ES2252063T3 - Compuesto de quinuclidina y medicamento que comprende el compuesto como principio activo. - Google Patents

Compuesto de quinuclidina y medicamento que comprende el compuesto como principio activo.

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ES2252063T3 ES00962889T ES00962889T ES2252063T3 ES 2252063 T3 ES2252063 T3 ES 2252063T3 ES 00962889 T ES00962889 T ES 00962889T ES 00962889 T ES00962889 T ES 00962889T ES 2252063 T3 ES2252063 T3 ES 2252063T3
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Toshimi Okada
Nobuyuki Kurusu
Keigo Tanaka
Kazuki Miyazaki
Daisuke Shinmyo
Hiroyuki Sugumi
Hironori Ikuta
Hironobu Hiyoshi
Takao Saeki
Mamoru Yanagimachi
Masashi Ito
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal o un hidrato del mismo, en la que R1 representa (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo hidroxilo; HAr representa un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un grupo alquilo C1-6, grupo alquenilo C1-6 o grupo alquinilo C1-6, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C1-6, (2) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxino aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C1-6, (e) un grupo alcoxi(C1-6)- carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros.

Description

Compuesto de quinuclidina y medicamento que comprende el compuesto como principio activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, un procedimiento para prepararlo, un inhibidor de la enzima sintetizadora de escualeno, un inhibidor de la biosíntesis de colesterol y un inhibidor de la biosíntesis de triglicéridos, que contiene dicho nuevo compuesto, y también a una composición médica que los contiene. Más específicamente, la presente invención se refiere a agentes para prevenir y curar la hiperlipidemia incluyendo enfermedades de esclerosis arterial y enfermedades cardiacas isquémicas.
Técnica anterior
El colesterol es un esterol que es biosintetizado en todas las células animales excepto en los glóbulos rojos, y es un factor esencial para mantener las membranas plasmáticas y para crear hormonas esteroideas. El colesterol es liposoluble y existe como lipoproteína hipobárica (LDL), lipoproteína hiperbárica (HDL) y similares en la sangre. El LDL en la sangre se incorpora a las células a través de un aceptor en la superficie de las células y regenera el colesterol libre después de descomponerse. Esta es la ruta principal para incorporar el colesterol desde el exterior de las células. También se ha sabido que la enzima principal que participa en la biosíntesis de la proteína aceptora de LDL y el colesterol sufre retroalimentación de la concentración de colesterol que es el producto recogido. De esta forma, se mantiene el nivel de colesterol en las células y es controlado exquisitamente por el mecanismo de control de retroalimentación del aceptor de LDL y la enzima de tipo biosintético, basándose en un equilibrio entre la biosíntesis de la propia célula y la incorporación de LDL del exterior de una célula.
En los últimos años, se ha reconocido que el colesterol es el culpable principal de la hiperlipidemia y también el factor más peligroso que produce enfermedades de esclerosis arterial (p. ej., enfermedades coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades aórticas y enfermedades arteriales periféricas) y enfermedades cardiacas isquémicas (p. ej., angina de pecho e infarto cardiaco), dando lugar a un problema grave. La hiperlipidemia se define como aquella que muestra uno o más de los siguientes factores: el colesterol en la sangre es 220 mg/dl o más, los lípidos neutros son 150 mg/dl o más y el colesterol-lipoproteína hiperbárica (HDL) es menor que 35 mg/dl (Guía de la Sociedad Japonesa de Esclerosis Arterial), y es una enfermedad catastrófica que produce esclerosis arterial y similares. Una de las razones principales es un aumento del nivel de colesterol-LDL en la sangre (colesterolemia alta) y la deposición de colesterol en la pared interior de un vaso sanguíneo. En este momento, se cree que el tratamiento llevado a cabo para reducir el colesterol en el suero es eficaz para prevenir el desarrollo y avance de la esclerosis arterial y similares. Un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, especialmente un inhibidor de la enzima reductora 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) tal como la pravastatina ha dado buenos resultados como medicamento para reducir el colesterol en el suero en los últimos años, en lugar de los fármacos de tipo fibrato y las preparaciones de ácido nicotínico convencionales. La enzima reductora HMG-CoA inhibe de forma competitiva la enzima reductora HMG-CoA que es una enzima limitante de la velocidad de biosíntesis de colesterol en el hígado, para reducir la velocidad de biosíntesis de colesterol, de forma que aumenta la capacidad del hígado para sintetizar aceptores de LDL, con el resultado de que disminuye el LDL en el suero. Sin embargo, la inhibición de la producción de ácido mevalónico basada en la inhibición de la enzima reductora HMG-CoA afecta a la producción de isopreno incluyendo el ácido farnesil-difosfórico (FPP). Por lo tanto, se teme que influya, por ejemplo, en otras sustancias metabólicas, como la ubiquinona, dolicol, hemo A, ARNt de isopentilo, y prenilo-proteína, producidos a través del isopreno como producto intermedio sintético. Además, se han señalado riesgos de efectos secundarios tales como cataratas y miopatía.
La enzima sintetizadora de escualeno es una enzima unida a membrana de 47 kDa y cataliza de forma reductora la condensación de cabeza-cabeza de dos moléculas de FPP para sintetizar el escualeno, que es un producto intermedio para la síntesis del colesterol. En un sistema que biosintetiza colesterol, la enzima sintetizadora de escualeno esta situada corriente abajo de un sistema generador de la enzima reductora HMG-CoA e isopreno y por lo tanto, se considera que el inhibidor de la enzima sintetizadora de escualeno prácticamente no tiene efecto en otros sistemas metabólicos que no sean el colesterol, y por lo tanto se espera que actúe como un nuevo reductor de colesterol que resolverá los problemas relacionados con el inhibidor de la enzima reductora HMG-CoA. Un inhibidor de la enzima sintetizadora de escualeno que se publicó primero es un compuesto análogo al FPP y al escualeno. Sin embargo, estos compuestos análogos tienen una actividad inhibidora de la formación de prenilo-proteína y similares, además de la acción inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno, y es difícil dar uso práctico a estos compuestos análogos. Mientras tanto, se ha descrito recientemente que un cierto tipo de compuestos de feniletinilquinuclidina sustituida y compuestos de piridiniletinilquinuclidina sustituida son útiles como inhibidores de la enzima sintetizadora de escualeno, en los documentos JP-A 7-502283, 8-502731, 8-504803 (Patente de EE.UU. 5731323) y 8-509488. Sin embargo, hasta ahora no se ha creado un inhibidor de la enzima sintetizadora de escualeno que pueda producir un efecto como medicamento para la hiperlipidemia.
También se pueden citar los siguientes documentos: US 5714496, WO 94/14805, US 5135935, EP 0560604, WO 97/44339, WO 92/15579, WO 95/31458, WO 93/21183, WO 95/35295, US 5654315, JP 08269056, JP 08134067, Orjales y col., European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 34(5), páginas 415-422 y Brown y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, 1997, 7(5), páginas 597-600.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es buscar y encontrar un compuesto que tenga una actividad inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno y acción de disminución del colesterol más fuerte que los que se usan actualmente, y que sea útil como remedio para la hiperlipidemia.
Descripción de la invención
En vista de la situación anterior, los inventores de la presente invención han hecho estudios serios y como resultado han encontrado que un compuesto de quinuclidina específico y su sal, tienen una fuerte actividad sin precedentes inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno. Los inventores también han encontrado que estos compuestos y sus sales tienen una fuerte actividad inhibidora de la biosíntesis del colesterol, actividad inhibidora de la biosíntesis de triglicéridos y acción de disminución del colesterol en el suero y acción de disminución de triglicéridos en el suero, basado en la actividad inhibidora de la síntesis de escualeno. Así se ha completado la presente invención. Un compuesto de acuerdo con la presente invención es útil como un remedio para la hiperlipidemia.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a:
(1) un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal o un hidrato del mismo:
1
en la que
R^{1} representa (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo hidroxilo;
HAr representa un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino;
Ar representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección A, (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección B, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección F, (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección G, (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección H, (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección I, (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección J, (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en las siguientes Secciones K y M, (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4};
W es uno de (1) -CH_{2}-CH_{2}, (2) -CH=CH- y (3) -C\equivC-; y
\newpage
X es uno de un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, y -CO-, en los que las Secciones A, B, F, G, H, I, J, K y M son las siguientes:
Sección A
(1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxilo, (5) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (6) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo arilo C_{6-14}, grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros y un grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar halogenado o hidroxilado, (8) un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} que puede estar halogenado o hidroxilado, (9) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (10) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo
(EtO)_{2}PO-, (16) grupo acetilo, (17) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidrocarburo C_{1-6}, un grupo mono-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (18) un grupo amino que puede estar sustituido con grupo hidrocarburo C_{1-6}, (19) un grupo hidrocarburo C_{1-6}-grupo tio que puede estar hidroxilado o halogenado, y (20) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6};
Sección B
(1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (6) un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (7) un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcanoilo C_{1-6} y un grupo hidrocarburo C_{1-6}, (9) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado y halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (16) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (17) la fórmula (EtO)_{2}PO- y (18) grupo acetilo;
Sección F
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o grupo cicloalquenilo C_{3-8}, que puede estar hidroxilado o halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que pueden estar hidroxilados o halogenados, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8} que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, un grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{6-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros;
Sección G
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, y (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6};
Sección H
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8} que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{5-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros;
Sección I
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{3-8}, grupo alquenilo C_{3-8} o grupo alquinilo C_{3-8}, que pueden estar halogenados (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado y (6) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado;
Sección J
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, grupo alquenil-sulfonilo C_{1-6} o grupo alquinil-sulfonilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (4) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (8) grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (9) un grupo alcanoilamino C_{1-7}, (10) un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, (11) un grupo alquenil(C_{1-6})-carbamoilo, (12) un grupo alquinil(C_{1-6})-carbamoilo, y (13) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6};
Sección K
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6} que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo tioalquilo C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6} que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino;
Sección M
(1) grupo hidroxilo, (2) átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6} que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (13) un grupo oxo.
(2) un compuesto de acuerdo con (1), en el que R^{1} es un grupo hidroxilo,
(3) un compuesto de acuerdo con (1) o (2), en el que X es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CO-,
(4) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(3), en el que HAr puede estar sustituido, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un grupo alquilo C_{1-6} y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}, (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, y (d) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (4) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) átomo de halógeno, (c) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6} y (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con (a) un átomo de halógeno o (b) un grupo alcoxi C_{1-6},
(5) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(4), en el que HAr es un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un anillo de benceno, que puede estar sustituido con un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (2) un anillo de piridina, (3) un anillo de pirimidina, (4) un anillo de piridazina, (5) un anillo de pirazina, (6) un anillo de tiofeno, (7) un anillo de piperidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (8) un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un anillo de pirrolidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (10) un anillo de piperidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (11) un anillo de piperazina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (12) un anillo de pirrolidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un anillo de morfolina, (14) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y (15) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6},
(6) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(5), en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina, un anillo de indol, un anillo de quinolina, un anillo de tiofeno o un anillo de benzotiofeno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos como se ha definido en (1),
(7) un compuesto de acuerdo con (6), en el que HAr puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un grupo alquilo C_{1-6} y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}, (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, y (d) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (4) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con (a) un átomo de halógeno o (b) un grupo alcoxi C_{1-6},
(8) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(7), en el que Ar es un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6} y (c) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidrocarburo C_{1-6}, un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, y un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (3) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (4) un grupo mono(alquilo C_{1-6})-amino, (5) un grupo di-(alquilo C_{1-6})-amino y (6) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, que puede estar halogenado,
(9) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(8), en el que Ar es un anillo de benceno o un anillo de piridina que puede estar sustituido como se define en (1),
(10) un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1)-(9), en el que X es -CH_{2}- y Ar es un anillo de benceno,
(11) un compuesto de acuerdo con (1), representado por la siguiente fórmula:
2
en la que
HAr representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino y (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi (C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino y (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino;
Ar representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección A como se ha definido antes en (1), (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección B como se ha definido antes en (1), (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección F como se ha definido antes en (1), (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección G como se ha definido antes en (1), (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección H como se ha definido antes en (1), (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección I como se ha definido antes en (1), (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección J como se ha definido antes en (1), (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido como se ha definido en las Secciones K y M como se han definido antes en (1), (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4}; y
X es uno de un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, y -CO-.
(12) un compuesto de acuerdo con (11), en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, o un anillo de piridazina, que puede estar sustituido, además de con un sustituyente -X-Ar, con uno o más grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, (2) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10};
Ar es un anillo de benceno o anillo de piridina, que puede estar halogenado; y
X es -CH_{2}-,
(13) un compuesto de acuerdo con (11), en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridazina, que pueden estar sustituidos, además de con un sustituyente -X-Ar, con un grupo seleccionado de (1) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, (2) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}) y (3) un grupo alcoxi (C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-amino;
Ar es un anillo de benceno o piridina opcionalmente halogenado; y
X es -CH_{2}-,
(14) un compuesto de acuerdo con (11), en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridazina, que pueden estar sustituidos, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un anillo de benceno que puede estar sustituido con un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (2) un anillo de piridina, (3) un anillo de pirimidina, (4) un anillo de piridazina, (5) un anillo de pirazina, (6) un anillo de tiofeno, (7) un anillo de piperidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (8) un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un anillo de pirrolidina, que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (10) un anillo de piperidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (11) un anillo de piperazina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (12) un anillo de pirrolidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un anillo de morfolina, (14) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (15) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6};
Ar es un anillo de benceno o piridina, que pueden estar halogenados; y
X es -CH_{2}-,
(15) un compuesto de acuerdo con (1), en el que el compuesto es uno de los siguientes:
3-(4-bencil-2-fenil-5-pirimidil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(2-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(2-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(3-bencil-5-fenil-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-piridil) -2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(4-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(3-bencil-5-pirazil-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-oxobutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-hidroxibutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-metoxipropilamino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(2-metoxietiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-metoxipropiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2 -bencil-6-(4-piridil)-3-piridil] etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(2-bencil-6-pirazil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(2-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(4-bencil-2-pirazil-5-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(4-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(2-metoxietoxi)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(2-bencil-6-morfolino-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-[4-metoxipiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(2-metoxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3S)-3-[2-bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-fluoropropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-(2-bencil-6-(1,3-dioxolan-2-il)metiloxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-hidroxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-[3-(N-(terc-butoxicarbonil)alaniloxi]propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3S,4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-cloro-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-bromo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-(2-bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-cloro-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3R)-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(1,4-dioxen-2-il)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol; y
(3R)-3-[4-bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol,
(16) un procedimiento para producir un compuesto de quinuclidina (IV) representado por la siguiente fórmula:
3
una sal o un hidrato del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto heterocíclico aromático (II) representado por la siguiente fórmula:
4
con un compuesto de quinuclidina (III) representado por la siguiente fórmula:
5
en presencia de un catalizador de Pd, una sal de cobre y una base,
en el que A^{1} y A^{3} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa o 1) un átomo de carbono opcionalmente sustituido, o 2) un heteroátomo;
A^{2} representa 1) un átomo de carbono opcionalmente sustituido, 2) un heteroátomo o 3) un enlace sencillo;
L representa un grupo saliente;
a y b son diferentes entre sí y cada uno representa
1) un grupo -X-Ar (en el que X representa (1) un enlace sencillo; (2) una cadena de alquileno C_{1-6} como se ha definido en la Sección A de la descripción; (3) una cadena de alquenileno C_{2-6} opcionalmente sustituida como se ha definido en la Sección A de la descripción; (4) una cadena de alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituida como se ha definido en la Sección A de la descripción en (1); (5) una fórmula -Q- (en la que Q representa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, CO o N(R^{2}) (en el que R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6})); (6) -NH-CO-; (7) -CO-NH-; (8) -NH-CH_{2}-; (9) -CH_{2}-NH-; (10) -CH_{2}-CO-; (11) -CO-CH_{2}-; (12) -NH-S(O)_{m}-; (13) -S(O)_{m}-NH-; (14) -CH_{2}-S(O)_{m}-; (15)-S(O)_{m}-CH_{2}- (en el que m indica 0, 1 ó 2); o (16) -(CH_{2})_{n}-O- (en el que n indica un número entero de 1 a 6) y Ar representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección A como se ha definido en (1), (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección B como se ha definido en (1); (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección F como se ha definido antes en (1), (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección G como se ha definido en (1), (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección H como se ha definido en (1), (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección I como se ha definido en (1), (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección J como se ha definido en (1), (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido como se ha definido en las Secciones K y M como se han definido en (1), (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4}); o
2) cualquier grupo seleccionado de (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo hidroxilo; (3) un grupo tiol; (4) un grupo nitro; (5) un grupo nitrilo; (6) un grupo hidrocarburo C_{1-6} lineal opcionalmente sustituido; (7) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} opcionalmente sustituido; (8) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido; (9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; (10) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido; (11) un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; (12) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} opcionalmente sustituido; (13) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} lineal opcionalmente sustituido; (14) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} opcionalmente sustituido; (15) un grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido; (16) un grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; (17) un grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido; (18) un grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido; (19) un grupo amino opcionalmente sustituido; (20) un grupo azida; (21) grupo guanidino; (22) grupo carbamida; (23) grupo formilo; (24) un grupo imidoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; (25) un grupo carbonilo sustituido; (26) un grupo carbonil-oxi sustituido; (27) un grupo carboxilo que puede formar una sal; (28) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; (29) un grupo alquilendioxi C_{1-4} opcionalmente sustituido; (30) un grupo sulfinilo opcionalmente sustituido; y (31) un grupo sulfonilo opcionalmente
sustituido; y
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
(17) un procedimiento para producir un compuesto de quinuclidina (VI) representado por la siguiente fórmula, una sal o un hidrato del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de quinuclidina (V) representado por la siguiente fórmula:
7
con un compuesto cíclico aromático representado por la siguiente fórmula:
Ar-M
en presencia de un catalizador de Pd,
en el que A^{1}, A^{2}, A^{3}, a, Ar, R^{1} y L tienen los mismos significados definidos en (16),
y M representa un átomo de metal,
(18) un procedimiento para producir un compuesto de quinuclidina (VIII) representado por la siguiente fórmula o una sal o hidrato del mismo:
8
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de quinuclidina (VII) representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9
con un compuesto cíclico aromático representado por la siguiente fórmula:
Ar-L
en presencia de un catalizador de Pd,
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3}, a, Ar, R^{1}, M y L tienen los mismos significados definidos en (17),
(19) una composición médica que comprende un compuesto (I) como se ha definido en (1), y
(20) uso de un compuesto como se ha definido en (1) o una sal o hidrato del mismo, para producir un agente para prevenir o curar la hiperlipidemia, enfermedades de esclerosis arterial, enfermedades isquémicas cardiacas, hipertensión, enfermedades coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades aórticas, enfermedades arteriales periféricas, angina de pecho, síndromes coronarios agudos o infarto cardiaco.
En la memoria descriptiva de la presente invención, existe el caso en el que la fórmula estructural de un compuesto representa un isómero definido. Sin embargo, la presente invención incluye isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros, y no está limitada por la descripción de la fórmula ilustrada por conveniencia.
Las definiciones de los términos usados en la memoria descriptiva de la presente invención se explicarán a continuación.
En la memoria descriptiva de la presente invención, el grupo representado por R^{1} en la fórmula (I) anterior significa átomo de hidrógeno o grupo hidroxilo y preferiblemente grupo hidroxilo.
En la memoria descriptiva de la presente invención, el "heterociclo aromático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos" representado por HAR en la fórmula (I) antes mencionada, es preferiblemente, por ejemplo, un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados opcionalmente de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno y puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, y más preferiblemente, un heterociclo aromático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) átomo de halógeno, (2) grupo hidroxilo, (3) grupo tiol, (4) grupo nitro, (5) grupo nitrilo, (6) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (7) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido, (8) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido, (11) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido, (12) un grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido, (13) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (14) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido, (15) un grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (16) un grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (17) un grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (18) un grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (19) un grupo amino, que puede estar sustituido, (20) grupo azida, (21) grupo guanidino, (22) grupo carbamida, (23) grupo formilo, (24) un grupo imidoilo C_{1-6} que puede estar sustituido, (25) un grupo carbonilo, que está sustituido, (26) un grupo carbonil-oxi, que está sustituido, (27) un grupo carboxi que puede formar una sal, (28) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido, (29) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido, (30) un grupo sulfinilo que puede estar sustituido y (31) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido.
En la definición antes mencionada de HAr, el "heterociclo aromático" significa heterociclos aromáticos de tipo monocíclico, tipo bicíclico, o tipo tricíclico. Sus ejemplos incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno. Específicamente, heterociclos aromáticos que contienen dos o más átomos diferentes seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tales como heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno, por ejemplo, anillo de pirrol, anillo de piridina, anillo de piridona, anillo de piridazina, anillo de pirimidina, anillo de pirazina, anillo de pirazol, anillo de imidazol, anillo de indol, anillo de isoindolilo, anillo de indolizina, anillo de purina, anillo de indazol, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina, anillo de quinolizina, anillo de ftalazina, anillo de naftiridina, anillo de quinoxalina, anillo de quinazolina, anillo de cinolina, anillo de pteridina, anillo de imidazotriazina, anillo de pirazinopiridazina, anillo de acridina, anillo de fenantridina, anillo de carbazol, anillo de carbazolina, anillo de perimidina, anillo de fenantrolina y anillo de fenarsina; heterociclos aromáticos que contienen azufre, por ejemplo un anillo de tiofeno y anillo de benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno, por ejemplo, un anillo de furano, anillo de pirano, anillo de ciclopentapirano, anillo de benzofurano, anillo de isobenzofurano; anillo de tiazol, anillo de isotiazol, anillo de benzotiazol, anillo de benzotiadiazol, anillo de fenotiazina, anillo de isoxazol, anillo de furazano, anillo de fenoxazina, anillo de pirazoloxazol, anillo de imidazotiazol, anillo de tienofurano, anillo de furopirrol y anillo de piridoxazina. Como ejemplos preferibles de los mismos se dan, anillo de pirrol, anillo de piridina, anillo de piridona, anillo de pirimidina, anillo de imidazol, anillo de indol, anillo de quinolina, anillo de isoquinolina, anillo de quinolizina, anillo de ftalazina, anillo de naftiridina, anillo de quinazolina, anillo de acridina, anillo de fenarsina, anillo de tiofeno, anillo de benzotiofeno, anillo de furano, anillo de pirano, anillo de benzofurano, anillo de tiazol, anillo de benzotiazol y anillo de fenotiazina. Como ejemplos más preferibles de los mismos se dan anillo de pirrol, anillo de piridina, anillo de tiofeno, anillo de benzotiofeno, anillo de tiazol y anillo de benzotiazol.
En la definición anterior, el "átomo de halógeno" significa átomos de halógeno tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, y preferiblemente es átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo.
El "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}" en el "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como el sustituyente de HAr, significa "un grupo alquilo C_{1-6}", "un grupo alquenilo C_{2-6}" y un "grupo alquinilo C_{2-6}". Como el "grupo alquilo C_{1-6}", se prefieren, por ejemplo, grupos alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo sec-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo sec-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo i-pentilo, grupo sec-pentilo, grupo t-pentilo, grupo n-hexilo, grupo i-hexilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 1-metil-2-etilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, grupo 1,1,2-trietilpropilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 2-etilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 2-metilpentilo y grupo 3-metilpentilo. Como el grupo "alquenilo C_{2-6}" se prefieren grupos alquenilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada tales como grupo vinilo, grupo alilo, grupo isopropenilo, grupo 1-propen-2-ilo, grupo 1-buten-1-ilo, grupo 1-buten-2-ilo, grupo 1-buten-3-ilo, grupo 2-buten-1-ilo y grupo 2-buten-2-ilo. Como el "grupo alquinilo C_{2-6}" son preferibles el grupo etinilo, grupo propinilo, grupo butinilo, grupo pentinilo y grupo hexinilo. También, la expresión "puede estar sustituido" implica que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: (1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxilo, (5) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados; (6) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo arilo C_{6-14}, grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros, y un grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, que puede estar halogenado o hidroxilado, (8) un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8}, que puede estar halogenado o hidroxilado, (9) un grupo alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, (10) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo (EtO)_{2}PO-, (16) grupo acetilo, (17) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidrocarburo C_{1-6}, un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino y un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (18) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6}, (19) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, y (20) un grupo carbamoilo, que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6}.
Un "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" es preferiblemente un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo cicloalquilo C_{1-6}, (5) un grupo alcoxi C_{1-6}, (6) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}), (7) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (8) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo; (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcanoilo (C_{1-6}), (11) un grupo alcanoil-oxi C_{1-6}, (12) un grupo alcanoiloxi(C_{1-6})-alcanoilo(C_{1-6}), (13) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, (14) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) grupo carboxilo, (16) (EtO)_{2}PO-, (17) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, y más preferiblemente un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} sustituido, tal como (1) grupos hidrocarburo de cadena C_{1-6} no sustituidos tales como grupo etilo, grupo propilo y grupo 2-propen-1-ilo, (2) grupos hidrocarburo de cadena C_{2-6} sustituidos con un grupo hidrocarburo aromático C_{6-14} tal como grupo fenilo, (3) grupos hidrocarburo de cadena C_{1-6} sustituidos con un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros tal como grupo piridilo, y (4) grupos hidrocarburo de cadena C_{1-6} sustituidos tales como grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}-alcoxi(C_{1-6}).
En la definición antes mencionada, por ejemplo, el "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar halogenado" significa que cualquiera de los carbonos del "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}" puede estar sustituido con un átomo de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo trifluorometilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 1,2-dicloroetilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 3-bromopropilo, grupo 3,3,3-trifluoropropilo, grupo 4-clorobutilo, grupo 1,1-dimetil-3-cloroetilo, grupo 2,2-dimetil-4-bromobutilo y grupo 3-cloro-2-propenilo. También, el "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado" significa que cualquiera de los carbonos del "grupo alcoxi C_{1-6}" puede estar sustituido con un átomo de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo trifluorometoxi, grupo 2-cloroetoxi, grupo 1,2-dicloroetoxi, grupo 2-bromoetoxi, grupo 3-bromopropiloxi, grupo 3,3,3-trifluoropropiloxi, grupo 4-clorobutiloxi, grupo 1,1-dimetil-3-cloroetoxi, y grupo 2,2-dimetil-4-bromobutiloxi.
El "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8}" en el "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" que se da como sustituyente de HAr significa un "grupo cicloalquilo C_{3-8}", un "grupo cicloalquenilo C_{3-8}" y similares. Como el "grupo cicloalquilo C_{3-8}", son preferibles grupos cicloalquilo de 3 a 8 miembros tales como grupo ciclopropanilo, grupo ciclobutanilo, grupo ciclopentanilo, grupo ciclohexanilo, y grupo cicloheptanilo. Como el "grupo cicloalquenilo C_{3-8}", son preferibles grupos cicloalquenilo de 3 a 8 miembros, tales como grupo ciclopropenilo, grupo ciclobutenilo, grupo ciclopentenilo, grupo ciclohexenilo y grupo cicoheptenilo. También, la expresión "puede estar sustituido" implica que el "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8}" anterior puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: - (1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxi, (5) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede esta halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (6) un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (7) un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcanoilo C_{1-6} y un grupo hidrocarburo C_{1-6}, (9) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado y halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (16) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (17) la fórmula (EtO)_{2}PO- y (18) grupo acetilo.
Hay que indicar que en la memoria descriptiva de la presente invención, el "grupo hidrocarburo" mostrado en la fórmula (I) implica tanto el "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}" como el "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8}" que tienen las mismas definiciones de antes.
Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14}" en el "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido" que se da como el sustituyente de HAr incluyen grupo fenilo, grupo pentalenilo, grupo indenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo benzociclooctenilo y grupo fenantrenilo. Entre estos grupos, son más preferibles un grupo fenilo y grupo naftilo. También, la expresión "puede estar sustituido" implica que el "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14}" anterior puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: - (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo alquenilsulfonilo C_{1-6} o un grupo alquinilsulfonilo C_{1-6} que pueden estar halogenados, (4) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (8) un grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (9) un grupo alcanoilamino C_{1-7}, (10) un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, (11) un grupo alquenil(C_{1-6})-carbamoilo, (12) un grupo alquinil(C_{1-6})-carbamoilo, y (13) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6}. Los ejemplos preferidos del "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que está sustituido" incluyen grupos fenilo convertidos en nitrilo, grupos fenilo halogenados, grupos fenilo sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6} tal como un grupo etilo, grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} tal como grupo metoxi, grupo fenilo sustituido con un grupo alquilendioxi tal como grupo 2,4-metilendioxi y grupo fenilo sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino tal como grupo dimetilamino.
Hay que indicar que, en la presente invención, el "grupo arilo C_{6-14}" mostrado en la fórmula (I) tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14}" mencionado antes, y excluye grupos heterocíclicos aromáticos.
El "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" que se da como sustituyente de HAr significa un heterociclo aromático que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo pirrolilo, grupo piridinilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo tiazolilo y grupo oxazolilo. También la expresión "puede estar sustituido" significa que el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" mencionado antes puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino. Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros sustituido" incluyen heterociclos aromáticos convertidos en nitrilos, heterociclos aromáticos sustituidos con un grupo alquilo C_{1-6}, heterociclos aromáticos sustituidos con un grupo alcoxi C_{1-6}, heterociclos aromáticos sustituidos con un grupo alcoxi (C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), heterociclos aromáticos sustituidos con un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino y heterociclos aromáticos sustituidos con un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino.
En la memoria descriptiva de la presente invención, el "grupo arilo C_{6}-C_{14}" mostrado en la fórmula (I) tiene el mismo significado que el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" mencionado antes.
Hay que indicar que en la memoria descriptiva de la presente invención, el "anillo aromático" mostrado en la fórmula (I) implica todos los anillos que tienen el mismo significado que el "anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14}" y el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" mencionados antes.
El "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros" en el "grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido" que se da como sustituyente de HAr, significa un anillo que tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8}" mencionado, y en el que de 1 a 4 átomos de carbono están sustituidos por un átomo seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, y átomo de azufre, y también significa que incluye un anillo condensado insaturado. Los ejemplos específicos preferidos de los mismos incluyen grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolidinilo, grupo morfolinilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo azetidinilo, grupo oxetanilo, grupo oxatiolanilo, ftalimida y succinimida. Los ejemplos más preferibles incluyen grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo y grupo morfolinilo. También, la expresión "puede estar sustituido" significa que el "grupo heterocíclico aromático de 4 a 10 miembros" mencionado antes puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquil-tio C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (13) un grupo oxo que forma grupo carbonilo, grupo N-óxido, grupo sulfóxido o grupo sulfónico.
Hay que indicar que en la memoria descriptiva de la presente invención, el "heterociclo" mostrado en la fórmula (I) implica que tanto el "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros" como el "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros" tienen las mismas definiciones de antes.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" en el "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr significa el "grupo alcoxi" que corresponde al "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}" en la definición mencionada. Los ejemplos preferibles de los mismos incluyen grupos alquil-oxi C_{1-6} tales como grupo metoxi, grupo etoxilo, grupo n-propoxi, grupo i-propoxi, grupo sec-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo sec-butoxi, grupo t-butoxi, grupo n-pentoxi, grupo i-pentoxi, grupo sec-pentoxi, grupo t-pentoxi, grupo n-hexoxi, grupo i-hexoxi, grupo 1,2-dimetilpropoxi, grupo 2-etilpropoxi, grupo 1-metil-2-etilpropoxi, grupo 1-etil-2-metilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1,2-trimetilpropoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 2-etilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2-metilpentoxi y grupo 3-metilpentoxi; grupos alquenil-oxi C_{2-6} tales como grupo viniloxi, grupo aliloxi, grupo isopropoxilo, grupo 1-propenil-2-oxi, grupo 1-butenil-1-oxi, grupo 1-butenil-2-oxi, grupo 1-butenil-3-oxi, grupo 2-butenil-1-oxi, grupo 2-butenil-1-oxi y grupo 2-butenil-2-oxi; y grupos alquinil-oxi C_{2-6} tales como grupo etiniloxi, grupo propiniloxi, grupo butiniloxi, grupo pentiniloxi y grupo hexiniloxi. La expresión ``puede estar sustituido significa que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de: - (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o grupo cicloalquenilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6}, que puede estar hidroxilado o halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8}, que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8,} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{6-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6}, que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros. Los ejemplos preferibles del "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido" incluyen un grupo alcoxi C_{1-6} que está hidroxilado, un grupo alcoxi C_{1-6} que está halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxi-cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo heterociclo-oxi no aromático, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}), un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un grupo heterocíclico no aromático y un grupo alcoxi C_{1-6} que está formil-aminado.
El "grupo cicloalcoxi C_{3-8}" en el "grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr significa el "grupo cicloalcoxi" que corresponde al "grupo hidrocarburo cíclico C_{1-6}" en la definición anterior. Los ejemplos preferibles de los mismos incluyen grupos cicloalquiloxi C_{3-8} tales como grupo ciclopropiloxi, grupo ciclobutiloxi, grupo ciclopentiloxi y grupo ciclohexiloxi y grupos cicloalqueniloxi C_{3-8} tales como grupo ciclopropeniloxi, grupo ciclobuteniloxi, grupo ciclopenteniloxi y grupo ciclohexeniloxi. También, la expresión "puede estar sustituido" significa que el grupo alcoxi C_{3-8} mencionado puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: - (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, y un grupo alcanoilo C_{1-6}, y (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}. Son preferibles un grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y similares.
El "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6}" en el "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr significa el "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6}" que corresponde al "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6}" en la definición anterior, es decir, un "grupo alquil-tio C_{1-6}", "grupo alquenil-tio C_{1-6}" y "grupo alquiniltio C_{1-6}". Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo i-propiltio, grupo sec-propiltio, grupo n-butiltio, grupo i-butiltio, grupo sec-butiltio, grupo t-butiltio, grupo 1,2-dimetilpropiltio, grupo 2-etilpropiltio, grupo 1,1-dimetilbutiltio, grupo 2,2-dimetilbutiltio, grupo 2-etilbutiltio, grupo 1,3-dimetilbutiltio, grupo isopropeniltio, grupo etiniltio y grupo propiniltio. También, la expresión "puede estar sustituido" implica que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: - (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8}, que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8,} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{6-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6}, que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros. El "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" preferiblemente es un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6}, que puede estar hidroxilado, un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6}, que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y similares.
El "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8}" en el "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr significa el "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{1-6}" que corresponde al "grupo hidrocarburo cíclico C_{1-6}" en la definición anterior, es decir, un "grupo cicloalquil-tio C_{1-6}", "grupo alquenil-tio cíclico C_{1-6}". Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo ciclopropaniltio, grupo ciclobutaniltio, grupo ciclohexaniltio, grupo ciclopropeniltio, grupo ciclobuteniltio, grupo ciclopenteniltio y grupo ciclohexeniltio. El "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" preferiblemente es un "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8}" sustituido con uno o dos grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{3-8}, grupo alquenilo C_{3-8} o grupo alquinilo C_{3-8}, que pueden estar halogenados, (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, y (6) un grupo alcanoilo C_{1-6}, que puede estar halogenado.
El "grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14}" en el "grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14}" que puede estar sustituido dado como sustituyente de HAr significa el "grupo hidrocarburo-oxi cíclico C_{1-6}" que corresponde al "grupo hidrocarburo aromático C_{6-14}" en la definición anterior. Por ejemplo, son preferibles el grupo feniloxi, grupo pentaleniloxi y grupo naftiloxi. Como "grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14} que puede estar sustituido", es preferible un "grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14}" que está sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, grupo alquenil-sulfonilo C_{1-6} o grupo alquinil-sulfonilo C_{1-6}, que puede estar halogenado, (4) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6}, que puede estar halogenado, (6) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6}, que puede estar halogenado, (7) un grupo alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, (8) grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (9) un grupo alcanoilamino C_{1-7}, (10) un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, (11) un grupo alquenil (C_{1-6})-carbamoilo, (12) un grupo alquinil(C_{1-6})-carbamoilo, y (13) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6}.
Hay que indicar que en la memoria descriptiva de la presente invención, el "grupo ariloxi C_{6-14}" mostrado en la fórmula (I) tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14}" en la definición anterior.
El "grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" que se da como sustituyente de HAr significa un "grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros" que corresponde a un anillo que tiene el mismo significado que el "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros" y el "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros" en la definición mencionada. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un "grupo heterociclo-oxi aromático" tal como grupo pirroliloxi, grupo piridiniloxi, grupo piridaziniloxi, grupo pirimidiniloxi, grupo piraziniloxi y grupo tiazoliloxi; y un grupo heterociclo-oxi no aromático" tal como grupo pirrolidiniloxi, grupo pirroliniloxi, grupo piperidiniloxi, grupo piperaziniloxi, grupo imidazoliniloxi, grupo imidazolidiniloxi, grupo morfoliniloxi y grupo tetrahidropiraniloxi. Como "grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, es preferible un "grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros" que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquil-tio C_{1-6}, grupo alquenil-tio C_{1-6}, o grupo alquinil-tio, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino.
El "grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14}" en el "grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14}" que puede estar sustituido dado como sustituyente de HAr significa el "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{1-6}" que corresponde al "grupo hidrocarburo aromático C_{6-14}" en la definición anterior. Por ejemplo, son preferibles grupo feniltio, grupo pentaleniltio y grupo naftiltio. Como "grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14}" que puede estar sustituido, es preferible un "grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14}" que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, grupo alquenil-sulfonilo C_{1-6} o grupo alquinil-sulfonilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (4) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (8) un grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (9) un grupo alcanoilamino C_{1-7}, (10) un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, (11) un grupo alquenil (C_{1-6})-carbamoilo, (12) un grupo alquinil(C_{1-6})-carbamoilo y (13) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6}.
El "grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros" en el "grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" el cual se da como sustituyente de HAr significa un "grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros" que corresponde a un anillo que tiene el mismo significado que el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" y el "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros" en la definición mencionada. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un "grupo heterociclo-tio aromático" tales como grupo pirroliltio, grupo piridiniltio, grupo piridaziniltio, grupo pirimidiniltio, grupo piraziniltio y grupo tiazoliltio; y un "grupo heterociclo-tio no aromático" tal como grupo pirrolidiniltio, grupo pirroliniltio, grupo piperidiniltio, grupo piperaziniltio, grupo imidazoliniltio, grupo imidazolidiniltio y grupo morfoliniltio. También, como el "grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido", es preferible un "grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros" que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquil-tio C_{1-6}, grupo alquenil-tio C_{1-6}, o grupo alquinil-tio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (3) un grupo oxo.
El "grupo amino que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr significa un grupo amino representado por la fórmula -N(R^{3})R^{4} (en la que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es un grupo seleccionado de (1) un grupo heterocíclico aromático, (2) un grupo heterocíclico no aromático, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, o un grupo alcoxi C_{1-6}, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar halogenados, (5) un grupo carbonilo que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar halogenados, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo arilo C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático, (6) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático, (7) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{1-6}, un grupo alquinilo C_{1-6}, un grupo arilo C_{6-14} o un grupo heterocíclico aromático, y (8) un grupo sulfonilo que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}. También, (9) R^{3} y R^{4} se puede combinar y unir para formar un anillo de 3 a 10 miembros, y el grupo amino cíclico puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{1-6}, un grupo alquinilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} y un grupo alquilendioxi C_{1-6}). En un grupo amino, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, un grupo alcanoilo C_{1-6}, un grupo aril(C_{6-14})-carbonilo, un grupo heteroaril-carbonilo, un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, un grupo alquil(C_{6-14})-carbamoilo, un grupo aril(C_{6-14})-sulfonilo y un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros.
Dado como ejemplo del "grupo imidoilo C_{1-6}" en el "grupo imidoilo C_{1-6} que estar sustituido" dado como sustituyente de HAr, son el formimidoilo, hexanimidoilo y succinimidoilo. Como el "grupo imidoilo C_{1-6} que estar sustituido", es preferible un grupo imidoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
Los ejemplos del grupo "carbonilo sustituido" dado como sustituyente de HAr incluyen grupos carbonilo sustituidos con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6}, un grupo alquinilo C_{2-6}, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo arilo C_{6-14} y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros.
