NO328218B1 - Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike - Google Patents

Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike Download PDF

Info

Publication number
NO328218B1
NO328218B1 NO20021528A NO20021528A NO328218B1 NO 328218 B1 NO328218 B1 NO 328218B1 NO 20021528 A NO20021528 A NO 20021528A NO 20021528 A NO20021528 A NO 20021528A NO 328218 B1 NO328218 B1 NO 328218B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
benzyl
pyridyl
quinuclidinol
ethynyl
Prior art date
Application number
NO20021528A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021528L (no
NO20021528D0 (no
Inventor
Hironori Ikuta
Takao Saeki
Toshimi Okada
Hironobu Hiyoshi
Kazuki Miyazaki
Nobuyuki Kurusu
Keigo Tanaka
Daisuke Shinmyo
Hiroyuki Sugumi
Mamoru Yanagimachi
Masashi Ito
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20021528D0 publication Critical patent/NO20021528D0/no
Publication of NO20021528L publication Critical patent/NO20021528L/no
Publication of NO328218B1 publication Critical patent/NO328218B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse, fremgangsmåter for fremstilling av denne, et medisinsk preparat omfattende denne, og anvendelse av denne forbindelsen for fremstilling av et middel for forebygging eller helbredelse av hyperlipidemi, arterio-sklerosesykdommer, ischemiske hjertesykdommer, nypertensjon, koronarsykdommer, cerebrovaskulære sykdommer, aortasykdommer, perifere arterielle sykdommer, angina pectoris, akutte koronare syndromer eller hjerteinfarkt.
Teknikkens stilling
Kolesterol er en sterol som biosyntetiseres i alle dyreceller med unntak av røde blodceller og er en faktor som er essen-siell for opprettholdelse av en plasmamembran og for dannelse av et steroidhormon. Kolesterol er fettoppløselig og fore-ligger som hypobarisk lipoprotein (LDL), hyperbarisk lipoprotein (HDL) og lignende i blod. LDL i blod innlemmes i celler gjennom en akseptor på overflaten av cellene og regenererer fritt kolesterol etter nedbrytning. Dette er en hovedrute for innlemmelse av kolesterol fra utsiden av celler. Videre har det også vært kjent at et hovedenzym som deltar i biosyntesen av LDL akseptor-protein og kolesterol undergår feedback av konsentrasjonen av kolesterol som er det høstede produkt.
På denne måten blir nivået av kolesterol i celler opprett-holdt og kontrollert sterkt ved feedback-kontrollmekanismen til LDL akseptor og biosyntetisk type enzymet på grunnlag av en balanse mellom biosyntesen av en celle i seg selv og inn-lemmelsen av LDL fra utsiden av en celle.
I de senere år er kolesterol blitt annerkjent som hovedår-saken til hyperlipidimi og også som den farligste faktor som forårsaker arteriosklerosesykdommer (for eksempel koronarsykdommer, cerebrovaskulære sykdommer, aortasykdommer og perifere arterielle sykdommer) og iskemiske hjertesykdommer (for eksempel angina pectoris og hjerteinfarkt), hvilket gir opphav til et alvorlig problem. Hyperlipidemi er definert som en som utviser hvilken eller hvilke som helst en eller to eller flere av de følgende: Kolesterol i blod er 220 mg/dl eller mer, nøytralt lipid er 150 mg/dl eller mer og hyperbarisk lipoprotein (HDL)-kolesterol er mindre enn 35 mg/dl (retningslinjer fra Japan Society of Arterial Sclerosis) og er katastrofale sykdommer som forårsaker arteriosklerose og lignende. En av hovedårsakene er en økning i nivået av LDL-kolesterol i blod (høy kolesteremi) og avsetningen av kolesterol på innerveggen av et blodkar. For tiden har man kommet til at behandling utført for å redusere serumkolesterol menes å være effektiv for å forebygge utviklingen og forløpet av arteriosklerose og lignende. En kolesterol-biosyntese-inhibitor, særlig en inhibitor av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA)-reduserende enzym slik som prava-statin har oppnådd gode resultater som en medisin for å redusere serumkolesterol i de senere år i stedet for konvensjo-nelle medikamenter av fibrat-type og nikotinsyrepreparater. Inhibitoren av HMG-CoA reduserende enzym inhiberer på konkur-rerende måte det HMG-CoA reduserende enzym som er et enzym som begrenser biosyntesegraden av kolesterol i leveren til å redusere biosyntesegraden av kolesterol, hvorved leveren får økt evne til å syntetisere LDL akseptorer, med det resultat at serum LDL'et reduseres. Inhiberingen av produksjonen av mevalonsyre basert på inhiberingen av det HMG-CoA reduserende enzym påvirker imidlertid produksjonen av isopren inkluderende farnecyldifosforsyre (FPP). Det er derfor en frykt hva angår en innvirkning på for eksempel andre metabolske sub-stanser, slik som ubiquinon, dolichol, heme A, isopentenyl tRNA og prenyl-protein, produsert gjennom isopren som et syntetisk mellomprodukt. Videre er risikoer for bivirkninger slik som katarakt og myopati blitt påpekt.
Det squalen-syntetiserende enzym er et membran-bundet enzym av 47-kDa og katalyserer på reduserbar måte hode-til-hode konden-sasjonen av to molekyler av FPP til å syntetisere squalen som er et mellomprodukt for syntesen av kolesterol. I et kolesterol-biosyntetiserende system er det squalen-syntetiserende enzym lokalisert nedstrøms av et system som frembringer det HMG-CoA reduserende enzym og isopren og inhibitoren av squalen-syntetiserende enzym anses derfor å ha nesten ingen effekt på andre metabolske systemer enn kolesterol og for-ventes derfor å virke som en ny kolesterol-depressor som vil løse problemene vedrørende den HMG-CoA reduserende enzym-inhibitor. En inhibitor av squalen-syntetiserende enzym som ble rapportert først er analoge forbindelser av FPP og squalen. Disse analoge forbindelsene har imidlertid en aktivitet som inhiberer dannelsen av prenyl-protein og lignende i tillegg til inhiberende virkning av squalen-syntetiserende enzym, og det er vanskelig å bringe disse analoge forbindelser i praktisk bruk. I mellomtiden er det nylig blitt omhandlet at en viss type substituert fenyletynyl-quinuclidin-forbindelse og substituert pyridinyletynylquinu-clidin-forbindelse er nyttig som en inhibitor av squalen-syntetiserende enzym i JP-A 7-502283, 8-502731, 8-504803 (U.S. Patent 5731323) og 8-509488. Ingen inhibitor av squalen-syntetiserende enzym som kan frembringe en virkning som en medisin for hyperlipidemi er imidlertid blitt fremstilt så langt.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er således å søke etter og finne en forbindelse som har sterkere inhiberende aktiviteter av squalen-syntetiserende enzym og kolesterolned-settende virkning i forhold til dem som for tiden er i bruk og som er nyttig som remedium for hyperlipidemi.
Omtale av oppfinnelsen
I betraktning av den ovenfor beskrevede situasjon, har oppfin-nerne av den foreliggende oppfinnelse utført omfattende under-søkelser og har .som et resultat funnet at en spesifikk kinu-clidinforbindelse og dens salt har uovertruffende sterke inhiberende aktiviteter med hensyn til squalen-systetisering. Opp-finnerne har også funnet at disse forbindelsene og deres salter har sterke inhiberende aktiviteter med hensyn til kolesterol-biosyntetisering, inhiberende aktiviteter med hensyn til triglycerid-biosyntetisering og serumkolesterol-nedsettende virkning og serumtriglycerid-nedsettende virkning basert på inhiberende aktiviteter med hensyn til disqualen-syntetisering. Den foreliggende oppfinnelse er således blitt fullført. En forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er nyttig som et remedium for hyperlipidemi.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse kjennetegnet ved at den er representert ved den følgende formel (I) eller et salt eller et hydrat derav:
hvori
R<1> representerer en hydroksylgruppe;
HAr representerer en aromatisk heterosyklus valgt fra en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en tiofenring, en kinolinring, en tiazolring og en benzotiofenring, idet heterocyklusen eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra
(1) et halogenatom,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en C-L.g-alkylgruppe, en C2_6-alkenylgruppe eller en C2_6<->alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en C-^g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3_8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (4) en C1_6-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C-^g-alkylkar-bonyloksygruppe, en <C>^.g-alkoksygruppe, en C1_6-<a>lkoksy-C1_6-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe, (5) en C1.6-alkylaminogruppe, en C1_g-alkoksy-C1_6-alkylamino-gruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkyltiogruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en C1.g-<a>lkoksy-C1.6-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C-L.g-alkenyloksygruppe og en hydroksy-C-^g-alkyltio-gruppe,
og
(6) en azetidinylgruppe, en C-^g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en C-^g-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3.8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en C1.4-alkylendioksyfenylgruppe, <C>1_4-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C1_4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3_8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidi-nonylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarba-moylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe, som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en C^.g-alkoksygruppe, en C^.g-alkoksy-C-L.g-alkylgruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en C-L.g-alkyl-C.-L.g-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3_8-cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-C-^g-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe,
Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring,
som kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt fra en C-L.g-alkoksygruppe og et halogenatom;
W representerer -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -C=C-; og
X representerer en enkeltbinding, en C-^g-alkylenkjede, en C2.6-alkenylenkjede eller et oksygenatom.
I en utførelesform av forbindelsen som angitt i krav 1, kan HAr være substituert med, i tillegg til en substituent -X-Ar, 1 til 3 grupper valgt fra (1) en benzenring som kan være substituert med en C^-alkylendioksygruppe, (2) en pyridinring, (3) en pyrimidinring, (4) en pyridazinring, (5) en pyrazinring, (6) en tiofenring, (7) en piperidinring som kan være substituert med en C^.g-alkoksygruppe, (9) en pyrrolidinring som kan være substituert med en C1.6-alkoksygruppe, (10) en piperidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C^.g-alkoksygruppe, (12) en pyrrolidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C-^g-alkoksygruppe, (13) en morfolinring, (14) en C1.6-alkylgruppe som kan være substituert med en C-^g-alkoksygruppe og (15) en C-^g-alkoksygruppe, som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en C-^g-alkoksygruppe.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen angitt i krav 1 eller 2, er HAr en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en kinolinring, en tiofenring eller en benzotiofenring eventuelt substituert med 1 til 3 grupper som definert i krav 1.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1-3, er Ar en benzenring eller en pyridinring som kan være substituert som definert i krav 1.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i ett av kravene 1-4, er X er -CH2- og Ar er en benzenring.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 1, representert ved den følgende formel:
representerer HAr en aromatisk heterosyklus. valgt fra en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en tiofenring, en kinolinring, en tiasolring og en benzotiofenring, idet heterocyklusen eventuelt er substituert med l til 3 grupper valgt fra
(1) et halogenatom,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en <C>1_6-alkylgruppe, en C2_6-alkenylgruppe eller en C2_6-alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en C1.6-alkoksygruppe, en C-L.g-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3.8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (4) en C-L.g-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C-^g-alkylkarbo-nyloksygruppe, en C-^g-alkoksygruppe, en C1_6-alkoksy-C1_6-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe, (5) en C1.6-alkylaminogruppe, en <C>1.6-alkoksy-<C>1.6-alkylamino-gruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkyltiogruppe, en C1.6-alkoksykarbonylgruppe, en C1_6-alkoksy-C1_6-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C-L.g-alkenyloksygruppe og en hydroksy-C1.6-alkyltio-gruppe, og (6) en azetidinylgruppe, en C^g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en C-^g-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3_8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en <C>1_4-alkylendioksyfenylgruppe, C1.4-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C±_ 4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3_8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidino-nylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarbamoyl-gruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe, som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en C-L.g-alkoksygruppe, en C1.6-alkoksy-C1.g-alkylgruppe, en C^.<g->alkoksy-C1.g-alkoksygruppe, en C1_6-alkoksykarbonylgruppe, en C1.g-alkyl-C1_6-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3_8-cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-Cj^.g-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe,
Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring, som kan være substituert med l til 3 grupper valgt fra en Cx_ 6-alkoksygruppe og et halogenatom; og
X representerer en enkeltbinding, en C^.g-alkylenkjede, en C2_6-alkenylenkjede eller et oksygenatom.
I en utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav 6, er HAr en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyridazinring, som kan være substituert med, i tillegg til en substituent - X-Ar, en gruppe valgt fra (1) en C-^g-alkoksygruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (2) en C-^g-alkoksy-C-L.g-alkoksygruppe og (3) en C1.g-alkoksy-C1.6-alkylamino-gruppe;
Ar er en eventuelt halogenert benzen- eller pyridinring; og
X er -CH2-.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen angitt i krav 6, er HAr en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyridazinring, som kan være substituert med, i tillegg til en substituent -X-Ar, 1 til 3 grupper valgt fra (1) en benzenring som kan være substituert med en C1.4-alkylendioksygruppe, (2) en pyridinring, (3) en pyrimidinring, (4) en pyridazinring, (5) en pyrazinring, (6) en tiofenring, (7) en piperidinring som kan være substituert med en C-L.g-alkoksygruppe, (9) en pyrrolidinring som kan være substituert med en C-L.g-alkoksygruppe, (10) en piperidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C-L.g-alkoksygruppe, (12) en pyrrolidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en Cx. g-alkoksygruppe, (13) en morfolinring, (14) en C-^g-alkylgruppe som kan være substituert med en C-^g-alkoksygruppe og (15) en Cx_g-alkoksygruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en C1.6-alkoksygruppe;
Ar er en benzenring eller pyridinring, som kan være halogenert ; og
X er -CH2-.
I en ytterligere utførelsesform av forbindelsen som angitt i krav l, er forbindelsen en av de følgende: 3 -(4-benzyl-2-fenyl-5-pyrimidyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(2-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3 -(3-benzyl-5- fenyl-2-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(3-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(4-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-pyrazyl-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[3-benzyl-5-(3-oksobutyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(3-hydroksybutyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropylamino)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-(2-metoksyetyloksy)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyloksy)-3-pyridyl] etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-(4-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(3-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3 -(2 -benzyl-6-pyrazyl-3-pyridyl)etynyl-3 -kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(2-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-(4-benzyl-2-pyrazyl-5-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(4-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(2-metoksyetoksy)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-(4-etoksykarbonylpiperidino)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-(2-benzyl-6-morfolino-3-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol,
3- [2-benzyl-6- (4-metoksypiperidino) -3-pyridyl] etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-(2-metoksyetyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3S)-3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-(3-fluorpropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-(1,3-dioksolan-2-yl)metyloksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6- (3-hydroksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-[3-(3-metoksykarbonylpropanoyloksy)propyl]oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
3-[2-benzyl-6-[3-[N-(tert-butoksykarbonyl)alanyloksy]-propyl]oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl] - 3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6- [ (3S,4R)-3-fluor-4-metoksypyrrolidin-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6- [ (3R,4R)-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-5-klor-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]etynyl-3 -kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-5-brom-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol,
(3R)-3-[2-benzyl-6- (3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-5-klor-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-6-(cis-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroksy-3-metoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-6-(3,3-etylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl)-3-pyridyl] etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R)-3-metoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol;
(3R)-3-[4-benzyl-2-(1,4-dioksen-2-yl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol og
(3R)-3-[4-benzyl-2- [ (3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl] -3-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (IV) representert ved den følgende formel:
et salt eller et hydrat derav,
kjennetegnet ved at den omfatter trinnet med å reagere en aromatisk heterocyklisk forbindelse (II) representert ved følgende formel:
med en kinuklidinforbindelse (III) representert ved den følgende formel:
i nærvær av en Pd-katalysator, et kobbersalt og en base, hvori A<1> og A<3> er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer enten l) et karbonatom eventuelt substituert i overensstemmelse med krav 1 eller 2) et heteroatom,-A<2> representerer 1) et karbonatom eventuelt substituert i overensstemmelse med krav 1, 2) et heteroatom eller 3) en enkeltbinding;
L representerer en utgående gruppe;
a og b er forskjellige fra hverandre og hver representerer 1) en gruppe -X-Ar (hvori X representerer en enkeltbinding, en C1.6-alkylenkjede, en C2_6-alkenylenkjede eller et oksygenatom, og Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring, som kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt fra en Cx_g-alkoksygruppe og et halogenatom); eller 2) hvilken som helst gruppe valgt fra
(1) et halogenatom,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en C1_6-alkylgruppe, en C2_6-alkenylgruppe eller en C2_6<->alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en C-^g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3_8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (4) en Cx_g-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C1_6-alkylkar-bonyloksygruppe, en C1.6-alkoksygruppe, en C1.6-alkoksy-C1_g-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe, (5) en C^g-alkylaminogruppe, en C^g-alkoksy-C-L.g-alkylamino-gruppe, en C-^g-alkoksy-C-^g-alkyltiogruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en C^.g-alkoksy-C-L.g-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C1_6-alkenyloksygruppe og en hydroksy- C±_ 6-alkyltio-gruppe, og (6) en azetidinylgruppe, en C-^g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en C^g-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3_8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en C1_4-alkylendioksyfenylgruppe, C^_ A-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C1.4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3_8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidi-nonylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarba-moylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe,
som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en Cx_g-alkoksygruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkylgruppe, en Cx_ g-alkoksy-C^.g-alkoksygruppe, en C1.6-alkoksykarbonylgruppe, en <C>1_6-alkyl-C1_g-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3_8-cyklo-alkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-C-L.g-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe; og
R<1> er en hydroksylgruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (VI) representert ved den følgende formel, et salt eller et hydrat derav:
kjennetegnet ved at den omfatter trinnet med å reagere en kinuklidinforbindelse (V) representert ved den følgende formel: med en aromatisk cyklisk forbindelse representert ved den følgende formel:
i nærvær av en Pd-katalysator,
hvori A<1>, A<2>, A<3>, a, Ar, R<1> og L har de samme betydninger som definert i krav 10, og M representerer et metallatom.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (VIII) representert ved den følgende formel eller et salt eller hydrat derav:
kjennetegnet ved at den omfatter trinnet med å reagere en kinuklidinforbindelse (VII) representert ved den følgende formel: med en aromatisk cyklisk forbindelse representert ved den følgende formel:
i nærvær av en Pd-katalysator,
hvori A<1>, A2, A<3>, a, Ar, R<1>, M og L har de samme betydninger som definert i krav 11.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et medisinsk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse som definert i krav 1 eller et salt eller hydrat derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelsen definert i krav 1 eller et salt eller hydrat derav for fremstilling av et middel for forebygging eller helbredelse av hyperlipidemi, arteriosklerosesykdommer, ischemiske hjertesykdommer, hypertensjon, koronarsykdommer, cerebrovaskulære sykdommer, aortasykdommer, perifere arterielle sykdommer, angina pectoris, akutte koronare syndromer eller hjerteinfarkt.
I beskrivelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er der det tilfelle hvor strukturformelen til en forbindelse representerer en bestemt isomer. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer imidlertid isomerer slik som geometriske isomerer, optiske isomerer basert på asymmetrisk karbon, stereoisomerer og tautomerer og er ikke begrenset ved beskrivelsen av formelen som er illustrert av hensiktsmessige årsaker.
Definisjonene av uttrykkene som benyttes i beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse vil forklares nedenfor.
I beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse betyr gruppen representert ved R<1> i den ovennevnte formel (I) en hydroksylgruppe .
I den ovenfor nevnte definisjon av HAr, betyr den "aromatiske heterosyklus" aromatiske heterosykluser av monosyklisk type eller disyklisk type. Disse representerer de nitrogen-inneholdende aromatiske heterosykluser pyridinring, pyridazinring, pyrimidinring og kinolinring; og de svovelinneholdende aromatiske heterosykluser tiofenring, tiazolring og benzotiofenring. Som foretrukne eksempler på slike gis pyridinring, pyrimidinring, kinolinring, tiofenring, benzotiofenring og tiazolring. Som mer foretrukne eksempler på slike gis pyridinring, tiofenring, benzotiofenring og tiazolring.
I den ovennevnte definisjonen betyr "halogenatom" halogenatomer slik som fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom og er foretrukket fluoratom, kloratom og bromatom.
Som Cx.6 alkylgruppe som substituent for HAr er for eksempel C-^g alkylgrupper med rett eller forgrenet kjede slik som metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, i-propylgruppe, sek-propylgruppe, n-butylgruppe, i-butylgruppe, sek-butylgruppe, t-butylgruppe, n-pentylgruppe, i-pentylgruppe, sek-pentylgruppe, t-pentylgruppe, n-heksylgruppe, i-heksylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, 2-etylpropylgruppe, 1-metyl-2-etylpropylgruppe, l-etyl-2-metylpropylgruppe, 1,1,2-trimetylpropyl-gruppe, 1,1,2-trietylpropylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2-metylpentylgruppe og 3-metylpentylgruppe foretrukket. Som C2_6 alkenylgruppe som substituent for HAr er C2_6 alkenylgrupper med rett eller forgrenet kjede slik som vinyl-gruppe, allylgruppe, isopropenylgruppe, l-propen-2-ylgruppe, 1- buten-l-ylgruppe, l-buten-2-ylgruppe, l-buten-3-ylgruppe, 2- buten-l-ylgruppe og 2-buten-2-ylgruppe foretrukket. Som C2_ g-alkynylgruppe som substituentgruppe for HAr er etynyl-gruppe, propynylgruppe, butynylgruppe, pentynylgruppe og heksynylgruppe foretrukket. C^.g alkylgruppen, C2_6-alkenyl-gruppen og C2_6-alkynylgruppen kan være substituert som angitt i det foregående.
Som C3_8-cykloalkylgruppe som substituent for HAr er 3-til-8-leddede cykloalkylgrupper slik som cyklopropanylgruppe, cyklobutanylgruppe, cyklopentanylgruppe, cykloheksanylgruppe og cykloheptanylgruppe foretrukket. Som C3_8-cykloalkenyl-gruppe som substituent for HAr er 3- til 8-leddede cykloalke-nylgrupper slik som cyklopropenylgruppe, cyklobutenylgruppe, cyklopentenylgruppe, cykloheksenylgruppe og cykloheptenyl-gruppe foretrukket. C3_8-cykloalkylgruppen og <C>3_8-cykloalke-nylgruppen kan være substituert som angitt i det foregående.
Foretrukne eksempler på C-^g-alkoksygruppen som substituent for HAr inkluderer C-^g-alkyl-oksygrupper slik som metoksy-gruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, i-propoksygruppe, sek-propoksygruppe, n-butoksygruppe, i-butoksygruppe, sek-butoksygruppe, t-butoksygruppe, n-pentoksygruppe, i-pentoksygruppe, sek-pentoksygruppe, t-pentoksygruppe, n-heksoksygruppe, i-heksoksygruppe, 1,2-dimetylpropoksygruppe, 2-etyl-propoksygruppe, l-metyl-2-etylpropoksygruppe, l-etyl-2-metyl-propoksygruppe, 1,1,2-trimetylpropoksygruppe, 1,1,2-trimetylpropoksygruppe, 1,1-dimetylbutoksygruppe, 2,2-dimetylbutoksygruppe, 2-etylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe og 3-metylpentoksygruppe. C-^g-alkoksy-gruppen kan være substituert som angitt i det foregående. Foretrukne eksempler på "C-^g alkoksygruppe som er substituert" inkluderer en C-L.g alkoksygruppe som er hydroksylert, en C-L.g alkoksygruppe som er halogenert, en C-L.g-alkoksy-C-L.g alkoksygruppe, en C-^g alkoksygruppe substituert med en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe innenfor oppfinnelsens ramme, og en C-^g alkoksygruppe som er formyl-aminert.
Spesifikke eksempler på C1.6-alkyltiogruppen som substituent for HAr inkluderer metyltiogruppe, etyltiogruppe, n-propyltiogruppe, i-propyltiogruppe, sek-propyltiogruppe, n-butyltiogruppe, i-butyltiogruppe, sek-butyltiogruppe, t-butyltiogruppe, 1,2-dimetylpropyltiogruppe, 2-etylpropyltiogruppe, 1,1,-dimetylbutyltiogruppe, 2,2-dimetylbutyltiogruppe, 2-tylbutyltiogruppe og 1,3-dimetylbutyltiogruppe. C^.g-alkyl-tiogruppen kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en <C>x_6-alkoksygruppe.
I beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse betyr aromatisk hydrokarbonring eller aromatisk heterosyklus representert ved Ar i formelen (I) en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring. For eksempel er en benzenring, en pyridinring og lignende foretrukket. Den aromatiske hydrokarbonring eller den aromatiske heterosyklus kan være substituert som angitt i det foregående .
C1_g-alkoksygruppe gitt som substituent for Ar betyr en gruppe som har den samme betydning som Cx_ 6-alkoksygruppe vist i definisjonen av HAr.
"C1_4 alkylendioksygruppe som kan være substituert" gitt som substituent for Ar betyr en gruppe som har den samme betydning som "C-l.4-alkylendioksygruppe som kan være substituert" vist i definisjonen av HAr. For eksempel er en C1.4alkylendioksygruppe som kan være substituert med et halogenatom etc. foretrukket.
Som nevnt ovenfor er "aromatisk ring som kan være substituert" representert ved Ar i formelen (I) definert. Foretrukne eksempler på Ar inkluderer en benzenring, pyridinring, pyrazinring og tiofenring, som kan være substituert med en gruppe valgt fra et halogenatom og en Cx.6-alkoksygruppe.
I beskrivelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse betyr W i formelen (I) en forbindelseskjede som utgjøres av to atomer. W representerer -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -C=C- og foretrukket - C=C-.
I beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse representerer forbindelsesgruppen X i formelen (I) en enkeltbinding, en C^. g-alkylenkjede, en C2_6-alkenylenkjede eller et oksygenatom. Her betyr "C-L.g-alkylenkjede" og "C2.6-alkenylenkjede" kjeder tilsvarende C-^g hydrokarbongrupper som har de samme betydninger som "C-L.g-alkylgruppe", "<C>2.s-alkenylgruppe" og "C2_6-alkynylgruppe" i de ovennevnte definisjoner. Forbindelses-kjeden X representerer foretrukket en enkeltbinding eller en C^.g-alkylenkjede og mer foretrukket en enkeltbinding, metylenkjede eller etylenkjede.
"C1.6-alkoksykarbonylgruppe" er en alkoksykarbonylgruppe tilsvarende C-L.g-alkoksygruppen i den ovennevnte definisjon. Spesifikke eksempler på slike inkluderer metoksykarbonyl-gruppe, etoksykarbonylgruppe, n-propoksykarbonylgruppe, i-propoksykarbonylgruppe, sek-propoksykarbonylgruppe, n-butoksykarbonylgruppe, i-butoksykarbonylgruppe, 1,2-dimetylpropoksykarbonylgruppe og 2-etylpropoksykarbonyl-gruppe.
Definisjonene av R<1>, HAr, Ar, W og X for anvendelse i formelen (I) er blitt beskrevet som i det foregående. For å angi mer foretrukne eksempler, som eksempel på -X-Ar, gis en benzylgruppe (X=metylenkjede, Ar=benzenring) som kan være substituert som angitt i det foregående og som eksempler på HAr, foruten en substituent -X-Ar, en pyridinring, pyrimidinring, pyridazinring, kinolinring, tiofenring eller benzotiofenring som kan være substituert med en eller to grupper som angitt i det foregående. Mer foretrukne eksempler på HAr inkluderer en pyridinring, pyrimidinring, pyridazinring, kinolinring, tiofenring eller benzotiofenring som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra (1) en benzenring som kan være substituert med en Cx_ i alkylendioksygruppe, (2) pyridinring, (3) pyrimidinring, (4) pyridazinring, (5) pyrazinring, (6) tiofenring, (7) en piperidinring som kan være substituert med en C^.galkoksygruppe, (9) en pyrrolidinring som kan være substituert med en C- L_ 6 alkoksygruppe, (10) en piperidinring substituert med hydroksylgruppe og en C1_6 alkoksygruppe, (12) en pyrrolidinring substituert med hydroksylgruppe og en C^.g-alkoksygruppe, (13) morfolinring, (14) en C^L.g-alkylgruppe som kan være substituert med en C1.6-alkoksygruppe og (15) en C^.galkoksygruppe som kan være substituert med hydroksylgruppe eller en Cx_6-alkoksygruppe.
Saltene i den foreliggende oppfinnelse betyr generelt farma-kologisk akseptable salter. Eksempler på disse saltene inkluderer hydrohalogenider slik som hydrofluorider, hydro-klorider, hydrobromider og hydrojodider; salter av uorganiske syrer slik som sulfater, nitrater, perklorater, fosfater, karbonater og bikarbonater; organiske karboksylater slik som acetater, maleater, tartrater og fumarater; organiske sulfo-nater slik som metansulfonater, trifluormetansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater og toluensulfonater; aminater slik som alginater, aspartater og glutamater; salter med aminer slik som trimetylaminsalter, trietylaminsalter, prokainsalter, pyridiumsalter og fenetylbenzylaminsalter; alkalimetallsalter slik som natriumsalter og kaliumsalter; og joralkalimetallsalter slik som magnesiumsalter og kalsium-salter.
Generell fremstillingsmetode
Forskjellige metoder er vurdert som en metode for fremstilling av forbindelsen representert ved formelen (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, og forbindelsen kan fremstilles ved hjelp av en vanlig organisk syntesemetode. For å angi en typisk metode, kan for eksempel den følgende metode anvendes til å fremstille forbindelsen.
Fremstillingsmetode 1
Den ovennevnte fremstillingsmetode er en metode for fremstilling av forbindelsen (IV) i samsvar med oppfinnelsen i henhold til dette tilfellet ved å koble de aromatiske heterosykliske forbindelser (II) og (III) med hverandre. I formelen er A<1>, A2 og A<3> like eller forskjellige fra hverandre og hver betyr (1) et karbonatom som kan være substituert eller (2) et heteroatom slik som nitrogenatom, svovelatom eller oksygenatom, hvori der er det tilfelle hvor A<2> videre betyr en enkeltbinding. Når A<2> betyr en enkeltbinding, er ringen som A<1,> A2 og A<3> tilhører en 5-leddet ring. Her, i tilfellet hvor henholdsvis A<1>, A<2> og A<3> representerer "karbonatom som kan være substituert", betyr uttrykket "kan være substituert" at det kan være substituert med substituenten vist i HAr definert ovenfor. <*>L betyr en utgående gruppe og R<1> betyr hydroksylgruppe. a og b betyr henholdsvis en gruppe -X-Ar (hvori X og Ar har den samme betydning som definert ovenfor) og substituenten for HAr i formelen (I) beskrevet i den tidligere nevnte definisjon, eller betyr henholdsvis substituenten for HAr og gruppen -X-Ar (hvori X og Ar har den samme betydning som definert ovenfor) i formelen (I) bekrevet i den ovennevnte definisjon. Utgående gruppe L kan være en hvilken som helst gruppe så lenge som den er kjent som en utgående gruppe i organisk syntese og ingen spesiell begrensning er pålagt. Eksempler på slike inkluderer halogenatomer slik som kloratom, bromatom og jodatom; substituerte eller usubstituerte acetoksygrupper slik som acetoksygruppe og trifluoracetoksygruppe; substituerte sulfonyloksygrupper slik som metansulfonyloksygruppe, trifluormetansulfonyloksygruppe, benzensulfonyloksygruppe og p-toluensulfonyloksygruppe,- og substituerte fosforyloksy-grupper slik som difenoksyfosforyloksy. Blant disse gruppene er halogenatomer slik som kloratom, bromatom og jodatom og trifluormetansulfonyloksygruppe foretrukket. Som palladium katalysator kan for eksempel tetrakis (trifenylfosfin)-palladium(0) eller bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid anvendes i en mengde på 0,0001 til 0,1 molekvivalenter. For eksempel kan 0,0001 til 0,1 molekvivalenter av kuprojodid eller kuproklorid anvendes som kobbersaltet og for eksempel 1 til 5 ekvivalenter av trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin kan anvendes som basen. Som løsningsmiddel anvendes N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran, metanol eller en blanding av disse løsningsmidlene. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0°C til 14 0°C.
Fremstillingsmetode 2
Fremstillingsmetode 3
De ovennevnte fremstillingsmetoder sikrer at forbindelsene (VI) og (VIII) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. I reaksjonsformelen har L og a de samme betydninger som dem i den ovennevnte definisjon. Som L kan for eksempel kloratom, bromatom, jodatom eller trifluormetansulfonyloksygruppe anvendes. M betyr et metallatom som kan ha en substituent. For eksempel er tributyltinn eller di-hydroksybor foretrukket. Som palladiumkatalysator kan for eksempel tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0) eller bis-(trifenylfosfin)palladium(II) klorid anvendes i en mengde på 0,0001 til 0,1 molekvivalenter. Eksempler på løsnings-middelet inkluderer toluen, xylen, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. En reaksjonstemperatur som strekker seg fra 50°C til 150°C velges. Når metallet M er bor anvendes en uorganisk base slik som natriumkarbonat eller en organisk base slik som trietylamin som basen. Som løsningsmiddel anvendes også et organisk løsningsmiddel inneholdende vann.
Ingen spesiell begrensning er pålagt på doseringsformen av forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, og enten oral administrering eller parenteral administrering i samsvar med en metode som vanligvis anvendes er akseptabel. Forbindelsen kan dannes til preparater i form av en tablett, pulver, granul, kapselmiddel, sirupmiddel, pastill, inhala-sjonsmiddel, suppositorium, injeksjon, salve, oftalmisk salve, oftalmisk oppløsning, collonarium, øredråper, kata-plasma og lotion, og administreres. I fremstillingen av disse formene kan fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, fargestoffer, smaks/aromamidler, og, om nødvendig, stabili-seringsmidler, emulgeringsmidler, absorbsjonsmidler, surfac-tanter, pH-reguleringsmidler, antiseptika og antioksida-sjonsmidler anvendes, og komponenter som allminnelig anvendes som råmaterialer for medisinske preparater formuleres til å fremstille en medisin ved hjelp av en vanlig metode. Eksempler på disse komponentene inkluderer animalske eller vegetabilske oljer slik som soyaolje, storfekjøtt-talg, og syntetisk glycerid; hydrokarboner slik som flytende parafin, skvalan og fast parafin; esteroljer slik som oktyldodekyl-myristat og isopropylmyristat; høyere alkoholer slik som cetostearylalkohol og behenylalkohol; silikonharpikser; silikonoljer; surfaktanter slik som polyoksyetylenfettsyre-ester, sorbitanfettsyreester, glycerolfettsyreester, poly-oksyetylensorbitanfettsyreester, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje og polyoksyetylen/polyoksypropylen-blokk-copoly-merer; vannoppløselige polymerer slik som hydroksyetylcellu-lose, polyacrylsyre, karboksyvinylpolymerer, polyetylen-glycol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose; lavere alkoholer slik som etanol og isopropanol; flerverdige alkoholer slik som glycerol, propylenglykol, dipropylenglycol og sorbitol; sukkere slik som glykose og rørsukker; uorganiske pulvere slik som kiselsyreanhydrid, aluminummagnesiumsilikat og aluminumsilikat; og renset vann.
Medisinen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse administreres til en voksen pasient ved en dose på generelt omtrent 30 iig til 10 g, foretrukket 100 [ ig til 5 g og mer foretrukket 100 \ ig til 100 mg i tilfellet med oral administrering og omtrent 3 0 [ ig til 1 g, foretrukket 10 0 /xg til 500 mg og mer foretrukket 10 0 fig til 3 0 mg i tilfellet med injeksjon i en til flere deler per døgn, selv om dosen varierer avhengig av graden av symptom, alder, kjønn, vekt, doseringsform og type sykdom.
De biokjemiske aktiviteter til forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og effektene (squalen-syntetiserende enzymaktivitet, kolesterolbiosyntese-inhiberende aktivitet og kolesterol- og triglyceridbiosyntese-inhiberende aktivitet) til forbindelsen som en medisin kan evalueres ved de følgende metoder.
Testeksempel 1
Måling av squalen- syntetiserende enzym inhiberende aktivitet ved anvendelse av et rottelever- mikrosom (I) Reaksjonen ble kjørt på en 500 /il målestokk. 2 00 /il av en oppløsning inneholdende 125 mM tris-saltsyre (pH:7,3), 2,5 mM magnesiumklorid, 5 mM kaliumfluorid og 10 mM nikotinamidoadenindinukleotid-fosforsyre av reduksjons-type, 100 /il av prøveoppløsningen med en 5-dobbel konsentrasjon, 100 /il destillert vann og 50 /il av 0,4 til 1 mg/ml rottelever-mikrosom fremstilt ved den følgende metode ble blandet. (II) Den ovennevnte blandingen ble forhåndsinkubert ved 3 7°C i 10 minutter og deretter ble 50 /il av 100 /iM [3H] - farnesyl-pyrofosforsyre (30 mCi/mmol, NEN) tilsatt til blandingen for å starte en reaksjon. Reaksjonen ble fortsatt ved 37°C i 10 minutter. 1 ml etanol ble tilsatt til den resulterende blandingen for å terminere reaksjonen og deretter ble 1 ml destillert vann og 3 ml petroleumseter tilsatt til reak-sjonsoppløsningen, som deretter ble rystet i 3 0 minutter. Vannfasen ble separert fra oljefasen, vannfasen ble frosset ved -70°C i tørris/metanol og strålingsaktiviteten til den organiske fasen ble målt ved anvendelse av en væskescintil-lator. Eller den organiske fasen ble inndampet til tørrhet ved anvendelse av nitrogengass og resten ble oppløst som en markør i 25 /ti kloroform inneholdende squalen, farnesol og kolesterol. Denne prøven ble avsatt som flekker på en TCL plate (Merck) og utviklet ved anvendelse av heptan i 15 til 20 minutter. Et bånd av squalen ble skåret fra platen for å måle strålingsaktiviteten ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller. Dataene ble uttrykt ved en konsentrasjon
(IC50) hvorved 50% av strålingsaktiviteten til en kontrollgruppe ble inhibert.
Metode for fremstilling av et rottelever- mikrosom
De følgende operasjoner ble alle utført på is og sentrifu-geringen ble utført ved 4°C. Leveren ble skåret ut fra en Spraugue-Dawley hanrotte (i det etterfølgende er referert til som SD rotte) (8 til 9 uker gamle) og perfundert med 1,15% kaliumklorid for å fjerne blodet. Deretter ble leveren oppdelt ved anvendelse av en pinsett og den oppdelte leveren ble homogenisert ved anvendelse av et teflon-homogeniserings-apparat. Den resulterende prøven ble sentrifugert ved 160 0 0xg to ganger i 15 minutter. Supernatanten ble ytterligere sentrifugert ved 105000xg i 60 minutter. Det oppnådde bunnfall ble bestemt som en mikrosomfraksjon som deretter ble suspendert i en 25 mM tris-saltsyreoppløsning. Konsentrasjonen av protein ble målt kvantitativt ved Bradford-metoden og konsentrasjonen av protein ble innstilt til 2 0 mg/ml ved anvendelse av den samme oppløsningen. Den resulterende opp-løsningen ble lagret ved 70°C.
Testeksempel 2
Måling av kolesterol- biosyntese inhiberende aktivitet i en rotte (I) En SD hanrotte av SPF-sort (4 uker gamle, SLC) ble alt opp i mer enn en uke i et rom med dag-natt-ombytting og underkastet et forsøk om dagen. Forbindelsen oppløst i en 2% Tween 80 oppløsning ble administrert (5 ml/kg) til rotten ved anvendelse av en munnsonde. Etter en time ble en [1-<14>C] eddiksyre-natriumsalt (1,67-2,22 GBq/mmol, 37 MBq/ml, NEN) fremstilt ved fortynning til 1,85 MBq/ml ved anvendelse av fysiologisk saltoppløsning, administrert intraabdominalt (3 0 0 //l/dyr) . Etter en time ble rotten bedøvet med dietyleter for å utføre blodfjerning fra aorta abdominalis. Det samlede blodet ble sentrifugert ved 3000 rpm i 10 minutter til å fremstille blodplasma. (II) 1 ml av 4N KOH og 1 ml etanol ble tilsatt til 2 ml av blodplasmaet, som deretter ble inkubert ved 65°C i en time og deretter ble 3 ml petroleumseter tilsatt. Plasmaet ble rystet i 30 minutter. Etter at vannfasen var separert fra den organiske fasen ved sentrifugering, ble den frosset ved
-80°C og strålingsaktiviteten til den organiske fasen ble målt ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller. Eller den organiske fasen ble inndampet til tørrhet ved anvendelse av nitrogengass og resten ble oppløst som en markør i 25 /il kloroform inneholdende squalen, farnesol og kolesterol. Denne prøven ble tilført til en TCL-plate (Merck) og utviklet ved anvendelse av toluen og isopropyleter (1:1) i 15 til 2 0
minutter. Et bånd av kolesterol ble skåret fra platen for å måle strålingsaktiiviteten ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller. Kolesterol-biosyntese inhiberingsaktiviteten ble yttrykt ved en inhiberingsgrad (%) i forhold til en kontrollgruppe.
Testeksempel 3
Måling av kolesterol- og triglycerid- biosyntese inhiberende aktiviteter i en rottelevercelle
En levercelle ble isolert fra en SD-hanrotte i samsvar med en vanlig metode (collagenase-perfusjonsmetode) og underkastet et forsøk.
De isolerte leverceller ble plantet i en mengde på 500 fil i hver brønn på en Type kollagenbelagt 24-brønns plate (celle-densitet:4xl0<5> celle/ml). Som cellekulturoppløsning ble det anvendt et Williams' E-medium (innstilt til pH 7,4) inneholdende 10% FCS, 1 /iM insulin, 1/iM deksametason, 10 0 enheter/ml penicillin og 100 /tg/ml streptomycin. Etter at levercellene var inkubert i en C02 inkubator i 2 timer, ble løsnede celler fjernet og levercellene ble ytterligere inkubert over natten.
Etter at kulturmediet var byttet, ble prøven fortynnet i en 10% DMSO-90% cellekulturoppløsning tilsatt til hver brønn i en mengde på 5 /zl. DMSO (sluttkonsentrasjon: 0,1%) ble tilsatt til en kontrollgruppe. Et [1-<14>C] eddiksyre-natriumsalt (5 /tCi/brønn) ble tilsatt til mediene 10 minutter og 4 timer etter at prøven var tilsatt for henholdsvis måling av kolesterol-syntese inhiberende virkning og for måling av triglycerid-syntese inhiberende virkning, etterfulgt av dyrking i ytterligere 2 timer.
Etter at dyrkingen var fullført ble supernatantene fjernet og cellene ble vasket ved anvendelse av PBS (-) (fosfatbuffret saltoppløsning) (Ca<2+>, Mg<2+> fri) to ganger. Heksan/isopropyl-alkohol (3:2, volum/volum) ble tilsatt til cellene og cellene fikk deretter stå i 10 minutter for å ekstrahere intracellu-lært lipid. Ekstraktet ble overført til et glassrør og ek-sikkert under en nitrogengass-strøm. Videre ble det eksik-kerte ekstrakt vasket med 25 mL petroleumseter og deretter oppløst i petroleumseter inneholdende de følgende komponenter: 0,01% squalen, 0,3% fritt kolesterol, 0,3% koleste-rolacetat, 0,1% triolein, 0,01% farnesol og 0,3% lanosterol.
Den resulterende oppløsningen ble avsatt i form av flekker på en TLC-plate for å utføre en isoleringsoperasjon. Oppløs-ningen avsatt i form av flekker ble utviklet i 10 minutter ved anvendelse av toluen/isopropyleter (1:1, volum/volum) som løsningsmidler og i ytterligere 15 minutter ved anvendelse av heptan i stedet for det ovennevnte løsningsmiddel etter at den var tørket under anvendelse av luft.
Etter at utviklingen var fullført ble TLC-platen underkastet jodfargeutvikling. Etter at hver posisjon av fritt kolesterol og triolein som ble anvendt som standarder var bekreftet, ble bildet av TLC-platen overført til en BAS 2000 (Fuji Film) avbildingsplate ved eksponering utført i 16
timer. Dette overførte bildet ble analysert ved anvendelse av en BAS 2000 IP Reader og en Imaging analysator II for å måle strålingsaktiviteter inneholdt i fritt kolesterol- og triglyceridfraksjonene.
Den kolesterol-biosyntese inhiberende aktivitet ble uttrykt ved en konsentrasjon (IC50) hvorved 50% av strålingsaktiviteten til kontrollgruppen ble inhibert og den triglycerid-biosyntese inhiberende aktivitet ble uttrykt ved en inhiberingsgrad (%) i forhold til kontrollgruppen.
