Y ©‏ مول) عند صفر م بعد ذلك تمت التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ساعة. تم تركيز الخليط وتمت التنقية بواسطة عمود ‎EtOAc/ usa)‏ .يي - ٠)لإعطاء‏ (1))-2-(5-بنزويل بيبيريدين- 7-يل)ميثوكسي )--هيدروكسي بنزالدهايد -(5) ‎TY 2—((1-benzoylpiperidin—2-ylmethoxy)-6-hydroxybenzaldehyde‏ _ملجم. ‎H NMR (400 MHz, -d) & 11.98 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.45-7.28 (m,‏ ‎5H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.40 (dt, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J - 8.5 ٠‏ ‎Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.73 — 1.58‏ ‎(M, 3H), 1.26 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 2H). . MS‏ موجودة ل ‎.C20H21INO4:340.2‏ ‏لا ‎J‏ ‎Ga,‏ ‏0 ‎O‏ 0 ‎oC‏ ‎OH‏ ‎(S)-2-hydroxy-6-((1-nicotinoylpyrrolidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde‏ ‎(S)—-2-hydroxy—6—((1-nicotinoylpyrrolidin—2-yl)methoxy)benzaldehyde‏ ‎SE IAN‏ ل 1 8 خطوة ؟ خطوة ‎١‏ ‎AM ~~‏ ا 44> اتج ‎FE 2 LIN RN‏ اخ وا 4 0 اللا ب ‎ME NENG mre A‏ ‎pT Ld PE‏ أ ‎SR i‏ الس ا أ ةا اك توفي“ ا وير ات ‎ey‏ ‎Ram Re:‏ ‎Vo‏ ‏الخطوة ‎:١‏ إلى ‎dese‏ من (5)-بيروليدين- ؟-يل ميثانول ‎of (S)-pyrrolidin—2-‏ ‎On ) ylmethanol‏ ملجم؛ 54 مل مول) فى ‎٠١00/1‏ مل) تمت إضافة ( ‎y,AADIPEA‏ ‎YAY (Ue‏ مل مول)؛ متبوعة بنيكوتين يل كلوريد 7 4, ‎FE‏ 48 مل مول) عند صفر ‎‘a‏ ‎TEN 4‏
حم 0- بعد التقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ تم التخفيف ب ‎(DCM‏ وتم الغسل بمحلول مائي من ‎NaHCO3‏ ‏مشبع؛ براين» تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنقيته بواسطة عمود ‎DCM/MeOH=100:0)‏ إلى 0:70 /)لإعطاء (2)-(5-(هيدروكسي_ميثيل )بيروليدين-١-‏ يل)(بيريدين- ١-يل)ميثانون ‎(S)—(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(pyridin-3—-‏ ‎yl)methanone ©‏ )+ +4 ملجم). الخطوة . :إلى محلول ‎Ge‏ (2)-(5-(هيدروكسي_ ميثيل )بيروليدين-١-يل)(بيريدين-؟-‏ يل)ميثاتون ‎(S)—(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(pyridin-3-ylmethanone‏ ‎YY ale Vou)‏ مل ‎GY (dee‏ هيدروكسي بنزالدهايد -2,6 ‎١ 9 dihydroxybenzaldehyde‏ جم؛ 51+ مل مول) في ( ‎y,oTHF‏ مل) تمت إضافة ‎٠‏ ) 7110003 جم؛ ‎١١‏ مل مول) 5( ‎١١١ «de ,YIDIAD‏ مل مول) عند صفر “م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ بعد ذلك تم التركيز» تمت تتثقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود (هكسان/1086 = . = ‎٠٠١‏ إلى 50:60 إلى ‎DCM/MeOH=100:0‏ إلى ‎٠‏ أ)لإعطاء خليط من المنتجات؛ والذي تمت تنقيته أيضا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء (2-(8-هيدروكسي -7-((١-نيكوتينو‏ يل بيروليدين-"-يل)ميثوكسي )بنزالدهايد -2-(8) ‎TA) hydroxy-6-((1-nicotinoylpyrrolidin-2-ylmethoxy)benzaldehyde ٠‏ ملجم)١٠‏ — 8.78 ‎H NMR (400 MHz, -d) § 11.90 (s, 1H), 10.40 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz,‏ 8.72 ‎1H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.53‏ ‎(dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz,‏ ‎2H), 3.54 ) J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dtd, J = 12.8, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 2.19 ٠‏ ‎(m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H) .‏ 2.10 - ‎MS‏ موجودة ل ‎.C18H18N204:327.4‏ ‎GBT962‏
‎A q —_‏ _ ‎N= )‏ ‎N‏ <> 0 ‎O‏ 0 ‎CC‏ ‎OH‏ ‎(S)-2-hydroxy-6-((1-isonicotinoylpyrrolidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde‏ ‎(S)—-2-hydroxy—-6—((1-isonicotinoylpyrrolidin—2-yl)methoxy) benzaldehyde‏ ‎Las LDA WE WE‏ 0 مايل 8 > ميا 1 ‎oN HO hi oo JEAN oN‏ ‎Ny‏ ةا 4 يويد تيح ‎BIRER OR‏ حب آل “با ‎EC ) ho‏ 3 0 ةعم ‎No‏ 3 0 ا 8 و ل تتا م الي ل 8 ‎Rams WY‏ الخطوة ‎:١‏ إلى محلول من ‎Jo=Y=(pul np (S)‏ ميثانول ‎(S)-pyrrolidin—2-ylmethanol‏ ‎On ) °‏ ملجم؛ 64 مل مول) فى ‎(Je) « DCM‏ تمت إضافة ( ‎١,84 DIPEA‏ مل؛ ‎Yo,AY‏ ‏مل مول)؛ متبوعة ب نيكوتينيل كلوريد 00101006 ‎AA) nicotinyl‏ ,+ جم» 5,14 مل مول) عند صفر م 6 بعد التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ تم التخفيف ب ‎«DCM‏ وتم الغسل بمحلول ‎le‏ من 03د مشبع؛ براين ‎brine‏ 6 تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنقيته بواسطة عمود ‎DCM/MeOH=100:0)‏ إلى 0١٠:0/)لإعطاء‏ (2)-(5-(هيدروكسي ‎٠‏ ميثيل)بيروليدين - ‎١‏ -يل )(بيريدين - 4 -يل)ميتانون ‎(S)—(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-‏ ‏018006 (ا01/19010-4-7) (الا (00 ملجم). الخطوة 7: إلى محلول من (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل)بيروليدين ‎١-‏ -يل) (بيريدين - ١-يل)ميثانون‏ ‎pale You) (S)—(2—(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(pyridin-3-yl)methanone‏ ‎YY‏ ,+ مل مول) و6 7-داي هيدروكسي بنزالد هايد ‎2,6—-dihydroxybenzaldehyde‏ )¥\,+ ‎6,5١ aa Vo‏ مل مول) في ) ‎(Je V,oTHF‏ تمت إضافة ) ‎١١١ aa +, YAPPh3‏ مل مول) و ‎٠١ ce ١ DIAD‏ مل مول) عند صفر مم وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين + بعد ذلك تم التركيز + تمت ‎deli‏ المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود
_ q «= lac y(4 EAR ‏إلى‎ Yeo tn DCM/MeOH= ‏إلى‎ IEA ‏إلى‎ Yeo tn EtOAc=/ lus) خليط من المنتجات؛ والذي تمت تنقيته أيضا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء (2-(5- هيدروكسي -1-((١-أيزو‏ نيكوتينو يل بيروليدين-7-يل)ميثوكسي ‎(S)-2- wall‏ v1) hydroxy—-6-((1-isonicotinoylpyrrolidin—2-yl)methoxy)benzaldehyde
H NMR (400 MHz, -d) 6 11.88 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.72 — ١.)مجلم‎ © 8.63 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (dq, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42 — 4.29 (m, 2H), 3.46 (hept, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H), 2.24 (dtd, J = 13.3, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.95 - 9 .CI8HI8N204: 327.4 ‏موجودة ل‎ (mM, 1H). MS | ٠
GBT979 >< N 0 0 O oC
OH
(S)-2-hydroxy-6-((1-picolinoylpyrrolidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde
S)-2-hydroxy—6—((1-picolinoylpyrrolidin—2-ylmethoxy)benzaldehyde) 1 ‏ال بكي 0 84 خطرة + خطوة‎
RE 4 J NEN ae [Ng Ey
HN + ‏جح“ جا‎ DIRE ‏يا‎ A. EN ‏مما‎ he 3 ‏تت‎ % 3 = ‏ا الل \ 3 الا اهل ددح‎ a Song
SY 5 ES seed Fd HAR GETS? N ‏ةا‎ ‎(S)-pyrrolidin-2-ylmethanol ‏إلى محلول من (5)-بيروليدين- ؟-يل ميثانول‎ :١ ‏الخطوة‎ Vo ‎©0٠0(‏ ملجم؛ 5,94 مل مول) في ‎V «DCM‏ مل تمت إضافة ) /ع]0ا0 ‎٠,83‏ مل ‎Vo, AY‏ مل ‎«(Je‏ متبوعة ب أيزو نيكوتينيل كلوريد ‎AA) isonicotinyl chloride‏ ,+ جم 9¢,£ مل مول) ‏عند صفر م بعد التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ تم التخفيف ب ‎«DCM‏ وتم الغسل بمحلول ‎le‏ من