El "grupo carbonilo sustituido" en el "grupo carbonil-oxi sustituido" dado como sustituyente de HAr es un carbonilo que tiene el mismo significado que el "grupo carbonilo sustituido" en la definición mencionada. Los ejemplos del "grupo carbonil-oxi sustituido" incluyen un grupo alquil (C_{1-6})-carbonil-oxi, un grupo alquenil(C_{2-6})-carbonil-oxi, un grupo alquinil(C_{2-6})-carbonil-oxi, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-carboniloxi, un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonil-oxi, un grupo aril(C_{6-14})-carbonil-oxi y un grupo (heterociclo aromático de 5 a 14 miembros)-carbonil-oxi. Los ejemplos preferidos son un grupo alquil (C_{1-6})-carbonil-oxi, grupo alquenil(C_{2-6})-carbonil-oxi y grupo alquinil(C_{2-6})-carbonil-oxi.
Los ejemplos del "grupo carboxilo que puede formar una sal" dado como sustituyente de HAr incluyen sales de metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y calcio, sales de tetrametilamonio, sales de amonio cuaternario tales como sales de tetraetilamonio, sales de aminoácido tales como alginatos, aspartatos, glutamato y una sal de prolina, y otras betaínas con grupos amino en una molécula.
El "grupo carbamoilo que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr es, específicamente, grupos carbamoilo representados por la fórmula -CO-N(R^{5})R^{6} (en la que R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un grupo seleccionado de (1) átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C_{1-6}, (3) un grupo alquenilo C_{1-6}, (4) un grupo alquinilo C_{1-6}, (5) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, (6) un grupo cicloalquenilo C_{3-8}, (7) grupo cicloalquinilo C_{3-8}, (8) un grupo arilo C_{6-14} y (9) un grupo heterocíclico aromático, o (10) R^{5} y R^{6} se puede combinar y unir para formar un anillo de 3 a 8 miembros). Es preferible un grupo carbamoilo, en el que R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno es un grupo seleccionado de un grupo alquinilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo C_{6-14} que puede estar halogenado, etc.
Dados como ejemplos del "grupo alquilendioxi C_{1-4}" en el "grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr, son un grupo metilendioxi, grupo etilendioxi y grupo propilendioxi. Como el "grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido" es preferible un grupo alquilendioxi C_{3-4} que puede estar hidroxilado o halogenado.
Como "grupo sulfinilo que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr, es preferible un grupo sulfinilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (1) un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar halogenado, y (2) un grupo amino que puede estar mono o disustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar halogenado.
Como el "grupo sulfonilo que puede estar sustituido" dado como sustituyente de HAr, es preferible un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (1) un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar halogenado, y (2) un grupo amino que puede estar mono o disustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar halogenado.
La definición del "heterociclo aromático que puede estar sustituido" representado por HAr en la fórmula (I) es como se ha definido antes. Ejemplos preferibles del sustituyente del "heterociclo aromático" incluyen (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6} y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino y (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino y (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino. Los ejemplos más preferibles incluyen un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquenilo C_{2-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14}, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}), un grupo hidrocarburo aromático C_{6-14}, un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}.
Las expresiones "átomo de halógeno", "grupo hidrocarburo C_{1-6}", "grupo alquilo C_{1-6}", "grupo alquenilo C_{3-8}", "grupo alquinilo C_{3-8}", "grupo cicloalquilo C_{3-8}", "grupo cicloalquenilo C_{3-8}" "grupo cicloalquinilo C_{3-8}", "grupo hidrocarburo C_{6-14}", "grupo arilo C_{6-14}", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros", "grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros", "grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros", "grupo alcoxi C_{1-6}", "grupo cicloalcoxi C_{3-8}", "grupo cicloalquiloxi C_{3-8}", "grupo cicloalqueniloxi C_{3-8}", "grupo hidrocarburo-tio C_{1-6}", "grupo alquiltio C_{1-6}", "grupo alqueniltio C_{1-6}", "grupo alquiniltio C_{1-6}", "grupo cicloalquiltio C_{3-8}", "grupo cicloalqueniltio C_{3-8}", "grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo", "grupo alcanoilo C_{1-6}", "grupo alcanoiloxi C_{1-6}", "grupo carbamoilo", "grupo imidoilo C_{1-6}", "grupo carboxilo que puede formar una sal", "grupo alquilendioxi C_{1-4}", "grupo sulfonilo" y "grupo sulfinilo", los cuales se usan todos en las definiciones mencionadas antes relacionadas con los sustituyentes del heterociclo HAr aromático tienen los mismos significados definidos antes.
En la memoria descriptiva de la presente invención, el "anillo aromático" en el "anillo aromático que puede estar sustituido" representado por Ar en la fórmula (I) significa un anillo que tiene el mismo significado que el "anillo aromático" en la definición anterior. Por ejemplo, son preferibles anillo de benceno, un anillo de piridina y similares. Los ejemplos del "anillo aromático que puede estar sustituido" incluyen anillos aromáticos que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de (1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido, (6) un grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido, (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8}, (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido.
El "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como "grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" son preferibles un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar halogenado, y similares.
El "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como el "grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" son preferibles un grupo cicloalquilo C_{3-8} que puede estar halogenado, un grupo cicloalquenilo C_{3-8} que puede estar halogenado y similares.
El "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que el "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como "grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido" es preferible un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado y similares.
El "grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que el "grupo cicloalquilo C_{3-8} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como el "grupo cicloalcoxi C_{3-8} que puede estar sustituido", son preferibles un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar halogenado, un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} que puede estar halogenado y similares.
El "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como "grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido", son preferibles un grupo alquil-tio C_{1-6} que puede estar halogenado un grupo alquenil-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquinil-tio C_{1-6} que puede estar halogenado y similares.
El "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8}" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Como el "grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido", son preferibles un grupo cicloalquiltio C_{3-8} que puede estar halogenado, un grupo cicloalqueniltio C_{3-8} que puede estar halogenado y similares.
El "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido" y "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" que se dan como sustituyentes de Ar, significan grupos que tienen el mismo significado que el "grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido" y el "grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido" mostrado en las definiciones de HAr respectivamente.
El "grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}" dado como sustituyente de Ar significa un grupo amino monosustituido con un grupo alquilo C_{1-6} tal como grupo metilamino y grupo etilamino, y un grupo amino disustituido con un grupo alquilo C_{1-6} tal como grupo dimetilamino y grupo dietilamino. Además, el átomo de nitrógeno puede estar trisustituido con un grupo alquilo C_{1-6} para formar una sal de amonio.
El "grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido" dado como sustituyente de Ar significa un grupo que tiene el mismo significado que "grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido" mostrado en la definición de HAr. Por ejemplo, es preferible un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, etc.
Como se ha mencionado antes, el "anillo aromático que puede estar sustituido" representado por Ar en la fórmula (I) es como se ha definido. Los ejemplos preferibles de Ar incluyen un anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de pirazina, anillo de tiofeno y anillo de tiazol, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6} y similares.
En la memoria descriptiva de la presente invención, W en la fórmula (I) significa una cadena conectora en la que la cadena principal está constituida por dos o más átomos. Los ejemplos de los mismos incluyen preferiblemente una cadena representada por (1) -CH_{2}-CH_{2}- que puede estar sustituido, (2) -CH=CH- que puede estar sustituido, (3) -C=C-,
(4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH_{2}-, (7) -CH_{2}-NH-, (8) -CH_{2}-CO-, (9) -CO-CH_{2}-, (10) -NH-S(O)_{l}-, (11) -S
(O)_{l}-NH-, (12) -CH_{2}-S(O)_{l}- y (13) -S(O)_{l}-CH_{2}- (l indica 0, 1 ó 2), más preferiblemente (1) -CH_{2}-CH_{2}-, (2) -CH=CH- y (3) -C\equivC-, y además preferiblemente -C\equivC-.
En la memoria descriptiva de la presente invención, los ejemplos del grupo conector X en la fórmula (I) incluyen cadenas representadas por (1) un enlace sencillo, (2) una cadena de alquileno C_{1-6} que puede estar sustituida, (3) una cadena de alquenileno C_{2-6} que puede estar sustituida, (4) una cadena de alquinileno C_{2-6} que puede estar sustituida, (5) una fórmula -Q- (en la que Q representa átomo de oxígeno, átomo de azufre, CO o N(R^{2}) (en el que R^{2} representa un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6})), (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH_{2}-, (9) -CH_{2}-NH-, (10) -CH_{2}-CO-, (11) -CO-CH_{2}-, (12) -NH-S(O)_{m}-, (13) -S(O)_{m}-NH-, (14) -CH,-S(O)_{m}-, (15) – S(O)_{m}-CH_{2}- (en el que m indica 0, 1 ó 2) o (16) -(CH_{2})_{n}-O- (en el que n indica un número entero de 1 a 6). Aquí, la "cadena de alquileno C_{1-6}", la "cadena de alquenileno C_{1-6}" y la "cadena de alquinileno C_{1-6}" significan cadenas que corresponden a los grupos hidrocarburo C_{1-6} que tienen los mismos significados que el "grupo alquilo C_{1-6}", el "grupo alquenilo C_{1-6}" y el "grupo alquinilo C_{1-6}" en las definiciones anteriores. La cadena conectora X representa preferiblemente un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, -CO- o similares, y más preferiblemente un enlace sencillo, cadena de metileno, cadena de etileno o -CO-.
El grupo amino en el "grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo acilo" significa un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} que tiene el mismo significado que en la definición mencionada o un grupo acilo que tiene el mismo significado que en la definición anterior. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo N-formilamino, grupo N-acetilamino, grupo N-propionilamino, grupo N-pivaloilamino, grupo N-benzoilamino, grupo N-metil-N-formilamino, grupo N-metil-N-benzoilamino, grupo N-metilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo N-metil-N-etilamino, grupo N-(n-propil)amino, grupo N-(i-propil)amino y grupo N-(t-butil)amino.
El "grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}" es un grupo alcoxicarbonilo que corresponde al grupo alcoxi C_{1-6} en la definición anterior. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo i-propoxicarbonilo, grupo sec-propoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo i-butoxicarbonilo, grupo 1,2-dimetilpropoxicarbonilo y grupo 2-etilpropoxicarbonilo.
Las definiciones de R^{1}, HAr, Ar, W y X que se usan en la fórmula (I) se han descrito antes. Para exponer ejemplos más preferibles, como ejemplos de -X-Ar, se da un grupo bencilo (X = cadena de metileno; Ar = anillo de benceno) que puede estar sustituido, y como ejemplos de HAr, además de un sustituyente -X-Ar, un anillo de piridina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de pirazina, anillo de indol, anillo de quinolina, anillo de tiofeno o anillo de benzotiofeno, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un grupo alquilo C_{1-6}, y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}, (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4} y (d) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (4) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con (a) un átomo de halógeno y (b) un grupo alcoxi C_{1-6}. Más preferiblemente los ejemplos de HAr incluyen un anillo de piridina, anillo de pirimidina, anillo de piridazina, anillo de pirazina, anillo de indol, anillo de quinolina, anillo de tiofeno o anillo de benzotiofeno que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de (1) un anillo de benceno que puede estar sustituido con un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (2) anillo de piridina, (3) anillo de pirimidina, (4) anillo de piridazina, (5) anillo de pirazina, (6) anillo de tiofeno, (7) anillo de piperidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (8) un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un anillo de pirrolidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (10) un anillo de piperidina sustituido con grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (11) un anillo de piperazina sustituido con grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (12) un anillo de pirrolidina sustituido con grupo hidroxilo, y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) anillo de morfolina, (14) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (15) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6}.
Las sales en la presente invención en general significan sales farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen hidrohaluros tales como hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros; sales de ácido inorgánico tales como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos y bicarbonatos; carboxilatos orgánicos tales como acetatos, maleatos, tartratos y fumaratos; sulfonatos orgánicos tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos, benceno-sulfonatos y tolueno-sulfonatos; aminatos tales como alginatos, aspartatos y glutamatos; sales con aminas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de procaína, sales de piridio y sales de fenetilbencilamina; sales de metal alcalino tales como sales de sodio y sales de potasio; y sales de metal alcalinotérreo tales como sales de magnesio y sales de calcio.
Procedimiento general de preparación
Se consideran diferentes procedimientos como un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, y el compuesto se puede preparar por un procedimiento sintético orgánico habitual. Para exponer un procedimiento habitual, por ejemplo, se puede usar el siguiente procedimiento para preparar el compuesto.
Procedimiento de preparación 1
10
El procedimiento de preparación anterior es un procedimiento para preparar el compuesto (IV) de acuerdo con la invención de solicitud de patente de este caso, mediante acoplamiento entre sí de los compuestos heterocíclicos aromáticos (II) y (III). En la fórmula, A^{1}, A^{2} y A^{3} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno significa (1) un átomo de carbono que puede estar sustituido, o (2) un heteroátomo tal como átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno, en la que puede darse que A^{2} además signifique un enlace sencillo. Cuando A^{2} significa un enlace sencillo, el anillo al que pertenecen A^{1}, A^{2} y A^{3} es un anillo de 5 miembros. Aquí, en el caso en el que A^{1}, A^{2} y A^{3} representan respectivamente el "átomo de carbono que puede estar sustituido", la expresión "puede estar sustituido" significa que puede estar sustituido con el sustituyente mostrado en HAr definido antes. Específicamente, el átomo de carbono puede estar sustituido con un grupo seleccionado de (1) átomo de halógeno, (2) grupo hidroxilo, (3) grupo tiol, (4) grupo nitro, (5) grupo nitrilo, (6) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (7) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido, (8) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (9) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (10) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido, (11) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido, (12) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido, (13) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido, (14) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido, (15) un grupo hidrocarburo-oxi aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (16) un grupo heterociclo-oxi de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (17) un grupo hidrocarburo-tio aromático C_{6-14} que puede estar sustituido, (18) un grupo heterociclo-tio de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido, (19) un grupo amino que puede estar sustituido, (20) grupo azida, (21) grupo guanidino, (22) grupo carbamida, (23) grupo formilo, (24) un grupo imidoilo C_{1-6} que puede estar sustituido, (25) un grupo carbonilo que puede estar sustituido, (26) un grupo carbonil-oxi que puede estar sustituido, (27) un grupo carboxilo que puede formar una sal, (28) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido, (29) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar sustituido, (30) un grupo sulfinilo que puede estar sustituido y (31) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido. *L significa un grupo saliente y R^{1} significa átomo de hidrógeno o grupo hidroxilo, a y b significan respectivamente un grupo -X-Ar (en el que X y Ar tienen el mismo significado definido antes) y el sustituyente de HAr de la fórmula (I) descrito en la definición mencionada, o significan respectivamente el sustituyente HAr y grupo -X-Ar (en el que X y Ar tienen el mismo significado definido antes) de la fórmula (I) descritos en la definición anterior. El grupo saliente L puede ser cualquier grupo siempre que sea conocido como un grupo saliente en síntesis orgánica y no se impone limitación particular. Los ejemplos del mismo incluyen átomos de halógeno tales como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo; grupos acetoxi sustituidos o no sustituidos tales como grupo acetoxi y grupo trifluoroacetoxi; grupos sulfoniloxi sustituidos tales como grupo metanosulfoniloxi, grupo trifluorometanosulfoniloxi, grupo bencenosulfoniloxi y grupo p-toluenosulfoniloxi; y grupos fosforiloxi sustituidos tales como difenoxifosforiloxi. Entre estos grupos, son preferibles átomos de halógeno tales como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo y grupo trifluorometanosulfoniloxi. Como catalizador de paladio se puede usar, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en una cantidad de 0,0001 a 0,1 mol equivalentes. Por ejemplo, se puede usar de 0,0001 a 0,1 mol equivalentes de yoduro cuproso o cloruro cuproso como la sal de cobre, y por ejemplo, se puede usar de 1 a 5 equivalentes de trietilamina o N,N-diisopropiletilamina como base. Como disolvente, se usa N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción preferiblemente es de 0ºC a 140ºC.
Procedimiento de preparación 2
11
Procedimiento de preparación 3
12
Los procedimientos de preparación anteriores aseguran que se pueden preparar los compuestos (VI) y (VIII) de acuerdo con la presente invención. En la fórmula de la reacción, L y a tienen los mismos significados que los de la definición anterior. Por ejemplo, como L se puede usar átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o grupo trifluorometanosulfoniloxi. M significa un átomo de metal que puede tener un sustituyentes. Por ejemplo, es preferible tributilestaño o dihidroxiboro. Como catalizador de paladio, se puede usar, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en una cantidad de 0,0001 a 0,1 mol equivalentes. Los ejemplos de disolventes incluyen tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida, y N-metilpirrolidona. Se elige una temperatura de reacción en el intervalo de 50ºC a 150ºC. Cuando el metal M es boro, se usa una base inorgánica tal como carbonato sódico o una base orgánica tal como trietilamina como base. Como disolvente, también se usa un disolvente orgánico que contiene agua.
No se impone limitación particular en la forma de dosificación del compuesto de acuerdo con la presente invención, y es aceptable o la administración oral o administración parenteral de acuerdo con un procedimiento que se usa normalmente. El compuesto se puede preparar y administrar en preparaciones de un comprimido, polvo, gránulo, agente de cápsula, agente de jarabe, trociscos, inhalante, supositorio, inyección, pomada, pomada oftálmica, solución oftálmica, gotas nasales, gotas para el oído, cataplasma y loción. En la preparación de estas formas se pueden usar cargas, aglutinantes, lubricantes, colorantes, agentes de sabor, y si es necesario, estabilizantes, emulsionantes, agentes que promueven la absorción, tensioactivos, reguladores del pH, antisépticos y antioxidantes, etc., y se formulan con los componentes que se usan normalmente como materias primas de preparaciones medicinales para preparar un medicamento por un procedimiento habitual. Los ejemplos de estos componentes incluyen aceites animales o vegetales tales como aceite de soja, grasa de vaca y glicérido sintético; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites de ésteres tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores y alcohol de cetoestearilo y alcohol de behenilo; resinas de silicona; aceites de silicona; tensioactivos tales como éster de ácido graso y polioxietileno, éster de ácido graso y sorbitán, éster de ácido graso y glicerol, éster de ácido graso y poliexietilensorbitán, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado y copolímeros de bloques de polioxietileno/polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietil-celulosa, poli(ácido acrílico), polímeros de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metil-celulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihídricos tales como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y azúcar de caña; polvos inorgánicos tales como anhídrido del ácido silícico; silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; y agua purificada.
La medicina de acuerdo con la presente invención se administra a un paciente adulto con una dosis de generalmente aproximadamente 30 \mug a 10 g, preferiblemente 100 \mug a 5 g y más preferiblemente de 100 \mug a 100 mg en el caso de administración oral, y aproximadamente de 30 \mug a 1 g, preferiblemente 100 \mug a 500 mg y más preferiblemente 100 \mug a 30 mg en el caso de inyección en una a varias partes al día, aunque la dosis difiere dependiendo del grado de un síntoma, la edad, sexo, peso, forma de dosificación y tipo de enfermedad.
Las actividades bioquímicas del compuesto de acuerdo con la presente invención y los efectos (actividad de la enzima sintetizadora de escualeno, actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol y actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol y triglicéridos) del compuesto como medicamento se pueden evaluar con los siguientes procedimientos.
Ejemplo de ensayo 1
Medida de la actividad inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno usando un microsoma de hígado de rata
(I) La reacción se llevó a cabo a una escala de 500 \mul. Se mezclaron 200 \mul de una solución que contenía tris-ácido hidroclórico 125 mM (pH: 7,3), cloruro magnésico 2,5 mM, fluoruro potásico 5 mM y ácido fosfórico del dinucleótido de nicotinamidoadenina de tipo reducción 10 mM, 100 \mul de la solución de muestra con una concentración de 5 veces, 100 ml de agua destilada y 50 \mul de microsoma de hígado de rata de 0,4 a 1 mg/ml preparado por el siguiente procedimiento.
(II) La mezcla anterior se preincubó a 37ºC durante 10 minutos y después se añadieron 50 \mul de [^{3}H]-ácido farnesil-pirofosfórico 100 \muM (30 mCi/mmol, NEN) a la mezcla para iniciar la reacción. La reacción se continuó a 37ºC durante 10 minutos. Se añadió 1 ml de etanol a la mezcla resultante para terminar la reacción, y después se añadieron 1 ml de agua destilada y 3 ml de éter de petróleo a la solución de la reacción, la cual después se agitó durante 30 minutos. La fase de agua se separó de la fase de aceite, la fase de agua se congeló a -70ºC en hielo seco/metanol y se midió la actividad radiactiva de la fase orgánica usando un contador de centelleo de líquidos. O la fase orgánica se evaporó a sequedad usando nitrógeno gaseoso y el residuo se disolvió como marcador en 25 \mul de cloroformo que contenía escualeno, farnesol y colesterol. Esta muestra se aplicó como manchas puntuales sobre una placa de TCL (Merck) y se desarrolló usando heptano durante 15 a 20 minutos. Se cortó una banda de escualeno de la placa para medir la actividad radiactiva usando un contendor de centelleo de líquidos. Los datos se expresaron por una concentración (CI_{50}) a la cual se inhibió el 50% de la actividad radiactiva de un grupo de control.
Procedimiento para preparar un microsoma de hígado de rata
Las siguientes operaciones se llevaron a cabo todas en hielo y la centrifugación se realizó a 4ºC. Se extirpó el hígado de una rata macho Sprague-Dawley (en lo sucesivo denominada rata SD) (8 a 9 semanas de edad) y se perfusó con cloruro potásico al 1,15% para separar la sangre. Después, el hígado se picó usando un fórceps y el hígado picado se homogeneizó usando un homogeneizador de Teflón. La muestra resultante se centrifugó a 16000xg dos veces durante 15 minutos. El líquido sobrenadante se volvió a centrifugar a 105000xg durante 60 minutos. Se determinó que el depósito obtenido era una fracción de microsoma, la cual después se suspendió en una solución de tris-ácido hidroclórico 25 mM. Se midió cuantitativamente la concentración de proteína mediante un procedimiento Bradford y la concentración de proteína se ajustó a 20 mg/ml usando la misma solución. La solución resultante se almacenó a 70ºC.
Ejemplo de ensayo 2
Medida de la actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol en la rata
(I) Se crió una rata SD macho de calidad SPF (4 semanas de edad, SLC) durante más de una semana en una habituación con inversión de día y noche y se sometieron a un experimento hecho durante el día. Se administró (300 ml/animal) el compuesto disuelto en una solución de Tween 80 al 2% (5 ml/kg) a la rata usando una sonda oral. Después de una hora, se administró por vía intraabdominal una solución de [1-^{14}C]-ácido acético, sal de sodio (1,67-2,22 GBq/mmol, 37 MBq/ml, NEN) preparada por dilución de 1,85 MBq/ml usando solución salina fisiológica (300 \mul/animal). Después de una hora, la rata se anestesió mediante éter dietílico para llevar a cabo el desangramiento de la aorta abdominal. La sangre recogida se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos para preparar el plasma sanguíneo.
(II) Se añadieron 1 ml de KOH 4 N y 1 ml de etanol a 2 ml de plasma sanguíneo, el cual después se incubó a 65ºC durante una hora, y después se añadieron 3 ml de éter de petróleo. El plasma se agitó durante 30 minutos. Después la fase de agua se separó de la fase orgánica por centrifugación, se congeló a -80ºC y se midió la actividad radiactiva de la fase orgánica usando un contador de centelleo de líquidos. O la fase orgánica se evaporó a sequedad usando nitrógeno gaseoso y el residuo se disolvió como un marcador en 25 ml de cloroformo que contenía escualeno, farnesol y colesterol. Esta muestra se aplicó sobre una placa de TCL (Merck) y se desarrolló usando tolueno y éter isopropílico (1:1) durante 15 a 20 minutos. Se cortó una banda de colesterol de la placa para medir la actividad radiactiva usando un contendor de centelleo de líquidos. La actividad inhibidora de la biosíntesis del colesterol se expresó como una tasa de inhibición (%) respecto a un grupo de control.
Ejemplo de ensayo 3
Medida de las actividades inhibidoras de la biosíntesis de colesterol y triglicéridos en una célula de hígado de rata
Se aisló una célula de hígado de una rata SD macho de acuerdo con un procedimiento habitual (procedimiento de perfusión de colagenasa) y se sometió a un experimento.
Las células de hígado aisladas se pusieron en placa en una cantidad de 500 \mul cada pocillo en una placa de 24 pocillos recubierta de colágeno (densidad celular: 4x10^{5} célula/ml). Como solución de cultivo celular, se usó un medio de Williams (ajustado a pH 7,4) que contenía FCS al 10%, insulina 1 \muM, dexametasona 1 \muM, penicilina 100 unidades/ml y estreptomicina 100 mg/ml. Después de incubar las células de hígado en un incubador con CO_{2} durante 2 horas, se separaron las células no pegadas y las células de hígado se volvieron a incubar toda la noche.
Después de cambiar el medio de cultivo, se añadió la muestra diluida en DMSO al 10%-solución de cultivo celular al 90% a cada pocillo en una cantidad de 5 ml. Se añadió DMSO (concentración final: 0,1%) a un grupo de control. Se añadió sal de sodio de ácido [1-^{14}C]-acético (5 \muCi/pocillo) al medio 10 minutos y 4 horas después de añadir la muestra para medir la acción inhibidora de la síntesis de colesterol y para medir la acción inhibidora de la síntesis de triglicéridos, respectivamente, seguido de cultivo durante 2 horas adicionales.
Después de terminar el cultivo, se separó el líquido sobrenadante y las células se lavaron usando PBS (-) (solución salina tamponada con fosfato (sin Ca^{2+}, Mg^{2+})) dos veces. Se añadieron hexano/alcohol isopropílico (3:2, vol/vol) a las células y después las células se dejaron reposar durante 10 minutos para extraer los lípidos intracelulares. El extracto se transfirió a un tubo de vidrio y se desecó en una corriente de nitrógeno gaseoso. Además, el extracto desecado se lavó con 25 ml de éter de petróleo y después se disolvió en éter de petróleo que contenía los siguientes componentes: escualeno al 0,01%, colesterol libre al 0,3%, acetato de colesterol al 0,3%, trioleína al 0,1%, farnesol al 0,01% y lanosterol al 0,3%.
La solución resultante se aplicó como manchas puntuales en una placa de TLC para llevar a cabo una operación de aislamiento. La solución aplicada como manchas puntuales se desarrolló durante 10 minutos usando tolueno/éter isopropílico (1:1, vol/vol) como disolventes y durante 15 minutos adicionales usando heptano en lugar del disolvente anterior, después de secarlo usando aire.
Cuando se terminó el desarrollo, la placa de TLC se sometió a revelado de color con yodo. Después, se confirmó cada posición de colesterol libre y trioleína que se usaron como patrones, la imagen de la placa de TLC se transfirió a una placa de formación de imagen BAS 2000 (Fuji Film) mediante exposición llevada a cabo durante 16 horas. Esta imagen transferida se analizó usando un lector BAS 2000 IP y un analizador de imágenes II para medir las actividades radiactivas contenidas en las fracciones de colesterol y triglicéridos libres.
La actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol se expresó por una concentración (CI_{50}) a la cual se inhibía el 50% de la actividad radiactiva respecto al grupo de control y la actividad inhibidora de la biosíntesis de triglicéridos se expresó por una tasa de inhibición (%) respecto al grupo de control.
Los resultados del ensayo basados en el Ejemplo de ensayo 1 (medición de la actividad inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno usando un microsoma de hígado de rata), Ejemplo de ensayo 2 (medición de la actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol en una rata), y Ejemplo de ensayo 3 (medición de las actividades inhibidoras de la biosíntesis de colesterol y triglicéridos en una célula de hígado de rata) se muestran a continuación.
TABLA 1
Ejemplo Actividad inhibidora de la enzima sintetizadora de escualeno CI_{50} (\muM)
1 10
2 20
9 34
10 2
18 25
19 10
104 6,7
106 6,9
110 2,1
116 0,77
117 4,5
118 2,5
119 3,9
124 1,8
138 0,35
142 5
144 2,6
153 11
166 15
180 6,3
201 1,6 
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TABLA 2
Ejemplo Dosis (mg/kg) Inhibición de la actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol (%)
6 3 73
11 3 72
12 3 78
13 3 87
104 2 38
123 3 86
142 3 82
147 3 87
148 3 92
150 1 73
153 1 82
168 3 89
169 3 92
TABLA 3
Ejemplo Actividad inhibidora de la biosíntesis de colesterol CI_{50} (\muM)
116 0,072
117 0,079
118 0,075
120 0,075
124 0,081
138 0,014
148 0,16
149 0,59
153 0,055
179 0,13
186 0,069 
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TABLA 4
Ejemplo Inhibición de la actividad inhibidora de la biosíntesis de triglicéridos en una muestra 1 \muM
106 81
110 84
118 85
120 80
124 79
150 80
153 85
166 82
176 74
179 84
201 85
El compuesto de acuerdo con la presente invención es muy útil como inhibidor de la enzima sintetizadora de escualeno (Tabla 1) y en realidad también como inhibidor de la biosíntesis de colesterol (Tabla 2 y Tabla 3). Además, también es muy útil como un inhibidor de la síntesis de triglicéridos en forma de grasa neutra (Tabla 4). Por consiguiente, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil como agente de prevención y curación de una enfermedad en la que es eficaz la inhibición de la síntesis de escualeno, inhibición de la biosíntesis de colesterol o inhibición de la biosíntesis de triglicéridos. A partir de los resultados anteriores, el compuesto de acuerdo con la presente invención es útil como agente de prevención y curación para la hiperlipidemia y también como agente de prevención y curación para enfermedades de esclerosis arterial o enfermedades cardiacas isquémicas.
Ejemplos
La presente invención se explicará con más detalle y concretamente mediante los siguientes ejemplos, sin embargo, la presente invención no está limitada por estos. Las fórmulas estructurales de los compuestos en estos Ejemplos están listadas en las Tablas 5 a 10 mostradas a continuación.
Ejemplos de preparación
Ejemplo de preparación 1
Trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-piridilo a) 4-Benzoil-2-cloropiridina
Se suspendieron 102 g de ácido 2-cloronicotínico en 250 ml de benceno. Se le añadieron 50 ml de cloruro de tionilo, seguido de calentamiento a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se evaporó. El residuo se disolvió en 250 ml de benceno, seguido de la adición poco a poco de 200 g de cloruro de aluminio anhidro agitando en un baño de agua. Después de dejar la solución de la reacción como estaba toda la noche a temperatura ambiente, se le añadieron poco a poco 2 litros de agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 135 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 7,50-7,56 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J=0,8, 1,2Hz), 7,68(1H, t, J=8Hz), 7,81 (2H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, dd, J=0,8, 5,2Hz)
b) 4-benzoil-2-metoxipiridina
Mientras se calentaba a reflujo suave una solución de metóxido sódico en metanol al 28%, se le añadió gota a gota una mezcla de 135 g de 4-benzoil-2-cloropiridina y 150 ml de metanol en una hora, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas adicionales. Después de enfriar como estaba, la solución de reacción se filtró para separar los materiales insolubles y se separó el disolvente. Se añadió al residuo solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se separó el disolvente, para dar 130 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,00 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J=0,8, 1,2Hz), 7,16 (1H, dd, J=1,2, 5,2Hz), 7,50 (2H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, t, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,32 (1H, dd, J=0,8, 5,2Hz).
c) 4-(\alpha-Hidroxibencil)-2-metoxipiridina
Se añadieron poco a poco 9,4 g de borohidruro sódico a una mezcla de 130 g de 4-benzoil-2-metoxipiridina y 300 ml de metanol con agitación en un baño de hielo. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió la solución de la reacción a 1 litro de agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se separó el disolvente, para dar el compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,39 (1H, d, J=3Hz), 3,92 (3H, s),5,74 (1H, d, J=3Hz), 6,82 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=5Hz), 7,28-7,36 (5H, m), 8,08 (1H, d, J=5Hz).
d) 4-(\alpha-Acetoxibencil)-2-metoxipiridina
Una mezcla de 104 g de 4-(\alpha-hidroxibencil)-2-metoxipiridina, 100 ml de anhídrido de ácido acético y 100 ml de piridina se calentaron a reflujo con agitación durante 5 horas en un baño de aceite mantenido a 110ºC. Después de evaporar la solución de la reacción, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-20%, para dar 112 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,18 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,73-6,76 (2H, m), 6,79 (1H, d, J=5Hz), 7,28 -7,38 (5H, m), 8,10 (1H, d, J=5Hz).
e) 4-Bencil-2-metoxipiridina
Se añadieron 5 g de paladio sobre carbón al 10% y 500 ml de metanol a 112 g de 4-(\alpha-acetoxibencil)-2-metoxipiridina, seguido de craqueo en atmósfera de hidrógeno. Se filtró el catalizador y el filtrado se evaporó. Después, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 73 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,90 (5H, s), 6,55 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=5Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, t, J=8Hz), 7,30 (2H, t, J=8Hz), 8,04 (1H, d, J=5Hz)
f) 4-Bencil-5-bromo-2-metoxipiridina
Una solución mezclada de 22 ml de bromuro, 90 g de bromuro potásico y 500 ml de agua se añadió gota a gota a una mezcla de 73 g de 4-bencil-2-metoxipiridina, 28 g de hidróxido potásico, 1,7 g de cloruro de tetraetilamonio, 90 g de bromuro potásico y 500 ml de agua con agitación, en un baño de hielo. Después de agitar toda la noche, se le añadió sulfito sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 62 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,87 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=7Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 8,22 (1H, s)
g) 4-Bencil-5-bromo-2-hidroxipiridina
Se añadieron 250 ml de ácido bromhídrico al 47% a 62 g de 4-bencil-5-bromo-2-metoxipiridina, seguido de calentamiento con agitación durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se añadió poco a poco a una solución acuosa de carbonato potásico y se neutralizó. El precipitado resultante se recogió por filtración, para dar 59 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 3,87 (2H, s), 6,20 (1H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 7,72 (1H, s)
h) Trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-hidroxipiridilo
Se añadieron poco a poco 100 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida a una suspensión de 200 ml de diclorometano que contenía 59 g de 4-bencil-5-bromo-2-hidroxipiridina, 100 ml de trietilamina y 8 g de 4-dimetilaminopiridina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, la solución de la reacción se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 82 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,11 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7Hz), 7,32 (1H, t, J=7Hz), 7,38 (2H, t, J=7Hz), 8,46 (1H, s)
Ejemplo de preparación 2
Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-piridilo a) 2-Bromo-6-metoxipiridina
Se añadieron gota a gota 250 ml de solución de metóxido sódico en metanol al 28% a una mezcla de 200 g de 2,6-dibromopiridina y 150 ml de metanol, mientras se calentaba a 80ºC agitando en un baño de aceite, seguido de agitación calentando durante 2 horas como estaba. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con éter dietílico-agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 150 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,94 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=7Hz), 7,06 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, t, J=8Hz)
b) 2-Bencil-6-metoxipiridina
Se añadió gota a gota un reactivo de Grignard, preparado a partir de 123 ml de bromuro de bencilo, 30 g de magnesio y 400 ml de éter dietílico, a una mezcla de 150 g de 2-bromo-6-metoxipiridina, 4,3 g de cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanoníquel (II) y 500 ml de tetrahidrofurano con agitación en un baño de hielo. Después de agitar toda la noche como estaba, la mezcla se extrajo con solución acuosa de cloruro amónico y hexano. La fase orgánica se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 1% y 1,5% para dar 150 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,92 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8Hz), 6,65 (1H, d, J=7Hz), 7,18-7,32 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J=7, 8Hz)
c) 2-Bencil-6-hidroxipiridina
Una mezcla de 59 g de 2-bencil-6-metoxipiridina y 200 ml de ácido bromhídrico al 47% se calentó con agitación durante 7 días en un baño de aceite mantenido a 100ºC. Después de enfriar como estaba, se le añadieron 250 ml de agua, y los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a vacío, para dar 38,9 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 3,78 (2H, s), 5,96 (1H, d, J=7Hz), 6,15 (1H, d, J=9Hz), 7,20-7,36 (6H, m).
