WO2001023383A1 - Composes de quinuclidine et medicaments contenant ces composes comme principe actif - Google Patents

Composes de quinuclidine et medicaments contenant ces composes comme principe actif Download PDF

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WO2001023383A1
WO2001023383A1 PCT/JP2000/006665 JP0006665W WO0123383A1 WO 2001023383 A1 WO2001023383 A1 WO 2001023383A1 JP 0006665 W JP0006665 W JP 0006665W WO 0123383 A1 WO0123383 A1 WO 0123383A1
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alkoxy
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Toshimi Okada
Nobuyuki Kurusu
Keigo Tanaka
Kazuki Miyazaki
Daisuke Shinmyo
Hiroyuki Sugumi
Hironori Ikuta
Hironobu Hiyoshi
Takao Saeki
Mamoru Yanagimachi
Masashi Ito
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Eisai Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to quinuclidine compounds and pharmaceuticals containing the same as active ingredients.
  • the present invention relates to a novel compound, a method for producing the same, a squalene synthase inhibitor containing the novel compound, a cholesterol biosynthesis inhibitor and a triglyceride biosynthesis inhibitor, and a pharmaceutical composition containing these. About things. More specifically, the present invention relates to a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia including arteriosclerotic disease and ischemic heart disease. Conventional technology
  • Cholesterol is a sterol that is biosynthesized in all animal cells except erythrocytes, and is an essential factor for maintaining the plasma membrane and producing steroid hormones. Cholesterol is fat-soluble and exists as low density lipoprotein (LDL) and high density lipoprotein (HDL) in blood. LDL in the blood is taken up into cells via receptors on the cell surface and regenerates free cholesterol after degradation. It is the main route of taking cholesterol from outside the cell. It is also known that the major enzymes involved in the biosynthesis of LDL receptor protein and cholesterol are fed back by the concentration of cholesterol, which is the harvested product.
  • LDL low density lipoprotein
  • HDL high density lipoprotein
  • the intracellular cholesterol level is extremelyly maintained and regulated by the feedback regulation mechanism of the LDL receptor and biosynthetic enzymes, based on the balance between the biosynthesis of the cell itself and the uptake of LDL from outside the cell. It is well known that
  • Hyperlipidemia means that blood cholesterol is at least 220 mg / dl, triglyceride is at least 150 mg / dl, and high-density lipoprotein (HDL) -cholesterol is less than 35 mg / dl. It is defined as indicating a number (Guideline of the Japan Atherosclerosis Society) and is a serious disease that causes arteriosclerosis and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors antagonize HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, to decrease cholesterol biosynthesis, thereby increasing the ability of the liver to synthesize LDL receptors. As a result, it lowers serum LDL.
  • the inhibition of mevalonate production based on the inhibition of HMG-CoA reductase affects the production of isoprene, including funaresyl diphosphate (FPP).
  • FPP funaresyl diphosphate
  • isoprene as a synthetic intermediate, such as prenylated protein.
  • cataracts and muscle disorders has been pointed out.
  • Squalene synthase is a 47-kDa membrane-bound enzyme that catalyzes the head-to-head condensation of two FPPs reductively to synthesize squalene, an intermediate in cholesterol biosynthesis. Since squalene synthase is located downstream of the HMG-CoA reductase and isoprene production systems in the cholesterol biosynthesis system, inhibitors of this enzyme have little effect on metabolic systems other than cholesterol. Therefore, it is expected as a new cholesterol lowering agent that solves the problems of HMG-CoA reductase inhibitors.
  • the first reported squalene synthase inhibitor was an analog of FPP ⁇ squalene, but these analogs have squalene synthase inhibitory activity as well as protein prenylation inhibitory activity. Was difficult.
  • an object of the present invention is to search for and find a compound that exhibits stronger squalene synthase inhibitory activity and cholesterol lowering activity than ever before and is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively studied in view of the above circumstances. As a result, they have found that specific quinuclidine compounds and their salts have an unprecedented and potent squalene synthase inhibitory activity. The inventors have found that these compounds and salts thereof exhibit potent cholesterol biosynthesis inhibitory activity based on squalene synthase inhibition, triglyceride biosynthesis inhibitory activity, serum cholesterol lowering effect and serum triglyceride lowering effect, and completed the present invention. I came to.
  • the compound according to the present invention is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • R 1 represents (1) a hydrogen atom or (2) a hydroxyl group; HAr represents an aromatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups; Represents a good aromatic ring;
  • R 2 is d-6 alkyl group or a C, - 6 an alkoxy group
  • (6) -NH-CO- , (7) one CO- NH-
  • HA r is a 5- to 14-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom; (1) halogen atom, (2) hydroxyl group, (3) thiol group, (4) nitro group, (5) nitrile group, (6) It may also be d-6 chain hydrocarbon group, (7) optionally substituted C 3 - 8 cyclic hydrocarbon group, (8) optionally substituted C 6 - 14 aromatic hydrocarbon ring group, ( 9) optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, (10) optionally substituted 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, (11) optionally substituted good d-6 alkoxy group, (12) optionally substituted C 3 - 8 cycloalkyl O alkoxy group, (13) optionally substituted C, - 6 chain hydrocarbon Chio group, (14) substituted but it may also optionally
  • Substituted 6 may be an alkyl group with a group, C 2 6 alkenyl group or C 2 - 6 alkynyl group, (7) (a) hydroxyl group, (b) halogen atom, (c) nitrile group, (d) carboxyl (E) optionally hydroxylated or halogenated — 6 alkoxy group, optionally halogenated C, — 6 hydrocarbon-thio group, 6 hydrocarbon group Conversion to an amino group and also be - 6 Arukanoiru optionally substituted with a group selected from the group C, - 6 alkyl group, because hydroxide or halogenated which may be C, _ 6 alkoxy group, an optionally halogenated C, - 6 hydrocarbon - Chiomoto, be substituted by d-6 coal hydrocarbon amino
  • (f) may be halogenated d-6 alkylthio group, C, - 6 alkenylthio group or is C, - 6 alkynylthio, fe) d-6 alkoxy one C, - 6 alkyl group, (h ) Acetyl group, (i) d-6 alkanol group, (] ') mono- (C, -6 hydrocarbon) -amino group, (k) di- (C (6 hydrocarbon) -amino group and (D-6 hydrocarbon) -a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from an amino group, (10) (a) a hydroxyl group, and (b) a halogen atom , (c) two Bok Lil groups, one alkyl group, C, may d be (d) halogenated - 6 alkenyl group or d- 6 alkynyl group may be (e) halogenated d- 6 alk
  • Arukanoiru may be substituted with a group selected from the group d-6 alkoxy and (e) a halogen atom, C, 6 alkoxy group and d-6 group selected from Arukanoiru group in optionally substituted C, - 6 hydrocarbon Chio group or al chosen one or two optionally substituted with a group C 3 - 8 cycloalkyl O alkoxy group, (13) (a) hydroxyl group, D-6 which may be replaced by a group selected from (b) a halogen atom, (c) a hydroxyl group, a halogen atom, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • alkyl group d-6 alkenyl, or d-6 alkynyl group, (d) optionally C 3 8 cycloalkyl group optionally hydroxylated or halogenated, C 3 - 8 cycloalkenyl group, or a C 3 -8 cycloalkenyl group , (E) hydroxylated or halogenated d 6 Alkoxy group, (f) a halogenated d-6 optionally Al Kiruchio group, C!
  • Cj-6 alkyl group Ci-6 alkenyl, or d-6 alkynyl group
  • a (c) halogenated There good C 3 8 be a cycloalkyl group or a C 3 8 cycloalkenyl group, (d) optionally halogenated alkyl group, C, - 6 alkenyl or d-6 alkynyl group which may be halogenated C 3- 8 cycloalkyl or C 3 - 8 cycloalkenyl group, an optionally halogenated C -!
  • R 3 and R 4 may form a 3 to 1 0-membered ring come together and bonded, cut further the cyclic amino group is a hydroxyl group, a halogen atom, d 6 alkyl group, C, 6 alkenyl, d-6 alkynyl, C, - 6 alkoxy groups,
  • C, - 6 hydrocarbon Chio group and C, - 4 alkylene O carboxymethyl least one amino group represented by may also] be substituted with a group selected from the group, (16) (a) hydroxyl group, (b) Halogen atom, (c) optionally halogenated d 6 alkyl-sulfonyl group, C, 6 alkenyl sulfonyl group or C, -6 alkynyl-sulfonyl group, (d) optionally halogenated good C, - 4 alkylenedioxy O alkoxy group, (e) an optionally halogenated C, _ 6 alkoxy group, (f) an optionally halogenated C, - 6 hydrocarbon - Chiomoto, (g ) C, _ 6 alkoxy - carbonyl group, (h) C 6 14 Ariru 6 alkoxy group, (i) C- Arca noisy Rua amino group, (j) C, - alkyl - force Rubamoiru
  • 6 alkenyl group or C -! 6 Arukini Le group may be halogenated d- alkoxy group, (f) optionally halogenated C [I 6 alkylthio groups, C i 6 alkenylthio group or C, - 6 alkynyl Chiomoto, (g) d-6 alkoxy one d 6 alkyl group, (h) Asechiru group, (i) C, - 6 Al Kanoiru group, omega mono - (c, - 6 hydrocarbon) amino group, (k) di - hydrocarbons) - ⁇ amino group Oyobihi) tri - (C, - 6 5 to 15-membered aromatic heterocyclic monooxy group which may be substituted with one or more groups selected from (hydrocarbon) amino groups, (19) (a) hydroxyl group, (b) halogen atom, (c) nitrile group, (which may be because halogenated C, - 6 alkyl group, d alken
  • _ 6 alkoxy group (f) optionally halogenated good d alkylthio group, d ⁇ Luque two thio groups or C, - 6 alkynylthio, (g) C, - 6 alkoxy C 6 alkyl Le group, (h ) Asechiru group, (i) Arukanoiru group, (j) mono- (C, - 6 hydrocarbon) - ⁇ amino group, (k) di - (d-6 hydrocarbon) - amino group Oyobihi) tri - (C, — 6- hydrocarbon) —A 5- to 15-membered aromatic bicyclic ring-thio group which may be substituted with one or more groups selected from amino groups, (20) (a) hydroxyl group, (b) halogen atom , (C) nitrile group, (d) halogen A C be of, - 6 alkyl group, C, - 6 alkenyl group or C, - 6 alkynyl groups, optionally (
  • HAr is further substituted with (1) a C or 6 alkyl group, which may be substituted with a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, (2) (a) a hydroxyl group, (b) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted with one or more groups selected from a d-6 alkyl group and (c) a C 6 alkoxy group, 3) (a) halogen atom, (b) C] - 6 alkoxy group, Oyo (c) d-4 Al Kirenjiokishi group (D) C, 6 alkyl optionally substituted with one or more groups selected from optionally sulfonyl group optionally substituted with a group C 6 - 10 aromatic hydrocarbon ring, (4) (a) hydroxyl group, ( b) a halogen atom, optionally substituted with one or more groups selected from (c)
  • Benzene ring (2) pyridine ring, (3) pyrimidine ring, (4) pyridazine ring, (5) pyrazine ring, (6) Toff Down ring, (7) C-6 good piperidine ring optionally substituted with an alkoxy group, (8) d-6 alkoxy group optionally substituted piperidines also be Rajin ring, (9) C, - 6 A lysine ring which may be substituted with an alkoxy group, (10) a hydroxyl group and C!
  • HAr may be further substituted with a C ⁇ 6 alkyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, (2) (a) hydroxyl group, (b) C, - 6 alkyl group and (c) C I 6 1 or more 5 or 6 membered optionally substituted by a group selected from alkoxy groups non-aromatic heterocyclic ring, (3) (a) halogen atom, (b) C, - 6 alkoxy groups, (c) C, - 4 alkylene Njiokishi groups and (d) C, - 6 alkyl group are also selected good sulfonyl Le group or al have substituted C 6 —, which may be substituted with one or more groups.
  • Aromatic hydrocarbon ring (4) (a) water group, (b) halogen atom, (c) 5 or 6-membered aromatic heterocycle and (d) C, - 6 from an alkoxy group of one or more selected optionally substituted with a group C, - 6 alkyl group, and (5) (a) a halogen atom and?
  • HAr is a 5- to 10-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and further includes (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, ( 3) thiol group, (4) nitro group, (5) nitrile group, (6) optionally substituted d-6 chain hydrocarbon group, (7) optionally substituted C 3 8 cyclic hydrocarbon group, (8) optionally substituted C 6 14 aromatic hydrocarbon ring group, (9) optionally substituted 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group, (10) Optionally substituted 4- to 10-membered non-aromatic.
  • Heterocyclic group (11) optionally substituted C, 6 alkoxy group, (12) optionally substituted C 3 8 cycloalkyloxy group, (13) an optionally substituted d-6 chain hydrocarbon Chio group, (14) optionally substituted C 3 8 cyclic hydrocarbon Chio group, optionally substituted (15) Good C 6 14 aromatic hydrocarbon - Okishi group, (16) substituted 5 or 14-membered heterocyclic Okishi group, (17) optionally substituted C 6 - 14 aromatic hydrocarbons - Chi (18) 5- to 14-membered heterocyclic group which may be substituted, (19) amino group which may be substituted, (20) azide group, (21) guanidino group, (22) carbamide group , (23) a formyl group, (24) optionally substituted C, - 6 imidoyl group, (25) substituted Karuponiru group, (26) substituted carbonylation Ruokishi group, to form a (27) salt An optionally substituted carboxyl group, (28) an optional
  • a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted with a d- 6 alkoxy group, and (3) one or more groups selected from C 6 _, 0 aromatic hydrocarbon rings.
  • pyridine ring optionally substituted, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a pyridazine ring;
  • a r is a benzene ring or a pyridine ring but it may also be halogenated; is one CH 2 - the compounds of the above-mentioned item 15), wherein or a salt or hydrate thereof: 17)
  • HA r is ho substituents one X- Ar, optionally substituted with further (1) hydroxyl group C, - 6 alkoxy group, (2) - 6 alkoxy one C, - fi alkoxy group, and (3) 6 alkoxy - C 6 Arukiruamino
  • - 6 an alkoxy pyrrolidine ring substituted with a group, (13) Morufuorin ring, (14) C] - 6 alkoxy which may be substituted with a group C -! 6 alkyl group, and (15) hydroxy group or d - 6
  • a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a pyridazine ring which may be substituted by 1 to 3 groups selected from C!
  • R 2 represents a C, 6 alkyl group or a d-6 alkoxy group).
  • a 1 and A 3 are the same or different and 1) an optionally substituted carbon atom or 2) a heteroatom, and A 2 is 1) an optionally substituted carbon atom, 2) a heteroatom. Or 3) a single bond, L is a leaving group, and a and b are different from each other.
  • Group —X — Ar (wherein is (1) a single bond, (2) even if a C 1-6 alkylene chain, (3) optionally substituted C 2 - 6 alkenylene chain, (4) optionally substituted C 2 - 6 Al Kiniren chain, (5) one Q_ (wherein , Q is oxygen atom, sulfur atom, C ⁇ or N (R 2 )
  • R 2 is C -6 alkyl group or a C, -! 6 shows an alkoxy group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • a quinuclidine derivative (III) represented by the following general formula characterized by reacting in the presence of a Pd catalyst, a copper salt and a base:
  • a 1 and A 3 are the same or different and 1) an optionally substituted carbon atom or 2) a heteroatom, and A 2 is 1) an optionally substituted carbon atom, 2) a heteroatom. Or 3) a single bond, L is a leaving group, a is a group — X—A r (where X and Ar have the same meanings as defined above), and R 1 is a hydrogen atom Or hydroxyl group, respectively means.
  • a quinuclidine derivative (V) represented by the following general formula:
  • Ax represents an optionally substituted aromatic ring
  • M represents a metal atom which may have a substituent.
  • a 1 and A 3 are the same or different and 1) an optionally substituted carbon atom or 2) a heteroatom, and A 2 is 1) an optionally substituted carbon atom, 2) a heteroatom Or 3) a single bond, M is a metal atom which may have a substituent, a is a group _X—A r (where X and Ar have the same meanings as defined above) And R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, respectively.
  • a quinuclidine derivative (VII) represented by the following general formula:
  • Ar represents an optionally substituted aromatic ring
  • L represents a leaving group
  • AA 2 , A 3 , a, Ar and R 1 mean the same group as defined above.
  • the present invention also provides a method for preventing a disease in which squalene synthase inhibition is effective by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometric isomers and optical isomers based on asymmetric carbons which occur in the structure of the compound. , Stereoisomers, tautomers and the like, and isomer mixtures, and are not limited to the description of formulas for convenience.
  • the group represented by R 1 in the general formula (I) means a hydrogen atom or a hydroxyl group, and is preferably a hydroxyl group.
  • examples of the “aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 groups” represented by HA r in the above general formula (I) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring which may be substituted with 1, 2 or 3 substituents containing 1 to 4 atoms arbitrarily selected from is preferred, more preferably (1 ) halogen atom, (2) hydroxyl, (3) thiol group, (4) nitro group, (5) a nitro Lil group, (6) optionally substituted C, - 6 chain hydrocarbon group, (7) but it may also be substituted C 3 - 8 cyclic hydrocarbon group, (8) optionally substituted C 6 -, 4 aromatic hydrocarbon ring group, (9) 5 to optionally substituted 1 4 Membered aromatic heterocyclic group, (10) optionally substituted 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, (11) optionally substituted d-6 alcohol Shi group, (12) optionally substituted C 3 - 8 cycloalkoxy group, optionally substituted (13) C, - 6 chain hydrocarbon - Chiomoto, optionally substituted (14) C 3 8 cyclic hydrocarbon-thio group, (15) optional
  • aromatic heterocycle means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle. Examples thereof include a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, specifically, a piper ring, a pyridine ring, a pyridone ring , Pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyrazole ring, imidazole ring, indole ring, isoindolyl ring, indolizine ring, purine ring, indazole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, quinolidine ring, fluorazine ring, naphthyridine ring, xoxaline Aromatic ring, quinazoline ring, cinnoline ring, pteridine ring, imidazotria 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group
  • aromatic heterocycle preferably, a pyrrole ring, a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, an imidazole ring, an indole ring, a quinoline ring, an isoquinoline ring, a quinolidine ring, a phthalazine ring, a naphthyridine ring, A quinazoline ring, an acridine ring, a phenacine ring, a thiophene ring, a benzothiophene ring, a furan ring, a pyran ring, a benzofuran ring, a thiazole ring, a benzothiazole ring, a phenothiazine ring, etc., and more preferably a pyrrole ring, a pyridine ring, a pyridone ring, a pyrimidine ring, an imidazole
  • halogen atom means a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferred.
  • C 6 -chain hydrocarbon group in the “optionally substituted C! 6- chain hydrocarbon group” listed as a substituent of HA r includes “d- 6 alkyl group” and “C 2 6 alkenyl Le group "," C 2 - means a 6 alkynyl group ".
  • “d 6 alkyl group” includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, sec-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl Group, n-pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, n-hexyl group, i-hexyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, 1- Methyl-2-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethyl A linear or branched C, 6 alkyl group such as a butyl group, a 2-ethylbutyl group, a 1,3-dimethylbutyl group,
  • Jo or branched - preferably 6 alkenyl group, a "C 2 6 alkynyl group”, Echiniru group, propynyl group, Petit two group, hexynyl group etc. pentynyl group to, are preferred.
  • the term "optionally substituted” means, for example, (1) an optionally protected hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a nitrile group, (4) a carboxy group, (5) a hydroxyl group.
  • C 3 - 8 cycloalkyl group C 3 8 cycloalkenyl group or a C 3 8 cycloalkynyl group, (6) halo gen atom, a hydroxyl group, C 6 - H Ariru group, 5 to 1 4 Member heteroaryl group and C 6 -, 4 Ariru - C, - 6 alkoxy selected from groups optionally substituted C doctor 6 alkoxy group group, (7) halogenated or hydroxylated optionally C 3 even though 8 cycloalkyl Okishi group, (8) optionally halogenated or hydroxide C 3 - 8 cycloalkenyl O alkoxy group, (9) C, - 6 alkoxy carbonyl group, (10) optionally halogenated and d-4 Arukirenjio alkoxy group, (11) hydroxyl, d-6 alkoxy group and a C, - 6 may be substituted by a group selected from aralkyl force Noiru
  • C, - 6 alkyl - sulfonyl Le group may be substituted with 1 or 2 groups selected from such C, - It is a 6- chain hydrocarbon group, and more preferably (1) a group such as an ethyl group, a propyl group, Substituted C, - 6 chain hydrocarbon group, (2) C 6 such as phenyl group -, C substituted with 4 aromatic hydrocarbon ring group, - 6 chain hydrocarbon group, (3) pyridyl group 5 to which is substitution with 1 4-membered aromatic heterocyclic C of, - 6 chain hydrocarbon group, (4) C, - 6 alkoxy one C, - 6 chain hydrocarbon substitution has been C such as hydrogen group ,-It is a 6-chain hydrocarbon group.
  • optionally C which may be halogenated - 6 chain hydrocarbon group
  • halogen atom refers to any carbon atom of the "d-6 chain hydrocarbon group” is substituted by a halogen atom
  • trifluoromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, 2-bromoethyl group, 3-bromopropyl group, 3,3,3-tol Examples include trifluoropropyl, 4-chlorobutyl, 1,1-dimethyl-3-chlorobutyl, 2,2-dimethyl-4-bromobutyl, and 3-chloro-2-propenyl. .
  • any of the carbon atoms of "flicking 6 an alkoxy group” means that may be substituted with a halogen atom, Specifically, trifluoromethoxy, 2-chloroethoxy, 1,2-dichloroethoxy, 2-bromoethoxy, 3-bromopropyloxy, 3,3,3-trifluoro Examples include a propyloxy group, a 4-chlorobutyloxy group, a 1,1-dimethyl-3-chloroethoxy group, and a 2,2-dimethyl-4-bromobutyloxy group.
  • the - "C 3 8 cycloalkyl group” for example, cyclopropanyl group, cyclobutanyl group, Shikuropen evening Nirire group, Kisaniru group to cycloalkyl, 3 to 8-membered cycloalkyl groups such as Sik ⁇ heptene evening alkenyl group preferably, the - "C 3 8 cycloalkenyl group”, for example, Shikuropuro Bae group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group the cycloalkyl, 3 to 8-membered cycloalkenyl groups such as cycloheptenyl group.
  • the "C 3 - 8 cyclic hydrocarbon group” is, for example, (1) hydroxyl group which may be protected, (2) a halogen atom, (3) Nitrile Group, (4) carboxy group, (5) hydroxyl group, halogen atom, optionally halogenated — 6 alkoxy group, optionally halogenated — 6 hydrocarbon —thio group, substituted by C 6 hydrocarbon group
  • a d-6 alkyl group which may be substituted with a group selected from an aryl group, (6) a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally halogenated d- 6 alkoxy group, and an optionally halogenated C , - 6 hydrocarbon Chio group, C, - 6 hydrocarbon substituted with one optionally substituted with a group which is also selected from an amino group and d-6 Arukanoiru group CI- 6 an alkenyl group, (7 )
  • -6 alkoxy group which may be hydroxylated or halogenated, C! -6 which may be halogenated.
  • -6 hydrocarbon one Chio group, C, - 6 hydrocarbon Yoi Amino group optionally substituted with a group and d-6 Arukanoiru may be substituted with a group selected from the group C -!
  • 6 alkoxy group ( 10) a hydroxyl group, a halogen atom, but it may also be halogenated d-6 alkyl groups may be halogenated d-6 alkenyl group, an optionally halogenated C, - 6 alkynyl group, hydroxide or optionally halogenated or d-6 alkoxy group, a C may be halogenated, - 6 hydrocarbon - Chiomoto, d-6 amino group and 0 which may be substituted by a hydrocarbon group, - D-6 hydrocarbon-thio group which may be substituted with a group selected from 6 alkanoyl groups, (11) substituted with a group selected from a hydroxyl group, a d-6 alkoxy group and a C, -6 alkanoyloxy group C, — 6 alkanol groups, (12) halogen Atoms, d-6 alkyl and C, - 6 an alkoxy may be substituted with a group selected from the group ⁇ 6 -
  • C, - 6 alkyl group, C 3 - 8 alkenyl group, C 3 - 8 alkynyl and C, - 5 no may be substituted with 6 alkoxy to 1 4-membered aromatic heterocyclic group, (14) a halogen atom , C
  • -6 alkyl group, C 3 - 8 alkenyl group, C 3 - 8 alkynyl and C, - non-aromatic may be substituted by a group selected from 6 alkoxy heterocyclic group, (15) C, - (6) optionally halogenated C 4 alkylenedioxy group, (17) It means that it may be substituted with one or two groups selected from the formula (E t 0) 2 PO— and (18) an acetyl group.
  • hydrocarbon group represented in the general formula (I), the same meanings as before Symbol Definitions "d - 6 chain hydrocarbon group” and “C 3 - 8 cyclic hydrocarbon Group ”means both.
  • C 6 14 aromatic hydrocarbon ring group is preferably a phenyl group, a pen evening Reniru group And an indenyl group, a naphthyl group, an azulenyl group, a heptenylenyl group, a benzocyclooctenyl group, a phenanthrenyl group and the like, and more preferably a phenyl group and a naphthyl group.
  • C 6 -j 4 aromatic hydrocarbon ring group is, for example, (i) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, or (3) a halogenated group.
  • a hydroxyl group (2) a halogen atom, or (3) a halogenated group.
  • - 6 means that may be substituted with one or more groups selected from is an amino group optionally and substituted with a hydrocarbon group.
  • C 6 substituted -, 4 aromatic hydrocarbon ring group include, preferably, two Bok Lil reduction has been phenyl group, halogenated phenyl groups, C etc.
  • Echiru group, - 6 Al Kill group substituted phenyl groups such as methoxy group C, - 6 Al alkoxy-substituted phenyl group with a group, such as 2,4 Mechirenjiokishi group alkylenedioxy O carboxymethyl substituted Hue alkenyl group with a group, such as Jimechiruamino group di - (C, - 6 alkyl) - phenylene Le group substituted by Amino group.
  • the ⁇ 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group '' in the ⁇ optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group '' listed as a substituent of HA r is a nitrogen atom, an oxygen atom and It means an aromatic heterocycle having 1 to 4 atoms selected from sulfur atoms, and specifically includes, for example, a pyrrolyl group, a pyridinyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a virazinyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, and the like.
  • “may be substituted” means that the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” is, for example, (1) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a nitrile group, (4) optionally halogenated 6 alkyl groups, 6 alkenyl groups or C ⁇ 6 alkynyl groups, (5) optionally halogenated — 6 alkoxy groups, (6) optionally halogenated d-6 alkyl thio group, 6 alkenylthio group or C, - 6 alkynylthio, (7) C, - 6 alkoxycarbonyl Kishi C, - 6 alkyl group, (8) Asechiru group, (9) d - 6 Arukanoiru group , (10) mono- (C, -6 hydrocarbon) - amino group, (11) G (C Medical 6 hydrocarbon) amino group, (12) tree (C preparative 6 hydrocarbons) - 1 selected from amino group It means that it may be substituted
  • substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group preferably a ditolylated aromatic heterocyclic ring, an aromatic heterocyclic ring substituted with a d- 6 alkyl group, a d- 6 alkoxy group , Substituted aromatic heterocycle, C, — 6 alkoxy-C! - 6 alkyl group substitution aromatic heterocycles, mono- (d - 6 alkyl) Amino aromatic heterocyclic ring substituted with a group, di - (d-6 alkyl) aromatic heterocycle substituted with Amino groups And the like.
  • C 6 1 4 Heteroariru group is as defined the above "5- to 1 4-membered aromatic heterocyclic group”.
  • aromatic ring represented by the general formula (I) includes the “C 6 ⁇ , 4- aromatic hydrocarbon ring” and the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”. It is meant to include all the equivalents.
  • the “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” listed as a substituent of HA r is the above-mentioned “C in ring as defined for the definition of 3 _ 8 cyclic hydrocarbon group ", 1 to 4 carbon atoms is a nitrogen atom, means a ring substituted with atoms selected from sulfur atom and an oxygen atom, further unsaturated condensed It is meant to include rings.
  • pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperi A dinyl group, a piperazinyl group, an imidazolinyl group, a bilazolidinyl group, an imidazolidinyl group, a morpholinyl group, a tetrahydroviranyl group, a azetidinyl group, an oxesynyl group, an oxathiolanyl group, a phthalimide, a succinimide, and the like are more preferable, and a more preferred group is a pyrinyl group.
  • a piperidinyl group and a morpholinyl group are more preferable, and a more preferred group is a pyrinyl group.
  • a piperidinyl group and a morpholinyl group are more preferable, and a more preferred group is a pyrinyl group.
  • the term “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” is, for example, (1) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a nitrile group, (4) an optionally halogenated C, - 6 alkyl group, d-6 alkenyl, or d - 6 alkynyl group, (5) optionally halogenated good d 6 alkoxy group, a (6) halogenated which may be d - 6 ⁇ alkylthio group, d 6 alkenylthio group or d - 6 alkynylthio, (7) C -.
  • heterocycle represented in the general formula (I) includes “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” and “4- to 10-membered aromatic heterocyclic group” having the same meaning as defined above. And a non-aromatic heterocyclic group.
  • optionally substituted means, for example, (1) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, a halogen atom, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 4- to 10-membered non-aromatic group.
  • C 3 which may be substitution with a group selected from the aromatic heterocyclic groups C, - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group or C 2 6 alkynyl group may be (4) hydroxide or halogenated C 3 8 cycloalkyl group, or C 3 _ 8 cycloalkenyl group, (5) optionally hydroxylated or halogenated C, - 6 alkoxy groups, (6) optionally halogenated good d 6 alkylthio group , (7) C, 6 Al Keniruchio group or d alkynylthio, optionally C 3 which may be halogenated - 8 cyclo alkyl O alkoxy group, C 3 8 cycloalkenyl O alkoxy group or ⁇ 3 - 8 cycloalkyl Niruokishi group , (8) may be halogenated A C 3 8 cycloalkylthio group, a C 3 cycloalkenylthio group or
  • Substituted C, - 6 alkoxy group is a, preferably, hydroxylated C, 6 alkoxy group, a halogenated C, 6 ⁇ alkoxy group, hydroxy - substituted with a cycloalkyl group - C 3 has been C, - 6 alkoxy groups, non-aromatic heterocyclic - Okishi C is substituted with a group, - 6 alkoxy groups, C, - 6 alkoxy C I 6 alkoxy group, C alkoxy group substituted with d alkoxycarbonyl group , C substituted with non-aromatic heterocyclic group, - 6 alkoxy groups, 6 alkoxy group or the like which is formylamino reduction and the like.
  • C 3 - 8 Shikuroarukoki sheet group as the substituent of HA r and "C 3 8 cycloalkoxy group” in corresponds to the "d- cyclic hydrocarbon group" in the definition ""Cycloalkoxygroup", for example, a C 3 -cycloalkyloxy group such as a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cyclopropenyloxy group, a cycloalkyl group or the like.
  • C such as butenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy, etc.
  • 3 _ 8 cycloalkenyl O alkoxy group and the like.
  • -6 alkoxy group and C that may be substituted with 1 or 2 groups selected from optionally substituted d-6 hydrocarbon one Chio group and a group selected from -6 Arukanoiru group And a C 3-8 cycloalkoxy group which may be substituted with a d- 6 alkoxy group.
  • Examples thereof include a luthio group, an ethynylthio group, and a propynylthio group.
  • optionally substituted means, for example, (1) hydroxyl group, (2) halogen atom, (3) hydroxyl group, halogen atom, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and 4- to 10-membered non-aromatic optionally substituted with a group selected from the heterocyclic group C, - 6 alkyl groups, C] - 6 alkenyl group or C ⁇ s alkynyl group, (4) optionally hydroxide or halogenation C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, or
  • C 3 - 8 cycloalkynyl group may be hydroxylated or halogenated d-6 ⁇ alkoxy group, optionally (6) a halogenated C, - 6 alkylthio group, alkenylene thio group or d-6 alkynylthio, (7) optionally halogenated one 8 optionally C 3 even though cycloalkyl old alkoxy group, C 3 - 8 cycloalkenyl O alkoxy group, or.
  • the “six- chain hydrocarbon-thio group” is preferably a hydroxylated d-chain hydrocarbon-thio group, or a d- 6- chain hydrocarbon monothio group which may be substituted with a d- 6 alkoxy group. And so on.
  • the Chiomoto preferably, (1) hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) optionally halogenated and C 3 - 8 alkyl group, C alkenyl or C alkynyl group,
  • (4) may be halogenated d-6 alkoxy group, (5) Nono halogenated by a C even if have hydrocarbon - Chio group and (6) may be halogenated d-6 Al force substituted with 1 or 2 groups selected from Noiru group - a "C 3 8 cyclic hydrocarbon over Chi O group.”
  • C 6 14 aromatic hydrocarbon one Okishi group that put the definition " C 6 - corresponding to 14 aromatic hydrocarbon group "," C, - 6 cyclic hydrocarbon one Okishi group "was meaning taste, for example, Fueniruokishi group, pen evening Reniruokishi group, Nafuchiruokishi group are preferable.
  • C 6 - 14 aromatic hydrocarbon one Okishi group as the, for example, (1) hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a C alkyl which may be halogenated - a sulfonyl group, C, - 6 alkenyl over alkylsulfonyl group or d alkylene Two Rusuruhoniru group, (4) optionally halogenated C, - 4 alkylenedioxy O alkoxy group, (5) optionally halogenated C, - 6 alkoxy groups, have been (6) halogenated C, — 6 hydrocarbon-thio group, (7) — 6 alkoxy monocarbonyl group, (8) C 6 — 14 aryl — C, — 6 alkoxy group, (9) C, — 7 alkanoylamino group, (10) 6 alkylene Lou force Rubamoiru group, (11) C, - 6 alkenyl - force Rubamoiru group,
  • the “5- to 14-membered heterocyclic-oxy group” in the “optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic oxy group” listed as a substituent of HA r is defined as ⁇ 5 to
  • a 5- to 14-membered heterocyclic monooxy group corresponding to a ring having the same meaning as a "14-membered aromatic heterocyclic group” and a "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” is exemplified.
  • aromatic heterocyclic-oxy group such as pyrrolyloxy group, pyridinyloxy group, pyridazinyloxy group, pyrimidinyloxy group, virazinyloxy group, thiazolyloxy group, pyrrolidinyloxy group, pyrrolinyloxy group, piperidinyloxy
  • Non-aromatic heterocycles such as xy, piperazinyloxy, imidazolinyloxy, imidazolidinyloxy, morpholinyloxy, and tetrahydroviranyloxy Oxy group "and the like.
  • Examples of the “optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic monooxy group” include: i) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a nitrile group, and (4) a halogenated group.
  • Optionally substitution C 6 - 14 aromatic hydrocarbon Chio group include, for example, (1) hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) good d 6 alkyl which may be halogenated A rusulfonyl group, a C, -6 alkenylsulfonyl group or a C ⁇ 6 alkynyl-sulfonyl group, (4) an optionally halogenated d-4 alkylenedioxy group, and (5) a halogenated also good d 6 alkoxy group, (6) optionally halogenated good d 6 hydrocarbons - Ji O group, (7) C, 6 alkoxy carbonyl group, (8) C 6 14 Ariru - C doctor 6 an alkoxy group , (9) d 7 Arca noisy Rua amino group, (10) d 6 alkyl - force Rubamoiru group, (11) C, 6 alkenyl - force Rubamoiru group, (12) C, - 6 Arukiniru force
  • the “5- to 14-membered heterocyclic-thio group” in the “optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic-thio group” listed as a substituent of HA r is the “5- to 14-membered heterocyclic group” in the above definition.
  • 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group mean "5- to 14-membered heterocyclic-thio group" corresponding to a ring having the same meaning, for example, pyrrolylthio Group, pyridinylthio group, pyridazinylthio group, pyrimidinylthio group, pyrazinylthio group, thiazolylthio group, etc .; And "aromatic non-heterocyclic-thio group” such as lysinylthio group and morpholinylthio group.
  • Examples of the “optionally substituted 5- to 14-membered heterocyclic-thio group” include (1) a hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) a nitrile group, and (4) a halogenated group. which may be C, -! 6 alkyl group, C 6 alkenyl or alkynyl group, (5) optionally halogenated C, - 6 alkoxy groups, optionally (6) halogen of C, - 6 alkylthio group, d 6 alkenylthio group or d-6 alkynylthio, (7) - 6 alkoxy Ci-s alkyl group, (8) Asechiru group, (9)
  • the “optionally substituted amino group” listed as a substituent of HA r is a group represented by the formula —N (R 3 ) R 4 wherein R 3 and R 4 are the same or different, and (1) aromatic heterocyclic group, (2) non-aromatic heterocyclic group, (3) a halogen atom or a C, - 6 alkoxy optionally substituted d 6 alkyl group group, C, 6 alkenyl group or d-6 alkynyl group, (4) halogen of which may be optionally C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 -8 cycloalkenyl group or C
  • 3 _ 8 cycloalkenyl group, which may be (5) a halogenated C, - 6 alkyl group, C, - 6 alkenyl or C, - 6 alkynyl group, an optionally C 3 which may be halogenated 8 cyclo alkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group or a C 3 - 8 cycloalkenyl group, Bruno, halogenated which may be d-6 alkoxy group, substituted with C 6-, 4 Ariru group, or an aromatic double ring group A carbonyl group, (6) a d- 6 alkanol group which may be substituted with a group selected from a C 6- , 4 aryl group and an aromatic heterocyclic group, (7) a C! -6 alkyl group,
  • d 6 alkyl group, d-6 alkenyl group or C, — Represents a group selected from sulfonyl groups substituted with 6 alkynyl groups.
  • R 3 and R 4 may combine to form a 3- to 10-membered ring, and the cyclic amino group may be a hydroxyl group, a halogen atom, a C -6 alkyl group, - 6 an alkenyl group, Ci-6 alkynyl, d-6 alkoxy group, C, - 6 hydrocarbon - Chio group and C, - 4 optionally substituted with one or more groups selected from alkylenedioxy O alkoxy group Or an amino group represented by the formula:
  • d-6 alkyl group and R 3 and R 4 are different from one same or different, d-6 alkoxy C, - 6 alkyl group, 6 alkoxy - Cal Boniru group, Arukanoiru group, C 6 - 14 Ariru carbonyl group, Heteroari Lou carbonyl group, d 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, C 6 - 14 7 reel Ichiriki Rubamo I group, a group selected from C 6 14
  • substituted carbonyl group for example, C, - 6 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, d 6 alkoxy -C, - 6 alkyl group , d 6 alkoxy group, a carbonyl group substituted with a C 6 _ 14 7 aryl group and 5 to a group selected from 14-membered aromatic heterocyclic group and the like.
  • substituted carbonyl in the “substituted carbonyl dioxy group” listed as a substituent of HA r is a carbonyl having the same meaning as the “substituted carbonyl group” in the above definition.
  • the "substituted carbonylation Ruokishi group” For example, C, 6 alkyl - carbonylation Ruokishi group, C 2 6 alkenyl chromatography carbonyl - O key sheet group, C 2 - 6 alkynyl - force Lupo two Ruokishi group, d 6 alkoxy-d-6 alkyl Le - power Ruponiru - Okishi group, C, - 6 alkoxy - carbonylation Ruokishi group, Ji 6 - 14 ⁇ reel Ichiriki Lupo two Ruokishi group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylation Ruoki Shi group and the like, preferably C, - 6 alkyl - carbonylation Ruokishi groups, C 2 - 6 an alkenyl - Ru force Lupo two Ruokishi group, der like C 2 6 alkynyl over carbonylation Ruokishi group.
  • Examples of the “carboxyl group which may form a salt” listed as a substituent of HA r include, for example, alkali metal salts with lithium, sodium, potassium, etc., and alkaline earth metals with magnesium, calcium, etc. Salts, quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium salt and tetraethylammonium salt, amino acid salts such as alginate, aspartate, glutamate and proline salts, and amino groups in the molecule. There is a sunset.
  • the “optionally substituted carbamoyl group” listed as a substituent of HA r is, specifically, a group represented by the formula C ⁇ —N (R 5 ) R 6 wherein R 5 and are the same or different (1) hydrogen atom, (2) C alkyl group, (3) C, 6 alkenyl group, (4) d-6 alkynyl Le group, (5) C cycloalkyl group, (6) C cycloalkenyl group, (7) C 3 8 consequent opening alkynyl group, (8) C s - 1 4 Ariru group and (9) an aromatic heterocyclic group aromatic Or a group selected from a cyclic group, or (10) R 5 and R 6 may be joined together to form a 3- to 8-membered ring].
  • R 5 and R 6 are C, and the same or different - is a group selected from 8 Siglo alkyl group, optionally halogenated C 6 _ 1 4 7 reel group such as - 6 alkynyl group, C 3 It is a carbamoyl group.
  • HA r of are listed as the substituent "optionally substituted C, - 4 Arukirenjio alkoxy group", "C, - 4 alkylenedioxy O alkoxy group” in the Examples, for example, methylene di Okishi group, Echirenjiokishi group, Puropirenjio And xyl groups and the like.
  • "Optionally substituted C -! 4 alkylenedioxy O alkoxy groups” include, C alkylenedioxy O alkoxy group optionally hydroxylated or halogenated is preferable.
  • the ⁇ sulfinyl group which may be substituted '' listed as a substituent of HA r includes (1) an optionally halogenated d 6 hydrocarbon group, and (2) an optionally halogenated d 6 hydrocarbons mono- or di-optionally substituted selected from an amino group optionally sulfinyl group optionally substituted with a group with group.
  • the “optionally substituted sulfonyl group” listed as a substituent of HA r includes (1) an optionally halogenated C 6 hydrocarbon group, or (2) an optionally halogenated d 6
  • a sulfonyl group which may be substituted with a group selected from an amino group which may be mono- or di-substituted with a hydrocarbon group is preferred.
  • aromatic heterocycle examples include (l) ( a) a hydroxyl group, (b) a halogen atom, (c) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, (d) a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, and (e) a 6- alkoxy group.
  • C 5 may be to 1 0-membered fused heterocyclic group and (f) C l 6 alkyl chromatography alkylsulfonyl 1 or may be substituted with two groups C, 6 alkyl group selected from the group, - 6 alkenyl groups or C, -6 alkynyl group, (2) (a) hydroxyl group, (b) halogen atom, (c) 4 to 1 0-membered non-aromatic heterocyclic one year old alkoxy group, (d) C alkoxy group, ( e) 6- alkoxy one-strand luponyl 'Group and (f) 4 to which may be substituted with one or more groups selected from non-aromatic heterocycle of 1 0-membered C, - 6 alkoxy groups, (3) (a) a halogen atom, (b) a C, - 6 alkoxy groups Contact and (c) C, - 4 alkylene O carboxymethyl substituted with one or more groups selected from the group C 6
  • a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with one or more groups selected from -6 alkyl) -amino group and (di- (d-6 alkyl) -amino group. . more preferably halogenated which may be d-6 alkyl group, an optionally halogenated C 2 - 6 alkenyl group, d-6 alkoxy -C -!
  • 6 alkyl group, C 6 4 aromatic hydrocarbon C substituted with cyclic group, - 6 alkyl group, 5 or C substituted with 6-membered heteroaromatic ring, -6 alkyl group, a C] may be halogenated - 6 alkoxy group, C, - 6 Alkoxy—d—6 alkoxy group, C 6 —, 4- aromatic hydrocarbon group, d—6 or 5-membered aromatic heterocyclic ring optionally substituted with alkyl group, (a) hydroxyl group, (b) nitrile And (c) a 4- to 10-membered group which may be substituted with one or more groups selected from d-6 alkoxy groups. And a non-aromatic heterocyclic group.
  • halo gen atom used in the definitions of substituents of the aromatic heterocyclic HA r, "C, - 6 hydrocarbon group”, “C, - 6 alkyl group”, “C 3 - 8 alkenyl group” ,
  • the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by Ar in the general formula (I) is a ring having the same meaning as the “aromatic ring” in the above definition. And, for example, a benzene ring, a pyridine ring and the like are preferable.
  • aromatic ring which may be substituted for example, (1) hydroxyl group, (2) a halogen atom, (3) an optionally substituted have good d 6 chain hydrocarbon group, a (4) substituted which may be C 3 - 8 cyclic hydrocarbon group, which may be (5) replacement C, - 6 alkoxy groups, (6) optionally substituted C 3 even though 8 Shikuroa alkoxy group, (7) substituted which do good d 6 chain hydrocarbon Chio be group, (8) C 3 8 ring-shaped hydrocarbon Chio group, (9) optionally substituted C 6 even though 14 aromatic hydrocarbon ring group, (10) substituted is 5 optionally bonded to 14-membered heterocyclic group, (11) d-6 alkyl group an amino group which may be substituted and (12) optionally substituted C, - 4 selected from Arukirenjioki sheet group And an aromatic ring which may be substituted with one or more groups.
  • the “optionally substituted d-6 alkoxy group” listed as a substituent of Ar is the “optionally substituted d-6 alkoxy group” shown in the definition of HA r And the like, for example, an optionally halogenated d-6 alkoxy group and the like are preferable.
  • C 3 - 8 cycloalkoxy group as a substituent of A r A
  • optionally substituted C, - 6 Shikuroa alkoxy group represented in the definition of HA r in the means a group of significance, for example, optionally halogenated C 3 one 8 cycloalkyl O alkoxy group, optionally halogenated and C 3 - or the like 8 cycloalkenyl O alkoxy groups are preferred.
  • C 3 -8 cyclic hydrocarbon - Chiomoto means "optionally substituted d-6 cyclic hydrocarbon Chio group” based on the same meanings indicated in the definition of HAr means, for example, optionally halogenated be C 3 - 8 cycloalkyl Ji Saimoto, optionally halogenated be C 3 - or the like 8 Shikuroaruke two thio groups are preferred.
  • a r is listed as substituents of - The "C, 6 which may amino group substituted with an alkyl group", a methylamino group Ya Echiruamino group C, - 6 alkyl monosubstituted amino group with a group, Jimechiruamino group Ya Jechiruamino group C, - 6 means a disubstituted amino group with an alkyl group, but also further nitrogen atom is C, - 6 alkyl group may form a trisubstituted Anmoniumu salt.
  • a r represents a hydroxyl group, a halogen atom, C, - 6 alkyl group, d A benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, and the like which may be substituted with a group selected from -6 alkoxy groups and the like.
  • W in the general formula (I) means a bonding chain in which the main chain is composed of two or more atoms.
  • the bonding chain X in the general formula (I) includes, for example, (1) a single bond, (2) an optionally substituted d-6 alkylene chain, (3) an optionally substituted C 2 - 6 alkenylene chain, (4) optionally substituted C 2 - 6 alkynylene chain, (5) - Q-(wherein, Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, CO or N (R 2) (formula among, R 2 is C, - 6 alkyl group or a C, -.
  • the 6 denotes an alkoxy group indicates a)), (6) - NH- CO-, (7) - CO- NH-, (8) - NH- CH 2 —, (9) One CH 2 — NH—, (10) — CH 2 — CO—, (11) —CO — CH 2 —, (12) — NH— S (0) m —, (13) — S (0) m — NH—, (14) — CH 2 — S (O) m —, (15) S ( ⁇ ) m — CH 2 — (m indicates 0, 1 or 2), or (16) — a chain represented by (CH 2 ) ⁇ -0- (wherein, ⁇ represents an integer of 1 to 6).
  • C, - 6 alkylene chain is preferably a single bond
  • C, - 6 alkylene chain, C 2 - 6 alkenylene alkylene chain, C 2 - 6 alkynylene chain is one CO- or the like, more preferably a single bond, methylol Ren chain, Ethylene chain, one CO—.
  • a group the same C defined above, - 6 alkyl S or the defined amino group which may be substituted with the same Ashiru group
  • N-formylamino group N-acetylamino, N-propionylamino group, N-pivaloylamino group
  • Alkoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group corresponding to the C alkoxy group in the above definition, and specific examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, and an i-propoxy group. Examples thereof include a carbonyl group, a sec-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbyl group, an i-butoxycarbonyl group, a 1,2-dimethylpropoxycarbonyl group, and a 2-ethylpropoxycarbonyl group.
  • d-alkyl are 5- or 6-membered aromatic may be heterocyclic substituted with a group
  • (2) (a) hydroxyl group, (b) C, - 6 alkyl group and (c) C, - 6 alkoxy 1 or more may be substituted with a group 5 or 6 membered selected from group a non-aromatic heterocyclic ring, (3) (a) halogen atom, (b) d-6 alkoxy group, (c) C, - 4 alkylene Njiokishi groups and (d) C, - 6 alkyl which may be substituted with a group sulfonyl Le group or al may be substituted with one or more groups selected C 6 .
  • HA r is (1) a benzene ring optionally substituted by a C 4 alkylenedioxy group, (2) a pyridine ring, (3) a pyrimidine ring, (4) a pyridazine ring, and (5) a pyrazine ring. , (6) Thiophene ring, (7)
  • the salt in the present invention refers to a pharmaceutically generally accepted salt, for example, octogenogen hydrochloride such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; Inorganic acid salts such as sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate; organic carboxylate such as acetate, maleate, tartrate, fumarate; methanesulfonate Organic sulfonates such as trifluorosulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate; amino acid salts such as alginate, asparaginate, and glutamate; trimethylamine salt Salts with amines such as triethylamine, proethylamine, pyridine, phenethylbenzylamine; alkali metal salts such as sodium and potassium Alkaline earth metal salts such as magnesium salts and potassium salts
  • the above production method is a method for producing a compound (IV) according to the present invention by coupling an aromatic heterocyclic compound (II) and (in).
  • a 1 A 2 and A 3 each represent the same or different and (1) an optionally substituted carbon atom or (2) a hetero atom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • a 2 may mean a single bond in some cases. If A 2 means a single bond, ring AA 2 and A 3 belong is a 5-membered ring.
  • AA 2 and A 3 represent ⁇ optionally substituted carbon atom ''
  • ⁇ optionally substituted '' means that it may be substituted with a substituent in HAr as defined above. means.
  • R 1 indicates a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • a and b are each a group —X—A r (where X and Ar have the same meanings as defined above) and the substituent of HA r in the general formula (I) described in the definition, or Each of the substituents and groups of HA r in the general formula (I) described in the above definition means X—A r (where X and Ar have the same meanings as defined above).
  • the leaving group L may be any group which is generally known as a leaving group in organic synthesis, and is not particularly limited.
  • Examples thereof include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; Or unsubstituted acetoxy group such as trifluoroacetoxy group, substituted sulfonylooxy group such as methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group; Examples include a substituted phosphoryloxy group such as a diphenoxyphosphoryloxy group, and a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • unsubstituted acetoxy group such as trifluoroacet
  • the palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or the like can be used in an amount of 0.0001 to 0.1 molar equivalent.
  • the copper salt for example, cuprous iodide, cuprous chloride or the like is used in an amount of 0.0001 to 0.1 molar equivalent, and as the base, for example, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine or the like is used in 1 to 5 equivalents. Can be.
  • ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, methanol or the like or a mixed solvent thereof is preferably used, and the reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 140.
  • L and a have the same meaning as defined above.
  • a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group and the like can be used.
  • M represents a metal atom which may have a substituent, for example, triptyltin, dihydroxyboron and the like are preferable.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or the like can be used in an amount of 0.0001 to 0.1 molar equivalent.
  • the solvent include toluene, xylene, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, and the like. Reaction temperatures from 50 to 150 are used.
  • an inorganic base such as sodium carbonate or an organic base such as triethylamine is used as a base, and an organic solvent containing water is also used as a solvent.
  • the administration form of the compound according to the present invention is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration according to a commonly used method.
  • ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations can be used, and are generally formulated by mixing the ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; Higher grades such as nil alcohol Alcohol; silicone resin; silicone oil; surface activity of polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin
  • ester oils such as o
  • Water-soluble polymers such as hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, propyloxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and sorbitol Polyhydric alcohols such as glucose; sugars such as glucose and sucrose; anhydrous caic acid, magnesium aluminum silicate, aluminum silicate Inorganic powders such as aluminum and purified water.
  • Polyhydric alcohols such as glucose; sugars such as glucose and sucrose; anhydrous caic acid, magnesium aluminum silicate, aluminum silicate Inorganic powders such as aluminum and purified water.
  • the dosage of a pharmaceutical according to the present invention varies depending on the type of disease, per day as adult, about 30 ⁇ 1 g ⁇ 10 g oral administration, preferably Is 100 ⁇ g ⁇ 5g, more preferably 100xg ⁇ :! OOmg, about 30g ⁇ lg by injection administration, preferably 100g ⁇ 500mg, more preferably 100g ⁇ 30mg once each day Is divided into several doses.
  • biochemical activity and the effect of the compound according to the present invention as a drug can be evaluated by the following methods. .
  • the reaction was performed on a scale of 5001. A solution containing 125 mM Tris-HCl (pH 7.3), 2.5 mM magnesium chloride, 5 mM potassium fluoride, 10 mM reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 200 l, a 5 times concentration sample solution 100 1, distilled water 100 1 Then, 50 il of a 0.4 to 1 mg / ml rat liver microsomal suspension prepared by the following method was mixed.
  • the organic layer was evaporated to dryness with nitrogen gas, and the residue was dissolved as a marker in 25 xl of squalene, farnesol, and cholesterol containing cholesterol.
  • This sample was spotted on a TLC plate (Merck) and developed with heptane for 15-20 minutes. The squalene band was cut out from the plate, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter. Data is the concentration that inhibits the radioactivity of the control group by 50%
  • Hepatocytes were isolated from male SD rats according to a conventional method (collagenase perfusion method) and used for experiments.
  • the isolated hepatocytes were seeded on Type I collagen coated 24 well late with SOO ⁇ l Aell (cell density 4xl0 5 cells / ml). 10% FCS, insulin, 1 z in cell culture
  • a Williams'E medium (adjusted to pH 7.4) containing M dexamethasone, 100 units / ml penicillin, and 100 g / ml streptomycin was used.
  • C0 2 incubator one by removing the non-adherent cells after culturing for two hours, and cultured further overnight.
  • test substance diluted in 10% DMSO-90% cell culture solution was added to each well 51 by 51.
  • the control group was supplemented with DMSO (final concentration 0.1%). 10 minutes after the addition of the test substance for the measurement of the cholesterol synthesis inhibitory action, and 4 hours after the measurement of the triglyceride synthesis inhibitory action [l- 14C ] Acetic acid, sodium salt (5 Ci / well) was added and each was further cultured for 2 hours.
  • the TLC plate was colored with iodine. After confirming the positions of free cholesterol and triolein used as standards, they were exposed to an imaging plate for BAS2000 (Fuji Film) for 16 hours. This was subjected to image analysis using a BAS2000 IP Reader and an Imaging analyzer II to measure the free cholesterol and the radioactivity contained in the triglyceride fraction.
  • the cholesterol biosynthesis inhibitory activity was indicated by a concentration (IC 5 ) that inhibited the radioactivity of the control group by 50%, and the toridaricelide biosynthesis inhibitory activity was indicated by the inhibition rate (%) relative to the control group.
  • Test Example 1 (measurement of squalene synthase inhibitory activity using rat liver microsomes), Test Example 2 (measurement of cholesterol biosynthesis inhibitory activity in rats), and Test Example 3 (measurement of cholesterol and triglyceride biosynthesis activities in rat hepatocytes) The results of the test based on) are shown below.
  • the compounds according to the present invention are extremely useful as squalene synthase inhibitors (see Table 1).
  • the compound according to the present invention can inhibit squalene synthase or cholesterol It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases for which inhibition of terol biosynthesis or tridaliceride synthesis is effective. From the above results, the compound according to the present invention is useful as a preventive / therapeutic agent for hyperlipidemia and as a preventive / therapeutic agent for arteriosclerotic disease and ischemic heart disease.
  • Phenylacetyl chloride was slowly added dropwise while stirring a mixture of 110 g of Meldrum's acid, 120 ml of pyridine and 500 ml of dichloromethane in an ice bath. After stirring as it was, 650 ml of a 1.2N hydrochloric acid aqueous solution was added. 'The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 600 ml of tert-butanol was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, the solvent was distilled off while adding ethanol.
  • Trifluoroacetic acid was slowly added dropwise to a mixture of tert-butyl 2- (dimethylaminomethylene) -3-oxo-4-phenylbutyrate (93 g) and dichloromethane (400 ml) with stirring in an ice bath. After stirring overnight as it was, the solvent was distilled off, and the mixture was extracted with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, ethyl acetate, and tetrahydrofuran. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • 90 ml of diethylene glycol, 6.8 g of potassium carbonate and 4.3 ml of hydrazine monohydrate were added to the residue, and the mixture was heated and stirred in an oil bath at 100 for 1 hour, and then heated and stirred in an oil bath at 170 for 3 hours.
  • water and ethyl acetate were added to carry out liquid separation, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with 10% ethyl acetate / hexane to obtain 4.2 g of the title compound.
  • 3-benzyl-2-methoxypyridine 430mg, sodium bicarbonate 460mg, 0.12 ml of bromine was added to a mixture of 10 ml of the mixture in an ice bath with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • An aqueous solution of sodium thiosulfate and ethyl acetate were added, and the mixture was separated.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with 5% ethyl acetate / hexane to obtain 140 m of the title compound.
  • a mixture of 190 mg of 3-benzyl-5-bromo-2-methoxypyridine and 2 ml of 47% hydrobromic acid was heated and stirred in a 70 oil bath for 2 hours. After cooling, an aqueous solution of potassium carbonate and ethyl acetate were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Synthesis was performed in the same manner as in Production Example 6 except that the reaction solvent (getyl ether) was changed to tetrahydrofuran.
  • the obtained residue was dissolved in 200 ml of anhydrous acetic acid, and the mixture was heated and stirred at 150 in an oil bath for 3 hours. Thereafter, the solvent was distilled off, and 400 ml of methanol and 200 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution were further added thereto, followed by heating and stirring at 60 in an oil bath for 3 hours. Activated carbon was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for a while, filtered and removed, and water was added to the filtrate to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 116 g of the title compound.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved by adding 400 ml of tetrahydrofuran, and 300 ml of a 1 molar tetrahydrofuran solution of tetra-n-butylammonium fluoride was added under ice cooling. After stirring for 20 minutes under ice-cooling, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Further, the organic layer was washed with water and a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 50% ethyl acetate / hexane and filtered through silica gel. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 73 g of the title compound.
  • the filtrate at the time of recrystallization was concentrated, separated and purified by silica gel column chromatography using 5-10% ethyl acetate / hexane as an eluting solvent, and recrystallized from ether / hexane to obtain another llg of the title compound. .
  • the organic layer was further washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography using 8-20% ethyl acetate / hexane as an elution solvent to obtain 27 g of the title compound.
  • the synthesis was carried out in the same manner as in Production Example 4 except that isoamyl nitrite was replaced with tert-butyl nitrite, iodomethane and cuprous iodide were replaced with cupric chloride, and the solvent tetrahydrofuran was replaced with acetonitrile.
  • the title compound was synthesized from 3-ethynyl-3-quinuclidinol in the same manner as in Production Example 29 using D-(-)-tartaric acid as an optical resolving agent.
  • a mixture of 2 ml of xylene was heated and stirred in an oil bath at 140 under a nitrogen atmosphere for 3 hours.
  • the reaction solution was subjected to silica gel column chromatography with 5-10% ethyl acetate / hexane to obtain 140 m of the title compound.
  • 2-benzyl-3-iod-6- (4-ethoxycarbonyldiperidino) pyridine 1.42 g, 3-ethynyl-3-quinuclidinol 520 mg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 110 mg, iodide
  • a mixture of 3 mg of cuprous copper, 1.3 ml of triethylamine and 6 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was heated and stirred in an oil bath at 80 for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, the mixture was extracted with ether acetate-dilute aqueous ammonia.
  • the mixture was heated and stirred for 1 hour in a 140 ° C. oil bath under a nitrogen atmosphere.
  • 2-benzyl-3-bromo-6- (4-pyridyl) pyridine 196mg, 3-ethynyl-3-quinuclidinol 100mg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 70mg, cuprous iodide llmg, triethylamine 0.25ml
  • a mixture of 3.0 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was heated and stirred in an oil bath at 85 for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate-diluted ammonia water, and the organic phase was washed with saturated saline and the solvent was distilled off.
  • Example 2 3 3i 3-benzyl-5-phenyl-2-pyridyl) ethynyl-3-quinuclidinol Synthesized in the same manner as in Example 22.
  • ⁇ - ⁇ ( ⁇ 3 ) ⁇ 7 ⁇ 15-7 ⁇ 17 ( ⁇ , m), 7.37-7.40 (lH, m), 7.42-7.44 (lH, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.54 -8.57 (lH, m)
  • 6-pyrazyl-3-benzyl-2-hydroxypyridine 222 mg, N-phenyl trifluoromethane methanesulfonimide 365 mg, triethylamine 178 ⁇ , 4-dimethylaminopyridin 31 mg, dichloromethane 10 ml, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide 3.0 ml was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • 3-Benzyl-5- (N-phenylcarbamoyl) -2-pyridyl trifluoromethanesulfonate 150 mg, 3-ethynyl-3-quinuclidinol 60 mg, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 50 mg, Iodine 10 mg of cuprous chloride and 0.15 ml of triethylamine were added to 2 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and stirred at 50 in an oil bath for 3 hours. After cooling, ammonia water was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to NH-silica gel column chromatography to synthesize 90 mg of the title compound.
  • the organic layer was further washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography using 11-14% ethyl acetate / hexane as an eluting solvent to obtain 2.2 g of the title compound.
  • Example 35 The title compound was synthesized in the same manner as in 5-c.
  • a mixture of 5 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was stirred under a nitrogen atmosphere at 65 at 20 minutes. After cooling, NH-silica gel was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was neutralized with a carbonated aqueous solution of lime, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography with 30% ethyl acetate / hexane to obtain 54.5 mg of the title compound.
  • 2-benzyl-6- (2-hydroxyphenyl) -3-pyridyl trifluoromethanesulfonate 67.0 mg, 3-ethynylle-3-quinuclidinol 24.7 mg, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 19.0 mg, iodide
  • a mixture of 0.1 mg of cuprous copper, 68.6 ⁇ of triethylamine and 1.5 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was stirred at 100 under nitrogen atmosphere for 2 hours. NH-silica gel was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off.
  • ⁇ - ⁇ ( ⁇ 3 ) ⁇ ⁇ .31-1.39 ( ⁇ , m), 1.52-1.78 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m),
  • reaction mixture was coated on silica gel, and separated and purified by silica gel column chromatography using chloroform / methanol / 36% aqueous ammonia (46: 5: 0.5) as the eluting solvent, and 490 mg of the title compound was obtained. Obtained.
  • Example 6 The same synthesis was performed by replacing tetrahydro-4H-pyran-4-one of 0-a, b with 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal.