‎q \ —_‏ _ 03د مشبع؛ براين؛ تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنفيته بواسطة عمود ‎DCM/MeOH=100:0)‏ إلى ‎0:٠0‏ /)لإعطاء (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيروليدين-١‏ -يل) (بيريدين - “- يل)ميثانون ‎(S)—(2—(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-‏ ‏018006 (ا7إ-01/19010-2) (الا (00 ملجم). ‎oo‏ الخطوة ‏ :إلى محلول ‎Ge‏ (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيروليدين-١-يل)(بيريدين‏ -؟- يل)ميثاتون ‎(S)—(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(pyridin-2-ylmethanone‏ ‎١١ )‏ ملجم؛ ‎٠ ¢A‏ مل مول) ‎slay Ay‏ هيدروكسي بنزالد هايد —2.6 ‎can +6 ( dihydroxybenzaldehyde‏ 6.1 مل مول) في 5( ‎(Jo THE‏ تمت إضافة 3 (مدعوم ببوليمر ‎polymer supported‏ « 108 ملجمء ‎*,YY‏ مل مول) 5( ‎DIAD‏ ‎»,١19 Ye‏ مل؛ ‎YY‏ مل مول) عند درجة ‎Bhs‏ الغرفة. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ تم تخفيف الخليط ب [8001؛ تم ترشيح المادة غير القابلة للذويان؛ تم تركيز ناتج الترشيح لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنفيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء (2-(5-هيدروكسي -73-((١-بيكولينو‏ .يل بيروليدين-7-يل)ميثوكسي )بنزالدهايد ‎(8)-2-hydroxy—6-((1=‏ ‎Yo) picolinoylpyrrolidin—2-yl)methoxy)benzaldehyde‏ ملجم). ‎H NMR (400 ١‏ ‎MHz, -d) 6 11.92 (s, 1H), 10.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (ddt, J = ٠‏ ‎Hz, 1H), 7.89 — 7.74 (m, 2H), 7.40 ) J = 8.4 Hz, 1H),‏ 1.1 ,4.9 ,40.7 ‎(m, 1H), 6.60 — 6.46 (m, 2H), 4.76 — 4.65 (m, 1H), 4.48‏ 7.23 = 7.37 ‎(dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 4.32 — 4.18 (m, 1H), 3.99 — 3.81 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.25 - 1.83 (m, 4H).. MS‏ 3.67 — 3.81 موجودة ل ‎C18H18N204‏ ‎GBT1064 ٠٠‏ ‎gly‏ ‎OH‏ ‎(S)-2-hydroxy-6-((1-(1-isopropyl-1 H-pyrazole-5-carbonyl)pyrrolidin-2-‏ ‎yl)methoxy)benzaldehyde‏ ‎E94‏
(S)—2-hydroxy-6—-((1—-(1-isopropyl-1H-pyrazole-5-carbonyl)pyrrolidin- 2-yl)methoxy)benzaldehyde > SURE ‏بن ب‎ ب٠‎ ‏ب جع خطوة 8 الاب‎ Rp Nap o 3 ‏ب ف‎ ‏الم‎ ey ‏ا ,| 4 ل ب" 8 8 3 }3 & منت‎ ‏اد اك‎ EL ‏مستت بحاي‎ AD So po rr wh Bee ER Ee cations © LW (S)-pyrrolidin—2-ylmethanol ‏إلى محلول من (5)-بيروليدين- ؟-يل ميثانول‎ :١ ‏الخطوة‎ ‎‘anv, Yo ) ‏>-حمض كربوكسيلي‎ © -لوزاريب-١١‎ ١ ‏-أيزو بروييل-‎ ١ ‏مول) و‎ Je ١ ‏ملجم‎ Yoo ) o ‏مل مول) ويعد ذلك الخليط‎ ١ ‏جم؛‎ o YAHATU ) ‏تمت إضافة‎ (Je YDMF ) ‏مول) في‎ Jo ‏تم التقليب لحين الانتهاء 6 تم التخفيف ب ماء وتم الاستخلاص ب 0/6])؛ الطبقة العضوية تم‎ 1080961٠٠0( ‏التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تتقيته بواسطة عمود‎ -ه-لوزاريب-١1١-ليبورب‎ وزيأ-١()لي-١-نيديلوريب) ‏الإعطاء (2)-(8-(هيدروكسي_ميثيل‎ (S)—(2-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(1-isopropyl-1H-pyrazol- ‏يل)ميثانون‎ ٠ ‏ملجم).‎ YY +) S5-yl)methanone ‏محلول من (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيروليدين-١-يل)(١-أيزو بروبيل-‎ JY ‏الخطوة‎ ‎(S)—(2~-(hydroxymethyl)pyrrolidin—1-yl)(1-{ ste dro -لوزاريب-١١١‎
Sh Yely ‏مل مول)‎ +0) pale VY) isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)methanone ‏مل مول) في‎ TT aa +04) 2,6-dihydroxybenzaldehyde ‏هيدروكسي بنزالدهايد‎ ٠
DIAD ‏(مدعوم ببوليمرء 1460 ملجم» 797 مل مول) و‎ PPh3 ‏تمت إضافة‎ (Je THF (4 ‏مل مول) عند صفر "م. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ تم‎ ١,الا‎ oe (0.16 ‏تم ترشيح المادة غير القابلة للذويان وتم تركيز ناتج الترشيح لإعطاء المنتج‎ ¢ACCN ‏التخفيف ب‎ -١ )- ١ ‏تحضيري لإعطاء (2-(5-هيدروكسي - تح(‎ HPLC ‏الخام؛ والذي تمت تنقيته بواسطة‎ )5(-2- ‏أيزو بروبيل-١1!-بيرازول-*-كربونيل)بيروليدين - 7" -يل)ميثوكسي )بنزالدهايد‎ ٠٠ hydroxy—-6-((1-(1-isopropyl-1H-pyrazole—5—-carbonyl)pyrrolidin—2-
H NMR (400 MHz, -d) 8# 11.90 (s, ٠١)مجلم‎ £7) ylymethoxy)benzaldehyde 1H), 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H),
_ q — 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.03 — 4.94 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.60 — 3.45 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 2.11 (ddt,
J =30.4, 12.0, 6.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 .CI9H23N304: 358.3 ‏موجودة ب‎ ((d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (M+H ©
GBTI1118
N
© 0 0 O oC
OH
(S)-2-hydroxy-6-((1-nicotinoylpiperidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde (S)—2-hydroxy—6—((1-nicotinoylpiperidin—2-yl)methoxy)benzaldehyde
LIER EY ‏تت اللاي 581 خطرة:‎
PRE FES ge ‏آنا‎ JE ¥ REE ‏ال‎ v 1 2 ‏ف‎ ‎shed ‏ما 1 7 | سخا ل لبا سيد‎ 3 ‏الاي فيح سيج فب ا ابسن‎ ‏ال د‎ Tw TOR serie {So ; i] ted -١-نيديريبيب) ‏من (5)-ترت-بيوتيل ١7-(هيدروكسي_ ميثيل‎ dha ‏الخطوة ١و7: إلى مادة‎ ٠ 7١١( (S)-tert-butyl 2—(hydroxymethyl)piperidine—1-carboxylate ‏كريوكسيلات‎ ‏مل). بعد التقليب‎ ١( ‏في داي أوكسان‎ HCH ‏مل مول) تمت إضافة ؛ عياري من‎ ٠,١7 ‏ملجم؛‎ ‎(S)-piperidin—2-Jgtise ‏دقيقة؛ تم التركيز لإعطاء ملح (5)-بيبيريدين-"-يل‎ 7١0 ‏لمدة‎ ‎(Je YDCM ) ‏في‎ HCI ‏ميثانول‎ Jom Y ‏ا10ا. إلى معلق من ملح (5)-بيبيريدين-‎ yimethanol 5(-( ‏مل مول) ونيكوتين يل كلوريد‎ 7,74 «Je DIPEA (0.39 ‏عند صفر "م تمت إضافة‎ VO ‏تم‎ eddy 7١ ‏بعد التقليب لمدة‎ (dee de VY ‏جمء‎ ,( piperidin-2-ylmethanol ‏مشبع؛ براين؛ تم التجفيف وتم‎ NaHCO3 ‏من‎ le ‏وتم الغسل بمحلول‎ «DCM ‏التخفيف ب‎
_ q ¢ —_ ele (DCM/MeOH=90:10) ‏التركيز لإعطاء المنتج الخام» والذي تمت تنقيته بواسطة عمود‎ )5(-)2- | ‏(2)-(3-(هيدروكسي .. ميثيل | )بيبيريدين-١ -يل)(بيريدين- ؟-يل)ميثانون‎ ‏ملجم).‎ ٠١ ١( (hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(pyridin—3-yl)methanone ‏محلول من (2)-(5-(هيدروكسي _ميثيل )بيبيريدين-١-يل)(بيريدين -؟-‎ J :# skal (S)—(2-(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(pyridin-3-yl)methanone ‏يل)ميثانون‎ © 2,6— ‏هيدروكسي بنزالد هايد‎ slay Ay ‏مول)‎ Je +,08 ‏ملجم؛‎ ١١٠ ) ‏تمت إضافة‎ (Je THE (4 ‏مل مول) في‎ +,YY aa ١١( dihydroxybenzaldehyde ‏مل مول) عند‎ «,A% ‏مل‎ DIAD ‏جم , »؛ مل مول) و0.17)‎ ٠ Ve ‏(مدعوم ببوليمرء‎ PPh3 ‏صفر “م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين»؛ بعد ذلك تم التركيزء تمت تنقية المادة‎ ‏نيكوتينو يل‎ -١((-7<- ‏تحضيري لإعطاء (2-(5-هيدروكسي‎ HPLC ‏المتبقية الناتجة بواسطة‎ ٠ (S)-2-hydroxy-6-((1-nicotinoylpiperidin—=2— ‏-يل)ميثوكسي )بنزالد هايد‎ Y= ‏بيبيريدين‎ ‏ملجم).‎ +) yl)methoxy)benzaldehyde
H NMR (400 MHz, -d) 0 11.95 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.66 (dd, J - ١ 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.65 — 8.62 (m, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.59 - ٠ 6.54 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.19 (s, ‏موجودة‎ 2H), 3.15 (s, 1H), 1.97 — 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 2H). MS .CI9H20N204: 341.3 1
GBT001579 _N eve 0 © © 0
OH
(S)-2-hydroxy-6-((1-(6-methylnicotinoyl)piperidin-2- yl)methoxy)benzaldehyde Y.