Una mezcla de 10 g de 2-bencil-6-hidroxipiridina, 23 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 0,66 g de 4-dimetilaminopiridina, 23 ml de trietilamina y 100 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente en un baño de agua durante una hora. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 2-3%, y después se filtró a través de gel de sílice-NH (Fuji Silicia Kagaku) y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 3%. El eluato se evaporó, para dar 11,7 g del compuesto
objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,13 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,34 (5H, m), 7,75 (1H, t, J=8Hz)
\newpage
Ejemplo de preparación 3
Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-3-bromo-6-piridilo a) 2-Bencil-3-bromo-6-metoxipiridina
Se añadió gota a gota una solución mezclada de 17 ml de bromo, 90 g de bromuro potásico y 450 ml de agua a una mezcla de 60 g de 2-bencil-6-metoxipiridina (Ejemplo de preparación 2-b), 90 g de bromuro potásico, 450 ml de agua, 20 g de hidróxido potásico y 2,5 g de cloruro de tetraamonio, en 2 horas agitando en un baño de hielo. Después de agitar toda la noche como estaba, se le añadió sulfito sódico y la mezcla se extrajo con hexano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 0,5-1,5%, para dar 72,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,88 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,38 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=8Hz)
b) 2-Bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina
Una mezcla de 72,5 g de 2-bencil-3-bromo-6-metoxipiridina y 300 ml de ácido bromhídrico al 47% se calentó con agitación durante 4 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC. Después de enfriar como estaba, se le añadieron 500 ml de agua. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y éter dietílico, se secaron al aire y después se secaron calentando a presión reducida, para dar 63,8 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 3,97 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 9Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=9Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-3-bromo-6-piridilo
Una mezcla de 1,2 g de 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina, 1,7 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 1,9 ml de trietilamina, 28 mg de 4-dimetilaminopiridina y 15 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5%, para dar 1,6 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,28 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,33 (5H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo de preparación 4
4-Bencil-5-bromo-2-yodopirimidina a) 2-(Dimetilaminometilen)-3-oxo-4-fenilbutirato de terc-butilo
Se añadió lentamente gota a gota cloruro de fenilacetilo a una mezcla de 110 g de ácido de Meldrum, 120 ml de piridina y 500 ml de diclorometano con agitación en un baño de hielo. Después de agitar toda la noche como estaba, se añadieron a la mezcla 650 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1,2 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 600 ml de terc-butanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y se añadió etanol. Al residuo se añadieron 600 ml de tolueno y 110 ml de dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida, seguido de calentamiento con agitación durante 2 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC mientras se separaba el metanol usando un aparato de Dean-Stark. La solución de la reacción se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50-70%, para dar 93 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,51 (9H, s), 4,03 (2H, s), 7,18-7,30 (5H, m), 7,56 (1H, s)
b) 4-Bencil-2-aminopirimidina
Se añadió lentamente gota a gota ácido trilfuoroacético a una mezcla de 93 g de 2-(dimetilaminometilen)-3-oxo-4-fenilbutirato de terc-butilo y 400 ml de diclorometano agitando en un baño de hielo. Después de agitar toda la noche como estaba, se separó el disolvente y el residuo se extrajo con una solución acuosa de bicarbonato sódico, acetato de etilo y tetrahidrofurano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 500 ml de etanol, 110 g de hidrocloruro de guanidina y 96 g de etóxido sódico, seguido de calentamiento a reflujo vigoroso durante 20 horas. Después de enfriar como estaba, se le añadieron 800 ml de agua, 150 ml de hexano y 30 ml de éter dietílico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua, se secaron al aire y después se secaron a vacío calentando, para dar 26 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,91 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=5Hz), 7,23-7,35 (5H, m), 8,15 (1H, d, J=5Hz)
c) 4-Bencil-5-bromo-2-yodopirimidina
Una solución de 60 ml de metanol que contenía 7,3 ml de bromo se añadió lentamente gota a gota a una mezcla de 26 g de 4-bencil-2-aminopirimidina, 24 g de bicarbonato sódico y 150 ml de N,N-dimetilformamida mientras se agitaba en un baño de hielo. Después de agitar durante 10 minutos en un baño de hielo, se le añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtraron los materiales insolubles y se secaron a vacío calentando. Se calentó una mezcla del compuesto bruto resultante, 51 ml de nitrito de isoamilo, 51 ml de diyodometano, 24 g de yoduro cuproso y 400 ml de tetrahidrofurano con agitación durante 2 horas en un baño de aceite a 65ºC. Después de enfriar como estaba, se le añadieron 400 ml de acetato de etilo y los materiales insolubles se filtraron a través de Celita. El filtrado se repartió por adición de una solución acuosa de tiosulfato sódico y una solución acuosa de cloruro amónico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 6%, para dar 20 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,20 (2H, s), 7,23-7,35 (5H, m), 8,42 (1H, s)
Ejemplo de preparación 5
Trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-bromo-2-piridilo a) 3-Bencil-2-metoxipiridina
Se añadieron 16 g de cloruro de aluminio a una mezcla de 8,6 g de ácido 2-cloronicotínico y 120 ml de benceno en un baño de hielo con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añadieron agua y acetato de etilo. Se filtraron los materiales insolubles usando Celita, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 100 ml de metanol y 30 ml de solución de metóxido sódico en metanol al 28%, seguido de calentamiento a reflujo toda la noche. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y la mezcla se repartió añadiéndole agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 90 ml de dietilenglicol, 6,8 g de carbonato potásico y 4,3 ml de monohidrato de hidrazina. La mezcla se calentó agitando durante una hora en un baño de aceite a 100ºC y después durante 3 horas en un baño de aceite a 170ºC. Después de enfriar como estaba, la mezcla se repartió añadiéndole agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 4,2 g del compuesto
objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,91 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,79 (1H, dd, J=5, 7Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 8,03 (1H, dd, J=2, 5Hz)
b) 3-Bencil-5-bromo-2-metoxipiridina
Se añadieron 0,12 ml de bromo a una mezcla de 430 mg de 3-bencil-2-metoxipiridina, 460 mg de bicarbonato sódico y 10 ml de metanol agitando, en un baño de hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se repartió añadiéndole una solución acuosa de tiosulfato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 5%, para dar 140 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,87 (2H, s), 3,92 (3H, s), 7,17-7,34 (6H, m), 8,05 (1H, d, J=2Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-bromo-2-piridilo
Una mezcla de 190 mg de 3-bencil-5-bromo-2-metoxipiridina y 2 ml de ácido bromhídrico al 47% se agitó calentando en un baño de aceite mantenido a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, la mezcla se repartió añadiéndole solución acuosa de carbonato potásico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Se añadieron al residuo 300 mg de de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 8,4 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0,29 mg de trietilamina y 2 ml de diclorometano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5%, para dar 220 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,01(2H, s), 7,17-7,20 (2H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 7,65-7,67 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=2Hz)
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Ejemplo de preparación 6
(3-Piridil)tributilestaño
Se añadieron gota a gota 1,45 ml de solución de hexano que contenía normal-butil-litio 1,54 M en 200 ml de solución de éter dietílico que contenía 10,0 g de 3-bromopiridina a -78ºC en atmósfera de nitrógeno en 10 minutos. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se le añadieron gota a gota 20 ml de cloruro de tirbutilestaño en 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos se añadió agua a la mezcla de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (7:1), para dar 21,9 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 0,87-0,94 (9H, m), 1,07-1,11 (6H, m), 1,26-1,38 (6H, m),1,50-1,58 (6H, m), 7,22 (1H, m), 7,73 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,59 (1H, s)
Ejemplo de preparación 7
(2-Piridil)tributilestaño
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 6.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 0,87-0,94 (9H, m), 1,09-1,14 (6H, m), 1,28-1,37 (6H, m), 1,52-1,58 (6H, m),7,10 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H, m),8,73 (1H, m)
Ejemplo de preparación 8
(3,4-Metilendioxifenil)tributilestaño
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 6, excepto que el disolvente de reacción (éter dietílico) se cambió a tetrahidrofurano.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 0,87-0,90 (9H, m), 1,00-1,04 (6H, m), 1,30-1,37 (6H, m), 1,49-1,56 (6H, m), 5,61 (2H, s), 6,83-6,93 (3H, m)
Ejemplo de preparación 9
(4-Piridil)tributilestaño
Se añadieron gota a gota 9,0 ml de una solución en hexano de normal-butil-litio 2,52 M en 20 ml de una solución en tetrahidrofurano de 3,2 ml de diisopropilamina enfriando con hielo, en 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar enfriando con hielo durante 20 minutos, se le añadieron gota a gota 6,3 ml de tributilestaño hidrogenado en 10 minutos, seguido de agitación enfriando con hielo durante 20 minutos adicionales. Después, enfriando a -78ºC, se le añadió gota a gota una suspensión de 2,0 g de hidrocloruro de 4-bromopiridina y 30 ml de tetrahidrofurano en 10 minutos. Después de agitar durante 2 horas, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH y se eluyó con hexano/acetato de etilo (7:1) y después se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 580 mg (15%) del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 0,87-0,91 (9H, m), 1,07-1,11 (6H, m), 1,30-1,35 (6H, m), 1,49-1,60 (6H, m), 7,35-7,37 (2H, m), 8,47-8,48 (2H, m)
Ejemplo de preparación 10
Pirazil-tributilestaño
Se añadieron 5,0 g de tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) a 50 ml de una solución de xileno que contenía 8,0 g de cloropirazina y 200 g de bis(tributilestaño), seguido de calentamiento agitando a 140ºC durante una hora en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 9,5 g de piraziltributilestaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 0,87-0,94 (9H, m), 1,15-1,19 (6H, m), 1,26-1,38 (6H, m), 1,53-1,60 (6H, m),8,36 (1H, m), 8,54 (1H, m),8,71 (1H, m)
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Ejemplo de preparación 11
2-Bencil-3-metoximetiloxipiridina-6-carboxaldehído a) 3-Benciloxi-2-hidroximetil-6-metilpiridina
Se suspendieron 100 g de 3-hidroxi-6-metil-2-piridina-metanol y 150 ml de carbonato potásico en 400 ml de N,N-dimetilformamida. Se le añadieron gota a gota calentando con agitación a 60ºC en un baño de aceite, 85 ml de bromuro de bencilo. Después de calentar agitando durante 30 minutos se filtraron los materiales insolubles. Se añadió agua al filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se separó el disolvente. El residuo se recristalizó en etanol/hexano, para dar 145 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,49 (3H, s), 4,48 (1H, t, J=4Hz), 4,77 (2H, d, J=4Hz), 5,09 (2H, s), 6,98 (1H, d. J=8Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,28-7,45 (5H, m)
b) 3-Benciloxi-6-metilpiridina-2-carboxaldehído
Se disolvieron 145 g de 3-benciloxi-2-hidroximetil-6-metilpiridina en 500 ml de cloroformo. Se le añadieron
400 g de dióxido de manganeso calentando con agitación a 60ºC en un baño de aceite, seguido de calentamiento con agitación como estaba durante una hora. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se filtró para separar los materiales insolubles y se separó el disolvente. Los cristales resultantes se secaron a vacío, para dar 139 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3})\delta = 2,57 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,25-7,46 (7H, m), 10,41 (1H, s)
c) 3-Benciloxi-2-(\alpha-hidroxibencil)-6-metilpiridina
Se disolvieron 139 g de 3-benciloxi-6-metilpiridina-2-carboxaldehído en 700 ml de tetrahidrofurano, seguido de enfriamiento a -60ºC o menos. Se añadió gota a gota una solución de 400 ml de ciclohexano/éter que contenía 1,8 moles de fenil-litio, agitando usando un agitador mecánico. Después de agitar durante 30 minutos enfriando como estaba, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la temperatura se pasó a temperatura ambiente. Después se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se recristalizó en etanol enfriando, para dar 116 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,53 (3H, s), 4,92 (1H, d, J=12Hz), 4,98(1H, d, J=12Hz), 5,80 (1H, d, J=7Hz), 5,91 (1H, d, J=7Hz), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,04 (1H, d, J=8Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 7,20-7,36 (8H, m)
d) 2-Benzoil-3-benciloxi-6-metilpiridina
Se disolvieron 116 g de 3-benciloxi-2-(\alpha-hidroxibencil)-6-metilpiridina en 500 ml de cloroformo. Se añadieron 400 g de dióxido de manganeso agitando, seguido de calentamiento con agitación a 60ºC durante una hora en un baño de aceite. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se filtró para separar los materiales insolubles y se separó el disolvente. Los cristales resultantes se secaron a vacío, para dar 113 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,53 (3H, s), 5,06 (2H, s), 7,13-7,30 (7H, m), 7,45 (2H, t, J=8Hz), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz)
e) 6-Hidroximetil-2-benzoil-3-benciloxipiridina
Se disolvieron 113 g de 2-benzoil-3-benciloxi-6-metilpiridina en 600 ml de diclorometano. Se le añadieron 96 g de ácido 3-cloroperbenzoico, seguido de agitación calentando a 50ºC en un baño de aceite. Después de enfriar en un baño de agua, se añadió una solución acuosa de sulfito sódico y después una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de la reacción. Se separó la fase orgánica, después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se disolvió en 200 ml de ácido acético anhidro, seguido de calentamiento con agitación a 150ºC durante 3 horas en un baño de aceite. Después, se separó el disolvente y después se le añadieron 400 ml de metanol y 200 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N, seguido de calentamiento con agitación a 60ºC durante 3 horas en un baño de aceite. Se añadió carbón activado a la solución de la reacción. Después de agitar un momento, se filtró. Se añadió agua al filtrado para precipitar cristales. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a vacío, para dar 116 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,18 (1H, t, J=5Hz), 4,74 (2H, d, J=5Hz), 5,12 (2H, s), 7,17-7,30 (5H, m), 7,32 (1H, d, J=9Hz), 7,39 (1H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz)
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f) 2-Benzoil-6-(terc-butildimetilsilil)oximetil-3-benciloxipiridina
Se disolvieron 116 g de 6-hidroximetil-2-benzoil-3-benciloxipiridina en 450 ml de N,N-dimetilformamida. Se le añadieron 100 g de imidazol y 85 g de cloruro de terc-butildimetilsililo, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se separó el disolvente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se secó para dar 141 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,80 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,15-7,32 (5H, m), 7,39 (1H, d, J=9Hz), 7,44 (2H, t, J=8Hz), 7,53-7,61 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8Hz)
g) 2-(\alpha-Acetoxibencil)-6-(terc-butildimetilsilil)oximetil-3-benciloxi-piridina
Se disolvieron 141 g de 2-benzoil-6-(terc-butildimetilsilil)oximetil-3-benciloxipiridina en 500 ml de metanol. Se le añadieron 4,9 g de boro-sodio hidrogenado enfriando con hielo, seguido de agitación durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo resultante se disolvió en 200 ml de piridina y 100 ml de anhídrido del ácido acético, seguido de calentamiento con agitación durante una hora a 150ºC en un baño de aceite. Se separó el disolvente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se secó, para dar 160 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,10 (6H, s), 0,94 (9H, s), 2,17 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,04 (1H, d, J=12Hz),5,09 (1H, d, J=12Hz), 7,14-7,46 (13H, m)
h) 2-Bencil-6-(terc-butildimetilsilil)oximetil-3-hidroxipiridina
Se disolvieron 160 g de 2-(\alpha-acetoxibencil)-6-terc-butildimetilsilil)oximetil-3-benciloxipiridina en un disolvente mezcla de 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml de metanol. Se le añadieron 8 g de paladio sobre carbón al 10% para realizar el hidrocraqueo. Después de sustituir la atmósfera en el sistema de reacción por nitrógeno, se filtró el catalizador y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, para dar 100 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,11 (6H, s), 0,95 (9H, s), 4,19 (2H, s), 4,79 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,10-7,34 (6H, m)
i) 2-Bencil-6-hidroximetil-3-metoximetiloxipiridina
Se añadieron 63 g de carbonato potásico y 300 ml de N,N-dimetilformamida a 100 g de 2-bencil-6-(terc-butildimetilsilil)oximetil-3-hidroxipiridina y se añadieron gota a gota a la mezcla 23 ml de clorometil-metil-éter, a temperatura ambiente agitando usando un agitador mecánico. Después de calentar con agitación a 50ºC durante 2 horas en un baño de aceite, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo resultante se disolvió por adición de 400 ml de tetrahidrofurano y después se le añadieron 300 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 1 mol de fluoruro de tetra-n-butilamonio enfriando con hielo. Después de agitar enfriando con hielo, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo/hexano al 50% y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó y se secó para dar 73 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,29 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,14 (1H, t, J=7Hz), 7,18-7,32 (5H, m), 7,37 (1H, d, J=8Hz)
j) 2-Bencil-3-metoximetiloxipiridina-6-carboxialdehído
Se disolvieron 73 g de 2-bencil-6-hidroximetil-3-metoximetiloxipiridina en 300 ml de cloroformo, seguido de la adición de 220 g de dióxido de manganeso agitando. Después, la mezcla se calentó agitando a 50ºC durante 1,5 horas en un baño de aceite. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se filtró para separar los materiales insolubles y se separó el disolvente. Los cristales resultantes se recristalizaron en éter/hexano, para dar 30 g del compuesto objetivo. El filtrado obtenido durante la recristalización se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10% como eluyente para la separación y purificación, y se recristalizó en éter/hexano, para dar 11 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,29 (3H, s), 4,27 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, d, J=7Hz), 7,45 (1H, d, J=8Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 10,00 (1H, s)
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Ejemplo de preparación 12
2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-yodopiridina a) 2-Bromo-3-metoximetiloxipiridina
Se suspendieron 50 g de 2-bromo-3-hidroxipiridina en 200 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 33 ml de clorometil-metil-éter. Se le añadieron poco a poco mientras se enfriaba a -20ºC, 17 g de hidruro sódico en aceite al 60%. Después de añadir el hidruro sódico se enfrió el medio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se le añadió poco a poco agua helada enfriando, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-15% como eluyente para la separación y purificación, para dar 35 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,53 (3H, s), 5,28 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J=4,6, 8,2Hz), 7,4 3 (1H, dd, J=1,6, 8,2Hz), 8,05 (1H, dd, J=1,6, 4,6Hz)
b) 2-Bencil-3-metoxipiridina
Una solución en éter dietílico de bromuro de bencil-magnesio preparada a partir de 38 ml de bromuro de bencilo,
8 g de magnesio y 250 ml de éter dietílico anhidro, se añadió lentamente gota a gota en una mezcla de 35 g de 2-bromo-3-metoximetiloxipiridina, 5 g de cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanoníquel (II) y 200 ml de tetrahidrofurano agitando y enfriando con hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 4,5 horas, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 8-20% como eluyente para la separación y purificación, para dar 27 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,34 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,11-7,38 (7H, m), 8,20 (1H, dd, J=1,3, 4,8Hz)
c) 2-Bencil-3-hidroxi-6-yodopiridina
Se añadieron 60 ml de ácido trifluoroacético a 27 g de 2-bencil-3-metoximetiloxipiridina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después calentamiento con agitación durante una hora a 50ºC en un baño de aceite. La solución de la reacción se añadió a una solución acuosa de carbonato potásico que se enfrió con hielo, y los cristales resultantes se recogieron por filtración. El filtrado se evaporó y los cristales resultantes se añadieron a 19 g de yoduro sódico, 5 g de hidróxido sódico y 200 ml de metanol. Se le añadieron gota a gota con agitación y enfriando con hielo, 158 ml de una solución acuosa de hipoclorito sódico al 5%, en 30 minutos. Después de agitar toda la noche como estaba, se le añadieron 60 ml de ácido clorhídrico 5 N y después se le añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a vacío, para dar 17 g del compuesto objetivo.
d) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-yodopiridina
Se disolvieron 12 g de 2-bencil-3-hidroxi-6-yodopiridina en 50 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 3,8 ml de clorometil-metil-éter. Se le añadieron poco a poco 2 g de hidruro sódico en aceite al 60% con agitación y enfriando con hielo. Después de añadir el hidruro sódico, se quitó el medio de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después se le añadió poco a poco agua helada enfriando, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15% como eluyente para la separación y purificación, para dar 13 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,28 (3H, s), 4,14 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo de preparación 13
2-(4-Fluorobencil)-3-bromo-6-hidroxipiridina
El bromuro de bencilo del Ejemplo de preparación 2-b) se cambió por el cloruro de 4-fluorobencilo y después se llevaron a cabo los mismos procedimientos de los Ejemplos de preparación 3-a) y 3-b) para sintetizar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 9Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=9Hz)
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Ejemplo de preparación 14
2-(3-Fluorobencil)-3-bromo-6-hidroxipiridina
El bromuro de bencilo del Ejemplo de preparación 2-b) se cambió por el cloruro de 3-fluorobencilo y después se llevaron a cabo los mismos procedimientos de los Ejemplos de preparación 3-a) y 3-b) para sintetizar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,18 (2H, s), 6,37 (1H, d, J=9Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo de preparación 15
4-Bencil-5-bromo-2-cloropirimidina
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 4 excepto que se cambió el nitrito de isoamilo por el nitrito de terc-butilo, el diyodometano y yoduro cuproso se cambiaron por cloruro de cobre y el tetrahidrofurano como disolvente se cambió por acetonitrilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,75 (2H, s), 7,25 -7,35 (5H, m), 7,70 (1H, s)
Ejemplo de preparación 16
2-Bencil-3-bromo-6-hidroxi-5-yodopiridina
Se añadieron 1,19 g de N-yodosuccinimida a una mezcla de 1,16 g de 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina (Ejemplo de preparación 3-b) y 10 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron 50 ml de agua a la solución de la reacción y los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a vacío, para dar 1,47 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,02 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m), 8,11 (1H, s)
Ejemplo de preparación 17
Trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-yodo-3-piridilo a) 2-Bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina
Se añadieron 17,6 g de cloramina T a una mezcla de 10,9 g de 2-bromo-3-hidroxipiridina, 9,35 g de yoduro sódico y 110 ml de N,N-dimetilformamida agitando en un baño de hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añadieron agua, acetato de etilo y 11 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 16,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 5,58 (1H, s ancho), 6,98-7,01 (1H, m), 7,55-7,58 (1H, m)
b) Trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-yodo-3-piridilo
Se añadieron 19,7 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 336 mg de 4-dimetilaminopiridina y 23,0 ml de trietilamina a una mezcla de 16,5 g de 2-bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina y 150 ml de diclorometano a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5%, para dar 19,9 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,30 (1H, d, J=9Hz), 7,78 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo de preparación 18
(2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-piridil)tributilestaño
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 6, excepto que la 3-bromopiridina se cambió por la 2-bencil-6-yodo-3-metoximetiloxipiridina (Ejemplo de preparación 12).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,84-0,89 (9H, m), 1,03-1,08 (6H, m), 1,28-1,38 (6H, m),1,51-1,59 (6H, m), 3,32 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,12 (1H, s), 7,10-7,36 (7H, m)
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Ejemplo de preparación 19
Pirazilacetileno a) Piraziltrimetilsililacetileno
Se añadieron 10,1 g de trimetilsililacetileno y 28,6 ml de trietilamina a una mezcla de 6,11 ml de cloropirazina, 653 mg de yoduro cuproso, 3,96 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 100 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación a 50ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar como estaba a temperatura ambiente, se le añadieron Celita y hexano, seguido de filtración de los materiales insolubles a través de Celita. Después de evaporar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 9,58 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,31 (9H, s), 8,47 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,68 (1H, s)
b) Pirazilacetileno
Se añadieron 7,51 g de carbonato potásico a una mezcla de 9,58 g de piraziltrimetilsililacetileno y 70 ml de metanol a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadieron agua y éter dietílico y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente, para dar 2,50 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,20 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,57 (1H, s).
Ejemplo de preparación 20
2-Metoximetiloxi-1-yodobenceno
Se añadieron 216 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 1,65 de 2-yodofenol y 20 ml de N,N-dimetilformamida enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadieron 570 ml de clorometil-metil-éter enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 2,12 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,52 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,76 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7,07 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,26-7,30 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J=1, 8Hz)
Ejemplo de preparación 21
2-Metil-2-propeniltributilestaño
Se añadieron 140 \mul de 1,2-dibromometano y 0,400 ml de 1-cloro-2-metil-2-propeno a una mezcla de 505 mg de magnesio y 2 ml de tetrahidrofurano, seguido de calentamiento. Después de iniciarse, se paró el calentamiento. La solución de la reacción se diluyó con 5 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición gota a gota de 8 ml de una solución en tetrahidrofurano de 1,18 ml de 1-cloro-2-metil-2-propeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió cloruro de tributilestaño a la solución de la reacción seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se le añadieron una solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 5,29 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,85-0,98 (9H, m), 1,25-1,78 (23H, m), 4,43 4,48 (2H, m)
Ejemplo de preparación 22
2-Yodo-1,3,4-tiadiazol
Una mezcla de 19,2 g de 2-amino-1,3,4-tiadiazol, 35,0 g de yoduro cuproso, 74,0 ml de diyodometano, 74,0 ml de nitrito de isopentilo y 500 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar como estaba se añadieron a la solución de la reacción 200 ml de acetato de etilo. Después de filtrar los materiales insolubles, el filtrado se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:2). El eluato se cristalizó en acetato de etilo/metanol/hexano, para dar 15,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 9,13 (1H, s)
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Ejemplo de preparación 23
(2-Pirimidil)-tri-n-butilestaño
Se añadieron lentamente gota a gota 3,2 ml de una solución de hexano que contenía 1,57 mol de n-butil-litio a una solución de 20 ml de tetrahidrofurano que contenía 707 \mul de diisopropilamina enfriando con hielo. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se le añadieron lentamente gota a gota 1,4 ml de hidruro de tri-n-butilestaño. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC y se le añadió lentamente gota a gota una solución de 30 ml de tetrahidrofurano que contenía 2-cloropirimidina. Después de agitar a -78ºC durante una hora como estaba y después a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua a la solución de la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (7:1), para dar 654 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,86-0,90 (9H, m), 1,15-1,20 (6H, m), 1,30- 1,36 (6H, m), 1,54-1,61 (6H, m), 7,12 (1H, t, J=5Hz), 8,68 (2H, d, J=5Hz)
Ejemplo de preparación 24
(5-Pirimidil)tri-n-butilestaño
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en la síntesis del (2-pirimidil)tri-n-butilestaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,87-0,91 (9H, m), 1,12-1,16 (6H, m),1,30-1,38 (6H, m), 1,50-1,59 (6H, m), 8,67-8,71 (2H, m), 9,12 (1H, s)
Ejemplo de preparación 25
(4-Pirimidil)tri-n-butilestaño
Se añadieron lentamente gota a gota 5,8 ml de una solución en hexano que contenía 2,52 mol de n-butil-litio a una solución en 20 ml de tetrahidrofurano que contenía 2,5 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se le añadieron lentamente gota a gota una mezcla de 0,98 ml de pirimidina, 4,6 ml de cloruro de tri-n-butilestaño y 20 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar a -78ºC durante 4 horas se añadió agua a la solución de la reacción y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 474 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,86-0,91 (9H, m), 1,14-1,18 (6H, m), 1,30-1,38 (6H, m), 1,52-1,60 (6H, m), 7,44 (1H, dd, J=4,8Hz, 1,6Hz), 8,47 (1H, d, J=4,8Hz), 9,23 (1H, d, J=1,6Hz)
Ejemplo de preparación 26
(3-Piridazil)tri-n-butilestaño
Se añadieron lentamente gota a gota 11,2 ml de una solución de hexano que contenía 2,52 mol de n-butil-litio a una solución de 30 ml de tetrahidrofurano que contenía 4,8 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a -30ºC, seguido de agitación a 0ºC durante 30 minutos. Después se añadieron a la mezcla a -78ºC 7,3 ml de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y después una mezcla de 1,74 ml de piridazina, 10,3 ml de cloruro de tri-n-butilestaño y 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a -78ºC durante 3 horas. Después, se añadió agua a la solución de la reacción y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1), y después se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 660 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,86-0,91 (9H, m), 1,14-1,22 (6H, m), 1,24- 1,38 (6H, m), 1,54-1,61 (6H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,48-7,50 (1H, m), 9,03-9,04 (1H, m)
Ejemplo de preparación 27
(4-Piridazil)tri-n-butilestaño
Se añadieron lentamente gota a gota 58,0 ml de una solución de hexano que contenía 2,52 mol de n-butil-litio a una solución de 200 ml de tetrahidrofurano que contenía 25,0 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a -30ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos se le añadió gota a gota una mezcla de 9,1 ml de piridazina, 46,0 ml de cloruro de tri-n-butilestaño y 100 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 4 horas, se añadió agua a la solución de la reacción, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1), y después se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 6,6 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,87-0,91 (9H, m), 1,13-1,18 (6H, m), 1,31-1,36 (6H, m), 1,50-1,58 (6H. m), 7,53 (1H, d, J=5Hz), 9,02 (1H, d, J=5Hz), 9,17 (1H, s)
Ejemplo de preparación 28
(1,4-Dioxan-2-il)tri-n-butilestaño
Se añadieron lentamente 5,8 ml de una solución de pentano que contenía 1,51 mol de terc-butil-litio a 30 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,0 g de 1,4-dioxeno a -40ºC. Después de agitar a -40ºC durante una hora, se le añadieron lentamente gota a gota 1,7 ml de cloruro de tri-n-butilestaño a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 3 horas, se añadió agua a la solución de la reacción y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se filtró a través de gel de sílice y se separó el disolvente, para dar 1,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,87-1,56 (27H, m), 4,00-4,11 (4H, m), 5,69 (1H, s)
Ejemplo de preparación 29
(3R)-3-Etinil-3-quinuclidinol a) (3R)-3-Etinil-3-quinuclidinol-ácido L-(+)-tartárico
Se disolvieron 15,1 g de 3-etinil-3-quinuclidinol y 15 g de ácido L-(+)-tartárico calentando en 300 ml de metanol. Después de enfriar como estaba, los cristales resultantes se recogieron por filtración y se recristalizaron en metanol tres veces, para dar 2,07 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 1,45-1,54 (1H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,83-2,03 (3H, m),2,83-3,01 (5H, m),3,21 (1H, dd, J=2,14Hz), 3,50 (1H, s), 4,05 (2H, s)
b) (3R)-3-Etinil-3-quinuclidinol
Se disolvieron 15,6 g de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol-ácido L-(+)-tartárico en 150 ml de agua y se añadieron poco a poco con agitación 20 g de carbonato potásico anhidro. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron, para dar 6,88 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 1,20-1,30 (1H, m), 1,47-1,55 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J=2, 14Hz), 2,93(1H, d, J=14Hz), 3,29 (1H, s), 5,47 (1H, s)
[\alpha]^{24}{}_{589} = +58,3 (c=1,02, MeOH)
(bibliografía; [\alpha]^{20}{}_{589} = +54,5 (c=0,99, MeOH); Tetrahedron:. Asymmetry, 6. (6), 1393, 1995)
Ejemplo de preparación 30
(3S)-3-Etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó a partir del 3-etinil-3-quinuclidinol de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 29 usando ácido D-(-)-tartárico como agente de resolución óptico.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta = 1,20-1,30 (1H, m), 1,47-1,55 (1H, m), 1,70-1,90 (3H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J=2, 14Hz), 2,93 (1H, d, J=14Hz), 3,29 (1H, s), 5,47 (1H, s)
[\alpha]^{22,5}{}_{589} = -56,9 (c=1,00, MeOH)
(bibliografía; [\alpha]^{20}{}_{589} = -56,1 (c=1,02, MeOH); Tetrahedron:. Asymmetry, 6. (6), 1393, 1995)
Ejemplos Ejemplo 1 3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-(3,4-metilendioxifenil)piridina
Una mezcla de 400 mg de trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-piridilo, 410 mg de (3,4-metilendioxifenil)tributilestaño, 300 mg de cloruro de tetrabutilamonio, 20 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 2 ml de xileno se agitó calentando durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 140ºC, en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 140 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,12 (2H, s), 6,00 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, t, J=7Hz), 7,32-7,41 (5H, m), 8,68 (1H,s)
b) 3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 140 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3,4-metilendioxifenil)piridina, 70 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 10 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1 mg de yoduro cuproso, 0,5 ml de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó calentando durante 2 h en un baño de aceite mantenido a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió solución acuosa diluida de amoniaco, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano al 50% y después acetato de etilo, para dar 40 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,30-1,95 (3H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 4,15 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J = 8Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 7,40 (1H, s), 7,42-7,46 (2H, m), 8,65 (1H, s)
Ejemplo 2 3-[4-Bencil-2-(2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma formaque en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,90 (3H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,20-7,32 (6H, m), 7,81 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,29 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 8,64-8,67 (1H, m), 8,68 (1H, s)
Ejemplo 3 3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,38-1,92 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,70-3,00 (4H, m),3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,18 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=7Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 7,39 (1H, dd, J=5, 7Hz), 7,49 (1H, s), 8,22-8,27 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,74 (1H, s), 9,13 (1H, dd, J=1, 2Hz).