Testresultatene basert på testeksempel 1 (måling av squalen-syntetiserende enzym inhiberende aktivitet ved anvendelse av et rottelever-mikrosom), testeksempel 2 (måling av kolesterol -biosyntese inhiberende aktivitet i en rotte) og testeksempel 3 (måling av kolesterol- og triglycerid-biosyntese inhiberende aktiviteter i en rottelevercelle) er vist nedenfor.
Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er svært nyttig som en inhibitor av squalen-syntetiserende enzym (tabell 1) og faktisk også som en inhibitor av kolesterol-biosyntese (tabell 2 og tabell 3). Videre er den svært nyttig også som en inhibitor av syntesen av triglycerid som nøytralt fett (tabell 4). Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er følgelig nyttig som forebyggende og helbredende midler for en sykdom for hvilken inhibering av squalen-syntetisering, inhibering av kolesterol-biosyntese eller inhibering av triglycerid-biosyntese er effektiv. Fra de ovennevnte resultater er forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse nyttig som et forebyggende og helbredende middel for hyperlipidemi og også som et forebyggende og helbredende middel for arteriosclerosesykdommer eller iskemiske hjertesykdommer.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse vil forklares mer detaljert og konkret gjennom de etterfølgende eksempler, idet den foreliggende oppfinnelse imidlertid ikke er begrenset av disse. Strukturformlene til forbindelser i disse eksemplene er opplistet i tabeller 5 til 10 vist i det etterfølgende.
Fremstillingseksempler
Fremstillingseksempel 1 4- benzyl- 5- brom- 2- pyridyltrifluormetansulfonat
a) 4- benzoyl- 2- klorpyridin
102 g 2-klornikotinsyre ble suspendert i 250 ml benzen. 50
ml tionylklorid ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen inndampet. Resten ble oppløst i 25 0 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 200 g vannfritt aluminumklorid litt eller litt under omrøring i et vannbad. Etter at reaksjonsoppløsningen ble hensatt som den var over natten ved romtemperatur, ble 2 liter isvann tilsatt dertil litt etter
litt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet saltsyre, en vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over
vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 135 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=7.50-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.68(1H, t, J=8Hz), 7.81(2H, d, J=8Hz), 8.58(1H, dd, J=0.8, 5.2Hz)
b) 4- benzoyl- 2- metoksypyridin
Under oppvarming under tilbakeløp av en 28% natriummetoksyd-metanoloppløsning på en mild måte, ble en blanding av 135 g 4-benzoyl-2-klorpyridin og 150 ml metanol tilsatt dråpevis dertil i løpet av en time, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling som den var ble reaksjonsoppløsningen filtrert for å fjerne uopp-løselig stoff og løsingsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt en vandig natriumbikarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, til å gi 13 0 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=4.00(3H, s), 7.00(1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.16(1H, dd, J=1.2, 5.2Hz), 7.50(2H, t, J=8Hz), 7.63(1H, t, J=8Hz), 7.83(2H, d, J=8Hz), 8.32(1H, dd, J=0.8, 5.2Hz)
c) 4-( g- hydroksybenzyl)- 2- metoksypyridin
9,4 g natriumborhydrid ble tilsatt litt etter litt til en
blanding av 130 g 4-benzoyl-2-metoksypyridin og 300 ml metanol under omrøring i et isbad. Etter at den dråpevise tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til 1 1 vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmiddelet fjernet, til å gi 104 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm=2.39 (1H, d, J=3Hz), 3.92(3H, s), 5.74 (1H, d, J=3Hz), 6.82(1H, s), 6.86(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.36(5H, m), 8.08(1H, d, J=5Hz)
d) 4- ( ct- acetoksybenzyl) - 2- metoksypyridin
En blanding av 104 g 4-(a-hydroksybenzyl)-2-metoksypyridin, 100 ml eddiksyreanhydrid og 100 ml pyridin ble oppvarmet under omrøring i 5 timer i et oljebad holdt ved 110°C. Etter at reaksjonsoppløsningen var inndampet ble vann tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en vandig natriumbikarbonatopp-løsning og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-20% etylacetat/heksan, til å gi 112 g av den tilsiktede forbindelse .
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=2.18 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.73-6.76 (2H, m), 6.79(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.38(5H, m), 8.10(1H, d, J=5Hz)
e) 4- benzyl- 2- metoksypyridin
5 g 10% palladium-karbon og 500 ml metanol ble tilsatt til
112 g 4-(a-acetoksybenzyl)-2-metoksypyridin, etterfulgt av utførelse av hydrocrakking i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble inndampet. Deretter ble resten nøytralisert med en vandig mettet natriumbikarbo-natoppløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 73 g av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR(CDC13, ) 6ppm=3.90 (5H, s), 6.55 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=5Hz), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t, J=8Hz),8.04 (1H, d, J=5HZ)
f) 4- benzyl- 5- brom- 2- metoksypyridin
En blandet oppløsning av 22 ml brom, 90 g kaliumbromid og 500
ml vann ble tilsatt dråpevis til en blanding av 73 g 4-benzyl-2-metoksypyridin, 28 g kaliumhydroksyd, 1,7 g tetraetylammoniumklorid, 90 g kaliumbromid og 500 ml vann under omrøring i et isbad. Etter omrøring over natten ble natriumsulfitt tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromato-
grafi ved anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 62 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.87 (3H, s) , 4.00(2H, s) , 6.46 (1H, s) , 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 8.22 (1H, s)
g) 4- benzyl- 5- brom- 2- hydroksypyridin
250 ml 47% hydrobromsyre ble tilsatt til 62 g 4-benzyl-5-brom-2-metoksypyridin, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 3 timer i et oljebad holdt ved 100°C. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen tilsatt til en vandig kaliumkarbonatoppløsning litt etter litt og nøytralisert. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering, til å gi 59 g av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (DMSO-dg) 5ppm=3.87 (2H, s) , 6.20 (1H, s) , 7.21-7.36 (5H ,m), 7.72 (1H, S)
h) 4- benzyl- 5- brom- 2- pyridyltrifluormetansulfonat
100 g N-fenyltrifluormetansulfonimid ble tilsatt til en
suspensjon av 200 ml diklormetan inneholdende 59 g 4-benzyl-5-brom-2-hydroksypyridin, 10 0 ml trietylamin og 8 g 4-dimetylaminopyridin litt etter litt. Etter omrøring ved romtemperatur i 7 timer ble reaksjonsoppløsningen inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 82 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm=4.11 (2H, s) , 6.82 (1H, s) , 7.18(2H, d, J=7Hz) 7.32(1H, t, J=7HZ), 7.38(2H, t, J=7Hz), 8.46(1H, s)
Fremstillingseksempel 2 2- benzyl- 6- pyridyltrifluormetansulfonat
a) 2- brom- 6- metoksypyridin
250 ml 28% natriummetoksydmetanoloppløsning ble tilsatt
dråpevis til en blanding av 200 g 2,6-dibrompyridin og 150 ml metanol under oppvarming ved 8 0°C og omrøring i et oljebad, etterfulgt av omrøring under oppvarming i 2 timer som den var. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med dietyleter-vann, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat
og løsningsmiddelet ble fjernet til å gi 150 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.94 (3H, s) , 6.68 (1H, d, J=7Hz) , 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8HZ)
b) 2- benzyl- 6- metoksypyridin
Et Grignard-reagens fremstilt fra 123 ml benzylbromid, 30 g
magnesium og 400 ml dietyleter ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding av 150 g 2-brom-6-metoksypyridin, 4,3 g 1,3-bis(difenylfosfino)propannikkel(II) klorid og 500 ml tetrahydrofuran under omrøring i et isbad. Etter omrøring over natten som den var, ble blandingen ekstrahert med en vandig ammoniumkloridoppløsning og heksan. Den organiske fasen ble vasket med vann og deretter saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 1% og 1,5% etylacetat/heksan, til å gi 150 g av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDC13) 8ppm=3.92 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=7Hz), 7.18-7.32(5H, m), 7.44(1H, dd, J=7, 8Hz)
c) 2- benzyl- 6- hydroksypyridin
En blanding av 59 g 2-benzyl-6-metoksypyridin og 200 ml 47%
hydrobromsyre ble oppvarmet under omrøring i 7 timer i et oljebad holdt ved 100°C. Etter avkjøling som den var, ble 250 ml vann tilsatt dertil og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og vakuum-tørket, til å gi 3 8,9 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(DMSO-d6) 6ppm=3.78 (2H, s) , 5.96 (1H, d, J=7Hz) , 6.15 (1H, d, J=9Hz), 7.20-7.36(6H, m)
d) 2- benzyl- 6- pyridyltrifluormetansulfonat
En blanding av 10 g 2-benzyl-6-hydroksypyridin, 23 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 0,66 g 4-dimetylaminopyridin, 23 ml trietylamin og 100 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i et vannbad i en time. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og resten ble underkastet silikagel-kolonne-kromatograf i under anvendelse av 2-3% etylacetat/heksan og videre filtrert gjennom NH-silikagel (Fuji Silicia Kagaku) og eluert med 3% etylacetat/heksan. Eluatet ble inndampet, til å gi 11,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=4.13 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.22-7.34(5H, m), 7.75(1H, t, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 3 2- benzyl- 3- brom- 6- pyridyl- trifluor-metansulf onat
a) 2- benzyl- 3- brom- 6- metoksypyridin
En blandet oppløsning av 17 ml brom, 90 g kaliumbromid og 450
ml vann ble tilsatt dråpevis til en blanding av 60 g 2-benzyl-6-metoksypyridin (fremstillingseksempel 2-b), 90 g kaliumbromid, 450 ml vann, 20 g kaliumhydroksyd og 2,5 g tetraammoniumklorid i løpet av 2 timer under omrøring i et isbad. Etter omrøring over natten som den var, ble natriumsulfitt tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med heksan. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under eluering med 0,5-1,5% etylacetat/- heksan, til å gi 72,5 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.88 (3H, s) , 4.20 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.38(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)
b) 2- benzyl- 3- brom- 6- hydroksypyridin
En blanding av 72,5 g 2-benzyl-3-brom-6-metoksypyridin og 300
ml 47% hydrobromsyre ble oppvarmet under omrøring i 4 timer i et oljebad holdt ved 100°C. Etter avkjøling som den var, ble 500 ml vann tilsatt dertil. De resulterende krystaller ble
samlet ved filtrering, vasket med vann, og dietyleter, luft-tørket og deretter tørket under oppvarming under redusert trykk, til å gi 63,8 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (DMSO-dg) ppm=3 . 97 (2H, s) , 6.25 (1H, d, J=9Hz) , 7.20-7.35(5H, m), 7.58(1H, d, J=9Hz)
c ) 2- benzyl- 3- brom- 6- pyridyltrifluormetansulfonat En blanding av 1,2 g 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin, 1,7 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 1,9 ml trietylamin, 28 mg 4-dimetylaminopyridin og 15 ml diklormetan ble omrørt ved
romtemperatur i 3 timer. Silikagel ble tilsatt til reak-. sjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkstet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% etylacetat/heksan, til å gi 1,6 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm=4.28 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.22-7.33(5H, m), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
Fremstillingseksempel 4 4- benzyl- 5- brom- 2- jodpyrimidin
a) tert- butyl- 2-( dimetylaminometylen)- 3- okso- 4- fenylbutyrat Fenylacetylklorid ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding
av 110 g Meldrum's syre, 120 ml pyridin og 500 ml diklormetan under omrøring i et isbad. Etter omrøring over natten som den var, ble 650 ml av en vandig 1,2 N saltsyreoppløsning tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 600 ml tert-butanol, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling som den var, ble løsningsmiddelet fjernet mens etanol ble tilsatt. Til resten ble det tilsatt 600 ml toluen og 110 ml N,N-dimetylformamidodimetylacetal, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 2 timer i et oljebad holdt ved 100°C mens metanol fjernes ved anvendelse av et Dean-Stark-apparat. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 50-70% etylacetat/heksan, til å gi 93 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=1.51 (9H, s), 4.03 (2H, s) , 7.18-7.30 (5H, m), 7.56(1H, s)
b) 4- benzyl- 2- aminopyrimidin
Trifluoreddiksyre ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding
av 93 g tert-butyl-2-(dimetylaminometylen)-3-okso-4-fenylbutyrat og 4 00 ml diklormetan under omrøring i et isbad. Etter omrøring over natten som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble ekstrahert med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning, etylacetat og tetrahydrofuran. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble
fjernet. Til resten ble det tilsatt 500 ml etanol, 110 g guanidinhydroklorid og 96 g natriumetoksyd, etterfulgt av oppvarming under kraftig koking under tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjøling som den var, ble 800 ml vann, 150 ml heksan og 30 ml dietyleter tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter, ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørket og deretter vakuum-tørket under oppvarming, til å gi 26 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.91 (2H, s), 5.01(2H, s), 6.41 (1H, d, J=5Hz), 7.23-7.35(5H, m), 8.15(1H, d, J=5Hz)
c) 4- benzyl- 5- brom- 2 - j odpyrimidin
En oppløsning av 60 ml metanol inneholdende 7,3 ml brom ble
sakte tilsatt dråpevis til en blanding av 26 g 4-benzyl-2-aminopyrimidin, 24 g natriumbikarbonat og 150 ml N,N-dimetylformamid under omrøring i et isbad. Etter omrøring i 10 minutter i et isbad ble en vandig natriumtiosulfatopp-løsning tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble uoppløselig stoff filtrert og vakuum-tørket under oppvarming. En blanding av den resulterende råfor-bindelse, 51 ml isoamylnitritt, 51 ml dijodmetan, 24 g kuprojodid og 400 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under omrøring i 2 timer i et 65°C oljebad. Etter avkjøling som den var, ble 400 ml etylacetat tilsatt dertil og uoppløselig stoff ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble delt ved tilsetning av en vandig natriumtiosulfatoppløsning og en vandig ammoniumkloridoppløsning dertil. Den organiske fasten ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 6% etylacetat/heksan, til å gi 20 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=4.20 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m), 8.42
(1H, s)
Fremstillingseksempel 5 3- benzyl- 5- brom- 2- pyridyl- trifluor-metansulf onat
a) 3- benzyl- 2- metoksypyridin
16 g aluminumklorid ble tilsatt til en blanding av 8,6 g 2-klornikotinsyre og 12 0 ml benzen i et isbad under omrøring. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann og etylacetat tilsatt dertil. Uoppløselig stoff ble frafiltrert ved anvendelse av Celite, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 100 ml metanol og 30 ml 28% natriummetoksydmetanoloppløsning, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp over natten. Etter avkjøling som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og blandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 90 ml dietylenglycol, 6,8 g kaliumkarbonat og 4,3 ml hydrazin-monohydrat. Blandingen ble oppvarmet under omrøring i en time i et 100°C oljebad og deretter i 3 timer i et 170°C oljebad. Etter avkjøling som den var, ble blandingen delt ved tilsetning av vann og etylacetat dertil. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silkagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% etylacetat/heksan, til å gi 4,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.91 (2H, s), 3.97 (3H, s) , 6.79 (1H, dd, J=5, 7Hz), 7.18-7.32 (6H, m), 8.03 (1H, dd, J=2, 5Hz)
b) 3- benzyl- 5- brom- 2- metoksypyridin
0,12 ml brom ble tilsatt til en blanding av 430 mg 3-benzyl-2-metoksypyridin, 460 mg natriumbikarbonat og 10 ml metanol under omrøring i et isbad, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen ble delt ved tilsetning av en vandig natriumtiosulfatoppløsning og etylacetat dertil.
Den organiske fasen ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silkagel-kolonnekromatografi og eluert med 5% etylacetat/heksan, til å gi 140 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=3.87 (2H, s), 3.92 (3H, s) , 7.17-7.34 (6H, m), 8.05(1H, d, J=2Hz)
c) 3- benzyl- 5- brom- 2- pyridyltrifluormetansulfonat
y
En blanding av 190 mg 3-benzyl-5-brom-2-metoksypyridin og 2 ml 47% hydrobromsyre ble omrørt under oppvarming i et oljebad holdt ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble blandingen delt ved tilsetning av en vandig kaliumkarbonat-oppløsning og etylacetat ble tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 300 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 8,4 mg 4-dimetylaminopyridin, 0,29 mg trietylamin og 2 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i en time. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silkagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% etylacetat/heksan, til å gi 220 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6ppm=4.01 (2H, s) , 7.17-7.20 (2H, m) , 7.28-7.39 (3H, m), 7.65-7.67(1H, m), 8.27(1H, d, J=2Hz)
Fremstillingseksempel 6 ( 3- pyridyl) tributyltinn
1,45 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,54 M normal-butyllitium ble tilsatt dråpevis til 200 ml dietyloppløsning inneholdende 10,0 g 3-brompyridin ved -78°C i en nitrogenatmosfære i løpet av 10 minutter. Etter den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 10 minutter, og deretter ble 2 0 ml tributyltinnklorid tilsatt dråpevis dertil i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 3 0 minutter ble så vann tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (7:1), til å gi 21,9 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm=0.87-0.94 (9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.26-1.38(6H, m) , 1.50-1.58 (6H, m) , 7.22 (1H, m) , 7.73 (1H, m) , 8.50(1H, m), 8.59(1H, s)
Fremstillingseksempel 7 ( 2- pyridyl) tributyltinn
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i fremstillingseksempel 6.
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm=0.87-0.94(9H, m), 1.09-1.14(6H, m), 1.28-1.37(6H, m), 1.52-1.58(6H, m), 7.10 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.48 (1H, m), 8.73 (1H, m)
Fremstillingseksempel 8 ( 3. 4- metylendioksyfenyl) tributyltinn Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i fremstillingseksempel 6 med unntak av at reaksjonsløsningsmiddelet (dietyleter) var endret til tetrahydrofuran.
<1>H-NMR(CDC13) 6ppm=0.87-0.90(9H, m), 1.00-1.04(6H, m), 1.30-1.37 (6H, m), 1.49-1.56 (6H, m), 5.61 (2H, s), 6.83-6.93 (3H, m)
Fremstillingseksempel 9 ( 4- pyridyl) tributyltinn
9,0 ml av en heksanoppløsning av 2,52 M normal-butyllitium ble tilsatt dråpevis til 2 0 ml av en tetrahydrofuranopp-løsning av 3,2 ml diisopropylamin under is-avkjøling i løpet av 10 minutter i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring under is-avkjøling i 20 minutter, ble 6,3 ml hydrogenert tributyltinn tilsatt dråpevis deri i løpet av 10 minutter, etterfulgt av omrøring under is-avkjøling i ytterligere 2 0 minutter. Under avkjøling til -78°C ble så en suspensjon av 2,0 g 4-brompyridin-hydroklorid og 3 0 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis dertil i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 2 timer ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet NH-silikgel-kolonnekromatografi til å eluere med heksan/etylacetat (7:1) og ytterligere underkastet silika-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 580 mg (15%) av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm=0.87-0.91(9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.30-1.35(6H, m), 1.49-1.60(6H, m), 7.35-7.37(2H, m), 8.47-8.48(2H, m)
Fremstillingseksempel 10
Pyrazyltributyltinn
5,0 g tetrakistrifenylfosfinpalladium (0) ble tilsatt til 50 ml av en xylenoppløsning inneholdende 8,0 g klorpyrazin og 200 g bis(tributyltinn), etterfulgt av oppvarming under om-røring ved 14 0°C i en time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble løs-ningsmiddelet fjernet. Resten ble underkastet silika-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 9,5 g pyrazyltributyltinn. <1>H-NMR(CDC13) 6ppm=0.87-0.94(9H, m) , 1.15-1.19(6H, m) , 1.26-1.38(6H, m), 1.53-1.60(6H, m), 8.36 (1H, m), 8.54 (1H, m), 8.71(1H, m)
Fremstillingseksempel 11 2- benzyl- 3- metoksymetyloksypyridin-6- karboksyaldehyd
a) 3- benzyloksy- 2- hydroksymetyl- 6- metylpyridin
100 g 3-hydroksy-6-metyl-2-pyridinmetanol og 150 g kaliumkarbonat ble suspendert i 400 ml N,N-dimetylformamid. Under oppvarming med omrøring ved 60°C i et oljebad ble 85 ml benzylbromid tilsatt dråpevis deri. Etter oppvarming under omrøring i 30 minutter ble videre uoppløselig stoff frafiltrert. Vann ble tilsatt til filtratet, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble rekrystallisert fra etanol/heksan, til å gi 145 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 6=2.49(3H, s) , 4.48 (1H, t, J=4Hz) , 4.77(2H,
d, J=4Hz), 5.09(2H, S), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.28-7.45(5H, m)
b) 3- benzyloksy- 6- metylpyridin- 2- karboksyaldehyd 145 g 3-benzyloksy-2-hydroksymetyl-6-metylpyridin ble oppløst
i 500 ml kloroform. 400 g mangandioksyd ble tilsatt dertil under oppvarming og under omrøring ved 60°C i et oljebad, etterfulgt av oppvarming under omrøring som den var i en time. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen filtrert for å fjerne uoppløselig stoff, og løsningsmiddelet
ble fjernet. De resulterende krystaller ble vakuum-tørket til å gi 139 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 6=2.57(3H, s) , 5.22(2H, s) , 7.25-7.46(7H, m) , 10.4M1H, S)
c) 3- benzyloksy- 2-( a- hydroksybenzyl)- 6- metylpyridin 13 9 g 3-benzyloksy-6-metylpyridin-2-karboksyaldehyd ble
oppløst i 700 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av avkjøling til
-60°C eller lavere. Under omrøring ved anvendelse av en mekanisk rører, ble 400 ml av en cykloheksan/eteroppløsning inneholdende 1,8 mol fenyllitium tilsatt dråpevis deri. Etter omrøring i 30 minutter under avkjøling som den var, ble en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning tilsatt dertil, og temperaturen ble returnert til romtemperatur. Videre ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med
etylacetat. Den resulterende organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble rekrystallisert fra etanol under avkjøling, til å gi 116 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=2.53 (3H, s), 4.92 (1H, d, J=12Hz), 4.98 (1H, d, J=12Hz), 5.80(1H, d, J=7Hz) , 5.91(1H, d, J=7Hz), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.20-7.36
(8H, m)
d) 2- benzoyl- 3- benzyloksy- 6- metylpyridin
116 g 3-benzyloksy-2-(a-hydroksybenzyl)-6-metylpyridin ble
oppløst i 500 ml kloroform. 400 g mangandioksyd ble tilsatt under omrøring, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i en time i et oljebad. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen filtrert for å fjerne uoppløselig stoff, og løsningsmiddelet ble fjernet. De resulterende krystaller ble vakuum-tørket til å gi 113 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=2.53(3H, s) , 5.06(2H, s) , 7.13-7.30(7H, m) , 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.87(2H, d, J=8Hz)
e) 6- hydroksymetyl- 2- benzoyl- 3- benzyloksypyridin
113 g 2-benzoyl-3-benzyloksy-6-metylpyridin ble oppløst i 600 ml diklormetan. 96 g 3-klorperbenzosyre ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring under oppvarming ved 50°C i et oljebad. Etter avkjøling i et vannbad ble en vandig natrium-sulfittoppløsning og videre en vandig mettet natriumbi-karbonatoppløsning tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Den organiske fasen ble separert, videre vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning. Deretter ble den tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende rest ble oppløst i 2 00 ml eddiksyreanhydrid, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 150°C i 3 timer i et oljebad. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet og 400 mg metanol og 2 00 ml av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning ble ytterligere tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i 3 timer i et oljebad. Aktivert karbon ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring en stund ble dette frafiltrert. Vann ble tilsatt til filtratet til å presipi-tere krystallene. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vakuum-tørket til å gi 116 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.18 (1H, t, J=5Hz) , 4.74 (2H, d, J=5Hz), 5.12 (2H, s), 7.17-7.30(5H, m), 7.32(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7.46(2H, t, J=8Hz), 7.60(1H, t, J=8Hz), 7.85(2H, d, J=8Hz)
f) 2- benzoyl- 6-( tert- butyldimetylsilyl) oksymetyl- 3-benzyloksypyridin
116 g 6-hydroksymetyl-2-benzoyl-3-benzyloksypyridin ble oppløst i 450 ml N,N-dimetylformamid. 100 g imidazol og 85 g tert-butyldimetylsilylklorid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet, vann ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med fortynnet saltsyre, vann, en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble tørket til å gi 141 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.11 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.80 (2H, s), 5.10 (2H, S) , 7.15-7.32 (5H, m) , 7.39(1H, d, J=9Hz) , 7.44(2H, t, J=8Hz), 7.53-7.61(2H, m), 7.85(2H, d, J=8Hz)
g) 2-( g- acetoksybenzyl)- 6-( tert- butyldimetylsilyl) oksymetyl-3- benzyloksypyridin
141 g 2-benzoyl-6-(tert-butyldimetylsilyl)oksymetyl-3-benzyloksypyridin ble oppløst i 500 ml metanol. Under is-avkjøling ble 4,9 g hydrogenert bornatrium tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Etter at blandingen var returnert til romtemperatur ble vann tilsatt dertil og blandingen ble,ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende
rest ble oppløst i 200 ml pyridin og 100 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 1 time ved 150°C i et oljebad. Løsningsmiddelet ble fjernet, vann ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med fortynnet saltsyre, vann, en vandig mettet natriumbikarbonat-oppløsning og saltoppløsning, tørket over vannfritt magne-siumsulf at og inndampet. Resten ble tørket til å gi 160 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.10(6H, s) , 0.94(9H, s) , 2.17(3H, s) , 4.79(2H, s), 5.04(1H, d, J=12Hz), 5.09(1H, d, J=12Hz), 7.14-7.46(13H, m)
h) 2- benzyl- 6-( tert- butyldimetylsilyl) oksymetyl- 3-hydroksypyridin
160 g 2-(a-acetoksybenzyl)-6-tert-butyldimetylsilyl)-oksymetyl-3-benzyloksypyridin ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 2 00 ml tetrahydrofuran og 2 00 ml metanol. 8 g 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil for å utføre hydrokrakking. Etter at atmosfæren i reaksjonssystemet var erstattet med nitrogen, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, til å gi 100 g av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6 =0.11 (6H, s) , 0.95 (9H, s) , 4.19 (2H, s) , 4.79 (2H, s), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.10-7.34(6H, m)
i) 2- benzyl- 6- hydroksymetyl- 3- metoksymetyloksypyridin 63 g kaliumkarbonat og 300 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til 100 g 2-benzyl-6-(tert-butyldimetylsilyl)oksymetyl-3-hydroksypyridin og 23 ml klormetylmetyleter ble tilsatt dråpevis til blandingen ved romtemperatur under omrøring ved anvendelse av en mekanisk rører. Etter oppvarming under omrøring ved 50°C i 2 timer i et oljebad, ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende rest ble oppløst ved tilsetting av 4 00 ml tetrahydrofuran og 3 00 ml av en tetrahydrofuran-oppløsning inneholdende 1 mol tetra-n-butylammoniumfluorid ble tilsatt dertil under isavkjøling. Under omrøring under isavkjøling ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble oppløst i 50% etylacetat/heksan og filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble inndampet og tørket til å gi 73 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=3.29(3H, s), 4.17(2H, s), 4.79(2H, s), 5.12(2H, S) , 7.14(1H, t, J=7Hz) , 7.18 - 7.32(5H, m) , 7.37(1H, d, J=8Hz)
j) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksypyridin- 6- karboksyaldehyd 73 g 2-benzyl-6-hydroksymetyl-3-metoksymetyloksypyridin ble oppløst i 300 ml kloroform, etterfulgt av tilsetting av 220 g mangandioksyd under omrøring. Deretter ble blandingen oppvarmet under omrøring ved 50°C i 1,5 timer i et oljebad. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen filtrert for å fjerne uoppløselig stoff og løsningsmiddelet ble fjernet. De resulterende krystaller ble rekrystallisert fra eter/heksan til å gi 30 g av den tilsiktede forbindelse. Filtratet oppnådd under rekrystallisering ble konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under
anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing og ble rekrystallisert fra eter/heksan til å gi 11 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (CDCI3) 6=3.29(3H, s) , 4.27(2H, s) , 5.25(2H, s) , 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d,J=7Hz), 7.45(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz), 10.00(1H, s)
Fremstillingseksempel 12 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-jodpyridin
a) 2- brom- 3- metoksymetyloksypyridin
50 g 2-brom-3-hydroksypyridin ble suspendert i 2 00 ml
tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetting av 33 ml klormetylmetyleter. Under avkjøling til -20°C og omrøring ble 17 g 60% oljeaktig natriumhydrid tilsatt dertil litt etter litt. Etter tilsetting av natriumhydrid ble
kjølemediet fjernet, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. Under avkjøling ble isvann tilsatt dertil litt etter litt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-15% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 35 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=3.53(3H, s), 5.28(2H, s), 7.21(1H, dd, J=4.6, 8.2Hz), 7.43(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 8.05(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz)
b) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksypyridin
En dietyleteroppløsning av magnesiumbenzylbromid fremstilt
fra 3 8 ml benzylbromid, 8 g magnesium og 250 ml dietyleter-anhydrid ble sakte tilsatt dråpevis til en blanding av 35 g 2-brom-3-metoksymetyloksypyridin, 5 g 1,3-bis-(difenylfos-fino)propannikkel(II)klorid og 200 ml tetrahydrofuran under omrøring og under isavkjøling i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 4,5 timer ble en vandig mettet
ammoniumkloridoppløsning tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt
natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnnekromatografi under anvendelse av 8-2 0% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 27 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=3.34(3H, s) , 4.21(2H, s) , 5.17(2H, s) , 7.11-7.38(7H, m), 8.20(1H, dd, J=1.3, 4.8Hz)
c) 2- benzyl- 3- hydroksy- 6- jodpyridin
60 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 27 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksypyridin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarming under omrøring i 1 time ved 50°C i et oljebad. Reaksjonsoppløsningen ble tilsatt til en vandig kaliumkarbonatoppløsning som var isavkjølt, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og til de resulterende krystaller ble det tilsatt 19 g natriumjodid, 5 g natriumhydroksyd og 200 ml metanol. Under omrøring under isav-kjøling ble 158 ml av en vandig 5% natriumhypokloritt-oppløsning tilsatt dråpevis dertil i løpet av 3 0 minutter. Etter omrøring av blandingen over natten som den var, ble 60 ml 5N saltsyre tilsatt dertil og en vandig mettet natrium-tiosulf atoppløsning ble videre tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket videre med saltoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vakuumtørket, til å gi 17 g av den tilsiktede forbindelse.
d) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- j odpyridin
12 g 2-benzyl-3-hydroksy-6-jodpyridin ble oppløst i 50 ml
tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetting av 3,8 ml klormetylmetyleter. 2 g 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt litt etter litt dertil under omrøring og under isavkjøling. Etter tilsetting av natriumhydrid ble kjølemediet fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Deretter ble isvann tilsatt dertil litt etter litt under avkjøling, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble
ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnnekromatografi under anvendelse av 15% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 13 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=3.28(3H, s), 4.14 2H, s), 5.11(2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.4Hz)
Fremstillingseksempel 13 2-( 4- fluorbenzyl)- 3- brom- 6-hydroksypyridin
Benzylbromid i fremstillingseksempel 2-b) ble endret til 4-fluorbenzylklorid og i rekkefølge ble de samme prosedyrer som i fremstillingseksempler 3-a) og 3-b) utført for å syntetisere den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=4.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=9Hz), 6.99-7.03 (2H, m) , 7.33-7.37 (2H, m), 7.51(1H, d, J=9Hz)
Fremstillingseksempel 14 2-( 3- fluorbenzyl)- 3- brom- 6-hydroksypyridin
Benzylbromid i fremstillingseksempel 2-b) ble endret til 3-fluorbenzylklorid og deretter ble de samme prosedyrer som i fremstillingseksempler 3-a) og 3-b) utført, for å syntetisere den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.18(2H, s), 6.37(1H, d, J=9Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 7.06-7.17(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.52(1H, d, J=9Hz)
Fremstillingseksempel 15 4- benzyl- 5- brom- 2- klorpyrimidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i fremstillingseksempel 4 med unntak av at isoamylnitritt ble endret til tert-butylnitritt, dijodmetan og kuprojodid ble endret til kobberklorid og tetrahydrofuran som løsningsmiddel ble endret til acetonitril.
"""H-NMR (CDCI3) 6=4.75(2H, s) , 7.25-7.35 (5H, m) , 7.70(1H, s)
Fremstillingseksempel 16 2- benzyl- 3- brom- 6- hydroksy- 5-jodpyridin 1,19 g N-jodsuccinimid ble tilsatt til en blanding av 1,16 g 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin (fremstillingseksempel 3-b) og 10 ml N,N-dimetylformamid ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur over natten. 50 ml vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter vakuumtørket til å gi 1,47 g av den tilsiktede forbindelse .
<1>H-NMR (CDC13) 6=4.02(2H, s), 7.30-7.37(5H, m), 8.11(1H, s)
Fremstillingseksempel 17 2- brom- 6- jod- S- pyridyl-trif luormetansulf onat
a) 2- brom- 3- hydroksy- 6- jodpyridin
17.6 g Chloramine T ble tilsatt til en blanding av 10,9 g 2-brom-3-hydroksypyridin, 9,35 g natriumjodid og 110 ml N,N-dimetylformamid under omrøring i et isbad, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 3 0 minutter og deretter ved romtemperatur i 10 minutter. Vann. etylacetat og 11 ml av en vandig 6N saltsyreoppløsning ble tilsatt dertil, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsnings-middelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 30% etylacetat/heksan til å gi 16,5 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=5.58(1H, br s), 6.98-7.01(1H, m), 7.55-7.58(1H, m) b) 2- brom- 6- jod- 3- pyridyltrifluormetansulfonat 19.7 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 336 mg 4-dimetylaminopyridin og 23,0 ml trietylamin ble tilsatt til en blanding av 16,5 g 2-brom-3-hydroksy-6-jodpyridin og 150 ml diklormetan ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% etylacetat/heksan, til å gi 19,9 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 8 = 7.30 (1H, d, J=9Hz) , 7.78 (1H, d, J=9Hz)
Fremstillingseksempel 18 ( 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-pyridyl) tributyltinn
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i fremstillingseksempel 6 med unntak av at 3-brompyridin ble endret til 2-benzyl-6-jod-3-metoksymetyloksypyridin (fremstillingseksempel 12).
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.84-0.89(9H, m), 1.03-1.08(6H, m), 1.28-1.38(6H, m) , 1.51-1.59 (6H, m) , 3.32(3H, s) , 4.20(2H, s) , 5.12(1H, S), 7.10-7.36(7H,m)
Fremstillingseksempel 19 pyrazylacetylen
a) pyrazyltrimetylsilylacetylen
10,1 g trimetylsilylacetylen og 28,6 ml trietylamin ble
tilsatt til en blanding av 6,11 ml klorpyrazin, 653 mg kuprojodid, 3,96 g tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0) og 100 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 3,5 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var ved romtemperatur ble Celite og heksan tilsatt dertil, etterfulgt av frafiltrering av uoppløselig stoff gjennom Celite. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% etylacetat/- heksan til å gi 9,58 g av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR (CDC13) d=0.31 (9H, s), 8.47 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.68 (1H, S)
b) Pyrazylacetylen
7,51 g kaliumkarbonat ble tilsatt til en blanding av 9,58 g
pyrazyltrimetylsilylacetylen og 70 ml metanol ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Vann og dietyleter ble tilsatt dertil, og det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og løsningsmiddelet ble inndampet til å gi 2,50 g av den i overskriften angitte forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) d=3.20(lH, s) , 8.38(1H, s) , 8.41(1H, s) , 8.57(1H, s)
Fremstillingseksempel 20 2- metoksymetyloksy- 1- jodbenzen
216 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 1,65 g 2-jodfenol og 2 0 ml N,N-dimetylformamid under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Under isavkjøling ble 570 /il klormetylmetyleter tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 3 0 minutter ved romtemperatur. Vann og etylacetat ble tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet til å gi 2,12 g av den tilsiktede forbindelse. ^•H-NMR (CDC13) d=3.52(3H, s) , 5.24 2H, s) , 6.76(1H, dt, J=l,8Hz), 7.07(1H, dd, J=l, 8Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.78(1H, dd, J=l, 8Hz)
Fremstillingseksempel 21 2- metyl- 2- propenyltributyltinn 1,2-dibrommetan 140 /il og 0,400 ml l-klor-2-metyl-2-propen ble tilsatt til en blanding av 505 mg magnesium og 2 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av oppvarming. Etter initiering ble oppvarmingen stanset. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med 5 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av dråpevis tilsetting av 8 ml av en tetrahydrofuranoppløsning av 1,18 ml l-klor-2-metyl-2-propen dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter ble tributyltinnklorid tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. En vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat ble tilsatt dertil, og den organiske fasen ble vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 5,2 9 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=0.85-0.98(9H, m), 1.25-1.78(23H, m), 4.43-4.48(2H, m)
Fremstillingseksempel 22 2- jod- 1. 3. 4- tiadiazol
En blanding av 19,2 g 2-amino-l,3,4-tiadiazol, 3 5,0 g kuprojodid, 74,0 ml dijodmetan, 74,0 ml isopentylnitritt og 500 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 5' timer. Etter avkjøling som den var, ble 20 0 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Etter frafiltrering av det uoppløselige stoff ble filtratet underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:2). Deretter ble eluatet krystallisert fra etylacetat/metanol/heksan til å gi 15,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDC13) 6=9.13(1H, s)
Fremstillingseksempel 23 ( 2- pyrimidyl) tri- n- butyltinn
3,2 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,57 mol n-butyllitium ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 20 ml tetrahydrofuran inneholdende 707 /il diisopropylamin under isavkjøling. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble 1,4 ml tri-n-butyltinnhydrid sakte tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble blandingen avkjølt til -78°C og en suspensjon av 3 0 ml tetrahydrofuran inneholdende 2-klorpyrimidin ble sakte tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring ved -78°C i 1 time som den var og deretter ved 0°C i 2 timer, ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (7:1), til å gi 654 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.86-0.90(9H, m), 1.15-1.20(6H, m), 1.30-1.36(6H, m), 1.54-1.61(6H, m), 7.12(1H, t, J=5Hz), 8.68(2H, d, J=5Hz )
Fremstillingseksempel 24 ( 5- pyrimidyl) tri- n- butyltinn
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i syntesen av (2-pyrimidyl)tri-n-butyltinn. <1>H-NMR(CDC13) 6=0.87-0.91(9H, m), 1.12-1.16(6H, m), 1.30-1.38(6H, m) , 1.50-1.59(6H, m), 8.67-8.71(2H, m) , 9.12(1H, s)
Fremstillingseksempel 25 ( 4- pyrimidyl) tri- n- butyltinn
5,8 ml av en heksanoppløsning inneholdende 2,52 mol n-butyllitium ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2 0 ml tetrahydrofuran inneholdende 2,5 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidin. Etter omrøring ved 0°C i 3 0 minutter ble en blanding av 0,98 ml pyrimidin, 4,6 ml tri-n-butyltinnklorid og 20 ml tetrahydrofuran sakte tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring ved -78°C i fire timer ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 474 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=0.86-0.91(9H, m), 1.14-1.18(6H, m), 1.30-I. 38(6H, m), 1.52-1.60(6H, m), 7.44(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.47(1H, d, J=4.8Hz), 9.23(1H, d, J=1.6Hz)
Fremstillingseksempel 26 ( 3- pyridazyl) tri- n- butyltinn
II, 2 ml av en heksanoppløsning inneholdende 2,52 mol n-butyllitium ble sakte tilsatt til en oppløsning av 3 0 ml tetrahydrofuran inneholdende 4,8 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ved -30°C, etterfulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. Deretter ble 7,3 ml N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin tilsatt og deretter ble en blanding av 1,74 ml pyridazin, 10,3 ml tri-n-butyltinnklorid og 10 ml tetrahydrofuran sakte tilsatt til blandingen ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved 78°C i 3 timer. Deretter ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble deretter underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1), og deretter underkastet silikagel-kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og så med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 660 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 0.86-0.91 (9H, m) , 1.14-1.22(6H, m) , 1.24-1.38 (6H, m) , 1.54-1.6K6H, m) , 7 .24-7 . 28 (1H, m) , 7 . 48-7 . 50 (1H, m), 9.03-9.04(1H, m)
Fremstillingseksempel 27 ( 4- pyridazyl) tri- n- butyltinn
58,0 ml av en heksanoppløsning inneholdende 2,52 mol n-butyllitium ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2 00 ml tetrahydrofuran inneholdende 25,0 mol 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ved -3 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble en blanding av 9,1 ml pyridazin, 46,0 ml tri-n-butyltinnklorid og 100 ml tetrahydrofuran sakte tilsatt dråpevis dertil ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 4 timer ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet NH-silikagel (Fuji Silica) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1). Deretter ble den underkastet silikagel-kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og så med heksan/- etylacetat (1,1), til å gi 6,6 g av den tilsiktede forbindelse .
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 0.87-0.91(9H, m), 1.13-1.18(6H, m) , 1.31-1.36(6H, m), 1.50-1.58(6H, m), 7.53(1H, d, J=5Hz), 9.02(1H, d, J=5Hz), 9.17(1H, s)
Fremstillingseksempel 28 ( 1. 4- dioksen- 2- yl) tri- n- butyltinn 5,8 ml av en pentanoppløsning inneholdende 1,51 mol tert-butyllitium ble sakte tilsatt til 30 ml av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,0 g 1,4-dioksen ved -40°C. Etter omrøring ved -40°C i 1 time ble 1,7 ml tri-n-butyltinnklorid sakte tilsatt dråpevis dertil ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 3 timer ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten filtrert gjennom silikagel og løsningsmiddelet ble fjernet til å gi 1,5 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 0.87-1.56 (27H, m) , 4.00-4.11(4H, m) , 5.69 (1H, s)
Fremstillingseksempel 29 ( 3R)- 3- etynyl- 3- kinuklidinol
a) ( 3R)- 3- etynyl- 3- kinuklidinol- L-(+)- vinsyre 15,1 g 3-etynyl-3-kinuklidinol og 15 g L-(+)-vinsyre ble
oppløst under oppvarming i 300 ml metanol. Etter avkjøling
av blandingen som den var, ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering og rekrystallisert fra metanol 3 ganger til å gi 2,07 g av den i overskriften angitte forbindelse. "'"H-NMR (DMSO-dg) 6 ppm=l. 45-1. 54 (1H, m) , 1. 68-1. 78 (1H, m) , 1.83-2.03(3H, m), 2.83-3.01(5H, m), 3.21(1H, dd, J=2,14Hz), 3.50 (1H, s), 4.05(2H, s)
b) ( 3R)- 3- etynyl- 3- kinuklidinol
15,6 g (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol-L-(+)-tartrat ble oppløst
i 150 ml vann og 20 g vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt litt etter litt under omrøring. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket, til å gi 6,88 g av den i overskriften angitte forbindelse.
XH-NMR (DMSO-dg) 8 ppm=1.20-1.30 (1H, m) , 1. 47-1. 55 (1H, m) , 1.70-1.90(3.H, m), 2.54-2.70(4H, m), 2.72(1H, dd, J=2,14Hz), 2.93(1H, d, J=14HZ), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)
[a] 24589=+58 . 3 (c=1.02, MeOH)
(litteratur); [a]<20>589=+54.5 (c=0.99, MeOH); Tetrahedron : Asymmetry, £ (6), 1393, 1995)
Fremstillingseksempel 30 ( 3S)- 3- etynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert fra 3-etynyl-3-kinuklidinol på samme måte som i fremstillingseksempel 29 ved anvendelse av D-(-)-vinsyre som et optiske oppløsningsmiddel.