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Description

明細書 キヌクリジン化合物およびそれを有効成分として含有する医薬 技術分野
本発明は、 新規化合物、 その製造方法、 かかる新規化合物を含有してなるスクァ レン合成酵素阻害剤、 コレステロール生合成阻害剤および卜リグリセリド生合成阻 害剤、 また、 これらを含有してなる医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、 本発明 は、 動脈硬化症性疾患、 虚血性心疾患をはじめとする高脂血症の予防 ·治療剤に関 する。 従来技術
コレステロールは、 赤血球を除く全ての動物細胞で生合成されるステロールで、 形質膜等の維持や、 ステロイドホルモンの生成に不可欠な因子である。 コレステロ 一ルは脂溶性であり、血液中では低比重リポ蛋白（LDL)や高比重リポ蛋白 （HDL) 等として存在している。 血液中の LDLは、 細胞表面の受容体を介して細胞内に取 込まれ、 分解後遊離コレステロールを再生する。 細胞外からコレステロールを取込 む主要な経路である。 また、 LDL受容体タンパク質やコレステロールの生合成に関 与する主要な酵素は、 採取生産物たるコレステロール濃度によってフィ一ドバック を受けることが知られている。 このように、 細胞内コレステロールレベルが、 細胞 自身の生合成と細胞外からの LDLの取り込みとのバランスを基調としつつ、 LDL 受容体や生合成系酵素のフィードバック調節機構によって絶妙に維持調節されて いることがよく知られている。
近年、 コレステロールが、 高脂血症の元凶として、 また、 動脈硬化症性疾患 （冠 動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患等） や虚血性心疾患 （狭心症、 心筋梗塞等） を生ずる最大の危険因子として認識され、 大きな問題となっている。 高脂血症とは、 血液中のコレステロールが 220mg/dl以上、 中性脂肪が 150mg/dl 以上、 高比重リポ蛋白 （HDL) -コレステロールが 35mg/dl未満のいずれか又は複 数を示すものとして定義され （日本動脈硬化学会ガイドライン） 、 動脈硬化等を引 き起こす重篤な疾患である。 その主要な原因の一つとしてあげられるのが、 血液中 の LDL-コレステロールレベルの上昇 （高コレステロール血症)' と、 血管内壁への コレステロールの沈着で、 現在、 動脈硬化性疾患等の発症や進展の防御には血清コ レステロールの低下治療が極めて効果的であると考えられるに至っている。 従来の フイブレート系薬剤、 ニコチン酸製剤等に代わり、 血清コレステロールの低下治療 剤として近年成果をあげているのが、 コレステロール生合成阻害剤、 特に、 ブラバ ス夕チン等の 3-ヒドロキシ -3-メチルダルタリル- CoA (HMG-CoA)還元酵素の阻害 剤である。 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 肝において、 コレステロール生合成の律 速酵素である HMG-CoA還元酵素を拮抗阻害してコレステロール生合成を低下さ せ、 これにより肝の LDL受容体合成能が高まり、 結果として血清 LDLを低下させ るものである。 ところが、 HMG-CoA還元酵素の阻害に基づくメバロン酸生成の阻 害は、 フアルネシル二リン酸 （FPP) をはじめとするイソプレンの生成に影響を与 えるため、 ュビキノン、 ドリコール、 ヘム A、 イソペンテニル tRNA、. プレニル化 蛋白等、 イソプレンを合成中間体とする他の代謝物質等への影響が懸念されている。 さらに、 白内障、 筋障害等の副作用の危険性も指摘されている。
スクァレン合成酵素は、 47-kDaの膜結合型酵素で、 2分子の FPPの head-to-head 縮合を還元的に触媒して、 コレステロール生合成の中間体であるスクアレンを合成 する酵素である。 スクアレン合成酵素は、 コレステロール生合成系において、 HMG-CoA還元酵素及びイソプレンの生成系よりも下流に位置することから、 この 酵素の阻害剤がコレステロ一ル以外の代謝系に与える影響はほとんどないものと 考えられ、 HMG-CoA還元酵素阻害剤における問題点を解消する新しいコレステロ ール低下剤として期待されている。 最初に報告されたスクアレン合成酵素阻害剤は、 FPPゃスクアレンの類縁体化合物であつたが、 これら類縁体化合物は、 スクアレン 合成酵素阻害作用のほか蛋白のプレニル化阻害活性等も有し、 実用化が困難であつ た。 一方、 最近になって、 特表平 7— 5 0 2 2 8 3号公報、 特表平 8— 5 0 2 7 3 1号公報、 特表平 8 - 5 0 4 8 0 3号公報 （米国特許第 5 7 3 1 3 2 3号） 、 特表 平 8— 5 0 9 4 8 8号公報等において、 ある種の置換フエニルェチニルキヌクリジ ン化合物や置換ピリジニルェチニルキヌクリジン化合物が、 スクァレン合成酵素阻 害剤として有用である旨が開示されている。 しかしながら、 高脂血症治療薬として の効果を発揮し得るスクァレン合成酵素阻害剤の創出には至っていないのが現状 である。
すなわち、 本発明の目的は、 従来にないより強力なスクアレン合成酵素阻害活性 とコレステロール低下作用を示し高脂血症治療剤として有用な化合物を探索し、 見 出すことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。 その結果、 特定のキヌ クリジン化合物およびその塩が、 これまでに類のない強力なスクアレン合成酵素阻 害活性を有することを見出した。 そして、 これらの化合物およびその塩が、 スクァ レン合成酵素阻害に基づく強力なコレステロール生合成阻害活性、 トリグリセリド 生合成阻害活性、 血清コレステロール低下作用および血清トリグリセリド低下作用 を示すことを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明に係る化合物は、 高脂血 症治療剤として有用である。
すなわち本発明は、 1) 下記の一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は （1)水素原子または （2)水酸基を示す； HArは 1ないし 3個の基 で置換されていてもよい芳香族複素環を示す； A rは置換されていてもよい芳香環 を示す； Wは（1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、 (2) 置換されていて もよい 一 CH = CH—、 (3) — C≡C一、 （4) -NH-CO-, (5) — CO— NH 一、 (6) 一 NH— CH2—、 (7) — CH2— NH―、 (8) — CH2— CO—、 (9) —CO 一 CH2—、（10) -NH-S(O),-, (11) -S(0),-NH-, (12) — CH2— S(〇） ,一、 または （13) —S O),— CH2— (1は0、 1または 2を示す） で表わされる 鎖を示す； は （1) 単結合、 （2) 置換されていてもよい 6アルキレン鎖、 （3) 置換されていてもよい C2-6アルケニレン鎖、 （4) 置換されていてもよい C2— 6アル キニレン鎖、 （5)式 — Q— (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2)
(式中、 R2は d— 6アルキル基または C ,-6アルコキシ基を示す） を示す） 、 （6) -NH-CO-, (7) 一 CO— NH—、 (8) —NH— CH2—、 (9) — CH2— NH—、 (10) 一 CH2— CO—、 (11) 一 CO— CH2—、 (12) 一 NH— S(〇)m—、 (13) 一 S (0)m— NH―、 (14) — CH2— S(0)m―、 (15) 一 S(0)m— CH2— （式中、 mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) —（CH2)n_0— （式中、 nは 1ないし 6の整数 を示す） で表わされる鎖を示す〕 で表わされる化合物のもしくはその塩またはそれ らの水和物： 2) が （1) 水素原子または （2) 水酸基； HA rが窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員の芳香 族複素環であり、 かっさらに (1) ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) 二トリル基、 （6) 置換されていてもよい d— 6鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよい C3— 8環状炭化水素基、（8) 置換されていてもよい C6-14芳香 族炭化水素環基、（9)置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香族複素環基、（10) 置換されていてもよい 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基、（11)置換されていても よい d-6アルコキシ基、 (12)置換されていてもよい C3-8シクロアルキルォキシ基、 (13)置換されていてもよい C,— 6鎖状炭化水素ーチォ基、 （14) 置換されていてもよ い C3-8環状炭化水素ーチォ基、 （15) 置換されていてもよい C6-14芳香族炭化水素 —ォキシ基、 （16) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—ォキシ基、 (17) 置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化水素—チォ基、 (18) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環—チォ基、 （19) 置換されていてもよいアミノ基、 （20) アジ ド基、 （21) グァニジノ基、 （22) カルバミド基、 （23) ホルミル基、 （24)置換されて いてもよい C ,-6イミドイル基、 （25)置換されたカルボ二ル基、 （26) 置換された力 ルポ二ルーォキシ基、 （27) 塩を形成していてもよいカルボキシル基、 （28) 置換さ れていてもよい力ルバモイル基、 （29) 置換されていてもよい — 4アルキレンジォ キシ基、 （30) 置換されていてもよいスルフィニル基、 および (31) 置換されていて もよぃスルホニル基から選ばれる 1個ないし 3個の基で置換されていてもよく ； A rが （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)置換されていてもよい C,— 6鎖状炭化水素 基、 （4) 置換されていてもよい C3_8環状炭化水素基、 （5) 置換されていてもよい C ぃ6アルコキシ基、 （6) 置換されていてもよい〇3— 8シクロアルキルォキシ基、 （7) 置換されていてもよい d— 6鎖状炭化水素ーチォ基、 （8) C 3— 8環状炭化水素ーチォ 基、 （9) 置換されていてもよい C6-14芳香族炭化水素環基、 （10)置換されていても よい 5ないし 14員複素環基、 （11) C,— 6アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ基、 および (12) C,— 4アルキレンジォキシ基、 から選ばれる 1以上の基で置換さ れていてもよい C 6- 14芳香族炭化水素環または 5ないし 14員の芳香族複素環； W カ (1) 置換されていてもよい 一 CH2_CH2—、 (2) 置換されていてもよい 一 C H=CH—、 (3) 一 C≡C―、 （4) -NH-CO-, (5) — CO— NH―、 (6) 一 N H— CH2—、 (7) ― CH2— NH―、 (8) ― CH2— CO—、 (9) ― CO— CH2_、 (10) -NH-S(O),-, (11) 一 S(O),— NH—、 （12) ― CH2— S(O),―、 また は (13) ― S O),— CH2— ( 1は 0、 1または 2を示す）で表わされる鎖； Xが （1) 単結合、 （2) 置換されていてもよい C,— 6アルキレン鎖、 （3)置換されていてもよい C2— 6アルケニレン鎖、 （4)置換されていてもよい C2— 6アルキニレン鎖、 （5) 式 ― Q- (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R2は C,-6 アルキル基または C ,-6アルコキシ基を示す） を示す） 、 （6) _NH— C〇一、 (7) -CO-NH-, (8) ― NH— CH2—、 (9) 一 CH2— NH―、 (10) 一 CH2— CO ―、 (11) 一 CO— CH2—、 (12) ― NH— S(0)m—、 (13) _S(0)m— NH—、 (14) 一 CH2— S(0)m―、 (15) -S(0)m-CH2- (mは 0、 1または 2を示す） 、 ま たは (16) —（CH2)n—〇— （式中、 nは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖 である上記 1) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 3) R1が水 酸基である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物： 4) Wが ― CH2— CH2—、 -CH=CH- または —C三 C—である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 5) Xが単結 合、 _CH2—、 ― CH2— CH2—、 -CH=CH- または —CO— である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 6) HArが 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環であり、 かっさらに (1) 水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) チォ —ル基、 （4) ニトロ基、 (5) 二トリル基、 （6) (a)保護されていてもよい水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （め カルボキシル基、 （e)水酸化またはハロゲン化 されていてもよい C 3 8シクロアルキル基、 C 3-8シクロアルケニル基または C 3-8 シクロアルキニル基、 （f)ハロゲン原子、 水酸基、 C6 14ァリール基、 5ないし 1 4員へテロァリール基および C 6 】4ァリール C, -6アルコキシ基から選ばれる基 で置換されていてもよい C, 6アルコキシ基、（g)ハロゲン化または水酸化されてい てもよい C3-8シクロアルキルォキシ基、 (h)ハロゲン化または水酸化されていても よい C3-8シクロアルケニルォキシ基、 （i)ハロゲン化または水酸化されていてもよ い 5ないし 14員ァリ一ルーォキシ基、（j)ハロゲン化または水酸化されていてもよ い 5ないし 14員非芳香族環 ォキシ基、（k) C ! -6アルコキシ カルボニル基、（1) ハロゲン化されていてもよい d 4アルキレンジォキシ基、 （m)水酸基、 C! 6アル コキシ基および d 6アルカノィルォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよ い C,— 6アルカノィル基、（n)ハロゲン原子、 d-6アルキル基および d-6アルコキ シ基から選ばれる基で置換されていてもよい C6— 147リール基、（0)ハロゲン原子、
6アルキル基、 C3-8アルケニル基、 C3-8アルキニル基および C,— 6アルコキシ 基から選ばれる基で置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基および (p)ハロゲン原子、 C, 6アルキル基、 C3-8アルケニル基、 C3 8アルキニル基およ び d 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員非芳 香族複素環基、 （q)基 （E t〇)2P〇一、 (r) ァセチル基、 （s) d 6炭化水素基、 モ ノー（d-6炭化水素)ーァミノ基およびジー（C ,-6炭化水素) -ァミノ基から選ばれ る基で置換されていてもよいスルホニル基、 （t) d— 6炭化水素基で置換されていて もよぃァミノ基、（U)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C ,-6炭化水素—チ ォ基および（V) C,— 6炭化水素基で置換されていてもよい力ルバモイル基から選ば れる 1または 2個の基で置換されていてもよい 6アルキル基、 C2 6アルケニル 基または C 2- 6アルキニル基、 （7) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 (d) カルボキシル基、 （e) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい — 6アルコキ シ基、 ハロゲン化されていてもよい C ,—6炭化水素ーチォ基、 6炭化水素基で置 換されていてもよいアミノ基および - 6アルカノィル基から選ばれる基で置換さ れていてもよい C ,-6アルキル基、 め水酸化またはハロゲン化されていてもよい C ,_6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C,-6炭化水素—チォ基、 d— 6炭 化水素基で置換されていてもよいアミノ基および d— 6アルカノィル基から選ばれ る基で置換されていてもよい d-6アルケニル基、（g)水酸化またはハロゲン化され ていてもよい C,— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C , -6炭化水素—チ ォ基、 C 6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基および C アルカノィル 基から選ばれる基で置換されていてもよい C i - 6アルキニル基、（h)水酸化またはハ ロゲン化されていてもよい C, -6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい d 炭化水素―チォ基、 C卜 6アルカノィル基および C 6炭化水素基から選ばれる基で 置換されていてもよいアミノ基、 （i)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C, -6アルキル基、 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ基、 ノ、 ロゲン化されていてもよい Cい 6炭化水素ーチォ基、 C,— 6炭化水素基で置換されて いてもよいアミノ基および d 6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていて もよい C, 6アルコキシ基、 Ci)水酸化またはハロゲン化されていてもよい d 6ァ ルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C ,-6アルケニル基、 ハロゲン化されてい てもよい 6アルキニル基、 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C,— 6アル コキシ基、 ハロゲン化されていてもよい d 6炭化水素ーチォ基、 C,— 6炭化水素基 で置換されていてもよいアミノ基および C,— 6アルカノィル基から選ばれる基で置 換されていてもよい C,-6炭化水素ーチォ基、 （k)水酸基、 — 6アルコキシ基およ び C, -6アルカノィルォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-6アル カノィル基、 （1) ハロゲン原子、 d-6アルキル基および d-6アルコキシ基から選 ばれる基で置換されていてもよい C6-147リール基、 （m) ハロゲン原子、 d 6ァ ルキル基、 C3-8アルケニル基、 C3 8アルキニル基および C, 6アルコキシ基で置 換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、 （n)ハロゲン原子、 d-6アル キル基、 C3-8アルケニル基、 C3-8アルキニル基および d— 6アルコキシ基から選 ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、（0) アルコキシ カルボ ニル基、 （p)ハロゲン化されていてもよい C ,-4アルキレンジォキシ基、 （q) 基 （E t〇）2P〇— および（r) ァセチル基から選ばれる 1または 2個の基で置換されて いてもよい C 3— 8シクロアルキル基または C 3-8シクロアルケニル基、 (8) (a)水酸基、 (b)ハロゲン原子、（c)ノヽロゲン化されていてもよい C,—6アルキル—スルホニル基、 C ,-6アルケニルースルホニル基または 6アルキニルースルホニル基、 （d) ハロ ゲン化されていてもよい d-4アルキレンジォキシ基、（e)ハロゲン化されていても よい C,-6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい C】— 6炭化水素—チォ基、 (g) d-6アルコキシ—カルボニル基、 （h) C6-I4ァリール— C】— 6アルコキシ基、 (i) C ,-7アルカノィルァミノ基、 (j) d— 6アルキル一力ルバモイル基、 （k) C. -6 アルケニル—力ルバモイル基、 ひ） — 6アルキニル—力ルバモイル基および（m) C, -6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる 1以上の基で置換 されていてもよい C6-14芳香族炭化水素基、 （9) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、（c) 二トリル基、 （め ハロゲン化されていてもよい d-6アルキル基、 d— 6アルケニル 基または d-6アルキニル基、 (e)ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、
(f) ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルチオ基、 C,-6アルケニルチオ基ま たは C, -6アルキニルチオ基、 fe) d— 6アルコキシ一 C, -6アルキル基、 （h) ァセチ ル基、（i) d— 6アルカノィル基、（]') モノ—（C,— 6炭化水素)ーァミノ基、（k) ジ—（C ぃ6炭化水素)—アミノ基およびひ） トリー（d— 6炭化水素)—ァミノ基から選ばれ る 1以上の基で置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、 （10) (a) 水 酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 二卜リル基、 （d)ハロゲン化されていてもよい d一 6 アルキル基、 C,— 6アルケニル基または d— 6アルキニル基、 （e) ハロゲン化されて いてもよい d— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C】-6アルキルチ ォ基、 C,— 6アルケニルチオ基または d—6アルキニルチオ基、（g) d-6アルコキシ — d-6アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) C, -6アルカノィル基、 （j) モノ—（ ー6 炭化水素)—アミノ基、 （k) ジー（C , -6炭化水素)—アミノ基、 （1) トリ—（d— 6炭化 水素)ーァミノ基、 （m) C ,-4アルキレンジォキシ基および（n) ォキソ基から選ば れる 1以上の基で置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族複素環基、 （11) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 14員芳香族 複素環基および 4ないし 10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されて いてもよい C ,-6アルキル基、 C ,-6アルケニル基または C ,-6アルキニル基、 （d) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C 3 8シクロアルキル基または C 3 8シ クロアルケニル基、（e)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C ,-6アルコキシ 基、 （f) ハロゲン化されていてもよい C,— 6アルキルチオ基、 6アルケニルチオ 基または d-6アルキニルチオ基、 （g) ハロゲン化されていてもよい C3 8シクロア ルキルォキシ基または C3-8シクロアルケニルォキシ基、（h)ハロゲン化されていて もよい C3— 8シクロアルキルチオ基または C3-8シクロアルケ二ルチオ基、 （i) C6-.
4ァリール基、 （j)ハロゲン化されていてもよい C, 6アルカノィル基、 （k) 5ないし 14員芳香族複素環基および（1) 4ないし 10員の非芳香族複素環から選ばれる 1 以上の基で置換されていてもよい d-6アルコキシ基、 （12)(a)水酸基、 （b)ハロゲ ン原子、 （c) 水酸基、 ハロゲン原子、 d 6アルコキシ基および d 6アルカノィル 基から選ばれる基で置換されていてもよい C, -6炭化水素基、 （d)ハロゲン原子、 C
,_6アルコキシ基および C ,-6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていても よい d— 6アルコキシ基および（e) ハロゲン原子、 C, 6アルコキシ基および d— 6 アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C,— 6炭化水素 チォ基か ら選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C 3-8シクロアルキルォキシ 基、 （13)(a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 14 員芳香族複素環基および 4ないし 10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置 換されていてもよい d-6アルキル基、 d-6アルケニル基または d-6アルキニル 基、 （d)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C3 8シクロアルキル基、 C3-8 シクロアルケニル基または C 3-8シクロアルキニル基、（e)水酸化またはハロゲン化 されていてもよい d 6アルコキシ基、 （f) ハロゲン化されていてもよい d-6アル キルチオ基、 C! -6アルケニルチオ基または Cい 6アルキニルチオ基、 fe) ハロゲン 化されていてもよい C 3 8シクロアルキルォキシ基または C 3-8シクロアルケニル ォキシ基、 （h) ハロゲン化されていてもよい C3-8シクロアルキルチオ基または C3 _8シクロアルケ二ルチオ基、 （i) C6-14ァリール基、 (j)ハロゲン化されていてもよ い d-6アルカノィル基、（k) 5ないし 14員芳香族複素環基およびひ） 4ないし 1 0員の非芳香族複素環から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C, -6アルキルチオ基、 C , -6アルケニルチオ基または C , -6アルキニルチオ基、 (14) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)ハロゲン化されていてもよい C3-8アルキル基、 C3 _8アルケニル基または C3-8アルキニル基、 （d) ハロゲン化されていてもよい C ,-6 アルコキシ基、 （e)ハロゲン化されていてもよい C, 6炭化水素—チォ基および（ί) ハロゲン化されていてもよい d 6アルカノィル基から選ばれる 1または 2個の基 で置換されていてもよい C 3 8シクロアルキルチオ基または C 3-8シクロアルケ二 ルチオ基、 （15) 式— N(R3)R4 〔式中、 R3および R4は同一または相異なって （a) 芳香族複素環基、 (b)ハロゲン原子もしくは d-6アルコキシ基で置換されていても よい Cj-6アルキル基、 Ci-6アルケニル基または d— 6アルキニル基、 （c)ハロゲン 化されていてもよい C3 8シクロアルキル基または C3 8シクロアルケニル基、 （d) ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 C,— 6アルケニル基もしくは d-6 アルキニル基、 ハロゲン化されていてもよい C 3— 8シクロアルキル基もしくは C 3-8 シクロアルケニル基、 ハロゲン化されていてもよい C!— 6アルコキシ基、 C6— 14ァ リール基または芳香族複素環基で置換されたカルボニル基、 （e) 〇6-14ァリール基 および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよい C !-6アルカノィル 基、 （f) C,-6アルキル基、 d-6アルケニル基、 d-6アルキニル基、 C6— 14ァリ一 ル基または芳香族複素環基で置換されていてもよい力ルバモイル基および（g) C,
-6アルキル基、 C ,—6アルケニル基または C , -6アルキニル基で置換されたスルホ二 ル基から選ばれる基を示す。 また、 （h) R3と R4は結合して一緒になり 3ないし 1 0員環を形成してもよく、 かっさらに当該環状アミノ基は水酸基、 ハロゲン原子、 d 6アルキル基、 C, 6アルケニル基、 d-6アルキニル基、 C,— 6アルコキシ基、
C,-6炭化水素ーチォ基および C,— 4アルキレンジォキシ基から選ばれる 1以上の 基で置換されていてもよい〕 で表わされるアミノ基、 （16) (a) 水酸基、 （b)ハロゲ ン原子、 （c) ハロゲン化されていてもよい d 6アルキル—スルホニル基、 C, 6ァ ルケ二ルースルホニル基または C,— 6アルキニルースルホニル基、 (d)ハロゲン化さ れていてもよい C,—4アルキレンジォキシ基、 （e) ハロゲン化されていてもよい C, _6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい C ,-6炭化水素—チォ基、 （g) C, _6アルコキシ—カルボニル基、 （h) C6 14ァリール 6アルコキシ基、 （i) C- アルカノィルァミノ基、 （j) C,— アルキル—力ルバモイル基、 （k) C,— アルケニ ルー力ルバモイル基、 （1) Cぃ6アルキニル—力ルバモイル基および（m) C,— 6炭化 水素基で置換されていてもよいアミノ基から.選ばれる 1以上の基で置換されてい てもよい C6 14ァリール—ォキシ基、 （17)(a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)ハロ ゲン化されていてもよい C, -6アルキルースルホニル基、 C, -6アルケニルースルホ ニル基または C ,-6アルキニルースルホニル基、 (d)ハロゲン化されていてもよい C ,-4アルキレンジォキシ基、 （e) ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 (f)ハロゲン化されていてもよい d 6炭化水素—チォ基、（g) C,— 6アルコキシ一力 ルポ二ル基、 （ ) C6-147リール— C,-6アルコキシ基、 （i) d アルカノィルァ ミノ基、 ① C,— 6アルキル—力ルバモイル基、 （k) d アルケニル—力ルバモイル 基、 （1) d 6アルキニルー力ルバモイル基および（m) d 6炭化水素基で置換され ていてもよいアミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C 6 4ァ リール—チォ基、 （18) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d)ハロゲ ン化されていてもよい C アルキル基、 C !-6アルケニル基または C!— 6アルキニ ル基、 （e)ハロゲン化されていてもよい d— アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されて いてもよい Cぃ6アルキルチオ基、 Cぃ6アルケニルチオ基または C ,-6アルキニル チォ基、 （g) d— 6アルコキシ一 d 6アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) C,-6アル カノィル基、 ωモノ—（c ,-6炭化水素)ーァミノ基、 （k) ジ— 炭化水素)—ァ ミノ基およびひ） トリ—（C ,-6炭化水素)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置 換されていてもよい 5ないし 1 5員芳香族複素環一ォキシ基、（19) (a)水酸基、（b) ハロゲン原子、（c) 二トリル基、 （めハロゲン化されていてもよい C ,-6アルキル基、 d アルケニル基または C, 6アルキニル基、 (e)ハロゲン化されていてもよい C j
_6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい d アルキルチオ基、 d ァ ルケ二ルチオ基または C ,-6アルキニルチオ基、 (g) C ,-6アルコキシ C 6アルキ ル基、 （h) ァセチル基、 （i) アルカノィル基、 （j) モノー（C,— 6炭化水素)—ァ ミノ基、 （k) ジ—（d— 6炭化水素)—アミノ基およびひ） トリ—（C,— 6炭化水素)—ァ ミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5ないし 15員芳香族複 '素環—チォ基、 （20) (a) 水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d) ハロゲン 化されていてもよい C, -6アルキル基、 C, -6アルケニル基または C, -6アルキニル 基、 （e)ハロゲン化されていてもよい C,-6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されてい てもよい d—6アルキルチオ基、 C ,-6アルケニルチオ基または d アルキニルチ ォ基、 （g) C ,-6アルコキシ一 C アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) d アル力 ノィル基、 ω モノ—（C,— 6炭化水素)ーァミノ基、 （k) ジー（C,— 炭化水素)—アミ ノ基および（1) トリ—（d— 6炭化水素)—ァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換 されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族複素環—ォキシ基、 （21) (a) 水酸基、 (b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d)ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキ ル基、 C,— 6アルケニル基または d— アルキニル基、 （e)ハロゲン化されていても よい d— アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ基、 d— アルケニルチオ基または C,— 6アルキニルチオ基、 （g) ^^ァルコキシ— ， 一 アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) C ,-6アルカノィル棊、 ① モノー（C!— 6炭化水 素)—アミノ基、（k) ジ—（d 炭化水素)ーァミノ基およびひ） トリー（d 炭化水 素)—ァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 4ないし 10員の 非芳香族複素環ーチォ基、 （22) アジド基、 （23) グァニジノ基、 （24) カルバミド基、 (25) ホルミル基、 （26) 置換されていてもよい d— 6イミドイル基、 （27) C!— 6アル コキシ基で置換されていてもよい d— 6アルカノィル基、（28) C ,-6アルコキシ基で 置換されていてもよい d— 6アルカノィルーォキシ基、 （29)塩を形成していてもよ いカルボキシル基、 （30)(a) C,— 6アルコキシ基、 （b) C6— 14ァリール基および（c) 5ないし 14員芳香族複素環基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、 （31) 式 _CO— N(R5)R6 〔式中、 R5および R6は同一または相異なって （a) 水素原 子、 （b) C,— 6アルキル基、 （c) C アルケニル基、 （d) C,— 6アルキニル基、 （e) C 3— 8シクロアルキル基、（i) C 3— 8シクロアルケニル基、（g) C6— 14ァリール基およ び （ ) 芳香族複素環基から選ばれる基であるかまたは （i) R5と R6が結合により 一緒になつて 3ないし 8員環を形成してもよい〕で表わされる力ルバモイル基、（32) (a) 水酸基または （b) ハロゲン原子で置換されていてもよい C,— 4アルキレンジォ キシ基、 （33) (a)ハロゲン化されていてもよい C 炭化水素基および（b) ハロゲ ン化されていてもよい C ,-6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよい ァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基、 および (34) (a) ハロゲン化されていてもよい d— 6炭化水素基または （b) ハロゲン化されていても よい C ,-6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基で置換さ れていてもよいスルホニル基から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていても よい上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 7) HArが 、 置換基 X— Ar のほか、 さらに (1) C , 6アルキル基で置換されて いてもよい 5または 6員芳香族複素環、 （2)(a)水酸基、 （b) d— 6アルキル基および (c) C , 6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香族複素環、 （3)(a)ハロゲン原子、 （b) C】— 6アルコキシ基、 （c) d— 4アル キレンジォキシ基および（d) C, 6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル 基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C6-10芳香族炭化水素環、 (4)(a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5または 6員芳香族複素環および（d) C-6 アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C ,-6アルキル基、 および (5)(a)ハロゲン原子または (b) C! 6アルコキシ基で置換されていてもよい -6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよい 5ない し 14員芳香族複素環である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物： 8) HArが、 置換基 X— Ar のほか、 さらに（1) C 4 アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 （2) ピリジン環、 （3) ピリミジン環、 （4) ピリダジン環、 （5) ピラジン環、 （6) チォフェン環、 （7) C-6 アルコキシ基で置換されていてもよいピぺリジン環、（8) d-6アルコキシ基で置換 されていてもよいピぺラジン環、（9) C ,-6アルコキシ基で置換されていてもよいピ 口リジン環、 (10)水酸基および C！ 6アルコキシ基で置換されたピぺリジン環、 (11) 水酸基および C , - 6アルコキシ基で置換されたピぺラジン環、 (12)水酸基および C , _6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、 （13) モルフオリン環、 （14) C 1 6アル コキシ基で置換されていてもよい C, 6アルキル基、 および (15) 水酸基または C, - 6アルコキシ基で置換されていてもよい C, 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよい 5ないし 10員芳香族複素環である上記 1) また は 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 9) HArが 1ないし 3個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ビラ ジン環、 インド一ル環、 キノリン環、 チォフェン環またはベンゾチォフェン環であ る上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 10) HArが、 置換基 — X— Ar のほか、 さらにひ） Cぃ6アルキル基で置換されてい てもよい 5または 6員芳香族複素環、（2)(a) 水酸基、 (b) C,— 6アルキル基および（c) Cぃ6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5または 6員 非芳香族複素環、 （3)(a)ハロゲン原子、 （b) C,— 6アルコキシ基、 （c) C ,— 4アルキレ ンジォキシ基および（d) C,-6アルキル基で置換されていてもよいスルホ二ル基か ら選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C6— ,。芳香族炭化水素環、 （4)(a)水 酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5または 6員芳香族複素環および（d) C,— 6アルコキ シ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C ,-6アルキル基、 および (5)(a) ハロゲン原子および？ （b) — 6アルコキシ基で置換されていてもよい C,一 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 インドール環、 キノリン環、 チォフエ ン環またはベンゾチォフェン環である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物： 1 1) 1"が(1)ハロゲン原子、 （2)(a)ハロゲン原子、 (b) C ,-6アルコキシ基および（c) 置換されていてもよいスルホニル基から選ばれ る 1以上の基で置換されていてもよい C, -6アルキル基、 C2-sアルケニル基または C2-6アルキニル基、 （3)ハロゲン化されていてもよい C】— 6アルコキシ基、 （4) モ ノ—（C,— 6アルキル)ーァミノ基、 （5) ジ—（C,—6アルキル)ーァミノ基、 および (6) ハロゲン化されていてもよい C,-4アルキレンジォキシ基から選ばれる置換基を 1 ないし 3個有していてもよい C6—l4芳香族炭化水素環または 5ないし 14員芳香 族複素環である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物： 1 2) A rが置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 13) Arが (1)ハロゲン原子、 （2)(a)ハロゲン原子、 （b) 6アルコキシ基および（c)置換さ れていてもよいスルホニル基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C, -6アルキル基、 C2— 6アルケニル基または C2— 6アルキニル基、 （3) ハロゲン化され ていてもよい C! -6アルコキシ基、 （4) モノ一（C,— 6アルキル)ーァミノ基、 （5) ジ— (C,— 6アルキル)—アミノ基、 および (6)ハロゲン化されていてもよい 4アルキ レンジォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C 6- , 4芳香 族炭化水素環または 5ないし 14員芳香族複素環である上記 1) または 2) 記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 14) が _CH2 であり、 つ、 A rがベンゼン環である上記 1) または 2) 記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物： 1 5) 化合物が以下の一般式
Figure imgf000017_0001
〔式中、 HArは窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む 5ないし 10員の芳香族複素環であり、 かっさらに（1) ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （3) チォ一ル基、 （4) ニトロ基、 （5) 二トリル基、 （6) 置換されていてもよ い d-6鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよい C 3 8環状炭化水素基、 （8) 置 換されていてもよい C6 14芳香族炭化水素環基、 （9) 置換されていてもよい 5ない し 14員の芳香族複素環基、 (10)置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族. 複素環基、 （11)置換されていてもよい C, 6アルコキシ基、 （12)置換されていても よい C3 8シクロアルキルォキシ基、（13)置換されていてもよい d-6鎖状炭化水素 ーチォ基、 （14)置換されていてもよい C3 8環状炭化水素ーチォ基、 （15)置換され ていてもよい C6 14芳香族炭化水素—ォキシ基、 (16)置換されていてもよい 5ない し 14員複素環 ォキシ基、 (17)置換されていてもよい C6-14芳香族炭化水素—チ ォ基、 （18) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環ーチォ基、 （19) 置換され ていてもよいアミノ基、 （20) アジド基、 （21) グァニジノ基、 （22) カルバミド基、 (23) ホルミル基、 （24) 置換されていてもよい C ,-6イミドイル基、 （25)置換された カルポニル基、 （26) 置換されたカルボ二ルーォキシ基、 （27) 塩を形成していても よいカルボキシル基、 （28) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 （29) 置換され ていてもよい C ,-4アルキレンジォキシ基、 （30) 置換されていてもよいスルフィニ ル基、および (31)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる 1個ないし 3個 の基で置換されていてもよい； Arは （1) 水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) 置換さ れていてもよい C,— 6鎖状炭化水素基、 （4) 置換されていてもよい C3— 8環状炭化水 素基、 （5)置換されていてもよい C,— 6アルコキシ基、 （6) 置換されていてもよい C 3_8シクロアルキルォキシ基、 （7) 置換されていてもよい C,— 6鎖状炭化水素ーチォ 基、 （8) C3— 8環状炭化水素ーチォ基、 （9)置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化 水素環基、 （10)置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基、 （11) Ci— 6アルキ ル基で置換されていてもよいアミノ基、 および (12) d-4アルキレンジォキシ基か ら選ばれる基で置換されていてもよい C 6— , 4芳香族炭化水素環または 5ないし 1 4員の芳香族複素環を示す；は （1) 単結合、 （2) 置換されていてもよい C,— 6アル キレン鎖、 （3) 置換されていてもよい C 2— 6アルケニレン鎖、 （4) 置換されていても よい C2— 6アルキニレン鎖、 （5) 式 —Q— （式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R2は C,— 6アルキル基または C 6アルコキシ基を示す） を 示す） 、 （6) — NH— CO— (7) — CO— NH― (8) — NH— CH2— (9) —C H2_NH (10) —CH2— CO (11) — CO— CH2_ (12) — NH— S(O) m (13) 一 S(〇)m— NH (14) 一 CH2— S(〇)m (15) — S(〇)m— CH2— (mは 0 1または 2を示す） 、 または (16) — (CH2)n— O— (式中、 nは 1ない し 6の整数を示す） で表わされる鎖を示す〕 で表わされる化合物である上記 1) ま たは 2) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 16) HArが、 置 換基 一 X— Ar のほか、 さらに (1) 5員または 6員芳香族複素環、 （2) d— 6アル コキシ基で置換されていてもよい 5員または 6員非芳香族複素環、 および (3) C6_ , 0芳香族炭化水素環から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環またはピリダジン環； A rがハロゲン化されていてもよ いベンゼン環またはピリジン環； が 一 CH2— である上記 15) 記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物： 17) HA rが、 置換基 一 X— Ar のほ 、 さらに (1) 水酸基で置換されていてもよい C,— 6アルコキシ基、 （2) — 6アル コキシ一 C, -fiアルコキシ基、および (3) 6アルコキシ— C 6アルキルーァミノ 基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環 またはピリダジン環； A rがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジ ン環； Xが — C H 2— である上記 1 5 ) 記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物： 1 8 ) HA rが、 置換基 一 X— A r のほか、 さらに（1) C】— 4アルキ レンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、（2) ピリジン環、（3) ピリミジ ン環、 （4) ピリダジン環、 （5) ピラジン環、 （6) チォフェン環、 （7) d - 6アルコキシ 基で置換されていてもよいピぺリジン環、（8) C , - 6アルコキシ基で置換されていて もよぃピペラジン環、（9) d - sアルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、 (10)水酸基および d— 6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、 （11)水酸基およ び C , - 6アルコキシ基で置換されたピぺラジン環、（12)水酸基および C！— 6アルコキ シ基で置換されたピロリジン環、 （13) モルフオリン環、 （14) C】— 6アルコキシ基で 置換されていてもよい C !— 6アルキル基、および (15)水酸基または d - 6アルコキシ 基で置換されていてもよい C ! - 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の基で置 換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環またはピリダジン環； A rがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環； Xが — C H 2— である上記 1 5 ) 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物： 1 9 ) 化合 物が 3-(4-ベンジル -2-フエニル -5-ピリミジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4- . ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[3-ベンジ ル -5-(2-ピリジル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-(3-ベンジル -5-フエ ニル -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[3-べンジル-5-(3-ピリジル) -2-ピ リジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[3-ベンジル -5-(4-ピリジル) -2-ピリジル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、 3-(3-ベンジル -5-ビラジル -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌ クリジノール、 3-[3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[3-ベンジル -5-(3-ォキソブチル )-2-ピリジル]ェチニル -3-キ ヌクリジノ一ル、 3-[3-ベンジル -5-(3-ヒドロキシブチル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キ ヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピルァミノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(2-メトキシェチルォキシ) -3-ピリジル]ェチ ニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピルォキシ )-3-ピリジ ル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(4-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニ ル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(3-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、 3-(2-ベンジル -6-ビラジル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(2-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4-ベン ジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4-ベンジル -2- (3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4- ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ ール、 3-[4-べンジル-2-(2-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3- [4- ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-(4-ベンジル -2-ビラジル -5-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4-ベンジル -2-(4-ピリジ ル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3- [4-ベンジル -2-(2-メトキシェトキ シ) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(4-ェトキシカルボ 二ルビペリジノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-(2-ベンジル -6-モルホ リノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジ^/ -6-(4-メトキシピペリ ジノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-(2-メトキシ ェチル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-(3- メトキシプロピリレ)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、（3S)-3-[2-ベン ジル -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-フルォロプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリ ジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6-(1,3-ジォキソラン- 2ィル)メチルォキシ -3-ピリジ ル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォ キシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-[3-(3-メトキシカ ルポニルプロパノィルォキシ)プロピソレ]ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジ ノール、 3-[2-ベンジル -6-[3-[N-(ter -ブトキシカルボニル)ァラニルォキシ]プロピ レ]ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ一ル、 （3R)-3-[4-ベンジル -2-(3-ピリ ジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[4-ベンジル- 2-(2-ピリジ ル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[4-ベンジル -2-(3,4-メチレン ジォキシフェニル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ一ル、 （3R)-3-[2-ベンジル- 6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キ ヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3S，4R)-3-フルォ口- 4-メトキシピロリジン -1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6- [(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、（3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R，4R)-3,4-ジメトキシピロリジン- 1ィル] -3- ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -5-ク口口- 6-[(3R，4R)- 3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ —ル、 （3R)-3-[2-ベンジル -5-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-(3，3-ェチ レンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)- 3-[2-ベンジル -5-クロ口- 6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピ□リジン- 1-ィル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R，4R)- 3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R,4R)-4-ヒドロキシ -3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3- ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、（3R)-3-[2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキ シ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 （3R)-3-[2-ベ ンジル -6-[(3R)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、 （3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R)-3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピ リジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[4-ベンジル -2-(1，4-ジォキセン- 2-ィ ル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 および (3R)-3-[4-ベンジル -2- [(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ピリミジル]ェチニル -3-キ ヌクリジノールから選ばれるいずれか 1の化合物である上記 1 ) 記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。 ： 2 0 ) 上記 1 ) ないし 1 9 ) のいずれか 1に 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるスクアレン合 成酵素阻害剤： 2 1 ) —般式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R1は （1) 水素原子または （2) 水酸基を示す； HArは 1ないし 3個の基 で置換されていてもよい芳香族複素環を示す； A rは置換されていてもよい芳香環 を示す； Wは （1) 置換されていてもよい _CH2— CH2—、 (2) 置換されていて もよい 一 CH=CH—、 (3) 一 C≡C―、 (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH ―、 (6) 一 NH— CH2—、 (7) — CH2— NH—、 (8) _CH2— CO—、 （9) -CO — CH2—、（10) -NH-S(O),-, (11) - S(0),-NH-, (12) 一 CH2— S(〇） ,―、 または (13) — S(〇）i— CH2— ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる 鎖を示す； Xは （1) 単結合、 （2)置換されていてもよい 6アルキレン鎖、 （3) 置換されていてもよい C2— 6アルケニレン鎖、 （4) 置換されていてもよい C2-6アル キニレン鎖、 （5)式 一 Q— （式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2)
(式中、 R2は C, 6アルキル基または d— 6アルコキシ基を示す） を示す。 ） 、 （6) 一 NH— CO—、 (7) -CO-NH-, (8) ― N 一 CH2—、 (9) ― CH2— NH—、 (10) _CH2— CO—、 (11) 一 C〇一 CH2—、 (12) ― NH— S(〇)m_、 (13) 一 S (0)m— NH―、 （14) — CH2— S(0)m—、 (15) _S(〇)m— CH2— （mは 0、 1ま たは 2を示す） 、 または (16) -(CH2)n-0- (式中、 nは 1ないし 6の整数を示 す） で表わされる鎖を示す〕 で表わされる化合物 (I)もしくはその塩またはそれらの 水和物を含有してなる医薬組成物： 22) スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に 対する予防 '治療剤としての上記 2 1) 記載の医薬組成物： 23) コレステロール 生合成阻害剤としての上記 21) 記載の医薬組成物： 24) トリダリセリド生合成 阻害剤としての上記 21) 記載の医薬組成物： 25) 高脂血症の予防 ·治療剤とし ての上記 21) 記載の医薬組成物： 26) 動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予 防 ·治療剤としての上記 2 1) 記載の医薬組成物： 27) 高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症、 急性冠症候群または心筋梗塞の 予防 ·治療剤としての上記 21) 記載の医薬組成物： 28) 下記一般式
Figure imgf000023_0001
〔式中、 A1および A3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Lは脱離基を、 aおよび bはそれぞれ異なって 1)基 —X — A r (式中、 は（1)単結合、（2)置換されていてもよい C 1—6アルキレン鎖、（3) 置換されていてもよい C2-6アルケニレン鎖、 （4) 置換されていてもよい C2-6アル キニレン鎖、 （5)式 一 Q_ (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 C〇 または N(R2)
(式中、 R2は C ! -6アルキル基または C,— 6アルコキシ基を示す） を示す） 、 （6) _NH— CO—、 (7) — CO— NH―、 (8) — NH— CH2_、 (9) —CH2— NH—、 (10) — CH2— CO—、 (11) —CO— CH2—、 （12) _NH— S(〇)m—、 (13) — S (〇)m— NH―、 （14) — CH2— S(〇)m―、 (15) 一 S(〇)m_CH2— (式中、 mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) -(CH2)n-0- (式中、 nは 1ないし 6の整数 を示す）で表わされる鎖を、 A rは置換されていてもよい芳香環を、 それぞれ示す） または 2)(1)ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) ニト リル基、 （6) 置換されていてもよい d— 6鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよ い C 3-8環状炭化水素基、 (8)置換されていてもよい C 6 - , 4芳香族炭化水素環基、 (9) 置換されていてもよい 5ないし 14員の芳香族複素環基、 (10) 置換されていてもよ い 4ないし 10員の非芳香族複素環基、 （11) 置換されていてもよい d— 6アルコキ シ基、 （12)置換されていてもよい C3-8シクロアルキルォキシ基、 （13)置換されて いてもよい C , - 6鎖状炭化水素ーチォ基、 (14)置換されていてもよい C 3― 8環状炭化 水素ーチォ基、 (15)置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化水素一ォキシ基、 (16) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環一ォキシ基、（17) 置換されていてもよ い C6-14芳香族炭化水素ーチォ基、 (18)置換されていてもよい 5ないし 14員複素 環—チォ基、 （19) 置換されていてもよいアミノ基、 （20) アジド基、 （21) グァニジ ノ基、 （22) カルバミド基、 （23) ホルミル基、 （24)置換されていてもよい — 6イミ ドイル基、 （25)置換されたカルボニル基、 （26)置換されたカルボ二ルーォキシ基、 (27) 塩を形成していてもよいカルボキシル基、 （28) 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 （29) 置換されていてもよい 4アルキレンジォキシ基、 （30)置換され ていてもよいスルフィニル基、および (31)置換されていてもよいスルホニル基から 選ばれる 1の基を、 それぞれ意味する。 〕 で表される芳香族複素環誘導体 (Π)と下 記一般式
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R 1は水素原子または水酸基を意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導 体 (III)を、 Pd触媒、銅塩および塩基の存在下反応させることを特徴とする下記一般 式
Figure imgf000024_0002
〔式中、 、 A 2、 A 3、 a、 bおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で表 されるキヌクリジン誘導体 (IV)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法： 2 9 ) 下記一般式
Figure imgf000024_0003
〔式中、 A 1および A 3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A 2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Lは脱離基を、 aは基 — X— A r (式中、 Xおよび A rは 前記の定義に同様の意味を有する） を、 R 1は水素原子または水酸基を、 それぞれ 意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導体 (V)と下記一般式
Ar-M
〔式中、 Axは置換されていてもよい芳香環を、 Mは置換基を有してもよい金属原子 を、 それぞれ意味する。 〕 で表される芳香環化合物を、 Pd触媒存在下反応させる ことを特徴とする下記一般式
Figure imgf000025_0001
〔式中、 A 1 , A 2、 A 3、 a、 Arおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で 表されるキヌクリジン誘導体 (VI)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方 法： 3 0 ) 下記一般式
Figure imgf000025_0002
〔式中、 A 1および A 3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A 2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Mは置換基を有してもよい金属原子を、 aは基 _ X— A r (式中、 Xおよび A rは前記の定義に同様の意味を有する） を、 R 1は水素原子 または水酸基を、 それぞれ意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導体 (VII)と下記 一般式
Ar—し
〔式中、 Arは置換されていてもよい芳香環を、 Lは脱離基を、それぞれ意味する。〕 で表される芳香環化合物を、 Pd触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般 式
Figure imgf000026_0001
〔式中、 A A 2、 A 3、 a、 Arおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で 表されるキヌクリジン誘導体 cvni)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方 法等に関する。 また、 本発明は、 上記一般式 （I ) で表わされる化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してスクァレン合成酵 素阻害が有効な疾患を予防 ·治療する方法、 上記一般式 （I ) で表わされる化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物をスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に 対する予防 ·治療剤の製造に用いることを提供する。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあ るが、 本発明には化合物の構造上生ずる全ての、 幾何異性体、 不斉炭素に基づく光 学異性体、 立体異性体、 互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、 便宜 上の式の記載に限定されるものではない。
以下に、 本願明細書において用いる語句の定義をする。
本願明細書中、 上記一般式 （I ) において R 1で示される基は、 水素原子または 水酸基を意味し、 好ましくは水酸基である。
本願明細書中、 上記一般式 （I ) において H A rで示される 「1ないし 3個の基 で置換されていてもよい芳香族複素環」 としては、 例えば、 窒素原子、 硫黄原子お よび酸素原子から任意に選ばれる原子を 1ないし 4個含む、 1、 2または 3個の置 換基で置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香族複素環が好ましく、 より好ま しくは、 （1) ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) ニト リル基、 （6) 置換されていてもよい C , - 6鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよ い C 3-8環状炭化水素基、 (8)置換されていてもよい C 6 - , 4芳香族炭化水素環基、 (9) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香族複素環基、 (10) 置換されていてもよ い 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基、 （11) 置換されていてもよい d - 6アルコキ シ基、 （12)置換されていてもよい C 3— 8シクロアルコキシ基、 （13) 置換されていて もよい C , -6鎖状炭化水素—チォ基、（14)置換されていてもよい C 3 8環状炭化水素 ーチォ基、 （15) 置換されていてもよい C 6 1 4芳香族炭化水素 ォキシ基、 （16) 置 換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—ォキシ基、 (17)置換されていてもよい C 6 , 4芳香族炭化水素—チォ基、 (18)置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環 ーチォ基、 （19) 置換されていてもよいアミノ基、 （20) アジド基、 （21) グァニジノ 基、 （22)カルバミド基、 （23) ホルミル基、 （24)置換されていてもよい C , 6イミド ィル基、 (25) 置換されたカルボニル基、（26) 置換されたカルボ二ルーォキシ基、（27) 塩を形成していてもよいカルボキシ基、（28)置換されていてもよい力ルバモイル基、 (29)置換されていてもよい C ! 4アルキレンジォキシ基、 （30)置換されていてもよ ぃスルフィエル基および（31) 置換されていてもよいスルホニル基等から選ばれる 1個ないし 3の基で置換されていてもよい芳香族複素環があげられる。
前記 H A rの定義において 「芳香族複素環」 とは、 単環式、 二環式または三環式 の芳香族複素環を意味する。 例えば窒素原子、 硫黄原子または酸素原子から選ばれ る原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 4員芳香族複素環基があげられ、 具体的には、 ピ口ール環、 ピリジン環、 ピリドン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 インドール環、 イソインドリル環、 インドリジン 環、 プリン環、 ィンダゾール環、 キノリン環、 ィソキノリン環、 キノリジン環、 フ 夕ラジン環、 ナフチリジン環、 キソキサリン環、 キナゾリン環、 シンノリン環、 プ テリジン環、 イミダゾトリアジン環、 ビラジノピリダジン環、 ァクリジン環、 フエ ナントリジン環、 力ルバゾール環、 カルバゾリン環、 ペリミジン環、 フエナント口 リン環、 フエナシン環等の含窒素芳香族複素環；チォフェン環、 ベンゾチォフェン 環等の含硫黄芳香族複素環；フラン環、 ピラン環、 シクロペン夕ピラン環、 ベンゾ フラン環、 イソべンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；チアゾール環、 イソチア ゾ一ル環、 ベンズチアゾール環、 ベンズチアジアゾール環、 フエノチアジン環、 ィ ソキサゾール環、 フラザン環、 フエノキサジン環、 ピラゾ口ォキサゾール環、 イミ ダゾチアゾール環、 チエノフラン環、 フロピロール環、 ピリドォキサジン環等窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 2個以上の異種原子を含んでなる芳香 族複素環があげられる。 かかる 「芳香族複素環」 としては、 好ましくはピロール環、 ピリジン環、 ピリドン環、 ピリミジン環、 イミダゾ一ル環、 インド一ル環、 キノリ ン環、 イソキノリン環、 キノリジン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 キナゾリ ン環、 ァクリジン環、 フエナシン環、 チォフェン環、 ベンゾチォフェン環、 フラン 環、 ピラン環、 ベンゾフラン環、 チアゾール環、 ベンズチアゾール環、 フエノチア ジン環等があげられ、 より好ましくはピロ一ル環、 ピリジン環、 チォフェン環、 ベ ンゾチォフェン環、 チアゾ一ル環、 ベンズチアゾール環等があげられる。
前記定義中、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子等のハロゲン原子を意味し、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が好ましい。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C ! 6鎖状炭化水素基」 における 「C , -6鎖状炭化水素基」 とは、 「d— 6アルキル基」 、 「C 2 6アルケニ ル基」 、 「C 2-6アルキニル基」 を意味する。 例えば、 「d 6アルキル基」 として は、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 sec-プロピル基、 n-ブチル 基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 sec-ペン チル基、 t-ペンチル基、 n-へキシル基、 i-へキシル基、 1,2-ジメチルプロピル基、 2- ェチルプロピル基、 1-メチル -2-ェチルプロピル基、 1-ェチル -2-メチルプロピル基、 1,1,2-トリメチルプロピル基、 1,1,2-トリメチルプロピル基、 1,1-ジメチルブチル基、 2,2-ジメチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1,3-ジメチルブチル基、 2-メチルペンチ ル基、 3-メチルペンチル基等の直鎖状または分枝鎖状の C , 6アルキル基が好ましく、 「C 2-6アルケニル基」 としては、 ビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1-プロ ペン- 2-ィル基、 1-ブテン- 1-ィル基、 1-ブテン- 2-ィル基、 1-ブテン- 3ィル基、 2-ブテ ン -1-ィル基、 2-ブテン- 2-ィル基等の直鎖状または分枝鎖状の — 6アルケニル基が 好ましく、 「C 2 6アルキニル基」 としては、 ェチニル基、 プロピニル基、 プチ二 ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基等が好ましい。 また、 「置換されていてもよい」 とは、 例えば、 （1)保護されていてもよい水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) 二トリル 基、 （4) カルポキシ基、 （5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C 3 - 8シクロ アルキル基、 C 3 8シクロアルケニル基または C 3 8シクロアルキニル基、 （6) ハロ ゲン原子、 水酸基、 C 6 - Hァリール基、 5ないし 1 4員へテロァリール基および C 6 - , 4ァリール— C,— 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい Cい 6 アルコキシ基、 (7)ハロゲン化または水酸化されていてもよい C3 8シクロアルキル ォキシ基、 (8)ハロゲン化または水酸化されていてもよい C3— 8シクロアルケニルォ キシ基、 （9) C,— 6アルコキシ カルボニル基、 （10) ハロゲン化されていてもよい d-4アルキレンジォキシ基、 （11) 水酸基、 d— 6アルコキシ基および C,-6アル力 ノィルォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい C ,— 6アル力ノィル基、（12) ハロゲン原子、 d-6アルキル基および d-6アルコキシ基から選ばれる基で置換さ れていてもよい C6 14ァリール基、 （13)ハロゲン原子、 C, 6アルキル基、 C3— 8 アルケニル基、 C 3-8アルキニル基および Ci-6アルコキシ基から選ばれる基で置換 されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基、 （14)ハロゲン原子、 C, 6アル キル基、 C3_8アルケニル基、 C3 8アルキニル基および C ,-6アルコキシ基から選 ばれる基で置換されていてもよい 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基、 （15)基 （E t〇)2PO—、 (16) ァセチル基、 （17) C】— 6炭化水素基、 モノー（d— 6炭化水素） ーァミノ基およびジー（C , -6炭化水素)—ァミノ基から選ばれる基で置換されてい てもよぃスルホニル基、 （18) C,-6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、 (19)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C, 6炭化水素—チォ基、 （20) C,- 6炭化水素基で置換されていてもよい力ルバモイル基等から選ばれる 1または 2個 の基で置換されていてもよいことを意味する。
「置換されていてもよい C, 6鎖状炭化水素基」 として、 好ましくは （1)水酸基、 (2)ハロゲン原子、 （3) 二トリル基、 （4) C,-6シクロアルキル基、 （5) C,— 6アルコ キシ基、 （6) d 6アルコキシ—C卜 6アルコキシ基、 （7) C 4アルキレンジォキシ 基、 （8) C, 6アルコキシ カルボニル基、 （9) C】— 6アルカノィル基、 （10) C- 6 アルコキシ d-6アルカノィル基、 （11) d 6アルカノィルーォキシ基、 （12) C, 6アルカノィル一才キシ— d-6アルカノィル基、 （13) 5ないし 1 4員複素環基、
(14) C, sアルコキシ基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員の縮合複素環基、
(15) カルボキシル基、 （16) (E t 0)2PO および（17) C , -6アルキル—スルホ二 ル基等から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C,— 6鎖状炭化水素 基であり、 より好ましくは （1) ェチル基、 プロピル基、 2-プロペン- 1-ィル基等の無 置換の C , - 6鎖状炭化水素基、 (2) フエニル基等の C 6- , 4芳香族炭化水素環基で置換 された C , -6鎖状炭化水素基、（3) ピリジル基等の 5ないし 1 4員芳香族複素環で置 換された C , -6鎖状炭化水素基、 (4) C , -6アルコキシ一 C , - 6鎖状炭化水素基等の置 換された C , - 6鎖状炭化水素基である。
前記定義において、 例えば、 「ハロゲン化されていてもよい C , -6鎖状炭化水素 基」 とは、 「d— 6鎖状炭化水素基」 の炭素原子のいずれかがハロゲン原子で置換 されていてもよいことを意味し、 具体的には、 トリフルォロメチル基、 2-クロロェ チル基、 1,2-ジクロロェチル基、 2-ブロモェチル基、 3-ブロモプロピル基、 3,3,3-ト リフルォロプロピル基、 4-クロロブチル基、 1, 1-ジメチル -3-クロ口ェチル基、 2，2- ジメチル -4-ブロモブチル基、 3-クロ口- 2-プロぺニル基などがあげられる。 また、 例 えば、 「ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基」 とは、 「じい 6アルコキ シ基」 のいずれかの炭素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、 具体的には、 トリフルォロメトキシ基、 2-クロ口エトキシ基、 1,2-ジクロロエトキ シ基、 2-ブロモエトキシ基、 3-ブロモプロピルォキシ基、 3，3，3-トリフルォロプロピ ルォキシ基、 4-クロロブチルォキシ基、 1,1-ジメチル -3-クロ口エトキシ基、 2,2-ジ メチル -4-ブロモブチルォキシ基などがあげられる。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素基」 における 「C 3- 8環状炭化水素基」 とは、 「C 3-8シクロアルキル基」 や 「C 3-8シ クロアルケニル基」 等を意味する。 「C 3 - 8シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロパニル基、 シクロブタニル基、 シクロペン夕ニリレ基、 シクロへキサニル 基、 シク□ヘプ夕ニル基等の 3ないし 8員シクロアルキル基が好ましく、 「C 3- 8 シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基等の 3ないし 8員 シクロアルケニル基が好ましい。 また、 「置換されていてもよい」 とは、 前記 「C 3 - 8環状炭化水素基」 が、 例えば、 （1) 保護されていてもよい水酸基、 （2)ハロゲン 原子、 （3) 二トリル基、 （4) カルボキシ基、 （5)水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 されていてもよい — 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい — 6炭化水素 ーチォ基、 C 6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基および C ,—6アルカノ ィル基から選ばれる基で置換されていてもよい d-6アルキル基、 （6)水酸基、 ハロ ゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されてい てもよい C ,-6炭化水素ーチォ基、 C ,-6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ 基および d-6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい Ci— 6アル ケニル基、 （7)水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C ,-6アルコキ シ基、 ハロゲン化されていてもよい C,— 6炭化水素ーチォ基、 d-6炭化水素基で置 換されていてもよいアミノ基および C, -6アルカノィル基から選ばれる基で置換さ れていてもよい d— 6アルキニル基、 （8)水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されて いてもよい d— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci-6炭化水素—チォ 基、 d— 6アルカノィル基および C,— 6炭化水素基から選ばれる基で置換されていて もよぃァミノ基、 （9)水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C,一 6 アルキル基、 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C ! -6アルコキシ基、 ハロ ゲン化されていてもよい C！ -6炭化水素一チォ基、 C , -6炭化水素基で置換されてい てもよぃァミノ基および d-6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていても よい C !-6アルコキシ基、 （10) 水酸基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ い d— 6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルケニル基、 ハロゲン化 されていてもよい C,-6アルキニル基、 水酸化またはハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C ,-6炭化水素—チォ基、 d-6 炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基および 0, -6アルカノィル基から選ば れる基で置換されていてもよい d-6炭化水素ーチォ基、 （11)水酸基、 d-6アルコ キシ基および C,— 6アルカノィルォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい C,— 6アルカノィル基、 （12) ハロゲン原子、 d-6アルキル基および C,-6アルコキ シ基から選ばれる基で置換されていてもよい〇6—14ァリール基、 (13) ハロゲン原子、
C,— 6アルキル基、 C3-8アルケニル基、 C3-8アルキニル基および C ,-6アルコキシ 基で置換されていてもよい 5ないし 1 4員芳香族複素環基、 （14)ハロゲン原子、 C
, -6アルキル基、 C3-8アルケニル基、 C3-8アルキニル基および C,-6アルコキシ基 から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、 （15) C , -6アルコキシ 一力ルポニル基、 （16)ハロゲン化されていてもよい C卜4アルキレンジォキシ基、 (17) 式（E t 0)2 PO—および（18) ァセチル基等から選ばれる 1または 2個の基 で置換されていてもよいことを意味する。
なお、 本願明細書中、 一般式 （I) 中において示される 「炭化水素基」 とは、 前 記定義に同意義の 「d -6鎖状炭化水素基」 および 「C 3-8環状炭化水素基」 両方を 含む意である。
HArの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素 環基」 における 「C6-14芳香族炭化水素環基」 としては、 好ましくはフエニル基、 ペン夕レニル基、 インデニル基、 ナフチル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 ベ ンゾシクロォクテニル基、 フエナントレニル基等であり、 より好ましくはフエニル 基、 ナフチル基等があげられる。 また、 「置換されていてもよい」 とは、 前記 「C 6一 j 4芳香族炭化水素環基」 が、 例えばひ）水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)ハロゲ ン化されていてもよい C,— 6アルキルースルホニル基、 C,-6アルケニルースルホニ ル基または d— 6アルキニルースルホニル基、 （4)ハロゲン化されていてもよい d 一 4アルキレンジォキシ基、（5)ハロゲン化されていてもよい d-6アルコキシ基、（6) ハロゲン化されていてもよい — 6炭化水素—チォ基、 （7) C,— 6アルコキシ—カル ポニル基、 （8) C6— 14ァリール— C!— 6アルコキシ基、 （9) C,— 7アルカノィルアミ ノ基、 (10) C!— 6アルキル一力ルバモイル基、 (11) C,— 6アルケニル—力ルバモイ ル基、 ひ 2) C!— 6アルキニルー力ルバモイル基、 （13) 。，-6炭化水素基で置換され ていてもよいアミノ基等から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよいことを 意味する。 「置換された C 6-, 4芳香族炭化水素環基」 としては、 好ましくは、 二卜 リル化されたフエニル基、 ハロゲン化されたフエニル基、 ェチル基等の C,— 6アル キル基で置換されたフエニル基、 メトキシ基等の C,— 6アル キシ基で置換された フエニル基、 2,4-メチレンジォキシ基等のアルキレンジォキシ基で置換されたフエ ニル基、 ジメチルァミノ基等のジ—（C ,— 6アルキル)—ァミノ基で置換されたフエ二 ル基等があげられる。