Ejemplo 4 3-[4-Bencil-2-pirazil-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,37-1,90 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,70-2,96 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,20 (2H, s), 7,18-7,33 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,56-8,60 (2H, m), 8,73 (1H, s), 9,61 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 5 3-[4-Bencil-2-(4-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,41-1,43 (1H, m), 1, 61-1,67 (1H, m), 1,84-1,87 (1H, m), 2,04-2,06 (2H, m), 2,77-2,85 (4H, m),3,05 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,20 (2H, s), 7,19-7,35 (5H, m), 7,55 (1H, s), 7,80-7,82 (2H, m), 8,69-8,70 (2H, m), 8,74 (1H, s)
Ejemplo 6 3-[4-Bencil-2-(2-metoxietoxi)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-(\alpha-Hidroxibencil)-2-(2-metoxietoxi)piridina
Se añadieron 3 g de sodio a 50 ml de metoxietanol y la mezcla se agitó calentando en un baño de aceite mantenido a 100ºC en una atmósfera de argón durante 1 h. Después de disolver el sodio, se le añadió gota a gota una mezcla de 5,6 g de 4-benzoil-2-cloropiridina (Ejemplo de preparación 1-a) y 10 ml de metoxietanol, seguido de agitación calentando en un baño de aceite mantenido a 100ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de la reacción se evaporó y se le añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-50%, para dar 5,9 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 2,55 (1H, s ancho), 3,42 (3H, s), 3,70-3,75 (2H, m), 4,40-4,45 (2H, m), 5,96 (1H, s ancho), 7,18 (1H, s), 7,24-7,40 (6H, m), 8,12 (1H,s)
b) 4-Bencil-5-bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina
Se obtuvieron 7,32 g del compuesto del título a partir de 11,8 g de 4- (\alpha-hidroxibencil)-2-(2-metoxietoxi)piridina de la misma forma que en los Ejemplos de preparación (1-d, e y f). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,40 (3H, s), 3,66-3,70 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,37-4,42 (2H, m), 6,50 (1H, s), 7,15-7,35 (5H, m), 8,18 (1H, s)
(c) 3-[4-Bencil-2-(2-metoxietoxi)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se obtuvieron 310 mg del compuesto del título a partir de 1,38 g de 4-bencil-5-bromo-2-(2-metoxietoxi)piridina de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,90 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,96 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,42 (3H, s), 3,69-3,73 (2H, m), 4,04 (2H, s), 4,42-4,46 (2H, m), 6,55 (1H, s), 7,16 (2H, d, J=7Hz), 7,23 (1H, t,J=7Hz), 7,30 (2H, t, J=7Hz), 8,18 (1H, s)
Ejemplo 7 3-[2-Bencil-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)piridina
Una mezcla de 5 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-piridilo, 3,6 ml de isonipecotinato de etilo, 3,3 g de carbonato potásico y 15 ml de N-metilpirrolidona se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 100ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 1-5%, para dar 4,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,70-1,82 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 2,51 (1H, tt, J =4, 11Hz), 2,88-2,97 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,22-4,29 (2H, m), 6,38 (1H, d, J=7Hz), 6,46 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,26-7,31 (4H, m), 7,34 (1H, dd, J=7, 9Hz)
b) 2-Bencil-3-yodo-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)piridina
Se añadieron poco a poco agitando en un baño de hielo 1,25 g de N-yodosuccinimida a una mezcla de 1,2 g de 2-bencil-6-(4-etoxicarbonil-piperidino)piridina y 10 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación como estaba toda la noche. Se le añadió sulfito sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 1-5%, para dar 1,42 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,64-1,76 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,50 (1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2,87-2,96 (2H, m), 4,10-4,20 (6H, m), 6,27 (1H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz)
c) 3-[2-Bencil-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 1,42 g de 2-bencil-3-yodo-6-(4-etoxicarbonil-piperidino)piridina, 520 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 110 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 3 mg de yoduro cuproso, 1,3 ml de trietilamina y 6ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20-100%, y después con metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 700 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,34-1,45 (1H, m), 1,53-1,78 (3H, m), 1,83-2,08 (5H, m), 2,53 (1H, tt, J=4, 11Hz), 2,69-3,04 (7H, m), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,10-4,18 (4H, m), 4,22-4,30 (2H, m), 6,43 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,25 (2H, t, J=7Hz), 7,30 (2H, d, J=7Hz), 7,43 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 8 3-[2-Bencil-6-morfolino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,45 (1H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,68-2,94 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,52 (4H, t, J=5Hz), 3,79 (4H, t, J=5Hz), 4,16 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,31 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 9 3-[2-Bencil-6-(4-metoxipiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,45 (1H, m), 1,52-1,65 (3H, m), 1,83-1,96 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,19-3,27 (3H, m), 3,38 (3H, s), 3,39-3,46 (1H, m), 3,96-4,04 (2H, m), 4,15 (2H, s), 6,44 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,25 (2H, t, J=7Hz), 7,30 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 10 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-piridina
Se añadieron gota a gota 11 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno a una mezcla de 11,3 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-piridilo, 11,3 g de acetato de (3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidina (sintetizado a partir de ácido D-tartárico como material de partida, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23 (6), 435, 1984) y 10 ml de N-metilpirrolidona en un baño de aceite mantenido a 100ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 6 horas. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo, para dar 5,35 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,47 (2H, dd, J=2, 11Hz), 3,79 (2H, dd, J=4, 11Hz), 3,97 (2H, s), 4,26-4,30 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8Hz), 6,38 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=7Hz), 7,26-7,36 (5H, m)
b) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxipirrolidin-4-metoxipirrolidin-1-il]-piridina
Se añadieron poco a poco 800 mg de hidruro sódico en aceite (al 60%) a una mezcla de 5,35 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina y 40 ml de tetrahidrofurano mientras se agitaba, seguido de agitación como estaba durante una hora. Después se le añadieron 1,24 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación toda la noche como estaba. La mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 2,18 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,42 (3H, s), 3,47-3,55 (2H, m), 3,69-3,78 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 6,17 (1H, d, J=8Hz), 6,35(1H, d, J=7Hz), 7,19 (1H, t, J=7Hz), 7,26-7,35 (5H, m)
c) 2-Bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxipirrolidin-4-metoxipirrolidin-1-il]-piridina
Se añadieron poco a poco con agitación en un baño de hielo 2,5 g de N-yodosuccinimida a una mezcla de
3,11 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina y 10 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación como estaba toda la noche. Se le añadió sulfito sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 4,19 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,41 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 3,64-3,71 (2H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,38-4,42 (1H, m), 5,98 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (2H, d, J=7Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 4,19 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina, 1,7 g de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 500 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso, 4,2 ml de trietilamina y 13 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 70ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20-100% y después con metanol/acetato de etilo al 5%, para dar 1,54 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,34-1,44 (1H, m), 1,50-1,60 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,60-2,90 (4H, m), 2,97 (1H, d, J=14Hz), 3,19 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,40 (3H, s), 3,41-3,54 (2H, m), 3,62-3,73 (2H, m), 3,82-3,85 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,34-4,37 (1H, m), 6,09 (1H, d, J=9Hz), 7,14 (1H, t, J=7Hz), 7,23 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, d, J=7Hz), 7,39 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 11 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropilamino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,34-1,44 (1H, m), 1,52-1,66 (1H, m), 1,81-1,91 (3H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,67-2,93 (4H, m), 3,01 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,34 (3H, s),3,36 (2H, q, J=6Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 4,93 (1H, t, J=6Hz), 6,20 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,22-7,31 (4H, m), 7,42 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 12 3-[2-Bencil-6-(2-metoxietiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-(2-metoxietiloxi)piridina
Una mezcla de 5 g de 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina, 3,9 g de carbonato potásico anhidro, 2,7 ml de 2-bromoetil-metil-éter y 20 ml de N,N-dimetiIformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante una hora. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 1-3%, para dar 4,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 3,41 (3H, s), 3,68 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, s), 4,41 (2H, t, J=7Hz), 6,54 (1H, d, J=9Hz), 7,20 (1H, t, J=7Hz), 7,27 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,63 (1H, d, J=9Hz)
b) 3-[2-Bencil-6-(2-metoxietiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 720 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(2-metoxietiloxi)piridina, 340 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 130 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 42 mg de yoduro cuproso, 0,93 ml de trietilamina y 3 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20-100% y después con metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 500 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,45 (1H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m),2,7-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,41 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, s), 4,45 (2H, t, J=5Hz), 6,59 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,3 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 13 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58 -1,69 (1H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,00 (2H, quint, J=6,4Hz), 2,72-2,94 (6H, m), 3,03 (1H, dd, J=1,2, 14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,51(2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=6,4Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,31 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 14 3-[2-Bencil-6-(4-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-(4-piridil)piridina
Una mezcla de 298 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-3-bromo-6-piridilo, 277 mg de (4-piridil)tributilestaño, 87 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 209 mg de cloruro de tetrabutilamonio y 5,0 ml de xileno se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 140ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (3:1), para dar 196 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,42 (2H, s), 7,23 -7,39 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,88-7,90 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,71-8,72 (2H, m)
b) 3-[2-Bencil-6-(4-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 196 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(4-piridil)piridina, 100 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 70 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 11 mg de yoduro cuproso, 0,25 ml de trietilamina y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 85ºC durante una hora, en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con metanol/acetato de etilo (20:1). Después de separar el disolvente, el residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 178 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,39-1,45 (1H, m), 1,62-1,67 (1H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,02-2,75 (2H, m), 2,78-2,89 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,41 (2H, s), 7,19-7,33 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 7,90-7,92 (2H, m), 8,70-8,72 (2H, m)
Ejemplo 15 3-[2-Bencil-6-(3-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,43-1,47 (1H, m), 1,57-1,62 (1H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 2,05-2,07 (2H, m), 2,77-2,90 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 4,40 (2H, s), 7,18-7,34 (5H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, d, J = 8Hz), 8,34-8,37 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J=2, 5Hz), 9,21 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 16 3-(2-Bencil-6-pirazil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,27-1,36 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,87-1,96 (1H, m), 1,99-2,03 (1H, m),2,56-2,72 (4H, m), 2,87 (1H, d, J=14Hz), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 4,39 (2H, s), 5,80 (1H, s), 7,18-7,41 (5H, m), 7,99 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 8,72 (1H, d, J=3Hz), 8,75 (1H, m), 9,51 (1H, s)
Ejemplo 17 3-[2-Bencil-6-(2-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,40-1,93 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,42 (2H, s), 7,18-7,34 (6H, m), 7,81 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,27 (1H, d, J=8Hz), 8,46 (1H, d, J=8Hz), 8,65-8,68 (1H, m)
Ejemplo 18 3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-(3-piridil)pirimidina
Una mezcla de 440 mg de 4-bencil-5-bromo-2-yodopirimidina, 430 mg de (3-piridil)tributilestaño, 68 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 5 ml de xileno se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 110 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 4,33 (2H, s), 7,21-7,42 (6H, m), 8,66 (1H, td, J =2, 8Hz), 8,71 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,80 (1H, s),9,62 (1H, d, J=2Hz)
b) 3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 110 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3-piridil)pirimidina, 59 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 19 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso, 0,14 ml de trietilamina y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 100ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 62 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,42-1,92 (3H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,76-2,99 (4H, m), 3,10 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,32 (2H, s), 7,21-7,35 (5H, m),7,40-7,43 (1H, m), 8,68-8,70 (2H, m), 8,74 (1H, s), 9,65-9,66 (1H, m)
Ejemplo 19 3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,40-1,70 (2H, m), 1,84-1,92 (1H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,74-2,91 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,29 (2H, s), 6,04 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 7,21-7,34 (5H, m), 7,94 (1H, d, J=2Hz), 8,08 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,66 (1H, s)
Ejemplo 20 3-[4-Bencil-2-fenil-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,43-1,70 (2H, m), 1,84-1,92 (1H, m),2,02-2,11 (2H, m), 2,75-2,92 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,33 (2H, s, 7,21-7,36 (5H, m), 7,48-7,50 (3H, m),8,45-8,48 (2H, m), 8,73
(1H, s)
Ejemplo 21 3-[4-Bencil-2-(2-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,40-1,48 (1H, m), 1,61-1,88 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,76-2,95 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,40 (2H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,86 (1H, td, J=2, 8Hz), 8,54 (1H, d, J=8Hz), 8,85-8,87 (2H, m)
Ejemplo 22 3-[3-Bencil-5-(2-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-(3-Bencil-5-bromo-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 2,2 g de trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-bromo-2-piridilo, 840 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 920 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 170 mg de yoduro cuproso, 2,3 ml de trietilamina y 25 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3,5%, para dar 940 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,44 (1H, m), 1,56 -1,65 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,70-2,92 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,11 (2H, s), 7,14 -7,17 (2H, m), 7,23-7,34 (3H, m),7,57 (1H, d, J=2Hz), 8,50 (1H, d, J = 2Hz)
b) 3-[3-Bencil-5-(2-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 150 mg de 3-(3-bencil-5-bromo-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol, 150 mg de (2-piridil)tributilestaño, 86 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 3,5 ml de tolueno se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 110ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 100 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,35-1,43 (1H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,71-2,94 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,19-7,30 (6H, m), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 7,76 (1H, td, J=2, 8Hz), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 8,68-8,70 (1H, m), 9,02 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 23 3-[3-Bencil-5-fenil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,36-1,44 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 2,71-2,95 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, dd, J = 2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,19-7,53 (10H, m), 7,64 (1H, d, J=2Hz), 8,69 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 24 3-[3-Bencil-5-(3-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,37-1,45 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,84-1,92 (1H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,73-2,94 (4H, m), 3,09 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,18-7,31 (5H, m),7,38 (1H, ddd, J=1, 5, 8Hz), 7,61 (1H, d, J=2Hz), 7,82 (1H, td, J=2, 8Hz), 8,62 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,64 (1H, d, J=2Hz), 8,87 (1H, dd, J=1, 2Hz)
Ejemplo 25 3-[3-Bencil-5-(4-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm = 1,37-1,45 (1H, m),1,57-1,65 (1H, m), 1,85-1,92 (1H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,73-2,93 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,22 (2H, s), 7,18-7,34 (5H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=2Hz), 8,67-8,69 (2H, m), 8,70(1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 26 3-[3-Bencil-5-pirazil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 22.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,44 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,85-1,93 (1H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,73-2,95 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,23 (2H, s), 7,19-7,32 (5H, m), 8,13 (1H, d, J=2Hz), 8,54 (1H, d, J=2Hz), 8,64 (1H, dd, J=1, 2Hz), 9,04 (1H, d, J=1Hz), 9,08 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 27 3-[3-Bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-Bencil-5-formil-2-metoxipiridina
Se añadieron gota a gota 4,6 ml de una solución en hexano de normal-butil-litio 1,6 M a una mezcla de 1,0 g de 3-bencil-5-bromo-2-metoxipiridina (Ejemplo de preparación 5-b) y 10 ml de éter dietílico a -78ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se le añadieron 0,56 ml de N,N-dimetiIformamida, seguido de calentamiento gradual a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió añadiendo agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,94 (2H, s), 4,03 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,19-7,33 (5H, m), 7,77-7,78 (1H, m), 8,49 (1H, d, J=4Hz), 9,90 (1H, s)
b) 3-Bencil-5-(2-etoxicarboniletenil)-2-metoxipiridina
A la 3-bencil-5-formil-2-metoxipiridina se añadieron 0,92 ml de acetato de trietilfosfono, 11 ml de metanol y 2,9 ml de una solución de etóxido sódico en etanol al 21%, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se repartió añadiéndole agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 5%, para dar 950 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,32 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,23 (1H, d, J=16Hz), 7,19-7,34 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=2Hz), 7,57 (1H, d, J=16Hz), 8,14 (1H, d, J=2Hz)
c) 3-Bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-metoxipiridina
Una mezcla de 950 mg de 3-bencil-5-(2-etoxicarboniletenil)-2-metoxipiridina, 90 mg de paladio sobre carbón al 10% y 10 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de hidrógeno. Después de sustituir la atmósfera en el sistema por nitrógeno, la mezcla se filtró a través de Celita. Se separó el disolvente, para dar 950 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 7,12 (1H, s), 7,18-7,30 (5H, m), 7,86 (1H, s)
d) 3-Bencil-5-(2-etoxicarboniletenil)-2-hidroxipiridina
Una mezcla de 240 mg de 3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-metoxipiridina, 2,5 ml de 1,2-dicloroetano y una solución de tribromuro de boro 1,0 M en 0,39 ml de diclorometano se agitaron a 50ºC durante 8 horas. Se añadieron agua y gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 75%, para dar 86 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,66 (2H, s ancho), 3,89 (2H, s ancho), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 6,99-7,34 (7H, m)
e) Trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridilo
Una mezcla de 86 mg de 3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxipiridina, 130 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 0,13 ml de trietilamina, 3,7 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1,5 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 130 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 7,15-7,19 (2H, m), 7,24-7,36 (3H, m), 7,42 (1H, d, J=2Hz), 8,06 (1H, d, J=2Hz)
f) 3-[3-Bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 180 mg de trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridilo, 66 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 100 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 17 mg de yoduro cuproso, 0,18 ml de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 70ºC en un baño de aceite durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió gel de sílice-NH y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 120 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,33-1,42 (1H, m), 1,53-1,61 (1H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=7Hz), 2,68-2,92 (6H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,19-7,31 (4H, m), 8,31 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 28 3-[3-Bencil-5-(3-oxobutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 27.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,47 (1H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,68-3,05 (8H, m), 3,08 (1H, dd, J=1,6, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,11 (2H, s),7,12-7,16 (2H, m), 4,20-7,32 (4H, m),8,30 (1H, d, J=2,2Hz)
Ejemplo 29 3-[3-Bencil-5-(3-hidroxibutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 314 mg de hidrocloruro de 3-[3-bencil-5-(3-oxobutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol, 129 mg de carbonato potásico, 35 mg de borohidruro sódico y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se le añadió una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando cloroformo y después cloroformo/metanol/solución acuosa concentrada de amoniaco (46:1:0,1), para dar 340 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,33-1,41 (1H, m), 1,52-1,61 (1H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,80-1,91 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,58-2,94 (6H, m), 3,06 (1H, dd, J=1,2, 14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,72-3,81 (1H, m),4,11 (2H, s), 7,13-7,30 (6H, m), 8,30 (1H, d, J=2,2Hz)
Ejemplo 30 3-[3-(2-Tienilmetil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Cloro-3-(2-tienilcarbonil)piridina
Se añadieron 10 g de ácido 2-cloronicotínico a una mezcla de 7,2 g de cloruro de aluminio y 100 ml de disulfuro de carbono enfriando con hielo, seguido de la adición lentamente gota a gota de 8,8 ml de tiofeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos noches, la solución de la reacción se vertió lentamente en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 1,64 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 7,15-7-17 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,42-7,44 (1H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 8,54-8,57 (1H, m)
b) 2-Metoxi-3-(2-tienilcarbonil)piridina
Una mezcla de 1,64 g de 2-cloro-3-(2-tienilcarbonil)piridina, 4,5 ml de una solución de metóxido sódico en metanol al 28% y 2,0 ml de metanol se calentó con agitación durante 30 minutos. Después de enfriar como estaba, se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 1,46 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,96 (3H, s), 6,90-7,05 (1H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 8,30-8,33 (1H, m)
c) 2-Metoxi-3-[2-tienil(hidroxi)metil]piridina
Se añadieron poco a poco 303 mg de borohidruro sódico a una solución que contenía 1,46 g de 2-metoxi-3-(2-tienilcarbonil)piridina y 10 ml de etanol enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añadió lentamente agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 1,47 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,99 (3H, s), 6,26 (1H, d), 6,88-6,96 (3H, m), 7,25 (1H, m), 7,64 (1H, dd), 8,12 (1H, dd)
d) 2-Metoxi-3-[2-tienilmetil]piridina
Una mezcla de 1,47 g de 2-metoxi-3-[2-tienil(hidroxi)metil]piridina, 3,2 g de yoduro de cinc, 3,4 g de cianoborohidruro sódico y 30 ml de 1,2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante dos noches. Se filtraron los materiales insolubles y se añadió al filtrado solución acuosa de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (40:1), para dar 734 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,99 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,79-6,84 (2H, m), 6,92-6,95 (1H, m), 7,13-7,16 (1H, m), 7,35-7,36 (1H, m), 8,04 (1H, dd)
e) Trifluorometanosulfonato de 3-(2-tienilmetil)-2-piridilo
Se añadieron 10 ml de ácido bromhídrico al 47% a 216 mg de 2-metoxi-3-(2-tienilmetil)piridina, seguido de calentamiento con agitación durante 4 horas en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Después de enfriar como estaba, la mezcla de reacción se neutralizó por adición cuidadosa de carbonato potásico. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 140 mg de un producto bruto. Una mezcla de 140 mg del producto bruto, 314 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimlda, 153 \mul de trietilamina, 27 mg de 4-dimetilaminopiridina y 5,0 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de la reacción y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (40:1), para dar 89 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,23 (2H, s), 6,86-6,89 (1H, m), 6,96-6,99(1H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,29-7,33 (1H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 8,25 (1H, dd)
f) 3-[3-(2-Tienilmetil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 89 mg de trifluorometanosulfonato de 3-(2-tienilmetil)-2-piridilo, 50 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 64 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 11 mg de yoduro cuproso, 105 \mul de trietilamina y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 70ºC durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco, seguido de extracción con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1), para dar 88 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,45 (1H, m), 1,56-1,68 (1H, m), 1,86-1,99 (1H, m), 2,02-2,13 (2H, m), 2,73-2,94 (4H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,29-3,33 (1H, m), 4,32 (2H, s), 6,76-6,79 (1H, m), 6,92-6,95 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,46 (1H, d)
Ejemplo 31 3-[6-Pirazil-3-bencil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 6-Cloro-3-(\alpha-hidroxibencil)-2-metoxipiridina
Se añadieron lentamente gota a gota 100 ml de una solución de pentano que contenía 1,56 mol de terc-butil-litio en una solución de 200 ml de tetrahidrofurano que contenía 11,9 ml de 2-bromomesitileno, enfriando a -78ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante una hora, se le añadieron lentamente gota a gota 7,2 ml de 2-cloro-6-metoxipiridina. Después de agitar enfriando con hielo durante una hora y después a temperatura ambiente durante una hora, se le añadieron 8,5 ml de benzaldehído enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora más. Se añadió agua a la solución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (7:1), para dar 15,0 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,95 (3H, s), 5,96 (1H, d, J=4Hz), 6,90-6,92 (1H, m), 7,25-7,37 (5H, m), 7,54-7,57
(1H, m)
b) 6-Cloro-3-benzoil-2-metoxipiridina
Se añadieron 36,0 g de óxido de manganeso (IV) a una solución de 3,7 g de 6-cloro-3-(\alpha-hidroxibencil)-2-metoxipiridina en 80 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron los materiales insolubles y después se evaporó el disolvente, para dar 3,6 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,90 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J=0,4Hz, 8Hz), 7,44-7,48 (2H, m), 7,56 -7,62 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=0,4Hz, 8Hz), 7,76-7,81 (2H, m)
c) (3-Benzoil-2-metoxi-6-piridil)tributilestaño
Una mezcla de 3,6 g de 6-cloro-3-benzoil-2-metoxipiridina, 42,1 g de bis(tributilestaño), 1,7 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 20 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 5,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 0,85-1,65 (27H, m), 3,90 (3H, s), 7,12 -7,14 (1H, m), 7,28-7,59 (4H, m), 7,79-7,82
(2H, m)
d) 6-Pirazil-3-benzoil-2-metoxipiridina
Una mezcla de 5,1 g de (3-benzoil-2-metoxi-6 -piridil)tributilestaño, 5,4 ml de cloropirazina, 1,8 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 30 ml de xileno se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 1,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,02 (3H, s), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,83-7,91 (3H, m), 8,10-8,13 (1H, m), 8,63-8,66 (2H, m), 9,66 (1H, d, J=1,4Hz)
e) 6-Pirazil-3-bencil-2-metoxipiridina
Una mezcla de 806 mg de 6-pirazil-3-benzoil-2-metoxipiridina, 177 \mul de hidrazina, 421 mg de carbonato potásico y 35 ml de dietilenglicol se calentó con agitación a 100ºC durante una hora y después a 170ºC durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se añadió agua a la solución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (4:1), para dar 234 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,98 (2H, s), 4,08 (3H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 8Hz), 7,89 (1H, d, J=8Hz), 8,53-8,57 (2H, m), 9,60 (1H, d, J=1,5Hz)
f) 6-Pirazil-3-bencil-2-hidroxipiridina
Se añadieron 5,0 ml de ácido bromhídrico al 47% a 234 mg de 6-pirazil-3-bencil-2-metoxipiridina, seguido de calentamiento agitando durante una hora en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se añadió lentamente a una solución acuosa de carbonato potásico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron, para dar 222 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,95 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=7Hz), 7,12-7,15 (1H, m), 7,21-7,36 (5H, m), 8,59-8,61 (2H, m), 9,07 (1H, d, J=1,3Hz)
g) Trifluorometanosulfonato de 6-pirazil-3-bencil-2-piridilo
Se añadieron 222 mg de 6-pirazil-3-bencil-2-hidroxipiridina, 365 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida,
178 \mul de trietilamina, 31 mg de 4-dimetilaminopiridina, 10 ml de diclorometano y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (4:1), para dar 336 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,11 (2H, s), 7,22 -7,42 (5H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz), 8,59-8,63 (2H, m), 9,50 (1H, d, J=1,3Hz)
h) 3-[6-Pirazil-3-bencil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 336 mg de trifluorometanosulfonato de 6-pirazil-3-bencil-2-piridilo, 161 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 205 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 34 mg de yoduro cuproso, 370 \mul de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 80ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/metanol (20:1), para dar 204 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,39-1,79 (2H, m), 1,89-1,96 (1H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,75-2,94 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,29 (1H, d, J=14Hz), 4,23 (2H, s), 7,18-7,34 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 8,59 (2H, s), 9,64 (1H, s)
Ejemplo 32 3-[3-Bencil-5-(3-tienil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 127 mg de 3-(3-bencil-5-bromo-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol (Ejemplo 22-a), 61,4 mg de ácido 3-tiofenoborónico, 55,4 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 2 ml de tolueno, 0,5 ml de metanol y 1 ml de solución acuosa de 2 mol de carbonato sódico se agitó a 80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 83,9 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,42 (1H, m), 1,54-1,62 (1H, m), 1,84-1,92 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,68-2,83 (3H, m), 2,87-2,94 (1H, m),3,09 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,18 (2H, s), 7,17-7,33 (6H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,61 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 33 3-[6-(Metilamino)-3-bencil-5-pirazil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 6-(Acetoximetil)-3-benzoil-2-metoxipiridina
Una mezcla de 5 g de 6-metil-3-benzoil-2-metoxipiridina sintetizada de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 1b, 4,3 g de N-bromosuccinimida y 100 ml de benceno se irradió con luz de una lámpara de tungsteno de 200 W durante 30 minutos y se calentó a reflujo. Después de enfriar, los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se concentró. Se añadieron al residuo 30 ml de ácido acético y 5 g de acetato sódico, seguido de calentamiento en un baño de aceite mantenido a 100ºC toda la noche. Después de concentrar la solución de la reacción, se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 3,69 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,21 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, t, J=8Hz), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,79 (2H, d, J=8Hz)
b) 6-(Acetoximetil)-3-bencil-2-metoxi-5-pirazilpiridina
Una mezcla de 3,93 g de 6-(acetoximetil)-3-benzoil-2-metoxipiridina, 8,81 ml de trietilsilano y 30 ml de ácido trifluoroacético se agitó a 60ºC durante una hora. Después de enfriar como estaba, la mezcla se neutralizó por adición de una solución acuosa de carbonato potásico. Se le añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Después de añadir 20 ml de metanol y 3,48 g de bicarbonato sódico al residuo, se le añadieron 1,07 ml de bromo enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron una solución acuosa de tiosulfato sódico y acetato de etilo a la solución de la reacción. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Se añadieron al residuo 3,10 g de piraziltributilestaño, 1,46 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 40 ml de xileno, seguido de calentamiento a reflujo durante 2,5 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 2,18 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,02 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,01(3H, s), 5,29 (2H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 7,46 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=2Hz), 8,59-8,60 (1H, m), 8,66 (1H, d, J=1Hz)
c) 3-Bencil-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxi-5-pirazilpiridina
Se añadieron 6,24 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N a una mezcla de 2,18 g de 6-(acetoximetil)-3-bencil-2-metoxi-5-pirazilpiridina y 20 ml de metanol a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de la reacción, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Se añadieron 14,1 ml de reactivo de Jones a una solución del residuo en 20 ml de acetona, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadieron 6 ml de 2-propanol a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Una mezcla del residuo, 25 ml de terc-butanol, 733 \mul de trietilamina y 1,13 g de difenilfosforilazida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25%, para dar 212 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,51 (9H, s), 3,93 (2H, s), 4,08 (3H, s), 7,19-7,31 (5H, m), 7,65 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=2Hz), 8,52-8,54 (1H, m), 8,80 (1H, d, J=1Hz)
d) 3-[6-(Metilamino)-3-bencil-5-pirazil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 11,8 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 77,2 mg de 3-bencil-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxi-5-pirazilpiridina y 1 ml de N,N-dimetilformamida enfriando con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, se le añadieron 14,7 \mul de yoduro de metilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Una mezcla del residuo y 2 ml de ácido bromhídrico al 48% se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, se neutralizó usando solución acuosa de carbonato potásico. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secó a vacío. Después, se le añadieron, 3 ml de N,N-dimetilformamida, 40,4 mg de N-feniltrifluorometano-sulfonimida, 47,2 \mul de trietilamina y 1,4 mg de 4-dimetilaminopiridina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. La reacción de la solución se filtró a través de gel de sílice y se evaporó el disolvente. Una mezcla del residuo, 12,1 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 16,9 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 2,8 mg de yoduro cuproso, 30,5 \mul de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 70ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió gel de sílice-NH, seguido de separación del disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 15,9 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,42 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,70-2,82 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,11 (3H, d, J=5Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,09 (2H, s), 7,18-7,22 (3H, m), 7,26-7,31 (2H. m), 7,68 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=2Hz), 8,50-8,51 (1H, m), 8,53-8,55 (1H, m), 8,92 (1H, d, J=1Hz)
Ejemplo 34 3-[3-Bencil-5-(1-hidroxiciclopentil)etinil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se mezclaron 100 mg de 3-(3-bencil-5-bromo-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol (Ejemplo 22-a), 55 mg de 1-etinilciclopentanol, 50 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso y 1 ml de trietilamina en 5 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante una hora. Se le añadió una solución acuosa de carbonato sódico, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con metanol/acetato de etilo al 10%, para dar 9,3 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,33-1,43 (1H, m),1,52-1,62 (1H, m), 1,70-1,92 (5H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 2,69-2,94 (4H, m), 3,07 (2H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,03 (2H, s), 7,12 (2H, d, J=7Hz), 7,22 (1H, t, J=7Hz), 7,29( 2H, t, J=7Hz), 7,43 (1H, d, J=2Hz), 8,50 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 35 3-[3-Bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) Ácido 3-bencil-2-metoxipiridina-5-carboxílico
Se disolvieron 11,1 g de 3-bencil-5-bromo-2-metoxipiridina (Ejemplo de preparación 5-b) en 70 ml de éter dietílico. Se le añadieron gota a gota 30 ml de una solución de hexano que contenía 1,6 mol de n-butil-litio en un baño de hielo seco-acetona. Después de una hora se burbujeó dióxido de carbono en la solución de la reacción, seguido de la adición de agua. Después de lavar la fase acuosa con éter dietílico, se le añadieron 50 ml de ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se cristalizó en hexano-acetato de etilo, para dar 7,76 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,93 (2H, s), 4,04 (3H, s), 7,18-7,33 (5H, m), 7,92 (1H, d, J=2Hz), 8,77 (1H, d, J=2Hz)
b) 3-Bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-metoxipiridina
Se disolvieron 200 mg de ácido 3-bencil-2-metoxipiridina-5-carboxílico y 0,25 ml de piridina en 5 ml de diclorometano. Se le añadieron gota a gota 0,073 ml de cloruro de tionilo enfriando con hielo. Después de agitación durante 30 minutos, se le añadieron 0,1 ml de anilina. La temperatura se subió a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de añadir agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, para dar 275 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,97 (2H, s), 4,04 (3H, s), 7,15 (1H, t, J=7Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,58 (2H, d, J=7Hz), 7,81 (1H, d, J=2Hz), 8,55 (1H, d, J=2Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-piridilo
Se disolvieron 275 mg de 3-bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-metoxipiridina en 5 ml de 1,2-dicloroetano. Se le añadieron 0,5 ml de solución de diclorometano que contenía 1 mol de tribromuro de boro, seguido de agitación a 50ºC durante 3 horas. Se le añadió cloruro amónico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y después se evaporó. Al residuo se añadieron 360 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 10 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0,4 ml de trietilamina y 5 ml de diclorometano, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. La solución de la reacción se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 150 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,09 (2H, s), 7,17-7,42 (8H, m), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 7,69 (1H, s ancho), 8,10 (1H, d, J=2Hz), 8,65 (1H, d, J=2Hz)
d) 3-[3-Bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 150 mg de trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-(N-fenilcarbamoil)-2-piridilo, 60 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 50 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso y 0,15 ml de trietilamina a 2 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 50ºC. Después de enfriar como estaba, se le añadió amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH, para sintetizar 90 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,92 (3H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,20 (2H, s), 7,14-7,19 (3H, m), 7,24 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, t, J=7Hz), 7,36 (2H, t, J=8Hz), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (1H, d, J=2Hz), 8,00 (1H, s ancho), 8,87 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 36 3-[3-Bencil-5-[N-(4-fluorofenil)carbamoil]-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,44 (1H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,66-2,95 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,15 (2H, s), 7,00 (2H, t, J=8Hz), 7,13 (2H, d, J=7Hz), 7,22 (1H, t, J=7Hz), 7,28 (2H, t, J=7Hz), 7,48-7,56 (2H, m),7,93 (1H, d, J=2Hz), 8,48 (1H, s ancho), 8,80 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 37 3-[3-Bencil-5-(N-ciclohexilcarbamoil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,24-1,90 (11H, m), 1,97-2,10 (4H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,06 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,88-4,00 (1H, m), 4,16 (2H, s), 6,10 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (2H, d, J=7Hz), 7,22 (1H, t, J=7Hz), 7,28 (2H, t, J=7Hz), 7,89 (1H, d, J=2Hz), 8,72 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 38 3-[3-Bencil-5-(1-pirrolidinilcarbamoil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,65 (2H, m), 1,83-2,10 (7H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,38 (2H, t, J=7Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, s), 7,17 (2H, d, J=7Hz), 7,24 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, t, J=7Hz), 7,63 (1H, d, J=2Hz), 8,62 (1H, d, J=2Hz).
Ejemplo 39 3-[3-Bencil-5-metoxicarbonil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-Bencil-2-metoxi-5-metoxicarbonilpiridina
Una mezcla de 2,1 g de ácido 3-bencil-2-metoxipiridina-5-carboxílico y 2,9 g de carbonato potásico se suspendió en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Se le añadieron 1,1 ml de yoduro de metilo a temperatura ambiente con agitación. Después de agitar durante 40 minutos, se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 11-14% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,87 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,02 (3H, s), 7,18-7,32 (5H, m), 7,90 (1H, dd, J=2,3Hz, 0,7Hz), 8,70 (1H, d, J=2,3Hz)
b) 3-Bencil-2-hidroxi-5-metoxicarbonilpiridina
Se disolvieron 2,2 g de 3-bencil-2-metoxi-5-metoxicarbonilpiridina en 40 ml de 1,2-dicloroetano. Se le añadieron 8,5 ml de una solución que contenía 1,0 mol de tribromuro de boro en atmósfera de nitrógeno, seguido de calentamiento con agitación a 50ºC en un baño de aceite toda la noche. Después de enfriar como estaba, se le añadió agua y se separó el disolvente a baja temperatura. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50-60% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,83 (3H, s), 3,87 (2H, s), 7,20-7,34 (5H, m),7,73 (1H, d, J=2,4Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-metoxicarbonil-2-piridilo
Se disolvieron 1,2 g de 3-bencil-2-hidroxi-5-metoxicarbonilpiridina en 40 ml de 1,2-dicloroetano. Se le añadieron 2,3 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 202 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,9 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 11% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2,0 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,93 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,16-7,43 (5H, m), 8,20 (1H, d, J=2,3Hz), 8,82 (1H, d, J=2,3Hz)
d) 3-[3-Bencil-5-metoxicarbonil-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 50 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 2,0 g de trifluorometanosulfonato de 3-bencil-5-metoxicarbonil-2-piridilo, 742 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 1,5 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 374 mg de yoduro cuproso y 2,7 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación durante una hora en un baño de aceite mantenido a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo/ metanol/amoniaco acuoso al 36% (46:3:0,3) como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,14 (2H, m), 2,70-2,98 (4H, m), 3,09 (1H, dd, J=14Hz, 1,8Hz), 3,27 (1H, dd, J=14Hz, 2,0Hz), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,12-7,74 (5H, m), 8,09 (1H, d, J=2,0Hz), 9,04 (1H, d, J=2,0 Hz)
Ejemplo 40 3-[3-Bencil-5-(N-metilbenzoilamino)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-Bencil-5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridina
Se mezclaron 7,34 g de ácido 3-bencil-2-metoxipiridina-5-carboxílico (Ejemplo 35-a), 6,5 ml de difenilfosforilazida y 4,2 ml de trietilamina en 100 ml de terc-butanol, seguido de calentamiento a reflujo toda la noche. Después de evaporar la solución de la reacción, se repartió por adición de agua y acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, para sintetizar 9,37 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,48 (9H, s), 3,89 (2H, s), 3,92 (3H, s), 6,25 (1H, s ancho), 7,17-7,31 (5H, m), 7,48 (1H, s ancho), 7,92 (1H, s ancho)
b) 3-Bencil-5-(N-metil-terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxipiridina
Se disolvieron 970 mg de 3-bencil-5-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxipiridina en 10 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de adición de 200 mg de hidruro sódico en aceite al 60%. Después de agitar a temperatura ambiente, se le añadieron 0,192 ml de yoduro de metilo en un baño de hielo. Después de volver a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó, para dar 920 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37 (9H, s ancho), 3,17 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,13 (1H, s ancho), 7,18-7,25 (3H, m), 7,30 (2H, d, J=7Hz), 7,88 (1H, d, J=2Hz)
c) 3-Bencil-5-(N-metilbenzoilamino)-2-metoxipiridina
Se disolvieron 920 mg de 3-bencil-5-(N-metil-terc-butoxicarbonilamino)-2-metoxipiridina en 5 ml de acetato de etilo, seguido de la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo. El sólido resultante (640 mg) se recogió por filtración. Se añadieron al sólido (230 mg) 10 ml de acetato de etilo, 150 mg de cloruro de benzoilo y 0,5 ml de piridina en un baño de hielo, seguido de agitación. Después de añadirle agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N, solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se evaporó, para dar 270 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,42 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,89 (3H, s), 6,80-6,95 (3H, m), 7,15-7,30 (8H, m), 7,80 (1H, s ancho)
d) 3-[3-Bencil-5-(N-metilbenzoilamino)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 35-c.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,46 (1H, m), 1,54-1,64 (1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,60-2,90 (4H, m), 2,98 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,15 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,47 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,85-6,89 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=2Hz), 7,18-7,27 (7H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 41 3[3-Bencil-5-(N-metilbencenosulfonilamino)-2-piridil]-etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 40.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,15 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,11 (2H, s), 7,11 (2H, d, J=7Hz), 7,22-7,33 (4H, m), 7,42 (2H, t, J=7Hz), 7,50 (2H, dd, J=2, 8Hz), 7,57 (1H, t, J=7Hz), 8,16 (1H, d, J=3Hz)
Ejemplo 42 3-(2-Alil-6-pirazil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol a) Trifluorometanosulfonato de 2-alil-6-pirazil-3-piridilo
Una mezcla de 1,22 g de trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-yodo-3-piridilo (Ejemplo de preparación 17), 1,04 g de piraziltributilestaño, 32 6 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 10 ml de xileno se agitó a 140ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente como estaba, la mezcla se filtró usando gel de sílice y se evaporó el disolvente. Una mezcla del residuo, 868 \mul de aliltributilestaño, 324 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 10 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente como estaba, se añadió gel de sílice a la mezcla y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20%, para dar 500 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,79 (2H, d, J=6Hz), 5,20-5,26 (2H, m), 6,11 6,21 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=12Hz), 8,37 (1H, d, J=12Hz), 8,60-8,63 (2H, m), 9,68 (1H, s)
b) 3-(2-Alil-6-pirazil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 500 mg de trifluorometanosulfonato de 2-alil-6-pirazil-3-piridilo, 203 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 155 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), 25,5 mg de yoduro cuproso, 0,560 ml de trietilamina y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 65ºC durante 20 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se añadió gel de sílice-NH a la mezcla de reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 428 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,42-1,50 (1H, m), 1,66-1,75 (1H, m),1,97-2,14 (3H, m), 2,82-2,98 (4H, m), 3,11 (1H, d, J=14Hz), 3,36 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,84 (2H, d, J=6Hz), 5,14-5,20 (2H, m), 6,13-6,22 (1H, m), 7,83 (1H, d, J=12Hz), 8,19 (1H, d, J=12Hz), 8,57-8,60 (2H, m), 9,68 (1H, s)
Ejemplo 43 3-(2-Alil-6-fenil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 42.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,42-2,16 (5H, m), 2,82-2,96 (4H, m), 3,10 (1H, d, J=14Hz), 3,34 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,83 (2H, d, J=6Hz), 5,14-5,18 (2H, m), 6,13-6,23 (1H, m), 7,39-7,57 (5H, m), 7,7 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 44 3-(2-Alil-6-(3-piridil)-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 42.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,42-1,50 (1H, m), 1,65-1,74 (1H, m), 1,96-2,13 (3H, m), 2,81-2,95 (4H, m), 3,10 (1H, d, J=14Hz), 3,34 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,79-3,80 (2H, m), 5,11-5,19 (2H, m), 6,11-6,21 (1H, m), 7,39 -7,42 (1H, m),7,52-7,56 (1H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,35-8,37 (1H, m), 8,63-8,64 (1H, m), 9,21 (1H, s)
Ejemplo 45 3-[2-(2-Metil-2-propenil)-6-pirazil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) Trifluorometanosulfonato de 2-(2-metil-2-propenil)-6-pirazil-3-piridilo
Una mezcla de 220 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bromo-6-yodo-3-piridilo, 187 mg de piraziltributilestaño, 58,7 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) y 2 ml de xileno se agitó a 140ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente como estaba, la mezcla se filtró a través de gel de sílice y se evaporó el disolvente. Al residuo se añadieron 1,20 ml de 2-metil-2-propeniltributilestaño (Ejemplo de preparación 21), 60,2 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 3 ml de xileno, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente como estaba, se le añadió gel de sílice y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20%, para dar 83,1 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,83 (3H, s), 3,71 (2H, s), 4,73 (1H, s), 4,92 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=8Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz), 8,60-8,62 (2H, m), 9,66 (1H, s)
b) 3-[2-(2-Metil-2-propenil)-6-pirazil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 83,1 mg de trifluorometanosulfonato de 2-(2-metil-2-propenil)-6-pirazil-3-piridilo, 35,0 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 13,3 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 2,2 mg de yoduro cuproso, 96,6 \mul de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 71,2 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,42-1,49 (1H, m), 1,65-1,74 (1H, m), 1,85 (3H, s), 1,97-2,12 (3H, m), 2,78-2,95 (4H, m), 3,10 (1H, d, J=14Hz), 3,34 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,78 (2H, s), 4,70 (1H, s), 4,88 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (1H, d, J=8Hz), 8,58-8,60 (2H, m), 9,67 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 46 3-[2-Bencil-6-(4-piridazil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,41-1,48 (1H, m), 1,63-1,91 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,76-2,92 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, d, J=14Hz), 4,41 (2H, s), 7,19-7,33 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,04-8,06 (1H, m), 9,27-9,29 (1H, m), 9,78-9,79 (1H, m)
Ejemplo 47 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-piridazil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,43-1,47 (1H, m), 1,60 -1,87 (2H, m), 2,05-2,08 (2H, m), 2,71-2,99 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,42 (2H, s), 7,21-7,30 (5H, m), 7,52-7,60 (1H, m), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,54-8,58 (2H, m), 9,17-9,19 (1H, m)
Ejemplo 48 3-[2-Bencil-6-(1,4-dioxen-2-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,39-1,41 (1H, m), 1,59-1,61 (1H, m), 1,80-1,87 (1H, m), 2,01-2,05 (2H, m), 2,72-2,87 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,16-4,27 (6H, m), 7,16-7,27 (6H, m), 7,34 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 49 3-[2-Bencil-6-(3-oxo-1-ciclohexenil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14, usando (3-oxo-1-ciclohexenil)tributilestaño sintetizado de acuerdo con la bibliografía (Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 13, 1837 (1990)).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm=1,42-1,44 (1H, m), 1,63-1,99 (2H, m), 2,00-2,17 (4H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 2,77-2,91 (6H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,34 (2H, s), 6,81 (1H, t, J=1Hz), 7,19-7,32 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8Hz), 7,71 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 50 3-[2-Bencil-6-(3,4-dihidro-2H-6-pirazil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 14 (3,4-dihidro-2H-6-piranil)tributilestaño sintetizado con referencia a la bibliografía (Synlett 152 (1994)).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,38-1,48 (1H, m), 1,66-1,82 (2H, m), 1,89-2,04 (4H, m), 2,52-2,30 (2H, m), 2,74-2,94 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,17-4,20 (2H, m), 4,32 (2H, s), 6,15-6,17 (1H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 51 3-[2-Bencil-6-(2-hidroxifenil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-hidroxi-6-(2-hidroxifenil)piridina
Una mezcla de 641 mg de (2-bencil-3-metoximetiloxi-6-piridil) tributilestaño (Ejemplo de preparación 18), 327 mg de 2-metoximetiloxiyodobenceno (Ejemplo de preparación 20), 71,6 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 7 ml de xileno se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla se filtró a través de gel de sílice y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. La solución de la reacción se neutralizó con carbonato potásico acuoso. Se le añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 54,5 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,24 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 6,96-6,99 (1H, m), 7,21-7,27 (3H, m), 7,33-7,34 (4H, m), 7,68-7,70 (2H, m)
b) Trifluorometanosulfonato 2-bencil-6-(2-hidroxifenil)-3-piridilo
Una mezcla de 54,5 mg de 2-bencil-3-hidroxi-6-(2-hidroxifenil)piridina, 70,2 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 824 \mul de trietilamina, 1,2 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1,5 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 12%, para dar 68,5 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,29 (2H, s), 6,88-6,92 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m), 7,28-7,32 (4H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 7,70-7,76 (2H, m),7,83 (1H, d, J = 8Hz), 12,81 (1H, s)
c) 3-[2-Bencil-6-(2-hidroxifenil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 67,0 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-hidroxifenil)-3-piridilo, 24,7 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 19,0 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,1 mg de yoduro cuproso, 68,6 \mul de trietilamina y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 100ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 56,8 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,40-1,48 (1H, m), 1,52-1,60 (1H, m), 1,88-2,10 (3H, m), 2,80-2,90 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,2,8 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,36 (2H, s), 6,85-6,89 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,24-7,34 (6H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 13,81 (1H, s)
Ejemplo 52 (3R) 3-[2-Bencil-6-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 51 usando 2-yodo-1,3,4-tiadiazol (Ejemplo de preparación 22).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,41-1,44 (1H, m), 1,62-1,98 (2H, m), 2,01-2-07 (2H, m), 2,50-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,37 (2H, s), 7,19-7,29 (5H, m), 7,82 (1H, d, J=8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 9,16 (1H,s)
Ejemplo 53 3-[2-(4-metoxibencil)-6-metil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-Benciloxi-2-[(4-metoxifenil)hidroximetil]-6-metilpiridina
Se añadió gota a gota una solución de 1,6 mol de n-butil-litio en hexano a una mezcla de 2,43 g de 4-bromoanisol y 20 ml de éter dietílico a -50ºC, seguido de agitación a -20ºC durante 30 minutos. Después se le añadió una mezcla de 2,27 g de 3-benciloxi-6-metilpiridina-2-carboxialdehído (Ejemplo de preparación 11-b) y 50 ml de éter dietílico a -60ºC en 15 minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico a la solución de la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-20%, para dar 1,16 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,52 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,92 (1H, d, J = 12Hz), 4,98 (1H, d, J = 12Hz), 5,75 (1H, d, J=6Hz), 5,87 (1H, d, J=6Hz), 6,79 (2H, d, J=9Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,23 (2H, d, J=9Hz), 7,27-7,34 (3H, m)
b) 3-Hidroxi-2-(4-metoxibencil)-6-metilpiridina
Una mezcla de 0,87 g de 3-benciloxi-2-[(4-metoxifenil)hidroximetil]-6-metilpiridina, 2,5 ml de anhídrido de ácido acético y 20 ml de piridina se calentó con agitación durante 4 horas en un baño de aceite mantenido a 120ºC. Después de evaporar la solución de la reacción, se le añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. Se añadieron al residuo 20 ml de metanol, 10 ml de tetrahidrofurano y una cantidad catalítica de paladio/carbón al 10%, seguido de agitación durante 10 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, se concentró el filtrado. Después, los cristales se lavaron con éter dietílico, para dar 320 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,32 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,80 (2H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, d, J=7Hz), 7,07 (1H, d, J-7Hz), 7,14 (2H, d, J=8Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 2-(4-metoxibencil)-6-metil-3-piridilo
Una mezcla de 160 mg de 3-hidroxi-2-(4-metoxibencil)-6-metilpiridina, 300 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 146 ml de trietilamina, 26 mg de 4-dimetilaminopiridina y 5,0 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) para eluir con hexano y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 230 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,57 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,80-6,82 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,19-7,21 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8Hz)
d) 3-[2-(4-metoxibencil)-6-metil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 230 mg de trifluorometanosulfonato de 2-(4-metoxibencil)-6-metil-3-piridilo, 116 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 147 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 24 mg de yoduro cuproso, 266 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 80ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1), para dar 192 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,44 (1H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 1,77-1,89 (1H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,75 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,77-6,80 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,19 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 54 3-[6-Metil-2-(2-piridilmetil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 53.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,38-1,44 (1H, m), 1,53-1,84 (2H, m),1,96-2,14 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,16 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,49 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=8Hz), 7,11-7,15 (1H, m),7,25-7,30 (1H, m),7,49 (1H, d, J=8Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 7,44-8,47 (1H, m)
Ejemplo 55 3-[6-Metil-2-(3-piridilmetil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 53.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,31-1,39 (1H, m), 1,52-1,78 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,63-2,89 (4H, m), 2,98 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,15 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=8Hz), 7,09-7,19 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=8Hz), 7,53-7,63 (1H, m), 8,34-8,36 (1H, m), 8,50 (1H, d, J=2Hz)
\newpage
Ejemplo 56 3-[6-Metil-2-(4-piridilmetil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 53.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,45 (1H, m), 1,54-1,80 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,66-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,19 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,28 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=8Hz), 7,13-7,15 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8Hz), 8,40-8,42 (2H, m)
Ejemplo 57 3-[2-(2-Feniletil)-6-metil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 3-Benciloxi-6-metil-2-estirilpiridina
Se disolvieron 1,5 g de bencilfosfonato de dietilo en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 810 mg de terc-butóxido potásico a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se le añadió una solución de 10 ml de tetrahidrofurano que contenía 1,2 g de 3-benciloxi-6-metilpiridina-2-carboxialdehído (Ejemplo de preparación 11-b), seguido de agitación durante 1,5 horas adicionales. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10% como eluyente, para dar 1,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,53 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4Hz), 7,12 (1H, d, J=8,4Hz), 7,24-7,48 (8H, m), 7,59 (2H, d, J=8,4Hz), 7,61 (1H, d, J=16Hz), 7,80 (1H, d, J-=16Hz)
b) 3-Hidroxi-6-metil-2-(2-feniletil)piridina
Se disolvieron 1,2 g de 3-benciloxi-6-metil-2-estirilpiridina en 20 ml de metanol. Se le añadieron 684 mg de paladio sobre carbón al 10%, y la mezcla se hidrogenó. La atmósfera en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno y se filtró el catalizador. El filtrado se evaporó para dar 695 mg del compuesto objetivo.