"""H-NMR (DMSO-dg) 6=1. 20-1. 30 (1H, m) , 1. 47-1. 55 (1H, m) , 1.70-1.90 (3.H, m), 2.54-2.70 (4H, m), 2.72 (1H, dd, J=2, 14Hz), 2.93 (1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)
[ a] <22-5>58g = -56.9 (c= 1.00, MeOH )
(litteratur; [a]<20>589=-56.1 (c=1.02, MeOH) ; Tetrahedron : Asymmetry, 6 (6), 1393, 1995)
EKSEMPLER
Eksempel 1 3- f4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol a) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl) pyridin En blanding av 400 mg 4-benzyl-5-brom-2-pyridyltrifluor-metansulf onat , 410 mg (3,4-metylendioksyfenyl)tributyltinn,
300 mg tetrabutylammoniumklorid, 20 mg tetrakis-(trifenyl-fosfin)palladium(0) og 2 ml xylen ble omrørt under oppvarming i 3 timer i et oljebad holdt ved 140°C i en nitrogenatmosfaere. Reaksjonsoppløsningen ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 5-10% etylacetat/- heksan, til å gi 140 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 8 ppm=4.12(2H, s), 6.00(2H,s), 6.85(1H, d, J=8HZ), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.32-7.41 (5H, m) , 8 . 68 (1H, S)
b) 3- f4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 140 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3,4-metylendioksyfenyl)pyridin, 70 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 1 mg kuprojodid, 0,5 ml trietylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt under oppvarming i 2 timer i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble vandig fortynnet ammoniakk tilsatt dertil etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vandig magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekroma-tograf i ved anvendelse av 50% etylacetat/heksan og deretter etylacetat, til å gi 40 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm=1.30-l.95 (3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95 (4H, m) , 3.03 (1H, d, J=14Hz) , 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, s) , 6.01(2H, s) , 6.87(1H, d, J=8Hz) , 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-7.46(2H, m), 8.65(1H, s)
Eksempel 2 3- f4- benzyl- 2-( 2- pyridyl)- 5- pyridyl 1 etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm=1.35-1.90(3H,m), 2.00-2.15(2H, m), 2.70-2.95(4H,m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2,
14Hz), 4.21 (2H, s), 7.20-7.32(6H,m), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.29(1H, S), 8.38(1H, d, J=8Hz) , 8.64-8.67(1H,ra) , 8.68(1H, s)
Eksempel 3 3- T4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
^-NMR (CDC13) 8 ppm=1.38-l. 92 (3H, m) , 2 . 00-2 .11 (2H, m) , 2.70-3.00(4H, m) , 3.06(1H, d, J=14Hz) , 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz) , 4.18(2H, S) , 7.20(2H, d, J=7Hz) , 7 . 22 - 7 . 2 9 (1H, m) , 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.39(1H, dd, J=5,7Hz), 7.49(1H, s), 8.22-8.27(1H, m) , 8.63 (1H, dd, J=2, 5Hz) , 8.74 (1H, s) , 9.13 (1H, dd, J=l, 2Hz)
Eksempel 4 3-( 4- benzyl- 2- pyrazyl- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
""■H-NMR (CDCI3) 6 ppm=1.37-1.90 (3H, m) , 2 . 00-2 .11 (2H, m) , 2.70-2.96(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.18-7.33(5H, m), 8.20(1H, s), 8.56-8.60(2H, m), 8.73 (1H, s) , 9.6K1H, d, J=2Hz)
Eksempel 5 3- T4- benzyl- 2-( 4- pyridyl)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.41-1.43(1H, m), 1.61-1.67(1H, m), 1.84-1.87(1H, m) , 2.04-2 . 06 (2H, m), 2.77-2.85(4H, m) , 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.55(1H, s), 7.80-7.82(2H, m), 8.69-8.70(2H, m), 8.74(1H, S)
Eksempel 6 3- T4- benzyl- 2-( 2- metoksyetoksy)- 5- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
a) 4-( a- hydroksybenzyl)- 2-( 2- metoksyetoksy) pyridin 3 g natrium ble tilsatt til 50 ml metoksymetanol og
blandingen ble omrørt under oppvarming i et oljebad holdt ved
100°C i en nitrogenatmosfære i 1 time. Etter at natrium var oppløst ble en blanding av 5,6 g 4-benzoyl-2-klorpyridin (fremstillingseksempel l-a) og 10 ml metoksyetanol tilsatt dråpevis dertil, etterfulgt av omrøring under oppvarming i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltoppløsning og underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-50% etylacetat/heksan, til å gi 5,9 g av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR (CDC13) 6 ppm=2.55(1H, brs), 3.42(3H, s), 3.70-3.75 (2H, m), 4.40-4.45(2H, m), 5.96(1H, brs), 7.18(1H, s), 7.24-7.40(6H, m), 8.12(1H, s)
b) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 2- metoksyetoksy) pyridin
7,32 g av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd
fra 11,8 g 4-(a-hydroksybenzyl)-2-(2-metoksyetoksy)pyridin på samme måte som i fremstillingseksempler 1-d, e og f.
<X>H-NMR (CDCI3) 5 ppm=3.40(3H, s), 3.66-3.70 (2H, m) , 3.98(2H, S), 4.37-4.42(2H, m), 6.50(1H, s), 7.15-7.35(5H, m), 8.18(1H,
S)
c) 3- T4- benzyl- 2-( 2- metoksyetoksy)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
310 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 1,38 g 4-benzyl-5-brom-2-(2-metoksyetoksy)pyridin på samme måte som i eksempel 12.
1H-NMR (CDCI3) 6 ppm=1.35-l.90(3H, m) , 1.98-2.08(2H, m) , 2 . 70-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.42(3H, s) , 3 . 69-3 . 73 (2H, m) , 4.04(2H, s) , 4.42-4.46 (2H, m), 6.55(1H, s), 7.16(2H, d, J=7Hz), 7.23(1H, t, J=7Hz), 7.30(2H, t, J=7Hz), 8.18(lH,s)
Eksempel 7 3- T2- benzyl- 6-( 4- etoksykarbonylpiperidino)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( 4- etoksykarbonylpiperidino) pyridin
En blanding av 5 g 2-benzyl-6-pyridyltrifluormetansulfonat, 3,6 ml etylisonipekotinat, 3,3 g kaliumkarbonat og 15 ml N-metylpyrrolidon ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat/vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 1-5% etylacetat/heksan, til å gi 4,7 g av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (CDC13) 6 ppm=1.2 6 (3H, t, J=7Hz) , 1. 70-1. 82 (2H, m) , 1.94-2.01(2H, m) , 2.5K1H, tt, J=4, HHz) , 2 . 88-2 . 97 (2H, m) , 3.97(2H, S) , 4.15(2H, q, J=7Hz) , 4 .22-4 .29 (2H, m) , 6.38(1H, d, J=7Hz), 6.46(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.22(1H, m), 7.26-7.3K4H, m) , 7.34(1H, dd, J=7, 9Hz)
b) 2- benzyl- 3- jod- 6-( 4- etoksykarbonylpiperidino) pyridin Under omrøring i et isbad, ble 1,25 g N-jodsuccinimid tilsatt
litt etter litt til en blanding av 1,2 g 2-benzyl-6-(4-etoksykarbonylpiperidino)pyridin og 10 ml N,N-dimetyl-formamid, etterfulgt av omrøring som den var over natten. Natriumsulfid ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 1-5% etylacetat/- heksan, til å gi 1,42 g av den tilsiktede forbindelse. <X>H-NMR (CDCI3) 8 ppm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.64-1.76(2H, m), 1.90-1.98(2H, m) , 2.50(1H, tt, J=llHz, 4Hz) , 2.87-2.96(2H, m), 4.10-4.20(6H, m), 6.27 (1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d, J=9Hz)
c) 3- r2- benzyl- 6-( 4- etoksykarbonylpiperidino)- 3- pyridyll - etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 1,42 g 2-benzyl-3-jod-6-(4-etoksykarbonylpiperidino)pyridin, 520 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 110 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 3 mg kuprojodid, 1,3 ml trietylamin og 6 ml N,N-dimetylfor-mamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 8 0°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-fortynnet vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 700 mg av den tilsiktede forbindelse.
•""H-NMR (CDC13) 6 ppm=1.26 (3H, t, J=7Hz) , 1.34-1.45 (1H, m) , 1.53-1.78 (3H, m) , 1.83-2.08 (5H, m) , 2.53(1H, tt, J=4, HHz) , 2.69-3.04(7H, m), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.10-4.18(4H, m), 4.22-4.30(2H, m), 6.43(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25 (2H, t, J=7Hz) , 7.30(2H, d, J=7Hz) , 7.43(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 8 3-( 2- benzyl- 6- morfolino- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.68-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3,24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52(4H, t, J=5Hz), 3.79 (4H, t, J=5Hz), 4.16(2H, s), 6.40(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.31 (5H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 9 3- \ 2 - benzyl- 6-( 4- metoksypiperidino)- 3- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelsen ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.35-1.45(1H, m) , 1.52-1.65 (3H, m) , 1.83-1.96 (3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.19-3.27(3H, m), 3.38(3H, s), 3.39-3.46(1H, m), 3.96-4.04(2H, m), 4.15(2H, s), 6.44(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 10 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yll - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- dihydroksypyrrolidin- l- yll pyridin 11 ml 1,8-diazabicyklo [5.4.0]-7-undeken ble tilsatt dråpevis
til en blanding av 11,3 g 2-benzyl-6-pyridyltrifluor-metansulf onat, 11,3 g (3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidinacetat (syntetisert fra D-vinsyre som utgangsmateriale, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23 (6), 435, 1984) og 10 ml N-metylpyrrolidon i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av omrøring i 6 timer. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med etylacetat, til å gi 5,35 g av den tilsiktede forbindelse. ^-NMR (CDC13) 8 ppm=3.47(2H, dd, J=2, 11Hz) , 3.79 (2H, dd, J=4,llHz), 3.97(2H, s), 4.26-4.30(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.36(5H, m)
b) 2- benzyl- 6- T( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- l-yll pyridin
800 mg oljeaktig (60%) natriumhydrid ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 5,35 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin og 40 ml tetrahydrofuran under omrøring, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var i 1 time. Deretter ble 1,24 ml metyljodid tilsatt
dertil, etterfulgt av omrøring av blandingen som den var over natten. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat-vann og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble
underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 3 0% etylacetat/heksan, til å gi 2,18 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 8 ppm=3.42 (3H, s) , 3 .47-3 .55 (2H, m) , 3.69-3.78(2H, m), 3.85-3.89(1H, m), 3.97(2H, s), 4.38-4.42(1H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.35(1H, d, J=7Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.35(5H, m)
c) 2- benzyl- 3- jod- 6- \ ( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin-l- yllpyridin
Under omrøring i et isbad, ble 2,5 g N-jodsuccinimid tilsatt litt etter litt til en blanding av 3,11 g 2-benzyl-6-[(3R,4R) -3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl] pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring som den var over natten. Natriumsulfid ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 30% etylacetat/heksan, til å gi 4,19 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 8 ppm=3 .41 (3H, s) , 3 . 42-3 . 51 (2H, m) , 3.64-3.71(2H, m) , 3.84-3.87 (1H, m), 4.19(2H, s), 4.38-4.42(1H, m), 5.98(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37 (2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz)
d) ( 3R)- 3 - T2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- l- yll - 3- pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 4,19 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin, 1,7 g (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 500 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 10 mg kuprojodid, 4,2 ml trietylamin og 13 ml N,N-dimetyl-formamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 70°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-fortynnet vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 5% metanol/etylacetat, til å gi 1,54 g av den tilsiktede forbindelse.
^•H-NMR (CDCI3) 6 ppm=1.34-1.44 (1H, m) , 1. 50-1. 60 (1H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 1.97-2.08(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.97 (1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 3.41-3.54 (2H, m) , 3 . 62-3 . 73 (2H, m) , 3 . 82-3 . 85 (1H, m) , 4.13(2H, S), 4.34-4.37(1H, m), 6.09(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, t, J=7Hz), 7.23(2H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 11 3- r2- benzyl- 6-( 3- metoksypropylamino)- 3- pyridyl)-etynyl-3 -kinuklidinol
Den i overskriften angitt forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.34-1.44(1H, m) , 1.52-1.66(1H, m) , 1.81-1.91 (3H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.67-2.93(4H, m), 3.01(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.36 (2H, q, J=6Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 4.93(1H, t, J=6Hz), 6.20 (1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.31(4H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 12 3- f2- benzyl- 6-( 2- metoksyetyloksy)- 3- pyridyl)-etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 2- metoksyetyloksy) pyridin En blanding av 5 g 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin, 3,9
kaliumkarbonatanhydrid, 2,7 ml 2-brometylmetyleter og 20 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 80°C i 1 time. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 1-3% etylacetat/heksan, til å gi 4,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm=3.41(3H, s), 3.68(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, S), 4.41(2H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz)
b) 3- T2- benzyl- 6-( 2- metoksyetyloksy)- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 720 mg 2-benzyl-3-brom-6-(2-metoksyetyloksy)-pyridin, 340 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 130 mg tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium (0), 42 mg kuprojodid, 0,93 ml trietylamin og 3 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 8 0°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-fortynnet vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 500 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.35-1.45 (1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.7-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.45(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.3(5H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 13 3- T2- benzyl- 6-( 3- metoksypropyloksy)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR(CDC13) 5 ppm=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.69(1H, m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00(2H, kvint, J=6.4Hz), 2.72-2.94(6H, m), 3.03(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34 (3H, s) , 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s) , 4.37(2H, t, J=6.4HZ), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)
Eksempel 14 3- f2- benzyl- 6-( 4- pyridyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 4- pyridyl) pyridin
En blanding av 2 98 mg 2-benzyl-3-brom-6-pyridyltrifluor-metansulf onat , 277 mg (4-pyridyl)tributyltinn, 87 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 209 mg tetrabutylammoniumklorid og 5,0 ml xylen ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 14 0°C i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsnings-middelet fjernet og resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (3:1), til å gi 196 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6 ppm=4.42(2H, s), 7.23-7.39(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.88-7.90(2H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.71-8.72(2H, m) b) 3- r2- benzyl- 6-( 4- pyridyl)- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 196 mg 2-benzyl-3-brom-6-(4-pyridyl)pyridin,
100 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 70 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0), 11 mg kuprojodid, 0,25 ml trietylamin og 3,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad og holdt ved 85°C i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen ekstrahert med etylacetat-fortynnet vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med metanol/etylacetat (20:1). Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten rekrystallisert fra heksan/- etylacetat, til å gi 178 mg av den tilsiktede forbindelse. ^■H-NMR (CDC13) 6 ppm=1.39-1.45 (1H, m) , 1. 62-1. 67 (1H, m) , 1.83-1.88 (1H, m), 2.02-2.75 (2H, m), 2.78-2.89(4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.41(2H, s), 7.19-7.33(5H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.90-7.92(2H, m), 8.70-8.72(2H, m)
Eksempel 15 3- T2- benzyl- 6-( 3- pyridyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på en lignende måte som i eksempel 14.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.43-1.47(lH, m), 1.57-1.62(1H, m), 1.80-1.94(1H, m), 2.05-2.07(2H, m), 2.77-2.90(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.40(2H, s), 7.18-7.34(5H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.34-8.37(1H, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 9.21(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 16 3-( 2- benzyl- 6- pyrazyl- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14.
"""H-NMR (DMSO-dg) 6 ppm=l. 27-1. 36 (1H, m) , 1. 52-1. 60 (1H, m) , 1.72-1.82(1H, m), 1.87-1.96(1H, m), 1.99-2.03(1H, m), 2.56-2.72 (4H, m), 2.87(1H, d, J=14Hz), 3.07(1H, d, J=14Hz), 4.39 (2H, s) , 5.80(1H, s) , 7.18-7.4K5H, m) , 7.99(1H, d, J=8Hz) ,
8.20 (1H, d, J=8Hz), 8.72(1H, d, J=3Hz), 8.75(1H, m), 9.51(1H, s)
Eksempel 17 3- T2- benzyl- 6-( 2- pyridyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.40-l.93(3H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.42(2H, s), 7.18-7.34(6H, m), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.46(1H, d, J=8Hz), 8.65-8.68(1H, m)
Eksempel 18 3- T4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- pyrimidyll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 3- pyridyl) pyrimidin
En blanding av 440 mg 4-benzyl-5-brom-2-jodpyrimidin, 430 mg
(3-pyridyl)tributyltinn, 68 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) og 5 ml xylen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble silikagel tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 3 0% etylacetat/heksan, til å gi 110 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=4.33(2H, s), 7.21-7.42(6H, m), 8.66(1H, td, J=2, 8HZ) , 8.7K1H, dd, J=2, 5Hz) , 8.80(1H, s) , 9.62(1H, d, J=2Hz)
b) 3- f4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- pyrimidylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 110 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3-pyridyl)pyrimidin, 59 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 19 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0), 10 mg kuprojodid, 0,14 ml trietylamin og 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 10 0°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble NH-silikagel tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 62 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.42-1.92 (3H, m) , 2.05-2.12(2H, m) , 2.76-2.99(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.32(2H, s) , 7.21-7.35(5H, m) , 7.40-7.43 (1H, m) , 8.68-8.70 (2H, m) , 8.74(1H, s) , 9 . 65-9 . 66 (1H, m)
Eksempel 19 3- T4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5-pyrimidyl) etynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.40-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.04-2.12(2H, m) , 2.74-2.9K4H, m) , 3.05(1H, d, J=14Hz) , 3.25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.29(2H, s), 6.04 (2H, s), 6.91(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.34(5H, m) , 7.94(1H, d, J=2Hz), 8.08(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.66(1H, s)
Eksempel 20 3-( 4- benzyl- 2- fenyl- 5- pyrimidyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte'som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.43-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.02-2.11(2H, m), 2.75-2.92 (4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz) , 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.33(2H, s), 7.21-7.36(5H, m), 7.48-7.50(3H, m) , 8 .45-8 .48 (2H, m) , 8.73(1H, s)
Eksempel 21 3- T4- benzyl- 2-( 2- pyridyl)- 5- pyrimidyl 1 etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.88(2H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.76-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.40(2H, s), 7.21-7.33(5H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.86(1H, td, J=2, 8Hz), 8.54(1H, d, J=8Hz), 8.85-8.87(2H, m)
Eksempel 22 3- r3- benzyl- 5-( 2- pyridyl)- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol a) 3-( 3- benzyl- 5- brom- 2- pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 2,2 g 3-benzyl-5-brom-2-pyridyltrifluormetansulfonat, 840 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 920 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 170 mg kuprojodid, 2,3 ml trietylamin og 25 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 1 time i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3,5% metanol/etylacetat, til å gi 940 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) ppm=1.35-1.44 (1H, m) , 1.56-1.65(1H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.14-7.17(2H, m), 7.23-7.34(3H, m), 7.57(1H, d, J=2Hz), 8.50(1H, d, J=2Hz) b) 3- r3- benzyl- 5-( 2- pyridyl)- 2- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 150 mg 3-(3-benzyl-5-brom-2-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 150 mg (2-pyridyl)tributyltinn, 86 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 3,5 ml toluen ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 110°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble NH-silikagel tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 100 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) ppm=1.35-1.43 (1H, m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m) , 1.99-2.10 (2H, m) , 2.71-2.94(4H, m), 3.07 (1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.30 (6H, m), 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, td, J=2, 8Hz), 8.16(1H, d, J=2Hz), 8.68-8.70 (1H, m), 9.02(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 23 3-( 3- benzyl- 5- fenyl- 2- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 22.
<1>H-NMR(CDC13) 8 ppm=1.36-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95 (1H, m) , 1.98-2.1K2H, m) , 2 . 71-2 .95 (4H, m) , 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.53 (10H, m), 7.64(1H, d, J=2Hz), 8.69(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 24 3- T3- benzyl- 5-( 3- pyridyl)- 2- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 22.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=l.37-1.45 (1H, m) , 1.56-1.64 (1H, m) , 1.84-1.92(1H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.18-7.31(5H, m), 7.38(1H, ddd, J=l, 5, 8Hz), 7.61(1H, d, J=2Hz), 7.82(1H, td, J=2, 8Hz), 8.62(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.64(1H, d, J=2Hz), 8.87(1H, dd, J=l, 2Hz)
Eksempel 25 3- T3- benzyl- 5-( 4- pyridyl)- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 22.
<1>H-NMR(CDC13) 8 ppm=1.37-1.45(lH, m), 1.57-1.65(1H, m), 1.85-1.92(1H, m) , 2.00-2.11 (2H, m) , 2.73-2.93(4H, m), 3.08 (1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.22(2H, s), 7.18-7.34 (5H, m), 7.42-7.44(2H, m), 7.67(1H, d, J=2Hz), 8.67-8.69(2H, m), 8.70(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 26 3-( 3- benzyl- 5- pyrazyl- 2- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 22.
<1>H-NMR(CDC13) 8 ppm=1.36-1.44(lH, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.85-1.93 (1H, m) , 2.01-2.1K2H, m) , 2 . 73-2 . 95 (4H, m) , 3.08 (1H, d, J=14Hz) , 3.27 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 4.23(2H, s) , 7.19-7.32 (5H, m), 8.13(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, d, J=2Hz), 8.64 (1H, dd, J=-l, 2Hz) , 9.04(1H, d, J=lHz) , 9.08(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 27 3- r3- benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletyl)- 2-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 3- benzyl- 5- formyl- 2- metoksypyridin
4,6 ml av en heksanoppløsning av 1,6 M normal-butyllitium ble
tilsatt dråpevis til en blanding av 1,0 g 3-benzyl-5-brom-2-metoksypyridin (fremstillingseksempel 5-b) og 10 ml dietyleter ved -78°C. Etter omrøring ved den samme temperatur i l time ble 0,56 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dertil, etterfulgt av gradvis oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt ved tilsetning av vann og etylacetat dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket opp med vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=3.94(2H, s) , 4.03(3H, s) , 4.00(3H, s) , 7.19-7.33(5H, m), 7.77-7.78(1H, m), 8.49(1H, d, J=4Hz), 9.90
(1H, s)
b) 3- benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletenyl)- 2- metoksypyridin Til 3-benzyl-5-formyl-2-metoksypyridin ble det tilsatt
0,92 ml trietylfosfonoacetat, 11 ml metanol og 2,9 ml av en 21% natriumetoksydetanoloppløsning, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble delt ved tilsetting av vann og etylacetat dertil, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 5% etylacetat/heksan, til å gi 950 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.32(3H, t, J=7Hz), 3.92(2H, s), 4.00(3H, s) , 4.23(2H, q, J=7Hz) , 6.23(1H, d, J=16Hz) , 7.19-7.34 (5H, m), 7.45(1H, d, J=2HZ), 7.57(1H, d, J=16Hz), 8.14(1H, d, J=2Hz)
c) 3- benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletyl)- 2- metoksypyridin En blanding av 950 mg 3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletenyl)-2-metoksypyridin, 90 mg 10% palladium-karbon og 10 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 time i en hydrogenatmosfære. Etter at atmosfæren i systemet var erstattet med nitrogen, ble blandingen filtrert gjennom Celite. Løsningsmiddelet ble fjernet til å gi 950 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 8 ppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.52 (2H, t, J=7Hz), 2.80(2H, t, J=7Hz) , 3.88(2H, s) , 3.93(3H, s) , 4.09(2H, q, J=7HZ), 7.12(1H, s), 7.18-7.30(5H, m), 7.86(1H, s) d) 3- benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletyl)- 2- hydroksypyridin En blanding av 240 mg 3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-metoksypyridin, 2,5 ml 1,2-dikloretan og en oppløsning av 1,0 M bortribromid i 0,39 ml diklormetan ble omrørt ved 50°C i 8 timer. Vann og silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 75% etylacetat/heksan, til å gi 86 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 ppm=1.21(3H, t, J=7Hz) , 2.45 (2H, t, J=7Hz) , 2.66(2H, br s), 3.89(2H, br s), 4.08(2H, q, J=7Hz), 6.99-7.34(7H, m)
e) 3- benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletyl)- 2- pyridyltrifluormetansulfonat
En blanding av 86 mg 3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-hydroksypyridin, 130 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 0,13 ml trietylamin, 3,7 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,5 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 15% etylacetat/heksan, til å gi 13 0 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) ppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.58 (2H, t, J=7Hz) , 2.92(2H, t, J=7Hz), 4.00(2H, s), 4.09(2H, q, J=7Hz), 7.15-7.19(2H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=2HZ )
f) 3- 13 - benzyl- 5-( 2- etoksykarbonyletyl)- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 180 mg 3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-pyridyltrifluormetansulfonat, 66 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 17 mg kuprojodid, 0,18 ml trietylamin og 2 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 70°C i et oljebad i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble NH-silikagel tilsatt dertil og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 120 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.20(3H, t, J=7Hz), 1.33-1.42(1H, m), 1.53-1.61 (1H, m) , 1.82-1.91 (1H, m) , 1.98-2.08(2H, m) , 2.57 (2H, t, J=7HZ), 2.68-2.92(6H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.08(2H, q, J=7Hz), 7.12-7.16(2H, m), 7.19-7.3K4H, m) , 8.31(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 28 3- T3- benzyl- 5-( 3- oksobutyl)- 2- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 27.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.36-1.47(lH, m), 1.55-1.63(1H, m), 1.80-1.92(1H, m) , 2.00-2.10(2H, m) , 2.12(3H, s) , 2 . 68-3 . 05 (8H, m) , 3.08(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.12-7.16(2H, m), 4.20-7.32(4H, m), 8.30(1H, d, J=2.2Hz)
Eksempel 29 3- T3- benzyl- 5-( 3- hydroksybutyl)- 2- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
En blanding av 314 mg 3-[3-benzyl-5-(3-oksobutyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol-hydroklorid, 129 mg kaliumkarbonat, 35 mg natriumborhydrid og 10 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En liten mengde vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform og deretter kloroform/metanol/vandig konsentrert ammoniakk (46:1:0,1), til å gi 340 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.21(3H, d, J=6.0Hz), 1.33-1.41(1H, m), 1.52-1.61(1H, m), 1.65-1.80(2H, m), 1.80-1.91(1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.58-2.94(6H, m) , 3.06(1H, dd, J=1.2, 14Hz) ,
3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.81(1H, m), 4.11(2H, s), 7.13-7.30(6H, m), 8.30(1H, d, J=2.2Hz)
Eksempel 30 3- T3-( 2- tienylmetyl)- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- klor- 3-( 2 - tienylkarbonyl) pyridin
10 g 2-klornikotinsyreklorid ble tilsatt til en blanding av
7,2 g aluminiumklorid og 10 0 ml karbondisulfid under isavkjøling, etterfulgt av tilsetting av 8,8 ml tiofen ble sakte tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 netter ble reaksjonsoppløsningen sakte helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble i rekkefølge vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (3:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 1,64 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=7.15-7.17(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.78-7.83(2H, m), 8.54-8.57(1H, m)
b) 2- metoksy- 3-( 2- tienylkarbonyl) pyridin
En blanding av 1,64 g 2-klor-3-(2-tienylkarbonyl)pyridin,
4,5 ml av en metanoloppløsning av 28% natriummetoksyd og 2,0 ml metanol ble oppvarmet under omrøring i 30 minutter. Etter avkjøling som den var, ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 1,46 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.96(3H, s), 6.90-7.05(1H, m), 7.11-7.14(1H, m) , 7.48-7.50(1H, m), 7.72-7.76(2H, m) , 8.30-8.33 (1H, m)
c) 2- metoksy- 3- r2- tienyl( hydroksy) metyll pyridin 3 03 mg natriumborhydrid ble tilsatt litt etter litt til en
oppløsning inneholdende 1,46 g 2-metoksy-3-(2-tienylkarbonyl) pyridin og 10 ml etanol under is-avkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann sakte tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den
organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsnings-middelet ble fjernet, til å gi 1,47 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.99(3H, s), 6.26 (1H, d), 6.88-6.96(3H, m), 7.25(1H, m), 7.64 (1H, dd), 8.12 (1H, dd)
d) 2- metoksy- 3-\ 2 - tienylmetyllpyridin
En blanding av 1,47 g 2-metoksy-3-[2-tienyl(hydroksy)metyl]-pyridin, 3,2 g sinkjodid, 3,4 g natriumcyanoborhydrid og 30 ml 1,2-dikloretan ble omrørt ved romtemperatur i 2 netter. Uoppløselig stoff ble frafiltrert, og til filtratet ble det tilsatt en vandig natriumhydroksyloppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble inndampet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (40:1), til å gi 734 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 3.99(3H, s) , 4.10(2H, s) , 6 . 79-6 . 84 (2H, m) , 6.92-6.95 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 8.04
(1H, dd)
e) 3-( 2- tienylmetyl)- 2- pyridyltrifluormetansulfonat
10 ml 47% hydrobromsyre ble tilsatt til 216 mg 2-metoksy-3-(2-tienylmetyl)pyridin, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 4 timer i et oljebad holdt ved 80°C. Etter av-kjøling som den var, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med forsiktig tilsetning av kaliumkarbonat dertil. Vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat/- tetrahydrofuran. Den organiske fasen ble vasket med salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 14 0 mg av et råprodukt. En blanding av 140 mg av råproduktet, 314 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 153 /il trietylamin, 27 mg 4-dimetylaminopyridin og 5,0 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (40:1), til å gi 89 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.23 (2H, s), 6.86-6.89 (1H, m), 6:96-6.99 (1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.66-7.69(1H, m), 8.25(1H, dd) f) 3 - f3-( 2- tienylmetyl)- 2- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 89 mg 3-(2-tienylmetyl)-2-pyridyltrifluor-metansulf onat , 50 mg 3-etynyl-3-kinuklidinyl, 64 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 11 mg kuprojodid, 105 fil trietylamin og 3,0 ml N, N-dimetylf ormamid ble oppvarmet under omrøring ved 70°C i 1,5 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1), til å gi 88 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.35-1.45(1H, m), 1.56-1.68(1H, m), 1.86-1.99(1H, m), 2.02-2.13(2H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05-3.10(1H, m) , 3.29-3.33 (1H, m), 4.32(2H, s) , 6.76-6.79 (1H, m) , 6.92-6.95(1H, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.55(1H, d), 8.46 (1H, d)
Eksempel 31 3- T6- pyrazyl- 3- benzyl- 2- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 6- klor- 3-( a- hydroksybenzyl)- 2- metoksypyridin 100 ml av en pentanoppløsning inneholdende 1,56 mol tert-butyllitium ble sakte tilsatt dråpevis til en oppløsning av 200 ml tetrahydrofuran inneholdende 11,9 ml 2-brommesitylen ved -78°C under avkjøling. Etter omrøring ved den samme temperaturen i time ble 7,2 ml 2-klor-6-metoksypyridin sakte tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring under is-avkjøling i en time og deretter ved romtemperatur i en time, ble 8,5 ml benzaldehyd tilsatt dertil under is-avkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere en time. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (7:1), til å gi 15,0 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.95 (3H, s) , 5.96 (1H, d, J=4Hz) , 6.90-6.92 (1H, m), 7.25-7.37(5H, m), 7.54-7.57(1H, m)
b) 6- klor- 3- benzoyl- 2- metoksypyridin
36,0 g mangan(IV)oksyd ble tilsatt til en oppløsning av 3,7 g
6-klor-3-(a-hydroksybenzyl)-2-metoksypyridin i 80 ml
tetrahydrofuran, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløselig stoff ble frafiltrert og løsningsmiddelet ble deretter inndampet, til å gi 3,6 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.90(3H, s), 7.04 (1H, dd, J=0.4Hz, 8Hz), 7.44-7.48 (2H, m) , 7.56-7.62 (1H, m) , 7.70 (1H, dd, J=0.4Hz, 8HZ-), 7.76-7.81(2H, m)
c) ( 3- benzoyl- 2- metoksy- 6- pyridyl) tributyltinn En blanding av 3,6 g 6-klor-3-benzoyl-2-metoksypyridin, 42,1
g bis(tributyltinn), 1,7 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) og 20 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 5,1 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.85-1.65 (27H, m), 3.90 (3H, s), 7.12-7.14 (1H, m), 7.28-7.59(4H, m), 7.79-7.82(2H, m)
d) 6- pyrazyl- 3- benzoyl- 2- metoksypyridin
En blanding av 5,1 g (3-benzoyl-2-metoksy-6-pyridyl)-tributyltinn, 5,4 ml klorpyrazin, 1,8 g tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) og 3 0 ml xylen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 1,3 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=4.02 (3H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.83-7.91(3H, m), 8.10-8.13(1H, m), 8 . 63-8.66 (2H, m), 9.66 (1H, d, J=1.4Hz)
e) 6- pyrazyl- 3- benzyl- 2- metoksypyridin
En blanding av 806 mg 6-pyrazyl-3-benzoyl-2-metoksypyridin,
177 /il hydrazin, 421 mg kaliumkarbonat og 35 ml dietylen-glykol ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i en time og deretter ved 170°C i 3 timer. Etter avkjøling som den var, ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (4:1), til å gi 234 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=3.98(2H, s), 4.08(3H, s), 7.21-7.33 (5H, m) , 7.44(1H, d, J=8Hz) , 7.89(1H, d, J=8Hz), 8.53-8.57(2H, m) , 9.60(1H, d, J=1.5Hz)
f) 6- pyrazyl- 3- benzyl- 2- hydroksypyridin
5,0 ml 47% hydrobromsyre ble tilsatt til 234 mg 6-pyrazyl-3-benzyl-2-metoksypyridin, etterfulgt av oppvarming under omrøring i en time i et oljebad holdt ved 80°C. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen sakte tilsatt til en vandig kaliumkarbonatoppløsning. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og tørket, til å gi 222 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.95 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=7Hz), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21-7.36(5H, m), 8.59-8.61(2H, m), 9.07(1H, d, J=1.3Hz) g) 6- pyrazyl- 3- benzyl- 2- pyridyltrifluormetansulfonat 222 mg 6-pyrazyl-3-benzyl-2-hydroksypyridin, 365 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 178 /il trietylamin, 31 mg 4-dimetylaminopyridin, 10 ml diklormetan og 3,0 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (4:1), til å gi 336 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NNR(CDC13) 6=4.11(2H, s), 7.22-7.42(5H, m), 7.75(1H, d, J=8HZ), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.59-8.63(2H, m), 9.50(1H, d, J=1.3Hz)
h) 3- f6- pyrazyl- 3- benzyl- 2- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 336 mg 6-pyrazyl-3-benzyl-2-pyridyl trifluor-metansulfonat, 161 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 205 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 34 mg kuprojodid, 370 iil trietylamin og 5,0 ml N, N-dimetylf ormamid ble oppvarmet under omrøring ved 8 0°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsnings-middelet fjernet og resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med etylacetat/metanol (20:1), til å gi 204 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=1.39-1.79(2H, m), 1.89-1.96(1H, m), 2.06-2.14(2H, m) , 2.75-2.94(4H, m) , 3.07(1H, d, J=14Hz) , 3.29(1H, d, J=14HZ), 4.23 (2H, s), 7.18-7.34 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8HZ) , 8.25 (1H, d, J=8Hz) , 8.59(2H, s) , 9.64 (1H, s)
Eksempel 32 3- T3- benzyl- 5-( 3- tienyl)- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 127 mg 3-(3-benzyl-5-brom-2-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol (eksempel 22-a), 61,4 mg 3-tiofenborsyre, 55,4 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2 ml toluen, 0,5 ml metanol og 1 ml vandig 2 mol natriumkarbonatoppløsning ble omrørt ved 80°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 83,9 mg av den tilsiktede forbindelse.
■^H-NMR (CDC13) 6 = 1.35-1.42 (1H, m) , 1. 54-1. 62 (1H, m) , 1.84-1.92(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.68-2.83(3H, m), 2.87-2.94(1H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.17-7.33(6H, m), 7 . 39-7.42(1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.61(1H, S), 8.70(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 33 3- T6-( metylamino)- 3- benzyl- 5- pyrazyl- 2-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 6-( acetoksymetyl)- 3- benzoyl- 2- metoksypyridin En blanding av 5 g 6-metyl-3-benzoyl-2-metoksypyridin
syntetisert på samme måte som i fremstillingseksempel lb, 4,3 g N-bromsuccinimid og 100 ml benzen ble bestrålt med lys fra en 200W wolfram-lampe i 30 minutter og kokt under tilbakeløp. Etter avkjøling ble uoppløselig stoff frafiltrert, og
filtratet ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt 30 ml eddiksyre og 5 g natriumacetat, etterfulgt av oppvarming i et oljebad holdt ved 100°C over natten. Etter konsentrering av reaksjonsoppløsningen, ble den ekstrahert med etylacetat-vandig mettet natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 5-10% etylacetat/- heksan, til å gi 3,69 g av den tilsiktede forbindelse. ^-H-NMR (CDC13) 6=2.21(3H, s) , 3.87(3H, s) , 5.20 (2H, s) , 7.02(1H, d, J=8Hz), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz)
b) 6-( acetoksymetyl)- 3- benzyl- 2- metoksy- 5- pyrazylpyridin En blanding av 3,93 g 6-(acetoksymetyl)-3-benzoyl-2-metoksypyridin, 8,81 ml trietylsilan og 3 0 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved 60°C i en time. Etter avkjøling som den var, ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av vandig kaliumkarbonat dertil. Etylacetat ble tilsatt dertil, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble
fjernet. Etter tilsetning av 2 0 ml metanol og 3,48 g natriumbikarbonat til resten, ble 1,07 ml brom tilsatt dertil under is-avkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. En vandig natriumtiosulfatoppløsning og etylacetat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 3,10 g pyrazyltributyltinn, 1,46 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 40 ml xylen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2,5
timer. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3 0% etylacetat/heksan, til å gi 2,18 g av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=2.02(3H, s), 3.96(2H, s), 4.01(3H, s), 5.29(2H, S), 7.21-7.33(5H, m), 7.46(1H, s), 8.50(1H, d, J=2Hz), 8.59-8.60(1H, m), 8.66(1H, d, J=lHz)
c) 3- benzyl- 6-( tert- butoksykarbonylamino)- 2- metoksy- 5-pyrazylpyridin
6,24 ml av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til en blanding av 2,18 g 6-(acetoksymetyl)-3-benzyl-2-metoksy-5-pyrazylpyridin og 20 ml metanol ved omgivelses-temperatur, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen. Vann og etylacetat ble tilsatt til reaksjonsopp-løsningen, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. 14,1 ml av en Jone's reagens ble tilsatt til en oppløsning av resten i 20 ml aceton, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. 6 ml 2-propanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. En blanding av resten, 25 ml tert-butanol, 733 /xl trietylamin og 1,13 g difenylfosforylazid ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25% etylacetat/heksan, til å gi 212 mg av den tilsiktede forbindelse .
<X>H-NMR (CDCI3) 6 = 1.51(9H, s) , 3.93(2H, s) , 4.08(3H, s) , 7.19-7.3K5H, m) , 7.65(1H, s) , 8.42(1H, d, J=2Hz), 8 .52-8 .54 (1H, m) , 8.80(1H, d, J=lHz)
d) 3- T6-( metylamino)- 3- benzyl- 5- pyrazyl- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
11,8 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 77,2 mg 3-benzyl-6-(tert-butoksykarbonylamino)-2-
metoksy-5-pyrazylpyridin og 1 ml N,N-dimetylformamid under is-avkjøling. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 5 minutter ble 14,7 /xl metyljodid tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann og etylacetat tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. En blanding av resten og 2 ml 48% hydrobromsyre ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble blandingen nøytralisert ved anvendelse av en vandig kaliumkarbonatoppløsning. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vakuum-tørket. Deretter ble 3 ml N,N-dimetylformamid, 40,4 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 47,2 fil trietylamin og 1,4 mg 4-dimetylaminopyridin tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 13 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom silikagel, og løsningsmiddelet ble avdampet. En blanding av resten, 12,1 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 16,9 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2,8 mg kuprojodid, 30,5 /il trietylamin og 1 ml N, N-dimetylf ormamid ble omrørt ved 70°C i en time i en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt NH-silikagel, etterfulgt av fjerning av løsningsmiddelet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 15,9 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.34-1.42(1H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.83-1.92(1H, m) , 1. 98-2 . 07 (2H, m) , 2 . 70-2 . 82 (4H, m) , 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.11(3H, d, J=5HZ), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.09(2H, S), 7.18-7.22(3H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.68(1H, s), 8.44(1H, d, J=2Hz) , 8.50-8.5K1H, m) , 8 . 53-8 . 55 (1H, m) , 8.92 (1H, d, J=lHz)°
Eksempel 34 3- T3- benzyl- 5-( 1- hydroksycyklopentyl) etynyl- 2-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
100 mg 3-(3-benzyl-5-brom-2-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol (eksempel 22-a), 55 mg l-etynylcyklopentanol, 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 10 mg kuprojodid og 1 ml trietylamin ble blandet i 5 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring i et oljebad holdt ved 8 0°C i en time.
En vandig natriumkarbonatoppløsning ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% metanol/etylacetat, til å gi 93 mg av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDCI3) 6=1.33-1.43 (1H, m) , 1. 52-1. 62 (1H, m) , 1.70-I. 92(5(H, m) , 1.95-2.10 (6H, m) , 2 . 69-2 . 94 (4H, m) , 3.07(1(, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2,14Hz), 4.03(2H, s), 7.12(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.29(2H, t, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=2Hz) , 8.50 (1(, d, J=2Hz)
Eksempel 35 3- T3- benzyl- 5-( N- fenylkarbamoyl)- 2-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol a) 3- benzyl- 2- metoksypyridin- 5- karboksylsyre II, 1 g 3-benzyl-5-brom-2-metoksypyridin (fremstillingseksempel 5-b) ble oppløst i 70 ml dietyleter. 3 0 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,6 mol n-butyllitium ble tilsatt dråpevis dertil i et tørris-aceton-bad. Etter en time ble karbondioksyd blåst inn i reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av tilsetning av vann. Etter vasking av den vandige fasen med dietyleter ble 50 ml IN saltsyre tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfatanhydrid og inndampet. Resten ble krystallisert fra heksan-etylacetat, til å gi 7,76 g av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6=3.93 (2H, s) , 4.04 (3H, s) , 7 .18-7 . 33 (5H, m) , 7.92(1H, d, J=2Hz), 8.77(1H, d, J=2Hz)
b) 3- benzyl- 5-( N- fenylkarbamoyl)- 2- metoksypyridin 200 mg 3-benzyl-2-metoksypyridin-5-karboksylsyre og 0,25 ml
pyridin ble oppløst i 5 ml diklormetan. Under is-avkjøling ble 0,073 ml tionylklorid tilsatt dråpevis dertil. Etter omrøring i 3 0 minutter ble 0,1 ml anilin tilsatt dertil. Temperaturen ble hevet til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Etter tilsetning av vann ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med IN saltsyre og saltoppløsning, tørket over vannfritt
magnesiumsulfat og inndampet, til å gi 275 mg av den tilsiktede forbindelse.
"""H-NMR (CDCI3) 6=3.97(2H, s) , 4.04 (3H, s) , 7.15 (1H, t, J=7Hz), 7.20-7.40(7H, m), 7.58(2H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=2HZ), 8.55(1H, d, J=2Hz)
c) 3- benzyl- 5-( N- fenylkarbamoyl)- 2- pyridyltrifluor-metansulf onat
275 mg 3-benzyl-5-(N-fenylkarbamoyl)-2-metoksypyridin ble oppløst i 5 ml 1,2-dikloretan. 0,5 ml diklormetanoppløsning inneholdende 1 mol bortribromid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Vandig ammoniumklorid ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og deretter inndampet. Til resten ble det tilsatt 3S0 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 10 mg 4-dimetylaminopyridin, 0,4 ml trietylamin og 5 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 30% etylacetat/heksan, til å gi 150 mg av den tilsiktede forbindelse .
^-NMR (CDCI3) 8=4.09(2H, s) , 7.17-7.42 (8H, m) , 7.57(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, brs), 8.10(1H, d, J=2Hz), 8.65(1H, d, J=2Hz)
d) 3- T3- benzyl- 5-( N- fenylkarbamoyl)- 2- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
150 mg 3-benzyl-5-(N-fenylkarbamoyl)-2-pyridyltrifluormetansulfonat, 60 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 50 mg tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(0), 10 mg kuprojodid og 0,15 ml trietylamin ble tilsatt til 2 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring i 3 timer i et oljebad holdt ved 50°C. Etter avkjøling som den var, ble vandig ammoniakk tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi, for å syntetisere 90 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=1.35-1.92(3H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2,14Hz),
4.20(2H, a), 7.14-7.19(3H, m) , 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 7.36(2H, t, J=8Hz), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=2Hz), 8.00(1H, brs), 8.87(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 36 3- T3- benzyl- 5- TN-( 4- fluorfenyl) karbamoyll- 2-pyridyl) etynyl- 3- kiniklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 35.
<X>H-NMR (CDC13) 6=1.34-1.44(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.78-1.89(1H, m) , 1.99-2.09 (2H, ra), 2.66-2.95(4H, m) , 3.08(1H, d, J=14HZ), 3.25(1H, dd, J=2,14Hz), 4.15(2H, s), 7.00(2H, t, J=8HZ), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7HZ), 7.48-7.56(2H, m), 7.93(1H, d, J=2Hz), 8.48(1H, brs), 8.80(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 37 3- T3- benzyl- 5-( N- cykloheksylkarbamoyl)- 2-p yridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 35.