E94
ه40 ‎S)-2-hydroxy—6—((1-(6-methylnicotinoyl)piperidin—2-)‏ ‎ylymethoxy)benzaldehyde‏ ‎OY =A Od‏ 5 اب ‎veo‏ ‏به 5 ‎SUT Te sen UE is‏ ‎Bug” TRE DRO GET1578 i)‏ الل" الخطوات ١و‏ ؟: إلى معلق من حمض ١-ميثيل‏ نيكوتيني ‎YV+) 6-methylnicotinic acid‏ © ملجم؛ "مل مول) في 5) ‎(Je DCM‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد ‎٠,7 4( oxalyl chloride‏ ‎(ge det cdo‏ عند صفر “م متبوعة ب قطرة من ‎(DMF‏ بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ المحلول تم التركيز لإعطاء خام حمض الكلوريد ‎.acid chloride‏ إلى خام حمض الكلوريد في ‎(de EDOM‏ المذكور أعلاه تمت إضافة (5)-بيبيريدين-١"-يل‏ ميثانول هيدروكلوريد ‎Tov)‏ ملجم» 1,98 مل مول) و) طمعاط,اناء.٠٠ ‎«Ja‏ 5,54 مل مول) عند ‎٠‏ صفر “م بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ تمت إضافة المزيد من ‎DIPEA‏ لبدء التفاعل حتى الانتهاء. تم تخفيف التفاعل ب ‎(DCM‏ وتم الغسل ب 1811003 مشبع؛ براين؛ تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج ‎lly GAN‏ تمت تتنقيته بواسطة عمود (001//1/16011-90:10)لإعطاء المركب المطلوب (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيبيريدين-١-‏ يل)(١-ميثيل‏ بيريدين- 7-يل)ميثانون ‎(S)-piperidin-2-ylmethanol hydrochloride‏ ‎(pale Yer) Ve‏ الخطوة ؟: إلى محلول من (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيبيريدين-١-يل)(-ميثيل‏ بيريدين-؟- يل)ميثانون ‎(S)—(2—(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(6-methylpyridin—-3-‏ ‎٠0١( yl)methanone‏ ملجم» ‎EY‏ + مل مول) و3؛7-داي هيدروكسي بنزالدهايد -2,6 ‎Av) dihydroxybenzaldehyde‏ ملجم» 6.57 مل مول) في ) ‎Y,0THF‏ مل) عند صفر ‎a‏ ‎٠‏ تمت إضافة مدعوم ببوليمر تراي فينيل فوسفين ‎ftriphenylphosphine‏ (70؛ ‎pak‏ 87 مل مول) و0.11) ‎+,0Y «Je DIAD‏ مل مول)؛ بعد التقليب لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح المحلول» تم تركيز ناتج الترشيح وتمت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري
_ q ‏أ‎ _ ‏(2-(5-هيدروكسي . -7-((1-(-ميثيل نيكوتينو يل )بيبيريدين - 7 يل)ميثوكسي‎ elle (S)—2-hydroxy-6-((1-(6-methylnicotinoyl)piperidin—-2- ‏)بنزالدهايد‎ ‎H NMR (400 MHz, -( d 11.95 (s, ١ ‏ملجم).‎ Y9) yl)methoxy)benzaldehyde 1H), 10.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = © 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), ‏موجودة ل‎ (3.09 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.73 (m, 6H). MS (M+H .C20H22N204: 355.3
GBT001580
N
J
0 oO O oC
OH
(S)-2-hydroxy-6-((1-(2-methylnicotinoyl)piperidin-2- yl)methoxy)benzaldehyde Y (S)—2-hydroxy-6-((1-(2-methylnicotinoyl)piperidin—-2- ylymethoxy)benzaldehyde ¥ svi, fl PE Q EE iY ¢ i 41 cot ‏ا جين‎ a v ‏لخطرة‎ A ‏ا 1 1 ا‎ ‏ا م اي‎ © >> { A 1 "ّ 0 Sng” x 5 ‏ال تي لال با وح ابي خا‎ 1 3 0 8 » aor I SI Ti Fog TH ‏سم‎ Te apTIser § Ng
Rag ECS ٠٠١( 2-methylnicotinic acid ‏إلى معلق من حمض ”؟-ميثيل نيكوتيني‎ iY 5) ‏الخطوة‎ ‎oxalyl chloride ‏تمت إضافة أوكساليل كلوريد‎ (Je DCM ‏مل مول) في‎ ؟,١4‎ male Vo ‏ملء 7,7 مل مول) عند صفر “م وتم التقليب أيضا لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛‎ +, YA) . acid chloride ‏بعد ذلك المحلول تم التركيز لإعطاء خام حمض الكلوريد‎
—qy— ‏إلى حمض الكلوريد في 5001/4 مل تمت إضافة (5)-بيبيريدين-"-يل ميثانول هيدروكلوريد‎ ‏مل مول) وتراي إيثيل‎ ٠,16 ‏ملجم»‎ You) (S)-piperidin—2-ylmethanol hydrochloride ٠١ ‏لمدة‎ Load ‏ملء 90,£ مل مول) عند صفر “م وتم التقليب‎ +,19) triethylamine ‏أمين‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف المحلول بمقدار أكبر من/001 وتم غسل الطبقة‎ ‏العضوية ب 11811003 مشبع ويراين؛ تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت‎ © ‏تنقيته بواسطة عمود (001//1/6011-95:5)لإعطاء (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيبيربدين-‎ (S)-(2-(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(2- ‏بيربدين- ؟-يل)ميثانون‎ ليثيم-7()لي-١‎ ‏ملجم).‎ Y + +) methylpyridin—3-yl)methanone ‏الخطوة ©: إلى محلول من (2)-(5-(هيدروكسي ميثيل )بيبيريدين-١-يل)(7-ميثيل بيريدين-؟-‎ (S)~(2~(hydroxymethyl)piperidin—1-yl)(2-methylpyridin-3- ‏يل)ميثانون‎ ٠ 2,6- ‏هيدروكسي بنزالدهايد‎ GY ‏ملجم» 7لا مل مول)‎ YAY) 68 a ‏عند صفر‎ (Jo ©THF ) ‏مل مول) في‎ ٠.٠١ pak ٠ +) dihydroxybenzaldehyde ‏مل‎ ١١ ‏جم‎ ٠,١( triphenylphosphine ‏تمت إضافة مدعوم ببوليمر تراي فينيل فوسفين‎
Bla ‏ساعة عند درجة‎ ١١ saad ‏مل مول)؛ بعد التقليب‎ V, 0A «de DIAD ) »,7١ ‏مول) و‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏الغرفة؛ تم ترشيح المحلول» تم تركيز ناتج الترشيح وتمت التنقية بواسطة‎ ٠ يسكوثيم)لي-١-نيديريبيب ‏(2-(8-هيدروكسي . -7-((1-(7-ميثيل نيكوتينو ايل‎ alley give (S)-2-hydroxy-6-((1-(2-methylnicotinoyl)piperidin—2- ‏)بنزالدهايد‎ ‎H NMR (400 MHz, ‏(ك-‎ § 11.99 ١ ‏ملجم).‎ YY4) yl)methoxy)benzaldehyde (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.42 ) J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), ٠ 5.39 (s, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10 — 1.35(m, .C20H22N204: 355.3 ‏موجودة ل‎ (6H). MS (M+H
GBT1124