c) Trifluorometanosulfonato de 6-metil-2-(2-feniletil)piridilo
Una mezcla de 695 mg de 3-hidroxi-6-metil-2-(2-feniletil)piridina, 1,5 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 121 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,6 ml de trietilamina se disolvió en 20 ml de diclorometano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,59 (3H, s), 3,02-3,09 (2H, m), 3,12-3,19 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20-7,31 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8,4Hz)
d) 3-[2-(2-Feniletil)-6-metil-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 1,2 g de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2-(2-feniletil)piridilo, 522 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 400 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 217 mg de yoduro cuproso y 1,7 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 50ºC en un baño de aceite durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se roció sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/amoniaco acuoso al 36% (46:5:0,5) como eluyente para la separación y purificación, para dar 490 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,42-1,52 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 1,89-2,02 (1H, m), 2,04-2,16 (2H. m), 2,56 (3H, s), 2,80-2,95 (4H, m), 3,02-3,11 (3H,m), 3,20-3,32 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,0Hz), 7,18-7,28 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,0Hz)
Ejemplo 58 3-(2-Estiril-6-metil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol a) 3-Hidroxi-6-metil-2-estirilpiridina
Se disolvieron 875 mg de 3-benciloxi-6-metil-2-estirilpiridina (Ejemplo 57a) en 15 ml de 1,2-dicloroetano y se le añadieron 1,2 ml de una solución de diclorometano que contenía 1,0 mol de tribromuro de boro en atmósfera de nitrógeno, seguido de calentamiento con agitación a 50ºC en un baño de aceite toda la noche. Después de enfriar como estaba, se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con metanol/diclorometano al 5%. La fase orgánica se lavó más con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se secó a vacío para dar 200 mg del compuesto objetivo.
b) 3-(2-Estiril-6-metil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 57.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,40-1,50 (1H, m), 1,66-1,80 (1H, m), 2,00-2,18 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,80-3,00 (4H, m), 3,12 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (1H, dd, J=2, 14Hz), 6,96 (1H, d, J=7,9Hz), 7,30 (1H, d, J=7,3Hz), 7,37 (2H, dd, J=7,5Hz, 7,3Hz), 7,565 (1H, d, J=7,9Hz), 7,572 (1H, d, J=7,5Hz), 7,60 (1H, d, J=16Hz), 7,97(1H, d, 16Hz)
Ejemplo 59 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-(2-etoxicarboniletenil)-3-metoximetiloxipiridina
Se disolvieron 1,3 g de dietilfosfonoacetato de etilo en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 657 mg de terc-butóxido potásico a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se le añadió una solución de 10 ml de tetrahidrofurano que contenía 1,0 g de 2-bencil-3-metoximetiloxipiridina-6-carboxialdehído ( Ejemplo de preparación 11), seguido de agitación durante una hora más. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 17% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,4 g del compuesto objetivo.
b) 2-Bencil-6-(2-etoxicarboniletil)-3-metoximetiloxipiridina
Se disolvieron 1,4 g de 2-bencil-6-(2-etoxicarboniletenil)-3-metoximetiloxipiridina en 20 ml de acetato de etilo. Se le añadieron 457 mg de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla se hidrogenó. Después la atmósfera del sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno y se filtró el catalizador. El filtrado se volvió a filtrar a través de gel de sílice y el filtrado se evaporó para dar 1,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,22 (3H, t, J=7,1Hz), 2,76 (2H, t, J=7,6Hz), 3,05 (2H, t, J=7,6Hz), 3,30 (3H, s), 4,13 (2H, q, J=7,1Hz), 4,15 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14-7,29 (6H,m)
c) 2-Bencil-6-(3-hidroxipropil)-3-metoximetiloxipiridina
Se suspendieron 205 mg de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de éter etílico anhidro. Se añadió gota a gota una solución de 10 ml de éter etílico anhidro que contenía 1,3 g de 2-bencil-6-(2-etoxicarboniletil)-3-metoximetiloxipiridina enfriando con hielo. Después de agitar durante una hora como estaba, se le añadieron 2 ml de agua, después 0,2 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 5 N y después 0,6 ml de agua, enfriando con hielo. La solución de la reacción se filtró a través de papel de filtro para separar los materiales insolubles. Después de lavar con éter dietílico se evaporó la fase orgánica. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 40% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,0 g del compuesto
objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,94 (2H, tt, J=6,5Hz, 5,7Hz), 2,91 (2H, J=6,5Hz), 3,34 (3H, s), 3,70 (2H, t, J=5,7Hz), 4,15 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,31 (6H, m)
d) 2-Bencil-6-(3-metoxipropil)-3-metoximetiloxipiridina
Se disolvieron 527 mg de 2-bencil-6-(3-hidroxipropil)-3-metoximetiloxipiridina en 5 ml de dimetilformamida, y se le añadieron 108 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a temperatura ambiente con agitación. Después de 10 minutos, se le añadieron 0,16 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó más con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como eluyente para la separación y purificación, para dar 389 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,98 (2H, tt, J=7,8Hz, 6,6Hz), 2,79 (2H, t, J=7,8Hz), 3,31 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=6,6Hz), 4,17 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14-7,30 (6H, m)
e) 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto obtenido antes se desprotegió usando ácido trifluoroacético, y después se llevaron a cabo los mismo procedimientos que en el Ejemplo 57 para sintetizar el compuesto del objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm=1,35-1,45 (1H, m), 1,53-1,63 (1H, m), 1,75-1,88 (1H, m), 1,98-2,05 (4H, m), 2,67-2,92 (4H, m), 2,85 (2H, t, J=7,5Hz), 3,00 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, t, J=6,4Hz), 4,31 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=7,9Hz), 7,15-7,26 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=7,9Hz)
Ejemplo 60 3-[2-Bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)-3-metoximetiloxi-piridina
Una solución de 10 ml de éter dietílico que contenía 1,79 g de 2-bencil-6-yodo-3-metoximetiloxipiridina (Ejemplo de preparación 12) se añadió gota a gota a una mezcla de 4,25 ml de solución en hexano de 1,54 mol de n-butil-litio y 10 ml de éter dietílico a -78ºC. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se le añadió gota a gota tetrahidro-4H-piran-4-ona. La temperatura de la mezcla resultante se subió a temperatura ambiente y se le añadieron agua y éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 1,39 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,47-1,56 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,90-4,01 (4H, m), 4,19 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,14-7,30 (6H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz)
b) 2-Bencil-3-hidroxi-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)piridina
Una solución mezclada de 377 mg de 2-bencil-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)-3-metoximetiloxipiridina, 2 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución de la reacción se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se le añadió acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 60%, para dar 241 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,51-1,57 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 3,90-4,01 (4H, m), 4,21 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,39 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,21-7,30 (5H, m)
c) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)-3-piridilo
Una mezcla de 241 mg de 2-bencil-3-hidroxi-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)piridina, 302 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 353 \mul de trietilamina, 5,2 mg de 4-dimetilaminopiridina y 3 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 332 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,53-1,56 (2H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 3,92-3,97 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,60 (1H, s), 7,23-7,36 (6H, m), 7,65 (1H, d, J=8Hz)
d) Trifluorometanosulfonato de 3-[2-bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-piridilo
Se añadieron gota a gota 57,9 \mul de cloruro de metanosulfonilo a una mezcla de 104 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)-3-piridilo, 139 \mul de trietilamina y 2 ml de diclorometano enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se le añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 60,7 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,60 (2H, s ancho), 3,92 (2H, t, J=5Hz), 4,23 (2H, s), 4,37 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,21-7,31 (6H, m), 7,53 (1H, d, J=8Hz)
e) 3-[2-Bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 60,7 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-piridilo, 23,0 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 17,6 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 2,9 mg de yoduro cuproso, 63,6 \mul de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 60ºC durante 1,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 40,7 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,33-1,44 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,60 (1H, s ancho), 2,73-2,88 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,93 (1H, t, J=5Hz), 4,31 (2H, s), 4,36-4,38 (2H, m), 6,75-6,77 (1H, m), 7,12-7,29 (6H, m), 7,61 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 61 3-[2-Bencil-6-(4-hidroxi-1-ciclohexenil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-hidroxi-6-(4-oxo-1-hidroxiciclohexil)piridina
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 60-a y b excepto que la tetrahidro-4H-piran-4-ona se cambió por el monoetilencetal de la 1,4-ciclohexanodiona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,00-2,06 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,35-2,41 (4H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 4,21 (2H, s), 7,05-7,31 (7H, m)
b) 2-Bencil-6-(1,4-hidroxiciclohexil)-3-hidroxipiridina
Se añadieron 67,4 mg de borohidruro sódico a una mezcla de 353 mg de 2-bencil-3-hidroxi-6-(4-oxo-1-hidroxiciclohexil)piridina y 4 ml de metanol enfriando con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Se le añadió acetona y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo al 20%, para dar 193 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,30-1,95 (8H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 4,20 (2H, s), 7,06-7,31 (7H, m)
c) 3-[2-Bencil-6-(4-hidroxi-1-ciclohexinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 60-c, d y e, excepto que se cambió la 2-bencil-3-hidroxi-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)piridina por la 2-bencil-6-(1,4-dihidroxiciclohexil)-3-hidroxipiridina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,44 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,00-2,06 (3H, m), 2,24-2,31 (1H, m), 2,51-2,91 (7H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,04-4,10 (1H, m), 4,31 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,16-7,28 (6H, m), 7,60 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 62 3-[2-Bencil-6-(tetrahidro-4H-piran-4-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metoximetiloxipiridina
Se añadieron gota a gota 716 \mul de cloruro de metanosulfonilo a una mezcla de 1,02 g de 2-bencil-6-(4-hidroxitetrahidro-4H-piran-4-il)-3-metoximetiloxipiridina (Ejemplo 60a), 1,72 ml de trietilamina y 10 ml de diclorometano enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se le añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20%, para dar 355 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,59-2,63 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, s), 4,35-4,38 (2H, m), 5,15 (2H, s), 6,59-6,62 (1H, m), 7,13-7,33 (7H, m)
b) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-(tetrahidro-4H-piran-4-il)piridina
Se añadieron 20 mg de paladio sobre carbón al 10% a una mezcla de 197 mg de 2-bencil-6-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metoximetiloxipiridina y 3 ml de etanol, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después la atmósfera en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno, la solución de la reacción se filtró a través de celita. Se separó el disolvente, y después el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20%, para dar 83,7 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,83-1,88 (4H, m), 2,88-2,96 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,52-3,58 (2H, m), 4,06-4,17 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,21-7,31(5H, m)
c) 3-[2-Bencil-6-(tetrahidro-4H-piran-4-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 60-b, c y e.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,44 (1H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,79-1,90 (5H, m), 1,98-2,04 (2H, m), 2,68-2,87 (5H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, dd, J = 2, 14Hz), 3,41-3,58 (2H, m), 4,07-4,11 (2H, m), 4,30 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 7,62 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 63 3-[2-Bencil-6-(3-metoxi-1-propinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 500 mg de trifluorometanosulfonato 2-bencil-3-bromo-6-piridilo obtenido en el Ejemplo de preparación 3, 0,12 ml de metil-propargil-éter, 40 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1,2 mg de yoduro cuproso, 0,53 ml de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente toda la noche en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa diluida de amoniaco a la solución de la reacción para la separación. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 1-10%, para dar 170 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(3-metoxi-1-propinil)piridina.
Después, una mezcla de 170 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(3-metoxi-1-propinil)piridina, 90 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 30 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1 mg de yoduro cuproso, 0,22 ml de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetiIformamida se agitó durante 2 horas en un baño de aceite mantenido a 85ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa diluida de amoniaco a la solución de la reacción para la separación. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando gel de sílice-NH para eluir con acetato de etilo/hexano al 20-100% y después con metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 120 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,84 (3H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,64-2,92 (4H, m), 2,99 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,17 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,47 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,36 (2H, s), 7,15-7,28 (5H, m), 7,30 (1H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 64 3-[2-Bencil-6-(4-hidroxi-1-butinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 63.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,84 (3H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,64-2,92 (4H, m), 2,73 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,16 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,85 (2H, t, J=6Hz), 4,31 (2H, s), 7,14-7,28 (6H, m), 7,60 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 65 3-[2-(4-Fluorobencil)-6-(3-hidroxi-1-butinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 63.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,85 (6H, m),1,95-2,08 (2H, m), 2,68-2,93 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,28 (2H, s), 4,79 (1H, q, J=7Hz), 6,94 (2H, t, J=8Hz), 7,20 (2H, dd, J=6, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 66 3-[2-Bencil-6-(piraziletinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-(piraziletinil)piridina
Una mezcla de 788 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-3-bromo-6-piridilo (Ejemplo de preparación 3), 207 mg de pirazilacetileno (Ejemplo de preparación 19), 230 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 37,9 mg de yoduro cuproso, 832 \mul de trietilamina y 6 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25%, para dar 443 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 4,39 (2H, s), 7,19-7,39 (6H, m), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,54-8,56 (1H, m), 8,61-8,62 (1H, m), 8,86 (1H, s)
b) 3-[2-Bencil-6-(piraziletinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 109 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(piraziletinil)piridina, 47,1 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 35,9 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), 5,9 mg de yoduro cuproso, 130 \mul de trietilamina y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante 5 horas a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 61,0 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,43 (1H, m),1,56-1,64 (1H, m), 1,75-1,83 (1H, m), 1,98-2,04 (2H, m), 2,67-2,88 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,19 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,38 (2H, s), 7,17-7,28 (5H, m), 7,48 (1H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 8,53-8,54 (1H, m), 8,61-8,62 (1H, m), 8,85-8,86 (1H, m)
Ejemplo 67 3-[2-Bencil-6-(2-piraziletil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-(2-piraziletil)piridina
Se añadieron 12 mg de óxido de platino a una mezcla de 230 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(piraziletinil)piridina (Ejemplo de preparación 66-a), 2,5 ml de acetato de etilo y 2 ml de metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Después la atmósfera en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno y se filtró a través de celita. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50%, para dar 85,4 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,20-3,30 (4H, m),4,30 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8Hz, 7,17-7,28 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8Hz), 8,34 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=2Hz), 8,47-8,48 (1H, m)
b) 3-[2-Bencil-6-(2-piraziletil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 85,4 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(2-piraziletil)piridina, 36,4 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 27,8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), 4,6 mg de yoduro cuproso, 101 ml de trietilamina y 1,5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante 7 horas a 80ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 45,4 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,44 (1H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,67-2,91 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,25-3,27 (4H, m), 4,30 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,28 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8Hz), 8,32(1H, s), 8,36 (1H, d, J=2Hz), 8,47-8,48 (1H, m)
Ejemplo 68 3-[2-Bencil-6-(4-metoxi-3-oxobutil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) Fosfonato de dimetilo y 3-metoxi-2-propilo
Se disolvieron 108 ml de una solución en hexano que contenía 1,58 mol n-butil-litio en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. A la mezcla se añadió gota a gota una mezcla de 15 ml de metilfosfonato de dimetilo y 50 ml de tetrahidrofurano anhidro en 45 minutos en atmósfera de nitrógeno mientras la mezcla se mantenía a -60ºC.Además, después de 15 minutos, se añadió gota a gota una mezcla de 16,5 ml de metoxiacetato de metilo y 50 ml de tetrahidrofurano anhidro a la solución de la reacción en 30 minutos. La solución se agitó durante 1,5 horas enfriando con hielo. Después, se quitó el medio de enfriamiento y la solución de la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después, se añadieron ácido acético y agua a la solución de la reacción, se separó el disolvente y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol/acetato de etilo al 2% como eluyente, para dar 17 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,18 (2H, d, J=23Hz), 3,44 (3H, s), 3,79 (3H, s) 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, s)
b) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-(4-metoxi-3-oxo-1-butenil)piridina
Se disolvieron 6 g de fosfonato de dimetilo y 3-metoxi-2-oxopropilo en 200 ml de tetrahidrofurano, y después se añadieron 3,2 g de terc-butóxido potásico. Después de agitar durante 15 minutos, se le añadió una solución de 50 ml de tetrahidrofurano que contenía 6 g de 2-bencil-3-metoximetiloxipiridina-6-carboxialdehído (Ejemplo de preparación 11) seguido de agitación durante una hora más. Después, se le añadió agua, se separó el disolvente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 17-33% como eluyente para la separación y purificación, para dar 4,6 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,30 (3H, s), 3,49 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,32 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,15-7,35 (8H, m), 7,64 (1H, d, J=16Hz)
c) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-(4-metoxi-3-oxobutil)piridina
Se disolvieron 4,6 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-(4-metoxi-3-oxo-1-butenil)piridina en 100 ml de acetato de etilo, se le añadieron 976 mg de paladio sobre carbón al 10%, y después se hidrogenó. Después la atmósfera en el sistema de reacción se sustituyó por nitrógeno, se filtró el catalizador y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 33% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,8 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,86 (2H, t, J=7,0Hz), 3,05 (2H, t, J=7,0Hz), 3,31 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,14 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,27 (6H, m)
d) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(4-metoxi-3-oxobutil)-3-piridilo
Se disolvieron 1,8 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-(4-metoxi-3-oxobutil)piridina en 50 ml de metanol, y se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar como estaba, se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en 50 ml de diclorometano. Se le añadieron 2,7 g de N-feniltrifluorometano-sulfonimida, 209 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,91 (2H, t, J=6,8Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8Hz), 3,37 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, s), 7,14 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=8,4Hz)
e) 3-[2-Bencil-6-(4-metoxi-3-oxobutil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 1,9 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(4-metoxi-3-oxobutil)-3-piridilo, 773 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 525 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 267 mg de yoduro cuproso y 2,2 ml de trietilamina, seguido de agitación durante una hora a 50ºC en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de celita, seguido de lavado con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/amoniaco acuoso al 36% (46:5:0,5) como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,45 (1H, m), 1, 54-1,64 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 2,89 (2H, t, J=7,0Hz), 3,00 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,11 (2H, t, J=7,0Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,37 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,27 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,17-7,26 (5H, m), 7,57 (1H,d, J=7,9Hz)
Ejemplo 69 3-[2-Bencil-6-(2-etoxicarboniletenil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 68.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34 (3H, t, J=7,1Hz), 1,44-1,53 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m),1,80-1,89 (1H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,11 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,28 (2H, q, J=7,1Hz), 4,33 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=16Hz), 7,18-7,30 (6H, m), 7,63 (1H, d, J=16Hz), 7,66 (1H, d, J=7,9Hz)
Ejemplo 70 3-[2-Bencil-6-(2-cianoetil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 68.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,46 (1H, m), 1,56-1,66 (1H, m), 1,76- 1,89 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,69-2,95 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=7,3Hz), 3,02 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,10 (2H, t, J=7,3Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,31 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=7,9Hz), 7,18-7,28 (5H, m), 7,64 (1H, d, J=7,9Hz)
Ejemplo 71 3-[2-Bencil-6-(3-oxobutil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 68.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,44 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,75-1,87 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,68-2,95 (4H, m), 2,88 (2H, t, J=6,9Hz), 3,00 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9Hz), 3,19 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=7,9Hz), 7,16-7,28 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=7,9Hz)
Ejemplo 72 3-[2-Fenil-6-morfolino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-morfolinopiridina
Una mezcla de 10 g de 2,6-dibromopiridina, 7,4 ml de morfolina, 11,7 g de carbonato potásico anhidro y 30 ml de N-metil-2-pirrolidinona se calentó con agitación durante 5 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se extrajo añadiéndole acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 2-10%, para dar 9,8 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,50 (4H, t, J=5Hz), 3,80 (4H, t, J=5Hz), 6,50 (1H, d, J=8Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,31 (1H, t, J=8Hz)
b) 2-Fenil-6-morfolinopiridina
Una mezcla de 1 g de 2-bromo-6-morfolinopiridina, 110 mg de cloruro de 1,3-bis (difenilfosfino)propanoníquel (II) y 4 ml de tetrahidrofurano se agitó en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota en la mezcla una solución en tetrahidrofurano de bromuro de fenilmagnesio, la cual se preparó a partir de 0,65 ml de bromobenceno, 200 mg de magnesio y 5 ml de tetrahidrofurano, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche como estaba. La solución de la reacción se extrajo con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 2-10%, para dar 750 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,62 (4H, t, J=5Hz), 3,86 (4H, t, J=5Hz), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (2H, t, J=7Hz), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=7Hz)
c) 2-Fenil-6-morfolino-3-yodopiridina
Una solución de 750 mg de 2-fenil-6-morfolinopiridina y 5 ml de N,N-dimetiIformamida se agitó en un baño de hielo, y se añadieron a la mezcla 740 mg de N-yodosuccinimida, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después, se le añadieron 70 mg de N-yodosuccinimida, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrajo añadiéndole acetato de etilo, agua y sulfito sódico, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 1,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,52 (4H, t, J=5Hz), 3,80 (4H, t, J=5Hz), 6,37 (1H, d, J=9Hz), 7,36-7,45 (3H, m), 7,60-7,65 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=9Hz)
d) 3-[2-Fenil-6-morfolino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 500 mg de 2-fenil-6-morfolino-3-yodopiridina, 230 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol; 79 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1,3 mg de yoduro cuproso, 0,57 ml de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetiIformamida se calentó con agitación durante 4 horas en un baño de aceite mantenido a 75ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se extrajo añadiéndole solución acuosa diluida de amoniaco y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH, y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 50%, acetato de etilo y después metanol/acetato de etilo al 2,5%, y se cristalizó en acetato de etilo, para dar 296 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,32-1,82 (3H, m), 1, 94-2,03 (2H, m), 2,65-2,91 (4H, m), 2,95 (1H, d, J=14Hz), 3,19 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,62 (4H, t, J=5Hz), 3,82 (4H, t, J=5Hz), 6,54 (1H, d, J=8Hz), 7,34-7,44 (3H, m), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,92 (2H, d, J=8Hz)
Ejemplo 73 3-[2-Feniloxi-6-morfolino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Feniloxi-6-morfolino-3-piridina
Se añadieron 250 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 1 g de 2-bromo-6-morfolinopiridina obtenida en el Ejemplo 72a, 580 mg de fenol, 80 mg de yoduro cuproso, 26 mg de polvo de cobre y 3 ml de N-metilpirrolidina. Cuando cesó la formación de espuma, la mezcla se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 150ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se le añadieron solución acuosa diluida de amoniaco y acetato de etilo y se extrajo la mezcla. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano de 5 a 7%, para dar 1,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,40 (4H, t, J=5Hz), 3,76 (4H, t, J=5Hz), 6,1 d, J=8Hz), 6,28 (1H. d, J=8Hz), 7,15-7,19 (3H, m), 7,36 (2H, t, J=8Hz), 7,47 (1H, t, J=8Hz)
b) 3-[2-Feniloxi-6-morfolino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en los Ejemplos 72 c y d.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-2,06 (5H, m), 2,74-2,94 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,34 (4H, t, J=5Hz), 3,69 (4H, t, J=5Hz), 6,24 (1H, d, J=8Hz), 7,09-7,17 (3H, m), 7,34 (2H, t, J=4Hz), 7,56 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 74 3-[2-Bencil-6-(4-piperidinona-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,96 (3H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,46 (4H, t, J=6Hz), 2,72-2,96 (4H, m), 3,04 (2H,d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,92 (4H, t, J=6Hz), 4,18 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,52 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 75 3-[2-Bencil-6-(2-metoxietil)amino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,92 (3H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,68-2,92 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H. dd, J=2, 14Hz), 3,37 (3H, s), 3,49 (2H, q, J=5Hz), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 4,14 (2H, s), 4,93 (1H, t ancho, J=5Hz), 6,21 (1H, d, J=8Hz), 7,13-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 76 3-[2-Bencil-6-(4-acetilpiperidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,44 (1H, m),1,53-1,67 (3H, m), 1,83-2,08 (5H, m), 2,17 (3H, s), 2,55 (1H, tt, J=4, 11Hz), 2,68-2,96 (6H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,15 (2H, s), 4,35 (2H, d, J=13Hz), 6,43 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, t, J=7Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 7,43 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 77 3-[2-Bencil-6-[(2R)-2-metoximetilpirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-2,10 (9H, m), 2,74-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,20-3,30 (3H, m), 3,32 (3H, s), 3,40-3,49 (1H, m),3,53 (1H, dd, J=3, 9Hz), 4,06-4,30 (3H, m), 6,18 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,25 (2H, t, J=7Hz), 7,33 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 78 3-[2-Bencil-6-(tiomorfolino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191 usando trifluorometanosulfonato de 2-bencil-3-bromo-6-piridilo (Ejemplo de preparación-3) como material de partida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,95 (3H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,58-2,63 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 3,94-3,99 (4H, m), 4,15 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=9Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 79 3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-1,98 (7H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 3,40-3,90 (5H, m), 4,14 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=9Hz), 7,12-7,32 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 80 3-[2-Bencil-6-(4-cianopiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,36-2,10 (9H, m), 2,70-2,95 (5H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 3,81-3,89 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,45 (1H, d, J=9Hz), 7,15-7,31 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 81 3-[2-Bencil-6-piperidino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,45 (1H, m), 1,52-1,82 (7H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,72-2,96 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,56 (4H, dd, J=5,6Hz, 4,8Hz), 4,15 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=8,8Hz), 7,14-7,33 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 82 3-[2-Bencil-6-(N-morfolinoamino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,53 (4H, t, J=5Hz), 3,79 (4H, t, J=5Hz), 4,17 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=9Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 83 3-[2-Bencil-6-(4-tetrahidropiranil)amino-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (5H, m), 1,96-2,08 (4H, m), 2,70-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,50 (2H, dt, J=2, 12Hz), 3,75-3,85 (1H, m), 3,98 (2H, td, J=4, 12Hz), 4,14 (2H, s), 4,53 (1H,d, J=8Hz), 6,18 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 84 3-[2-Bencil-6-(1-pirrolidinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,38-1,48 (1H, m), 1,57-1,67 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 1,98 (4H, t, J=6,2Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,72-2,98 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 3,45 (4H, t, J=6,2Hz), 4,16 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=8,6Hz), 7,16-7,35 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 85 3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,57-4,61 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 86 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma, que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,57-4,61 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 87 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 3,50-3,65 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,57-4,61 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 88 3-[2-Bencil-6-(1-azetidinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,42 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,37 (2H, quint, J=7,4Hz), 2,70-2,92 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,03 (4H, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,5Hz)
Ejemplo 89 (3R)-3-[2-Bencil-6-(1-azetidinil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,42 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,37 (2H, quint, J=7,4Hz), 2,70-2,92 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,03 (4H, t, J=7,4Hz), 4,16 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,5Hz)
Ejemplo 90 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,40-1,95 (3H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 2,98-3,22 (2H, m), 3,88 (2H, dd, J=5, 10Hz), 4,17 (2H, s), 4,26 (2H, dd, J=6, 10Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 6,13 (1H, d, J=9Hz), 7,10-7,20 (1H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 7,44 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 91 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,42 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,36 (3H, s), 3,46-3,64 (4H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,15 (2H, s), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 92 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,42 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,36 (3H, s), 3,46-3,64 (4H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,15 (2H, s), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 93 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,42 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,84-1,94 (1H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,36 (3H, s), 3,46-3,64 (4H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,15 (2H, s), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 94 3-[2-Bencil-6-(3-etoxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,35-1,45 (1H, m), 1,54-1,62 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,98-2,15 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,01 (2H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,48-3,62 (6H, m), 4,12-4,20 (3H, m), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 95 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-etoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,35-1,45 (1H, m), 1,54-1,62 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,98-2,15 (4H, m), 2,72 2,94 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,48-3,62 (6H, m), 4,12-4,20 (3H, m), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 96 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-etoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]-etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,21 (3H, t, J=7,0Hz), 1,35-1,45 (1H, m), 1,54-1,62 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 1,98-2,15 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,48-3,62 (6H, m), 4,12-4,20 (3H, m), 6,13 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,34 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 97 (3R)-3-[2-Bencil-6-(4-etoxipiperidin)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7 usando (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,35-1,44 (1H, m), 1,51-1,62 (3H, m), 1,73-1,96 (3H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,14-3,26 (3H, m), 3,48-3,58 (3H, m), 4,00-4,09 (2H, m), 4,15 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,30 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 98 3-[2-Bencil-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,90 (3H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, dd, J=4, 10Hz), 4,16 (2H, s), 4,21 (2H, dd, J=6, 10Hz), 4,30-4,35 (1H, m), 6,10 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 99 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10 usando (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,90 (3H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, dd, J=5, 10Hz), 4,16 (2H, s), 4,21 (2H, dd, J=6, 10Hz), 4,30-4,35 (1H, m), 6,10 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,22-7,32 (4H, m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 100 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-etoxiazetidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10 usando (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,34-1,43 (1H, m), 1,51-1,64 (1H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,66-2,93 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,49 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (2H, dd, J=4, 10Hz), 4,16 (2H, s), 4,21 (2H, dd, J=6, 10Hz), 4,37-4,44 (1H, m), 6,09 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, d, J=7Hz), 7,41 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 101 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-metoximetiloxiazetidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 7.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,35-1,90 (3H, m), 1,91-2,08 (2H, m), 2,68-2,93 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,21 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,41 (3H, s), 3,94 (2H, dd, J=5, 10Hz), 4,16 (2H, s), 4,26 (2H, dd, J=7, 10Hz), 4,55-4,61 (1H, m), 4,67 (2H, s), 6,10 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,22-7,32 (4H,m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 102 3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-etiloxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10 excepto que el yoduro de metilo se cambió por yoduro de etilo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,38-1,63 (2H, m), 1,84-1,93 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,74-2,93 (4H, m), 3,00-3,04 (1H, m), 3,21-3,25 (1H, m), 3,48-3,52 (2H, m), 3,61 (2H, q, J=7Hz), 3,71-3,77 (2H, m), 3,94-3,96 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,37-4,40 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 103 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm = 1,30-1,32 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,77-1,99 (3H, m), 2,56-2,72 (4H, m), 2,82 (1H, d, J=14Hz), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,50-3,53 (2H, m), 4,01-4,11 (4H, m), 5,10-5,11 (2H, m), 6,26 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,34 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 104 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 700 mg de hidruro sódico en aceite al 60% y 1 ml de yoduro de metilo a una mezcla de 1,78 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 10a), 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo-agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 1,0 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,42 (6H, s), 3,55 (2H, dd, J=2, 11Hz), 3,67 (2H, dd, J=4, 11Hz), 3,92-3,96 (2H, m), 3,97 (2H, s), 6,16 (1H, d, J=9Hz), 6,33 (1H, d, J=7Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,24-7,34 (5H, m)
b) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,44 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,41 (6H, s), 3,53-3,67 (4H, m), 3,92-3,96 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=9Hz), 7,15 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 105 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dietoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 104 usando (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,20 (6H, t, J=7Hz), 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,50-3,56 (2H, m), 3,59 (4H, q, J=7Hz), 3,67 (2H, dd, J=4, 12Hz), 4,02 (2H, dd, J=2, 4Hz), 4,15 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=9Hz), 7,15 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 106 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-yodo-6-[(3S,4S)-3-(3-nitrobencenosulonil)oxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 300 mg de 4-dimetilaminopiridina, 10 ml de trietilamina y 9,7 g de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo a una solución de 10,0 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3S,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo 10-c en 150 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de la reacción se filtró primero a través de 50 g de gel de sílice, y se lavó con acetato de etilo. Después, el filtrado se filtró a través de 50 g de gel de sílice-NH y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró, para dar 14,6 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,38 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=12Hz), 3,58-3,73 (3H, m), 4,08-4,20 (3H, m), 5,10-5,14 (1H, m), 5,92 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,25 (2H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,69 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, t, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, d, J=8Hz), 8,75 (1H, s)
b) 2-Bencil-3-yodo-6-[(3R,4S)-3-acetoxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 4,2 ml de ácido acético a una mezcla de 7,9 g de carbonato de cesio y 15 ml de dimetilsulfóxido. Cuando cesó la formación de espuma, se le añadió una mezcla de 14,4 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3S,4S)-3-(3-nitrobencenosulfonil)oxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina y 35 ml de dimetilsulfóxido, seguido de calentamiento con agitación durante 6 horas en un baño de aceite mantenido a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se enfrió y después se sometió a extracción con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-15%, para dar 7,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,12 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,37-3,73 (4H, m), 4,04 (1H, dt, J=4, 6Hz), 4,19 (2H, s), 5,42-5,47 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (1H, t, J=7Hz), 7,27 (2H, t, J=7Hz), 7,38 (2H, d, J=7Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz)
c) 2-Bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadió una solución de metóxido sódico en 0,33 ml de metanol al 28% a una mezcla de 7,5 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4S)-3-acetoxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina y 30 ml de metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 20-50%, para dar 6,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 2,63 (1H, d, J=5Hz), 3,38-3,67 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,93 (1H, q, J=5Hz), 4,18 (2H, s), 4,41 (1H, quint., J=5Hz), 5,96 (1H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (2H, d, J=7Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 4,6 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina, 1,7 g de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 130 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 110 mg de yoduro cuproso y 3,1 ml de trietilamina se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se extrajo con solución acuosa diluida de amoniaco-acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 0-5%, para dar 4,0 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,34-1,93 (3H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,63-2,94 (5H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,41-3,57 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,60-3,73 (2H, m), 3,94 (1H, q, J=5Hz), 4,41 (1H, q, J=5Hz), 6,12 (1H, d, J=9Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, d, J=7Hz), 7,41 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 107 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron lentamente gota a gota 3,0 ml de una solución de diclorometano que contenía 481 mg de 2-bencil-6-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina en 5,0 ml de una solución de diclorometano que contenía 235 \mul de trifluoruro de dietilaminoazufre a -78ºC. Después de agitar calentando durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agitó durante una hora adicional a 40ºC. Después de enfriar como estaba, se añadió agua a la solución de la reacción y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 104 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,71-3,93 (4H, m), 3,99 (2H, s), 5,19-5,34 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=8Hz), 6,42 (1H, d, J=7Hz), 7,21-7,38 (6H, m)
b) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 94 mg de imida del ácido N-yodosuccínico a 5,0 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 104 mg de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]piridina enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. Se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 152 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,66-3,86 (4H, m), 4,20 (2H, s), 5,18-5,33 (2H, m), 6,01 (1H, d, J=9Hz), 7,18-7,38 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=9Hz)
c) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 152 mg de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 60 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 22 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 7 mg de yoduro cuproso, 106 \mul de trietilamina y 1,5 ml de metanol se calentó con agitación durante 3 horas a 75ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en una solución acuosa diluida de amoniaco y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia), se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1) y se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 65 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,44 (1H, m), 1,58 (1H, m), 1,88-1,89 (1H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 2,75-2,88 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,75-3,93 (4H, m), 4,18 (2H, s), 5,19-5,34 (2H, m), 6,19 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 108 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó a partir de (3S)-1-bencil-3-pirrolidinol de la misma forma que en el Ejemplo 107.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,61 (2H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,00-2,19 (3H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,75-2,90 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,52-3,90 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,29-5,43 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 109 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó a partir de (3R)-1-bencil-3-pirrolidinol de la misma forma que en el Ejemplo 107.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,37-1,60 (2H, m), 1,86-1,93 (1H, m), 1,99-2,19 (3H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,75-2,90 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,52-3,90 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,29-5,43 (1H, m), 6,18 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 110 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S,4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó usando 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo de preparación 10c) de la misma forma que en el Ejemplo 107.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,39-1,44 (1H, m), 1,57-1,63 (1H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,02-2,06 (2H, m), 2,75-2,89 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,43 (3H, s), 3,66-3,80 (4H, m), 4,06-4,09 (1H, m), 4,16 (2H,s), 5,08-5,21 (1H, m), 6,16 (1H, d, J=9Hz), 7,14-7,32 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 111 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina
Una mezcla de 12,8 g de 2,6-dibromopiridina, 8,87 g de acetato de (3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidina, 10 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y 20 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calentó con agitación durante 2 horas en un baño de aceite a 70ºC. Después de enfriar, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo cinco veces. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-100%, para dar 10,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 1,86 (2H, s ancho), 3,49 (2H, d, J=11Hz), 3,80 (2H, dd, J=4, 11Hz), 4,34 (2H, s ancho), 6,26 (1H, d, J=8Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, t, J=8Hz)
b) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 1,54 g de hidruro sódico en aceite al 60% y después 3,0 ml de clorometil-metil-éter a una mezcla de 10 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina y 100 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente con agitación, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. La solución de la reacción se extrajo con acetato de etilo-agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-100%, para dar 7,6 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d = 2,95 (1H, d, J=4Hz), 3,36-3,50 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,78-3,88 (2H, m), 4,06-4,12 (1H, m), 4,32-4,38 (1H, m), 4,72 (1H, d, J=7Hz), 4,76 (1H, d, J=7Hz), 6,24 (1H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=8Hz)
c) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron gota a gota 46,7 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,07 mol de cloruro de bencilmagnesio a una solución de 50 ml de tetrahidrofurano que contenía 5,1 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]piridina y 451 mg de cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanoníquel (II) en 10 minutos en un baño de hielo. Después de enfriar como estaba toda la noche, la solución de la reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 5,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,45 (3H, s), 3,36-3,47 (2H, m), 3,85-3,91 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,05-4,11 (1H, m), 4,32-4,35 (1H, m), 4,73-4,79 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=8Hz), 6,37 (1H, d, J=8Hz), 7,17- 7,38 (6H, m)
d) 2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-metoximetiloxi-4-fluoropirrolidin-1-il]piridina y 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron gota a gota 5,0 ml de solución en diclorometano de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]piridina a una solución de 10 ml de diclorometano que contenía 278 \mul de trifluoruro de dietilaminoazufre a -78ºC en 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se calentó con agitación a 40ºC durante una hora. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 56,7 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-metoximetiloxi-4-fluoropirrolidin-1-il]piridina (RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,38 (3H, s), 3,65-3,82 (4H, m), 3,97 (2H, s), 4,41-4,43 (1H, m), 4,69-4,75 (2H, m), 5,18(1H, d ancho, J=49Hz), 6,18 (1H, d, J=8Hz), 6,38 (1H, d, J = 7Hz), 7,01-7,36 (6H, m) ) y 294 mg de un producto refinado bruto de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina. Este producto purificado bruto se purificó por cromatografía en capa fina (desarrollada tres veces usando hexano/acetato de etilo (5/1) y tres veces usando hexano/acetato de etilo (4/1)), para dar 47,8 g de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina (RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm= 3,48 (3H, s), 3,54-3,73 (4H, m), 3,97 (2H, s), 4,00-4,04 (1H, m), 4,41-4,46 (1H, m), 5,41 (2H, d, J=56Hz), 6,15 (1H, d, J=8Hz), 6,37 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,35 (6H, m))
e) 2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-metoximetiloxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 44,4 mg de imida del ácido N-yodosuccínico a una solución que contenía 56,7 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-metoximetiloxi-4-fluoropirrolidin-1-il]piridina y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida con agitación enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. Se añadió agua a la solución de la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera y se separó el disolvente. El residuo se eluyó con acetato de etilo a través de gel de sílice-NH (Fuji Silicia), para dar 73,4 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =3,36 (3H, s), 3,58-3,76 (4H, m), 4,19 (2H, s), 4,37-4,41 (1H, m), 4,70 (2H, s), 5,09-5,22 (1H, m), 6,00 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=9Hz)
f) 2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Una mezcla de 73,4 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-metoximetiloxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina y 5,0 ml de ácido trifluoroacético se calentó con agitación durante 2 horas a 45ºC. Después de enfriar como estaba, se vertió en solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 50 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =3,46-3,82 (4H, m), 4,19 (2H, s), 4,48-4,51 (1H, m), 5,04 (1H, d ancho, J=52Hz), 6,00 (1H, d, J = 9Hz), 7,16-7,38 (5H, m), 7,71 (1H, d, J=9Hz)
g) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 50 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-fluoropirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 21 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 15 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1 mg de yoduro de cuproso, 53 ml de trietilamina y 3,0 ml de N,N-dimetiIformamida se calentó con agitación durante 3 horas a 75ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y después se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1), para dar 37 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,43 (1H, m), 1,56-1,58 (1H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 2,01-2,16 (2H, m), 2,73-2,86 (4H, m), 2,97-3,00 (1H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 3,57-3,86 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,47-4,49 (1H, m), 5,04 (1H, d ancho, J=52Hz), 6,14 (1H, d, J=9Hz), 7,15-7,32 (5H, m), 7,42 (1H, d, J= 9Hz)
Ejemplo 112 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 37,4 mg de N-yodosuccinimida a una solución que contenía 47,8 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina obtenida en el Ejemplo 111 y 4,0 ml de N,N-dimetilformamida con agitación en un baño de hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. Se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato sódico, agua y salmuera, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (3:1), para dar 43,9 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =3,47 (3H, s), 3,48-3,64 (4H, m), 3,97-4,03 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,41-4,42 (1H, m), 5,40 (2H, d, J=56Hz), 5,97 (1H, d, J=9Hz), 7,17-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=9Hz)
b) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 43,9 mg de 2-bencil-6-[(3R,4S)-3-(fluorometoxi)-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 16,5 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 11,5 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,9 mg de yoduro cuproso, 42 ml de trietilamina y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación durante 1 hora a 75ºC en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1), para dar 33 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,42 (1H, m), 1,54-1,62 (1H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,73-2,91 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,48 (3H, s), 3,54-3,58 (1H, m), 3,65-3,69 (3H, m), 3,99-4,03 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,41-4,45 (1H, m), 5,40 (2H, d, J=56Hz), 6,13 (1H, d, J=9Hz), 7,13-7,40 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 113 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S,4R)-3-cloro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-(3-nitrobencenosulfonil)oxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Una mezcla de 1,0 g de 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 10c),
1,0 g de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo, 0,1 g de 4-dimetilaminopiridina y 5 ml de piridina se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 1,23 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =3,38 (3H, s), 3,47-3,51 (1H, m), 3,61-3,73 (3H, m), 4,11-4,16 (3H, m), 5,11-5,12 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=9Hz), 7,18-7,33 (5H, m), 7,68-7,76 (2H, m), 8,20-8,22 (1H, m), 8,48-8,51 (1H, m), 8,75 (1H, s)
b) 2-Bencil-6-[(3S,4R)-3-cloro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Una mezcla de 553 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3-(3-nitrobenceno-sulfonil)oxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 79 mg de cloruro de litio y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 75ºC durante 9 horas. Después de enfriar como estaba, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (5:1), para dar 391 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,48 (3H, s), 3,48-3,51 (1H, m), 3,65-3,69 (1H, m), 3,83-3,85 (2H, m), 4,05-4,09 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,55-4,58 (1H, m), 5,97 (1H, d, J=9Hz), 7,18-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, d, J=9Hz)
c) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S,4R)-3-cloro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 391 mg de 2-bencil-6-[(3S,4R)-3-cloro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 152 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 105 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 9 mg de yoduro cuproso, 0,38 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación durante 4 horas a 75ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de separación del disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1) y después se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 150 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,46-1,53 (1H, m), 1,64-1,92 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,82-2,97 (4H, m), 3,11 (1H, d, J=14Hz), 3,29 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,49 (3H, s), 3,52-3,56 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 3,85-3,91 (2H, m), 4,06-4,11(1H, m), 4,15 (2H, s), 4,57-4,60 (1H, m), 6,15 (1H, d, J=9Hz), 7,17-7,30 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 114 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-[2-(tetrahidro-2H-2-piraniloxi)etil]oxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron poco a poco 3,88 g de hidruro sódico en aceite al 60% a una solución de 50 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 14,7 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 111b) con agitación en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo y después durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después, se le añadieron poco a poco y gota a gota 14,7 ml de 2-(2-bromoetil)oxitetrahidro-2H-pirano en un baño de hielo. La solución de la reacción se agitó a temperatura durante 20 minutos y después a 60ºC durante 20 minutos. Después se le añadieron 7,4 ml de 2-(2-bromoetil)oxitetrahidro-2H-pirano a temperatura ambiente, seguido de calentamiento con agitación a 60ºC durante 30 minutos. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 17,58 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,50-1,59 (4H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,48-3,61 (4H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 3,82-3,88 (2H, m), 4,13-4,14 (1H, m), 4,31-4,34 (1H, m), 4,61-4,63 (1H, m), 4,70-4,74 (2H, m), 6,25 (1H, d, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=7Hz), 7,22-7,27 (1H, m)
b) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-(2-hidroxietil)oxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron poco a poco y gota a gota 2,26 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a una solución de 60 ml de metanol que contenía 17,09 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-[2-(tetrahidro-2H-2-piraniloxi)etil]oxipirrolidin-1-il]piridina en un baño de hielo. Después de agitar durante 30 minutos enfriando con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se le añadieron 377 mg adicionales de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, seguido de agitación durante 2 horas. Después, la solución de la reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se filtró a través de gel de sílice, para dar 13,14 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,39 (3H, s), 3,53-3,56 (2H, m), 3,66-3,75 (6H, m), 4,10-4,13 (1H, m), 4,30-4,31 (1H, m), 4,70-4,74 (2H, m), 6,25 (1H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 7,24-7,28 (1H, m)
c) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-[2-(metanosulfoniloxi)etil]-oxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron lentamente 7,9 ml de trietilamina a una solución de 70 ml de diclorometano que contenía 13,14 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-(2-hidroxietil)oxipirrolidin-1-il]piridina en un baño de hielo. Después, se le añadieron lentamente 3,2 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación durante 15 minutos. Después, la solución de la reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se filtró a través de gel de sílice-NH, para dar 15,66 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,00 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,52-3,59 (2H, m), 3,66-3,72 (2H, m), 3,82-3,84 (2H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,28-4,30 (1H, m), 4,33-4,35 (2H, m), 4,71 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=8Hz), 6,71 (1H, d, J=8Hz), 7,24-7,28 (1H, m)
d) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-[2-(metanosulfoniloxi)etil]-oxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron lentamente poco a poco 2,0 ml de ácido sulfúrico a una solución de 160 ml de metanol que contenía 15,66 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-(2-metanosulfoniloxietil)oxipirrolidin-1-il]piridina con agitación en un baño de hielo. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después a 50ºC durante 45 minutos. Después de añadirle gota a gota 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado, la mezcla se agitó a 50ºC durante una hora. Después de enfriar como estaba, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se filtró a través de gel de sílice, para dar 11,82 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,01 (3H, s), 3,44-3,56 (2H, m), 3,69-3,87 (4H, m), 4,01-4,04 (1H, m), 4,34-4,37 (2H, m), 4,44-4,45 (1H, m), 6,25 (1H, d, J=8Hz), 6,72 (1H, d, J=7Hz), 7,24-7,28 (1H, m)
e) 2-Bromo-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron poco a poco 1,49 g de hidruro sódico en aceite al 60% a una solución de 150 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 11,82 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-(2-metanosulfoniloxietil)oxipirrolidin-1-il]piridina con agitación en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se le añadieron 372 mg de hidruro sódico en aceite al 60%. Después de agitar durante otros 45 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se separó el disolvente. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano, para dar 5,35 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,20-3,25 (2H, m), 3,73-3,92 (8H, m), 6,23 (1H, d, J=8Hz), 6,73 (1H, d, J=8Hz), 7,25-7,29 (1H, m)
f) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron gota a gota 26,6 mol de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,06 mol de cloruro de bencilmagnesio a una solución de 100 ml de tetrahidrofurano que contenía 5,3 g de 2-bromo-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]piridina y 509 mg de cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanoníquel (II) en 10 minutos enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la solución de la reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:2). El producto bruto resultante se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 4,84 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,20-3,25 (2H, m), 3,72-3,91 (8H, m), 3,96 (2H, s), 6,13 (1H, d, J=8Hz), 6,39 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,36 (6H, m)
g) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 4,04 g de N-yodosuccinimida a una solución de 40 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 4,84 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]piridina con agitación en un baño de hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. La solución de la reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de sulfito sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a filtración usando gel de sílice y se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 5,12 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,15-3,18 (2H, m), 3,71-3,91 (8H, m), 4,14-4,22 (2H, m), 5,95 (1H, d, J=9Hz), 7,18-7,39 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=9Hz)
h) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]-etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 5,12 g de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-yodopiridina, 1,83 g de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 140 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 115 mg de yoduro cuproso, 3,4 ml de trietilamina y 12 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (1:1). Después, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se cristalizó en tetrahidrofurano/ metanol/acetato de etilo, para dar 3,59 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,44 (1H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,87-1,91 (1H, m), 2,04-2,05 (2H, m), 2,75-2,89 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,18-3,28 (3H, m), 3,73-3,91 (8H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 6,12 (1H, d, J=9Hz), 7,14-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 115 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-ciclopropiloxi-pirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-viniloxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 145 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 906 mg de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 10a) y 10 ml de tetrahidrofurano enfriando con hielo, seguido de agitación durante una hora a la misma temperatura. Se le añadieron 0,252 ml de clorometil-metil-éter, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de la reacción, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Se añadieron al residuo 4 ml de etil-vinil-éter y 238 mg de acetato de mercurio, seguido de agitación dos noches a temperatura ambiente. A la solución de la reacción se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 229 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,39 (3H, s), 3,51-3,61 (4H, m), 3,97 (2H, s), 4,12 (1H, dd, J=2, 7Hz), 4,42-4,46 (2H, m), 4,54-4,55 (1H, m), 4,71-4,76 (2H, m), 6,17 (1H, d, J=8Hz), 6,34-6,42 (2H, m), 7,16-7,34 (6H, m)
b) 2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-ciclopropiloxipirrolidin-1-il]piridina
Una mezcla de 229 mg de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-viniloxipirrolidin-1-il]piridina, 217 ml de diyodometano, 1,35 ml de solución de hexano que contenía 1,0 mol de dietilcinc y 3 ml de tolueno se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió cloruro amónico a la solución de la reacción, la mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 47,8 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,50-0,63 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,69-3,75 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,18-4,21 (1H, m), 4,30-4,33 (1H, m), 4,70-4,74 (2H, m), 6,16 (1H, d, J=8Hz), 6,33 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,33
(6H, m)
c) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-ciclopropiloxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 47,8 mg de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3-metoximetiloxi-4-ciclopropiloxipirrolidin-1-il]piridina, 1,5 ml de diclorometano y 0,156 ml de ácido trifluoroacético se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A la solución de la reacción se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a la misma reacción que en el Ejemplo 10, para sintetizar el compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,50-0,62 (4H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,53-1,61 (1H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,71-2,91 (4H, m), 2,98 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,36-3,41 (1H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J=5, 11Hz), 3,75 (1H, dd, J=5, 12Hz), 4,06-4,15 (3H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 6,12 (1H, d, J=8Hz), 7,13-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 116 (3R)-3-[2-Bencil-5-cloro-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-5-cloro-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron poco a poco 100 mg de N-clorosuccinimida a una mezcla de 256 mg de 2-bencil-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 10c) y 3 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación a 70ºC durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, se le añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25%, para dar 132 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,39 (3H, s), 3,64-3,69 (2H, m), 3,76-3,79 (1H, m), 3,86-3,90 (1H, m), 3,94-3,97 (1H, m), 4,14 (2H, s), 4,30-4,33 (1H, m), 7,18-7,33 (5H, m), 7,74 (1H, s)
b) (3R)-3-[2-Bencil-5-cloro-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 132 mg de 2-bencil-5-cloro-3-yodo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina, 49,4 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 17,2 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 11,3 mg de yoduro cuproso, 124 \mul de trietilamina y 1,5 ml de metanol se calentó a reflujo durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 125 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,44 (1H, m), 1,56-1,63 (1H, m), 1,82-1,89 (1H, m), 1,99-2,05 (2H, m), 2,50-2,88 (4H, m), 3,00 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,40 (3H, s), 3,71-3,78 (3H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,00-4,04 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,30-4,32 (1H, m), 7,17-7,29 (5H, m), 7,45 (1H, s)
Ejemplo 117 (3R)-3-[2-Bencil-5-bromo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 116 excepto que la N-clorosuccinimida se cambió por N-bromosuccinimida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,44 (1H, m), 1,58-1,64 (1H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,72-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,40 (3H, s), 3,72-3,80 (3H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,01-4,06 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,30-4,32 (1H, m), 7,16-7,30 (5H, m), 7,67 (1H, s)
Ejemplo 118 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina
Una mezcla de 5,7 g de 2,6-dibromopiridina, 2,5 g de 3-hidroxipirrolidina, 3,6 ml de 1,8-diazbiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) y 20 ml de tetrahidrofurano se calentó con agitación durante 11 horas en un baño de aceite mantenido a 70ºC. La mezcla se repartió entre acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-30%, para dar 5,9 g de 2-bromo-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridina.
Después se añadieron gota a gota 4,6 ml de dimetilsulfóxido a una solución de 100 ml de diclorometano que contenía 2,8 ml de cloruro de oxalilo, con agitación en un baño de hielo seco-acetona. Después, se le añadió gota a gota una solución de 50 ml de diclorometano que contenía 5,9 g de la 2-bromo-6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridina resultante. Finalmente se le añadieron gota a gota 17 ml de trietilamina y la temperatura de la mezcla se devolvió a temperatura ambiente en una hora. La solución de la reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. Al residuo se añadieron 50 ml de tolueno, 7 ml de etilenglicol y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas mientras se drenaba el agua. Después de enfriar, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-7%, para dar 6,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,30 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=7Hz), 3,96-4,04 (4H, m), 6,22 (1H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, t, J=8Hz)
b) 2-Bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina
Una mezcla de 6,3 g de 2-bromo-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina, 240 mg de cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propanoníquel (II) y 20 ml de tetrahidrofurano se agitó en un baño de hielo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota a la mezcla una solución en éter dietílico de bromuro de bencilmagnesio preparado a partir de 3,4 ml de bromuro de bencilo, 0,8 g de magnesio y 15 ml de éter dietílico, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche como estaba. La solución de la reacción se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 6,6 g
del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,19 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, s), 3,59 (2H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,01 (4H, s), 6,14 (1H, d, J=8Hz), 6,34 (1H, d, J=7Hz), 7,16-7,35 (6H, m)
c) 2-Bencil-3-yodo-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina
Una mezcla de 6,6 g de 2-bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina y 60 ml de N,N-dimetilformamida se agitó en un baño de hielo. Se añadieron a la mezcla gota a gota 5,5 g de N-yodosuccinimida, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche como estaba, se le añadieron 10 ml de una solución acuosa que contenía un mol de tiosulfato sódico, y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 6,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,17 (2H, t, J=7Hz), 3,50 (2H, s), 3,54 (2H, t, J=7Hz), 4,00 (4H, s), 4,18 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz),7,37 (2H, d, J=7Hz), 7,68 (1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 3,0 g de 2-bencil-3-yodo-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina, 1,07 g de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 82 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 68 mg de yoduro cuproso, 2,0 ml de trietilamina y 7 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se repartió entre solución acuosa diluida de amoniaco-acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. Se añadieron al residuo 10 ml de tetrahidrofurano para disolverlo calentando, y se añadieron a la mezcla 15 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de 10 g de gel de sílice-NH, se lavó con acetato de etilo, y se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, para dar 2,79 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,94 (3H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,18 (2H, t, J=8Hz), 2,70-2,94 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,55 (2H, s), 3,60 (2H, t, J=8Hz), 4,01 (4H, s), 4,15 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=8Hz), 7,12 -7,34 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 119 (3R)-3-[2-Bencil-5-cloro-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 500 mg de 2-bencil-3-yodo-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina obtenida en el Ejemplo 118c, 174 mg de N-clorosuccinimida y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó calentando durante 5 horas en un baño de aceite mantenido a 60ºC.Se añadió 1 ml de solución acuosa que contenía 1 mol de tiosulfato sódico a la solución de la reacción, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5-10%, para dar 320 mg de 2-bencil-3-yodo-5-cloro-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)piridina, y después el compuesto del título se obtuvo con los mismos procedimientos del Ejemplo 118d.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,92 (3H, m), 1,98-2,05 (2H, m), 2,09 (2H, t, J=7Hz), 2,70-2,94 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,80 (2H, s), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,00 (4H, s), 4,10 (2H, s), 7,14-7,32 (5H, m), 7,44 (1H, s)
Ejemplo 120 (3R)-3-[2-Bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-(3-pirrolidin-1-il)piridina
Una mezcla de 12,4 g de 2,6-dibromopiridina, 7,2 g de 3-pirrolina (pureza: 65%, Aldrich), 14,5 g de carbonato potásico y 100 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calentó con agitación a 125ºC durante 4 horas. Después de enfriar como estaba, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 11,6 g de una mezcla del compuesto objetivo y 2-bromo-6-(pirrolidin-1-il)piridina.
b) 2-Bencil-6-(3-pirrolin-1-il)piridina
Se añadieron gota a gota 72,3 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,07 mol de cloruro de bencilmagnesio a una mezcla de 11,6 g de una mezcla de 2-bromo-6-(3-pirrolin-1-il)piridina y 2-bromo-6-(pirrolidin-1-il)piridina y 20 ml de tetrahidrofurano que contenía 1,4 g de cloruro de 1,3-bis (difenilfosfino)propanoníquel (II) en 10 minutos en un baño de hielo. Después de enfriar a temperatura ambiente toda la noche, la solución de la reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (20:1), para dar 11,8 g del compuesto del título en forma de una mezcla con 2-bencil-6-(pirrolidin-1-il)piridina.
c) 2-Bencil-6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piridina
Se añadieron poco a poco y gota a gota 2,3 ml de una solución en 2-metil-2-propanol que contenía tetraóxido de osmio al 2,5% a una mezcla de 11,8 g de una mezcla de 2-bencil-6-(3-pirrolin-1-il)piridina y 2-bencil-6-(pirrolidin-1-il)piridina, 23,5 g de solución acuosa de N-óxido de N-metilmorfolina al 50%, 50 ml de acetona y 10 ml de agua en un baño de hielo. Después de agitar durante 2 horas en un baño de hielo, se agitó más a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una solución de tiosulfato sódico a la solución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con acetato de etilo, para dar 4,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,47-3,50 (2H, m), 3,71-3,75 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,37-4,39 (2H, m), 6,15 (1H, d, J=8Hz), 6,37 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,35 (6H, m)
d) 2-Bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron poco a poco 347 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 781 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4 -dihidroxipirrolidin-1-il)piridina, 536 \mul de yoduro de metilo y 6,0 ml de N,N-dimetilformamida en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió poco a poco agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 783 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,47 (6H, s), 3,60-3,65 (4H, m), 3,97-4,02 (4H, m), 6,16 (1H, d, J=8Hz), 6,34 (1H, d, J=7Hz), 7,18-7,34 (6H, m)
e) 2-Bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 708 mg de N-yodosuccinimida a una mezcla de 783 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il)piridina y 7,0 ml de N,N-dimetilformamida enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. La solución de la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico, agua y salmuera, y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (3:1), para dar 9 95 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,46 (6H, s), 3,54-3,55 (4H, m), 3,97-4,01 (2H, m), 4,19 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,38 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=9Hz)
f) (3R)-3-[2-Bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 510 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina, 200 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 139 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 11 mg de yoduro cuproso, 0,50 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 75ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1), para dar 281 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,40 (1H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 2,02-2,04 (2H, m), 2,74-2,87 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 3,47 (6H, s), 3,60 (4H, m), 3,99 (2H, m), 4,16 (2H, s), 6,13-6,15 (1H, m), 7,14-7,33 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 121 3-[2-Bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)piridina
Una mezcla de 300 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piridina, 376 mg de paraformaldehído, 0,7 ml de ácido sulfúrico concentrado y 5,0 ml de ácido acético se calentó con agitación a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se añadió lentamente a una solución acuosa de carbonato potásico. La mezcla se extrajo, con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (3:1), para dar 221 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,37-3,41 (2H, m), 3,90-3,93 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,81-4,82 (2H, m), 4,97 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,26 (1H, d, J=8Hz), 6,43 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,37 (6H, m)
b) 2-Bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 143 mg de imida del ácido N-yodosuccinico a una mezcla de 150 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)piridina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. La solución de la reacción se vertió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico, agua y salmuera, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (4:1), para dar 116 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,34-3,38 (2H, m), 3,82-3,86 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,79-4,89 (2H, m), 4,95 (1H, s), 5,09 (1H, s), 6,06 (1H, d, J=9Hz), 7,07-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, d, J=9Hz)
c) 3-[2-Bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 116 mg de 2-bencil-6-(cis-3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina, 47 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 33 mg de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0), 3 mg de yoduro cuproso, 0,12 ml de trietilamina y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 75ºC durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1), para dar 38 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,43 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,72-2,85 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,11-3,23 (1H, m), 3,41-3,44 (2H, m), 3,88-3,91 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,81-4,82 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,10 (1H, s), 6,23 (1H, d, J=9Hz), 7,17-7,32 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 122 (3R)-3-[2-Bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[cis-3,4(dimetilmetilendioxi)pirrolidin-1-il]piridina
Una mezcla de 2,5 g de 2-bencil-6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)piridina, 2,3 g de ácido dl-10-canforsulfónico, 20 ml de 2,2-dimetoxipropano y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la solución de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a filtración a través de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo, para dar 2,87 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37 (3H, s), 1,48 (3H, s), 3,33-3,40 (2H, m), 3,85-3,88 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,86-4,87 (2H, m), 6,24 (1H, d, J=8Hz), 6,39 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,35 (6H, m)
b) 2-Bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)piridina
Se añadió poco a poco una solución de hexano que contenía 1,5 mol de hidruro de diisobutilalumino a una solución de 5,0 ml de éter dietílico que contenía 460 mg de 2-bencil-6-[cis-3,4-(dimetilmetilendioxi)pirrolidin-1-il]piridina a -20ºC. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco, y la mezcla se filtró a través Celita y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a filtración a través de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo, para dar 369 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,22-1,27 (6H, m), 3,44-3,50 (2H, m), 3,63-3,84 (3H, m), 3,97 (2H, s). 4,09-4,15 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 6,13-6,15 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=7Hz), 7,17-7,32 (6H, m)
c) 2-Bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina
Se añadieron poco a poco 342 mg de N-yodosuccinimida a una mezcla de 396 mg de 2-bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)piridina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche como estaba. La solución de la reacción se vertió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico, agua y salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (3:1), para dar 464 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,21-1,27 (6H, m), 3,40-3,46 (2H, m), 3,56-3,82 (3H, m), 4,09-4,19 (3H, m), 4,31-4,34 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,38 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 464 mg de 2-bencil-6-(cis-3-isopropiloxi-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3-yodopiridina, 176 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 122 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso, 0,44 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 75ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1), para dar 168 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,21-1,27 (6H, m), 1,50-1,97 (3H, m), 2,04-2,17 (2H, m), 2,75-2,98 (4H, m), 3,12 (1H, d, J=14Hz), 3,28-3,31 (1H, m), 3,41-3,64 (3H, m), 3,73-3,81 (2H, m), 4,11-4,14 (3H, m), 4,36 (1H, s ancho), 6,14 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,29 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 123 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se suspendieron 3,6 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-yodopiridina (Ejemplo de preparación 12), 1,5 g de (3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinona sintetizada por un procedimiento conocido en la bibliografía (J. Org. Chem., 1969, 34, 675), 1,1 g de yoduro cuproso y 3,3 g de carbonato potásico en 20 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, seguido de calentamiento agitando a 140ºC durante 20 minutos en un baño de aceite en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó más con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20-50% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,37 (3H, s), 4,08-4,13 (3H, m), 4,26 (1H, d, J=13Hz), 4,80 (2H, s), 5,14 (2H, dd, J=6,8, 10Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9,0Hz), 8,22 (1H, d, J=9,0Hz)
b) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo
Se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a 2 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. Después de disolver el residuo resultante en 30 ml de diclorometano, se le añadieron 2,1 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 192 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,8 ml de trietilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42 (3H, s), 1,46 (3H, s), 4,03 (1H, dd, J=4,0, 13Hz), 4,18 (2H, s), 4,23 (1H, d, J=13Hz), 4,79-4,83 (2H, m), 7,20-7,42 (5H, m), 7,60 (1H, d, J=9,2Hz), 8,44 (1H, d, J=9,2Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo (A) y trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo (B)
Se disolvieron 2,2 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo en 20 ml de metanol y se le añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 5 N, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a 50ºC en un baño de aceite durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de carbonato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, y se le añadieron 1,5 ml de yoduro de metilo y 5,6 g de óxido de plata (I), seguido de calentamiento con agitación a 60ºC en un baño de aceite durante 1,5 horas. Se filtraron los materiales insolubles a través de Celita, y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 33-50% como eluyente para la separación y purificación, para dar 685 mg del compuesto objetivo (A) y 599 mg del compuesto objetivo (B).
Compuesto (A): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,47 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=3,8, 12Hz), 4,07-4,21 (5H, m), 7,22-7,29 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=9,2Hz), 8,38 (1H, d, J=9,2Hz)
Compuesto (B): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,48 (1H, d, J=4,6Hz), 3,74 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J=13Hz, 4,0Hz), 4,06-4,18 (4H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 7,24-7,30 (5H, m), 7,59 (1H, d, J=9,0Hz), 8,37 (1H, d, J=9,0Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 5 ml de N, N-dimetilformamida a una mezcla de 685 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo, 293 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 107 mg detetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 22 mg de yoduro cuproso y 0,7 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 60ºC en un baño de aceite durante 1,3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó más con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano al 66% y metanol/acetato de etilo al 2% como eluyentes para la separación y purificación, para dar 361 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,57-1,67 (1H, m), 1,68-1,92 (1H, m), 2,00-2,19 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=1,6, 14Hz), 3,48 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,84 (1H, dd, J=2,0, 13Hz), 4,09 (1H. d, J=2,8Hz), 4,15-4,17 (1H. m), 4,23-4,25 (3H, m), 7,09-7,29 (5H, m), 7,67 (1H, d, J=8,8Hz), 8,24 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 124 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123 usando trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridilo (Ejemplo 123c).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})\delta = 1,36-1,47 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,74 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J=4,0, 13Hz), 4,07 (1H, d, J=3,6Hz), 4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,24 (2H, s), 4,55 (1H, dd, J=3,6, 4,0Hz), 7,08-7,28 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8,4Hz), 8,21 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 125 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetilmetilendioxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,42 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,58-1,72 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,71-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=1,8, 14Hz), 4,07 (1H, dd, J=4,0, 13Hz), 4,25 (2H, s), 4,29 (1H, d, J=13Hz), 4,78-4,83 (2H, m), 7,18-7,28 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=8,6Hz), 8,29 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 126 3-[2-Bencil-6-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,74-2,98 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 4,23 (2H, t, J=8,1Hz), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, t, J=8,1Hz), 7,17-7,28 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 8,02 (1H, d, J=8,7Hz)
Ejemplo 127 3-[2-Bencil-6-(2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,47 (1H, m), 1,58-1,70 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,09 (2H, tt, J=7,2, 8,1Hz), 2,65 (2H, t, J=8,1Hz), 2,73-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,07 (2H, t, J=7,2Hz), 4,24 (2H, s), 7,18-7,27 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 8,24 (1H, d, J=8,7Hz)
Ejemplo 128 (3R)-3-[2-Bencil-6-(2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,47 (1H, m), 1,58-1,70 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,09 (2H, tt, J=7,2, 8,1Hz), 2,65 (2H, t, J=8,1Hz), 2,73-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,07 (2H, t, J=7,2Hz), 4,24 (2H, s), 7,18-7,27 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8,7Hz), 8,24 (1H, d, J=8,7Hz)
Ejemplo 129 3-[2-Bencil-6-(2-piperidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,65 (1H, m), 1,70-1,97 (5H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=6,4Hz), 2,69-2,94 (4H, m), 3,02 (1H, dd, J=1,5, 14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 4,25 (2H, s), 7,17-7,27 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5Hz)
Ejemplo 130 (3R)-3-[2-Bencil-6-(2-piperidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,65 (1H, m), 1,70-1,97 (5H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=6,4Hz), 2,69-2,94 (4H, m), 3,02 (1H, dd, J=1,5, 14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 4,25 (2H, s), 7,17-7,27 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=8,5Hz), 7,74 (1H, d, J=8,5Hz)
Ejemplo 131 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,47 (1H, m), 1,53-1,63 (1H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=2,0, 18Hz), 2,68-2,94 (4H, m), 2,93 (1H, dd, J=6,2, 18Hz), 2,99 (1H, dd, J=1,6, 14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,09-4,18 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,50-4,56 (1H, m), 7,15-7,28 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 132 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(4S)-4-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,47 (1H, m), 1,53-1,63 (1H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=2,0, 18Hz), 2,68-2,94 (4H, m), 2,93 (1H, dd, J=6,2, 18Hz), 2,99 (1H, dd, J=1,6, 14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,09-4,18 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,50-4,56 (1H, m), 7,15-7,28 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,6Hz), 8,12 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 133 3-[2-Bencil-6-(2-oxo-2,5-dihidropirrol-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123 usando trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-oxo-2,5-dihidropirrol-1-il)-3-piridilo que se preparó como subproducto cuando se sintetizó el compuesto del Ejemplo 131.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,47 (1H, m), 1,56-1,67 (1H, m), 1,83-2,10 (3H, m), 2,72-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=14Hz, 2,1Hz), 4,24 (2H, s), 4,64 (2H, t, J=1,8Hz), 6,23 (2H, dt, J=6,0Hz, 1,8Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 7,67 (1H, d, J=8,6Hz), 8,26 (1H, d, J=8,6Hz)
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Ejemplo 134 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(4S)-4-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,49 (1H, m), 1,57-1,68 (1H, m), 1,78-1,92 (1H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,70-2,98 (5H, m), 3,04 (1H, d, J = 14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 3,38 (3H, s), 4,07-4,22 (4H, m), 4,25 (2H, s), 7,08-7,29 (5H, m), 7,67 (1H, d, J=8,6Hz), 8,23 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 135 3-[2-Bencil-6-(1-imidazolil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,49 (1H, m), 1,58-1,72 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,75-2,98 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=1,9, 14Hz), 4,32 (2H, s), 7,14 (1H, d, J=8,2Hz), 7,18-7,30 (7H, m), 7,78 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, s)
Ejemplo 136 3-[2-Bencil-6-(2-oxo-1,2-dihidropirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,69-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d. J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=1,8, 14Hz), 4,34 (2H, s), 6,29 (1H, dd, J=6,5, 7,2Hz), 6,63 (1H, d, J=9,2Hz), 7,16-7,34 (5H, m), 7,37 (1H, ddd, J=2,1, 6,5, 9,2Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4), 7,89 (1H, d, J=8,4Hz), 7,92 (1H, dd, J=2,1, 7,2Hz)
Ejemplo 137 3-[2-Bencil-6-(1-pirazolil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,31 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J=1,0, 1,6Hz), 7,19-7,32 (5H, m), 7,72-7,81 (3H, m), 8,54 (1H, dd, 2,7Hz)
Ejemplo 138 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se suspendieron 14,3 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-yodopiridina (Ejemplo de preparación 12) y 4,1 g de (3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinona de acuerdo con un procedimiento conocido en la bibliografía (Synthesis, 1978, 614), 4,6 g de yoduro cuproso y 13,7 g de carbonato potásico en 30 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, seguido de calentamiento con agitación a 140ºC en un baño de aceite durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 50-60% como eluyente para la separación y purificación, para dar 9,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,95-2,08 (1H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 3,09 (1H, s ancho), 3,37 (3H, s), 3,76 (1H, td, J=10Hz, 6,6Hz), 4,12 (2H, s), 4,19 (1H, t, J=9,2Hz), 4,48 (1H, t, J=10Hz), 5,14 (2H, s), 7,17-7,30 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9,0Hz), 8,14 (1H, d, J=9,0Hz)
b) 2-Bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-hidroxipiridina
Se disolvieron 1,1 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina en 20 ml de acetona y se le añadió 1 ml de un reactivo de Jones, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se le añadieron 2-propanol y agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en 20 ml de tolueno. Se le añadieron 1 ml de etilenglicol y 198 mg de ácido p-toluenosulfónico, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas mientras se separaba el agua usando un aparato Dean Stark. Después de enfriar como estaba, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30-40% como eluyente para la separación y purificación, para dar 398 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,34 (2H, t, J=6,9Hz), 4,01 (2H, t, J=6,9Hz), 4,12 (4H, s), 4,39 (2H, s), 5,28 (1H, s ancho), 7,13 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,18-7,30 (5H, m), 8,11 (1H, d, J=8,6Hz)
c) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridilo
Se disolvieron 505 mg de 2-bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-hidroxipiridina en 10 ml de diclorometano, y se le añadieron 757 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 61 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0,3 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 17% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,34 (2H, t, J=7,0Hz), 3,96 (2H, t, J=7,0Hz), 4,10-4,21 (4H, m), 4,34-4,42 (2H, m), 7,20-7,42 (5H, m), 7,59 (1H, d, J=9,2Hz), 8,34 (1H, d, J=9,2Hz)
d) (3R)-3-[2-Bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 7 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 1,1 g de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(3,3-etilendioxi-pirrolidinon-1-il)-3-piridilo, 437 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 168 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), 24 mg de yoduro cuproso y 1,1 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 60ºC en un baño de aceite durante 1,3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano al 66% y metanol/acetato de etilo al 2% como eluyentes para la separación y purificación, para dar 669 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,58-1,66 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=6,8Hz), 2,71-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,00 (2H, t, J=6,8Hz), 4,09-4,18 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,34-4,42 (2H, m), 7,08-7,28 (5H, m), 7,67 (1H, d, J=8,4Hz), 8,22 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 139 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-fluoro-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-(3-nitrobencenosulfoniloxi)-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se disolvieron 2,2 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il)piridina (Ejemplo 138a) en 2 0 ml de acetato de etilo, y se le añadieron 2,3 g de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo, 183 mg de 4-dimetilaminopiridina y 3 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25-33% como eluyente, para dar 3,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,30-2,42 (1H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,87-3,94 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,21 (1H. ddd, J=2,4, 9,2, 12Hz), 5,14 (2H, s), 5,32 (1H, t, J=8,2Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 7,38 (1H, d, J=9,0Hz), 7,81 (1H, t, J=7,9Hz), 7,97 (1H, d, J=9,0Hz), 8,38 (1H, d, J=7,9Hz), 8,53 (1H, d, J=7,9Hz), 8,88, (1H, s)
b) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R)-3-acetoxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se suspendieron 2,7 g de carbonato de cesio en 20 ml de dimetilsulfóxido, seguido de adición de 1,2 ml de ácido acético. Se le añadió una solución de 20 ml de dimetilsulfóxido que contenía 3,5 g de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-(3-nitrobencenosulfoniloxi)-2-pirrolidinon-1-il]piridina con agitación a temperatura ambiente, seguido de calentamiento con agitación a 70ºC en un baño de aceite durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a separación y purificación usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 33% como eluyente, para dar 2,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,00-2,18 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,84-3,91 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, ddd, J=2,4, 9,2, 12Hz), 5,15 (2H, s), 5,51 (1H, t, J=8,7Hz), 7,18-7,29 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=9,0Hz), 8,17 (1H, d, J=9,0Hz)
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c) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se disolvieron 453 mg de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R)-3-acetoxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina en 5 ml de metanol, y se añadieron dos gotas de solución de metóxido sódico en metanol al 28% agitando a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a separación y purificación usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 66% como eluyente, para dar 371 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,95-2,08 (1H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 3,09 (1H, s ancho), 3,37 (3H, s), 3,76 (1H, td, J=10Hz, 6,6Hz), 4,12 (2H, s), 4,19 (1H, t, J=9,2Hz), 4,48 (1H, t, J=10Hz), 5,14 (2H, s), 7,17-7,30 (5H, m), 7,42 (1H, d, J=9,0Hz), 8,14 (1H,d, J=9,0Hz)
d) 2-Bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-fluoro-2-pirrolidinon-1-il]piridina
Se añadieron 3 ml de diclorometano a 0,18 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre. Se añadió a la mezcla gota a gota una solución de 3 ml de diclorometano que contenía 371 mg de 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3R)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina enfriando en un baño de etanol/hielo seco. La mezcla se volvió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separaron los disolventes. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 17-20% como eluyente para la separación y purificación, para dar 116 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,20-2,36 (1H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,87-3,95 (1H, m), 4,12 (2H, s), 4,17-4,22 (1H, m), 5,15 (2H, s), 5,23 (1H, dt, J=53, 7,2Hz), 7,17-7,29 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=9,0Hz), 8,19 (1H, d, J=9,0Hz)
e) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-fluoro-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 138.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,56-1,75 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,21-2,38 (1H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,72-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, d. J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,85-3,93 (1H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,26 (2H, s), 5,23 (1H, dt, J=7,9, 7,6Hz), 7,08-7,28 (5H, m), 7,71 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 140 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-fluoro-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 139c usando 2-bencil-3-metoximetiloxi-6-[(3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]piridina (Ejemplo 138a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,56-1,75 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,21-2,38 (1H, m), 2,55-2,68 (1H, m), 2,72-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J (=2,0, 14Hz), 3,85-3,93 (1H, m), 4,19-4,28 (1H, m), 4,26 (2H, s), 5,23 (1H, dt, J=7,9, 7,6HZ), 7,08-7,28 (5H, m), 7,71 (1H, d, J=8,6Hz), 8,27 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 141 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,49 (1H, m),1,50-1,78 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,73-2,94 (4H, m), 3,05 (1H, d, J = 14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,72-3,79 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J=7,2, 14Hz), 4,20-4,25 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4.,49 (1H, dd, J=8,0, 10Hz), 7,08-7,28 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=8,8Hz), 8,22 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 142 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123 excepto que se cambió el grupo hidroxilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 139.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,49 (1H, m), 1,50-1,78 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,73-2,94 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,72-3,79 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J=7,2, 14Hz), 4,20-4,25 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4.,49 (1H, dd, J=8,0, 10Hz), 7,08-7,28 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=8,8Hz), 8,22 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 143 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3S)-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,41-2,52 (1H, m), 2,70-2,92 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,61 (3H, s), 3,80-3,87 (1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,24 (2H, s), 7,08-7,27 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 144 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(3R)-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 123 excepto que se cambió el grupo hidroxilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 139.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,85-2,10 (4H, m), 2,41-2,52 (1H, m), 2,70-2,92 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,61 (3H, s), 3,80-3,87 (1H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 4,24 (2H, s), 7,08-7,27 (5H, m), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, d, J=8,8Hz)
Ejemplo 145 (3S)-3-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se obtuvieron 180 mg del compuesto objetivo usando 200 mg de (3R)-3-(2-bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol (Ejemplo 10) en 2 ml de metanol a presión normal en una atmósfera de hidrógeno, en la que se usaron 10 mg de óxido de platino (IV) como catalizador para llevar a cabo la reducción catalítica.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,15-2,03 (7H, m), 2,37-2,91 (8H, m), 3,42 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 3,85-3,88 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,35-4,39 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=8Hz), 7,13-7,18 (1H, m),7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,22-7,28 (4H, m)
Ejemplo 146 (3R)-3-[(E)-2-[2-Bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil]-3-quinuclidinol
Se disolvieron 270 mg de (3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol (Ejemplo 10) en 10 ml de éter etílico. Se le añadieron 300 mg de hidruro de litio y aluminio, seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. Mientras se agitaba en un baño de hielo, se le añadieron 0,3 ml de agua, 0,3 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 5 N, 1 ml de agua y 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Después el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con metanol/acetato de etilo al 10%, para dar 165 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,31-1,55 (3H, m), 1,72-1,77 (1H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,67-2,83 (3H, m), 2,85-2,97 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,47-3,59 (2H, m), 3,68-3,79 (2H, m), 3,84-3,89 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,37-4,40 (1H, m), 5,97 (1H, J=16Hz), 6,24 (1H, d, J=9Hz), 6,65 (1H, d, J=16Hz), 7,11-7,18 (1H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,51 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 147 (3R)-3-[2-Bencil-6-(2-metoxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,7-2,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,41 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, s), 4,45 (2H, t, J=5Hz), 6,59 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8Hz)
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Ejemplo 148 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,69 (1H, m), 1,82-1,93 (1H, m),2,00 (2H, quint, J=6,4Hz), 2,72-2,94 (6H, m), 3,03 (1H, dd, J=1,2, 14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=6,4Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,3,1 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,4Hz)
Ejemplo 149 (3S)-3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,58-1,69 (1H, m), 1,82-1,93 (1H, m), 2,00 (2H, quint, J=6,4Hz), 2,72-2,94 (6H, m), 3,03 (1H, dd, J=1,2, 14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=6,4Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,31 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 150 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-fluoropropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,44 (1H, m), 1,58-1,65 (1H, m), 1,85-1,93 (1H, m), 1,99-2,17 (4H, m), 2,74-2,92 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, d, J=14Hz), 4,20 (2H,s), 4,42 (2H, t, J=6Hz), 4,58 (2H, td, J=6, 47Hz), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,31 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 151 (3R)-3-[2-Bencil-6-(4-fluorobutil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,57-1,93 (6H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,71-2,94 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,20 (2H, s), 4,31-4,34 (2H, m), 4,41-4,55 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,54 (1H,d, J=8Hz)
Ejemplo 152 (3R)-3-[2-Bencil-6-(4-clorobutil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,58-1,94 (6H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 4,31-4,34 (2H, m), 4,41-4,55 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,34 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 153 (3R)-3-[2-Bencil-6-(1,3-dioxolan-2-il)metiloxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,57-1,66 (1H, m), 1,85-1,92 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,75-2,94 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,92-4,05 (4H, m), 4,20 (2H, s), 4,38 (2H, d, J=4Hz), 5,27 (1H, t, J=4Hz), 6,62 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,30 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=8Hz)
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Ejemplo 154 (3R)-3-[2-Bencil-6-(2-piridilmetil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,58-1,66 (1H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,75-2,94 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,17 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=8Hz), 7,15-7,22 (6H, m), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,59-8,60 (1H, m)