<2>H-NMR (CDCI3) 6 = 1.24-1.90 (11H, m), 1.97-2.10(4H, m) , 2.65-2.95(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2,14Hz), 3.24(1H, dd, J=2,14Hz), 3.88-4.00(1H, m), 4.16(2H, s), 6.10(1H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, d, J=7HZ), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7Hz), 7.89(1H, d, J=2Hz), 8.72(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 38 3- T3- benzyl- 5-( 1- pyrrolidinylkarbaraoyl)- 2-p yridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 35.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.65 (2H, m) , 1. 83-2 .10 (7H, m) , 2.70-2.95(4H, ra), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2,14Hz), 3.38(2H, t, J=7Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 4.18(2H, s), 7.17(2H, d, J=7HZ), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=2Hz), 8.62(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 39 3- T3- benzyl- 5- metoksykarbonyl- 2- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 3- benzyl- 2- metoksy- 5- metoksykarbonylpyridin
En blanding av 2,1 g 3-benzyl-2-metoksypyridin-5-karboksylsyre og 2,9 g kaliumkarbonat ble suspendert i 40 ml N,N-dimetylformamid. 1,1 ml metyljodid ble tilsatt dertil ved romtemperatur under omrøring. Etter omrøring i 40 minutter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 11-14% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 2,2 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 6=3.87 (3H, s) , 3.92 (2H, s) , 4.02 (3H, s) , 7.18-7.32(5H, m), 7.90(1H, dd, J=2.3Hz, 0.7Hz), 8.70(1H, d, J=2.3Hz)
b) 3- benzyl- 2 - hydroksy- 5- metoksykarbonylpyridin 2,2 g 3-benzyl-2-metoksy-5-metoksykarbonylpyridin ble oppløst
i 40 ml 1,2 dikloretan. 8,5 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 1,0 mol bortribromid ble tilsatt dertil i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 50°C i et oljebad over natten. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vann tilsatt dertil og løsnings-middelet ble fjernet ved lav temperatur. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 50-60% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing til å gi 1,2 g av den tilsiktede forbindelse.
•"■H-NMR (CDCI3) 6=3.83(3H, s) , 3.87(2H, s) , 7.20-7.34 (5H, m) , 7.73(1H, d, J=2.4HZ), 8.11(1H, d, J=2.4Hz)
c) 3- benzyl- 5- metoksykarbonyl- 2- pyridyltrifluormetansulfonat 1,2 g 3-benzyl-2-hydroksy-5-metoksykarbonylpyridin ble opp-løst i 4 0 ml 1,2 dikloretan. 2,3 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 202 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,9 ml trietylamin ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 11% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 2,0 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 5=3.93(3H, s) , 4.05(2H, s) , 7.16-7.43 (5H, m) , 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 8.82(1H, d, J=2.3Hz) d) 3- T3- benzyl- 5- metoksykarbonyl- 2- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol 50 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 2,0 g 3-benzyl-5-metoksykarbonyl-2-pyridyl-trif luormetansulf onat , 742 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 1,5 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 374 mg kuprojodid og 2,7 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 1 time i et oljebad holdt ved 60°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/vandig 35% ammoniakk (46:3:0,3) som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.92 (1H, m) , 2.00-2.14 (2H, m) , 2.70-2.98 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J=14Hz, 1.8Hz), 3.27(1H, dd, J=14Hz, 2.0Hz), 3.92(3H, s), 4.19 (2H, S), 7.12-7.74 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=2. OHz), 9.04
(1H, d, J=2.0Hz)
Eksempel 40 3- T3- benzyl- 5-( N- metylbenzoylamino)- 2-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 3- benzyl- 5- tert- butoksykarbonylamino- 2- metoksypyridin 7,34 g 3-benzyl-2-metoksypyridin-5-karboksylsyre (eksempel
35-a), 6,5 ml difenylfosforylazid og 4,2 ml trietylamin ble blandet i 100 ml tert-butanol, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp over natten. Etter inndamping av
reaksjonsoppløsningen ble den delt ved tilsetting av vann og etylacetat dertil, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, til å syntetisere 9,3 7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=1.48 (9H, s), 3.89 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.25 (1H, brs), 7.17-7.31(5H, m), 7.48(1H, brs), 7.92(1H, brs)
b) 3- benzyl- 5-( N- metyl- tert- butoksykarbonylamino)- 2-metoksypyridin
970 mg 3-benzyl-5-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksypyridin ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetting av 200 mg 60% oljeaktig natriumhydrid dertil. Etter omrøring ved romtemperatur ble 0,192 ml metyljodid tilsatt dertil i et isbad. Etter at blandingen var returnert til romtemperatur ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, til å gi 92 0 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=1.37(9H, brs), 3.17(3H, s), 3.89(2H, s), 3.96(3H, S) , 7.13(1H, brs) , 7 .18 - 7 . 25 (3H, m) , 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.88(1H, d, J=2HZ)
c) 3- benzyl- 5-( N- metylbenzoylamino)- 2- metoksypyridin
920 mg 3-benzyl-5-(N-metyl-tert-butoksykarbonylamino)-2-metoksypyridin ble oppløst i 5 ml etylacetat, etterfulgt av tilsetting av 10 ml 4N saltsyre/etylacetat dertil. Det resulterende faststoff (640 mg) ble samlet ved filtrering. Til faststoffet (230 mg) ble det tilsatt 10 ml etylacetat, 150 mg benzoylklorid og 0,5 ml pyridin i et isbad, etterfulgt av omrøring. Etter tilsetting av vann dertil, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med IN saltsyre, vandig mettet natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet, til å gi 2 70 mg av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR(CDC13) 6=3.42(3H, s), 3.75(2H, s), 3.89(3H, s), 6.80-6.95(3H, m), 7.15-7.30(8H, m), 7.80(1H, brs)
d) 3- f3- benzyl- 5-( N- metylbenzoylamino)- 2- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 35-c.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.35-1.46 (1H, m), 1.54-1.64(1H, m) , 1.75-1.85(1H, m) , 2.01-2.12 (2H, m) , 2.60-2.90(4H, m) , 2.98 (1H, dd, J=2,14Hz), 3.15 (1H, dd, J=2,14Hz), 3.47(3H, s) , 4.00(2H, S) , 6.85-6.89 (2H, m) , 7.04(1H, d, J=2Hz) , 7.18-7.27(7H, rn), 7.31-7.35(1H, m), 8.19(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 41 3-( 3- benzyl- 5-( N- metylbenzensulfonylamino)- 2-pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 40.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.35-1.95(3H, m) , 1.98-2.08 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.15(3H, s), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.11 (2H, S), 7.11 (2H, d, J=7Hz), 7.22-7.33 (4H, m) , 7.42 (2H, t, J=7Hz) , 7.50 (2H, dd, J=2, 8Hz) , 7.57 (1H, t, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=3Hz)
Eksempel 42 3-( 2- allyl- 6- pyrazyl- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- allyl- 6- pyrazyl- 3- pyridyltrifluormetansulfonat En blanding av 1,22 g 2-brom-6-jod-3-pyridyl-trif luormetansulfonat (fremstillingseksempel 17), 1,04 g pyrazyltributyltinn, 326 g
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) og 10 ml xylen ble omrørt ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur som den var, ble blandingen filtrert ved anvendelse av silikagel og løsningsmiddelet ble avdampet. En blanding av resten, 868 /xl allyltributyltinn, 324 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 10 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur som den var, ble silikagel tilsatt til blandingen og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 20% etylacetat/heksan, til å gi 500 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.79(2H, d, J=6Hz) , 5.20-5.26(2H, m) , 6.11-6.2K1H, m) , 7.75(1H, d, J=12Hz) , 8.37(1H, d, J=12Hz) , 8.60-8.63 (2H, m) , 9.68 (1H, s)
b) 3-( 2- allyl- 6- pyrazyl- 3- pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 500 mg 2-allyl-6-pyrazyl-3-pyridyl-trif luormetansulf onat , 203 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 155 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), 25,5 mg kuprojodid, 0,560 ml trietylamin og 5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 65°C i 20 minutter i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling slik den var, ble NH-silikagel tilsatt til reaksjonsblandingen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 428 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.42-1.50 (1H, m), 1.66-1.75 (1H, m) , 1.97-2.14(3(, m) , 2.82-2.98 (4H, m) , 3.11(1H, d, J=14Hz) , 3.36(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.84(2H, d, J=6Hz), 5.14-5.20(2H, m), 6.13-6.22(1H, m), 7.83(1H, d, J=12Hz), 8.19(1H, d, J=12Hz), 8.57-8.60(2H, m) , 9.68(1H, s)
Eksempel 43 3-( 2- allyl- 6- fenyl- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 42.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-2.16(5H, m), 2.82-2.96(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz) , 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.83 (2H, d, J=6Hz) , 5.14-5.18 (2H, m) , 6.13-6.23 (1H, m) , 7.39-7.57 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=8HZ) , 8.03 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 44 3- T2- allyl- 6-( 3- pyridyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 42.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.42-1.50 (1H, m), 1.65-1.74 (1H, m) , 1.96-2.13(3H, m), 2.81-2.95(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.79-3.80(2H, m), 5.11-5.19(2H, m), 6.11-6.21 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.35-8.37(1H, m), 8.63-8.64(1H, m), 9.21(1H, s)
Eksempel 45 3-\ 2 -( 2- metyl- 2- propenyl)- 6- pyrazyl- 3-pyridylletynyl-3-kinuklidinol
a) 2-( 2- metyl- 2- propenyl)- 6- pyrazyl- 3- pyridyl-trif luormetansulf onat
En blanding av 22 0 mg 2-brom-6-jod-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 187 mg pyrazyltributyltinn, 58,7 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 2 ml xylen ble omrørt ved 140° C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur som den var, ble blandingen filtrert gjennom silikagel og løsningsmiddelet ble fordampet. Til resten ble det tilsatt 1,2 0 ml 2-metyl-2-propenyltributyltinn (fremstillingseksempel 21), 60,2 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 3 ml xylen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur som den var, ble silikagel tilsatt dertil og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med 2 0% acetylacetat/heksan, til å gi 83,1 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.83 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.73 (1H, s), 4.92 (1H, S) , 7.75(1H, d, J=8Hz) , 8.36(1H, d, J=8Hz) , 8.60-8.62(2H, m), 9.66 (1H, s)
b) 3- f2-( 2- metyl- 2- propenyl)- 6- pyrazyl- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 83,1 mg 2-(2-metyl-2-propenyl)-6-pyrazyl-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 35,0 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 13,3 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2,2 mg of kuprojodid, 96,6 til trietylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i l time i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 71,2 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.42-1.49 (1H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.85(3H, S) , 1.97-2.12(3H, m) , 2.78-2.95(4H, m) , 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.78 (2H, s), 4.70 (1H, s), 4.88 (1H, s), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 8.58-8.60(2H, m), 9.67(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 46 3- T2- benzyl- 6-( 4- pyridazyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.41-1.48(1H, m), 1.63-1.91 (2H, m) , 2.04-2.09(2H, m), 2.76-2.92(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, d, J=14HZ), 4.41(2H, s) , 7.19-7.33 (5H, m) , 7.65 (1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.04-8.06(1H, m), 9.27-9.29(1H, m), 9.78-9.79(1H, m)
Eksempel 47 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-( 3- pyridazyl)- 3-<p>vridylletynyl-3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14.
<1>H-NMR(CDC13) 5=1.43-1.47(1H, m), 1.60-1.87(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.71-2.99(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz) , 4.42(2H, s) , 7.21-7.30 (5H, m), 7.52-7.60(1H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54-8.58(2H, m), 9.17-9.19(1H, m)
Eksempel 48 3- \ 2 - benzyl- 6-( 1. 4- dioksen- 2- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.39-1.41(1H, m), 1.59-1.61(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.01-2.05(211, m), 2.72-2.87(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.16-4.27(6H, m), 7.16-7.27(6H, m), 7.34(1H, s), 7.61(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 49 3- f2- benzyl- 6-( 3- okso- l- cykloheksenyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14 ved anvendelse av (3-okso-l-cykloheksenyl) tributyltinn syntetisert i samsvar med litteraturen (Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 13, 183 7
(1990)) .
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-1.44(1H, m), 1.63-1.99(2H, m), 2.00-2.17(4H, m), 2.49-2.52(2H, m), 2.77-2.91(6H, m), 3.04(1H, d, J=14HZ), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.34(2H, s), 6.81 (1H, t, J=1HZ), 7.19-7.32(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 50 3- T2- benzyl- 6-( 3, 4- dihydro- 2H- 6- pyranyl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 14 ved anvendelse av (3,4-dihydro-2H-6-pyranyl)tributyltinn syntetisert med referanse til litteraturen (Synlett 152 (1994)).
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.38-1.48(1H, m), 1.66-1.82(2H, m), 1.89-2.04(4H, m), 2.52-2.30(2H, m), 2.74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17-4.20(2H, m), 4.32(2H, S), 6.15-6.17(1H, m), 7.17-7.26(5H, m), 7.38(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 51 3- T2- benzyl- 6-( 2- hydroksyfenyl)- 3- pyridyll etynyl-3- kinuklidinol a) 2- benzyl- 3- hydroksy- 6-( 2- hydroksyfenyl) pyridin En blanding av 641 mg (2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-pyridyl)tributyltinn (fremstillingseksempel 18), 327 mg 2-metoksymetyloksyjodbenzen (fremstillingseksempel 20), 71,6 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 7 ml xylen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time i nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble blandingen filtrert gjennom silikagel og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med vandig kaliumkarbonat. Etylacetat ble tilsatt dertil og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 30% etylacetat/heksan, til å gi 54,5 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.24 (2H, s), 6.85-6.90(1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.21-7.27(3H, m), 7.33-7.34(4H, m), 7.68-7.70(2H, m)
b) 2- benzyl- 6-( 2- hydroksyfenyl)- 3- pyridyl-trif luormetansulf onat
En blanding av 54,5 mg 2-benzyl-3-hydroksy-6-(2-hydroksyfenyl)pyridin, 70,2 mg N-fenyltrifluor-metansulf onimid, 824 fil trietylamin, 1,2 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,5 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 12% etylacetat/heksan, til å gi 68,5 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.29(2H, s) , 6.88-6.92 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.28-7.32(4H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.70-7.76(2H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 12.81(1H, s)
c) 3- r 2- benzyl- 6-( 2- hydroksyfenyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 67,0 mg 2-benzyl-6-(2-hydroksyfenyl)-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 24,7 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 19,0 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 0,1 mg kuprojodid, 68,6 /il trietylamin og 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i to timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 56,8 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.40-1.48 (1H, m) , 1.52-1.60 (1H, m) , 1.88-2.10(3H, m), 2.80-2.90(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.36(2H, s), 6.85-6.89(1H, m), 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.34(6H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 13.81(1H, s)
Eksempel 52 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 1. 3. 4- tiadiazol- 2- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 51 ved å anvende 2-jod-1,3,4-tiadiazol (fremstillingseksempel 22).
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.41-1.44(1H, m) , 1.62-1.98 (2H, m) , 2.01-2.07(2H, m) , 2 . 50-2 . 95 (4H, m) , 3.05(1H, d, J=14Hz) , 3.24(1H, dd, J=2, 14HZ), 4.37(2H, s) , 7.19-7.29 (5H, m) , 7.82(1H, d, J=8HZ), 8.18(1H, d, J=8Hz), 9.16(1H,s)
Eksempel 53 3- 12 -( 4- metoksybenzyl)- 6- metyl- 3- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
a) 3- benzyloksy- 2- r( 4- metoksyfenyl) hydroksymetyl!-6-metylpyridin
En 1,6 mol oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis til en blanding av 2,43 g 4-bromanisol og 2 0 ml dietyleter ved -50°C, etterfulgt av omrøring ved -2 0°C i 30 minutter. Videre ble en blanding av 2,27 g 3-benzyloksy-6-metylpyridin-2-karboksyaldehyd (fremstillingseksempel 11-b) og 50 ml dietyleter tilsatt dertil ved -60°C i løpet av 15 minutter. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 3 0 minutter ble vandig mettet ammoniumklorid tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-20% etylacetat/heksan, til å gi 1,16 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=2.52(3H, s) , 3.77(3H, s) , 4.92(1H, d, J=12Hz) , 4.98(1H, d, J=12HZ), 5.75(1H, d, J=6Hz), 5.87(1H, d, J=6Hz), 6.79(2H, d, J=9Hz), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.03(1H, d, J=8Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.23(2H, d, J=9Hz), 7.27-7.34(3H, m)
b) 3- hydroksy- 2-( 4- metoksybenzyl)- 6- metylpyridin En blanding av 0,87 g 3-benzyloksy-2-[(4-metoksyfenyl)-hydroksymetyl]-6-metylpyridin, 2,5 ml eddiksyreanhydrid og 20 ml pyridin ble oppvarmet under omrøring i 4 timer i et oljebad holdt ved 12 0°C. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet ble vann tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt 2 0 ml metanol, 10 ml tetrahydrofuran og en katalytisk mengde av 10% palladium/- karbon, etterfulgt av omrøring i 10 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var frafiltrert ble filtratet konsentrert. Deretter ble krystallene vasket med dietyleter, til å gi 320 mg og den tilsiktede forbindelse. ■^H-NMR (dg-DMSO) 8=2.32(3H, s) , 3.69(3H, s) , 3.92 (2H, s) , 6.80(2H, d, J=8Hz) , 6.92(1H, d, J=7Hz) , 7.07 (1H, d, J=7Hz) , 7.14(2H, d, J=8Hz) c) 2-( 4- metoksybenzyl)- 6- metyl- 3- pyridyltrifluormetansulfonat En blanding av 160 mg 3-hydroksy-2-(4-metoksybenzyl)-6-metylpyridin, 300 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 146 /il trietylamin, 26 mg 4-dimetylaminopyridin og 5,0 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silica) kolonnekroma-tograf i og eluert med heksen og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 230 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 8=2.57(3H, s), 3.77(3H, s), 4.15(2H, s), 6.80-6.82(2H, m), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.19-7.21(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz) d) 3-\ 2 -( 4- metoksybenzyl- 6- metyl- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 230 mg 2-(4-metoksybenzyl)-6-metyl-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 116 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 147 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 24 mg kuprojodid, 266 /il trietylamin og 5,0 ml N, N-dimetylf ormamid ble oppvarmet under omrøring ved 80°C i 3 timer i en nitrogen-atmosf ære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1), til å gi 192 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 8=1.35-1.44(1H, m), 1.54-1.65(1H, m), 1.77-1.89 (1H, m) , 2.02-2.04(2H, m) , 2.54 (3H, s) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75(3H,
S) , 4.23(2H, S) , 6.77-6.80 (2H, m) , 6.97(1H, d, J=8Hz) , 7.16-7.19(2H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 54 3- f6- metyl- 2-( 2- pyridylmetyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 53.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.44(1H, m), 1.53-1.84(2H, m), 1.96-2.14 (2H, m) , 2.58(3H, s) , 2 . 75-2 . 95 (4H, m) , 3.05(1H, d, J=14Hz) , 3.16 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.49(2H, s), 7.00(1H, d, J=8Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.55-7.60(1H, m), 7.44-8.47(1H, m)
Eksempel 55 3- r6- metyl- 2-( 3- pyridylmetyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 53.
■""H-NMR (CDC13) 6 = 1.31-1.39 (1H, m) , 1. 52-1. 78 (2H, m) , 1.93-2.00(2H, m), 2.47(3H, s), 2.63-2.89(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.15(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.09-7.19(lH, m) , 7.51(1H, d, J=8Hz) , 7.53-7.63 (1H, m), 8.34-8.36(1H, m), 8.50(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 56 3- f6- metyl- 2-( 4- pyridylmetyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 53.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.36-1.45(1H, m), 1.54-1.80(2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.55(3H, s), 2.66-2.95(4H, m), 3.03(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, s), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.15(2H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz), 8.40-8.42(2H, m)
Eksempel 57 3- \ 2-( 2- fenyletyl)- 6- metyl- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 3- benzyloksy- 6- metyl- 2 - styrylpyridin
1,5 g dietylbenzylfosfonat ble oppløst i 20 ml
tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetting av 810 mg kalium-tert-butoksyd ved romtemperatur. Etter omrøring i 15
minutter ble en oppløsning av 10 ml tetrahydrofuran inneholdende 1,2 g 3-benzyloksy-6-metylpyridin-2 - karboksyaldehyd (fremstillingseksempel 11-b) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i ytterligere 1,5 timer. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel, til å gi 1,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=2.53(3H, s), 5.13(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.48(8H, m), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.6K1H, d, J=16Hz) , 7.80(1H, d, J=16Hz)
b) 3- hydroksy- 6- metyl- 2-( 2- fenyletyl) pyridin
1,2 g 3-benzyloksy-6-metyl-2-styrylpyridin ble oppløst i
20 ml metanol. 684 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil, og blandingen ble hydrogenert. Atmosfæren i reaksjonssystemet ble erstattet med nitrogen og katalysatoren ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til å gi 695 mg av den tilsiktede forbindelse. c) 6- metyl- 2-( 2- fenyletyl) pyridyltrifluormetansulfonat En blanding av 695 mg 3-hydroksy-6-metyl-2-(2-fenyletyl)pyridin, 1,5 g N-fenyltrifluormetansulfonimid,
121 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,6 ml trietylamin ble oppløst i 20 ml diklormetan, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 10% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=2.59(3H, s), 3.02-3.09(2H, m), 3.12-3.19 (2H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.31(5H, m), 7.44(1H, d, J=8 AHz)
d) 3- \ 2 - ( 2- fenyletyl)- 6- metyl- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
10 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,2 g 6-metyl-2-(2-fenyletyl)pyridyltrifluormetansulfonat, 522 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 400 mg
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 217 mg kuprojodid og 1,7 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring
ved 50°C i et oljebad i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen rislet over silikagel og underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform/metanol/vandig 3 6% ammoniakk
(46:5:0,5) som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 490 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-1.52(1H, m), 1.61-1.72(1H, m), 1.89-2.02 (1H, m) , 2 . 04-2 .16 (2H, m) , 2.56(3H, s) , 2 . 80-2 . 95 (4H, m) , 3.02-3.11(3H,m), 3.20-3.32(3H, m), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.28 (5H, m) , 7.54(1H, d, J=8.0Hz)
Eksempel 58 3-( 2- styryl- 6- metyl- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 3 - hydroksy- 6- metyl- 2 - styrylpyridin
875 mg 3-benzyloksy-6-metyl-2-styrylpyridin (eksempel 57a)
ble oppløst i 15 ml 1,2-dikloretan og 1,2 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 1,0 mol bortribromid ble tilsatt dertil i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 50°C i et oljebad over natten. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med 5% metanol/diklormetan. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble vakuumtørket til å gi 200 mg av den tilsiktede forbindelse.
b) 3-(2-styryl-6-metyl-3-pyridvl)etynvl-3-kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som
i eksempel 57.
<1>H-NMR(CDC13) 5=1.40-1.50 (1H, m), 1.66-1.80 (1H, m) , 2.00-2.18 (3H, m), 2.59(3H, S), 2.80-3.00(4H, m), 3.12(1H, d, J=14Hz), 3.38(1H, dd, J=2, 14Hz), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, d, J=7.3HZ), 7.37(2H, dd, J=7.5Hz, 7.3Hz), 7.565(1H, d,
J=7.9Hz), 7.572(1H, d, J=7.5Hz), 7.60(1H, d, J=16Hz), 7.97(1H, d, 16Hz)
Eksempel 59 3-\ 2 - benzyl- 6-( 3- metoksypropyl)- 3- pyridyll etynyl-3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( 2- etoksykarbonyletenyl)- 3- metoksymetyloksypyridin
1.3 g etyldietylfosfonoacetat ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetting av 657 mg kalium-tert-butoksyd dertil ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 minutter ble en oppløsning av 10 ml tetrahydrofuran inneholdende 1,0 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksypyridin-6-karboksyaldehyd (fremstillingseksempel 11) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i ytterligere 1 time. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 17% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,4 g av den tilsiktede forbindelse.
b) 2- benzyl- 6-( 2- etoksykarbonyletyl)- 3- metoksymetyloksypyridin
1.4 g 2-benzyl-6-(2-etoksykarbonyletenyl)-3-metoksymetyloksypyridin ble oppløst i 20 ml etylacetat. 457 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil, og blandingen ble hydrogenert. Etter at atmosfæren i reaksjonssystemet var erstattet med nitrogen, ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble ytterligere filtrert gjennom silikagel, og filtratet ble inndampet til å gi 1,3 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.22(3H, t, J=7.1Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.30(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.15 (2H, s), 5.09(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.29(6H, m)
c) 2- benzyl- 6-( 3- hydroksypropyl)- 3- metoksymetyloksypyridin 2 05 mg aluminiumlitiumhydrid ble suspendert i 20 ml vannfri
eter. En oppløsning av 10 ml vannfri eter inneholdende 1,3 g
2-benzyl-6-(2-etoksykarbonyletyl)-3-metoksymetyloksypyridin ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring av blandingen i 1 time som den var, ble~ 0,2 ml vann, deretter 0,2 ml av en vandig 5N natriumhydroksydoppløsning og så
0,6 ml vann tilsatt dertil under isavkjøling. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom filterpapir for å fjerne uoppløselig stoff. Etter vasking med eter ble den organiske fasen inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 40% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,0 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.94(2H, tt, J=6.5Hz, 5.7Hz), 2.91(2H, t, J=6.5Hz), 3.34(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.7Hz), 4.15(2H, s), 5.13(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.31(6H, m) d) 2- benzyl- 6-( 3- metoksypropyl)- 3- metoksymetyloksypyridin 527 mg 2-benzyl-6-(3-hydroksypropyl)-3-metoksymetyloksypyridin ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 108 mg 60% oljeaktig natriumhydroksyd ble tilsatt dertil ved romtemperatur under omrøring. Etter 10 minutter ble 0,16 ml metyljodid tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 3 89 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.98(2H, tt, J=7.8Hz, 6.6Hz), 2.79(2H, t, J=7.8Hz), 3.3K3H, s) , 3.34(3H, s) , 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 4.17(2H, s), 5.09(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.30
(6H, m)
e) 3- \ 2 - benzyl- 6- f3- metoksypropyl)-3-pyridyll etynyl-3-kinuklidinol
Forbindelsen oppnådd ovenfor ble avbeskyttet ved anvendelse av trifluoreddiksyre og i rekkefølge ble de samme prosedyrer som i eksempel 57 utført for å syntetisere den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.35-1.45(1H, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.75-1.88 (1H, m) , 1.98-2.05 (4H, m) , 2 . 67-2 . 92 (4H, m) , 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.32(3H, s) , 3.40(2H, t, J=6.4Hz), 4.31(2H, s) , 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.26(5H, m), 7.58(1H, d, J=7.9Hz)
Eksempel 60 3- T2- benzyl- 6-( 5. 6- dihydro- 2H- pyran- 4- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( 4- hydroksytetrahydro- 4H- pyran- 4- yl)- 3-metoksymetyloksypyridin
En oppløsning av 10 ml dietyleter inneholdende 1,79 g 2-benzyl-6-jod-3-metoksymetyloksypyridin (fremstillingseksempel 12) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4,25 ml heksan-oppløsning av 1,54 mol n-butyllitium og 10 ml dietyleter ved
-78°C. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 20 minutter ble tetrahydro-4H-pyran-4-on tilsatt dråpevis dertil. Temperaturen på den resulterende blandingen ble hevet til romtemperatur og vann og dietyleter ble tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 3 0% etylacetat/- heksan, til å gi 1,3 9 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.47-1.56 (2H, m) , 2 . 05-2 .12 (2H, m) , 3.38(3H, S) , 3.90-4.01 (4H, m) , 4.19(2H, s) , 5.18(2H, s) , 7.14-7.30 (6H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)
b) 2- benzyl- 3- hydroksy- 6-( 4- hydroksytetrahydro- 4H- pyran- 4-yl) pyridin
En blandet oppløsning av 377 mg 2-benzyl-6-(4-hydroksytetrahydro-4H-pyran-4-yl)-3-metoksymetyloksypyridin, 2 ml diklormetan og 2 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med en vandig natriumbikarbonatoppløsning, og etylacetat ble tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 60% etylacetat/heksan, til å gi 241 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.51-1.57(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 3.90-4.01(4H, m) , 4.21(2H, s) , 5.00(1H, s) , 5.39(1H, s) , 7.12(2H, S), 7.21-7.30(5H, m)
c) 2- benzyl- 6-( 4- hydroksytetrahydro- 4H- pyran- 4- yl)- 3-pyridyltrifluormetansulfonat
En blanding av 241 mg 2-benzyl-3-hydroksy-6-(4-hydroksytetrahydro-4H-pyran-4-yl)pyridin, 302 mg N-fenyltrifluor-metansulf onimid, 353 lii trietylamin, 5,2 mg 4-dimetylaminopyridin og 3 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur 1 2 timer. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3 0% etylacetat/heksan, til å gi 332 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.53-1.56(2H, m), 2.08-2.17(2H, m), 3.92-3.97(4H, m) , 4.26(2H, s) , 4.60(1H, s) , 7 .23-7 . 36 (6H, m) , 7.65(1H, d, J=8Hz)
d) 2- benzyl- 6- f5. 6- dihydro- 2H- pyran- 4- yl)- 3- pyridyltrifluormetansulfonat
57,9 [ il metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 104 mg 2-benzyl-6-(4-hydroksytetrahydro-4H-pyran-4-yl)-3-pyridyltrif luormetansulf onat, 139 / il trietylamin og 2 ml diklormetan under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble vann og etylacetat tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 15% etylacetat/heksan, til å gi 60,7 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=2.60(2H, br. s), 3.92(2H, t, J=5Hz), 4.23(2H, S), 4.37(2H, S), 6.74(1H, s), 7.21-7.31(6H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)
e) 3- f2- benzyl- 6-( 5. 6- dihydro- 2H- pyran- 4- yl)- 3-pyridylletynyl1- 3- kinuklidinol
En blanding av 60,7 g 2-benzyl-6-(5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 23,0 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 17,6 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2,9 mg kuprojodid, 63,6 /il trietylamin og 1 ml N,N-dimetyl-formamid ble omrørt ved 60°C i 1,5 timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsopp-løsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 40,7 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.33-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.80-1.88(1H, m) , 2.00-2.07(2H, m) , 2.60(1H, br s) , 2.73-2.88 (4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.93(1H, t, J=5Hz) , 4.3K2H, s) , 4.36-4 .38 (2H, m) , 6 . 75-6 . 77 (1H, m) , 7.12-7.29(6H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 61 3- T2- benzyl- 6-( 4- hydroksy- l- cykloheksenyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- hydroksy- 6-( 4- okso- l- hydroksycykloheksyl)-pyridin
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 60-a og b med unntak av at tetrahydro-4H-pyran-4-on ble endret til 1,4-cykloheksandionmonoetylenketal. <1>H-NMR(CDC13) 8=2.00-2.06(2H, m) , 2.14-2.22(2H, m) , 2.35-2.41(4H, m), 2.95-3.04(2H, m), 4.21(2H, s), 7.05-7.31(7H, m)
b) 2- benzyl- 6-( 1. 4- dihydroksycykloheksyl)- 3- hydroksypyridin 67,4 mg natriumborhydrid ble tilsatt til en blanding av
353 mg 2-benzyl-3-hydroksy-6-(4-okso-l-hydroksy-cyklo-heksyl)pyridin og 4 ml metanol under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 1 time. Aceton ble tilsatt dertil, og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2 0% heksan/etylacetat, til å gi 193 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.30-1.95(8H, m), 3.70-3.75(1H, m), 4.20(2H, s) , 7.06-7.3K7H, m)
c) 3- r2- benzyl- 6-( 4- hydroksy- l- cykloheksynyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 60-c, d og e med unntak av at 2-benzyl-3-hydroksy-6-(4-hydroksytetrahydro-4H-pyran-4-yl)pyridin ble endret til 2-benzyl-6-(1,4-dihydroksycykloheksyl)-3-hydroksypyridin.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.00-2.06(3H, m), 2.24-2.31(1H, m), 2.51-2.91 (7H, m) , 3.0K1H, d, J=14Hz) , 3.22 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 4.04-4.10(lH, m) , 4.31(2H, s) , 6.69(1H, s) , 7.16-7.28(6H, m) , 7.60(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 62 3- T2- benzyl- 6-( tetrahydro- 4H- pyran- 4- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( 5. 6- dihydro- 2H- pyran- 4- yl)- 3- metoksymetyloksypyridin
716 fil metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 1,02 g 2-benzyl-6-(4-hydroksytetrahydro-4H-pyran-4-yl)-3-metoksymetyloksypyridin (eksempel 60a), 1,72 ml trietylamin og 10 ml diklormetan under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble vann og etylacetat tilsatt dertil. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2 0% etylacetat/heksan, til å gi 355 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=2.59-2.63 (2H, m) , 3.33(3H, s) , 3.94(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.35-4.38(2H, m), 5.15(2H, s), 6.59-6.62 (1H, m), 7.13-7.33(7H, m)
b) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-( tetrahydro- 4H- pyran- 4-yl) pyridin
20 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt til en blanding av 197 mg 2-benzyl-6-(5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-metoksymetyloksypyridin og 3 ml etanol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten i en hydrogenatmosfære. Etter at atmosfæren i reaksjonssystemet var erstattet med nitrogen, ble reaksjonsoppløsningen filtrert gjennom Celite. Løsningsmiddelet ble fjernet og deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20% etylacetat/heksan til å gi 83,7 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.83-1.88(4H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.32(3H, s), 3.52-3.58(2H, m), 4.06-4.17(4H, m), 5.10(2H, s), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.12-7.16(1H, m), 7.21-7.31(5H, m)
c) 3- T2- benzyl- 6-( tetrahydro- 4H- pyran- 4- yl)- 3- pyridyll etynyl-3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 60-b, c og e.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.36-1.44(1H, m), 1.55-1.63(1H, m), 1.79-1.90(5H, m) , 1.98-2.04(2H, m) , 2.68-2.87 (5H, m) , 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41-3.58(2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 4.30(2H, s), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.27(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 63 3- T2- benzyl- 6-( 3- metoksy- 1- propinyl)- 3-pyridyll etynyl! - 3- kinuklidinol
En blanding av 500 mg 2-benzyl-3-brom-6-pyridyl-trifluor-metansulf onat oppnådd i fremstillingseksempel 3, 0,12 ml metylpropargyleter, 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), 1,2 mg kuprojodid, 0,53 ml trietylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur over natten i en nitrogenatmosfære. Etylacetat og vandig fortynnet ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen for separering. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 1-10% etylacetat/- heksan til å gi 170 mg 2-benzyl-3-brom-6-(3-metoksy-1-propinyl)pyridin.
Deretter ble en blanding av 170 mg 2-benzyl-3-brom-6-(3-metoksy-l-propinyl)pyridin, 90 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 1 mg kuprojodid, 0,22 ml trietylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid omrørt i 2 timer i et oljebad holdt ved 85°C i en nitrogenatmosfære. Etylacetat og vandig fortynnet ammoniakk ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen for separering. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av NH-silikagel for eluering med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 12 0 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.35-1.84(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.64-2.92 (4H, m), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.17(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47(3H, s), 4.33(2H, s), 4.36(2H, s), 7.15-7.28(5H, m) , 7.30(1H, d, J=8Hz) , 7.64(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 64 3- T2- benzyl- 6-( 4- hydroksy- l- butynyl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 63.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=1.34-1.84(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.64-2.92(4H, m), 2.73(2H, t, J=6Hz), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.16(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.85(2H, t, J=6Hz), 4.31(2H, s), 7.14-7.28(6H, m), 7.60(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 65 3- T2-( 4- fluorbenzyl)- 6-( 3- hydroksy- l- butynyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 63.
<X>H-NMR (CDCI3) 5=1.35-1.85(6H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.68-2.93(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2,14Hz), 4.28(2H, S), 4.79(1H, q, J=7Hz), 6.94(2H, t, J=8Hz), 7.20(2H, dd, J=6,8Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 66 3-\ 2 - benzyl- 6-( pyrazyletynyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6-( pyrazyletynyl) pyridin
En blanding av 788 mg 2-benzyl-3-brom-6-pyridyl-trif luormetansulf onat (fremstillingseksempel 3), 2 07 mg pyrazylacetylen (fremstillingseksempel 19), 23 0 mg tetrakis-(trif enylf osf in) palladium (0) , 37,9 mg kuprojodid, 832 /il trietylamin og 6 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 8 0°C i 1 time i en nitrogenatmosfære. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25% etylacetat/heksan, til å gi 443 mg av den tilsiktede forbindelse.
■^H-NMR (CDC13) 5=4.39(2H, s) , 7.19-7.39(6H, m) , 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54-8.56(1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 8.86(1H, s)
b) 3- T2- benzyl- 6-( pyrazyletynyl)- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 109 mg 2-benzyl-3-brom-6-(pyrazyletynyl)-pyridin, 47,1 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 35,9 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) , 5,9 mg kuprojodid, 130 /il trietylamin og 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 5 timer ved 70°C i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekroma-tograf i under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 61,0 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.37-1.43 (1H, m) , 1.56-1.64 (1H, m) , 1.75-1.83(1H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.67-2.88(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.38(2H, s), 7.17-7.28(5H, m), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 8.53-8.54 (1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 8.85-8.86 (1H, m)
Eksempel 67 3-\ 2 - benzyl- 6-( 2- pyrazyletyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 2 - pyrazyletyl) pyridin
12 mg platinaoksyd ble tilsatt til en blanding av 23 0 mg
2-benzyl-3-brom-6-(pyrazyletynyl)-pyridin (fremstillingseksempel 66-a), 2,5 ml etylacetat og 2 ml metanol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten i en hydrogenatmosfære. Etter at atmosfæren i reaksjonssystemet var erstattet med nitrogen, ble blandingen filtrert gjennom Celite.
Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 50% etylacetat/heksan, til å gi 85,4 mg av den tilsiktede forbindelse .
<1>H-NMR(CDC13) 8=3.20-3.30(4H, m), 4.30(2H, s), 6.84 (1H, d, J=8HZ), 7.17-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, s), 8.38(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(1H, m)
b) 3-\ 2 - benzyl- 6-( 2- pyrazyletyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 85,4 mg 2-benzyl-3-brom-6-(2-pyrazyletyl)-pyridin, 36,4 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 27,8 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0), 4,6 mg kuprojodid, 101 itl trietylamin og 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i 7 timer ved 80°C i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 45,4 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.36-1.44(1H, m) , 1.54-1.63 (1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.05 (2H, m) , 2.67-2.91(4H, m) , 3.01(1H, d, J=14HZ), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25-3.27(4H, m), 4.30(2H, S) , 6.92 (1H, d, J=8Hz) , 7.16-7.28 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J=8Hz) , 8.32(1H, s), 8.36(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(1H, m)
Eksempel 68 3-\ 2 - benzyl- 6-( 4- metoksy- 3- oksobutyl)- 3- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol
a) Dimetyl 3- metoksy- 2- oksopropylfosfonat
108 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,58 mol n-butyllitium ble oppløst i 100 ml tetrahydrofurananhydrid. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en blanding av 15 ml diemetylmetylfosfonat og 50 ml tetrahydrofurananhydrid i løpet av 45 minutter i en nitrogenatmosfære mens blandingen ble holdt ved -60°C. Etter 15 minutter ble det videre dråpevis tilsatt en blanding av 16,5 ml metylmetoksyacetat og 50 ml tetrahydrofurananhydrid til reaksjonsoppløsningen i løpet av 3 0 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 1,5 timer under isavkjøling. Videre ble kjølemediet fjernet og reaksjonsoppløsningen ble omrørt over natten ved
romtemperatur. Deretter ble eddiksyre og vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen, løsningsmiddelet ble fjernet, og ekstraksjon ble utført med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2% metanol/etylacetat som et elueringsmiddel, til å gi 17 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=3.18(2H, d, J=23Hz), 3.44(3H, s), 3.79
(3H, s) , 3.82(3H, s) , 4.14(2H, s)
b) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-( 4- metoksy- 3- okso- l-buteny l) pyridin 6 g dimetyl-3-metoksy-2-oksopropylfosfonat ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, hvortil det deretter ble tilsatt 3,2 g kalium-tert-butoksyd. Etter omrøring i 15 minutter ble en oppløsning av 50 ml tetrahydrofuran inneholdende 6 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksypyridin-6-karboksyaldehyd (fremstillingseksempel 11) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i ytterligere 1 time. Deretter ble vann tilsatt dertil, løsningsmiddelet ble fjernet og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 17-33% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 4,6 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=3.30 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.32 (2H, s) , 5.19(2H, s) , 7.15-7.35 (8H, m) , 7.64(1H, d, J=16Hz)
c) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-( 4- metoksy- 3- oksobutyl)-pyridin
4,6 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-(4-metoksy-3-okso-l-butenyl)pyridin ble oppløst i 10 0 ml etylacetat, 976 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil, og blandingen ble deretter hydrogenert. Etter at atmosfæren i reaksjonssystemet var erstattet med nitrogen, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble inndampet. Den resulterende rest ble
underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 33% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,8 g av den tilsiktede forbindelse. ^-NMR (CDCI3) 6=2.86(2H, t, J=7.0Hz), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.31(3H, s) , 3.37(3H, s) , 4.01(2H, s) , 4.14(2H, s) , 5.10(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.27(6H, m)
d) 2- benzyl- 6-( 4- metoksy- 3- oksobutyl)- 3- pyridyl-trif luormetansulf onat
1,8 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-(4-metoksy-3-oksobutyl)pyridin ble oppløst i 50 ml metanol og 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble den nøytralisert med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende rest ble oppløst i 50 ml diklormetan. 2,7 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 209 mg 4-dimetylaminopyridin og 1 ml trietylamin ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 3,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=2.91(2H, t, J=6.8Hz), 3.13(2H, t, J=6.8Hz), 3.37(3H, s), 3.96(2H, s), 4.19(2H, s), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.29(5H, m),7.46(lH, d, J=8.4Hz)
e) 3- T2- benzyl- 6-( 4- metoksy- 3- oksobutyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol 10 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,9 g 2-benzyl-6-(4-metoksy-3-oksobutyl)-3-pyridyl-trif luormetansulfonat, 773 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 525 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 267 mg kuprojodid og 2,2 ml trietylamin, etterfulgt av omrøring i 1 time ved 50°C i et oljebad i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat tilsatt dertil.
Blandingen ble filtrert gjennom Celite, etterfulgt av vasking med vann. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekroma-tograf i under anvendelse av kloroform/metanol/3 6% vandig ammoniakk (46:5:0,5) som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,3 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.35-1.45 (1H, m), 1.54-1.64(1H, m) , 1.75-1.86(1H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.89(2H, t, J=7.O0z), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.11(2H, t, J=7.0Hz), 3.20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, s), 4.00(2H, s), 4.27(2H, s) , 7.0K1H, d, J=7.9Hz), 7.17-7.26 (5H, m) , 7.57(1H, d, J=7.9Hz)
Eksempel 69 3- T2- benzyl- 6-( 2- etoksykarbonyletenyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 68.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.53(1H, m) , 1.62-1.72(1H, m), 1.80-1.89(1H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.75-3.05(4H, m), 3.11(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.33(2H, s), 6.94(1H, d, J=16Hz), 7.18-7.30(6H, m), 7.63(1H, d, J=16Hz), 7.66(1H, d, J=7.9Hz)
Eksempel 70 3- T2- benzyl- 6-( 2- cyanoetyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 68.
■"■H-NMR (CDC13) 6=1.36-1.46 (1H, m) , 1. 56-1. 66 (1H, m) , 1.76-1.89(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.69-2.95(4H, m), 2.84(2H, t, J=7.3Hz), 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.10(2H, t, J=7.3Hz), 3.2K1H, dd, J=2, 14Hz), 4.3K2H, s) , 7.04 (1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.28(5H, m), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)
Eksempel 71 3- 12 - benzyl- 6-( 3- oksobutyl)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 68.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.35-1.44(1H, m), 1.52-1.62(1H, m) , 1.75-1.87 (1H, m) , 1.98-2.08(2H, m) , 2.13(3H, s) , 2 . 68-2 . 95 (4H, m) , 2.88(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.03(2H, t, J=6.9HZ), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.27(2H, s), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.16-7.28(5H, m), 7.55(1H, d, J=7.9Hz)
Eksempel 72 3-( 2- fenyl- 6- morfolino- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- brom- 6- morfolinopyridin
En blanding av 10 g 2,6-dibrompyridin, 7,4 ml morfolin,
11,7 g kaliumkarbonatanhydrid og 30 ml N-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet under omrøring i 5 timer i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble ekstrahert ved tilsetting av metylacetat og vann dertil. Ekstraktet ble
vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2-10% etylacetat/heksan, til å gi 9,8 g av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (CDC13) 6=3.50(4H, t, J=5Hz) , 3.80(4H, t, J=5Hz) , 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.31(1H, t, J=8Hz)
b) 2- fenyl- 6- morfolinopyridin
En blanding av 1 g 2-brom-6-morfolinopyridin, 110 mg 1,3-bis-difenylfosfino)propannikkel(II)klorid og 4 ml tetrahydrofuran ble omrørt i et isbad i en nitrogenatmosfære. En tetrahydrofuranoppløsning av fenylmagnesiumbromid som ble fremstilt fra 0,65 ml brombenzen, 200 mg magnesium og 5 ml . tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med vandig mettet ammoniumklorid og etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2-10% etylacetat/heksan, til å gi 750 mg av den tilsiktede forbindelse.