なお、 本願明細書中、 一般式 （I) 中において示される 「C 6- , 4ァリール基」 と は、 前記 「c 6— 14芳香族炭化水素環基」 と同意義であり、 芳香族複素環基を含まな い意である。 HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香 族複素環基」 における 「5ないし 1 4員の芳香族複素環基」 とは、 窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個の原子を有する芳香族複素環を意 味し、 具体的に例えば、 ピロリル基、 ピリジニル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニ ル基、 ビラジニル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基等があげられる。 また、 「置 換されていてもよい」 とは、 前記 「5ないし 1 4員の芳香族複素環基」 が、 例えば、 (1)水酸基、 （2) ハロゲン原子、 （3) 二トリル基、 （4)ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、 6アルケニル基または C ぃ6アルキニル基、（5)ハロゲン化さ れていてもよい — 6アルコキシ基、 （6) ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキ ルチオ基、 6アルケニルチオ基または C ,— 6アルキニルチオ基、（7) C , -6アルコ キシー C , - 6アルキル基、（8) ァセチル基、（9) d -6アルカノィル基、（10) モノー（C ,ー6炭化水素)—アミノ基、 （11) ジー（Cい 6炭化水素)ーァミノ基、 (12) トリー（C ト 6炭化水素)—アミノ基等から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよいことを意 味する。 「置換された 5ないし 1 4員の芳香族複素環基」 としては、 好ましくは二 トリル化された芳香族複素環、 d -6アルキル基で置換された芳香族複素環、 d -6 アルコキシ基で置換された芳香族複素環、 C ,— 6アルコキシ一 C！ -6アルキル基で置 換された芳香族複素環、モノー（d - 6アルキル)ーァミノ基で置換された芳香族複素 環、 ジ—（d— 6アルキル)ーァミノ基で置換された芳香族複素環等があげられる。 なお、 本願明細書中、 一般式 （I ) 中において示される 「C 6- 1 4ヘテロァリール 基」 とは、 前記 「5ないし 1 4員芳香族複素環基」 と同意義である。
また、 本願明細書中、 一般式（I ) において示される 「芳香族環」 とは、 前記「C 6 - , 4芳香族炭化水素環」 および 「5ないし 1 4員芳香族複素環基」 に同意義の環す ベてを含む意である。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい 4ないし 1 0員の非芳 香族複素環基」 における 「4ないし 1 0員の非芳香族複素環基」 とは、 前記 「C 3_ 8環状炭化水素基」 の定義に同意義の環において、 1ないし 4個の炭素原子が窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子で置換された環を意味し、 さらに 不飽和縮合環をも含む意である。 例えば、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 ピペリ ジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジ ニル基、 モルフオリニル基、 テトラヒドロビラニル基、 ァゼチジニル基、 ォキセ夕 ニル基、 ォキサチオラニル基や、 フタルイミド、 スクシンイミド等が好ましく、 よ り好ましくは、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 モルフオリニル基等である。 「置 換されていてもよい」 とは、 前記 「4ないし 1 0員の非芳香族複素環基」 が、 例え ば、 （1) 水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) 二トリル基、 （4)ハロゲン化されていても よい C ,— 6アルキル基、 d— 6アルケニル基または d - 6アルキニル基、（5)ハロゲン 化されていてもよい d 6アルコキシ基、 （6) ハロゲン化されていてもよい d - 6ァ ルキルチオ基、 d 6アルケニルチオ基または d - 6アルキニルチオ基、 （7) C . - 6 アルコキシ—d 6アルキル基、 （8) ァセチル基、 （9) d 6アルカノィル基、 （10) モノ—（Cい 6炭化水素)—アミノ基、 （11) ジ一（d 6炭化水素)ーァミノ基、 （12) ト リー（C ! - 6炭化水素)—アミノ基、 および (13) カルポニル基、 N-ォキシド基、 スル ホキシド基またはスルホン基などを形成するォキソ基等から選ばれる 1以上の基 で置換されていてもよいことを意味する。
なお、 本願明細書中、 一般式 （I ) 中において示される 「複素環」 とは、 前記定 義に同意義の 「5ないし 1 4員芳香族複素環基」 および 「4ないし 1 0員の非芳香 族複素環基」 の双方を含む意である。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C , - 6アルコキシ基」 における 「C , 6アルコキシ基」 とは、 前記定義における 「d 6鎖状炭化水素基」 に対応する 「アルコキシ基」 を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシル基、 n-プ 口ポキシ基、 i-プロポキシ基、 sec-プロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 sec- ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 n-ペントキシ基、 i-ペントキシ基、 sec-ペントキシ基、 t-ペントキシ基、 n-へキソキシ基、 i-へキソキシ基、 1,2-ジメチルプロポキシ基、 2- ェチルプロポキシ基、 1-メチル -2-ェチルプロポキシ基、 1-ェチル -2-メチルプロポキ シ基、 1, 1,2-トリメチルプロポキシ基、 1, 1,2-トリメチルプロポキシ基、 1, 1-ジメチ ルブトキシ基、 2,2-ジメチルブトキシ基、 2-ェチルブトキシ基、 1,3-ジメチルブトキ シ基、 2-メチルペントキシ基、 3-メチルペントキシ基等の C , -6アルキル ォキシ基、 ビニロキシ基、 ァリロキシ基、 イソプロボキシル基、 1-プロぺニル -2-ォキシ基、 1- ブテニル -1-ォキシ基、 1-ブテンニル -2-ォキシ基、 1-ブテニル -3-ォキシ基、 2-ブテニ ル -1-ォキシ基、 2-ブテニル -2-ォキシ基等の C アルケニルーォキシ基、 ェチニ口 キシ基、 プロピニロキシ基、 ブチニロキシ基、 ペンチ二ロキシ基、 へキシニロキシ 基等の C 2- 6アルキニルーォキシ基が好ましい。 「置換されていてもよい」 とは、 例えば、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 1 4 員芳香族複素環基および 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置 換されていてもよい C , -6アルキル基、 C 2- 6アルケニル基または C 2 6アルキニル 基、（4)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C 3 8シクロアルキル基または C 3_ 8シクロアルケニル基、 （5)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C，— 6アル コキシ基、 （6) ハロゲン化されていてもよい d 6アルキルチオ基、 （7) C， 6アル ケニルチオ基または d アルキニルチオ基、 ハロゲン化されていてもよい C 3-8シ クロアルキルォキシ基、 C 3 8シクロアルケニルォキシ基または〇3— 8シクロアルキ ニルォキシ基、 （8) ハロゲン化されていてもよい C 3 8シクロアルキルチオ基、 C 3 シクロアルケ二ルチオ基または C 3 8シクロアルキニルチオ基、（9) C 6- , 4ァリー ル基、 （10)ハロゲン化されていてもよい d 6アルカノィル基、 （11) 5ないし 1 4 員芳香族複素環基、 (12) 4ないし 1 0員の非芳香族複素環等から選ばれる 1以上の 基で置換されていてもよいことを意味する。 「置換された C , - 6アルコキシ基」 と しては、 好ましくは、 水酸化された C , 6アルコキシ基、 ハロゲン化された C , 6ァ ルコキシ基、 ヒドロキシ— C 3— シクロアルキル基で置換された C , - 6アルコキシ基、 非芳香族複素環—ォキシ基で置換された C , -6アルコキシ基、 C ,— 6アルコキシ C ぃ6アルコキシ基、 d アルコキシ カルボニル基で置換された C アルコキシ 基、 非芳香族複素環基で置換された C , -6アルコキシ基、 ホルミルアミノ化された 6アルコキシ基等があげられる。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C 3- 8シクロアルコキ シ基」 における 「C 3 8シクロアルコキシ基」 とは、 前記定義における 「d— 環状 炭化水素基」 に対応する 「シクロアルコキシ基」 を意味し、 例えば、 シクロプロピ ルォキシ基、 シクロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォ キシ基等の C 3— シクロアルキルォキシ基や、 シクロプロぺニルォキシ基、 シクロ ブテニルォキシ基、 シクロペンテニルォキシ基、 シクロへキセニルォキシ基等の C
3_8シクロアルケニルォキシ基等が好ましい。 また、 「置換されていてもよい」 と は、 例えば、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) 水酸基、 ハロゲン原子、 C,— 6ァ ルコキシ基および C, -6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C
,一 6炭化水素基、（4)ハロゲン原子、 C, -6アルコキシ基および C ,-6アルカノィル基 から選ばれる基で置換されていてもよい C,-6アルコキシ基、 （5)ハロゲン原子、 C
, -6アルコキシ基および C, -6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていても よい d-6炭化水素一チォ基等から選ばれる 1または 2個の基で置換されていても よいことを意味し、好ましくは d -6アルコキシ基で置換されていてもよい C 3-8シ クロアルコキシ基等である。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C,-6鎖状炭化水素— チォ基」 における 「C,— 6鎖状炭化水素ーチォ基」 とは、 前記定義における 「C,一 6 鎖状炭化水素基」 に対応する 「^-6鎖状炭化水素ーチォ基」 、 すなわち、 「C,— 6 アルキル—チォ基」 、 「d— 6アルケニルーチォ基」 、 「C ,-6アルキニル—チォ基」 を意味する。 具体的には例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロピルチオ基、 i-プロピルチオ基、 sec-プロピルチオ基、 n-ブチルチオ基、 i-プチルチオ基、 sec-ブ チルチオ基、 t-プチルチオ基、 1，2-ジメチルプロピルチオ基、 2-ェチルプロピルチオ 基、 1,1-ジメチルブチルチオ基、 2,2-ジメチルブチルチオ基、 2-チルプチルチオ基、 1,3-ジメチルブチルチオ基、 イソプロべ二ルチオ基、 ェチニルチオ基、 プロピニル チォ基等があげられる。 「置換されていてもよい」 とは、 例えば、 （1) 水酸基、 （2) ハロゲン原子、 （3) 水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 14員芳香族複素環基および 4ないし 10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよい C, -6 アルキル基、 C】— 6アルケニル基または C^sアルキニル基、 （4) 水酸化またはハロ ゲン化されていてもよい C 3-8シクロアルキル基、 C 3-8シクロアルケニル基または
C3— 8シクロアルキニル基、 （5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい d— 6ァ ルコキシ基、 （6) ハロゲン化されていてもよい C,— 6アルキルチオ基、 アルケ 二ルチオ基または d— 6アルキニルチオ基、 （7) ハロゲン化されていてもよい C3一 8 シクロアルキル才キシ基、 C 3-8シクロアルケニルォキシ基または。3-8シクロアル キニルォキシ基、 （8)ハロゲン化されていてもよい C3— 8シクロアルキルチオ基、 C 3_8シクロアルケ二ルチオ基または C3— 8シクロアルキニルチオ基、 （9) C6— 14ァリ ール基、 （10)ハロゲン化されていてもよい C, -6アルカノィル基、 （11) 5ないし 1 4員芳香族複素環基、（12) 4ないし 10員の非芳香族複素環等から選ばれる 1また は 2個の基で置換されていてもよいことを意味する。 「置換されていてもよい C, -
6鎖状炭化水素ーチォ基」 としては、 好ましくは水酸化されていてもよい d 鎖状 炭化水素ーチォ基、 d— 6アルコキシ基で置換されていてもよい d— 6鎖状炭化水素 一チォ基等である。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素— チォ基」 における 「C3-8環状炭化水素ーチォ基」 とは、 前記定義における 「C,-6 環状炭化水素基」 に対応する 「d -6環状炭化水素ーチォ基」 、 すなわち、 「C,-6 シクロアルキル—チォ基」 、 「C ,— 6シクロアルケ二ルーチォ基」 を意味し、 例え ば、 シクロプロパニルチオ基、 シグロブ夕二ルチオ基、 シクロへキサニルチオ基、 シクロプロべ二ルチオ基、 シクロブテニルチオ基、 シクロペンテ二ルチオ基、 シク 口へキセニルチオ基等があげられる。 「置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素
—チォ基」 としては、 好ましくは、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)ハロゲン化 されていてもよい C 3— 8アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニル基、
(4)ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、 （5)ノヽロゲン化されていても よい Cい 炭化水素—チォ基および（6)ハロゲン化されていてもよい d— 6アル力 ノィル基等から選ばれる 1または 2個の基で置換された 「C3— 8環状炭化水素ーチ ォ基」 である。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C6—14芳香族炭化水素 一ォキシ基」 における 「C6-14芳香族炭化水素一ォキシ基」 とは、 前記定義におけ る 「C6— 14芳香族炭化水素基」 に対応する 「C ,-6環状炭化水素一ォキシ基」 を意 味し、 例えば、 フエニルォキシ基、 ペン夕レニルォキシ基、 ナフチルォキシ基等が 好ましい。 また、 「置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化水素一ォキシ基」 とし ては、 例えば、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)ハロゲン化されていてもよい C アルキル—スルホニル基、 C,-6アルケニルースルホニル基または d アルキ 二ルースルホニル基、 (4)ハロゲン化されていてもよい C , -4アルキレンジォキシ基、 (5)ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルコキシ基、 （6)ハロゲン化されていても よい C ,— 6炭化水素ーチォ基、 （7) — 6アルコキシ一カルボニル基、 （8) C 6—1 4ァ リール一 C ,— 6アルコキシ基、 （9) C ,— 7アルカノィルァミノ基、 （10) 6アルキ ルー力ルバモイル基、 (11) C , -6アルケニル—力ルバモイル基、 (12) — 6アルキ 二ルー力ルバモイル基および（13) — 6炭化水素基で置換されていてもよいアミ ノ基等から選ばれる 1以上の基で置換された 「C 6- , 4芳香族炭化水素一ォキシ基」 が好ましい。
なお、 本願明細書中、 一般式 （I ) において示される 「C 6- 1 47リールォキシ基」 とは、 前記定義の 「C 6 - , 4芳香族炭化水素一ォキシ基」 に同意義である。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環 一ォキシ基」 における 「5ないし 1 4員複素環—ォキシ基」 とは、 前記定義におけ る Γ 5ないし 1 4員の芳香族複素環基」 および 「4ないし 1 0員の非芳香族複素環 基」 に同意義の環に対応する 「5ないし 1 4員複素環一ォキシ基」 を意味し、 例え ば、 ピロリルォキシ基、 ピリジニルォキシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニ ルォキシ基、 ビラジニルォキシ基、 チアゾリルォキシ基等の 「芳香族複素環—ォキ シ基」 、 ピロリジニルォキシ基、 ピロリニルォキシ基、 ピペリジニルォキシ基、 ピ ペラジニルォキシ基、 イミダゾリニルォキシ基、 イミダゾリジニルォキシ基、 モル フオリニルォキシ基、 テトラヒドロビラニルォキシ基等の 「非芳香族複素環ーォキ シ基」等があげられる。 「置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環一ォキシ基」 としては、 例えば、 ひ） 水酸基、 （2) ハロゲン原子、 （3) 二トリル基、 （4) ハロゲン 化されていてもよい C 6アルキル基、 C , - 6アルケニル基または C アルキニル 基、 （5) ハロゲン化されていてもよい C — アルコキシ基、 （6)ハロゲン化されてい てもよい C ,— 6アルキルチオ基、 C , -6アルケニルチオ基または C ,— 6アルキニルチ ォ基、 （7) — 6アルコキシ— C ,— 5アルキル基、 （8) ァセチル基、 （9) C , -6アル力 ノィル基、 （10) モノ—（d— 6炭化水素)—アミノ基、 （11) ジー（d— 6炭化水素)ーァ ミノ基および（12) トリ—（C , -6炭化水素)—アミノ基等から選ばれる 1以上の基 で置換されていてもよい 「5ないし 1 4員複素環—ォキシ基」 が好ましい。 HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C6 14芳香族炭化水素 ーチォ基」 における「C6— 14芳香族炭化水素ーチォ基」 とは、前記定義における 「C 6-14芳香族炭化水素基」 に対応する 「d 6環状炭化水素ーチォ基」 を意味し、 例 えば、 フエ二ルチオ基、ペン夕レニルチオ基、 ナフチルチオ基等があげられる。 「置 換されていてもよい C6-14芳香族炭化水素ーチォ基」 としては、 例えば、 （1) 水酸 基、 （2) ハロゲン原子、 （3)ハロゲン化されていてもよい d 6アルキルースルホニ ル基、 C , -6アルケニルースルホニル基または Cぃ6アルキニルースルホニル基、（4) ハロゲン化されていてもよい d-4アルキレンジォキシ基、（5)ハロゲン化されてい てもよい d 6アルコキシ基、 （6)ハロゲン化されていてもよい d 6炭化水素—チ ォ基、 （7) C, 6アルコキシ カルボニル基、 （8) C6 14ァリール— Cい 6アルコキ シ基、（9) d 7アルカノィルァミノ基、（10) d 6アルキル—力ルバモイル基、（11) C, 6アルケニル—力ルバモイル基、（12) C,— 6アルキニルー力ルバモイル基および (13) d 6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる 1以上の基 で置換されていてもよい C 6- 4芳香族炭化水素―チォ基が好ましい。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環 —チォ基」 における「5ないし 14員複素環—チォ基」 とは、前記定義における 「5 ないし 1 4員の芳香族複素環基」 および 「4ないし 1 0員の非芳香族複素環基」 に 同意義の環に対応する 「5ないし 1 4員複素環—チォ基」 を意味し、 例えば、 ピロ リルチオ基、 ピリジニルチオ基、 ピリダジニルチオ基、 ピリミジニルチオ基、 ピラ ジニルチオ基、 チアゾリルチオ基等の 「芳香族複素環ーチォ基」 、 ピロリジニルチ ォ基、 ピロリニルチオ基、 ピベリジ二ルチオ基、 ピペラジニルチオ基、 イミダゾリ 二ルチオ基、 イミダゾリジニルチオ基、 モルフオリ二ルチオ基等の 「芳香族非複素 環ーチォ基」 等があげられる。 また、 「置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素 環—チォ基」 としては、 例えば、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3) 二トリル基、 (4) ハロゲン化されていてもよい C ,-6アルキル基、 C! 6アルケニル基または 6アルキニル基、 （5)ハロゲン化されていてもよい C ,-6アルコキシ基、 （6)ハロゲ ン化されていてもよい C,-6アルキルチオ基、 d 6アルケニルチオ基または d— 6 アルキニルチオ基、 （7) — 6アルコキシ Ci-sアルキル基、 （8) ァセチル基、 （9)
3フ C,— 6アルカノィル基、 （10) モノ—（d— 6炭化水素)一アミノ基、 （11) ジ—（C,—6 炭化水素)—アミノ基、 （12) トリー（C, 6炭化水素)ーァミノ基、 （13) ォキソ基等か ら選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5ないし 14員複素環ーチォ基が 好ましい。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 式— N(R3)R4〔式中、 R3および R4は同一または相異なって （1) 芳香族複素環基、（2) 非芳香族複素環基、 (3)ハロゲン原子もしくは C,-6アルコキシ基で置換されていて もよい d 6アルキル基、 C , 6アルケニル基または d-6アルキニル基、（4)ハロゲ ン化されていてもよい C 3-8シクロアルキル基、 C 3-8シクロアルケニル基または C
3_8シクロアルキニル基、 （5)ハロゲン化されていてもよい C,-6アルキル基、 C, - 6アルケニル基もしくは C,— 6アルキニル基、 ハロゲン化されていてもよい C3 8シ クロアルキル基、 C3-8シクロアルケニル基もしくは C3— 8シクロアルキニル基、 ノ、 ロゲン化されていてもよい d-6アルコキシ基、 C 6- , 4ァリール基または芳香族複 素環基で置換されたカルボニル基、 （6) C 6-, 4ァリール基および芳香族複素環基か ら選ばれる基で置換されていてもよい d— 6アルカノィル基、（7) C ! -6アルキル基、
— 6アルケニル基、 C, 6アルキニル基、 C6 14ァリール基または芳香族複素環基 で置換されていてもよい力ルバモイル基および（8) d 6アルキル基、 d-6アルケ ニル基または C,— 6アルキニル基で置換されたスルホニル基から選ばれる基を示す。 また、 （9) R3と R4は結合して一緒になり 3ないし 10員環を形成してもよく、 力、 つさらに当該環状アミノ基は水酸基、 ハロゲン原子、 C , -6アルキル基、 — 6アル ケニル基、 Ci-6アルキニル基、 d-6アルコキシ基、 C,-6炭化水素—チォ基およ び C ,-4アルキレンジォキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい〕 で表わされるアミノ基を意味する。 好ましくは R3および R4が同一または相異なつ て d-6アルキル基、 d-6アルコキシ C,— 6アルキル基、 6アルコキシ—カル ボニル基、 アルカノィル基、 C6— 14ァリール カルボニル基、 ヘテロァリー ルーカルボニル基、 d 6アルキル一力ルバモイル基、 C6-147リール一力ルバモ ィル基、 C6 14ァリ一ルースルホニル基および 5ないし 14員複素環基等から選ば れる基であるアミノ基である。 HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C,— 6イミドイル基」 における 「^ -6イミドイル基」 としては、 例えば、 ホルムイミドイル、 へキサン イミドイル、 スクシンイミドイル等があげられる。 「置換されていてもよい C,-6 イミドイル基」 としては、 ハロゲン原子等で置換されていてもよい d-6イミドィ ル基が好ましい。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されたカルボニル基」 としては、 例えば、 C，— 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 d 6アルコキシ—C ,-6アルキル基、 d 6アルコキシ基、 C6_147リール基および 5ないし 14員芳香 族複素環基等から選ばれる基で置換されたカルボニル基があげられる。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されたカルボ二ルーォキシ基」 における 「置換されたカルボニル」 とは、 前記定義における 「置換されたカルポニル基」 に 同意義のカルボニルである。 「置換されたカルボ二ルーォキシ基」 としては、 例え ば、 C, 6アルキル—カルボ二ルーォキシ基、 C2 6アルケニルーカルボニル—ォキ シ基、 C2-6アルキニル—力ルポ二ルーォキシ基、 d 6アルコキシ—d— 6アルキ ル—力ルポニル—ォキシ基、 C,— 6アルコキシ—カルボ二ルーォキシ基、 じ6-14ァ リール一力ルポ二ルーォキシ基、 5ないし 14員芳香族複素環 カルボ二ルーォキ シ基等があげられ、 好ましくは C,— 6アルキル—カルボ二ルーォキシ基、 C 2-6アル ケニル—力ルポ二ルーォキシ基、 C 2 6アルキニルーカルボ二ルーォキシ基等であ る。
HA rの置換基として掲げられる 「塩を形成していてもよいカルボキシル基」 と しては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 マグネ シゥム、 カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 テ トラェチルアンモニゥム塩等の四級アンモニゥム塩、 アルギニン酸塩、 ァスパラギ ン酸塩、 グルタミン酸塩、 プロリン塩等のアミノ酸塩、 さらに分子内のアミノ基と のべ夕イン等があげられる。
HA rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 とは、 具体的には、 式 C〇— N(R5)R6 〔式中、 R5および は同一または相異なって (1) 水素原子、 （2) C アルキル基、 （3) C， 6アルケニル基、 （4) d-6アルキニ ル基、 （5) C シクロアルキル基、 （6) C シクロアルケニル基、 （7) C 3 8シク 口アルキニル基、 （8) C s— 1 4ァリール基および（9)芳香族複素環基芳香環基から選 ばれる基であるか、 または、 （10) R 5と R 6が結合により一緒になつて 3ないし 8 員環を形成してもよい〕 で表わされる力ルバモイル基を意味する。 好ましくは R 5 および R 6が同一または相異なって C ,— 6アルキニル基、 C 3-8シグロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C 6 _ 1 4 7リール基等から選ばれる基であるカルバモ ィル基である。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C ,— 4アルキレンジォ キシ基」 における 「C , - 4アルキレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジ ォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基等があげられる。 「置換さ れていてもよい C ! -4アルキレンジォキシ基」 としては、 水酸化またはハロゲン化 されていてもよい C アルキレンジォキシ基が好ましい。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよいスルフィニル基」 とし ては、 （1)ハロゲン化されていてもよい d 6炭化水素基、 および (2)ハロゲン化さ れていてもよい d 6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ 基等から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基が好ましい。
H A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよいスルホニル基」 として は、 （1) ハロゲン化されていてもよい C , 6炭化水素基、 または (2)ハロゲン化され ていてもよい d 6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基 等から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基が好ましい。
以上が一般式 （I ) において H A rで示される 「置換されていてもよい芳香族複 素環」 の定義であるが、かかる 「芳香族複素環」の好ましい置換基としては、 （l)(a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5ないし 1 4員芳香族複素環基、 （d) 4ないし 1 0 員の非芳香族複素環基、（e) 6アルコキシ基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員の縮合複素環基および（f) C l 6アルキルースルホニル基から選ばれる 1また は 2個の基で置換されていてもよい C , 6アルキル基、 — 6アルケニル基または C ,ー6アルキニル基、 （2)(a) 水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 4ないし 1 0員の非芳香 族複素環一才キシ基、 （d) C アルコキシ基、 （e) 6アルコキシ一力ルポニル '基および（f) 4ないし 1 0員の非芳香族複素環から選ばれる 1以上の基で置換され ていてもよい C ,-6アルコキシ基、 （3)(a)ハロゲン原子、 （b) C,— 6アルコキシ基お よび（c) C,-4アルキレンジォキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていても よい C6-14芳香族炭化水素環基、 （4)(a)水酸基、 （b) 二トリル基、 （c) C】-6アルキ ル基、 （d) d— 6アルコキシ基、 （e) d— 6アルコキシ—C,— 6アルキル基、 （f) d-6 アルカノィル基、 （g) C,-4アルキレンジォキシ基、 （h) モノー（C, -6アルキル)—ァ ミノ基および（i) ジー（C,— 6アルキル)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換 されていてもよい 5ないし 14員芳香族複素環基、 （5)(a)水酸基、 (b)二トリル基、 (c) C,— 6アルキル基、 （d) d— 6アルコキシ基、 （e) d— 6アルコキシ—C, -6アルキ ル基、 d— 6アルカノィル基、 （g) d -4アルキレンジォキシ基、 （ ) モノー（d
-6アルキル)—ァミノ基および（り ジ—（d-6アルキル)—ァミノ基から選ばれる 1 以上の基で置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族複素環基などがあげ られる。 より好ましくはハロゲン化されていてもよい d-6アルキル基、 ハロゲン 化されていてもよい C2— 6アルケニル基、 d— 6アルコキシ—C!— 6アルキル基、 C6 4芳香族炭化水素環基で置換された C,— 6アルキル基、 5または 6員芳香族複素環 で置換された C , -6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C】— 6アルコキシ基、 C,-6アルコキシ— d— 6アルコキシ基、 C 6— , 4芳香族炭化水素基、 d— 6アルキル 基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環、（a)水酸基、 (b)二トリル基、 および (c) d-6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 4 ないし 10員の非芳香族複素環基などがあげられる。
なお、 芳香族複素環 HA rの置換基に関する上記定義において用いられる 「ハロ ゲン原子」 、 「C ,-6炭化水素基」 、 「C,— 6アルキル基」 、 「C3— 8アルケニル基」 、
「C3— 8アルキニル基」 、 「C3— 8シクロアルキル基」 、 「C3— 8シクロアルケニル 基」 、 「C3-8シクロアルキニル基、 」 、 「C6— 14芳香族炭化水素基」 、 「C6— 14 ァリール基」 、 「5ないし 14員芳香族複素環基」 、 「5ないし 14員へテロァリ ール基」 、 「4ないし 10員の非芳香族複素環基」 、 「^-6アルコキシ基」 、 「C 3一 8シクロアルコキシ基」 、 「C3-8シクロアルキルォキシ基」 、 「C3— 8シクロア ルケニルォキシ基」 、 「C,— 6炭化水素ーチォ基」 、 「C , -6アルキルチオ基」 、 「C ,_6アルケニルチオ基」 、 「C , -6アルキニルチオ基」 、 「C3-8シクロアルキルチ ォ基」 、 「C3 8シクロアルケ二ルチオ基」 、 「C,— 6アルコキシ カルボニル基」 、 「^ -6アルカノィル基」 、 「0, -6アルカノィルォキシ基」 、 「力ルバモイル基」 、 「0, -6イミドイル基」 、 「塩を形成していてもよいカルボキシル基」 、 「C,-4ァ ルキレンジォキシ基」 、 「スルホニル基」 、 「スルフィニル基」 等の語句は、 前記 定義に同意義である。
本願明細書中、 一般式 （I) において A rで示される 「置換されていてもよい芳 香族環」 の 「芳香族環」 とは、 前記定義における 「芳香族環」 に同意義の環を意味 し、 例えば、 ベンゼン環、 ピリジン環等が好ましい。 「置換されていてもよい芳香 族環」 としては、 例えば、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)置換されていてもよ い d 6鎖状炭化水素基、 （4) 置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素基、 （5) 置 換されていてもよい C,-6アルコキシ基、 （6) 置換されていてもよい C3 8シクロア ルコキシ基、 （7) 置換されていてもよい d 6鎖状炭化水素ーチォ基、 （8) C3 8環 状炭化水素ーチォ基、 （9)置換されていてもよい C6 14芳香族炭化水素環基、 （10) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基、 （11) d-6アルキル基で置換され ていてもよいアミノ基および（12) 置換されていてもよい C,— 4アルキレンジォキ シ基等から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい芳香族環があげられる。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C ,-6鎖状炭化水素基」 とは、 HA rの定義において示される 「置換されていてもよい C , -6鎖状炭化水素 基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい d-6アルキル 基、 ハロゲン化されていてもよい C ,-6アルケニル基、 ハロゲン化されていてもよ い C ,-6アルキニル基等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C3-8環状炭化水素基」 とは、 HArの定義において示される 「置換されていてもよい C3-6環状炭化水素 基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい C3 8シクロア ルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C3-8シクロアルケニル基等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい d-6アルコキシ基」 と は、 HA rの定義において示される 「置換されていてもよい d— 6アルコキシ基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい d-6アルコキシ基 等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C3-8シクロアルコキシ 基」 とは、 HA rの定義において示される 「置換されていてもよい C,-6シクロァ ルコキシ基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい C3一 8 シクロアルキルォキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C3-8シクロアルケニルォ キシ基等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C,-6鎖状炭化水素—チ ォ基」 とは、 HArの定義において示される 「置換されていてもよい d— 6鎖状炭 化水素—チォ基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい C
！一 6アルキルチオ基、 ハロゲン化されていてもよい d-6アルケニルチオ基、 ハロゲ ン化されていてもよい d— 6アルキニルチオ基等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「C 3-8環状炭化水素—チォ基」 とは、 HArの 定義において示される 「置換されていてもよい d— 6環状炭化水素ーチォ基」 に同 意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン化されていてもよい C3— 8シクロアルキルチ 才基、 ハロゲン化されていてもよい C 3-8シクロアルケ二ルチオ基等が好ましい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素環 基」 および 「置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基」 とは、 それぞれ HA rの定義において示される 「置換されていてもよい C6-14芳香族炭化水素環基」 お よび 「置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基」 に同意義の基を意味する。
A rの置換基として掲げられる 「C ,-6アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ基」 とは、 メチルアミノ基ゃェチルアミノ基等 C ,-6アルキル基で一置換された アミノ基、 ジメチルァミノ基ゃジェチルァミノ基等 C , -6アルキル基で二置換され たアミノ基を意味するが、 また、 さらに窒素原子が C ,-6アルキル基で三置換され アンモニゥム塩を形成していてもよい。
A rの置換基として掲げられる 「置換されていてもよい C ,-4アルキレンジォキ シ基」 とは、 HA rの定義において示される 「置換されていてもよい C ,—4アルキ レンジォキシ基」 に同意義の基を意味し、 例えば、 ハロゲン原子などで置換されて いてもよい c ,—4アルキレンジォキシ基等が好ましい。
以上、 一般式 （I) において A rで示される 「置換さ ていてもよい芳香族環」 について定義したが、 A rの好ましい例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 C,-6 アルキル基、 d-6アルコキシ基等から選ばれる基で置換されていてもよいべンゼ ン環、 ピリジン環、 ピラジン環、 チォフェン環、 チアゾール環等があげられる。 本願明細書中、 一般式 （I) における Wは、 主鎖が 2個以上の原子で構成される 結合鎖を意味し、 例えば、 （1) 置換されていてもよい _CH2— CH2—、 (2) 置換 されていてもよい 一 CH=CH—、 (3) 一 C≡C一、 (4) — NH— C〇一、 (5) ― CO— NH—、 (6) _NH— CH2—、 (7) — CH2— NH—、 (8) — CH2— CO—、 (9) 一 CO— CH2—、 (10) -NH-S(O),-, (11) -S(0),-NH-> (12) — C H2— S(O),―、 または (13) — S(〇）,一 CH2— （ 1は 0、 1または 2を示す） で 表わされる鎖等が好ましく、 より好ましくは (1)— CH2— CH2—、 (2) 一 CH=C H—、 または (3) — C≡C—であり、 さらに好ましくは 一 C≡C一 である。
本願明細書中、 一般式 （I) における結合鎖 Xは、 例えば、 （1)単結合、 （2)置換 されていてもよい d-6アルキレン鎖、 （3) 置換されていてもよい C2-6アルケニレ ン鎖、 （4) 置換されていてもよい C2— 6アルキニレン鎖、 （5) 式 — Q— (式中、 Q は酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R2は C,— 6アルキル基または C,-6アルコキシ基を示す） を示す。 ） 、 （6) — NH— CO—、 (7) — CO— NH—、 (8) — NH— CH2—、 (9) 一 CH2— NH―、 (10) — CH2— CO—、 (11) —CO — CH2—、（12) — NH— S(0)m—、（13) — S(0)m— NH—、（14) — CH2— S(O) m―、 (15) 一 S(〇)m— CH2— （mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) — (CH 2)π-0- (式中、 ηは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖等があげられる。 ここで、 「C ,-6アルキレン鎖」 、 「C,— 6アルケニレン鎖」 および 「C,-6アルキ 二レン鎖」 とは、 それぞれ前記定義中の 「^ - 6アルキル基」 、 「C ,-6アルケニル 基」 および 「C,-6アルキニル基」 に同意義の — 6炭化水素基に対応する鎖を意味 する。 結合鎖 Xとして、 好ましくは、 単結合、 C,— 6アルキレン鎖、 C2-6アルケニ レン鎖、 C2-6アルキニレン鎖、 一 CO— 等であり、 より好ましくは単結合、 メチ レン鎖、 エチレン鎖、 一 CO— である。 「d— アルキル基またはァシル基で置換されていてもよいアミノ基」 における ァミノ基とは、 前記定義に同じ C , -6アルキル Sもしくは前記定義に同じァシル基 で置換されていてもよいアミノ基を意味し、 具体的には例えば、 N-ホルミルアミノ 基、 N-ァセチルァミノ基、 N-プロピオニルァミノ基、 N-ピバロィルァミノ基、 N- ベンゾィルァミノ基、 N-メチル -N-ホルミルアミノ基、 N-メチル -N-ベンゾィルアミ ノ基、 N-メチルァミノ基、 N，N-ジメチルァミノ基、 N-メチル -N-ェチルアミ'ノ基、 N-(n-プロピル)アミノ基、 N-(i-プロピル)アミノ基、 N-(t-プチル)アミノ基などをあ げることができる。
「 アルコキシカルボニル基」 とは、 前記定義における C アルコキシ基に 対応するアルコキシカルボニル基であり、 具体的に例示すると、 メトキシカルボ二 ル基、 エトキシカルポニル基、 n-プロポキシカルボ二ル基、 i-プロポキシカルボ二 ル基、 sec-プロポキシカルボニル基、 n-ブトキシカルボ二ル基、 i-ブトキシカルボ二 ル基、 1,2-ジメチルプロポキシカルポニル基、 2-ェチルプロポキシカルボニル基な どがあげられる。
以上、 一般式 （I ) において用いられる R 1 HA r、 A r、 Wおよび Xの定義 をした。 より好ましい例をあげると、 一 X— A r としては、 置換されていてもよ いベンジル基 （X =メチレン鎖； A r =ベンゼン環） があげられ、 また、 H A rと しては、 置換基 一 X— A r のほかさらに、 （1) d— アルキル基で置換されていて もよい 5または 6員芳香族複素環、 （2)(a) 水酸基、 （b) C , -6アルキル基および（c) C , -6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5または 6員 非芳香族複素環、 （3)(a)ハロゲン原子、 （b) d— 6アルコキシ基、 （c) C ,— 4アルキレ ンジォキシ基および（d) C , - 6アルキル基で置換されていてもよいスルホ二ル基か ら選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C 6 。芳香族炭化水素環、 （4)(a)水 酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5または 6員芳香族複素環および（d) アルコキ シ基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C , - 6アルキル基およ び（5) (a)ハロゲン原子および（b) d— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C , 一 6アルコキシ基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよいピリジン 環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 インドール環、 キノリン環、 チォ フェン環またはベンゾチォフェン環があげられる。 H A rとしてさらに好ましくは、 (1) C 4アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 （2) ピリジン 環、 （3) ピリミジン環、 （4) ピリダジン環、 （5) ピラジン環、 （6)チォフェン環、 （7)
C , -6アルコキシ基で置換されていてもよいピぺリジン環、 （8) d アルコキシ基 で置換されていてもよいピぺラジン環、（9) C アルコキシ基で置換されていても よいピロリジン環、 （10) 水酸基および C , -6アルコキシ基で置換されたピペリジン 環、 （11)水酸基および d 6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、 （12)水酸基 および d 6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、 （13) モルフオリン環、 （14)
C , -6アルコキシ基で置換されていてもよい d アルキル基および（15) 水酸基ま たは C , 6アルコキシ基で置換されていてもよい d 6アルコキシ基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピリミジン環、 ピリダジン 環、 ピラジン環、 インドール環、 キノリン環、 チォフェン環またはベンゾチォフエ ン環があげられる。
本発明における塩とは、 薬学的に一般に許容されている塩をいい、 例えば、 フッ 化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩などの八ロゲン化水素酸塩； 硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸 塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマール酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル ホン酸塩、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン酸塩、 ァス パラギン酸塩、 グルタミン酸塩などのアミノ酸塩； トリメチルァミン塩、 トリェチ ルァミン塩、 プロ力イン塩、 ピリジン塩、 フエネチルベンジルァミン塩などのアミ ンとの塩；ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 力 ルシゥム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげられる。
[一般製造方法]
一般式 （I ) で示される本願発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えら れ、 通常の有機合成手法により製造することができるが、 代表的なものとしては、 例えば以下に示す方法により製造することができる。
[製造法 1 ] (IV)
Figure imgf000049_0001
上記の製造法は、 芳香族複素環化合物 （II) と （in) とをカップリングさせて本 願発明に係る化合物 （IV) を製造する方法である。 式中、 A1 A2および A3はそ れぞれ、同一または異なって (1)置換されていてもよい炭素原子または (2)窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子などのへテロ原子を意味し、 さらに A2は単結合を意味する場 合もある。 A2が単結合を意味する場合、 A A2および A3が属する環は 5員環と なる。 ここで A A2および A3が 「置換されていてもよい炭素原子」 を表す場合、 「置換されていてもよい」 とは、 上記で定義した HArにおける置換基で置換され ていてもよいことを意味する。具体的には炭素原子が (1)ハロゲン原子、 (2)水酸基、 (3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) 二トリル基、 （6) 置換されていてもよい C,一 6 鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよい C3— 8環状炭化水素基、 （8) 置換されて いてもよい C6— 14芳香族炭化水素環基、 （9) 置換されて てもよい 5ないし 14員 の芳香族複素環基、 (10)置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族複素環基、 (11) 置換されていてもよい C,— 6アルコキシ基、 （12) 置換されていてもよい C3-8 シクロアルキルォキシ基、 (13)置換されていてもよい C,-6鎖状炭化水素ーチォ基、 (14)置換されていてもよい C3— 8環状炭化水素ーチォ基、 （15)置換されていてもよ い C6-14芳香族炭化水素一才キシ基、 (16)置換されていてもよい 5ないし 14員複 素環一ォキシ基、 (17)置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化水素ーチォ基、 (18) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環ーチォ基、（19)置換されていてもよい アミノ基、 （20) アジド基、 （21) グァニジノ基、 （22) カルバミド基、 （23) ホルミル 基、 （24) 置換されていてもよい d-6イミドイル基、 （25)置換されたカルボニル基、 (26) 置換された力ルポ二ルーォキシ基、 （27) 塩を形成していてもよいカルポキシ ル基、 （28) 置換されていてもよい力ルバモイル基、 （29) 置換されていてもよい C, -4アルキレンジォキシ基、 (30) 置換されていてもよいスルフィニル基、および (31) 置換されていてもよいスルホニル基などから選ばれる基で置換されていてもよい ことを意味する。 ※しは脱離基を意味し、 R 1は水素原子または水酸基を意味する。 aおよび bは、 それぞれ基 — X— A r (式中、 Xおよび A rは前記定義に同様の 意味を有する） および前記定義において記載した一般式 （I ) の H A rの置換基、 または、 それぞれ前記定義において記載した一般式 （I ) の HA rの置換基および 基 一 X— A r (式中、 Xおよび A rは前記定義に同様の意味を有する） を意味す る。 脱離基 Lとしては、 通常、 有機合成上脱離基として知られている基であればい かなる基でもよく、 特に限定されないが、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 などのハロゲン原子；ァセトキシ基、 トリフルォロアセトキシ基などの置換または 非置換ァセトキシ基；メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニル ォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基などの 置換スルホニルォキシ基；ジフエノキシホスホリルォキシ基等の置換ホスホリルォ キシ基などが挙げられ、 好ましくは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲ ン原子、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などである。 パラジウム触媒とし ては、 例えば、 テトラキス（卜リフエニルホスフィン)パラジウム (0)、 塩化ビス（トリ フエニルホスフィン)パラジウム (II)等を 0.0001ないし 0.1モル当量用いることがで きる。 銅塩としては、 例えば、 ヨウ化第一銅、 塩化第一銅等を 0.0001ないし 0.1 モル当量、 塩基としては、 例えば、 卜リエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチル アミン等を 1ないし 5当量用いることができる。溶媒としては、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド、 Ν-メチルピロリドン、 テトラヒドロフラン、 メタノール等あるいはこれ らの混合溶媒を用い、 反応温度 0でないし 140でで反応させるのが好ましい。
[製造法 2 ]
Ar— Μ
(VI)
Pd触媒 Ar-
(環）
Pd 触媒
上記の製造法により、 本願発明に係る化合物 （VI) および （VIII) を製造するこ とができる。 反応式中、 Lおよび aは、 前記定義に同様の意味を有する。 しとして は、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメタンスルホニルォ キシ基等を用いることができる。 Mは置換基を有してもよい金属原子を意味し、 例 えばトリプチルスズ、 ジヒドロキシホウ素等が好ましい。 パラジウム触媒としては、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)、塩化ビス（卜リフエニルホスフ ィン)パラジウム (Π)等を 0.0001から 0.1モル当量用いることができる。溶媒として はトルエン、 キシレン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドンなどがあ げられる。 反応温度は 50でから 150でが用いられる。 金属 Μがホウ素の場合は、 塩基として炭酸ナトリウムなどの無機塩基、 トリェチルァミンなどの有機塩基を用 い、 溶媒としては、 水を含んだ有機溶媒も用いられる。
本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により 経口投与でも非経口投与でもよい。 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロ ップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤などの剤として製剤化し、 投与することができる。 これらの製剤化には通常用いられる賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤 等、 および必要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 ρΗ調製剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用い られる成分を配合して常法により製剤化される。 これらの成分としては例えば、 大 豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形 パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロ ピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級ァ ルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ソル ビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ夕 ン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポリオ キシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤； ヒドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 力ルポキシビ二ルポリマー、 ポリエチレングリコール、 ポリビニ ルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、 イソプロパノ —ルなどの低級アルコール；グリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロピレング リコール、 ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、 ショ糖などの糖；無 水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体、 精製水などがあげられる。
本発明にかかる医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患 の種類などにより異なるが、通常成人として 1日あたり、経口投与で約 30 {1 g~ 10g、 好ましくは 100 ^ g~5g、 さらに好ましくは 100 x g〜： !OOmgを、 注射投与で約 30 g〜lg、 好ましくは 100 g〜500mg、 さらに好ましくは 100 g〜30mgを、 それ ぞれ 1日 1回から数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 （スクアレン合 成酵素阻害活性、 コレステロール生合成阻害活性、 コレステロール並びにトリグリ セリド生合成阻害活性） は、 以下の方法により評価することができる。
[試験例 1 ]
ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定
の 反応は 500 1のスケールで行った。 125mMトリス-塩酸 （pH7.3)、 2.5mM 塩化マグネシウム、 5mMフッ化カリウム、 10mM還元型ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドリン酸を含む溶液 200 l 、 5倍濃度の検体溶液を 100 1、 蒸留水 100 1、 以下に示す方法で調製した 0.4〜lmg/mlラット肝ミクロゾーム懸濁液 50 i lを混合した。
(II) 上記混合物を 37でで 10分間プレインキュべ一卜した後に、 lOO ^ Mの [¾]- フアルネシルピロリン酸 (30mCi7mmol, NEN)を 50 加え反応を開始し 37でで 10 分間反応させた。 エタノール 1mlを加えて反応を停止した後に、 蒸留水 1mlと石 油エーテル 3mlを加えて 30分間振とうした。 水層と有機層を分離し、 ドライアイ ス ·メタノール中あるいは- 70でで水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチ レー夕一にて測定した。 または有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、 残渣をマーカ 一としてスクアレン、 フアルネソ一ル、 コレステロールを含むクロ口ホルム 25 x l に溶解した。 このサンプルを TLC plate (Merck)にスポットし、 ヘプタンで 15-20 分展開した。 プレートからスクアレンのバンドを切り出し、 液体シンチレ一シヨン カウンターで放射活性を測定した。データは対照群の放射活性を 50%阻害する濃度
(IC50) で表した。 - ラット肝ミクロゾームの調整法
以下の操作はすべて氷上で行い、 遠心は 4でで行った。 雄性 Spraugue-Dawlyラ ット （以下 SDラット） （8-9週齢） 力、ら肝臓を摘出し 1.15%塩化カリウムで灌流 して血液を除去した。 ついで肝臓をハサミで細かく切り刻み、 テフロンホモジェナ ィザーを用いてホモジェナイズした。 得られたサンプルを 16000 X gで 2回、 15分 間遠心した。 この上清をさらに 105000 X gで 60分間遠心し得られた沈渣をミクロ ソーム画分とし、 25mMトリス-塩酸溶液に懸濁した。ブラッドフォード（Bradford) 法により夕ンパク質濃度を定量し、 同液で 20mg/mlに調製して -70でに保存した。
[試験例 2 ]
ラットにおけるコレステロール生合成阻害活性の測定
(I) SPFグレードの雄性 SDラット （4週齢、 SLC) を昼夜逆転室において 1週間 以上飼育し、 実験を日中に実施した。経口ゾンデを用いて 2%Tween80溶液に溶解 した化合物を投与し （5ml/kg) 、 1時間後、 生理食塩水で 1.85MBq/mlに希釈調製 した [l-"C]Acetic acid, sodium salt ( 1.67-2.22GBq/mmol、 37MBq/ml、 NEN) を 腹腔内に投与した （300 l/animal) 。 1時間後、 ジェチルェ一テルで麻酔し、 腹部 大動脈より全採血を行い、 3000rpm、 10分の遠心にて血漿を調製した。
(II) 21111の血漿に4]^ 1^011 11^、 エタノール 1mlを添加し、 65^：で 1時間イン キュべ一卜した後に、 石油エーテル 3mlを加え、 30分間振とうした。 軽い遠心に て水層と有機層を分離した後- 80 で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シン チレーションカウンタにて測定した。または、 有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、 残渣をマーカ一としてスクアレン、 フアルネソ一ル、 コレステロールを含むクロ口 ホルム 25 1に溶解した。 このサンプルを TLC plate (Merck)にアプライし、 トル ェン：イソプロピルエーテル = 1： 1で 15-20分展開した。 プレートからコレステロ —ルのバンドを切り出し、 液体シンチレーシヨンカウン夕で放射活性を測定した。 コレステロール生合成阻害活性は対照群に対する阻害率 (％)で示した。
[試験例 3 ]
ラット肝細胞におけるコレステロール並びに卜リダリセリド生合成阻害活性の測 宜
雄性 SDラットから常法 （コラゲナ一ゼ灌流法） に従い肝細胞を単離し、 実験に 供した。
単離した肝細胞は、 Type I collagen coated 24well lateに SOO ^ lA ellずつまい た （細胞密度 4xl05 cell/ml) 。 細胞培養液には 10%FCS、 インスリン、 1 z
Mデキサメタゾン、 100units/mlペニシリン、 lOO z g/mlストレプトマイシンを含 有する Williams'E培地 （pH7.4に調製） を用いた。 C02インキュベータ一にて 2 時間培養した後に非接着細胞を取り除き、 さらに一晩培養した。
培地交換後、 10%DMSO-90%細胞培養液に希釈した被検物質を各 wellに 5 1ず つ添加した。 対照群は DMSO (終濃度 0.1%) を添加した。 コレステロール合成阻 害作用の測定には被検物質を添加してから 10分後に、 トリグリセリド合成阻害作 用の測定には 4時間後に [l-14C]Acetic acid, sodium salt (5 Ci/well) を添加し、 それぞれ更に 2時間培養した。
培養終了後、上清を除去し PBS (-) (Phosphate buffered saline (Ca2t、 Mg2+ free) ) を用いて 2回細胞を洗浄した。へキサン/イソプロピルアルコール （3:2, v/v )を加え、 10分間静置して細胞内脂質を抽出した。抽出液をガラスチューブに移し、 窒素ガス 気流下で乾固した。 さらに石油エーテルで洗浄後、 次の成分を含有する石油ェ一テ ル 25mL (0.01% スクアレン、 0.3% 遊離コレステロール、 0.3% コレステロール アセテート、 0.1%トリオレイン、 0.01%フアルネソール、 0.3%ラノステロール） に溶解した。
これを TLCプレートにスポットし分離操作を行った。 溶媒にトルエン/ィソプロ ピルエーテル （ 1:1, v/v )を用いて 10分間展開し、 風乾後、 更に溶媒をヘプタンに 変えて 15分間展開した。
展開終了後、 TLCプレートをヨウ素発色させた。 スタンダードとして用いた遊離 コレステロール、 及びトリオレインの位置を確認した後に、 16時間、 BAS2000 (富 士フィルム） 用イメージングプレートに露光させた。 これを BAS2000 IP Reader 及び Imaging analyzer II を用いて画像解析を行い、 遊離コレステロール及びトリ グリセりド画分に含まれる放射活性を測定した。
コレステロール生合成阻害活性は対照群の放射活性を 50%阻害する濃度 （IC5。） で示し、 トリダリセリド生合成阻害活性は対照群に対する阻害率 (％)で示した。 試験例 1 (ラット肝ミクロソームを用いたスクァレン合成酵素阻害活性測定) 、 試験例 2 (ラッ卜におけるコレステロール生合成阻害活性の測定) 、 および試験例 3 (ラット肝細胞におけるコレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性の 測定） に基づく試験の結果を以下に示す。 実施例 スクアレン合成酵素阻害活性
ICso(nM)
1 10
2 20
9 34
10 2
18 25
1 9 10
104 6.7
106 6.9
1 10 2.1
1 16 0.77
1 17 4.5
1 18 2.5
1 19 3.9
124 1.8
138 0.35
142 5
144 2.6
153 1 1
1 66 15
180 6.3
201 1.6
表 2 一 ： iW~
夷她例 」レス丁ローノレ王合 ¾ΙίΜ吉;古
ulJ ノ
6 3 73
11 3 72
12 3 78
13 3 87
104 2 88
123 3 86
147 3 87
148 3 92
150 1 73
153 1 82
168 3 89
169 3 92
表 3
Figure imgf000056_0001
表 4
実施例 トリグリセリド生合成阻害活性
被検物質 ΐμΜにおける inhibition^)
106 81
110 84
118 85
120 80
124 79
150 80
153 85
166 82
176 74
179 84
201 85
本発明に係る化合物は、 スクアレン合成酵素阻害剤として極めて有用であり （表
1)、実際にコレステロール生合成阻害剤としても極めて優れている （表 2、表 3) c さらに中性脂肪であるトリダリセリドの合成阻害剤としても極めて有用である （表 4) 。 したがって、 本発明に係る化合物は、 スクアレン合成酵素阻害またはコレス テロール生合成阻害あるいは卜リダリセリド合成阻害が有効な疾患の予防 ·治療剤 として有用である。 以上の結果から、 本発明に係る化合物は、 高脂血症の予防 ·治 療剤として有用であり、 動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の予防 ·治療剤として有用 である。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。 なお、 実施例化合物の構造式は以下の表 5〜 1 0に一覧で示す。
[製造例]
製造例 1
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル 卜リフルォロメタンスルホネ一卜
a) 4-ベンゾィル -2-クロ口ピリジン
2-クロ口イソニコチン酸 102g をベンゼン 250ml に懸濁し、 塩化チォニル 50ml を加え、 7時間加熱環流した。 放冷後、 反応溶液を減圧濃縮した。 残査をべ ンゼン 250ml に溶解し、 水浴中攪拌しながら無水塩化アルミニウム 200g を少し ずつ加えた。 反応液を室温で一晩放置した後、 氷水 2 L に少しずつ加えた。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して標記化合物 135g を得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 ppm=7.50-7.56(3H, m), 7.61(1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.68(1H, t, J=8Hz), 7.81(2H, d, J=8Hz), 8.58(1H, dd, J=0.8, 5.2Hz)
b) 4-ベンゾィル -2-メトキシピリジン
28%ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液を緩やかに加熱環流下、 4-ベンゾィル -2-クロ口ピリジン 135g、 メタノール 150ml の混合物を 1時間かけて滴下し、 更 に 2時間加熱環流した。 放冷後、 反応液を濾過して不溶物を除き溶媒を留去した。 残査に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して標記化合物 130g を得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ ppm=4.00(3H, s), 7.00(1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.16(1H, dd, J=1.2, 5.2Hz), 7.50(2H, t, J=8Hz), 7.63(1H, t, J=8Hz), 7.83(2H, d, J=8Hz)， 8.32(1H， dd, J=0.8, 5.2Hz)
c) 4- (ひ-ヒドロキシベンジル) -2-メトキシピリジン
4-ベンゾィル -2-メトキシピリジン 130g、 メタノール 300ml の混合物に、 氷浴 中攪袢しながら水素化ホウ素ナトリウム 9.4g を少しずつ加えた。 添加終了後、 室 温にて一晩攪拌した。 反応溶液を水 1 L に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して標記化合 物 104g を得た。
'H-NMR (CDCI3) δ ppm=2.39(lH, d, J=3Hz), 3.92(3H, s), 5.74(1H, d, J=3Hz), 6.82(1H, s), 6.86(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.36(5H, m), 8.08(1H, d, J=5Hz)
d) 4- (ひ-ァセトキシベンジル) -2-メトキシピリジン
4-( α -ヒドロキシベンジル) -2-メトキシピリジン 104g、 無水酢酸 100ml、 ピリジ ン 100mlの混合物を 110での油浴中 5時間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し た後、 残査に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 5-20%酢酸ェ テル/へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 112g を得た。 'H-NMR (CDCI3) (5 pm=2.18(3H, s), 3.92(3H, s), 6.73-6.76(2H, m), 6.79(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.38(5H, m), 8.10(1H, d, J=5Hz)
e) 4-ベンジリレ -2-メトキシピリジン
4-( α -ァセ卜キシベンジル) -2-メトキシピリジン 112g に 10%パラジウム炭素 5g、 メタノール 500ml を加え、 水素雰囲気下、 水素化分解を行った。 触媒を濾 去し、 減圧濃縮後、 残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで 抽出後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して 標記化合物 73g を得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 ppm=3.90(5H, s), 6.55(1H, s)， 6.70(1H, d, J=5Hz), 7.17(2H, d, J=8Hz)( 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t， J=8Hz), 8.04(1H, d, J=5Hz)
f) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン 4-ベンジル -2-メトキシピリジン 73g及び水酸化カリウム 28g、 塩化テトラエチ ルアンモニゥム 1.7g、臭化カリウム 90g、水 500mlの混合物を氷浴中攪拌しなが ら、 臭素 22ml、 臭化カリウム 90g、 水 500mlの混合液を滴下した。 一晩攪拌後、 亜硫酸ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力 ラムクロマトを行い、 標記化合物 62gを得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 ppm=3.87(3H, s), 4.00(2H, s), 6.46(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 8.22(1H, s)
g) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-ヒドロキシピリジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン 62g に 47%臭化水素酸 250ml を加え、 100^の油浴中 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に少し ずつ加えて中和、 析出した沈殿を濾取し、 標記化合物 59g を得た。
1H-匪 R (DMSO-de) (5 ppm=3.87(2H, s), 6.20(1H, s), 7.21-7.36(5H ,m), 7.72(1H, s)
h) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネ一ト
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ヒドロキシピリジン 59g及びトリェチルァミン 100ml、 4-ジメチルァミノピリジン 8g のジクロロメタン 200ml懸濁液に N—フエニルト リフルォロメタンスルホンイミド 100g を少しずつ加えた。 7時間室温で攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行 レ 、 標記化合物 82g を得た。
' H-NMR (CDC13) (5 ppm=4.11(2HJ s), 6·82(1Η, s), 7.18(2Η, d, J=7Hz), 7.32(1H, t, J=7Hz), 7.38(2H, t, J=7Hz), 8.46(1H, s)
製造例 2
2-ベンジル -6-ピリジル 卜リフルォロメタンスルホネ一卜
a) 2-ブロモ -6-メトキシピリジン
2,6-ジブロモピリジン 200g、メタノール 150mlの混合物を 80での油浴中加熱攪 拌しながら、 28%ナトリウムメトキサイドメ夕ノール溶液 250mlをゆっくり滴下 した。 そのまま 2時間加熱攪拌し、 放冷後ジェチルエーテル-水で抽出し、 有機層は 水洗、 飽和食塩水洗いの後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して標記 化合物 150gを得た。
' H-NMR(CDC13) δ ppm=3.94(3H, s), 6.68(1H, d, J=7Hz), 7.06(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz)
b) 2-ベンジル -6-メトキシピリジン
2-ブロモ -6-メトキシピリジン 150g、塩化 1,3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパ ンニッケル (II) 4.3g、テトラヒドロフラン 500mlの混合物を氷浴中攪拌しながら、 臭化べンジル 123ml、 マグネシウム 30g、 ジェチルエーテル 400mlから調製した グリニャール試薬をゆっくり滴下した。 このまま一晩攪拌した後、 塩化アンモニゥ ム水溶液、 へキサンで抽出し、 有機層を水洗、 次いで飽和食塩水洗い、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。 1%および 1.5%酢酸ェチル /へキサンでシリカ ゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 150gを得た。
'H-NMR(CDCl3) δ ppm=3.92(3H, s), 4.03(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=7Hz), 7.18-7.32(5H, m)， 7.44(1H, dd, J=7, 8Hz)
c) 2-ベンジル -6-ヒドロキシピリジン
2-ベンジル -6-メトキシピリジン 59g、 47%臭化水素酸 200mlの混合物を 100で の油浴中 7時間加熱攪拌した。放冷した後、水 250mlを加え析出した結晶を濾過、 水洗、 減圧乾燥し、 標記化合物 38.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm=3.78(2H, s), 5.96(1H, d, J=7Hz), 6.15(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.36(6H, m)
d) 2-ベンジル -6-ピリジル 卜リフルォロメタンスルホネート
2-ベンジル -6-ヒドロキシピリジン 10g、N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホン イミド 23g、 4-ジメチルァミノピリジン 0.66g、 トリェチルァミン 23ml、 ジクロ ロメタン 100mlの混合物を水浴中室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 2-3%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、 さらに NH-シリカ ゲル (富士シリシァ化学)を通して濾過、 3%酢酸ェチル /へキサンで溶出した。溶出液 を減圧濃縮し標記化合物 11.7gを得た。
'H-NMR CDCls) 6 ppm=4.13(2H, s), 6·99(1Η, d, J=8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 7.22-7.34(5H, m), 7.75(1H, t, J=8Hz)
製造例 3
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ピリジル 卜リフルォロメタンスルホネート
a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-メトキシピリジン
2-ベンジル -6-メトキシピリジン (製造例 2-b) 60g、臭化カリウム 90g、水 450ml、 水酸化カリウム 20g、 塩化テトラエチルアンモニゥム 2.5gの混合物を氷浴中攪拌 しながら、 臭素 17ml、 臭化カリウム 90g、 水 450mlの混合液を 2時間かけて滴 下した。 そのまま一晩攪拌した後、 亜硫酸ナトリウムを加えてへキサンで抽出し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 0.5-1.5%酢酸ェチリレ /へキサン で溶出し標記化合物 72.5gを得た。
'Η-画 R(CDC13) δ ppm=3.88(3H, s), 4.20(2H, s)， 6.48(1H, d, J=8Hz), 7.17- 7.38(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)
b) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピひジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-メトキシピリジン 72.5g、 47%臭化水素酸 300mlの混合 物を 100 の油浴中 4時間加熱攪拌した。放冷後水 500mlを加え、 析出している結 晶を濾過、水洗、ジェチルエーテル洗い、風乾の後減圧加熱乾燥し、標記化合物 63.8g を得た。
' H-NMR(DMSO-dG) (5 ppm=3.97(2H, s)， 6.25(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.35(5H, m), 7.58(1H, d， J=9Hz)
c) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネ一ト
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン 1.2g、 N-フエニルトリフルォロメ夕 ンスルホンイミド 1.7g、 トリェチルァミン 1.9ml、 4-ジメチルァミノピリジン 28mg、 ジクロロメタン 15mlの混合物を室温で 3時間攪拌した。反応液にシリカ ゲルを加え溶媒を留去した。 5%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマ卜 を行い、 標記化合物 1.6g を得た。
'H-NMRiCDCla) δ ppm=4.28(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.22-7.33(5H, m), 7.97(1H, d, J=8Hz) 製造例 4
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ョードピリミジン
a) tert-ブチル 2- (ジメチルアミノメチレン) -3-ォキソ -4-フエニルプチレート
メルドラム酸 110g、 ピリジン 120ml、 ジクロロメタン 500ml の混合物を氷 浴中攪拌しながらフエニルァセチルクロリドをゆっくり滴下した。 このままー晚攪 拌した後、 1.2N塩酸水溶液 650ml を加えた。 '有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残査に tert-ブ夕ノール 600ml を加え 3時間加熱還流した。 放冷後エタノールを加えながら溶媒を留去した。 残査 にトルエン 600ml、 N，N-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 110ml を加 え 100で油浴中ディ一ンスタークでメタノールを除きながら 2時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮し 50-70%酢酸ェチリレ /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行 レ 、 標記化合物 93g を得た。
'H-NMRCCDCls) (5 ppm=1.51(9H， s), 4.03 (2H, s), 7.18-7.30(5H, m), 7.56(1H, s) b) 4-ベンジル -2-ァミノピリミジン
tert-ブチル 2- (ジメチルアミノメチレン) -3-ォキソ -4-フエ二ルブチレート 93g、 ジクロロメタン 400mlの混合物に氷浴中攪拌しながらトリフルォロ酢酸をゆつく り滴下した。 このまま一晩攪拌した後、 溶媒を留去し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフランで抽出した。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残査にエタノール 500ml、 グァニ ジン塩酸塩 110g、 ナトリウムエトキシド 96g を加え、 2 0時間激しく加熱還流 した。 放冷後、 水 800ml、 へキサン 150ml、 ジェチルエーテル 30ml を加えた。 室温で 3 0分攪拌後析出している結晶を濾過、 水洗、 風乾の後減圧加熱乾燥し、 標 記化合物 26g を得た。
' H-NMRiCDCls) (5 ppm=3.91(2H, s), 5.01(2H, s), 6.41(1Η, d, J=5Hz), 7.23- 7.35(5H, m), 8.15(1H, d, J=5Hz)
c) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-ョードピリミジン
4-ベンジル -2-アミノビリミジン 26g、 炭酸水素ナトリウム 24g、 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド 150ml の混合物に氷浴中攪拌しながら臭素 7.3ml のメタノール 60ml 溶液をゆつくり滴下した。 氷浴中 1 0分間攪拌後チォ硫酸ナトリゥム水溶液 を加え、室温で 3 0分攪拌後不溶物を濾過、減圧加熱乾燥した。得られた粗化合物、 亜硝酸イソアミル 51ml、 ジョードメタン 51ml、 ヨウ化第一銅 24g、 テトラヒ ドロフラン 400ml の混合物を 65 油浴中 2時間加熱攪拌した。 放冷後酢酸ェチ ル 400ml を加え不溶物をセライト濾過した。 濾液にチォ硫酸ナトリウム水溶液、 塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗い、 溶媒を留去 した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 6%酢酸ェチル /へキサ ンで溶出し、 標記化合物 20g を得た。
'H-NMR(CDC13) 5 ppm=4.20(2H, s), 7.23-7.35(5H， m), 8.42(1H, s)
製造例 5
3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
a) 3-ベンジル -2-メトキシピリジン
2-クロ口ニコチン酸クロリド 8.6g、 ベンゼン 120ml の混合物に氷浴中攪拌し ながら塩化アルミニウム 16g を加え、 室温で 2時間攪拌後、 水、 酢酸ェチルを加 えた。 不溶物をセライ卜濾過で除き、 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残査にメタノール 100ml、 28%ナトリウムメト キシドメ夕ノール溶液 30ml を加え一晩加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、 水、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を留去した。 残査にジエチレングリコール 90ml、 炭酸カリウム 6.8g、 ヒドラジン 1水和物 4.3ml を加え 100で油浴中 1時間加熱攪拌した後、 170で油浴中 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 水、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機 層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 10%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標 記化合物 4.2g を得た。
'H-NMRiCDCla) 5 ppm=3.91(2H, s), 3.97(3H, s), 6.79(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.18-7.32(6H, m), 8.03(1H, dd, J=2, 5Hz)
b) 3-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン
3-ベンジル -2-メトキシピリジン 430mg、 炭酸水素ナトリウム 460mg、 メ夕ノ ール 10mlの混合物に氷浴中攪拌しながら臭素 0.12ml を加え、室温で 8時間攪拌 した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 5%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物 140m を得た。
'H-NMRCCDCls) 5 ppm=3.87(2H, s), 3,92(3H, s)， 7.17-7.34(6H, m), 8.05(1H， d, J二 2Hz)
c) 3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
3-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン 190mg、 47%臭化水素酸 2ml の混合 物を 70 油浴中 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 炭酸カリウム水溶液、 酢酸ェチル を加えて分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 溶媒を留去した。 残査に N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド 300mg、 4-ジメチルァミノピリジン 8.4mg、 トリェチルァミン 0.29m、 ジクロロメタン 2ml を加え室温で 1時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 5% 酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物 220mg を得 た。
'H-NMRiCDCls) (5 ppm=4.01(2H, s), 7.17-7.20(2H, m)， 7·28-7.39(3Η, m), 7.65- 7.67(1H, m), 8.27(1H, d, J=2Hz)
製造例 6
(3-ピリジル）トリプチルスズ
窒素雰囲気下 3-ブロモピリジン lO.Ogのジェチルエーテル溶液 200mlに、 -78で 下でノルマルブチルリチウムの 1.54Mへキサン溶液 1.45ml を 1 0分かけて滴下 した。 滴下後 1 0分間撹拌したのち； 塩化トリプチルスズ 20mlを 1 0分かけて滴 下した。 次いで 3 0分撹拌した後に、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去後、 残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに 付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (7:1)で溶出して、 標記化合物 21.9gを 得た。
'H-NMR(CDC13) 0 ppm=0.87-0.94(9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.26-1.38(6H, m), 1.50-1.58(6H, m), 7.22(1H, m), 7.73(1H, m), 8.50(1H, m), 8.59(1H, s)
製造例 7
(2-ピリジル）トリブチルスズ
製造例 6と同様に合成した。
' H-NMR(CDC13) 5 ppm=0.87-0.94(9H( m), 1.09-1.14(6H, m), 1.28-1.37(6H, m), 1.52-1.58(6H, m), 7.10(1H, m), 7.40(1H, m)， 7.48(1H, m), 8.73(1H, m)
製造例 8
(3.4-メチレンジォキシフエニル）トリブチルスズ
製造例 6の反応溶媒 (ジェチルエーテル)をテトラヒドロフランに変えて、 同様に 合成した。
'Η-匪 R(CDC13) δ ppm=0.87-0.90(9H, m), 1.00-1.04(6H, m), 1.30-1.37(6H; m), 1.49-1.56(6H, m), 5.61(2H, s), 6.83-6.93(3H, m)
製造例 9
(4-ピリジル）トリブチルスズ
窒素雰囲気下、 ジィソプロピルァミン 3.2mlのテトラヒドロフラン溶液 20ml に、 氷冷下ノルマルブチルリチウムの 2.52Mへキサン溶液 9.0mlを 1 0分かけて 滴下した。 氷冷下 2 0分撹拌した後に、水素化トリプチルスズ 6.3mlを 1 0分かけ て滴下し、 さらに氷冷下 2 0分間撹拌した。 次いで、 -78 )に冷却し 4-ブロモピリ ジン塩酸塩 2.0gとテトラヒドロフラン 30mlの懸濁溶液を 1 0分かけて滴下した。 2時間撹拌した後、 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗 浄後、 溶媒を留去後、 残留物を NH-シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (7:1)で溶出し、さらにシリカカラムクロマトグラフィーでへキ サン/酢酸ェチル (2:1)で溶出して、 標記化合物 580mg (15%)を得た。
! H-NMR(CDC13) (5 pm=0.87-0.91(9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.30-1.35(6H, m), 1.49-1.60(6H, m), 7.35-7.37(2H, m), 8.47-8.48(2H, m)
製造例 1 0
ビラジルトリプチルスズ
クロロピラジン 8.0gとビス（トリブチルスズ） 200gのキシレン溶液 50mlに、 テ トラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム (0) 5.0gを加え、 窒素雰囲気下 140 一時間加熱撹拌した。 反応液を室温に冷却後、 溶媒を留去し、 シリカカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 へキサン次いでへキサン/酢酸ェチル (10: 1)で溶出してピラジ ルトリブチルスズ 9.5gを得た。 '
' H-NMR(CDC13) 5 ppm=0.87-0.94(9H, m), 1.15- 1.19(6H, m), 1.26- 1.38(6H, m), 1.53- 1.60(6H, m), 8.36ひ H, m), 8.54(1H, m), 8.71(1H, m)
製造例 1 1
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシピリジン- 6-カルボキシアルデヒド
a) 3-ベンジルォキシ -2-ヒドロキシメチル -6-メチルビリジン