Ejemplo 155 (3R)-3-[2-(4-Fluorobencil)-6-(3-fluoropropiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12 excepto que la 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina se cambió por 2-(4-fluorobencil)-3-bromo-6-hidroxipiridina.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,46 (1H, m), 1,58-1,94 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,16 (2H, s), 4,41 (2H, t, J=6Hz), 4,59 (2H, td, J=6,47Hz), 6,54 (1H, d, J=8Hz), 6,93-6,97 (2H, m), 7,24-7,2 8 (2H, m), 7,56 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 156 (3R)-3-[2-(3-Fluorobencil)-6-(3-fluoropropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12 excepto que la 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina se cambió por la 2-(3-fluorobencil)-3-bromo-6-hidroxipiridina en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,46 (1H, m), 1,58-1,94 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,19 (2H, s), 4,40-4,44 (2H, m), 4,52-4,64 (2H, m),6,56 (1H, d, J=8Hz), 6,86-6,91 (1H, m),6,98-7,09 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 157 (3R)-3-[2-(4-Fluorobencil)-6-(2-metoximetil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 12 excepto que la 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina se cambió por la 2-(4-fluorobencil)-3-bromo-6-hidroxipiridina en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,94 (3H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,70-3,95 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,42 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=5Hz), 4,16 (2H, s), 4,43 (2H, t, J=5Hz), 6,61 (d, J=8Hz), 6,94 (2H, t, J=9Hz), 7,25 (2H, dd, J=6, 9Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 158 3-[2-Bencil-6-(2-etoxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bromo-6-(2-etoxietil)oxipiridina
Se suspendieron 1,7 g de hidruro sódico en aceite al 60% en 20 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 4,1 ml de 2-etoxietanol con agitación enfriando con hielo. Después de agitar durante 20 minutos, se le añadió una solución de 10 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 5 g de 2,6-dibromopiridina y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5% como eluyente para la separación y purificación, para dar 4,8 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,24 (3H, t, J=7,0Hz), 3,59 (2H, q, J=7,0Hz), 3,78 (2H, t, J=4,8Hz), 4,47 (2H, t, J=4,8Hz), 6,75 (1H, dd, J=8,0Hz, 0,7Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,5Hz, 0,7Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,0Hz, 7,5Hz)
b) 2-Bencil-6-(2-etoxietil)oxipiridina
Se añadió lentamente gota a gota una solución de 1,09 mol de tetrahidrofurano que contenía cloruro de bencilmagnesio a una mezcla de 1 g de 2-bromo-6-(2-etoxietil)oxipiridina, 145 mg de cloruro de 1,3-bis (difenilfosfino)propanoníquel (II) y 5 ml de tetrahidrofurano con agitación enfriando con hielo en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 2,5 horas, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,23 (3H, t, J=7,0Hz), 3,57 (2H, q, J=7,0Hz), 3,76 (2H, t, J=4,9Hz), 4,00 (2H, s), 4,47 (2H, t, J=4,9Hz), 6,59 (1H, d, J=8,2Hz), 6,65 (1H, d, J=7,2Hz), 7,19-7,30 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,2Hz, 7,2Hz)
c) 2-Bencil-3-bromo-6-(2-etoxietil)oxipiridina
Una mezcla de 1 g de 2-bencil-6-(2-etoxietil)oxipiridina, 125 mg de cloruro de tetraetilamonio y 279 mg de hidróxido potásico se suspendió en 5 ml de una solución acuosa de bromuro potásico (se disolvieron 2,5 g de bromuro potásico en 10 ml de agua). Se añadió gota a gota a la suspensión una mezcla de 0,23 ml de bromo y 5 ml la solución acuosa de bromuro potásico mencionada usando un embudo de adición con agitación enfriando con hielo en 10 minutos. La mezcla se puso otra vez a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Después se le añadió una solución acuosa de sulfito sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 5% como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,22 (3H, t, J=7,0Hz), 3,55 (2H, q, J=7,0Hz), 3,72 (2H, t, J=4,8Hz), 4,18 (2H, s), 4,41 (2H, t, J=4,8Hz), 6,53 (1H, d, J=8,6Hz), 7,19-7,34 (5H, m), 7,30 (1H, d, J=8,6Hz)
d) 3-[2-Bencil-6-(2-etoxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 7 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 2-bencil-3-bromo-6-(2-etoxietil)oxipiridina, 601 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 406 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 220 mg de yoduro cuproso y 1,7 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 80ºC en un baño de aceite durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con amoniaco acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano como eluyente para la separación y purificación, para dar 247 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,22 (3H, t, J=7,1Hz), 1,38-1,48 (1H. m), 1,57-1,67 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,71-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,56 (2H, q, J=7,1Hz), 3,74 (2H, t, J=4,8Hz), 4,20 (2H, s), 4,46 (2H, t, J=4,8Hz), 6,60 (1H, d, J=8,5Hz), 7,18-7,30 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,5Hz)
Ejemplo 159 3-[2-Bencil-6-(2-etoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,20 (3H, t, J=6,9Hz), 1,37-1,47 (1H, m), 1,57-1,65 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,01 (2H, quint, J = 6,4Hz), 2,00-2,08 (2H, m), 2,72-2,94 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,48 (2H, q, J=6,9Hz), 3,55 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=6,4Hz), 6,52 (1H, d, J=8,6Hz), 7,18-7,31 (5H, m), 7,53 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 160 3-[2-(4-Fluorobencil)-6-(3-tetrahidrofuranil)metiloxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,47 (1H, m), 1,58-1,92 (3H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,62-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J=1,6, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,65 (,2H, dd, J=5,2, 8,8Hz), 3,72-3,96 (3H, m), 4,09-4,18 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J=6,4, 11Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 6,95 (2H, t, J=8,8Hz), 7,24 (2H, dd, J=5,5, 8,8Hz), 7,55 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 161 3-[2-Bencil-6-[(3-tetrahidrofuranil)metiloxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,55-1,64 (1H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,62-2,92 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,65 (2H, dd, J=5,7, 8,8Hz), 3,73-3,92 (3H, m), 4,10-4,21 (3H, m), 4,28 (1H, dd, J=6,6, 11Hz), 6,52 (1H, d, J=8,6Hz), 7,15-7,32 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,6Hz)
Ejemplo 162 3-[2-(3-Fluorobencil)-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00 (2H, quint, J=6,4Hz), 2,00-2,10 (2H, m), 2,72-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,34 (3H, s), 3,51 (2H, t, J=6,4Hz), 4,17 (2H, s), 4,36 (2H, t, J=6,4Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 6,82-7,25 (4H, m), 7,53 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 163 3-[2-Bencil-6-(3-tetrahidrofuranil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,97 (3H, m), 2,00-2,25 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,05 (1H. d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,80-4,00 (4H, m), 4,19 (2H, s), 5,45-5,52 (1H, m), 6,54 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 164 3-[2-Bencil-6-[2-(2-metoxietil)oxietil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 158.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,95 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,93 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,38 (3H, s), 3,54-3,57 (2H, m), 3,65-3,69 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (2H, s), 4,48 (2H, t, J=5Hz), 6,59 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,30 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 165 3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-(3-hidroxipropil)oxipiridina
Una mezcla de 1,0 g de 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina obtenido en el Ejemplo de preparación 3(b), 0,44 ml de 3-bromopropanol, 780 mg de carbonato potásico anhidro y 10 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 80ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se repartió entre acetato de etilo-agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10-20%, para dar 860 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,94 (2H, quint, J=6Hz), 2,47 (1H, s ancho), 3,69 (2H, t ancho, J=6Hz), 4,20 (2H, s), 4,43 (2H, t, J=6Hz), 6,49 (1H, d, J=6Hz), 7,18-7,34 (5H, m), 7,66 (1H, d, J=8Hz)
b) 3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 860 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(3-hidroxipropil)oxipiridina, 400 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 150 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso, 1,1 ml de trietilamina y 4 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 85ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se repartió entre acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice-NH y se diluyó con acetato de etilo/hexano al 50-100% y después con metanol/acetato de etilo al 2,5-5%, para dar 470 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,46 (1H, m), 1,55-1,66 (1H, m), 1,83-2,08 (5H, m), 2,68-2,96 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 4,00 (2H,s), 4,47 (2H, t, J=6Hz), 6,55 (1H, d, J=9Hz), 7,16-7,30 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 166 (3R)-3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 165.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,46 (1H, m), 1,55-1,66 (1H, m), 1,83-2,08 (5H, m), 2,68-2,96 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 4,00 (2H, s), 4,47 (2H, t, J=6Hz), 6,55 (1H, d, J = 9Hz), 7,16-7,30 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=9Hz)
Ejemplo 167 3-[2-Bencil-6-(2-hidroxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 165.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,93 (3H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,87-3,92 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,42-4,47 (2H, m), 6,61 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,32 (5H, m), 7,59 (1H, d, J = 8Hz)
Ejemplo 168 3-[2-Bencil-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]-oxipiridina
Se disolvieron 509 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(3-hidroxipropil)oxipiridina (Ejemplo 165a) en 5 ml de diclorometano. Mientras se agitaba enfriando con hielo, se le añadieron 0,33 ml de trietilamina y 0,29 ml de cloruro de 3-metoxicarbonilpropionilo. Después de devolver la temperatura de la solución de la reacción a temperatura ambiente y agitar la solución de la reacción durante 30 minutos, se añadió agua a la solución de la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como eluyente para la separación y purificación, para dar 643 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,04 (2H, tt, J=6,2, 6,4Hz), 2,63 (4H, s), 3,68 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=6,4Hz), 4,32 (2H, t, J=6,2Hz), 6,46 (1H, d, J=8,6Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=8,6Hz)
b) 3-[2-Bencil-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 5 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 643 mg de 2-bencil-3-bromo-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]oxipiridina, 245 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 84 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 10 mg de yoduro cuproso y 0,72 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 80ºC en un baño de aceite durante dos horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con amoniaco acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano al 50% y metanol/acetato de etilo al 2% como eluyentes para la separación y purificación, para dar 223 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,48 (1H, m), 1,57-1,67 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,97-2,15 (4H, m), 2,61 (4H, s), 2,70-2,94 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,68 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=6,4Hz), 4,36 (2H, t, J=6,2Hz), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,30 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 169 3-[2-Bencil-6-[3-(N-terc-butoxicarbonil)araniloxi]-propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 168.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,27 (3H, d, J = 7,1Hz), 1,38-1,48 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,58-1,68 (1H, m), 1,82-1,94 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,08 (2H, tt, J=6,2, 6,4Hz), 2,72-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,35 (3H, m), 4,36 (2H, t, J=6,2Hz), 5,04 (1H, s ancho), 6,53 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,30 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 170 3-[2-Bencil-6-[3-(N-(benciloxicarbonil)gliciloxi]propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 168.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,45 (1H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 1,98-2,10 (4H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3,96 (2H, d, J=5,5Hz), 4,19 (2H, s), 4,29 (2H, t, J=6,4Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2Hz), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, s ancho), 6,51 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15-7,24 (10H, m), 7,53 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 171 3-[2-Bencil-6-[3-(pivaloiloxi)-propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 168.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,18 (9H, s), 1,35-1,45 (1H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 1,85-2,12 (5H, m), 2,70-2,92 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,19 (2H, t, J=6,2Hz), 4,20 (2H, s), 4,37 (2H, t, J=6,4Hz), 6,52 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18-7,30 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8,4Hz)
Ejemplo 172 (3R)-3-[2-Bencil-6-[(tetrahidro-4H-piran-2-il)metiloxi]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-6-[(tetrahidro-4H-piran-2-il)metiloxi]-3-(metoximetiloxi)-piridina
Se añadió hidruro sódico a una mezcla de 456 mg de 2-bencil-6-yodo-3-(metoximetiloxi)piridina, 122 mg de yoduro cuproso y 3 ml de tetrahidropiran-2-metanol, seguido de agitación a 90ºC durante 3 horas. Se añadieron solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo a la solución de la reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 15%, para dar 3 83 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,64 (5H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,43-3,49 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 4,02-4,07 (3H, m), 4,15-4,29 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,59 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,34 (6H, m)
b) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(tetrahidro-4H-piran-2-il)metiloxi]-3-piridilo
Se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético a una mezcla de 378 mg de 2-bencil-6-[ (tetrahidro-4H-piran-2-iljmetiloxi]3-(metoximetiloxi)piridina y 3 ml de diclorometano a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura toda la noche. Se añadió al extracto una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. Se añadieron 424 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 301 ml de trietilamina y 1,3 mg de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 5 ml de diclorometano que contenía el residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 428 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,64 (5H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,58-3,64 (1H, m), 4,01-4,06 (1H, m), 4,10 (2H, s), 4,18-4,30 (2H, m), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8Hz)
c) (3R)-3-[2-Bencil-6-[(tetrahidro-4H-piran-2-il)metiloxi]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 428 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-[(tetrahidro-4H-piran-2-il)metiloxi]-3-piridilo, 180 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 57,3 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 1,9 mg de yoduro cuproso, 415 \mul de trietilamina y 5 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 90ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 305 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,65 (7H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,75-2,90 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, d, J=14Hz), 3,42-3,49 (1H, m), 3,61-3,68 (1H, m),4,02-4,07 (1H, m), 4,18-4,34 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=8Hz), 7,14-7,29 (5H, m), 7,54 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 173 3-[2-Bencil-6-(2-hidroxi-3-butenil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-hidroxietil)oxi-3-piridilo
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 172a y b excepto que el tetrahidropiran-2-metanol se cambió por etilenglicol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,87-3,89 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,39-4,42 (2H, m), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 7,21-7,32 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 8Hz)
b) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-hidroxi-3-butenil)oxi-3-piridilo
Se añadieron 473 mg de dicromato de piridinio a una mezcla de 395 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-hidroxietil)oxi-3-piridil, 1,4 g de tamices moleculares de 4A y 5 ml de diclorometano a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celita y se separó el disolvente. Se añadieron 236 \mul de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,1 mol de bromuro de vinilmagnesio a una solución de 5 ml de éter dietílico que contenía el residuo a 0ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 40 minutos. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro amónico y éter dietílico a la solución de la reacción, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 46,5 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,67-2,68 (1H, m), 4,13 (2H, s), 4,19-4,24 (1H, m), 4,37-4,41 (1H, m), 4,46 (1H, s ancho), 5,23-5,27 (1H, m), 5,36-5,41 (1H, m), 5,84-5,93 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=8Hz), 7,21-7,32 (5H, m), 7,49 (1H, d, J=8Hz)
c) 3-[2-Bencil-6-(2-hidroxi-3-butenil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 46,5 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-6-(2-hidroxi-3-butenil)oxi-3-piridilo, 22,7 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 6,6 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,1 mg de yoduro cuproso, 60,1 \mul de diisopropiletilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 80ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 5%, para dar 10,7 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,58-1,66 (1H, m), 1,84-1,93 (1H, m), 1,99-2,08 (2H, m), 2,75-2,91 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 4,24-4,28 (1H, m), 4,39-4,48 (2H, m), 5,21-5,24 (1H, m), 5,36-5,41 (1H, m), 5,85-5,94 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 7,27-7,31 (5H, m), 7,58 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 174 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)tio-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-3-bromo-6-mercaptopiridina
Una mezcla de 5,0 g de 2-bencil-3-bromo-6-hidroxipiridina obtenida en el Ejemplo de preparación 3(b), 5,7 g de reactivo de Lawesson y 50 ml de tolueno se calentó con agitación durante 6 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC. Se añadieron cloroformo y gel de sílice a la solución de la reacción y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/tolueno al 10%, para dar 3,5 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,15 (2H, s), 7,21-7,27 (3H, m), 7,30-7,42 (4H, m)
b) 2-Bencil-3-bromo-6-(3-metoxipropil)tiopiridina
Una mezcla de 500 mg de 2-bencil-3-bromo-6-mercaptopiridina, 360 mg de sulfonato de 3-metoxipropilmetano, 370 mg de carbonato potásico anhidro y 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una hora en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se repartió entre acetato de etilo-agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 1-2%, para dar 425 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,85 (2H, quint, J=7Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz), 3,32 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8Hz), 7,17-7,34 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=8Hz)
c) 3-[2-Bencil-6-(3-metoxipropil)tio-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 425 mg de 2-bencil-3-bromo-6-(3-metoxipropil)-tiopiridina, 200 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 70 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0), 4,6 mg de yoduro cuproso, 0,5 ml de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación en un baño de aceite mantenido a 85ºC durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se repartió entre acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna usando gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20-100% y después con metanol/acetato de etilo al 2,5%, para dar 300 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,93 (5H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,70-2,94 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,32 (3H, s), 3,42 (2H, t, J=7Hz), 4,26 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,31 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=8Hz)
\newpage
Ejemplo 175 3-[2-Bencil-6-(3-hidroxipropil)tio-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 174.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,90 (5H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,68-2,94 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3-28 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 4,27 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=8Hz), 7,16-7,31 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=8Hz)
Ejemplo 176 (3R)-3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,92 (3H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,70-3,00 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,18 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=7Hz), 7,22-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 7,39 (1H, dd, J=5, 7Hz), 7,49 (1H, s), 8,22-8,27 (1H, m), 8,63 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,74 (1H, s), 9,13 (1H, dd, J=1, 2Hz)
Ejemplo 177 3-[4-Bencil-2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-il)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,46 (1H, m), 1,56-1,89 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,68-2,96 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J=2,14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,63 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,61 (1H. d, J=10Hz), 7,15-7,22 (3H, m), 7,26 (1H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 7,76 (1H, dd, J=2, 10Hz), 8,15 (1H, d, J=2Hz), 8,54 (1H,s)
Ejemplo 178 3-[4-Bencil-2-(2-ciano-5-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,92 (3H, m), 2,00-2,17 (2H, m), 2,70-3,00 (4H, m), 3,06 (1H, dd, J=2,14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,20 (2H, d, J=7Hz), 7,28 (1H, t, J=7Hz), 7,34 (2H, t, J=7Hz), 7,53 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8,41 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,74 (1H, s), 9,22 (1H, dd, J=1, 2Hz)
Ejemplo 179 (3R)-3-[4-Bencil-2-(2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,90 (3H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,70-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 7,20-7,32 (6H, m), 7,81 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,29 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 8,64-8,67 (1H, m), 8,68 (1H, s)
Ejemplo 180 (3R)-3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,30-1,95 (3H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,03 (1H, d, J =14Hz), 3,23 (1H, d, J=14Hz), 4,15 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,22-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 7,40 (1H, s), 7,42-7,46 (2H, m), 8,65 (1H, s)
Ejemplo 181 3-[4-Bencil-2-(2-pirimidil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,32-1,44 (1H, m), 1,61-1,63 (1H, m), 1,84-1,99 (1H, m), 2,05-2,09 (2H, m), 2,75-2,92 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,23 (2H, s), 7,19-7,32 (6H, m), 8,38 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,90 (2H, d, J=5Hz)
Ejemplo 182 3-[4-Bencil-2-(5-pirimidil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42-1,46 (1H, m), 1,64-1,88 (2H, m), 2,05-2,08 (2H, m), 2,75-2,89 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,12 (2H, s), 7,18-7,36 (5H, m), 7,48 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,23 (1H, s), 9,26
(2H, s)
Ejemplo 183 3-[4-Bencil-2-(4-pirimidil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42-1,47 (1H, m), 1,62-1,86 (2H, m), 2,05-2,06 (2H, m), 2,74-2,91 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,23 (2H, s), 7,21-7,33 (5H, m), 8,33-8,35 (2H, m), 8,71 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=5Hz), 9,25 (1H, d, J=1Hz)
Ejemplo 184 3-[4-Bencil-2-(4-piridazil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42-1,47 (1H, m), 1,64-1,87 (2H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,77-2,88 (4H, m), 3,06 (3H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,23 (2H, s), 7,22-7,32 (5H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J=1,6, 8,6Hz), 8,58 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,18 (1H, dd, J=1,6, 4,9Hz)
Ejemplo 185 3-[4-Bencil-2-(4-piridazil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,47 (1H, m), 1,62-1,88 (2H, m), 2,05-2,09 (2H, m), 2,75-2,92 (4H, m), 3,07 (1H, dd, J=2, 14Hz); 3,26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,20 (2H, s), 7,18-7,36 (5H, m), 7,57 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,76 (1H, s), 9,26 (1H, dd, J=1, 5Hz), 9,71 (1H, dd, J=1, 2Hz)
Ejemplo 186 (3R)-3-[4-Bencil-2-(1,4-dioxen-2-il)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,31-1,49 (1H, m), 1,57-1,90 (2H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,73-2,87 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=14Hz), 3,20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,09 (2H, s), 4,15-4,24 (4H, m), 7,15-7,31 (7H, m), 8,47 (1H, s)
Ejemplo 187 3-[4-Bencil-2-(3-oxo-1-ciclohexenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1 usando (3-oxo-1-ciclohexenil)tributilestaño sintetizado de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliografía (Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 13, 1837 (1990)).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,42-1,44 (1H, m), 1,62-1,89 (2H, m), 2,02-2,16 (4H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,76-2,87 (6H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, d, J=14Hz), 4,14 (2H, s), 6,63 (1H, s), 7,15-7,43 (6H, m), 8,66 (1H, s)
\newpage
Ejemplo 188 3-[4-Bencil-2-(3,4-dihidro-2H-6-piranil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 1 usando (3,4-dihidro-2H-6-piranil)tributilestaño sintetizado con referencia a un procedimiento descrito en la bibliografía (Synlett 152 (1994)).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,40 (1H, m), 1,52-1,89 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 2,01-2,05 (2H, m), 2,24-2,28 (2H, m), 2,51-2,94 (4H, m), 3,01 (1H, m), 3,19 (1H, d, J=14Hz),4,10 (2H, s), 4,13-4,18 (2H, m), 6,04-6,06 (1H, m), 7,14-7,30 (5H, m), 7,38 (1H, s), 8,55 (1H, s)
Ejemplo 189 3-[4-Bencil-2-(3-hidroxi-1-butinil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-(3-hidroxi-1-butinil)piridina
Se mezclaron 650 mg de trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-piridilo (Ejemplo de preparación 1), 115 mg de 1-butin-3-ol, 100 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 30 mg de yoduro cuproso y 1 ml de trietilamina con 5 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación durante una hora en un baño de aceite mantenido a 60ºC. Después de enfriar como estaba, se le añadió amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30%, para dar 410 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,54 (3H, d, J=7Hz), 2,01 (1H, d, J=5Hz), 4,05 (2H, s), 4,67-4,77 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7Hz), 7,29 (1H, t, J=7Hz), 7,35 (2H, t, J=7Hz), 8,63 (1H, s)
b) 3-[4-Bencil-2-(3-hidroxi-1-butinil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 110 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3-hidroxi-1-butinil)piridina, 53 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 50 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 7 mg de yoduro cuproso y 0,5 ml de trietilamina a 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, seguido de agitación durante una hora en un baño de aceite mantenido a 100ºC. Después de enfriar como estaba, se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con metanol/acetato de etilo al 5%, para sintetizar 32 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,35-1,88 (6H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 2,69-2,94 (4H, m), 3,09 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,04 (2H, s), 4,72 (1H, q, J=7Hz), 7,12-7,16 (3H, m), 7,22-7,33 (3H, m), 8,55 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 190 3-[4-Bencil-2-(3-hidroxibutil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-(3-hidroxibutil)piridina
Se añadieron 200 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3-hidroxi-1-butinil)piridina (Ejemplo 189a) y 10 mg de óxido de platino (IV) a 10 ml de metanol, 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente a presión normal en atmósfera de hidrógeno toda la noche. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, para dar 50 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,20 (3H, d, J=6Hz), 1,70-1,89 (2H, m), 2,77-2,89 (2H, m), 3,25-3,3,8 (1H, s ancho), 3,76-3,85 (1H, m), 4,05 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7Hz), 7,27 (1H, t, J=7Hz), 7,33 (2H, t, J=7Hz), 8,56 (1H, s)
b) 3-[4-Bencil-2-(3-hidroxibutil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 50 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3-hidroxibutil)piridina, 20 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 20 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 5 mg de yoduro cuproso y 0,5 ml de trietilamina a 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, seguido de agitación durante una hora en un baño de aceite mantenido a 110ºC. Después de enfriar como estaba, se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con metanol/acetato de etilo al 5%, para dar 30 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,20 (3H, d, J=6Hz), 1,35-1,90 (5H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 2,68-2,95 (6H, m), 3,04 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,76-3,85 (1H. m), 4,09 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=7Hz), 7,24 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, t, J=7Hz), 8,56 (1H, s)
Ejemplo 191 3-[4-Bencil-2-(4-hidroxipiperidino)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-(4-hidroxipiperidino)piridina
Una mezcla de 550 mg de trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-piridilo (Ejemplo de preparación 1), 600 mg de hidrocloruro de 4-hidroxipiperidina, 1 ml de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 100ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 50%, para dar 270 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,44-1,60 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 3,03 3,12 (2H, m), 3,75-3,96 (3H, m), 3,99 (2H, s), 6,41 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=7Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,32 (2H, t, J=7Hz), 8,20 (1H, s)
b) 3-[4-Bencil-2-(4-hidroxipiperidino)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 270 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(4-hidroxipiperidino]piridina, 130 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 50 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 2 mg de yoduro cuproso, 0,35 ml de trietilamina y 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 100ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se extrajo con acetato de etilo-solución acuosa diluida de amoniaco. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20-100% y después con metanol/acetato de etilo al 5%, para dar 120 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,33-1,87 (5H, m), 1,90-2,05 (4H, m), 2,65-2,94 (4H, m), 2,98 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,12-3,20 (3H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 3,98-4,07 (4H, m), 6,41 (1H, s), 7,14-7,32 (5H, m), 8,22 (1H, s)
Ejemplo 192 3-[4-Bencil-2-(morfolino)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,87 (3H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,64-2,92 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,18 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,48 (4H, t, J=5Hz), 3,78 (4H, t, J=5Hz), 4,03 (2H, s), 6,36 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, t, J=8Hz), 7,30 (2H, t, J=8Hz), 8,24 (1H, s)
Ejemplo 193 3-[4-Bencil-2-(3-metoxipropilamino)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,33-1,89 (5H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,65-2,93 (4H, m), 2,99 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,18 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,32 (3H, s), 3,35 (2H, q, J=6Hz), 3,47 (2H, t, J=6Hz), 3,99 (2H, s), 4,92 (1H, t, J=6Hz), 6,11 (1H, s), 7,14-7,32 (5H, m), 8,16 (1H, s)
Ejemplo 194 3-[4-Bencil-2-(tiomorfolino)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,86 (3H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,58- 2,94 (8H, m), 2,99 (1H, dd, J=2,14H2), 3,17 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,89-3,94 (4H, m), 4,02 (2H, s), 6,35 (1H, s), 7,14-7,32 (5H, m), 8,22 (1H, s)
Ejemplo 195 (3R)-3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina
Una mezcla de 4,0 g de trifluorometanosulfonato de 4-bencil-5-bromo-2-piridilo, 1,8 g de acetato de (3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidina, 3 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4-0]-7-undeceno y 5 ml de tetrahidrofurano se calentó con agitación durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 70ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo-agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con metanol/acetato de etilo al 10%, para dar 1,67 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,27-3,33 (2H, m), 3,61-3,67 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,17-4,21 (2H, m), 6,14 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=7Hz), 7,24 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, t, J=7Hz), 8,09 (1H, s)
b) 4-Bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]piridina
Se añadieron 190 mg de hidruro sódico en aceite al 60% y 0,3 ml de yoduro de metilo a una solución de 1,67 g de 4-bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina en tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 6 horas. Después, la solución de la reacción se extrajo con acetato de etilo-agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 50%, para dar 560 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,34-3,47 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,58-3,67 (2H, m), 3,82-3,86 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,37-4,41 (1H, m), 6,08 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=7Hz), 7,24 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H, t, J=7Hz),8,18 (1H, s)
c) (3R)-3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 191 usando (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta =1,35-1,45 (1H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,78-1,68 (1H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,60-2,90 (4H, m), 2,95 (1H, d, J=14Hz), 3,13 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,40 (3H, s), 3,40-3,50 (2H, m), 3,58-3,68 (2H, m), 3,82-3,86 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,32-4,36 (1H, m), 6,13 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=7Hz), 7,21 (1H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, d, J=7Hz), 8,13 (1H, s)
Ejemplo 196 (3R)-3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 195 usando dos equivalentes de yoduro de metilo e hidruro sódico con la 4-bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridina (Ejemplo 195a).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,30-1,88 (3H, m), 1,95-2,08 (2H, m), 2,60-2,90 (4H, m), 2,99 (1H, d, J=14Hz), 3,17 (1H, d, J=14Hz), 3,40 (6H, s), 3,50-3,65 (4H, m), 3,92 (2H, s ancho), 4,02 (2H, s), 6,10 (1H, s), 7,15-7,32 (5H, m), 8,22 (1H, s)
Ejemplo 197 3-[4-Bencil-2-(2-tiazolil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,48 (1H, m), 1,61-1,69 (1H, m), 1,79-1,87 (1H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,75-2,94 (4H, m), 3,05 (1H, dd, J=1, 14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,37 (2H, s), 7,21-7,34 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 8,06 (1H, d, J=3Hz), 8,75 (1H, s)
Ejemplo 198 3-[4-Bencil-2-(2-tienil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,48 (1H, m), 1,61-1,68 (1H, m), 1,81-1,89 (1H, m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,73-2,95 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,27 (2H, s), 7,15 (1H, dd, J=4, 5Hz), 7,20-7,34 (5H, m), 7,50 (1H, dd, J=1, 5Hz), 8,01 (1H, dd, J=1, 4Hz), 8,61 (1H, s)
Ejemplo 199 3-[4-Bencil-2-(2-furil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,47 (1H, m), 1,60-1,68 (1H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,70-2,94 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J=1, 14Hz), 3,22 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,30 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=2, 3Hz), 7,20-7,31 (5H, m), 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7,65 (1H, d, J=2Hz), 8,67 (1H, s)
Ejemplo 200 3-[4-Bencil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 18 excepto que el (3-piridil)tributilestaño se cambió por el (2-metoxipiridin-5-il)tributilestaño.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,48 (1H, m), 1,61-1,68 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,78-2,94 (4H, m), 3,07 (1H, d, J=14Hz), 3,28 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,02 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=9Hz), 7,20-7,36 (5H, m), 8,57 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,68 (1H, s), 9,25 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 201 (3R)-3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-3-pirimidina
Se añadieron 644 \mul de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno a una mezcla de 509 mg de 4-bencil-5-bromo-2-cloropirimidina (Ejemplo de preparación 15), 351 mg de acetato de (3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidina y 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a temperatura ambiente, seguido de agitación a 70ºC durante una hora. Se le añadieron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo al 20%, para dar 766 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,60 (2H, d, J=12Hz), 3,85 (2H, dd, J=4, 12Hz), 4,08 (2H, s), 4,31 (2H, s ancho), 7,20-7,37 (5H, m), 8,26 (1H, s)
b) (3R)-3-[4-Bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 70,0 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 766 mg de 4-bencil-5-bromo-2-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]-3-pirimidina y 10 ml de tetrahidrofurano enfriando con hielo, seguido de la adición de 99,6 \mul de yoduro de metilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de la reacción. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. Una mezcla del residuo, 4,5 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,1 mg de yoduro cuproso, 32,6 \mul de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 90ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 5%, para dar 22,0 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,43 (1H, m), 1,55-1,62 (1H, m), 1,78-1,85 (1H, m), 2,01-2,08 (2H, m), 2,67-2,90 (4H, m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,64-3,84 (5H, m), 4,06 (2H, s), 4,37 (1H, s ancho), 7,18-7,30 (5H, m), 8,29 (1H, s)
Ejemplo 202 (3R)-3-[4-Bencil-2-(2-furilmetoxi)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-2-(2-furilmetoxi)-5-bromopiridina
Se añadieron 14,1 mg de hidruro sódico en aceite al 60% a una mezcla de 73,3 mg de 4-bencil-5-bromo-2-cloropirimidina (Ejemplo de preparación 15), 1 ml de alcohol furfurílico y 14,8 mg de yoduro cuproso a temperatura ambiente, seguido de agitación a 90ºC durante 2 horas. Se añadieron agua y éter dietílico a la solución de la reacción, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 50,9 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,19 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,32-6,37 (2H, m), 7,22-7,41 (6H, m), 8,48 (1H, s)
b) (3R)-3-[4-Bencil-2-(2-furilmetoxi)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 50,9 mg de 4-bencil-2-(2-furilmetoxi)-5-bromopirimidina, 26,8 mg de (3R)-3-etinil-3-quinuclidinol, 8,5 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 0,3 mg de yoduro cuproso, 61,5 ml de trietilamina y 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 90ºC durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice-NH a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando metanol/acetato de etilo al 3%, para dar 29,0 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m), 1,60-1,89 (2H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,73-2,93 (4H, m), 3,05 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,19 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,32-6-39 (2H. m),7,21-7,30 (5H, m), 7,40-7,41 (1H, m), 8,48 (1H, s)
Ejemplo 203 (3R)-3-[4-Bencil-2-(3-hidroxipropiloxi)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 202 excepto que el alcohol furfurílico se cambió por 1,3-propanodiol.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,46 (1H, m),1,58-1,67 (1H, m), 1,79-1,89 (1H, m), 1,99-2,07 (4H, m), 2,71-2,93 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,22 (1H, d, J=14Hz), 3,77 (2H, t, J=6Hz), 4,17 (2H, s), 4,52 (2H, t, J=6Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 8,45 (1H, s)
Ejemplo 204 3-(3-Fenil-5-bencil-6-piridazil)etinil-3-quinuclidinol a) 3-Fenil-6-metoxipiridazina
Una mezcla de 3,0 g de 3-cloro-6-metoxipiridazina, 3,8 g de ácido fenilbórico, 2,4 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 160 ml de tolueno, 40 ml de metanol, 80 ml de una solución acuosa de 2 mol de carbonato sódico y 30 ml de tetrahidrofurano se agitó calentando a 85ºC durante una hora. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se eluyó con acetato de etilo a través de gel de sílice-NH (Fuji Silicia). Después de separar el disolvente, el residuo se cristalizó, para dar 1,8 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,20 (3H, s), 7,06 (1H, d, J=9Hz), 7,44-7,52 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=9Hz), 7,99-8,03
(2H, m)
b) 5-(\alpha-Hidroxibencil)-3-fenil-6-metoxipiridazina
Se añadió lentamente gota a gota 7,7 ml de una solución de hexano que contenía 1,52 mol de normal-butil-litio a una solución de 50 ml de tetrahidrofurano que contenía 2,0 ml de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina enfriando con hielo. Después de agitar durante una hora enfriando con hielo, se enfrió a -78ºC y se le añadieron lentamente gota a gota 10 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,68 g de 3-fenil-6-metoxipiridazina. Después de agitar a -78ºC durante 2 horas, se le añadió lentamente gota a gota benzaldehído. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos más, se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la solución de la reacción, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de separar el disolvente, El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 1,39 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,15 (3H, s), 5,99 (1H, s), 7,17-7,69 (9H, m), 7,99-8,04 (2H, m)
c) 5-(\alpha-Acetoxibencil)-3-fenil-6-metoxipiridazina
Se añadieron lentamente gota a gota 5,0 ml de anhídrido del ácido acético a una solución de 1,39 g de 5-(\alpha-hidroxibencil)-3-fenil-6-metoxipiridazina, 174 mg de 4-dimetilaminopiridina y 1,0 ml de trietilamina en 10 ml de diclorometano enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua a la solución de la reacción. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se lavó con salmuera. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con acetato de etilo, para dar 1,58 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,20 (3H, s), 4,16 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,34-7,54 (9H, m), 8,00-8,02 (2H, m)
d) 3-Fenil-5-bencil-6-metoxipiridazina
Se añadieron 600 mg de paladio sobre carbón al 10% a una mezcla de 1,58 g de 5-(\alpha-acetoxibencil)-3-fenil-6-metoxipiridazina, 2,0 ml de trietilamina y 10 ml de etanol, y la mezcla se sometió a hidrofragmentación en atmósfera de hidrógeno. Se filtró el catalizador y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con acetato de etilo, para dar 1,31 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,98 (2H, s), 4,22 (3H, s), 7,23-7,73 (9H, m), 7,89-7,93 (2H, m)
e) Trifluorometanosulfonato de 3-Fenil-5-bencil-6-piridazilo
Se añadieron 10 ml de ácido bromhídrico al 47% a 1,31 g de 3-fenil-5-bencil-6-metoxipiridazina, seguido de calentamiento con agitación en un baño de aceite mantenido a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se añadió poco a poco a una solución acuosa de carbonato potásico para neutralizar. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 1,18 g de un producto bruto. Una mezcla de 1,18 g de del producto bruto, 1,93 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 165 mg de 4-dimetilaminopiridina, 943 \mul de-trietilamina y 10 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después la solución de la reacción se concentró, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (7:1), para dar 484 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,12 (2H, s), 7,23-7,64 (9H, m), 7,94-7,96 (2H, m)
f) 3-(3-Fenil-5-bencil-6-piridazil)etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 484 mg de trifluorometanosulfonato de 3-fenil-5-bencil-6-piridazilo, 223 mg de 3-etinil-3-quimiclidinol, 284 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 47 mg de yoduro cuproso, 513 \mul de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 80ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1) y después se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 413 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,25-1,99 (3H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,78-2,95 (4H, m), 3,08 (1H, d, J=14Hz), 3,30 (1H, d, J=14Hz), 4,18 (2H, s), 7,07-7,38 (5H, m), 7,48-7,52 (4H, m), 7,99-8,02 (2H, m)
Ejemplo 205 3-[3-(3-Piridil)-5-bencil-6-piridazil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 204.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,38-1,96 (3H, m), 2,03-2,17 (2H, m), 2,81-2,98 (4H, m), 3,11 (1H, d, J=14Hz), 3,32 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,19 (2H, s), 7,19-7,38 (5H, m), 7,43-7,46 (1H, m), 7,53 (1H, s), 8,39-8,42 (1H, m), 8,70-8,71 (1H, m), 9,14 (1H, d, J=2Hz)
Ejemplo 206 3-(2-Bencil-3-tienil)etinil-3-quinuclidinol a) Trifluorometanosulfonato de 2-metoxicarbonil-3-tienilo
Una mezcla de 4,12 g de 3-hidroxi-2-metoxicarboniltiofeno, 9,76 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 5,44 ml de trietilamina, 318 mg de 4-dimetilaminopiridina y 70 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a croma-
tografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 6,21 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,92 (3H, s), 7,01 (1H, d, J=5Hz), 7,55 (1H, d, J=5Hz)
b) 2-Metoxicarbonil-3-(trimetilsililetinil)tiofeno
Una mezcla de 2,07 g de trifluorometanosulfonato de 2-metoxicarbonil-3-tienilo, 2,02 ml de triroetilsililacetileno, 1,57 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 272 mg de yoduro cuproso, 2,98 ml de trietilamina y 30 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a 65ºC durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gel de sílice a la solución de la reacción y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 6%, para dar 1,78 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,29 (9H, s), 3,90 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz)
c) 3-Etinil-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno
Se añadieron 131 mg de hidruro de litio y aluminio a una mezcla de 821 mg de 2-metoxicarbonil-3-(trimetilsilileti-
nil)tiofeno y 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar como estaba, se le añadieron sucesivamente 131 \mul de agua, 131 \mul de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y 393 \mul de agua, seguido de filtración a través de Celita. Después de separar el disolvente, se añadieron 5,25 g de dióxido de manganeso a una solución de 10 ml de diclorometano que contenía el residuo, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró a través de Celita y se separó el disolvente. Se añadieron gota a gota 3,5 ml de una solución de ciclohexano-éter dietílico que contenía 1,8 mol de fenil-litio a una mezcla del residuo y 5 ml de éter dietílico a -78ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadió solución acuosa de cloruro amónico a la solución de la reacción y la temperatura del sistema se subió a temperatura ambiente. Se le añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 85,7 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,59 (1H, d, J=3Hz), 3,26 (1H, s), 6,34 (1H, d, J=3Hz), 7,02 (1H, d, J=5Hz), 7,17 (1H, d, J=5Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 7,49-7,51 (2H, m)
d) 2-Bencil-3-etiniltiofeno
Se añadieron 201 mg de cianotrihidroborato sódico a una mezcla de 85,7 mg de 3-etinil-2-(\alpha-hidroxibencil)tiofeno, 192 mg de yoduro de cinc y 1,5 ml de 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente, seguido de agitación a la misma temperatura toda la noche. Se añadieron 5 ml de éter dietílico a la solución de la reacción, seguido de filtración a través de Celita. Después se separó el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 2%, para dar 45,2 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,21 (1H, s), 4,25 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=5Hz), 7,05 (1H, d, J=5Hz), 7,21-7,32 (5H, m)
e) 3-(2-Bencil-3-tienil)etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron gota a gota 0,200 ml de una solución de hexano que contenía 1,8 mol de butil-litio a una mezcla de 45,2 mg de 2-bencil-3-etiniltiofeno y 1 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 horas. Se añadió gota a gota una solución de 0,5 ml de tetrahidrofurano que contenía 39,9 mg de 3-quinuclidinona a la solución de la reacción a la misma temperatura, seguido de agitación y después a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron 0,5 ml de agua y gel de sílice-NH a la solución de la reacción, y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo, para dar 39,5 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,36-1,44 (1H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,72-2,92 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=14Hz), 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,21 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=5Hz), 7,06 (1H, d, J=5Hz), 7,20
(5H, m)
Ejemplo 207 3-(3-Bencil-5-pirazil-2-tienil)etinil-3-quinuclidinol a) 1-Fenil-1-(3-tienil)metanol
Se disolvieron 10 ml de 3-tiofenocarboxialdehído en 50 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron a la mezcla gota a gota 64 ml de una solución de hexano/ciclohexano que contenía 1,8 mol de fenil-litio en un baño de hielo seco/acetona. Después de añadir a la mezcla una solución acuosa de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 10%, para dar el compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,20 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, d, J=4Hz), 7,00 (1H, dd, J=1, 5Hz), 7,17-7,21 (1H, m), 7,26-7,42 (6H, m)
b) 3-Benzoiltiofeno
Se disolvieron 6,2 g de 1-fenil-1-(3-tienil)metanol en 50 ml de cloroformo. Se añadieron a la mezcla 30 g de dióxido de manganeso, seguido de agitación toda la noche. Se filtró el dióxido de manganeso y el filtrado se evaporó, para dar 6,08 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,39 (1H, dd, J=3,5Hz), 7,49 (2H, t, J=7Hz), 7,56-7,62 (2H, m), 7,84-7,87 (2H, m),7,94 (1H, dd, J=1, 3Hz)
c) 3-Benzoil-5-bromotiofeno
Se disolvieron 3,0 g de 3-benzoiltiofeno en 10 ml de N,N-dimetilacetamida y 1 ml de ácido acético, y se le añadieron 2,83 g de N-bromosuccinimida, seguido de agitación toda la noche. Se añadió agua a la solución de la reacción seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 2,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,50 (2H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=2Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 7,79-7,84 (3H, m)
d) 3-(3-Bencil-5-pirazil-2-tienil)etinil-3-quinuclidinol
Se mezclaron 2,7 g de 3-benzoil-5-bromotiofeno, 3,0 g de piraziltributilestaño y 1,0 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) con 30 ml de xileno, seguido de calentamiento a reflujo en una corriente de nitrógeno. La solución de la reacción se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 10%, para dar 1,23 g de un producto. Se disolvieron 500 mg del producto en 5 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de metanol. Se le añadieron 60 mg de borohidruro sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se evaporó. Al residuo se añadieron 1 ml de trietilsilano y 10 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación en un baño de hielo. Después de neutralizar la mezcla por adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se evaporó. Al residuo se añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida, y después se añadieron a la mezcla 40 mg de N-bromosuccinimida en un baño de hielo, seguido de agitación durante una hora. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se evaporó. Al residuo se añadieron 300 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 100 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 50 mg de yoduro cuproso, 1 ml de trietilamina y 10 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de calentamiento con agitación mantenido a 100ºC. La solución de la reacción se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH, para dar 225 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,37-1,68 (2H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,76-2,96 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,29 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4,05 (2H, s), 7,21-7,34 (5H, m), 7,36 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=3Hz), 8,47 (1H, dd, J=1, 3Hz), 8,83 (1H, d, J=1Hz)
Ejemplo 208 3-[3-Bencil-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tiofen-2-il]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Oxo-1-ciclohexanocarboxilato de etilo
Se añadieron gota a gota 120 ml de reactivo de Jones a una solución de 800 ml de acetona que contenía 81,1 g de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo en 30 minutos en un baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se le añadió 2-propanol. La solución de la reacción se vertió en agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se separó el disolvente, para dar 80,0 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,98-2,10 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 2,45-2,51 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 4,18 (2H, q, J=7Hz)
b) 2-Amino-3-benzoil-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 25,2 g de 4-oxo-1-ciclohexanocarboxilato de etilo, 21,4 g de benzoilacetonitrilo, 25,2 ml de dietilamina y 250 ml de etanol se calentó a reflujo durante 45 minutos. Se añadieron 4,7 g de azufre de una vez a la mezcla calentando a reflujo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se cristalizó en metanol, para dar 13,4 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,52-1,61 (1H, m), 1,82-1,99 (3H, m), 2,05-2,79 (3H, m), 4,10-4,18 (2H, m), 6,66 (2H, s ancho), 7,37-7,48 (5H, m)
c) 3-(\alpha-Hidroxibencil)-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 21,5 g de 2-amino-3-benzoil-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, 12,5 g de yoduro cuproso, 26,3 ml de diyodometano, 26,3 ml de nitrito de isopentilo y 250 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar como estaba, se añadieron 500 ml de acetato de etilo a la solución de la reacción. Los materiales insolubles se filtraron, la mezcla se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 17,4 g de un producto bruto. Se añadieron poco a poro 1,5 g de borohidruro sódico a una solución de 200 ml de etanol que contenía 17,4 g de este producto bruto enfriando con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se separó el disolvente. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (4:1), para dar 11,2 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,23-1,28 (3H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 2,09-2,28 (2H, m), 2,47-2,76 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 4,13-4,18 (2H, m), 5,75-5,76 (1H, m), 7,27-7,38 (6H, m)
d) 3-Bencil-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de 8,3 g de 3-(\alpha-hidroxibencil)-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, 12,5 g de yoduro de cinc, 2,0 g de cianoborohidruro sódico y 150 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de añadir metanol a la solución de la reacción, se filtraron los materiales insolubles. Se separó el disolvente, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (10:1), para dar 5,9 g del compuesto objetivo.