■^H-NMR (CDCI3) 8=3.62 (4H, t, J=5Hz) , 3.86(4H, t, J=5Hz) , 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.37(1H, t, J=7Hz), 7.44 (2H, t, J=7HZ), 7.58(1H, t, J=8Hz), 8.01(2H, d, J=7Hz)
c) 2- fenyl- 6- morfolino- 3- jodpyridin
En oppløsning av 750 mg 2-fenyl-6-morfolinopyridin og 5 ml
N,N-dimetylformamid ble omrørt i et isbad, og til blandingen ble det tilsatt 740 mg N-jodsuccinimid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Videre ble 70 mg N-jodsuccinimid tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert ved tilsetting av etylacetat, vann og natriumsulfitt dertil, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 5=3.52 (4H, t, J=5Hz) , 3.80 (4H, t, J=5Hz) , 6.37(1H, d, J=9Hz), 7.36-7.45(3H, m), 7.60-7.65(2H, m), 7.93(1H, d, J=9Hz) d) 3-( 2- fényl- 6- morfolino- 3- pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 500 mg 2-fenyl-6-morfolino-3-jodpyridin,
230 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 79 mg tetrakis(trifenyl-fosf in) palladium (0) , 1,3 mg kuprojodid, 0,57 ml trietylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i 4 timer i et oljebad holdt ved 75°C i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble ekstrahert ved tilsetting av vandig fortynnet ammoniakk og etylacetat dertil, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi, og eluert med 50% etylacetat/heksan, etylacetat og deretter 2,5% metanol/etylacetat, og krystallisert fra etylacetat, til å gi 296 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.32-1.82 (3H, m) , 1. 94-2 . 03 (2H, m) , 2.65-2.9K4H, m) , 2.95 (1H, d, J=14Hz) , 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz) ,
3.62(4H, t, J=5Hz), 3.82(4H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.34-7.44(3H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)
Eksempel 73 3-( 2- fenyloksy- 6- morfolino- 3- pyridyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- fenyloksy- 6- morfolino- 3- pyridin
250 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 1 g 2-brom-6-morfolinopyridin oppnådd i eksempel 72a, 58 0 mg fenol, 80 mg kuprojodid, 26 mg av et kobberpulver og 3 ml N-metylpyrrolidin. Etter at skumming stanset, ble blandingen oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 150°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Vandig fortynnet ammoniakk og etylacetat ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kromatografi under anvendelse av 5-7% etylacetat/heksan, til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDC13) 6=3.40(4H, t, J=5Hz) , 3.76 (4H, t, J=5Hz) , 6.11(1H, d, J=8Hz), 6.28(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.19(3H, m), 7.3 6(2H,t,J=8Hz), 7.47(lH,t,J=8Hz)
b) 3-( 2- fenyloksy- 6- morfolino- 3- pyridyl) etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som
i eksempel 72 c og d.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=1.34-2.06(5H, m), 2.74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(4H, t, J=5Hz), 3.69(4H, t, J=5Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 7.09-7.17(3H, m), 7.34(2H, t, J=4Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 74 3- T2- benzyl- 6-( 4- piperidinon- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
■"■H-NMR (CDCI3) 6=1.36-1.96 (3H, m) , 2 . 00-2 .10 (2H, m) , 2.46(4H, t, J=6Hz), 2.72-2.96 (4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz) , 3.26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.92(4H, t, J=6Hz), 4.18(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 75 3- r2- benzyl- 6-( 2- metoksyetyl) amino- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
■""H-NMR (CDC13) 6 = 1.34-1.92 (3H, m) , 1. 98-2 . 07 (2H, m) , 2.68-2.92(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, S), 3.49(2H, q, J=5Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 4.14(2H, s) , 4.93(1H, br.t, J=5Hz) , 6.2K1H, d, J=8Hz) , 7 .13-7 . 31 (5H, m) , 7.40(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 76 3- T2- benzyl- 6-( 4- acetylpiperidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.34-1.44(1H, m), 1.53-1.67(3H, m), 1.83-2.08(5H, m) , 2.17(3H, s), 2.55(1H, tt, J=4, 11Hz) , 2.68-2.96(6H, m) , 3.02 (1H, d, J=14Hz) , 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.15(2H, S), 4.35(2H, d, J=13Hz), 6.43(1H, d, J=8Hz), 7.17(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 77 3- f2- benzyl- 6-\( 2R)- 2- metoksymetylpyrrolidin- l-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-2.10 (9H, m) , 2 . 74-2 . 95 (4H, m) , 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.20-3.30 (3H, m) , 3.32(3H, s), 3.40-3.49 (1H, m), 3.53(1H, dd, J=3, 9Hz), 4.06-4.30(3H, m), 6.18(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.33(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9HZ)
Eksempel 78 3- T2- benzyl- 6-( tiomorfolino)- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 191 under anvendelse av 2-benzyl-3-brom-6-pyridyltrifluormetansulfonat (fremstillingseksempel-3) som utgangsmateriale.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-1.95 (3H, m) , 1. 97-2 . 08 (2H, m) , 2.58-2.63(4H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.25(1H,
d, J=14Hz), 3.94-3.99(4H, m), 4.15(2H, s), 6.40(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.45(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 79 3- f2- benzyl- 6-( 3- hydroksypiperidino)- 3- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
^-NMR (CDC13) 6=1.36-1.98 (7H, m) , 1. 98-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.40-3.90(5H, m), 4.14(2H, s), 6.47(1H, d, J=9Hz), 7.12-7.32 (5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 80 3- T2- benzyl- 6- f4- cyanopiperidino)- 3- pyridyll - etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.36-2.10(9H, m), 2.70-2.95(5H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2,14Hz), 3.47-3.55(2H, m), 3.81-3.89(2H, m), 4.16(2H, s), 6.45(1H, d, J=9Hz), 7.15-7.31 (5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 81 3-( 2- benzyl- 6- piperidino- 3- pyrididyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.35-1.45(1H, m), 1.52-1.82(7H, rn), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.72-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.56(4H, dd, J=5.6Hz, 4.8Hz), 4.15(2H, s), 6.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.33(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.8Hz)
Eksempel 82 3- T2- benzyl- 6-( N- morfolinoamino)- 3- pyridyll - etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.95 (3H, m) , 1. 98-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.53(4H, t, J=5Hz), 3.79(4H, t, J=5Hz), 4.17(2H, s), 6.41(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 83 3- r2- benzyl- 6-( 4- tetrahydropyranyl) amino- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
^•H-NMR (CDC13) 8=1.35-1.95 (5H,-m) , 1. 96-2 . 08 (4H, m) , 2.70-2.93(4H, m) , 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.50(2H, dt, J=2, 12Hz), 3.75-3.85(1H, m), 3.98(2H, td, J=4, 12Hz), 4.14(2H, S), 4.53(1H, d, J=8Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 84 3- T2- benzyl- 6-( 1- pyrrolidinyl)- 3- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 1.98(4H, t, J=6.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.72-2.98(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.45(4H, t, J=6.2Hz), 4.16(2H, s), 6.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.35(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 85 3- T2- benzyl- 6-( 3- hydroksypyrrolidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelsen ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m) , 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz) , 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57-4.61(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 86 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-\ ( 3R)- 3- hydroksypyrrolidin- l-yl) - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
^-NMR (CDCI3) 8 = 1.35-1.95 (3H, m) , 1. 98-2 . 2 0 (4H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57-4.61(1H, ra), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 87 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- r( 3S)- 3- hydroksypyrrolidin- l-yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR (CDC13) 6 = 1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.20(4H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57-4.61(1H, m), 6.16(1H, d, J=9HZ), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 88 3- T2- benzyl- 6-( 1- azetidinyl)- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.37(2H, kvint, J=7.4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00 (1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7.4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.5Hz)
Eksempel 89 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 1- azetidinyl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.37(2H, kvint, J=7.4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7.4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.5Hz)
Eksempel 90 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3- hydroksyazetidin- l- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.40-1.95(3H, m), 2.05-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m) , 2 .98-3 .22 (2H, m) , 3.88(2H, dd, J=5, 10Hz), 4.17(2H, S) , 4.26(2H, dd, J=6, 10Hz) , 4.65-4.75 (1H, m) , 6.13(1H, d, J=9Hz), 7.10-7.20(1H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.44(1H, d, J=9HZ)
Eksempel 91 3- r2- benzyl- 6-( 3- metoksypyrrolidin- l- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H; d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 92 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- T( 3S)- 3- metoksypyrrolidin- l-yl)- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(lH, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 93 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- f( 3R)- 3- metoksypyrrolidin- l-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m) , 4.02-4.08(1H, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 94 3- T2- benzyl- 6-( 3- etoksypyrrolidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
"""H-NMR (CDC13) 6=1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45 (1H, m) , 1.54-1.62(1H, m) , 1.85-1.95 (1H, m), 1.98-2.15(4H, m) , 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 95 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- I" ( 3R)- 3- etoksypyrrolidin- l-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
^■H-NMR (CDC13) 8=1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45 (1H, m) , 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2.15(4H, m), 2.72-2.94 (4H, m) , 3.0K1H, d, J=14Hz) , 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 96 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- T( 3S)- 3- etoksypyrrolidin- l-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95 (1H, m) , 1.98-2.15(4H, m) , 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 97 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 4- etoksypiperidino)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7 ved anvendelse av (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol.
•"■H-NMR (CDCI3) 8 = 1.22 (3H, t, J=7Hz) , 1. 35 -1. 44 (1H, m) , 1.51-1.62(3H, m) , 1.73-1.96 (3H, m) , 1. 97-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.14-3.26(3H, m), 3.48-3.58(3H, m) , 4.00-4.09 (2H, m) , 4.15 (2H, s) , 6.43(1H, d, J=9Hz), 7.16 (1H, t, J=7Hz) , 7.24 (2H, t, J=7Hz) , 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 98 3- f2- benzyl- 6-( 3- metoksyazetidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
■"■H-NMR (CDCI3) 8 = 1.35-1.90 (3H, m) , 1. 97-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H; S) , 3.90 (2H, dd, J=4, 10Hz) , 4.16(2H, s) , 4.21(2H,
dd, J=6, 10Hz), 4.30-4.35(1H, m), 6.10(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 99 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3- metoksyazetidin- l- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10 ved anvendelse av (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol.
■"■H-NMR (CDC13) 8=1.35-1.90 (3H, m) , 1. 97-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m) , 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, S) , 3.90(2H, dd, J=5, 10Hz) , 4.16(2H, s) , 4.21(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.30-4.35(lH, m), 6.10(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 100 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-( 3- etoksyazetidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10 ved anvendelse av (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol. <1>H-NMR (CDCI3) 6=1.24(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.43(1H, m), 1.51-1.64(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.66-2.93(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.49(2H, q, J=7Hz), 3.90(2H, dd, J=4, 10Hz), 4.16(2H, s) , 4.21(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.37-4.44(1H, m), 6.09(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz) , 7.4K1H, d, J=8Hz)
Eksempel 101 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-( 3- metoksymetyloksyazetidin-1- yl)- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 7.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=1.35-1.90(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.68-2.93(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s) , 3.94(2H, dd, J=5, 10Hz) , 4.16(2H, s) , 4.26(2H, dd, J=7, 10Hz), 4.55-4.6K1H, m) , 4.67(2H, s) , 6.10(1H, d, J=8HZ), 7.16(1H,t,J=7Hz), 7.22-7.32(4H,m), 7.42(1H,d,J=9Hz)
Eksempel 102 3- T4- benzyl- 2- T( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-etyloksypyrrolidin- l- yl)- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10 med unntak av at metyljodid ble endret til etyljodid.
<1>H-NMR(CDCI3) 6=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.38-1.63(2H, m), 1.84-1.93(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.74-2.93(4H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.21-3.25(1H, m), 3.48-3.52(2H, m), 3.61(2H, q, J=7Hz), 3.71-3.77(2H, m), 3.94-3.96(1H, m), 4.15(2H, s), 4.37-4.40(1H, m), 6.15(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.33(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 103 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4-dihydroksypyrrolidin- l- yl)- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR(DMSO-dg) 6=1.30-1.32(1H, m), 1.52(1H, m), 1.77-1.99 (3H, m), 2.56-2.72(4H, m), 2.82(1H, d, J=14Hz), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.53(2H, m), 4.01-4.11(4H, m), 5.10-5.11(2H, m), 6.26(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 104 f3R)- 3- \ 2 - benzyl- 6- f( 3R. 4R)- 3. 4-dimetoksypyrrolidin- l- yn- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4R)- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yllpyridin 700 mg 60% oljeaktig natriumhydrid og 1 ml metyljodid ble
tilsatt til en blanding av 1,78 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl]pyridin (eksempel 10a), 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat-vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kromatografi og eluert med 15% etylacetat/heksan, til å gi 1,0 g av den tilsiktede forbindelse.
•"■H-NMR (CDC13) 6=3.42(6H, s) , 3.55(2H, dd, J=2, HHz) , 3.67 (2H, dd, J=4, 11Hz), 3.92-3.96(2H, m), 3.97(2H, s), 6.16(1H, d, J=9Hz), 6.33(1H, d, J=7Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.24-7.34(5H, m)
b) ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- f( 3R. 4R)- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yll-3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 10.
<1>H-NMR (CDC13) 8=1.34-1.44(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(6H, s), 3.53-3.67(4H, m), 3.92-3.96 (2H, m), 4.16(2H, s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9HZ)
Eksempel 105 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- T( 3R. 4R)- 3. 4-dietoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 104 ved anvendelse av (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol.
^-H-NMR (CDCI3) 6 = 1.20(6H, t, J=7Hz) , 1.35-1.95 (3H, m) , 1.98-2.09(2H, m) , 2.70-2.95 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50-3.56(2H, m), 3.59(4H, q, J=7Hz), 3.67(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.02(2H, dd, J=2, 4Hz) , 4.15(2H, s) , 6.14(1H, d, J=9HZ), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 106 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 3R. 4S)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- jod- 6-\( 3S. 4S)- 3-( 3- nitrobenzensulfonyl) oksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yll pyridin
300 mg 4-dimetylaminopyridin, 10 ml trietylamin og 9,7 g 3-nitrobenzensulfonylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 10,0 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3S,4S)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin oppnådd på samme måte som i eksempel 10-c i 150 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble først filtrert gjennom 50 g silikagel og vasket med etylacetat. Videre ble filtratet filtrert gjennom 50 g NH-silikagel og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert til å gi 14,6 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=3.38(3H, s), 3.48(1H, d, J=12Hz), 3.58-3.73(3H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 5.10-5.14(1H, m), 5.92(1H, d,
J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7HZ), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, t, J=8Hz), 8.21(1H, d, J=8Hz), 8.49(111, d, J=8Hz) , 8.75(1H, s)
b) 2- benzyl- 3- jod- 6- f( 3R. 4S)- 3- acetoksy- 4- metoksypyrrolidin- l-yllpyridin
4,2 ml eddiksyre ble tilsatt til en blanding av 7,9 g cesiumkarbonat og 15 ml dimetylsulfoksyd. Etter at skumming opphørte, ble en blanding av 14,4 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3S, 4S)-3-(3-nitrobenzensulfonyl)oksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin og 35 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 6 timer i et oljebad holdt ved 70°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt og deretter underkastet ekstraksjon med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-15% etylacetat/heksan, til å gi 7,5 g av den tilsiktede forbindelse.
•^H-NMR (CDC13) 5=2.12(3H, s) , 3.42(3H, s) , 3.37-3 .73 (4H, m) , 4.04(1H, dt, J=4, 6Hz), 4.19(2H, s), 5.42-5.47(1H, m), 5.96(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz)
c) 2- benzyl- 3- jod- 6- f( 3R. 4S)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin-1- yll pyridin
En 28% oppløsning av natriummetoksyd i o,33 ml metanol ble tilsatt til en blanding av 7,5 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3R,4S)-3-acetoksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin og 30 ml metanol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Vann ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20-50% etylacetat, til å gi 6,7 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 6=2.63(1H, d, J=5Hz) , 3 . 38-3 . 67 (4H, m) , 3.47(3H,S), 3.93(1H, q, J=5Hz), 4.18(2H, s), 4.41(1H, kvint, J=5Hz), 5.96(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.69 (1H, d, J=9Hz)
d) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4S)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 4,6 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3R, 4S)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]pyridin, 1,7 g (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 130 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 110 mg kuprojodid og 3,1 ml trietylamin ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med vandig fortynnet ammoniakk-etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet NH-silikagel -kolonnekromatograf i under anvendelse av 0-5% metanol/etylacetat, til å gi 4,0 g av den tilsiktede forbindelse.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.34-1.93 (3H, m) , 1. 97-2 . 07 (2H, m) , 2.63-2.94(5H, m) , 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.41-3.57(2H,m), 3.48(3H, s), 3.60-3.73(2H, m), 3.94(1H, q, J=5Hz), 4.41(1H, q, J=5Hz), 6.12(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H,t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 107 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3. 4- difluorpyrrolidin- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3. 4- difluorpyrrolidin- 1- yllpyridin 3,0 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 481 mg 2-benzyl-6-[(3S,4S)-3,4-dihydroksypyrrolidin-1-yl]pyridin ble sakte dråpevis tilsatt til 5,0 ml av en diklormetanoppløsning inneholdende 235 til dietylaminosvoveltrifluorid ved -78°C. Etter omrøring under oppvarming i 3 0 minutter ved romtemperatur ble blandingen omrørt videre i 1 time ved 40°C. Etter avkjøling som den var, ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 104 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 5=3.71-3.93(4H, m), 3.99(2H, s), 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=8Hz), 6.42(1H, d, J=7Hz), 7.21-7.38(6H, m)
b) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- difluorpyrrolidin- 1- yll - 3-jodpyridin 94 mg N-jodravsyreimid ble tilsatt litt etter litt til 5,0 ml av en N,N-dimetylformamidoppløsning inneholdende 104 mg 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-difluorpyrrolidin-l-yl]pyridin under isavkjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med en vandig natriumtiosulfatoppløsning, vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonne-kromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 152 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.66-3.86(4H, m) , 4.20(2H, s), 5 .18-5.33(2H, m), 6.01(1H, d, J=9HZ), 7.18-7.38(5H, m), 7.74(1H, d, J=9Hz)
c) ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- difluorpyrrolidin- l- yl1- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 152 mg 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-difluorpyrrolidin-l-yl] -3 -jodpyridin, 60 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 22 mg tetrakis(trifenylfosin)palladium(0), 7 mg kuprojodid, 106 ( il trietylamin og 1,5 ml metanol ble oppvarmet under omrøring i 3 timer ved 75°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekroma-tograf i, eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1) og krystallisert fra heksan/- etylacetat, til å gi 65 mg av den tilsiktede forbindelse. <X>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.44(1H, m), 1.58(1H, m), 1.88-1.89(1H, m) , 2.02-2.05 (2H, m) , 2.75-2.88 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75-3.93(4H, m) , 4.18(2H, s) , 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.33(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 108 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- r( 3R)- 3- fluorpyrrolidin- 1-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert fra (3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinol på samme måte som i eksempel 107. <1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.37-1.61(2H, m), 1.86-1.94 (1H, m) , 2.00-2.19(3H, m) , 2 .33-2 .42 (1H, m) , 2 . 75-2 . 90 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52-3.90(4H, m), 4.17(2H, S), 5.29-5.43(1H, m), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.34(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 109 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6- f( 3S)- 3- fluorpyrrolidin- 1-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert fra (3R)-1-benzyl-3-pyrrolidinol på samme måte som i eksempel 107. <1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.37-1.60(2H, m), 1.86-1.93 (1H, m) , 1.99-2.19(3H, m) , 2.32-2.42(1H, m), 2.75-2.90 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.52-3.90 (4H, m) , 4.17(2H, s) , 5.29-5.43 (1H, m) , 6.18(1H, d, J=8Hz) , 7.15-7.34(5H, m) , 7.44(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 110 ( 3R)- 3 -\ 2 - benzyl- 6- r( 3S. 4R)- 3- fluor- 4-metoksypyrrolidin- l- yll - 3- pyridyll - etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert ved anvendelse av 2-benzyl-3-jod-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin (fremstillingseksempel 10c) på samme måte som i eksempel 107.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.39-1.44 (1H, m) , 1.57-1.63 (1H, m) , 1.87-1.93(1H, m) , 2 . 02-2 . 06 (2H, m) , 2 . 75-2 . 89 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14HZ), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.43(3H, s), 3.66-3.80(4H, m), 4.06-4.09(lH, m), 4.16(2H,5), 5.08-5.21(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.43(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 111 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-\( 3R . 4S)- 3- hydroksy- 4-fluorpyrrolidin- l- yl1- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- brom- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- dihydroksypyrrolidin- l- yllpyridin
En blanding av 12,8 g 2,6-dibrompyridin, 8,87 g (3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidinacetat, 10 ml 1,8-diazabicyklo(5,4,0]-7-undecen og 20 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet under omrøring i 2 timer i et 70°C oljebad. Etter avkjøling ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat 5 ganger. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-100% etylacetat/heksan, til å gi 10,1 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 =1.86(2H, br. S , 3.49(2H, d, J=llHz), 3.80(2H,dd,J=4,11Hz), 4.34(2H, br.s), 6.26(1H, d, J=8Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, t, J=8Hz)
b) 2-brom-6- f( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4- hydroksy- pyrrolidin- l- yllpyridin
1,54 g 60% oljeaktig natriumhydrid og deretter 3,0 ml klormetylmetyleter ble tilsatt til en blanding av 10 g 2-brom-6- [ (3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin og 100 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur under omrøring, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat-vann, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-100% etylacetat/heksan, til å gi 7,6 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 6=2.95 (1H, d, J=4Hz), 3 .36-3 . 50 (2H, m) , 3.44(3H, s), 3.78-3.88(2H, m), 4.06-4.12(1H, m), 4.32-4.38(1H, m), 4.72(1H, d, J=7Hz), 4.76(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz)
c) 2- benzyl- 6- T( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4- hydroksypyrrolidin- l- yllpyridin
46,7 ml av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,07 mol magnesiumbenzylklorid ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 50 ml tetrahydrofuran inneholdende 5,1 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-hyroksypyrrolidin-l-yl]pyridin
og 451 mg 1,3-bis-(difenylfosfino)propannikkel(II)klorid i løpet av 10 minutter i et isbad. Etter avkjøling som den var over natten, ble reaksjonsoppløsningen helt i vandig mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:1), og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 5,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=3.45(3H, s) , 3.36-3.47 (2H, m) , 3.85-3.91(2H, m) , 3.97(2H, S) , 4.05-4.1K1H, m) , 4 . 32-4 .35 (1H, m) , 4.73-4.79(2H, m) , 6.16(1H, d, J=8Hz) , 6.37(1H, d, J=8Hz) , 7.17-7.38(6H, m)
d) 2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4S)- 3- metoksymetyloksy- 4- fluorpyrrolidin-1- yllpyridin og 2- benzyl- 6-\ ( 3R. 4S)- 3- fluormetoksy)- 4-metoksypyrrolidin- l- yllpyridin
5,0 ml av en diklormetanoppløsning av 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 10 ml diklormetan inneholdende 278 /il dietylaminosvoveltrifluorid ved -78°C i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble blandingen oppvarmet under omrøring ved 4 0°C i 1 time. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 56,7 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-metoksymetyloksy-4-fluorpyrrolidin-l-yl] pyridin
^H-NMR (CDC13) 6=3.38(3H, s) , 3 .65-3 . 82 (4H, m) , 3.97(2H, s) , 4.41-4.43(1H, m), 4.69-4.75(2H, m), 5.18(1H, br.d, J=4 9Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=7Hz), 7.01-7.36(6H, m)) og 294 mg av et rått raffinert produkt av 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-(fluormetoksy)-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin. Dette rå rensede produkt ble renset ved hjelp av en
tynnsjiktskromatografi (utviklet 3 ganger under anvendelse av
heksan/etylacetat (5/1) og 3 ganger under anvendelse av heksan/etylacetat (4/1)), til å gi 47,8 g 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-(fluormetoksy)-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin (<1>H-NMR(CDC13) 6=3.48(3H, s) , 3.54-3.73(4H, m) , 3.97{2H, s) , 4.00-4.04(1H, m) , 4.41-4.46 (1H, m) , 5.41(2H, d, J=56Hz) , 6.15(1H, d, J=8HZ), 6.37(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)).
e) 2- benzyl- 6- T( 3R. 4S)- 3- metoksymetyloksy- 4- fluorpyrrolidin-1- yll- 3- jodpyridin
44,4 mg N-jodravsyreimid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning inneholdende 56,7 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-metoksymetyloksy-4-fluorpyrrolidin-l-yl]pyridin og 3,0 ml N,N-dimetylformamid under omrøring og under isavkjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble i rekkefølge vasket med en vandig natriumtiosulfatoppløsning, vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble eluert med etylacetat gjennom NH-silikagel (Fuji Silicia), til å gi 73,4 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=3.36 (3H, s) , 3 . 58-3 . 76 (4H, m) , 4.19(2H, s) , 4.37-4.4K1H, m) , 4.70(2H, s) , 5. 09-5.22 (1H, m) , 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m) , 7.70(1H, d, J=9Hz)
f) 2- benzyl- 6- I" ( 3R. 4S)- 3- hydroksy- 4- fluorpyrrolidin- 1- yll- 3 - jodpyridin
En blanding av 73,4 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-metoksymetyloksy-4 -f luorpyrrolidin-l-yl] -3- j odpyridin og 5,0 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet under omrøring i 2 timer ved 45°C. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble den helt i en vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 50 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.46-3.82(4H, m), 4.19(2H, s), 4.48-4.51 (1H, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.71(1H, d, J=9Hz)
g) ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-\( 3R. 4S)- 3- hydroksy- 4- fluorpyrrolidin-1- yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 50 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-fluorpyrrolidin-l-yl]-3-jodpyridin, 21 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 1 mg kuprojodid, 53 ( il trietylamin og 3,0 ml N,N-diemtylformamid ble oppvarmet under omrøring i 3 timer ved 75°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1), til å gi 37 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.35-1.43 (1H, m) , 1.56-1.58(1H, m) , 1.85-1.90(1H, m), 2.01-2.16(2H, m), 2.73-2.86(4H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.57-3.86(4H, m), 4.15(2H, s), 4.47-4.49(1H, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15-7.32(5H, m), 7.42(1H, d, J-=9Hz)
Eksempel 112 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- f( 3R. 4S)- 3-( fluormetoksy)- 4-metoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- f( 3R. 4S)- 3-( fluormetoksy)- 4- metoksypyrrolidin-1- yll- 3- jodpyridin
37,4 mg N-jodsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning inneholdende 47,8 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-(fluormetoksy)-4-metoksypyrrolidin-l-yl]pyridin oppnådd i eksempel 111 og 4,0 ml N,N-dimetylformamid under omrøring i et isbad, etterfulgt av omrøring av oppløsningen over natten som den var. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble i rekkefølge vasket med en vandig natriumtiosulfat-oppløsning, vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia)
kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (3:1), til å gi 43,9 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=3.47(3H, s) , 3.48-3.54 (4H, m) , 3.97-4.03 (1H, m) , 4.19 (2H, s) , 4.41-4.42 (1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz) , 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.38(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)
b) ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- T( 3R. 4S)- 3-( fluormetoksy)- 4-metoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 43,9 mg 2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-(fluormetoksy)-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-jodpyridin, 16,5 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 11,5 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) , 0,9 mg kuprojodid, 42 /il trietylamin og 3,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i 1 time ved 75°C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1), til å gi 33 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.34-1.42(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 2.73-2.91(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48(3H, s), 3.54-3.58(1H, m) , 3.65-3.69(3H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.15(2H, s), 4.41-4.45(1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz), 6.13(1H, d, J=9Hz), 7.13-7.40(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
Eksempel 113 ( 3R)- 3 - T2- benzyl- 6- I" ( 3S. 4R)- 3- klor- 4-metoksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3-( 3- nitrobenzensulfonyl) oksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yll - 3- jodpyridin
En blanding av 1,0 g 2-benzyl-3-jod-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]pyridin (eksempel 10c), 1,0 g 3-nitrobenzensulfonylklorid, 0,1 g 4-dimetylaminopyridin og 5 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løsnings-middelet ble fjernet. Resten ble vasket med NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/- etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 1,23 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.38 (3H, s), 3.47-3.51(1H, m), 3.61-3.73(3H, m), 4.11-4.16(3H, m), 5.11-5.12(1H, m), 5.94(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.33(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.20-8.22(1H, m), 8.48-8.5K1H, m) , 8.75 (1H, s)
b) 2- benzyl- 6- T( 3S. 4R)- 3- klor- 4- metoksypyrrolidin- l- yn- 3-jodpyridin
En blanding av 553 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-(3-nitrobenzensulfonyl)oksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-jodpyridin, 79 mg litiumklorid og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 75°C i 9 timer. Etter avkjøling som den var, ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (5:1), til å gi 391 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.48 (3H, s), 3.48-3.51(1H, m), 3.65-3.69(1H, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.19(2H, s), 4.55-4.58(1H, m), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.38(5H, m), 7.72(1H, d, J=9HZ)
c) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- T( 3S. 4R)- 3- klor- 4- metoksypyrrolidin- 1-yll - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 391 mg 2-benzyl-6-[(3S,4R)-3-klor-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-jodpyridin, 152 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 105 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 9 mg kuprojodid, 0,3 8 ml trietylamin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i 4 timer ved 75°C i en nitrogenatmosfære, etterfulgt av fjerning av løsningsmiddelet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1) og så krystallisert fra heksan/etylacetat, til å gi 150 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.46-1.53(1H, m), 1.64-1.92(2H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.82-2.97(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.49(3H, s), 3.52-3.56(1H, m), 3.70-3.75(1H, m), 3.85-3.91(2H, m), 4.06-4.11(1H, m), 4.15(2H, s), 4.57-4.60(1H, m), 6.15(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.30(5H, m), 7.44(1H, d, J=9HZ)
Eksempel 114 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- f( 3R. 4R)- 3. 4-etylendioksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- brom- 6- f( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4- 12 -( tetrahydro- 2H-2- pyranyloksy) etylloksypyrrolidin- 1- yll pyridin
3,88 g 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning av 50 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 14,7 g 2-brom-6-[ (3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksypyrrolidin-1-yl]pyridin (eksempel 111b) under omrøring i et isbad. Blandingen ble omrørt i 10 minutter i et isbad og så i 20 minutter i romtemperatur. Deretter ble 14,7 ml 2-(2-brometyl)oksytetrahydro-2H-pyran tilsatt dråpevis litt etter litt dertil i et isbad.
Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter ved 60°C i 20 minutter. 7,4 ml 2-(2-brometyl)oksytetrahydro-2H-pyran ble ytterligere tilsatt dertil ved romtemperatur, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen helt i vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (3:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 17,58 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=1.50-1.59(4H, m), 1.67-1.83(2H, m), 3.39(3H, S) , 3.48-3.61(4H, m) , 3.67-3.75 (4H, m) , 3.82-3.88(2H, m) , 4.13-4.14(1H, m), 4.31-4.34(1H, m), 4.61-4.63(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.69(1H, d, J=7Hz), 7.22-7.27(1H, m)
b) 2- brom- 6-\( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4-( 2- hydroksyetyl)-oksypyrrolidin- 1- yllpyridin
2,26 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt dråpevis litt etter litt til en oppløsning av 60 ml metanol inneholdende 17,09 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-[2 -
(tetrahydro-2H-2-pyranyloksy)etyl]oksypyrrolidin-l-yl]pyridin i et isbad. Etter omrøring i 30 minutter under isavkjøling, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 3 77 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble ytterligere tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Deretter ble reaksjons-oppløsningen helt i vandig mettet natriumbikarbonat og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble filtrert gjennom silikagel, til å gi 13,14 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.39(3H, s), 3.53-3.56(2H, m), 3.66-3.75(6H, m), 4.10-4.13(1H, m), 4.30-4.31(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28(1H, m)
c) 2- brom- 6- f( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4-\ 2 -( metansulfonyl-oksy) etylloksypyrrolidin- 1- yllpyridin
7,9 ml trietylamin ble sakte tilsatt til en oppløsning av 70 ml diklormetan inneholdende 13,14 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-(2-hydroksyetyl)oksypyrrolidin-l-yl]-pyridin i et isbad. Deretter ble 3,2 ml metansulfonylklorid sakte tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 15 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble så helt i vann og ekstrahert 2 ganger med diklormetan. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble filtrert gjennom NH-silikagel, til å gi 15,66 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.00(3H, s), 3.38(3H, s), 3.52-3.59(2H, m), 3.66-3.72 (2H, m), 3.82-3.84 (2H, m), 4.10-4.15(1H, m), 4.28-4.30(1H, m), 4.33-4.35(2H, m), 4.71(2H, s), 6.25(1H, d, J=8Hz) , 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28 (1H, m)
d) 2-brom-6- r( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- f2-( metansulfonyloksyetyl)-oksypyrrolidin- l- yll pyridin
2,0 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis tilsatt sakte til en oppløsning av 160 ml metanol inneholdende 15,66 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-(2-metansulfonyloksyetyl)-oksypyrrolidin-l-yl]pyridin under omrøring i et isbad, reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ved 50°C i 45 minutter. Etter dråpevis tilsetting av 1,0 ml konsentrert svovelsyre dertil, ble blandingen videre omrørt ved 50°C i 1 time. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen helt i en vandig kalium-karbonatoppløsning og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble filtrert gjennom silikagel, til å gi 11,82 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.01(3H, s), 3.44-3.56(2H, m), 3.69-3.87(4H, m), 4.01-4.04(1H, m), 4.34-4.37(2H, m), 4.44-4.45(1H, m), 6.25 (1H, d, J=8Hz) , 6.72 (1H, d, J=7Hz) , 7.24-7.28 (1H, m)
e) 2- brom- 6- f( 3R, 4R)- 3. 4- etylendioksypyrrolidin- l- yllpyridin 1,49 g 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt litt etter
litt til en oppløsning av 150 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 11,82 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-(2-metansulfonyloksyetyl)oksypyrrolidin-l-yl]pyridin under omrøring i et isbad. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble 3 72 mg 60% oljeaktig natrimhydrid deretter tilsatt dertil. Etter omrøring i ytterligere 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan, til å gi 5,35 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.20-3.25(2H, m), 3.73-3.92(8H, m), 6.23(1H, d, J=8Hz), 6.73(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.29 (1H, m)
f) 2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4R)- 3. 4- etylendioksypyrrolidin- l- yllpyridin
2 6,6 mol av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,06 mol benzylmagnesiumklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 100 ml tetrahydrofuran inneholdende 5,3 g 2-brom-6-[(3R,4R)-3,4-etylendioksypyrrolidin-l-yl]pyridin og
509 mg 1,3-bis(difenylfosfino)propannikkel(II)klorid i løpet av 10 minutter under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsoppløsningen helt i vandig mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Den
organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsnings-middelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:2). Det resulterende råprodukt ble krystallisert fra heksan/etylacetat, til å gi 4,84 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=3.20-3.25 (2H, m) , 3.72-3.91 (8H, m) , 3.96(2H, s), 6.13(1H, d, J=8Hz), 6.39(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.36(6H, m)
g) 2- benzyl- 6- T( 3R. 4R)- 3. 4- etylendioksypyrrolidin- l- yll- 3-j odpyridin
4,04 g N-jodsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning av 40 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 4,84 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-etylendioksypyrrolidin-l-yl]pyridin under omrøring i et isbad etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vann, og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble i rekkefølge vasket med en vandig natriumsulfitt-oppløsning, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet filtrering ved anvendelse av silikagel og krystallisert fra heksan/etylacetat, til å gi 5,12 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.15-3.18 (2H, m) , 3.71-3.91(8H, m) , 4.14-4.22(2H, m), 5.95 (1H, d, J=9Hz), 7.18-7.39 (5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)
h) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3. 4- etylendioksypyrrolidin- l-yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 5,12 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-
etylendioksy pyrrolidin-l-yl] -3- jodpyridin, 1,83 g (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 140 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), 115 mg kuprojodid, 3,4 ml trietylamin og 12 ml
metanol ble omrørt ved romtemperatur over natten i en nitro-genatmosf ære . Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat/tetrahydrofuran (1:1). Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble krystallisert fra tetrahydrofuran/- metanol/etylacetat, til å gi 3,59 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.44(1H, m), 1.55-1.64(1H, m), 1.87-1.91(1H, m) , 2.04-2.05 (2H, m), 2.75-2.89(4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18-3.28(3H, m), 3.73-3.91(8H, m), 4.11-4.21(2H, m) , 6.12 (1H, d, J=9Hz) , 7 .14-7 . 34 (5H, m) , 7.44 (1H, d, J=9Hz)
Eksempel 115 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- T( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-cyklopropyloksypyrrolidin- 1- yll - 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4-vinyloksypyrrolidin- l- yllpyridin
145 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 906 mg 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin (eksempel 10a) og 10 ml tetrahydrofuran under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 1 time ved den samme temperaturen. 0,252 ml klormetylmetyleter ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Vann og etylacetat ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfatanhydrid og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 4 ml etylvinyleter og 23 8 mg kvikksølvacetat, etterfulgt av omrøring i 2 netter ved romtemperatur. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 15% etylacetat/heksan, til å gi 229 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.39(3H, s) , 3 . 51-3 . 61 (4H, m) , 3.97(2H, s) , 4.12(1H, dd, J=2, 7Hz), 4.42-4.46(2H, m), 4.54-4.55(1H, m),
4.71-4.76(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.34-6.42(2H, m), 7.16-7.34(6H, m)
b) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3- metoksymetyloksy- 4- cyklopropyloksy-pyrrolidin-1-yll pyridin
En blanding av 229 mg 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4-vinyloksypyrrolidin-l-yl]pyridin, 217 /xl dijodmetan,
1,35 ml heksanoppløsning inneholdende 1,0 mol dietylsink og 3 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble vasket
med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 15% etylacetat/- heksan, til å gi 47,8 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 8=0.50-0.63(4H, m), 3.38-3.42(4H, m), 3.52-3.60(2H, m) , 3 . 69-3 . 75 (2H, m) , 3.97(2H, s) , 4 .18-4 .21 (1H, m) , 4.30-4.33(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.33(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.33(6H,m)
c) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- f( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- cyklopropyloksy-pyrrolidin- 1- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 47,8 mg 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-metoksymetyloksy-4 -cyklopropyloksypyrrol idin- 1 -yl] pyridin, 1,5 ml diklormetan og 0,156 ml trifluoreddiksyre ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet den samme reaksjon som i eksempel 10, for å syntetisere den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=0.50-0.62(4H, m), 1.35-1.43(1H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.82-1.90(1H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.71-2.91(4H, m) , 2.98(1H, d, J=14Hz) , 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.36-3.4K1H, m) , 3 .43-3 .47 (1H, m) , 3 . 55-3 . 58 (1H, m) , 3.68(1H, dd, J=5, 11Hz), 3.75(1H, dd, J=5, 12Hz), 4.06-4.15(3H, m), 4.39-
4.42(1H, m), 6.12(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 116 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 5- klor- 6- f( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- l- yn- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 5- klor- 3- jod- 6- f( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- l- yll pyridin
100 mg N-klorsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 256 mg 2-benzyl-3-jod-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]pyridin (eksempel 10c) og 3 ml N,N-dimtylformamid, etterfulgt av omrøring ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vann og etylacetat tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble
fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25% etylacetat/heksan, til å gi 132 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.39(3H, s), 3.64-3.69(2H, m), 3.76-3.79(1H, m) , 3.86-3.90(1H, m) , 3.94-3.97 (1H, m) , 4.14(2H, s), 4.30-4.33(1H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.74(1H, s)
b) ( 3R)- 3- r2- benzyl- 5- klor- 6- r( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- 1 - yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 132 mg 2-benzyl-5-klor-3-jod-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]pyridin, 49,4 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 17,2 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) , 11,3 mg kuprojodid, 124 fil trietylamin og 1,5 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløp i l time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble vann og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 125 mg av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDC13) 8 =1.36-1.44 (1H, m) , 1.56-1.63 (1H, m) , 1.82-1.89 (1H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.50-2.88 (4H, m), 3.00 (1H, d, J=14Hz), 3.20 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40 (3H, s), 3.71-3.78
(3H, m) , 3.92-3.97 (1H, m) , 4.00-4.04 (1H, m), 4.09 (2H, s) , 4.30-4.32 (1H, m), 7.17-7.29 (5H, m), 7.45 (1H, s)
Eksempel 117 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 5- brom- 6- r( 3R. 4R)- 3- hydroksy-4- metoksypyrrolidin- 1- yll - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 116 med unntak av at N-klorsuccinimid ble endret til N-bromsuccinimid.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.36-1.44 (1H, m), 1.58-1.64 (1H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 3.02 (1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40 (3H, s), 3.72-3.80 (3H, m) , 3.92-3.97 (1H, m), 4.01-4.06 (1H, m), 4.09 (2H, s) , 4.30-4.32 (1H, m), 7.16-7.30 (5H, m), 7.67 (1H, s)
Eksempel 118 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol a) 2-brom-6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yl) pyridin En blanding av 5,7 g 2,6-dibrompyridin, 2,5 g 3-hydroksypyrrolidin, 3,6 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undeken (DBU) og 20 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under omrøring i 11 timer i et oljebad holdt ved 70°C. Blandingen ble delt mellom etylacetat-vann, og det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfatanhydrid og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10-3 0% etylacetat/heksan, til å gi 5,9 g 2-brom-6-(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)pyridin.
Deretter ble 4,6 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis til en oppløsning av 100 ml diklormetan inneholdende 2,8 ml oksalyl-klorid under omrøring i et tørris-aceton-bad. En oppløsning av 50 ml diklormetan inneholdende 5,9 g av det resulterende 2-brom-6-(3-hydroksypyrrolidin-l-yl)pyridin ble så tilsatt dråpevis dertil. Til sist ble 17 ml trietylamin tilsatt dråpevis dertil og temperaturen til blandingen ble returnert til romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Til resten ble det tilsatt 50 ml toluen, 7 ml etylenglykol og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre-monohydrat, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer under drenering av vann. Etter avkjøling ble blandingen vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-7% etylacetat/heksan, til å gi 6,3 g av den tilsiktede forbindelse.
aH-NMR (CDC13) 8=2.30 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (2H, s), 3.58 (2H, t, J=7Hz), 3.96-4.04 (4H, m), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz)
b 2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yl) pyridin En blanding av 6,3 g 2-brom-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-1-yDpyridin, 240 mg 1, 3-bis (difenylfosf ino)propannikkel (II) - klorid og 2 0 ml tetrahydrofuran ble omrørt i et isbad i en nitrogenatmosfære. Inn i blandingen ble det dråpevis tilsatt en dietyleteroppløsning av benzylmagnesiumbromid fremstilt fra 3,4 ml benzylbromid, 0,8 g magnesium og 15 ml dietyleter, etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble delt mellom en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 6,6 g av den tilsiktede forbindelse.