‎q A —_‏ _ م ‎N T‏ ‎oO ©‏ © ‎oC‏ ‎OH‏ ‎(S)-2-({(4-benzoylmorpholin-3-yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde‏ ‎(S)—2-((4-benzoylmorpholin—3-yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde‏ ‎Ce ex CE oN ~ JER‏ خطرة ‎LY‏ 3 ¥ ‎Eas i MER ey & 3 GA‏ دايوكسان ‎ey 148 BOF‏ ‎Sh WY‏ بها لفل ‎A Eases‏ ليل بح ا ‎Tr‏ \ 3 مرح 5 ‎TTY BS IHRE‏ بجي { 8871124 ‎TWEE‏ الههيرا وسح م مح أي الخطوة ١5؟:‏ إلى مادة صلبة من (4ا)-ترت-بيوتيل 7'-(هيدروكسي ميثيل )موفورلين6-4- © كريوكسيلات ‎(R)-tert-butyl 3-(hydroxymethyl)morpholine-4-carboxylate‏ ‎Vou)‏ ملجم» 0,19 مل مول) تمت إضافة ؛ ‎le‏ من ‎HCI‏ في داي أوكسان ‎dioxane‏ ‎a (de V,0)‏ التقليب لمدة ‎7٠0‏ دقيقة؛ تم التركيز لإعطاء (3)-(4ا-(هيدروكسي ميثيل )موفورلين 0) (فينيل )ميثانون ‎(R)-(3-‏ ‎Jie (hydroxymethyl)morpholino)(phenyl)methanone‏ ملح ‎HOD‏ إلى معلق من ‎٠‏ (3)-(©-(هيدروكسي ‎die‏ )موفورلينه)فينيل | )ميثانون ‏ -3-) ‎(hydroxymethyl)morpholino)(phenylymethanone‏ ملح ‎HCI‏ في ‎(Je DCM Y‏ عند صفر “م تمت إضافة ) ‎YoY «de + VIDIPEA‏ مل مول) ويتزويل كلوريد ‎benzoyl‏ ‎٠,٠ A) chloride‏ ملء 0,19 مل مول). بعد التقليب لمدة ‎٠‏ 7 دقيقة؛ تم التخفيف ب ‎«DCM‏ وتم الغسل بمحلول ‎le‏ من ‎NaHCO3‏ مشبع؛ براين ‎brine‏ + تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء ‎٠‏ المنتج الخام؛ والذي تمت تنقيته بواسطة عمود )+ + ‎EtOACY‏ 96)لإعطاء (3)-(4ا-(هيدروكسي ميثيل )موفورلين 0) (فينيل )ميثانون -3)-(8) ‎YY +) (hydroxymethyl)morpholino)(phenyl)methanone‏ ملجم). ‎E94‏
_ q q —_ )(-)3- ‏الخطوة 1 إلى محلول من (3)-(؟-(هيدروكسي ميثيل )موفورلين0)(فينيل )ميثانون‎ ‏مل مول)‎ +, YT ale A+) (hydroxymethyl)morpholino)(phenyl)methanone ‏جم 6.497 مل‎ +071) 2,6-dihydroxybenzaldehyde ‏هيدروكسي بنزالدهايد‎ (gla-Yel ‏مل مول)‎ v,0¢8 ‏جم‎ ٠ , 80 ‏(مدعوم ببوليمرء‎ PPh3 ‏مل) تمت إضافة‎ THF (2 ‏مول) في‎ ‏مل مول) عند صفر "م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ +08 «Je DIAD ‏و0.11)‎ © ‏تحضيري لإعطاء‎ HPLC ‏ساعتين » بعد ذلك تم التركيز ¢ تمت تنفية المادة المتبقية الناتجة بواسطة‎ )5(-2-)4- دياهدلازنب ‏(4))-2-(8-بنزويل موفورلين-"-يل)ميثوكسي )-1-هيدروكسي‎
H ٠١)مجلم‎ ٠١( benzoylmorpholin—-3-yl)methoxy)-6-hydroxybenzaldehyde
NMR (400 MHz, -d) d 11.96 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.50 — 7.35 (m,
TH), 6.61 — 6.41 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.76). (dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 1.35 - 1.18 (m, .C19H19NOS5: 342.3 ‏موجودة ل‎ 1H). MS 856 0
Sd 0 us oC
OH
(S)-2-hydroxy-6-((1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde
Vo (S)—2-hydroxy-6-((1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-2- vi ghd ‏خطوة؟‎ 17 § a 7
TN, Ci 2 SE ro iq SH do B mn Mey
SAS tl LR i Ne J UA, aS ‏ما‎ 0
VoL Te ‏الت‎ ١! ‏مسد‎ EEN ey 7 ‏الل‎ PRP DAD 8871128 2 ‏بيبل‎
Nam (S)-pyrrolidin—2-yImethanol ‏إلى محلول من (5)-بيروليدين- ؟-يل ميثانول‎ :١ةوطخلا‎ «da ٠.١ 15/8 ) ‏عند صفر “م تمت إضافة‎ (Je ٠١00 ) ‏ملجم؛ 5,54 مل مول) في‎ ov) «Js +,1Y) benzenesulfonyl chloride ‏مل مول) متبوعة ب بنزين سلفونيل كلوريد‎ 7.51 ‏وتم الغسل بمحلول مائي من‎ (DCM ‏دقيقة؛ تم التخفيف ب‎ Yo ‏مل مول). بعد التقليب لمدة‎ 454 ‏_مشبع؛ براين؛ تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي تمت تنقيته‎ NaHCO3 © )8(-)1- لوناثيم)لي-7-نيديلوريب)لينوفلس‎ . ‏(1)-(5-(فينيل‎ J ‏بواسطة . عمود‎ .(phenylsulfonyl)pyrrolidin—2-yl)methanol )8(-)1- ‏الخطوة 7: إلى محلول من (1)-(8- (فينيل سلفونيل)بيروليدين-"-يل)ميثانول‎
SY ‏مل مول)‎ 0,84 ual VYYO) (phenylsulfonyl)pyrrolidin—2-ylmethanol
THF ‏مل مول) في‎ ١,١ ‏جم»‎ +,)) 2,6-dihydroxybenzaldehyde ‏هيدروكسي بنزالدهايد‎ ٠ ‏مل مول)‎ 6,8٠ cde «,VIDIAD ‏مل مول) و)‎ +,AY ‏تمت إضافة ) 0,7150003 جم‎ (Je (2 ‏الغرفة لمدة ساعتين؛ بعد ذلك تم التركيزء تمت تنقية‎ Bla ‏عند صفر “م وتم التقليب عند درجة‎ ‏(فينيل‎ -١((-7- ‏تحضيري لإعطاء (2-(5-هيدروكسي‎ HPLC ‏المادة المتبقية الناتجة بواسطة‎ (8)~2-hydroxy—6-((1- ‏إ)بنزالدهايد‎ AT (IER
H NMR Y.(aak YV) (phenylsulfonyl)pyrrolidin—2-yl)methoxy)benzaldehyde ٠ (400 MHz, -d) 3 11.90 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.28 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.65 — 7.56 (m, 1H), 7.56 — 7.47 (m, 2H), 7.43 (td,
J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.42 — 4.31 (m, 1H), 4.08 — 3.95 (m, 2H), 3.56 — 3.45 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 10.0, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 2.03 — 1.83 (m, 2H), 1.81 - ٠ .C18H19NOSS: 362.4 ‏موجودة ل‎ 1.50 (m, 2H). MS
GBT1128
-١.١- 0
Sd 9 0 O
H
0 (S)-2-hydroxy-6-((1-(pyridin-3-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)benzaldehyde (S)—-2-hydroxy-6—((1-(pyridin-3-ylsulfonyl)pyrrolidin-2- ylymethoxy)benzaldehyde الخطوة١:‏ إلى محلول من (5)-بيروليدين- ؟-يل ميثانول ‎(S)—pyrrolidin—2-yImethanol‏ ‏© (70؟ ملجم؛ ‎7,١١‏ مل مول) في ) ‎(de TDCM‏ عند صفر “م تمت إضافة 507 ‎«de TEA‏ 858 مل مول) متبوعة ب بيريدين- ؟-سلفوتيل كلوريد ‎pyridine-3-sulfonyl chloride‏ ‎7,١١ can ,1(‏ مل مول). بعد التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ تم التخفيف ب ‎(DCM‏ وتم الغسل ‏بمحلول مائي من 10811003 مشبع, براين» تم التجفيف وتم التركيز لإعطاء المنتج الخام؛ والذي ‏تمت تنقيته بواسطة عمودلإعطاء (1)-(5- (بيريدين- 7-يل سلفونيل)بيروليدين - 7 -يل)ميثانول ‎(S)=(1-(pyridin—3-ylsulfonyl)pyrrolidin-2-ylmethanol ٠‏ )17 ملجم). ‏الخطوة ؟: إلى محلول من (1)-(5- (بيريدين- ؟-يل سلفونيل)بيروليدين - "-يل)ميثانول )10 ‎pale‏ 0,795 مل مول) و721-داي هيدروكسي بنزالدهايد -7/0000-3ا0)-1)-(5) ‎4١ aa +, 1( ylsulfonyl)pyrrolidin—2-ylymethanol‏ مل مول) في ) ‎YTHF‏ مل) ‏تمت إضافة 0003 (مدعوم ببوليمرء ‎TY‏ جم ‎EE‏ + مل مول) 5( ناظاناة ‎٠.‏ مل ‎٠,4‏ ‎VO‏ .مل مول) عند صفر “م وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» بعد ذلك تم التخفيف ‏بل8001؛ تم ترشيح المادة غير القابلة للذويان» تم تركيز ناتج الترشيح؛ تمت تنقية المادة المتبقية ‏الناتجة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإعطاء (2-(5-هيدروكسي . -7-((١-(بيريدين‏ - ‎dV‏ ‏سلفونيل)بيروليدين - "-يل)ميثوكسي )بنزالدهايد ‎(S)—2-hydroxy—6-((1-(pyridin—=3—‏ ‎H NMR (400 ١ ‏ملجم).‎ VV) ylsulfonyl)pyrrolidin—2-ylmethoxy)benzaldehyde