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,77-1,87 (1H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,33-2,42 (1H, m), 2,54-2,75 (2H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,75-3,86 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 6,64 (1H, s), 7,16-7,30 (5H, m)
e) 3-Bencil-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
Se añadió lentamente gota a gota una solución de 10 ml de éter dietílico que contenía 2,8 g de 3-bencil-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno a una suspensión de 100 ml de éter dietílico que contenía 421 mg de hidruro de litio y aluminio enfriando con hielo. Después de agitar como estaba durante 30 minutos, se añadieron sucesivamente 0,4 ml de agua, 0,4 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y 0,4 ml de agua a la solución de la reacción y la mezcla se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de filtrar se separó el disolvente, para dar 2,5 g
del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,39-1,50 (1H, m), 1,94-2,09 (2H, m), 2,32-2,59 (3H, m), 2,88-2,94 (1H, m), 3,63-3,64 (2H, m), 3,77-3,86 (2H, m), 6,62 (1H, s), 7,16-7,31 (5H, m)
f) 2-Bromo-3-bencil-6-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
Se añadieron poco a poco 103 mg de N-bromosuccinimida a una solución de 5,0 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 136 mg de 3-bencil-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno enfriando con hielo. Después de agitar durante una hora, se añadió agua a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se separó el disolvente. Después, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 164 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,34-1,44 (1H, m), 1,87-1,99 (2H, m), 2,23-2,8 (3H, m), 2,78-2,83 (1H, m), 3,59-3,60 (2H, m), 3,81-3,92 (2H, m), 7,13-7,28 (5H, m)
g) 3-[3-Bencil-6-(hidroximetil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]tiofen-2-il]etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 164 mg de 2-bromo-3-bencil-6-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, 88 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 112 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 19 mg de yoduro cuproso, 203 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 80ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (20:1), para dar 113 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,33-1,44 (2H, m), 1,52-1,60 (1H, m),1,84-2,01 (5H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,39-2,45 (2H, m), 2,71-2,90 (5H, m), 2,99 (1H, d, J = 14Hz), 3,23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3,57-3,59 (2H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 7,14-7,34 (5H, m)
Ejemplo 209 3-(2-Bencil-7-pirazil-3-quinolil)etinil-3-quinuclidinol a) 1-Metoxi-3-fenil-2-propanol
Se añadieron 35 ml de una solución de metóxido sódico en metanol al 28% a una solución de 100 ml de metanol que contenía 14,0 g de benciloxirano, seguido de calentamiento con agitación durante 2 horas en un baño de aceite mantenido a 80ºC. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente. Se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 17,3 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 2,75-2,84 (2H, m), 3,28-3,32 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,39-3,43 (1H, m), 4,01-4,03 (1H, m), 7,22-7,33 (5H, m)
b) 1-Metoxi-3-fenilacetona
Se añadieron lentamente poco a poco 20,4 ml de reactivo de Jones en 200 ml de una solución de acetona que contenía 5,1 g de 1-metoxi-3-fenil-2-propanol. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron lentamente 30 ml de 2-propanol a la solución de la reacción. Después de separar el disolvente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (6:1), para dar 3,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,06 (2H, s), 7,22-7,36 (5H, m)
c) 2-Amino-4-bromobenzaldehído
Se añadieron 16,1 ml de una solución acuosa de amoniaco al 29% a una mezcla de 5,0 g de 2-nitro-4-bromobenzaldehído, 60,4 g de heptahidrato de sulfato de hierro (II), 200 ml de metanol, 100 ml de agua y 335 \mul de ácido clorhídrico concentrado en un baño de aceite mantenido a 90ºC, seguido de calentamiento con agitación durante 10 minutos. Después de enfriar como estaba, se filtraron los materiales insolubles a través de Celita y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 3,9 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 6,17 (2H, s ancho), 6,84-6,89 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=8Hz), 9,82 (1H, s)
d) 2-Bencil-7-bromo-3-metoxiquinolina
Una mezcla de 3,3 g de 2-amino-4-bromobenzaldehído, 3,3 g de 1-metoxi-3-fenilacetona, una solución acuosa de hidróxido potásico (se disolvieron 10 g de hidróxido potásico en 10 ml de agua) y 20 ml de etanol se calentó con agitación a 100ºC durante 4 horas en un tubo cerrado. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se cristalizó en hexano/acetato de etilo, para dar 3,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,15-7,27 (4H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 8,20-8,21 (1H, m)
e) 2-Bencil-7-pirazil-3-metoxiquinolina
Una mezcla de 200 mg de 2-bencil-7-bromo-3-metoxiquinolina, 337 mg de piraziltributilestaño, 141 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 10 ml de xileno se calentó con agitación durante 3 horas en un baño de aceite mantenido a 150ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (5:1) y después con hexano/acetato de etilo (1:1), para dar 126 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,95 (3H, s), 4,39 (2H, s), 7,16-7,28 (3H, s), 7,35-7,39 (3H, m), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,20-8,23 (1H, m), 8,53 (1H, d, J=3Hz), 8,66-8,68 (2H, m), 9,22 (1H, m)
f) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-7-pirazil-3-quinolilo
Una mezcla de 127 mg de 2-bencil-7-pirazil-3-metoxiquinolina, 40 mg de bromuro de n-hexadecil-tri-n-butilfosfonio y 10 ml de ácido bromhídrico al 47% se calentó con agitación durante 48 horas en un baño de aceite mantenido a 120ºC. La solución de la reacción se vertió lentamente en una solución acuosa de carbonato potásico, la mezcla se extrajo con éter dietílico y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 274 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 133 \mul de trietilamina, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina, 10 ml de diclorometano y 3,0 ml de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (4:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 134 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,46 (2H, s), 7,25-7,40 (5H, m), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, s), 8,34-8,37 (1H, m), 8,61 (1H, d, J=2Hz), 8,72-8,76 (2H, m), 9,25 (1H, m)
g) 3-(2-Bencil-7-pirazil-3-quinolil)etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 134 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-7-pirazil-3-quinolilo, 55 mg de 3-etinil-3-quimiclidinol, 70 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 11 mg de yoduro cuproso, 126 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación a 85ºC durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 76 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,41-1,46 (1H, m), 1,60-1,93 (2H, m), 2,05-2,06 (2H, m), 2,77-2,89 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,21-3,25 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,20-7,36 (5H, m), 7,89 (1H, d, J=9Hz), 8,25 (1H, s), 8,27-8,29 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=3Hz), 8,69-8,71 (2H, m), 9,24 (1H, d, J=1Hz)
Ejemplo 210 3-(2-Bencil-7-etoxicarbonil-3-quinolil)etinil-3-quinuclidinol a) 2-Bencil-7-bromo-3-hidroxiquinolina
Una mezcla de 1,28 g de 2-bencil-7-bromo-3-metoxiquinolina obtenida en el Ejemplo 209d, 990 mg de bromuro de n-hexadecil-tri-n-butilfosfonio, 12 ml de ácido bromhídrico al 47% y 10 ml de ácido acético se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar como estaba, la solución de la reacción se vertió lentamente en una solución acuosa de carbonato potásico y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 1,8 g del compuesto objetivo (incluyendo bromuro de n-hexadecil-tri-n-butilfosfonio) en forma de producto bruto.
b) 2-Bencil-7-ciano-3-hidroxiquinolina
Una mezcla de 370 mg de 2-bencil-7-bromo-3-hidroxiquinolina (incluyendo bromuro de n-hexadecil-tri-n-butilfosfonio), 208 mg de cianuro de cinc, 272 mg detetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 10 ml de N,N-dimetilformamida se calentó con agitación durante 7 horas en un baño de aceite mantenido a 90ºC.Después de enfriar como estaba, los materiales insolubles se filtraron a través de Celita y se añadió al filtrado una solución acuosa de carbonato. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (3:1) y después con hexano/acetato de etilo (2:1), para dar 203 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,28 (2H, s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,54 (1H, s), 7,71-7,74 (1H, m), 7,95 (1H, d, J=9Hz), 8,37 (1H, s)
c) 2-Bencil-7-etoxicarbonil-3-hidroxiquinolina
Una mezcla de 203 mg de 2-bencil-7-ciano-3-hidroxiquinolina, 2,6 g de hidróxido potásico, 5,5 ml de agua y 2 0 ml de etanol se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar como estaba, se le añadió ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con éter dietílico y se separó el disolvente. Al residuo se añadieron 30 ml de etanol y 3,0 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante una hora. Después de enfriar como estaba se separó el disolvente. Se le añadieron éter dietílico y una solución acuosa de carbonato potásico, seguido de extracción con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente, para dar 204 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,43 (3H, t), 4,40-4,45 (4H, m), 7,20-7,38 (6H, m), 7,67 (1H, d, J=8Hz), 8,05-8,08 (1H, m), 8,79 (1H, s)
d) Trifluorometanosulfonato de 2-bencil-7-etoxicarbonil-3-quinolilo
Se mezclaron 204 mg de 2-bencil-7-etoxicarbonil-3-hidroxiquinolina, 285 mg de N-feniltrifluorometanosulfonimida, 134 ml de trietilamina, 24 mg de 4-dimetilaminopiridina y 20 ml de diclorometano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de separar el disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (10:1) y después con hexano/acetato de etilo (5:1), para dar 220 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,46 (3H, t), 4,44-4,50 (4H, m), 7,21-7,34 (5H, m), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, s), 8,19-8,22 (1H, m), 8,84 (1H, d, J=1Hz)
e) 3-(2-Bencil-7-etoxicarbonil-3-quinolil)etinil-3-quinuclidinol
Una mezcla de 220 mg de trifluorometanosulfonato de 2-bencil-7-etoxicarbonil-3-quinolilo, 83 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 116 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 19 mg de yoduro cuproso, 209 ml de trietilamina y 5,0 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución de la reacción se vertió en solución acuosa diluida de amoniaco, seguido de extracción con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se lavó con salmuera y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice-NH (Fuji Silicia) y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) y después con acetato de etilo/metanol (15:1), para dar 220 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,41-1,68 (5H, t), 1,81-1,88 (1H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,73-2,92 (4H, m), 3,02-3,06 (1H, m), 3,19-3,24 (1H, m), 4,46 (2H, q), 4,54 (2H, s), 7,20-7,58 (5H, m), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,21-8,49 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,79-8,81 (1H, m)
Ejemplo 211 3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-tiazol]etinil-3-quinuclidinol a) Bencil-clorometil-cetona
Se añadieron 100 ml de éter dietílico a 12,4 g de magnesio (usado para la síntesis del reactivo de Grignard), al que después se añadió gota a gota una mezcla de 45 ml de bromuro de bencilo y 50 ml de un éter anhidro usando un embudo de adición en 30 minutos en atmósfera de nitrógeno, de forma que la solución refluyera suavemente. Esta solución de bromuro de bencilmagnesio en éter dietílico se añadió gota a gota a una mezcla de 40 ml de cloruro de cloroacetilo, 778 mg de yoduro cuproso y 100 ml de tetrahidrofurano usando un embudo de adición en 2 horas en atmósfera de nitrógeno de forma que la temperatura del sistema se mantuviera a -60ºC. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 2,5 horas. Después, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 1-3% como eluyente para la separación y purificación, para dar 2 0,4 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,89 (2H, s), 4,12 (2H, s), 7,22-7,38 (5H, m)
b) 3,4-Metilendioxitiobenzamida
Se disolvieron 882 mg de cloruro de 3,4-metilendioxibenzoilo en 20 ml de acetona, al que después se añadió 1 ml de solución acuosa de amoniaco al 36% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo resultante se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano, al cual después se añadieron 1,9 g de reactivo de Lawesson y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25% como eluyente para la separación y purificación, para dar 637 mg del compuesto objetivo.
c) 4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)tiazol
Se disolvió una mezcla de 372 mg de 3,4-metilendioxitiobenzamida y 343 mg de bencil-clorometil-cetona en 20 ml de etanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y los cristales resultantes se recogieron por filtración, para dar 367 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,53 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,73 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,2Hz), 7,27-7,40 (5H, m), 7,80 (1H, d, J=1,9Hz), 8,03 (1H, dd, J=1,9, 8,2Hz)
d) 4-Bencil-5-bromo-2-(3,4-metilendioxifenil)tiazol
Se disolvieron 367 mg de 4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)tiazol en 2 ml de N,N-dimetiIformamida, se le añadieron 244 mg de N-bromosuccinimida enfriando con hielo, seguido de agitación toda la noche. Después, se añadió acetato de etilo a la solución de la reacción, seguido de lavado con agua. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 3% como eluyente para la separación y purificación, para dar 377 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,12 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,1Hz), 7,19-7,37 (7H, m)
e) 3-[4-Bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-tiazol]etinil-3-quinuclidinol
Se añadieron 5 ml de N,N-dimetilformamida a una mezcla de 377 mg de 4-bencil-5-bromo-2-(3,4-metilendioxifenil)tiazol, 178 mg de 3-etinil-3-quinuclidinol, 68 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 18 mg de yoduro cuproso y 0,5 ml de trietilamina, seguido de calentamiento con agitación a 100ºC en un baño de aceite durante 15 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se le añadieron acetato de etilo y amoniaco acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, para dar 253 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) = 1,38-1,48 (1H, m), 1,59-1,69 (1H, m), 1,85-1,98 (1H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,77-2,98 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=14Hz), 3,25 (1H, dd, J=1,9, 14Hz), 4,18 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0Hz), 7,19-7,40 (7H, m)
Ejemplo 212 3-[4-Bencil-2-(2-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-2-(2-piridil)tiazol
Se disolvieron 532 mg de 2-cianopiridina en 2 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. Se le añadieron una mezcla de 474 mg de metóxido sódico, 2,2 ml de sulfuro de bis(trimetilsililo) y 4 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, seguido de calentamiento con agitación a 40ºC en un baño de aceite toda la noche. Después de enfriar como estaba, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se separó el disolvente. Al residuo resultante se añadieron 560 mg de bencil-clorometil-cetona (Ejemplo 211a) y 20 ml de etanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 11% como eluyente para la separación y purificación, para dar 302 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,21 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,21-7,38 (6H, m), 7,78 (1H, dd, J=7,7, 9,3Hz), 8,18 (1H, d, J=7,7Hz), 8,60 (1H, d, J=4,9Hz)
b) 3-[4-Bencil-2-(2-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 211.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,50 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,78-2,95 (4H, m), 3,04 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,24 (2H, s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,76 (1H, dd, 7,7, 9,3Hz), 8,14 (1H, d, 7,7Hz), 8,57 (2H, d, J=4,0Hz)
Ejemplo 213 3-[4-Bencil-2-(4-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol a) 4-Bencil-2-(4-piridil)tiazol
Se disolvieron 1 g de 4-cianopiridina y 2 ml de trietilamina en 20 ml de piridina. Se introdujo sulfuro de hidrógeno gaseoso en la solución de la reacción durante 30 minutos mientras la solución de la reacción se agitaba con calentamiento a 50ºC en un baño de aceite. Después de enfriar como estaba, el sulfuro de hidrógeno gaseoso en el sistema se sustituyó por nitrógeno gaseoso y se separó el disolvente. Al residuo resultante se añadieron 619 mg de bencil-clorometil-cetona (Ejemplo 211a) y 20 ml de etanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como eluyente para la separación y purificación, para dar 215 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,21 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,80 (2H, dd, J=4,6Hz, 1,6Hz), 8,69 (2H, dd, J=4,6Hz, 1,6Hz)
b) 3-[4-Bencil-2-(4-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto objetivo se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 211.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,40-1,50 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,78-2,95 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,26 (1H, dd, J=14Hz, 2,0Hz), 4,23 (2H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 7,71 (2H, dd, J = 1,6, 4,4Hz), 8,66 (2H, dd, J=1,6, 4,4Hz)
Ejemplo 214 3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol a) 2-Amino-4-benciltiazol
Se disolvieron 5,0 g de bencil-clorometil-cetona (Ejemplo 211a) en 20 ml de etanol y se le añadieron 2,3 g de tiourea, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar como estaba, se separó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice-NH usando acetato de etilo/hexano al 50% y acetato de etilo como eluyente para la separación y purificación, para dar 1,7 g del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 3,86 (2H, s), 5,06 (2H, s ancho), 6,01 (1H, s), 7,21-7,32 (5H, m)
b) 4-Bencil-2-yodotiazol
Una mezcla de 504 mg de 2-amino-4-benciltiazol, 520 mg de yoduro cuproso, 1,1 ml de diyodometano y 1,1 ml de nitrito de isoamilo se suspendió en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de calentamiento con agitación en un baño de aceite a 80ºC durante una hora en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar como estaba, se filtraron los materiales insolubles a través de Celita. El filtrado se lavó con tetrahidrofurano y se separó el disolvente. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 2-4% como eluyente para la separación y purificación, para dar 468 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,15 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,24-7,35 (5H, m)
c) 4-Bencil-2-(3-piridil)tiazol
Se añadieron 5 ml de xileno a una mezcla de 468 mg de 4-bencil-2-yodotiazol, 580 mg de (3-piridil)tributilestaño y 90 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), seguido de calentamiento con agitación a 150ºC en un baño de hielo durante 2,5 horas. Después de enfriar como estaba, los materiales insolubles se filtraron a través de Celita y se separó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20-25% como eluyente para la separación y purificación, para dar 101 mg del compuesto objetivo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 4,21 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,33-7,40 (6H, m), 8,24 (1H, dd, J=1,7, 8,1Hz), 8,64 (1H, dd, J=1,7, 4,9Hz), 9,15 (1H, s)
d) 3-[4-Bencil-2-(3-piridil)-5-tiazolil]etinil-3-quinuclidinol
El compuesto del título se sintetizó de la misma forma que en el Ejemplo 211.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,48-1,58 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,75-2,98 (4H, m), 3,06 (1H, d, J=14Hz), 3,27 (1H, dd, J=2,0, 14Hz), 4,20 (2H, s), 7,19-7,38 (6H, m), 8,12 (1H, dd, J=1,7, 8,0Hz), 8,61 (1H, dd, J=1,7, 4,8Hz), 9,06 (1H, s)
TABLA 5 
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13
14
140
15
150
16
TABLA 6
17
19
20
TABLA 7
21
22
23
24 
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TABLA 8 
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25
26
27
28 
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TABLA 9 
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29
30
31
32 
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TABLA 10 
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33
34

Claims (20)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal o un hidrato del mismo:
35
en la que
R^{1} representa (1) un átomo de hidrógeno, o (2) un grupo hidroxilo;
HAr representa un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, estando el heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi (C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino;
Ar representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección A, (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección B, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección F, (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección G, (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección H, (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección I, (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en la siguiente Sección J, (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de los listados en las siguientes Secciones K y M, (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4};
W es uno de (1) -CH_{2}-CH_{2}, (2) -CH=CH- y (3) -C\equivC-; y
X es uno de un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, y -CO-, en los que las Secciones A, B, F, G, H, I, J, K y M son las siguientes:
Sección A
(1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxilo, (5) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (6) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo arilo C_{6-14}, grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros y un grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar halogenado o hidroxilado, (8) un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} que puede estar halogenado o hidroxilado, (9) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (10) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo (EtO)_{2}
PO-, (16) grupo acetilo, (17) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidrocarburo C_{1-6}, un grupo mono-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (18) un grupo amino que puede estar sustituido con grupo hidrocarburo C_{1-6}, (19) un grupo hidrocarburo C_{1-6}-grupo tio que puede estar hidroxilado o halogenado, y (20) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6};
Sección B
(1) un grupo hidroxilo que puede estar protegido, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) grupo carboxilo, (5) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (6) un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (7) un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (8) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcanoilo C_{1-6} y un grupo hidrocarburo C_{1-6}, (9) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquenilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alquinilo C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado y halogenado, un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (11) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoiloxi C_{1-6}, (12) un grupo arilo C_{6-14} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con un grupo halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (14) un grupo heterocíclico no aromático que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{3-8}, un grupo alquinilo C_{3-8} y un grupo alcoxi C_{1-6}, (15) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (16) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (17) la fórmula (EtO)_{2}PO- y (18) grupo acetilo;
Sección F
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{2-6} o grupo alquinilo C_{2-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo; un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8} o grupo cicloalquenilo C_{3-8}, que puede estar hidroxilado o halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que pueden estar hidroxilados o halogenados, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, un grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8} que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{6-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros;
Sección G
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, y un grupo alcanoilo C_{1-6}, (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6}, y (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcanoilo C_{1-6};
Sección H
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (4) un grupo cicloalquilo C_{3-8}, grupo cicloalquenilo C_{3-8} o grupo cicloalquinilo C_{3-8}, que pueden estar hidroxilados o halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar hidroxilado o halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8}, grupo cicloalqueniloxi C_{3-8} o grupo cicloalquiniloxi C_{3-8} que pueden estar halogenados, (8) un grupo cicloalquiltio C_{3-8}, grupo cicloalqueniltio C_{3-8} o grupo cicloalquiniltio C_{3-8} que pueden estar halogenados, (9) un grupo arilo C_{5-14}, (10) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado, (11) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, y (12) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros;
Sección I
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquilo C_{3-8}, grupo alquenilo C_{3-8} o grupo alquinilo C_{3-8}, que pueden estar halogenados (4) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (5) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado y (6) un grupo alcanoilo C_{1-6} que puede estar halogenado;
Sección J
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, grupo alquenil-sulfonilo C_{1-6} o grupo alquinil-sulfonilo C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (4) un grupo alquilendioxi C_{1-4} que puede estar halogenado, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo hidrocarburo-tio C_{1-6} que puede estar halogenado, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, (8) grupo aril(C_{6-14})-alcoxi(C_{1-6}), (9) un grupo alcanoilamino C_{1-7}, (10) un grupo alquil(C_{1-6})-carbamoilo, (11) un grupo alquenil(C_{1-6})-carbamoilo, (12) un grupo alquinil(C_{1-6})-carbamoilo, y (13) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo hidrocarburo C_{1-6};
Sección K
(1) grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6} que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo tioalquilo C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6} que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino;
Sección M
(1) grupo hidroxilo, (2) átomo de halógeno, (3) grupo nitrilo, (4) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6} que pueden estar halogenados, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (6) un grupo alquiltio C_{1-6}, grupo alqueniltio C_{1-6} o grupo alquiniltio C_{1-6}, que pueden estar halogenados, (7) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (8) grupo acetilo, (9) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (10) un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (11) un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (12) un grupo tri-(hidrocarburo C_{1-6})-amino y (13) un grupo oxo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo hidroxilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CO-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que HAr puede estar sustituido, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un heterociclo no aromático de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un grupo alquilo C_{1-6} y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}, (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, y (d) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (4) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con (a) un átomo de halógeno o (b) un grupo alcoxi C_{1-6},
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que HAr es un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un anillo de benceno, que puede estar sustituido con un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (2) un anillo de piridina, (3) un anillo de pirimidina, (4) un anillo de piridazina, (5) un anillo de pirazina, (6) un anillo de tiofeno, (7) un anillo de piperidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (8) un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un anillo de pirrolidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (10) un anillo de piperidina está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (11) un anillo de piperazina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (12) un anillo de pirrolidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un anillo de morfolina, (14) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y (15) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de pirazina, un anillo de indol, un anillo de quinolina, un anillo de tiofeno o un anillo de benzotiofeno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos como se ha definido en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que HAr puede estar sustituido con 1-3 grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un grupo alquilo C_{1-6} y (c) un grupo alcoxi C_{1-6}, (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, y (d) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, (4) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un heterociclo de 5 ó 6 miembros, y (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con (a) un átomo de halógeno o (b) un grupo alcoxi C_{1-6}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6} y (c) un grupo sulfonilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidrocarburo C_{1-6}, un grupo mono(hidrocarburo C_{1-6})-amino y un grupo di-(hidrocarburo C_{1-6})-amino, (3) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar halogenado, (4) un grupo mono(alquilo C_{1-6})-amino, (5) un grupo di-(alquilo C_{1-6})-amino y (6) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, que puede estar halogenado.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un anillo de benceno o un anillo de piridina que puede estar sustituido como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X es -CH_{2}- y Ar es un anillo de benceno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que
HAr representa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino, y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi (C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino;
Ar representa un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección A como se ha definido en la reivindicación 1, (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección B como se ha definido en la reivindicación 1, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección F como se ha definido en la reivindicación 1, (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección G como se ha definido en la reivindicación 1, (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección H de la descripción, (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección I como se ha definido en la reivindicación 1, (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección J como se ha definido en la reivindicación 1, (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido como se ha definido en las Secciones K y M como se han definido en la reivindicación 1, (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4}; y
X es uno de un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, y -CO-.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridazina, que pueden estar sustituidos, además de con un sustituyente -X-Ar, con uno o más grupos seleccionados de (1) un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, (2) un heterociclo no aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} y (3) un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-10};
Ar es un anillo de benceno o anillo de piridina, que pueden estar halogenados; y
X es -CH_{2}-.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridazina, que pueden estar sustituidos, además de con un sustituyente -X-Ar, con un grupo seleccionado de (1) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, (2) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alcoxi(C_{1-6}) y (3) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})-amino;
Ar es un anillo de benceno o piridina opcionalmente halogenados; y
X es -CH_{2}-.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que HAr es un anillo de piridina, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridazina, que pueden estar sustituidos, además de con un sustituyente -X-Ar, con 1 a 3 grupos seleccionados de (1) un anillo de benceno que puede estar sustituido con un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (2) un anillo de piridina, (3) un anillo de pirimidina, (4) un anillo de piridazina, (5) un anillo de pirazina, (6) un anillo de tiofeno, (7) un anillo de piperidina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (8) un anillo de piperazina que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un anillo de pirrolidina, que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, (10) un anillo de piperidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (11) un anillo de piperazina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (12) un anillo de pirrolidina que está sustituido con un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi C_{1-6}, (13) un anillo de morfolina, (14) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (15) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-6};
Ar es un anillo de benceno o piridina, que pueden estar halogenados; y
X es -CH_{2}-.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es uno de los siguientes:
3-(4-bencil-2-fenil-5-pirimidil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(2-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(2-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(3-bencil-5-fenil-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-piridil) -2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(4-piridil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(3-bencil-5-pirazil-2-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(2-etoxicarboniletil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-oxobutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[3-bencil-5-(3-hidroxibutil)-2-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-metoxipropilamino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(2-metoxietiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-metoxipropiloxi)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2 -bencil-6-(4-piridil)-3-piridil] etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(3-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(2-bencil-6-pirazil-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(2-piridil)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2 (2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(4-bencil-2-pirazil-5-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(4-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[4-bencil-2-(2-metoxietoxi)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(4-etoxicarbonilpiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-(2-bencil-6-morfolino-3-piridil)etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-(4-metoxipiperidino)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(2-metoxietil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3S)-3-[2-bencil-6-(3-metoxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-fluoropropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-(2-bencil-6-(1,3-dioxolan-2-il)metiloxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3-hidroxipropil)oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-[3-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
3-[2-bencil-6-[3-(N-(terc-butoxicarbonil)alaniloxi]propil]oxi-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(3-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(2-piridil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(3,4-metilendioxifenil)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4S)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3S,4R)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-cloro-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-bromo-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-(2-bencil-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-5-cloro-6-(3,3-etilendioxipirrolidin-1-il)-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(cis-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoxi-2-pirrolidinon-1-il]-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3,3-etilendioxi-2-pirrolidinon-1-il)-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-[(3R)-3-hidroxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[2-bencil-6-(3R)-3-metoxi-2-pirrolidinon-1-il]-3-piridil]etinil-3-quinuclidinol;
(3R)-3-[4-bencil-2-(1,4-dioxen-2-il)-5-piridil]etinil-3-quinuclidinol; y
(3R)-3-[4-bencil-2-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-1-il]-3-pirimidil]etinil-3-quinuclidinol.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto de quinuclidina (IV) representado por la siguiente fórmula:
37
una sal o un hidrato del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto heterocíclico aromático (II) representado por la siguiente fórmula:
38
con un compuesto de quinuclidina (III) representado por la siguiente fórmula:
39
en presencia de un catalizador de Pd, una sal de cobre y una base,
en la que A^{1} y A^{3} son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa o 1) un átomo de carbono opcionalmente sustituido, o 2) un heteroátomo;
A^{2} representa 1) un átomo de carbono opcionalmente sustituido, 2) un heteroátomo o 3) un enlace sencillo;
L representa un grupo saliente;
a y b son diferentes entre sí y cada uno representa
1) un grupo -X-Ar (en el que X es uno de un enlace sencillo, una cadena de alquileno C_{1-6}, una cadena de alquinileno C_{2-6}, y -CO- y Ar representan un anillo de hidrocarburo aromático C_{6-14} o heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de (1) un grupo hidroxilo, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidrocarburo de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección A como se ha definido en la reivindicación 1, (4) un grupo hidrocarburo cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección B como se ha definido en la reivindicación 1, (5) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección F como se ha definido en la reivindicación 1, (6) un grupo cicloalquiloxi C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección G como se ha definido en la reivindicación 1, (7) un grupo hidrocarburo-tio de cadena C_{1-6} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección H como se ha definido en la reivindicación 1, (8) un grupo hidrocarburo-tio cíclico C_{3-8} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección I como se ha definido en la reivindicación 1, (9) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido como se ha definido en la Sección J como se ha definido en la reivindicación 1, (10) un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido como se ha definido en las Secciones K y M como se han definido en la reivindicación 1, (11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, y (12) un grupo alquilendioxi C_{1-4}); o
2) cualquier grupo seleccionado de (1) un grupo alquilo C_{1-6}, grupo alquenilo C_{1-6} o grupo alquinilo C_{1-6}, que pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, (d) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros, (e) un grupo heterocíclico condensado de 5 a 10 miembros que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6}, y (f) un grupo alquil-sulfonilo C_{1-6}, (2) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) un átomo de halógeno, (c) un grupo heterociclo-oxi no aromático de 4 a 10 miembros, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-carbonilo y (f) un heterociclo no aromático de 4 a 10 miembros, (3) un grupo hidrocarburo cíclico aromático C_{6-14} que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo alcoxi C_{1-6}, y (c) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (4) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino, y (5) un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 10 miembros que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de (a) grupo hidroxilo, (b) grupo nitrilo, (c) un grupo alquilo C_{1-6}, (d) un grupo alcoxi C_{1-6}, (e) un grupo alcoxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), (f) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (g) un grupo alquilendioxi C_{1-4}, (h) un grupo mono-(alquil C_{1-6})-amino e (i) un grupo di-(alquil C_{1-6})-amino; y
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto de quinuclidina (VI) representado por la siguiente fórmula, una sal o un hidrato del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de quinuclidina (V) representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto cíclico aromático representado por la siguiente fórmula:
Ar-M
en presencia de un catalizador de Pd,
en el que A^{1}, A^{2}, A^{3}, a, Ar, R^{1} y L tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 16, y M representa un átomo de metal.
18. Un procedimiento para producir un compuesto de quinuclidina (VIII) representado por la siguiente fórmula o una sal o hidrato del mismo:
42
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de quinuclidina (VII) representado por la siguiente fórmula:
43
con un compuesto cíclico aromático representado por la siguiente fórmula:
Ar-L
en presencia de un catalizador de Pd,
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3}, a, Ar, R^{1}, M y L tienen los mismos significados definidos en la reivindicación 17.
19. Una composición médica que comprende un compuesto (I) como se ha definido en la reivindicación 1.
20. Uso del compuesto definido en la reivindicación 1, o una sal o hidrato del mismo, para preparar un agente para prevenir o curar la hiperlipidemia, enfermedades de esclerosis arterial, enfermedades cardiacas isquémicas, hipertensión, enfermedades coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades aórticas, enfermedades arteriales periféricas, angina de pecho, síndromes coronarios agudos o infarto cardiaco.
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