"""H-NMR (CDCI3) 6 =2.19 (2H, t, J=7Hz) , 3.57 (2H, s),3.59 (2H, t, J=7HZ), 3.97 (2H, s) , 4.01 (4H, s) , 6.14 (1H, d, J=8Hz), 6.34 (1H, d, J=7Hz), 7.16-7.35 (6H, m)
c) 2- benzyl- 3- jod- 6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yl)-pyridin
En blanding av 6,6 g 2-benzyl-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl) pyridin og 60 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt i et isbad. Inn i blandingen ble det dråpevis tilsatt 5,5 g N-jodsuccinimid, etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur over natten som den var. 10 ml av en vandig oppløsning inneholdende ett mol natriumtiosulfat ble tilsatt dertil, og blandingen ble delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 6,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=2.17 (2H, t, J=7Hz), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, t, J=7Hz), 4.00 (4H, s), 4.18 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=7Hz), 7.26 (2H, t, J=7Hz), 7.37 (2H, d, J=7Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz)
d) ( 3R) - 3- T2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yll- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 3,0 g 2-benzyl-3-jod-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl) pyridin, 1,07 g (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 82 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 68 mg kuprojodid, 2,0 ml trietylamin og 7 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur over natten i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløs-ningen ble delt mellom vandig fortynnet ammoniakk-etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til resten for oppløsning under oppvarming, og til blandingen ble det tilsatt 15 ml etylacetat. Blandingen ble filtrert gjennom 10 g NH-silikagel, vasket med etylacetat og konsentrert. Resten ble krystallisert fra etylacetat til å gi 2,79 g av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6=1.34-1.94 (3H, m) , 1.98-2.06 (2H, m) , 2.18 (2H, t, J=8HZ), 2.70-2.94 (4H, m), 3.02 (1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.55 (2H, s), 3.60 (2H, t, J=8Hz), 4.01 (4H, s), 4.15 (2H, S), 6.12 (1H, d, J=8Hz), 7.12-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 119 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 5- klor- 6-( 3. 3- etylendioksypyrrolidin- l- yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 500 mg 2-benzyl-3-jod-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl) pyridin oppnådd i eksempel 118c, 174 mg N-klorsuccinimid og 5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt under oppvarming i 5 timer i et oljebad holdt ved 60°C. 1 ml vandig oppløsning inneholdende 1 mol natriumtiosulfat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble delt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5-10% etylacetat/heksan, til å gi 320 mg 2-benzyl-3-jod-5-klor-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl)pyridin, og deretter ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd ved de samme prosedyrer som i eksempel 118d.
^•H-NMR (CDC13) 8 = 1.35-1.92 (3H, m) , 1.98-2.05 (2H, m) , 2.09 (2H, t, J=7Hz), 2.70-2.94 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=7Hz), 4.00 (4H, s), 4.10 (2H, s), 7.14-7.32 (5H, m), 7.44 (1H, s)
Eksempel 12 0 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2-brom-6-( 3- pyrrolin- 1- yl) pyridin
En blanding av 12,4 g 2,6-dibrompyridin, 7,2 g 3-pyrrolin
(renhet: 65%, Aldrich) , 14,5 g kaliumkarbonat og 100 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet under omrøring ved 125°C i 4 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 11,6 g av en blanding av den tilsiktede forbindelse og 2-brom-6-(pyrrolidin-l-yl)-pyridin.
b) 2- benzyl- 6-( 3- pyrrolin- l- yl) pyridin
72,3 ml av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,07 mol
benzylmagnesiumklorid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 11,6 g av en blanding av 2-brom-6-(3-pyrrolin-l-yl)pyridin og 2-brom-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin og 20 ml tetrahydrofuran
inneholdende 1,4 g 1,3-bis(difenylfosfino)propannikkel(II)-klorid i løpet av 10 minutter i et isbad. Etter avkjøling
ved romtemperatur over natten ble reaksjonsoppløsningen helt inn i vandig mettet ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat . Den organiske fasen ble vasket med vandig mettet natriumklorid og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (20:1), til å gi 11,8 g av den i overskriften angitte forbindelse som en blanding med 2-benzyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-pyridin.
c) 2- benzyl- 6- feis- 3. 4- dihydroksypyrrolidin- 1- yl) pyridin 2,3 ml av en 2-metyl-2-propanoloppløsning inneholdende 2,5%
osmiumtetraoksyd ble tilsatt dråpevis litt etter litt til en blanding av 11,8 g av en blanding av 2-benzyl-6-(3-pyrrolidin-l-yl) pyridin og 2-benzyl-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin, 23,5 g vandig 50% N-metylmorfolin-N-oksydoppløsning, 50 ml aceton og 10 ml vann i et isbad. Etter omrøring i 2 timer i et isbad, ble blandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur over natten. En vandig natriumtiosulfatoppløsning ble
tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble så underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med etylacetat, til å gi 4,2 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDC13) 8=3.47-3.50 (2H, m) , 3.71-3.75 (2H, m) , 3.97 (2H, s), 4.37-4.39 (2H, m), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 6.37 (1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35 (6H, m)
d) 2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yl) pyridin 347 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt litt etter
litt til en blanding av 781 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl)pyridin, 53 6 fil metyljodid og 6,0 ml N,N-dimetylformamid i et isbad. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann tilsatt litt etter litt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og salt-oppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble
resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 783 mg av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDC13) 8=3.47 (6H, s), 3.60-3.65 (4H, m) , 3.97-4.02 (4H, m), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 6.34 (1H, d, J=7Hz), 7.18-7.34
(6H, m)
e) 2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yl)- 3- jodpyridin
708 mg N-jodsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 783 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yDpyridin og 7,0 ml N,N-dimetylformamid under isavkjøling,
etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med natriumtiosulfat, vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet.
Deretter ble resten underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og så med heksan/etylacetat (3:1), til å gi 995 mg av den tilsiktede forbindelse.
^-H-NMR (CDCI3) 8=3.46 (6H, s) , 3.54-3.55 (4H, m) , 3.97-4.01 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.97 (1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38 (5H, m) , 7.69 (1H, d, J=9Hz)
f) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- dimetoksypyrrolidin- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 510 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yl) -3- jodpyridin, 200 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 139 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 11 mg kuprojodid, 0,50 ml trietylamin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 75°C i 2 timer i en nitrogen-atmosf ære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonne-kromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1), til å gi 281 mg av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 8=1.38-1.40 (1H, m) , 1.57-1.68 (1H, m) , 1.87-1.92 (1H, m), 2.02-2.04 (2H, m), 2.74-2.87 (4H, m), 3.02 (1H, d, J=14Hz) , 3.23 (1H, d, J=14Hz) , 3.47 (6H, s) , 3.60 (4H, m) , 3.99 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.13-6.15 (1H, m) , 7.14-7.33 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=9Hz)
Eksempel 121
_(_ 3R) - 3- r2- benzyl- 6- ( cis- 3 . 4- aretylendioksypyrrolidin- l- yl) - 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol a) 2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- raetylendioksypyrrolidin- l- yl) pyridin En blanding av 300 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl)pyridin, 376 mg paraformaldehyd, 0,7 ml konsentrert svovelsyre og 5,0 ml eddiksyre ble oppvarmet under omrøring ved 90°C i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen sakte tilsatt til en vandig kalium-karbonatoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (3:1), til å gi 221 mg av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR (CDCI3) 5=3.37-3.41 (2H, m), 3.90-3.93 (2H, m), 3.97 (2H, S) , 4.81-4.82 (2H, m) , 4.97 (1H, s) , 5.11 (1H, s) , 6.26 (1H, d, J=8Hz), 6.43 (1H, d, J=7Hz), 7.17-7.37 (6H, m)
b) 2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- metylendioksypyrrolidin- l- yl)- 3-iodpyridin
143 mg N-jodravsyreimid ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 150 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-metylendioksypyrrolidin-l-yl) pyridin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid under isav-kjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vann, og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket
med natriumtiosulfat, vann og saltoppløsning, og løsningsmid-delet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og så med heksan/etylacetat (4:1), til å gi 116 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=3.34-3.38 (2H, m), 3.82-3.86 (2H, m), 4.19 (2H, s), 4.79-4.89 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.09 (1H, s), 6.06 (1H, d, J=9Hz) , 7.07-7.38 (5H, m) , 7.72 (1H, d, J=9Hz)
c) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( cis- 3. 4- metylendioksypyrrolidin- l-yl)- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 116 mg 2-benzyl-6-(cis-3,4-metylendioksypyrrolidin-1-yl)-3-jodpyridin, 47 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 33 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 3 mg kuprojodid, 0,12 ml trietylamin og 3,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 75°C i 4 timer i en nitrogenatmo-sf ære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1), til å gi 38 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (CDCI3) 6=1.40-1.43 (1H, m) , 1.63 (1H, m) , 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.72-2.85 (4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.88-3.91 (2H, m), 4.16 (2H, S), 4.81-4.82 (2H, m), 4.96 (1H, s), 5.10 (1H, S) , 6.23 (1H, d, J=9Hz) , 7.17-7.32 (5H, m) , 7.45 (1H, d, J=9Hz)
Eksempel 122 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( cis- 3- isopropyloksy- 4-hydroksypyrrolidin- l- yl)- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( cis- 3. 4-( dimetylmetylendioksy) pyrrolidin- l-yl 1 pyridin
En blanding av 2,5 g 2-benzyl-6-(cis-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl) pyridin, 2,3 g dl-10-kamfersulfonsyre, 20 ml 2,2-dimetoksypropan og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vandig mettet natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet filtrering gjennom silikagel og eluert med etylacetat, til å gi 2,87 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 6=1.37 (3H, s) , 1.48 (3H, s) , 3.33-3.40 (2H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.86-4.87 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 6.39 (1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35 (6H, m)
b) 2- benzyl- 6-( cis- 3- isopropyloksy- 4- hydroksypyrrolidin- 1-yl) pyridin
En heksanoppløsning inneholdende 1,5 mol diisobutylaluminium-hydrid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning av
5,0 ml dietyleter inneholdende 460 mg 2-benzyl-6-[cis-3,4-(dimetylmetylendioksy)pyrrolidin-l-yl]pyridin ved -2 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble reaksjonsoppløsningen helt inn i en vandig ammoniumklorid-oppløsning, og blandingen ble filtrert gjennom Celite og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet filtrering gjennom silikagel og eluert med etylacetat, til å gi 3 69 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.22-1.27 (6H, m) , 3.44-3.50 (2H, m) , 3.63-3.84 (3H, m), 3.97 (2H, s), 4.09-4.15 (1H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 6.13-6.15 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=7Hz), 7.17-7.32 (6H, m)
c) 2- benzyl- 6-( cis- 3- isopropyloksy- 4- hydroksypyrrolidin- 1-yl)- 3- jodpyridin
342 mg N-jodsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 396 mg 2-benzyl-6-(cis-3-isopropyloksy-4-hydroksypyrrolidin-1-yl)pyridin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid under isavkjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen over natten som den var. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vann, og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med natriumtiosulfat, vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (3:1), til å gi 464 mg av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.21-1.27 (6H, m) , 3.40-3.46 (2H, m) , 3.56-3.82 (3H, m) , 4.09-4.19 (3H, m) , 4.31-4.34 (1H, m) , 5.96 (1H, d, J=8Hz), 7.16-7.38 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=8Hz)
d) ( 3R)- 3-\ 2 - benzyl- 6-( cis- 3- isopropyloksy- 4- hydroksy-<p>vrrolidin-l-yl)-3-pyridylletynvl-3-kinuklidinol
En blanding av 464 mg 2-benzyl-6-(cis-3-isopropyloksy-4-hydroksypyrrolidin-1-yl)-3-jodpyridin, 176 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 122 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 10 mg kuprojodid, 0,44 ml trietylamin og 5,0 ml N-dimetylf ormamid ble oppvarmet under omrøring ved 75°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt inn i vandig fortynnet ammoniakk, og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1), til å gi 168 mg av den tilsiktede forbindelse. ^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.21-1.27 (6H, m) , 1.50-1.97 (3H, m) , 2.04-2.17 (2H, m), 2.75-2.98 (4H, m), 3.12 (1H, d, J=14Hz), 3.28-3.31 (1H, m), 3.41-3.64 (3H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 4.11-4.14 (3H, m), 4.36 (1H, br.s), 6.14 (1H, d, J=9Hz), 7.16-7.29 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=9Hz)
Eksempel 123 ( 3R) - 3 - \ 2 - benzyl - 6- l"( 3R. 4R)- 3. 4 - dime t oksy- 2 - pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- T( 3R. 4R)- 3. 4- dimetylmetylendioksy- 2- pyrrolidinon- l- yl1pyridin
3,6 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-jodpyridin (fremstillingseksempel 12), 1,5 g (3R,4R)-3,4-dimetylmetylendioksy-2-pyrrolidinon syntetisert ved en metode som er kjent innen litteraturen (J. Org. Chem., 1969, 34, 675), 1,1 g kuprojodid og 3,3 g kaliumkarbonat ble suspendert i 2 0 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 140°C i 20 minutter i et oljebad i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket
med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat-anhydrid og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2 0-50% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 2 g av den tilsiktede forbindelse. "'"H-NMR (CDCI3) 8 = 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s) , 3.37 (3H, s) , 4.08-4.13 (3H, m), 4.26 (1H, d, J=13Hz), 4.80 (2H, s), 5.14 (2H, dd, J=6.8, 10Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=9.0Hz), 8.22 (1H, d, J=9.0Hz)
b) 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- dimetylmetylendioksy- 2- pyrrolidinon- l- yll- 3- pyridyltrifluormetansulfonat 5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 2 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6- [ (3R,4R)-3,4-dimetylmetylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl] pyridin, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 6 timer. Deretter ble blandingen nøytralisert med en vandig kaliumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat.
Videre ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Etter oppløsning av den resulterende rest i 30 ml diklormetan ble 2,1 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 192 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,8 ml trietylamin tilsatt dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble løsningsmid-delet fjernet, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 2,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.18 (2H, s), 4.23 (1H, d, J=13Hz), 4.79-4.83 (2H, m), 7.20-7.42 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=9.2Hz), 8.44 (1H, d, J=9.2Hz)
c) 2- benzyl- 6- \ ( 3R. 4R)- 3. 4- dimetoksy- 2- pyrrolidinon- l- yn-3- pyridyltrifluormetansulfonat ( A) og 2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 4-hydroksy- 3- metoksy- 2- pyrrolidinon- l- yll - 3- pyridyl-trif luormetansulf onat ( B)
2,2 g 2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimetylmetylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyltrifluormetansulfonat ble oppløst
i 20 ral metanol og 5 ml 5 N saltsyre ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer og ved 50°C i et oljebad i 2 timer. Etter avkjøling som den var, ble blandingen nøytralisert med en vandig kalium-karbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Videre ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende rest ble oppløst i 20 ml acetonitril, og 1,5 ml metyljodid og 5,6 g sølv(I)oksyd ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i et oljebad i 1,5 timer. Uoppløselig stoff ble frafiltrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 33-50% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 685 mg av den tilsiktede forbindelse (A) og 599 mg av den tilsiktede forbindelse (B).
Forbindelse (A): <1>H-NMR (CDC13) 8=3.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J=3.8, 12Hz), 4.07-4.21 (5H, m), 7.22-7.29 (5H, m) , 7.58 (1H, d, J=9.2Hz), 8.38 (1H, d, J=9.2Hz)
Forbindelse (B) : <X>H-NMR (CDC13) 8=3.48 (1H, d, J=4.6HZ), 3.74 (3H, s) , 3.86 (1H, dd, J=13HZ, 4.0Hz), 4.06-4.18 (4H, m) , 4.54-4.57 (1H, m), 7.24-7.30 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=9.0Hz), 8.37 (1H, d, J=9.0Hz)
d) ( 3R)- 3- \ 2 - benzyl- 6- \ ( 3R. 4R)- 3. 4- dimetoksy- 2- pyrrolidinon- l- yll- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 685 mg 2-benzyl-6- [ (3R,4R)-3,4-dimetoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 293 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 107 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 22 mg kuprojodid og 0,7 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i et oljebad i 1,3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 66% etylacetat/heksan og 2% metanol/etylacetat som elueringsmidler for separasjon og rensing, til å gi 3 61 mg av den tilsiktede forbindelse.
%-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.57-1.67 (1H, m) , 1.68-1.92 (1H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.24 (1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.48 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J=2.0, 13Hz), 4.09 (1H, d, J=2.8Hz), 4.15-4.17 (1H, m), 4.23-4.25 (3H, m), 7.09-7.29 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8HZ), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz)
Eksempel 124 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 4- hydroksy- 3-metoksy- 2- pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123 ved anvendelse av 2-benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroksy-3-metoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyltrifluor-metansulf onat (eksempel 123c).
""•H-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-1.47 (1H, m) , 1.58-1.68 (1H, m) , 1.82-1.93 (1H, m) , 2.00-2.09 (2H, m) , 2.70-2.95 (4H, m) , 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.74 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.07 (1H, d, J=3.6Hz), 4.21 (1H, d, J=13Hz), 4.24 (2H, s), 4.55 (1H, dd, J=3.6, 4.0Hz), 7.08-7.28 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz), 8.21 (1H, d, J=8.4Hz)
Eksempel 125 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 3R. 4R)- 3. 4- dimetylmetylendioksy- 2- pyrrolidinon- 1- yll - 3- pyridyl 1 etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.45 (1H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.47 (3H, S), 1.58-1.72 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.71-2.95 (4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.07 (1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.25 (2H, s), 4.29 (1H, d, J=13Hz), 4.78-4.83 (2H, m), 7-18-7.28 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=8.6Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 126 3- \ 2 - benzyl- 6-( 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=1.38-1.48 (1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.74-2.98 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 4.23 (2H, t, J=8.1Hz), 4.24 (2H, S), 4.47 (2H, t, J=8.1Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.7Hz), 8.02 (1H, d, J=8.7Hz)
Eksempel 127 3- T2- benzyl- 6-( 2- pyrrolidinon- l- yl)- 3- pyridyll - etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
<X>H-NMR (CDCI3) 8=1.38-1.47 (1H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.09 (2H, tt, J=7.2, 8.1Hz), 2.65 (2H, t, J=8.1Hz), 2.73-2.95 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.07 (2H, t, J=7.2Hz), 4.24 (2H, s), 7.18-7.27 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.7Hz), 8.24
(1H, d, J=8.7Hz)
Eksempel 128 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 2- pyrrolidinon- l- yl)- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
<1>H-NMR (CDCI3) 8=1.38-1.47 (1H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.09 (2H, tt, J=7.2, 8.1Hz), 2.65 (2H, t, J=8.1Hz), 2.73-2.95 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14HZ), 3.24 (1H, dd, J=2.0, 14Hz) , 4.07 (2H, t, J=7.2Hz), 4.24 (2H, S), 7.18-7.27 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.7Hz), 8.24
(1H, d, J=8.7Hz)
Eksempel 129 3- T2- benzyl- 6-( 2- piperidinon- l- yl)- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som
i eksempel 123.
■""H-NMR (CDCI3) 8 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.58-1.65 (1H, m) , 1.70-1.97 (5H, m) , 1.98-2.08 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.94 (4H, m), 3.02 (1H, dd, J=1.5, 14Hz), 3.22 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.93 (2H, t, J=5.7Hz), 4.25 (2H, s), 7.17-7.27 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=8.5HZ), 7.74 (1H, d, J=8.5Hz)
Eksempel 130 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-( 2- piperidinon- l- yl)- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
^■H-NMR (CDC13) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.58-1.65 (1H, m) , 1.70-1.97 (5H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.94 (4H, m) , 3.02 (1H, dd, J=1.5, 14Hz), 3.22 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.93 (2H, t, J=5.7Hz), 4.25(2H, s), 7.17-7.27 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=8.5Hz)
Eksempel 131 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6- f( 4R)- 4- hydroksy- 2- pyrrolidinon- l- yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
^■H-NMR (CDC13) 6 = 1.35-1.47 (1H, m) , 1.53-1.63 (1H, m) , 1.78-1.89 (1H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J=2.0, 18Hz), 2.68-2.94 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99 (1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.09-4.18 (2H, m) , 4.20 (2H, s), 4.50-4.56 (1H, m), 7.15-7.28 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 132 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 4S)- 4- hydroksy- 2- pyrrolidinon- l- yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.47 (1H, m) , 1.53-1.63 (1H, m) , 1.78-1.89 (1H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J=2.0, 18Hz), 2.68-2.94 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99 (1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.20 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.50-4.56 (1H, m), 7.15-7.28 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=8.6HZ), 8.12 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 133 3- T2- benzyl- 6-( 2- okso- 2. 5- dihydropyrrol- l- yl)-3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123 ved anvendelse av 2-benzyl-6-(2-okso-2,5-dihydropyrrol-l-yl)-3-pyridyltrifluormetansulfonat som ble dannet som biprodukt når forbindelsen i henhold til eksempel 131 ble syntetisert.
■"•H-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.47 (1H, m) , 1.56-1.67 (1H, m) , 1.83-2.10 (3H, m), 2.72-2.95 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=14HZ, 2.1Hz), 4.24 (2H, s), 4.64 (2H, t, J=1.8Hz), 6.23 (2H, dt, J=6.0HZ, 1.8Hz), 7.18-7.29(6H, m) , 7.67 (1H, d, J=8.6Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 134 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- r( 4S)- 4- metoksy- 2- pyrrolidinon- l- yl) - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på santme måte som i eksempel 123.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.35-1.49 (1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.70-2.98 (5H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz) , 3.25 (1H, d, J=14Hz) , 3.38 (3H, s) , 4.07-4.22 (4H, m), 4.25 (2H, s), 7.08-7.29 (5H, m), 7.67 (1H, d, J=8.6Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 135 3- T2- benzyl- 6-( 1- imidazolyl)- 3- pyridyll etynyl-3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
"""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.39-1.49 (1H, m) , 1.58-1.72 (1H, m) , 1.82-1.92 (1H, m) , 2.00-2.10 (2H, m) , 2.75-2.98 (4H, m), 3.07 (1H, d, J=14Hz), 3.27 (1H, dd, J=1.9, 14Hz), 4.32 (2H, s), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18-7.30 (7H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2Hz), 8.34 (1H, S)
Eksempel 136 3- T2- benzyl- 6-( 2- okso- l. 2- dihydropyrrolidin- l-yl) - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
""■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.58-1.68 (1H, m) , 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.69-2.95 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14HZ), 3.25 (1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.34 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J=6.5, 7.2Hz), 6.63 (1H, d, J=9.2Hz), 7.16-7.34 (5H, m) , 7.37 (1H, ddd, J=2.1, 6.5, 9.2Hz), 7.79 (1H, d, J=8.4), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=2.1, 7.2Hz)
Eksempel 137 3- \ 2 - benzyl- 6-( 1- pyrazolyl)- 3- pyridyll etynyl-3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.38-1.48 (1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.31 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 7.19-7.32 (5H, m), 7.72-7.81 (3H, m), 8.54 (1H, dd, J=1.0, 2.7Hz)
Eksempel 138 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksy- 2- pyrrolidinon- l- yl) - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- f( 3S)- 3- hydroksy- 2-pyrrolidinon- 1- yllpyridin
14,3 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-jodpyridin (fremstillingseksempel 12) og 4,1 g (3S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon syntetisert i samsvar med en metode som er velkjent i litteraturen (Synthesis, 1978, 614), 4,6 g kuprojodid og 13,7 g kaliumkarbonat ble suspendert i 30 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 140°C i et oljebad i 20 minutter i en nitrogenatmosfære- Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekroma-tograf i under anvendelse av 50-60% etylacetat som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 9,7 g av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR (CDCI3) 6 = 1.95-2.08 (1H, m) , 2.53-2.58 (1H, m), 3.09 (1H, br.s), 3.37 (3H, S), 3.76 (1H, td, J=10Hz, 6.6Hz), 4.12 (2H, s), 4.19 (1H, t, J=9.2Hz), 4.48(1H, t, J=10Hz), 5.14 (2H, s) , 7.17-7.30 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=9.0Hz), 8.14 (1H, d, J=9.0Hz)
b) 2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksy- 2- pyrrolidinon- l- yl)- 3-hydroksypyridin
1,1 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-[(3S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]pyridin ble oppløst i 20 ml aceton, og 1 ml av et Jone's reagens ble tilsatt dertil, etterfulgt av
omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. 2-propanol og vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med salt-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsnings-middelet ble fjernet. Den resulterende rest ble oppløst i 20 ml toluen. 1 ml etylenglykol og 198 mg p-toluensulfonsyre
ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 2 timer mens vann fjernes ved anvendelse av et Dean Stark-apparat. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløs-ning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 30-40% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 398 mg av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR (CDC13) 8=2.34 (2H, t, J=6.9Hz), 4.01 (2H, t, J=6.9Hz), 4.12 (4H, s), 4.39 (2H, s), 5.28 (1H, br.s), 7.13 (1H, d, J=8.6HZ), 7.18-7.30 (5H, m), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz)
c) 2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksy- 2- pyrrolidinon- l- yl)- 3-pyridyltrifluormetansulfonat
505 mg 2-benzyl-6-(3,3-etylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl)-3 - hydroksypyridin ble oppløst i 10 ml diklormetan, og 757 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 61 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,3 ml trietylamin ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet, og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 17% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,1 g av den tilsiktede forbindelse.
■""H-NMR (CDCI3) 6=2.34 (2H, t, J=7.0Hz), 3.96 (2H, t, J=7.0Hz), 4.10-4.21 (4H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 7.20-7.42 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=9.'2Hz), 8.34 (1H, d, J=9.2Hz)
d) ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-( 3. 3- etylendioksy- 2- pyrrolidinon- l-yl) - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
7 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 1,1 g 2-benzyl-6-(3,3-etylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl)-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 437 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 168 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 24 mg kuprojodid og 1,1 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 60°C i et oljebad i 1,3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble
underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 66% etylacetat/heksan og 2% metanol/etylacetat som elueringsmidler for separasjon og rensing, til å gi 669 mg av den tilsiktede forbindelse.
•""H-NMR (CDC13) 8 = 1.35-1.45 (1H, m) , 1.58-1.66 (1H, m) , 1.82-1.92 (1H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=6.8Hz), 2.71-2.95 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.00 (2H, t, J=6.8Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.24 (2H, S), 4.34-4.42 (2H, m) , 7.08-7.28 (5H, m) , 7.67 (1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz)
Eksempel 139 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 3S)- 3- fluor- 2- pyrrolidinon- l- yll - 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- f( 3S)- 3-( 3- nitrobenzen-sulfonyloksy)- 2- pyrrolidinon- 1- yll pyridin
2,2 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-[(3S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]pyridin (eksempel 138a) ble oppløst i 20 ml etylacetat, og 2,3 g 3-nitrobenzensulfonylklorid, 183 mg 4-dimetylaminopyridin og 3 ml trietylamin ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 25-33% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel, til å gi 3,5 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=2.30-2.42 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 3.35 (3H, S), 3.87-3.94 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.21 (1H, ddd,
J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.14 (2H, s), 5.32 (1H, t, J=8.2Hz), 7.15-7.27 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=9.0Hz), 7.81(1H, t, J=7.9Hz), 7.97(1H, d, J=9.0Hz), 8.38 (1H, d, J=7.9Hz), 8.53 (1H, d, J=7.9Hz), 8.88 (1H, s)
b) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- r( 3R)- 3- acetoksy- 2- pyrrolidinon- 1- yllpyridin
2,7 g cesiumkarbonat ble suspendert i 20 ml dimetylsulfoksyd, etterfulgt av tilsetning av 1,2 ml eddiksyre dertil. En oppløsning av 2 0 ml dimetylsulfoksyd inneholdende 3,5 g 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-[(3S)-3-(3-nitrobenzensulfonyl-oksy)-2-pyrrolidinon-l-yl]pyridin ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 70°C i et oljebad i 3 timer i en nitrogen-atmosf ære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet separasjon og rensing ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 33% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel, til å gi 2,2 g av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDC13) 5=2.00-2.18 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.60-2.68 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.84-3.91 (1H, m), 4.11 (2H, s), 4.20 (1H, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.15 (2H, s), 5.51 (1H, t, J=8.7Hz), 7.18-7.29 (5H, m) , 7.43 (1H, d, J=9.0Hz), 8.17 (1H, d, J=9.0Hz)
c) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6- r( 3R)- 3- hydroksy- 2- pyrrolidinon- 1- yll pyridin
453 mg 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-[(3R)-3-acetoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]pyridin ble oppløst i 5 ml metanol, og to dråper av en 28% metanoloppløsning av natriummetoksyd ble tilsatt dertil under omrøring ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet.
Resten ble underkastet separasjon og rensing ved anvendelse av silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 66% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel, til å gi 371 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"■H-NMR (CDCI3) 6=1.95-2.08 (1H, m) , 2.53-2.58 (1H, m) , 3.09 (1H, br.s), 3.37 (3H, S), 3.76 (1H, td, J=10Hz, 6.6Hz), 4.12 (2H, S), 4.19 (1H, t, J=9.2Hz), 4.48(1H, t, J=10Hz), 5.14 (2H, S), 7.17-7.30 (5H, m), 7.42 (1H, d, J=9.0Hz), 8.14 (1H, d, J=9.0Hz)
d) 2- benzyl- 3- metoksymetyloksy- 6-\( 3S)- 3- fluor- 2-pyrrolidinon- 1- yll pyridin
3 ml diklormetan ble tilsatt til 0,18 ml dietylaminosvoveltrifluorid. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3 ml diklormetan inneholdende 3 71 mg 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6-[(3R)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-pyridin under avkjøling i et etanol/tørris-bad. Blandingen ble returnert til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og løsningsmidlene ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 17-20% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 116 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (CDCI3) 6=2.20-2.36 (1H, m), 2.52-2.64 (1H, m) , 3.37 (3H, S), 3.87-3.95 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.17-4.22 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.23 (1H, dt, J=53, 7.2Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.44 (1H, d, J=9.0Hz), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz)
e) ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- r( 3S)- 3- fluor- 2- pyrrolidinon- 1- yll- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 138.
^-H-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.56-1.75 (1H, m) , 1.82-1.92 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.21-2.38 (1H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.72-2.95 (4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.85-3.93 (1H, m), 4.19-4.28 (1H,
m) , 4.26 (2H, s) , 5.23 (1H, dt, J=7.9, 7.6Hz), 7.08-7.28 (5H, m) , 7.71 (1H, d, J=8.6Hz), 8.27 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 140 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- r( 3R)- 3- fluor- 2-pvrrolidinon- 1- yll- 3- pYridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 139c ved anvendelse av 2-benzyl-3-metoksymetyloksy-6- [(3S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]pyridin (eksempel 138a).
■"•H-NMR (CDC13) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.56-1.75 (1H, m) , 1.82-1.92 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.21-2.38 (1H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.72-2.95 (4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.85-3.93 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.26 (2H, s), 5.23 (1H, dt, J=7.9, 7.6Hz), 7.08-7.28 (5H, m), 7.71 (1H, d, J=8.6Hz), 8.27 (1H, d, J=8.6Hz)
Eksempel 141 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-\( 3S )- 3- hydroksy- 2-pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.39-1.49 (1H, m), 1.50-1.78 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.73-2.94 (4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.79 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25 (1H, m) , 4.25 (2H, s), 4..49 (1H, dd, J=8.0, 10Hz), 7.08-7.28 (5H, m) , 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz)
Eksempel 142 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-\( 3R)- 3- hydroksy- 2-pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyl1etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123 med unntak av at hydroksylgruppen ble reversert i samsvar med metoden i henhold til eksempel 13 9. ^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.39-1.49 (1H, m) , 1.50-1.78 (1H, m) , 1.82-1.92 (1H, m) , 1.98-2.09 (2H, m) , 2.52-2.61 (1H, m), 2.73-2.94 (4H, m) , 3.05 (1H, d, J=14Hz) , 3.26 (1H, dd, J=2.0, 14Hz) , 3.72-3.79 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.25 (2H, S), 4..49 (1H, dd, J=8.0, 10Hz), 7.08-7.28 (5H, m) , 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz) Eksempel 143 ( 3R)- 3- \ 2 - benzyl- 6- r( 3S)- 3- metoksy- 2-pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123.
%-NMR (CDC13) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.58-1.68 (1H, m) , 1.85-2.10 (4H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.61 (3H, s), 3.80-3.87 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 7.08-7.27 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8Hz)
Eksempel 144 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6-\( 2R )- 3- metoksy- 2-pyrrolidinon- 1- yll- 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 123 med unntak av at hydroksylgruppen ble reversert i samsvar med metoden i henhold til eksempel 13 9. <1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.48 (1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.85-2.10 (4H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.61 (3H, s), 3.80-3.87 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 7.08-7.27 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8Hz)
Eksempel 145 ( 3S)- 3-\ 2 - f2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yll- 3- pyridylletyl1- 3- kinuklidinol 18 0 mg av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av 200 mg (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol (eksempel 10) i 2 ml metanol ved normalt trykk i en hydrogenatmosfære hvori 10 mg platina(IV)oksyd ble anvendt som en katalysator for å utføre katalytisk reduksjon.
■"■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.15-2.03 (7H, m) , 2.37-2.91 (8H, m) , 3.42 (3H, S), 3.45-3.55 (2H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.35-4.39 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.22-7.28 (4H, m)
Eksempel 146 ( 3R)- 3 - \ ( E)- 2- T2- benzyl- 6-\( 3R. 4R)- 3- hydroksy-4- metoksypyrrolidin- 1- yll - 3- pyridyll etenyl! - 3- kinuklidinol 270 mg (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol (eksempel 10) ble oppløst i 10 ml etyleter. 300 mg litiumaluminiumhydrid ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 6 timer. Under omrøring i et isbad ble 0,3 ml vann, 0,3 ml av en vandig 5 N natriumhydroksyd-oppløsning, 1 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran tilsatt dertil. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Resten ble deretter underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% metanol/etylacetat, til å gi 165 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6 = 1.31-1.55 (3H, m) , 1.72-1.77 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.67-2.83 (3H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.47-3.59 (2H, m), 3.68-3.79 (2H, m) , 3.84-3.89 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 5.97 (1H, J=16Hz), 6.24 (1H, d, J=9HZ), 6.65 (1H, d, J=16Hz), 7.11-7.18 (1H, m), 7.19-7.25 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=9Hz)
Eksempel 147 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 2- metoksyetyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.35-1.45 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.7-2.93 (4H, m), 3.02 (1H, d, J=14Hz), 3.23 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=5Hz), 4.19 (2H, s), 4.45 (2H, t, J=5Hz), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30 (5H, m), 7.53 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 148 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3- metoksypropyl) oksy- 3-pyridyl1etynyl- 3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
■""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.58-1.69 (1H, m) , 1.82-1.93 (1H, m), 2.00 (2H, kvint, J=6.4Hz), 2.72-2.94 (6H, m) , 3.03 (1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34 (3H, s), 3.51 (2H, t, J=6.4Hz), 4.20 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=6.4Hz), 6.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz)
Eksempel 149 ( 3S)- 3- \ 2 - benzyl- 6-( 3- metoksypropyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.38-1.48 (1H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.00 (2H, kvint, J=6.4Hz), 2.72-2.94 (6H, m) , 3.03 (1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34 (3H, s), 3.51 (2H, t, J=6.4Hz), 4.20 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=6.4Hz), 6.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=8.4Hz)
Eksempel 150 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6- f3- fluorpropyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-1.44 (1H, m) , 1.58-1.65 (1H, m) , 1.85-1.93 (1H, m), 1.99-2.17 (4H, m), 2.74-2.92 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, d, J=14Hz), 4.20 (2H, s), 4.42 (2H, t, J=6Hz), 4.58 (2H, td, J=6,47Hz), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 7.16-7.31 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 151 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 4- fluorbutyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
''"H-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.46 (1H, m) , 1.57-1.93 (6H, m) , 2.00-2.09 (2H, m), 2.71-2.94 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20 (2H, s), 4.31-4.34 (2H, m), 4.41-4.55 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.54
(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 152 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 4- klorbutyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.38-1.46 (1H, m), 1.58-1.94 (6H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.72-2.94 (4H, m), 3.04 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21 (2H, s), 4.31-4.34 (2H, m), 4.41-4.55 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34 (5H, m), 7.55
(1H, d, J=8Hz)
Eksempel 153 ( 3R)- 3- r2- benzyl- 6- fl. 3- dioksolan- 2- yl)-metyloksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.38-1.46 (1H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.75-2.94 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz) , 3.25 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.92-4.05 (4H, m) , 4.20 (2H, S), 4.38 (2H, d, J=4Hz), 5.27 (1H, t, J=4Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz) , 7.17-7.30 (5H, m) , 7.56 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 154 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6- f2- pyridylmetyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12.
■""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.38-1.46 (1H, m) , 1.58-1.66 (1H, m) , 1.86-1.94 (1H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.75-2.94 (4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17 (2H, s), 5.50 (2H, s) , 6.67 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.22 (6H, m), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8HZ), 7.62 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8.59-8.60 (1H, m)
Eksempel 155 f3R)- 3- \ 2 - f4- fluorbenzyl)- 6- f3- fluor-propyloksy)- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12 med unntak av at 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin ble endret til 2-(4-fluorbenzyl)-3-brom-6-hydroksypyridin.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.39-1.46 (1H, m) , 1.58-1.94 (2H, m), 2.00-2.18 (4H, m), 2.72-2.94 (4H, m), 3.06 (1H, d, J=14Hz), 3.27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.16 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=6Hz), 4.59 (2H, td, J=6, 47Hz) , 6.54 (1H, d, J=8Hz) , 6.93-6.97 (2H, m) , 7.24-7.28 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 156 ( 3R)- 3- f2-( 3- fluorbenzyl)- 6-( 3- fluorpropyl)-oksy- 3- pyridyl1etynyl- 3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12 med unntak av at 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin ble endret til 2-(3-fluorbenzyl)-3-brom-6-hydroksypyridin i eksempel 12.
<X>H-NMR (CDCI3) 6 = 1.39-1.46 (1H, m) , 1.58-1.94 (2H, Itl) , 2.00-2.18 (4H, m), 2.72-2.94 (4H, m), 3.06 (1H, d, J=14Hz), 3.27 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19 (2H, s), 4.40-4.44 (2H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 157 ( 3R)- 3-\ 2 -( 4- fluorbenzyl)- 6-( 2- metoksyetyl)-oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 12 med unntak av at 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin ble endret til 2-(4-fluorbenzyl)-3-brom-6-hydroksypyridin i eksempel 12.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.37-1.94 (3H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.70-3.95 (4H, m), 3.06 (1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.42 (3H, S) , 3.69 (2H, t, J=5Hz), 4.16 (2H, s), 4.43 (2H, t, J=5Hz), 6.61 (d, J=8Hz), 6.94 (2H, t, J=9Hz), 7.25 (2H, dd, J=6, 9Hz), 7.55 (1H, d, J=8Hz)
Eksempel 158 3- f2- benzyl- 6-( 2- etoksyetyl) oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- brom- 6-( 2- etoksyetyl) oksypyridin
1,7 g 60% oljeaktig natriumhydrid ble suspendert i 20 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 10 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 4,1 ml 2-etoksyetanol dertil med omrøring under isavkjøling. Etter omrøring i 20 minutter ble en oppløsning av 10 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 5 g 2,6-dibrompyridin tilsatt dertil, og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 5% etylacetat/- heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 4,8 g av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 3.59 (2H, q, J=7.0Hz), 3.78 (2H, t, J=4.8Hz), 4.47 (2H, t, J=4.8Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 7.05 (1H, dd, J=7.5Hz, 0.7Hz), 7.41 (1H, dd,
J=8.0HZ, 7.5Hz)
b) 2- benzyl- 6-( 2- etoksyetyl) oksypyridin
En 1,09 mol tetrahydrofuranoppløsning inneholdende benzylmagnesiumklorid ble sakte dråpevis tilsatt til en blanding av 1 g 2-brom-6-(2-etoksyetyl)oksypyridin, 145 mg 1,3-bis-(difenylfosfino)propannikkel(II)klorid og 5 ml tetrahydrofuran med omrøring under isavkjøling i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 2,5 timer ble en vandig mettet ammonium-kloridoppløsning tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 5% etylacetat/- heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1 g av den tilsiktede forbindelse.
•"■H-NMR (CDC13) 8 = 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 3.57 (2H, q, J=7.0Hz), 3.76 (2H, t, J=4.9Hz), 4.00 (2H, s), 4.47 (2H, t, J=4.9Hz), 6.59 (1H, d, J=8.2Hz), 6.65 (1H, d, J=7.2Hz), 7.19-7.30 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.2HZ, 7.2Hz)
c) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 2- etoksyetyl) oksypyridin En blanding av 1 g 2-benzyl-6-(2-etoksyetyl)oksypyridin, 125 mg tetraetylammoniumklorid og 279 mg kaliumhydroksyd ble suspendert i 5 ml av en vandig kaliumbromidoppløsning (2,5 g kaliumbromid var oppløst i 10 ml vann). Til suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en blanding av 0,23 ml brom og 5 ml av den tidligere nevnte vandige kaliumbromidoppløsning ved å benytte en trakt med omrøring under isavkjøling i 10 minutter. Blandingen ble returnert til romtemperatur og omrørt over natten. Deretter ble en vandig natriumsulfitt-oppløsning tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 5% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,2 g av den tilsiktede forbindelse. ■"■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.22 (3H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz), 3.72 (2H, t, J=4.8Hz), 4.18 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=4.8Hz), 6.53 (1H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.34 (5H, m) , 7.30 (1H, d, J=8.6Hz) d) 3- f2- benzyl- 6-( 2- etoksyetyl) oksy- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol 7 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 2-benzyl-3-brom-6-(2-etoksyetyl)oksypyridin, 601 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 406 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), 220 mg kuprojodid og 1,7 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 80°C i et oljebad i 1 time i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat tilsatt dertil. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og den ble vasket med vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 247 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.48 (1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.71-2.95 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.24 (1H, dd,
J=2.0, 14Hz), 3.56(2H, q, J=7.1Hz), 3.74(2H, t, J=4.8Hz), 4.20(2H, s), 4.46(2H, t, J=4.8Hz), 6.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.5Hz).
Eksempel 159 3-\ 2 - benzyl- 6-( 2- etoksypropyl) oksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.20(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.47 (1H, m) , 1.57-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 2.01(2H, kvint, J=6.4Hz), 2.00-2.08(2H, m), 2.72-2.94(4H, m) 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.48(2H, q, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.3K5H, m) , 7.53{1H, d, J=8.6Hz).
Eksempel 160 3-\ 2 -( 4- fluorbenzyl)- 6- T( 3- tetrahydrofuranyl)-metyloksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.47(1H, m) , 1.58-1.92 (3H, m) , 1.98-2.12 (2H, m), 2.62-2.95(4H, m), 3.05(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 3.72-3.96(3H, m) 4.09-4.18(3H, m), 4.27(1H, dd, J=6.4, 11Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, t, J=8.8Hz), 7.24(2H, dd, J=5.5, 8.8Hz), 7.55(1H, , J=8.4Hz).
Eksempel 161 3- f2- benzyl- 6- r( 3- tetrahydrofuranyl) metyloksy- 3-pyridyl letynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.64(1H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.83-1.95(1H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.62-2.92(4H, m) 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, dd, J=5.7, 8.8Hz), 3.73-3.92(3H, m) 4.10-4.21(3H, m), 4.28(1H, dd, J=6.6, 11Hz) , 6.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.32(5H, m) , 7.54(1H, d, J=8.6Hz).
Eksempel 162 3- \ 2 -( 3- fluorbenzyl)- 6-( 3- metoksypropyl) oksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.35-1.45(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00(2H, kvint, J=6.4HZ), 2.00-2.10(2H, m),
2.72-2.95(4H, m) 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.17(2H, s), 4.36(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.82-7.25 (4H, ttl) , 7.53(1H, d, J=8.4Hz).
Eksempel 163 3-\ 2 - benzyl- 6-( 3- tetrahydrofuranyl) oksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
■""H-NMR (CDC13) 8=1.38-1.97 (3H, m) , 2.00-2.25 (4H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.05 (1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80-4.00(4H, m), 4.19(2H, s), 5.45-5.52(1H, m), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 164 3- T2- benzyl- 6- f2-( 2- metoksyetyl) oksyetyll oksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 158.
"""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.95 (3H, m) , 1. 98-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.93(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.38(3H, s) , 3 .54-3 . 57 (2H, m) , 3 . 65-3 . 69 (2H, m) , 3.81(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, S), 4.48(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 165 3- f2- benzyl- 6-( 3- hydroksypropyl) oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 3- hydroksypropyl) oksypyridin En blanding av 1,0 g 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin
oppnådd i fremstillingseksempel 3(b), 0,44 ml 3-brompropanol, 780 mg vannfritt kaliumkarbonat og 10 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 8 0°C i l time i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble delt mellom etylacetat-vann og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kromatografi under anvendelse av 10-20% etylacetat/heksan, til å gi 860 mg av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=1.94 (2H, kvint, J=6Hz), 2.47 (1H, br. s), 3.69(2H, br.t, J=6Hz), 4.20(2H, s), 4.43(2H, t, J=6Hz), 6.49(1H, d, J=8HZ), 7.18-7.34(5H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz).
b) 3- r2- benzyl- 6-( 3- hydroksypropyl) oksy- 3- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 860 mg 2-benzyl-3-brom-6-(3-hydroksypropyl)-oksypyridin, 400 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 150 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) , 10 mg kuprojodid, 1,1 ml trietylamin og 4 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad holdt ved 85°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble delt mellom etylacetat - vandig fortynnet ammoniakk, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi ved anvendelse av NH-silikagel og fortynnet med 50-100% etylacetat/heksan og deretter med 2,5-5% metanol/etylacetat, til å gi 470 mg av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-1.46 (1H, m) , 1. 55-1. 66 (1H, m) , 1.83-2.08(5H, m), 2.68-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3,24(1H, dd, J=2, 14HZ), 3.68(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H,s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9HZ) , 7.16-7.30(5H, m) , 7.57(1H, d, J=9Hz).