3-ヒドロキシ -6-メチル -2-ピリジンメタノール 100g、 炭酸カリウム 150gを Ν,Ν- ジメチルホルムアミド 400mlに懸濁し、 油浴中 60でで加熱攪拌しながらベンジル プロミド 85mlを滴下した。更に 30分間加熱攪拌後、 不溶物を濾過して除き、 濾液 に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をエタノール/へキサンから再 結晶し標記化合物 145gを得た。
Ή-ΝΜΙ (〇ϋα3) δ =2.49(3H, s), 4.48(1H, t, J=4Hz), 4.77(2H, d, J=4Hz), 5.09(2H, s), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.28-7.45(5H, m)
b) 3-ベンジルォキシ -6-メチルピリジン- 2-カルポキシアルデヒド
3-ベンジルォキシ -2-ヒドロキシメチル -6-メチルピリジン 145gをクロ口ホルム 500mlに溶解し、油浴中 60 Cで加熱攪拌しながら二酸化マンガン 400gを加えた。 そのまま 1時間加熱攪拌し、 放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、 溶媒を留去し た。 得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を 139g得た。
iH-NMR CDCy δ =2.57(3Η, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.46(7H, m), 10.41(1H, s) c) 3-ベンジルォキシ -2-( a -ヒドロキシベンジル) -6-メチルピリジン
3-ベンジルォキシ -6-メチルピリジン- 2-カルボキシアルデヒド 139gをテトラヒド 口フラン 700mlに溶解させ、 -60 以下に冷却し、 メカニカルスターラーで攪拌し ながらフエニルリチウムの 1.8モルシクロへキサン/エーテル溶液 400mlを滴下し た。 そのまま冷却下 30分攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温 に戻した。 更に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層は水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をエタノー ルから冷却下再結晶し標記化合物 116gを得た。
O-NMRCCDClg) δ =2.53(3Η, s), 4.92(1H, d, J=12Hz), 4.98(1H, d, J=12Hz), 5.80(1H, d, J=7Hz), 5.91(1H, d， J=7Hz), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.20-7.36(8H, m)
d 2-ベンゾィル -3-ベンジルォキシ -6-メチルピリジン
3-ベンジルォキシ -2-( α -ヒドロキシベンジル) -6-メチルピリジン 116gをクロロホ ルム 500mlに溶解し、 攪拌しながら二酸化マンガン 400gを加えた。 その後油浴中 で 1時間加熱攪拌し、 放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、 溶媒を留去した。 得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を 113g得た。
Ή-画 R(CDC13) δ =2.53(3H, s), 5.06(2H, s), 7.13-7.30(7H, m), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.87(2H, d, J=8Hz)
e) 6-ヒドロキシメチル -2-ベンゾィル -3-ベンジルォキシピリジン
2—ベンゾィル -3-ベンジルォキシ -6-メチルビリジン 113gをジクロロメタン 600ml に溶解し、 3-ク口口過安息香酸 96gを加え油浴中 50 で加熱攪拌した。水浴で冷却 後、 反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた。 有機層を分離し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を無水酢 酸 200mlに溶解し、 油浴中 150でで 3時間加熱攪拌した。 その後溶媒を留去し、 更 にメタノール 400ml、 および 2 N水酸化ナトリウム水溶液 200mlを加えて、 油浴中 60 で 3時間加熱攪拌した。 反応液に活性炭を加えてしばらく攪拌した後、 濾過し て除き、 濾液に水を加えて結晶を析出させた。 析出した結晶を濾取し、 減圧乾燥し て標記化合物 116gを得た。
Ή-ΝΜΕ(σΌ013) δ =3·18(ΐΗ, t, J=5Hz), 4.74(2H, d, J=5Hz), 5.12(2H, s), 7.17- 7.30(5H, m), 7.32(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7.46(2H, t， J=8Hz),
7.60(1H, t, J=8Hz), 7.85(2H, d, J=8Hz)
f) 2-ベンゾィル -6-(te -ブチルジメチルシリル)ォキシメチル -3-ベンジルォキシピリ 6-ヒドロキシメチル -2-ベンゾィル -3-ベンジルォキシピリジン 116gを Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド 450mlに溶解し、 ィミダゾ一ル 100g、 ter -ブチルジメチルシリ ルクロリド 85gを加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 更に有機層は希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 乾燥して標記 化合物 141gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) (5 =0.11(6H, s), 0.95(9H, s), 4.80(2H, s), 5.10(2H, s), 7.15- 7.32(5H, m), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7.44(2H, t, J=8Hz), 7.53-7.61(2H, m)， 7.85(2H, d, J=8Hz)
g) 2 -ァセトキシベンジル) -6-(tert-ブチルジメチルシリル:)ォキシメチル -3-ベン
2-ベンゾィル -6-( eri-ブチルジメチルシリル)ォキシメチル -3-ベンジルォキシピ リジン 141gをメタノール 500mlに溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 4.9g を加え 2時間攪拌した。 室温に戻した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 更に 有機層は飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 得ら れた残渣はピリジン 200mlに溶解し、 無水酢酸 100mlを加え、 油浴中 150でで 1 時間加熱攪拌した。 溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層 は希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 乾燥して標記化合物 160gを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ =0.10(6H, s), 0·94(9Η, s), 2.17(3H, s), 4.79(2H, s), 5.04(1H, d, J=12Hz), 5.09(1H, d, J二 12Hz), 7.14-7.46(13H, m)
h) 2-ベンジル -6-(ter ブチルジメチルシリル)ォキシメチル -3-ヒドロキシピリジン 2- (ひ-ァセトキシベンジル) -6-(teri-ブチルジメチルシリル)才キシメチル -3-ベン ジルォキシピリジン 160gをテトラヒドロフラン 200mlとメ夕ノール 200mlの混合 溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素 8gを加え水素化分解した。 反応系中を窒素置 換後、 触媒を濾過で除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣は酢酸ェチルに溶解し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 これを減圧濃縮し、 乾燥して標記化合物 100gを得た。
Ή-画 R(CDC13) δ =0.11(6Η, s)， 0.95(9H, s), 4.19(2H, s)， 4.79(2H, s)， 7.09(1H, d,
J=8Hz), 7.10-7.34(6H, m)
i) 2-ベンジル -6-ヒドロキシメチル -3-メトキシメチルォキシピリジン
2-ベンジル -6-(ier -ブチルジメチルシリル)ォキシメチル -3-ヒドロキシピリジン 100gに炭酸力リゥム 63gと Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 300mlを加え、室温下メカ 二カルスターラ一で攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル 23mlを滴下した。 油浴中 50でで 2時間加熱攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。更に有機 層は水、 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去して、得られた残渣はテトラヒドロフラン 400mlを加えて溶解し、 氷冷下テトラ -n-ブチルアンモニゥムフルオリドの 1モルテトラヒドロフラン溶液 300mlを加え た。 氷冷下 20分攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層は水、 お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 残渣を 50%酢酸ェチル /へキサンに溶解し、 シリカゲルを通して濾過した。濾液を減 圧濃縮し、 乾燥して、 標記化合物 73gを得た。
Ή-ΝΜΙΙ(。ϋα3) δ =3.29(3H, s), 4.17(2H, s), 4.79(2H, s), 5.12(2H, s), 7.14(1H, t, J=7Hz), 7.18-7.32(5H, m), 7.37(1H, d, J=8Hz)
i) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシピリジン- 6-カルボキシアルデヒド
2-ベンジル -6-ヒドロキシメチル -3-メトキシメチルォキシピリジン 73gをクロ口 ホルム 300mlに溶解し、 攪拌しながら二酸化マンガン 220gを加えた。 その後油浴 中 50でで 1.5時間加熱攪拌し、 放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、 溶媒を留去 した。得られた結晶をエーテル/へキサンから再結晶し標記化合物を 30g得た。再結 晶時の濾液は濃縮して、 5- 10%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで分離精製し、エーテル/へキサンから再結晶し標記化合物 を更に llg得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ 3) δ =3.29(3Η, s), 4.27(2H, s), 5.25(2H, s), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz)， 7.45(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz), 10.00(1H, s) 製造例 1 2
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ョードピリジン
a) 2-ブロモ -3-メトキシメチルォキシピリジン
2-ブロモ -3-ヒドロキシピリジン 50gをテトラヒドロフラン 200mlに懸濁し、 ク ロロメチルメチルエーテル 33mlを加えた。 -20t:に冷却し、攪拌しながら 60%油性 水素化ナトリゥム 17gを少量ずつ加えた。 水素化ナトリゥム添加後、 冷媒を除去し、 室温で 3.5時間攪拌した。 冷却下氷水を少量ずつ加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 10-15%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一で分離精製し、 標記化合物を 35g得た。
Ή-ΝΜΕ(ϋϋ013) (5 =3.53(3H, s)， 5·28(2Η, s), 7.21(1Η, dd, J=4.6, 8.2Hz), 7.43(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 8.05(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz)
b) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシピリジン
2-ブロモ -3-メトキシメチルォキシピリジン 35g、塩化 1,3-ビス（ジフエニルホスフ ィノ）プロパンニッケル (Π) 5g、 テトラヒドロフラン 200mlの混合物を氷冷下攪拌 しながら、 臭化べンジル 38ml、 マグネシウム 8g、 無水ジェチルエーテル 250ml から調整した臭化べンジルマグネシウムのジェチルエーテル溶液を窒素雰囲気下 ゆっくり滴下した。 4.5時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して、 8-20%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 27g得た。
Ή-丽 R(CDC13) δ =3.34(3H, s), 4.21(2H, s), 5.17(2H, s), 7.11-7.38(7H, m), 8.20(1H, dd, J=1.3, 4.8Hz)
c) 2-ベンジリレ -3-ヒドロキシ -6-ョ一ドピリジン
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシピリジン 27gにトリフルォロ酢酸 60mlを加 え、 室温で 2時間攪拌し、 さらに油浴中 50でで 1時間加熱攪拌した。 氷冷した炭 酸カリウム水溶液に反応液を加え、 析出する結晶を濾取し、 減圧乾燥した。 得られ た結晶にヨウ化ナトリウム 19g、 水酸化ナトリウム 5g、 メタノール 200mlを加え、 氷冷下攪拌しながら 5%次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 158mlを 30分かけて滴下し た。 このまま一晩攪拌した後、 5N塩酸 60mlを加え、 更に飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 析出する結晶を濾取し、 減圧乾燥し て標記化合物を 17g得た。
d) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ョードピリジン
2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-ョ一ドピリジン 12gをテトラヒドロフラン 50mlに溶 解し、 クロロメチルメチルエーテル 3.8mlを加えた。 氷冷下攪拌しながら 60%油性 水素化ナトリウム 2gを少量ずつ加えた。 水素化ナトリウム添加後、 冷媒を除去し、 室温で 2.5時間攪拌した。その後冷却下氷水を少量ずつ加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 して、 15%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分離精製し、 標記化合物を 13g得た。
!H-NMRCCDCla) δ =3.28(3H, s), 4.14(2H, s), 5.11(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.4Hz)
製造例 1 3
2- C4-フルォ口ベンジリレ )-3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン
製造例 2 -b)の臭化ベンジルを 4-フルォロベンジルク口リドに変え、続けて製造例
3 - a)、 3 -b)と同様に合成した。
'H-NMR CDCI δ=4·15(2Η, s)， 6.36(1H, d, J=9Hz), 6.99-7.03(2H, m)， 7.33- 7.37(2H, m), 7.51(1H, d, J=9Hz)
製造例 1 4
2イ 3-フルォロベンジル) -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン
製造例 2 -b)の臭化ベンジルを 3-フルォロベンジルク口リドに変え、続けて製造例 3 -a)、 3 -b)と同様に合成した。
!H-NMI^CDCls) δ=4.18(2Η, s), 6.37(1H, d, J=9Hz), 6.92-6.97(lH, m), 7.06- 7.17(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.52(1H, d, J=9Hz)
製造例 1 5 4-ベンジル -5-ブロモ -2-クロ口ピリミジン
製造例 4の亜硝酸ィソアミルを亜硝酸 tert-ブチルに、ジョードメタン.とョゥ化第 一銅を塩化第二銅に変え、 溶媒のテトラヒドロフランをァセトニトリルに変え、 同 様に合成した。
¾-NMR(CDCl3) δ=4.75(2Η, s), 7.25-7.35(5H, m), 7.70(1H, s)
製造例 1 6
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシ -5-ョードピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン （製造例 3-b) 1.16g、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 10mlの混合物に室温で Ν-ョードコハク酸イミド 1.19gを加え、同温 で一晩攪拌した。 反応液に水 50mlを加え析出した結晶を濾過、 水洗後、 減圧乾燥 し、 標記化合物 1.47gを得た。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) δ=4.02(2Η, s), 7.30-7.37(5H, m), 8.11(1H, s)
製造例 1 7
2-ブロモ -6-ョード -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
a) 2-ブロモ -3-ヒドロキシ -6-ョ一ドピリジン
2-ブロモ -3-ヒドロキシピリジン 10.9g、 ヨウ化ナトリウム 9.35g、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 110mlの混合物に氷浴中攪拌しながらクロラミン T 17.6gを加え、 同温で 30分攪拌したのち室温で 10分攪拌した。 水、 酢酸ェチル、 6N塩酸水溶液 11mlを加え、 有機層を飽和食塩水で洗い、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 30%酢酸ェテル/へキサンで溶出し、 標記化合物 16.5g を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=5.58(ΐΗ, br s), 6.98-7.01(lH, m), 7.55-7.58(lH, m) b) 2-ブロモ -6-ョード -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
2-プロモ -3-ヒドロキシ -6-ョ一ドピリジン 16.5g, ジクロロメタン 150ml の混合 物に室温で N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンィミド 19.7g, 4-ジメチルアミ ノピリジン 336mg, トリェチルァミン 23.0mlを加え室温で 1.5時間攪拌した。 反 応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 5%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 19.9g を得た。 iH-匪 R(CDC13) 5=7.30(1H, d, J=9Hz), 7.78(1H, d, J=9Hz)
製造例 1 8
(2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ピリジル）トリブチルスズ
製造例 6の 3-ブロモピリジンを 2-ベンジル -6-ョード -3-メトキシメチルォキシピ リジン (製造例 1 2 )に変え、 同様に合成した。
'H-NMR CDCy δ=ο.84-0.89(9Η, m), 1.03- 1 ·08(6Η, m), 1.28- 1.38(6Η, m), 1.51-
1 ·59(6Η, m), 3.32(3Η, s)， 4.20(2Η, s), 5.12(1Η， s), 7.10-7.36(7Η, m)
製造例 1 9
ビラジルアセチレン
a) ビラジルトリメチルシリルアセチレン
クロロビラジン 6.11ml、 ヨウ化第一銅 653mg、 テトラキス（トリフエニルホスフ ィン)パラジウム (0)3.96g、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 100mlの混合物にトリメチ ルシリルアセチレン 10.1g、 トリェチルァミン 28.6mlを加え、 50でで 3.5時間攪拌 した。 室温に放冷後セライト、 へキサンを加え、 不溶物をセライト濾過した。 減圧 下溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 10%酢酸ェチル / へキサンで溶出し、 標記化合物 9.58g を得た。
Ή-麵 R(CDC13) d=0.31(9H, s), 8.47(1H, s), 8.53(1H, s), 8.68(1H, s)
b) ビラジルアセチレン
ピラジルトリメチルシリルアセチレン 9.58g、 メタノール 70ml、 の混合物に O : で炭酸カリウム 7.51gを加え、 室温で 30分攪拌した。 水、 ジェチルエーテルを加 え、 有機層を飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化 合物 2.50g を得た。 'H-NMRCCDCy d=3.20(lH, s), 8.38(1H, s), 8.41(1H, s), 8.57(1H, s)
製造例 2 0
2-メトキシメテルオキシ - 1-ョードベンゼン
2-ョ一ドフエノール 1.65g、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20mlの混合物に氷冷下 60%油性水素化ナトリウム 216mgを加え、 室温で 30分攪拌した。 氷冷下クロロメ チルメチルエーテル 570μ1を加え室温で 30分攪拌した。 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記 化合物 2.12gを得た。
Ή-画 R(CDC13) d=3.52(3H, s), 5.24(2H, s), 6.76(1H, dt, J=l, 8Hz), 7.07(1H, dd, J=l, 8Hz), 7.26-7.30(lH, m), 7.78(1H, dd, J=l, 8Hz)
製造例 2 1
2-メチル -2-プロぺニルトリブチルスズ
マグネシウム 505mg、 テトラヒドロフラン 2mlの混合液に 1,2-ジブロモェタン 140μΐ、 1-クロ口- 2-メチル -2-プロペン 0.400mlを加え加熱した。 ィニシエート後加 熱をやめ、 反応液をテトラヒドロフラン 5mlでうすめ、 1-クロ口- 2-メチル -2-プロ ペン 1.18mlのテトラヒドロフラン 8ml溶液を滴下した。 室温で 30分攪拌後、 反 応液に塩化トリプチルスズを加え、 室温で 4時間攪拌した。 塩化アンモニゥム水溶 液、 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物 5.29gを得た。
Ή-醒 R(CDC13) δ=0.85-0.98(9Η, m), 1.25-1.78(23H, m), 4.43-4.48(2H, m) 製造例 2 2
2-ョード -1,3,4-チアジアゾ一ル
2-ァミノ- 1,3,4-チアジアゾール 19.2g、 ヨウ化第一銅 35.0g、 ジョ一ドメタン 74.0ml、 亜硝酸イソペンチル 74·0ηι1、 テ卜ラヒドロフラン 500mlの混合物を 5時 間加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル 200mlを加え、 不溶物を濾去後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへキ サン/酢酸ェチル (1:2)で溶出した後、 酢酸ェチル /メ夕ノール /へキサンにより結晶化 して、 標記化合物 15.7gを得た。
O-NMRCCDClg) δ=9·13(ΐΗ, s)
製造例 2 3
(2-ピリミジル）ヒリ -η-ブチルスズ
ジィソプロピルァミン 707μ1のテトラヒドロフラン 20mlの溶液に、 氷冷下 n-ブ チルリチウムの 1.57モルへキサン溶液 3.2mlをゆつくり滴下した。 01：で 30分撹 拌した後、 水素化トリ- n-プチルスズ 1.4mlをゆっくり滴下した。 0 で 30分撹拌 した後、 -78でに冷却して、 2-クロ口ピリミジンのテトラヒドロフラン 30mlの懸濁 液をゆっくり滴下した。 そのまま -78でで 1時間撹拌した後、 0でで 2時間撹拌した 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留 去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)つ いでへキサン/酢酸ェチル (7:1)で溶出して標記化合物 654mgを得た。
!H-NMR CDClg) δ=0.86-0.90(9Η, m), 1.15-1.20(6H, m), 1.30-1.36(6H, m), 1.54- 1.61(6H, m), 7.12(1H, t, J=5Hz)， 8.68(2H, d, J=5Hz)
製造例 2 4
(5-ピリミジル）トリ -n-プチルスズ
(2-ピリミジル）トリ -n-プチルスズと同様の手法で合成した。
Ή-顧 R(CDC13) δ=0.87-0.91(9Η, m), 1.12-1.16(6H, m), 1.30-1.38(6H， m), 1.50- 1.59(6H, m), 8.67-8.71(2H, m), 9.12(1H, s)
製造例 2 5
(4-ピリミジル）卜リ -n-ブチルスズ
2,2,6,6-テトラメチルピぺリジン 2.5mlのテトラヒドロフラン 20mlの溶液に、 - 30でで n-ブチルリチウムの 2.52モルへキサン溶液 5.8mlをゆつくり滴下した。 0 で 30分間撹拌した後、 -78ででピリミジン 0.98ml、 塩化トリ- n-プチルスズ 4.6ml、 テトラヒドロフラン 20mlの混合物をゆつくり滴下した。 -78でで 4時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留 去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)で 溶出して、 標記化合物 474mgを得た。
Ή-應 R(CDC13) δ=0·86-0.91(9Η, m), 1.14-1.18(6H, m), 1.30-1.38(6H, m), 1.52- 1.60(6H, m)， 7.44(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.47(1H, d, J=4.8Hz), 9.23(1H, d, J=1.6Hz)
製造例 2 6
(3-ピリダジル）卜リ -n-プチルスズ
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 4.8mlのテトラヒドロフラン 30mlの溶液に、 - 30でで n-ブチルリチウムの 2.52モルへキサン溶液 11.2mlをゆっくり滴下した。 0 で 30分間撹拌した後、 -78でで Ν,Ν,Ν',Ν',-テトラメチルエチレンジァミン 7.3ml を加え、 ついでピリダジン 1.74ml、 塩化トリ- n-プチルスズ 10.3ml、 テトラヒドロ フラン 10mlの混合物をゆっくり滴下した。 -78 で 3時間撹拌した後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 NH- シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチ ル (10:1)で溶出し、 さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェ チレ (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出して、 標記化合物 660mgを得た。 ]H-NMR(CDC13) δ=0.86-0.91(9Η， m)， 1.14-1.22(6H， m), 1.24-1.38(6H, m), 1.54- 1.61(6H, m), 7.24-7.28(lH, m), 7.48-7.50(lH, m), 9.03-9.04(lH, m)
製造例 2 7
(4-ピリダジル）トリ -n-ブチルスズ
2,2,6,6-テ卜ラメチルピぺリジン 25.0mlのテトラヒドロフラン 200mlの溶液に、 -30でで n-ブチルリチウムの 2.52モルへキサン溶液 58.0mlをゆつくり滴下した。 0でで 30分間撹拌した後、 -78ででピリダジン 9· lml、塩化卜リ -n-ブチルスズ 46.0ml、 テトラヒドロフラン 100mlの混合物をゆつくり滴下した。 -78でで 4時間撹拌した 後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒 を留去後、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン/酢酸ェチル (10:1)で溶出し、 さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出して、標記化合物 6.6gを得た。
'H-NMRCCDCls) δ=0.87-0.91(9Η, m), 1.13-1.18(6H, m), 1.31-1·36(6Η, m), 1.50- 1.58(6H, m), 7.53(1H， d, J=5Hz), 9.02(1H, d, J=5Hz)， 9.17(1H, s)
製造例 2 8
(1,4-ジォキセン -2-ィル）トリ -n-プチルスズ
1,4-ジォキセン l.Ogのテトラヒドロフラン溶液 30mlに、 -40でで tert-ブチルリ チウムの 1.51モルペンタン溶液 5.8mlをゆつくり滴下した。 -40でで 1時間撹拌し た後、 -78 で塩化トリ -n-プチルスズ 1.7mlをゆつくり滴下した。 -78^0で 3時間撹 拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルを通して濾過後、溶媒を留去して標記化合物 1.5gを得た c 'H-NMR(CDC13) δ=0.87- 1.56(27Η, m), 4.00-4.11(4H, m), 5.69(1H, s)
製造例 2 9
(3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール
a) (3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール · L-(+)-酒石酸塩
3-ェチニル -3-キヌクリジノール 15.1g、 L-(+)-酒石酸 15gをメタノール 300ml に加熱溶解した。 放冷後、 析出した結晶を濾取し、 メタノール再結晶を 3回行い、 標記化合物を 2.07g得た。
' H-NMR(DMSO-dG) δ ppm=1.45- 1.54(lH, m), 1.68- 1.78(1H, m), 1.83-2.03(3H, m), 2.83-3.01(5H, m), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50(1H， s), 4.05(2H, s)
b) (3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール
(3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール · L-(+)-酒石酸塩 15.6gを 150mlの水に溶 解し、 攪拌下、 少しずつ無水炭酸カリウム 20gを加えた。 析出した結晶を濾取、 水 で洗浄後、 乾燥して、 標記化合物を 6.88g得た。
' H-NMR(DMSO-d6) δ ppm=1.20- 1.30(lH, m), 1.47- 1.55(1H, m)， 1.70- 1.90(3.H, m)， 2.54-2.70(4H, m), 2.72(1H, dd, J=2, 14Hz), 2.93(1H， d, J= 14Hz), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)
[ a ] 2 4 5 8 9 = +58.3 (c = 1.02, MeOH)
(文献値 ； [ α ] 2 ° = +54.5 (c = 0.99, MeOH); Tetrahedron： Asymmetry, & (6), 1393, 1995)
製造例 3 0
(3S)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール
3-ェチニル -3-キヌクリジノール より D- (-) -酒石酸を光学分割剤として用い、製造 例 2 9と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-ΝΜΚίϋΜβΟ-^) δ= ΐ.20- 1.30(1Η, m), 1.47- 1.55(1H, m), 1.70- 1.90(3.H, m), 2.54-2.70(4H, m), 2.72(1H, dd, J=2, 14Hz), 2,93(1H, d, J= 14Hz), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)
[ ]22 5 589 = -56.9 (c = 1.00, MeOH) (文献値 ； [ひ ]20 589 = -56.1 (c = 1.02, MeOH); Tetrahedron： Asymmetry, 6 (6), 1393, 1995)
[実施例]
実施例 1
3-「4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3,4-メチレンジォキシフェニル）ピリジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 400mg、 (3,4-メチレンジォキシフエニル）トリブチルスズ 410mg、 塩化テトラプチルアンモ ニゥム 300mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 20mg、 キシレ ン 2ml の混合物を窒素雰囲気下、 140での油浴中 3時間加熱攪拌した。 反応液を 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマト ¾行い、 標記化合物 140m を得た。
'H-NMR (CDC13) δ ppm=4.12(2H, s), 6.00(2H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d， J=8Hz)， 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.32-7.41(5H, m), 8.68(1H, s)
b) 3-Γ4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル）ピリジン 140mg、 3-ェチ ニル -3-キヌクリジノール 70mg、 テトラキス（卜リフエニルホスフィン)パラジウム (0) 10mg、 ヨウ化第一銅 lmg、 トリェチルァミン 0.5ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド 1mlの混合物を窒素雰囲気下、 100での油浴中 2時間加熱攪拌した。放冷後、 希アンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 50%酢酸ェチル /へキサン、 次いで酢酸ェチル で NH-シリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 40mg を得た。
Ή-NMR (CDC13) 5 ppm=1.30-1.95(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J- 14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, s), 6.01(2H, s), 6.87(1H, d, J二 8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz)， 7.22-7.28(lH, m)， 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-7.46(2H, m), 8.65(1H, s)
Figure imgf000079_0001
議¾ 9 3-「4-ベンジル -2-(2-メトキシェトキシ) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 4-(a-ヒドロキシベンジ jレ) -2-(2-メトキシェトキシ）ピリジン
メトキシエタノール 50ml にナトリウム 3g を加え、 窒素雰囲気下、 100での油 浴中 1時間加熱攪拌した。 ナトリウムが溶解した後、 4-ベンゾィル -2-クロ口ピリジ ン (製造例 l-a) 5.6g及びメトキシエタノール 10mlの混合物を滴下し、窒素雰囲気 下、 100での油浴中 3時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 10-50%酢 酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマ卜を行い、 標記化合物 5.9g を得た。 'H-NMR (CDC13) (5 ppm=2.55(lH, brs), 3.42(3H, s), 3.70-3.75(2H, m), 4.40- 4.45(2H, m), 5.96(1H, brs), 7, 18(1H, s), 7.24-7.40(6H, m), 8.12(1H, s)
b) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(2-メトキシェトキシ）ピリジン
4-(a-ヒドロキシベンジル) -2- (2-メトキシェトキシ）ピリジン 11.8gから製造例 (1- d，e, i)と同様の方法で標記化合物 7.32g を得た。
'H-NMR (CDCI3) 5 ppm=3.40(3H, s), 3.66-3.70(2H, m), 3.98(2H, s), 4.37- 4.42(2H, m), 6.50(1H， s), 7.15-7.35(5H, m), 8.18(1H, s)
c) 3-f4-ベンジル -2-(2-メトキシェトキシ) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(2-メトキシエトキシ）ピリジン 1.38g から実施例 1 2と 同様の方法で標記化合物 310mg を得た。
Ή-NMR (CDCls) 5 ppm=1.35-1.90(3H, m), 1.98-2.08(2H, m)， 2.70-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.42(3H, s), 3.69-3.73(2H, m), 4.04(2H, s), 4.42-4.46(2H, m), 6.55(1H, s), 7.16(2H; d, J=7Hz), 7.23(1H, t, J=7Hz), 7.30(2H, t, J=7Hz), 8.18(1H, s)
実施例 7
3-「2-ベンジル -6-(4-ェトキシカルポニルピぺリジノ）-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
a) 2-ベンジル -6-(4-エトキシカルボ二ルビペリジノ）ピリジン
2-ベンジル -6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 5g、 イソ二ペコチン 酸ェチル 3.6ml、 炭酸カリウム 3.3g、 N-メチルピロリドン 15mlの混合物を、 窒 フ 8 素雰囲気下 100 の油浴中 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出、 有 機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 1-5%酢酸ェチル /へキサンで溶 出し、 標記化合物 4.7gを得た。
' H-NMR(CDCl3) (5 pm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.70-1.82(2H, m), 1.94-2.01(2H, m), 2.51(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.97(2H， s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 4.22- 4.29(2H, m), 6.38(1H, d, J=7Hz), 6.46(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.22(1H, m), 7.26- 7.31(4H, m), 7.34(1H, dd, J=7, 9Hz)
b) 2-ベンジル -3-ョ一ド -6-(4-エトキシカルボ二ルビペリジノ）ピリジン
2-ベンジル -6-(4-ェトキシカルポニルピペリジノ）ピリジン 1.2g、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 10mlの混合物に、 氷浴中攪拌しながら、 N-ョードコハク酸イミド 1.25gを少しずつ加え、 そのままー晚攪拌した。 亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸ェ チル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 1-5%酢酸ェチ ル /へキサンで溶出し、 標記化合物 1.42gを得た。
'H-NMRCCDCla) δ ppm=1.26(3H, t, J=7Hz)， 1.64-1.76(2H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.50(1H, tt, J=llHz, 4Hz), 2.87-2.96(2H, m), 4.10-4.20(6H, m), 6.27(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d, J=9Hz)
c) 3-「2-ベンジル -6-(4-ェトキシカルボ二ルビペリジノ） -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
2-ベンジル -3-ョ一ド -6-(4-エトキシカルボ二ルビペリジノ）ピリジン 1.42g、 3-ェ チニル -3-キヌクリジノール 520mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム (0) 110mg、 ヨウ化第一銅 3mg、 トリェチルァミン 1.3ml、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド 6mlの混合物を窒素雰囲気下、 80での油浴中 3時間加熱攪拌した。 放冷 後、 酢酸ェテル-希アンモニア水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査を NH-シリカゲルのカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 2.5%メタノール/酢酸ェチ ルで溶出し、 標記化合物 700mgを得た。
'H-NMR(CDC13) <5 ppm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.45(1H, m), 1.53-1.78(3H, m), 1.83-2.08(5H， m), 2.53(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.69-3.04(7H, m), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.10-4.18(4H, m), 4.22-4.30(2H, m)， 6.43(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=9Hz)
実施例 8
3-(2-ベンジル -6-モルホリノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
'H-NMR(CDC13) 6 ppm=1.35-1.45(lH, m), 1·54-1·64(1Η, m), 1.83-1.93(1Η, m), 1.98-2.08(2Η, m), 2.68-2.94(4Η, m), 3.02(1Η, d, J=14Hz), 3,24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52(4H, t, J=5Hz), 3.79(4H, t, J=5Hz), 4.16(2H, s), 6.40(1H, d, J=8Hz), 7.14- 7.31(5H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz)
実施例 9
3-「2-ベンジル -6-(4-メトキシピペリジノ） -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 7と同様に合成した。
】H-匪 R(CDCl3) (5 pm=1.35-1.45(lH, m), 1.52-1.65(3H, m), 1.83-1.96(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m)， 3.02(1H, d, J=14Hz)， 3.19-3.27(3H, m), 3.38(3H, s), 3.39-3.46(lH, m), 3.96-4.04(2H, m), 4.15(2H, s), 6.44(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz)， 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz) 実施例 1 0
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -1-ィルト 3-ピリ ジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-べンジル-6-「(31 ,41 )-3，4-ジヒドロキシピロリジン -1-ィ Mピリジン
2-ベンジル -6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 11.3g、 （3R,4R)-3,4- ジヒドロキシピロリジン酢酸塩 11.3g (D-酒石酸を出発原料として合成した、 Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 22 (6), 435， 1984) 、 N-メチルピロリドン 10mlの 混合物に 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン 11mlを窒素雰囲気下 100°Cの油 浴中にて滴下、 6時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽 和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 5.35gを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ ppm=3.47(2H, dd, J=2, llHz), 3.79(2H, dd, J=4,llHz), 3.97(2H, s), 4.26-4.30(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.36(5H, m)
b 2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 5.35g、 テ トラヒドロフラン 40mlの混合物に、攪拌しながら、水素化ナトリウム，油性（60%) 800mgを少しずつ加え、 そのまま 1時間攪拌した。 次いでヨウ化メチル 1.24mlを 加え、 そのまま一晩攪拌した。 酢酸エヂル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗 レ 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 30%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、標記化合物 2.18gを得 た。
Ή-匪 R(CDCl3) δ ppm=3.42(3H, s), 3.47-3.55(2H, m)， 3.69-3.78(2H, m), 3.85- 3.89(1H， m), 3.97(2H, s)， 4.38-4.42(lH, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.35(1H, d，
J=7Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.35(5H, m)
c) 2-ベンジル -3-ョ一ド -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1ピ
U
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-イリレ]ピリジン 3.11g、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物に、 氷浴中攪拌しながら、 N-ョ —ドコハク酸イミド 2.5gを少しずつ加え、 そのままー晚攪拌した。 亜硫酸ナトリ ゥムを加えて酢酸ェチル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 30%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物 4.19gを得た。
'H-NMR(CDC13) (5 ppm=3.41(3H, s), 3.42-3.51(2H, m), 3.64-3.71(2H, m), 3.84- 3.87(1H, m), 4.19(2H, s), 4.38-4.42(lH, m), 5.98(1H, d, J二 8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピ リジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ョード -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン 4.19g、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 1.7g、 テトラキス（トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム (0) 500mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリヱチルァミン 4.2ml, Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 13mlの混合物を窒素雰囲気下、 70 の油浴中 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェテル-希アンモニア水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残査を NH-シリ 力ゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 5%メ夕ノール /酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 1.54gを得た。
'H-NMR(CDCl3) 5 ppm=1.34-1.44(lH, m), 1.50-1.60(1H, m), 1.80-1.90(1Η, m), 1.97-2.08(2Η, m), 2.60-2.90(4Η, m), 2.97(1Η, d, J=14Hz), 3·19(1Η, dd, J=2,14Hz), 3.40(3H, s), 3.41-3.54(2H, m), 3.62-3.73(2H, m), 3.82-3·85(1Η, m), 4.13(2H, s), 4.34-4.37(lH, m), 6.09(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, t, J=7Hz), 7.23(2H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 1
3-[2-ベンジル -6ィ3-メトキシプロピルアミノ） -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 7と同様に合成した。
'Η-匪 R(CDC13) (5 ppm=1.34-1.44(lH, m), 1.52-1.66(1H, m), 1.81-1.91(3Η, m), 1.97-2.07(2Η, m)， 2.67-2.93(4Η, m), 3·01(1Η， dd, J=2, 14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.36(2H, q, J=6Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 4.93(1H, t, J=6Hz), 6.20(1H, d, J=8Hz), 7,16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.31(4H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 2
3 2-ベンジル -6-(2-メトキシェチルォキシ) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一 k
a) 2-ベンジル -3-ブ口モ -6-(2-メトキシェチルォキシ）ピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン 5g、 無水炭酸カリウム 3.9g、 2-プロ モェチルメチルエーテル 2.7ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20mlの混合物を 80での油浴中 1時間加熱攪拌した。放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 1-3%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合 物 4.2gを得た。
'H-NMR(CDC13) d ppm=3.41(3H, s), 3.68(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.41(2H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz)
b) 3-f2-ベンジル -6-(2-メトキシェチルォキシ) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(2-メトキシェチルォキシ）ピリジン 720mg、 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール 340mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 130mg、 ヨウ化第一銅 42mg、 トリェチルァミン 0.93ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド 3mlの混合物を窒素雰囲気下、 80 の油浴中 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル -希アンモニア水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。残査を NH-シリカゲルのカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 2.5%メタノ一リレ /酢酸ェチルで 溶出し、 標記化合物 500mgを得た。
'H-NMR(CDC13) 5 pm=1.35-1.45(lH, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.7-2.93(4H, m), 3,02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.45(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.3(5H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 3
3-[2-べンジル-6-(3-メトキシプロピルォキシ )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 2と同様に合成した。
'H-NMR(CDCl3) 5 ppm=1.38-1.48(lH, m), 1.58-1.69(1H, m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz), 2.72-2.94(6H, m), 3.03(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H; t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz) 実施例 1 4
3-「2-ベンジル -6-(4-ピリジル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(4-ピリジル）ピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 298mg、 (4- ピリジル）卜リブチルスズ 277mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0) 87mg 、 塩化テトラプチルアンモニゥム 209mg、 キシレン 5.0mlの混合物 を窒素雰囲気下 140°Cの油浴中 1時間加熱撹拌した。 放冷後溶媒を留去し、 NH- シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸ェチル (5: 1)ついでへ キサン/酢酸ェチル (3:1)で溶出し、 標記化合物 196mgを得た。
'Η-匪 R(CDC13) δ ppm=4.42(2H, s), 7.23-7.39(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.88-7.90(2H, m), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.71-8.72(2H, m).
b) 3-i2-ベンジル -6-(4-ピリジル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(4-ピリジル）ピリジン 196mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジ ノール 100mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 70mg、 ヨウ化 第一銅 llmg、 トリェチルァミン 0.25ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlの混 合物を窒素雰囲気下、 85での油浴中一時間加熱撹拌した。放冷後、 醉酸ェチル -希ァ ンモニァ水で抽出後、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 溶媒を留去した。 残査を NH- シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついでメ 夕ノール/酢酸ェチル (20:1)で溶出した。 溶媒を留去したのち、 へキサン/酢酸ェチル より再結晶して標記化合物 178mgを得た。
' H-画 R(CDC13) 5 ppm=1.39-1.45(lH) m), 1.62-1.67(1H, m), 1.83-1.88(1H, m), 2.02-2.75(2H, m), 2.78-2.89(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.41(2H, s)， 7.19-7.33(5H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz)， 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.90-7.92(2H, m), 8.70-8.72(2H, m)
実施例 1 5
3-「2-ベンジル -6イ 3-ピリジル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 4と同様に合成した。 ' H-NMR(CDC13) (5 ppm=1.43-1.47(lH) m), 1.57-1.62(1H, m), 1.80-1.94(1H, m), 2.05-2.07(2H, m), 2,77-2.90(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.40(2H， s), 7.18-7.34(5H, m), 7.39-7.42(lH, m), 7.56(1H, d， J=8Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.34-8.37(lH, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 9.21(1H, d, J=2Hz)
実施例 1 6
3-(2-ベンジル -6-ピラジル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 4と同様に合成した。
' H-NMRCDMSO-de) 5 pm=1.27-1.36(lH, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.72-1.82(1H, m), 1,87-1.96(1H， m), 1.99-2.03(1H, m), 2.56-2.72(4H, m), 2.87(1H, d, J=14Hz), 3.07(1H, d, J=14Hz), 4.39(2H, s), 5.80(1H, s), 7.18-7.41(5H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.72(1H, d, J=3Hz), 8.75(1H, m), 9.51(1H, s) 実施例 1 7
3-「2-ベンジル -6-(2-ピリジル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 4と同様に合成した。
'Η-匪 R (CDC13) (5 ppm=1.40-1.93(3H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.42(2H, s), 7.18-7.34(6H, m), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, dt， J=2, 8Hz)， 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.46(1H, d, J=8Hz), 8.65-8.68(lH, m)
実施例 1 8
ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3-ピリジル) -ピリミジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ョードピリミジン 440mg、 （3-ピリジル）トリブチルスズ 430mg、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 68mg、キシレン 5ml の混合物を窒素雰囲気下、 1時間加熱還流した。 放冷後、 反応液にシリカゲルを加 え溶媒を留去した。 30%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 llOmg を得た。
'H-NMR(CDC13) 6 ppm=4.33(2H, s), 7.21-7.42(6H, m), 8.66(1Η, td, J=2, 8Hz), 8.71(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.80(1H, s), 9.62(1H, d, J=2Hz) b) 3-「4-べンジル-2-(3-ピリジル) -5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3-ピリジル) -ピリミジン 110mg、 3-ェチニル -3-キヌクリ ジノール 59mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 19mg、 ョ ゥ化第一銅 10mg、 トリェチルァミン 0.14ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5ml の混合物を窒素雰囲気下、 100で油浴中 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応 液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 2.5%メタノール/酢酸ェチルで NH- シリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 62mg を得た。
'H-NMRCCDCls) (5 ppm=1.42-1.92(3H, m), 2.05-2.12(2H, m), 2.76-2.99(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz)， 3,28(1H, dd， J=2, 14Hz), 4.32(2H， s), 7.21-7.35(5H, m), 7.40-7.43(lH, m), 8.68-8.70(2H, m), 8.74(1H, s), 9.65-9.66(lH, m)
実施例 1 9
3_「4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリミジリレ 1ェチニル -3-キヌク リジノール
実施例 1 8と同様に合成した。
'Η-匪 R(CDC13) (5 ppm=1.40-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.04-2.12(2H, m)，
2.74- 2.91(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.29(2H, s)， 6.04(2H, s), 6.91(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.94(1H, d, J=2Hz), 8.08(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.66(1H, s)
実施例 2 0
3ィ4-ベンジル—2-フエニル -5-ピリミジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 8と同様に合成した。
' H-NMR(CDC13) (5 ppm二 1.43-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.02-2.11(2H, m),
2.75- 2.92(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.33(2H, s), 7.21-7.36(5H, m), 7.48-7.50(3H, m), 8.45-8.48(2H, m), 8.73(1H, s)
実施例 2 1
3-「4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 8と同様に合成した。
' H-NMR(CDC13) δ
Figure imgf000088_0001
m), 1.61-1.88(2H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.76-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J= 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.40(2H, s)， 7.21-7.33(5H, m)， 7.39-7.42(lH, m), 7.86(1H, td, J=2, 8Hz), 8.54(1H, d, J=8Hz), 8.85-8.87(2H, m)
実施例 2 2
3-「3-ベンジル -5-(2-ピリジル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 3-(3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 2.2g、 3- ェチニル -3-キヌクリジノール 840mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0) 920mg、 ヨウ化第一銅 170mg、 トリェチルァミン 2.3ml、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド 25mlの混合物を窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。反応液 に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 3.5%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリ 力ゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 940mg を得た。
' H-NMRCCDCla) 5 ppm= 1.35- 1.44(lH, m), 1.56- 1.65(1H, m), 1.80- 1.90(1Η， m),
1.98- 2.09(2Η, m), 2.70-2.92(4Η, m), 3.04(1Η, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz)， 4.11(2H, s)， 7.14-7.17(2H, m), 7.23-7.34(3H, m), 7.57(1H, d， J=2Hz), 8.50(1H, d， J=2Hz)
b) 3-「3-ベンジル -5-(2-ピリジル) -2-ピリジル "Iェチニル -3-キヌクリジノール
3-(3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール 150mg、 (2- ピリジル）トリブチルスズ 150mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0) 86mg、 トルエン 3.5ml の混合物を窒素雰囲気下、 110で油浴中 2時間加熱 攪拌した。放冷後、 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 2.5%メタノ一 ル /酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 lOOmg を得 た。
1 H-NMR(CD C13) (5 ppm=1.35- 1.43(lH, m), 1.54- 1 ·63(1Η, m), 1.83- 1.92(1Η, m),
1.99- 2.10(2Η, m)， 2.71-2.94(4Η, ηι), 3.07(lH, d, J= 14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.30(6H, m), 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, td, J=2, 8Hz), 8.16(1H, d, J=2Hz), 8.68-8.70(lH, m), 9.02(1H, d, J=2Hz)
実施例 2 3 3イ 3-ベンジル -5-フエニル -2-ピリジル)ェチニル- 3-キヌクリジノール 実施例 2 2と同様に合成した。
' Η-匪 R(CDC13) 5 ppm=1.36-1.44(lH, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95(1Η, m), 1.98-2.11(2Η, m), 2.71-2.95(4Η, m), 3.08(1Η, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.53(10H, m), 7.64(1H, d, J=2Hz), 8.69(1H, d, J=2Hz) 実施例 2 4
3-「3-ベンジル -5-(3-ピリジル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 2 2と同様に合成した。
】H-NMR(CDC13) 5 pm=1.37-1.45(lH, m), 1.56-1.64(1H, m), 1·84-1·92(1Η, m), 2·04-2.12(2Η, m), 2·73-2·94(4Η, m), 3.09(1Η, d, J=14Hz), 3·28(1Η, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s)， 7.18-7.31(5H, m), 7.38(1H, ddd, J=l, 5, 8Hz), 7.61(1H, d, J=2Hz), 7.82(1H, td, J=2, 8Hz), 8.62(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.64(1H, d, J=2Hz), 8.87(1H, dd, J=l, 2Hz)
実施例 2 5
3-「3-ベンジル -5-(4-ピリジル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 2 2と同様に合成した。
' H-NMR(CDC13) <5 ppm=1.37-1.45(lH, m), 1.57-1.65(1H, m), 1.85-1.92(1H, m),
2.00- 2.11(2H, m)， 2.73-2.93(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.22(2H, s), 7.18-7.34(5H, m), 7.42-7.44(2H, m), 7.67(1H, d, J=2Hz), 8.67-8.69(2H, m), 8.70(1H, d, J=2Hz)
実施例 2 6
3-(3-ベンジル -5-ピラジル -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 2 2と同様に合成した。
' H-NMR(CDC13) (5 ppm=1.36-1.44(lH, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.85- 1.93(1H, m),
2.01- 2.11(2H, m), 2.73-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H; s), 7.19-7.32(5H, m), 8.13(1H, d， J=2Hz), 8.54(1H, d, J=2Hz), 8.64(1H, dd, J=l, 2Hz), 9.04(1H, d, J=lHz), 9.08(1H, d, J=2Hz)
実施例 2 7 3- -ベンジル -5-(2-ェトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
a) 3-ベンジル -5-ホルミル- 2-メトキシピリジン
3-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン (製造例 5 -b) 1.0g、 ジェチルェ一テル 10ml の混合物に -78 で ノルマルプチルリチウムの 1.6Mへキサン溶液 4.6ml を滴下した。 同温で 1時間攪拌した後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 0.56ml を加え、 徐々に室温まで昇温した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
'H-NMRCCDCla) 5 ppm=3.94(2H, s)， 4.03(3H, s), 4·00(3Η, s)， 7.19-7.33(5H, m), 7.77-7.78(lH, m)， 8.49(1H, d, J=4Hz), 9.90(1H, s)
b) 3-ベンジル -5-(2-ェ卜キシカルボ二ルェテニル) -2-メトキシピリジン
3-ベンジル -5-ホルミル -2-メトキシピリジンにトリェチルホスホノアセテート 0.92ml、 メタノール llml、 21%ナトリウムエトキシドエ夕ノール溶液 2.9ml を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を 水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 5%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標 記化合物 950mg を得た。
'Η-匪 R(CDC13) 5 ppm=1.32(3H, t, J=7Hz), 3.92(2H, s), 4.00(3H, s), 4.23(2H, q， J=7Hz), 6.23(1H, d, J=16Hz), 7.19-7.34(5H， m), 7.45(1H, d, J=2Hz), 7.57(1H, d, J=16Hz), 8.14(1H， d, J=2Hz)
c) 3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-メトキシピリジン
3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボ二ルェテニル) -2-メトキシピリジン 950mg、
10%パラジウム炭素 90mg、 エタノール 10ml の混合物を水素雰囲気下室温で 1 時間攪拌し、 窒素置換した後セライトを用いて濾過した。 溶媒を留去し、 標記化合 物 950mg を得た。
'H-NMR(CDC13) 0 ppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.52(2H, t, J=7Hz), 2.80(2H, t, J=7Hz), 3.88(2H, s), 3.93(3H, s), 4.09(2H, q， J=7Hz), 7.12(1H, s), 7.18-7.30(5H, m), 7.86(1H, s) d) 3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-ヒドロキシピリジン
3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-メトキシピリジン 240mg、 1,2- ジクロロェタン 2.5ml、 三臭化ホウ素の 1.0Mジクロロメタン溶液 0.39ml の混 合物を 50 で 8時間攪拌した。 反応液に水とシリカゲルを加え溶媒を留去した。 75%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 86mg を得た。
' H-NMR(CDC13) (5 ppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.66(2H, br s), 3.89(2H, br s), 4.08(2H, q, J=7Hz), 6.99-7.34(7H, m)
e) 3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル トリフルォロメタンス ルホネート
3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-ヒドロキシピリジン 86mg、 N- フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド 130mg、 トリェチルァミン 0.13ml、 4-ジメチルァミノピリジン 3.7mg、 ジクロロメタン 1.5mlの混合物を室温で 1時 間攪拌した。 反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 15%酢酸ェチル /へキサン でシリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 130mg を得た。
' Η-匪 R(CDC13) 5 ppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.58(2H, t, J=7Hz), 2.92(2H, t, J=7Hz), 4.00(2H, s), 4.09(2H, q, J=7Hz), 7.15-7.19(2H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 8.06(1H, d, J=2Hz)
f) 3-「3-ベンジル -5-(2-ェトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
3-ベンジル -5-(2-ェトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル トリフルォロメ夕ンス ルホネート 180mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 66mg、 テトラキス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウム (0) 100mg、 ヨウ化第一銅 17mg、 トリェチルアミ ン 0.18ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 2ml の混合物を窒素雰囲気下、 70で油浴 中 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 2.5%メタノール/齚酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトを行い、 標記化合物 120m を得た。
' H-NMR(CDC13) 5 ppm=1.20(3H, t, J=7Hz), 1.33- 1.42(1H, m), 1.53- 1.61(1H, m), 1.82-1.91(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.57(2H, t, J=7Hz), 2.68-2.92(6H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd， J=2, 14Hz), 4.08(2H, q, J=7Hz), 7.12-7.16(2H, m), 7.19-7.31(4H, m), 8.31(1H, d' J=2Hz)
実施例 2 8
3-「3-ベンジル -5-(3-ォキソブチル )-2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 2 7と同様に合成した。
】H-匪 R(CDCl3) (5 ppm=1.36-1.47(lH, m), 1.55-1·63(1Η， m), 1.80-1.92(1Η, m), 2.00-2.10(2Η, m), 2.12(3Η, s), 2.68-3.05(8Η, m), 3.08(1Η, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.12-7.16(2H, m), 4.20-7.32(4H, m), 8.30(1H, d， J=2.2Hz)
実施例 2 9
3-Γ3-ベンジル -5-(3-ヒドロキシブチル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
3- [3-ベンジル -5-(3-ォキソブチル )-2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール塩酸 塩 314mg、炭酸力リウム 129mg、水素化ホウ素ナトリウム 35mg、 メタノール 10m の混合物を室温で 1時間攪袢した。 少量の水を加え、 減圧下濃縮した。 残査をクロ 口ホルム、 次いでク口口ホルム/メ夕ノール /濃ァンモニァ水 (46:1:0.1)で NHシリ力 ゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物を 340mg得た。
'H-NMR(CDCl3) 5 ppm=1.21(3H, d, J=6.0Hz), 1.33-1.41(1H, m), 1.52-1.61(1H, m), 1.65-1.80(2H, m), 1.80-1.91(1H, m)， 2.00-2.10(2H, m), 2.58-2.94(6H, m), 3.06(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0， 14Hz), 3.72-3.81(lH, m), 4.11(2H, s), 7.13-7.30(6H, m), 8.30(1H, d， J=2,2Hz)
実施例 3 0
3-「3-(2-チェニルメチル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-クロロ-3-(2-チェ二ルカルポニル）ピリジン
塩化アルミニウム 7.2g、 二硫化炭素 100mlの混合物に、 氷冷下 2-クロロニコチ ン酸クロリド 10gを加え、 チォフェン 8.8mlをゆっくり滴下した。 室温で、 ニ晚撹 拌した後、 反応液をゆっくり氷水に注いだ。 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水、 ついで飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (3:1)ついでへキサン/酢酸ェチ ル (2:1)で溶出して標記化合物 1.64 を得た。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌσΐ3) δ=7·15-7·17(ΐΗ， m)， 7.37-7.40(lH, m), 7.42-7.44(lH, m), 7.78- 7.83(2H, m), 8.54-8.57(lH, m)
b) 2-メトキシ -3-(2-チェ二ルカルポニル)ピリジン
2-クロ口- 3-(2-チェ二ルカルポニル）ピリジン 1.64g、ナトリウムメトキシドの 28% メタノール溶液 4.5ml、 メタノール 2.0mlの混合物を、 30分加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留 去して、 標記化合物 1.46gを得た。
¾-NMR(CDCl3) δ=3.96(3Η, s), 6.90-7.05(1Η, m), 7.11-7.14(1H, m), 7.48-7.50(lH, m), 7.72-7.76(2H, m), 8.30-8.33(lH, m)
c) 2-メトキシ -3- -チェニル (ヒドロキシ)メチル 1ピリジン
2-メトキシ -3-(2-チェ二ルカルポ二リレ）ピリジン 1.46gのエタノール 10ml溶液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリゥム 303mgを少しずつ加えた。 室温で 2時間撹拌した 後、 反応液にゆっくり水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 溶媒を留去して、 標記化合物 1.47gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.99(3Η, s), 6·26(1Η， d), 6·88-6·96(3Η, m), 7.25(1Η, m), 7.64(1Η, dd), 8.12(1Η, dd)
d) 2-メトキシ -3-(2-チェニルメチル）ピリジン
2-メトキシ -3-[2-チェニル（ヒドロキシ)メチル]ピリジン 1.47g、 ヨウ化亜鉛 3.2g、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 3.4g、 1,2-ジクロロェ夕ン 30mlの混合物を、 室温 で 2晚撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (40:1)で溶出させ、 標記化合物 734mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.99(3Η, s), 4.10(2H, s)， 6.79-6.84(2H, m), 6.92-6.95(1H, m), 7.13-7.16(1H, m), 7.35-7.36(lH, m), 8.04(1H, dd)
e) 3-(2-チェニルメチル) -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 2-メトキシ -3-(2-チェニルメチル）ピリジン 216mgに 47%臭化水素酸 10mlを加え, 80 の油浴中 4時間加熱撹袢した。 放冷後、 反応液に炭酸カリウムを注意深く加え て中和し、 水を加え、 酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出、 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 粗生成物 140mg を得た。粗生成物 140mg、 N-フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド 314mg、 トリエチルァミン 153μΐ、 4-ジメチルァミノピリジン 27mg、 ジクロロメタン 5.0ml の混合物を、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） カラ ムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (40:1)で溶出し て、 標記化合物 89mgを得た。
!H-NMRiCDCy δ=4.23(2Η, s), 6.86-6.89(lH, m), 6.96-6.99(lH, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.29-7.33(lH, m), 7.66-7.69(lH, m), 8,25(1H， dd)
f) 3-「3-(2-チェニルメチル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
3- (2-チェニルメチル) -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 89mg、 3- ェチニル -3-キヌクリジノール 50mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム (0) 64mg、 ョ.ゥ化第一銅 llmg、 トリェチルァミン 105μ1、 N，N-ジメチルホル ムアミド 3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 70でで 1.5時間加熱撹拌した。 反応液を 希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相を飽和食塩水で洗浄した。 溶 媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサ ン /酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノール (15:1)で溶出して、 標記化合物 88mgを得た。
•H-NMRCCDClg) δ二 1·35-1.45(1Η, m), 1.56-1.68(1H, m), 1.86-1.99(1H, m), 2.02- 2.13(2H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05-3.10(1H, m), 3.29-3.33(lH, m), 4,32(2H, s), 6.76-6.79(lH, m), 6.92-6.95(lH, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.55(1H, d), 8.46(1H, d) 実施例 3 1
3-「6-ビラジル -3-ベンジル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 6-クロ口- 3-(α-ヒドロキシベンジル) -2-メトキシピリジン
2-プロモメシチレン 11.9mlのテトラヒドロフラン 200mlの溶液に、 -78 冷却下 tert-ブチルリチウムの 1.56モルペンタン溶液 100mlをゆつくり滴下した。 同温で 1時間撹拌した後、 2-クロ口- 6-メトキシピリジン 7.2mlをゆっくり滴下した。 氷冷 下 1時間、 室温で 1時間撹拌した後、 氷冷下ベンツアルデヒド 8.5mlを加え、 さら に室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した。 溶媒を留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (7:1)で溶出して、 標記化合物 15.0gを得た。
-NMR CDClg) δ=3.95(3Η, s), 5.96(1H, d, J=4Hz), 6.90-6.92(lH, m)， 7.25- 7.37(5H, m), 7.54-7.57(lH, m)
b) 6-クロ口- 3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン
6-クロ口- 3-(α-ヒドロキシベンジリレ )-2-メ卜キシピリジン 3.7gのテトラヒドロフ ラン 80ml溶液に、 酸化マンガン (IV) 36.0gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 不溶 物を濾去後、 溶媒を留去して、 標記化合物 3.6gを得た。 .
Ή-画 R(CDC13) δ=3.90(3Η, s), 7.04(1H, dd, J=0.4Hz, 8Hz), 7.44-7.48(2H, m), 7.56-7.62(lH, m), 7.70(1H, dd, J=0.4Hz, 8Hz), 7.76-7.81(2H, m)
c) (3-ベンゾィル -2-メトキシ -6-ピリジル）トリブチルスズ
6-クロ口- 3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン 3.6g、 ビス（トリブチルスズ） 42.1g、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 1.7g、 トルエン 20mlの混合物 を、 2時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (2:1)で溶出して、 標記化合物 5.1gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=0.85-1.65(27Η, m), 3.90(3H, s), 7.12-7.14(1H, m), 7.28- 7.59(4H, m), 7.79-7.82(2H, m)
d) 6-ピラジル -3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン
(3-ベンゾィル -2-メトキシ -6-ピリジル）トリブチルスズ 5. lg、 クロロビラジン 5.4ml、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 1. 、 キシレン 30ml の混合物を、 2時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出して、 標記 化合物 1.3gを得た。 Ή-ΝΜΙΙ(。θα3) δ=4.02(3Η, s), 7.45-7.50(2H, m), 7.59-7.63(1H, m), 7.83-7.91(3H, m), 8.10-8.13(1H, m), 8.63-8.66(2H, m), 9.66(1H, d, J=1.4Hz)
e) 6-ピラジル -3-ベンジル -2-メトキシピリジン
6-ビラジル -3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン 806mg、 ヒドラジン 177μ1、 炭酸 カリウム 421mg、 ジエチレングリコール 35mlの混合物を、 100でで 1時間ついで 1701：で 3時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (4: 1)で溶出して、 標記化合物 234mgを得た。
•H-NMRCCDClg) δ=3.98(2Η, s), 4.08(3H, s), 7.21-7.33(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz), 8.53-8.57(2H, m), 9.60(1H, d, J=l,5Hz)
f) 6-ビラジル -3-ベンジル -2-ヒドロキシピリジン
6-ビラジル -3-ベンジル -2-メトキシピリジン 234mgに、 47%臭化水素酸 5.0mlを 加え、 80での油浴中 1時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に ゆっくり加え、 析出してきた結晶を濾別した。 濾別した結晶を乾燥して、 標記化合 物 222mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.95(2Η， s)， 6.83(1H, d, J=7Hz), 7.12-7.15(1H, m), 7.21- 7.36(5H, m), 8.59-8.61(2H, m), 9.07(1H, d, J=1.3Hz)
g) 6-ビラジル -3-ベンジル -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
6-ピラジル -3-ベンジル -2-ヒドロキシピリジン 222mg、 N-フエニルトリフルォ口 メタンスルホンイミド 365mg、 トリェチルァミン 178μΐ、 4-ジメチルァミノピリジ ン 31mg、 ジクロロメタン 10ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlを加え、 室温 で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキ サン雕酸ェチル (4:1)で溶出して、 標記化合物 336mgを得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) δ=4.11(2Η, s), 7.22-7.42(5H; m), 7.75(1H, d, J=8Hz); 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.59-8.63(2H, m), 9.50(1H, d, J=1.3Hz)
h) 3-「6-ビラジル -3-ベンジル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 6-ビラジル -3-ベンジル -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 336mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 161mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0) 205mg、 ヨウ化第一銅 34mg、 トリェチルァミン 370μ1、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 80でで 3時間加熱撹拌した。 放冷後、 溶媒を留去し、 NH-シリカゲソレ (富士シリシァ）クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル /メタノ一ル (20:1)で溶出して標記化合物 204mgを得た。
'H-NMRCCDCla) δ=1.39-1.79(2Η, m), 1.89-1.96(1H, m), 2.06-2.14(2H, m), 2.75- 2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, d, J=14Hz), 4.23(2H, s), 7.18-7.34(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.59(2H, s), 9.64(1H, s)
実施例 3 2
3-『3-ベンジル -5-(3-チェニル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
3-(3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル)ェチニル- 3-キヌクリジノール (実施例 2 2 - a)127mg、 3-チォフェンポロニックァシド 61.4mg、 テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム (0) 55.4mg、 トルエン 2ml、 メタノール 0.5ml、 2モル炭酸ナト リウム水溶液 1ml の混合物を窒素雰囲気下、 80でで 2時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 3%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 83.9mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.35-1·42(1Η, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.00- 2.10(2H, m), 2.68-2.83(3H, m)， 2.87-2.94(lH, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.17-7.33(6H, m), 7.39-7.42(lH, m), 7.47-7.49(lH, m), 7.61(1H, s), 8.70(1H, d, J=2Hz)
実施例 3 3
3 6- (メチルァミノ） -3-ベンジル -5-ピラジル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
a) 6- (ァセトキシメチル) -3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン
製造例- lbと同様に合成された 6-メチル -3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン 5g、 N-プロモコハク酸イミド 4.3g、 ベンゼン 100mlの混合物を、 30分間 200W夕ング ζ?照射、 還流し、 冷後不溶物を濾去、 濃縮した。 残渣に酢酸 30ml、 酢酸ナトリウム 5gを加え、 100 の油浴中一晩加熱した。 反応液を濃縮した後、 酢 酸ェチル-飽和炭酸水素ナトリウム水で抽出、 有機層を飽和食塩水洗い、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣を 5- 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 3.69gを得た。
'H-NMRCCDClg) δ=2.21(3Η, s), 3.87(3H, s), 5.20(2H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz) b) 6- (ァセトキシメチル) -3-ベンジル -2-メトキシ -5-ピラジルピリジン
6- (ァセトキシメチル) -3-ベンゾィル -2-メトキシピリジン 3.93g、 トリェチルシラ ン 8.81ml、 トリフルォロ酢酸 30ml 混合物を 60tで 1時間攪拌した。 放冷後反 応液に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチルを加えた。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣にメタノ一 ル 20ml、 炭酸水素ナトリゥム 3.48gを加えた後、 氷冷下^:素 1.07mlを加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有 機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残 渣にビラジルトリプチルスズ 3.10g、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0) 1.46g、 キシレン 40mlを加え、 2.5時間加熱還流した。 反応液にシリカゲルを 加え溶媒を留去した。 30%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーを行い、 標記化合物 2.18g を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=2.02(3Η, s), 3.96(2H, s), 4.01(3H, s), 5.29(2H, s), 7.21-7.33(5H, m), 7.46(1H, s), 8.50(1H, d, J=2Hz), 8.59-8.60(lH, m), 8.66(1H, d， J=lHz) c) 3-ベンジル -6-(te -ブトキシカルボニルァミノ） -2-メトキシ -5-ビラジルピリジン 6- (ァセトキシメチル) -3-ベンジル -2-メトキシ -5-ビラジルピリジン 2.18g、 メタノ
—ル 20mlの混合物に室温で 1N水酸化ナトリゥム水溶液 6.24mlを加え同温で攪拌 した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣のアセトン 20ml溶液に 0°Cでジョー ンズ (Jone's)試薬 14.1mlを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 2-プロパノール 6mlを加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣、 ter -プ夕ノール 25ml、 トリェチルァミン 733μ1、 ジフエ二ルホスホリルアジド 1.13gの混合物を室温で 3時間攪拌した。 減 圧下溶媒を濃縮した後、 25%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラ フィーを行い、 標記化合物 212mg を得た。
!H-NMR CDClg) δ=ΐ.51(9Η, s), 3.93(2H, s), 4.08(3H， s), 7.19-7.31(5H, m),
7.65(1H, s), 8.42(1H, d, J=2Hz), 8.52-8.54(lH, m), 8.80(1H, d, J=lHz)
d) 3-「6- (メチルァミノ） -3-ベンジル -5-ビラジル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
3-ベンジル -6-(ter -ブトキシカルボニルァミノ）-2-メトキシ -5-ピラジルピリジン 77.2mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1mlの混合物に氷冷下 60%油性水素化ナ卜リ ゥム 11.8mgを加えた。 同温で 5分間攪拌した後ヨウ化メチル 14.7μ1を加えた。室 温で 2時間攪拌後、 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣と 48%旲化水素酸 2mlの混合物を 80 で 2時間攪拌した。 放冷後、 炭酸カリウム水溶液を用いて中和し、 生じた結晶 を濾過した。 結晶を減圧乾燥後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3ml、 N-フエニルトリ フルォロメタンスルホンイミド 40.4mg、 トリェチルァミン 47.2μ1、 4-ジメチルァ ミノピリジン 1.4mgを加え、 室温で 13時間攪拌した。 シリカゲルを用いて反応液 を濾過し減圧下溶媒留去した。 残渣に 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 12. lmg、 テ トラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 16.9mg、 ヨウ化第一銅 2.8mg、 トリェチルァミン 30.5μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1ml の混合物を窒素雰囲気 下、 70でで 1時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 3% メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記 化合物 15.9mgを得た。
¾-NMR(CDCl3) δ=ΐ.34-1.42(1Η, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 1.98- 2.07(2H, m), 2.70-2.82(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.11(3H, d, J=5Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.09(2H, s), 7.18-7.22(3H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.68(1H, s), 8.44(1H， d, J=2Hz), 8.50-8.51(lH, m), 8.53-8.55(lH， m), 8.92(1H, d, J=lHz) 実施例 3 4
3-Γ3-ベンジル -5-(l-ヒドロキシシクロペンチル)ェチニル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
3-(3-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール (実施例 22- a)100mg、 1-ェチニルシクロペン夕ノール 55mg、 テトラキス（卜リフエニルホスフ イン)パラジウム (0) 50mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリェチルァミン lmlを Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド 5mlに混和し、 80 の油浴中 1時間攪袢した。炭酸ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出、 飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 10% メ夕ノ一ル /酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 93mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.33-1.43(ΐΗ, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.70-1.92(5H, m), 1.95- 2.10(6H, m)， 2.69-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2,14Hz), 4.03(2H, s), 7.12(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.29(2H, t, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=2Hz), 8.50(1H， d, J=2Hz)
実施例 3 5
3-Γ3-ベンジル -5-(N-フエ二ルカルバモイル) -2-ピリジル 1ェチェル- 3-キヌクリジノー ik
a) 3-ベンジル -2-メトキシピリジン- 5-カルボン酸
3-ベンジル -5-ブロモ -2-メトキシピリジン (製造例 5-b)ll.lgをジェチルエーテル 70mlに溶解し、 ドライアイス—アセトン浴中、 n-ブチルリチウムの 1.6モルへキサ ン溶液 30mlを滴下した。 1時間後、 二酸化炭素を反応溶液に吹き込み、 次いで水 を加えた。水層をジェチルエーテルにて洗浄後、 1N塩酸 50mlを加え、 酢酸ェチル 抽出、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をへキ サン一酢酸ェチルで結晶化し、 標記化合物 7.76gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.93(2Η, s)， 4.04(3H, s), 7.18-7.33(5H, m), 7.92(1H, d, J=2Hz), 8.77(1H, d， J=2Hz)
b) 3-ベンジル -5イ N-フエ二ルカルバモイル) -2-メトキシピリジン
3-ベンジル -2-メトキシピリジン- 5-カルボン酸 200mg、ピリジン 0.25mlをジクロ ロメタン 5mlに溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル 0.073mlを滴下した。 30分間撹拌 した後、 ァニリン 0.1mlを加え、 室温に上げて 30分間攪拌した。 水を加えた後、 酢酸ェチル抽出、 IN塩酸及び飽和食塩水洗浄後、 無水硫酸マグネシウム乾燥、 減 圧濃縮して標記化合物 275mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3·97(2Η， s), 4.04(3H, s), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.20-7.40(7H, m), 7.58(2H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 8.55(1H, d, J=2Hz)
c) 3-ベンジル -5-(N-フエ二ルカルバモイル) -2-ピリジル トリフルォロメタンスル ホネー卜
3-ベンジル -5-(N-フエ二ルカルバモイル) -2-メトキシピリジン 275mgを 1,2-ジク ロロェ夕ン 5mlに溶解し、三臭化ホウ素の 1モルジクロロメタン溶液 0.5mlを加え 50でにて 3時間攪拌した。 塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチル抽出、 飽和食塩 水洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣に N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド 360mg、 4-ジメチルァミノピリジン 10mg、 トリェチルァミン 0.4ml、 ジクロロメ タン 5mlを加え室温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 30%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物 150mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=4.09(2Η, s), 7.17-7.42(8H, m)， 7.57(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, brs), 8.10(1H， d， J=2Hz), 8.65(1H, d, J=2Hz)
d) 3- -ベンジル -5-(N-フエ二ルカルバモイル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
3-ベンジル -5-(N-フエ二ルカルバモイル) -2-ピリジル トリフルォロメタンスル ホネート 150mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 60mg、 テ卜ラキス（卜リフエ二 ルホスフィン)パラジウム (0) 50mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリェチルァミン 0.15ml を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 2mlに加え 50で油浴中 3時間攪拌した。放冷後アン モニァ水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 標記化合物を 90mg合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.35-1.92(3Η, m)， 1.98-2.10(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2,14Hz)) 4.20(2H, s), 7.14-7.19(3H, m), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz); 7.36(2H, t, J=8Hz), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=2Hz), 8.00(1H, brs), 8.87(1H, d, J=2Hz) 実施例 3 6
3-「3-ベンジル -5-「N-(4-フルオロフェニル)力ルバモイルト 2-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
実施例 3 5と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.34-1.44(ΐΗ, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.78-1·89(1Η, m), 1.99- 2.09(2H, m); 2.66-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2，14Hz), 4.15(2H, s), 7.00(2H, t， J=8Hz), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7Hz), 7.48-7.56(2H, m), 7.93(1H, d, J=2Hz), 8.48(1H, brs), 8.80(1H, d, J=2Hz)
実施例 3 7
3-「3-ベンジル -5-(N-シクロへキシルカルバモイル) -2-ピリジリレ 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 3 5と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.24-1.90(11H, m), 1.97-2.10(4H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.88-4.00(lH, m), 4.16(2H， s), 6.10(1H， d, J=8Hz), 7.14(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7Hz), 7.89(1H, d, J=2Hz), 8.72(1H, d， J=2Hz)
実施例 3 8
3-「3-ベンジル -5-(l-ピロリジニルカルボニル) -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 3 5と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDClg) δ=ΐ.35-1.65(2Η, m), 1.83-2.10(7H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz)， 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.38(2H, t, J=7Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 4.18(2H, s)， 7.17(2H, d, J=7Hz)， 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=2Hz), 8.62(1H, d, J=2Hz)
実施例 3 9
3-Π3-ベンジル -5-メトキシカルボニル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 3-ベンジル -2-メトキシ -5-メトキシカルボ二ルビリジン 3-ベンジル -2-メ卜キシピリジン -5-カルボン酸 2. lgと炭酸力リウム 2.9gの混合物 を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 40mlに懸濁し、 室温で攪拌しながらヨウ化メチル 1.1mlを加えた。 40分間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽 和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 11-14%酢 酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離 精製し、 標記化合物を 2.2g得た。
Ή-ΝΜΕ(ΟΌϋ13) (5 =3.87(3H, s), 3.92(2H, s), 4.02(3H, s), 7.18-7.32(5H, m), 7.90(1H, dd, J=2.3Hz, 0.7Hz), 8.70(1H, d, J=2.3Hz)
b) 3-ベンジル -2-ヒドロキシ -5-メトキシカルボ二ルビリジン
3-ベンジル -2-メトキシ -5-メトキシカルポ二ルビリジン 2.2gを 1，2-ジクロロエタ ン 40π に溶解し、 三臭化ホウ素の 1.0モルジクロロメタン溶液 8.5mlを窒素雰囲 気下加えた。 5(rc油浴中で一晩加熱攪拌し、 放冷後水を加え、 低温で溶媒を留去し た。 残渣を 50-60%酢酸ェチリレ /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 1.2g得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =3.83(3H, s), 3.87(2H, s), 7.20-7.34(5H, m), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=2.4Hz)
c) 3-ベンジル -5-メトキシカルポニル -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネー 上
3-ベンジル -2-ヒドロキシ -5-メトキシカルボ二ルビリジン 1.2gをジクロロメタン 40mlに溶解し、 N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド 2.3g、 4-ジメチル アミノビリジン 202mg、 トリェチルァミン 0.9mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。 その後、 溶媒を留去し、 11%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 2.0g得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =3.93(3Η, s), 4.05(2H, s), 7.16-7.43(5H, m), 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 8.82(1H, d, J=2.3Hz)
d) 3 3-ベンジル -5-メトキシカルボニル -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 3-ベンジル -5-メトキシカルボニル -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネー ト 2.0gと、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 742mg、 テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム (0) 1.5g、 ヨウ化第一銅 374mg、 トリェチルァミン 2.7mlの混合 物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 50mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 60でで 1 時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して、 クロ口ホルム/メタノール/ 36%アンモニア水 （46 : 3 : 0.3) を溶出 溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、標記化合物を 1. lg 得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ。13) 5 =1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00- 2.14(2H, m), 2.70-2.98(4H, m), 3,09(1H, dd, J=14Hz， 1.8Hz), 3.27(1H, dd, J=14Hz, 2.0Hz), 3.92(3H, s), 4.19(2H, s), 7.12-7.74(5H, m), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 9.04(1H, d， J=2.0Hz)
実施例 4 0
3- -ベンジル -5-(N-メチルベンゾィルアミノ） -2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
a) 3-ベンジル -5-tert-ブトキシカルポニルァミノ- 2-メトキシピリジン
3-ベンジル -2-メトキシピリジン- 5-カルボン酸 (実施例 35-a)7.34g、 ジフエニルホ スホリルアジ.ド 6.5ml, トリェチルァミン 4.2mlを tert-ブ夕ノ一ル 100mlに混和 し、 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 水及び酢酸ェチルを加え分液し、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し標記化合物を 9.37g合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·48(9Η, s), 3.89(2H, s), 3.92(3H, s), 6.25(1H, brs), 7.17- 7.31(5H, m), 7.48(1H, brs), 7.92(1H, brs)
b) 3-ベンジル -5-(N-メチル -tert-ブトキシカルボニルァミノ）-2-メトキシピリジン 3-ベンジル -5-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 2-メトキシピリジン 970mgを
Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、 60%油性水素化ナトリゥム 200mgを 加え室温で攪拌した後、 氷浴中ヨウ化メチル 0.192mlを加えた。 室温に戻した後、 水を加え、 酢酸ェチル抽出、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し標記化合物 920mgを得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ=ι.37(9Η, brs), 3.17(3H, s), 3.89(2H, s)， 3.96(3H, s), 7.13(1H, brs), 7.18-7.25(3H, m), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz)
c) 3-ベンジル -5-(N-メチルベンゾィルァミノ） -2-メトキシピリジン
3-ベンジル -5-(N-メチル -tert-ブトキシカルボニルァミノ） -2-メトキシピリジン 920mgを酢酸ェチル 5mlに溶解し、 4N塩酸/酢酸ェチル 10mlを加えた。析出した 固形物 640mgを濾取した。氷浴中にて濾取した固形物 230mgに酢酸ェチル 10ml、 塩化ベンゾィル 150mg、 ピリジン 0.5mlを加え攪拌した。水を加えた後、 酢酸ェチ ル抽出し、 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記化合物 270mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.42(3Η, s), 3.75(2H, s), 3.89(3H, s)， 6.80-6.95(3H, m), 7.15- 7.30(8H, m), 7.80(1H, brs)
d) 3-『3-ベンジル -5-(N-メチルベンゾィルァミノ）-2-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 3 5 -c以降と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5=1.35-1.46(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.01- 2.12(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2,98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.15(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47(3H, s), 4.00(2H, s), 6.85-6.89(2H, m), 7.04(1H, d, J=2Hz), 7.18-7.27(7H, m), 7.31-7.35(1H, m), 8.19(1H, d, J=2Hz)
実施例 4 1
3-(3-ベンジル- 5-(N-メチルベンゼンスルホニルァミノ）-2-ピリジル)ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 4 0と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.95(3Η, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.15(3H， s), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.11(2H, d, J=7Hz), 7.22-7.33(4H, m), 7.42(2H, t, J=7Hz), 7.50(2H, dd, J二 2,8Hz), 7.57(1H, t, J=7Hz); 8.16(1H, d, J=3Hz)
実施例 4 2
3-(2-ァリル- 6-ビラジル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-ァリル- 6-ビラジル -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
2-ブロモ -6-ョード -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 17) 1.22g, ビラジルトリプチルスズ 1.04g、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0)326mg、 キシレン 10mlの混合物を 140でで 2時間攪拌した。 室温まで放 冷後シリカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。 残渣、 ァリルトリプチルス ズ 868μ1、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)324mg、 トルエン 10mlの混合物を 1.5時間加熱還流した。室温まで放冷後シリ力ゲルを加え減圧下溶 媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 20%酢酸ェチル / へキサンで溶出し、 標記化合物 500mgを得た。
iH-匪 R(CDC13) δ=3.79(2Η， d, J=6Hz), 5.20-5.26(2H, m), 6.11-6.21(1H, m), 7.75(1H, d, J=12Hz), 8.37(1H, d, J= 12Hz), 8.60-8.63(2H, m), 9.68(1H, s) b) 3-(2-ァリル -6-ビラジル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ァリル- 6-ビラジル -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 500mg、 3- ェチニル -3-キヌクリジノール 203mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0) 155mg、 ヨウ化第一銅 25.5mg、 トリェチルァミン 0.560ml、 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド 5ml の混合物を窒素雰囲気下、 65でで 20分間攪拌した。 放冷後、 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 2.5%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 428mgを得た。 O-NMRiCDCy δ=1.42- 1.50(1Η, m), 1.66- 1.75(1H, m), 1.97-2.14(3H, m), 2.82- 2.98(4H, m), 3.11(1H, d, J= 14Hz), 3.36(1H， dd, J=2, 14Hz), 3.84(2H, d, J=6Hz), 5. 14-5.20(2H, m), 6.13-6.22(1H, m), 7.83(1H, d, J= 12Hz), 8.19(1H, d, J=12Hz), 8.57-8.60(2H, m), 9.68(1H, s)
実施例 4 3
3-(2-ァリル -6-フエニル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 4 2と同様に合成した。
W-NMR CDCy δ= ΐ ,42-2· 16(5Η, m), 2.82-2.96(4H, m)， 3.10(1H, d, J二 14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.83(2H, d, J=6Hz), 5.14-5.18(2H, m), 6.13-6.23(1H, m), 7.39-7.57(5H, m), 7.73(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz) 実施例 4 4
3-「2-ァリル -6-(3-ピリジル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 4 2と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.42- 1.50(ΐΗ, m), 1.65- 1.74(1H, m), 1.96-2.13(3H, m), 2.81- 2,95(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.79-3.80(2H, m), 5.11-5.19(2H, m), 6.11-6.21(1H, m), 7.39-7.42(lH, m), 7.52-7.56(lH, m), 7.72- 7.76(1H, m), 8.35-8.37(lH, m), 8.63-8.64(lH, m)， 9.21(1H, s)
実施例 4 5
3-「2-(2-メチル -2-プロぺニル )-6-ビラジル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-(2-メチル -2-プロぺニル )-6-ビラジル -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホ ネー卜
2-ブロモ -6-ョ一ド -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 220mg、 ビラ ジルトリプチルスズ 187mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)58.7mg、 キシレン 2mlの混合物を 140でで 2時間攪拌した。 室温まで放冷後シ リカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。残渣に 2-メチル -2-プロぺニルトリ プチルスズ (製造例 2 l )1.20ml、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)60.2mg、 キシレン 3mlを加え 2時間加熱還流した。 室温まで放冷後シリカゲル を加え減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 20%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物 83.1mgを得た。
Figure imgf000108_0001
δ=1.83(3Η， s), 3.71(2H, s), 4.73(1H, s), 4.92(1H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.60-8.62(2H, m), 9.66(1H, s)
b) 3- - (2-メチル -2-プロぺニル )-6-ビラジル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
2-(2-メチル -2-プロぺニル )-6-ビラジル -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホ ネート 83.1mg、 3-ェチニリレ -3-キヌクリジノール 35.0mg、 テトラキス（トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム (0) 13,3mg、ョゥ化第一銅 2.2mg、トリェチルァミン 96·6μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1ml の混合物を窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 2.5%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 71.2mgを得た。 Ή-画 R(CDC13) δ=ΐ.42-1.49(1Η, m), 1.65-1.74(1H, m), 1·85(3Η, s), 1.97-2.12(3H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3·10(1Η， d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.78(2H, s), 4.70(1H, s)， 4.88(1H, s), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.19(1H, d， J=8Hz), 8.58-8.60(2H, m), 9.67(1H, d, J=2Hz)
実施例 4 6
3- -ベンジル -6-(4-ピリダジル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 4と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.41-1.48(1Η, m), 1.63-1.91(2H, m), 2.04-2.09(2H， m), 2.76- 2.92(4H, m), 3.07(1H， d, J=14Hz), 3.26(1H, d, J=14Hz), 4.41(2H, s), 7.19-7.33(5H, m), 7.65(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.04-8.06(lH, m)， 9.27-9.29(lH, m), 9.78-9.79(lH, m)
実施例 4 7
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(3-ピリダジル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 4と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.43-1.47(ΐΗ, m), 1.60-1.87(2H, m), 2·05-2.08(2Η, m), 2.71- 2.99(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.42(2H, s), 7.21- 7.30(5H, m), 7.52-7.60(lH, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54-8.58(2H, m), 9.17- 9.19(1H, m)
実施例 4 8
3- -ベンジル -6-(l,4-ジォキセン- 2-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1 4と同様に合成した。
Figure imgf000109_0001
δ=ΐ.39-1.41(1Η, m), 1.59-1.61(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.01- 2.05(2H, m), 2.72-2.87(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz)， 4.16-4.27(6H, m), 7.16-7.27(6H, m), 7.34(1H, s), 7.61(1H, d， J=8Hz)
実施例 4 9
3-「2-ベンジル -6-(3-ォキソ -1-シクロへキセニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール 文献 (Tetrahedron Letters, Vol.31 ,N0.13, 1837(1990))に従って合成した (3-ォキソ -1-シクロへキセニル）トリプチルスズを用い実施例 1 4と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.42-1.44(1Η, m), 1.63-1.99(2H, m), 2.00-2.17(4H, m), 2.49- 2.52(2H, m), 2.77-2.91(6H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.34(2H, s), 6.81 (1H, t, J=lHz), 7.19-7.32(5H, m)， 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J:8Hz)
実施例 5 0
3-Γ2-ベンジル -6-(3,4-ジヒドロ- 2H-6-ビラニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
文献 (Synlett 152(1994))を参考にして合成した (3,4-ジヒドロ- 2H-6-ビラニル）トリ プチルスズを用い実施例 1 4と同様に合成した。
Ή- NMR(CDC13) δ=ΐ.38-1.48(1Η, m), 1.66-1.82(2H, m), 1.89-2.04(4H, m), 2.52- 2.30(2H, m), 2.74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17-4.20(2H, m), 4.32(2H, s), 6.15-6.17(1H, m), 7.17-7.26(5H, m), 7.38(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz)
実施例 5 1
3- Γ2-ベンジル -6-(2-ヒドロキシフエニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル a) 2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(2-ヒドロキシフエニル）ピリジン
(2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ピリジル）トリブチルスズ (製造例 1 8 )641mg、 2-メトキシメチルォキショードベンゼン (製造例 2 0 )327mg、 テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)71.6mg、 キシレン 7mlの混合物を窒素 雰囲気下 1時間加熱還流した。 放冷後、 シリカゲルを用いて濾過し、 溶媒を留去し た。 残渣にトリフルォロ酢酸 2mlを加え室温で終夜攪拌した。 炭酸力リゥム水溶液 により反応液を中和し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を 30%酢酸ェチル /へキサンでシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 54.5mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ二 4.24(2H, s), 6.85-6.90(lH, m), 6.96-6.99(lH, m), 7.21-7.27(3H, m), 7.33-7.34(4H, m), 7.68-7.70(2H, m) b) 2-ベンジル -6-(2-ヒドロキシフエニル) -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホ ネート
2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(2-ヒドロキシフエニル）ピリジン 54.5mg、 N-フエ二 ルトリフルォロメタンスルホンイミド 70.2mg、 トリェチルァミン 824μ1、 4-ジメチ ルァミノピリジン 1.2mg、ジクロロメタン 1.5mlの混合物を室温で 2.5時間攪拌し た。 反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 12%酢酸ェチル /へキサンでシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 68.5mg を得た。
'H-NMRCCDCy δ=4.29(2Η, s), 6.88-6·92(1Η, m), 6.95-6.98(1Η, m), 7.28-7.32(4Η, m), 7.35-7.39(2Η, m)， 7.70-7.76(2Η, m), 7.83(1Η, d, J=8Hz), 12.81(1H, s) c) 3-「2-べンジル-6-(2-ヒドロキシフエニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノー
2k
2-ベンジル -6-(2-ヒドロキシフエニル) -3-ピリジル トリフルォロメ夕ンスルホネ ート 67.0mg、 3-ェチニリレ -3-キヌクリジノール 24.7mg、 テトラキス（卜リフエニル ホスフィン)パラジウム (0) 19.0mg、 ヨウ化第一銅 0.1mg、 トリェチルァミン 68.6μΐ、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5ml の混合物を窒素雰囲気下、 100 で 2時間攪拌し た。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 3%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 56.8mgを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.40- 1.48(1Η, m), 1.52-.1.60(1H, m), 1.88-2.10(3H, m), 2.80- 2.90(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.36(2H, s), 6.85- 6.89(1H, m)， 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.34(6H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 13.81(1H, s)
実施例 5 2
(3R)-3- [2-ベンジル -6-(l,3,4-チアジアゾール -2-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
2-ョ一ド - 1,3,4-チアジアゾール （製造例 22) を用い、 実施例 5 1と同様に製造し た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.41- 1.44(1Η, m), 1.62- 1.98(2H, m), 2.01-2.07(2H, m), 2.50- 2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.37(2H, s), 7.19- 7.29(5H, m)， 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H， d, J=8Hz), 9.16(1H, s) 実施例 5 3
3_「2-(4-メトキシベンジル) -6-メチル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 3-ベンジルォキシ -2 (4-メトキシフエニル）ヒドロキシメチル 6-メチルピリジン 4-ブロモア二ソール 2.43g、 ジェチルエーテル 20mlの混合物に -50でで n-ブチル リチウムの 1.6モルへキサン溶液を滴下し、 -20でで 30分攪拌した。 さらに- 60でで 3-ベンジルォキシ -6-メチルピリジン- 2-カルポキシアルデヒド (製造例 ll-b)2.27g、 ジェチルエーテル 50mlの混合物を 15分かけて加えた。 同温で 30分攪拌した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水 で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を 5-20%酢酸ェチル /へキサ ンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 1.16gを得た。 Ή-画 R(CDC13) δ=2.52(3Η, s), 3.77(3H, s), 4.92(1H, d, J=12Hz), 4.98(1H, d, J=12Hz), 5.75(1H, d, J=6Hz), 5.87(1H， d, J=6Hz), 6.79(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.03(1H, d, J=8Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.23(2H, d， J=9Hz), 7.27- 7·34(3Η， m)
b) 3-ヒドロキシ -2-(4-メトキシベンジル) -6-メチルピリジン
3-ベンジルォキシ -2-[(4-メトキシフエ二ル）ヒドロキシメチル] -6-メチルピリジン 0.87g, 無水酢酸 2.5ml、 ピリジン 20mlの混合物を 120での油浴中 4時間加熱攪拌 した。 反応液を減圧濃縮した後水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣にメタノール 20ml、 テト ラヒドロフラン 10ml、 触媒量の 10%パラジウム/炭素を加え、 水素雰囲気下 10時 間攪拌した。 触媒を濾過で除き濃縮した後、 結晶をジェチルエーテルで洗い標記化 合物 320mgを得た。
Ή-匪 R(d6-DMSO) δ=2.32(3Η, s), 3.69(3H, s), 3.92(2H, s), 6.80(2H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=7Hz), 7.07(1H, d, J=7Hz), 7.14(2H, d, J=8Hz)
c) 2-(4-メトキシベンジル) -6-メチル -3-ピリジル トリフル才ロメタンスルホネート 3-ヒドロキシ -2-(4-メトキシベンジル) -6-メチルピリジン 160mg、 N-フエニルトリ フルォロメ夕ンスルホンイミド 300mg、 トリェチルァミン 146μ1、 4-ジメチルアミ ノビリジン 26mg、 ジクロロメタン 5.0mlの混合物を、 室温で 2時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去 し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン ついでへキサン/酢酸ェチル (2: 1)で溶出させて、 標記化合物 230mgを得た。
Ή-画 R(CDC13) δ=2.57(3Η, s), 3.77(3H, s), 4.15(2H, s), 6.80-6.82(2H, m), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.19-7.21(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)
d) 3-「2-(4-メトキシベンジル) -6-メチル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-(4-メトキシベンジル) -6-メチル -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 230mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 116mg、 テトラキス（トリフエニルホスフ ィン)パラジウム (0) 147mg、 ョゥ化第一銅 24mg、 トリェチルァミン 266μ1、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 で 3時間加熱撹拌した。 反応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機相を飽和食塩水で洗浄 した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (1 : 1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノ一ル (20: 1)で溶出して、標記化合 物 192mgを得た。
Ή-ΝΜΕ(ΟΌ013) δ=1.35- 1.44(1Η, m), 1.54- 1.65(1H, m), 1.77- 1.89(1H, m), 2.02- 2.04(2H, m), 2.54(3H, s), 2.75-2.95(4H, m)， 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75(3H, s)， 4.23(2H, s), 6.77-6.80(2H, m), 6.97(1H, d, J=8Hz), 7.16- 7.19(2H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)
実施例 5 4
3-「6-メチル -2-(2-ピリジルメチル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 5 3と同様に合成した。
iH-NMR CD Clg) δ= ΐ .38- 1.44(1Η, m), 1.53- 1.84(2H, m), 1.96-2.14(2H, m),
2.58(3H, s), 2.75-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J= 14Hz), 3.16(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.49(2H, s), 7.00(1H, d, J=8Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.25-7.30(lH, m), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.55-7.60(lH, m), 7.44-8.47(lH, m)
実施例 5 5
3-「6-メチル -2-(3-ピリジルメチル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 5 3と同様に合成した。
Ή-ΝΜϋ(〇θα3) δ=ΐ.31-1.39(ΐΗ, m), 1.52-1.78(2H, m), 1.93-2.00(2H， m),
2.47(3H, s), 2.63-2.89(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.15(1H， dd， J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 6.93(1H， d, J=8Hz), 7.09-7.19(lH, m), 7.51(1H, d， J=8Hz), 7.53- 7.63(1H, m), 8.34-8.36(lH, m), 8.50(1H, d, J=2Hz)
実施例 5 6
3-Γ6-メチル -2-(4-ピリジルメチル) -3-ピリジル 1エ^ニル -3-キヌクリジノール
実施例 5 3と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.36:1.45(ΐΗ, m), 1.54-1·80(2Η， m), 1.97-2.06(2Η, m),
2.55(3Η, s), 2.66-2.95(4Η, m), 3.03(1Η, dd, J=2, 14Hz), 3.19(1H， dd, J=2， 14Hz), 4.28(2H, s), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.15(2H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz), 8.40- 8.42(2H, m)
実施例 5 7
3-f2-(2-フ xニルェチル) -6-メチル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
a) 3-ベンジルォキシ -6-メチル -2-スチリルピリジン
ベンジルホスホン酸ジェチル 1.5 gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、室温で 力リゥム ter -ブトキシド 810mgを加えた。 15分攪拌後、 3-ベンジルォキシ -6-メチ ルビリジン- 2-カルボキシアルデヒド （製造例 11- b ) 1.2gのテトラヒドロフラン 10ml溶液を加え、 更に 1.5時間攪拌した。 その後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 10%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー で分離精製し、 標記化合物を 1.2g得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) δ =2.53(3Η, s), 5.13(2H, s), 6.95(1Η, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.48(8H, m), 7.59(2H, d, J:8.4Hz), 7.61(1H, d, J=16Hz), 7.80(1H, d, J -16Hz)
b) 3-ヒドロキシ -6-メチル -2-(2-フエニルェチル）ピリジン
3-ベンジルォキシ -6-メチル -2-スチリルピリジン 1.2gをメタノール 20mlに溶解 し、 10%パラジウム炭素 684mgを加え水素添加した。 反応系中を窒素置換後、 触 媒を濾過で除き、 濾液を減圧濃縮して、 標記化合物を 695mg得た。
c) 6-メチル -2-(2-フエニルェチル) -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 3-ヒドロキシ -6-メチル -2-(2-フエニルェチル）ピリジン 695mgと N-フエニルトリ フルォロメ夕ンスルホンイミド 1.5g、 4 -ジメチルァミノピリジン 121mg、 トリェ チルァミン 0.6mlの混合物をジクロロメタン 20mlに溶解し、 室温で 5時間攪拌し た。 その後、 溶媒を留去し、 10%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル カラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 1.2g得た。
Ή-ΝΜΙ (〇ϋα3) 6 =2.59(3H, s), 3.02-3.09(2H, m), 3.12-3.19(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.31(5H, m), 7.44(1H, d, J=8.4Hz)
d) 3-「2-(2-フエニルェチル) -6-メチル -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
6-メチル -2-(2-フエニルェチル) -3-ピリジル トリフルォロメ夕ンスルホネ一ト
1.2gと 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 522mg、テトラキス（トリフエニルホスフィ ン)パラジウム (0) 400mg、 ヨウ化第一銅 217mg、 トリェチルァミン 1.7mlの混合物 に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 50 で 1時 間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液をシリカゲルにまぶして、 クロ口ホルム/メタノー ル /36%アンモニア水 （46:5:0.5) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で分離精製し、 標記化合物を 490mg得た。
'H-NMRCCDClg) δ =1.42- 1.52(1Η, m), 1.61- 1.72(1H, m), 1.89-2.02(1H, m), 2.04- 2.16(2H, m)， 2.56(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 3.02-3. l l(3H,m), 3.20-3.32(3H, m), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.28(5H， m), 7.54(1H, d, J=8.0Hz)
実施例 5 8
3-(2-スチリル- 6-メチル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 3-ヒドロキシ -6-メチル -2-スチリルピリジン
3-ベンジルォキシ -6-メチル -2-スチリルピリジン （実施例 5 7 a) 875mgを 1,2- ジクロロェ夕ン 15mlに溶解し、三臭化ホウ素の 1.0モルジクロロメタン溶液 1.2ml を窒素雰囲気下加えた。油浴中 50でで一晩加熱攪拌し、放冷後飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液を加え、 5%メタノールジクロロメタンで抽出し、 有機層は更に飽和食 塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 減圧乾燥し、 標記化合物を 200mg得た。
b) 3-(2-スチリル -6-メチル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
以下実施例 5 7と同様に合成した。
'H-NMR CDClg) δ =1.40-1.50(1H, m), 1.66-1.80(1H, m)， 2.00-2.18(3H, m), 2.59(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.12(1H, d, J=14Hz), 3.38(1H, dd, J=2, 14Hz)， 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.37(2H, dd, J=7.5Hz, 7.3Hz), 7.565(1H, d, J=7.9Hz), 7.572(1H; d， J=7.5Hz), 7.60(1H, d, J=16Hz), 7.97(1H, d, 16Hz)
実施例 5 9
3-f2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-ベンジル -6-(2-エトキシカルポ二ルェテニル) -3-メトキシメチルォキシピリジ ジェチルホスホノ酢酸ェチル 1.3gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、室温で 力リゥム ter -ブトキシド 657mgを加えた。 15分攪拌後、 2-ベンジル -3-メトキシメ チルォキシピリジン- 6-カルボキシアルデヒド （製造例 11) l.Ogのテトラヒドロフ ラン 10ml溶液を加え、 更に 1時間攪拌した。 その後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して、 17%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラ フィ一で分離精製し、 標記化合物を 1.4g得た。
b) 2-ベンジル -6-(2-ェトキシカルボニルェチル) -3-メトキシメチルォキシピリジン 2-ベンジル -6-(2-ェトキシカルポ二ルェテニル) -3-メトキシメチルォキシピリジン
1.4gを酢酸ェチル 20mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 457mgを加え水素添加し た。 反応系中を窒素置換後、 触媒を濾過で除き、 更にシリカゲルを通して濾過、 濾 液を減圧濃縮し、 標記化合物を 1.3g得た。
Ή-ΝΜΙΙ(。ϋα3) δ =1.22(3H, t, J=7.lHz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.30(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.lHz), 4.15(2H, s), 5.09(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.29(6H, m)
c) 2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル) -3-メトキシメチルォキシピリジン 水素化アルミニウムリチウム 205mgを無水エーテル 20mlに懸濁させ、氷冷下 2- ベンジル -6-(2-エトキシカルボニルェチル) -3-メトキシメチルォキシピリジン 1.3g の無水エーテル 10ml溶液を滴下した。 そのまま 1時間攪拌後、 氷冷下、 水 0.2ml、 5N水酸化ナトリウム水溶液 0.2ml、 水 0.6mlを加えた。 反応液を濾紙濾過して不 溶物を除き、 エーテルで洗浄後、 有機層を減圧濃縮した。 残渣は 40%酢酸ェチル / へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標 記化合物を l.Og得た。
Ή-画: R(CDC13) δ =1.94(2H, tt, J=6.5Hz, 5.7Hz), 2.91(2H, t, J=6,5Hz), 3.34(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.7Hz), 4.15(2H, s), 5.13(2H, s), 6.97(1H, d， J=8.4Hz), 7.15- 7.31(6H, m)
d) 2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル) -3-メトキシメチルォキシピリジン
2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル) -3-メトキシメチルォキシピリジン 527mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 室温で攪拌しながら 60%油性水素化 ナトリウム 108mgを加えた。 10分後ヨウ化メチル 0·16ιη1を加え、 更に室温で 1 時間攪拌した。 その後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水 で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 20%酢酸ェチル / へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標 記化合物を 389mg得た。
iH-NMR CDClg) δ =1.98(2H, tt, J=7.8Hz, 6·6Ηζ)， 2.79(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(3H, s), 3.34(3H, s), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 4.17(2H， s), 5.09(2H, s), 6.95(1H, d,
J=8.4Hz), 7.14-7.30(6H, m)
e) 3-「2-べンジル-6-(3-メトキシプロピル:) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール トリフルォロ酢酸で脱保護した後、 以下実施例 5 7と同様に合成した。
'H-NMR CDCy 6 =1.35-1.45(1H, m), 1·53-1.63(1Η, m), 1.75-1.88(1Η, m), 1.98- 2.05(4Η, m)， 2.67-2.92(4Η, m), 2.85(2Η, t, J=7.5Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.32(3H, s), 3.40(2H， t, J=6.4Hz), 4.31(2H, s), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.26(5H, m), 7.58(1H, d, J=7.9Hz)
実施例 6 0 3-「2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2Hピラン- 4-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
a) 2-ベンジル -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル) -3-メトキシメチル ォキシピリジン
-プチルリチウムの 1.54モルへキサン溶液 4.25ml、 ジェチルェ一テル 10mlの 混合物に -78*Cで 2-ベンジル -6-ョード -3-メトキシメチルォキシピリジン (製造例 1 2 )1.79gのジェチルエーテル 10ml溶液を滴下した。 同温で 20分間攪拌した後、 テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オンを滴下した。室温まで昇温し、 水とジェチルエーテ ルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 留去した。残渣を 30%酢酸ェチリレ /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 標記化合物 1.39gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) 5=l.47-1.56(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 3.38(3H， s), 3.90-4.01(4H, m)， 4.19(2H, s), 5.18(2H, s)， 7.14-7.30(6H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)
b) 2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6- (4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル）ピリ
、、、、
ンノ
2-ベンジル -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル) -3-メトキシメチル ォキシピリジン 377mg、 ジクロロメタン 2ml、 トリフルォロ酢酸 2mlの混合液を 室温で終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液により反応液を中和し、 酢酸ェチ ルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 留去した。残渣を 60%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー に付し、 標記化合物 241mgを得た。
'H-NMRCCDClg) δ=ΐ.51-1.57(2Η, m), 2.05-2.12(2H, m), 3.90-4.01(4H; m), 4.21(2H, s), 5.00(1H, s), 5.39(1H, s), 7.12(2H, s), 7.21-7.30(5H, m)
c) 2-ベンジル -6イ 4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル) -3-ピリジル トリ フルォロメ夕ンスルホネ一卜
2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル）ピリ ジン 241mg、 N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド 302mg、 トリェチル ァミン 353μ1、 4-ジメチルァミノピリジン 5.2mg、 ジクロロメタン 3mlの混合物を 室温で 2時間攪拌した。 反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 30%酢酸ェチ ル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 332mg を得た。
Figure imgf000119_0001
δ=1·53-1.56(2Η, m), 2.08-2.17(2H, m), 3.92-3.97(4H, m)， 4.26(2H, s), 4.60(1H, s), 7.23-7.36(6H, m), 7.65(1H, d, J=8Hz)
d) 2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル )-3-ピリジル トリフルォロメ夕 ンスルホネート
2-ベンジリレ -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル) -3-ピリジル トリ フルォロメ夕ンスルホネート 104mg、トリェチルァミン 139μ1、ジクロロメタン 2ml の混合物に氷冷下メタンスルホニルク口リド 57.9μΐを滴下した。室温で 3時間攪拌 後、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を 15%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 標記化合物 60.7mgを得た。
!H-NMRCCDClg) δ=2.60(2Η, br.s), 3.92(2H， t， J=5Hz), 4.23(2H, s), 4.37(2H, s), 6.74(1H, s), 7.21-7.31(6H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)
e) 3-「2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -3-ピリジル トリフルォロメ夕 ンスルホネート 60.7mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 23.0mg、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム (0)17.6mg、 ヨウ化第一銅 2.9mg、 トリェチルァ ミン 63.6μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1mlの混合物を窒素雰囲気下、 60 で 1.5 時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 3%メタノール/ 酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合物 40.7m を得た。
!H-NMI^CDCy δ=ΐ.33-1.44(ΐΗ, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.80-1.88(1Η, m), 2.00- 2·07(2Η, m), 2.60(1Η, br s), 2.73-2.88(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.93(1H, t, J=5Hz), 4.31(2H, s), 4.36-4.38(2H, m), 6.75-6.77ひ H, m), 7.12-7.29(6H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz) 実施例 6 1
3-「2-ベンジル -6-(4-ヒドロキシ -1-シクロへキセニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
a) 2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(4-ォキソ -1-ヒドロキシシクロへキシル）ピリジン
実施例 6 0 -a,bのテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-オンを 1,4-シクロへキサンジオンモ ノエチレンケタールに変え同様に合成した。
画 R(CDC13) δ=2.00-2,06(2Η, m), 2.14-2.22(2H, m), 2.35-2.41(4H, m), 2.95- 3.04(2H, m), 4.21(2H, s)， 7.05-7.31(7H, m)
b) 2-ベンジル -6-(l,4-ジヒドロキシシクロへキシル )-3-ヒドロキシピリジン
2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(4-ォキソ -1-ヒドロキシシクロへキシル）ピリジン 353mg、 メタノール 4mlの混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 67.4mgを加え、 同温で 1時間攪拌した。 ァセトンを加え溶媒を留去後 20%へキサン/酢酸ェチルで シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 193mgを得た。
O-NMRCCDCla) δ=1.30-1.95(8Η, m), 3.70-3.75(lH, m), 4.20(2Η, s), 7.06-7.31(7Η, m)
c) 3 2-ベンジル -6-(4-ヒドロキシ -1-シクロへキセニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 6 0 -c,d,eの 2-ベンジル -3-ヒドロキシ -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H- ピラン- 4-ィル）ピリジンを 2-ベンジル -6-(1,4-ジヒドロキシシクロへキシル )-3-ヒド 口キシピリジンに変え同様に合成した。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) δ=ΐ.37-1.44(ΐΗ, m)， 1.56-1.64(1H, m), 1·77-1.88(2Η, m), 2.00- 2.06(3H, m), 2.24-2.31(lH, m), 2.51-2.91(7H, m), 3.01(1H, d， J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.04-4.10(lH, m), 4.31(2H, s), 6.69(1H, s)， 7.16-7.28(6H, m), 7.60(1H, d, J=8Hz)
実施例 6 2
3-「2-ベンジル -6- (テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-イリレ) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
a) 2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -3-メトキシメチルォキシピリジ 2-ベンジル -6-(4-ヒドロキシテトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル) -3-メトキシメチル ォキシピリジン (実施例 60a)1.02g、トリェチルァミン 1.72ml、ジクロロメタン 10ml の混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド 716μ1を滴下した。 室温で終夜攪拌後、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し溶媒を留去した。残渣を 20%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 標記化合物 355mgを得た。
O-NMR CDCy δ=2.59-2.63(2Η, m), 3.33(3H, s), 3.94(2H, t， J=5Hz)， 4.19(2H, s), 4.35-4.38(2H, m), 5.15(2H, s), 6.59-6.62(lH, m), 7.13-7.33(7H, m)
b) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6- (テトラヒドロ- 4H-ピラン- 4-ィル)ピリジ
2-ベンジル -6-(5,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -3-メト午シメチルォキシピリジ ン 197mg、 エタノール 3mlの混合物に 10%パラジウム炭素 20mgを加え、 水素雰 囲気下室温で終夜攪拌した。 反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、 溶媒を 留去後、残渣を 20%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに 付し、 標記化合物 83.7mgを得た。
Ή-画 R(CDC13) δ=ΐ.83-1·88(4Η, m), 2.88-2.96(1Η, m)， 3.32(3H, s), 3.52-3.58(2H, m), 4.06-4.17(4H, m), 5.10(2H, s), 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.12-7.16(1H, m), 7.21- 7.31(5H, m)
c) 3-「2-ベンジル -6- (テトラヒドロ- 4H-ピラン -4-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 6 0 -b, c，eと同様に合成した。
iH-NMR CDCy δ=ΐ.36- 1.44(ΐΗ, m), 1.55-1.63(1H, m), 1.79- 1.90(5H, m), 1.98- 2.04(2H, m), 2.68-2.87(5H, m), 3.01(1H, d， J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41-3.58(2H, m), 4.07-4.11(2H, m), 4.30(2H, s), 6.99(1H， d, J=8Hz), 7.15- 7.27(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)
実施例 6 3
3 2-ベンジル -6-(3-メトキシ - 1-プロピニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノー 製造例 3で得られた 2-ベンジル -3-ブ口モ -6-ピリジル トリフルォロメ夕ンスル ホネート 500mg、 メチルプロパルギルエーテル 0.12ml、 テトラキス（トリフエニル ホスフィン)パラジウム (0) 40mg、 ヨウ化第一銅 1.2mg、 トリェチルァミン 0.53ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1mlの混合物を窒素雰囲気下、 室温で一晚攪袢した。 反応液に酢酸ェチル、 希アンモニア水を加え分液、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥム乾燥後濃縮した。 1- 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィーをおこない、 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-メトキシ- 1-プロピ ニル）ピリジン 170mgを得た。
次に 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-メトキシ -1-プロピニル）ピリジン 170mg、 3-ェチ ニル -3-キヌクリジノール 90mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 30mg、 ヨウ化第一銅 lmg、 トリェチルァミン 0.22ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド 1mlの混合物を窒素雰囲気下 85での油浴中 2時間加熱攪拌した。 反応液に酢 酸ェチル、 希アンモニア水を加え分液、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸 マグネシウム乾燥後濃縮した。 NH-シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー をおこない、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 2.5%メタノール/酢酸ェチルで 溶出し標記化合物 120mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.84(3Η, m), 1.96- 2·06(2Η， m), 2.64-2.92(4Η, m), 2.99(1Η, dd, J=2, 14Hz), 3.17(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47(3H, s), 4.33(2H, s), 4.36(2H, s), 7.15-7.28(5H, m)， 7.30(1H, d, J=8Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz)
実施例 6 4
3-「2-べンジル-6-(4-ヒドロキシ -1-プチニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノー )
実施例 6 3と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.34-1.84(3Η, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.64-2.92(411, m), 2.73(2H, t, J=6Hz), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.16(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.85(2H, t, J=6Hz), 4.31(2H, s), 7.14-7.28(6H, m), 7.60(1H, d, J=8Hz)
実施例 6 5 3-「2-(4-フルォロベンジル 6-(3-ヒドロキシ -1-ブチニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
実施例 6 3と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5=l.35-1.85(6H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.68-2.93(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, s), 4.79(1H, q, J=7Hz), 6.94(2H, t, J=8Hz), 7.20(2H, dd, J=6,8Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J二 8Hz)
実施例 6 6
3-Γ2-ベンジル -6- (ビラジルェチニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6- (ビラジルェチニル)ピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-ピリジル 卜リフルォロメタンスルホネー卜 (製造例 3)788mg、 ビラジルアセチレン (製造例 1 9 )207mg、 テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム (0)230mg、ヨウ化第一銅 37.9mg、トリエチルァミン 832μ1、 N，N- ジメチルホルムアミド 6ml の混合物を窒素雰囲気下、 80でで 1時間攪拌した。 反 応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 25%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 443mgを得た。
^H-匪 R(CDC13) δ=4.39(2Η, s), 7.19-7.39(6H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54- 8.56(1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 8.86(1H, s)
b) 3-「2-ベンジル -6- (ビラジルェチニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 2-ベンジル -3-ブロモ -6- (ビラジルェチニル）ピリジン 109mg、3-ェチニル -3-キヌク リジノール 47.1mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)35.9mg、 ヨウ化第一銅 5.9mg、 トリェチルァミン 130μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5ml の混合物を窒素雰囲気下、 70でで 5時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加 え溶媒を留去した。 3%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一を行い、 標記化合物 61.0mgを得た。
Figure imgf000123_0001
m), 1.56-1.64(lH, m), 1.75-1.83(1H, m), 1.98- 2.04(2H, m), 2.67-2.88(4H; m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.38(2H, s), 7.17-7.28(5H, m), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz), 8.53- 8·54(1Η， m), 8.61-8.62(1H， m), 8.85-8.86(lH, m)
実施例 6 7
3-「2-ベンジル -6-(2-ピラジルェチル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(2-ビラジルェチル）ピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6- (ビラジルェチニル）ピリジン (実施例 6 6 -a)230mg, 酢酸 ェチル 2.5ml、 メタノール 2mlの混合物に酸化白金 12mgを加え、 水素雰囲気下室 温で一晩攪拌した。 反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、 溶媒を留去後、 残渣を 50%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、標 記化合物 85.4mgを得た。
Ή-ΝΜΙ (〇ϋ 3) δ=3·20-3.30(4Η, m), 4.30(2H, s)， 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.17- 7.28(5H, m)， 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, s), 8.38(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(lH, m)
b) 3-i2-ベンジル -6-(2-ビラジルェチル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(2-ビラジルェチル）ピリジン 85.4mg、 3-ェチニル -3-キヌ クリジノール 36.4mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 27.8mg、 ヨウ化第一銅 4.6mg、 トリェチルァミン 10ΐμ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.5ml の混合物を窒素雰囲気下、 80でで 7時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加 え溶媒を留去した。 3%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーを行い、 標記化合物 45.4mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) 5=1.36-1.44(1H, m), 1.54-1.63(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98- 2.05(2H, m), 2.67-2.91(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz)， 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25-3.27(4H, m), 4.30(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.28(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, s), 8.36(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(lH, m)
実施例 6 8
3-「2-べンジル-6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
a) ジメチル 3-メ卜キシ -2-ォキソプロピルホスホネー卜
-プチルリチウムの 1.58モルへキサン溶液 108mlを無水テトラヒドロフラン ΙΟΟιη こ溶解し、 窒素雰囲気下- 60で以下を保ちながら、 メチルホスホン酸ジメチ ル 15mlと無水テトラヒドロフラン 50mlの混合物を 45分かけて滴下した。 更に 15分後、 メトキシ酢酸メチル 16.5mlと無水テトラヒドロフラン 50mlの混合物を 30分かけて滴下した。 このまま冷却下 1.5時間攪拌し、 更に冷媒を除去して室温で 一晩攪拌した。 その後、 反応液に酢酸、 水を加え、 溶媒を留去し、 ジクロロメタン で抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 2%メ 夕ノール/酢酸ェチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分 離精製して、 標記化合物を 17g得た。
•H-NMRCCDClg) (5 =3.18(2H, d, J=23Hz), 3.44(3H, s), 3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 4.14(2H, s)
b) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-(4-メトキシ -3-ォキソ -1-ブテニル）ピリジ
3-メトキシ -2-ォキソプロピルホスホン酸ジメチル 6gをテトラヒドロフラン 200mlに溶解レ、 室温で力リゥム eri-ブトキシド 3.2gを加えた。 15分攪拌後、 2- ベンジル -3-メトキシメチルォキシピリジン- 6-カルボキシアルデヒド （製造例 1 1 ) 6gのテトラヒドロフラン 50ml溶液を加え、 更に 1時間攪拌した。 その後、 水を加 え、 溶媒を留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 17-33%酢酸ェチル /へキサンを 溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 4.6g得た。
'H-NMRCCDCy δ =3.30(3H, s), 3.49(3H, s), 4.21(2H, s), 4.32(2H, s), 5.19(2H, s), 7.15-7.35(8H, m), 7.64(1H, d, J=16Hz)
c) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル）ピリジン
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-(4-メトキシ -3-ォキソ -1-ブテニル）ピリジ ン 4.6gを酢酸ェチル 100mlに溶解し、 10%パラジウム炭素 976mgを加え水素添加 した。 反応系中を窒素置換後、 触媒を濾過で除き、 濾液を減圧濃縮した。 得られた 残渣は、 33%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一で分離精製し、 標記化合物を 1.8g得た。 Ή-匪 R(CDC13) (5 =2.86(2H, t, J二 7.0Hz), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.31(3H, s), 3.37(3H, s), 4.01(2H， s), 4.14(2H, s)， 5.10(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.15- 7.27(6H, m)
d) 2-ベンジル -6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル )-3-ピリジル トリフルォロメタンスル ホネート
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル）ピリジン 1.8gをメタノール 50mlに溶解し、 濃塩酸 2mlを加えて、 1.5時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有 機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣をジクロロメタン 50mlに溶解し、 N-フエニルトリフルォロメタンス ルホンイミド 2.7g、 4-ジメチルァミノピリジン 209mg、 トリェチルァミン lmlを 加え、 1.5時間室温で攪拌した。 溶媒を留去し、 25%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶 媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 2.3g 得た。
Ή-匪 R(CDC13) (5 =2.91(2H, t, J=6.8Hz), 3.13(2H, t, J=6.8Hz), 3.37(3H, s), 3.96(2H, s), 4.19(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.46(1H, d, J=8.4Hz)
e) 3-『2-ベンジル -6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール ,
2-ベンジル -6-(4-メトキシ -3-ォキソブチル )-3-ピリジル トリフルォロメ夕ンスル ホネート 1.9gに 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 773mg、テトラキス（トリフエニル ホスフィン)パラジウム (0) 525mg、 ヨウ化第一銅 267mg、 トリェチルァミン 2.2ml の混合物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 50で で 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加えて、 セライト膜で濾過し、 水で 洗浄した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 溶媒を 留去し、 クロ口ホルム/メタノール/ 36%アンモニア水 （46:5:0.5) を溶出溶媒とする シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 1.3g得た。 'H-NMRCCDClg) (5 =1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.75-1.86(1H, m), 1.95- 2.05(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.89(2H, t, J=7.0Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.11(2H, t, J=7.0Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, s), 4.00(2H, s), 4.27(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.17-7.26(5H, m), 7.57(1H, d, J=7.9Hz)
実施例 6 9
3-f2-ベンジル -6-(2-エトキシカルボ二ルェテニル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 6 8と同様に合成した。
'H-NMRCCDCla) δ =1·34(3Η, t, J=7.lHz), 1.44-1.53(1H, m), 1.62-1.72(1H, m), 1.80-1.89(1H, m), 2.08-2.17(2H, m)， 2.75-3.05(4H, m), 3.11(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.33(2H, s), 6.94(1H, d, J=16Hz), 7.18-7.30(6H, m), 7.63(1H, d, J=16Hz), 7.66(lH, d, J=7.9Hz)
実施例 7 0
3-『2-べンジル-6-(2-シァノェチル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 6 8と同様に合成した。
Ή-画 R(CDC13) (5 =1.36-1.46(1H, m), 1.56-1.66(1H, m), 1.76-1.89(1H, m), 1.98- 2.08(2H, m), 2.69-2.95(4H, m), 2.84(2H, t, J=7.3Hz), 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.10(2H, t， J=7.3Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.31(2H, s), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.28(5H, m), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)
実施例 7 1
3-「2-ベンジル -6-(3-ォキソブチル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 6 8と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ =1.35-1.44(1Η, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.75-1.87(1H, m), 1.98- 2.08(2H, m), 2.13(3H, s), 2.68-2.95(4H, m), 2.88(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.03(2H, t, J=6.9Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.27(2H, s), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.16-7.28(5H, m), 7.55(1H, d, J=7.9Hz)
実施例 7 2
3-(2-フエニル -6-モルホリノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ブロモ -6-モルホリノピリジン 2,6-ジブロモピリジン 10g、 モルホリン 7.4ml、 無水炭酸力リウム 11.7g、 N-メチ ル -2-ピロリジノン 30mlの混合物を 100での油浴中、 窒素雰囲気下 5時間加熱攪拌 した。 酢酸ェチルと水を加えて抽出し、 水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。残渣を 2-10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィーをおこない、 標記化合物 9.8gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.50(4Η, t, J=5Hz), 3·80(4Η, t, J=5Hz), 6.50(1H, d, J=8Hz)， 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.31(1H, t, J=8Hz)
b) 2-フエニル -6-モルホリノピリジン
2-ブロモ -6-モルホリノピリジン lg、 塩化 1,3-ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパ ンニッケル (II) 110mg、 テトラヒドロフラン 4mlの混合物を窒素雰囲気下、 氷浴中 攪拌しておき、 ここへブロモベンゼン 0.65ml、 マグネシウム 200mg、 テトラヒド 口フラン 5mlから調製した臭化フエニルマグネシゥムのテトラヒドロフラン溶液 を滴下し、 そのまま一晩室温で攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液と 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後 濃縮した。残渣を 2- 10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ —をおこない、 標記化合物 750mgを得た。
¾-NMR (CDC13) δ=3.62(4Η, t, J=5Hz), 3.86(4H, t, J=5Hz), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.37(1H, t, J=7Hz), 7.44(2H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 8.01(2H, d, J=7Hz)
c) 2-フエニル -6-モルホリノ -3-ョ一ドピリジン
2-フエニル -6-モルホリノピリジン 750mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlの溶 液を氷浴中攪袢しておき、 ここへ N-ョードコハク酸イミド 740mgを加えー晚室温 で攪拌した。 さらに N-ョ一ドコハク酸イミド 70mgを追加し室温で 5時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチル、 水、 亜硫酸ナトリウムを加え抽出、 有機層を水洗、 飽和 食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 5-10%酢酸ェチル /へキサンで シリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 1. lgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.52(4Η, t, J=5Hz), 3.80(4H, t, J=5Hz), 6.37(1H, d, J=9Hz), 7.36-7.45(3H; m), 7.60-7.65(2H, m), 7.93(1H, d, J=9Hz) d) 3-(2-フエニル -6-モルホリノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
2-フエニル -6-モルホリノ- 3-ョ一ドピリジン 500mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノ ール 230mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 79mg、 ヨウ化第 一銅 1.3mg、 トリェチルァミン 0.57ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド lmlの混合物 を窒素雰囲気下 75での油浴中 4時間加熱攪拌した。希アンモニア水、酢酸ェチルを 加えて抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮 した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 50%酢酸ェチル / へキサン、 酢酸ェチル、 2.5%メタノール/酢酸ェチルで溶出し、 酢酸ェチルから結 晶化して標記化合物 296mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) 5=1.32-1.82(3H, m), 1.94-2.03(2H, m), 2.65-2.91(4H, m), 2.95(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.62(4H, t, J=5Hz), 3.82(4H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=8Hz)， 7.34-7.44(3H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)
実施例 7 3
3-(2-フエニルォキシ -6-モルホリノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-フエニルォキシ -6-モルホリノ -3-ピリジン
実施例 7 2 aで得られた 2-ブロモ -6-モルホリノピリジン lg、フエノール 580mg、 ョゥ化第一銅 80mg、 銅粉 26mg、 N-メチルピロリジノン 3mlの混合物に 60%油性 水素化ナトリゥム 250mgを加え、発砲が収まったら窒素雰囲気下 150での油浴中 3 時間加熱攪拌した。 希アンモニア水、 酢酸ェチルを加え抽出し、 有機層を水洗、 飽 和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 5-7%酢酸ェチル /へキサン でシリカゲル力ラムクロマト ラフィーをおこない、 標記化合物 1. lgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.40(4Η, t, J=5Hz), 3.76(4H, t, J=5Hz), 6.11(1H, d, J=8Hz), 6.28(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.19(3H, m), 7.36(2H, t, J=8Hz), 7.47(1H, t, J=8Hz) b) 3-(2-フエニルォキシ -6-モルホリノ- 3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 7 2 c,dと同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.34-2.06(5Η, m), 2.74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(4H, t, J=5Hz), 3.69(4H, t, J=5Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 7.09-7.17(3H, m), 7.34(2H， t, J=4Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz)
実施例 7 4
3-Γ2-ベンジル -6-(4-ピペリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.36-1.96(3Η, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.46(4H, t, J=6Hz), 2.72-2.96(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.92(4H, t, J=6Hz)， 4.18(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz) 実施例 7 5
3- -ベンジル -6-(2-メトキシェチル)ァミノ -3-ピリジリレ 1ェチニル -3-キヌクリジノ一 ik
実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.34-1.92(3Η, m), 1.98-2.07(2H, m)， 2.68-2.92(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, s), 3.49(2H, q, J=5Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 4.14(2H, s), 4.93(1H, br.t, J=5Hz), 6.21(1H, d， J=8Hz), 7.13- 7.31(5H, m), 7.40(1H, d, J=8Hz)
実施例 7 6
3-Γ2-ベンジル -6-(4-ァセチルビペリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5=1.34-1.44(1H, m), 1.53-1.67(3H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.17(3H, s), 2.55(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.68-2.96(6H, m), 3.02(1H, d， J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.15(2H, s), 4.35(2H, d, J=13Hz), 6.43(1H, d, J=8Hz), 7.17(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz)
実施例 7 7
3-「2-ベンジル -6-「(2R)-2-メトキシメチルピロリジン - 1ィルト 3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.36-2·10(9Η， m), 2.74-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz),
Figure imgf000131_0001
3.56(4H, dd, J=5.6Hz, 4.8Hz), 4.15(2H, s), 6.41(1H, d， J=8.8Hz), 7.14-7.33(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.8Hz)
実施例 8 2
3-Γ2-ベンジル -6-(N-モルホリノアミノ） -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル 実施例 7と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDClg) δ=1.35-1.95(3Η, m)， 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23ひ H, dd, J=2, 14Hz), 3.53(4H, t, J=5Hz), 3.79(4H, t, J=5Hz), 4.17(2H, s), 6.41(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz) 実施例 8 3
3-「2-ベンジル -6-(4-テトラヒドロピラニル)ァミノ- 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 7と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.95(5Η, m), 1.96-2.08(4H, m), 2.70-2.93(4Η, m), 3.02(1Η, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50(2H, dt, J=2, 12Hz), 3.75- 3.85(1H, m), 3.98(2H, td, J=4, 12Hz), 4.14(2H, s), 4.53(1H, d, J=8Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)
実施例 8 4
3- -ベンジル -6-ひ-ピロリジニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
'H-NMRCCDCy δ =1.38-1.48(1H, m)， 1.57-1.67(1H, m)， 1.89-1.95(1H, m), 1.98(4H， t, J=6.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.72-2.98(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.45(4H, t, J=6.2Hz), 4.16(2H, s)， 6.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.35(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 8 5
3-「2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシピロリジン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 7と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.95(3Η, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3,02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57- 4.61(1H, m), 6.16(1H, d， J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 8 6
(3R)-3 2-ベンジル -6 (3R)-3-ヒドロキシピロリジン - 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.95(3Η， m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57- 4.61(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 8 7
(3R)-3-「2-ベンジル -6-【(3S)-3-ヒドロキシピロリジン - 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.35-1.95(3Η, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57- 4.61(1H, m), 6.16(1H， d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz)， 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 8 8
3 - -ベンジル -6-(1-ァゼチジニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 7と同様に合成した。
¾-NMR(CDCl3) δ =1.37-1.42(1Η, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H， m), 1.98- 2.07(2H, m), 2.37(2H, quint, J=7.4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7.4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J二 8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.5Hz)
実施例 8 9
(3R)-3-「2-ベンジル -6-α-ァゼチジニル )-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 7と同様に合成した。
Ή-画 R(CDC13) (5 =1.37- 1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98- 2.07(2H, m), 2.37(2H, quint, J=7.4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H， dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7,4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.5Hz)
実施例 9 0
(3R)-3-「2-ベンジル -6- (3-ヒドロキシァゼチジン- 1ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
実施例 7と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1·40-1.95(3Η, m), 2.05-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 2.98- 3.22(2H, m)， 3.88(2H, dd, J=5, lOHz), 4.17(2H, s), 4.26(2H, dd, J=6, lOHz), 4.65- 4.75(1H, m), 6.13(1H, d, J=9Hz)， 7.10-7.20(1H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.44(1H, d, J=9Hz)
実施例 9 1
3- -ベンジル -6-(3-メトキシピロりジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 0と同様に合成した。
'H-NMRiCDCla) δ =1.37-1.42(1H, m)， 1.52-1.62(1H， m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98- 2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m)， 4.02-4.08(lH, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d,
J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 9 2
(3RV3-「2-ベンジル -6-「(3S)-3-メトキシピロリジン -1-ィル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3- -ル
実施例 1 0と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ(ϋΌϋ13) δ =1.37-1.42(1Η, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98- 2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(lH, m), 4.15(2H; s), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 9 3
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R)-3-メトキシピロリジン- 1-ィル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3- キヌクリジノー Jレ
実施例 1 0と同様に合成した。
^-NMRCCDCls) δ =1.37-1.42(1Η, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98- 2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H， m), 4.02-4.08(lH, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d,
J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d， J=8.6Hz)
実施例 9 4
3-「2-ベンジル -6-(3-エトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 0と同様に合成した。
'H-NMRCCDClg) (5 =1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.62(lH, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2.15(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4,20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 9 5
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R)-3-エトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニル -3-
-ル
実施例 1 0と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ =1.21(3Η, t, J二 7.0Hz), 1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2.15(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3,23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 9 6
(3R)-3-「2-ベンジル -6-K3S)-3-エトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニル -3- キヌクリジノール 実施例 1 0と同様に合成した。
O-NMRCCDClg) (5 =1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1·45(1Η, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2,15(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H， d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d，
J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 9 7
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(4-ェトキシピペリジノ） -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
(3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノールを用い実施例 7と同様にして標記化合物を 合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·22(3Η, t, J=7Hz), 1.35-1.44(1H, m), 1.51-1.62(3H, m),
1.73-1.96(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.14-
3.26(3H, m), 3.48-3.58(3H, m), 4.00-4.09(2H, m), 4.15(2H， s), 6·43(1Η, d, J=9Hz),
7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d， J=9Hz) 実施例 9 8 ,
3-Γ2-ベンジル -6-(3-メトキシァゼチジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 0と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-匪 R (CDC13) δ=ΐ.35-1.90(3Η, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H， s), 3.90(2H, dd, J=4, 10Hz), 4.16(2H, s), 4.21(2H, dd, J=6, lOHz), 4.30-4.35(lH, m), 6.10(1H, d, J=9Hz), 7.16( 1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 9 9
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(3-メトキシァゼチジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
(3R)- 3-ェチニル -3-キヌクリジノールを用い実施例 1 0と同様にして標記化合物 を合成した。
Ή-画 R (CDC13) δ=ΐ.35-1.90(3Η, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m),
Figure imgf000137_0001
4.40(1H, m), 6.15(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.33(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 0 3
(3R)-3イ 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル 1-3-ピリジル 1ェ チニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 0と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ((16-ΌΜ80) δ=ΐ.30-1.32(1Η, m), 1.52(1H, m), 1.77-1.99(3H, m), 2.56- 2.72(4H, m), 2,82(1H, d, J=14Hz), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.53(2H, m), 4.01- 4.11(4H, m), 5.10-5·11(2Η, m), 6.26(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 0 4
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-「(3R,4R)- 3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン (実施例 1 0 a) 1.78g、 テトラヒドロフラン 10ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物に、 60%油性水素化ナトリウム 700mg、 ヨウ化メチル 1mlを加えた。 酢酸ェチル-水で 抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 15%酢酸ェチル /へキサ ンで溶出し、 標記化合物 l.Ogを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.42(6Η, s), 3.55(2H, dd, J=2; 11Hz), 3.67(2H, dd, J=4, 11Hz), 3.92- 3.96(2H, m), 3.97(2H, s), 6.16(1H, d, J=9Hz), 6.33(1H, d, J=7Hz), 7.18(1H， t, J=7Hz), 7.24-7.34(5H, m)
b) (3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R，4R)-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェ チニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 0と同様にして合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5=1.34-1.44(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.97- 2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H; m), 3.01(1H, d， J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(6H, s), 3.53-3.67(4H, rn), 3.92-3.96(2H, m), 4.16(2H, s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz) 実施例 1 0 5
(3RV3- -ベンジル -6-「(3R,4R)-3,4-ジェトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
(3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノールを用レ ^、実施例 1 0 4と同様にして標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1·20(6Η, t, J=7Hz), 1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50-3.56(2H, m), 3.59(4H, q, J=7Hz), 3.67(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.02(2H, dd, J=2, 4Hz), 4.15(2H, s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 0 6
(3R)-3-「2-ベンジル -6-f(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -1-ィルト 3-ピリ ジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-ョード -6-i(3S,4S)-3-(3-二ト口ベンゼンスルホニル)ォキシ -4-メト キシピロリジン - 1-ィリレ 1ピリジン
実施例 1 0 -cと同様にして得られた 2-ベンジル -3-ョ一ド -6-[(3S,4S)-3-ヒドロキ シ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 10.0g、 酢酸ェチル 150mlの溶液に、 4- ジメチルァミノピリジン 300mg、 トリェチルァミン 10ml、 3-ニトロベンゼンスル ホニルクロリド 9.7gを加え、 室温 3日間攪泮した。 反応液をまずシリカゲル 50g を通して濾過、酢酸ェチルで洗い、 さらに濾液を NH-シリカゲル 50gを通して濾過、 酢酸ェチルで洗い、 濾液を濃縮して標記化合物 14.6gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.38(3Η, s), 3·48(1Η, d, J=12Hz), 3.58-3.73(3H, m), 4.08- 4.20(3H, m), 5.10-5.14(1H, m), 5.92(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d， J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, t, J=8Hz), 8.21(1H, d, J=8Hz), 8.49(1H, d, J=8Hz), 8.75(1H, s)
b) 2-ベンジル -3-ョード -6-「(3R,4S)-3-ァセトキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 炭酸セシウム 7.9g、 ジメチルスルホキシド 15mlの混合物に酢酸 4.2mlを加え、 発砲が収まった後 2-ベンジル -3-ョ一ド -6-[(3S,4S)-3-(3-ニトロベンゼンスルホニル） ォキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 14.4g、 ジメチルスルホキシド 35ml の混合物を加え、窒素雰囲気下 7CTC油浴中 6時間加熱攪拌した。反応液を冷後酢酸 ェチル-水で抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後 濃縮した。 残渣を 10-15%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーをおこない、 標記化合物 7.5gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=2.12(3Η, s), 3.42(3H, s), 3.37-3.73(4H, m), 4.04(1H, dt, J=4, 6Hz), 4.19(2H, s), 5.42-5.47(lH, m), 5.96(1H, d， J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d， J=8Hz)
c 2-ベンジル -3-ョード -6イ (3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1ピ リジン
2-ベンジル -3-ョード -6-[(3R，4S)-3-ァセトキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン 7.5g、 メタノール 30mlの混合物にナトリウムメトキシドの 28%メタノール 溶液 0.33mlを加え、 窒素雰囲気下室温で 30分攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を 20-50%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標 記化合物 6.7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=2.63(ΐΗ, d, J=5Hz), 3.38-3.67(4H, m), 3.47(3H, s), 3.93(1H, q, J=5Hz), 4.18(2H, s), 4.41(1H, quint., J=5Hz), 5.96(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t; J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=9Hz)
d) (3R)-3- -ベンジル -6-K3R,4S)- 3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピ リジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ョード -6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン 4.6g、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 1.7g、 テトラキス（トリフエニル ホスフィン)パラジウム (0) 130mg、 ヨウ化第一銅 110mg、 トリェチルァミン 3.1ml、 メタノール 11mlの混合物を窒素雰囲気下室温で 5時間攪袢した。 反応液を希アン モニァ水-酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシ ゥム乾燥後濃縮した。残渣を NH-シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを おこない、 0-5%メタノール/酢酸ェチルで溶出、 濃縮残渣を酢酸ェチルから結晶化 して標記化合物 4.0gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.34-1.93(3Η, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.63-2.94(5H, m), 3,02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41-3.57(2H, m), 3.48(3H, s), 3.60-3.73(2H, m), 3.94(1H, q, J=5Hz), 4.41(1H, q, J=5Hz), 6.12(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz)， 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz) 実施例 1 0 7
(31 )-3-「2-べンジル-6-「(31 ,41 )-3，4-ジフルォロピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジリレ -6-『(3R,4R)-3,4-ジフルォロピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
ジェチルァミノ硫黄トリフルォリド 235μ1のジクロロメタン溶液 5.0mlに、 -78で で 2-ベンジル -6-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 481mgのジ クロロメタン溶液 3.0mlをゆっくり滴下した。 室温で 30分撹拌後、 40 :で 1時間 加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン/ 酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (2:1)で溶出して標記化合物 104mgを得 た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.71-3.93(4Η, m), 3.99(2H, s), 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=8Hz), 6.42(1H, d, J=7Hz), 7.21-7.38(6H, m)
b) 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3,4-ジフルォ□ピロリジン- 1-ィルト 3-ョードピリジン 2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジフルォロピロリジン- 1-ィル]ピリジン 104m の
Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 5.0mlに、 氷冷下 N-ョードコハク酸イミド 94mg を少しずつ加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出、 有 機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去後、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン/酢酸ェチル (10:1)で溶出して標記化合物 152mgを得た。
Ή-ΝΜΙΙ(σθα3) δ=3.66-3.86(4Η, m), 4.20(2H, s), 5.18-5.33(2H, m), 6.01(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.38(5H, m), 7.74(1H, d, J=9Hz)
c) (3R)-3- -ベンジル -6-f(3R,4R)-3,4-ジフルォロピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェ チニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジフルォロピロリジン- 1ィル] -3-ョ一ドピリジン 152mg、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 60mg、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム (0) 22mg、 ヨウ化第一銅 7mg、 トリェチルァミン 106μ1、 メ 夕ノール 1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、 75°Cで 3時間加熱撹拌した。 反応液を希 アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後。 残渣を NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢 酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メタノール (15:1)で溶出後、へキサン/酢酸ェチルに より結晶化して、 標記化合物 65mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.37-1.44(ΐΗ, m), 1.58(1H, m), 1·88-1.89(1Η, m), 2.02- 2.05(2H, m), 2.75-2.88(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz)， 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75-3.93(4H, m), 4.18(2H, s), 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=9Hz), 7.16- 7.33(5H, m)， 7.47(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 0 8
(3R)-3- -ベンジル -6-i(3R)-3-フルォロピロリジン- 1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニル -3- -ル
(3S)-1-ベンジル -3-ピロリジノールより実施例 1 0 7と同様の手法で合成した。 Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.37-1.61(2Η, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.00-2.19(3H, m), 2.33- 2.42(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52-3.90(4H, m), 4.17(2H, s), 5.29-5.43(lH, m), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.15- 7.34(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)
実施例 1◦ 9
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3S)-3-フルォロピロリジン- 1ィル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3- キヌクリジノール
(3R)-1-ベンジル -3-ピロリジノールより実施例 1 0 7と同様の手法で合成した。 Ή-應 R(CDC13) δ=ΐ.37-1.60(2Η, m), 1.86-1.93(1H, m), 1.99-2.19(3H, m), 2.32- 2.42(1H, m), 2.75-2·90(4Η， m), 3.03(1H, d, J= 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52-3.90(4H, m), 4.17(2H, s), 5.29-5.43(1H, m), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7. 15- 7.34(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 1 0
(3R)-3-「2-ベンジル -6- f(3S,4R)-3-フルォ口- 4-メ卜キシピロリジン - 1-ィルト 3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ョード -6- [(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1ィル]ピ リジン (実施例 1 O c)を用いて実施例 1 0 7と同様に合成した。
O-NMRiCDClg) δ= 1.39- 1.44(1Η, m), 1.57- 1.63(1H, m), 1.87- 1.93(1H, m), 2.02- 2.06(2H, m), 2.75-2.89(4H, m), 3.03(1H, d, J= 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.43(3H, s), 3.66-3.80(4H, m)， 4.06-4.09(lH, m), 4.16(2H, s), 5.08-5.21(lH, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.43(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 1 1
(3R)-3- [2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-フルォ口ピロリジン - 1-ィル 1-3-ピリ ジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ブロモ -6- f(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2,6-ジブロモピリジン 12.8g、 (3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン 酢酸塩 8.87g、 1,8-ジァザピシクロ [5,4，0ト7-ゥンデセン 10ml、 1-メチル -2-ピロリジノン 20mlの混合物を 70°C油浴中 2時間加熱攪拌した。 冷後水を加え、 酢酸ェチルで 5 回抽出、 有機層をあわせて水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃 縮した。残渣を 10- 100%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一をおこない標記化合物 lO. lgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ二 l .86(2H,br.s), 3.49(2H, d, J= l lHz), 3.80(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.34(2H, br.s), 6.26(1H, d, J=8Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, t, J=8Hz) b) 2-ブロモ -6-「(3R,4R)- 3-メトキシメチルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル 1 ピし
2-ブロモ -6- [(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 10g、テトラヒ ドロフラン 100mlの混合物に攪抻下室温で 60%油性水素化ナトリウム 1.54g、次い でクロロメチルメチルェ一テル 3.0mlを加え同温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチル-水で抽出し、 有機層を飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮し た。 10- 100%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィーをおこな い標記化合物 7.6gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=2.95(1Η, d, J=4Hz), 3.36-3.50(2H, m), 3.44(3H, s), 3.78- 3.88(2H, m), 4.06-4.12(1H, m), 4.32-4.38(lH, m), 4.72(1H, d， J=7Hz), 4.76(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz)
c) 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-メ卜キシメチルォキシ -4-ヒドロキシピロりジン -1-ィル 1 ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン 5.1g、 塩化 1,3-ビス（ジフエニルホスフィノ）プロパンニッケル (II) 451mgの テトラヒドロフラン 50ml溶液に、氷浴中塩化べンジルマグネシウムの 1.07モルテ トラヒドロフラン溶液 46.7mlを 1 0分かけて滴下した。 室温で一晩撹拌した後、 反応液を飽和塩化アンモニゥム水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグ ラフィ一に付し、へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出 して標記化合物 5.2gを得た。
'H-NMRCCDClg) δ=3.45(3Η, s), 3.36-3.47(2H, m), 3.85-3.91(2H, m), 3.97(2H, s), 4.05-4.11(lH, m), 4.32-4.35(lH, m), 4.73-4.79(2H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.37(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.38(6H, m)
d) 2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3-メトキシメチルォキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィル 1 ピリジン及び、 2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキシピロリジン -1-ィル 1ピリジン .
ジェチルァミノ硫黄トリフルォリド 278μ1のジクロロメタン 10ml溶液に、 -78 で 2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィ ル]ピリジンのジクロロメタン溶液 5.0mlを 10分かけて滴下した。 室温で 1時間撹 拌した後、 さらに 40°Cで 1時間加熱撹袢した。 放冷後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出、' 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (2:1)で溶出し、 2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3-メトキシメチルォキシ -4-フルォロピロリジ ン -1-ィル]ピリジン 56.7mg [Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) δ=3.38(3Η, s), 3.65-3.82(4H, m), 3.97(2H, s), 4.41-4.43(1H, m), 4.69-4.75(2H, m), 5.18(1H, br.d, J=49Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=7Hz), 7.01-7.36(6H, m)】と、 2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3- (フ ルォロメトキシ) -4-メトキシピロリジン- 1ィル]ピリジンの粗精製物 294mgを得た。 この粗精製物を薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル系 5/1で 3回、 4/1で 3回展開した)で精製して、 2-ベンジル -6- [(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキシ ピロリジン- 1-ィル]ピリジン 47.8mg [Ή-匪 R(CDC13) δ=3.48(3Η, s), 3.54-3.73(4H, m)， 3.97(2H, s)， 4.00-4.04(lH, m), 4.41-4·46(1Η, m), 5.41(2H, d, J=56Hz), 6.15(1H, d, J=8Hz), 6.37(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)]を得た。
e) 2-ベンジル -6-『(3R,4S)-3-メトキシメチルォキシ -4-フルォ口ピロリジン - 1-ィルト 3-ョードピリジン
2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3-メトキシメチルォキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィル]ピ リジン 56.7mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlの溶液に、 氷冷下撹拌しながら、 N-ョードコハク酸イミド 44.4mgを少しずつ加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食 塩水で順に洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） を通して酢 酸ェチルで溶出して標記化合物 73.4mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.36(3Η, s), 3.58-3.76(4H, m), 4.19(2H, s), 4.37-4.41(lH, m), 4.70(2H, s), 5.09-5.22(lH, m), 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)
f) 2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィル 1-3-ョードピ リジン .
2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3-メトキシメチルォキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィル] - 3-ョ一ドピリジン 73.4mg、 トリフルォロ酢酸 5.0mlの混合物を、 45^：で 2時間加 熱撹拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマ —に付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン/齚酸ェチル (1:1)で溶出し、 標 記化合物 50mgを得た。
O-NMRCCDClg) δ=3·46-3.82(4Η, m), 4.19(2H, s), 4.48-4.51(lH, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.71(1H, d, J二 9Hz)
g) (3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R，4S)-3-ヒドロキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィルト 3-ピ リジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ -4-フルォロピロリジン- 1-ィルト 3-ョ一ドピ リジン 50mg、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 21mg、 テトラキス（トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム (0) 15mg、 ヨウ化第一銅 lmg、 トリェチルァミン 53μΐ、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75でで 3時間加熱撹 拌した。 反応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィ 一に付し、へキサン /酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノ一ル (15:1)で溶出して、 標記化合物 37mgを得た。
Ή-丽 R(CDC13) δ=ΐ.35-1.43(1Η, m), 1.56-1.58(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 2.01- 2.16(2H, m), 2.73-2.86(4H, m), 2.97-3.00(lH, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.57-3.86(4H, m), 4.15(2H, s), 4.47-4.49(lH, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15-7.32(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 1 2
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキシピロりジン- 1-ィ ルト 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-「(3R，4S)-3- (フルォロメトキシ) :4-メトキシピロリジン- 1ィル ョ 実施例 1 1 1で得られた 2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキ シピロリジン- 1-ィル]ピリジン 47.8mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 4.0mlの溶液 に、 氷浴中撹拌しながら、 N-ョ一ドコハク酸イミド 37.4mgを少しずつ加え、 その まま一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層をチォ硫酸ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を留去し、 NH-シリカゲル（富 士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン /酢酸ェチル (3:1)で溶出して、 標記化合物 43.9mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.47(3Η, s), 3.48-3.64(4H, m), 3.97-4.03(lH, m), 4.19(2H, s)， 4.41-4.42(1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.38(5H, m)， 7.70(1H, d, J=9Hz)
b) (3R)-3-『2-ベンジル -6-「(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキシピロリジン -1-ィ ル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3R,4S)-3- (フルォロメトキシ) -4-メトキシピロリジン小ィル] -3-ョ 一ドピリジン 43.9mg、（3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノ一ル 16.5mg、テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム (0) 11.5mg、 ヨウ化第一銅 0.9mg、 トリェチルァ ミン 42μ1、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75^：で 1 時間加熱撹拌した。 反応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマ トグラフィ一に付し、へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノ一ル (15:1) で溶出して、 標記化合物 33mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.34-1.42(1Η, m), 1.54-1·62(1Η, m), 1.85-1.90(1Η， m), 1.99- 2.07(2Η, m), 2.73-2.91(4Η, m), 3,01(1Η, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48(3H, s), 3.54-3.58(lH, m), 3.65-3.69(3H, m), 3.99-4.03(lH, m), 4.15(2H, s), 4.41-4.45(1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz), 6.13(1H, d, J=9Hz), 7.13-7.40(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 1 3
(3R)-3 2-ベンジル -6-f(3S,4R)-3-クロ口- 4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1-3-ピリジル 1 ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-K3R，4R)-3-(3-ニトロベンゼンスルホニル)ォキシ -4-メトキシピロ リジン- 1-ィルト 3-ョードピリジン
2-ベンジル -3-ョード -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン （実施例 1 0 c ) 1.0g、 3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド 1.0g、 4-ジメ チルァミノピリジン 0.1g、 ピリジン 5mlの混合物を、 室温で一晩撹拌した。 反応液 に水を加え、 醉酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗浄したのち、 溶 媒を留去し NH-シリ力ゲル (富士シリシァ)カラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン/酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン/齚酸ェチル (2:1)で溶出して、標記化合物 1.23g を得た。
O-NMRCCDClg) δ=3.38(3Η, s), 3.47-3.51(1H, m), 3.61-3.73(3H, m), 4.11-4.16(3H, m), 5.11-5.12(1H, m), 5.94(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.33(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.20-8.22(lH, m), 8.48-8.51(lH， m), 8.75(1H, s)
b) 2-ベンジル -6-K3S，4R)-3-クロ口- 4-メトキシピロリジン- 1ィルト 3-ョ一ドピリジ
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-(3-二トロべンゼンスルホニル)ォキシ -4-メトキシピロリ ジン- 1ィル] -3-ョードピリジン 553mg、 塩化リチウム 79mg、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド 5.0mlの混合物を、 75Tで 9時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH- シリ力ゲル (富士シリシァ)力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン /酢酸ェチル (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (5:1)で溶出して、 標記化合物 391mgを得た。 Ή-麵 R(CDC13) δ=3.48(3Η， s), 3.48-3.51(1H, m), 3.65-3.69(lH, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.05-4.09(lH, m), 4.19(2H, s), 4.55-4.58(lH, m), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.18- 7.38(5H, m), 7.72(1H, d, J=9Hz)
c) (3R)-3-f2-ベンジル -6イ (3S,4R)-3-クロロ- 4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1-3-ピリジ リレ 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3S,4R)-3-クロロ- 4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ョ一ドピリジ ン 391mg 、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 152mg、 テトラキス（トリフエ二 ルホスフィン)パラジウム (0) 105mg、ヨウ化第一銅 9mg、 卜リエチルァミン 0.38ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75でで 4時間加熱撹 拌した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル (富士シリシァ)カラムクロマトグラフィー に付し、へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノール (20:1)で溶出した後、 へキサン/酢酸ェチルで結晶化して、 標記化合物 150mgを得た。
O-NMRCCDClg) δ=1.46-1.53(ΐΗ, m)， 1.64-1.92(2H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.82- 2.97(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.49(3H, s)， 3.52- 3.56(1H， m), 3.70-3.75(lH, m), 3.85-3.91(2H, m), 4.06-4.11(lH, m), 4.15(2H, s), 4.57-4.60(lH, m), 6.15(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.30(5H, m), 7.44(1H, d, J=9Hz) 実施例 1 1 4
(3R)-3-「2-ベンジル -6 (3R,4R)-3,4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル 1-3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ブロモ -6-「(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-「2- (テトラヒドロ- 2H-2-ビラ二 ルォキシ)ェチル 1ォキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピ リジン (実施例 1 1 l b)14.7gの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 50mlの溶液に、氷浴中 撹拌しながら 60%油性水素化ナトリゥム 3.88gを少しずつ加えた。 氷浴中 10分撹 拌し、 さらに室温で 20分撹拌した後、 氷浴中 2-(2-プロモェチル)ォキシテトラヒド 口- 2H-ピラン 14.7mlを少しずつ滴下した。反応液を室温で 20分撹拌した後、 60で で 20分撹拌した。 室温で 2-(2-プロモェチル)ォキシテトラヒドロ- 2H-ピランを 7.4mlさらに加えた後、 60でで 30分加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を水に注ぎ酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (3:1)ついでへキサン/酢酸ェ チル (2:1)で溶出して標記化合物 17.58gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ι.50-1.59(4Η, m), 1·67-1.83(2Η, m), 3.39(3Η， s), 3.48-3.61(4Η, m), 3.67-3.75(4Η; m), 3.82-3.88(2Η, m), 4,13-4.14(1Η, m), 4.31-4.34(1Η, m), 4.61-4.63(1Η, m), 4.70-4.74(2Η, m), 6.25(1Η, d, J=8Hz), 6.69(1H, d, J=7Hz), 7.22-7.27(lH, m)
b) 2-プロモ -6-「(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-(2-ヒドロキシェチル)ォキシピ 口リジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-[2- (テトラヒドロ- 2H-2-ピラニル ォキシ)ェチル]ォキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 17.09gのメタノール 60ml溶液 に、 氷浴中 P-トルエンスルホン酸一水和物 2.26gを少しずつ加えた。 氷冷下 30分 撹拌した後、室温で 2時間撹抻した。 P-トルエンスルホン酸一水和物をさらに 377mg 加え 2時間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水に注ぎ酢酸ェチルで 2 回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲルで瀘過した 後、 標記化合物 13.14gを得た。
Figure imgf000150_0001
δ=3.39(3Η， s), 3.53-3.56(2H, m), 3.66-3.75(6H, m), 4.10-4.13(1H, m), 4.30-4.31(lH, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28(lH, m)
c) 2-ブロモ -6-「(3R,4R)-3-メ卜キシメチルォキシ -4-「2- (メ夕ンスルホニルォキシ)ェ チル 1ォキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-(2-ヒドロキシェチル)ォキシピロ リジン- 1-ィル]ピリジン 13.14gのジクロロメタン 70ml溶液に、 氷浴中トリエチル ァミン 7.9mlをゆっくり加える。 ついで、 塩化メタンスルホニル 3.2mlをゆっくり 加え 15分撹拌した後、 反応液を水に注ぎジクロロメタンで 2回抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲルで濾過した後、 標記化合物 15.66 を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.00(3Η, s), 3.38(3H, s), 3.52-3.59(2H, m), 3.66-3.72(2H, m), 3.82-3.84(2H, m), 4.10-4.15(1H, m), 4.28-4.30(lH, m), 4.33-4.35(2H, m) , 4.71(2H, s), 6.25(1H, d， J=8Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28(lH, m)
d) 2-ブロモ -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-(2-メタンスルホニルォキシェチル)ォキシ ピロリジン- 1-イリレ 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-(2-メタンスルホ二ルォキシェチ ル)ォキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 15.66gのメタノール 160ml溶液に、 氷浴中 撹拌しながら濃硫酸 2.0mlをゆっくり滴下した。 反応液を、 室温で 10分、 ついで 50でで 45分撹拌した。 さらに濃硫酸 1.0mlを滴下した後、 50でで 1時間撹拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去しシリカゲルで 濾過した後、 標記化合物 11.82gを得た。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) δ=3.01(3Η, s), 3.44-3.56(2H, m), 3.69-3.87(4H, m), 4.01-4.04(1H, m), 4.34-4.37(2H, m), 4.44-4.45(lH, m), 6.25(1H, d, J二 8Hz), 6.72(1H, d, J=7Hz), 7.24-7.28(1Η, m)
e) 2-ブロモ -6-「(3R,4R)-3,4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-(2-メ夕ンスルホニルォキシェチル)ォキシピ 口リジン- 1-ィル]ピリジン 11.82gの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 150ml溶液に、 氷浴中撹拌しながら 60%油性水素化ナトリゥム 1.49gを少しずつ加えた。ついで、 室温下 1時間撹拌した後、 60%油性水素化ナトリゥム' 372mgを追加した。 さらに 45分間撹拌した後、 反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を水、 つい で飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチル /へキサンで結晶化して、 標記 化合物 5.35gを得た。
!H-NMRCCDClg) δ=3.20-3.25(2Η, m), 3.73-3.92(8H, m)， 6.23(1H, d, J=8Hz), 6.73(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.29(lH, m)
f) 2-ベンジリレ -6-f(3R,4R)-3,4-ェチレンジォキシピ口リジン -1-ィル 1ピリジン
2-ブロモ -6-[(3R,4R)-3，4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 5.3gと塩 化 1,3-ビス（ジフエニルホスフィノ）プロパンニッケル (II) 509mgのテトラヒドロフ ラン 100ml溶液に、 氷冷下塩化べンジルマグネシウムの 1.06モルテトラヒドロフ ラン溶液 26.6mlを 10分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、 反応液を飽和塩 化アンモニゥム水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (1:2)溶出した。 粗生成物を、 へキサン/酢酸ェチル で結晶化して標記化合物 4.84gを得た。
O-NMR CDCy δ=3.20-3·25(2Η, m), 3.72-3.91(8H, m), 3·96(2Η, s), 6.13(1H, d, J=8Hz), 6.39(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.36(6H, m)
g) 2-ベンジル -6-「(3R，4R)-3,4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィルト 3-ョ一ドピリジ
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 4.84g の Ν,Ν:ジメチルホルムアミド 40mlの溶液に、 氷浴中撹拌しながら、 N-ョ一ドコノ、 ク酸イミド 4.04gを少しずつ加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出、 有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順に洗浄し たあと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルで濾過した後、 へキサン/酢酸ェチルで結晶化して標記化合物 5.12gを得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ〇13) δ=3.15-3.18(2Η, m), 3.71-3.91(8H, m), 4.14-4.22(2H, m),
5.95(1H, d， J=9Hz), 7.18-7.39(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)
h) (3R)-3-「2-ベンジル -6-f(3R,4R)-3,4-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピリ ジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ェチレンジォキシピ口リジン -1-ィル] -3-ョ一ドピリジ ン 5.12g、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 1.83g、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム (0) 140mg、 ヨウ化第一銅 115mg、 トリェチルァミン 3.4ml、 メタノール 12mlの混合物を窒素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 反応液を希アン モニァ水に注ぎ、 酢酸ェチル /テトラヒドロフラン (1:1)で抽出後、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 溶媒を留去した。 残渣をテトラヒドロフラン/メタノール/酢酸ェチル により結晶化して、 標記化合物 3.59gを得た。
Ή-画 R(CDC13) δ=ΐ·37-1.44(1Η, m), 1.55-1.64(1H, m), 1.87-1.91(1H, m)， 2.04- 2.05(2H, m), 2.75-2.89(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18-3.28(3H, m)， 3.73- 3.91(8H, m), 4.11-4.21(2H, m), 6.12(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.34(5H, m), 7.44(1H, d; J=9Hz)
実施例 1 1 5
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-シクロプロピルォキシピロリジン- 1-ィル 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-ビニルォキシピロリジン- 1-ィ ル 1ピリジン
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン -1-ィル]ピリジン (実施例 1 0 a) 906mg、テトラヒドロフラン 10mlの混合物に氷冷下 60%油性水素化ナトリウム 145mgを加え、 同温で 1時間攪拌した。 クロロメチルメチルェ一テル 0.252mlを 加え、 室温で 1.5時間攪拌後、 反応液に水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽 和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣にェチルビ二 ルエーテル 4ml、 酢酸水銀 238mgを加え室温で 2晚攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 ジェチルエーテルを加え有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を 15%酢酸ェチル /へキサンで シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 229mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13)5=3.39(3H, s), 3.51-3.61(4H, m), 3·97(2Η, s), 4.12(1H, dd, J=2, 7Hz), 4.42-4.46(2H, m), 4.54-4.55(lH, m), 4.71-4.76(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.34-6.42(2H, m), 7.16-7.34(6H, m)
b) 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-シクロプロピルォキシピロリ ジン- 1-イリレ 1ピリジン
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-ビニルォキシピロリジン- 1-ィ ル]ピリジン 229mg、 ジョードメタン 217μΐ、 ジェチル亜鉛の 1.0モルへキサン溶液 1.35ml、 トルエン 3mlの混合物を 80 で 3時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニ ゥムを加え、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残 渣を 15%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記 化合物 47.8mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=0.50-0.63(4Η, m), 3.38-3.42(4H, m), 3.52-3.60(2H, m), 3.69- 3.75(2H, m), 3.97(2H, s), 4.18-4.21(1H, m), 4.30-4.33(lH, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.33(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.33(6H, m)
c) (3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-シク口プロピルォキシピロリジン -1-ィル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-メトキシメチルォキシ -4-シクロプロピルォキシピロリ ジン- 1-ィル]ピリジン 47.8mg、 ジクロロメタン 1.5ml、 トリフルォロ酢酸 0.156ml の混合物を室温で終夜攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェ チルを加え有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を 留去した。 残渣を実施例 1 0と同様の反応に付し、 標記化合物を合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=0.50-0.62(4Η, m), 1.35-1.43(1H, m), 1.53-1.61(1H, m), 1.82- 1.90(1H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.71-2.91(4H, m), 2.98(1H, d, J二 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2， 14Hz), 3.36-3.41(lH, m), 3.43-3.47(lH, m), 3.55-3.58(1H, m), 3.68(1H, dd, J=5, 11Hz), 3.75(1H, dd, J=5, 12Hz), 4.06-4.15(3H, m), 4.39-4.42(lH, m), 00
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HH) (O XHAS LLLSFV οεs日- - ~. ~ (3R)-3-「2-ベンジル -5-ブロモ -6-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィ ルト 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 1 6の N-クロロコハク酸イミドを N-ブロモコハク酸イミドに変え同様に 合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=1.36-1.44(ΐΗ, m), 1.58-1.64(1H, m), 1.82-1.91(1H, m)， 1.99- 2.06(2H, m), 2.72-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 3.72-3.80(3H, m), 3.92-3.97(lH, m), 4.01-4.06(1H, m), 4.09(2H, s), 4.30-4.32(lH, m), 7.16-7.30(5H, m), 7.67(1H, s)
実施例 1 1 8
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1ィル )-3-ピリジル 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール
a) 2-ブロモ -6-(3,3-ェチレンジォキシピ口リジン - 1-ィ Jレ）ピリジン
2,6-ジブロモピリジン 5.7g、 3-ヒドロキシピロリジン 2.5g、 1,8-ジァザピシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン (DBU) 3.6ml, テトラヒドロフラン 20mlの混合物を窒素雰囲 気下 70での油浴中 11時間加熱攪拌した。酢酸ェチル-水で分液し、有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を 10-30%酢酸ェチ ル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 2-ブロモ -6-(3-ヒ ドロキシピロリジン -1-ィル）ピリジン 5.9gを得た。
次に、ォキザリルクロライド 2.8mlのジクロロメタン 100ml溶液をドライアイス -アセトン浴中攪拌しながら、ジメチルスルホキサイド 4.6mlを滴下、ついでこの 2- ブロモ -6-(3-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 5.9gのジクロロメタン 50ml溶 液を滴下、 最後にトリェチルァミン 17mlを滴下し、 1時間かけて室温まで戻した。 反応液を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣にト ルェン 50ml、 エチレングリコール 7ml、 触媒量の p-トルエンスルホン酸一水和物 を加え、 水抜きしながら 3時間加熱還流した。 冷後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液洗い、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を 5-7%酢 酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物 6.3gを得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ=2.30(2Η, t, J=7Hz), 3.54(2H, s), 3.58(2H, t, J=7Hz), 3,96- 4.04(4H, m), 6.22(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H; d, J=8Hz), 7.24(1H, t, J=8Hz) b) 2-ベンジリレ -6-(3,3-ェチレンジォキシピ口リジン -1-ィリレ）ピリジン
2-ブロモ -6-(3,3-ェチレンジォキシピ口リジン -1-ィリレ）ピリジン 6.3g、 塩化 1,3-ビ ス（ジフエニルホスフィノ）プロパンニッケル (II) 240mg、 テトラヒドロフラン 20ml の混合物を窒素雰囲気下、 氷浴中攪拌しておき、 ここへ臭化べンジル 3.4ml、 マグ ネシゥム 0.8g、 ジェチルエーテル 15mlから調製した臭化べンジルマグネシウムの ジェチルェ一テル溶液を滴下、 そのまま室温で一晩攪拌した。 反応液を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液と酢酸ェチルで分液し、 有機層は飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥム乾燥後濃縮した。残渣を 5- 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一をおこない、 標記化合物 6.6gを得た。
1H-NMR (CDC13) δ=2.19(2Η, t, J=7Hz), 3.57(2H, s), 3.59(2H, t, J=7Hz), 3.97(2H, s), 4.01(4H, s), 6.14(1H, d, J=8Hz), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.16-7.35(6H, m) c) 2-ベンジル -3-ョード -6-(3，3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン
2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 6.6g、 Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド 60mlの混合物を氷浴中攪拌しておき、 ここへ N-ョードコハク 酸イミド 5.5gを加え、 そのまま室温で一晩攪拌した。 チォ硫酸ナトリウム 1モル 水溶液を 10ml加え、 酢酸ェチルと水で分液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣を、 5-10%酢酸ェチル /へキサンでシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 6.7gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=2.17(2Η, t, J=7Hz), 3.50(2H, s), 3.54(2H, t, J=7Hz), 4.00(4H, s), 4.18(2H, s), 5.95(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d， J=7Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-「2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ョード -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 3.0g、 (3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 1.07g、 テトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) 82mg、 ヨウ化第一銅 68mg、 トリェチルァミン 2.0ml、 メタノール 7mlの混合物を窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を希アンモニア水-酢酸ェ チルで分液し、 水洗、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残渣にテトラヒドロ フラン 10mlを加え加熱溶解したところへ酢酸ェチル 15ml加え、 NH-シリカゲル 10gを通して濾過、 酢酸ェチルで洗い、 濃縮した。 酢酸ェチルから結晶化し、 標記 化合物 2.79gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·34-1.94(3Η, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.18(2Η, t, J=8Hz), 2.70-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.55(2H, s), 3.60(2H, t, J=8Hz), 4.01(4H, s), 4.15(2H, s), 6.12(1H, d, J=8Hz), 7.12-7.34(5H, m)， 7.41(1H， d, J=8Hz)
実施例 1 1 9
(3R)-3-「2-ベンジリレ -5-クロ口 -6-(3,3-ェチレンジォキシピ口リジン -1-ィル) -3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 1 8 cで得られた 2-ベンジル -3-ョード -6-(3,3-エチレンジォキシピロリ ジン- 1-ィル）ピリジン 500mg、 N-クロロコハク酸イミド 174mg、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 5mlの混合物を 60 の油浴中 5時間加熱攪拌した。 反応液にチォ硫酸 ナトリウム 1モル水溶液 1mlを加え、 酢酸ェチル-水で分液し、 有機層は水洗、 飽 和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 5-10%酢酸ェチル /へキサン でシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、 2-ベンジル -3-ョード -5-クロ口 -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 320mgを得た。次に実施例 1 1 8 dと同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.35-1.92(3Η, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.09(2H, t, J=7Hz), 2.70-2.94(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80(2H, s), 3.84(2H, t, J=7Hz), 4.00(4H, s), 4.10(2H, s), 7.14-7.32(5H, m), 7.44(1H, s) 実施例 1 2 0
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
a) 2-ブロモ -6-(3-ピロリン -1-ィル)ピリジン
2,6-ジブロモピリジン 12.4g、 3-ピロリン （純度 65%、 アルドリッチ社） 7.2g、 炭酸カリウム 14.5g、 1-メチル -2-ピロリジノン 100mlの混合物を、 125 で 4時間 加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽 和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (10:1)で溶出して標記混合物を 2-ブロモ -6- (ピ 口リジン -1-ィル)ピリジンとの混合物として 11.6g得た。
b) 2-ベンジル -6-(3-ピ口リン -1-ィル）ピリジン
2-ブロモ -6-(3-ピロリン -1-ィル）ピリジンと 2-ブロモ -6- (ピロリジン- 1-ィル）ピリ ジンの混合物 11.6g、 塩化 1,3-ビス（ジフエニルホスフィノ）プロパンニッケル (Π) 1.4gのテトラヒドロフラン 20mlの混合物に、 氷浴中塩化べンジルマグネシウムの
I.07モルテトラヒドロフラン溶液 72.3mlを 10分かけて滴下した。室温で一晩撹拌 した後、 反応液を飽和塩化アンモニゥム水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽 和塩化ナトリウム水で洗浄した。 溶媒を留去後、 NH-シリカゲル (富士シリシァ)力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (20:1)で溶出 して標記化合物を 2-ベンジル -6- (ピロリジン- 1-ィル)ピリジンとの混合物として
II.8g得た。
c) 2-ベンジル -6-(cis- 3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1ィル）ピリジン
2-ベンジル -6-(3-ピロリン -1-ィル）ピリジンと 2-ベンジル -6- (ピロリジン- 1-ィル） ピリジンとの混合物 11.8g、N-メチルモルフオリン -N-ォキシドの 50%水溶液 23.5g、 アセトン 50ml、 水 10mlの混合物に、 氷浴中四酸化オスミウムの 2.5% 2-メチル -2- プロパノール溶液 2.3mlを少しずつ滴下した。 氷浴中 2時間撹拌した後、 さらに室 温でー晚撹拌した。 反応液に、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、 室温で 30分 撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留 去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1)つい で酢酸ェチルで溶出して標記化合物 4.2gを得た。
Figure imgf000158_0001
m), 3.71-3.75(2H, m ), 3·97(2Η, s), 4.37- 4.39(2H, m), 6.15(1H， d, J-8Hz), 6.37(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)
d) 2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン
2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 781mg、 ヨウ化 メチル 536μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 6.0mlの混合物に、 氷浴中 60%油性水素 化ナトリウム 347mgを少しずつ加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液に少し ずつ水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1) ついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出して標記化合物 783mgを得た。
Ή-ΝΜΚ(Οϋ013) δ=3,47(6Η， s), 3.60-3.65(4H, m ), 3.97-4.02(4H, m), 6.16(1H, d， J=8Hz), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.18-7.34(6H, m)
e) 2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ョードピリジン
2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 783mg、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド 7.0mlの混合物に、 氷冷下 N-ョードコハク酸イミド 708mgを少 しずつ加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機 層をチォ硫酸ナトリゥムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、 NH- シリカゲル （富士シリシァ） カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチ ル (5:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (3:1)で溶出して標記化合物 995mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.46(6Η, s), 3.54-3.55(4H, m ), 3.97-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.69(1H, d, J=9Hz)
f) (3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニ リレ -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ョ一ドピリジン 510mg、 (3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 200mg、テトラキス（トリフエニルホスフィン） ノ ラジウム (0) 139mg、 ヨウ化第一銅 llmg、 トリェチルァミン 0.50ml、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75でで 2時間加熱撹拌した。反 応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去し、 NH-シリカゲル (富士シリシァ)カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサ ン /酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノール (15:1)で溶出し、標記化合物 281mg を得た。
O-NMRCCDCy δ二 1.38-1.40(1H, m), 1.57-1.68(1H, m), 1.87-1.92(1H, m), 2.02- 2.04(2H, m), 2.74-2.87(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.47(6H, s), 3.60(4H, m), 3.99(2H, m), 4.16(2H, s), 6.13-6.15(1H, m)， 7.14- 7.33(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 2 1
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3,4-メチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェ チニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-(cis-3，4-メチレンジォキシピロリジン- 1-イリレ）ピリジン
2-ベンジル -6-(cis-3，4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 300mg、 パラホ ルムアルデヒド 376mg、 濃硫酸 0.7ml、 酢酸 5.0mlの混合物を、 90 で 2時間加熱 撹拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (3:1)で溶出 し標記化合物を 221mg得た。
O-NMRiCDClg) δ=3.37-3,41(2Η, m), 3.90-3.93(2H, m), 3.97(2H, s), 4.81-4.82(2H, m), 4.97(1H， s), 5.11(1H, s), 6.26(1H, d, J=8Hz), 6.43(1H, d, J=7Hz), 7.17- 7.37(6H, m)
b) 2-ベンジル -6-(cis-3,4-メチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ョードピリジン 2-ベンジル -6-(cis-3,4-メチレンジォキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 150mg、
N，N-ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物に、 氷冷下 N-ョードコハク酸イミド 143mgを少しずつ加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出、 有機層をチォ硫酸ナトリウムで洗浄、 水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキサン/ 酢酸ェチル (4:1)で溶出して標記化合物 116mgを得た。
Ή-ΝΜΕ(Οϋϋ13) δ=3.34-3·38(2Η, m), 3.82-3.86(2H, m ), 4.19(2H, s), 4.79- 4.89(2H, m), 4.95(1H, s), 5.09(1H, s), 6.06(1H, d, J=9Hz), 7.07-7.38(5H, m), 7.72(1H, d, J=9Hz)
c) (3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3,4-メチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1 ェチニル -3-キヌタリジノール
2-ベンジル -6-(cis-3,4-メチレンジォキシピロリジン- 1ィル) -3-ョ一ドピリジン 116mg、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 47mg、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム (0) 33mg、 ヨウ化第一銅 3mg、 トリェチルァミン 0.12ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75でで 4時間加熱撹 拌した。 反応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し た。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル (富士シリシァ)カラムクロマトグラフィーに付 し、 へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチリレ /メタノール (20:1)で溶出し、 標記化 合物 38mgを得た。
Ή-應 R(CDC13) δ=ΐ.40-1.43(1Η, m), 1.63(1H, m), 1.80-1.88(1H, m), 2.00- 2.12(2H, m), 2.72-2.85(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.11-3.23(1H, m), 3.41- 3.44(2H, m), 3.88-3.91(2H, m), 4.16(2H, s), 4.81-4.82(2H, m), 4.96(1H, s), 5.10(1H, s), 6.23(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.32(5H, m), 7.45(1H, d, J=9Hz) 実施例 1 2 2
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3-ィソプ口ピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン - 1-ィル) - 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-「cis-3,4- (ジメチルメチレンジォキシ）ピロリジン- 1-ィル 1ピリジン 2-ベンジリレ -6-(cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジン 2.5g、 dl- 10-力ン ファースルホン酸 2.3g、 2,2-ジメトキシプロパン 20ml、 N，N-ジメチルホルムアミ ド 5.0mlの混合物を、 室温で一晩撹拌させた。 反応液に、 飽和炭酸水素ナトリウム 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去 後、 シリカゲルを通して濾過、 酢酸ェチルで溶出させて標記化合物 2.87gを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.37(3Η, s), 1·48(3Η, s), 3.33-3.40(2Η, m), 3.85-3.88(2Η, m), 3.97(2Η, s), 4.86-4.87(2Η, m), 6.24(1Η, d, J=8Hz), 6·39(1Η, d, J=7Hz), 7.17- 7.35(6H, m)
b) 2-ベンジル -6-(cis-3-ィソプロピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジ
2-ベンジル- 6-[cis-3,4- (ジメチルメチレンジォキシ）ピロリジン- 1-ィル]ピリジン 460mgのジェチルエーテル 5.0ml溶液に、 -20°Cでジイソブチルアルミニウムヒド リドの 1.5モルへキサン溶液を少しずつ加えた。 室温で一晩撹拌しだ後、 反応液を 塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 セライトに通して濾過後、 酢酸ェチルで抽出、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルを通して濾過、 酢酸ェチ ルで溶出して標記化合物 369mgを得た。
O-NMRCCDCla) δ=1.22-1.27(6Η, m), 3.44-3.50(2H, m), 3.63-3.84(3H, m), 3.97(2H, s), 4.09-4.15(lH, m), 4.33-4.37(lH, m), 6.13-6.15(1H, m), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.32(6H, m)
c) 2-ベンジル -6-(cis-3-ィソプロピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル) -3-ョ一
2-ベンジル -6-(cis-3-ィソプロピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル）ピリジ ン 396mg、 N，N-ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物に、 氷冷下 N-ョードコハク 酸イミド 342mgを少しずつ加え、 そのままー晚撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出、 有機層をチォ硫酸ナトリウムで洗浄、 水洗、 飽和食塩水で洗浄し た。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついで へキサン/酢酸ェチル (3:1)で溶出して標記化合物 464mgを得た。
'H-NMRiCDClg) δ=1·21-1·27(6Η, m)， 3.40-3.46(2H, m)， 3.56-3.82(3H, m), 4.09- 4.19(3H, m), 4.31-4.34(1H, m), 5.96(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.68(1H, d, J=8Hz)
d) (3R)-3-「2-ベンジル -6-(cis-3-イソプロピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン- 1-ィ ル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌタリジノール
2-ベンジル -6-(cis-3-ィソプロピルォキシ -4-ヒドロキシピロリジン -1-ィル) -3-ョ一 ドピリジン 464mg、（3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 176mg、 テトラキス（トリ フエニルホスフィン)パラジウム (0) 122mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリェチルアミ ン 0.44ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 75でで 2 時間加熱撹拌した。 反応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩 水で洗浄した。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル (富士シリシァ)カラムクロマトグラ フィ一に付し、へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノール (20:1)で溶出 し、 標記化合物 168mgを得た。
Ή-ΝΜΙ (〇ϋ〇13) δ=ΐ.21-1.27(6Η, m), 1.50-1.97(3H, m), 2.04-2.17(2H, m), 2.75- 2.98(4H, m), 3.12(1H, d, J=14Hz), 3·28-3,31(1Η， m), 3.41-3.64(3H, m), 3.73- 3.81(2H, m ), 4.11-4.14(3H, m), 4.36(1H, br.s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.29(5H, m), 7.41(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 2 3
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R，4R)-3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1 ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-「(3R，4R)-3,4-ジメチルメチレンジォキシ-
2-ピ口リジノン - 1-ィリレ 1ピリジン
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ョ一ドピリジン （製造例 1 2 ) 3.6gと、 文献既知の方法 （ Org. Chew., 1969, 34, 675.) で合成した (3R，4R)-3,4-ジメチル メチレンジォキシ -2-ピロリジノン 1.5g、 ヨウ化第一銅 l. lg、 炭酸カリウム 3.3gを
1-メチル -2-ピロリジノン 20mlに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中 140 で 20分間 加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去して、 20-50%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 2g得た。
Ή-ΝΜΚ(Οϋϋ13) δ =1·42(3Η, s), 1.46(3H, s), 3.37(3H, s), 4.08-4.13(3H, m), 4.26(1H, d, J=13Hz), 4.80(2H, s), 5.14(2H, dd, J=6.8; 10Hz), 7.17-7.31(5H, m), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 8.22(1H, d, J=9.0Hz)
b) 2-ベンジル -6ィ (3R,4R)-3,4-ジメチルメチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト
3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-[(3R,4R)-3,4-ジメチルメチレンジォキシ-
2-ピロリジノン -1-ィル]ピリジン にトリフルォロ酢酸 5mlを加えて、 6時間室温 で攪拌した。 その後、 炭酸カリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に 有機層を飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣をジクロロメタン 30mlに溶解し、 N-フエニルトリフルォロメタンス ルホンイミド 2.1g、 4-ジメチルァミノピリジン 192mg、 トリェチルァミン 0.8ml を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 溶媒を留去し、 25%酢酸ェチル /へキサン を溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物 を 2.2g得た。
Ή-画 R(CDC13) (5 =1.42(3H, s), 1.46(3H, s), 4.03(1H， dd, J=4,0， 13Hz), 4.18(2H, s), 4.23(1H, d， J=13Hz), 4.79-4.83(2H, m)， 7.20-7.42(5H, m)， 7.60(1H, d，
J=9.2Hz), 8.44(1H, d, J=9.2Hz)
c) 2-ベンジル -6イ (3R,4R)-3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル 1-3-ピリジル ト リフルォロメタンスルホネート （A) 、 および 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-4-ヒドロキシ -3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル 1-3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネー ト （B)
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジメチルメチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] - 3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 2.2gをメタノール 20mlに溶解し、 5N塩酸 5mlを加えて、 室温で 1.5時間、 油浴中 50でで 2時間攪拌した。 放冷後、 炭酸カリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 更に有機層を飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣をァセ トニトリル 20mlに溶解し、 ヨウ化メチル 1.5ml、 酸化銀 (I) 5.6gを加えて、 油浴中 60 で 1.5時間加熱攪拌した。 不溶物をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 33- 50%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー で分離精製し、 標記化合物 （A) を 685mg、 および標記化合物 （B) を 599mg得た。 化合物 (A) ： Ή-匪 R(CDC13) (5 =3.47(3H, s), 3.69(3H, s), 3.80(1H, dd, J=3.8, 12Hz), 4.07-4.21(5H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 8.38(1H, d, J=9.2Hz)
化合物 (B) ： O-NMRCCDCy δ =3.48(1H, d, J=4.6Hz), 3.74(3H, s), 3.86(1H, dd, J=13Hz, 4.0Hz), 4.06-4.18(4H, m), 4.54-4.57(lH, m), 7.24-7.30(5H, m), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 8.37(1H, d, J=9.0Hz)
d) (3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R，4R)-3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピリジル 卜 リフルォロメタンスルホネート 685mgと、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 293mg、 テトラキス（卜リフエニルホスフィン)パラジウム (0) 107mg、 ヨウ化第一銅 22mg、 トリェチルァミン 0.7mlの混合物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlを加 え、 窒素雰囲気下、 油浴中 60°Cで 1.3時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよ びアンモニア水を加え、 酢酸ェテルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 66%酢酸ェチル /へキサンおよび 2%メ夕ノ一ル /酢酸ェチルを溶出溶媒とする NH-シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分離精製し、 標記化合物を 361mg得た。
O-NMRiCDClg) δ =1.38-1.48(1Η, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.68-1.92(1H, m), 2.00- 2.19(2H, m)， 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H， d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.48(3H, s), 3.70(3H, s), 3.84(1H, dd, J=2.0, 13Hz)， 4.09(1H, d, J=2.8Hz), 4.15- 4.17(1H, m), 4.23-4.25(3H, m), 7.09-7.29(5H, m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.8Hz)
実施例 1 2 4
(3R)-3イ 2-ベンジル -6-「(3R,4R)-4-ヒドロキシ -3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3- ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6- [(3R,4R)-4-ヒドロキシ -3-メトキシ -2-ピ口リジノン - 1-ィル] -3-ピリ ジル トリフルォロメタンスルホネート (実施例 1 2 3 c)を用いて、 以下実施例 1 2 3と同様に合成した。
O-NMR CDClg) δ =1.36-1.47(1H, m), 1.58-1.68(1H， m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00- 2.09(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03ひ H, d, J=14Hz), 3·25(1Η, dd, J=2.0, 14Hz), 3.74(3H, s), 3.90(1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.07(1H, d, J=3.6Hz), 4.21(1H, d,
J=13Hz), 4.24(2H, s), 4.55(1H, dd, J=3.6, 4.0Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz)
実施例 1 2 5
(31 )-3 2-べンジル-6-「(31 ,41 -3，4-ジメチルメチレンジォキシ-2-ピロリジノン -1-ィ ル 1-3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) (5 =1.35-1.45(1H, m), 1·42(3Η, s), 1.47(3Η, s), 1.58-1.72(1Η, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.71-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.07(lH, dd, J=4.0, 13Hz), 4.25(2H, s), 4.29(1H, d, J=13Hz), 4.78-4.83(2H, m), 7.18-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.6Hz), 8.29(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 2 6
3- -ベンジル -6-(2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-固 R(CDC13) δ =1.38-1.48(1Η, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00- 2.13(2H, m), 2.74-2.98(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.23(2H, t, J=8.1Hz), 4.24(2H, s), 4.47(2H, t, J=8.lHz), 7.17-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, d, J=8.7Hz)
実施例 1 2 7
3-「2-ベンジル -6-(2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-麵 R(CDC13) (5 =1.38-1.47(1H, m), 1.58-1.70(1H， m), 1.85-1.95(1H, m), 2.03- 2.15(2H, m), 2.09(2H, tt, J=7.2, 8.1Hz), 2.65(2H, t, J=8.1Hz)， 2.73-2.95(4H, m)， 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.07(2H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 7.18- 7.27(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 8.24(1H, d, J=8.7Hz)
実施例 1 2 8
(3R)-3イ 2-ベンジル -6-(2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジ ノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
'H-NMRCCDClg) δ =1.38-1.47(1H, m), 1.58-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.03- 2.15(2H, m), 2.09(2H, tt, J=7.2, 8.1Hz), 2.65(2H; t, J=8.lHz), 2.73-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.07(2H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 7.18-7.27(5H, m), 7.66(1H; d, J=8.7Hz), 8.24(1H, d, J=8.7Hz)
実施例 1 2 9 3-「2-ベンジル -6-(2-ピペリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-画 R(CDC13) <5 =1.38-1.48(1H, m), 1.58-1·65(1Η, m), 1.70-1.97(5H, m), 1.98- 2.08(2H, m), 2.59(2H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.94(4H, m), 3.02(1H, dd, J=1.5, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.93(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(2H, s), 7.17-7.27(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz)
実施例 1 3 0
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(2-ピペリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
¾-匪 R(CDC13) 5 =1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.65(1H, m), 1.70-1.97(5H, m), 1.98- 2.08(2H, m), 2.59(2H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.94(4H, m), 3.02(1H, dd, J=1.5, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.93(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(2H, s), 7.17-7.27(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.5Hz)， 7.74(1H, d, J=8.5Hz)
実施例 1 3 1
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(4R)-4-ヒドロキシ -2-ピロリジノン -1ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) (5 =1.35-1.47(1H, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 2.00- 2.09(2H, m), 2.63(1H, dd, J=2.0, 18Hz), 2.68-2.94(4H, m), 2.93(1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99(1H, dd, J=1.6; 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.09-4.18(2H, m), 4.20(2H, s)， 4.50-4.56(lH, m)， 7.15-7.28(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 3 2
(3R)-3-「2-ベンジル -6-[(4S)- 4 -ヒドロキシ -2-ピロリジノン小ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ 3) (5 =1.35-1·47(ΐΗ, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 2.00- 2.09(2H, m), 2.63(1H, dd, J=2.0, 18Hz), 2.68-2.94(4H, m), 2.93(1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.09-4.18(2H, m)， 4.20(2H, s), 4.50-4.56(lH, m), 7.15-7.28(5H, m)， 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 3 3
3-Γ2-ベンジル -6-(2-ォキソ -2,5-ジヒドロピロ一ル -1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
実施例 1 3 1合成時 ^副成する 2-ベンジル -6-(2-ォキソ -2,5-ジヒドロピロ一ル -1- ィル) -3-ピリジル トリフルォロメタンスルホネートを用いて、 以下実施例 1 2 3 と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) 5 =1.35-1.47(1H, m), 1.56-1.67(1H, m), 1.83-2.10(3H, m), 2.72- 2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=14Hz, 2.1Hz), 4.24(2H, s), 4.64(2H, t, J=1.8Hz), 6.23(2H, dt, J=6.0Hz, 1.8Hz), 7.18-7.29(6H, m), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 8.26(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 3 4
(3R)-3-[2-ベンジル- 6-「(4S)-4-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
'H-NMRCCDClg) 6 =1.35-1.49(1H, m), 1.57-1.68(1H, m), 1.78-1.92(1H, m), 1.98- 2.10(2H, m), 2.70-2.98(5H, m), 3,04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.38(3H, s), 4.07-4.22(4H, m), 4.25(2H, s), 7.08-7.29(5H, m), 7.67(1H, d，
J=8.6Hz), 8.23(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 3 5
3-[2-ベンジル -6-(l-イミダゾリル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-ΝΜΙ (〇ϋα3) (5 =1.39-1.49(1H, m), 1.58-1.72(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00- 2.10(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.07(1H, d， J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=1.9, 14Hz), 4.32(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.18-7.30(7H, m), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 8.34(1H, s)
実施例 1 3 6
3-「2-ベンジル -6-(2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジン- 1-ィル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノ一ゾレ
実施例 1 2 3と同様に合成した。
O-NMRiCDClg) δ =1.38-1.48(1Η, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.75-1.90(1H, m), 2.00- 2.09(2H, m), 2.69-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.34(2H, s), 6.29(1H, dd, J=6.5, 7.2Hz), 6.63(1H, d, J=9.2Hz), 7.16-7.34(5H, m), 7.37(1H, ddd, J=2.1, 6.5, 9.2Hz), 7.79(1H, d, J=8.4), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, dd, J=2.1, 7.2Hz)
実施例 1 3 7
3-「2-ベンジル -6-(1-ピラゾリル) -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Figure imgf000169_0001
5 =1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.79-1.93(1H, m), 2.00- 2.10(2H, m)， 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.31(2H, s), 6.44(1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 7.19-7.32(5H, m), 7.72-7.81(3H, m), 8.54(1H, dd, J=1.0, 2.7Hz)
実施例 1 3 8
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル 1 ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-〖(3S)-3-ヒドロキシ -2-ピ qリジノ 1-ィ
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-ョードピリジン （製造例 1 2 ) 14.3gと、 文献既知の方法 ァ ίΑ 1978, 614.)で合成した (3S)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノ ン 4.1g、 ヨウ化第一銅 4.6g、 炭酸カリウム 13.7gを 1-メチル -2-ピロリジノン 30ml に懸濁して、 窒素雰囲気下、 油浴中 140でで 20分間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸 ェチルおよびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水 で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 50-60%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標 記化合物を 9.7g得た。
Ή-ΝΜϋ(Οϋ〇13) (5 =1.95-2.08(1H, m), 2.53-2.58(lH, m), 3.09(1H, br.s), 3.37(3H, s), 3.76(1H, td, J=10Hz, 6.6Hz), 4.12(2H, s), 4.19(1H, t, J=9.2Hz), 4.48(1H, t, J=10Hz), 5.14(2H, s)， 7.17-7.30(5H, m), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 8.14(1H, d,
J=9.0Hz)
b) 2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ヒドロキシピリ ジン
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-[(3S)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン- 1-ィ ル]ピリジン l.lgをアセトン 20mlに溶解し、 ジョ一ンズ試薬 lmlを加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 2-プロパノール、 および水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣をトルエン 20mlに溶解し、エチレンダリコール lmlと p-トルエンス ルホン酸 198mgを加えて、 2時間ディ一ンスタークにて水を除きながら加熱還流し た。 放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 30-40%酢酸ェチル /へキサンを 溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 398m 得た
O-NMR CDClg) δ =2.34(2H, t, J=6.9Hz), 4.01(2H, t, J=6.9Hz), 4.12(4H, s)， 4.39(2H, s), 5.28(1H, br.s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.30(5H, m), 8.11(1H, d, J=8.6Hz)
c) 2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル トリ フルォロメタンスルホネ一ト
2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ヒドロキシピリ ジン 505mgをジクロロメタン 10mlに溶解し、 N-フエニルトリフルォロメタンス ルホンイミド 757mg、 4-ジメチルァミノピリジン 61mg、 トリェチルァミン 0.3ml を加え、 室温で一晩攪拌した。 その後、 溶媒を留去し、 17%酢酸ェチル /へキサンを 溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を l. lg得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =2.34(2H, t, J=7.0Hz), 3.96(2H, t, J=7.0Hz), 4.10-4.21(4H, m), 4.34-4.42(2H, m)， 7.20-7.42(5H, m), 7.59(1H, d, J=9.2Hz), 8.34(1H, d, J=9.2Hz)
d) (3R)-3ィ 2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジル トリ フルォロメタンスルホネート l.lgと、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 437mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 168mg、 ヨウ化第一銅 24mg、 卜リエチルァミン 1.1mlの混合物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 7mlを加え、 窒 素雰囲気下、 油浴中 60でで 1.3時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよびアン モニァ水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 66%酢酸ェチル /へキサンおよび 2% メタノール/酢酸ェチルを溶出溶媒とする NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で分離精製し、 標記化合物を 669mg得た。
¾-NMR(CDCl3) (5 =1.35-1.45(1H, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.95- 2.09(2H, m), 2.34(2H, t, J=6.8Hz), 2.71-2.95(4H, m), 3.03(1H, d， J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.00(2H, t, J=6.8Hz), 4.09-4.18(2H, m), 4.24(2H, s), 4.34-4.42(2H, m), 7.08- 7.28(5H, m), 7.67(1H， d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz) 実施例 1 3 9
(3R)-3-「2-ベンジル -6-K3S)-3-フルォ口- 2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-「(3S)-3-(3-二ト口ベンゼンスルホニルォ キシ) -2-ピ口リジノン -1-ィル 1ピリジン
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-[(3S)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン- 1-ィ ル]ピリジン （実施例 1 3 8 a) 2.2gを酢酸ェチル 20mlに溶解し、 3-ニトロべンゼ ンスルホニルクロリド 2.3g 、 4-ジメチルァミノピリジン 183mg、 トリェチルアミ ン 3mlを加え、 室温で一晩攪拌した。 その後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て、 25-33%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィ一で分離精製し、 標記化合物を 3.5g得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =2.30-2.42(lH, m), 2.68-2.76(1Η, m), 3.35(3H， s), 3.87- 3.94(1H, m), 4.10(2H, s), 4.21(1H, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.14(2H, s), 5.32(1H, t, J=8.2Hz), 7.15-7.27(5H, m)， 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.81(1H, t, J=7.9Hz), 7.97(1H, d， J=9.0Hz), 8.38(1H, d, J=7.9Hz), 8.53(1H, d, J=7.9Hz), 8.88(1H, s)
b) 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-「(3R)-3-ァセトキシ -2-ピロリジノン- 1-ィ 炭酸セシウム 2.7gをジメチルスルホキシド 20mlに懸濁し、酢酸 1.2mlを加えた。 室温で攪拌下、 2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-[(3S)-3-(3-ニトロベンゼンス ルホニルォキシ) -2-ピロリジノン -1-ィル]ピリジン 3.5gのジメチルスルホキシド 20ml溶液を加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 70 で 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 33%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 2.2g得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =2.00-2.18(1H, m)， 2.18(3H, s), 2.60-2.68(lH, m), 3.37(3H, s), 3.84-3.91(lH, m), 4.11(2H, s), 4.20(1H, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.15(2H, s), 5.51(1H, t, J=8.7Hz), 7.18-7.29(5H, m), 7.43(1H, d, J=9.0Hz), 8.17(1H, d,
J=9.0Hz)
c) 2-ベンジル -3-メトキシメチル才キシ -6-「(3R)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン -1-ィ
2-ベンジル -3-メトキシメチルォキシ -6-[(3R)-3-ァセトキシ -2-ピロリジノン -1ィ ル]ピリジン 453mgをメタノール 5mlに溶解し、 室温で攪拌下、 ナトリウムメトキ シドの 28%メタノール溶液を 2滴加え、 30分間攪拌した。 その後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去して、 66%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 371mg得た。
Figure imgf000173_0001
ル]ピリジン （実施例 1 3 8 a) を用いて、 実施例 1 3 9 cと同様に合成した。
'H-NMRCCDClg) δ =1.38-1.48(1Η, m), 1.56-1.75(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00- 2.08(2H, m), 2.21-2.38(lH, m), 2.55-2.68(lH, m), 2.72-2.95(4H, m)， 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz)， 3.85-3.93(lH, m), 4.19-4.28(1H, m), 4.26(2H, s), 5.23(1H, dt, J=7.9, 7.6Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 4 1
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3S)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-應 R(CDC13) δ =1.39-1.49(ΐΗ, m), 1.50-1.78(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98- 2.09(2H， m)， 2.52-2.61(lH, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05(1H， d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.79(1H, m), 4.12(1H, dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25(lH, m), 4.25(2H, s)， 4..49(1H, dd, J=8.0, lOHz), 7.08-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H， d, J=8.8Hz)
実施例 1 4 2
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(3R)-3-ヒドロキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 3 9の方法で水酸基を反転して実施例 1 2 3と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) δ =1.39-1.49(ΐΗ, m), 1.50-1.78(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98- 2.09(2H, m), 2.52-2.61(lH, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05(1H, d， J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.79(lH, m), 4.12(1H, dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25(lH, m)， 4.25(2H, s), 4..49(1H, dd, J=8.0, lOHz), 7.08-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d， J=8.8Hz)
実施例 1 4 3
(3R)-3-f2-ベンジル -6-K3SV3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィルト 3-ピリジル 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2 3と同様に合成した。
Figure imgf000175_0001
一 中攪拌下水 0.3ml、 5N水酸化ナ卜リゥム水溶液 0.3ml、 水 lml、 テ卜ラヒドロフラ ン 10mlを加え、 濾過、 濃縮後残差を NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 10%メタノール/酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 165mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.31-1.55(3Η, m), 1·72-1·77(1Η, m), 2.00-2.10(lH, m), 2.55- 2.65(1Η, m), 2.67-2.83(3Η, m), 2.85-2.97(2Η, m), 3.42(3Η, s), 3.47-3·59(2Η, m), 3.68-3.79(2Η, m), 3.84-3·89(ΐΗ, m), 4.09(2Η, s), 4.37-4.40(lH, m), 5.97(1Η, J=16Hz), 6.24(1Η, d, J=9Hz), 6.65(1H, d, J=16Hz), 7.11-7.18(1H, m), 7.19- 7.25(4H, m), 7.51(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 4 7
(3R)-3- -ベンジル -6-(2-メトキシェチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 2と同様に合成した。
O-NMRCCDCy δ=1·35-1.45(1Η, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98- 2.08(2H, m), 2.7-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.45(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m)， 7.53(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 4 8
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 1 2と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.38-1.48(1Η, m), 1.58-1·69(1Η, m), 1.82-1.93(1Η, m), 2.00(2Η, quint, J=6.4Hz), 2.72- 2.94(6H, m), 3.03(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz) 実施例 1 4 9
(3S)-3-「2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 1 2と同様に合成した。
1フ4 Ή-NMR (CDCI3) δ=ι.38-1.48ひ H, m), 1.58-1.69(1H, m)， 1.82-1·93(1Η， m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz), 2.72-2.94(6H, m), 3,03(1H， dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz)， 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54ひ H, d, J=8.4Hz) 実施例 1 5 0
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-フルォロプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 1 2と同様に合成した。
匪 R(CDC13) δ=ΐ.36-1.44(1Η, m), 1.58-1.65(1H, m), 1.85-1.93(1H, m), 1.99- 2.17(4H, m), 2.74-2.92(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.20(2H, s), 4.42(2H, t, J=6Hz), 4.58(2H, td, J=6, 47Hz), 6.53(1H, d， J=8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.55ひ H， d, J=8Hz)
実施例 1 5 1
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(4-フルォロブチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 2と同様に合成した。
Ή-画 R(CDC13) δ=ΐ·38-1·46(1Η, m), 1.57-1.93(6H, m)， 2.00-2·09(2Η， m), 2.71- 2.94(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25ひ H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 4.31- 4.34(2H, m), 4.41-4.55(2H, m), 6.52(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.31(5H, m)， 7.54(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 5 2
(3R)-3- -ベンジル -6-(4-クロロブチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 2と同様に合成した。
O-NMRCCDCy δ=1.38-1.46(1Η, m), 1.58-1.94(6H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.72- 2.94(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz)， 3.25(1H， dd, J二 2, 14Hz), 4.21(2H, s), 4.31- 4.34(2H, m), 4.41-4.55(2H, m), 6.53(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 5 3
(3R)-3-「2-ベンジル -6-(l,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチルォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2と同様に合成した。
'H-NMRiCDCla) δ=1.38-1.46(ΐΗ, m), 1.57-1.66(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.00- 2.07(2H, m), 2.75-2.94(4H, m)， 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.92-4.05(4H, m), 4.20(2H, s), 4.38(2H; d, J=4Hz), 5.27(1H, t, J=4Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.30(5H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 5 4
(3R)-3- -ベンジル -6-(2-ピリジルメチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1 2と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.38-1.46(1Η, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.00- 2.07(2H, m), 2.75-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17(2H, s), 5.50(2H, s), 6.67(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.22(6H, m), 7.33(1H, d, J=8Hz), 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.62(1H, dt, J=2， 8Hz)， 8.59-8.60(lH, m)
実施例 1 5 5
(3R)-3-「2-(4-フルォロベンジル) -6-(3-フルォロプロピルォキシ )-3-ピリジリレ 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール
実施例 1 2の 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンを 2-(4-フルォロベンジ ル) -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
iH-NMR CDClg) δ二 1.39-1.46(1H, m), 1.58- 1.94(2H, m), 2.00-2.18(4H, m), 2.72- 2.94(4H, m), 3,06(1H, d, J=14Hz)， 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.16(2H, s), 4.41(2H, t, J二 6Hz), 4.59(2H, td, J=6, 47Hz), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.24- 7.28(2H, m), 7.56(lH; d, J=8Hz)
実施例 1 5 6
(3R)-3-「2-(3-フルォロベンジル) -6-(3-フルォロプロピル:)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニ ル -3-キヌクリジノール 実施例 1 2の 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンを 2-(3-フルォロベンジ ル) -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
Ή-画 R(CDC13) 5=1.39-1.46(1H, m), 1.58-1.94(2H, m), 2.00-2.18(4H, m), 2.72- 2.94(4H， m), 3.06(1H， d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 4.40- 4.44(2H, m), 4.52-4.64(2H, m), 6.56(1H, d, J=8Hz)， 6.86-6.91(lH, m), 6.98- 7.09(2H, m), 7.20-7.28(lH, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 5 7 .
3-「2-(4-フルォロベンジル) -6-(2-メトキシェチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ
—ル
実施例 1 2の 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンを 2-(4-フルォ口べンジ ル) -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1·37-1.94(3Η, m)， 1.98-2.09(2H, m), 2.70-3.95(4H, m), 3.06(1H， d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.42(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.16(2H, s), 4.43(2H, t, J=5Hz), 6.61(d, J=8Hz), 6.94(2H, t, J=9Hz), 7.25(2H, dd, J=6, 9Hz), 7.55(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 5 8
3-「2-ベンジル -6-(2-ェ卜キシェチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニレ -3-キヌクリジノー k
a) 2-ブロモ -6-(2-ェトキシェチリレ)ォキシピリジン
60%油性水素化ナトリゥム 1.7gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20mlに懸濁し、 氷冷下攪拌しながら 2-ェトキシエタノ一ル 4. lmlの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml溶液を加えた。 20分攪拌後、 2,6-ジブロモピリジン 5gの Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド 10ml溶液を加え、 更に室温で 1時間攪拌した。 その後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して、 5%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 4.8g得た。
'H-NMRCCDCy δ =1.24(3Η, t, J=7.0Hz), 3.59(2H, q, J=7.0Hz), 3.78(2H, t, J=4.8Hz), 4.47(2H, t, J=4.8Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 7.05(1H, dd, J=7.5Hz, 0.7Hz), 7.41(1H, dd, J=8.0Hz， 7.5Hz)
b) 2-ベンジル -6-(2-エトキシェチル)ォキシピリジン
2-ブロモ -6-(2-エトキシェチル)ォキシピリジン lg、塩化 1，3-ビス（ジフエニルホス フイノ）プロパン二ッケル (II) 145mg、テトラヒドロフラン 5mlの混合物を氷冷下攪 拌しながら、塩化べンジルマグネシウムの 1.09モルテトラヒドロフラン溶液を窒素 雰囲気下ゆっくり滴下した。 2.5時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、 5%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を lg得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ〇13) δ =1.23(3Η, t, J=7.0Hz), 3.57(2H, q, J=7.0Hz), 3.76(2H, t, J=4.9Hz), 4.00(2H, s), 4.47(2H, t, J=4.9Hz), 6.59(1H, d, J=8.2Hz), 6.65(1H, d, J=7.2Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.44(1H, dd, J=8.2Hz, 7.2Hz)
c) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(2-ェトキシェチル)ォキシピリジン
2-ベンジル -6-(2-エトキシェチル)ォキシピリジン lg、 塩化テトラエチルアンモニ ゥム 125mg、 水酸化力リゥム 279mg、 の混合物を臭化力リゥム水溶液 (臭化力リゥ ム 2.5gを水 10mlに溶解） 5mlに懸濁させ、 氷冷下攪拌しながら、 臭素 0.23mlと 前述の臭化力リゥム水溶液 5mlの混合物を、 滴下ロートを用いて 10分間で滴下し た。 室温に戻して一晩攪拌した後、 亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して、 5%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 1.2g得た。
!H-NMR CDClg) (5 =1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.55(2H, q, J=7.0Hz), 3.72(2H, t, J=4.8Hz), 4.18(2H, s), 4.41(2H, t, J=4.8Hz), 6.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.34(5H, m), 7.30(1H, d, J=8.6Hz)
d) 3-「2-ベンジリレ -6-(2-ェトキシェチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(2-エトキシェチル)ォキシピリジン 1.2g、 3-ェチニル -3- キヌクリジノール 601mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 406mg, ヨウ化第一銅 220mg、 トリェチルァミン 1.7mlの混合物に、 N，N-ジメチ ルホルムアミド 7mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 80でで 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加えて、 セライトを通して濾過し、 アンモニア水で洗浄した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥して、溶媒を留去し、 50% 酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とする NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー で分離精製し、 標記化合物を 247mg得た。
Ή-顧 R(CDC13) δ =1.22(3Η, t， J=7.1Hz), 1.38-1·48(1Η, m), 1.57-1.67(1H, m),
1.82- 1.92(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.71-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.56(2H, q, J=7.1Hz), 3.74(2H, t, J-4.8Hz), 4.20(2H, s), 4.46(2H, t, J=4.8Hz), 6.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.5Hz)
実施例 1 5 9
3-「2-ベンジル -6-(2-エトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 5 8と同様に合成した。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) (5 =1.20(3H; t, J=6.9Hz), 1.37-1.47(1H, m), 1.57-1.65(1H, m),
1.83- 1.93(1H, m), 2.01(2H, quint, J=6.4Hz), 2.00-2.08(2H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.48(2H, q, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 6 0
3-12-( 4 -フルォロベンジル) -6-f(3-テトラヒドロフラニル)メチルォキシ 1-3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 5 8と同様に合成した。
Ή-ΝΜΪΙ(。ϋα3) δ =1.37-1.47(1H, m), 1·58-1.92(3Η, m), 1.98-2.12(2H, m), 2.62- 2.95(4H, m), 3.05(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 3.72-3.96(3H, m), 4.09-4.18(3H, m), 4.27(1H, dd, J=6.4, 11Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, t, J=8.8Hz), 7.24(2H, dd, J=5.5, 8.8Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz)
実施例 1 6 1
3-Γ2-ベンジル -6-「(3-テトラヒドロフラニル)メチルォキシト 3-ピリジル 1ェチニル -3- キヌクリジノール
実施例 1 5 8と同様に合成した。
Ή-ΝΜΙ (Οϋα3) (5 =1.35-1.45(1H, m), 1·55-1·64(1Η, m), 1.67-1.75(1Η, m), 1.83- 1.95(1Η, m), 1.98-2.10(2Η, m), 2.62-2.92(4Η, m), 3.02(1Η, d， J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, dd, J=5.7, 8.8Hz), 3.73-3.92(3H, m), 4.10-4.21(3H, m), 4.28(1H, dd, J=6,6, 11Hz), 6.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.32(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.6Hz)
実施例 1 6 2
3-「2-(3-フルォロベンジル) -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3- キヌクリジノール
実施例 1 5 8と同様に合成した。
Ή-應 R(CDC13) (5 =1·35-1.45(1Η, m)， 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz), 2.00-2.10(2H, m), 2.72-2.95(4H, m), 3.03(1H， d, J=14Hz)， 3.23(1H, dd, J=2,0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.17(2H, s), 4.36(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.82-7.25(4H, m), 7.53(1H, d, J=8.4Hz)
実施例 1 6 3
3-「2-ベンジル -6-(3-テトラヒドロフラニル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
実施例 1 5 8と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.38-1.97(3Η, m), 2.00-2.25(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80-4.00(4H, m), 4.19(2H, s), 5.45-5.52(1H, m), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 6 4
3-「2-ベンジル -6-「2-(2-メトキシェチル)ォキシェチル 1ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
実施例 1 5 8と同様にして標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·35- 1·95(3Η, m), 1.98-2.08(2H, m), 2·70-2·93(4Η, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.38(3H, s), 3.54-3.57(2H, m), 3.65-3.69(2H, m), 3.81(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.48(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 6 5
3-「2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
a) 2-ベンジル -3-ブ口モ -6-(3-ヒドロキシプロピリレ)ォキシピリジン
製造例- 3(b)で得られた 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン 1.0g、 3-ブロ モプロパノール 0.44ml、 無水炭酸カリウム 780mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物を窒素雰囲気下 80での油浴中 1時間加熱攪拌した。 反応液は酢酸ェ チル-水で分液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃 縮した。 残渣を 10-20%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一をおこない、 標記化合物 860mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.94(2Η, quint, J=6Hz), 2.47(1H, br.s), 3.69(2H, br.t, J=6Hz), 4.20(2H, s), 4.43(2H, t, J=6Hz), 6.49(1H, d, J=8Hz), 7· 18-7·34(5Η， m), 7.66(1H, d, J:8Hz)
b) 3-「2-べンジル-6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシピリジン 860mg、 3-ェチニ ル -3-キヌクリジノール 400mg、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 150mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリェチルァミン l. lml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 4mlの混合物を窒素雰囲気下 85での油浴中 3時間加熱攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル-希アンモニア水で分液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネ シゥム乾燥後濃縮した。残渣を NH-シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー をおこない、 50- 100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 2.5-5%メタノール/酢酸ェチル で溶出し、 標記化合物 470mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.36-1.46(ΐΗ, m), 1.55-1.66(1H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.68- 2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3,24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.68(2H, t， J=6Hz), 4.00(2H,s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.30(5H, m), 7.57(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 6 6
(3RV3- -ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
実施例 1 6 5と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.36-1·46(1Η, m), 1.55-1.66(1H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.68- 2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3,24(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.68(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H,s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.30(5H, m), 7.57(1H, d, J=9Hz)
実施例 1 6 7
3-「2-べンジル-6-(2-ヒドロキシェチル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 6 5と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.37-1·93(3Η, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.87-3.92(2H, m), 4.21(2H, s), 4.42-4.47(2H, m)， 6.61(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.32(5H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 6 8
3-「2-ベンジル -6-「3-(3-メトキシカルボニルプロパノィルォキシ)プロピル 1ォキシ -3- ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6- - (3-メトキシカルポニルプロパノィルォキシ）プロピル 1 才キシピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシピリジン （実施例 1 6 5 a) 509mgをジクロロメタン 5mlに溶解し、 氷冷下攪拌しながら、 トリェチルァミン 0.33ml、 3-メトキシカルボニルプロピオニルクロリド 0.29mlを加えた。 室温に戻 して 30分間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 20%酢酸ェチル /へキ サンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化 合物を 643mg得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ =2.04(2Η, tt, J=6.2, 6·4Ηζ), 2.63(4H, s), 3.68(3H, s), 4.19(2H, s), 4.23(2H, t, J二 6.4Hz), 4.32(2H, t, J=6.2Hz), 6.46(1H, d， J=8.6Hz), 7.20- 7.36(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.6Hz)
b) 3-『2-ベンジル -6-「3-(3-メトキシカルボニルプロパノィルォキシ)プロピル 1ォキシ- 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-[3-(3-メトキシカルボ二ルプ0パノィルォキシ)プロピル] ォキシピリジン 643mgに 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 245mg、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム (0) 84mg、 ヨウ化第一銅 10mg、 トリェチルアミ ン 0.72mlの混合物に、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5mlを加え、 窒素雰囲気下、 油 浴中 80 で 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加えて、 アンモニア水で洗 浄した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 溶媒を留 去し、 50%酢酸ェチル /へキサンぉよび 2%メタノール /酢酸ェチルを溶出溶媒とする NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 223mg得 た。
'H-NMRCCDClg) 5 =1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.97- 2.15(4H, m), 2.61(4H, s), 2.70-2.94(4H, m), 3.04(1H, d， J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.68(3H, s), 4.20(2H, s), 4.23(2H, t, J=6.4Hz), 4.36(2H, t, J=6.2Hz), 6.53(1H， d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)
実施例 1 6 9
3- -ベンジル -6-「3ィ N-(ter ブトキシカルボニル)ァラニルォキシ 1プロピル 1ォキシ- 3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 6 8と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) <5二 1.27(3H, d, J=7.lHz), 1.38-1.48(1H, m), 1.44(9H, s), 1.58- 1.68(1H, m), 1.82-1.94(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.08(2H, tt, J=6.2, 6.4Hz), 2.72-2.95(4H, m), 3.03(1H, d， J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.20(2H, s), 4.22-4.35(3H, m), 4.36(2H, t, J=6.2Hz), 5.04(1H, br.s), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.55(1H， d, J=8.4Hz)
実施例 1 7 0
3-「2-ベンジル -6-「3-fN- (ベンジルォキシカルボニル)ダリシルォキシ 1プロピル 1ォキ シ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 6 8と同様に合成した。
iH-NMR CDClg) δ =1.35-1.45(1Η, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98- 2.10(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H， d, J=14Hz)， 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.96(2H, d, J=5.5Hz), 4.19(2H, s), 4.29(2H, t, J=6.4Hz), 4.35(2H, t, J=6.2Hz), 5.12(2H, s), 5.28(1H, br.s), 6.51(1H， d, J=8.4Hz), 7.15-7.24(10H, m), 7.53(1H, d， J=8.4Hz)
実施例 1 7 1
3-「2-ベンジル -6 3- (ビバロイルォキシ)プロピル 1ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キ ヌクリジノール
実施例 1 6 8と同様に合成した。
'H-NMR CDClg) δ =1.18(9Η, s), 1·35-1·45(1Η, m), 1.55-1.65(1Η, m), 1.85- 2.12(5Η, m), 2.70-2.92(4Η, m), 3.03(1Η， d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz)， 4.19(2H, t, J=6.2Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)
実施例 1 7 2
(3R)-3-「2-ベンジル -6-「(テトラヒドロ -4H-ピラン -2-ィル)メチルォキシ 1-3-ピリジル 1 ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-ベンジル -6-f (テトラヒドロ -4H-ピラン -2-ィル)メチルォキシト 3- (メトキシメチ
2-ベンジル -6-ョ一ド -3- (メトキシメテルオキシ）ピリジン 456mg、 ヨウ化第一銅 122mg、 テトラヒドロピラン- 2-メタノ一ル 3mlの混合物に水素化ナトリゥムを加 え、 90でで 3時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 室温で 1時間攪拌後、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し溶媒を留去した。 15%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィーを行い、 標記化合物 383mg を得た。
Ή-ΝΜϋ(。ϋ 3) δ=ΐ.36-1.64(5Η, m), 1.84-1.90(1H, m), 3.40(3H, s), 3.43-3.49(lH, m), 3.62-3.68(lH, m), 4.02-4.07(3H, m), 4.15-4.29(2H, m), 5.03(2H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34(6H, m)
b) 2-ベンジル -6-「(テトラヒドロ- 4H-ピラン- 2ィル)メチルォキシト 3-ピリジル 卜 リフルォロメタンスルホネート
2-ベンジル -6- [(テトラヒドロ- 4H-ピラン- 2イリレ)メチルォキシ ]-3- (メトキシメチ ルォキシ）ピリジン 378mg、 ジクロロメタン 3mlの混合物に室温でトリフルォロ酢 酸 2mlを加え、 同温で一晩攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 ジェチルェ 一テルを加え抽出、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し溶媒を留去した。 残渣のジクロロメタン 5ml溶液に N-フエニルトリフルォロメ タンスルホンイミド 424mg、 トリェチルァミン 30ΐμ1、 4-ジメチルァミノピリジン 1.3mgを加え室温で 2時間攪拌した。 反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを行い、標記化合 物 428mg を得た。
Ή-Ν皿 (CDC13) δ=ΐ.36-1.64(5Η, m), 1·84-1.90(1Η, m), 3.41-3.48(1Η， m), 3.58- 3.64(1Η, m), 4.01-4.06(1Η, m), 4.10(2Η, s), 4.18-4.30(2Η, m), 6.70(1Η, d, J=8Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)
c (3RV3- -ベンジル -6- (テトラヒドロ- 4H-ピラン- 2-ィル)メチルォキシ -3-ピリジ ル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -6- [(テトラヒドロ- 4H-ピラン- 2-ィル)メチルォキシ ]-3-ピリジル トリ フルォロメタンスルホネート 428mg、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 180mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)57.3mg、ヨウ化第一銅 1.9mg、 トリェチルァミン 415μΐ、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5ml の混合物を窒素雰囲気 下、 90 で 3時間攛拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去し 。 3% メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記 化合物 305mgを得た。
'H-NMRCCDCla) δ=ΐ·34-1·65(7Η, m), 1.85- 1·91(2Η, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.75- 2.90(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, d, J=14Hz), 3.42-3.49(lH, m), 3.61- 3.68(1H, m), 4.02-4.07(lH, m), 4.18-4.34(4H, m), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.14- 7.29(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 7 3
3- -ベンジル -6-(2-ヒドロキシ -3-ブテニル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリ ジノール
a) 2-ベンジル -6-(2-ヒドロキシェチル)ォキシ -3-ピリジル トリフルォロメ夕ンス ルホネート
実施例 1 7 2 a,bのテトラヒドロピラン- 2-メタノールをエチレングリコールに変 え同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=3.87-3.89(2Η, m), 4.12(2H, s), 4.39-4.42(2H, m), 6.68(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz)
b) 2-ベンジル -6-(2-ヒドロキシ -3-ブテニル)ォキシ -3-ピリジル トリフルォロメタ ンスルホネ一卜
2-ベンジル -6-(2-ヒロドキシ-ェチル)ォキシ -3-ピリジル トリフルォロメタンス ルホネー卜 395mg、 モレキュラーシーブズ 4A 1.4g、 ジクロロメタン 5mlの混合物 に室温でピリジニゥムジクロメート 473mgを加え、 3時間攪拌した。セライトを用 いて濾過し溶媒を留去した。 残渣のジェチルエーテル 5ml溶液に 0ででビニルマグ ネシゥムブロミドの 1.1モルテトラヒドロフラン溶液 236μ1を加え、 同温で 40分 間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液とジェチルエーテルを加え、 有 機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 30% 酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィーを行い、 標記化合物 46.5m を得た。
•H-NMRCCDCla) δ=2.67-2.68(ΐΗ, m), 4.13(2H, s), 4.19- 4.24(1H, m), 4.37-4.41(lH, m), 4.46(1H, br s), 5.23-5.27(lH, m), 5.36-5.41(lH, m), 5.84-5.93(lH, m), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz) c) 3-「2-ベンジル -6- (2-ヒロドキシ -3-ブテニル)ォキシ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
2-ベンジル -6-(2-ヒロドキシ -3-ブテニル)ォキシ -3-ピリジル トリフルォロメ夕 ンスルホネート 46.5mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 22.7mg、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム （0)6.6mg、 ヨウ化第一銅 0.1mg、 ジイソプロピ ルェチルァミン 60.ΐμ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1ml の混合物を窒素雰囲気下、 80 で 3時間攪拌した。 反応液に NH-シリカゲルを加え溶媒を留去した。 5%メタ ノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、 標記化合 物 10.7mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ,38-1·46(ΐΗ, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.84-1.93(1H, m), 1.99- 2.08(2H, m), 2.75-2.91(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 4.24-4.28(lH, m), 4.39-4.48(2H, m), 5.21-5.24(1H, m), 5.36-5.41(lH， m), 5.85-5.94(lH, m), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.27-7.31(5H, m), 7.58(1H, d， J=8Hz) 実施例 1 7 4
3-「2-べンジル-6-(3-メトキシプロピル)チォ -3-ピリジリレ 1ェチェル- 3-キヌクリジノ一
)\
a) 2-ベンジル -3-ブロモ -6-メルカプトピリジン
製造例- 3(b)で得られた 2-ベンジル -3-ブロモ -6-ヒドロキシピリジン 5.0g、 ローソ ン (Lawesson's)試薬 5.7g、 トルエン 50mlの混合物を 100 の油浴中 6時間加熱攪 拌した。 反応液にクロ口ホルム、 シリカゲルを加えて濃縮乾固し、 10%酢酸ェチル / トルエンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこなレ 、標記化合物 3.5gを得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ=4·15(2Η, s), 7.21-7.27(3H, m), 7.30-7.42(4H, m)
b 2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-メトキシプロピル)チォピリジン
2-ベンジル -3-ブロモ -6-メルカプトピリジン 500mg、 3-メトキシプロピル メタ ンスルホネート 360mg、 無水炭酸力リウム 370mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物を窒素雰囲気下室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル-水で分 液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。 残 渣を 1-2%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーをおこない、 標記化合物 425mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.85(2Η, quint, J=7Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 3.32(3H, s)， 3.41(2H, t, J=7Hz), 4.25(2H, s), 6.88(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34(5H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)
c) 3-「2-べンジル-6-(3-メトキシプロピル)チォ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌタリジノ ール
2-ベンジル -3-ブロモ -6-(3-メトキシプロピル)チォピリジン 425mg、 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール 200mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 70mg、 ヨウ化第一銅 4.6mg、 トリェチルァミン 0.5ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 2mlの混合物を、 窒素雰囲気下 85 :の油浴中 4時間加熱攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル-希アンモニア水で分液し、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグ ネシゥム乾燥後濃縮した。残渣を NH-シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィ 一をおこない、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 2.5%メタノール/酢酸ェチル で溶出し、 標記化合物 300mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.36-1.93(5Η, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.94(4Η, m), 3.03(1Η, d, J=14Hz); 3·18(2Η, t, J=7Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.32(3H, s), 3.42(2H, t, J=7Hz), 4.26(2H, s), 6.97(1H, d, J二 8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz)
実施例 1 7 5
3-Γ2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル)チォ -3-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 7 4と同様にして合成した。 . Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.36-1.90(5Η, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.68-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J二 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.28(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 4.27(2H, s), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz) 実施例 1 7 6
(3R)-3-「4-ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリジル" 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.38- 1.92(3Η, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.22-7.29(lH, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.39(1H， dd, J=5, 7Hz), 7.49(1H, s), 8.22- 8.27(1H, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.74(1H, s), 9.13(1H， dd, J=l， 2Hz) 実施例 1 7 7
3-「4-ベンジル -2-(l-メチル -2-ォキソ - 1，2-ジヒドロピリジン- 5-ィル) -5-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ二 1.36- 1.46(1H, m), 1.56- 1.89(2H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.68- 2.96(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.63(3H, s), 4.12(2H, s), 6.61(1H, d, J=10Hz), 7.15-7.22(3H, m), 7.26(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.76(1H, dd, J=2, 10Hz), 8.15(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, s)
実施例 1 7 8
3-「4-ベンジル -2-(2-シァノ -5-ピリジル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.38- 1.92(3Η, m), 2.00-2.17(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s)， 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.28(1H, t， J=7Hz), 7.34(2H, t, J=7Hz), 7.53(1H, s), 7.77(1H, dd, J=l,8Hz), 8.41(1H， dd, J=2,8Hz), 8.74(1H, s), 9.22(1H， dd, J=l,2Hz)
実施例 1 7 9
(3R)-3-「4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) 5=1.35- 1.90(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.20-7.32(6H, m), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.29(1H, s), 8.38(1H, d, J=8Hz), 8.64-8.67ひ H, m), 8.68(1H, s)
実施例 1 8 0 (3RV3-「4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·30-1.95(3Η, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, s), 6.01(2H, s), 6.87(1H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.22-7.28(lH, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-7.46(2H, m), 8.65(1H, s)
実施例 1 8 1
3-「4-べンジル-2-(2-ピリミジル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-應 R(CDC13) δ=ΐ.32-1.44(1Η, m), 1.61-1.63(1H, m), 1.84-1.99(1H, m), 2.05- 2.09(2H, m), 2.75-2.92(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.19-7.32(6H, m), 8.38(1H, s), 8.84(1H, s), 8.90(2H, d, J=5Hz) 実施例 1 8 2
3-Γ4-ベンジル -2-(5-ピリミジル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
実施例 1と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ(ΟΌ013) δ=1.42-1·46(1Η, m)， 1.64-1.88(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.75- 2.89(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.12(2H, s), 7.18- 7.36(5H, m), 7.48(1H, s)， 8.74(1H, s), 9.23(1H, s), 9.26(2H, s)
実施例 1 8 3
3—「4-ベンジル—2-(4-ピリミジル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1と同様に合成した。
iH-NMR CDClg) δ=ΐ.42-1.47(1Η, m), 1.62-1.86(2H, m)， 2.05-2.06(2H, m), 2.74- 2.91(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz)， 3.25(1H， dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.21- 7.33(5H, m)， 8.33-8.35(2H, m), 8.71(1H, s), 8.85(1H, d, J=5Hz), 9.25(1H, d, J=lHz)
実施例 1 8 4
3-「4-ベンジル -2-(3-ピリダジル )-5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール 実施例 1と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.42- 1.47(1Η, m), 1.64-1.87(2H, m), 2.00-2.07(2H, ), 2.77- 2.88(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz)， 4.23(2H, s), 7.22- 7.32(5H, m), 7.57-7.61(lH, m), 8.53(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 8.58(1H， s), 8.70(1H, s)， 9.18(1H, dd, J=1.6, 4.9Hz)
実施例 1 8 5
3—Γ4-ベンジル -2-(4-ピリダジル )-5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-ΝΜΚ(ϋϋ013) δ=1.40- 1.47(1Η, m), 1.62- 1.88(2H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.75- 2.92(4H, m), 3.07(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.18- 7.36(5H, m), 7.57(1H, s), 7.98(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, dd, J=l, 5Hz), 9.71(1H, dd, J=l, 2Hz)
実施例 1 8 6
(3R)-3-「4-ベンジル -2-α,4-ジォキセン- 2-ィル) - 5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
実施例 1と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.31- 1.49(1Η, m), 1.57- 1.90(2H， m), 2.02-2.08(2H, m), 2.73- 2.87(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.09(2H, s), 4.15- 4.24(4H, m), 7.15-7.31(7H, m), 8.47(1H, s)
実施例 1 8 7
3-「4-ベンジル -2-(3-ォキソ - 1-シクロへキセニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
文献 (Tetrahedron Letters, Vol.31 , N0.13, 1837(1990))に従って合成した (3-ォキソ - 1-シク口へキセニル）トリプチルスズを用い実施例 1と同様に合成した。
!H-NMRCCDCla) δ=1.42- 1.44(ΐΗ, m), 1.62- 1.89(2H, m), 2.02-2.16(4H, m), 2.47- 2.50(2H, m), 2.76-2.87(6H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, d, J=14Hz), 4.14(2H, s), 6.63(1H, s), 7.15-7.43(6H, m), 8.66(1H, s)
実施例 1 8 8 3·「4-ベンジル -2-(3,4-ジヒドロ -2H-6-ピラニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
文献 (Synlett 152(1994))を参考にして合成した (3,4-ジヒドロ- 2H-6-ビラニル）トリ プチルスズを用い実施例 1と同様に合成した。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.37-1.40(1Η, m), 1.52-1.89(2H, m), 1.89-1.96(2H， m), 2.01- 2.05(2H, m), 2.24-2.28(2H, m), 2.51-2.94(4H, m), 3.01(1H, m), 3.19(1H, d, J=14Hz), 4.10(2H, s), 4.13-4.18(2H, m), 6.04-6.06(lH, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.38(1H, s), 8.55(1H, s)
実施例 1 8 9
3—「4-べンジル-2-(3-ヒドロキシ -1-ブチニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一 ik
a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3-ヒドロキシ -1-ブチニル）ピリジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 1 ) 650mg、 1-ブチン- 3-オール 115mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0)100mg、 ヨウ化第一銅 30mg、 トリェチルァミン lmlを Ν,Ν-ジメチルホルム アミド 5mlに混和し、 60での油浴中 1時間攪拌した。放冷後、 アンモニア水を加え 酢酸ェチル抽出、 飽和食塩水洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し 30%酢酸ェチリレ /へキサンで溶出し標記化合物 410mgを得た。 Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ.54(3Η, d， J=7Hz), 2.01(1H, d, J=5Hz), 4.05(2H, s), 4.67- 4.77(1H, m), 7.12(1H, s), 7.18(2H, d, J=7Hz), 7.29(1H, t, J=7Hz), 7.35(2H, t, J=7Hz), 8.63(1H, s)
b) 3-「4-ベンジル -2-(3-ヒドロキシ -1-ブチニル) -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
4-ベンジル -5-プロモ -2-(3-ヒドロキシ -1-ブチニル）ピリジン 110mg、 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール 53mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 50mg、 ヨウ化第一銅 7mg、 トリェチルァミン 0.5mlを メチル -2-ピロリジノン 2mlに加え油浴 100 にて 1時間攪拌した。 放冷後、 減圧濃縮し、 残渣を NH-シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 5%メタノール/酢酸ェチルで溶出し、 標
Figure imgf000195_0001
I
ΐκηεζ H,)(s6s. ~
)H98 Xf5Z. a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ）ピリジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート （製造例 1) 550mg、 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 600mg、 トリェチルァミン lml、 Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド 2mlの混合物を、窒素雰囲気下 100°Cの油浴中 3時間加熱攪拌 した。 放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 50%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物 270mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.44-1.60(2Η, m), 1·88-1.97(2Η' m), 3.03-3.12(2Η, m), 3.75- 3.96(3Η, m), 3.99(2Η, s), 6.41(1Η, s), 7.19(2Η, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 8.20(1H, s)
b) 3- -ベンジル -2-(4-ヒドロキシピペリジノ） -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
4-ベンジル -5-ブロモ -2-(4-ヒドロキシピペリジノ）ピリジン 270mg、 3-ェチニル- 3-キヌクリジノール 130mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 50mg、 ヨウ化第一銅 2mg、 トリェチルァミン 0.35ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 2mlの混合物を窒素雰囲気下 100 にて 3時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル- 希アンモニア水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、 20-100%酢酸ェチル /へキサン、 次いで 5%メタノール/酢酸ェチルで溶出し、 標記化 合物 120mgを得た。
¾-NMR (CDC13) δ=ΐ.33-1.87(5Η, m), 1.90-2.05(4H, m), 2.65-2.94(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2,14Hz), 3.12-3.20(3H, m), 3.88-3.96(lH, m), 3.98-4.07(4H, m), 6.41(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)
実施例 1 9 2
3-ί4-ベンジル -2- (モルホリノ） -5-ピリジル" 1ェチニル- 3-キヌクリジノール
実施例 1 9 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.34-1.87(3Η, m), 1.95-2.07(2H, m), 2.64-2.92(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18(1H, dd, J=2,14Hz)， 3.48(4H, t, J=5Hz), 3.78(4H, t, J=5Hz), 4.03(2H, s), 6.36(1H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t, J=8Hz), 8.24(1H, s)
実施例 1 9 3
3イ 4-ベンジル -2-(3-メトキシプロピルァミノ） -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ ール
実施例 1 9 1と同様に合成した。
Ή-NMR (CDC13) δ=ΐ·33-1·89(5Η, m)， 1·97-2·07(2Η, m), 2.65-2.93(4Η, m), 2·99(1Η, dd, J=2,14Hz), 3.18(1H, dd, J=2,14Hz), 3.32(3H, s), 3.35(2H, q, J=6Hz), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.99(2H, s), 4.92(1H, t, J=6Hz), 6.11(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.16(1H, s)
実施例 1 9 4
3-「4-ベンジル -2イチオモルホリノ） -5-ピリジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 1 9 1と同様に合成した。
Ή-匪 R (CDC13) δ=ΐ.34-1.86(3Η, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.58-2.94(8H, m)， 2.99(1H, dd, J=2,14Hz), 3,17(1H, dd, J=2,14Hz); 3.89-3.94(4H, m), 4.02(2H, s), 6.35(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)
実施例 1 9 5
(3R)-3-「4-ベンジル -2-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1-5-ピリ ジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2 (3R,4R)-3、4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル 1ピリジン
4-ベンジル -5-ブロモ -2-ピリジル トリフルォロメタンスルホネート 4.0g、
(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン酢酸塩 1.8g、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥ ンデセン 3ml、 テトラヒドロフラン 5mlの混合物を、 窒素雰囲気下 70°Cの油浴中 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗 レ 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 10%メタノール/酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 1.67gを 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.27-3·33(2Η, m), 3.61-3.67(2H, m), 3.99(2H, s), 4.17- 4.21(2H, m), 6.14(1H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.09(1H, s)
b) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-「(3R,4R)- 3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1ピ リジン
4-ベンジリレ -5-ブロモ -2-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル]ピリジン 1.67g、 のテトラヒドロフラン溶液に、 60%油性水素化ナトリウム 190mg、 ヨウ化 メチル 0.3mlを加え 6時間攪拌した。次いで、 酢酸ェチル-水で抽出、 有機層は水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 50%酢酸ェチルで溶出し、 標記化合物 560mg を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=3.34-3.47(2Η, m), 3.40(3H, s)， 3.58-3.67(2H, m), 3.82- 3.86(1H, m), 3.99(2H, s), 4.37-4.41(lH, m), 6.08(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.18(1H, s)
c) (3RV3-「4-ベンジリレ -2イ (3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル 1-5-ピ リジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
(3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノールを用い実施例 1 9 1と同様にして標記化合 物を合成した。
Ή-應 R (CDC13+CD30D) δ=ΐ.35-1.45(ΐΗ, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.88(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2,60-2·90(4Η, m), 2.95(1H, d, J二 14Hz), 3.13(1H, dd, J=2,14Hz), 3.40(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 3.58-3.68(2H, m), 3.82-3.86(lH, m), 4.02(2H, s), 4.32-4.36(lH, m), 6.13(1H, s), 7.17(2H, d， J=7Hz), 7.21(1H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 8.13(1H, s)
実施例 1 9 6
(3R)-3-f4-ベンジル -2-「(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル 1-5-ピリジル 1ェチ ニル -3-キヌクリジノール
4-ベンジル -5-ブロモ -2-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン -1-ィル]ピリジン (実施例 1 9 5 a) に対して 2当量のヨウ化メチル及び水素化ナトリウムを用い、 実施例 1 9 5と同様にして標記化合物を合成した。 L6l
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S9990/00df/X3d £S££Z/10 OAV チルスズに変え同様に合成した。
'H-NMRiCDClg) δ=ΐ.40-1.48(ΐΗ, m), 1.61-1.68(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.01- 2.10(2H， m), 2.78-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.02(3H， s), 4.29(2H, s), 6.82(1H, d， J=9Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.57(1H, dd, J=2, 9Hz)， 8.68(1H, s), 9.25(1H, d, J=2Hz)
実施例 2 0 1
(3R)-3-[4-ベンジル -2-f(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-イリレ 1-3-ピリ ミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-K3R，4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン- 1-ィル 1二 3-ピリミ
4-ベンジリレ -5-ブロモ -2-クロ口ピリミジン (製造例 1 5 )509mg、 (3R,4R)-3,4-ジヒ ドロキシピロリジン酢酸塩 351mg、 1-メチル -2-ピロリジノン 5mlの混合物に室温 で 1,8-ジァザビシクロ [5·4.0]-7-ゥンデセン 644μΐを加え、 70でで 1時間攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を 20%へキサン /酢酸ェチルでシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 766mgを得た。
'H-NMR(CDC13) δ=3.60(2Η, d, J=12Hz), 3.85(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.08(2H, s), 4.31(2H, br.s), 7.20-7.37(5H, m), 8.26(1H, s)
b) (3R)-3-「4-ベンジル -2-「(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィルト 3-ピ リミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
4-ベンジル -5-ブ口モ -2-[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン - 1-ィル] -3-ピリミ ジン 766mg、テトラヒドロフラン 10mlの混合物に氷冷下 60%油性水素化ナトリゥ ム 70.0mgを加え、 続いてヨウ化メチル 99.6μ1を加えた。 室温で 6時間攪拌後反応 液に水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0)4.5mg、 ヨウ化第一銅 0.1mg、 卜リエチルァミン 32.6μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド 1ml の混合物を窒素雰囲気下、 90でで 3時間攪拌した。反応液に NH-シリ 力ゲルを加え溶媒を留去した。 5%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラム クロマトグラフィーを行い、 標記化合物 22.0mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ·36-1.43(ΐΗ, m), 1.55-1.62(1H, m), 1.78-1.85(1H, m), 2.01- 2.08(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.95-3.00(lH, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.41(3H, s), 3.64-3.84(5H, m), 4.06(2H, s)， 4.37(1H, br.s), 7.18-7.30(5H, m), 8.29(1H, s) 実施例 2 0 2
(3R)-3-f4-ベンジル -2-(2-フリルメ卜キシ) -5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一 k
a) 4-ベンジル -2-(2-フリルメ卜キシ) -5-ブロモピリミジン
4-ベンジリレ -5-ブロモ -2-クロ口ピリミジン (製造例 1 5 )73.3mg、フルフリルアルコ ール lml、 ョゥ化第一銅 14.8mgの混合物に室温で 60%油性水素化ナトリウム 14.1mgを加え、 90でで 2時間攪拌した。 反応液に水、 ジェチルェ一テルを加え、 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、標 記化合物 50.9mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=4·19(2Η, s), 5.33(2H, s), 6.32-6.37(2H, m), 7·22-7·41(6Η, m), 8.48(1H, s)
b) (3R)-3-「4-ベンジル -2-(2-フリルメトキシ) -5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌクリジ ノール
4-ベンジル -2-(2-フリルメトキシ) -5-ブロモピリミジン 50.9mg、 （3R)-3-ェチニル -3-キヌクリジノール 26.8mg、 テ卜ラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)8.5mg、 ヨウ化第一銅 0.3mg、 トリェチルァミン 61.5μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド 1ml の混合物を窒素雰囲気下、 90でで 4時間攪拌した。反応液に NH-シリカ ゲルを加え溶媒を留去した。 3%メタノール/酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一を行い、 標記化合物 29.0mgを得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) δ=ΐ.38-1.46(ΐΗ, m), 1.60-1.89(2H, m), 2.0ϋ-2·07(2Η, m), 2.73- 2.93(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 5.38(2H, s), 6.32-6.39(2H, m), 7.21-7.30(5H, m), 7.40-7.41(lH, m), 8.48(1H， s)
実施例 2 0 3 (3R)-3-「4-ベンジル -2-(3-ヒロドキシプロピルォキシ)- 5-ピリミジル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
実施例 2 0 2のフルフリルアルコールを 1,3-プロパンジオールに変え同様に合成 した。
Ή-ΝΜΙ (Οϋα3) δ=ΐ.38-1.46(1Η, m), 1·58-1.67(1Η, m), 1·79-1·89(1Η, m)， 1.99- 2·07(4Η, m)， 2.71-2.93(4Η, m), 3.04(1Η, d, J=14Hz), 3.22(1H, d, J=14Hz), 3.77(2H, t, J=6Hz), 4.17(2H, s), 4.52(2H, t, J=6Hz), 7.20-7.29(5H, m), 8.45(1H, s) 実施例 2 0 4
3-(3-フエニル -5-ベンジル -6-ピリダジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 3-フェニル -6-メトキシピリダジン
3-クロ口- 6-メトキシピリダジン 3.0g、 フエニルホウ酸 3.8g、 テトラキス（トリフ ェニルホスフィン)パラジウム (0) 2.4g、 トルエン 160ml、 メタノール 40ml、 2モル 炭酸ナトリウム水溶液 80ml、 テトラヒドロフラン 30mlの混合物を、 85でで 1時 間加熱撹拌した。 放冷後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 NH- シリカゲル （富士シリシァ） を通して、 酢酸ェチルで溶出した。 溶媒を留去後、 結 晶化させて標記化合物 1.8gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=4.20(3Η, s), 7.06(1H, d, J=9Hz), 7.44-7.52(3H, m), 7.79(1H, d, J=9Hz), 7.99-8.03(2H, m)
b) 5-(a-ヒドロキシベンジル) -3-フエニル -6-メトキシピリダジン
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 2.0mlのテトラヒドロフラン 50ml溶液に、氷冷 下ノルマルブチルリチウムの 1.52モルへキサン溶液 7.7mlをゆつくり滴下した。 氷冷下 1時間撹拌した後、 -78 に冷却して 3-フエニル -6-メ卜キシピリダジン 1.68g のテトラヒドロフラン溶液 10mlをゆっくり滴下した。 -78でで 2時間撹拌した後、 ベンズアルデヒドをゆつくり滴下した。 -78ででさらに 3 0分撹拌した後、室温で一 晚撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 溶媒を留去後、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (3:1)ついでへキサン酢酸ェチル (1:1)で溶出して、 標記化合物 1.39gを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ=4.15(3Η, s), 5.99(1H, s), 7.17-7.69(9H, m), 7.99-8.04(2H, m) c) 5-(a-ァセトキシベンジル) -3-フエニル -6-メトキシピリダジン
5-(α-ヒドロキシベンジル) -3-フエニル -6-メトキシピリダジン 1.39g、 4-ジメチル アミソピリジン 174mg、 トリェチルァミン 1.0mlのジクロロメ夕ン溶液 10mlに、 氷冷下無水酢酸 5.0mlをゆっくり滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 反応液に水 を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 NH-シリカゲル（富士シリシァ）に通して酢酸ェチルで溶出して、標記化合物 1.58g を得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=2.20(3Η, s), 4.16(3H, s), 7.02(1H, s), 7.34-7.54(9H, m), 8.00- 8.02(2H, m)
d) 3-フエニル -5-ベンジル- 6-メトキシピリダジン
5-(α-ァセトキシベンジル) -3-フエニル -6-メトキシピリダジン 1.58g、 トリェチル ァミン 2.0ml、 エタノール 10mlの混合物に、 10%パラジウム炭素 600mgを加え、 水素雰囲気下水素化分解を行った。 触媒を濾去し、 溶媒を留去後、 NH-シリカゲリレ
(富士シリシァ） を通して酢酸ェチルで溶出させ、 標記化合物 1.31gを得た。
!H-匪 R(CDC13) δ=3·98(2Η， s), 4.22(3H, s), 7.23-7.73(9H, m); 7.89-7.93(2H, m) e) 3-フエニル -5-ベンジル -6-ピリダジル トリフルォロメタンスルホネ一ト
3-フエニル -5-ベンジル -6-メトキシピリダジン 1.31gに、 47%臭化水素酸 10mlを 加え、 90 の油浴中 3時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に 少しずつ加えて中和、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒 を留去して、 1.18gの粗生成物を得た。 この粗生成物 1.18g、 N-フエニルトリフル ォロメタンスルホンイミド 1.93g、 4-ジメチルァミノピリジン 165mg、 トリェチル ァミン 943μ1、 ジクロロメタン 10mlの混合物を室温でー晚撹拌した。 反応液を留 去後、 シリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (10:1)ついでへ キサン/酢酸ェチル (7:1)で溶出して、 標記化合物 484mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=4·12(2Η, s), 7.23-7.64(9H, m), 7.94-7.96(2H, m)
f) 3-(3-フエニル -5-ベンジル- 6-ピリダジル)ェチニル -3-キヌクリジノール
3-フエニル -5-ベンジル -6-ピリダジル 卜リフルォロメタンスルホネート 484mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 223mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0) 284mg、 ヨウ化第一銅 47mg、 トリェチルァミン 513μ1、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 80°Cで 2時間加熱撹拌した。 反応液 を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶 媒を留去し、 NH-シリカゲリレ (富士シリシァ)カラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メタノール (20:1)で溶出した後、へキサン /酢酸ェチルで結晶化して、 標記化合物 413mgを得た。
O-NMR CDCy δ=1.25-1.99(3Η, m), 2.02-2.15(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.30(1H, d, J=14Hz), 4.18(2H, s), 7.07-7.38(5H, m), 7.48- 7.52(4H, m), 7.99-8.02(2H, m)
実施例 2 0 5
3-「3- -ピリジル) -5-ベンジル -6-ピリダジル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
実施例 2 0 4と同様に合成した。
Ή-固 R(CDC13) δ=ΐ.38-1.96(3Η, m), 2.03-2.17(2H, m), 2.81-2.98(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.32ひ H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 7.19-7.38(5H, m), 7.43-7.46(lH, m)， 7.53(1H, s), 8.39-8.42(lH, m), 8.70-8.71(lH, m), 9.14(1H, d, J=2Hz)
実施例 2 0 6
3イ 2-ベンジル -3-チェニル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 2-メトキシカルボニル -3-チェニル トリフルォロメタンスルホネート
3-ヒドロキシ -2-メトキシカルボ二ルチオフェン 4.12g、 N-フエニルトリフルォロ メタンスルホンイミド 9.76g、 トリェチルァミン 5.44ml、 4-ジメチルァミノピリジ ン 318mg、 ジクロロメタン 70mlの混合物を室温で終夜攪拌した。 反応液にシリカ ゲルを加え溶媒を留去した。 10%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマト グラフィーを行い、 標記化合物 6.21g を得た。
¾^ NMR(CDC13) δ=3·92(3Η, s), 7.01(1H, d, J=5Hz), 7.55(1H, d, J=5Hz) b) 2-メトキシカルボニル -3- (トリメチルシリルェチニル)チォフェン
2-メトキシカルボニル -3-チェニル トリフルォロメタンスルホネート 2.07g、 ト リメチルシリルアセチレン 2.02ml、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム (0) 1.57g、 ヨウ化第一銅 272mg、 トリェチルァミン 2.98ml、 N，N-ジメチルホル ムアミド 30ml の混合物を窒素雰囲気下、 65T:で 3時間攪拌した。 反応液に シリ 力ゲルを加え溶媒を留去した。 6%酢酸ェチル /へキサンでシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィーを行い、 標記化合物 1.78gを得た。
!H-NMRCCDCy δ=0.29(9Η, s), 3.90(3H, s), 7.14(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz)
c) 3-ェチニル -2-(a-ヒドロキシベンジル)チォフェン
2-メトキシカルボニル -3- (トリメチルシリルェチニリレ)チォフェン 821mg、 テトラ ヒドロフラン 10mlの混合物に、 水素化リチウムアルミニウム 131mgを加えを 1.5 時間加熱還流した。放冷後反応液に水 13ΐμ1、 IN水酸化ナトリゥム水溶液 13ΐμ1、 水 393μ1を順次加え、 セライトを用いて濾過した。 溶媒を留去後、 残渣のジクロ口 メタン 10ml溶液に 2酸化マンガン 5.25gを加え室温で終夜攪拌した。 セライトを 用いて濾過し、 溶媒を留去した。 残渣とジェチルエーテル 5mlの混合物に- 78でで フエニルリチウムの 1.8モルシクロへキサン-ジェチルェ一テル溶液 3.5mlを滴下し、 同温で 20分間攪拌した。 塩化アンモニゥム水を加え、 室温にした。 酢酸ェチルを 加え有機層を水洗、 飽和食塩水洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し た。残渣を 10%酢酸ェチル /へキサンでシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 85.7mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=2.59ひ H, d, J=3Hz), 3.26(1H, s), 6.34(1H， d, J=3Hz), 7.02(1H, d, J=5Hz), 7.17(1H, d, J=5Hz), 7.22-7.38(3H, m)， 7.49-7.51(2H, m)
d) 2-ベンジル -3-ェチニルチオフェン
3-ェチニル -2-(α-ヒドロキシベンジル)チォフェン 85.7mg、 ヨウ化亜鉛 192mg、 1,2-ジクロロェタン 1.5mlの混合物に室温でシァノトリヒドロホウ酸ナトリゥム 201mgを加え、 同温で終夜攪拌した。 反応液にジェチルエーテル 5mlを加え、 セ ライトを用いて濾過した。 溶媒を留去後、 残渣を 2%酢酸ェチル /へキサンでシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 45.2mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ二 3.21(1H, s), 4.25(2H, s), 7.02(1H; d, J=5Hz), 7.05(1H, d, J=5Hz), 7.21-7.32(5H, m)
e) 3-(2-ベンジル -3-チェニル)ェチニル -3-キヌクリジノー^/
2-ベンジル -3-ェチニルチオフェン 45.2mg、 テトラヒドロフラン 1mlの混合物に -78ででブチルリチウムの 1.8モルへキサン溶液 0.200mlを滴下し、 同温で 20時間 攪拌した。 同温で 3-キヌクリジノン 39.9mgのテトラヒドロフラン 0.5ml溶液を滴 下し、 30分間攪拌後室温で 4時間攪拌した。 反応液に水 0.5mlと NH-シリ力ゲル を加え溶媒を留去した。 酢酸ェチルで NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー を行い、 標記化合物 39.5mgを得た。
!H-NMR CDCy δ=ΐ.36-1·44(ΐΗ, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95(1Η, m), 1.98- 2.07(2Η, m), 2.72-2.92(4Η, m), 3.02(1Η, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2， 14Hz), 4.21(2H, s), 6.98(1H, d, J=5Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 7.20(5H, m)
実施例 2 0 7
3ィ3-ベンジル -5-ピラジル -2-チェニル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 1-フエニル -1-(3-チェニル)メタノール
3-チォフェンカルボキシアルデヒド 10mlをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、 ドライアイス/アセトン浴中フエニルリチウムの 1.8モルへキサン'シクロへキサン 溶液 64mlを滴下した。 塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチル抽出、 飽 和食塩水洗浄、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 10%酢酸ェチル /へキサンで溶出し標記化合物を得 た。
Ή-匪 R (CDC13) δ=2.20(ΐΗ, d, J=4Hz), 5.90(1H, d, J=4Hz), 7.00(1H, dd, J=l,5Hz), 7.17-7.21(1H, m), 7.26-7.42(6H, m)
b) 3-ベンゾィルチオフェン
1-フエニル -1-(3-チェニル)メタノール 6.2gをクロ口ホルム 50mlに溶解し、 二酸 化マンガン 30gを加え終夜攪拌した。二酸化マンガンを濾過して除き濾液を減圧濃 縮して、 標記化合物 6.08gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=7·39(ΐΗ, dd, J=3,5Hz), 7.49(2H, t, J=7Hz), 7.56-7.62(2H, m), 7.84-7.87(2H, m), 7.94(1H, dd, J=l,3Hz) c) 3-ベンゾィル -5-ブロモチォフェン
3-ベンゾィルチオフェン 3.0gを Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 10ml、 酢酸 1mlに 溶解し、 N-ブロモコハク酸イミド 2.83gを加えー晚攪拌した。 水を加えた後、 ジェ チルエーテル抽出、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 10%酢酸ェチル /へキサンで溶出し、 標記化合物を 2.7g得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=7.50(2Η, t, J=8Hz), 7.55(1H, d, J=2Hz), 7.60(1H, t, J=8Hz), 7.79-7.84(3H, m)
d) 3-(3-ベンジル -5-ビラジル -2-チェニル)ェチニル -3-キヌクリジノール
3-ベンゾィル -5-プロモチォフェン 2.7g、 ビラジルトリプチルスズ 3.0g、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム （0)1. Ogをキシレン 30mlに混和し、窒素気 流中加熱還流した。反応液を NH-シリカクロマトに付し、 10%酢酸ェチル /へキサン で溶出し、 1.23gの生^物を得た。 この生成物 500mgをテトラヒドロフラン 5ml、 メタノール 20mlに溶解し、 水素化ホウ素ナ卜リゥム 60mgを加え室温にて攪拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル抽出、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 この残渣にトリエチルシラン lml、 トリフルォロ酢酸 10mlを加え氷浴中 攪拌した。 飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した後、 酢酸ェチル抽出し減圧濃 縮した。 残渣に Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlを加え、 N-ブロモスクシミド 340mgを氷浴中加え 1時間攪拌した。 水を加えた後、 酢酸ェチル抽出、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣に 3-ェチニル -3- キヌクリジノール 300mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 100mg、 ヨウ化第一銅 50mg、 トリェチルァミン lml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 10mlを加え、 100 の油浴中にて加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 NH-シリ 力ゲルクロマトグラフィーに付し、 標記化合物 225mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ=1.37-1.68(2Η, m), 1.86-1.96(1H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.76- 2.96(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, dd, J二 2, 14Hz), 4.05(2H, s), 7.21- 7.34(5H, m), 7.36(1H, s), 8.39(1H, d, J=3Hz), 8.47(1H, dd, J=l,3Hz), 8.83(1H, d, J=lHz) 3-「3-ベンジル -6- (ヒドロキシメチル) -4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ「^チォフェン -2- ィル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) ェチル 4-ォキソ -1-シクロへキサンカルボキシレー卜
ェチル 4-ヒドロキシシクロへキサンカルポキシレート 81. lgのアセトン 800ml 溶液に、 氷浴中、 ジヨーンズ (Jone's)試薬 120mlを 30分かけて滴下した。 同温で 20分撹拌した後、 2-プロパノールを加え、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 80.0gを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.28(3Η, t, J=7Hz), 1.98-2.10(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 2.31- 2.39(2H, m), 2.45-2.51(2H, m), 2.71-2.77(1H, m), 4.18(2H, q, J=7Hz)
b) 2-ァミノ- 3-ベンゾィル -6-エトキシカルポニル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ「 1チ ォフェン
ェチル 4-ォキソ -1-シクロへキサンカルボキシレ一ト 25.2g、 ベンゾィルァセトニ トリル 21.4g、 ジェチルァミン 25.2ml、 エタノール 250mlの混合物を、 45分加熱 還流した。 加熱還流下、 硫黄 4.7gを一気に加え、 さらに 2時間加熱還流した。 放 冷後、 溶媒を留去し、 メタノールで結晶化して標記化合物 13.4gを得た。
!H-NMRCCDClg) δ=1.24(3Η, t, J=7Hz), 1.52-1.61(1H, m), 1.82-1.99(3H, m), 2.05- 2.79(3H, m), 4.10-4.18(2H, m), 6.66(2H, br.s), 7.37-7.48(5H, m)
c) 3-(a-ヒドロキシベンジル) -6-エトキシカルボニル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ「bl チォフェン
2-ァミノ- 3-ベンゾィル -6-エトキシカルボニル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ ]チ ォフェン 21.5g、 ヨウ化第一銅 12.5g、 ジョ一ドメタン 26.3ml、 亜硝酸イソペンチ ル 26.3ml、 テトラヒドロフラン 250mlの混合物を 1.5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル 500mlを加え、不溶物を濾去後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (10:1)で溶出して粗生成物 17.4gを得た。 この粗生成物 17.4gのエタノール 200ml溶液に、 氷冷下水素化ホウ 素ナトリゥム 1.5gを少しずつ加えた。室温で 1時間撹拌した後、溶媒を留去して、 残渣に酢酸ェチル、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサンついでへキ サン/酢酸ェチル (4:1)で溶出して、 標記化合物 11.2gを得た。
¾-NMR(CDCl3) δ=1.23-1.28(3Η, m), 1·72-1.85(1Η, m), 2.09-2.28(2Η, m), 2.47-
2.76(2Η, m), 2.93-3.06(2Η, m), 4.13-4.18(2Η, m), 5.75-5.76(lH, m), 7.27-7.38(6Η, m)
d) 3-ベンジリレ -6-エトキシカルボニル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ 1チォフェン
3-(α-ヒドロキシベンジル) -6-エトキシカルボニル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ [b] チォフェン 8.3g、 ヨウ化亜鉛 12.5g、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 2.0g、 ジクロ ロメタン 150mlの混合物を室温で 3時間撹拌した。反応液に、 メタノールを加えた 後、 不溶物を濾去した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (10:1)で溶出して、標記化合物 5.9gを得た。 !H-NMRCCDClg) δ=1·26(3Η, t, J=7Hz), 1.77-1.87(1H, m), 2.16-2.22(1H, m), 2.33- 2.42(1H, m), 2.54-2.75(2H, m), 2.93-3.06(2H, m), 3.75-3.86(2H, m), 4.16(2H, q, J=7Hz), 6.64(1H, s), 7.16-7.30(5H, m)
e) 3-ベンジリレ^- (ヒドロキシメチリレ) -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ「^チォフェン
水素化リチウムアルミニウム 421mgのジェチルエーテル 100ml懸濁液に、 氷冷 下 3-ベンジル -6-ェトキシカルポニル -4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ [ ]チォフェン 2.8gのジェチルエーテル 10ml溶液をゆつくり滴下した。 このまま 30分撹拌した 後、 反応液に水 0.4ml、 IN水酸化ナトリウム水溶液 0.4ml、 水 0.4mlを順に加え、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して標記化合物 2.5gを得た。 ¾-匪 R(CDC13) δ=ΐ·39-1.50(ΐΗ, m), 1.94-2.09(2H, m), 2.32-2.59(3H, m), 2.88- 2.94(1H, m), 3.63-3.64(2H, m), 3.77-3.86(2H, m), 6.62(1H, s), 7.16-7.31(5H, m) f) 2-ブロモ -3-ベンジル -6-ヒドロキシメチル -4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ「^チオフ ェン
3-ベンジル -6-ヒドロキシメチル -4,5,6,7-テトラヒドロべンゾ [ ]チォフェン
136mgの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5.0ml溶液に、氷冷下 N-ブロモコハク酸イミ ド 103mgを少しずつ加えた。 一時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出、 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、へキサンついでへキサン/酢酸ェチル (2: 1)で溶出して、 標記化合物 164mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=ΐ.34- 1·44(1Η, m)， 1.87-1.99(2H, m), 2.23-2.8(3H, m), 2.78-
2.83(1H, m), 3.59-3.60(2H, m), 3.81-3.92(2H, m), 7.13-7.28(5H, m)
g) 3-f3-ベンジル -6- (ヒドロキシメチル) -4，5，6，7-テトラヒドロべンゾ「^チォフェン-
2-ィル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ブロモ -3-ベンジル -6-ヒドロキシメチル -4,5,6, 7-テトラヒドロべンゾ [ J]チオフ ェン 164mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 88mg、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム (0) 112mg、 ヨウ化第一銅 19mg、 トリェチルァミン 203μ1、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、80でで 1時間加熱撹拌 した。 放冷後、 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィ 一に付し、へキサン/酢酸ェチル (1: 1)ついで酢酸ェチル /メタノール (20: 1)で溶出して 標記化合物 113mgを得た。
^-NMRCCDCla) δ=1.33-1.44(2Η, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.84-2.01(5H, m), 2.23- 2.31(1H, m), 2.39-2.45(2H, m), 2.71-2.90(5H, m), 2.99(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.57-3.59(2H, m), 3.86-3.98(2H; m), 7.14-7.34(5H, m)
実施例 2 0 9
3- (2-ベンジル -7-ピラジル- 3-キノリル)ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 1-メトキシ -3-フエニル -2-プロパノール
ベンジルォキシラン 14.0gのメタノール 100ml溶液に、 28%ナトリゥムメトキシ ドメ夕ノール溶液 35mlを加え、 80での油浴中 2時間加熱撹拌した。 放冷後、 溶媒 を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去して、 標記化合物 17.3gを得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋα3) δ=2.75-2.84(2Η, m), 3.28-3.32(1Η, m), 3·38(3Η, s), 3.39-3.43(lH, m), 4.01-4.03(1H, m), 7.22-7.33(5H, m)
b) 1-メトキシ -3-フエニルアセトン
1-メトキシ -3-フエニル -2-プロパノール 5. lgのアセトン溶液 200mlに、 氷浴中ジ ヨーンズ (Jone's)試薬 20.4mlをゆっくり滴下した。 室温で 30分撹拌した後、 反応 液に 2-プロパノール 30mlをゆっくり加えた。 溶媒を留去後、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一を行い、 へキサン/酢酸ェチル (6:1)で溶出して標記化合物 3.7gを得 た。
¾-NMR(CDCl3) δ=3.39(3Η, s), 3.76(2H, s), 4.06(2H, s), 7.22-7.36(5H, m) c) 2-ァミノ- 4-ブロモベンツアルデヒド
2ニトロ- 4-ブロモベンツアルデヒド 5.0g、 硫酸鉄（Π )七水和物 60.4g、 メタノー ル 200ml、 水 100ml、 濃塩酸 335μ1の混合物に、 90での油浴中 29%アンモニア水 溶液 16.1mlを加え、 1 0分加熱撹拌した。 放冷後、 不溶物をセライト濾過した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去して、 標 記化合物 3.9gを得た。
O-NMRCCDCy δ=6.17(2Η, br.s), 6.84-6.89(2H, m), 7.33(1H, d, J=8Hz), 9.82(1H, s)
d) 2-ベンジル -7-ブロモ -3-メトキシキノリン
2-ァミノ- 4-ブロモベンツアルデヒド 3.3g、 1-メトキシ -3-フエニルアセトン 3.3g、 水酸化力リゥム水溶液 (水酸化力リゥム 10gを水 10mlに溶かした)、 エタノール 20mlの混合物を、 封管中 100 で 4時間加熱撹拌した。 放冷後、 反応液を水に注 ぎ、 ジェチルエーテルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去後、 へ キサン/酢酸ェチルで結晶化して標記化合物 3.7gを得た。
'H-NMRCCDCy δ=3.90(3Η, s), 4.34(2H, s), 7.15-7.27(4H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.51-7.56(2H, m), 8.20-8.21(lH, m)
e) 2-ベンジル -7-ピラジル -3-メトキシキノリン
2-ベンジル -7-ブロモ -3-メトキシキノリン 200mg、 ビラジルトリブチルスズ 337mg、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 141mg、キシレン 10ml の混合物を、 窒素雰囲気下 150での油浴中で 3時間加熱撹拌した。 放冷後、 溶媒を 留去して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (5:1) ついでへキサン/酢酸ェチル (1:1)で溶出して標記化合物 126mgを得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ=3·95(3Η, s), 4.39(2H, s)， 7.16-7.28(3H, s), 7.35-7.39(3H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.20-8.23(lH, m)， 8.53(1H, d, J=3Hz), 8.66-8.68(2H, m), 9.22(1H, m)
f) 2-ベンジル -7-ビラジル -3-キノリル トリフルォロメタンスルホネート
2-ベンジル -7-ビラジル -3-メトキシキノリン 127mg、 臭化 n-へキサデシルトリ n- ブチルホスホニゥム 40mg、 47%臭化水素酸 10mlの混合物を、 120での油浴中 4 8 時間加熱撹拌した。 反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、 ジェチルエーテ ルで抽出して、 溶媒を留去した。 残渣に、 N-フエニルトリフルォロメタンスルホン イミド 274mg、 トリェチルァミン 133μ1、 4-ジメチルァミノピリジン 23mg、 ジク ロロメタン 10ml、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 3.0mlを加え、室温下ー晚撹拌した。 溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (4:1)ついでへキサン/酢酸ェチル (2:1)で溶出して、 標記化合物 134mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) δ=4.46(2Η, s), 7.25-7.40(5H, m), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s), 8.34-8.37(lH, m), 8.61(1H, d, J=2Hz), 8.72-8.76(2H, m), 9.25(1H, m)
g) 3-(2-ベンジル -7-ビラジル -3-キノリル)ェチニル -3-キヌクリジノール
2-ベンジル -7-ビラジル -3-キノリル トリフルォロメタンスルホネート 134mg、 3-ェチェル- 3-キヌクリジノール 55mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム (0) 70mg、 ヨウ化第一銅 llmg、 トリェチルァミン 126μ1、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 85T:で 30分加熱撹拌した。 反応液を 希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶 媒を留去し、 標記化合物 76mgを得た。
Ή-ΝΜΙ (。ϋ〇13) δ=ΐ.41-1.46(1Η, m), 1.60-1.93(2H, m), 2.05-2.06(2H, m), 2.77- 2.89(4H, m)， 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.21-3.25(1H, m), 4.55(2H, s), 7.20-7.36(5H, m), 7.89(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, s), 8.27-8.29(lH, m), 8.58(1H, d, J=3Hz), 8.69- 8.71(2H, m), 9.24(1H, d, J=lHz)
実施例 2 1 0
3-(2-ベンジル -7-エトキシカルボニル -3-キノリル)ェチニル -3-キヌクリジノール a) 2-ベンジル -7-ブロモ -3-ヒドロキシキノリン 実施例 2 0 9 dで得られた 2-ベンジル -7-ブロモ -3-メ卜キシキノリン 1.28g、 臭化 n-へキサデシルトリ n-ブチルホスホニゥム 990mg、 47%臭化水素酸 12ml、 酢酸 10mlの混合物を、 12時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を炭酸カリウム水溶液に ゆっくり注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を 留去して、 粗生成物として標記化合物 1.8g (臭化 n-へキサデシル卜リ n-ブチルホス ホニゥム含む)を得た。
b) 2-ベンジル -7-シァノ -3-ヒドロキシキノリン
2-ベンジル -7-ブロモ -3-ヒドロキシキノリン 370mg (臭化 n-へキサデシルトリ n- ブチルホスホニゥム含む)、 シアン化亜鉛 208mg、 テトラキス（トリフエニルホスフ ィン)パラジウム (0)272mg、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlの混合物を、 90での 油浴中 7時間加熱撹拌した。 放冷後、 不溶物をセライト濾過して、 濾液に炭酸カリ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (3:1)つい でへキサン/酢酸ェチル (2:1)で溶出して、 標記化合物 203mgを得た。
Ή-ΝΜΚ(ΟΒ013) δ=4.28(2Η, s), 7.15-7.30(5H, m), 7.54(1H, s), 7.71-7.74(1H, m), 7.95(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, s)
c) 2-ベンジル -7-エトキシカルポニル -3-ヒドロキシキノリン
2-ベンジル -7-シァノ -3-ヒドロキシキノリン 203mg、 水酸化カリウム 2.6g、 水 5.5ml、 エタノール 20mlの混合物を、 2時間加熱還流した。 放冷後、 希塩酸を加え、 ジェチルェ一テルで抽出、溶媒を留去した。残渣に、エタノール 30ml、濃硫酸 3.0ml を加え、 1時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 ジェテルエ一テル、 炭酸力 リウム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去して、 標記化合物 204mgを得た。
O-NMR CDClg) δ=ΐ.43(3Η, t), 4.40-4.45(4H, m), 7.20-7.38(6H, m), 7.67(1H, d, J^Hz), 8.05-8.08(lH, m), 8.79(1H, s)
d) 2-ベンジル -7-ェトキシカルボニル -3-キノリル トリフルォロメ夕ンスルホネー 上
2-ベンジル -7-エトキシカルボニル -3-ヒドロキシキノリン 204mg、 N-フエニルト リフルォロメタンスルホンイミド 285mg、 トリェチルァミン 134μ1、 4-ジメチルァ ミノピリジン 24mg、 ジクロロメタン 20mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒 を留去後、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、へキサン /酢酸ェチル (10: 1) ついでへキサン/酢酸ェチル (5:1)で溶出して、 標記化合物 220mgを得た。
¾-NMR(CDCl3) δ=ΐ.46(3Η, t), 4.44-4.50(4H, m), 7.21-7.34(5H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.19-8.22ひ H, m), 8.84(1H, d, J=lHz)
e) 3-(2-ベンジル -7-ェトキシカルボニル -3-キノリル)ェチニル -3-キヌクリジノール 2-ベンジル -7-エトキシカルポニリレ -3-キノリル トリフルォロメ夕ンスルホネ一 ト 220mg、 3-ェチニル -3-キヌクリジノール 83mg、 テトラキス（トリフエニルホス フィン)パラジウム (0) 116mg、 ヨウ化第一銅 19mg、 トリェチルァミン 209μ1、 N，N- ジメチルホルムアミド 5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、 室温で 45分撹拌した。 反 応液を希アンモニア水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 溶媒を留去し、 NH-シリカゲル （富士シリシァ） クロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (1:1)ついで酢酸ェチル /メ夕ノール (15:1)で溶出して、標記化合 物 220mgを得た。
Ή-匪 R(CDC13) 5=l.41-1.68(5H, t), 1.81-1.88(1H, m), 2.01-2.09(2H, m), 2.73- 2.92(4H, m), 3.02-3.06(lH, m), 3.19-3.24(1H, m), 4.46(2H, q), 4.54(2H, s), 7.20- 7.58(5H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.21-8.49(1H, m), 8.23(1H, s), 8.79-8.81(lH, m) 実施例 2 1 1
ベンジリレ -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌク リジノール
a) ベンジルクロロメチルケトン
マグネシウム（グリニャール試薬合成用） 12.4gに無水ジェチルエーテル 100mlを 加え、 窒素雰囲気下ベンジルブロミド 45mlと無水エーテル 50mlの混合物を、 滴 下ロートを用いて穏やかに還流するよう 30分間かけて滴下した。 この臭化べンジ ルマグネシウムのジェチルエーテル溶液をクロロアセチルクロリド 40mlとヨウ化 第一銅 778mg、 およびテトラヒドロフラン 100mlの混合物に、 窒素雰囲気下、 滴 下ロートを用いて- 60 を保つように 2時間かけて滴下した。 滴下後、 さらにに 2.5 時間攪拌し、 その後飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て、 1-3%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一で分離精製し、 標記化合物を 20.4g得た。
Ή-画 R(CDC13) δ =3.89(2H, s), 4.12(2H, s)， 7.22-7.38(5H, m)
3,4-メチレンジォキシベンゾイルク口リド 882mgをアセトン 20mlに溶解し、 36%アンモニア水 lmlを加え、 室温で 20分間攪拌した。 その後水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 ローソン 試薬 1.9gを加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去して、 25%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、標 記化合物を 637mg得た。
c) 4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル)チアゾール
3,4-メチレンジォキシチォベンズアミド 372mgとべンジルクロロメチルケトン 343mgの混合物をエタノール 20mlに溶解し、 3時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒 を留去し、 析出する結晶を濾取して、 標記化合物 367mgを得た。
iH-NMR CDCy (5 =4.53(2H, s), 6.11(2H, s), 6.73(1H, s), 6.99(1H, d, J=8.2Hz), 7.27-7.40(5H, m), 7.80(1H, d, J=1.9Hz), 8.03(1H, dd， J=1.9, 8.2Hz)
d) 4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル)チアゾール
4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル)チアゾール 367mgを N，N-ジメチ ルホルムアミド 2mlに溶解し、 氷冷下、 N-ブロモコハク酸ィミド 244mgを加え、 一晩攪拌した。 その後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で洗浄し、 有機層は更に飽 和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 3%酢酸ェ チル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製 し、 標記化合物を 377mg得た。
Ή-ΝΜΚ(ϋϋϋ13) δ =4,12(2H, s), 6.01(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.lHz), 7.19-7.37(7H, m) e) 3-「4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-チ ゾリル 1ェチニル -3-キヌ クリジノール
4-ベンジル -5-ブロモ -2-(3，4-メチレンジォキシフエ二リレ)チアゾール 377mgと、 3- ェチニル -3-キヌクリジノール 178mg、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム (0) 68mg、 ヨウ化第一銅 18mg、 トリェチルァミン 0.5mlの混合物に、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド 5mlを加え、 窒素雰囲気下、 油浴中 100でで 15分間加熱攪 拌した。 放冷後、 酢酸ェチルおよびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 析出する結晶を濾取して、 標記化合物を 253mg得た。
-画 R(CDC13) (5 =1.38- 1.48(1H, m), 1.59- 1·69(1Η, m), 1 ·85- 1.98(1Η, m), 2.00- 2.12(2Η, m), 2.77-2.98(4Η, m), 3.03(1Η, d, J= 14Hz), 3·25(1Η, dd, J=1.9, 14Hz), 4.18(2H, s)， 6.01(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.40(7H, m)
実施例 2 1 2
3—『4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
a) 4-ベンジル -2-(2-ピリジル)チアゾ一ル
2-シァノピリジン 532mgを 1,3-ジメチル -2イミダゾリジノン 2mlに溶解し、 ナ トリウムメトキシド 474mg、 ビス（トリメチルシリル)スルフイド 2.2ml、 1, 3-ジメ チル -2-ィミダゾリジノン 4mlの混合物を加え、 油浴中 40ででー晚加熱攪拌した。 放冷後、 水を加え、 エーテルで抽出し、 有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた残渣にべンジルクロロメチ ルケトン (実施例 2 1 1 a) 560mgとエタノール 20mlを加え、 5時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 11%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を 302mg得た。
iH-匪 R(CDC13) δ =4.21(2Η, s), 6.89(1H, s), 7.21-7.38(6H, m), 7.78(1H, dd, J=7.7, 9.3Hz), 8.18(1H, d, J=7.7Hz), 8.60(1H, d, J=4.9Hz)
b) 3-「4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
以下実施例 2 1 1と同様に合成した。
¾-NMR(CDCl3) δ =1.40- 1.50(1Η, m), 1.62- 1.72(1H, m), 1.85- 1.95(1H, m), 2.02- 2·10(2Η， m), 2.78-2.95(4H, m), 3.04(1H， d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.24(2H, s)， 7.20-7.35(6H, m), 7.76(1H, dd, 7.7, 9.3Hz), 8.14(1H, d, 7.7Hz), 8.57(1H， d, J=4.0Hz)
実施例 2 1 3
3ィ 4-ベンジル -2-(4 -ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル- 3-キヌクリジノ一ル
a) 4-ベンジル -2-(4 -ピリジル)チアゾール
4 -シァノピリジン lgとトリェチルァミン 2mlをピリジン 20mlに溶解し、 油浴 中 50 で加熱攪拌しながら、 硫化水素ガスを反応液内に 30分間導入した。 放冷後、 系内の硫化水素ガスを窒素ガスで置換し、 溶媒を留去して、 得られた残渣にべンジ ルクロロメチルケトン (実施例 2 1 1 a) 619mgとエタノール 20mlを加え、 3時間加 熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 20%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 215mg得た。 Ή-匪 R(CDC13) δ =4.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.22-7.40(5H, m), 7.80(2H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz), 8.69(2H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz)
b) 3-『4-ベンジル -2イ 4 -ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌクリジノール
以下実施例 2 1 1と同様に合成した。
Ή-ΝΜΙΙ(。ϋα3) δ =1.40-1.50(1Η, m), 1.62-1.72(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00- 2.10(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=14Hz, 2.0Hz), 4.23(2H, s), 7.20-7.35(5H, m), 7.71(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 8.66(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz)
実施例 2 1 4
3-「4-ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
a) 2-ァミノ- 4-ベンジルチアゾール
ベンジルクロロメチルケトン (実施例 2 1 l a)5.0gをエタノール 20mlに溶解し、 チォ尿素 2.3gを加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 50%酢酸ェチ ル /へキサンおよび酢酸ェチルを溶出溶媒とする NH-シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で分離精製し、 標記化合物を 1.7g得た。
Ή-ΝΜΙ (σθα3) δ =3.86(2H, s), 5·06(2Η, br.s), 6.01(1H, s), 7.21-7.32(5H, m) b) 4-ベンジル -2-ョードチアゾール
2-ァミノ- 4-ベンジルチアゾ一ル 504mgと、 ヨウ化第一銅 520mg、 ジョ一ドメ夕 ン l.lml、亜硝酸イソアミル 1.1mlの混合物をテトラヒドロフラン 10mlに懸濁し、 窒素雰囲気下、 油浴中 80でで 1時間加熱攪拌した。 放冷後、 不溶物をセライ卜で瀘 過して除き、 テトラヒドロフランで洗浄、 溶媒を留去した。 得られた残渣を 2-4% 酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分 離精製し、 標記化合物を 468mg得た。
Ή-画 R(CDC13) δ =4.15(2Η, s), 6.73(1H, s), 7.24-7.35(5H, m)
c) 4-ベンジル -2-(3-ピリジル)チアゾール
4-ベンジル -2-ョ一ドチアゾ一ル 468mgと、 （3-ピリジリレ）トリブチルスズ 580mg、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム （0)90mgの混合物に、 キシレン 5mlを加え、 油浴中 150でで 2.5時間加熱攪拌した。 放冷後、 不溶物をセライトで 濾過して除き、 溶媒を留去して、 20-25%酢酸ェチル /へキサンを溶出溶媒とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 標記化合物を lOlmg得た。 Ή-應 R(CDC13) δ =4.21(2Η, s), 6.84(1H， s), 7.33-7.40(6H, m), 8.24(1H, dd， J=1.7, 8.1Hz), 8.64(1H, dd, J=1.7, 4.9Hz), 9.15(1H, s)
d) 3-「4-ベンジル -2ィ3-ピリジル) -5-チアゾリル 1ェチニル -3-キヌクリジノ一ル
以下実施例 2 1 1と同様に合成した。
iH-NMRCCDCy δ =1.48-1.58(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H， m), 2.03- 2.12(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.19-7.38(6H, m), 8.12(1H, dd, J=1.7, 8.0Hz), 8.61(1H, dd, J=1.7, 4.8Hz), 9.06(1H， s)
表 5
実施例 1 実施例 2 実施例 3
Figure imgf000218_0001
実施例 4 実施例 5 実施例 6
実施例 8 実施例 9
Figure imgf000219_0001
実施例 10 実施例 11 実施例 12
Figure imgf000219_0002
実施例 16 実施例 1.7 実施例 18
Figure imgf000219_0003
実施例 19 実施例 20 実施例 21
Figure imgf000220_0001
実施例 22 実施例 23 実施例 24
Figure imgf000220_0002
実施例 25 実施例 26 実施例 27
Figure imgf000220_0003
実施例 28 実施例 29 実施例 30
Figure imgf000220_0004
実施例 31 実施例 32 実施例 33
Figure imgf000220_0005
実施例 34 実施例 35 実施例 36
Figure imgf000221_0001
実施例 37 実施例 38 実施例 39
Figure imgf000221_0002
表 6
実施例 41 実施例 42 実施例 43
Figure imgf000221_0003
実施例 44 実施例 45 実施例 46
Figure imgf000221_0004
実施例 47 実施例 48 実施例 49
Figure imgf000222_0001
実施例 50 実施例 51 実施例 52
Figure imgf000222_0002
実施例 53
Figure imgf000222_0003
実施例 56 実施例 57 実施例 58
Figure imgf000222_0004
実施例 59 実施例 60 実施例 61
Meひ
Figure imgf000222_0005
実施例 62 実施例 63 実施例 64
Figure imgf000223_0001
実施例 65
Figure imgf000223_0002
実施例 68 実施例 69 実施例 70
Figure imgf000223_0003
実施例 71 実施例 72 実施例 73
Figure imgf000223_0004
実施例 75 実施例 76
Figure imgf000223_0005
実施例 77 実施例 78 実施例 79
Figure imgf000224_0001
実施例 80
Figure imgf000224_0002
表 7
実施例 81 実施例 82 実施例 83
実施例 85 実施例 86
Figure imgf000224_0003
Figure imgf000224_0004
実施例 98
Figure imgf000225_0001
実施例 99 実施例 100 実施例 101
Figure imgf000225_0002
実施例 102 実施例 103 実施例 104
Figure imgf000225_0003
実施例 105 実施例 106 実施例 107
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000226_0002
実施例 114 実施例 115 実施例 U6
Figure imgf000226_0003
実施例 117 実施例 118 実施例 119
Figure imgf000226_0004
実施例 120
Figure imgf000227_0001
表 8
実施例 121 実施例 122 実施例 123
Figure imgf000227_0002
実施例 124 実施例 125 実施例 126
Figure imgf000227_0003
実施例 127 実施例 128 実施例 129
Figure imgf000227_0004
Figure imgf000227_0005
134 実施例 135
実施例 136 実施例 137
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000228_0002
実施例 142 実施例 1.43 実施例 144
Figure imgf000228_0003
実施例 145 実施例 146 実施例 147
Figure imgf000228_0004
実施例 148 実施例 149 実施例 150
Figure imgf000229_0001
実施例 151 実施例 152 実施例 153
Figure imgf000229_0002
実施例 154 実施例 155 実施例 156
Figure imgf000229_0003
実施例 160
Figure imgf000229_0004
2 2フ 表 9
Figure imgf000230_0001
実施例 164 実施例 165 実施例 166
Figure imgf000230_0002
実施例 1.67 実施例 168
Figure imgf000230_0003
実施例 171 実施例 172
Figure imgf000231_0001
実施例 176 実施例 177 実施例 178
Figure imgf000231_0002
実施例 179 実施例 180 実施例 181
Figure imgf000231_0003
実施例 182 実施例 183 実施例 184
Figure imgf000231_0004
実施例 185 実施例 186 実施例 187
Figure imgf000232_0001
実施例 188 実施例 189 実施例 190
Figure imgf000232_0002
実施例 191 実施例 192 実施例 193
Figure imgf000232_0003
実施例 197
Figure imgf000232_0004
実施例 200
Figure imgf000233_0001
表 1 0
実施例 201 実施例 202 実施例 203
Figure imgf000233_0002
実施例 204 実施例 205 実施例 206
Figure imgf000233_0003
実施例 207 実施例 208 実施例 209
Figure imgf000233_0004
実施例 210 実施例 211 実施例 212
Figure imgf000233_0005
実施例 213 実施例 214
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Claims

請求の範囲 -般式 〔式中、 R1は （1)水素原子または （2)水酸基を示す； HA rは 1ないし 3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す； A rは置換されていてもよい芳香環を示す； Wは （1)置換されていてもよい 一 CH2— CH2—、 (2)置換されていてもよい _CH = CH—、 (3) — C≡C一、 (4) 一 NH— CO—、 (5) -CO-NH-, (6) — 一 CH2—、 (7) — CH2— ―、 (8) 一 CH2— CO—、 (9) 一 CO— CH2—、 (10) 一 NH— S(O) 、 (11) 一 S(O), - NH—、 (12) — CH2— S(O) または (13) -S(0),-CH2- ( 1は 0、 1または 2を示す） で表わされる鎖を示す Xは （1)単結合、 (2) 置換されていてもよい C,-6アルキレン鎖、 (3) 置換されていてもよい C2— 6アルケニレン鎖、 (4)置換されていてもよい C2— 6アルキニレン鎖、 (5)式 —Q— （式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R 2は d-6アルキル基または C ,-6アルコキシ基を示す） を示す） 、(6) _NH— CO—、 (7) 一 C〇一 NH—、 (8) — NH— CH2—、 (9) _CH2— NH—、 (10) — CH2— CO—、 (11) —CO— CH2—、 (12) — NH— S(〇)m—、 (13) 一 S(〇)m— NH—、 (14) — CH2— S(0)m―、 (15) — S(〇)m— CH2— (式中、 mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) 一（CH2)n—〇一 （式中、 nは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖を 示す〕 で表わされる化合物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物。 2. R1が （1)水素原子または （2) 水酸基； HA rが窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員の芳香族複素環であり、 かっさらに (1)ハロゲン原子、 (2) 水酸基、 (3) チオール基、 (4) ニトロ基、 (5) 二トリル基、 (6) 置換されていてもよい C ^6鎖状炭化水素基、 (7) 置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素基、 (8) 置換されていてもよい C 6-, 4芳香族炭化水素環基、 (9) 置換されていてもよい 5ないし 14員の芳香族複素環基、 (10) 置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族複素環基、 (11) 置換されていてもよい C,-6アルコキシ基、 (12) 置換されていてもよい C3— 8シクロアルキルォキシ基、 (13) 置換されていてもよい C ,— 6鎖状炭化水素ーチォ基、(14) 置換されていてもよい C 3-8環状炭化水素ーチォ基、(15) 置換されていてもよい C 6 - 1 4芳香族炭化水素一ォキシ基、(16) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—ォキシ基、(17) 置換されていてもよい C e 4芳香族炭化水素ーチォ基、(18) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環ーチォ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、 (20) アジド基、 (21) グァニジノ基、 (22) カルバミド基、 (23) ホルミル基、 (24) 置換されていてもよい C ,— 6イミドイル基、 (25) 置換されたカルボ二ル基、 (26) 置換された力ルポ二ルーォキシ基、 (27)塩を形成していてもよいカルボキシル基、 (28)置換されていてもよい力ルバモイル基、 (29)置換されていてもよい C ,— 4アルキレンジォキシ基、(30) 置換されていてもよいスルフィニル基、 および (31)置換されていてもよいスルホニル基、 から選ばれる 1個ないし 3個の基で置換されていてもよく ； A rが（1) 水酸基、 (2)ハロゲン原子、 (3) 置換されていてもよい C ,— 6鎖状炭化水素基、 (4) 置換されていてもよい C 3— 8環状炭化水素基、 (5) 置換されていてもよい — 6アルコキシ基、 (6) 置換されていてもよい C 3-8シクロアルキルォキシ基、(7) 置換されていてもよい C , -6鎖状炭化水素ーチォ基、(8) C 3-8環状炭化水素ーチォ基、 (9) 置換されていてもよい C 6-, 4芳香族炭化水素環基、 (10) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基、 (11) Ci-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 および (12) C,— 4アルキレンジォキシ基、 から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C6— 14芳香族炭化水素環または 5ないし 14員の芳香族複素環； Wが （1) 置換されていてもよい — CH2— CH2—、 (2) 置換されていてもよい 一 CH = CH—、 (3) — C≡C―、 (4) 一 NH— CO—、 (5) 一 CO— NH―、 (6) ― NH - CH2—、 (7) ― CH2— NH―、 (8) ― CH2— CO—、 (9) ― C〇一CH2—、 (10) —NH— S (11) 一 S(O), - NH -、 (12) — CH2— S(〇）,一、 または (13) -S(0),-CH2- ( 1は0、 1または 2を示す） で表わされる鎖； が （1)単結合、 (2) 置換されていてもよい d-6アルキレン鎖、 (3) 置換されていてもよい C2— 6アルケニレン鎖、 (4) 置換されていてもよい C2-6アルキニレン鎖、 (5) 式 一 Q— （式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R 2は C,-6アルキル基または C,— 6アルコキシ基を示す） を示す） 、 (6) 一 NH - CO—、 (7) ― CO— NH—、 (8) 一 NH— CH2—、 (9) — CH2— NH—、 (10) 一 CH2— CO—、 (11) — CO— CH2—、 (12) 一 NH— S(0)m—、 (13) — S(〇)m— NH—、 (14) — CH2— S(〇)m—、 (15) -S(0)m-CH2- (mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) -(CH2)n-0- (式中、 nは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖で ある請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 3. R1が水酸基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。 4. Wが 一 CH2— CH2_、 _CH = CH— または —C≡C—である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 5. Xが単結合、 — CH2_、 _CH2— CH2—、 -CH = CH- または — C O— である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。6. HArが窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4 個含む 5ないし 14員の芳香族複素環であり、 かっさらに
(1)水酸基、
(2)ハロゲン原子、
(3) チオール基、
(4) ニトロ基、
(5) 二トリル基、
(6) (a)保護されていてもよい水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d) カルボキシル基、（e)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C 3— 8シクロアルキ ル基、 じ3— 8シクロアルケニル基または C3-8シクロアルキニル基、 （f) ハロゲン原 子、 水酸基、 C6— 14ァリール基、 5ないし 14員へテロァリール基および Cfi— 14ァ リ一ルー C 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい d— 6アルコ キシ基、（g)ハロゲン化または水酸化されていてもよい C3-8シクロアルキルォキシ 基、 (h)ハロゲン化または水酸化されていてもよい C3 8シクロアルケニルォキシ基、
(i)ハロゲン化または水酸化されていてもよい 5ないし 1 4員ァリ一ルーォキシ基、 G)ハロゲン化または水酸化されていてもよい 5ないし 1 4員非芳香族環 ォキシ 基、 （k) d 6アルコキシ—カルボニル基、 ひ） ハロゲン化されていてもよい。ぃ4 アルキレンジォキシ基、 （m)水酸基、 d 6アルコキシ基および C,-6アルカノィル ォキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい d アルカノィル基、 (n)ハロゲ ン原子、 d アルキル基および Ci アルコキシ基から選ばれる基で置換されてい てもよいじ6-14ァリール基、 （0) ハロゲン原子、 6アルキル基、 C3-8アルケニ ル基、 C 3-8アルキニル基および d 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されてい てもよい 5ないし 14員芳香族複素環基および（p) ハロゲン原子、 C ,-6アルキル 基、 C3-8アルケニル基、 C3 8アルキニル基および d アルコキシ基から選ばれ る基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員非芳香族複素環基、 （q)基 （E t O)2 PO 、 (r) ァセチル基、 （s) d 6炭化水素基、 モノー（C ,-6炭化水素)—ァミノ基 およびジ— 炭化水素)ーァミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいス ルホニル基、 （t) d-6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、 （U)水酸化ま たはハロゲン化されていてもよい d 炭化水素ーチォ基および（V) d 炭化水 素基で置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1または 2個の基で置 換されていてもよい C アルキル基、 C2 6アルケニル基または C2-6アルキニル 基、
(7) (a) 水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d) カルボキシル基、 （e) 水 酸化またはハロゲン化されていてもよい C, 6アルコキシ基、 ハロゲン化されてい てもよい d 炭化水素ーチォ基、 C 炭化水素基で置換されていてもよいアミノ 基および d アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C,— アル キル基、 （f) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C,— アルコキシ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C,— 炭化水素ーチォ基、 6炭化水素基で置換されていて もよぃァミノ基および 6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよ い 6アルケニル基、 （g) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい 6アルコ キシ基、 ハロゲン化されていてもよい C ,-6炭化水素ーチ才基、 C, 炭化水素基で 置換されていてもよいアミノ基および d— 6アルカノィル基から選ばれる基で置換 されていてもよい 6アルキニル基、（h)水酸化またはハロゲン化されていてもよ い C,-6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C】-6炭化水素ーチォ基、 C，- 6アルカノィル基および d -6炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよい アミノ基、 （i)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C】-6アルキル基、 水酸化 またはハロゲン化されていてもよい C!— 6アルコキシ基、 ハロゲン化されていても よい d-6炭化水素ーチォ基、 d— 6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基お よび 6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C,— 6アルコキ シ基、 （j)水酸化またはハロゲン化されていてもよい 6アルキル基、 ハロゲン化 されていてもよい d-6アルケニル基、 ハロゲン化されていてもよい C!— 6アルキニ ル基、 水酸化またはハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、 ハロゲン化 されていてもよい C , - 6炭化水素―チォ基、 C！ - 6炭化水素基で置換されていてもよ ぃァミノ基および C, -6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C , -6炭化水素ーチォ基、（k)水酸基、 C , -6アルコキシ基および C! -6アルカノィルォ キシ基から選ばれる基で置換されていてもよい d— 6アルカノィル基、 （1)ハロゲン 原子、 d-6アルキル基および C,— 6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていて もよい C6— 14ァリール基、 （m)ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C3— 8アルケニル 基、 C3-8アルキニル基および C 6アルコキシ基で置換されていてもよい 5ないし
14員芳香族複素環基、 （n)ハロゲン原子、 Ci-6アルキル基、 C3— 8アルケニル基、
C 3— 8アルキニル基および C, -6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていても よい非芳香族複素環基、 （0) C,-6アルコキシ—カルボニル基、 （p) ハロゲン化され ていてもよい C,—4アルキレンジォキシ基、 （q) 基 （E t〇）2PO— および（r) ァ セチル基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C3-8シクロアル キル基または C 3— 8シクロアルケニル基、
(8) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)ハロゲン化されていてもよい C アルキ ルースルホニル基、 C ,— 6ァルケ二ルースルホニル基または C卜6アルキニルースル ホニル基、 （d)ハロゲン化されていてもよい Ci-4アルキレンジォキシ基、 （e) ハロ ゲン化されていてもよい C , -6アルコキシ基、 （ί)ハロゲン化されていてもよい C,一 6炭化水素—チォ基、 （g) d-6アルコキシ—カルポニル基、 （h) C6— 14ァリール一 0, -6アルコキシ基、 ） — 7アルカノィルァミノ基、 （j) 。，-6アルキル—力ルバ モイル基、 （k) d— 6アルケニル—力ルバモイル基、 （1) C,— 6アルキニルーカルバモ ィル基および（m) C,-6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれ る 1以上の基で置換されていてもよい C 6— , 4芳香族炭化水素基、
(9) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)二.トリル基、 （d)ハロゲン化されていても よい C ,-6アルキル基、 C,— 6アルケニル基または C,-6アルキニル基、 （e)ハロゲン 化されていてもよい C,—6アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい d-6ァ ルキルチオ基、 C ,-6アルケニルチオ基または C,— 6アルキニルチオ基、 （g) C-6 アルコキシ—d— 6アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) d-6アルカノィル基、 ① モ ノ—（d-6炭化水素)—アミノ基、 （k) ジー（C,-6炭化水素)—アミノ基および（1) トリ—（Cぃ6炭化水素)—ァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよ い 5ないし 14員芳香族複素環基、
(10) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)二トリル基、 （d)ハロゲン化されていて もよい d— 6アルキル基、 d-6アルケニル基または C,— 6アルキニル基、 （e)ハロゲ ン化されていてもよい C,— 6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい d アルキルチオ基、 C,— 6アルケニルチオ基または C，— 6アルキニルチオ基、 （g) C-
6アルコキシ—C,^アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) C,— 6アルカノィル基、 （j) モノー（C,— 6炭化水素)ーァミノ基、 （k) ジ—（Ct— 6炭化水素)—アミノ基、 （1) トリ — (d— 6炭化水素)ーァミノ基、 （m) C】-4アルキレンジォキシ基および（n) ォキ ソ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 4ないし 10員の非芳香族
(11) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 14員 芳香族複素環基および 4ないし 10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換 されていてもよい d— 6アルキル基、 d— 6アルケニル基または C 6アルキニル基、
(d)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C3-8シクロアルキル基または C3一 8 シクロアルケニル基、（e)水酸化またはハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルコキ シ基、 （ ハロゲン化されていてもよい d-6アルキルチオ基、 アルケニルチ ォ基または C ,-6アルキニルチオ基、 （g) ハロゲン化されていてもよい C3-8シクロ アルキルォキシ基または C3 8シクロアルケニルォキシ基、（h)ハロゲン化されてい てもよい C3-8シクロアルキルチオ基または C3 8シクロアルケ二ルチオ基、 （i) C6 ― 14ァリール基、 （])ハロゲン化されていてもよい d-6アルカノィル基、 （k) 5ない し 1 4員芳香族複素環基および（1) 4ないし 1 0員の非芳香族複素環から選ばれる
1以上の基で置換されていてもよい d-6アルコキシ基、
(12) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 水酸基、 ハロゲン原子、 C卜 6アルコキ シ基および C, 6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていてもよい C, -6炭 化水素基、 （め ハロゲン原子、 Cい 6アルコキシ基および 6アルカノィル基から 選ばれる基で置換されていてもよい d-6アルコキシ基および（e)ハロゲン原子、 d— 6アルコキシ基および d-6アルカノィル基から選ばれる基で置換されていて もよい Ci-s炭化水素ーチォ基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていても よい C 3-8シクロアルキルォキシ基、
(13) (a)水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)水酸基、 ハロゲン原子、 5ないし 1 4員 芳香族複素環基および 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換 されていてもよい d-6アルキル基、 d— 6アルケニル基または d-6アルキニル基、
(d) 水酸化またはハロゲン化されていてもよい C3 8シクロアルキル基、 C3 8シク ロアルケニル基または C3 8シクロアルキニル基、（e)水酸化またはハロゲン化され ていてもよい C,— 6アルコキシ基、 （ ハロゲン化されていてもよい d-6アルキル チォ基、 d-6アルケニルチオ基または。，-6アルキニルチオ基、 （g) ハロゲン化さ れていてもよい C 3 8シクロアルキルォキシ基または C 3-8シクロアルケ二ルォキ シ基、 （h) ハロゲン化されていてもよい C3 8シクロアルキルチオ基またはじ3-8シ クロアルケニルチオ基、 ） C6 , 4ァリール基、 （j)ハロゲン化されていてもよい C
, -6アルカノィル基、（k) 5ないし 14員芳香族複素環基およびひ） 4ないし 1 0員 の非芳香族複素環から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよい C ァ ルキルチオ基、 C ,-6アルケニルチオ基または C ,—6アルキニルチオ基、
(14) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)ハロゲン化されていてもよい C3 8アル キル基、 C3 8アルケニル基または C3 8アルキニル基、 （d) ハロゲン化されていて もよい C,— 6アルコキシ基、 （e) ハロゲン化されていてもよい C ,— 6炭化水素—チォ 基および（f)ハロゲン化されていてもよい — 6アルカノィル基から選ばれる 1ま たは 2個の基で置換されていてもよい C 3— 8シクロアルキルチオ基または C 3 8シ クロアルケニルチオ基、
(15) 式一 N(R3)R4 〔式中、 R3および R4は同一または相異なって （a)芳香族複 素環基、 （b)非芳香族複素環基、 （c) ハロゲン原子もしくは Cい 6アルコキシ基で置 換されていてもよい 6アルキル基、 C, 6アルケニル基または — 6アルキニル 基、 （d) ハロゲン化されていてもよい C3 8シクロアルキル基または C3_8シクロア ルケニル基、 （e)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、 C,-6アルケニル 基もしくは C,— 6アルキニル基、 ハロゲン化されていてもよい C 3 8シクロアルキル 基もしくは C 3 8シクロアルケニル基、 ハロゲン化されていてもよい d -6アルコキ シ基、 C6-147リール基または芳香族複素環基で置換されたカルポニル基、 （f) C6 - 14ァリール基および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよい C,一
6アルカノィル基、 （g) C, -6アルキル基、 C卜 6アルケニル基、 Cい 6アルキニル基、 C 6 14ァリール基または芳香族複素環基で置換されていてもよい力ルバモイル基 および（h) Ci-6アルキル基、 C,— 6アルケニル基または C ,-6アルキニル基で置換 されたスルホニル基から選ばれる基を示す。 また、 （i) R3と R4は結合して一緒に なり 3ないし 1 0員環を形成してもよく、 かっさらに当該環状アミノ基は水酸基、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基、 C' , -6アルケニル基、 d— 6アルキニル基、 Cj一 6アルコキシ基、 6炭化水素ーチォ基および d—4アルキレンジォキシ基から選 ばれる 1以上の基で置換されていてもよい〕 で表わされるアミノ基、
(16) (a)水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) ハロゲン化されていてもよい Cい 6アル キルースルホニル基、 C , -6アルケニルースルホニル基または C,— 6アルキニルース ルホニル基、 （d) ハロゲン化されていてもよい C,— 4アルキレンジォキシ基、 （e) )ヽ ロゲン化されていてもよい d-6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい C , -6炭化水素—チォ基、 （g) C ,-6アルコキシ—カルボ二ル基、 ·（h) C6— 14テリール d 6アルコキシ基、 （i) C,— 7アルカノィルァミノ基、 （j) C,— 6アルキル—カル バモイル基、 （k) — 6アルケニルー力ルバモイル基、 （1) — 6アルキニル—力ルバ モイル基および（m) C ,-6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ば れる 1以上の基で置換されていてもよい C 6-, 4ァリール—ォキシ基、
(17) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c)ハロゲン化されていてもよい C,— 6アル キルースルホニル基、 C ,-6アルケニルースルホニル基または C ,— 6アルキニルース ルホニル基、 （d)ハロゲン化されていてもよい d-4アルキレンジォキシ基、 （e) ハ ロゲン化されていてもよい C, -6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい C t-6炭化水素—チォ基、 （g) C,-6アルコキシ—カルボ二ル基、 （h) C6— 14ァリール — Ct-6アルコキシ基、 （i) C,— 7アルカノィルァミノ基、 （j) C,— 6アルキル一カル バモイル基、 （k) d— 6アルケニルー力ルバモイル基、 （1) d— 6アルキニル—力ルバ モイル基および（m) C,— 6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ば れる 1以上の基で置換されていてもよい C 6 - , 4ァリール—チォ基、
(18) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d)ハロゲン化されていて も.よい Ci-6アルキル基、 C,— 6アルケニル基または d-6アルキニル基、 （e)ハロゲ ン化されていてもよい C,-6アルコキシ基、 （f) ハロゲン化されていてもよい C! -6 アルキルチオ基、 d-6アルケニルチオ基または d-6アルキニルチオ基、 （g) C- 6アルコキシ一 d-6アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) C】— 6アルカノィル基、 （]·) モノー（d-6炭化水素)—アミノ基、 （k) ジ—（C,— 6炭化水素)—アミノ基および（1) トリ一（d-6炭化水素)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよ い 5ないし 1 5員芳香族複素環一ォキシ基、
(19) (a) 水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d) ハロゲン化されていて もよい C 1—6アルキル基、 d-6アルケニル基または。, -6アルキニル基、 （e)ハロゲ ン化されていてもよい C^sアルコキシ基、 （f) ハロゲン化されていてもよい C! -6 アルキルチオ基、 6アルケニルチオ基または C ,-6アルキニルチオ基、 （g) C- 6アルコキシ—C,— 6アルキル基、 （h) ァセチル基、 （i) 6アルカノィル基、 （j) モノー（C,— 6炭化水素)ーァミノ基、 （k) ジー（C，— 6炭化水素)—ァミノ基および（1) トリ一（C !-6炭化水素)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよ い 5ないし 1 5員芳香族複素環ーチォ基、
(20) (a) 水酸基、 （b) ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d) ハロゲン化されていて もよい C ,-6アルキル基、 — 6アルケニル基または C,— 6アルキニル基、 （e)ハロゲ ン化されていてもよい d— 6アルコキシ基、 （f)ハロゲン化されていてもよい d アルキルチオ基、 C, -6アルケニルチオ基または d— 6アルキニルチオ基、 （g) C- 6アルコキシ一 C ,-6アルキル基、 （h)ァセチル基、 （i) アルカノィル基、 （j) モノー（Ci 炭化水素)ーァミノ基、 （k) ジ—（C ,-6炭化水素)ーァミノ基およびひ） トリ—（Cぃ6炭化水素)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよ い 4ないし 1 0員の非芳香族複素環一ォキシ基、
(21) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 二トリル基、 （d)ハロゲン化されていて もよい d— 6アルキル基、 C,— 6アルケニル基または C】— 6アルキニル基、 （e)ハロゲ ン化されていてもよい Ci アルコキシ基、 め ハロゲン化されていてもよい d アルキルチオ基、 d— 6アルケニルチオ基または C】-6アルキニルチオ基、 （g) C- 6アルコキシ一 d -6アルキル基、 （h)ァセチル基、 （i) d— 6アルカノィル基、 CD モノ—（C,-6炭化水素)—アミノ基、 （k)ジー（d— 6炭化水素)—ァミノ基およびひ） トリ—（C 炭化水素)ーァミノ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよ い 4ないし 10員の非芳香族複素環ーチォ基、
(22) アジド基、
(23) グァニジノ基、
(24) カルバミド基、
(25) ホルミル基、
(26) 置換されていてもよい — 6イミドイル基、
(27) C 6アルコキシ基で置換されていてもよい C ,— 6アルカノィル基、
(28) C，-6アルコキシ基で置換されていてもよい C】— 6アルカノィルーォキシ基、
(29) 塩を形成していてもよいカルボキシル基、
(30) (a) C, -6アルコキシ基、 （b) C6— 14ァリール基および（c) 5ないし 14員芳 香族複素環基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
(31) 式 — CO— N(RS)R6 〔式中、 R5および R6は同一または相異なって （a) 水素原子、 （b) d アルキル基、 （c) d— 6アルケニル基、 （d) — 6アルキニル基、 (e) C 3-8シクロアルキル基、 （f) C 3— 8シクロアルケニル基、 （g) C6_147リール基 および（h) 芳香族複素環基から選ばれる基であるかまたは （i) R5と R6が結合に より一緒になつて 3ないし 8員環を形成してもよい〕 で表わされる力ルバモイル基、
(32) (a) 水酸基または （b) ハロゲン原子で置換されていてもよい C,— 4アルキレ ンジォキシ基、
(33) (a)ハロゲン化されていてもよい C, 6炭化水素基および（b)ハロゲン化さ れていてもよい d-6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ 基から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基、 および
(34) (a) ハロゲン化されていてもよい C 炭化水素基または （b) ハロゲン化さ れていてもよい d 6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ ,基で置換されていてもよいスルホニル基、
から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよい請求項 1または 2記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
7. HArが 、 置換基 X— Ar のほか、 さらに
(1) C !-6アルキル基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環、
(2) (a) 水酸基、 （b) d 6アルキル基および（c) d-6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香族複素環、
(3) (a)ハロゲン原子、 （b) 6アルコキシ基、 （c) C! 4アルキレンジォキシ基お よび（d) d-6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる 1以 上の基で置換されていてもよい C 6 1Q芳香族炭化水素環、
(4) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5または 6員芳香族複素環および （d) C,
_6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい d-6アルキル基、 および
(5) (a)ハロゲン原子または (b) C ,-6アルコキシ基で置換されていてもよい C,— 6 アルコキシ基、
から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよい 5ないし 14員芳香族複 素環である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
8. HArが、 置換基 _X— Ar のほか、 さらに
(1) C,-4アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、 (2) ピリジン環、 .
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チォフェン環、
(7) d アルコキシ基で置換されていてもよいピぺリジン環、
(8) d アルコキシ基で置換されていてもよいピぺラジン環、
(9) d 6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10)水酸基および C , -6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11)水酸基および C！ - 6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、
(12)水酸基および C】 - 6アルコキシ基で置換されたピ口リジン環、
(13) モルフオリン環、
(14) d 6アルコキシ基で置換されていてもよい C アルキル基、 および
(15) 水酸基または d -6アルコキシ基で置換されていてもよい d アルコキシ 基、
から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員芳香族複 素環である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9 . H A rが 1ないし 3個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピリミジン 環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 インドール環、 キノリン環、 チォフェン環または ベンゾチォフェン環である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
1 0 . H A rが、 置換基 X— A r のほか、 さらに
(1) C , 6アルキル基で置換されていてもよい 5または 6員芳香族複素環、
(2) (a) 水酸基、 （b) C , -6アルキル基および（c) C , _ sアルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 5または 6員非芳香族複素環、
(3) (a)ハロゲン原子、 （b) C】— 6アルコキシ基、 （c) C , アルキレンジォキシ基お よび（d) C アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる 1以 上の基で置換されていてもよい C 6 。芳香族炭化水素環、 (4) (a) 水酸基、 （b)ハロゲン原子、 （c) 5または 6員芳香族複素環および（d) C , _ 6アルコキシ基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい d 6アルキル基、 および
(5) (a)ハロゲン原子および（b) d— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C , - 6アルコキシ基、
から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピリミジン 環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 インドール環、 キノリン環、 チォフェン環または ベンゾチォフエン環である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
1 1 . A r力 (1)ハロゲン原子、
(2) (a)ハロゲン原子、 (b) C , 6アルコキシ基および（c)置換されていてもよいス ルホニル基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい C , -6アルキル基、 C 2
_6アルケニル基または C 2 6アルキニル基、
(3)ハロゲン化されていてもよい C , 6アルコキシ基、
(4) モノ—（d 6アルキル)ーァミノ基、
(5) ジ— アルキル)—アミノ基、 および
(6)ハロゲン化されていてもよい C ! 4アルキレンジォキシ基、
から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C 6— i 4芳香族炭化水素環 または 5ないし 1 4員芳香族複素環である請求項 1または 2記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
1 2 . A rが置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である請求項 1 または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 3 . A rが（1) ハロゲン原子、 '
(2) (a)ハロゲン原子、（b) C , - 6アルコキシ基および（c)置換されていてもよいス ルホニル基から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよい 6アルキル基、 C 2 _ 6アルケニル基または C 2- 6アルキニル基、
(3) ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基、
(4) モノー（C , 6アルキル)一アミノ基、 (5) ジ—（C , - 6アルキル)ーァミノ基、 および
(6) ハロゲン化されていてもよい d 4アルキレンジォキシ基、
から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C 6 1 4芳香族炭化水素環ま たは 5ないし 1 4員芳香族複素環である請求項 1または 2記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
1 4 . Xが C H 2— であり、 かつ、 A rがベンゼン環である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 5 . 化合物が以下の一般式
Figure imgf000250_0001
〔式中、 H A rは窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を 1ないし 4個含む 5ないし 1 0員の芳香族複素環であり、 かっさらに
(1)ハロゲン原子、
(2) 水酸基、
(3) チオール基、
(4) 二ト口基、
(5) 二トリル基、
(6) 置換されていてもよい C 鎖状炭化水素基、
(7) 置換されていてもよい C 3 8環状炭化水素基、
(8) 置換されていてもよい C 6 4芳香族炭化水素環基、
(9) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香族複素環基、
(10) 置換されていてもよい 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基、
(11) 置換されていてもよい — 6アルコキシ基、
(12) 置換されていてもよい〇3-8シクロアルキルォキシ基、
(13) 置換されていてもよい C , 6鎖状炭化水素ーチォ基、 (14) 置換されていてもよい C 3 8環状炭化水素ーチ才基、
(15) 置換されていてもよい C 6 - , 4芳香族炭化水素 ォキシ基、
(16) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—ォキシ基、
(17) 置換されていてもよい C 6 , 4芳香族炭化水素ーチォ基、
(18) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—チォ基、
(19) 置換されていてもよいアミノ基、
(20) アジド基、
(21) グァニジノ基、
(22) カルバミド基、
(23) ホルミル基、
(24)置換されていてもよい d 6イミドイル基、
(25)置換されたカルポニル基、
(26) 置換されたカルボ二ルーォキシ基、
(27) 塩を形成していてもよい力ルポキシル基、
(28) 置換されていてもよい力ルバモイル基、
(29) 置換されていてもよい (：，—4アルキレンジォキシ基、
(30) 置換されていてもよいスルフィエル基、 および
(31) 置換されていてもよいスルホニル基、
から選ばれる 1個ないし 3個の基で置換されていてもよい； A rは （1)水酸基、
(2) ハロゲン原子、
(3) 置換されていてもよい d 鎖状炭化水素基、
(4) 置換されていてもよい C 3-s環状炭化水素基、
(5) 置換されていてもよい d アルコキシ基、
(6) 置換されていてもよい C 3- 8シクロアルキルォキシ基、
(7) 置換されていてもよい C ,— 6鎖状炭化水素ーチォ基、
(8) C 3-8環状炭化水素ーチォ基、
(9) 置換されていてもよい C 6- , 4芳香族炭化水素環基、 (10) 置換されていてもよい 5ないし 14員複素環基、
(11) d-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 および
(12) — 4アルキレンジォキシ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい C 14芳香族炭化水素環または 5ない し 14員の芳香族複素環を示す；
Xは ひ） 単結合、
(2) 置換されていてもよい d-6アルキレン鎖、
(3) 置換されていてもよい C2— 6アルケニレン鎖、
(4) 置換されていてもよい C2-6アルキニレン鎖、
(5) 式 — Q— (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R 2は d-6アルキル基または d— 6アルコキシ基を示す） を示す） 、
(6) 一 NH— CO—、
(7) — CO— NH—、
(8) — NH— CH2—、
(9) 一 CH2—題一、
(10) 一 CH2— CO—、
(11) — CO— CH2—、
(12) — NH— S(0)m―、
(13) 一 S(0)m— NH—、
(14) 一 CH2— S(〇)m—、
(15) 一 S(0)m— CH2— （mは 0、 1または 2を示す） 、 または
(16) — (CH2)n— 0— （式中、 nは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖を 示す〕 で表わされる化合物である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
1 6. HArが、 置換基 一 X— A r のほか、 さらに
(1) 5員または 6員芳香族複素環、
(2) C ,-6アルコキシ基で置換されていてもよい 5員または 6員非芳香族複素環、 および (3) C 6— i。芳香族炭化水素環、
から選ばれる 1以上の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリ ミジン環またはピリダジン環；
A rがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
が 一 CH2— である請求項 1 5記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
17. HA rが、 置換基 一 X— A r のほか、 さらに
(1) 水酸基で置換されていてもよい C】-6アルコキシ基、
(2) — 6アルコキシ—d— 6アルコキシ基、 および
(3) — 6アルコキシ—d— 6アルキル—アミノ基、
から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環 またはピリダジン環；
A rがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Xが 一 CH2— である請求項 1 5記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
18. HArが、 置換基 一 X— Ar のほか、 さらに
(1) d— 4アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チォフェン環、
(7) C , -6アルコキシ基で置換されていてもよいピぺリジン環、
(8) d-6アルコキシ基で置換されていてもよいピぺラジン環、
(9) C】-6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10) 水酸基および C ,-6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11) 水酸基および C , - 6アルコキシ基で置換されたピぺラジン環、
(12) 水酸基および C,— 6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、 (13) モルフオリン環、
(14) C , - 6アルコキシ基で置換されていてもよい C , - 6アルキル基、 および
(15) 水酸基または C ,— 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルコキシ 基、
から選ばれる 1ないし 3個の基で置換されていてもよいピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環またはピリダジン環；
A rがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Xが 一 C H 2— である請求項 1 5記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
1 9 . 化合物が
3-(4-ベンジル -2-フエニル -5-ピリミジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[3-ベンジル -5-(2-ピリジル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル -5-フエニル -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル -5-(3-ピリジル) -2-ピリジル]ェチェル- 3-キヌタリジノール、
3-[3-ベンジル -5-(4-ピリジル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル -5-ピラジル -2-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル -5-(2-エトキシカルボニルェチル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリ ジノール、
3-[3-ベンジル -5-(3-ォキソブチル )- 2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3- [3-ベンジル -5-(3-ヒドロキシブチル) -2-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ—ル、 3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピルアミノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジ ノール、
3-[2-ベンジル -6-(2-メトキシェテルオキシ) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ ール、
3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピルォキシ )-3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジ ノール、
3- [2-ベンジル -6-(4-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(3-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ一ル、
3-(2-ベンジル -6-ピラジル -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル -6-(2-ピリジル) -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3_[4-ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリミジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、
3-[4-ベンジル -2-(3,4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌク リジノール、
3-[4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-(4-ベンジル -2-ピラジル -5-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル -2-(4-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[4-べンジル-2-(2-メトキシエトキシ) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 3-[2-ベンジル -6-(4-エトキシカルボ二ルビペリジノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、
3-(2-ベンジル -6-モルホリノ -3-ピリジル)ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル -6-(4-メトキシピペリジノ） -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノ一 ル、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(2-メトキシェチル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリ ジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌク リジノール、
(3S)-3-[2-ベンジル -6-(3-メトキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌク リジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-フルォロプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌク リジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(1,3-ジォキソラン- 2-ィル)メチルォキシ -3-ピリジル]ェチニ ル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[2-ベンジル -6-(3-ヒドロキシプロピル)ォキシ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌ クリジノール、
3-[2-ベンジル -6-[3-(3-メトキシカルボニルプロパノィルォキシ)プロピル]ォキシ-
3-ピリジリレ]ェチニル -3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル -6-[3-[N-(ter -ブトキシカルボニル)ァラニルォキシ]プロピリレ]ォキ シ -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル -2-(3-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[4-ベンジル -2-(2-ピリジル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3-[4-ベンジル -2-(3，4-メチレンジォキシフエニル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キ ヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R，4S)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン -1-ィル] -3-ピ リジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3S，4R)-3-フルォ口- 4-メトキシピロリジン -1-ィル] -3-ピリ ジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1-ィル] -3-ピ リジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロりジン- 1-ィル] -3-ピリジル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -5-クロ口- 6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1- ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -5-ブロモ -6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ -4-メトキシピロリジン- 1- ィル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル]ェチ ニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -5-クロ口- 6-(3,3-エチレンジ才キシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリ ジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン- 1-ィル) -3-ピリジル]ェチニ ル -3-キヌクリジノール、 (3R)-3- [2-ベンジル -6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピリジ ル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R,4R)-4-ヒドロキシ -3-メトキシ -2-ピロリジノン- 1-ィ ル] -3-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-(3,3-エチレンジォキシ -2-ピロリジノン -1-ィル) -3-ピリジ ル]ェチニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R)-3-ヒドロキシ -2-ピ口リジノン -1-ィル] -3-ピリジル]ェ チニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル -6-[(3R)-3-メトキシ -2-ピロリジノン -1-ィル] -3-ピリジル]ェチ ニル -3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル -2-(1,4-ジォキセン- 2ィル) -5-ピリジル]ェチニル -3-キヌクリ ジノール、 および
(3R)-3-[4-ベン,ジル -2-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ— 4-メトキシピロりジン- 1-ィル] -3-ピ リミジル]ェチニル -3-キヌクリジノールから選ばれるいずれか 1の化合物である請 求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2 0 . 請求項 1ないし 1 9のいずれか 1項に記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物を含有してなるスクァレン合成酵素阻害剤。
2 1 . 一般式
Figure imgf000257_0001
〔式中、 R 1は （1) 水素原子または （2) 水酸基を示す；
H A rは 1ないし 3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す
A rは置換されていてもよい芳香環を示す；
Wは （1) 置換されていてもよい 一 C H 2— C H 2—、
(2) 置換されていてもよい — C H = C H—、
(3) 一 C≡C一、 (4) — NH— CO—、
(5) 一 CO— NH―、
(6) 一 NH— CH2—、
(7) — CH2— NH―、
(8) 一 CH2— CO—、
(9) 一 CO— CH2—、
(10) -NH- S(O),-,
(11) -S(0),-NH-,
(12) -CH2-S(0),-, または
(13) — S(0),_CH2— (1は0、 1または 2を示す） で表わされる鎖を示す； Xは （1)単結合、
(2)置換されていてもよい d-6アルキレン鎖、
(3)置換されていてもよい C2 6アルケニレン鎖、
(4)置換されていてもよい C2-6アルキニレン鎖、
(5)式 ― Q— (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 CO または N(R2) (式中、 R 2は d 6アルキル基または d 6アルコキシ基を示す） を示す。 ) 、
(6) -NH-CO-,
(7) — CO— NH―、
(8) 一 NH— CH2—、
(9) 一 CH2 - NH―、
(10) ― CH2— CO—、
(11) ― CO— CH2—、
(12) ― NH— S(〇)m―、
(13) 一 S(0)m— NH—、
(14) 一 CH2— S(〇)m—、
(15) — S(〇)m— CH2— (mは 0、 1または 2を示す） 、 または
(16) 一（CH2)n—〇一 （式中、 nは 1ないし 6の整数を示す） で表わされる鎖を 示す〕 で表わされる化合物 (I)もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる 医薬組成物。
22. スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求 項 21記載の医薬組成物。
23. コレステロール生合成阻害剤としての請求項 2 1記載の医薬組成物。
24. 卜リグリセリド生合成阻害剤としての請求項 21記載の医薬組成物。
25. 高脂血症の予防 ·治療剤としての請求項 21記載の医薬組成物。
26. 動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防 ·治療剤としての請求項 21記 載の医薬組成物。
27. 高血圧症、 冠動脈疾患、 脳血管疾患、 大動脈疾患、 末梢動脈疾患、 狭心症、 急性冠症候群または心筋梗塞の予防 ·治療剤としての請求項 2 1記載の医薬組成物。 28. 下記一般式
(Π)
Figure imgf000259_0001
〔式中、 Α1および Α3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Lは脱離基を、 aおよび bはそれぞれ異なって 1)基 —X -A r (式中、 Xは （1)単結合、（2) 置換されていてもよい d— 6アルキレン鎖、（3) 置換されていてもよい C2-6アルケニレン鎖、 （4) 置換されていてもよい C2-6アル キニレン鎖、 （5)式 — Q— (式中、 Qは酸素原子、 硫黄原子、 C〇 または N(R2)
(式中、 R2は d-6アルキル基または C アルコキシ基を示す） を示す） 、 （6) — NH— CO—、 (7) — CO— NH―、 (8) — NH— CH2—、 (9) 一 CH2— NH—、 (10) 一 CH2— CO—、 (11) 一 CO— CH2—、 (12) — NH_S(〇)m—、 (13) — S (0)m— NH―、 (14) 一 CH2— S(0)m—、 (15) — S(0)m— CH2— (式中、 mは 0、 1または 2を示す） 、 または (16) ― (CH2)n— 0— (式中、 nは 1ないし 6の整数 を示す） で表わされる鎖を、 A rは置換されていてもよい芳香環を、 それぞれ示す） または 2)(1) ハロゲン原子、 （2) 水酸基、 （3) チオール基、 （4) ニトロ基、 （5) 二卜 リル基、 （6) 置換されていてもよい C ,—6鎖状炭化水素基、 （7) 置換されていてもよ い C 3 - 8環状炭化水素基、 (8)置換されていてもよい C 6 - , 4芳香族炭化水素環基、 (9) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員の芳香族複素環基、 (10)置換されていてもよ い 4ないし 1 0員の非芳香族複素環基、 （11) 置換されていてもよい C , -6アルコキ シ基、 （12)置換されていてもよい C 3 -8シクロアルキルォキシ基、 （13)置換されて いてもよい d - 6鎖状炭化水素—チォ基、（14)、置換されていてもよい C 3 8環状炭化 水素ーチォ基、 (15)置換されていてもよい C 6 1 4芳香族炭化水素 ォキシ基、 (16) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素環—ォキシ基、（17) 置換されていてもよ い C 6 1 4芳香族炭化水素ーチォ基、 (18) 置換されていてもよい 5ないし 1 4員複素 環ーチォ基、 （19) 置換されていてもよいアミノ基、 （20) アジド基、 （21) グァニジ ノ基、 （22) カルバミド基、 （23) ホルミル基、 （24)置換されていてもよい d— 6イミ ドイル基、 （25)置換されたカルボニル基、 （26)置換されたカルボ二ルーォキシ基、 (27) 塩を形成していてもよいカルボキシル基、 （28) 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 （29)置換されていてもよい C , -4アルキレンジォキシ基、 （30)置換され ていてもよいスルフィニル基、および (31)置換されていてもよいスルホニル基から 選ばれる 1の基を、 それぞれ意味する。 〕 で表される芳香族複素環誘導体 (II)と下 記一般式
Figure imgf000260_0001
〔式中、 R 1は水素原子または水酸基を意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導 体 (III)を、 Pd触媒、銅塩および塩基の存在下反応させることを特徴とする下記一般 式
Figure imgf000260_0002
〔式中、 A 1 A 2、 A 3、 a、 bおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で表 されるキヌクリジン誘導体 (IV)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。 2 9 . 下記一般式
Figure imgf000261_0001
〔式中、 A 1および A 3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A 2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Lは脱離基を、 aは基 — X— A r (式中、 Xおよび A rは 前記の定義に同様の意味を有する） を、 R 1は水素原子または水酸基を、 それぞれ 意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導体 (V)と下記一般式
Ar-M
〔式中、 Arは置換されていてもよい芳香環を、 Mは置換基を有してもよい金属原子 を、 それぞれ意味する。 〕 で表される芳香環化合物を、 Pd触媒存在下反応させる ことを特徴とする下記一般式
Figure imgf000261_0002
〔式中、 A A 2、 A 3、 a、 Arおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で 表されるキヌクリジン誘導体 (V もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。 3 0 . 下記一般式
Figure imgf000261_0003
〔式中、 A 1および A 3はそれぞれ同一または異なって 1)置換されていてもよい炭素 原子または 2)ヘテロ原子を、 A 2は 1)置換されていてもよい炭素原子、 2)ヘテロ原 子または、 3)単結合を、 Mは置換基を有してもよい金属原子を、 aは基 一 X— A r (式中、 Xおよび A rは前記の定義に同様の意味を有する） を、 R 1は水素原子 または水酸基を、 それぞれ意味する。 〕 で表されるキヌクリジン誘導体 (VII)と下記 一般式
Ar— L
〔式中、 Arは置換されていてもよい芳香環を、 Lは脱離基を、それぞれ意味する。〕 で表される芳香環化合物を、 Pd触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般 式
(
Figure imgf000262_0001
〔式中、 A A 2. A 3、 a、 Arおよび R 1は前記定義に同じ基を意味する。 〕 で 表されるキヌクリ 誘導体 rvin)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方 法。
3 1 . 請求項 1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上 有効量を患者に投与してスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防 ·治療する方 法。
3 2 . 請求項 1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をスクァレ ン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造に用いること。
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IL14863100A IL148631A0 (en) 1999-09-28 2000-09-27 Quinuclidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
BR0014331-6A BR0014331A (pt) 1999-09-28 2000-09-27 Composto, inibidor de enzima sintetizadora de esqualeno, composição medicinal, processo para produção de um composto quinuclidìnico e processo para prevenção ou cura de uma doença
DE60024651T DE60024651T2 (de) 1999-09-28 2000-09-27 Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten
JP2001526535A JP4206212B2 (ja) 1999-09-28 2000-09-27 キヌクリジン化合物およびそれを有効成分として含有する医薬
MXPA02003167A MXPA02003167A (es) 1999-09-28 2000-09-27 Compuestos de quinuclidina, y farmacos que contienen los mismos a manera del ingrediente activo.
AT00962889T ATE312100T1 (de) 1999-09-28 2000-09-27 Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten
US10/088,554 US6599917B1 (en) 1999-09-28 2000-09-27 Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
CA002385995A CA2385995C (en) 1999-09-28 2000-09-27 Quinuclidine compound and medicament comprising the compound as active ingredient
EP00962889A EP1217001B1 (en) 1999-09-28 2000-09-27 Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
IL148631A IL148631A (en) 1999-09-28 2002-03-12 History of quinocladin, pharmaceutical preparations containing them and processes for their preparation
NO20021528A NO328218B1 (no) 1999-09-28 2002-03-26 Kinuklidinforbindelser, anvendelse derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og medisinske preparater omfattende slike

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WO (1) WO2001023383A1 (ja)

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002076973A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Eisai Co., Ltd. Derive d'amine cyclique a substitution n-aryle et medicament contenant ledit derive en tant que principe actif
WO2003033495A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
US6620945B2 (en) 2001-05-09 2003-09-16 Eisai Co., Ltd. Process for producing stereoisomer of pyrrolidine derivative
EP1371651A3 (de) * 2002-06-10 2004-03-17 Bayer Chemicals AG N-alkylierte Thiazoliumsalze und Verfahren zu deren Herstellung
JP2007509043A (ja) * 2003-10-07 2007-04-12 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
US7361671B2 (en) * 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
US7381725B2 (en) * 2002-08-13 2008-06-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
WO2011031554A2 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
JP4813357B2 (ja) * 2003-07-30 2011-11-09 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−ビアリールアミド化合物
WO2011150356A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014067962A1 (de) 2012-10-31 2014-05-08 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0010955D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2004029050A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
EP2132196A1 (en) 2007-02-26 2009-12-16 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
CR20170536A (es) 2015-06-03 2018-02-01 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135935A (en) * 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
WO1994014805A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5714496A (en) * 1992-08-28 1998-02-03 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1752792A (en) 1991-03-08 1992-10-06 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
GB9207961D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
WO1995031458A1 (en) 1992-10-13 1995-11-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
IL109451A0 (en) 1993-04-29 1994-07-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9412145D0 (en) * 1994-06-17 1994-08-10 Zeneca Ltd Heterocycles
JPH08134067A (ja) * 1994-11-11 1996-05-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キヌクリジン誘導体
JPH08269056A (ja) * 1995-03-29 1996-10-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd スクアレンシンセターゼ阻害作用を有するキヌクリジン誘導体
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP2000511532A (ja) 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135935A (en) * 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5714496A (en) * 1992-08-28 1998-02-03 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
WO1994014805A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors

Cited By (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2002076973A1 (ja) * 2001-03-27 2004-10-21 エーザイ株式会社 Ｎ−アリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
US7112593B2 (en) 2001-03-27 2006-09-26 Eisai Co., Ltd. N-aryl-substituted cyclic amine derivative and medicine containing the same as active ingredient
WO2002076973A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Eisai Co., Ltd. Derive d'amine cyclique a substitution n-aryle et medicament contenant ledit derive en tant que principe actif
US6620945B2 (en) 2001-05-09 2003-09-16 Eisai Co., Ltd. Process for producing stereoisomer of pyrrolidine derivative
US7361668B2 (en) 2001-10-17 2008-04-22 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
WO2003033495A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
JP2005512974A (ja) * 2001-10-17 2005-05-12 ユ セ ベ ソシエテ アノニム キヌクリジン誘導体、その調製方法、及びｍ２及び／又はｍ３ムスカリン受容体阻害剤としてのその使用
US7361671B2 (en) * 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
EP1371651A3 (de) * 2002-06-10 2004-03-17 Bayer Chemicals AG N-alkylierte Thiazoliumsalze und Verfahren zu deren Herstellung
US7381725B2 (en) * 2002-08-13 2008-06-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
JP4813357B2 (ja) * 2003-07-30 2011-11-09 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−ビアリールアミド化合物
JP2007509043A (ja) * 2003-10-07 2007-04-12 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
WO2011031554A2 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
WO2011150356A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10822326B2 (en) 2011-12-28 2020-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10806733B2 (en) 2011-12-28 2020-10-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10377741B2 (en) 2011-12-28 2019-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10034879B2 (en) 2011-12-28 2018-07-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014067962A1 (de) 2012-10-31 2014-05-08 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11530191B2 (en) 2013-03-15 2022-12-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10017491B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10100040B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10315991B2 (en) 2013-03-15 2019-06-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10858317B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10435393B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10829470B2 (en) 2013-03-15 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10722502B2 (en) 2014-02-07 2020-07-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11452720B2 (en) 2014-02-07 2022-09-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10695330B2 (en) 2015-03-30 2020-06-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US11944612B2 (en) 2015-12-04 2024-04-02 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10577345B2 (en) 2016-05-12 2020-03-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
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