MHz, -d) § 11.90 (s, 1H), 10.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.08 (dd, J = 2.3, ٠ ‎0.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.53 -
-١ ٠ Y-— 7.46 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.50 — 6.44 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 10.5, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 10.1, 7.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), .C17TH18N205S : 363.4 ‏موجودة ل‎ 1.87 — 1.66 (mM, 2H). (MS (M+H ‏في جميع أنحاء وصف ذلك الاختراع» يتم الإشارة إلى طلبات براءات اختراع ومنشورات مختلفة؛ تم‎ © ‏تضمين محتوياته كل منها في هذه الوثيقة كمرجع.‎

Claims (8)

  1. yay ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب له الصيغة (أ-ا):‎ -١ {5 0 ~ I od (RS), — ay ‏منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من كل منهماء‎ tautomer ‏أو مركب صنوي‎ ‏ألكوكسي‎ 04-06. cycloalkyl ‏سيكلوألكيل‎ 03-08 « alkyl ‏عبارة عن 61-06 ألكيل‎ R3 © «—NRXR2 ‏أو‎ » cycloalkoxy ‏سيكلوالكوكسي‎ 63-08 » alkoxy ‏وكل-3©‎ « alkyl ‏ألكيل‎ 01-66 « hydrogen ‏عن هيدروجين‎ se ‏و 2 كل على حدة‎ 1 ‏؛ يمكن استبداله اختياريا‎ cycloalkyl ‏؛ حيث كل سيكلوألكيل‎ cycloalkyl ‏سيكلوألكيل‎ C8 nitrogen atom ‏أو 41 و42 مع ذرة نيتروجين‎ «C1-C6 ؟-١‎ alkyl ‏بمجموعات الكيل‎ alkyl ‏يرتبطان معا لتكوين 7-4 ذرات حلقية غير متجانسة يمكن استبدالها اختياريا بمجموعات الكيل‎ ٠ C1-C6 7-١ ‏ذرات حلقية غير متجانسة تحتوي على ١-؟ ذرات‎ 1-8 « phenyl ‏الحلقة 8 عبارة عن فينيل‎ ‏ذرات حلقية‎ 1-٠ ‏من لا أو‎ oxidized forms ‏أو صور مؤكسدة‎ Nitrogen atoms ‏نيتروجين‎ ‏غير متجانسة تحتوي على حلقتين من ذرات غير متجانسة حيث يتم اختيار الذرة غير المتجانسة من‎ ‏لا و 5؛ وحيث يكون‎ (oxidized forms ‏؛ وصور مؤكسدة‎ SIN ‏مجموعة تحتوي على 0؛‎ V0 ‏به 1-0 ذرات حلقية يحتوي على ١-؟ ذرات‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ « phenyl ‏بفينيل‎ ‏من ل؛ أو حلقية غير متجانسة‎ Oxidized forms ‏أو صور مؤكسدة‎ Nitrogen atoms ‏نيتروجين‎ ‏؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C6 ‏أو‎ « halo ‏مكونة من 1-0 ذرات استبدال اختياري بواسطة ١-؟ : هالو‎ «COOR15 ‏أو‎ (COR15 ‏أو‎ yee ‏وأريل غير متجانس‎ «aryl ‏أريل‎ C6-C105 « alkyl ‏ألكيل‎ C1-C6 ‏عن‎ se 5 ‏ذرات تحتوي على © ذرات حلقة‎ ٠١ - ‏'ذرات أو حلقة غير متجانسة بها ؛‎ ٠١-8 ‏به‎ heteroaryl (NO ‏غير متجانسة؛ حيث يتم اختيار الذرة الحلقية غير المتجانسة من مجموعة هي عبارة عن‎ ‏أو‎ caryl ‏أو أريل‎ alkyl ‏حيث يكون ألكيل‎ (Sy N ‏من‎ Oxidized forms ‏وصور مؤكسدة‎ .5 ‏؛ استبدال اختياري‎ heterocyclyl ‏؛ أو سكليل غير متجانس‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ © .C1-C6 ؟-١‎ alkyl ‏بمجموعات ألكيل‎ ‏أو كل .01810؛ 810 و‎ « S02¢ 50,05. ©:0810811 ‏و 2 على حدة عبارة عن‎ Y ‏كل‎ ‏به استبدال اختياري‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C3 ‏أو‎ hydrogen ‏على حدة عبارة عن هيدروجين‎ 1 0510 R11 ‏أو تكون‎ « alkoxy ‏أو 01-06 ألكوكسي‎ «OH ‏؛ أو‎ halo ‏هالو‎ Y=) ‏بواسطة‎ ‏أو 502,؛ والأخرى‎ SOS « ‏عبارة عن©‎ Z ‏عبارة عن 0-0؛ شريطة أن تكون واحدة من 7 و‎ ٠ oxidized ‏ذرات حلقية غير متجانسة أو صور مؤكسدة‎ Wd ‏ليست عبارة عن0© ؛ و7 و72‎ ‏منها؛‎ 5 ‏ويكون بها استبدال بالنسبة ل - 0083؛‎ Bol » ‏وحيث 7 عبارة عن‎ ‏سيكلوألكوكسي‎ 63-06. alkoxy ‏ألكوكسي‎ C1 -©06 ‏أو‎ « halo ‏أو هالو‎ «OH ‏عبارة عن‎ R4 carboxylate ‏أو إستر‎ phosphate ‏عبارة عن فوسفات‎ O—R cus ‏-0؛‎ sicycloalkoxy | ٠ ‏؛‎ halo ‏هالو‎ 5-١ ‏يكون بها استبدال اختياريا ب‎ alkoxy ‏؛ وحيث 06-01 ألكوكسي‎ ester Cl ‏؛ حيث‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ C1 -06 « alkyl ‏ألكيل‎ C1 -©06 « halo ‏عبارة عن هالو‎ RG ‏عبارة عن صفرء‎ P ‏و‎ halo ‏هالو‎ #-١ ‏6-ألكيل الأمافيكون بها استبدال اختياريا بواسطة‎ . ‏أ أو‎ ء١‎ ٠١ —CH2CH2— ‏أو‎ —CH20— ‏عبارة عن‎ 7-27 Gua ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -" IEA ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 له الصيغة‎ -"
    مج \ _ ‎IIIA‏ ْ
  2. 2 . ~~ ‎R3 Y.‏ و ~ ‎CHO:‏ ‏~= ‏| رقم ‎ORS‏ > حيث تكون الحلقة 8 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ به استبدال اختياري أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١ —o‏ ذرات به استبدال اختياري يحتوي على ١-؟‏ ذرات نيتروجين ‎Nitrogen atoms‏ أو صور مؤكسدة ‎oxidized forms‏ من ‎«N‏ ‏© 45 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ أو تكون ‎ORS‏ عبارة عن فوسفات ‎phosphate‏ أو إستر كريوكسيلات ‎carboxylate ester‏ ؛ و ‎(R3‏ من ع و6 على النحو المبين فى عنصر الحماية رقم ‎A‏ ‏؛؟- المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يكون للمركب الصيغة ‎NIC IB‏ أو ‎HID‏ ‎RHE‏ ‎Eg Fa “‏ ‎NN i‏ ‎Yo‏ 5 ‎Tex‏ ‏0 0 دام - الل سي يق ‎Nps 0‏ اصرح ‎EAL!‏
  3. _ \ ٠ h — ‏اراد ا حير‎ A - i 0 * ‏ل‎ + 3 RACES oR 0 ‏لالط‎ ‎Be Yu ‏وري‎ ‎EN Ly ‏يبا م‎ ‏مي‎ 3 JV. - - ‏تين“‎ ‎1 ‎AFT TN 0 ES a ky 0 1 : a Bag @ ‏ضح‎ art EN “3 ‏ب‎ ‎ah Kd - ٍ 2 3 SHOE
  4. A. : STN CRE onesie x 2 H i Se gps Cua Rail I. Pal * p 3 ~ % : £3 ‏و‎ ‎١ ٍ h 3 + F * - ١ By ‏ف ايد‎ : { SF Rei ‏ال ا‎ % é 2 "> * Li 1 . + BO y Na $ 0 < ‏يي‎ ‎; i . and wT Pd + i 0 L i 8# * 2 0 0
  5. ‎٠ 7 —‏ \ — عبارة عن حلقة غير متجانسة مكونة من 1-0 ذرات بها استبدال اختياري كما هو محدد فى عنصر الحماية رقم 3 ‎RS‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 6©- ‎C1‏ ألكيل ‎alkyl‏ ¢ أو - 085 عبارة عن فوسفات ‎phosphate‏ أو كريوكسيلات 081001816 ؛ و 3اء و م » و »+ و ؛ 46 معرفون بحسب عنصر الحماية رقم ‎١‏ . 2- مركب مختار من المجموعة المكونة من : لابشية ‎a‏ ‎NE‏ ‎TOR‏ . ‎Ba‏ ‏ب ‎x bos‏ حب ‎EN‏ ‎ERAN‏ ‏0 ‎Ey‏ ّ, ٍ ‎on‏ #7 . 0 ~~ ‎gm Ah‏ ‎RN y‏ ‎RE‏ ‎we‏ ‎A TIL‏ دجا ‎FAK‏
  6. - \ ٠ A - -017 ‏1لا‎ ‎, 1 ‏حل‎ ‎SH Fron, HRN [ pa Ng REEL 8 1 EE ‏ويد‎ ‎LP ‏م‎ ) 1 2) Sy ‏صي‎ Fiz RRN § Tx CHE: 1 a a 8 8 \ “OE Pa ‏ص‎ ‎1 1 ‏ل‎ ‎Cy ay } 0 Seem RN 5 Lo] CHE oN pt LE 1 ْ Py Sn NON Pal pa coh bd ‏مط يي‎ ‏لاي‎ 5 En oN UNERTEN . va 81 Ny Se RBM ; 3 SN SHEN , 1648 > Lo FF 01
  7. _ \ ٠ q — ~costineed
  8. 8. + No 8 P Ri T
    LE . CED: 0X 1 ‏ل‎ ‎oo FZ Nowy 2 a a N r= 7 ‏وضع‎ ‎iv ‎CRO; ‎CX ‎Te oF 1 : Ou ‏أ اب“‎ CN Nye ‏مو ل‎ ٍ RR ‏أ ملع‎ 0 ‏و‎ ‎oe CH, 1 1 Ll a. Zon SF ‏ورم‎ ‏م‎ ٍ ‏شي للا د"‎ ws 3 3 ًّ ٍِ S ‏؛ حيث‎ oxide N ‏أو أكسيد‎
    : . FLL ‏ها‎ ‏؛‎ single or a double bond ‏عبارة عن رابطة فردية أو مزدوجة‎ *
    yy ‏اق‎ Oc N—O:NCO2R154 NCOR15 1117 ‏كل © و © على حده مختار من‎ ‏ألكيل‎ 61 -©6 « hydrogen ‏؛ كل 1 و 2 على حدة عبارة عن هيدروجين‎ 0 ‏ذرات أو‎ ٠١-* ‏مكون من‎ heteroaryl ‏وأريل غير متجانس‎ «aryl ‏أريل‎ C6-C10 « alkyl Cus ‏ذرات بها ما يصل إلى © ذرات حلقة غير متجانسة؛‎ ٠١ - ‏حلقة غير متجانسة مكونة من ؛‎ oxidized ‏5؛ وصور مؤكسدة‎ (NO ‏يتم اختيار الذرة غير المتجانسة من المجموعة المكونة من‎ © « heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ «aryl ‏أريل‎ » alkyl ‏حيث يكون بألكيل‎ (SN ‏من‎ 5 ‏سيكليل غير متجانس استبدال اختياري؛‎ heteroaryl ‏وأريل غير متجانس‎ aryl ‏أريل‎ 66-610٠ alkyl ‏ألكيل‎ C1 -©6 ‏عن‎ 5LeR15 ‏ذرات بها ما يصل إلى © ذرات‎ ٠١ - ‏أو حلقة غير متجانسة مكونة من ؛‎ تارذ٠‎ ١-5 ‏مكون من‎ ‏؛‎ S¢ NO ‏حلقة غير متجانسة؛ حيث يتم اختيار الذرة غير المتجانسة من مجموعة مكونة من‎ ٠ ‏أو أريل ال80 ؛ أو‎ calkyl ‏حيث يكون بألكيل‎ Sy ‏من لا‎ Oxidized forms ‏وصور مؤكسدة‎ ‏أو سيكليل غير متجانس استبدال اختياري؛‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ ‏؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1 -C6 ‏أو‎ hydrogen ‏7بارة عن هيدروجين‎ . ‏أو‎ ١ ‏أو‎ ٠ ‏و » عبارة عن‎ yo ‏مركب له الصيغة:‎ —T
    ARBRE Ar rat AN ْ “8 ‏سيل‎ - 1 5 Ne / od : ‏سسا‎ CX Fk: SNF on SF Non By MN J A ( 7 0 ٌُ ‏با‎ CRE AEA RY
    -١١- 8 7 Da, | ~ XN, { ) ‏و(‎ ‎1 ‏ب‎ ‏حم‎ ‎No ‎NT ‏ل‎ ‎a, ene Re 7 > ‏ب‎ ‎od ‎EFT Spy ‏ل‎ 7 Rn On 1 ‏ب‎ ‎AN . \ \ 0 ere 0 2 ّ ِ Zp AEA RY
    الج ا ااا ‎STEER‏ ‏المت ‏ا ‎EN‏ 8 ا ‎EE $ EY‏ ‎Fs k‏ 0 > ل ل بي ادج ‎Nd‏ د بك 0 3 3 ‎Q 3‏ ‎RAN 3‏ ‎FRR :‏ ‎SN Xe‏ و <> $ ‎J Roi,‏ 8 ‎Ri ER‏ § 8 ‎W‏ 2 في ال ‎N‏ ; ‎EN N §‏ ‎N 8‏ لمي ‎Ry‏ ‎EN 4‏ ‎a RE SER‏ ‎ie wi‏ = ‎Ry FR‏ 8 ‎I‏ ‏3 ‏يبي ‏ب ال اي ‎SE Ney cr‏ اا ‎RE Sogn‏ بحت . اح ‎oF Mon‏ ‎oe‏ 6 ¥ 3 3 $ ب 8 ب 8 § 3 8 نم 0 ‎ER‏ ‎ge 2 Sg oe‏ ‎NE‏ 8 3 3 3 ‎N N‏ ‎F 3‏ ‎N 3‏ ‎ke x‏ ‎ety, Ny‏ ‎a A Nag‏ ‎Nios‏ 1 ع ا 8 ‎he‏ ‏3 ‏الم 3 ساي الي ‎١‏ من ل الب ‎N “¥‏ ‎N bY‏ ‎N 8‏ 8 8 ‎SN‏ |{ ان ا ‎RE Noggin‏ ‎et‏ 5 ‎fae w =‏ المح ال الت } ‎STR‏ ٍ 8 8 ع ‎NN Si & X‏ § £5 ‎XE 3 8‏ 8 8 58 ‎WN Ha $ “8‏ 8 8 ‎soo 8 RA 3 8‏ 3 ‎RN wig &‏ 7 اح المح ا ب ب ‎NNR‏ تي ‎Ng,‏ 5 ‎Re § w+‏ § ‎By 8 3‏ § ‎i py 3 8‏ ‎Es 3 Nek 3‏ ‎i by et ky‏ 3 0 “المح 4 0 8 ‎Ng 1 8 >‏ ا 8 ‎x BS Nie oN Pi‏ ‎Ng‏ 3 ا 3 ‎N‏ ‎x J Ra ES‏ ‎x N 5 Ey‏ 3 § § اسح ‎i‏ ا 8 ‎SS SEE A EE‏ ‎Ry EE‏ مك الي ا مب ‎AN‏ 3 8 ; ‎N §‏ 3 ] 8 ] 3 ]8 8 8 0 8 ا ‎ey RS‏ ‎S& =‏ 4 ب قي الي ان ‎Mes‏ ‎NE NT Pe‏ 8 ‎RE‏ ‎RN‏ ‏0 ال الي ‎TR‏ + ‎RN i‏ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ‎AN 3‏ 83 ‎LENG RAN, =‏ بي الح عي ‎We,‏ ‏حي ب 8 ‎by‏ 88 ‎BS by‏ 3 1 § 3 ‎Ne AE by‏ ‎ps Nog‏ جيه ‎pS‏ ‎x‏ ‏8
    ‏ا .0 يي اب ‎ge‏ ان عن ‎RN‏ 8 8 88 8 88 8 88 8 8 ‎si‏ 8 ‎X SR‏ ‎Noni aR‏ ‎a Nn‏ ‎RENE‏ ‎Fics‏ ‎Ne‏ ‏حب ‏ا م« 5 3 3 8 3 3 3 3 3 3 3 ‎ix 1 3‏ ‎Ra Rx‏ ‎ae Ne‏ ام ‎Ng Ngee‏ ‎R3 3‏ ‎N‏ § 4 ‎N‏ ا ‎by‏ 8“ ‎BN x‏ جز ا تم ‎EN Rv‏ 3 8 & 8 58 8 # 3 ‎So Prey‏ ‎Ry rr SER‏ } ‎Ng‏ 5 3" 8 8 8 8 8 8 8 ‎x‏ 88 1 : 8 ‎Ne _‏ بي تي ‎Nie‏ ‏بيجي ‎NE‏ ‎LE‏
    -١؟6-‎ 0117 ‏حلت‎ ‏حلسم‎ ‎£3 N i ‏و‎ ‎CHG: ‎CY Ts PIE ro 3 ‏ب‎ ‎Ny ١ ‏ا‎ I No 0 / £) ‏ض‎ Cr HE ‏ص‎ Rg” 1 ‏لبي‎ ‎Calla ‎hel ‎! 7 ‏سب‎ 8 / Oy Co a 0 1 ‏حم‎ 8 No ¥ i RN 18 : ! 3 / Se PE ‏اديج‎ ‎ِ TH 4 Is al Yay a NE 1} : ‏ل‎
    ‎©. ‏ات‎ ‎an
    اج \ \ — أو أكسيد ‎Oxide N‏ منه؛ أومحلول مقبول صيدلانيا ‎Cua die‏ و عبارة عن رابطة فردية أو مزدوجة ‎single or a double bond‏ . ‎-١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ وسواغ ‎excipient‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانيا. ‎o‏ ‎—A‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎R3‏ عبارة عن 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ . - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎RJ‏ عبارة عن ‎C3—C8‏ سيكلوألكيل ‎cycloalkyl‏ ‎-٠١ ٠‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎R3‏ عبارة عن 64-66 ألكوكسي للام»ااة. ‎-١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎R3‏ عبارة عن03-08© سيكلوألكوكسي
    ‎.cycloalkoxy‏ ‎٠5‏ ؟١-‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎R3‏ عبارة عن 2 ‎—NR1‏ ‎=F‏ مركب ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم © وسواغ ‎excipient‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانيا. 6- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 7 وسواغ ‎excipient‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانيا.
    ‎Y.‏ ‏- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎A‏ وسواغ ‎excipient‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانيا. 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم 9 وسواغ ‎excipient‏ واحد على الأقل مقبول صيدلانيا. ‎-١7 Yo‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠١‏ وسواغ ‎excipient‏ واحد على ‎JY)‏ مقبول صيدلانيا.
    -١١1- ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانيا.‎ excipient ‏وسواغ‎ ١١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - ‏واحد على الأقل مقبول صيدلانيا.‎ excipient ‏وسواغ‎ VY ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -4
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515361026A 2013-03-15 2015-09-09 مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين SA515361026B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/815,735 US8952171B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US201361905803P 2013-11-18 2013-11-18
PCT/US2014/022769 WO2014150268A1 (en) 2013-03-15 2014-03-10 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515361026B1 true SA515361026B1 (ar) 2019-04-07

Family

ID=51580732

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517382253A SA517382253B1 (ar) 2013-03-15 2015-09-09 مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين
SA515361026A SA515361026B1 (ar) 2013-03-15 2015-09-09 مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517382253A SA517382253B1 (ar) 2013-03-15 2015-09-09 مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20160083343A1 (ar)
EP (1) EP2970196B1 (ar)
JP (3) JP6426694B2 (ar)
KR (1) KR102280614B1 (ar)
CN (2) CN105073728A (ar)
AP (1) AP2015008721A0 (ar)
AU (3) AU2014237340C1 (ar)
BR (1) BR112015021985B1 (ar)
CA (1) CA2903220C (ar)
CL (1) CL2015002501A1 (ar)
EA (1) EA034922B1 (ar)
ES (1) ES2852054T3 (ar)
IL (1) IL241060B (ar)
MX (1) MX2015011445A (ar)
MY (1) MY191087A (ar)
PE (1) PE20161035A1 (ar)
SA (2) SA517382253B1 (ar)
SG (2) SG11201507320QA (ar)
TW (1) TWI695830B (ar)
UY (1) UY35426A (ar)
WO (1) WO2014150268A1 (ar)
ZA (1) ZA201703791B (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) * 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) * 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin
EP3886984A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Pfizer Inc. Pyrazoles as modulators of hemoglobin
US20230192611A1 (en) 2020-03-31 2023-06-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
JP7424917B2 (ja) * 2020-06-18 2024-01-30 株式会社平和 遊技機

Family Cites Families (435)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE226590C (ar)
DE276479C (ar)
DE258226C (ar)
NL105918C (ar) 1956-02-13 1900-01-01
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
HU190774B (en) * 1979-06-29 1986-11-28 The Wellcome Foundation Ltd,Gb Process for preparing ether derivatives with pharmacological activity
EP0054924B1 (en) * 1980-12-18 1986-08-06 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical compounds, their preparation and use
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) * 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
NZ238624A (en) 1990-06-19 1994-08-26 Meiji Seika Co Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
WO1992013841A1 (de) 1991-02-08 1992-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
PT100639A (pt) 1991-06-27 1993-09-30 Univ Virginia Commonwealth Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
EP0645387A1 (en) 1993-04-07 1995-03-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL110151A (en) 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0750631B1 (en) 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
GB9604311D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000500502A (ja) 1995-11-22 2000-01-18 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
AU725228B2 (en) 1996-11-12 2000-10-12 Novartis Ag Novel herbicides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
FR2761069A1 (fr) 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
AU9695198A (en) 1997-10-17 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6103723A (en) 1997-10-17 2000-08-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6057445A (en) 1997-12-12 2000-05-02 Euro-Celtique S.A. Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis
EE200000522A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Genetics Institute, Inc. Fosfolipaas A2 ensüümi inhibiitor, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning meetod fosfolipaasensüümi toime pärssimiseks
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
JP2002509918A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
TR200101744T2 (tr) 1998-12-14 2001-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilglisin türevleri.
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1150955A2 (en) 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
RU2001126549A (ru) 1999-03-31 2003-06-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Замещенные анилиновые соединения
JP2000302757A (ja) 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
JP2002543065A (ja) 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
WO2000069472A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
EP1196409B1 (en) 1999-06-28 2004-02-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
KR100694687B1 (ko) 1999-09-28 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
CA2388240C (en) 1999-11-05 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
KR20020071931A (ko) 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
FR2804431A1 (fr) 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
NZ521225A (en) 2000-03-09 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of PPAR mediators
US6559140B2 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
RS50932B (sr) 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
AU2001281071A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
CA2419027A1 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP4387103B2 (ja) 2000-11-20 2009-12-16 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
US7238716B2 (en) 2000-12-28 2007-07-03 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Alkanoic acid derivatives process for their production and use thereof
WO2002055496A1 (en) 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
SE0101324D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New process
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
EP1435894A4 (en) 2001-07-23 2005-07-06 Galileo Pharmaceuticals Inc CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
EP1542704A1 (en) 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060074119A1 (en) * 2002-08-08 2006-04-06 Andrews Clarence W Iii Thiophene compounds
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
MXPA05001592A (es) 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
GB0223712D0 (en) 2002-10-14 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical intermediate
PT1567490E (pt) 2002-12-04 2011-12-09 Univ Virginia Commonwealth Agentes contra a falciformação
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2521000A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2520259A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
PT1618092E (pt) 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
WO2005019220A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7211671B2 (en) 2003-10-01 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Company Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20080009478A1 (en) 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
EP1682486A1 (en) 2003-10-31 2006-07-26 Lica Pharmaceuticals A/S Quaternary amino-functional chalcones
AU2004291262C1 (en) 2003-11-05 2011-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
JP2007513082A (ja) 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
EP1694328A4 (en) 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
EP1555264A1 (en) 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0508532A (pt) 2004-03-08 2007-08-07 Wyeth Corp moduladores do canal de ìon
AU2005222398A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
WO2005102318A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating hiv related diseases
WO2005102325A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating inflammatory muscle disorders including myositis and muscular dystrophy
EP1745012A4 (en) * 2004-04-22 2010-11-03 Univ Virginia Commonwealth COMPOSITIONS OF ALLOSTERIC HEMOGLOBIN MODIFYING SUBSTANCES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20080004279A1 (en) 2004-04-23 2008-01-03 Alain Moussy Use of C-Kit Inhibitors for Treating Plasmodium Related Diseases
WO2005102326A2 (en) 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating renal diseases
JP2007533732A (ja) 2004-04-23 2007-11-22 アブ サイエンス 線維症を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法
CA2566104A1 (en) 2004-05-18 2005-12-01 Ab Science Use of mast cells inhibitors for treating patients exposed to chemical or biological weapons
WO2005115385A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
WO2005115304A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
MX2007011466A (es) 2005-03-19 2008-01-16 Amorepacific Corp Compuestos novedosos, isomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas de receptor de vaniloides, y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
JP2006306926A (ja) 2005-04-26 2006-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物及び液晶素子
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
CA2610029A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Bioalliance Pharma Synergic combinations comprising a quinoline compound and other hiv infection therapeutic agents
BRPI0613535A2 (pt) 2005-06-02 2011-01-18 Bayer Cropscience Ag derivados de heteroarila substituìda por fenilalquila
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
BRPI0611841A2 (pt) 2005-06-20 2016-08-30 Astrazeneca Ab processos para isolar um sal, para preparar um sal, e para a preparação de um composto
EP2308840A1 (en) * 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN100562514C (zh) * 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006292603B2 (en) 2005-09-16 2012-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of benzo (e) (1,2,4) triazepin-2-one derivatives
SI1945622T1 (sl) 2005-10-11 2012-05-31 Univ Pittsburgh Izotopično markirane spojine benzfurana kot označevalne snovi za amiloidogenske proteine
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007081630A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
BRPI0707873A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Allergan Inc compostos amida, Éster, tioamida e tiol Éster do Ácido indol-3-carboxÍlico carregando grupos arila ou heteroarila tendo atividade biolàgica antagonista de recptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
WO2007109783A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US7351434B2 (en) 2006-04-07 2008-04-01 Academia Sinica Therapeutic Gastrodia extracts
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
EP2007757B1 (en) 2006-04-13 2012-10-03 Vertex Pharmceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP4963863B2 (ja) 2006-04-27 2012-06-27 株式会社Ａｄｅｋａ 新規化合物及び該化合物を含有してなる液晶組成物
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP2044038B1 (en) 2006-06-06 2014-07-02 Cornerstone Therapeutics Inc. Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
WO2007141318A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Speedel Experimenta Ag 2,5-disubstituted piperidines
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
KR101410318B1 (ko) 2006-07-27 2014-06-27 (주)아모레퍼시픽 바닐로이드 수용체 길항제로서의 신규 화합물, 그의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 및 이를함유하는 약제학적 조성물
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
JP5466006B2 (ja) 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
US8524917B2 (en) 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
CN101668741A (zh) 2007-01-11 2010-03-10 阿勒根公司 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物
US8557853B2 (en) 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
JP2010519267A (ja) 2007-02-22 2010-06-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008121066A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines and their use as modulators of chemokine receptors
WO2008143264A1 (ja) 2007-05-22 2008-11-27 Sumitomo Chemical Company, Limited ベンズアルデヒド化合物の製造方法
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2178845B1 (en) 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2375425T3 (es) 2007-07-26 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos org�?nicos.
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
WO2009106599A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
BRPI0906348A2 (pt) 2008-04-11 2019-07-16 Inst Of Medicinal Molecular Designer Inc composto representado pela fórmula (1), composição farmacêutica; inibidor pai-1 e medicamento para prevenção para prevenção e/ou tratamento terapêutico de doença causada pela manifestação de pai-1 ou pelo aumento da ação de pai-1
WO2009129267A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small molecule inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) * 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
RU2010153656A (ru) 2008-06-04 2012-07-20 Амбрилиа Байофарма Инк. (Ca) Ингибиторы интегразы вич из пиридоксина
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
BRPI0914891A2 (pt) 2008-06-20 2015-11-24 Metabolex Inc agonistas de aril gpr119 e usos dos mesmos
GB0811451D0 (en) * 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2010027762A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolizine inhibitors of leukotriene production
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
JP2012504630A (ja) 2008-10-03 2012-02-23 シェーリング コーポレイション グルカゴン受容体アンタゴニストとしてのスピロイミダゾロン誘導体
PT3135672T (pt) 2008-10-10 2020-04-02 Vm Discovery Inc Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
CA2743299A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
MX2011006000A (es) 2008-12-08 2011-07-20 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para tratar cancer.
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
PE20142099A1 (es) 2009-01-12 2014-12-13 Icagen Inc Derivados de sulfonamida
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
TW201033201A (en) * 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
CN101838264B (zh) 2009-03-16 2014-12-03 住友化学株式会社 化合物、光学膜和光学膜的制造方法
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
EP3222277B1 (en) 2009-03-31 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals Inc. A biphenylsulfonamide endothelin and angiotensin ii receptor antagonist to treat glomerulosclerosis and iga-induced nephropathy
ES2440000T3 (es) 2009-05-08 2014-01-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 8-aza-tetraciclina
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
WO2011024869A1 (ja) 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP2013505218A (ja) 2009-09-21 2013-02-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環式抗ウイルス化合物
PT2498756T (pt) 2009-11-09 2019-11-26 Wyeth Llc Formulações de comprimidos de maleato de neratinib
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
EP2528898A2 (en) 2010-01-25 2012-12-05 Kareus Therapeutics SA NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)
WO2011100359A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid agonists
US20130196960A1 (en) 2010-02-09 2013-08-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid Receptor Agonists
JP5375644B2 (ja) 2010-02-10 2013-12-25 住友化学株式会社 組成物及び光学フィルム
WO2011119559A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Schering Corporation Novel spiro imidazolones as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
JP5703594B2 (ja) 2010-05-26 2015-04-22 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
JP5911476B2 (ja) 2010-05-26 2016-04-27 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
EP2593107A1 (en) 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
MX2013002895A (es) 2010-09-14 2013-06-05 Inst Biochemii I Biofizyki Pan Compuestos como moduladores de una proteina cftr mutante y su uso para tratar enfermedades asociadas con las deficiencias de la proteina cftr.
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
US9545105B2 (en) 2010-10-21 2017-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh 1-(heterocyclic carbonyl) piperidines
US8614242B2 (en) 2010-10-21 2013-12-24 Bayer Intellectual Property Gmbh 1-(heterocyclic carbonyl)-2-substituted pyrrolidines
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US9504675B2 (en) 2011-02-04 2016-11-29 The Scripps Research Institute Alpha-ketoheterocycles and methods of making and using
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
KR101952222B1 (ko) 2011-04-11 2019-02-26 그린 테크 가부시키가이샤 신규 피라졸 유도체
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
JP6170043B2 (ja) 2011-07-01 2017-07-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ジヒドロピラゾール
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RS56823B1 (sr) 2011-07-29 2018-04-30 Karyopharm Therapeutics Inc Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CA2863259A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2876671A1 (en) 2012-06-14 2013-12-27 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
US9505735B2 (en) 2012-06-21 2016-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Compounds for treating infectious diseases
JP2014005380A (ja) 2012-06-25 2014-01-16 Dic Corp 液晶組成物
EP2872144A4 (en) 2012-07-11 2015-12-02 Nimbus Iris Inc IRAQ INHIBITOR AND USES THEREOF
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
IN2015DN00127A (ar) 2012-07-11 2015-05-29 Nimbus Iris Inc
KR102226489B1 (ko) 2012-07-27 2021-03-11 사토 파머슈티컬 가부시키가이샤 디플루오로메틸렌 화합물
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
US9115120B2 (en) 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
TW201416348A (zh) 2012-08-29 2014-05-01 Gruenenthal Chemie 以氟甲基取代之吡咯甲醯胺
MX369550B (es) 2012-09-27 2019-11-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo.
EP2940012B1 (en) 2012-12-27 2019-01-30 Sumitomo Chemical Company Limited Tetrazolinone compound and applications thereof
US9073946B2 (en) 2013-01-15 2015-07-07 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
WO2014130856A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
US9200005B2 (en) 2013-03-13 2015-12-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MX2015011509A (es) 2013-03-15 2016-05-31 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970184B1 (en) 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
KR20140127587A (ko) 2013-04-25 2014-11-04 (주)프론트바이오 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2014179144A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
EP2991963B1 (en) 2013-04-30 2021-07-07 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Inhibitors of nhr2 and/or runx1/eto-tetramerization
WO2014194242A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Flt3 inhibitors and uses thereof
WO2014194245A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Cdk8 inhibitors and uses thereof
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
US9920073B2 (en) 2013-10-04 2018-03-20 Drexel University Compositions useful for inhibiting HIV-1 infection and methods using same
EP3060947B1 (en) 2013-10-21 2021-04-14 Merck Patent GmbH Method of preparing a birefringent polymer film
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN103936659B (zh) 2013-12-12 2016-06-22 石家庄诚志永华显示材料有限公司 含有碳桥联咔唑结构单元的化合物及其制备方法与应用
CN103936658B (zh) 2013-12-12 2016-01-13 石家庄诚志永华显示材料有限公司 含有咔唑结构单元的化合物及其制备方法与应用
KR20150070027A (ko) 2013-12-16 2015-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
US9663504B2 (en) 2014-02-25 2017-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
RU2669701C2 (ru) 2014-03-06 2018-10-15 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко. Лтд Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина
US20150258104A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Use of noribogaine for the treatment of pain
US20150258105A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of alcohol dependence
US20150258106A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of substance abuse
TWI648282B (zh) 2014-03-27 2019-01-21 印度商托仁特生技有限公司 新熔合咪唑苯并噻唑化合物
AU2015276264B2 (en) 2014-06-17 2018-12-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Indolizine derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
DE102015008172A1 (de) 2014-07-28 2016-01-28 Merck Patent Gmbh Flüssigkristalline Medien mit homöotroper Ausrichtung
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
BR112017006502B1 (pt) 2014-09-30 2022-10-11 Transitions Optical, Inc Composto e elemento óptico
JP2017530982A (ja) 2014-10-07 2017-10-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性化合物およびその使用方法
WO2016077541A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel anti-infective compounds and methods using same
PT3223906T (pt) 2014-11-26 2021-05-05 Demerx Inc Métodos e composições para potencializar a ação de analgésicos de opioides usando alcaloides de iboga
BR112017017619A2 (pt) 2015-02-19 2018-05-08 Purdue Pharma Lp métodos e composições para diminuir esvaziamento gástrico
US10647679B2 (en) 2015-03-15 2020-05-12 Emory University N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) potentiators, pharmaceutical compositions, and uses related thereto
WO2016153951A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc 5-deutero-thiazolidinyldione compounds and methods of treating medical disorders using same
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017039318A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Kainos Medicine, Inc. Benzimidazole derivatives for dna methylation inhibitors
EP3350181B1 (en) 2015-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Her3 ligands and uses thereof
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
WO2017184531A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Demerx, Inc. Treatment of movement-related disorders using noribogaine
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017219083A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 The University Of Melbourne Activators of hiv latency
WO2017223514A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Saint Louis University Lxr inverse agonists for treatment of cancer
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4046988A1 (en) 2018-11-19 2022-08-24 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin

Also Published As

Publication number Publication date
CN105073728A (zh) 2015-11-18
US20190202782A1 (en) 2019-07-04
SG10201802911RA (en) 2018-05-30
CL2015002501A1 (es) 2016-04-01
UY35426A (es) 2014-10-31
EP2970196A4 (en) 2016-08-17
SG11201507320QA (en) 2015-10-29
IL241060B (en) 2021-09-30
JP2019011373A (ja) 2019-01-24
TWI695830B (zh) 2020-06-11
JP6690861B2 (ja) 2020-04-28
EA201591432A1 (ru) 2015-12-30
AU2018260808A1 (en) 2018-11-22
EA034922B1 (ru) 2020-04-07
JP2016516696A (ja) 2016-06-09
US20160083343A1 (en) 2016-03-24
AU2018260808B2 (en) 2020-03-26
AP2015008721A0 (en) 2015-09-30
US11053195B2 (en) 2021-07-06
ZA201703791B (en) 2022-08-31
CA2903220A1 (en) 2014-09-25
MX2015011445A (es) 2016-04-20
PE20161035A1 (es) 2016-11-13
TW201518274A (zh) 2015-05-16
AU2014237340A1 (en) 2015-09-17
JP2020105228A (ja) 2020-07-09
BR112015021985A2 (pt) 2017-07-18
BR112015021985B1 (pt) 2022-12-13
JP6426694B2 (ja) 2018-11-21
SA517382253B1 (ar) 2021-11-20
KR102280614B1 (ko) 2021-07-21
AU2020203882A1 (en) 2020-07-02
AU2014237340C1 (en) 2018-11-08
CA2903220C (en) 2023-01-24
WO2014150268A1 (en) 2014-09-25
EP2970196B1 (en) 2020-11-25
CN112500338A (zh) 2021-03-16
ES2852054T3 (es) 2021-09-10
MY191087A (en) 2022-05-30
US20190010121A1 (en) 2019-01-10
KR20150129725A (ko) 2015-11-20
IL241060A0 (en) 2015-11-30
EP2970196A1 (en) 2016-01-20
AU2014237340B2 (en) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515361026B1 (ar) مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين
JP7053900B2 (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
US10450269B1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3164130B1 (en) Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
SA515361021B1 (ar) مركبات واستخداماتها لتعديل الهيموجلوبين
CA2979504C (en) Benzimidazole derivatives as bromodomain inhibitors
ES2909634T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
EP3031799B1 (en) Aromatic compound
EA011161B1 (ru) 3- или 4-монозамещённые производные фенола и тиофенола, полезные в качестве h-лигандов
HU230422B1 (hu) N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
AU2020382827A1 (en) 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient CFTR activity
US20170114063A1 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
KR20200016891A (ko) Pde9 억제제의 제조 방법 및 사용 방법
CN109071418A (zh) 氨基酸衍生物的前药
EP3766883B1 (en) Imidaxopyrolone compound and application thereof
EP4201942A1 (en) Boracic acid compound
US20180265467A1 (en) Pyrazolidine derivatives and related compounds
TW202017927A (zh) 作爲RET激酶抑制劑的取代的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物
CN107428802B (zh) 环肽类化合物及其制备和用途
WO2023158725A1 (en) Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders
CN103450083A (zh) 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途