Eksempel 166 ( 3R)- 3- T2- benzyl- 6-( 3- hydroksypropyl) oksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsikte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 165.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=1.36-1.46(1H, m), 1.55-1.66(1H, m), 1.83-2.08 (5H, m) , 2 . 68-2 . 96 (4H, tn) , 3.02(1H, d, J=14Hz) , 3,24 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.68(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H,s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.30(5H, m), 7.57(1H, d, J=9Hz).
Eksempel 167 3- f2- benzyl- 6-( 2- hydroksvetyl) oksy- 3- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 165.
<X>H-NMR (CDCI3) 6=1.37-1.93(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3,04(1H, d, J=14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.87-3.92(2H, m), 4.21(2H, s), 4.42-4.47(2H, m), 6.61(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.32(5H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 168 3- T2- benzyl- 6- f3- O- metoksykarbonylpropanoyl-oksyipropyll oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6- T3-( 3- metoksykarbonylpropanoyloksy)-propylloksypyridin
509 mg 2-benzyl-3-brom-6-(3-hydroksypropyl)oksypyridin (eksempel 165a) ble oppløst i 5 ml diklormetan. Med omrøring under isavkjøling ble 0,33 ml trietylamin og 0,2 9 ml 3-metoksykarbonylpropionylklorid tilsatt dertil. Etter at temperaturen til reaksjonsoppløsningen var returnert til romtemperatur og reaksjonsoppløsningen var omrørt i 3 0 min., ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble ytterligere .vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 2 0% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 643 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=2.04(2H, tt, J=6.2, 6.4Hz), 2.63(4H, s), 3.68(3H, s) , 4.19(2H, s) , 4.23(2H, t, J=6.4Hz), 4.32(2H, t, J=6.2Hz), 6.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.36(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.6HZ).
b) 3- 12 - benzyl- 6- T3-( 3- metoksykarbonylpropanoyloksy) propyll-oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 643 mg 2-benzyl-3-brom-6-[3-(3-metoksykarbonylpropanoyloksy)-propyl]oksypyridin, 245 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 84 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 10 mg kuprojodid og 0,72 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 80°C i et oljebad i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat tilsatt dertil og blandingen ble vasket med vandig ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet.
Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 50% etylacetat/heksan og 2% metanol/etylacetat som elueringsmidler for separasjon og rensing, til å gi 223 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.82-1.92 (1H, m) , 1.97-2.15(4H, m) , 2.61(4H, s), 2.70-2.94 (4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.68(3H, s), 4.20(2H, S), 4.23(2H, t, J=6.4Hz), 4.36(2H, t, J=6.2Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz).
Eksempel 169 3- T2- benzyl- 6- T3- fN-( tert- butoksykarbonyl)-aranyloksylpropylloksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 168.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.27(3H, d, J=7.1Hz), 1.38-1.48 (1H, m) , 1.44 (9H, s), 1.58-1.68 (1H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.08 (2H, tt, J=6.2, 6.4Hz), 2.72-2.95 (4H, m) , 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.25 (1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.20 (2H, s),
4.22-4.35 (3 H, m), 4 .36 (2H, t, J=6.2Hz), 5.04 (1H, br. s), 6.53(1H, d, J=8 AHz), 7.18-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8.4Hz).
Eksempel 170 3- f2- benzyl- 6- \ 3 - TN-( benzyloksykarbonyl) glycyl-oksyl propyll oksy- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 168.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.82-1.92(1H, m) , 1.98-2.10(4H, m), 2.70-2.95 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz) , 3.96 (2H, d, J=5.5Hz), 4.19(2H, S) , 4.29(2H, t, J=6.4Hz), 4.35(2H, t, J=6.2Hz), 5.12(2H, S), 5.28(1H, br.s), 6.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.24(10H, m), 7.53(1H, d, J=8.4Hz).
Eksempel 171 3- f2- benzyl- 6- f3-( pivaloyloksy) propyll oksy-3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 168.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.18(9H, s), 1 .35-1.45 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.85-2.12(5H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2 .0, 14Hz), 4.19(2H, t, J=6.2Hz),
4.20 (2H, s) , 4.37 (2H, t, J=6 AHz), 6.52 (1H, d, J=8 AHz) , 7.18 -7 .30 (5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz).
Eksempel 172 ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6- T( tetrahydro- 4H- pyran- 2-yl) metyloksy! - 3- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6- r( tetrahydro- 4H- pyran- 2- yl) metyloksy!- 3-( metoksymetyloksy) pyridin
Natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 456 mg 2-benzyl-6-jod-3-(metoksymetyloksy)pyridin, 122 mg kuprojodid og 3 ml tetrahydropyran-2-metanol, etterfulgt av omrøring ved 90°C i 3 timer. En vandig ammoniumkloridoppløsning og etylacetat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble den organiske fasen vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 15% etylacetat/heksan, til å gi 3 83 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.36-1.64 (5H, m), 1.84-1.90 (1H, m) , 3.40(3H, S) , 3.43-3.49 (1H, m) , 3.62-3.68 (1H, m), 4.02-4.07(3H, m) , 4.15-4.29 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34 (6H, m)
b) 2- benzyl- 6- r( tetrahydro- 4H- pyran- 2- yl) metyloksy!- 3-pyridyltrifluormetansulfonat
2 ml trifluoreddisyre ble tilsatt til en blanding av 3 78 mg 2-benzyl-6-[(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)metyloksy]-3-(metoksymetyloksy)pyridin og 3 ml diklormetan ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen over natten. En vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og dietyleter ble tilsatt dertil for ekstraksjon. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. 424 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 301 /xl trietylamin og 1,3 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til en oppløsning av 5 ml diklormetan inneholdende resten, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksan, til å gi 42 8 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.36-1.64 (5H, m), 1.84-1.90 (1H, m) , 3.41-3.48 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 4. 01-4.06 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.18-4.30 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=8Hz) , 7.20-7.29 (5H, m) , 7.44 (1H, d, J=8Hz)
c) ( 3R)- 3- f2- benzyl- 6-( tetrahydro- 4H- pyran- 2- yl) metyloksy- 3-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 428 mg 2-benzyl-6-[(tetrahydro-4H-pyran-2-yl)metyloksy]-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 180 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 57,3 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) , 1,9 mg kuprojodid, 415 fil trietylamin og 5 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 90°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjons-oppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 305 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.34-1.65(7H, m), 1.85-1.91(2H, m), 1.98-2.07(2H, m) , 2 .75-2 .90 (4H, m) , 3.03(1H, d, J=14Hz) , 3.24(1H, d, J=14Hz), 3.42-3.49 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.18-4.34(4H, m), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.29(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz).
Eksempel 173 3- T2- benzyl- 6-( 2- hydroksy- 3- butenyl) oksy- 3-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 6-( 2- hydroksyetyl) oksy- 3- pyridyltrifluormetansulfonat
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 172a og b med unntak av at tetrahydropyran-2-metanol ble endret til etylenglykol.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.87-3.89(2H, m), 4.12(2H, s), 4.39-4.42(2H, m) , 6.68(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz) .
b) 2- benzyl- 6-( 2- hydroksy- 3- butenyl) oksy- 3- pyridyl-trif luormetansulf onat
473 mg pyridiniumdikromat ble tilsatt til en blanding av 395 mg 2-benzyl-6-(2-hydroksyetyl)oksy-3-pyridyltrifluor-
metansulfonat, 1,4 g molekylsiler 4A og 5 ml diklormetan ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og løsningsmiddelet fjernet.
2 63 fil av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,1 mol vinylmagnesiumbromid ble tilsatt til en oppløsning av 5 ml dietyleter inneholdende resten ved 0°C, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 40 min. En vandig
mettet ammoniumkloridoppløsning og dietyleter ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 30% etylacetat/heksan, til å gi 46,5 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=2.67-2.68 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.19-4.24 (1H, m) , 4.37-4.4K1H, m) , 4.46(1H, br S) , 5.23-5 .27 (1H, m) , 5.36-5.4K1H, m) , 5 . 84-5 . 93 (1H, m) , 6.70(1H, d, J=8Hz) , 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz).
c) 3- f2- benzyl- 6-( 2 - hydroksy- 3- butenyl) oksy- 3- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
En blanding av 46,5 mg 2-benzyl-6-(2-hydroksy-3-butenyl)oksy-3-pyridyltrifluormetansulfonat, 22,7 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 6,6 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 0,1 mg kuprojodid, 60,1 fil diisopropyletylamin og 1 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 80°C i 3 timer i en nitrogen-atmosf ære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% metanol/etylacetat, til å gi 10,7 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.84-1.93(1H, m) , 1.99-2.08(2H, m), 2.75-2.91 (4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 4.24-4.28(1H, m) , 4.39-4.48 (2H, m) , 5.21-5.24(1H, m) , 5.36-5.41(1H, m) , 5.85-5.94 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J=8Hz) , 7.27-7 .31 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 174 3- r2- benzyl- 6-( 3- metoksypropyl) tio- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- benzyl- 3- brom- 6- merkaptopyridin
En blanding av 5,0 g 2-benzyl-3-brom-6-hydroksypyridin oppnådd i fremstillingseksempel 3(b), 5,7 g av et Lawesson's-reagens og 5 0 ml toluen ble oppvarmet under omrøring i 6 timer i et oljebad holdt ved 100°C. Kloroform og silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og blandingen ble konsentrert til tørrhet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 10% etylacetat/- toluen, til å gi 3,5 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (CDC13) 8=4.15 (2H, s), 7.21-7.27 (3H, m), 7.30-7.42 (4H, m) .
b) 2- benzyl- 3- brom- 6-( 3- metoksypropyl) tiopyridin En blanding av 500 mg 2-benzyl-3-brom-6-merkaptopyridin, 360
mg 3-metoksypropylmetansulfonat, 370 mg vannfritt kaliumkarbonat og 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i en time i en nitrogenatmosfære. Reaksjons-oppløsningen ble delt mellom etylacetat-vann og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 1-2% etylacetat/heksan, til å gi 425 mg av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDCI3) 8 = 1.85 (2H, kvint, J=7Hz) , 3.13 (2H, t, J=7Hz) , 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=7Hz), 4.25 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34(5H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz).
c) 3- T2- benzyl- 6-( 3- metoksypropyl) tio- 3- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 425 mg 2-benzyl-3-brom-6-(3-metoksypropyl)-tiopyridin, 200 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 70 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0), 4,6 mg kuprojodid, 0,5 ml trietylamin og 2 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i et oljebad og holdt ved 85°C i 4 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble delt mellom et etylacetat - vandig fortynnet ammoniakk, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Resten ble underkastet kolonnekromatografi ved anvendelse av NH-silikagel og eluert med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 2,5% metanol/etylacetat, til å gi 3 00 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCLj) 8 = 1. 3 6 -1. 93 (5H, m) , 1. 98-2 . 08 (2H, m) , 2.70-2.94 (4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.24 (1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.32(3H, s) , 3.42 (2H, t, J=7Hz) , 4.26(2H, s) , 6.97(1H, d, J=8HZ) , 7.16-7.3K5H, m) , 7.43 (1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 175 3- T2- benzyl- 6-( 3- hydroksypropyl) tio- 3- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 174.
<X>H-NMR (CDC13) 8=1.36-1.90(5H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.68-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.28 (2H, t, J=6Hz), 3.67 (2H, t, J=6Hz), 4.27 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8Hz) , 7.16-7.3K5H, m) , 7.47(1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 176 ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- pyridyll etynyl-3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
■"■H-NMR (CDCI3) 8 = 1.38-1.92 (3H, m) , 2 . 00-2 .11 (2H, m) , 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s) , 7.20(2H, d, J=7Hz) , 7.22-7.29 (1H, m) , 7.32 (2H, t, J=7Hz), 7.39(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.49(1H, s), 8.22-8.27 (1H, m) , 8.63 (1H, dd, J=2, 5Hz) , 8.74 (1H, s) , 9.13 (1H, dd, J=l, 2Hz).
Eksempel 177 3- T4- benzyl- 2-( l- metyl- 2- okso- l. 2- dihydro-pyridin- 5- yl)- 5- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
■""H-NMR (CDCI3) 6 = 1.36-1.46 (1H, m) , 1. 56-1. 89 (2H, m) , 1.99-2.10 (2H, m), 2.68-2.96(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz) , 3.63(3H, s) , 4.12 (2H, s) , 6.61(1H, d, J=10Hz), 7.15-7.22(3H, m), 7.26(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t,
J=7Hz), 7.76(1H, dd, J=2,10Hz), 8.15(1H, d, J=2Hz), 8.54(lH,s).
Eksempel 178 3- r4- benzyl- 2-( 2- cyano- 5- pyridyl)- 5- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.38-1.92(3H, m), 2.00-2.17(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2,14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21 (2H, s), 7.20 (2H, d, J=7Hz), 7.28 (1H, t, J=7Hz), 7.34 (2H, t, J=7HZ), 7.53(1H, s), 7.77(1H, dd, J=l,8Hz), 8.41(1H, dd, J=2,8Hz), 8.74(1H, s), 9.22(1H, dd, J=l,2Hz).
Eksempel 179 ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2-( 2- pyridyl)- 5- pyridylletynyl-3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
^-NMR (CDCI3) 6 = 1.35-1.90 (3H, m) , 2 . 00-2 .15 (2H, m) , 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.81 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8.29 (1H, s) , 8.38(1H, d, J=8Hz), 8.64-8.67 (1H, m), 8.68(1H, s) .
Eksempel 180 ( 3R)- 3- f4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
1H-NMR (CDCI3) 6=1.30-1.95(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95 (4H, m), 3.03 (1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, S), 6.01(2H, S), 6.87(1H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.22-7.28(1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-7.46 (2H, m), 8.65(1H, s).
Eksempel 181 3- T4- benzyl- 2-( 2- pyrimidyl)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.32-1.44(1H, m), 1.61-1.63(1H, m), 1.84-1.99(1H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.75-2.92(4H, m), 3.08(1H, d,
J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.19-7 .32(6H, m), 8.38(1H, s), 8.84(1H, s), 8.90(2H, d, J=5Hz).
Eksempel 182 3- f4- benzyl- 2-( 5- pyrimidyl)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-1.46(1H, m), 1.64-1.88(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.75-2.89 (4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.12(2H, s), 7.18-7.36(5H, m), 7.48(1H, s), 8.74(1H, S) , 9.23(1H, s) , 9.26(2H,s).
Eksempel 183 3- T4- benzyl- 2-( 4- pyrimidyl)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-1.47 (1H, m), 1.62-1.86(2H, m), 2.05-2.06 (2H, m) , 2.74-2.91(4H, m), 3.05 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.21-7.33(5H, m) , 8.33-8.35 (2H, m) , 8.71(1H, s), 8.85(1H, d, J=5Hz), 9.25 (1H, d, J=lHz).
Eksempel 184 3- U- benzyl- 2-( 3- pyridazyl)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.42-1.47(1H, m), 1.64-1.87(2H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.77-2.88(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 7.57-7.61(1H, m), 8.53(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 8.58(1H, s), 8.70(1H, s), 9.18(1H, dd, J=1.6, 4.9Hz).
Eksempel 185 3- T4- benzyl- 2-( 4- pyridazyl)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.40-1.47(1H, m) , 1.62-1.88(2H, m) , 2.05-2.09 (2H, m), 2.75-2.92 (4H, m), 3.07 (1H, dd, J=2, 14Hz), 3.26 (1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.18-7.36(5H, m), 7.57(1H,
s), 7.98(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, dd, J=l, 5Hz), 9.71(1H, dd, J=l, 2Hz)
Eksempel 186 ( 3R)- 3- r4- benzyl- 2-( 1. 4- dioksen- 2- yl)- 5-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.31-1.49(1H, m), 1.57-1.90(2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.73-2.87 (4H, m) , 3.01(1H, d, J=14Hz) , 3.20(1H, dd, J=2, 14HZ), 4.09(2H, s), 4.15-4.24(4H, m), 7.15-7.3K7H, m) , 8.47(1H, s)
Eksempel 187 3- f4- benzyl- 2-( 3- okso- l- cykloheksenyl)- 5-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1 ved anvendelse av (3-okso-l-cykloheksenyl) tributyltinn syntetisert i samsvar med en metode beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Letters, vol. 31, No. 13, 1837 (1990)).
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.42-1.44(1H, m) , 1.62-1.89 (2H, m) , 2.02-2.16(4H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.76-2.87(6H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, d, J=14HZ), 4.14(2H, s), 6.63(1H, s), 7.15-7.43 (6H, m) , 8.66 (1H, s)
Eksempel 188 3- T4- benzyl- 2-( 3. 4- dihydro- 2H- 6- pyranyl)- 5-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1 ved anvendelse av (3,4-dihydro-2H-6-pyranyl)tributyltinn syntetisert med referanse til en metode beskrevet i litteraturen (Synlett 152 (1994).
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.37-1.40(1H, m), 1.52-1.89(2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m) , 2.24-2.28 (2H, m) , 2.51-2.94 (4H, m), 3.01 (1H, m), 3.19(1H, d, J=14Hz), 4.10(2H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 6.04-6.06(1H, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.38(1H, s),
8.55(1H, S)
Eksempel 18 9 3- f4- benzyl- 2-( 3- hydroksy- l- butynyl)- 5-pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 3- hydroksy- l- butynyl) pyridin
650 mg 4-benzyl-5-brom-2-pyridyltrifluormetansulfonat (fremstillingseksempel 1), 115 mg l-butyn-3-ol, 100 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0), 30 mg kuprojodid og 1 ml trietylamin ble blandet med 5 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring i en time i et oljebad holdt ved 60°C. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vandig ammoniakk tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning og deretter inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 30% etylacetat/heksan, til å gi 410 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13,) 8=1. 54(3H, d, J=7Hz), 2.01(1H, d, J=5Hz), 4.05(2H, S), 4.67-4.77(lH, m), 7.12(1H, s), 7.18(2H, d, J=7Hz), 7.29(1H, t, J=7Hz), 7.35(2H, t, J=7Hz), 8.63(1H, s)
b) 3- T4- benzyl- 2-( 3- hydroksy- l- butynyl)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
110 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3-hydroksy-l-butynyl)pyridin, 53 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) , 7 mg kuprojodid og 0,5 ml trietylamin ble tilsatt til 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av omrøring i en time i et oljebad holdt ved 100°C. Etter avkjøling som den var, ble blandingen inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel -kolonnekromatograf i og eluert med 5% metanol/etylacetat, til å syntetisere 32 mg av den tilsiktede forbindelse .
<1>H-NMR (CDC13 , ) 8 = 1.35-1.88 (6H, m) , 2.01-2.12(2H, m) , 2.69-2.94(4H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2,14Hz), 4.04(2H, s), 4.72(1H, q, J=7Hz), 7.12-7.16(3H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 8.55(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 190 3- T4- benzyl- 2-( 3- hydroksybutyl)- 5- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 3- hydroksybutyl) pyridin 200 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3-hydroksy-l-butynyl)pyridin
(eksempel 189a) og 10 mg platina(IV)oksyd ble tilsatt til 10 ml metanol, 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml etylacetat, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur ved normaltrykk i en hydrogenatmosfære over natten. Katalysatoren ble frafiltrert
og filtratet ble inndampet, til å gi 50 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 = 1.20(3H, d, J=6Hz), 1.70-1.89 (2H, m) , 2.77-2.89(2H, m), 3.25-3.38(1H, brs), 3.76-3.85 (1H, m) , 4.05 (2H, S), 6.90(1H, S), 7.18(2H, d, J=7Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.33(2H, t, J=7HZ), 8.56(1H, s)
b) 3- r4- benzyl- 2-( 3- hydroksybutyl)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
50 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3-hydroksybutyl)pyridin, 20 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 5 mg kuprojodid og 0,5 ml trietylamin ble tilsatt til 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, etterfulgt av omrøring i en time i et oljebad holdt ved 110°C. Etter avkjøling som den var, ble blandingen inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel -kolonnekromatograf i og eluert med 5% metanol/etylacetat, til å gi 3 0 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (CDCI3) 8=1.20(3H, d, J=6Hz), 1.35-1.90(5H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.68-2.95(6H, m), 3.04(1H, dd, J=2,14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14HZ) , 3.76-3.85 (1H, m), 4.09(2H, s), 6.94 (1H, s), 7.15(2H, d, J=7Hz), 7.24 1H, t, J=7Hz), 7.31 (2H, t, J=7Hz), 8.56(1H, s) Eksempel 191 3- T4- benzyl- 2-( 4- hydroksypiperidino)- 5- pyridylletynyl- 3 - kinuklidinol a) 4-benzyl-5-brom-2 -( 4- hydroksypi peridino) pyridin En blanding av 550 mg 4-benzyl-5-brom-2-pyridyltrifluormetansulfonat (fremstillingseksempel 1), 600 mg 4-hydroksy-piperidin-hydroklorid, 1 ml trietylamin og 2 ml N,N-dimetyl-formamid ble oppvarmet under omrøring i 3 timer i et oljebad holdt ved 100°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat/- vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 50% etylacetat/heksan, til å gi 270 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 8=1.44-1.60(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 3.03-3.12(2H, m), 3.75-3.96(3H, m), 3.99(2H, s), 6.41(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 8.20 (1H, s)
b) 3- r4- benzyl- 2-( 4- hydroksypiperidino)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 270 mg 4-benzyl-5-brom-2-(4-hydroksypiperi-dino)pyridin, 130 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 2 mg kuprojodid,
0,3 5 ml trietylamin og 2 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 100°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære.
Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med etylacetat-vandig fortynnet ammoniakk. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 20-100% etylacetat/heksan og deretter med 5% metanol/etylacetat, til å gi 12 0 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR (CDC13) 6 = 1.33-1.87 (5H, m) , 1.90-2.05 (4H, m) , 2.65-2.94(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.12-3.20(3H, m), 3.88-3.96(1H, m), 3.98-4.07(4H, m), 6.41(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.22(1H, S)
Eksempel 192 3- T4- benzyl- 2-( morfolino)- 5- pyridyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 191.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.34-1.87(3H, m), 1.95-2.07(2H, m), 2.64-2.92(4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18(1H, dd, J=2,14Hz), 3.48(4H, t, J=5Hz), 3.78(4H, t,.J=5Hz), 4.03(2H, s), 6.36(1H, S), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t, J=8Hz) , 8 .24 (1H, s)
Eksempel 193 3- T4- benzyl- 2-( 3- metoksypropylamino)- 5-pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 191.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=1.33-1.89(5H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.65-2.93(4H, m) , 2.99(1H, dd, J=2,14Hz), 3.18 (1H, dd, J=2,14Hz), 3.32(3H, s) , 3.35(2H, q, J=6Hz) , 3.47(2H, t, J=6Hz) , 3.99(2H, S) , 4.92(1H, t, J=6HZ) , 6.1K1H, s) , 7 .14-7 . 32 (5H, m) , 8.16(1H, S)
Eksempel 194 3- T4- benzyl- 2-( tiomorfolino)- 5- pyridylletynyl- 3-kinuklidinol
Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 191.
■"■H-NMR (CDCI3) 6=1.34-1.86 (3H, m) , 1. 95-2 . 06 (2H, m) , 2.58-2.94(8H, m), 2.99(1H, dd, J=2,14Hz), 3.17(1H, dd, J=2,14Hz), 3 . 89-3 . 94 (4H, m) , 4.02(2H, s) , 6.35(1H, s) , 7 .14-7 . 32 (5H, m) , 8.22(1H, S)
Eksempel 195 ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2-\( 3R). 4R)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yll- 5- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
a) 4- benzyl- 5- brom- 2- \ ( 3R. 4R)- 3. 4- dihydroksypyrrolidin- l-yll pyridin
En blanding av 4,0 g 4-benzyl-5-brom-2-pyridyl-trifluormetan-sulfonat, 1,8 g (3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidinacetat, 3 ml 1, 8-diazabicyklo(5,4,0]-7-undeken og 5 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under omrøring i 3 timer i et oljebad holdt ved 70°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat-vann. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% metanol/etylacetat, til å gi 1,67 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=3.27-3.33(2H, m), 3.61-3.67(2H, m), 3.99(2H, S) , 4.17-4.2K2H, m) , 6.14 (1H, s) , 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.09(1H, s)
b) 4- benzyl- 5- brom- 2- r( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin-1- yllpyridin
190 mg 60% oljeaktig natriumhydrid og 0,3 ml metyljodid ble tilsatt til en oppløsning av 1,67 g 4-benzyl-5-brom-2-
[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin i tetrahydrofuran, etterfulgt av omrøring i 6 timer. Deretter ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med etylacetat-vann, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 50% etylacetat, til å gi 560 mg av den tilsiktede forbindelse.
•"■H-NMR (CDC13) 8=3 .34-3 .47 (2H, m) , 3.40(3H, s) , 3 . 58-3 . 67 (2H, m) , 3.82-3.86(lH, m), 3.99(2H, s), 4.37-4.41(1H, m), 6.08(1H, S), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.24(lH,-t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.18(1H, S)
c) ( 3R)- 3- f4- benzyl- 2- \ ( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- l- yll- 5- pyridylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 191 ved anvendelse av (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol .
^■H-NMR (CDCI3+CD3OD) 5=1.35-1.45 (1H, m) , 1. 52-1. 62 (1H, m) , 1.78-1.88(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.95 (1H, d, J=14Hz), 3.13(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s) , 3.40-3.50(2H, m), 3.58-3.68(2H, m), 3.82-3.86(1H, m), 4.02(2H, S) , 4.32-4.36 (1H, m) , 6.13(1H, s) , 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.21(1H, t, J=7HZ), 7.29(2H, d, J=7Hz), 8.13(1H, s)
Eksempel 196 ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2- r ( 3R. 4R) - 3 . 4- dimetoksy-pyrrol idin- 1- yll - 5- pyridyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 195 ved anvendelse av to ekvivalenter av metyljodid og natriumhydrid til 4-benzyl-5-brom-2-[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl]pyridin (eksempel 195a).
■"■H-NMR (CDCI3) 8 = 1.30-1.88 (3H, m) , 1. 95-2 . 08 (2H, m) , 2.60-2.90(4H, m), 2.99(1H, d, J=14Hz), 3.17(1H, d, J=14Hz), 3.40(6H, S) , 3.50-3.65 (4 H, m) , 3.92(2H, brs), 4.02(2H, s) , 6.10(1H, s), 7.15-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)
Eksempel 197 3- r4- benzyl- 2-( 2- tiazolyl)- 5- pyrimidyll etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.69(1H, m), 1.79-1.87(1H, m) , 2.00-2.09 (2H, m) , 2.75-2.94(4H, m) , 3.05(1H, dd, J=l, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.37(2H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.56(1H, d, J=3Hz), 8.06(1H, d, J=3Hz), 8.75(1H, s)
Eksempel 198 3- T4- benzyl- 2-( 2- tienyl)- 5- pyrimidylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.68(1H, m), 1.81-1.89(1(, m) , 2.01-2.08(2H, m), 2.73-2.95 (4H, m) , 3.06(1H, d, J=14HZ), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.27(2H, s), 7.15(1H, dd, J=4, 5Hz), 7.20-7.34(5H, m), 7.50(1H, dd, J=l, 5Hz), 8.01(1H, dd, J=l, 4Hz) , 8.6K1H, s)
Eksempel 199 3- T4- benzyl- 2-( 2- furyl)- 5- pyrimidylletynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.39-1.47(1H, m), 1.60-1.68(1H, m), 1.78-1.86(1H, m) , 2.01-2.08(2H, m), 2.70-2.94 (4H, m) , 3.04(1H, dd, J=l, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.30(2H, s), 6.58(1H, dd, J=2, 3Hz), 7.20-7.31(5H, m), 7.36(1H, d, J=3Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 8.67(1H, s)
Eksempel 200 3- T4- benzyl- 2-( 2- metoksypyridin- 5- yl)- 5-pyrimidylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 18 med unntak av at (3-pyridyl)tributyltinn ble endret til (2-metoksypyridin-5-yl)tributyltinn.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.68(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.01-2.10(2H, m), 2.78-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.02(3H, s), 4.29(2H, s), 6.82(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.57(1H, dd, J=2, 9Hz), 8.68(1H, S), 9.25(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 201 ( 3R)- 3- r4- benzyl- 2-\( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4-metoksypyrrolidin- 1- yl1 - 3- pyrimidyl1etynyl- 3 - kinuklidinol
a) 4- benzyl- 5- brom- 2-\( 3R. 4R)- 3, 4- dihydroksypyrrolidin- l- yll-3- pyrimidin
644 fil 1, 8-diazabicyklo [5 .4 . 0]-7-undeken ble tilsatt til en blanding av 509 mg 4-benzyl-5-brom-2-klorpyrimidin (fremstillingseksempel 15), 351 mg (3R,4R)-3,4-dihydroksy-pyrrolidin-acetat og 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved 70°C i 1 time. Vann og etylacetat ble tilsatt dertil, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20% heksan/etylacetat, til å gi 766 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.60 (2H, d, J=12Hz), 3.85(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.08(2H, s), 4.31(2H, br.s), 7.20-7.37(5H, m), 8.26(1H, s)
b) ( 3R) - 3- T4- benzyl- 2- T( 3R. 4R)- 3- hydroksy- 4- metoksypyrrolidin- 1- yll - 3- pyrimidyl 1 etynyl- 3- kinuklidinol
70,0 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 766 mg 4-benzyl-5-brom-2-[(3R,4R)-3,4-dihydroksypyrrolidin-l-yl] -3-pyrimidin og 10 ml tetrahydrofuran under isavkjøling, etterfulgt av tilsetting av 99,6 fil metyljodid dertil. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble vann og etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. En blanding av resten, 4,5 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) , 0,1 mg kuprojodid, 32,6 fil trietylamin og 1 ml N, N-dimetylf ormamid ble omrørt ved 90°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reak-sjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% metanol/etylacetat, til å gi 22,0 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.36-1.43(1H, m), 1.55-1.62(1H, m), 1.78-1.85(1H, m), 2.01-2.08(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.95-
3.00(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.41 (3H, s), 3.64-3.84(5H, m), 4.06(2H, S), 4.37(1H, br.s), 7.18-7.30(5H, m), 8.29(1H, s)
Eksempel 202 ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2-( 2- furylmetoksy)- 5- pyrimidyll etynyl- 3- kinuklidinol a) 4- benzyl- 2-( 2- furylmetoksy)- 5- brompyrimidin 14,1 mg 60% oljeaktig natriumhydrid ble tilsatt til en blanding av 73,3 mg 4-benzyl-5-brom-2-klorpyrimidin (fremstillingseksempel 15), 1 ml furfurylalkohol og 14,8 mg kuprojodid ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved 90°C i 2 timer. Vann og dietyleter ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksan, til å gi 50,9 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.19(2H, s) , 5.33(2H, s) , 6 . 32-6 . 37 (2H, m) , 7.22-7.41(6H, m), 8.48(1H, s)
b) ( 3R)- 3- T4- benzyl- 2-( 2- furylmetoksy)- 5- pyrimidylletynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 50,9 mg 4-benzyl-2-(2-furylmetoksy)-5-brompyrimidin, 26,8 mg (3R)-3-etynyl-3-kinuklidinol, 8,5 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 0,3 mg kuprojodid,
61,5 /xl trietylamin og 1 ml N, N-dimetylf ormamid ble omrørt ved 90°C i 4 timer i en nitrogenatmosfære. NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% metanol/etylacetat, til å gi 29,0 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.38-1.46 (1H, m), 1.60-1.89(2H, m) , 2.00-2.07(2H, m), 2.73-2.93(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 5.38(2H, s), 6.32-6.39(2H, m), 7.21-7.30(5H, m), 7.40-7.41(1H, m) , 8.48(1H, s)
Eksempel 203 ( 3R)- 3- f4- benzyl- 2-( 3- hydroksypropyloksy)- 5-pyrimidylletynyl- 3- kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 2 02 med unntak av at furfurylalkohol ble endret til 1,3-propandiol.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.67 (1H, m), 1.79-1.89(1H, m) , 1.99-2.07 (4H, m) , 2.71-2.93 (4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, d, J=14Hz), 3.77(2H, t, J=6Hz), 4.17(2H, S) , 4.52(2H, t, J=6Hz) , 7.20-7.29 (5H, m), 8.45(1H, s)
Eksempel 204 3-( 3- fenyl- 5- benzyl- 6- pyridazyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 3- fenyl- 6- metoksypyridazin
En blanding av 3,0 g 3-klor-6-metoksypyridazin, 3,8 g fenyl-borsyre, 2,4 g tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0), 160 ml toluen, 4 0 ml metanol, 80 ml av en vandig 2 mol natriumkar-bonatoppløsning og 3 0 ml tetrahydrofuran ble omrørt under oppvarming ved 85°C i 1 time. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og eluert med etylacetat gjennom NH-silikagel (Fuji Silicia). Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten krystallisert, til å gi 1,8 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.20(3H, s) , 7.06(1H, d, J=9Hz) , 7.44-7.52 (3H, m), 7.79(1H, d, J=9Hz), 7.99-8.03(2H, m)
b) 5-( g- hydroksybenzyl) 3- fenyl- 6- metoksypyridazin 7,7 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,52 mol normal-butyllitium ble sakte dråpevis tilsatt til en oppløsning av 50 ml tetrahydrofuran inneholdende 2,0 ml 2,2, 6, 6-tetrametyl-piperidin under isavkjøling. Etter omrøring i 1 time under isavkjøling, ble blandingen avkjølt til -78°C og 10 ml av en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 1,68 g 3-fenyl-6-metoksypyridazin ble sakte dråpevis tilsatt dertil. Etter omrøring ved -78°C i 2 timer ble benzaldehyd sakte dråpevis tilsatt dertil. Etter omrøring ved -78°C i ytterligere 30 minutter ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (3:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 1,39 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.15(3H, s), 5.99(1H, s), 7.17-7.69(9H, m), 7.99-8.04(2H, m)
c) 5-( g- acetoksybenzyl) 3- fenyl- 6- metoksypyridazin 5,0 ml eddiksyreanhydrid ble sakte dråpevis tilsatt til en
oppløsning av 1,39 g 5-(a-hydroksybenzyl)3-fenyl-6-metoksypyridazin, 174 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,0 ml trietylamin i 10 ml diklormetan under isavkjøling. Etter omrøring ved
romtemperatur i 1 time ble vann tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen. Etter ekstrahering ved diklormetan ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning. Etter fjerning av løsnings-middelet ble resten underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) og eluert med etylacetat, til å gi 1,58 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=2.20(3H, s), 4.16(3H, s), 7.02(1H, s), 7.34-7.54(9H, m) , 8 . 00-8 . 02 (2H, m)
d) 3 - fenyl- 5- benzyl- 6- metoksypyridazin
600 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt til en blanding av
1,58 g 5-(a-acetoksybenzyl)-3-fenyl-6-metoksypyridazin, 2,0 ml trietylamin og 10 ml etanol, og blandingen ble underkastet hydrokrakking i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) og eluert med etylacetat, til å gi 1,31 g av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6=3.98(2H, s) , 4.22(3H, s) , 7.23-7.73 (9H,m) , 7.89-7.93(2H,m)
e) 3- fenyl- 5- benzyl- 6- pyridazyltrifluormetansulfonat 10 ml 47% hydrobromsyre ble tilsatt til 1,31 g 3-fenyl-5-benzyl-6-metoksypyridazin, etterfulgt av oppvarming under omrøring i et oljebad holdt ved 90°C i 3 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen tilsatt litt etter litt til en vandig kaliumkarbonatoppløsning for nøytra-lisering. Etter ekstrahering med etylacetat ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 1,18 g av et råprodukt. En blanding av 1,18 g av råproduktet, 1,93 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 165 mg 4-dimetylaminopyridin, 943 lii trietylamin og 10 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert ble resten underkastet silikagel-kromatografi til eluering med heksan/- etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (7:1), til å gi 484 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=4.12(2H, s), 7.23 - 7.64 (9H, m), 7.94-7.96(2H, m) f) 3-( 3- fenyl- 5- benzyl- 6- pyridazyl) etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 484 mg 3-fenyl-5-benzyl-6-pyridazyl-trifluor-metansulf onat , 223 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 284 mg tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0) , 47 mg kuprojodid, 513 ill trietylamin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 80°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Reak-sjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1) og så krystallisert fra heksan/etylacetat, til å gi 413 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.25-1.99 (3H, m) , 2.02-2.15(2H, m) , 2.78-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.30(1H, d, J=14Hz), 4.18 (2H, s), 7.07-7.38(5H, m), 7.48-7.52(4H, m), 7.99-8.02(2H, m)
Eksempel 205 3- T3-( 3- pyridyl)- 5- benzyl- 6- pyridazyl1etynyl- 3-kinuklidinol
Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som i eksempel 2 04.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.38-1.96(3H, m), 2.03-2.17(2H, m), 2.81-2.98(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.32(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, S), 7.19-7.38(5H, m), 7.43-7.46(1H, m), 7.53(1H, s), 8.39-8.42 (1H, m) , 8.70-8.71 (1H, m) , 9.14(1H, d, J=2Hz)
Eksempel 206 3-( 2- benzyl- 3- tienyl) etynyl- 3- kinuklidinol
a) 2- metoksykarbonyl- 3- tienyltrifluormetansulfonat En blanding av 4,12 g 3-hydroksy-2-metoksykarbonyltiofen, 9,76 g N-fenyltrifluormetansulfonimid, 5,44 ml trietylamin, 318 mg 4-dimetylaminopyridin og 70 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur over natten. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10% etylacetat/heksan, til å gi 6,21 g av den tilsiktede forbindelse. 1H-NMR(CDC13) 6=3.92(3H, s), 7.01(1H, d, J=5Hz), 7.55(1H, d, J=5Hz) b) 2- metoksykarbonyl- 3-( trimetylsilyletynyl) tiofen En blanding av 2,07 g 2-metoksykarbonyl-3-tienyl-trifluor-metansulf onat, 2,02 ml trimetylsilylacetylen, 1,57 g tetrakis (trif enylfosf in) palladium(O) , 272 mg kuprojodid, 2,98 ml trietylamin og 3 0 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 65°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 6% etylacetat/heksan, til å gi 1,78 g av den tilsiktede forbindelse.
^-NMR (CDC13) 6 = 0.29(9H, s) , 3.90(3H, s) , 7.14(1H, d, J=5Hz) , 7.41(1H, d, J=5Hz)
c) 3- etynyl- 2-( a- hydroksybenzyl) tiofen
131 mg litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til en blanding av
821 mg 2-metoksykarbonyl-3-(trimetylsilyletynyl)tiofen og 10 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av oppvarming under til-bakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble 131 jil vann, 131 fil av en vandig IN natriumhydrok-sydoppløsning og 3 93 fil vann tilsatt i rekkefølge dertil, etterfulgt av filtrering gjennom Celite.
Etter fjerning av løsningsmiddelet ble 5,25 g mangandioksyd tilsatt til en oppløsning av 10 ml diklormetan inneholdende resten, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og løsningsmiddelet ble fjernet. 3,5 ml av en cykloheksan-dietyleter-oppløsning inneholdende 1,8 mol fenyllitium ble dråpevis tilsatt til en blanding av resten og 5 ml dietyleter ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 2 0 minutter. Vandig ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen og temperaturen til systemet ble hevet til romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt dertil og den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksan, til å gi 85,7 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=2.59(1H, d, J=3Hz), 3.26(1H, s), 6.34(1H, d, J=3HZ), 7.02(1H, d, J=5Hz), 7.17(1H, d, J=5Hz), 7.22-7.38(3H, m) , 7.49-7.51(2H,m)
d) 2- benzyl- 3- etynyltiofen
2 01 mg natriumcyanotrihydroborat ble tilsatt til en blanding
av 85,7 mg 3-etynyl-2-(a-hydroksybenzyl)tiofen, 192 mg sinkjodid og 1,5 ml 1,2-dikloretan ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen over natten. 5 ml dietyleter ble tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen, etterfulgt av filtrering gjennom Celite. Etter at løsningsmiddelet var fjernet ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 2% etylacetat/heksan, til å gi 45,2 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (CDC13) 6=3.21(1H, s) , 4.25(2H, s) , 7.02(1H, d, J=5Hz) , 7.05(1H, d, J=5Hz), 7.21-7.32(5H, m)
e) 3-( 2- benzyl- 3- tienyl) etynyl- 3- kinuklidinol 0,2 00 ml av en heksanoppløsning inneholdende 1,8 mol
butyllitium ble tilsatt dråpevis til en blanding av 45,2 mg 2-benzyl-3-etynyltiofen og 1 ml tetrahydrofuran ved -78°C, etterfulgt av omrøring ved den samme temperaturen i 20 timer.
En oppløsning av 0,5 ml tetrahydrofuran inneholdende 3 9,9 mg 3-kinuklidinon ble tilsatt dråpevis til reaksjonsoppløsningen ved den samme temperaturen, etterfulgt av omrøring og deretter ved romtemperatur i 4 timer. 0,5 ml vann og NH-silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og løsnings-middelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat, til å gi 39,5 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.36-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.72-2.92(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, 3=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 6.98(1(, d, J=5Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 7.20(5H,m)
Eksempel 207 3-( 3- benzyl- 5- pyrazyl- 2- tienyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 1- fenyl- 1-( 3- tienyl) metanol
10 ml 3-tiofenkarboksyaldehyd ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 64 ml av en heksan/cykloheksanoppløsning inneholdende 1,8 mol fenyllitium i et tørris/aceton-bad. Etter at en vandig ammoniumkloridoppløsning var tilsatt blandingen, ble den ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med 10% etylacetat/heksan, til å gi den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=2.20(1H, d, J=4Hz), 5.90(1H, d, J=4Hz), 7.00(1H, dd, J=l,5Hz), 7.17-7.2K1H, m) , 7 . 2 6 - 7 . 42 (6H, m)
b) 3- benzoyltiofen
6,2 g 1-fenyl-l-(3-tienyl)metanol ble oppløst i 50 ml
kloroform. Til blandingen ble det tilsatt 30 g mangandioksyd, etterfulgt av omrøring over natten. Mangandioksyd ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til å gi 6,08 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDCI3) 6=7.39(1H, dd, J=3,5Hz), 7.49(2H, t, J=7Hz), 7.56-7.62 (2H,m) , 7.84-7.87 (2H, m) , 7.94(1H, dd, J=l,3Hz)
c) 3- benzoyl- 5- bromtiofen
3,0 g 3-benzoyltiofen ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylacetamid og 1 ml eddiksyre, og 2,83 g N-bromsuccinimid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, etterfulgt av ekstrahering med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesium og deretter inndampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med 10% etylacetat/heksan, til å gi 2,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=7.50(2H, t, J=8Hz), 7.55(1H, d, J=2Hz), 7.60(1H, t, J=8Hz), 7.79-7.84(3H, m)
d) 3-( 3- benzyl- 5- pyrazyl- 2- tienyl) etynyl- 3- kinuklidinol 2,7 g 3-benzoyl-5-bromtiofen, 3,0 g pyrazyltributyltinn og
1,0 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ble blandet med 30 ml xylen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i en nitrogenstrøm. Reaksjonsoppløsningen ble underkastet NH-silikagel -kromat ograf i og eluert med 10% etylacetat/heksan, til å gi 1,23 g av et produkt. 500 mg av produktet ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og 20 ml metanol. 60 mg natriumborhydrid ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløs-ningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet. Til resten ble det tilsatt 1 ml trietylsilan og 10 ml trifluoreddiksyre, etterfulgt av omrøring i et isbad. Etter at blandingen var nøytralisert ved tilsetting av en vandig mettet natriumkarbonatoppløsning, ble den ekstrahert med etylacetat og inndampet. Til resten ble det tilsatt 10 ml N,N-dimetylformamid, og til blandingen ble det ytterligere tilsatt 40 mg N-bromsuccinimid i et isbad, etterfulgt av omrøring i 1 time. Vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet. Til resten ble det tilsatt 300 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 100 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 50 mg kuprojodid, 1 ml trietylamin og 10 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av
oppvarming under omrøring i et oljebad holdt ved 100°C. reaksjonsoppløsningen ble inndampet og resten ble underkastet NH-silikagel-kromatografi, til å gi 225 mg av den tilsiktede forbindelse.
1H-NMR (CDCI3) 6=1.37-1.68(2H, m), 1.86-1.96(1H, m), 1.98-2.10(2H, m) , 2 . 76-2 . 96 (4H, m) , 3.06(1H, d, J=14Hz) , 3.29(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.05(2H, s) , 7.21-7.34 (5H, m) , 7.36(1H, s) , 8.39(1H, d, J=3Hz), 8.47(1H, dd, J=l,3Hz), 8.83(1H, d, J=lHz)
Eksempel 208 3- f3- benzyl- 6-( hydroksymetyl)- 4. 5. 6. 7-tetrahydrobenzo Tbltiofen- 2- ylletynyl- 3- kinuklidinol
a) Etyl- 4 - okso- 1- cykloheksankarboksylat
120 ml av et Jone's reagens ble tilsatt dråpevis til en
oppløsning av 800 ml aceton inneholdende 81,1 g etyl 4-hydroksycykloheksankarboksylat i løpet av 3 0 minutter i et isbad. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 20 minutter ble 2 propanol tilsatt dertil. Reaksjonsopp-løsningen ble helt i vann, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble fjernet, til å gi 80,0 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.28(3H, t, J=7Hz), 1.98-2.10(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 2.31-2.39(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 2.71-2.77(1H, m), 4.18(2H, q, J=7Hz)
b) 2- amino- 3- benzoyl- 6- etoksykarbonyl- 4. 5. 6. 7-tetrahydrobenzo Tbl tiofen
En blanding av 25,2 g etyl-4-okso-l-cykloheksankarboksylat, 21,4 g benzoylacetonitril, 25,2 ml dietylamin og 250 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter. 4,7 svovel ble tilsatt til blandingen alt på en gang med oppvarming under tilbakeløp, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble krystallisert fra metanol, til å gi 13,4 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.24(3H, t, J=7Hz), 1.52-1.61(1H, m), 1.82-1.99(3H, m), 2.05-2.79(3H, m), 4.10-4.18(2H, m), 6.66(2H, br. s), 7.37-7.48(5H, m)
c) 3- fg- hydroksybenzyl)- 6- etoksykarbonyl- 4. 5. 6. 7- tetrahydrobenzo rbltiofen
En blanding av 21,5 g 2-amino-3-benzoyl-6-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen, 12,5 g kuprojodid, 26,3 ml dijodmetan, 26,3 ml isopentylnitritt og 250 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling som den var, ble 500 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen. Det uoppløste stoff ble frafiltrert, blandingen ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 17,4 g av et råprodukt. 1,5 g natriumborhydrid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning av 200 ml etanol inneholdende 17,4 g av dette råproduktet under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble løsnings-middelet fjernet. Etylacetat og vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekroma-tograf i, og eluert med heksan og deretter med heksan/- etylacetat (4:1), til å gi 11,2 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=1.23-1.28(3H, m), 1.72-1.85(1H, m), 2.09-2.28(2H, m), 2.47-2.76(2H, m), 2.93-3.06(2H, m), 4.13-4.18(2H, m), 5.75-5.76(1H, m), 7.27-7.38(6H, m) d) 3- benzyl- 6- etoksykarbonyl- 4. 5. 6. 7- tetrahydrobenzo Tbltiofen En blanding av 8,3 g 3-(a-hydroksybenzyl)-6-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen, 12,5 g sinkjodid, 2,0 g natriumcyanoborhydrid og 150 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter tilsetting av metanol til reaksjonsoppløsningen ble uoppløselig stoff frafiltrert. Løsningmiddelet ble fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (10:1), til å gi 5,9 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.77-1.87(1H, m), 2.16-2.22(1H, m), 2.33-2.42(1H, m), 2.54-2.75(2H, m), 2.93-3.06(2H, m), 3.75-3.86(2H, m), 4.16(2H, q, J=7Hz), 6.64(1H, s), 7.16-7.30(5H, m)
e) 3- benzyl- 6-( hydroksymetyl)- 4. 5. 6. 7- tetrahydrobenzo-Tb! tiofen
En oppløsning av 10 ml dietyleter inneholdende 2,8 g 3-benzyl-6-etoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen ble sakte dråpevis tilsatt til en suspensjon av 100 ml dietyleter inneholdende 421 mg litiumaluminiumhydrid under isavkjøling. Etter omrøring som den var i 30 minutter, ble 0,4 ml vann, 0,4 ml av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 0,4 ml vann i rekkefølge tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmiddelet fjernet til å gi 2,5 g av den tilsiktede forbindelse.
^■H-NMR (CDC13) 6=1.39-1.50 (1H, m) , 1. 94-2 . 09 (2H, m) , 2.32-2.59(3H, m), 2.88-2.94(1H, m), 3.63-3.64(2H, m), 3.77-3.86(2H, m), 6.62(1H, s), 7.16-7.31(5H, m)
f) 2- brom- 3- benzyl- 6- hydroksymetyl- 4. 5. 6. 7- tetrahydrobenzo Tb! tiofen
103 mg N-bromsuccinimid ble tilsatt litt etter litt til en oppløsning av 5,0 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 136 mg 3-benzyl-6-(hydroksymetyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen under isavkjøling. Etter omrøring i 1 time ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, og løsningsmiddelet ble fjernet. Deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 164 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=1.34-1.44(1H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.23-2.8(3H, m), 2.78-2.83(1H, m), 3.59-3.60(2H, m), 3.81-3.92(2H, m) , 7.13-7.28(5H, m)
g) 3- T3- benzyl- 6-( hydroksymetyl)- 4. 5. 6. 7- tetrahydrobenzo-Tbl tiofen- 2- ylletynyl- 3- kinuklidinol
En blanding av 164 mg 2-brom-3-benzyl-6-hydroksymetyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo[b]tiofen, 88 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 112 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 19 mg kuprojodid, 203 /il trietylamin og 5,0 ml N, N-dimetylf ormamid ble oppvarmet under omrøring ved 80°C i 1 time i en nitro-genatmosf ære . Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (20:1), til å gi 113 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.33-1.44 (2H, m) , 1.52-1.60(1H, m) , 1.84-2.01(5H, m), 2.23-2.31(1H, m), 2.39-2.45(2H, m), 2.71-2.90(5H, m), 2.99(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.57-3.59(2H, m), 3.86-3.98(2H, m), 7.14-7.34(5H, m)
Eksempel 209 3-( 2- benzyl- 7- pyrazyl- 3- kinolyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) l- metoksy- 3- fenyl- 2- propanol
35 ml av en 2 8% natriummetoksydmetanoloppløsning ble tilsatt
til en oppløsning av 100 ml metanol inneholdende 14,0 g benzyloksiran, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 2 timer i et oljebad holdt ved 80°C. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet. Vann ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat . Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet fjernet, til å gi 17,3 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=2.75-2.84(2H, m), 3.28-3.32(1H, m), 3.38(3H, s), 3.39-3.43(1H, m), 4.01-4.03(1H, m), 7.22-7.33(5H, m)
b) l- metoksy- 3- fenylaceton
20,4 ml av et Jone's reagens ble sakte dråpevis tilsatt til 2 00 ml av en acetonoppløsning inneholdende 5,1 g 1-metoksy-3-fenyl-2-propanol. Etter omrøring i 3 0 minutter ved romtemperatur ble 3 0 ml 2-propanol sakte tilsatt til reaksjonsopp-løsningen. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løs-ningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (6:1), til å gi 3,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6=3.39(3H, s), 3.76(2H, s), 4.06(2H, s), 7.22-7.36(5H, m)
c) 2- amino- 4- brombenzaldehyd
16,1 ml av en vandig 29% ammoniakkoppløsning ble tilsatt til
en blanding av 5,0 g 2-nitro-4-brombenzaldehyd, 60,4 g jern-(II) sulfatheptahydrat, 200 ml metanol, 100 ml vann og 335 /il konsentrert saltsyre i et oljebad holdt ved 90°C, etterfulgt av oppvarming under omrøring i 10 minutter. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble uoppløselig stoff filtrert gjennom Celite og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet fjernet, til å gi 3,9 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8 =6.17(2H, br. s), 6.84-6.89(2H, m), 7.33(1H, d, J=8Hz), 9.82(1H, s)
d) 2- benzyl- 7- brom- 3- metoksykinolin
En blanding av 3,3 g 2-amino-4-brombenzaldehyd, 3,3 g 1-metoksy-3-fenylaceton, en vandig kaliumhydroksydoppløsning (10 g kaliumhydroksyd ble oppløst i 10 ml vann) og 2 0 ml etanol ble oppvarmet under omrøring ved 100°C i 4 timer i et forseglet rør. Etter avkjøling som den var, ble reaksjons-oppløsningen helt i vann og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble krystallisert fra heksan/etylacetat, til å gi 3,7 g av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=3.90(3H, s) , 4.34(2H, s) , 7.15-7.27 (4H, m) , 7.32-7.35(2H, m), 7.51-7.56(2H, m), 8.20-8.21(1H, m)
e) 2- benzyl- 7- pyrazyl- 3- metoksykinolin
En blanding av 2 00 mg 2-benzyl-7-brom-3-metoksykinolin, 337
mg pyrazyltributyltinn, 141 mg
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 10 ml xylen ble
oppvarmet under omrøring i 3 timer i et oljebad holdt ved 150°C i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/- etylacetat (5:1) og deretter med heksan/etylacetat (1:1), til å gi 12 6 mg av den tilsiktede forbindelse.
^•H-NMR (CDC13) 8=3.95(3H, s) , 4.39(2H, s) , 7.16-7.28 (3H, s) , 7.35-7.39(3H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.20-8.23(1H, m), 8.53(1H, d, J=3Hz), 8.66-8.68(2H, m), 9.22(1H, m) f) 2- benzyl- 7- pyrazyl- 3- kinolyltrifluormetansulfonat En blanding av 12 7 mg 2-benzyl-7-pyrazyl-3-metoksykinolin, 40 mg n-heksadecyl-tri-n-butylfosfoniumbromid og 10 ml 47% hydrobromsyre ble oppvarmet under omrøring i 48 timer i et oljebad holdt ved 12 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble sakte helt inn i en vandig kaliumkarbonatoppløsning, blandingen ble ekstrahert med dietyleter og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 2 74 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 133 /zl trietylamin, 23 mg 4-dimetylaminopyridin, 10 ml diklormetan og 3,0 ml N,N-dimetylformamid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel-kolonne-kromatograf i og eluert med heksan/etylacetat (4:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:1), til å gi 134 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=4.46(2H, s), 7.25-7.40(5H, m), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s), 8.34-8.37 (1H, m), 8.61(1H, d, J=2Hz), 8.72-8.76(2H, m), 9.25(1H, m)
g) 3-( 2- benzyl- 7- pyrazyl- 3- kinolyl) etynyl- 3- kinuklidinol En blanding av 134 mg 2-benzyl-7-pyrazyl-3-kinolyltrifluor-metansulf onat, 55 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 70 mg tetrakis-(trif enylf osf in) palladium (0) , 11 mg kuprojodid, 126 fil trietylamin og 5,0 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 85°C i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsnings-middelet ble fjernet, til å gi 76 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=1.41-1.46(1H, m) , 1.60-1.93 (2H, m) , 2.05-2.06(2H, m), 2.77-2.89(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.21-3.25(1H, m), 4.55(2H, s), 7.20-7.36(5H, m), 7.89(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, s), 8.27-8.29(1H, m), 8.58(1H, d, J=3Hz), 8.69-8.71(2H, m), 9.24(1H, d, J=lHz)
Eksempel 210 3-( 2- benzyl- 7- etoksykarbonyl- 3- kinolyl) etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- benzyl- 7- brom- 3 - hydroksykinolin
En blanding av 1,2 8 g 2-benzyl-7-brom-3-metoksykinolin
oppnådd i eksempel 209d, 990 mg n-heksadekyl-tri-n-butylfosfoniumbromid, 12 ml 47% hydrobromsyre og 10 ml eddiksyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling som den var, ble reaksjonsoppløsningen sakte helt inn i en vandig kaliumkarbonatoppløsning og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet, til å gi 1,8 g av den tilsiktede forbindelse (inkluderende n-heksadekyl-tri-n-butylfosfoniumbromid) som et råprodukt.
b) 2- benzyl- 7- cyano- 3- hydroksykinolin
En blanding av 370 mg 2-benzyl-7-brom-3-hydroksykinolin
(inkluderende n-heksadekyl-tri-n-butylfosfoniumbromid),
208 mg sinkcyanid, 272 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) og 10 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring i 7 timer i et oljebad holdt ved 90°C. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble uoppløselig stoff filtrert gjennom Celite og en vandig kaliumkarbonatoppløsning ble tilsatt til filtratet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi og eluert med heksan/etylacetat (3:1) og deretter med heksan/etylacetat (2:.l), til å gi 203 mg av den tilsiktede forbindelse.
"""H-NMR (CDC13) 6=4.28 (2H, s) , 7 .15 - 7 . 3 0 (5H, m) , 7.54 (1H, s) , 7.71-7.74(1H, m), 7.95(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, s)
c) 2- benzyl- 7- etoksykarbonyl- 3- hydroksykinolin En blanding av 203 mg 2-benzyl-7-cyano-3-hydroksykinolin, 2,6 g kaliumhydroksyd, 5,5 ml vann og 20 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble fortynnet saltsyre tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og løsningsmiddelet ble fjernet. Til resten ble det tilsatt 3 0 ml etanol og 3,0 ml konsentrert svovelsyre, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet. Dietyleter og en vandig kaliumkarbonatoppløsning ble tilsatt dertil, etterfulgt av ekstrahering med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og løsnings-middelet ble fjernet, til å gi 2 04 mg av den tilsiktede forbindelse. <1>H-NMR(CDC13) 5=1.43(3H, t), 4.40-4.45(4H, m), 7.20-7.38 (6H, m), 7.67(1H, d, J=8Hz), 8.05-8.08(1H, m), 8.79(1H, s) d) 2- benzyl- 7- etoksykarbonyl- 3- kinolyltrifluormetansulfonat 204 mg 2-benzyl-7-etoksykarbonyl-3-hydroksykinolin, 285 mg N-fenyltrifluormetansulfonimid, 134 fil trietylamin, 24 mg 4-dimetylaminopyridin og 2 0 ml diklormetan ble blandet, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagel -kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (10:1) og deretter med heksan/etylacetat (5:1), til å gi 220 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) 6=1.46(3H, t), 4.44-4.50(4H, m), 7.21-7.34(5H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.19-8.22(1H, m), 8.84(1H, d, J=lHz)
e) 3-( 2- benzyl- 7- etoksykarbonyl- 3- kinolyl) etynyl- 3-kinuklidinol
En blanding av 22 0 mg 2-benzyl-7-etoksykarbonyl-3-kinolyltrifluormetansulfonat, 83 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 116 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), 19 mg kuprojodid, 209 fil trietylamin og 5,0 ml N, N-dimetylf ormamid ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble helt i vandig fortynnet ammoniakk, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat . Deretter ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet NH-silikagel (Fuji Silicia) kromatografi og eluert med heksan/etylacetat (1:1) og deretter med etylacetat/metanol (15:1), til å gi 220 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.41-1.68 (5H, t) , 1.81-1.88(1H, m) , 2.01-2.09(2H, m), 2.73-2.92(4H, m), 3.02-3.06(1H, m), 3.19-3.24(1H, m) , 4.46(2H, q) , 4.54(2H, s) , 7 .20-7 . 58 (5H, m) , 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.21-8.49(1H, m), 8.23(1H, s), 8.79-8.81(1H, m)
Eksempel 211 3- T4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5-tiazolyll etynyl- 3- kinuklidinol
a) benzylklormetylketon
10 0 ml dietyleter-anhydrid ble tilsatt til 12,4 g magnesium
(anvendt for syntesen av et Grignard-reagens), hvortil det deretter ble dråpevis tilsatt en blanding av 45 ml benzylbromid og 50 ml av et eteranhydrid ved anvendelse av en dråpetrakt i løpet av 3 0 minutter i en nitrogenatmosfære på en måte slik at oppløsningen ble mildt kokt under tilbakeløp. Denne dietyleteroppløsningen av benzylmagnesiumbromid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 40 ml kloracetylklorid, 778 mg kuprojodid og 100 ml tetrahydrofuran ved anvendelse av en dråpetrakt i løpet av 2 timer i en nitrogenatmosfære slik at systemtemperaturen ble holdt ved -60°C. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen ytterligere omrørt i 2,5 timer. Deretter ble en vandig mettet ammoniumkloridopp-løsning tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 1-3% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 20,4 g av den tilsiktede forbindelse.
■4I-NMR (CDC13) 6=3.89(2H, s) , 4.12 (2H, s) , 7 .22-7 .38 (5H, m)
b) 3. 4- metylendioksytiobenzamid
882 mg 3,4-metylendioksybenzoylklorid ble oppløst i 20 ml
aceton, hvortil det deretter ble tilsatt 1 ml vandig 3 6% ammoniakk og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Deretter ble vann tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende resten ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, hvortil det deretter ble tilsatt 1,9 g av et Lawesson's reagens og blandingen ble kokt under tilbakeløp under oppvarming i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av 25% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 63 7 mg av den tilsiktede forbindelse.
c) 4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl) tiazol En blanding av 372 mg 3,4-metylendioksytiobenzamid og 343 mg
benzylklormetylketon ble oppløst i 20 ml etanol, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, til å gi 3 67 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 8=4.53(2H, s), 6.11(2H, s), 6.73(1H, s), 6.99(1H, d, J=8.2Hz), 7.27-7.40(5H,m), 7.80(1H,d,J=l.9Hz), 8.03(lH,dd,J=1.9,8.2Hz)
d) 4- benzyl- 5- brom- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl) tiazol 367 mg 4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)tiazol ble oppløst
i 2 ml N,N-dimetylformamid. 244 mg N-bromsuccinimid ble tilsatt dertil under isavkjøling, etterfulgt av omrøring over natten. Deretter ble etylacetat tilsatt til reaksjonsopp-løsningen, etterfulgt av vasking med vann. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 3% etylacetat/heksan
som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 377 mg av den tilsiktede forbindelse.
"""H-NMR (CDCI3) 6=4.12 (2H, s) , 6.01(2H, s) , 6.82 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19-7.37(7H, m)
e) 3- r4- benzyl- 2-( 3. 4- metylendioksyfenyl)- 5- tiazolyll etynyl-3. - kinukl idinol 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 377 mg 4-benzyl-5-brom-2-(3,4-metylendioksyfenyl)tiazol,
178 mg 3-etynyl-3-kinuklidinol, 68 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0), 18 mg kuprojodid og 0,5 ml trietylamin, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 100°C i et oljebad i 15 minutter i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble etylacetat og vandig ammoniakk tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, til å gi 253 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.38-1.48 (1H, m) , 1.59-1.69(1H, m) , 1.85-1.98(1H, m), 2.00-2.12(2H, m), 2.77-2.98(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=1.9, 14Hz), 4.18(2H, s), 6.01(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.40(7H, m)
Eksempel 212 3- T4- benzyl- 2-( 2- pyridyl)- 5-tiazol yll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 4- benzyl- 2-( 2- pyridyl) tiazol
532 mg 2-cyanopyridin ble oppløst i 2 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. En blanding av 474 mg natriummetoksyd, 2,2 ml bis(trimetylsilyl)sulfid og 4 ml 1,3-dimetyl-2-imidazo-lidinon ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 40°C i et oljebad over natten. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble vann tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble ytterligere vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet. Til den resulterende resten ble det tilsatt 560 mg
benzylklormetylketon (eksempel 211a) og 20 ml etanol,
etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 11% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 3 02 mg av den tilsiktede forbindelse.
■"•H-NMR (CDC13) 8=4.21(2H, s) , 6.89 (1H, s) , 7.21-7.38 (6H, m) , 7.78(1H, dd, J=7.7, 9.3Hz), 8.18(1H, d, J=7.7Hz), 8.60(1H, d, J=4.9Hz)
b) 3- T4- benzyl- 2-( 2- pyridyl)- 5- tiazolyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som
i eksempel 211.
<1>H-NMR(CDC13) 6 = 1.40-1.50 (1H, m) , 1.62-1.72 (1H, m) , 1.85-1.95(1H, m) , 2 . 02-2 .10 (2H, m) , 2 . 78-2 . 95 (4H, m) , 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.24(2H, s), 7.20-7.35(6H, m) , 7.76(1H, dd, 7.7, 9.3Hz), 8.14(1H, d, 7.7Hz), 8.57(1H, d, J=4.0Hz)
Eksempel 213 3- T4- benzyl- 2-( 4- pyridyl)- 5- tiazolylletynyl- 3-kinuklidinol
a) 4- benzyl- 2-( 4- pyridyl) tiazol
1 g 4-cyanopyridin og 2 ml trietylamin ble oppløst i 20 ml
pyridin. Hydrogensulfidgass ble innført i reaksjons-oppløsningen i 3 0 minutter mens reaksjonsoppløsningen ble omrørt under oppvarming ved 50°C i et oljebad. Etter av-kjøling av blandingen som den var, ble hydrogensulfidgass i systemet erstattet med nitrogengass og løsningsmiddelet ble fjernet. Til den resulterende resten ble det tilsatt 619 mg benzylklormetylketon (eksempel 211a) og 20 ml etanol, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 215 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=4.21(2H, s) , 6.91(1H, s), 7.22-7.40 (5H, m) , 7.80(2H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz), 8.69(2H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz)
b) 3- r4- benzyl- 2-( 4- pyridyl)- 5- tiazolyll etynyl- 3- kinuklidinol Den tilsiktede forbindelse ble syntetisert på samme måte som
i eksempel 211.
<1>H-NMR(CDC13) 8 = 1.40-1.50 (1H, m) , 1.62-1.72 (1H, m) , 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=14Hz, 2.0Hz), 4.23(2H, s), 7.20-7.35(5H, m), 7.71(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 8.66(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz)
Eksempel 214 3- T4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- tiazolyll etynyl- 3-kinuklidinol
a) 2- amino- 4- benzyltiazol
5,0 g benzyl klormetylketon (eksempel 211a) ble oppløst i
20 ml etanol og 2,3 g tiourea ble tilsatt dertil, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble underkastet NH-silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 50% etylacetat/heksan og etylacetat som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 1,7 g av den tilsiktede forbindelse.
"""H-NMR (CDC13) 6=3.86(2H, s) , 5.06 (2H, br. s) , 6.01 (1H, s) , 7.21-7.32(5H,m)
b) 4- benzyl- 2- jodtiazol
En blanding av 504 mg 2-amino-4-benzyltiazol, 52 0 mg kuprojodid, 1,1 ml dijodmetan og 1,1 ml isoamylnitritt ble suspendert i 10 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av oppvarming under omrøring i et oljebad ved 80°C i 1 time i en nitrogen-atmosf ære. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble uoppløselig stoff frafiltrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med tetrahydrofuran og løsningsmiddelet ble fjernet. Den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonne-kromatograf i under anvendelse av 2-4% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 4 68 mg av den tilsiktede forbindelse.
<1>H-NMR(CDC13) 5=4.15(2H, s), 6.73(1H, s), 7.24-7.35(5H, m)
c) 4- benzyl- 2-( 3- pyridyl) tiazol
5 ml xylen ble tilsatt til en blanding av 468 mg 4-benzyl-2-jodtiazol, 580 mg (3-pyridyl)tributyltinn og 90 mg tetrakis (trif enylf osf in) palladium(O) , etterfulgt av oppvarming under omrøring ved 150°C i et oljebad i 2,5 timer. Etter avkjøling av blandingen som den var, ble uoppløselig stoff frafiltrert gjennom Celite og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 20-25% etylacetat/heksan som et elueringsmiddel for separasjon og rensing, til å gi 101 mg av den tilsiktede forbindelse.
<X>H-NMR (CDC13) 6=4.21(2H, s), 6.84(1H, s), 7.33-7.40(6H, m), 8.24(1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 8.64(1H, dd, J=1.7, 4.9Hz), 9.15(1H, s)
d) 3- T4- benzyl- 2-( 3- pyridyl)- 5- tiazolyll etynyl- 3- kinuklidinol Den i overskriften angitte forbindelse ble syntetisert på
samme måte som i eksempel 211.
<1>H- NMR(CDC13) 6=1.48-1.58(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.03-2.12(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2 .0, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.19-7.38(6H, m), 8.12(1H, dd, J=1.7, 8.0Hz), 8.61(1H, dd, J=1.7, 4.8Hz), 9.06 (1H, s)

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den følgende formel (I) eller et salt eller et hydrat derav: hvori R<1> representerer en hydroksylgruppe; HAr representerer en aromatisk heterosyklus valgt fra en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en tiofenring, en kinolinring, en tiazolring og en benzotiofenring, idet heterocyklusen eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra
(1) et halogenatom,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en <C>1_6-alkylgruppe, en C2_6-alkenylgruppe eller en C2_6<->alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en C1_6-<a>lkoksygruppe, en C1_6-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3.8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe,
(4) en C1_6-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C-^g-alkylkar-bonyloksygruppe, en C1_ 6-alkoksygruppe, en C1_6-alkoksy-C1_6-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe,
(5) en C1_6-alkylaminogruppe, en C1_g-alkoksy-C1_g-alkylamino-gruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkyltiogruppe, en C^.g-alkoksykarbonylgruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C1.6-alkenyloksygruppe og en hydroksy-C1_6-<a>lkyltio-gruppe , og
(6) en azetidinylgruppe, en C^.g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en <C>1.6-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3.8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en C1. i-alkylendioksyfenylgruppe, C^-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C1_4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3.8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidi-nonylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarba-moylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe, som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en Cx_6-alkoksygruppe, en C-L.g-alkoksy-C^^.g-alkylgruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en <C>1_6-alkyl-C_1_g-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3.8-cykloalkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-C-L.g-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe, Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring, som kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt fra en Cx_g-alkoksygruppe og et halogenatom; W representerer -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -C=C-; og X representerer en enkeltbinding, en C^.g-alkylenkjede, en C2_6-alkenylenkjede eller et oksygenatom.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori HAr kan være substituert med, i tillegg til en substituent -X-Ar, 1 til 3 grupper valgt fra (1) en benzenring som kan være substituert med en Cx_^-alkylendioksygruppe, (2) en pyridinring, (3) en pyrimidinring, (4) en pyridazinring, (5) en pyrazinring, (6) en tiofenring, (7) en piperidinring som kan være substituert med en C1_6-alkoksygruppe, (9) en pyrrolidinring som kan være substituert med en C1_g-alkoksygruppe, (10) en piperidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C1_g-alkoksygruppe, (12) en pyrrolidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C1_ 6-alkoksygruppe, (13) en morfolinring, (14) en C^.g-alkylgruppe som kan være substituert med en Cx_g-alkoksygruppe og (15) en C-^g-alkoksygruppe, som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en C1_6-alkoksygruppe.
3. Forbindelse som angitt i ett av de foregående krav, hvori HAr er en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en kinolinring, en tiofenring eller en benzotiofenring eventuelt substituert med 1 til 3 grupper som definert i krav 1.
4. Forbindelse som angitt i ett av de foregående krav, hvori Ar er en benzenring eller en pyridinring som kan være substituert som definert i krav 1.
5. Forbindelse som angitt i ett av de foregående krav, hvori X er -CH2- og Ar er en benzenring.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, representert ved den følgende formel: hvori HAr representerer en aromatisk heterosyklus valgt fra en pyridinring, en pyrimidinring, en pyridazinring, en tiofenring, en kinolinring, en tiasolring og en benzotiofenring, idet heterocyklusen eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra
(1) et halogenatom,
(2) en hydroksylgruppe,
(3) en C^.g-alkylgruppe, en C2.6-alkenylgruppe eller en C2_6-alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en C1. 6-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3_8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe,
(4) en Cx_6-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C1.6-alkylkarbo-nyloksygruppe, en C-^g-alkoksygruppe, en C1_g-alkoksy-C1_g-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe,
(5) en C-L.g-alkylaminogruppe, en C1_6-alkoksy-C1.g-alkylamino-gruppe, en C1_g-alkoksy-<C>1.6-alkyltiogruppe, en C^.g-<a>lkoksy-karbonylgruppe, en <C>^.g-alkoksy-<C>^.g-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C-L.g-alkenyloksygruppe og en hydroksy-C^.g-alkyltio-gruppe, og
(6) en azetidinylgruppe, en C-^g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en C-^g-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3_8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en C1_4-alkylendioksyfenylgruppe, C1_4-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C1.4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3_8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidino-nylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarbamoyl-gruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe, som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en C1_g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksy-C-L.g-alkylgruppe, en C^.g-alkoksy-C-L.g-alkoksygruppe, en C-^g-alkoksykarbonylgruppe, en C-^.g-alkyl-C-L.g-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3_8-cyklo-alkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-C1_6-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe, Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring, som kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt fra en C1_g-alkoksygruppe og et halogenatom; og X representerer en enkeltbinding, en C-^g-alkylenkjede, en C2.6-alkenylenkjede eller et oksygenatom.
7. Forbindelse som angitt i krav 6, hvori HAr er en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyridazinring, som kan være substituert med, i tillegg til en substituent -X-Ar, en gruppe valgt fra (1) en C^.g-alkoksygruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (2) en C-L.g-alkoksy-C^^.g-alkoksygruppe og (3) en C^^.g-alkoksy-Cj^.g-alkylaminogruppe; Ar er en eventuelt halogenert benzen- eller pyridinring; og X er -CH2-.
8. Forbindelse som angitt i krav 6, hvori HAr er en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyridazinring, som kan være substituert med, i tillegg til en substituent -X-Ar, 1 til 3 grupper valgt fra (1) en benzenring som kan være substituert med en -alkylendioksygruppe, (2) en pyridinring, (3) en pyrimidinring, (4) en pyridazinring, (5) en pyrazinring, (6) en tiofenring, (7) en piperidinring som kan være substituert med en C-^g-alkoksygruppe, (9) en pyrrolidinring som kan være substituert med en C^.g-alkoksygruppe, (10) en piperidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C-^g-alkoksygruppe, (12) en pyrrolidinring som er substituert med en hydroksylgruppe og en C^.g-alkoksygruppe, (13) en morfolinring, (14) en C1.6-alkylgruppe som kan være substituert med en C1_g-alkoksygruppe og (15) en C-^g-alkoksygruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en C-^g-alkoksygruppe ; Ar er en benzenring eller pyridinring, som kan være halogenert ; og X er -CH2-.
9. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er en av de følgende: 3 -(4-benzyl-2 -fenyl-5-pyrimidyl)etynyl-3 -kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(2-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3 -(3-benzyl-5-fenyl-2-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(3-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(4-pyridyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3 -[3-benzyl-5-pyrazyl-2-pyridyl]etynyl-3 -kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(2-etoksykarbonyletyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(3-oksobutyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[3-benzyl-5-(3-hydroksybutyl)-2-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropylamino)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(2-metoksyetyloksy)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyloksy)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(4-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(3-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-(2-benzyl-6-pyrazyl-3-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(2-pyridyl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3 -(4-benzyl-2-pyrazyl-5-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(4-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[4-benzyl-2-(2-metoksyetoksy)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(4-etoksykarbonylpiperidino)-3-pyridyl]etynyl-3 -kinuklidinol, 3-(2-benzyl-6-morfolino-3-pyridyl)etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-(4-metoksypiperidino)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R) -3-[2-benzyl-6-(2-metoksyetyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3S)-3-[2-benzyl-6-(3-metoksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-(3-fluorpropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R) -3-[2-benzyl-6-(1,3-dioksolan-2-yl)metyloksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-(3-hydroksypropyl)oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-[3-(3-metoksykarbonylpropanoyloksy)propyl]oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, 3-[2-benzyl-6-[3-[N-(tert-butoksykarbonyl)alanyloksy]-propyl]oksy-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[4-benzyl-2-(3-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol , (3R)-3-[4-benzyl-2-(2-pyridyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol , (3R)-3-[4-benzyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4S)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R) -3-[2-benzyl-6-[(3S,4R)-3-fluor-4-metoksypyrrolidin-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-5-klor-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1 -yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R)-3-[2-benzyl-5-brom-6-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol, (3R) -3-[2-benzyl-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-5-klor-6-(3,3-etylendioksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-6-(cis-3,4-dimetoksypyrrolidin-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R,4R)-3,4-dimetoksy-2-pyrrolidinon-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3- [2-benzyl-6-[(3R,4R)-4-hydroksy-3-metoksy-2-pyrrolidinon-l-yl] -3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3- [2-benzyl-S-(3,3-etylendioksy-2-pyrrolidinon-l-yl)-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[2-benzyl-6-[(3R)-3-metoksy-2-pyrrolidinon-l-yl]-3-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol; (3R)-3-[4-benzyl-2-(1,4-dioksen-2-yl)-5-pyridyl]etynyl-3-kinuklidinol og (3R)-3- [4-benzyl-2-[(3R,4R)-3-hydroksy-4-metoksypyrrolidin-1-yl]-3-pyrimidyl]etynyl-3-kinuklidinol.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (IV) representert ved den følgende formel: et salt eller et hydrat derav, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å reagere en aromatisk heterocyklisk forbindelse (II) representert ved følgende formel: med en kinuklidinforbindelse (III) representert ved den følgende formel: i nærvær av en Pd-katalysator, et kobbersalt og en base, hvori A<1> og A<3> er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer enten 1) et karbonatom eventuelt substituert i overensstemmelse med krav l eller 2) et heteroatom; A<2> representerer 1) et karbonatom eventuelt substituert i overensstemmelse med krav 1, 2) et heteroatom eller 3) en enkeltbinding; L representerer en utgående gruppe; a og b er forskjellige fra hverandre og hver representerer 1) en gruppe -X-Ar (hvori X representerer en enkeltbinding, en C1_6-alkylenkjede, en C2_6-alkenylenkjede eller et oksygenatom, og Ar representerer en aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklus valgt fra en benzenring, en tiofenring, en pyrazinring, en pyridinring og en morfolinoring, som kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt fra en Cx_6-alkoksygruppe og et halogenatom); eller 2) hvilken som helst gruppe valgt fra (1) et halogenatom, (2) en hydroksylgruppe, (3) en C-L.g-alkylgruppe, en C2_6-alkenylgruppe eller en C2_6<->alkynylgruppe, som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra en (^.g-<a>lkoksygruppe, en C1_6-alkoksykarbonylgruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en oksogruppe, en pyrazylgruppe, og en C3.8-cykloalkylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, (4) en Cx_g-alkoksygruppe som kan være substituert med en eller to grupper valgt fra et halogenatom, en C-^g-alkylkar-bonyloksygruppe, en C1_6-alkoksygruppe, en C^^.g-alkoksy-C^^.g-alkoksygruppe, en dioksolanylgruppe, en furylgruppe, en hydroksylgruppe, en pyridylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe og en tetrahydropyranylgruppe, (5) en CjL.g-alkylaminogruppe, en C-L.g-alkoksy-C-L.g-alkylamino-gruppe, en C^^.g-alkoksy-C-L.g-alkyltiogruppe, en C^.g-alkoksykarbonylgruppe, en C-L.g-alkoksy-C^.g-oksoalkylgruppe, en hydroksy-C^g-alkenyloksygruppe og en hydroksy-C-L.g-alkyltio-gruppe, og (6) en azetidinylgruppe, en C^.g-alkylbenzensulfonylamino-gruppe, en C-^g-alkylbenzoylaminogruppe, en C3_8-cykloalkyl-gruppe, en C3_8-cykloalkylkarbamoylgruppe, en dihydropyranyl-gruppe, en dioksenylgruppe, en furylgruppe, en imidazolyl-gruppe, en C1_4-alkylendioksyfenylgruppe, C1_4-alkylendioksy-pyrrolidinonylgruppe, C1_4-alkylendioksypyrrolidinylgruppe, en morfolino/morfolinylgruppe, en morfolinoaminogruppe, en okso-C3.8-cykloalkenylgruppe, en oksodihydropyridinylgruppe, en oksodihydropyrrolidinylgruppe, en oksodihydropyrrolylgruppe, en oksooksazolidinylgruppe, en fenylgruppe, en fenylkarba-moylgruppe, en piperidinonylgruppe, en piperidinogruppe, en pyrazolylgruppe, en pyrazylgruppe, en pyridazylgruppe, en pyridyl/pyridinylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrrolidi-nonylgruppe, en pyrrolidinylgruppe, en pyrrolidinylkarba-moylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en tienylgruppe og en tiomorfolinogruppe, som kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra en ^.g-alkoksygruppe, en Ci.g-alkoksy-C^^.g-alkylgruppe, en C1. g-alkoksy-C^g-alkoksygruppe, en C^.g-alkoksykarbonylgruppe, en C-L.g-alkyl-C^.g-oksoalkylgruppe, en cyanogruppe, en C3_8-cyklo-alkyloksygruppe, et halogenatom, en halogen-C-L.g-alkoksygruppe og en hydroksylgruppe; og R<1> er en hydroksylgruppe.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (VI) representert ved den følgende formel, et salt eller et hydrat derav: karakterisert ved at den omfatter trinnet med å reagere en kinuklidinforbindelse (V) representert ved den følgende formel: med en aromatisk cyklisk forbindelse representert ved den følgende formel: i nærvær av en Pd-katalysator, hvori A<1>, A<2>, A<3>, a, Ar, R<1> og L har de samme betydninger som definert i krav 10, og M representerer et metallatom.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en kinuklidinforbindelse (VIII) representert ved den følgende formel eller et salt eller hydrat derav: karakterisert ved at den omfatter trinnet med å reagere en kinuklidinforbindelse (VII) representert ved den følgende formel: med en aromatisk cyklisk forbindelse representert ved den følgende formel: i nærvær av en Pd-katalysator, hvori A<1>, A<2>, A<3>, a, Ar, R<1>, M og L har de samme betydninger som definert i krav 11.
13. Medisinsk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i krav 1 eller et salt eller hydrat derav.
14. Anvendelse av forbindelsen definert i krav 1 eller et salt eller hydrat derav for fremstilling av et middel for forebygging eller helbredelse av hyperlipidemi, arteriosklerose sykdommer , ischemiske hjertesykdommer, nypertensjon, koronarsykdommer, cerbrovaskulære sykdommer, aortasykdommer, perifere arterielle sykdommer, angina pectoris, akutte koronare syndromer eller hjerteinfarkt.
NO20021528A 1999-09-28 2002-03-26 Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike NO328218B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27390599 1999-09-28
JP2000179352 2000-06-15
PCT/JP2000/006665 WO2001023383A1 (fr) 1999-09-28 2000-09-27 Composes de quinuclidine et medicaments contenant ces composes comme principe actif

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021528D0 NO20021528D0 (no) 2002-03-26
NO20021528L NO20021528L (no) 2002-05-28
NO328218B1 true NO328218B1 (no) 2010-01-11

Family

ID=26550809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021528A NO328218B1 (no) 1999-09-28 2002-03-26 Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6599917B1 (no)
EP (1) EP1217001B1 (no)
JP (1) JP4206212B2 (no)
KR (1) KR100694687B1 (no)
CN (1) CN100334085C (no)
AT (1) ATE312100T1 (no)
AU (1) AU782114B2 (no)
BR (1) BR0014331A (no)
CA (1) CA2385995C (no)
DE (1) DE60024651T2 (no)
DK (1) DK1217001T3 (no)
ES (1) ES2252063T3 (no)
HU (1) HUP0203514A3 (no)
IL (2) IL148631A0 (no)
MX (1) MXPA02003167A (no)
NO (1) NO328218B1 (no)
NZ (1) NZ517788A (no)
RU (1) RU2266905C2 (no)
TW (1) TWI282794B (no)
WO (1) WO2001023383A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1375496B1 (en) * 2001-03-27 2007-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
EP1256573A1 (en) 2001-05-09 2002-11-13 Eisai Co., Ltd. Process for producing stereoisomer of pyrrolidine derivative
NZ532283A (en) 2001-10-17 2005-06-24 Ucb S Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
US7361671B2 (en) * 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
DE10225537A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Bayer Ag N-alkylierte Thiazoliumsalze und Verfahren zu deren Herstellung
GB0218876D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL210065B1 (pl) 2002-09-25 2011-11-30 Memory Pharm Corp Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków
DE10334724A1 (de) * 2003-07-30 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag N-Biarylamide
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
KR101176670B1 (ko) 2004-03-25 2012-08-23 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 인다졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤즈이속사졸, 및그의 제조법 및 용도
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
EP2132196A1 (en) 2007-02-26 2009-12-16 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
AU2011258005A1 (en) 2010-05-28 2013-01-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as Janus kinase inhibitors
PT3738434T (pt) 2011-12-28 2023-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Intermediários para obter compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN111454200A (zh) 2013-03-15 2020-07-28 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SI3102208T1 (sl) 2014-02-07 2021-07-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Kristalinični polimorf proste baze 2-hidroksi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-IL)piridin-3-IL)metoksi)- benzaldehida
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
AU2016273751B2 (en) 2015-06-03 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1752792A (en) 1991-03-08 1992-10-06 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5135935A (en) * 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
GB9127279D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JPH05310732A (ja) 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
GB9207961D0 (en) 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU7394394A (en) 1992-10-13 1995-12-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL109451A0 (en) 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9412145D0 (en) 1994-06-17 1994-08-10 Zeneca Ltd Heterocycles
JPH08134067A (ja) 1994-11-11 1996-05-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体
JPH08269056A (ja) 1995-03-29 1996-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd スクアレンシンセターゼ阻害作用を有するキヌクリジン誘導体
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP2000511532A (ja) * 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
AU782114B2 (en) 2005-07-07
NZ517788A (en) 2003-11-28
DE60024651T2 (de) 2006-09-28
DK1217001T3 (da) 2006-03-20
CA2385995C (en) 2009-06-16
BR0014331A (pt) 2003-06-10
HUP0203514A3 (en) 2004-01-28
ES2252063T3 (es) 2006-05-16
CN100334085C (zh) 2007-08-29
NO20021528L (no) 2002-05-28
KR20020034197A (ko) 2002-05-08
IL148631A0 (en) 2002-09-12
EP1217001A4 (en) 2002-12-18
KR100694687B1 (ko) 2007-03-13
MXPA02003167A (es) 2003-10-06
NO20021528D0 (no) 2002-03-26
WO2001023383A1 (fr) 2001-04-05
RU2266905C2 (ru) 2005-12-27
US6599917B1 (en) 2003-07-29
TWI282794B (en) 2007-06-21
AU7446400A (en) 2001-04-30
ATE312100T1 (de) 2005-12-15
DE60024651D1 (de) 2006-01-12
JP4206212B2 (ja) 2009-01-07
CN1377349A (zh) 2002-10-30
CA2385995A1 (en) 2001-04-05
EP1217001B1 (en) 2005-12-07
IL148631A (en) 2010-04-29
EP1217001A1 (en) 2002-06-26
HUP0203514A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1217001B1 (en) Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
US11319309B2 (en) Cyclohexyl acid isoxazole azines as LPA antagonists
EP3507289B1 (en) Muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
JP7097358B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸
WO2019126090A1 (en) Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
WO2019126099A1 (en) Isoxazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
AU2017339839A1 (en) Substituted pyrrolidines as CFTR modulators
AU2017339249A1 (en) Substituted pyrrolidines and their use in the treatment of cystic fiibrosis
JP2022545359A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター
WO2019126084A1 (en) Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
WO2019126085A1 (en) Pyrazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
CN103080106A (zh) 用作激酶抑制剂的环醚化合物
US11866446B2 (en) Inhibitors of APOL1 and methods of using same
EA039808B1 (ru) Аминотриазолопиридины в качестве ингибиторов киназ
AU2014315109A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3728222A1 (en) Cyclohexyl acid pyrazole azines as lpa antagonists
WO2019126094A1 (en) Cyclohexyl acid triazole azoles as lpa antagonists
WO2015057626A1 (en) QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
KR102205354B1 (ko) 역형성 림프종 키나제(ａｌｋ) 억제제로서의 인돌로퀴놀론 화합물
JP2023536603A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用
EP3345909B1 (en) Tetrahydrooxepinopyridine compound
US20230159523A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
EA035599B1 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
EA035363B1 (ru) Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees