TWI282794B

TWI282794B - Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient

Info

Publication number: TWI282794B
Application number: TW089119958A
Authority: TW
Inventors: Toshimi Okada; Nobuyuki Kurusu; Keigo Tanaka; Kazuki Miyazaki; Daisuke Shinmyo
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2007-06-21
Also published as: KR100694687B1; RU2266905C2; HUP0203514A2; KR20020034197A; DE60024651D1; ATE312100T1; CN100334085C; HUP0203514A3; NZ517788A; IL148631A0; WO2001023383A1; JP4206212B2; EP1217001A4; IL148631A; NO20021528L; AU782114B2; CN1377349A; NO20021528D0; ES2252063T3; CA2385995C

Description

1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關一種新穎化合物、並 + 合物之角㈣合成酵素时,瞒、& °有该新^ 战醇素阻故劑、膽固醇生物合成阻礙 :油三酸醋生物合成阻礙劑，另外，又有關醫樂組合物。更詳言之，本發明係有關-種以動脈硬二刊。贓疾届屙首乏鬲脂血症的預防.治療

[習用技術之説明J 按’膽固醇係一種在哈了 Α β ,、； ail、 > ®在除了、、工血球以外又所有動物細胞中可=生物合成之固#，其係原生質膜之維持、或類固醇荷爾冡4生成上不可或缺的因+。膽固醇係脂溶性，在血液中係以低比重月旨蛋白（LDL)或高比重脂蛋白（職）等存在。血液中之LDL，係介以細胞表面之受體併入細胞内，分解後，再生游離膽固醇。其係自細胞外併入膽固醇之主要路徑。又，已知的是，與LDL受體蛋白質或膽固醇之生物合成有關的主要酵素，係依採取生產物之膽固醇濃度而接^ 反應。如此，細胞膽固醇内之水準，係在以細胞本身之生物合成與自細胞外LDL之併入的平衡爲基調下，由受體或生物合成系酵素之反饋調節機構絕料地維持調節，此業已爲人所熟知。近年’膽固醇作爲南脂血症之元凶’已被明瞭是造成動脈硬化性疾病（冠狀動脈疾病、腦血管疾病、大動脈疾病、末梢動脈疾病等）或缺血性心臟疾病（狹心症、心肌梗塞等）之最大危險因子，已成爲重大問題。高脂血症之定 -4-

I tr---------Aw. (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----——B7____ 五、發明說明（2 ) 我係血液中〈膽固醇22〇 mg/dl以上、中性脂肪在i5〇㈤岁以以上、高比重脂蛋白（HDL)-膽固醇未達35㈤“…其中之一或有多數種足現象（日本動脈硬化學會手册），是會引起動脈硬化等 < 危險疾病。作爲其主要原因之一，可舉的是血政中心LDL·膽固醇水準之上昇（高膽固醇血症）以及對於血管内壁之膽固醇之沉積，目前，動脈硬化性疾病的發病或進展 < 防止，血清膽固醇之降低治療據信極有效果。代替習用之fibme系藥劑、煙酸製劑等，近年來，作爲血清月^ 固醇之降低治療劑有成果的是，膽固醇生物合成阻礙劑特別是晋拉巴斯塔青等之3 _羥基_3-甲基戊二醯基 (hmg-c〇a)還原酵素之阻礙劑。HMG_c〇A還原劑阻礙 =，係於肝中將膽固醇生物合成之速速決定酵素HMg_c〇a 還原酵素作拮抗阻礙，而減少膽固醇之生物合成，藉此，肝（LDL受體合成能提高，如此，將可降低血清咖。然而，基於HMG_C〇A還原酵素之阻礙的火落酸生成之阻礙，對於以法呢烯基二磷酸（FPP)爲首之異戊間二烯的生成會有影響，因此，會有對泛醌、多萜醇、血紅素A、異丙: 基tRNA、異戊烯化蛋白等、以異戊間二缔爲合成中間體之其他代謝物質造成響之顧慮Q再者，又有人指出會有白内障、肌肉障礙等之副作用的危險。角鯊晞合成酵素係47_kDai膜結合型酵素，係作爲2分子之FPP的端對端縮合之還原觸媒，而合成膽固醇生物I 成〈中間體角黨晞的酵素。角黨晞合成酵素在膽固醇之生物合成系中，係位於較HMG_c〇A還原酵素及異戊間二缔之 -5- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 五、發明說明（3 B7 固醇::：下T〈位置，因此’此酵素之阻礙劑據信對於膽幾無”，被期待能作爲可消除腦· 告之人阻礙劑中之問題的新膽固醇降低劑。最初報合物；：：成酵素阻礙劑，係Fpp或角f烯之類似體化似體化合物除了角㈣合成酵素阻礙作用以、L有蛋白之異戊埽化阻礙活性等，實用號平 7-5 — (美國專二t 73 1號公報、特表平8_5°4803號公報描-,、六甘罘3U23號）、特表平8_5〇9488號公報等中，曾产Γ Γ ^種取代苯基乙块基查寧環化合物或取代峨症奎寧衣一口物’可有用地作爲角鯊烯合成酵素阻礙劑。鈇而，開出可發揮作爲高脂血症治療藥之效果的角泛成酵素阻礙劑。是以’本發明之目的係在探索及找出迄今爲止所無之可現強力的角驚晞合成酵素阻礙活性及膽固醇降低作用之作爲鬲脂血症治療劑有用的化合物。

[發明之概要J 1月人等，有鑑上述情事再三努力研究，終而發現之奎寧環化合物及其鹽，具有迄今爲止無與倫比之強力的角波晞合成酵素阻礙活性。此外，又發現此等化合物及並鹽可展現基於角裝晞合成酵素阻礙之強力的膽固醇生物人成阻礙活性、甘油三酸醋生物合成阻礙活性、血清膽固；降低作用及血清甘油三酸酯降低作用，終而完成本發明J 本發明之化合物，可有用地作爲高脂血症治療劑。 -6- x 297公釐）請先閱讀背 C& 注意事項再填 I裝頁訂 # 1282794 A7 B7

五、發明說明（4 具體言之，本發明係 1 ) 一種下列通式所示之化合物（I)、其鹽或渠等之水合物 W—HAr—X-Ar ⑴ [式中，R1表（1)氫原子或（2)羥基；HAr表可由1〜3個基取代之芳香烷雜環；A r表可經取代之芳香環；W表：（1)可經取代之-CH2-CH2-、（2)可經取代-CH=CH-、（3)-CeC-、（4) -NH-CO-、（5) -CO-NH-、（6) -NH-CH2-、（7) -CH2-NH-、（8) -CH2-CO- > (9) -CO-CH2- - (10) -ΝΗ-8(0)!- ^ (11) -S(O)!-NH-、（12) -CH^SCOh-或（13) -SCOh-CHrU 表0、1 或2)所示之鏈；X表··（1)單鏈、（2)可經取代之CN6伸烷鏈、（3)可經取代之02_6伸烯鏈、（4)可經取代之C2_6伸炔鏈、（5)式-Q_ (式中，Q表氧原子、硫原子、CO或N(R2)，（式中，R2表 Cu烷基或 Ci_6烷氧基））（6) -NH-CO-、（7) -CO-NH-、（8) -NH-CH2-、（9) _CH2-NH-、（10) -CH2-CO-、（11) -CO_CH2-、 (L2) -NH-S(0)m-、（13) -S(0)m-NH-、（14) -CH2-S(0)m-、（15) -S(0)m-CH2-(式中，m 表 0、1 或 2)或（16) -(CH2)n-0-(式中，n表1〜6之整數）所述之鏈]。2)如上述1)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中：R1表（1)氫原子或（2)羥基； HAr表含選自氮原子、硫原子及氧原子之原子1〜4個的芳香族雜環，且可由選自以下之1〜3個基取代：（1)卣素原本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1282794 五、發明說明（5 ) 子、（2)羥基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可經取代 tCw鏈狀烴基、（7)可經取代之c3_8環狀烴基、（8)可經取代之C6_M芳香族烴環基、（9)可經取代之5〜14員芳香族雜環基、（10)可經取代之4〜1〇員非芳香族雜環基、（11)可經取代之C〗·6烷氧基、（12)可經取代之c3_8環烷氧基、（13)可經取代之(^_6鏈狀煙硫基、（丨4)可經取代之c3_8環狀烴-硫基、（15)可經取代之C0-14芳香族烴-氧基、（16)可經取代之 5〜14員雜環-氧基、（17)可經取代之c6_14芳香族烴-硫基、 (18)可經取代之5〜14員雜環-硫基、（19)可經取代之胺基、（20)疊氮基、（21)胍基、（22)脲基、（23)甲醯基、（24) 可經取代之Cw亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰-氧基、（27)可形成鹽之羧基、（28)可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之伸烷氧基、（3〇)可經取代之亞硫醯基、（3 1)可經取代之磺醯基；a r表可由選自以下之1個以上的基取代之C^4芳香族烴環或5〜14員芳香族雜環··（1) 羥基、（2)鹵素原子、（3)可經取代之Cw鏈狀烴基、（4)可經取代之C：3·8環狀烴基、（5)可經取代之c!_6烷氧基、（6)可經取代之C3_8環烷氧基、（7)可經取代之CK6鏈狀羥-硫基、 (8)C3_8環狀烴-硫基、（9)可經取代之c6_14芳香族烴環基、 (10)可經取代之5〜14員雜環基、（Π)可由Cw烷基取代之胺基、及（12)C】_4伸烷二氧基；w表：（1)可經取代之-CH2-CH2-、（2)可經取代-CH=CH-、（3) -CsC-、（4) -NH-CO-、（5) -CO-NH-、（6) -NH-CH2-、（7) _CH2-CO-、（8) -CH2-CO-、（9) -CO-CH2- N (10) -NH-S(〇)I. λ (11) -S(0)]-NH- Λ (12) -CH2- -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I— I .Γ \ a n ϋ Mmmmm I / I ϋ I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 -------— B7 五、發明制（6 ) " "〜 S(〇)1-或（13) -S(〇)1-CH2_; 乂表以下所示之鏈：⑴單鍵可經取代之Cl.6伸垸鏈、（3)可經取代之c“伸賴、⑷可經取代之C2-6伸炔鏈、（5)式-Q-(式中，Q表氧原予、疏原子、C 0或N(R2)，（式中，R2矣Γ Ρ、甘二、 ν κ表0^“烷基或Cw烷氧基））（6) -NH-CO-、⑺-C0_NH_、⑻ _NH_CH2_、（9) eh.、 -CH2-C〇. ^ (11) -CO-CH2- . (12) -NH-S(0)m-，(i3) -S(0)m-NH-、（14) -CHrSd、（15) _s(〇)m_CH2 (m^、（或2)、或⑽-(CH2)n-〇·(式中，n4l〜6之整數）。3)如上述1}或 2)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該…係羥基者。 4 )如上述1 )或2 )之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該 W 係-CH2_CH2-、-CH=CH-或-C = C-者。5)如上述 1)或 2)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該χ係鏈、_CH2_、_ CH2-CH2-、-CH=CHK〇-者。6 )如上述丨）或2 )之化合物、其鹽或¥等之水合物，其中該pjAr係含1〜4個選自氮原子、硫原子及氧原子之原子的5〜丨4員芳香族雜環，且可由選自以下之1〜3個基取代··（1)羥基、（2)_素原子、（3) 硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可由1或2個選自以下之基取代的Cm坑基、C：2·6烯基或（^2_6块基：（a)可經保護之經基、（b)鹵素原子、（c)腈基、（d)羧基、（幻可經羥化或鹵化之C3_8環烷基、Cw環烯基*c3 8環炔基、（f)可由選自鹵素原子、羥基、C6_14芳基、5〜14員雜芳基及C6_14芳基-Cu 烷氧基取代之C w烷氧基、可經鹵化或羥化之c3_8環烷氧基、（h)可經鹵化或羥化之c3_8環晞氧基、⑴可經化或羥化之5〜1 4員芳基-氧垚、（j)可經鹵化或經化之5〜1 4員非 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（8 ) I·6缔基叮、、二由化之Cl-6块基、可經幾化或鹵化之Cw燒氧基可、、$鹵化之C 1 ·6煙-疏基、可經C 煙基取代之胺基及<^·6烷醯基足基所取代的c"烴-硫基、（k)可由選自羥基、Cw烷氧基及(^·6烷醯氧基之基所取代的ci6烷醯基、 ⑴可由選自鹵素原子、c^j：完基及c16^氧基之基所取代的 C6-14芳基、（m)可由卣素原子、Ci 6烷基、C3 8烯基、cw炔基及Cw烷氧基取代之5〜1 4員雜環基、（11)可由選自鹵素原子、c〗_6烷基、Cw埽基、Cw炔基及。^烷氧基之基所取代的非芳香族雜環基、（0) Ci_6烷氧-羰基、（p)可經鹵化之 Cw伸烷二氧基、（q)基（Et〇)2p〇_及⑴乙醯基、（8)可由丄個以上選自以下之基取代的CL】4芳香族烴基：（a)羥基、（b) 齒素原子、（c)可經_化之Gw烷基·磺醯基或Ci_6炔基_磺醯基、（d)可經鹵化之Cw伸烷二氧基、（e)可經鹵化之Ci 6 k氧基、（f)可經鹵化之c〗_6烴-硫基、（g) CN6娱:氧-邊基、 (h) C6_14芳基-Cw烷氧基⑴Cu烷醯胺基、（j) c1-6乾基_胺基甲醯基、（k) cμ烯基-胺基甲醯基、（丨）Cl·6炔基-胺基甲醯基及（mOCu烴基、（9)可由1個以上選自以下之基取代的 5〜1 4員芳香族雜環基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c)猜基、 (d)可經鹵化之Cw烷基、Cw烯基或Cw炔基、（e)可經函化之C 1 · 6纟元乳基、（f)可經鹵化之C 1 _ 6 '坑硫基、C 1 ·6缔硫基戈c 炔硫基、（g) Ci_6烷氧-Cw烷基、（h)乙醯基、（i)Ci 6'坑酉氣基、（j) -(Ci_6烴基）-胺基、（k)二（Cb6烴基μ胺基及⑴三 (C!-6烴基）-胺基、（10)可由1個以上選自以下之基取代的 1〜1 〇員非芳香族雜環基：（a)羥基、（b)鹵素原予、（c)月青 11- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 五、發明說明（9 B7 =⑷可經鹵化心Ci 6烷基、c"烯基或块基、⑷可經 (Cl:6燒氧基、⑴可、經南化之C"燒硫基、C,6晞硫基 ' 1 - 6块硫基、（g) C ,和θ 烷酿基、（丨）_(c俠其6^1-6坑基、㈨乙酿基、⑴L —(C】_6fe基）_胺基、（由1個以上選自以下^广二氧基及⑻氧基、(11)可由素原子、⑷可由選自其代的Cl—6燒氧基：⑷經基、（b) 雜環基及4〜1()g=:基、自素原子、5〜14員芳香族、、万香狹雜裱基之基所取代的Ci_6烷基、 C 6:二丑或。1·6炔基、⑷可經羥化或鹵化之。3_8環烷基或二广、，：⑷可經羥化或自化之k院氧基、⑴可經齒 c基、Cl_6埽硫基或Ci_6炔硫基、⑷可經_化之或3。8衣：：基或°3_8¥烯氧基、(h)可經鹵化之C3-8環烷硫基二、(1)C“4芳基、⑴可經鹵化之Cl_6烷醯基、 14貝万香族雜環基及⑴4〜1〇員非芳香族雜環基、 )可由1或2個選自以下之基取代的C3 8環燒氧基：⑷幾二（b)鹵素原子、⑷可由選自幾基、自素原子、〔“燒氧土及匸“烷g盈基〈基所取代的A _6烴基、⑷可由選自鹵素原子、Cl·6烷氧基及Ci·6烷醯基之基所取代的Cl·6烷氧基及 e)可由選自鹵素原子、C"院氧基及c“燒醯基之基所取代的^丨^-硫基、（13)可由1個以上選自以下之基取代的 1 6、 A基C"烯硫基、（^16炔硫基：（a)羥基、（b)鹵素原子、⑷可由選自織、齒素原子、5〜14員芳香族雜環基及4'1〇員非芳香族雜環基之基所取代的C"烷基、eh; 基、或C〗_6炔基、（d)可經羥化或齒化之Cw環烷基或環 12- 本紙張尺度_ 巾®(2ΐ() χ 29?^ 裝--------訂----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) I Μ·· Μ··雇 # 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1〇 ) 晞基、（e)可經羥化或鹵化之c16烷氧基、⑴可經鹵化之燒硫基、Cw烯硫基或Cl_6炔硫基、（g)可經鹵化之C3_8環烷氧基或Cw環烯氧基、（h)可經鹵化之c38環烷硫基或(：3_8環晞硫基、⑴C6_M芳基、⑴可經鹵化之山^烷醯基、（k) 5〜1 4員芳香族雜環基及（1) 4〜1 〇員非芳香族雜環基、（14) 可由1或2個選自以下之基取代的c3_8環烷氧基或c3 8環烯氧基：（a)#基、（b)鹵素原子、（c)可經鹵化之c3_8烷基、 Cm烯基或Cw炔基、（d)可經鹵化之〇1_6烷氧基、（e)可經鹵化之c i _6烴-硫基及（f)可經鹵化之c i 6烷醯基、（丨5)式 -N(R3)R4所示之胺基[式中，R3與R4可爲相同或相異，表選自以下之基：（a)芳香族雜環基、（…非芳香雜環基、（c)可由鹵素原子或Cw烷氧基取代之Cl_6烷基、Ci 6晞基或Ci 6 決基、（d)可經ώ化之CM環烷基或c3 8環晞基、（e)可由可經鹵化之Ci·6烷基、c〗_6晞基或c〗_6炔基、可經鹵化之c3 8 環烷基或Cw環晞基、可經自化之Ci 6烷氧基、C614芳基或方香族雜5杲基所取代之羰基、⑴可由選自芳基及芳香族雜環基之基所取代的C1_6烷醯基、（g)可由c16烷基、c16 烯基、Cw炔基、芳基或芳香族雜環基取代之胺基甲醯基、（h)由Cl_0烷基、Cl_6晞基或cN6炔基所取代之磺醯基；及⑴R。與R4也可結合一起形成3〜1〇員環，且該形成之環狀胺基上可由1個以上選自以下之基所取代：羥基、 i素原子、Cl_6烷基、Cl_6晞基、Ci 6炔基、^^烷氧基、 c〗_0烴-硫基及c】·4伸烷二氧基]、（16)可由丨個以上選自以下之基所取代的C0_M芳基-氧基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------袭--------訂--------- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（11 可經i化之c^j：完基-磺醯基、Cl_6晞基-績基或Ci 6決基- 磺驗基、（d)可經鹵化之Ci 4伸烷二氧基、（e)可經鹵化之Ci_6 烷氧基、（f)可經鹵化之硫基、（g) ei_6烷氧_羰基、 (h) C6_14芳基-Cw烷氧基、⑴Ci7烷醯胺基、⑴Ci6烷基_ 胺基甲酸基、（k) ci·6烯基-胺基甲醯基、（1) Cw烯基-胺基甲驢基、及（m)可由Gw晞基取代之胺基、（π)可由1個以上選自以下之基所取代的c614芳基_硫基：（a)羥基、（b)_ 素原子、（c)可經鹵化之c]_6烷基-磺醯基、Cl_6烯基-磺醯基或Cw炔基-磺醯基、（d)可經鹵化之Ci_4伸烷二氧基、（幻可經自化之Cw烷氧基、（f)可經鹵化之c10烴-硫基、（g)

Cb6烷氧-羰基、（h) c6_14芳基-Ci_6烷氧基、⑴c"烷醯胺基、（j) Cw燒基-胺基甲醯基、（k) Cw烯基-胺基甲醯基、 ⑴C!_6晞基-胺基甲醯基、及（m)可由Cl_6烯基取代之胺基、（18)可由1個以上選自以下之基所取代的5〜1 5員芳香族雜環-氧基：（a)羥基、（b)_素原子、腈基、（句可經自化之C丨·6基、C!·6 %基或C1 _6块基、（e)可經鹵化之◦产氧基、⑴可經鹵化之cNG烷硫基、Cl_6烯硫基Cl_6块硫基、 (g) CN6燒氧-C"燒基、（h)乙醯基、⑴Cl_6烷醯基、⑴一 (Cw烴基）-胺基、（k)二（Cu烴基）-胺基及⑴ W — V 1 - 6 基）-胺基、（19)可由1個以上選自以下之基所取代的5〜15 員芳香族雜環-硫基：（a)#l基、（b) _素原子、（c)猜農可經鹵化之基、Cw晞基或Cw炔基、（e)可經南化之 Cw烷氧基、（f)可經S化之Cw烷硫基、Cl_6烯硫基c块硫基、（g) C"烷氧-C!_6烷基、（h)乙醯基、⑴ 匕1-6烷醯 ___________裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _ 14- 1282794 A7 B7 五、發明說明（12 ) 基⑴一（C!-6烴基）·胺基、（1〇二（Ci6烴基卜胺基及⑴三 (Cl_0烴基）-胺基、（2〇)可由丨個以上選自以下之基所取代的5〜1 5員非芳香族雜環-氧基：（a)羥基、0)鹵素原子、⑷ 腈基、（d)可經卣化之Cl_6烷基、Ci 6烯基或Ci6炔基、（幻可經齒化之Cw烷氧基、⑴可經齒化<Ci6烷硫基、Ci6晞硫基c丨_6炔硫基、（g) Cl-6烷氧_Cl-6烷基、（h)乙醯基、⑴c】6 烷醯基、⑴一（Cm烴基）-胺基、（k)二（Cl6烴基卜胺基及⑴ 二（C丨_6 fe基）-胺基、（21)可由1個以上選自以下之基所取代的5〜1 5員非芳香族雜環-硫基：（a)羥基、鹵素原子、⑷腈基、⑷可經鹵化之CK6烷基、Cl 6烯基或Cl_6炔基、（e)可經鹵化之Gw烷氧基、（f)可經鹵化之Cl_6烷硫基、<^6烯硫基Ci_6炔硫基、（g) C|_6烷氧-Ci_6烷基、（h)乙 s蠢基、⑴（：“烷醯基、⑴一（cK6烴基）_胺基、（k)二（Cl_6 烴基）-胺基及⑴三（Cl_6烴基）-胺基、（22)疊氮基、（23)胍基、（24)脲基、（25)甲醯基、（26)可經取代之Cu亞胺基、 (27)可由C!_6烷氧基取代之CN6烷醯基、（28)可由CN6烷氧基取代之Cu烷醯氧基、（29)可形成鹽之羧基、（30)可由選自 (a) (：1_6烷氧基、（b) C6_14芳基及（c) 5〜14員芳香族雜環基之基所取代的羰基、（31)式-CO-N(R5)R6[式中，R5與R6可爲相同或相異，表選自以下之基：（a)氫原子、（b) CN6^ 基、（C) Cj_6晞基、（d) Ci_6炔基、（e) C3_8環燒基、（f) C3_8 環烯基、（g) C6_14芳基及（h)芳香族雜環基，或是（i) R5與R6 可結合一起形成3〜8員環]所示之胺基甲醯基、（32)可由（a) 羥基或（b) li素原子所取代之Cm伸烷二氧基、（33)可由選 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13 ) 自以下之基所取代的亞硫醯基：（a)可經齒化之CM烴基及 (b)可由可經函化iCl_6烴基作一取代或二取代之胺基、及 (34)可由選自以下之基所取代的續酿基：（a)可經卣化之Ci_6 煙基或（b)可由可經_化之Cl_6烴基作—取代或二取代之胺基。7)上述1)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該 HAr除爲取代基X-Ar以外，又爲可由i〜3個選自以下之基所取代的5〜14員芳香族雜環：（1)可由Ci 6烷基取代之5或 6員芳香族雜環、（2)可由選自（a)羥基、（b) Ci6烷基及（c) C】·6燒氧基所取代之5或6員非芳香族雜環、（3)可由選自（a) 鹵素原子、（b) C!·6烷氧基、（c) cN4伸烷二氧基及（d)可經 C!_6燒基取代之磺醯基的1個以上之基所取代之芳香族環、（4)可由選自（a)#5L基、（b)鹵素原予、（c) 5或6員芳香族雜環及（d) C〖_6垸氧基的1個以上之基所取代之c 1 6燒基、及（5)可由（a)鹵素原子或Ci6烷氧基所取代之烷氧基。8)如上述1)或2)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中▲ HAr除爲-X-Ar以外，又爲可由1〜3個選自以下之基所取代的5〜10員芳香族雜環：（1)可由c"伸烷二氧基所取代之苯環、（2)吡啶環、（3)嘧啶環、（4)噠嗪環、（5)吡嗪環、（6)噻吩環、（7)可由(：1-6烷氧基取代之哌嗪環、（8)可由 C!_6烷氧基取代之哌啶環、（9)可由Ci 6烷氧基取代之吡咯烷環、（10)由羥基及Cw烷氧基取代之哌嗪環、（n)由羥基及<^·6烷氧基取代之哌啶環、（12)由羥基及Ci 6烷氧基取代之吡咯烷環、（13)嗎啉環、（14)可由Ci_6烷氧基取代之烷基、及（15)可由羥基或Cl6烷氧基取代之Ci6烷氧基。9) -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 1282794 該 A7 五、發明說明（14 ) 如上述1)或2)之化合物、其鹽或渠等 HAr係可由1〜3基取代之吡啶環、嘧〜7 “匆’其中 1) 1 115t A ^ ^ ^ ^ ^^ ^ 〇) ^ 述1 )或2 ) 4化δ物、其鹽或渠 tr Α立γ λ α从 Κ 口物，其該HAr除了取代基-X-Ar以外，又爲可由取代的㈣環、•環、輕JS ^上1"自以下之基所環、嘧吩環或苯並噻吩環：（1) I木衣蛋体上，、，0 )由C1_6烷基取代之5或6員芳香族雜環、（2)可由丨個以上潠白广仕上璲自⑷羥基、（b) Cl_6烷基、 ⑷Cl.6fe乳基（基取代的5或6員非芳香族雜環、⑺可由丄個以上選自⑷自素原子、(b)c“燒氧基、(…"完二軋基及⑷可經Cl.6fe基取代之績酿基取代6々c㈤芳香族煙環、（4)可由1個以上選自（_基、⑻_素原子、⑷$或6 員芳香族雜環及⑷Cl.6_基之基取代的c"垸基、及⑸ 可由⑷南素原子及⑻Cl-6燒氧基取代之Cij氧基。u) 如上述1 )或2 ) 4化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該Μ 係可具有1〜3個選自以下之取代基的^_14芳香族烴環或 5〜1 4員芳香族雜環：（1)鹵素原子、（2)可由i個以上選自 (a)鹵素原子、C〗·6烷氧基及（c)可經取代之磺醯基所取代的 Ci-6^基、C2-6%基或C2_6炔基、（3)可經鹵化之Cu燒*氧基、（4) 一（Cb6烷基）-胺基、（5)二（Ci6烷基卜胺基、及（6) 可經鹵化之C〗-4伸二氧基。12)如上述1 )或2 )之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該Ar係可經取代之苯環或吡啶環者。13)如上述1 )或2)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該Ar爲可具有1〜3個選自以下之取代基的(：6_14芳 -17- h紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 C請先閱讀背面之注意事頊存填寫本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -裝--------—訂---------------_----_____ 1282794

N A7 五、發明說明（15 ) 香族烴環或5〜14員芳香族雜環：⑴自素原+、⑺可w 個以上選自⑷齒素原子、Ci·6烷氧基及⑷可經取代之磺酿 ♦基所取代的Cm烷基、Cw烯基或Cu炔基、（3)可經卣化之 Ci_6k氧基、（4) (CU燒*基）-胺基、（5)二（（^_6燒基）-胺基、及（6)可經自化之Cw伸烷二氧基。14)如上述丨）*〕）之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該X係_CH2_，且 Ar爲冬環者。15)如上述1)或2)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該化合物係以下通式所示之化合物： HAr—X—Ar [式中，HAr爲含有1〜4個選自氮原子、硫原子及氧原子之5〜1 0員芳香族雜環，且可由1〜3個選自以下之基取代：（1) S素原子、（2)羥基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可經取代之Cw鏈狀烴基、（7)可經取代之C3_8環狀烴基、（8)可經取代之C6_14芳香族烴環基、（9)可經取代之 5〜14員芳香族雜環基、（1〇)可經取代之4〜10員非芳香族雜環基、（11)可經取访烷氧基、（12)可經取代之C3_8 環烷氧基、（13)可經取代之Ci_6鏈狀烴-硫基、（14)可經取代之C3-8環狀烴-硫基、（15)可經取代之C6_14芳香族烴-氧基、（16)可經取代之5〜14員雜環-氧基、（17)可經取代之 C6-14芳香族烴-硫基、（18)可經取代之5〜14員雜環-硫基、 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------4^ I--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16 ) (I9)可經取代之胺基、（2〇)疊氮基、（21)胍基、（22)脲基、 (23)甲醯基、（24)可經取代之cK6亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰-氧基、（27)可形成鹽之羧基、（28) 可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之伸烷氧基、（30) 可經取代之亞硫醯基、（31)可經取代之磺醯基；Ar表可由選自以下之基取代之C6_M芳香族烴環或5〜14員芳香族雜環：（1)羥基、（2)鹵素原子、（3)可經取代之Cw鏈狀烴基、 (4)可經取代之Cw環狀烴基、（5)可經取代之（^_6娱：氧基、 (6)可經取代之C3·8環烷氧基、（7)可經取代之CN6鏈狀羥-碌基、（8) CM環狀烴-硫基、（9)可經取代之C6」4芳香族烴環基、（10)可經取代之5〜14員雜環基、（π)可由Cw烷基取代之胺基、及（12) C!·4伸纟元一氧基；X表以下所示之鍵：（1) 單鏈、（2)可經取代之C〗—6伸烷鏈、（3)可經取代之c2-6伸埽鏈、（4)可經取代之C2_6伸炔鏈、（5)式-Q-(式中，q表氧原子、硫原子、CO或N(R2)，（式中，V表Cl_6烷基或Cl_6烷氧基）)(6) -NH_CO_、（7) -CO-NH-、⑻-NH-CH2-、（9) -CH2-NH-、 (10)-CH2-CO-、（ll)-CO-CH2-、（l2)-NH-S(O)m-、（13)-S(O)m-NH-、（14) -CH2-S(0)m-、（15) -S(0)m-CH2-(m表0、1 或2)、或（16) - (CH2)n-〇-(式中，n表1〜6之整數）。16)如上述15之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該HAr除了爲取代基_x_Ar之外，又爲可由：（1)5員或6員之芳香族雜環、（2)可由c〗_6烷氧基取代之5員或6員非芳香族雜環、及（3) C6_1()芳香族烴環、所選出的1個以上之基所取代的p比p定環、p比嗪環、喃淀環或噠環；Ar係可經鹵化之苯環或吡啶環；X爲_Ch2_。17)如 ------— ------—tl---------0 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -19- 1282794 A7 五、發明說明（17 上述15)項之化合物、其鹽或了爲取代基_X-Ar之外，又爲欠口物，其中該HAr除 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基、，選出的i個以上之基所取代的二=:·二基- 唯呢壤或達環；Ar係可經鹵化、 PTJ 1Q,, L x M 1G心奉銥或吡啶環；乂爲_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2」18)如上述15)之化合物、其鹽或渠等之水合物，其 :該·除了爲取代基_x_Am外，又爲⑴可由〜伸统二乳基所取代〈苯環、⑺㈣環、（3)_環、⑷噠嘻環、 (5㈣嗪環、_吩環、⑺可由、燒氧基取代之旅嗅環、 ⑻可由Cl.々氧基取代之^環、（9)可由q.▲氧基取代之吡咯烷環、（10)由羥基及〇1_6烷氧基取代之哌嗪環、（n) 由羥基及(^_6烷氧基取代之哌啶環、（12)由羥基及Gw烷氧基取代4吡咯烷環、（π)嗎啉環、（14)可由烷氧基取代 iC〗·6燒基、及（15)可由羥基或Cl_6烷氧基取代之Cl 6烷氧基所取代之吡啶環、吡嗪環、嘧啶環或噠嗪環；A r係可經鹵化之苯環或吡啶環；X係_CH2-。μ)如上述1 )之化合物、其鹽或渠等之水合物，其中該化合物爲選自以下之任何一種：3-(4-芊基·2·苯基-5-嘧啶基）乙炔基-3-奎嚀環醇、 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基）-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[3-芊基-5-(2-吡啶基）-2-吡啶基]乙炔基—3-奎寧環醇、3-[3_ 苄基-5·苯基-2-吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇、3·[3-苄基—5-(3-吡啶基）-2-ρ比啶基]乙块基-3-奎寧環醇、3-[3-芊基- 5-(4-吡啶基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[3-芊基-5-吡嗪基-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[3-芊基_5_(2-乙氧基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（18 ) 羰基乙基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[3_卞宜下暴-5-(3- 氧基丁基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3^亨義羥丁基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[2_节基氧基丁胺基）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、= (2-甲氧基乙基氧）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、& 基_6-(3-甲氧基丙基氧）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇& [2-爷基- 6- (4-p比17定基）-3_p比淀基]乙炔:基-3-奎寧環醇 3 爷基- 6- (3 -吨淀基）-3 -?比淀基]乙块基-3 -奎寧環醇、 ^ N ^ - [ 2 - ^ 基-6 - ρ比嗪基）· 3 - p比症基]乙炔基-3 ·奎寧環醇、3 _ d ^ 下 (2-吡啶基）-3吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[4/> f 下基-2-(3- 吡啶）-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[4-苄某0 , 丞-2·(3,私甲二氧基苯基）-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3_『卞基 (3,4-甲二氧基苯基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 +基-2-(2 -p比淀基）-5 -p比1^定基]乙块基-3-奎寧環醇、， ™ i ~ [4« 基-2-(3-吡啶基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、$ μ # ^ 卞基- 2-p比嗪基-5-p比淀基）乙決基-3-奎寧環醇、3-[4-节基j；匕啶基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、3-[4-苄基_2_(2_甲氧基乙氧基）·5·叶1:淀基]乙決基-3 -奎寧環醇、3-[2 -芊基-6-(4- 乙氧基羰基tί瓜症-l-基）-3-p比淀基]乙块基_3"奎寧環醇、3-[2-节基-6-嗎琳代-3- ρ比淀基]乙決基-3-奎寧環醇、3-[2-节基_6-[4_甲氧基旅啶-1-基）-3-吡啶基]乙块基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-6-(2-甲氧基乙基）氧-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)-3-[2-芊基-6-(3-甲氧基乙基）氧-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3S)-3-[2-芊基-6-(3-甲氧基丙基）氧-3- -(3-6-(3•甲 6-- 苄 3-[2- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 骏訂. .21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 r-^—一 " ------B7_____ 五、發明說明（19 ) 吡处基]乙炔基奎寧環醇、（3R>3_[2_芊基_6_(3_氟丙基）氧-3-吡呢基]乙決基_3_奎寧環醇、（3r)_3_[2_苄基_6_(ι，3-一噁茂烷-2-基）甲基氧_3_吡啶基]乙炔基_3_奎寧環醇、 (3R)-3-[2-卞基-6-(3·羥丙基）氧_3_吡啶基]乙炔基_3_奎寧環醉、3-[2-卞基-6^3-(3-甲氧基羰基丙醯氧基）丙基]氧_3_吡呢基]乙炔基-3-奎寧環醇、3_[2_芊基-6-[3-[N_(第三丁氧基羰基）丙胺S盛氧基]丙基]氧-3_吡啶基]乙炔基_3_奎寧環醇、（3R)_3_[4_节基_2_(3_p比啶基卜54啶基]乙炔基_3_奎寧環醇、（3R)-3-[44基士（2_,比啶基）_54啶基]乙炔基冬奎号壤畔、（3R)i[44基-2·(Μ-甲二氧基苯基）-5-吡啶基] 乙块基-3-奎等環醇、（3R)_3_[2_苄基冬[(3R，4S)_3_羥基_4_ 甲氧基吡咯烷-l-基卜弘吡啶基]乙炔基奎寧環醇、（3R)_ 3-[2-芊基-6-[(3854尺)-3-氟_4_甲氧基吡咯烷_^基卜3_吡啶基] 乙块基-3-奎寧環醇、（3幻冬[2_苄基-6_[(3R，4R)_3_羥基·4· 甲氧基吡咯:k> -1-基]_3_吡啶基]乙炔基奎寧環醇、（3尺> 3_[2_苄S-6_[(3R，4R)-3,4_二甲氧基吡咯烷小基]|吡啶基] 乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)_3_[2-苄基氯-64(3r，4r)_3_* 基-4-曱氧基吡咯烷_丨_基]_3_吡啶基]乙炔基_3_奎寧環醇、 (3R)-3-[2-芊基-5-溴-6-[(3R，4R)_3_羥基_心甲氧基吡咯烷基]-3-吡啶基]乙炔基-3_奎寧環醇、（3R)_3-[2_苄基_6_(3,3_ 乙二氧基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-5-氯- 6-(3,3-乙二氧基p比略燒-卜基）_3_^ 口定基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)-3-[2-苄基_6-(順_3,4_二甲氧基吡咯烷-1-基）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3R) —3-[2_ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794

五、發明說明（2〇 ) 苄基-6-[(3R，4R)-3,4-二甲氧基-2-吡咯烷酮·；μ基]·3-吡啶基] 乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)_3_[2-苄基_6_[(3R，4R)_4_羥基_3-甲氧基-2-吡咯烷酮吡啶基]乙炔基奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-6-[-3,3 -乙二氧基-2-吡嘻燒酮基）吡啶] 乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)_3-[2_苄基-6·[(3Κ)-弘羥基_2_吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)_3_[2_苄基_ 6-[(3R)-3 -甲氧基_2-p比哈燒酮-1-基]- 3-p比淀基]乙块基_3_奎寧環醇、（3R)-3-[4-苄基-2_(1，4-二噁烯-2-基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、（3R)_3-[4-芊基-2-[(3R，4R)_3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基]-3·嘧啶基]乙炔基-3-奎寧環醇。2〇)—種角鯊烯合成酵素阻礙劑，其係含有上述1 )〜丨9)中任一之化合物、其鹽或渠等之水合物而成。21)—種醫藥組合物，含有以下列通式：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1表（i)氳原子或（2)羥基；HAr表可由i〜3個基取代之芳香烷雜環；Ar表可經取代之芳香環；W表：（1)可經取代之-CH2-CH2-、（2)可 Μ 取代 _CH=CH-、（3)-C 三 C-、 (4)-NH-C0-、（5)-C0-NH-、（6)_NH-CH2-、（7)-CH2-NH-、 (8)-CH2-CO- ^ (9)-CO-CH2- > (10)-NH-S(O)1. ^ (11)^(0)^ NH-、（npCHySCOh-或（BVSCOh-CHHl 表〇、！或2)所示 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂----------Avi------ 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 之鍵’ X表·（1)單鏈、（2)可經取代之c16伸貌鏈、（3)可經取代之Cw伸烯鏈、（4)可經取代之c26伸炔鏈、（5)式_q_ (式中’ Q表氧原子、硫原子、C〇或n(R2)，（式中，R2表 Cu燒基或C〗_6烷氧基））（6卜nh-co…⑺-C〇-NH…（8卜 NH-CH2. ^ (9) *ch2-nh. > (10) -CH2-CO- ^ (11) -c〇-ch2. ^ (12) -NH.S(0)m. , (13) .S(0)m-NH- > (14) -CH2-S(0)m. > (15) -s(〇)m-CH2-(式中，111表〇、1或2)或（16) _(CH2^_〇 (式中，n表1〜6之整數）所述 < 鏈]所示之化合物（〗）、或其鹽或渠等之水合物。22)如上述21)之醫藥組合物，其係作爲針對角！烯合成_素阻礙有效之疾病的預防治㈣。叫如上述21)<醫藥組合物，其係作爲膽固醇生物合成阻礙 d 24)如上述21)之醫藥組合物，其係作爲甘苗三酸酯生 =合成阻礙劑。25)如上述21)之醫藥組合物，其係作爲高月曰血症心預防·治療劑。26)如上述21)之醫藥組合物，其係作爲動脈硬化性疾病、或缺心性心臟疾病之預防·治療劑。27)如上述21)之醫藥組合物，其係作爲高血壓症、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、大動脈疾病、末梢動脈疾病、狹心症、急性冠狀動脈疾候群、或心肌梗塞之預防·治療劑。28)-#奎寧環衍生物（IV)或其鹽4渠等之水合制造方法·· & -ϋ ϋ I n n n I n I ϋ 8<l I 0、I ϋ ϋ ϋ .1 ϋ I n I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

本紙張尺錢财關家鮮(CNS)A4規格(210 X 2釦公釐7

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六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、申請專範圍 [式中，A1、A2、A3、a、b及R1係表與下述相同之基] 其特徵在於：令以下通式所示之芳香族雜環衍生物（II):

(Π) [式中，A1與A3可爲相同或相異，分別表1 )可經取代之碳原子或2 )雜原子；A2表1 )可經取仗之竣原子、2 )雜原子或3)單鏈；l表脱離基；a與b可爲相同或相異，分別表1) 基-X-Ar(式中，X表（1)單鏈、（2)可經取代之Ci_6伸垸鏈、 (3)可經取代之c2_6伸烯鏈、（4)可經取代之C2_6伸炔鏈、（5) 式-Q-(式中，Q表氧原子、硫原子、C 0或N(R2)，（式中， R2 表 Ci_6 烷基或 Cu 烷氧基））（6) -NH-CO-、（7) -CO-NH-、（8) -NH-CH2-、（9) -CH2-NH-、（10) -CH2-CO-、（11) -CO-CH2-、 (12) -NH-S(0)m- > (13) -S(0)m-NH- ^ (14) -CH2-S(0)m- > (15) -S(0)m-CH2-(式中，m 表或（16) -(CH2)n-0-(式中，n表1〜6之整數）所述之鏈]，A r表可經取代之芳香環）或2)選自（1)¾素原子、（2)羥基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5) 腈基、（6)可經取代之Cw鏈狀烴基、（7)可經取代之(：3_8環狀烴基、（8)可經取代之C6_14芳香族烴環基、（9)可經取代 :V、:- 之5〜1 4員芳香旃雜環基、（1 〇)可經取代之4〜1 〇員非芳香族雜環基、（11)可經取代之CN6烷氧基、（12)可經取代之c3-8 環烷氧基、（13)可經取代之CN6鏈狀烴-硫基、（14)可經取代之Cw環狀烴-硫基、（15)可經取代之C6i4芳香族烴-氧 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210、297公釐） ----------I - --———丨丨— 訂-丨 ίί!· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1282794 A7 B7 五、發明說明（23 ) 基、（16)可經取代之5〜1 4員雜環-氧基、（17)可經取代之 C6_14芳香族烴-硫基、（18)可經取代之5〜1 4員雜環-硫基、 (19)可經取代之胺基、（20)疊氮基、（21)胍基、（22)脲基、 (23)甲醯基、（24)可經取代之C〗_6亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰·氧基、（27)可形成鹽之羧基、（28) 可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之伸烷氧基、（30) 可經取代之亞硫醯基、（3 1)可經取代之磺醯基之一個基]，與下列通式： - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1表氫原子或羥基]所示之奎寧環衍生物（111)在 Pd觸媒、銅鹽及鹼之存在下反應者。29)—種下列通式所示之奎寧環衍生物（VI)或其鹽或渠等之水合物之製造方法：

(VI) rr [式中，A1、A2、A3、a、Ar及R1係表與下述相同之基] -26- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794

五、發明說明（24 ) /、特徵在於：令下列通式所示之奎寧環衍生物（v):

故原子或2)雜原子；A2表1)可經取代之碳原子、2)雜原子或3)單鏈；L表脱離基；a表基-X_Ar(式中，X與Ar係如前所足義）；R1表氫原子或輕基]，與下列通式：

Ar-M

[式中，Ar表可經取代之芳香環，μ表可具有取代基之金屬原子]所示之芳香環化合物，在p d觸媒存在下反應。 30)—種下列通式所示之奎寧環衍生物（νπι)或其鹽或渠等之水合物之製造方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，Α1

IV

(W) 裝------—訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（25 ) [式中，A與A可爲相同或相異，分別表1 )可經取代之碳原子或2)雜原子；A2表1)可經取代之碳原子、2)雜原子或3)單鏈；Μ表可具有取代基之金屬離子；a表基_χ_ 式中，父與八1·係如前所定羲）；Rl表氫原子或羥基]，與下列通式：

Ar-L ^式中，Ar表可經取代之芳香環，[表脱離基]所示之芳香環化合物，在p d觸媒存在下反應。本發明又提供一種角鯊烯合成酵素有效之疾病之預防· =療方法，係將上述式⑴化合物、其鹽或渠等之水合物的樂理學上之有效量，對患者投與；又提供-種將上述式（I) 化口物、其鹽或渠等之水合物，用於製造針對角第:烯合成酵素阻％^有效之疾病的預防·治療劑之用途。本况明書中’化合物之結構式在方便時有表示一定之異構物之情形，但本發明中，包含化合物之結構上所生的所有幾何異構物等之異構物混合物，並不限於爲便計之式中的記載。以下，茲將本説明書中所用之語句定義之。本况月書中’上述式⑴中Rl所示之基，係指氫原子或幾基，罝爲羥基。本沉明書中，上述通式⑴中，心所示之「可由㈠個 =代〈芳香族雜環」，宜爲例如含有由氮原子、硫原子 =京子任思選出〈原子（〜4個的由（、2或3個取代基所又厂心5〜14員芳香族雜環；更好的是，由選自：（1)1|素 ----------裝———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 Α7 五、發明說明（26 原子、（2)經基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可經取代之Cw鏈狀烴基、（7)可取化之c3_8環狀烴基、（8)可經取代之〇6_14芳香族烴環基、（9)可經取代之5〜I4員芳香族雜環基、（10)可經取代之4〜1 〇員非芳香族雜環基、（11)可經取代之CN6烷氧基、（12)可經取代之C3-8環烷氧基、（13)可經取代之鏈狀烴、硫基、（14)可經取代之C3-8環狀烴-硫基、(15)可經取代之C6_14芳香族烴-氧基、（16)可經取代之5〜1 4員雜環-氧基、（17)可經取代之C6_ 14芳香族烴-硫基、（1 8)可經取代之5〜1 4員雜環-硫基、（19)可經取代之胺基、（20)疊氮基、（21)胍基、（22)脲基、（23)甲醯基、（24) 可經取代之C〗·6亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰基-氧基、（27)可形成鹽之羧基、（28)可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之Cw伸烷氧基、（3〇)可經取代之亞硫醯基、以及（3 1)可經取代之磺醯基等所選出之1 ~ 3個基取代的芳香族雜環。上述HAr之足義中’ Γ芳香族雜環」係指單環、二環式或三環式之芳香族雜環。例如，可舉的含有1〜4個選自氮、硫或氧原子之5〜1 4員芳香族雜環，其具餅矸舉例子：吡咯環、吡啶環、吡啶酮環、噠嗪環/淪啶^、毗嗪環”比吐環、咪嗤環、•朵環、異，朵環、：任哚環、嗓呤環、十坐環”奎淋環、異‘林環、唆嗪環、^秦環、莕唤環、p奎噁琳環、峻峻琳環、噌琳環 ^ ^ 一衣、蝶啶環、咪唑旅二吖嗪環、吡嗪並噠嗪環、吖啶環、菲邱呢％、咔唑環、咔峻啉環、咱哫環、菲繞啉環、吩嗪環筈 ^ 〒又含氮芳香族雜琢； -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 ___-- —-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（27 口塞吩環、苯並卩塞吩環等# s 寺< 3瓜万香族親環；呋喃環、吡喃 :吡喃％ :苯並呋喃環、異苯並呋喃環等之含氧芳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 严狹r % ’嚜唑環、異嘍唑環、苯並噻唑環'苯並口塞二唑 :、吩嗔切、異W環、吱咱環、吩噪嗪環”比峻並嗔展、咪唆並❹環、喧嗯並咬喃環、吱七各環”比唉並噪嗔環等之含2個以上選自t、硫及氧原子的異種子之芳香t雜環。作爲該「芳香族雜環」，較佳的是㈣環”比呢環、㈣環、咪吐環”㈣環、如林環、異心林環”奎嗅環、^㈣、茶嗪環”奎w環κ環、吩嗅環、、塞吩環、苯並嘍吩環、呋喃環、吡喃環、苯並呋喃環， f、苯並.坐環、吩Ρ塞嗪環等等，更好的是ρ比咯環、峨啶 %、噻吩裱、苯並嘧吩環、嘧唑環、苯並噻唑環等等。上述定義中，「函素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等之鹵素原子，宜爲氟原子、氯原子、溴原子。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之Cl_6鏈狀烴基」中之「C】-6鏈狀烴基」，係指「cK6烷基」、「c2_6烯基」、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「CM炔基」。例如，作爲「c1-6烷基」，佳的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、第三戊基、正己基、異己基、1，2-二甲基丙基、2 -乙基丙基、1-，甲基-2-乙基丙基、1 -乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、2 -乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2 -甲基戊基、3 -甲基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28 ) 戊基等之直鏈或支鏈狀Cl_6烷基；作爲rc2_6烯基」，較佳的是乙烯基、晞丙基、異丙烯基、丨_戊烯_2_基、丨_ 丁烯_ 1- 基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁埽_ 2- 基等之直鏈狀或支鏈狀Cl_6晞基；作爲「c2_6炔基」較佳的是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。又，「可經取代」係指可由1或2個選自以下之基取代：（丨）可經保護之羥基、（2)i素原子、（3)腈基、（4)羧基、（5)可經經化或鹵化之Cw環烷基、CM環烯基或c3-8環炔基、（6)可由選自1¾素原子、羥基、C6_14芳基、5〜14員雜芳基及c 0*14 芳基、CV!4芳基-Cu烷氧基取代之Ci_6烷氧基、（7)可經南化或每化之Cw環度氧基、（8)可經鹵化或經化之c3_8環晞氧基、（9) Cu環氧-羰基、（1〇)可經鹵化之c14伸垸二氧基、（11)可由選自羥基、C1-0烷氧基及Cw烷醯氧基之基取代之醯基、（12)可由選自鹵素原子、（13)可由選自鹵素原子、Cufe基、c^8烯基、c：3 8炔基及(^巧燒氧基之基取代之5〜14員芳香族雜環基、（14)可由鹵素原子、烷基、CM晞基、C：3·8烯基、C：3·8炔基及Cw烷氧基之基取代之5〜1 0員非芳香族雜環基、（15)基（Et〇)2p〇…（16)乙醯鉦、（17)可由選自（^_6烴基、-(Cl_6烴基卜胺基及二（（：〗_6烴基）-胺基之基所取代的磺醯基、（18)可由c】_6烴基取代之胺基、（19)可經羥化或卣化之Cl-0烴-硫基、以及（2〇)可由Ci_6 烴基取代之胺基甲醯基。「可經取代之C! _6鏈狀烴基」，宜爲可由1或2個選自以下之基取代的鏈狀烴基··（1)羥基、（2)鹵素原予、（3)腈 ·1111111 « — — — — — — I— . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29 基、（4) Ci-6^ fe 基、（5、Γ 、Jt士每甘 s A / (5) Cl_6^^ 基、（6) Cw燒氧-Cl.6燒乳基、（7) Cm伸烷二氧基、（8) 痛甘、7 砭乳-羰基、（9) Cr_6烷驗基、（10) Cw烷氧-烷醃基 p p (11) c〗_6烷醯·氧基、（12) 基、（13)5〜14員雜環基、⑽可由Cl.6 少元氧基取代之5〜1 〇 g給人封、〇貝 '、値 5 % 基、（15)羧基、（16) t〇)2PO-及（17) 基·續酸基。更好的是⑴乙基、丙基、2-丙烯小基等之未取代c“鏈狀烴基、⑺由苯基等 C6-14芳香=烴環基所取代之Ci6鏈狀煙基、⑺由说淀基等之5 14員芳族雜ί衣所取代之c“鏈狀烴基、⑷cΜ烷氧·

Cw鏈狀烴基等之經取代Ci6鏈狀烴基。上述定義中，例如「可經_化之Cw鏈狀烴基」，係指「Cw鏈狀烴基」之碳原子中之一可由_素原子取代，其具體例爲三氟甲基、2_氯乙基、二氯乙基、2_溴乙基、3-溴丙基、3,3,3_三氟丙基、仁氯丁基、丨山二甲基_ 3-氯乙基、2,2-二甲基_4_溴丁基、八氯_2_丙烯基等。又，例如，「可經自化之Cl-6烷氧基」，係指「Ci6烷氧基」中之任一個後原子可由_素原子取代，其具體例爲三氟甲氧基、2-氯乙氧基、l52_二氯乙氧基、2_溴乙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-二氟丙氧基、4_氯丁氧基、丨山二甲基_3-氯乙氧基、2,2-二甲基-4-溴丁氧基等。作爲HAr之取代所揭示之「可經取代之c3_8環狀烴基」中之「CM環狀烴基」，係指「c3_8環烷基」或rC3_8環晞基」等。作爲「C3_8環烷基」，宜爲例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基等之3〜8員環烷基；作爲 -32· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i_〇 X 297公爱 --------- I----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 五、發明說明（3〇 I裝 C3·8衣晞基」，宜爲例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、、環己1基、環庚晞基等之3〜8員環晞基。又，「可經耳代」係扣上述「Cs~8環狀烴基」例如可由1或2個選自以下之基取代（1)可經保護羥基、（2) _素原子、（3)腈基、 ⑷叛基、(5)可由選自可經羥化或鹵化之烷氧基、可經函化之Cl·6烴·硫基、可經k烴基取代之胺基及&燒酿基4基^所取代的Cw烷基、（6)可由選自可經羥化或齒化之 Cw烷氧基、可經_化之Ci_6烴硫基、可經Ci_6烴基取代之胺基及C〗_6烷醱基所取代的Ci0烯基、（7)可由選自可經羥化或鹵化之Cw烷氧基、可經由化之硫基、烴基取代之胺基及Cw烷醯基之基所取代的C】·6炔基、（8)可由選自可經羥化或ή化之Cl_6烷氧基、可經鹵化之Cw烴-硯基、C〖_6烷醯基及。】·6烴基之基所取代的胺基、（9)可由選自了、I炎化或鹵化之C i _6说氧基、可經鹵化之c 1 6炉辟基、可經c】_6烴基取代之胺基及Cl_6烷醯基所取代的燒氧基、（10)可由選自可經羥化或鹵化之C!_6烷基、可經由化之C!.6晞基、可經鹵化之c!_6炔基、可經羥化或卣化之c 烷氧基、可經i化之Cw烴-硫基、可經Cw烴基取代之胺基及C 1 燒驢基之基所取代的C 1 _6烴-硫基、（1 1 )可由選自喪基、C 1 _6纪氧基及C 1 _6 fe醒氧基之基所取代的C ^产酉蠢基、（12)可由選自鹵素原子、Cwfe基及Cw燒氧基之夷户斤取代的C0_μ芳基、（13)可由鹵素原子、CN0烷基、8缔基、CM炔基及C,·6烷氧基取代之5〜14員雜環基、（14)可由選自鹵素原子、C】·6烷基、C3_8烯基、C3·8块基及Ci 6燒 -33· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（31 ) 氧基之基所取代的非芳香族雜環基、（丨5) Cl_6烷氧-羰基、 (16)可經鹵化之Cw伸烷二氧基、（17)基（Et〇)2P〇^(18)乙 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) SS基。又，於本説明書中，式（I)中所示之Γ烴基」，係包含與上述同義之「Cw鏈狀烴基」及r c3_8環狀烴基」二者。作爲HAr之取代基所揭示之「可經取代之C6_14#香族烴環基」中之「Cb!4芳香族烴環基」，較佳的是苯基、戊搭晞基、節基、萘基、奠基、庚搭晞基、苯並環辛晞基、菲基等’更好的是苯基、萘基等。又，上述「可經取代之」’係指上述「C^4芳香族烴環基」可由1個以上選自以下之基取代：（1)羥基、（2)鹵素原子、（3)可經_化之Cl 6 fe基-橫Si基、Cw晞基-續B盛基或C!_6決基-績g盡基、（4)可經鹵化iC〗_4伸烷二氧基、（5)可經鹵化之Cl 6烷氧基、（6) 可經鹵化之CN6烴-硫基、（7) C"烷氧-羰基、⑻（^ —"芳基-CN6烷氧基、（9) Cw烷醯胺基、（10) CK6烷基-胺基甲醯基、（11) Cb6烯基-胺基甲醯基、（12) CK6烯基-胺基甲醯基、及（13)可由CN6晞基取代之胺基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「經代之C6_14芳香族烴環基」，宜爲例如腈化之苯基、鹵化之苯基、由乙基等之Cw烷基所取代之苯基、由甲氧基等之Ci_6烷氧基取代之苯基、由2,4-曱二氧基等伸烷二氧基取代之苯基、由二甲胺基等二（C i 基）_胺基所取代之苯基等。又，於本説明書中，式（I)中之「c6_14芳基」，係與上述「c6_14芳香族烴環基」相同，不含芳香族雜環。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（32 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之5〜丨4員芳香族雜環基」中之「5〜1 4員芳香族雜環基」，係指具有選自氮、氧及硫原子之1〜4個原子的芳香族雜環，其可舉具體例爲：峨咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘧唑基、噁唑基等等。又，「可經取代之」，係指上述「5〜1 4員芳香族雜環基」例如可由1個以上選自以下之基取代··（1)羥基、（2)鹵素原子、腈基、可經鹵化之ci6 烷基、C!·6烯基或Cw炔基、（5)可經鹵化之Cl_6烷氧基、（6) 可經鹵化之Cw烷硫基、Cw晞硫基或^^炔硫基、（7) 烷氧-Cu6烷基、（8)乙醯基、（9) Cl_6烷醯基、（1〇) _(Ci_6烴基）-胺基、（11)二（c〗_6烴基）·胺基及（12)三（Ci_6烴基卜胺基。「可經取代之5〜14員芳族雜環基」，其較佳可舉例爲腈化之芳香族雜環、餾烷基所取代之芳香族雜環、由氧基取代之芳香族雜環、由Cl_6烷氧_Cw燒基取代之芳香族雜環、由一（Cw烷基）_胺基取代之芳香族雜環、由二（Cw烷基）-胺基取代之芳香族雜環等。又，本發明説明書中，式⑴中所示之「G…雜芳基」係與上述「5〜14員芳香族雜環基」同義。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製又’本發明説明書中，式⑴中所示之「芳香族環，係指包含與上述「（V14芳香族烴環」及「5〜1zl ^ — ·、 ^ 、，、、> 1 4貝芳香族雜環基」同義之所有環。作爲HAr之取代基揭示的「可經取代之4〜n。 1 0貝非芳香族雜環基」中之「4〜1 〇員非芳香族雜環基」，你曰指與上 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 述「C：3-8環狀烴基」之足義同義的環中，1〜4個破原子由選自氮原子、硫原子及氧原子之原子取代的環，此外又有包含不飽和縮合¥之思我。其較佳例爲P比哈燒基、p比洛琳基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑燒基、嗎啉基、四氫说喃基、吖丁啶基、〇xetanyl、 oxathiolanyl、或S太醯亞胺基、琥珀醢亞胺基等等，更好的是p各'丨充基、喊症基、嗎琳基等。「可經取代」係指上述「4〜1 〇員非芳香族雜環基」例如可由1個以上選自以下之基取代：（1)羥基、（2) _素原子、（3)腈基、（4)可經_化之Cw烷基、Cl_6埽基或Ci 6炔基、（5)可經鹵化之Cw烷氧基、（6)可經鹵化之^ 6燒硫基、C"晞硫基或CN6炔硫基、（7) C"烷氧烷基、⑻ 乙醯基、（9)(^_6烷醯基、（1〇) _(Cl-6烴基）·胺基、（11)二 (Ci _6姓基）·胺基、（12)二（Cu：)^基）_胺基、（I?)形成羰基、N -氧化物基、亞砜基或磺基等之氧基。又’本發明説明書中，式⑴中所示之「雜環」，係具有包含與上述定義相同之Γ5〜14員芳香族雜環基」及 Γ 4〜1 0員非芳香族雜環基」二者。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之Ci6烷氧基」中之「Cw烷氧基」，係揭與上述定義中之「Ci·6鏈狀烴基」對應之「烷氧基」，其較佳例爲：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、兴丙氧基、第一丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第二戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、|己氧基、^二甲基丙氧 -36· Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 ^Π·210 X 297公髮） ----———.—-----訂—------- (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 1282794

五、發明說明（34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、2-乙基丙氧基、丨_甲基·2-乙基丙氧基、丨·乙基2甲基丙氧基、U义三甲基丙氧基、u，2_三甲基丙^基、 U-二甲基丁氧基、2,2-二曱基丁氧基、2-乙基丁氧基、 1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3_甲基戊氧基等之^ 烷氧基；乙晞氧基、烯丙氧基、異丙氧基、丨_丙烯氧基、1-丁晞-1_氧基、卜丁晞I氧基、丨_ 丁晞_3_氧基、丁烯-1-氧基、2-丁烯-2-氧基等之烯氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基等之Cw炔氧基。「可經取代」係指可由1個以上例如以下之基所取代：⑴羥基、（2)鹵素原子、（3)可由選自羥基、鹵素原子、5〜14員芳香族雜環基及4〜1〇員非芳香族雜環基之基所取代的仏^燒基、Cw晞基、或Cw块基、（4)可經經化或鹵化之Cl8環烷基或CM環晞基、（5)可經羥化或鹵化之Ci 6 烷氧基、（6)可經鹵化之Cw烷硫基、C!_6烯硫基或Cl-6炔硫基（7)可經鹵化之C3 _ s壤燒氧基或C 3 - 8環晞氧基、（8)可經鹵化之C3·8環：fe硫基或C3_8環稀硫基、（9) C6_14芳基、（10) 可經鹵化之C!·6烷醯基、（Π) 5〜1 4員芳香族雜環基及（12) 4〜1 0員非芳香族雜環基。「經取代之c i _6燒氧基」，其可舉例較佳例爲經羥化之Cl_6烷氧基、經_化之Cl_6烷氧基、由基-(：3_8環燒基所取之C!_6烷氧基、由非芳香族雜環-氧基所取代之Cw烷氧基、C"烷氧-Cw烷氧基、由Cw烷氧 -羰基所取代之Cw烷氧基、由非芳香族雜環基所取代之 C!-6烷氧基、經甲醯胺化之cN6烷氧基等。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之c3_8環烷氧基」中 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -----------裝--------—訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} [282794

五、發明說明（35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之「C3_8環烷氧基」，係指與上述基」對應的「環烷氧美 < Cwi哀狀烴戊氧λ Ρ β 杈佳的是例如環丙氧基、環丁 α乳基、裱己乳基等之Γ俨Ρ备甘丁埽氧基、環戊她3_8:=基：或環丙晞氧基、環等。又「可土、衣己市乳基等之C3-8環晞氧基 . ，代」係指可由1或2個選自以下之A取代：um基、㈣辛料目以下《基取子、Γ κ尽原子、（3)可由選自羥基、_素原基及Cl.6心基之基所取代的由…素原子〜完氧基…酿基之基所取代的广二基及(5)可由選自自素原子、C“烷氧基及Cl_6烷醯代之c3.8祕氧基。。基U的疋可由k垸氧基取作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之c“鏈狀烴-硫基」中（「C"鏈狀烴_硫基」，係指上述與上述定義中之「Cl-6鏈狀烴基」對應的「C丨-6鏈狀烴-硫基」，亦即「Cl_6 烷-硫基」、「Cl_6締-硫基」、「Ci_^_硫基」。立且體實例爲甲硫基、乙疏基、正丙硫基、異丁硫基、第二丁硫基、弟二丁硫基、12- -甲其品7：云甘 a ^ 一甲基丙硫基、2 -乙基丙硫基、 1山二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、 ^二甲基丁硫基、異丙埽硫基、乙決硫基、丙块硫基等等。「可經取代」係指可由i或2個選自以下之基取代：經基、（2)齒素原子、（3)可由選自羥基、_素原子、5〜14 員芳香族雜環基及4〜1〇員非芳香族雜環基之基所取代的

Cw烷基、c】·6晞基、或Cl·6炔基、（4)可經羥化或_化之

Cw環烷基或C3·8環烯基、（5)可經羥化或鹵化之Cl胃6烷氧 —裝---------訂--------- Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -38- 1282794

五、發明說明（36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、（6)可經鹵化之CK6烷硫基、 ^ ^ U6布石瓜基或C〗_6块硫基、 )了、，、工鹵化之ο%8衣烷累α基或CM環烯氧基 C3-8環烷硫基或C3_8環烯硫基、（ # " ^ ” 、；^6-14方基、Π 0)可緩鹵 :之Cl.6燒醯基、⑴)5〜14員$香族雜環 4〜1〇貝非芳香族雜環基。「可經取代佳的是可經羥化之c丨_6鏈狀烴-硫美、之Cl_6鏈狀烴-硫基等。 4可由CM氧基取代作爲ΗΑΓ之取代基揭示之「可經取代〜衰狀烴-硫基」中之「c3-8環狀烴_硫基」，係指與上述定義中之「c,_6環狀烴基」對應的rCi6環狀烴_硫基」，亦即環烷-硫基」、rc丨-6環晞-硫基」，其可舉實例爲環丙心基、環丁硫基、環己硫基 '環㈣疏基、環丁晞硫基、環戊晞硫基、環己晞硫基等等。「可經取代之匕-8環狀烴-硫基」，其較佳例爲可由1或2個選自以下之基取代的「c3^ 環烴-硫基」：（1)羥基、⑺_素原子、（3)可經ή化之烷基、Cw烯基或C3_8炔基、（4)可經鹵化之Ci_6烷氧基、（5) 可經_化之Cw烴-硫基及（6)可經自化之Ci-6烷醯基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之C614芳香族烴-硫基」中之「C6_h芳香族fe_氧基」，係指與上述定義中之「C0_M芳香族烴基」對應的r Cw環狀烴-氧基」，較佳的是苯氧基、戍搭晞氧基、萘氧基等等。又，作爲「可經耳又代之C6_丨4芳香族烴-氧基」，宜爲例如可經1個以上選自以下之基取代的「C6_ 1 4芳香族烴-氧基」。又，本發明説明書中，式（I)所示之「(：6-14芳香族」，係 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與上述定義之「C6_M芳香族烴-氧基」同義。作爲HAr足取代基揭示之「可經取代之5〜丨4員雜環-氧基」，係指與上述定義中之「5〜14員芳香族雜環基」及「4〜10員非芳香族雜環基」同義之環對應的「5〜14員雜環-氧基」，其可舉實例爲例如吡咯氧基、吡啶氧基、噠嗪氧基、㈣氧基”比嗪氧基K氧基等之「芳香族雜環_氧基」，吡咯烷氧基、吡咯啉氧基、哌啶氧基、哌噑氧基、咪料氧基、咪㈣氧基、嗎4氧基、四氫峨喃、基等之「非芳香族雜環-氧基」。「可經取環氧基」，宜爲可由丨個以上選自以下之基取代的「5十員雜環-氧基」：⑴羥基、（2)_素原子、（3)腈基、（4)可經鹵化〈（:^烷基、C!_6烯基或Cl_6炔基、（5)可經鹵化 Cw烷氧基、（6)可經^化之Ci 0烷硫基、晞硫基硫基、⑺（^6虎氧-Cl_6燒基、⑻乙酿基、（9) 燒· 基、（ίο)#"烴基）-胺基、⑴)二（0“烴基）_胺基及⑽ 三（Ci_6烴基）_胺基。、作爲HAr之取代基揭*之「可、經耳又代之c⑷煙-疏基」中之「Ce_丨4芳香族烴-硫基」，係指與上述義中之「〔 ^ 香:=」對應之「Cl.6環狀烴_硫基」，其可舉實例如本硫基、戍搭烯硫基、莕硫基等。「可經取代之^^ -硫基」，宜爲可由i個以上選自以下之基取代的C6146·^烴族烴-硫基：⑴幾基、⑺鹵素原子、（3)猜基、⑷可經化之C,-6烷基、Ci·6晞基或C|_6块基、（5)可經卣化之氧基、⑹可經自化之Cl_6'虎硫基' C|_6缔硫基Ci—6块硫= 氧雜 4 之炔酉盔 ----------------•裝 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} tr-----------'0 -40- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 29?公爱 1282794 A7 B7 (3) 五、發明說明（38 ) (7) C 1 _ 6 少元氧- 基、（8)乙酿基、（9) 醒基、（1Q) (Cu烴基）-胺基、（11)二（Cl_6烴基）_胺基及（12)三（CK6炉基）-胺基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之5〜1 4員雜環、辟基」中之「5〜1 4員雜環-硫基」，係指與上述定義中之「5〜1 4員芳香族雜環基」及「4〜1 〇員非芳香族雜環基」同義之環對應的「5〜1 4員雜環-硫基」，其可舉實例爲例如吡咯硫基、吡啶硫基、健嗪硫基、嘧淀硫基、响嗔辟基、p塞峻硫基等之「芳香族雜環-硫基」，p比洛、丨完硬基、吡咯啉硯基、哌啶硫基、哌嗪硫基、咪唑啉硫基、咪嗖妗硫基、嗎啉硫基等之「非芳香族雜環-硫基」。「可缝取代之5〜14員雜環氧基」，宜爲可由1個以上選自以下之及取代的「5〜1 4員雜環_硫基」：⑴藉基、⑺鹵素原子、腈基、（4)可經_化之Cl_6烷基、Ci6烯基或c!_6炔基、（5)^ 經S化之Cw烷氧基、（6)可經鹵化之Ci 0烷硫基、Ci_6埽石气基<：1-6決硫基、（7) C1-6烷氧-Cu烷基、（8)乙醯基、（9) c 基、（10) -(Cw烴基）_胺基、（η)二（Cl-6烴基卜胺基及（12)二（C[_6fe 基）_胺基、（13)氧基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之胺基」，係指以下所不N(R3)R4所示之胺基[式中，R3與R4可爲相同或相異，表選自以下之基：（a)芳香族雜環基、（b)非芳香雜環基、（c)可由鹵素原子或Cl_6烷氧基取代之Cw烷基、Cl_6缔基或Cw块基、（d)可經鹵化之〇3_8環烷基或c3_0^烯基、（e) 可由可經鹵化之ci-6烷基、Cm烯基或Cw炔基、可經由化 41- 本紙張尺度適用中國國家鮮規格（21〇T297公f丁 ——----1 —--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7_ 五、發明說明（39 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之C3·8環烷基或c3_8環烯基、可經鹵化之Cw烷氧基、c6_14 芳基或芳香族雜環基所取代之羰基、（f)可由選自C614芳基及芳香族雜環基之基所取代的Cw烷醯基、（g)可由c1-6烷基、Cw晞基、Cw块基、C6_M芳基或芳香族雜環基取代之胺基甲醯基、（11)由C!-6烷基、C!_6晞基或CN6炔基所取代之崎基；又（i) 與R4也可結合一起形成3〜1〇員環，且該形成之環狀胺基上可由1個以上選自以下之基所取代··藉基、鹵素原子、Cwfe基、（^^晞基、Cu块基、（^_6燒氧基、Cufe-硫基及C"伸燒二氧基]。較佳的是R3與R4爲相同或相異之選自以下以的基之胺基：Cu烷基、Cl 6燒氧· Ci-6fe基、CN6fe氧-羰基、Cw：!完醯基、c6_14芳基-羰基、雜芳基-羰基、Ci_6烷基·胺基甲醯基、c6_14芳基-胺基甲酸基、c6_14芳基-續si基。作爲HAr之取代基揭示的「可經取代之cN6亞胺代基」中之「C!亞胺基」’其貫例爲亞胺代甲基、己燒亞胺基、琥珀醯亞胺基等，較好的可以鹵素原子等取代之c η亞胺基。作爲HAr之取代基揭示之「經取代之羰基」，其可舉實例爲由cN6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c1-6烷氧-Cl 6燒經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、Ckfe氧基、C6_Η芳基及5〜1 4員芳香族雜環等所選出的基所取代之羰基。作爲HAr之取代基揭示的「經取代之羰-氧基」中之「經取代之談基」，係與上述定義中之「經取代之羰基」同義之羰基。作爲「經取代之羰-氧基」，其可舉實例爲c "燒 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）------- 7 2 8 2 A7B7 五、發明說明（4〇 ) 基-羰氧基、C：2·6烯基-羰氧基、c2_6炔基-羰氧基、Cw烷氧基-CK0烷基-羰氧基、Cl_6烷氧基-羰氧基、C6_14芳基-羰氧基、5〜1 4員芳香族雜環-羰氧基等等，較佳的是€16烷基-裂氧基、CM晞基-羰氧基、C2_6炔基-羰氧基等等。作爲HAr之取代基揭tj：之「可形成鹽之瘦基」，其可舉貫例爲與鋰、鈉、鉀等之鹼金屬鹽，與鎂、鈣等之鹼土類至屬鹽’四甲基铵鹽、四乙基铵鹽等之四級铵鹽，精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽、脯胺酸鹽等之安基酸鹽，與分子内之胺基的内銨鹽等。作爲HAr之取代基揭示的Γ可經取代之胺基甲醯基」，其具體例爲式-CO-N(R5)R6所示之胺基甲醯基[式中，R5與 R6可爲相同或相異，表選自以下之基：（1)氫原子、（2) Ci_ 6权基、（3) Cu晞基、（4) C〗_6炔基、（5) 03_8環烷基、⑹ C3-8環烯基、（7) 03_8環炔基、（8) C6_14芳基及（9)芳香族雜環基，或是（10) R5與R6可結合一起形成3〜8員環]。較佳的是R5與R6爲相同或相異之選自Cm炔基、C1-8環烷基、可經鹵化之C6_14芳基等基的胺基甲醯基。作爲HAr之取代基揭示的「可經取代之c1-4伸烷二氧基」中之「C!·4伸烷二氧基」，其可舉實例爲甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基等。「可經取代之C ! _6伸燒二氧基」，其可舉實例爲可經羥化之c3_4伸烷二氧基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之C1<>4伸燒二氧基」中的「Cw伸烷二氧基」，其可舉實例爲甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基等。「可經取代之匚卜4伸烷二氧基」，宜 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794

馬可經羥化或鹵化之c3_4伸烷二氧基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之亞硫醯基」，其宜爲可由選至（1)可經鹵化之C〗-6烴基及（2)以可經鹵化之c 1-6 煙基作一或二取代之胺基等的基取代之亞硫醯基。作爲HAr之取代基揭示之「可經取代之磺醯基」，其宜爲可由選自（1)可經鹵化之CN6烴基及（2)以可經鹵化之c 1-6 基作一或二取代之胺基等的基取代之磺醯基。以上式（I)中，HAr所示之「可經取代之芳香族雜環」的走義中’作爲其「芳香族雜環」之較佳取代基，其可舉例爲（1)可由1或2個選自以下之基取代的Cw烷基、Cw#基或C1-6炔基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（3) 5〜14員芳香族雜環基、（d) 4〜1 0員非芳香族雜環基、（e)可由G w燒氧基取代之5〜1 〇貝縮合雜ί幕基及（f) C】_ 6 fe基-續醯基， (2)可由1 個以上選自以下之基取代的Cl_6烷氧基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c) 4〜1 0員非芳香族雜環-氧基、⑷Cl_6烷氧基、 (e) C ι_6坑氧-談基及（f) 4〜1 0員非芳香族雜環，（3)可由1 個以上選自以下之基取代的C6-14方香族煙環基：（a) 1¾素原子、（b) Cw烷氧基及（c) Ci_4伸烷二氧基，（4)可由1個以上選自以下之基取代的5〜1 4員芳香族雜環基：（a)經基、（b) 腈基、（c) C!_6烷基、（d) Cw烷氧基、（e) CN6烷氧-Cw烷基、（f) CN6烷醯基、（g) C!_4伸烷二氧基、（h) 一（Cl_6烷基）-胺基及⑴二（Cu燒基）-胺基，（5)可由1個以上選自以下之基取代的4〜1 〇員非芳香族雜環基：（a)羥基、（b)腈基、（c) (^_6烷基、（d) Cw烷氧基、（e) CN6烷氧基-Cw烷 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裳— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（42 ) 基、（f) Cw烷醯基、（g) Ci-4伸烷二氧基、（h) —（CK6烷基）-胺基及⑴二（Ci_6烷基）-胺基。更好的是可經鹵化之C"烷基、可經鹵化之C2.6晞基、C!_6烷氧-Cw烷基、由c6_14芳香族烴環基所取代之Ci_6烷基、由5或6員芳香族雜環所取代之CN6烷基、可經鹵化之Cw烷氧基、Cw烷氧-Cw烷氧基、C6_14芳香烴基、可由Cw烷基取代之5或6員芳香族雜環、可由1個以上選自U)羥基、（b)腈基、（c) C1-6烷氧基之基所取代的4〜1 0員非芳香族雜環基。又，芳香族雜環HAr之取代基的上述定義中所用之「函素原子」、「Cu烴基」、「Cufe基」、Γ c3_8晞基」、「^;3_8環燒基」、「c3_8環烯基」、「c3_8環炔基」、「c6_14 芳香族烴基」、「C6_14芳基」、「5〜14員芳香族雜環基」、「5〜14員雜芳基」、「4〜10員非芳香族雜環「氧基」、「〇3_8環fe氧基」、「c3_8環虎基基」、氧基」硫基」基」、醯基」基」、醯基」、「c 3 - 8每細乳基」、「C 1 _ 6締硫基」、「c3_8環晞硫基」、、「Cw燒酿氧基」「可形成鹽之羧基」「C〗_6烴-硫基」、「c16烷 CN6決硫基」、「c3 8環烷硫 _ Cb6烷氧-羰基」、「Ci 6烷「胺基甲醯基」rcl_6亞胺、「CU4伸烷二氧基」、「磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) an 1_ ϋ· ·ϋΜ1 am I ^^1 0、I l ^^1 II i^i ·ϋ ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製「亞硫醯基」等，係與上述定義相同。本案説明書中，通式（I)中以Ar表示之「可經取代之芳香族環」中的「芳香族環」，與上述定義中之「芳香族環」爲同義之環，其較佳例爲苯環、吡啶環等。作爲「可經取代之芳香族環」，其可舉實例爲可由1個以下選自下列基 -45· 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1282794 五、發明說明（43 ) 取代之芳香族環：（1)羥基、（2)鹵素原子、（3)可經取代之 C〗-6鏈狀烴基、（4)可經取代之C3·8環狀烴基、（5彳、 w經取代之。〗·6烷氧基、（6)可經取代之CM環燒氧基、（7)可經取代之Cw鏈狀羥_硫基、（8) CM環狀烴-硫基、（9)可經取代之 C6-m芳香族烴環基、（10)可經取代之5〜14員雜環基、（11) 可由Cw烷基取代之胺基、及（12) Cw伸烷二氧基。作爲Αι:之取代基揭示之「可經取代之Cw鏈狀煙基」，係與HAr之定義中的「可經取代之Ci_6鍵狀煙基」同義之基，例如較佳的是可經鹵化之Ci_6烷基、可經鹵化之Ci-6烯基、可經鹵化之Cw炔基。作爲Ar之取代基揭示的「可經取代之C3_8環狀烴基」，係與HAr定義中所示之「可經取代之C3_8環狀烴基」同義之基，例如，較佳的是可經鹵化之C3-8環祝基、可經鹵化之。3_8環烯基等等。作爲Ar之取代基揭示之「可經取代之Cw烷氧基」，係與HAr之定義中所示之「可經取代之C!_6烷氧基」同義之基，例如較佳的是可經鹵化之Cw烷氧基等。作爲Ar之取代基揭示「可經取代之C3_8環烷氧基」’係與HAr之定義中所示之「可經取代之C3_8環烷氧基」同義之基，例如較佳的是可經鹵化之C3-8環燒氧基、可經齒化之C3_8環晞氧基。作爲Ar之取代基揭示「可經取代之Cw鏈狀烴-硫基」’ 係與HAr之定義中所示之「可經取代之C 1_6鏈狀炫知b基同義之基，例如其較佳實例爲可經鹵化之Ci-6燒硫基、 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（44 ) 經鹵化之(^_6烯硫基、可經鹵化之Cl 3块硫基等。作爲Ar之取代基揭示之「Cs_8環狀烴_硫基」，係與之定義中所示之「CM環狀烴_硫基」同義之基，例如其較佳實例爲可經i化之CM環烷硫基、可經_化之c3 8環烯^ 基等等。 ^ 作爲Ar之取代基揭示之「可經取代之C0i4芳香族烴環基」及「可經取代之5〜14員雜環基」，分別係與HAr之定義中所示之「可經取代之芳香族烴環基」及「可經取代之5〜14員雜環基」同義之基。作爲Ar之取代基揭示之「可由Ci6烷基取代之胺基」，係指甲胺基或乙胺基等以Ci 6烷基作一取代之胺基、二甲胺基或二乙胺基等以Cl 0烷基作二取代之胺基，此外，其也可由Ckfe基將氮原子作三取代而形成銨鹽。作爲Ar之取代基揭示「可經取代之Ci_4伸烷二氧基」，係與HAr之定義中所示之「可經取代之Ci_4伸烷二氧基」同義之基’例如其較佳實例爲可由鹵素原子等取代之c】_4 伸烷二氧基等。以上係就式（I)中A r所示之「可經取代之芳香族環」作定義，Ar之較佳例爲可由選自羥基、商素原子、Ci6烷基、 C!-6烷氧基等之基取代的苯環、吡啶環、吡嗪環、嘍吩環、嘍唑環等等。本發明説明書中，式⑴中之w，係指主鏈由兩個以上之原子所構成之鍵結鏈，較佳的是（1)可經取代之-CH2-CHr、 (2)可經取代之-CH = CH_、（3) 、⑷ _NH_c〇_、（5) •47- 1 x 297公釐） -----------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) -CO_NH-、（6) -NH-CH2-、（7) -CH2-NH-、（8) -Ch2-CO_、（9) CO-CH2-、（10) -NH-SCOh-、（11) -SiOh-NH-、〇2) -d S(0)|-或（13) -S(0)1-CH2-(1表〇、1或2)所示之鏈；更好的是-CH2_CH2-、(2) -CH二CH-或(3) -C 三 C-，特別好的是三 C- 〇本發明説明書中，式（I)中之鍵結鏈X，例如可舉的是由 (1)單鏈、（2)可經取代之Cu伸烷鏈、（3)可經取代之c2.df 晞鏈、（4)可經取代之Cm伸炔鏈、（5)式-Q-(式中，q表氧原子、硫原子、C Ο或N(R2)，（式中，R2表c1-6烷基或Ci 6 烷氧基））（6)-]^11-(：0-、（7)<0-!^11-、（8)屮11-(：112-、（9)-(：112- NH·、（10)-CH2-CO-、（11) -CO-CH2-、（12) -NH-S(0)m-、（13) -S(0)m-NH-、（14) -CH2-S(0)m-、（15) -S(0)m-CH2-(式中，m 表 0、1或2 )或（16) -(CH2)n-0-(式中，n表1〜6之整數）所述之鏈。此處，Γ Cu伸烷鏈」「Cu伸烯鏈」及「cK6伸块鏈」，分別係指與上述定義中之Γ C】_6烷基」Γ cU6缔基及」「Cw炔基」同義之Cw烴基對應的鏈。作爲鍵結鏈 X，宜爲單鍵、C〗-6伸烷鏈、C2_6伸烷鍵、c2_6伸炔鏈、_co_ 等，更好的是單鍵、甲撑鏈、乙撐鏈、-CO-等。「可由C i_6'虎基或醯基取代之胺基」中之胺基，係指與可由與上述定義相同之Cw烷基或與上述定義相同之醯基取代之胺基，其具體可舉實例爲：N -甲醯胺基、N _乙驢胺基、N -丙醯胺基、N -特戊醯胺基、N -苯醯胺、N -甲基 -N-甲醯胺、N -甲鉦-N-苯醯胺基、N -甲胺基、N，N-二甲胺基、N_甲基乙胺基、N-(正丙基）胺基、N-(第三丁基） -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C1_6烷氧基羰基」，係指與上述定義中之€1_6烷氧基對 t的烷氧羰基，其具體可舉實例爲甲氧羰基、乙氧羰基、 =丙虱羰基、異丙氧羰基、第二丙氧羰基、正丁氧羰基、秀丁氧羧基、1,2-二甲基丙氧羰基、2-乙基丙氧羰基等。以上係就通式⑴中所用之Ri、HAr、Ar、W及X所定義。更好的例係如下所述：作爲_x_Ar，可舉例爲可經取代之卞基（X二甲撐鏈、Ar=苯環）；又，作爲HAr，除了取代基-X_Ar之外，可爲由1或2個選自以下之基所取代的嘧呢％、噠嗪環、吡嗪環、吲哚環、喹啉環、嘧吩環或苯並噻吩％等等：（1)可由Cl_6烷基取代之5或6員芳香族雜環、 (2)可由選自（a)羥基、（b) C〗_6烷基及（c) Cl_6烷氧基所取代 <5或6員非芳香族雜環、（3)可由選自（a)鹵素原子、（b) Cuk氧基、（c) C!-4伸fe二氧基及（d)可經Cu'j：完基取代之基的1個以上之基所取代之c6,芳香族烴環、可由選自（a)羥基、（b) _素原子、（c) 5或6員芳香族雜環及（d) Cw烷氧基的1或2個基所取代之Cl_6烷基、及（5)可由Cl-6烷氧基取代之C!·6烷氧基。作爲HAr，更好的是由1或2個選自以下之基取代的p比啶環、嘧啶環、璉嗪環、p比嗅環、⑷ 哚裱、喹啉環、嘧吩環或苯並嘍吩環等等：（丨）可由ci 4伸 fe二氧基取代之苯環、（2)吡啶環、（3)嘧啶環、（4)噠嗪基、（5)吡嗪基、（6)噻吩基、（7)可由Ci_6烷氧基取代之哌啶環、（8)可由C i _6坑氧基取代之喊嗪環、（9)可由〔！ 6燒氧基取代之批洛燒環、（10)由羥基及cK6烷氧基取代之哝啶 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 Α7 --*-—------ Β7___ 五、發明說明（47 ) " 、：--- 環、⑴）由减及c“燒A基取代之旅切、（i2)由職及 Cw烷氧基取代之吡咯烷環、（13)嗎啉環、（14)可由C16烷氧基取代iCi·6烷基及（15)可由羥基或Cl0烷氧基取代之c 烷氧基。 Μ 本發明中稱之鹽’係指藥學上一般容許之鹽，其可舉例爲·風氟fe鹽、鹽鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽等之鹵化氫 •酸鹽；硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、重破酸鹽等之無機酸鹽，·乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等之有機羧酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙燒磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽；精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽等之胺基酸鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、普魯卡因鹽、吡啶鹽、苯乙基爷芏胺鹽等之與胺形成之鹽；鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等之鹼土類金屬鹽等等。 [一般製造方法] 通式（I)所示本發明化合物之製造方法，f考慮的有各種之方法，可以通常之有機合成手法製造，作爲其代表例，可採用以下之方法製造。 [製造法1 ] · 裝--------訂—------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V〇raΑ3Ά(Π)

Ν αν) .50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（48 ) 上述製造法，係將芳香族雜環化合物（II)與（III)偶合而製造本發明化合物（IV)之方法。式中，A1，A2及A3分別爲相同或不同，表（1)可經取代之碳原子或（2)氮、硫、氧原子等之雜原子，又，A2有表單鍵之意義。當A2表單鍵之場合，、A2及A3所屬之環係成爲5員環。此處，Ai、A2及 A3表Γ可經取代之碳原子」的場合，「可經取代」係指可以上述定義之H Ar中的取代基取代。具體而言，其指碳原子可由選自以下之基取代：（1)鹵素原子、（2)羥基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可經取代之C〗·6鏈狀烴基、（7) 可經取代之C3_8環狀烴基、（8)可經取代之C6_14芳香族烴環基、（9)可經取代之5〜14員芳香族雜環基、（10)可經取代之4〜10員非芳香族雜環基、（11)可經取代之Cu虎氧基、 (12)可經取代之C3_8環烷氧基、（13)可經取代之Cw鏈狀烴-硫基、（14)可經取代之C3_8環狀烴-硫基、（15)可經取代之 c6-i4芳香族烴-氧基、（16)可經取代之5〜1 4員雜環-氧基、 (17)可經取代之C6_14芳香族烴-硫基、（18)可經取代之 5〜14員雜環-硫基、（19)可經取代之胺基、（20)疊氮基、 (21)胍基、（22)脲基、（23)甲醯基、（24)可經取代之Cw亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰-氧基、（27) 可形成鹽之羧基、（28)可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之伸烷氧基、（30)可經取代之亞硫醯基、（31)可經取代之續si基之一個基，L表脱離基，R1表氫原子或禮基。a 及b分別表基-X-Ar(式中，X及Ar分別如前所定義）及上述定義中所記載之通式⑴的HAr之取代基及基-X-Ar(式中， -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------- 裝--------訂---------AW. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7

x及Ar係如前所定義）。作爲脱離基l 上作爲脱離基已知之基，並無特別限制，可心機合成氯、溴、碘原子等之自素原+;乙、：氣：子馬： =代或未取代之乙酿氧基；甲燒⑽：：酶氧t %醯氧基、苯磺醯氧基、對 ‘ T曱坟 :基“:笨:基《氧基等之取代-r基等r::: ^:子、溴原子、衫子等之A素原予、三氟甲續酿 :寺寺。作馬鈀觸媒，例如可使用四（三苯基膦）鈀（〇) 氣化二（三笨基膦）鈀（11)等0 0001〜〇1莫耳當量。作爲，，例如可使用碘化亞銅、氯化亞銅等〇〇〇〇1〜〇ι莫耳里，作爲鹼，例如可使用三乙胺、N，N-二異丙基乙胺 1 5 g量。作爲溶媒，可使用N，N_二甲基甲醯胺、n _甲吡咯烷酮、四氫呋喃、甲醇等或其混合溶媒，宜以〇〜140°C之反應溫度反應。[製造法2 ] 氧 N 銅當等基 °c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(VI)

fsr

fsr -52- (H) ----------裝--------訂---------ttw (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 五、發明說明（50 ) 筹曰由上述製造法，可製造本發明化合物（V〗）及（YU〗）。反應式中，L及a係如前所定義。作爲l係可採用例如氯、溴、碘原子、三氟甲烷磺醯氧基等等。1^表可具有取代基之金屬原子，例如宜爲三丁基錫、二羥基硼等等。作爲鈍鈀觸媒，可使用四（三苯基膦）鈀（0)、氯化二（三苯基膦） t(n)等等〇·〇_〜〇·〗莫耳當量。作爲溶媒，可舉的是甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N_甲基吡咯烷酮等等。反應溫度係採50〜15(Γ(：。當金屬Μ爲時，作爲驗係採用碳酸鋼等之無機驗、三乙胺等之有機驗，作爲溶媒係採用含水有機溶媒。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物之投與形態並無特殊限制，可以一般方法作經口投與或非經口投與。例如可以錠劑、散劑、顆粒劑、胗囊劑、吸入劑、座劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼劑、乳劑等劑之形態製劑化，以此作投與。此等製劑化時，可使用常用之賦形劑、結合劑、滑劑、著色劑、調味矯臭劑等，以及因應必要可使用安定化劑、乳化劑、吸收促進劑、界面活性劑、 pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等等，可配合—般作爲醫藥品製劑之原料的成分，依常法製劑化。此等成分之可舉= 爲：黃豆油、牛油、合成甘油酯等之動植物油；流動石蠟、角鯊烷、固形石蠟等之烴；肉豆蔻酸辛基十二酯、肉旦选Sk关丙酯等之酯油；cet0硬脂醇、山荼醇等之高級醇；矽樹脂；矽油；聚氧乙晞硬脂酸酯；山梨糖醇酐酸酯、甘油脂肪酸醋、聚氧乙缔山梨糖醇奸脂肪酸酉旨、^ -53- 1282794

五、發明說明（51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製面活性刊^一聚氧乙蹄聚氧丙晞嵌段共聚物等之界聚乙二Γ乙基纖維素、聚丙缔酸、羧乙烯基聚合物、分子—乙r4乙晞基吡咯烷酮、甲基纖維素等之水溶性高醇、山利：：異丙醇等之低級醇；甘油、丙二醇、二丙二 :、山㈣醇等等多價醇；葡萄糖、㈣等之糖；無水石夕 \矽魬鋁ί、矽酸鋁等之無機粉體、純水等等。重、投心能狀〈程度、年齡、性別 '體才又”元d、疾病之種麵幼μ 遇吊成人每日經口投與、、勺30" g〜10g，宜爲1〇舢庐彻3 g更好疋l〇〇#g〜100 mg，注射才又Μ約3 〇 " g〜ig，會良1 8且馬100"§〜50 mg，更好是100/^ mg’分別可作-日-次〜數次之分開投與。本發明化合物之+仆取、、本α & ¥性及作爲醫藥之作用效果（ …、、希成酵素阻礙活性、膽固醇吐冗a、 e U畔生物合成阻礙活性、膽固及甘油三酸酯生物合成阻礙活性「疋成^ 可由以下之方法評估 [試驗例1 ] UL太鼠肝臟微赶體之角t'烯人砝本” '-礙活性測定 ⑴反應係以500 // 1之規槿推仁 ^ A 兄模進仃。將含125 mM tris_鹽 (pH 7.3)、2.5 mM氯化鎂、5 mMii 仆》 mM#L化鉀、10 mM還原型驢胺腺嘌呤核苷酸磷酸之溶该？ ^ ，奋/更200 "卜5倍檢體溶液10Q 1、瘵餾水1 〇〇 # 1、依以下之方法铜制 ^万凋製成之〇 4〜1 mg/如大肝臟微粒餅懸浮液50 " 1。 (Π)將上述混合物在3 7 °C下作1 〇八& 卜忭1 〇分鐘之一般性培育，而後添加100 # Μ之[3H]-焦磷酸法呢酿匕回曰(30 mCi/mmol ， NEN) 50 β 1，開始反應，在3 7 °C下反靡n八λ、广反應1 0分鐘。繼之，添加 30 角酸菸

U 藏乙 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210^7公釐）〜經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ------B7___ 五、發明說明（52 ) 醇1 ml，令反應停止後，再添加蒸餾水1❿丨及石油醚3 ml 予以振盪3 0分鐘。之後，將水層及有機層分離，在乾冰_ 甲醇中或以-70 C將水層凍結，以液體閃爍器測定有機層之放射活性。或疋，將有機層以氮氣蒸發乾固，將殘逢溶解於含有角鯊烯、法呢醇、膽固醇之氯仿25 a 1中。將此樣本點於TLC板（Merck)，以庚烷作15〜20分鐘之展開。而後，自板切出角鯊烯之帶區，以液體閃爍計數器測定放射活性。數據係以將對照群之放射活性阻礙50%之濃度（IC5G)表示。大鼠肝臟微粒體之調製法以下之操作均在冰上進行，離心是在4 °C進行。自雄性

Spraugue-Dawly大鼠（以下稱爲SD大鼠）（8-9週大）摘出肝臟，以1 · 1 5%氯化鉀灌流，除去血液。而後，以剪刀細切刻該肝臟，再以鐵氟龍均質器予以均質化。將所得之樣本以16000 X g作2次1 5分鐘之離心。將所得之上清液再以 105 000 X g作6 0分鐘之離心，獲得沉渣，將其作爲微粒體部份懸浮於25 mM tris-鹽酸溶液中。最後，以Bradford法將其蛋白質濃度定量，將同溶液調製成20 mg/ml，保存於 _70〇C 〇 [試驗例2 ] 大鼠之膽固醇生物合成阻礙活性之測定 (I)將SPF等級之雄性SD大鼠（4週大，SLC)在晝夜顚倒室中養育1星期以上，實驗係在中午實施。使用經口探榛將溶成2% Tween 80溶液之化合物投與（5 ml/kg)，1小時後， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -~I Γ ----------裝--------訂------.— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 1 *---------- 五、發明說明（53 ) 將以生理食鹽水稀釋調製成丄·85 MBq/mk[lJ4c]乙酸、納鹽（1.67-2.22 GBq/mmo卜 37 MBq/m卜 NEN)投與於腹腔（3〇〇 ^ 17又）。1小時後，以乙醚麻醉之，自腹部大動脈作完全採血，以3000 rpm、1〇分鐘之進心調製血漿。 (II)在2 血漿中，添加4 N K〇H lml、乙醇―丨，在 65=下作i小時之培育後，添加石油醚3 mi，作3〇分鐘之振盟。以輕度之離心將水層及有機層分離後，以·8〇。〇凍結水層，將有機層之放射活性以液體閃爍計數器測定。或是，將有機層以氮氣蒸發乾固，將殘渣溶解於含有角挲缔、法呢醇、膽固醇之氯仿25Μ中，將此樣本點於tlc板 (Merck)，以1:1之甲苯：異丙醚作15〜2〇分之展開。而後，自板切出角鯊晞之帶區，以液體閃爍計數器測定放射活性。膽固醇生物合成阻礙活性係以相對對照群之阻礙率 (%)表示。 [試驗例3 ] 支ULMigJ包之膽固曼A甘油三酸酯生物合成阻礙活性之測定自雄性S D大鼠依一般方法（膠原酶灌流法）單離出肝細胞，供實驗用。 %單離之肝細胞以500 # 1/孔之量種於Type I膠原酶被覆 24孔盤（細胞密度4 X 1〇5 ceii/mi)。在細胞培養液中使用含 10% FCS、1 # Μ胰島素、！ # M地塞美松、1〇〇 units/ml盤尼西林、100 # g/ml鏈黴素之Wiiiiams，E培養基（調製成pH 7.4)。以C〇2培育备作2小時之培養後，除去非接著細胞， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂---------AKW. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___—_B7___ 五、發明說明（54 ) 再培養一夜。培養基更換後，將稀釋於10% DMSO-90%細胞培養液之受檢物質在各孔中分別添加5 a 1。對照群係添加DMSO(最終濃度0.1%)。膽固醇合成阻礙作用之測定，係在受檢物質添加而始1 0分鐘後，甘油三酸酯合成阻礙作用之測定係在4小時後，分別添加Π少C]乙酸、鈉鹽（5# /ci/孔），再分別培養2小時。培養終了後’除去上清液，使用PBS(-)($粦酸鹽缓衝食鹽水（無Ca2+、Mg2+)作2次細胞洗淨。之後，再添加己烷/異丙醇（3 :2 v/v) ’靜置1 〇分鐘，萃出細胞内脂質。而後，將萃出液移至吹氣管，在氮氣氣流下乾固。繼之，以石油醚將其洗淨後，將其溶解於含有以下括弧内成分之石油醚25 ml中（0.01〇/〇角鯊烯、0·3%游離膽固醇、〇.3〇/〇膽固醇乙酸酯、0.1%甘油三油酸酯、〇.01%法呢醇、〇3%氧毛固醇）。將其點於TLC板作分離操作，溶媒係使用甲苯/異丙醚）（1:1，v/v)，展開10分鐘，風乾後，再將溶媒改爲庚烷，作1 5分鐘之展開。展開終了後，令TLC板作碘發色。在確認作爲標準使用之游離膽固醇、及甘油三油酸酯之位置後，作1 6小時之 BAS2000(富士寫眞）用成像板中之曝光。將其使用 BAS2000 IP讀取器及圖像分析儀][j作圖像解析，測定游離膽固醇及甘油三酸酯部份中所包含之放射活性。膽固醇生物合成阻礙活性係以對照群之放射活性阻礙 50%之濃度（ICw)表示’甘油三酸酯生物合成阻礙活性，係 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（55 ) 以相對對照群之阻礙率（％)表示。試驗例1、2、3之試驗結果，係如下所示。表1 實施例角鯊晞合成酵素阻礙活性 IC5〇(nM) 1 10 2 20 9 34 10 2 18 25 19 10 104 6.7 106 6.9 110 2.1 116 0.77 117 4.5 118 2.5 119 3.9 124 1.8 138 0.35 142 5 144 2.6 153 11 166 15 180 6.3 201 1.6 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（56 ) 表2 實施例投與量 (mg/kg) 膽固醇生物合成阻礙活性抑制率（％) 6 3 73 11 3 72 12 3 78 13 3 87 104 2 88 123 3 86 142 3 82 147 3 87 148 3 92 150 1 73 153 1 82 168 3 89 169 3 92 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 實施例膽固醇生物合成阻礙活性 IC5〇(nM) 116 0.072 117 0.079 118 0.075 120 0.075 124 0.081 138 0.014 148 0.16 149 0.59 153 0.055 179 0.13 186 0.069 -59- ----------^ —-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（57 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 106 110 118 120 124 150 153 166 176 179 201 本發明化合物，作爲角 > (表1 )，貫際上，作爲膽固醇生物合成阻礙劑亦極爲優異 (表2、表3)。此外，作爲中性脂肪之甘油三酸醋之合成阻礙劑亦極爲有用（表4)。因此，本發明化合物可作爲用於角黨缔合成酵素阻礙或膽目醇生物合成阻礙或甘油三酸醋合成阻礙有效之疾病的有效性預防.治療劑。由以上之址果可知’本發明化合物，作爲高脂血症之預防·治療财政，而且還烈有效地作爲動脈硬化性疾病或缺血性心臟疾病之預防·治療劑。實施例兹以下述實施例將本發明詳細且具體說明之叶本發明不受此等實施例之限制。又，實施例化合物之構造式^ 如以下之表5〜1 〇所示。晞合成酵素阻礙劑極爲有用 | --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -60- 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（58 ) [製造例] 製造例1 三皇甲續酸4 -爷基-5 _溴-2 - ρ比淀鹽 a) 生-苯醯基-2-氯吡啶將2-氯異菸酸102 g懸浮於苯250 ―中，再添加亞硫醯氯 50 m卜在予加熱回流7小時後，及其放置冷卻。而後將反應溶液減壓濃縮。繼之’將殘渣溶解於苯250 mi中，在水浴中予以攪拌下，一點一點地加入無水氯化鋁2〇〇 g。在將反應液在室溫下放置一晚後，一點一點地加入冰水2升。之後，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以稀HC1、NaHC〇3 水落液、飽和食鹽水洗淨，而後再以無水Mgs〇4乾燥。最後，餾去溶媒，獲得標題化合物Π5 g。 ^-NMR (CDC13) ci ppm=7.50-7.56(3H9 m)? 7.61(1H, dd9 J=0.8，1.2Hz)，7·68(1Η，t，J=8Hz)，7·81(2Η，d，J=8Hz)， 8·58(1Η，dd，J二0.8, 5.2Hz) b) 4-苯醯基-2-甲氧基吡啶在將28%甲氧化鈉甲醇溶液和緩地加熱回流下，將4 _苯醯基-2-氯吡啶135 g、甲醇150 ml之混合物以1小時滴入，再將其加熱回流2小時。在予放置冷卻後，將反應液過滤之以除去不溶物，餾去其溶媒。繼之，在殘渣中加入 NaHC03 7jc溶液，以乙酸乙醋萃取之，再將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在以MgS04乾燥後，餾去其溶媒，獲得標題化合物130 g。 ^-NMR (CDCI3) ^ ppm=4.00(3H? s)? 7.00(1H? dd9 J=〇.8, -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（59 ) 1·2Ηζ)，7·16(1Η，dd，J=1.2, 5.2Hz)，7.50(2H, t，J=8Hz), 7.63 (1H，t，J=8Hz)，7·83(2Η，d，J=8Hz)，8.32(1H, dd，J=〇.8, 5.2Hz) c) 4 - ( π - H菜芊基）-2_甲氳某毗七在4 -苯醯基-2-甲氧基吡啶uo g、甲醇3〇〇❿丨之混合物中，於冰浴中攪拌下一點一點地加入氫硼化鈉94 g。添加終了後，在室溫下攪拌一夜。將反應溶液添加於1升水中，以乙酸乙酯萃取之，以飽和食鹽水將其有機層洗淨。以無水MgSCU乾燥後，餾去溶媒，獲得標題化合物1〇4 g。【H-NMR (CDC13) ppm二2·39(1Η，d，J=3Hz)，3·92(3Η，s)， 5.74(lH，d，J=3Hz)，6.82(lH，s)，6.86(lH，d，J=5Hz)，7.28· 7·36 (5H，m)，8_08(1H，d，J二5Hz) d) 4-(α·乙醯氧基芊基）-2-甲氣基吡啶將4-( α -羥基芊基）-2-曱氧基吡啶104 g、無水乙酸1〇〇 ml、吡啶100 ml之混合物，在11 〇°C之油浴中加熱攪拌5小時。在將反應溶液減壓濃縮後，在殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃之’再以NaHC〇3水溶液及飽和食鹽水洗淨。在以無水MgSCU乾燥後，餾去溶媒，以5-20%乙酸乙酯/己燒作矽膠柱層析，獲得標題化合物112 g。 ^-NMR (CDCl3)dppm=2.18(3H，s)，3·92(3Η，s)，6.73-6.76 (2Η，m)，6·79(1Η，d，J二5Hz)，7.28-7.38(5H，m)，8·10(ιη，d， J=5Hz) e) 4-芊基-2-甲氧基吡啶在4-(α -乙驗氧基节基）-2 -甲氧基外t»。定112 g中，加入 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 五、發明說明（60 ) 鈀碳5 g、甲醇500 ml，在氫氛圍下作氫化分解。在將觸媒濾除、減壓濃縮後，將殘渣以飽和NaHC03水溶液中和，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨。在以無水硫酸鐵乾燥後，將溶媒餾去，獲得標題化合物73 g。 ^-NMR (COCU)S ppm=3.90(5H, s), 6.55(1H? s)? 6.70(1H, d, J=5Hz)，7·17(2Η，d，J=8Hz)，7.22(1H，t，J=8z)，7.30(2H，t， J = 8Hz)，8·04(1Η，d，J = 5Hz) f) 4-芊基-5-溴-2-甲氣某吡啶在將4 -苄基-2-甲氧基p比淀73 g及氫氧化卸28 g、氯化四乙銨1.7 g、溴化鉀90 g、水500 ml之混合物，在冰浴中攪拌下，將溴22 ml、溴化鉀90 g、水500 ml之混合液滴入。在攪:拌1夜後，加入亞硫酸鈉，並以乙酸乙酯萃取之，再以飽和食鹽水洗淨。在以無水MgS04乾燥後，餾去溶媒，以5-10%乙酸乙酯/己烷進行矽膠柱層析，獲得標題化合物 62 g 0 [H-NMR (CDCl3)^ppm-3.87(3H5 s), 4.00(2H? s)5 6.46(1H5 s), 7·19(2Η，d，J=7Hz)，7·25(1Η，t，J=7Hz)，7.32(2H，t，J=7Hz)， 8·22(1Η，s) g) 4 -苄基-5-溴基峨淀在4 -爷基-5-溴-2-曱氧基p比淀62 g中，加入47%氫溴酸 250 m卜在100°C之油浴中加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後’將反應依一點一點地加入K2C〇3水溶液中中和之，攄取其析出之沉澱，獲得標題化合物59 g。 (H-NMR (DMSO-d6) d ppm=3.87(2H，s)，6.20(1H，s)，7.21- -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（61 ) 7·36(5Η，m)，7.72(1H，s) h )三氟甲烷績酸4 ·芊基-5-溴-2-吡啶鹽在4 -苄基-5-溴-2-幾基吡啶59 g及三乙胺1〇〇如、4-二甲胺基吡啶8 g之二氯甲烷200 ml懸浮液中，一點一點地加入N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺100 g。在室溫下攪掉7小時後，將反應液減壓濃縮，再以5-10%乙酸乙酯/己燒作石夕膠層析，獲得標題化合物82 g。 lH-NMR (CDCl3)^ppm=4.11(2H? s)? 6.82(1H? s)5 7.18(2H? d5 J二7Hz)，7·32(1Η，t，J=7Hz)，7.38(2H，t，J=7Hz)，8.46(1H, s) 製造例2 三氟甲烷磺酸2 -苄基-6-吡啶鹽 a) 2-溴-6-甲氣某吡啶在將2,6-二溴吡啶200 g、甲醇150 ml之混合物於8 〇之油浴中加熱攪拌下，緩慢地滴入28%甲氧化鈉甲醇溶液250 ml。原狀予以加熱攪拌2小時，在予放置冷卻後，以乙醚_ 水萃取之’將有機層作水洗、飽和食鹽水洗後，以無水 MgS04乾燥，再將溶媒餾去，獲得標題化合物15〇 g。 lH-NMR (CDC13) d ppm=3.94(3H，s)，6·68(1Η，d，J=7Hz)， 7.06(1H，d，J = 8Hz)，7.40(1H，t，J=8Hz) b) 2 -苄基_ό_甲氧基叶匕啶在2 -溴-6-甲基吡啶150 g、氯化1，3-二（二苯基膦基）丙烷鎳（II) 4.3g、四氫呋喃500 ml之混合物於冰浴中攪拌下，緩慢地滴入由苄基溴123 ml、鎂30 g、乙醚400 ml所調製之格利雅試劑。原狀予以攪拌1夜後，以氯化銨水溶液、己烷 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（62 萃取之，將其有機層先作水洗再作飽和食鹽水洗，而後以無水MgS04乾燥，並餾去溶媒。繼之，以1 %及1.5%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物150 g。 iH-NMR (CDCl3)dppm=3.92(3H，s)，4.03(2H，s)，6·54(1Η，d5 J=8Hz)，6·65(1Η，d，J=7Hz)，7.18-7.32(5Η，m)，7.44(1Η，dd， J=79 8Hz) c) 2 -苄基-6-#i基p比啶將2 -苄基-6-甲氧基吡淀59 g、47%氫溴酸200 ml之混合物在100°C之油浴中加熱攪拌7小時。在予放置冷卻後，加入水250 ml，將析出之結晶過濾、水洗、減壓乾燥，獲得標題化合物38.9 g。 iH_NMR (DMSO-d6)dppm=3.78(2H，s)，5.96(1H，d，J=7Hz)， 6.15(1H，d，J = 9Hz)，7.20-7·36(6Η，m) d) 三氟甲烷磺酸2-芊某-6-吡啶鹽將2-苄基-6-羥基吡啶l〇 g、N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺23 g、4-二甲胺基峨咬0.6“、三乙胺23如、二氯甲烷i〇〇mi 之混合物在水浴中於室溫下擾拌丨小時。在將反應減壓濃縮後，以2-3%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，再通過^^11_ 矽膠（富士西里西亞化學）作過濾，以3%乙酸乙酯/己烷作洗提。將洗提液減壓濃縮，獲得標題化合物丨丨7 ^。 ^-NMR (CDCl3)d Ppm=4.13(2H，s)，6·99(1Η, d，J=8Hz) 7.16(1H，D, J=8Hz)，7.22-7·34(5Η，m)，7·75(1Η，t，卜8Hz) 製造例3 ’ 5 ϋ甲烷磺酸2 -芊某-3-溴-6-吡啶鹽 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -65- 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣五、發明說明（63 ) a) -3-溴-6-甲氧基吡啶在將2 -卞基-6-甲氧基吡啶（製造例2 _ b ) 6〇 g、溴化鉀90 g、水4 5 0 ml、氫氧化鉀2〇 g、及氯化四乙銨2.5 g之混合物於冰浴中攪拌下，將溴17 ml、溴化鉀90 g與水45() ml之混合液以2小時滴入。原狀攪拌丨夜後，加入亞硫酸鈉，以己 k革取之’將有機層作水洗、飽和食鹽水洗，並以無水

MgS〇4乾燥，再餾去溶媒。繼之，將所得之殘渣付之矽膠層析柱’以0.5-1.5%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物 72_5 g 〇 H-NMR (CDCl3Hppm=3.88(3H，s)，4·20(2Η，s)，6·48(1Η，d， J=8Hz)，7·17-7·38(5Η，m), 7.62(1Η，d，J=8Hz) b ) 2 -爷基-3 -溴-6 -輕基p比淀將2-芊基-3-溴-6-甲氧基吡啶72.5 g與47%氫溴酸300 ml 之混合物，在1 〇〇°C之油浴中加熱攪拌4小時。在放置冷卻後’加入水500 ml，將析出之結晶過濾、水洗，再以乙醚置之，風乾後，予以減壓加熱乾燥，獲得標題化合物63 8 g 0 iH-NMR (DMSO-d6)dppm=3.97(2H，s)，6·25(1Η，d，J:9Hz)， 7.20-7·35(5Η，m)，7_58(1H，d，J二9Hz) c )三氟甲垸績酸2 -苄基-3_溴·6-ρ比口舍鹽將2 -苄基_3-溴-6-羥基吡啶ι·2 g、Ν -苯基三氟甲烷磺醯亞胺1.7 g、二乙胺1.9 ml、4 ·二甲胺基p比淀28 mg與二氣甲烷15 ml之混合物，在室溫下攪拌3小時。在反應液中加入矽膠，並餾去溶媒。最後又以5 〇/〇乙酸乙酯/己烷作矽膠柱 •66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------—裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1282794 五、發明說明（64 ) 層析’獲得標題化合物1.6 g。 H-NMR (CDC13) d ppm=4.28(2H，s)，6.92(1H，d，J=8Hz) 7·22-7·33(5Η，m)，7·97(1Η，d，J=8Hz) 製造例4 4 -芊基-5-溴-2-峨嘧啶 a ) 二丁暴—甲胺基甲撐）·3 -氧基-4-苯基丁酸酿在將麥爾多拉酸110 g、吡啶120 ml、二氯甲烷5〇〇瓜丨之混合物於冰浴中攪拌下，將苯基乙醯氯緩慢地滴下。原狀技掉1夜後’加入1.2 N鹽酸水落液6 5 0 m 1。將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥，並餾去溶媒。之後，於殘渣中加入第三丁醇600 m卜作3小時之回流加熱。在丁放置冷部後’加入乙醇，一面館去溶媒。而後，在殘渣中加入甲苯600 ml、N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛100 ml，在100°C油浴中以脱除器將甲醇除去，並一面加熱攪拌2小時。之後，將反應液減壓濃縮，以5〇_7〇%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物93 g。 ]H-NMR (CDC13) (ί ppm-l .51(9H? s), 4.03(2Η? s)? 7.18-7.30 (5Η，m)，7.56(1Η，s) b) 4-苄基-2-胺基嘧1 在2-(2-甲胺基甲撐）-3-氧基·4-苯基丁酸第三丁酯93 g、二氯甲烷400 ml之混合物，於冰浴中攪掉下，緩慢地滴入三氟乙酸。原狀攪拌1夜後，餾去溶媒，以NaHC03水溶液、乙酸乙酯、四氫呋喃作萃取。將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以無水MgS04乾燥之，再餾去溶液。在殘渣 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 ) 中加入乙醇500 ml、鹽酸胍110 g、乙氧化鈉96 g，並作20 小時劇烈加熱回流。在放置冷卻後，加入水8〇〇 ml、己烷 1 5 0 m 1、乙酸3 0 m 1。在室溫擅;掉3 0分鐘後，將析出之結晶過滤、水洗，風乾後予以減壓乾燥，獲得標題化合物26 g 0 tNMR (CDCl3)ciPPm=3.91(2H，s)，5_01(2H，s)，6·41(1Η，d， J = 5Hz)，7·23-·35(5Η，m)，8·15(1Η，d，J = 5Hz) c) 4-苄基-5-溴-2-碘嘧啶在4 -芊基-2-胺基嘧啶26 g、NaHC03 24 g、N，N-二甲基甲醯胺1 50 ml之混合物中，於冰浴中攪拌下，緩慢滴入溴7·3 ml之甲醇溶液60 ml。在冰浴中攪拌1 〇分鐘後，加入硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下攪拌3 0分鐘後，將不溶物過滤、減壓加熱乾燥。將所得之粗製化合物、亞硝酸異戊I旨5 1 ml、二碘甲烷5 1 m卜碘化亞銅24 g與四氫呋喃400 ml之混合物，在6 5 °C之油浴中作2小時之加熱攪拌。在放置冷卻後，加入乙酸乙酯400 ml，將不溶物作矽藻土過濾。而後’在滤液中加入硫代硫酸納水溶液、氯化铵水溶液，予以分液，將其有機層以飽和食鹽水洗之，再將溶媒館去。最後’將殘）查付之石夕膠柱層析，以6 %乙酸乙醋/己燒洗提，獲標題化合物20 g。 lH-NMR (CDC13) cJ ppm=4.20(2H, s)? 7.23-7.35(5H? m)5 8.42 (1H，s) 製造例5 三氟甲fe橫酸甲燒橫酸2 -字基-5 -溴-2 - p比淀鹽 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝-------^訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 五、發明說明（66 ) a) 3-芊基-2-甲氧基吡啶在2 -氯於酸氯8.6 g、苯120 mi之混合物中，於冰浴中攪掉下，加入氯化鋁16 g，在室溫下攪拌2小時後，加入水、乙酸乙酯。將不溶物以石夕藻土過濾除去，將其有機層以飽和食鹽水洗之，再以無水MgS〇4乾燥，餾去溶媒。在殘潰中加入甲醇100 m卜28%甲氧化鈉甲醇溶液3〇 m卜予以加熱回流一夜。在予放置冷卻後，餾去溶媒，加入水、乙fe乙酯並分液之，將其有機層作水性、飽和食鹽水洗，再以無水MgSCU乾燥，餾去其溶媒。在殘渣中加入二甘醇 90 m卜碳酸鉀6.8 g及聯胺1水合物4.3 m卜在1〇〇Ό油浴中加熱攪掉1小時後，在170Ό油浴中加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後，加入水、乙酸乙酯分液之，將有機層以飽和食鹽水洗之，並以無水MgSCU乾燥，再餾去溶媒。最後，將殘渣付之殘矽膠柱層析，以1 〇〇/〇乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物4.2 g。 H_NMR (CDC13) J ppm二3.91(2H，s)5 3.97(3H，S)，6·79(1Η， dd? J=5?7Hz)? 7.1 8-7.32(6Η, m)? 8.03(Η9 dd5 J=25 5Hz) b) 3-芊基-5-溴-2-甲氧基吡啶在3 -苄基-2-甲氧基吡啶430 mg、NaHC03 460 mg與甲醇 10 ml之混合物中，於冰浴中攪掉下加入溴〇12 ml，在室溫下攪拌8小時。之後，加入硫代硫鈉水溶液、乙酸乙酯並分液之，以飽和食鹽水將有機層洗之，再以無水MgS〇4 將其乾燥，並顧去落媒。最後，將殘渣付之珍膠柱層析，以5 %乙酸乙酯/己fe洗提，獲得標題化合物14〇 mg。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（67 ) ^-NMR (CDCI3) ^ ppm=3.87(2H9 s)5 3.92(3H, s)? 7.17-7.34 (6H，m)，8·05(1Η，d，J=2Hz) c )三氟甲燒> 橫酸3 -爷基_ 5 ·溴_ 2 - p比p定鹽將3 -芊基-5_溴-2 -甲氧基p比淀190 mg與47%氫溴酸2 ml之混合物在7 0 °C油浴中加熱攪拌2小時。在予放置冷卻後，加入碳酸钾水溶液、乙酸乙酯並分液之，將有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS04乾燥，再餾去溶媒。在殘潰中加入N -苯基三氟甲燒續醯亞胺300 mg、4 -二甲胺基 p比淀8.4 mg、三乙胺0.29 ml及二氯甲燒2 ml，在室溫下攪; 拌1小時。在反應液中加入矽膠並餾去溶媒。最後，以5 % 乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物220 mg。 ^-NMR (CDCI3) ppm-4.01(2H, s), 7.17-7.20(2H, m)9 7.28-7.39(3H，m)，7.65-7.67(1H，m)，8.27(1H，d，J=2Hz) 製造例6 (3 -吡啶基）三丁基錫於氮氣氛圍下，在3 -溴p比淀10.0 g之乙醚溶液200 ml中，在-78°C下以1 0分鐘滴入正丁基鋰之1.54 Μ己烷溶液1.45 ml。滴入後，於攪拌1 〇分鐘後，以1 0分鐘滴入氯化三丁基錫20 m卜繼之，在攪拌3 0分鐘後，在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酉旨萃取之。在以飽和食鹽水洗淨後’館去溶媒，將殘；查付之石夕膠柱層析，先以己、j：完再以己抗/乙酸乙酯（7·· 1)洗提，獲得標題化合物21.9 g。 (H-NMR (CDCl3)dppm=0.87-0.94(9H，m)，1·07-1·11(6Η，m)， 1.26-1.38(7H，m)，1·50-1·58(6Η, m)，7.22(1H，m), 7·73(1Η， -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) |裝--------訂---------ttv. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_______ 五、發明說明（68 ) m)，8.50(1H，m)，8.59(1H, s) 製造例7 (2 -吡啶基）三丁基錫依同於製造例6之方式合成 ^-NMR (CDC13) ci ppm-0.87-0.94(9H? m)9 1.09-1.14(6H, m), 1·28-1·37(6Η，m)，1.52-1.58(6H，m)，7.1〇(ih，m)，7.40(1H， m)，7.48(1H，m)，8·73(1Η，m) 製造例8 (3,4-甲二氧基苯基）三丁基錫將製造例6之反應溶媒（乙醚）改換成四氫呋喃，依同樣方式合成。 4-NMR (CDCl3)dppm=0.87-0.90(9H，m)，1·〇〇-ΐ·〇4(6Η，m)， 1.30- 1.37(6H，m)，1.49-1·56(6Η，m)，5·61(2Η，s)，6.83-6.93 (3H5 m) 製造例9 (4-吡啶基）三丁基錫在氮氣氛圍下，於二異丙胺3.2 ml之四氫吱喃溶液2〇 mi 中，在冰冷下以1 0分鐘滴入正丁基鋰之2·5 Μ己烷溶液9 〇 ml。在冰冷下攪拌2 0分鐘後，以1 〇分鐘加入氫化三丁基錫6.3 ml，再於冰冷下攪拌2 〇分鐘。而後，予以冷卻至_78 °C，再以1 0分鐘滴入4 -溴吡啶鹽酸鹽2.0 g與四氫呋喃3〇 ml之懸浮溶液。在攪拌2小時後，在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取之。在以飽和食鹽水洗淨後，餾去溶媒後，將殘渣付之NH-矽膠柱層析，以己烷/乙酸乙酯（7 : i ) 本紙張尺度it财關家標準（CNS)A4規格（210 X 297^J7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂-------I — A7

1282794 五、發明說明（69 ) 洗提，而後再以矽膠柱層析利用己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )洗提’後標題化合物580 mg (1 5%)。 ^-NMR (CDC13) i ppm=0.87-0.91(9H, m)? l.〇7»l.U(6H m) 1·30-1·35(6Η，m)，1·49-1·60(6Η，m)，7·35-7·37(2Η，m) 8 47- 8·48(2Η，m) ’ 製造例1 0 吡嗪基三丁基錫在氯咐嗪8.0 g與二（三丁基錫）200 g之二甲笨溶液％ mi 中，加入四（三苯基膦）鈀（0) 5.0g，在氮氣氛園下作14〇冗 1小時之加熱攪拌。在將反應液冷卻至室溫後，館去溶媒’付之碎如柱層析’先以己乾以己坑/乙酸乙酉旨（1 〇 · 1 )洗提，獲得吡嗪基三丁基錫9.5 g。 iH-NMR (CDCl3)tf ppm=0.87-0.94(9H，m)，1.15-1.19(6H，m)， 1.26-1.38(6H，m0，1.53-1.60(6H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H， m)，8.71(1H，m) 製造例1 1 2 -苄基-3 -甲氧基甲基氧p比淀-6-竣基酸 a ) 3 -卞基氧t - 2 -喪基甲基-6 -甲基ρ比口足將3 -羥基-6-甲基-2-吡啶甲醇100 g、碳酸鉀150 g懸浮於 N，N-二甲基甲醯胺400 ml中，在油浴中以6〇 Ό加熱攪拌下，滴入芊基溴85 ml。再加熱攪拌3 0分鐘後，將不溶物滤除’在滤液中加入水，以乙酸乙g旨萃取。以水及飽和食鹽水將其有機層洗淨後，以無水MgS〇4乾燥之。之後，餾去溶媒，將殘渣以乙醇/己烷再結晶，獲得標題化合物145 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I I I — — — — — — I— --— — — — — — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ________B7_ 五、發明說明（7〇 ) g 0 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} iH-NMR (CDC13) d ppm=2.49(3H，s)，4.48(1H，t，J=4Hz) 4.77(2H，d，J=4Hz)，5.09(2H，s)，6·98(1Η5 d，J=8Hz)，7·〇8 (1H，d，J二8Hz)，7.28-7.45(5H，m) b) 3 -芊基氧-6-曱基吡啶-2-勒基醛將3 -下基氧-2-羥基甲基-2-羧基醛145 g溶於氯仿5〇〇 ml 中，在油浴中以60°C加熱攪摔下，一面加入二氧化錳4〇〇 g 再原狀作1小時之加熱攪掉後，放置冷卻，將不溶物據除。繼之，餾去溶媒，將所得之結晶減壓乾燥，獲得標題化合物13 9 g。 !H-NMR (CDCl3)d-2.57(3H9 s)5 5.22(2H5 s)5 7.25-7.46(7Η5 m)，10.41(1Η，s) c) 3 -卞氧- 基爷基）-6 -甲基p比淀經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將3 -芊基氧-6-甲基吡啶-2-羧基醛139 g溶解於四氯咬喃 700 ml中，予以冷卻至-60°C以下，在以機械式攪拌器檀掉下，滴入苯基鋰之1 · 8莫耳環己烷/乙醚溶液4〇〇 mi。原狀冷卻下作3 0分鐘攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，回復至室溫。而後再加入水，以乙酸乙酯萃取之，將所得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS〇4乾燥之。將、、容媒減壓館去，並將殘潰自乙醇於冷卻下再結晶，獲得彳票^ 化合物116 g。 iH-NMR (CDC13) d =2·53(3Η，s)，4.92(1H5 d，J=12Hz)，4 98 (1H，d，J=12Hz)，5.80(1H，d，J=7Hz)，5·92(1Η，d，J=7Hz) 6_99(1H，d，J=8Hz)，7.04(1H，d5 J=8Hz)5 7·07-7·14(2Η, m) -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7

五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.20-7.36(8H，m) d) 基甲基吡啶將3-亨基氧-2-(α-羥基芊基）-6_曱基吡啶116 g溶於氯仿 500 ml中’一面攪拌下一面加入二氧化錳4〇〇 g。而後，在油、/合中於6 0 C下加熱攪拌1小時，在予放置冷卻後，過濾反應除去不溶物，再餾去溶媒。將所得之結晶減壓乾燥，獲得標題化合物113 g。 H-NMR (CDC13) ci =2.53(3H，s)，5_06(2H，s)5 7.13-7.30(7H， m)，7.45(2H，t，卜8Hz), 7·58(1Η，t，J=8Hz)5 7·87(2Η，d， J = 8Hz) 5 e) 基甲基-2-笨基-3-芊基氣吡啶將2 -苯醯基-3-芊基氧-6-甲基吡啶113 g溶於二氯甲烷6〇〇 ml中’再加入3 -氯過苯甲酸96 g，在油浴中於5 〇 X：下加熱攪拌之。在水浴中予以冷卻後，在反應液中加入亞硫酸鈉水溶液，再加入飽和NaHC〇3水溶液。之後，將有機層分離之，再以飽和NaHC〇3水溶液、飽和食鹽水洗淨，而後再以無水MgSCU乾燥，並餾去溶媒。將所得之殘渣溶於無水乙酸200 ml中，在油浴中以15〇。(：加熱攪拌3小時。而後，餾去溶媒，再加入甲醇400 ml及2 N氫氧化鈉水溶、、夜 200 m卜在油浴中以6 0 °C加熱攪拌3小時。在反應液中加入活性碳短暫攪;拌後，予以過除，在濾液中加入水，人妹晶析出。濾取析出之結晶予以減壓乾燥，獲得標題化合物 116 g。 lH-NMR (CDC13)^-3.18(1H, t? J-5Hz)? 4.74(2H, d? J^5Hz) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（72 ) 5·12(2Η，s)，7·17-7·30(5Η，m)，7·32(1Η，d，J = 9Hz)，7·39(1Η， d，J = 9Hz)，7.46(2H，t，j=8Hz)，7·60(1Η，t，J = 8Hz)，7·85(2Η， d，J = 8Hz) f) k...赛酿基-6-(第U基二甲基甲矽烷基）氣曱基_3-芊圭氧吡啶將6 -羥甲基-2-苯醯基_3_苄基氧吡啶116 g溶n，N-二甲基曱胺45 0 ml中’再加入咪吨1〇〇 g、第三丁基二甲基甲石夕烷基氯85 g，在室溫下攪拌一夜。之後，將溶媒餾去，加入水，以乙酸乙酯萃取之。之後，將有機層以稀鹽酸、水、飽和NaHC〇3水溶液及飽和食鹽水洗淨，再以無水

MgSCU乾燥之◦最後，予以減壓濃縮、乾燥，獲得標題化合物141 g。 ^-NMR (CDC13) -0.11(6H9 s)? 0.95(9H? s)? 4.80(2H5 s)5 5·1〇(2Η，S)，7·15-7·32(5Η，m)，7.39(1H，d5 ㈣Hz)，7·44(2η， t5 J=8Hz)? 7.53-7.61(2H9 m)? 7.85(2H5 d9 J-8Hz) 8) 第 H 基甲矽烷某、^ 將2-苯醯基_6_(第三丁基二甲基甲矽烷基）氧甲基_3_苄基氧吡啶141 g溶於甲醇500 mlf，在冰冷下加入氫硼化鈉 4.9 g予以加熱攪拌2小時。回復至室溫後，加入水，並以乙酸乙酯萃取之。將有機層以食鹽水洗淨，並以無水 MgS〇4乾燥，再減壓濃縮之。將所得之殘渣溶於⑽ ml中，再加入無水乙1〇〇 mi，在油浴中以15〇。〇加熱攪拌1 小時。之後，餾去溶媒，再加入水，以乙酸乙酯萃取之。 -75- &紙張尺度翻^S^7S)A4規格⑽X 297公釐） --------—--------^------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（73 ) 再進一步以稀鹽酸、水、飽和NaHC03水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水MgSCU乾燥之。將其減壓濃縮、乾燥，獲得標題化合物160 g。 !H-NMR (CDCI3) =〇.10(6H? s)5 0.94(9H, s)? 2.17(3H? s)? 4.79(2H，s)，5.04(1H，d，J=12Hz)，5.09(1H，d，J=12Hz)，7.14- 7.46(13H，m) h) ...基_6_(第三丁基三甲基甲矽烷基）氧甲某-3·羥基吡啶將2-( α -乙酿氧基苄基;(第三丁基二甲基甲矽烷基）氧甲基-3-爷基氧吡啶1〇〇 g溶於四氫呋喃2〇〇 ml與甲醇2〇〇以之混合溶媒中，加入10%鈀碳8 g作加氫分解。在將反應系中以氮氣取代後，將觸媒濾除，將濾液減壓濃縮之。將殘逢溶於乙酸乙酯，再以飽和NaHC03水溶液及飽和食鹽水洗淨’再以無水MgS04乾燥，將其減壓濃縮、乾燥，獲得標題化合物1〇〇 g。 H-NMR (CDC13) d =〇.ll(6H? s)? 0.95(9H? s)? 4.19(2H? s)? 4·79(2Η，s)，7·09(1Η，d，J:8Hz)，7·10-7·34(6Η，m) 〇甲基-3-甲氧基甲某氳毗咗在2 -苄基-6-(第三丁基二甲基甲矽烷基）氧甲基_3_羥基吡呢100 g中’加入碳酸鉀63 g及N，N-二甲基甲醯胺300 mb 在皇/皿下於機械式攪拌器授拌下，加入水，並以乙酸乙酯萃取之。將其有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水 MgSCU乾燥之。之後，將溶媒餾去，在所得之殘渣中加入四氫呋喃400 ml溶解之，在冰冷下加入四正丁基銨氟之i mole四氫咬喃溶液3〇〇 mi。在冰冷下攪掉2 〇分鐘後，加入 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I裝------—訂---------AVVI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 -------B7______ 五、發明說明（74 ) 水’再以乙酸乙酯萃取之。將其反應層以水及飽和食鹽水洗淨’再以無水MgSCU乾燥之。繼之，將其減壓濃縮，將殘渣溶於50〇/〇乙酸乙酯/己烷，再通過矽膠過濾之。最後，將濾液減壓濃縮、乾燥，獲得標題化合物73 g。 !H-NMR (CDCI3) ^ =3.29(3H? s)5 4.17(2H9 s)9 4.79(2H? s)? 5.12(2H，s)，7.14(1H，t，J=7Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.37(1H， d, J=8Hz) J ) 2_-苄基-3 -甲氧基甲基氣p比淀_6_淼某酸將2-爷基-6-羥甲基-3-甲氧基甲基氧吡啶73 g溶於氯仿 300 ml中，在攪拌下加入二氧化錳22〇 g。而後，在油浴中以5 0 °C加熱攪拌1.5小時，在放置冷卻後，過濾反應液，將不溶物除去，再餾去溶媒。將所得之結晶自乙醚/己烷再結晶，獲得標題化合物30 g。另將再結晶時之濾液濃縮，以洗提溶媒爲5-10%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析作分離純化，自乙醚/己烷再結晶，又獲得標題化合物丨丨g。 1h_NMR (CDC13) d =3·29(3Η，S)，4·27(2Η，s)，7.18(1H，t， J二7Ηζ)，7·26(2Η，t，J:7Hz)，7.31(2Η，d，J=7Hz)，7·45(1Η，d5 J=8Hz)，7·85(1Η，d，J=8Hz)，10_00(1Η，s) 製造例1 2 苄基-3 -甲氧基甲基氣-6-破咐症 a) 2-溴-3-甲氧基甲基氣吡啶將2 -溴-3-羥基吡啶50 g懸浮於四氫呋喃200 ml中，再加入氯甲基甲基醚33 ml。予以冷卻至-20°C，在攪拌下少量少量地加入60%油性氫化鈉17 g。在添加氫化鈉後，除去 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1282794

五、發明說明（75 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製冷媒，在室溫下再攪拌3·5小時。冷卻 ν ρ|卜點一點地加入冰水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水獅〇4乾燥之。最後，μ溶媒以洗提ς媒爲 ΗΜ5乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析作分離純化，獲得標題化合物3 5 g。 ' '' Ή-NMR (CDC13) ^ 3.530H, s), 5.28(2H, s), 7.21(1H, dd, J=4.6, 8.2Hz), 7.43(1H, dd J=1.6, 8.2Hz), 8.05(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz) ’ ’ b ) 芊基_3 -甲氧基甲基氣P比症將2 -溴-3-甲氧基甲基氧吡啶35 g、氯化込夂二（二苯基膦基）丙燒鏤（II) 5 g與四氫呋喃200 ml之混合物，在冰冷下攪拌下，並一面在氮氣氛圍下緩慢滴入自溴化苄基38 m卜鎂8 g、無水乙醚250 ml調製之溴化芊基鎂的乙醚溶液。在攪拌4.5小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取之’將其有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水 MgSCU乾燥之。最後，將溶媒餾去，以8_2〇〇/0乙酸乙酯/己烷爲洗提溶媒之矽膠柱層析作分離純化，獲得標題化合物 27 g ° 'H-NMR (CDC13) -3.34(3H? s)9 4.21(2H9 s)? 5.17(2H5 s)? 7.11-7.38(7H，m)，8.20(1H，dd，J二 1.3, 4.8Hz) c ) 2 -卞基-3 -每基-6 -破？比呢在2-芊基-3-甲氧基甲基氧吡啶27 g中，加入三氟乙酸60 ml，在室溫下攪拌2小時，再於油浴中以5 〇 °C加熱攪掉！小時。在冰冷之碳酸卸水溶液中加入反應後’遽取析出之 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —裝---------訂---------. (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（76 結晶，減壓乾燥之。在所得之結晶中加入碘化鈉19 g、氫氧化鈉5 g、甲醇200 ml，在冰冷下攪拌，並一面以3 〇分鐘滴入5 %次氯酸鈉水溶液丨58 ml。原狀攪摔一夜後，加入 5 N鹽酸60 ml，再加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，再以乙酸乙醋萃取之’將其有機層以飽和食鹽水洗淨，再以無水 Na2S04乾燥。之後，餾去溶媒，濾取析出之結晶，將其減壓乾燥，獲得標題化合物丨7 g。 d) 基-3-甲氧基甲基氧碘吡啶將2 -芊基-3-羥基-6-碘吡啶12 g溶於四氫呋喃50 ml中，再加入氯甲基甲基醚3.8 ml。在冰冷下一面攪拌一面一點一點地加入油性氫化鈉2 g。待加氫化鈉後，除去冷媒，在皇溫下攪拌2 · 5小時。而後，在冷卻下一點一點地加入冰水’以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水NaJCU乾燥。餾去溶媒，以洗提溶媒爲15。/〇乙酸乙醋/己烷爲洗提溶媒之矽膠柱層析作分離純化，獲得標題化合物13 g。 W-NMR (CDCl3)tf =3.28(3H，s)，4·14(2Η，s)，5·11(2Η，s)， 7.04(1Η，d，J二8.4Ηζ)，7·14-7.30(5Η，m)，7.48(1Η，d，J=8.4Hz) 製造例1 3 2-(4 -氟亨基）-3 -溪-6-護基ρ比ρ定將製造例2 - b )之溴化芊基改換成4 -氟芊基氯，而後再依同於製造例3-a)、3-b)之方式合成之。 ^-NMR (CDC13) ^ 4.15(2H5 s)9 6.36(1H, d5 J-9Hz)? 6.99-7.03(2H，m)，7.33-7.37(2H5 m)5 7_51(1H，d，J = 9Hz) 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ~裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂——丨丨丨丨！擧- 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（77 ) 製造例1 4 2-(3-氟芊基）-3-溴-6-羥基吡f 將製造例2 - b )之溴化芊基改換成3 _氟苄基氯，而後再依同於製造例3-a)、3-b)之方式合成之。 H-NMR (CDC13) (S 4.18(2H, s)? 6.37(1H9 d? J = 9Hz)? 6.92- 6.97(1H, m)9 7.06-7.17(2H, m), 6.26-7.3 1(1H9 m)9 7.52(1H? d, J 二 9Hz) 製造例1 5 4-y基-5-溴-2-氯口密症將製造例4之亞硝酸異戊酯改換成亞硝酸第三丁酯，將二碘甲烷與碘化亞銅改換成氯化銅，並將溶媒之四氫呋喃改換成乙腈，依同樣之方式合成。 iH-NMR (CDCl3)d=4.75(2H，s)，7·25-7·35(5Η，m)，7.70(1H，s) 製造例1 6 2 -爷基-3 _溴-6 - 基_ 5 _破p比症在2 -苄基_3•溴-6-羥基峨啶（製造例3 _b) 116g與N，N二甲基甲醯胺10 ml之混合物中，於室溫下加入N-碘琥珀酿亞胺1 · 19 g，在同溫下攪;拌一夜。在反應液中加入水$ 〇並將析出之結晶過濾，水洗後予以減壓乾燥，獲得標題化合物1.4 7 g。 h-NMR (CDC13H=4.02(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)，8.11(1H，s) 製造例1 7 三氟甲燒> 績酸2 -溴-6-破-3-ρ比淀酉旨 a) 2 -溴-3-¾基-6-破p比啶 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ---~~—一五、發明說明（78 ) 在2 -溴-3-羥基吡啶10.9 g、碘化納9 35 g與N，N_:甲基甲醯胺n〇mi之混合物中，於冰浴中檀拌下加入氯胺μ g ’在同溫下攪拌3 0分鐘後，在室溫下攪拌丨〇分鐘。之後，將水、乙酸乙醋、6N鹽水溶液11 ml添加之，將其有機層以飽和食鹽水洗之，館去溶媒。之後，將殘逢付之碎膠柱層析，以30%乙酸乙酯/己燒洗提之，獲得標題化合物 16 · 5 g 〇 H-NMR (CDC13) , ^5.58(1H, br s), 6.98-7.01(lH, m), 7.55-7_58(1H, m) b) Ul甲烷磺酸2 -溴-6_：碘在2-溴-3-羥基-6-碘吡啶16.5 g與二氯甲烷15〇如之混合物中，於室溫下加入N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺丨97 g、4 _ 二甲胺基吡啶336 mg與三乙胺23〇 mg，在室溫下攪拌以小時。在反應液中加入矽膠在餾去溶媒。之後，以5%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物丨9.9 g。 H-NMR (CDC13) d =7.30(1H，d，J=9Hz)，7.78(1H，d，J=9Hz) 製造例1 8 ( -爷基-3-甲氧基甲棊^吡啶某）三丁某錫將製造例6之3 -溴吡啶改換成2 _苄基-6_碘_3_甲氧基甲基氧外定（製造例1 2 )，依同樣之方式合成。 lH-NMR (CDC13)c^-0.84-0.89(9H? m)5 1.03-1.08(6H5 m)? 1.28- 1.38(6H，m)，1·51-1·59(6Η，m)，3.32(3H，s)，4.20(2H，s)， 5.12(1H，s)，7.10-7.36(7H，m) 製造例1 9 -81· ^張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 _x 297公髮） ---I I I I I I I — — — — — — II ^ — — — — — — — — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吡嗪基乙炔 a)吡嗪基三甲基甲矽烷基乙恢— 在氯吡嗪6.11 ml、破化亞銅653 mg、四（三笨基勝）$巴〇) 3.96 g與N，N-二甲基甲醯胺100 ml之混合物中，λ —田廿入二甲基甲石夕燒基乙決10.18及二乙胺28.6 1111，在50。(^下攪;掉3 5】時。在室溫下放置冷卻後，加入矽藻土、己烷，將不溶物作矽藻土過濾。在減壓下餾去溶媒後，將殘渣付之碎膠柱層析，以10%乙酸乙酯/己烷洗提之，獲得標題化合物9.58 g。 ^-NMR (CDC13) d=0.31(9H? s)5 8.47(1H? s)? 8.53(iH? s) 8.68(1H, s) b )吡嗪基乙炔在吡嗪基三甲基甲矽烷基乙炔9·58 g與甲醇7〇 ml之混合物中，於0 °C下加入碳酸鉀7·5 1 g，在室溫下攪拌3 〇分鐘。而後，加入水、乙醚，將有機層以飽和食鹽水洗之，以無水MgSCU乾燥之，再餾去溶媒，獲得標題化合物25〇 g。】H-NMR (CDC13) d二3.20(1H，s)，8.38(1H，s)，8·41(1Η，s)， 8·57(1Η，s) 製造例2 0 2 -甲氧基甲基氧-1-破苯在2-碘酚1·65 g與Ν，Ν-二甲基甲醯胺20 ml之混合物中，於冰冷下加入60%油性氫化鈉2 16 mg，在室溫下擾拌3 0分鐘。在冰冷下加入氯甲基甲基醚570 # 1，在室溫下攪拌3 0 分鐘。而後，加入水、乙酸乙酯，並將有機層作水洗、飽 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—裝--------訂—------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7 ---- —____B7 五、發明說明（80 ) 和食鹽水洗，再以無水MgSCU乾燥，並餾去溶媒，獲得標題化合物2.12 g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lH-NMR (CDCls) d-3.52(3H9 s)5 5.24(2H9 s)5 6.76(1H9 dt9 J=l，8Hz)，7.07(1H，dd，J=l，8Hz)，7·26-7·30(1Η，m)，7.78(1H， dd5 J=l,8Hz) 製造例2 1 2 -甲基-2-丙烯某三丁基錫在鎂505 mg與四氫呋喃2 ml之混合液中，加入i，2_二溴乙 fe 140 # 1及1-氯-2 -甲基-2-丙虎0.400 ml，予以加熱。在開始反應後，中止加熱，將反應液以四氫呋喃5 mi稀釋，滴入 1 -氯-2-甲基-2-丙烯1.18 ml之四氫呋喃溶液8 ml。在室溫下攪拌3 0分鐘後，在反應液中加入氯化三丁基錫，在室溫下攪摔4小時。之後，加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯，將有機層以飽和NaHC03水溶液、飽和食鹽水洗之，再以無水MgS04乾燥，餾去溶媒，得標題化合物5.29 g。 iH-NMR (CDC13) =0·85-0·98(9Η，m)5 1·25-1·79(23Η，m)， 4·43-4·48(2Η，m) 製造例2 2 2 -破 1，3,4 - p 塞二。坐經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在2 ·胺基-1，3,4-噻二唑19.2 g、碘化亞銅35.0 g、二碘甲烷74.0 ml、亞硝酸異戊酯74.0 ml與四氫呋喃500 ml之混合物，作5小時之加熱回流，放置冷卻後，在反應液中加入乙酸乙酯200 ml，將不溶物濾除後，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（10:1)後以己烷/乙酸乙酯（1 :2)洗提後， -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ 1282794 A7 取之乙五、發明說明（81 ) 以乙酉父乙酉旨/甲酉竽/己檢έ士曰乂μ 已虼再結日曰化，獲得標題化合物15 7 g 〇 · !H-NMR (CDCl3)ci =9.13(1H, s) 製造例2 3 (2 -嘧啶基）三正丁色見在二異丙胺7 0 7 " 1之四氫吱喃2 〇 n1 a、、 L穴肉ml,谷夜中，於冰冷慢酒入正丁基鋰之丨.57莫耳己烷溶咬令ml 〇在〇 C下攪拉；3 0分鐘後，緩慢滴入氫化二正丁其@ ί β ^ L 止丁基鉍14 ml。在（TC下攪拌30分鐘後，冷卻至_78°c，將9备α、和2-軋峨哫之四氫呋喃3〇 ml 的懸浮液緩慢地滴A。原狀在7rc下攪i小時後，在〇。。下攪拌2小時。在反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃之，再以飽和食鹽水將有機層洗淨。在餾去溶媒後，付石夕膠柱層析，先以己燒/乙酸乙醋（1〇:1)後以己燒/乙酸酯（7 : 1 )洗提，獲得標題化合物654 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ -〇.86-0.90(9H? m)9 1.15-1.20(6H9 m), 1·30-1_36(6Η，m)，1.54-1.61(6H，m)，7·12(1Η，t，J = 5Hz)，8·68 (2H，d，J二5Hz) 製造例2 4 (5 -嘧啶基）三正丁基錫依同於（2 -嘧啶基）三正丁基錫之手法合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ -〇.87-0.91(9H? m)? 1.12-1.16(6H9 m)? 1·30-1·38(6Η，m)，1.50-1.59(6H，m)，8·67-8·71(2Η，m)，9.12 (1H，s) 製造例2 5 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------Awv— f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（82 L4 -嘧啶基）三正丁其錫在2,2,6,6-四甲基旅啶2.5 ml之四氫呋喃2〇 ml溶液中，在 3 0 C下緩慢地滴入正丁基鋰之2 52 m〇ie己烷溶液5.8 ml。在〇 C下攪掉3 0分鐘後，在_78°C下缓慢地滴入嘧啶0.98 ml、氯化二正丁基錫4.6 mi與四氫吱喃2〇 mi之混合物。在· 7 8 C下攪拌4小時後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之’並以飽和食鹽水將有機層洗淨。在將溶媒餾去後，予以付之矽膠柱層析，以己烷/乙酸乙酯（丨〇:丨）洗提之，獲得標題化合物474 mg。 W-NMR (CDC13) d =〇·86-0·91(9Η5 m)，1·14-1·18(6Η，m)5 1.3(M.38(6H，m)，1.52-1.60(6Η，m)，7.44(1Η，dd5 J=4.8Hz， l-6Hz)，8.47(1H，d，J=4.8Hz)，9.23(1H，d，J=1.6Hz) 製造例2 6 (.1^噠嗪基）三正丁某錨在2，2,6,6-四甲基喊淀4.8 ml之四氫吱喃20 ml溶液中，在 3 0 C下緩慢滴入正丁基鐘之2 52 mole己燒溶液11.2 ml。在0 C下擾摔3 〇分鐘後，在_78°C下加入N，N，N，，N，-四甲基乙二胺7.3 ml，再緩慢地加入噠嗪1.74 m卜氯化三正丁基錫10.3 ml與四氫呋喃1〇 mi之混合物。在_78°c下攪掉3小時後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。館去溶媒後，付之夕膠（富士西里西亞）柱層析，以己烷/乙酸乙酯（1〇:1)洗提，再付之石夕膠層析，先以己烷/乙酸乙酯（10:1)再以己烷/乙酸乙酉旨 (1 : 1 )洗提，獲得標題化合物660 mg。 I ----------裝--------訂 --------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -85· 1282794

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（83 ) H-NMR (CDC13) d :〇.86-0·91(9Η，m)，1·14-1_22(6Η，m), 1.24-1·38(6Η，m)，1.54」6l(6H，m)，7·24-7·28(1Η，m), 7.48-7.50(1H, m), 9.03-9.04( 1H, m) 製造例2 7 (4-噠嗪基）三正丁在2,2,6,6-四甲基哌啶25 〇 ml之四氫呋喃200 ml溶液中，在-3 0°C下緩慢地滴入正丁基鋰之2.52 m〇le己烷溶液58 〇 ml。在0 °C下攪拌3 〇分鐘後，在-78Ό下緩慢地滴入噠嗪 9.1 ml、氯化二正丁基錫46.0 ml、四氫吱喃100 ml之混合物。在·78 C下攪拌4小時後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之’並將有機層以飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後’付之ΝΗ-石夕膠（富士西里西亞）柱層析，以己燒/乙酸乙醋（1 0:1)洗提，再付之矽膠層析，先以己烷/乙酸乙酯 (10:1)再以己烷/乙酸乙酯（丨：1 )洗提，獲得標題化合物6.6 mg 0 W-NMR (CDC13) d 二〇·87-0·91(9Η，m)，1.13-1.18(6H，m)， 1·31]·36(6Η，m)，1.50-1.58(6H，m)，7.53(1H，d，J二 5Hz), 9·02(1Η, d”卜5Hz)，9.17(1H, s) 製造例2 8 (1，4-二噁烯-2-基）三正丁基錫在1，4-二嗯晞1 ·〇 g之四氫咬喃溶液30 ml中，於-40°C下緩慢地滴入第三丁基鋰之1.51 mole戊烷溶液5.8 m卜在-40°C 下攪拌1小時後，於_78°C下緩慢滴入氯化三正丁基錫ι ·7 ml。在-78°C下攪拌3小時後，在反應液中加入水，以乙酸 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂i (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（84 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酯萃取，並以飽和食鹽水將有機層洗淨。餾去溶媒後，通過矽膠過濾後，餾去溶媒，獲得標題化合物丨5 g。 lH-NMR (CDCI3) -0.87-1.56(27H? m)? 4.00^4.11 (4H? m)? 5.69(1H，s) 製造例2 9 (3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇 a) (3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇· l-( + V酒石酸鹽和3 -乙块基-3 -查子$衣醇15.1 g與L-( + )_酒石酸15 g加熱溶解於甲醇300 m卜在予放置冷卻後，濾取析出之結晶，以曱醇作3次之再結晶，獲得標題化合物2.07 g。 lH-NMR (CDCI3) ^ ppm-1.45-1.54(lH5 m)9 1.68-1.78( 1H? m)9 1.83-2·03(3Η，m)，2·83-3.01(5Η，m)，3·21(1Η，dd，卜2, 14Hz)， 3.50(1H，s)，4·05(2Η，s) b) (3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇將（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇.L-( + )-酒石酸鹽15·6 g溶於 1 50 ml水中，在攪拌下一點一點地加入無水碳酸鉀20 g。濾取析出之結晶，以水洗淨後乾燥之，獲得標題化合物 6.88 g 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (DMSO-d6) ^ ppm-1.20-1.30(lH5 m)9 1.47- 1.5 5( 1 Η, m)5 1·70_1.90(3·Η，m)，2·54_2.70(4Η，m)，2·72(1Η，dd，J = 2, 14Hz)，2.93(1H，d，J=14Hz)，3·29(1Η，s)，5·47(1Η，s) [^]24589=+58.3 (c-1.02, MeOH) (文獻値；[a ] 20589二+54.5 (c = 0.99，MeOH); Tetrahedron: Asymmetry, 6 (6)，1393，1995) -8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 _______B7____ 五、發明說明（85 ) 製造例3 0 (3SV3-乙炔基-3-奎寧環 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 自3 -乙炔基-3-奎寧環醇，將酒石酸作爲光學離析劑使用’依同於製造例2 9之方式合成標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) ci =1.20-1.3〇(iH9 m)9 1.47-1.55( 1H5 m)? 1.70-1.90(3.H，m)5 2·54-2·70(4Η，m)，2·72(1Η，dd，J=2, 14Hz)，2.93(1H，d5 J二 14Hz)，3·29(1Η，s)，5.47(1H，s) l> ] 22 5589二-5 6.9 (c=1.00, MeOH) (文獻値；[a )20589=-56.1 (c=1.〇29 MeOH); Tetrahedron: Asymmetry，6 (6)，1393，1995) [實施例] 實施例1 3-[4-芊基-2-(3,4-甲二氧基笨基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a ) 4 -苯基-5->臭-2-(3,4-甲二氧基笨基比淀經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將三氟曱烷磺酸4 -苄基-5-溴-2-吡啶鹽400 mg、（3，4-甲二氧基苯基）三丁基錫410 mg、氯化四丁基銨300 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 20 mg與二甲苯2 ml之混合物，在氮氣氛圍下，於140°C之油浴中加熱攪捽3小時。將反應液以5-10% 乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物140 mg。 lH-NMR (CDC13) (ί ppm-4.12(2H? s)? 6.00(2H? s)5 6.85(1H? d9 J = 8Hz)，7.23(2H5 d，J-8Hz)? 7·27(1Η，t，J=7Hz)，7.32- 7·41(5Η，m)，8·68(1Η，s) b) 3-『4-芊基-2-(3,4-甲二氧基苯基）-5-吡啶基1乙块基-3-奎 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1282794 五、發明說明（86 ) 寧環醇將4·爷基-5-溴-2-(3，4-甲二氧基苯基）吡啶14〇 mg、3 -乙炔基-3-奎寧環醇70 mg、四（三苯基膦）鈀1〇 mg、碘化亞銅1 mg、三乙胺〇_5 ml與N，N-二甲基甲醯胺1 mi之混合物，於氮氣氛圍下於1 00°C之油浴中加熱攪拌2小時。在予放置冷卻後，加入稀氨水，以乙酸乙酯萃取之，並以飽和食鹽水洗淨。在以無水MgS04乾燥後，餾去溶媒，先以 50%乙酸乙酯/己烷，再以乙酸乙酯作νη·矽膠柱層析，獲得標題化合物40 mg。 !Η-NMR (CDCl3Hppm=1.30-1.95(3H，m)，2.00-2·15(2Η，m)， 2.65-2.95(4H，m)，3·03(1Η，D，卜 14Hz)，3·23(1Η，d，J=14Hz)， 4.15(2H，s)，6·01(2Η，s)，6.87(1H5 d，J = 8Hz)，7.19(2H，d， J=8Hz)，7·22_7·28(1Η，m)，7.32(2H，t，J=7Hz)，7·40(1Η，s)， 7·42-7·46(2Η，m)，8.65(1H，s) 實施例2 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ci ppm=1.35-1.90(3H9 m)9 2.00-2.15(2H9 m)? 2·70-2·95(4Η，m)，3.03(1H，d，J二 14Hz)，3.23(1H，dd，J=2, 14Hz)，4.21(2H，s)，7.20-7.32(6H，m)5 7.81(1H，dt，J=2，8Hz)， 8·29(1Η，s)，8.38(1H，d，J=8Hz)，8·64-8,67(1Η，m)，8.68(1H，s) 實施例3 3 -『4 -爷基-2 - (3 - p比症基）-5 - p比咬基1乙块基-3 -奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂—-------^!^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7 _ 五、發明說明（87 ) ^-NMR (CDC13) ^ ppm=1.38-1.92(3H? m)? 2.00-2.11 (2H? m), 2n70-3.00(4H，m)，3.06(1H，d5 J=14Hz)，3·25(1Η，dd，J=2, 14Hz)，4.18(2H，s)，7.20(2H，d，J=7Hz)，7.22-7.29(lH，m)， 7.32(2H，t，J = 7Hz)，7.39(1H，dd，J = 5，7Hz)，7.49(1H，s)5 8.22.8.27(1H，m)，8·63(1Η，dd，J=25 5Hz)，8·74(1Η，s)， 9·13(1Η，dd，J=l，2Hz) 實施例4 3-「4-芊基-2-吡嗪基-5_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ ppm=1.37-1.90(3H? m)? 2.00-2.11 (2H? m)? 2.70-2.96(4H，m)，3.05(lH，d，J=14Hz)，3.24(lH，dd，J=2, 14Hz)，4.20(2H，s)，7.18-7.33(5H，m)，8.20(lH，s)，8.56-8_60(2H，m)，8·73(1Η，s)，9.61(1H，d，J=2Hz) 實施例5 3 -『4 卞基_ 2 _ (4 _ 口比口定基）-5 -外匕？足基]乙块基_ 3 奎等根酉手依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ ppm=1.41-1.43(lH, m)5 1.61-1.67(1H5 m), 1.84-1.87(1H，m)，2·04-2·06(2Η，m)，2.77-2.85(4H，m)，3·05 (1H，dd，J=2，14Hz)，3·25(1Η，dd，J=2，14Hz)，4·20(2Η，s)， 7.19-7.35(5H，m)，7·55(1Η，s)，7·80-7·82(2Η，m)，8.69-8.70 (2H，m)，8.74(1H，s) 實施例6 3-『4-芊基-2-(2-甲氧基乙氧基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 4-U -羥基芊基）-2-(2-甲氧基乙氧基）吡啶 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂-----.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（88 ) 在甲氧乙醇5〇 ml中，加入鈉3 g，在氮氣氛圍下於i〇〇°C 油浴中加熱攪拌i小時。在鈉溶解後，滴入4 _苯醯基_2-氯外匕淀（製造例1-a) 5·6 g及甲氧基乙醇1〇…之混合物，在氮氣氣圍下於1 〇〇°C油浴中作3小時之加熱攪；拌。在將反應液減壓濃縮後，加入NaHC03水溶液，以乙酸乙萃取之，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以1 〇·5〇〇/。乙酸乙酯/己燒作石夕膠柱層析，獲得標題化合物5 9 g。 iH-NMR (CDC13) d ppm=2.55(lH，brs)，3.42(3H，s)，3.70-3·75(2Η，m)，4·40-4·45(2Η，m)，5.96(1H，brs)，7·18(1Η，s)， 7.24-7.40(6H，m)，8.12(1H，s) b )生-+基-5 -溴-2 - (2 -甲氧基乙氧基）p比淀自4-(α-羥基芊基）-2-(2-曱氧基乙氧基）吡啶11.8 g，依同於製造例（1-d、e、f)之方法獲得標題化合物7.32 g。 lH-NMR (CDC13) ^ ppm=3.40(3H? s)9 3.66-3.70(2H, m)9 3.98 (2H，s)，4.37-4.42(2H，m)，6·50(1Η，s)，7.15-7.35(5H，m)， 8.18(1H，s) c ) 「4-苄基- 2-(2 -甲氧基乙氧基）-5-p比淀基1乙块基-3-奎寧環醇自4 -芊基-5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基）吡啶1.38 g，依同於實施例1 2之方法獲得標題化合物3 1 〇 mg。 ^NMR (CDCl3)dPpm=1.35-1.90(3H，m)，1.98-2.08(2H，m)， 2.70麵2·96(4Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3.24(1H，dd，J = 2, 14Hz)，3.42(3H，s)，3.69-3.78(2H，m)，4_04(2H，s)，4.42-4.46(2H，m)，6.55(1H，s)，7.16(2H，d，J = 7Hz)，7.23(1H，T， -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 :7Ηζ)，7·30(2Η，t，J=7Hz)，8·18(1Η，s) 實施例7 1^12-芊基_6-(4-乙氣基羰基哌啶-i-某）-3-吡啶基1乙炔基-3- 查寧環醇 a ) 2 -卞基-6-(4 -乙氧基窥基喊π定-1-基）p比症將三氟甲烷磺酸2 ·苄基-6-吡啶鹽5 g、異哌啶酸乙酯3.6 ml、碳酸鉀3.3與N-甲基吡咯烷酮15 ml之混合物，在氮氣氛圍下於100°C油浴中加熱攪拌2小時。於放置冷卻後，以乙酸乙酯-水作萃取，將其有棧層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥，並減壓濃縮之。之後，將殘渣付之矽膠柱層析，以1 -5%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物4.7 g。 h-NMR (CDC13) d ppm=i.26(3H，t，J=7Hz)，1.70-1.82(2H， m)，1.94-2·01(2Η，m)，2·51(1Η，tt5 卜4, liHz)，2·88-2·97(2Η, m)，3·97(2Η，s)，4·15(2Η，q，J二7Hz)，4.22·4·29(2Η，m)，6.38 (lH，d，J=7Hz)，6.46(lH，d，J = 9Hz)，7.16-7.22(lH，m)，7.26- 7.31(4H，m)，7.34(1H，dd，J=7H，9Hz) b) 2 -苄基-3-蛾-6-(4-乙氧基援基喊^^1-基）？比咬在2 -芊基- 6-(4 -乙氧基談基喊啶小基）吡啶丨.2 §與N 1二甲基甲醯胺10 ml之混合物中，於冰浴中攪拌下，一點一點地加入N -碘琥珀醯亞胺1 ·25 g，原狀攪拌一夜。之後，加入亞硫S艾鋼’以乙酸乙g旨-水萃取，將其有機層水、、先、飽和食鹽水洗，並以無水MgS〇4乾燥之，再減壓濃縮。之後，將殘渣付之矽膠柱層析，以1 - 5 %乙酸乙酿/己燒洗 •92- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9Q ) 提，獲得標題化合物1.42 g。 ^-NMR (CDCI3) d ppm-1.26(3H5 t9 J = 7Hz), 1.64-1.76(2H, m)，1.90-1.98(2H，m)，2.50(1H，tt，J二 11Hz, 4Hz)，2·87-2·96 (2H，m)，4.10-4·20(6Η，m)，6·27(1Η，d，J = 9Hz)，7·18(1Η，t， J=7Hz)，7.26(2H，t，J=7Hz)，7.32(2H, d J=7Hz)，7_70(1H，d, J=9Hz) c) 爷蒸氧基羰基哌啶-1-基）-3-吡啶基1乙炔基 -3-奎寧環醇將2 -芊基-3-碘-6-(4-乙氧基羰基哌啶小基）吡啶142 g、 3-乙決基-3 -奎寧環醇520 mg、四（三苯基膦）鈀u〇 mg、破化亞銅3 mg、三乙胺1.3 ml、N，N•二甲基甲醯胺6 ml之混合物，在氮氣氛圍下，於8 〇。(：油浴中加熱攪拌3小時。在放置冷卻後，以乙酸·乙酯-稀氨水淬取，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥，之後予以減壓濃縮。而後，將殘渣付之NH-矽膠柱層析，先以2〇-100%乙酸乙酯/己烷，再以2·5%甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物700 mg。 ^-NMR (CDCI3) cT ppm-1.26(3H? t5 J-7Hz)5 1.34- 1.45( 1H, m)5 1.53-1.78(3H，m)，1.83-2.08(5H，m)5 2·53(1Η，tt，J二4, 11Hz)，2·69-3·04(7Η，m)，3·23(1Η，dd，J=2, 14Hz)，4.10-4.18 (4H，m), 4·22-4·30(2Η，m)，6.43(1H，d，J = 9Hz), 7.16(1H t J-7Hz)，7.25(2H，t, J-7Hz)，7.30(2H，d，J=7Hz)，7·43(1Η d J 二 9Hz) 實施例8 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（91 嗎啉基-3-吡啶基）乙炔某—3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 H-NMR (CDCl3)dppm=1.35-1.45(lH，m)，1·54-1·64(1Η，m)， ^83-1.93(11^ m)，1·98-2·08(2Η，m)，2·68·2·94(4Η，m)，3·02 GH，d，J=14Hz)，3·24(1Η，dd，卜2, 14Hz)，3·52(4Η，t，J=5Hz)， 3·79(4Η，t，J = 5Hz)，4·16(2Η，s)，6·40(1Η，d，J = 8Hz)，7.14麵 7·31(5Η，m)，7·47(1Η，d，J=8Hz) 貪施例9 基-6-(4-甲氣基哌啶-1-基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奄寧依同於實施例7之方式合成。 iH-NMR (CDC13)(Jppm二 1.35-1.45(1H，m)，1·52-1·65(3Η，m)， 1.83_1·96(3Η，m)，1·98-2·08(2Η，m)，2·70-2·93(4Η，m)，3.02 (1H，d，J=14Hz)，3·19-3·27(3Η，m)，3.38(3H，s)5 3·39-3·46 (1H，m)5 3.96-4_04(2H，m)，4.15(2H，s)，6·44(1Η，d，J=9Hz)， 7.16(1H，t，J = 7Hz)，7.25(2H，t，J二7Hz)，7·30(2Η，d，J=7Hz)， 7.42(1H，d，J = 9Hz) 實施例1 0 (3R)-3-『2-芊基-6-『（3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡Λι 吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a ) 2 -卞基-6 - f (3 R, 4 R) - 3，4 -二每基口比只各_ 1 _ 基 p出口佘在三氟甲烷磺酸2_芊基-6-吡啶鹽11·3 g、（3R，4R)j ^ -羥基吡咯烷乙酸鹽Π . 3 g(以D -酒石酸爲起始原料合成，

Angew. Chem. Int· Ed· Engl·，21(6), 435，1984)與]SU 甲笑叶匕 -94· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） n ϋ ·ϋ ϋ ϋ .1 ϋ 一：0、I n bn «ϋ ·ϋ ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ^----------B7 _ 五、發明說明（92 ) P各烷酮10 ml之混合物中，於氮氣氛圍下之i〇〇°C油洛下， /高入1，8 -二氮雜雙環[5.4.0]-7 -十一晞11 ml，予以攪拌6小時。在放置冷卻後，以乙酸乙酯-水萃取，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgSCU乾燥，減壓濃縮之。之後，將殘渣付之矽膠柱層析，以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物5.35 g。 i-NMR (CDCl3)dppm=3.47(2H，dd，J=2，11Hz)，3.79(2H， dd5 卜4，11Hz)，3.97(2H, s)，4·26-4·30(2Η，m)，6·17(1Η，d， >8Hz)，6·38(1Η，d，J=8Hz)，7.19(1H，t5 J=7Hz)，7.26 - 7.36(5H，m) b) m(3R，4R)-3-氣基-4_甲氣某吡咯烷小基·[吡啶在2-爷基-6-[(3R，4R)-3,4-二經基吡咯烷_ι_基]吡啶5·35 g 與四氫呋喃40 ml之混合物中，於攪拌下一點一點地加入氫化鈉（油性，60%) 800 mg，原狀攪拌一夜。之後，加入礎化甲基1.24 ml ’原狀攪拌一夜。以乙酸乙酉旨-水萃取之’將有機層作水性、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥’並予減壓濃縮。最後’將殘查付之碎膠柱層析，以 30%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物218 g。 ^-NMR (CDC13)^ ppm-3.42(3H5 s)5 3.47-3.55(2H? m)5 3.69-3.78(2H，m)，3·85-3·89(1Η，m)，3.97(2H, s)，4.38-4·42(1Η， m)，6·17(1Η，d，J=8Hz), 6.35(1H，d，J=7Hz)，7.19(1H，t， J=7Hz)，7_26-7·35(5Η，m) c) 2—基_3·蛾-6-『（3R,4R)-3·羥基比咯烷小基i -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝—I----訂--------- C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7

五、發明說明（93 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在2 -芊基- 6-[(3R，4R)-3-^基-4_甲氧基p比洛燒_1_基]p比淀 3.11 g與N，N-二甲基甲醯胺10 ml之混合物中，於冰浴中擾摔下，一點一點地加入N ·破琥珀醯亞胺2.5 g，原狀擾摔一夜。之後，加入亞硫酸鈉並以乙酸乙酯-水萃取之，將有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥，減壓濃縮之。最後，將殘渣付之矽膠柱層析，以3〇%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物4.19 g。 h-NMR (CDCl3)dppm=3.41(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，3.64-3·71(2Η，m)，3.84-3·87(1Η，m)，4·19(2Η，s)，4.38-4·42(1Η m)，5·98(1Η，d，J=8Hz)，7.18(1H，t，J=7Hz)，7_26(2H，t J=7Hz)，7.37(2H，d，J=7Hz)，7·69(1Η，d，J=8Hz) d) (!R)_3-「2-芊基·64(3ΙΜΙΙ)-3-羥基-4-甲氣基吡基吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇將2-芊基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-I基] 吡啶4.19 g、（3R)-3_乙炔基-3-奎寧環醇1.7 g、四（三苯基膦）鈀（0 ) 500 g、碘化亞銅1〇 mg、三乙胺4.2 ml與N，N-二甲基甲酿胺13 ml之混合物，在氮氣氛圍下於70 °C之油浴中加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後，以乙酸乙酯-稀氨水萃取’並將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水 MgS04乾燥之，又減壓濃縮之。繼之，將殘渣付之石夕膠柱層析，先以2〇-1 〇〇〇/〇乙酸乙酯/己烷再以5%甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物1.54 g。 iH-NMR (CDCl3Hppm=1.34-l_41(lH, m)5 1.50-1.60(1H，m)， 1.80-1.90(1H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2·60-2·90(4Η，m)5 2.97 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I---------裝—------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) !282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^- _ B7 ___ 五、發明說明（94 ) (1H，d，J二 14Hz)，3·19(1Η，dd，卜2, 14Hz)，3·40(3Η，s)，3 4κ 3·54(2Η9 m)? 3.62-3.72(2H, m)? 3.82-3.85(lH5 m)9 4.13(2^ s)，4.34-4·37(1Η, m)，6.09(1H，d，J=9Hz)，7·14(1Η, t，J”j^) 7.23(2H，t，J = 7Hz)，7.29(2H，d，J=7Hz)，7·39(1Η，d，J=9叫實施例1 1 基-6-(3-甲氧基丙胺基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎^^ 依同於實施例7之方式合成。 iH-NMR (CDCl3Hppm=1.34-1.44(lH，m)，1·52-1·66(1Η, m): 1.81-1·91(3Η，m)，1·97-2·07(2Η5 m)，2·67·2·93(4Η，m)5 3.01 (1Η，dd, J=2，14Ηζ)，3·21(1Η，dd，J=2，14Ηζ)，3·34(3Η，s)， 3·36(2Η，q，J:6Hz)，3.48(2H，t，J=6Hz)，4.93(1H，t，J = 6Hz)， 6.20(1H，d，J=8Hz)，7_16(1H，t，J = 7Hz)，7·22-7·31(4Η，m)， 7·42(1Η，d，J = 8Hz) 實施例1 2 基-6-(3 -甲氧基丙胺基）_3-吡啶基1乙決基_3_奎寧環醇 a) h苄基-3-溴-6-(2-甲氣基乙某氧）吡啶將2 -芊基-3-溴-6-¾基吡啶5 g、無水碳酸J甲3.9 g、2 -溴乙基甲基醚2.7 ml與Ν，Ν·二甲基甲醯胺20 ml之混合物，在 8 0 °C之油浴中加熱攪拌1小時。在予放置冷卻後，以乙酸乙酯-水萃取之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥，減壓濃縮之。之後，將殘渣付之矽柱層析，以1-3%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物4.2 g 0 W-NMR (CDC13) d Ppm=3.41(3H，s)，3.68(2H，t，卜5Hz)， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ¾--------訂--------- Γ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95 ) 4.19(2H，s)，4.41(2H，t，J二5Hz)，6,54(1H，d, J=9Hz)，7.20(1H, t，J二7Hz)，7·27(2Η，T，J:7Hz), 7·32(2Η，J=7Hz), 7·63(1Η, d，J = 9Hz) b) 3二「2-·^基二1-(2-甲氧一碁乙氧吡啶基l乙炔基-3-杏色環醇將2 -卞基-3-溴-6-(2-甲氧基乙基氧）吡啶72〇 mg、3 -乙块基-3-奎寧環醇340 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 13〇 mg、碘化亞銅42 mg、三乙胺〇·93 ml與N，N-二甲基甲醯胺3 ml之混合物’在氮氣氛圍下於8 0 °C之油浴中加熱攪拌2小時。予以放置冷卻後’以乙酸乙酯-稀氨水作萃取，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥之，予以減譽濃縮。繼之，將殘渣付之NH-矽膠柱層析，先以2〇_1〇〇%乙酉艾乙醋後以2 · 5 %甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物$⑽ mg。 lH-NMR (CDCl3)d ppm=1.35-1.45(lH, m)? 1.55-1.65(1H, m) 1·83-1·93(1Η，m)，1·98_2.08(2Η，m)，2.7-2·93(4Η，m)，ίο] (1H，d，J:14Hz)，3.23(1H，dd，卜2, 14Hz)，3·41(3Η，S)，3.69 (2H，t，J二5Hz)，4.19(2H，s)，4.45(2H，t5 J = 5Hz)，6·59(1Η，d 卜8Hz)，7·14_7·3(5Η，m)，7.53(1H，d，J:8Hz) ’ 實施例1 3 3-『2二爷基-6-(2-甲氧基丙氧基）-3-p比啶基1乙炔基-3_夸霉依同於實施例1 2之方式合成。 iH-NMR (CDC13) Jppm=1.38-1.48(1H，m)，1.58-1.69(1H，m) 1.82-1.93(1H? m), 2.00(2H? quint, J = 6.4Hz), 2.72-2.94(6¾ -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —装--------訂 --------— . (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁，> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____B7____ 五、發明說明（96 ) m)，3.03(1H，dd，J=1.2，14Hz)，3.24(1H，ddL J=2.0，14Hz)5 3·34(3Η，s)5 3.51(2H，t，J=6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t， J=6.4Hz)? 6.53(1H, d5 J=8.4Hz), 7.18-7.3 1 (5H5 m)? 7.54(1H? d，J=8.4Hz) 實施例1 4 3_『2-芊基-6-(4-吡啶基）-3-吡啶基〗乙炔基-3-奎寧環醇 a) 2-苄基-3-溴-6-(4-吡啶基）吡啶將三氟甲烷磺酸2 -芊基-3-溴-6-吡啶鹽298 mg、（4-吡啶基）三丁基錫277 mg、四（三苯基膦）纪（0) 87 mg、氯化四丁銨209 mg與二甲苯5.0 ml之混合物，在氮氣氛圍下140°C 油浴中作1小時之加熱攪拌。在放置冷卻後，餾去溶媒，付之NH-矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（5:1)再以己烷/ 乙酸乙酯（3 : 1 )洗提，獲得標題化合物196 mg。 h-NMR (CDCl3)dppm=4.42(2H，s)5 7.23·7·39(5Η，m)，7.54 (1H，d，J二8Hz)，7.88-7.90(2H，m)，7·93(1Η5 d，J=8Hz)，8·71- 8.72(2H, m) b ) 基- 6_(4_p比淀基比淀1乙块基-3_奎寧環醇將2 -苄基-3-溴-6-(4-吡啶基）吡啶196 mg、3 -乙炔基_3· 奎寧環醇100 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 70 mg、碘化亞鋼11 mg、三乙胺〇·25 ml與N，N-二甲基甲醯胺3.0 ml之混合物，於氮氣氛圍下在8 5 Ό油浴中加熱擾摔1小時。予以放置冷卻後，以乙酸乙酯-稀氨水萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨’餾去溶媒。之後，將殘渣付之nH_矽膠柱層析，先以己燒* /乙酸乙酯（1 : 1 )後以甲醇/乙酸乙酯（2〇 ··丨）作洗 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ~裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ____Β7__ 五、發明說明（97 ) 提，在餾去溶媒後，以己烷/乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物1 78 mg。 W-NMR (CDCl3Hppm=1.39-1.45(lH，m)，1·62-1·67(1Η，m)， 1.83-1.89(1Η，m)，2.02-2.75(2Η，m)，2·78_2·89(4Η，m)，3_03 (1Η，d，J=14Hz)，3_25(1Η，dd，J = 2，14Hz)，4.41(2H，s)，7.19-7_33(5H，m)，7.63(1H，d，J=8Hz)，7.78(1H，d，J=8Hz)，7.90_ 7.92(2H，m)，8.70-8.72(2H，m) 實施例1 5 3-『2-芊基-6-(3-吡啶基V3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 !H-NMR (CDC13) ci ppm=1.43-1.47(lH9 m), 1.57-1.62( 1H9 m)5 1·80-1·94(1Η，m)，2·05-2·07(2Η, m), 2.77_2.90(4H，m)，3.05 (lH，d5J=14Hz)，3.25(lH，d，J=14Hz)，4.40(2H，s)，7.18-7·34(5Η，m)，7·39-7·42(1Η，m)，7.56(1H，d，J二8Hz)，7.75(1H， d，J=8Hz)，8.34-8.37(lH，m)，8·63(1Η，dd，J=2，5Hz)，9.21 (1H, d? J-2Hz) 實施例1 6 3-『2-芊基-6-说嗪基-3-吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 W-NMR (CDCl3Hppm=1.27-1.36(lH，m)，1.52-1.60(1H，m)， 1.72-1.82(lH，m)，1.87-1.96(lH，m)，1.99-2.03(lH，m)，2.56-2·72(4Η，m)，2.87(1H，d，J=14Hz)，3.07(1H，d，J=14Hz)，4.39 (2H，s)，5.80(1H，s)，7·18-7·41(5Η，m)，7.99(1H，d，J = 8Hz)， 8.20(1H，d5 J = 8Hz)，8.72(1H，d，J = 3Hz)，8.75(1H, m)，9.51 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------§>. Ϊ 1282794 A7 B7 五、發明說明（98 ) (1H，s) 實施例1 7 U2-苄基-6-(2•喻啶1上3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 ^-NMR (CDC13)c^ ppm-l.4〇-1.93(3H? m)? 2.00-2.11 (2H? m)9 2·70-2·95(4Η，m)，3·02(1Η，d，J二 14Hz)，3.22(1H，dd，J=2, 14Hz)，4.42(2H，s)，7·18-7·34(6Η，m)，7·81(1Η，d，J=8Hz)， 7.81(1H，dt，J=2，8Hz)，8·27(1Η，d，J=8Hz)，8·46(1Η，d5 J=8Hz)，8·65-8·68(1Η，m) 貫施例1 8 3-『4-苄基-2-(3-吡啶基嘧啶基i乙炔基-3_奎寧環醇 a) 4-爷基-5-溴- 2-(3-p比淀基）-癌淀將4 -芊基_5_溴-2-換嘧p定440 mg、（3-p比淀基）三丁基錫 430 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 68 mg、二甲苯5 ml之混合物，在氮氣氛圍下加熱回流1小時。在予放置冷卻後，在反應液中加入矽膠，餾去溶媒。之後，以30%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物丨10 mg。 ^-NMR (CDC13) ppm=4.33(2H? s)? 7.21-7.42(6H? m)9 8.66 (1H，td5 J=2，8Hz)，8.71(1H，dd，J二2，5Hz)，8·80(1Η，s)， 9·62(1Η，d，J=2Hz) b) 3-「4-芊基-2_(3-吡啶基）-5-嘧啶基1乙炔基-3-奎搴瑷醇將4 ·芊基-5-溴-3-(3-吡啶基）_嘧啶110 mg、3 -乙炔基-3-奎|環醇5 9 mg、四（三苯基膦）把（〇) 19 mg、破化亞銅1〇 mg、三乙胺〇_14 ml與Ν，Ν·二甲基甲醯胺1.5 ml之混合物， -1 01 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V〆 ▼裝--------訂---------.A-VI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（99 ) 在氮氣氛圍下於100°c油浴中加熱攪拌2小時。在予放置冷卻後，在反應液中加入NH-矽膠，並餾去溶媒。之後，以 2.5%甲醇/乙酸乙醋作NH-石夕膠柱層析，獲得標題化合物62 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ ppm=1.42-1.92(3H? m)? 2.05-2.12(2H? m)9 2.76-2.99(4H，m), 3·10(1Η，d，J=14Hz)，3.28(1H，dd，J-2, 14Hz)? 4.32(2H? s), 7.21-7.35(5H? m)? 7.40-7.43( 1H? m)9 8.68-8.70(2H? m)? 8.74(1H? s), 9.65-9.66( 1H, m) 實施例1 9 3-「4-爷基-2-(3，4-甲二氧基苯基）-5-^密p定基1乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例1 8之方式合成。 W-NMR (CDCl3HPPm=1.40-1.70(2H，m)，1·84·1·92(1Η，m)， 2·04-2·12(2Η，m)，2·74-2·91(4Η，m)，3.05(1Η，d, J=14Hz)， 3·25(1Η，dd，J = 2，14Hz)，4·29(2Η，s)，6·04(2Η，s)，6·91(1Η，d， J二8Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.94(1H，d，J=2Hz)，8.08(1H，dd， J = 2, 8Hz)，8·66(1Η，s) 實施例2 0 3_「4-芊基-2-苯基-5-嘧啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 8之方式合成。 lH-NMR (CDCI3) ci ppm=1.43-1.70(2H? m)? 1.84-1.92( 1H? m)? 2.02-2.1 1(2H? m), 2.75-2.92(4H? m)? 3.06(1H5 J=14Hz)? 3.26 (lH，dd，J = 2，14Hz)，4.33(2H，s)，7.21-7.36(5H，m)，7.48-7.50(3H，m)，8.45_8_48(2H，m)，8.73(1H5 s) 實施例2 1 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝---- (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 訂---------Α_Ύ. 1282794 A7 B7 五、發明說明（100) 3-「4-芊基-2-(2-吡啶基）-5-嘧啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 8之方式合成。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) W-NMR (CDCl3)tf ρριη=1·4(Μ_48(1Η，m)，1.61-1.88(2H，m)， 2.00-2.08(2H，m)，2.76-2.95(4H，m)，3·06(1Η，d，J=14Hz)， 3·25(1Η，dd，J = 2，14Hz)，4.40(2H，s)，7.21-7.33(5H，m)， 7.39-7.42(lH，m)，7·86(1Η，td，J = 2, 8Hz)，8.54(1H，d，J = 8Hz)， 8.85-8.87(2H, m) 實施例2 2 3芊基-5-(2-吡啶基）-2-吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇 a) 3-(3-芊基-5-溴-2-吡啶基）乙块基-3-奎寧環醇將三氟甲烷磺酸3 -芊基-5-溴-2-吡啶鹽2.2 g、3 -乙炔基-3-奎寧環醇840 mg、四（三苯基膦）鈀（0 ) 920 mg、碘化亞銅170 mg、三乙胺2.3 ml與N，N-二甲基甲醯胺2 5 ml之混合物，在氮氣氛圍下於室中作1小時攪拌。在反應液中加入 NH-矽膠並餾去溶媒。繼之，以3.5%甲醇/乙酸乙酯作NH-秒膠柱層析，獲得標題化合物940 mg。 !H-NMR (CDCl3)rfppm-1.35-1.44(lH? m)9 1.56-1.65( 1 H? m)? 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.80-1.90(1H，m)，1·98-2·09(2Η，m)，2·70-2·92(4Η，m)，3.04 (1H，d，J = 14Hz)，3.25(lH，dd，J = 2，14Hz)，4.11(2H，s),7.14-7·17(2Η，m)，7_23-7.34(3H，m)，7·57(1Η，d，J = 2Hz)，8.50(1H， d, J = 2Hz) b) 3-Π-苄基-5-(2-吡啶基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎t環醇將3-(3-苄基-5-(2-吡啶基）-2-吡啶基]乙炔基奎寧環醇 1 50 mg、（ 2 -吡啶基）三丁基錫1 50 mg、四（三苯基膦）|巴（〇 ) -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇1 ) 86 mg與甲苯3.5 ml之混合物，在氮氣氛圍下ll〇°C油浴中作2小時之加熱攪拌。在放置冷卻後，在反應液中加入 NH-矽膠並餾去溶媒。之後，以2.5%甲醇/乙酸乙酯作νη· 矽膠柱層析，獲得標題化合物100 mg。 iH-NMR (CDCl3Hppm=1.35-1.43(lH，m)，1·54-1·63(1Η，m)， 1·83-1·92(1Η，m)，1·99-2·10(2Η，m)，2·71-2·94(4Η，m)，3.07 (1Η，d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J=2, 14Ηζ)，4·21(2Η，s)，7.19-7.30(6H，m)，7.70(1H，d，卜8Hz)，7.76(1H，td，J=2，8Hz)， 8·16(1Η，d，J二2Hz)，8.68·8·70(1Η，m)，9.02(1H，d，J=2Hz) 實施例2 3 苄基-5-笨基-2-吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例之2 2之方式合成。 ]H-NMR (CDC13) cy ppm=1.36-1.44(lH5 m)9 1.56-1.64(1H? m)9 1·86-1·95(1Η，m)，1.98-2.11(2H，m)，2·71-2·95(4Η，m)，3·08 (lH，d，J=14Hz),3.28(lH，dd，J=2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.19-7·53(1〇Η，m)5 7·65(1Η，d5 J=2Hz)，8_69(1H，d5 J=2Hz) 實施例2 4 Μΐι^_基-5-(3-吡啶基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例2 2之方式合成。 iH-NMR (CDCl3)dppm=1.37-1.45(lH，m)，1·56_1·64(1Η，m)， 1·84·1·92(1Η，m)，2·04-2·12(2Η，m)，2·73-2·94(4Η，m)，3.09 (1Η，d，J=l4Hz)，3·28(1Η，dd，J=2，14Hz)，4.21(2H，s)，7.18-7·31(5Η，m)，7.38(1H，ddd，J=l，5, 8Hz)，7·61(1Η，d，J=2Hz)， 7.82(1H，td，J=2，8Hz)，8.62(1H，dd，J二2, 5Hz)，8.64(1H，d， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------1---^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7_____ 五、發明說明（102 ) J = 2Hz)，8·87(1Η，dd，J二 1，2Hz) 實施例2 5 3-(3-苄基-5-(4-吡啶基）-2_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例2 2之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ci ppm-1.37-1.45(lH9 m)9 1.57- 1.65( 1 H? m)? 1.85- 1·92(1Η，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.73-2·93(4Η，m)，3.08 (lH，d，J=14Hz)，3.28(lH，dd，J=2，14Hz)，4.22(2H，s)，7.18-7.34(5H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.67(lH，d，J=2Hz)，8.67- 8·69(2Η，m)，8.70(1H, d，J=2Hz) 實施例2 6 3 _ (3 -爷基-5 - p比嗪基-2 - p比淀基）乙決基-3 -奎寧環醇依同於實施例2 2之方式合成。 lH-NMR (CDCI3) d ppm-1.36-1.44(lH5 m)5 1.56-1.64(1H? m), 1.85- 1.93(1H，m)，2.01'2·11(2Η，m)，2_73-2·95(4Η，m)，3.08 (lH，d，J=14Hz)，3.27(lH，dd，J = 2，14Hz)，4.23(2H，s)，7.19-7.32(5H，m)，8.13(1H，d，J=2Hz)，8.54(1H，d，J = 2Hz)，8.64 (1H，dd，J=l5 2Hz)，9·04(1Η，d，J=lHz)，9·08(1Η，d，J二2Hz) 實施例2 7 3 - ( 3 -芊基-5-(2-乙氣某羰基乙基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎_ 寧環醇 a) 3-芊基-5-甲醯基-2-甲氧基吡啶在3 -芊基-5-溴-2·甲氧基说P定（製造例5-b) 1 ·0 g、乙醚 ml之混合物中，在_78°C下滴入正丁基鋰之1.6M己烷溶液 4·6 ml。在同溫下攪拌！小時後，加入N，N_二甲基曱醯胺 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 A7 ---------- - B7 __ 五、發明說明（1〇3) 0.56 m卜徐徐予以昇溫至室溫。而後，在反應液中加入水、乙酸乙酯分液之，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以無水MgSCU乾燥，再餾去溶媒。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDCl3)i ppm=3.94(2H? s)? 4.03(3H? s)? 4.〇〇(3H? s). 7.19-7.33(5H? m)5 7.77-7.78( 1H5 m)? 8.49(1H? d, J=4Hz)? 9·90(1Η，s) ’ b) 1二苄基氧基羰基乙烯某）_2_甲氧基在3 - _基-5-甲醯基-2-甲氧基吡啶中，加入三乙基亞磷羧基乙酸酯0.92 m卜曱醇11 m卜21 〇/〇乙氧化鈉乙醇溶液 2.9 ml，在主溫下攪掉1小時。而後，在反應液中加入水、乙fe乙酯分液之’將有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水 MgSCU乾燥，並餾去溶媒，之後將殘渣付之矽膠柱層析，以5 %乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物95〇 mg。 !H-NMR (CDC13) δ ppm=1.32(3H? t? J = 7Hz), 3.92(2H? s)? 4·00(3Η，s)，4·23(2Η，q，J = 7Hz)，6.23(lH，d，J=l6Hz),7.19- 7.34(5H? m)9 7.45( 1H, d? J = 2Hz), 7.57(1H? d? J=16Hz), 8.14 (1H, d, J = 2Hz) c) 3-芊基-5-(2 -乙氧基羰基己基）-2-甲氧基吡1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將+基-5-(2-乙氧基談基乙晞基）—2-甲氧基p比p定950 mg、10%鈀碳90 mg與乙酸10 ml之混合物在氫氛圍下室溫下攪拌1小時，在以氮氣置換後，以碎藻土過濾、。之後，餾去溶媒，獲得標題化合物950 mg。 lH-NMR (CDCI3) S ppm=1.21(3H, t? J = 7Hz)? 2.52(2H? t? J = 7Hz)，2.80(2H，t, J二7Hz)，3.88(2H，s)，4.09(2H，q，J二7Hz)， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 ____B7__ 五、發明說明（1Ό4) 7.12(1H，s)，7·18-7·30(5Η，m)，7.86(1H，s) d ) 3 -苄基基羰基乙基基p比淀將3-芊基-5-(2-乙氧基羰基乙基卜2-甲氧基吡啶24〇 mg、 1，2- 一鼠甲k 2 _ 5 ml與二溪化硼之1. 〇 μ二氯中燒溶液〇. 3 9 ml之混合物’在50°C下攪拌8小時。之後，在反應液中加入水及矽膠，並餾去落媒。之後，進行利用75%乙酸乙酯/ 己烷之矽膠柱層析，獲得標題化合物86 mg。 'H-NMR (CDC13) ^ Ppm-1.21(3H? t5 J^7Hz)? 2.45(2H? t? J = 7Hz)，2.667(2H，br s)，3.89(2H，br s)，4.08(2H，q，J=7Hz)， 6.99-7·34(7Η，m) e)三氟甲燒續乙氧基蓋基乙基）_2_吡啶鹽將3 -苄基- 5-(2·乙氧基羰基乙基）_2_幾基吡啶86 mg、N _ 苯基三氟甲烷磺醯亞130 mg、三乙胺〇· 13 ml、4 -二曱胺基外匕4 3 · 7 m g與一氣甲fe 1.5 m 1之混合物，在室溫下攪掉1小時。在反應液中加入矽膠，並餾去溶媒。之後，以15%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物丨3() 。 •H-NMR (CDC13) ^ Ppm=1.21(3H? t5 J = 7Hz)? 2.58(2H, t? J-7Hz)，2.92(2H，t, J-7Hz)，4·00(2Η，s)，4·09(2Η，q，j = 7Hz) 7.15·7·19(2Η，m)，7.24-7.36(3H，m)，7·42(1Η，d，J二2Hz)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 8·06(1Η，d，J二2Hz) 〇 M3:苄基炭基乙基）-2_毗啶篡1 基_3-奎寧環醇在三氟甲烷磺酸3-芊基-5-(2-乙氧基羰基乙比咬鹽 180 mg、3 -乙炔基-3-奎寧環醇66 mg、四（三苯基膦）把 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（105 ) 100 mg、碘化亞銅17 mg、三乙胺0.18 ml與N，N-二甲基甲醯胺2 ml之混合物，在氮氣氛圍下7 〇 °C油浴中加熱擾掉i 小時。在予放置冷卻後，於反應液中加入NH-矽膠，再|留去溶媒。而後，以2.5%曱醇/乙酸乙酯作矽膠柱層析，獲得標題化合物1 2 0 m g。巾-NMR (CDCl3)dppm=1.20(3H5 t，J二7Hz)，1.33-1.42(1H， m)，1.53-1·61(1Η，m)，1.82·1·91(1Η，m)，1·98-2·〇8(2Η，m)， 2·57(2Η，t，J=7Hz)，2.68-2.92(6Η，m)，3·〇5(1Η，d，J=i4Hz)， 3.23(1H，dd，J二2，14Hz)，4·08(2Η，q，J = 7Hz)，7.12-7·16(2Η， m)，7·19-7·31(4Η，m)，8.31(1H，d，J = 2Hz) 實施例2 8 3-[3- +基- 5- (3 -氧基丁基）-2 -p比淀基1乙決基-3 -奎寧環醇依同於實施例2 7之方式合成。 !H-NMR (CDC13)^ ppm=1.36-1.47(lH? m)? 1.55- 1.63(1H5 m), 1.80-1.92(1H, m)9 2.00-2.10(2H? m)5 2.12(3H, s)5 2.68-3.05 (8H，m)，3.08(1H，dd，J=1.65 14Hz)，3.25(1H，dd，J=2.0, 14Hz)，4.11(2H，s)，7.12-7.16(2H，m)，4.20-7·32(4Η5 m)，8.30 (1H，d5 J = 2.2Hz) 實施例2 9 3-[3-芊基-5-(3-羥丁基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇將3-[3- +基- 5- (3 -氧基丁基）-2 -p比症基]乙炔基-3 -奎寧環醇鹽酸鹽3 14 mg、碳酸鉀129 mg、氫硼化鈉35 mg與甲醇 1 0 ml之混合物，在室溫下攪摔1小時。之後，添加少量之水’在減壓下濃縮之。而後，將殘；查先以氯仿後以氯仿/ -108- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I----------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) [282794 A7 B7 合物五、發明說明（1〇6) 甲醇/濃氨水（46:1:0.1)作NH矽膠柱層析，獲得標題化 340 mg 〇 h-NMR (CDCl3)dppm=1.21(3H，d，J = 6.〇Hz)，i 3>1·4ΐ(ΐΗ， mo, 1.52-1.61(1H, m)? 1.65-1.80(2H5 m)? L8〇-1 9l(1H, 2.00-2.10(2H，m)，2.58-2.94(6H，m)，3·〇6(1η，dd， 14Hz)，3.24(lH，dd，J = 2.0，14Hz)，3.72-3.8l(1H m) 4.11(2H， s)，7.13-7.30(6H，m)，8.30(1H, d，J = 2.2Hz) 實施例3 0 嘧嗯基甲基）-2-吡啶基1 丁炔基铲 a) 2-氯-3-(2-嘧嗯基羰基）吡啶在氯化鋁7·2 g與二硫化碳100 ml之混合物中，於冰冷下加入2 -氣於酸氯1 0 g，再緩慢滴入峰吩8 8 ―。於室溫下攪拌2夜後，將反應液緩慢注入冰水中。之後，以乙酸乙酯萃取，將其有機層先以飽和NaHC〇3水，再以飽和食鹽水洗淨◦將溶媒餾去後，付之矽膠柱層折，先以己燒/乙酸乙酯（3·_ 1)再以己烷/乙酸乙酯（2:1)洗提，獲得標題化合物 1.64 g。 W-NMR (CDC13) d =7.15-7.17(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)， 7·42-7·44(1Η，m)，7.78-7.83(2H，m)5 8.54-8.57(ih，m) b) 2 -甲氧基-3 - (2 - 口塞嗯基談基）p比p足將2-氯-3-(2-魂嗯基羰基）吡啶1_64§、甲氧化鈉之28%甲醇溶液4·5 ml與甲醇2·0 ml之混合物，加熱擾摔3〇分於在放置冷卻後，在反應液中加入水，以乙酸乙醋萃取之將有機層以飽和食鹽水洗淨◦之後，將溶媒鶴去，样得梗 C請先間讀背面之江意事頊再填寫本頁)

娜 I I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -109· 1282794 A7 B7 五、發明說明（107) 題化合物1.46 g。 'H-NMR (CDCI3) d-3.96(3H, s)5 6.90-7.05(lH, m)9 7.11-7.14 (1H，m)，7.48-7.5〇(1H，m)5 7·72-7·76(2Η，m)，8.30-8.33(1H， m) c) 2 —...聖氧基-3"13^塞嗯基（經基）甲基p比淀在2 —甲氧基_3噻嗯基羰基）吡啶1.46 g之乙醇10 ml溶液中’於冰冷下一點一點地加入氫硼化鈉303 mg。在室溫下技拌2小時後’在水應液中缓慢地加入水，以乙酸乙酉旨萃取之’並以飽和食鹽水將其有機層洗淨。最後，餾去溶媒’獲得標題化合物1.47 g。 lH-NMR (CDCI3) d ^3.99(3H, s)? 6.26(1H? d)5 6.880-6.96(3H5 m)，7.25(1H，m)，7.64(1H，dd)，8.12(1H，dd) d )足二甲氧基-3 -丄^塞嗯基甲基）p比pr定將2 -甲氧基-3-[2-(嘍嗯基（羥基）甲基]吡啶1·47 g、碘化鋅3.2 g、氰基氫硼化鈉3 4 §與丨，2_二氯乙烷％ ml之混合物’在室溫下攪拌2夜。將不溶物濾去，在濾液中加入氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取之，以飽和食鹽水洗淨有機層。餾去溶媒後，付之矽膠柱層析，先以己烷再以己烷 /乙酸乙酯（40:1)洗提，獲得標題化合物734 mg。 ^-NMR (CDCI3) d =3.99(3H, s)5 4.10(2H, s)5 6.79-6.84(2H? m)，6.92-6.95(1H，m)，7·13,7·16(1Η，m)，7.35-7.36(1H, m)， 8.04(1H, dd) e)三氟甲烷磺酸3-(2-嘧嗯基甲基）-2-吡啶鹽在2 -甲氧基-3-(2-嘧嗯基甲基）吡啶216 mg中加入47%氫 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TJ -ϋ ·ϋ ϋ a^i 1 ^ ^ I 11 i_l a_^i Βϋ 1 ·ϋ -_^i I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794

五、發明說明（1〇8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溴酸1 0 ml，在8 0 °C油浴中加熱攪拌4小時。予以放置冷卻後，在反應液中注意地加入碳酸鉀，再加入水，並以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨後，以典水MgS〇4乾燥之。繼之，餾去溶媒，獲得粗製生成物140 mg。而後，將該粗製生成物14〇 mg、N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺3 14 mg、三乙胺1 53 " 1、4 _二甲胺基吡啶27 m§與一氯甲坑5.0 mg之混合物，在室溫下攪拌3小時。之後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，並以飽和食鹽水將其有機層洗淨。之後，鶴去溶媒，付之珍膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（4〇: i) 洗才疋’獲得標題化合物8 9 m g。 H-NMR (CDCl3)d 二4·23(2Η，s)5 6.86-6·89(1Η，m), 6.96-6.99 (1Η，m)，7.21-7·24(1Η，m)5 7.29-7.33(1Η，m)，7.66-7.60 (1Η， m)，8.25(1H，dd) f) 嘧嗯基甲基）-2-吡啶基i乙炔基_3_奎寧環醇將三氟甲烷磺酸噻嗯基甲基）_2_吡啶鹽89 mg、3 -乙块基-3-奎寧環醇50 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 64 mg、碘化亞銅11 mg、三乙胺1〇5 #1與N，N-二甲基甲醯胺3.0 ml之混合物，在氮氣氛圍下，以7 0 °C加熱攪拌1.5小時。將反應液注入稀氨水，以乙酸乙酯萃取後，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，將溶媒餾去，付之NH-矽膠柱層析（富士西里西亞），先以乙烷/乙酸乙酯（丨··丨）再以乙酸乙酯/甲醇 (1 5 · 1)洗彳疋之’獲得標題化合物8 8 m g。 iH-NMR (CDC13) d =1·35-1·45(1Η，m)，1.56-1.68( 1H，m)， -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）一褒---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------·- 1282794

五、發明說明（1〇9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^6.1.99(1^ m),2.〇2.2.13(2H, m), 2.73.2.94(4Η； ^ 3 〇$_ 3.10(1H, m), 3.29-3.33(lH, m), 4.32(2H, s), 6.76-6 79(1H m)，6.92-6.95UH, m)，7·15_7.23(2Η,吨 7 55(ih 6(1H，d) 實施例3 1 a) L 氯基）_2_ 甲在1，3,5-二甲基苯1丨.9 mi之四氫味 , 又甸ml落液中，於 -抓冷卻下，緩慢地滴入第三丁基鐘之响耳戍境溶液 100m卜在同溫下攪拌h、時後，緩慢地滴.入2_氣_6-曱基吡啶7.2 m卜在冰冷下攪们小時並再於室溫下攪拌1 時後，於冰冷下加入苯趁8.5m卜再於室溫下攪拌卜_|、時而後’於反應液中加入水，以『破7 E匕父 J八不以G S义乙酯卒取，將有機層飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，付之矽膠柱層析，疋以己烷再以己烷/乙酸乙酯（7:1)作洗提，獲得標題化合物 15.0 g 0 ^-NMR (CDC13)^3.95(3H? s)? 5.96(1H5 d? J=4Hz)? 6.90-6.92(1H，m)，7.25-7.37(5H，m)，7·54-7·57(1Η，m) b) 6 -氯-3-苯醯基-2-甲氣某吡啶在6_氯-3-(“-羥基苄基）_2_甲氧基吡啶3.7 g之四氫呋 80 ml溶液中，加入氧化錳（ιν) 36·〇 g，在室溫下攪拌：時。在將不溶物濾除後，館去溶媒，獲得標題化合物g 0 ^-NMR (CDC13)^-3.90(3H? s)? 7.04(1H? dd? J = 〇.4Hz? 8Hz), 氧以先喃 2小 3.6 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7

五、發明說明（11〇) 7.44-7.48(2H? m)5 7.56-7.62( 1H5 m)? 7.70(1H5 dd, J-0.4Hz? 8Hz)，7·76-7·81(2Η，m) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) c) 11^萎醯基-2-_^^_基_6-吡啶基）之丁基錄_ 將6 -氯-3-苯醯基_2·甲氧基吡啶3.6 g、二（三丁基錫） 42.1 g、四（二冬基膦）|巴（〇) I·? g與甲苯2〇 ml之混合物，予以加熱回流2小時。在放置冷卻後，餾去溶媒，付之矽膠柱層析’先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（2 :丨）洗提，獲得標題化合物5.1 g。 'H-NMR (CDC13) d -0.85-1.65(27H; m)? 3.90(3H? s)? 7.12-7.14(1H，m)，7·28-7·59(4Η，m)，7·79 = 7·82(2Η，m) d) 吡嗪基-3-_2_甲氧基吡啶和（j -表Si基-2 -甲氧基_ 6 -(说淀基）三丁基錫5 · 1 g、氣p比嗪5.4 ml、四（三苯基膦）鈀（〇) 1 8 g、二甲苯3〇以之混合物’加熱回流2小時。在予放置冷卻後，餾去溶媒，付之石夕膠柱層析，先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）作洗提，獲得標題化合物1.3 g。 !H-NMR (CDCI3) ^-4.02(3H? s), 7.45-7.50(2H9 m)? 7.59-7.63 (1H，m)，7.83-7.91(3H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8·63-8·66(2Η， m)，9.66(1H，d，J=1.4Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) p比嗪基-3-芊羞甲氧基吡啶將6-吡嗪-3-苯醯基甲氧基吡啶806 mg、聯胺177 γ i、碳酸鉀421 mg與二甘醇35 ―之混合物，在1〇(Γ(：τ加熱攪拌1小時，然後再於170°C下加熱攪拌3小時。在放置冷卻後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（111 ) 以飽和食鹽水洗淨。之後，餘去溶媒，付之砂膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（5:1)再以己烷/乙酸乙酯（4:19)作洗 1282794 A7

提’獲得標題化合物2 3 4 m g。 'H-NMR (CDC13) d -3.98(2H? s), 4.08(3H9 s)9 7.2 1 -7.33(5H9 m)，7·44(1Η，d，J:8Hz)，7·89(1Η，d，J=8Hz)，7.53-8_57(2H， m)，9.60(1H，d，J二 1·5Ηζ) f) 6 - p比嗅基-3 -节基-2 -經基p比哈在n秦基-3-苄基-2-甲氧基吡啶23 4那中，加入47〇/〇氫漠酸5 ·0 ml ’在8 0 °C油浴中加熱攪拌1小時。在放置冷卻後，於反應液中緩慢加入Κ^03水溶液，將析出之結晶濾別。之後，將濾別之結晶乾燥，獲得標題化合物222 mg。 iH-NMR (CDCl3)d =3.95(2H，s)，6.83(lH，d，J = 7Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.21-7·36(5Η，m)，8.59·8·61(2Η，m)，9·07(1Η，d， J 二 1·3Ηζ) g) 三氟甲烷磺酸6 -吡嗪基-2-芊基-2-吡啶鹽將6 -吡嗪基-3·苄基、2 -獲基吡啶222 mg、N -苯基三氟甲烷磺酸醯亞胺365 mg、三乙胺1 78 " 1、4 -二甲胺基吡啶 3 1 mg、二氯甲烷1〇 ml與Ν,Ν-二甲基甲醯胺3.0 ml之混合物，在室溫下攪拌3小時。之後，在反應物中加入水，以乙酸乙酯萃取之，並以飽和食鹽水洗淨◦在餾去溶媒後，付之矽膠柱層析，先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（4 : 1 )洗提，獲得標題化合物336 mg。 ^-NMR (CDC13) ci-4.11(2H? s)? 7.22-7.42(5H, m)9 7.75( 1 H? d? J = 8Hz), 8.36(1H? d, J = 8Hz)? 8.59-8.63(2H? m), 9.50(1H? d, -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 广__B7__ 五、發明說明（112) J=1.3Hz) h ) 3 - f 6 - p比嗔基-3 -宇基-2 - p比淀基1乙炔某奎寧環醇將三氟甲烷磺酸6 -吡嗪基-3-苄基-2-p比咬鹽336 mg、3 -乙炔基-3-奎寧環醇161 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 2〇5 mg、碘化亞銅34 mg、三乙胺370 " 1與N，N-二甲基甲酸胺5.〇 ml 之、/m合物’在氮1氣氣圍下以8 0 C加熱揽掉3小時。在予放置冷卻後，餾去溶媒。付之NH-矽膠柱層析（富十西里西亞），以乙酸乙酯/甲烷（20:1)洗提，獲得標題化合物2〇4 mg。 !H-NMR (CDC13) Ci =1.39-1.79(2H5 m)5 1.89-1.96( 1H, m)5 2·06-2.14(2Η，m)，2·75-2·94(4Η，m)5 3.07(1H，d，卜 14Hz) 3.29(1H，d，J:14Hz)，4.23(2H，s)，7.18-7_34(5H，m)，7_62(1H d，J = 8Hz)，8.25(1H，d5 J = 8Hz)，8_59(2H，s)，9.64(1H s) 實施例3 2 3-f3-苄基- 5-(3-p塞嗯基）-2-p比淀基1乙块基 % 3-(3 -卞基-5 -漠-2 -p比p定基）乙块基-3 -奎寧環醇（〒於^ 22-a) 127 mg、3 -卩塞吩硼化疊氮61_4 mg、四（二贫1仙、一不卷膦）|巴 (0) 5 5.4 mg、甲苯 2 ml、甲醇 0.5 ml與 2 莫耳 m 1 穴nNa2c〇3水溶液 1 ml之混合物，在氮氣氛圍中於8 〇 °C下攪拌2小時。在應液中加入NH-矽膠並餾去溶媒。以3 %甲醇7 # / G奴乙酯作 ΝΗ-矽膠柱層析，獲得標題化合物83.9 mg。 iH-NMR (CDC13” =1.35-1·42(1Η，m)，1.54-1.62(1h 1.84-1.92(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2·68-2·83(3Η5 2 87, 2·94(1Η，m)，3·09(1Η，d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J：=2 i4Hz) -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------ΜΨ. 1282794 A7 -—__B7 五、發明說明（113 ) 4.18(2H? s)? 7.17-7.33(6H, m)? 7.39-7.42(lH? m)? 7.47-7.49 (1H，m)，7.61(1H，s)，8.70(1H，d，J = 2Hz) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實施例3 3 甲胺基）-3-卞基- 5- p比嗅基- 足基1乙块基-3-查寧環醇 a) 6-(乙醯氣基甲基苯醯基-2-奎寧環醇將依同於製造例1 b之方式合成的6 -甲基-3 -苯醯基_2-曱氧基吡5 g、N -溴琥珀醯亞胺4.3 g與苯100 ml之混合物，作3 0分鐘200W鎢燈泡之照射、回流，在冷卻後將不溶物濾去，濃縮。之後，在殘渣中加入乙酸鈉5 g，在1 〇〇°C油浴中加熱1夜。在將反應液濃縮後，以乙酸乙酯-飽和 NaHC03水萃耳又，將其有機層作飽和食鹽水洗，並以無水 MgSCU乾燥，之後再予濃縮。將殘渣以5-10%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物3.69 g。 W-NMR (CDC13) d =2.21(3H，s)，3.87(3H，s)，5.20(2H，s)， 7.02(1Η，d，J二8Ηζ)，7·45(2Η，t，J = 8Hz)，7.58(1Η，t，J = 8Hz)， 7.73(1H，d，J-8Hz)，7·79(2Η，d，J=8Hz) b) Θ二（乙醯氧基甲基）-3-苄基-2-甲氧基-5-哌嗪基吡啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將6-(乙醯氧基甲基）_3_苯醯基_2_甲氧基吡啶3.93 g、三乙基甲矽烷8_81 ml與三氟乙酸30 ml之混合物以6 0 °C攪拌1 小時。於放置冷卻後在水應液中加入K2C03水溶液中和之，再加乙酸乙酯。而後，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗’再以無水MgS04乾燥，並餾去溶媒。在殘渣中加入甲醇20 m卜NaHC03 3·48 g後，在冰冷下加入溴1.07 m卜於室溫溫下攪拌3 0分鐘。在反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____一五、發明說明（114) 及乙fe乙酯’將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水硫酸鈉乾燥，並餾去溶媒。在殘渣中加入吡嗪基三丁基錫 3.10 g、四（二苯基膦）|巴（〇) L46 g及二甲苯40 ml，予以力口熱回流2.5小時。之後，在反應液中加入矽膠，並餾去溶媒。而後，以30%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物2.18 g。 !H-NMR (CDC13) ci -2.02(3H? s)? 3.96(2H? s)5 4.01(3H? s)? 5.29(2H，s)，7·21-7·33(5Η，m)，7.46(1H，s)，8.50(1H，d， J二2Hz)，8.59-8.60(lH，m)，8.66(1H，d. J=lHz) C) 氧基羰基胺基）-2-甲氣某—5-吡嗪基吡啶在6-(乙酸氧基甲基）_3_苄基_2_甲氧基-5_吡嗪基吡啶218 g與甲S手20 ml之混合物中，加入in之NaOH水溶液6.24 ml ’在同溫下攪拌之。而後，在反應液中加入水、乙酸乙醋，將有機層作水洗、飽和食鹽水洗，並以無水MgS〇4乾燥之’再鶴去落媒。在殘〉查之丙酮2〇 mi溶液中於〇下加入Jone’s試劑14_1 ml，在室溫下作終夜攪拌。而後，在反應液中加入2 -丙醇6 ml，以乙酸乙酯萃取，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無以MgS〇4乾燥，並鶴去溶媒。之後’將殘逢、第三丁醇25 m卜三乙胺733 M、二苯基嶙醯基疊氮化物M3 g之混合物在室溫下作3小時之攪拌。在減壓下將溶媒濃縮後’以25%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析’獲得標題化合物2 12 m g。 lH>NMR (CDCI3) ci =1.51(9H? s)? 3.93(2H? s)5 4.08(3H? s)? 7.19-7.3K5H, m)? 7.65(1H? s)? 8.42(1H, d5 J，2Hz)5 8.52-8.54 -1 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I —------訂--------- c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 五、發明說明（115 ) (ΊΗ, m), 8.90(1H, d? J-lHz) d) 3:I6_(甲胺基上ϋ棊扭A基-2-吡啶某ο八寧環醇 ~~^ 在3-芊基-6-(第三丁氧基羰基胺基）_2_甲氧基_5_吡嗪基吡啶77.2 mg與N，N-二甲基甲醯胺i ml之混合物中，在冰二下添加60%油性氫化鈉η·8 mg。在同溫下攪拌5分鐘後，加入碘化甲基14.7 。在室溫下攪拌2小時後，加入水、乙酸乙酯，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水 MgSCU乾燥，並餾去溶媒。之後，將殘渣與48%氫溴酸2 ml之混合物在8 0。(：下攪摔2小時。在放置冷卻後，以 KAO3水溶液中和之，將生成之結晶過濾。在將結晶減壓乾燥後，加入N，N-二甲基甲醯胺3 m卜N -苯基三氟甲燒續經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯胺40.4 mg、三乙胺47.2M、4_二甲胺基吡啶；[.4 室溫下攪拌1 3小時。而後，以矽膠將反應液過濾，在減壓下餾去落媒。在殘渣中加入2 _乙炔基_3-奎寧環醇丨2工 mg、四（二苯基膦）|巴（〇) (6.9 mg、硤化亞銅2.8 mg、二乙胺3〇.5"卜队斗二甲基甲醯胺11111之混合物，在氮氣氛圍下以7 0 °C攪拌1小時◦在反應液中加入nh-矽膠，餘去、分媒。之後，以3 %甲醇/乙酸乙酯作NH—矽膠柱層桁，庐俨標題化合物15.9 mg。义于 W-NMR (CDC13) =1·34-1·42(1Η，m)，1·52-1.60(1H 叫 1.83-1.92(1H，m)，1.98-2_07(2H，m)，2.70-2·82(4Η，m) 3 们 (1H，d，J=14Hz)，3·11(3Η，d，J二 5Hz)，3.25(1H，dd， 14Hz)5 4·09(2Η，s)，7.18-7.22(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7 的 mg，在 -裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 18- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 p-----_B7______ 五、發明說明（116 ) (1H，s)，8·44(1Η，d，J = 2Hz)，8·50-8·51(1Η，m)，8_53-8·55(1Η， m)，8·92(1Η，d，J二 1Hz) 實施例3 4 3-[3-芊基- 5-(1-羥基環戊基）乙炔基-2_4啶基]乙炔基奎寧環醇將3-(3-苄基-5-溴-2-吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇（實施例 22-a) 100 mg、1 -炔基環戊醇55 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 5 0 mg、碘化亞銅1〇 mg、三乙胺1 ml混合於N，N-二曱基甲 B篮胺5 ml中，在8 0 °C之油浴中攪拌1小時。之後，加入 Na2C03水溶液，以乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗淨後，以無水MgS04乾燥，減壓濃縮之。將殘渣付之NH-飽和食鹽水，1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物93 mg。 lH-NMR (CDC13) ^ -1.33- 1.43(1H? m)5 1.52- 1.62( 1H5 m)? 1·70-1·92(5Η，m)，1·95-2·10(6Η，m)，2.69-2.94(4H，m)，3·07 (1H，d，J=14Hz)，3.26(1H，dd，卜2，14Hz)，4.03(2H，s)， 7.12(2H，d，J = 7Hz)，7·22(1Η，t，J=7Hz)，7.29(2H，t，J二7Hz)， 7.43(1H，d，J二2Hz)，8.50(1H，d，J二2Hz) 實施例3 5 3-「3-芊基-5-(N-苯基胺基甲醯基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 3-芊基-2-甲氣基吡啶-5-羧酸鹽將3-芊基-5-溴-2-甲氧基吡啶（製造例5-b) 11.1 g溶於乙醚70 ml中，在乾冰-丙酮浴中，於其中滴入正丁基鋰之1 _6 mole己完溶液30 ml。1小時後，將C Ο吹入反應溶液中， -1 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------ 五、發明說明（117 ) 而後加入水。將水層以乙醚洗淨後，加入in鹽酸5〇瓜卜作乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗淨，在以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。將殘渣以己烷-乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物7.7 6 g。 Ή-NMR (CDC13)^3.93(2H, s), 4.04(3H, s), 7.18-7.33(5H, m)，7.92(1H，d，J二2Hz)，8·77(1Η，d，J=2Hz) b) 基基甲醯基1：：^氧基吡症將3-苄基-2·甲氧基吡啶_5_羧酸2〇〇 mg、吡啶〇25 -溶於二氯甲烷5 ml中，在冰冷下加入亞硫醯二氯〇〇73㈤卜在攪拌3 0分鐘後，加入苯胺〇.丨ml，昇溫至室溫，予以攪摔3 0分鐘。在加入水後，作乙酸乙酯萃取、丨n鹽酸及飽和食鹽水洗淨後，以無水MgSCU乾燥，減壓濃縮之，獲得標題化合物2 7 5 m g。 tNMR (CDC13) β :3.97(2H，s)，4.04(3H，s)，7.15(1H, t， J 7Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7·58(2Η，d，J二7Hz)，7·81(1Η, d， J二2Hz)，8.55(1H，d，J二2Hz) c )三氟甲fe續fe 3 - +基-5 -(N-苯基胺基甲醯某_ p比淀鹽將3 -苄基_5-(N-苯基胺基甲醯基）-2_甲氧基吡啶275 mg， /谷於1，2 -二鼠乙:)¾ 5 m 1中’再加入三溴化刪之1瓜〇 1 e二氯甲 Ί洛液0 · 5 m 1 ’以5 0 C擅;摔3小時。之後，加入氯化铵水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，減壓濃縮之。在殘逢中加入N -苯基三氟甲完績醯亞胺3 6 〇 m g、4 _二甲胺基吡啶10 mg、三乙胺0.4 ml及二氯甲烷5 ml，在室溫下作終夜攪拌。之後，將反應液付之矽膠柱層析，以30〇/〇 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 五、發明說明（118) 乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物丨50 mg。 !H-NMR (CDCI3) d -4.09(2H? s)? 7.17-7.42(8H? m)5 7.57(2H? d，J = 8Hz)，7·69(1Η, brs)，8.10(1H，d，J=2Hz)，8.65(1H，d， J=2Hz) 5 d) 醯基V2-吡啶某丄乙炔基_3_ 奎寧環醇將三氟甲烷磺酸3 -苄基_5_(1^苯基胺基甲醯基）_2_吡啶鹽 150 mg、3-乙炔基-3-奎寧環醇6〇 mg、四（三苯基膦）鈀 5 0 mg、碘化亞銅1〇 mg及三乙胺〇」5 mi，加於N，N_二甲基甲醯胺2 ml中，在50。〇油浴中攪拌3小時。在放置冷卻後，加入氨水，以乙酸乙酯萃取之，在以飽和食鹽水洗淨後’以與水MgS〇4乾燥之，再予減壓濃縮。最後，將殘潰付之NH-矽膠柱層析，合成標題化合物9〇 mg。 !H-NMR (CDCI3) -1.35- 1.92(3H5 m)? 1.98-2.10(2H? m)? 2.70-2.95(4H，m)，3.07(1H, d，J=14Hz)，3_27(2H，dd，J=2, 14Hz)? 4.20(2H? s)? 7.14-7.19(3H, m); 7.24(1H? t? J=7Hz)5 7.31(2H，t，J:7Hz)，7_36(2H，t，J = 8Hz)，7·58(2Η，d，J = 8Hz)， 7_98(1H，d，J:2Hz)，8.00(1H，brs)，8.87(1H，d，J=2Hz) 實施例3 6 基二氟苯基）胺基甲醯基1-2-吡啶基1乙n 3-奎寧環醇依同於實施例3 5之方式合成標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) ^ =1.34-1.44(1H? m)5 1.54- 1.64( 1 H? m)? 1·78，1·89(1Η，m)9 1.99-2.09(2H? m)，2·66-2·95(4Η，m)， -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------ΦΨ------- —訂--------- f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _______B7___ 五、發明說明（119) 3.08(1H，d，J=14Hz)，3.25(1H，dd, J二2，14Hz)，4.15(2H，s)， 7·00(2Η，t，J = 8Hz)，7.13(2H，d，J = 7Hz), 7·22(1Η，t，J=7Hz)， 7·28(2Η，t，J = 7Hz)，7.48-7.56(2H，m)，7.93(1H，d，J = 2Hz)， 8·48(1Η，brs), 8·80(1Η，d, J=2Hz) 實施例3 7 3-「3-芊基-5-(N-環己基胺基曱醯基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例3 5之方式合成標題化合物。 [H-NMR (CDC13) ^ =1.24-1.90(1 1H? m)9 1.97-2·10(4Η，m)， 2·65-2·95(4Η，m)，3.06(1H，dd，J = 2, 14Hz)，3.24(1H，dd，J=2, 14Hz)，3.88-4.00(lH，m)，4.16(2H，s)5 6.10(1H，d，J二8Hz)， 7.14(2H，d，J二7Hz)5 7·22(1Η，t，J = 7Hz)，7·28(2Η，t，J = 7Hz)， 7.89(1H，d，J = 2Hz)，8.72(1H，d，J = 2Hz) 實施例3 8 3-「3-芊基-5-(1-環吡咯烷基羰基）-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例3 5之方式合成標題化合物。 lH-NMR (CDC13)^ =1.35-1.65(2H, m), 1.83-2.10(7H? m)? 2.70-2.95(4H，m)，3_04(1H，d，J=14Hz)，3.27(1H，dd5 J = 2，14Hz)， 3.38(2H，t，J = 7Hz)，3.62(2H，t，J=7Hz)，4.18(2H，s)，7.17(2H， d，J = 7Hz)，7.24(1H，t5 J = 7Hz)，7.31(2H，t，J = 7Hz)，7.63(1H， d，J = 2Hz)，8·62(1Η，d，J二2Hz) 實施例3 9 3-「3_芊基-5-甲氧基羰基-2-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 A7 B7 五、發明說明（120) a) 3-苄基-2-甲氧基-5-甲氧基將3 -芊基-2·甲氧基吡啶-5-羧酸2.1 g與K2c〇3 2.9 g之混合物，懸浮於N，N-二甲基甲醯胺40 m卜在室溫撥拌下，加入碘化甲基1 · 1 ml。在攪拌4 〇分鐘後，加入水，以乙酸乙醋萃取之’將其有機層進而以飽和食鹽水洗淨之，並以無水NaJCU乾燥之◦之後，將溶媒餾去，以n_14%乙酸乙酯/己烷作爲洗提溶媒進行矽膠柱層析作分離純化，獲得標題化合物2.2 g。 tNMR (CDCl3)d =3·87(3Η，s)，3.92(2H，s)，4.02(3H，s)， 7_18-7.32(5Η，m)，7.90(1Η，dd，J二2·3Ηζ，〇·7Ηζ)，8.70(1Η，d J = 2.3Hz) 5 b) 3- +基- 2-¾基-5-甲氧基談基ρ比淀將3 -芊基-2-甲氧基-5-甲氧基窥基吡啶2.2g溶於1 2-二氯乙fe 40 ml中’將三溴化硼之ΐ·〇 m〇ie二氯甲烷溶液8.$如在氮氣氛圍下添加之。之後，在5 0 °C之油浴中加熱檀掉_ 夜，予以放置冷卻後，加入水，在低溫下餾去溶媒。將殘渣以利用50-60%乙酸乙酯/己烷作爲洗提溶媒之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.2 g。 W-NMR (CDC13) d =3.83(3H，s)，3·87(2Η，s)，7·2(Μ 34(5H m)，7·73(1Η5 d，J=2.4Hz)5 8·11(1Η，d，J二2.4Ηζ) c) 三氟甲烷磺酸3-芊基-5-曱氫某羰某-2-心咗瞒 "" ------- 將3 -卞基-2 -海基-5 ·甲氧基談基ρ比淀1.2 g溶於二氣甲^^ 40 ml中’再加入N -苯基三氟甲燒石夤廳亞胺2.3 g、4 -甲胺基吡啶202 mg及三乙胺0.9 ml，在室溫下攪拌3小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製後，鶴去溶媒，以利用11%乙酸乙酯/己烷爲洗提溶媒之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物2〇 g。 !H-NMR (CDCI3) (ί -3.93(3H, s)5 4.05(2H? s)? 7.16-7.43(5h m)，8·20(1Η，d，J二2·3Ηζ)，8.82(1H，d，J二2.3Hz) d) 基氧基羰基-2-吡啶基1乙炔基_3_奋霉在二氟曱fe石頁fe 3 -爷基· 5 -甲氧基燄基-2 - p比p定鹽2. 〇 g、 0 3 -乙炔基-3-由742 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) i_5 g、碘化亞銅3 74 mg與三乙胺2.7 ml之混合物中，加入n，N-二甲基甲醯胺50 ml，在氮氣氛圍下，於油浴中予以加熱攪拌工小時。在予放置冷卻後，加入乙酸乙酯及氨水，以乙酸乙酉旨萃取之，將其有機層再以飽和食鹽水洗淨。之後，以無水 MgSCU乾燥之。繼之，餾去溶媒，以利用氯仿/甲醇/ 36% 氨水（46:3:0.3)作爲洗提溶媒之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.1 g。 iH-NMR (CDC13H =1.38-1.48(lH，m)，1.58-1.68(lH，m)，1.82-1_92(1H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.70-2.98(4H，m)，3·09(1Η， dd，卜 14Hz，18Hz)，3·27(1Η，dd，J二 14Hz，2·0Ηζ)，3·92(3Η，s)， 4.19(2H，s)，7·12_7·74(5Η，m)，8·09(1Η，d5 J:2.0Hz)，9.04 (1H，d，J二2.0Hz) 實施例4 0 3-「3-爷基- 5-(N-甲基苯醯胺基）-2-p比淀基1乙块基-3-奎寧環醇 a) 3 -芊基-5-第三丁氧基羰基胺基-2-甲氧基吡啶將2 -芊基-2-曱氧基吡啶-5-羧酸（實施例35-a) 7.34 g、二苯基磷醯基疊氫化物6.5 ml及三乙胺4.2 ml，混合於第三丁 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------—--------訂--------- Γ%先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁〕 1282794 A7

五、發明說明（122 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醇100 ml中，終夜加熱回流。在將反應液減壓濃縮後，加入水及乙I乙酯作分液，以飽和食鹽水洗淨，並以無水

MgS〇4乾:後作減壓濃縮。之後，將殘渣付之矽膠柱層析’合成標題化合物9.3 7 g。 !H-NMR (CDC13) -1.48(9H5 S)? 3.89(2H? s)? 3.92(3H? s)9 6.25(1H5 brs), 7.17-7.3 1 (5H, m)5 7.48( 1H, brs), 7.92(1H? brs) b) H...氧基羰基胺基）-2-甲氧基吡啶將3 -芊基-5-第三丁氧羰基胺基-2-甲氧基吡啶97〇 mg溶於N，N- —甲基甲醯胺1 〇 mi中，加入6〇〇/〇油性氫化鋼2〇〇 m 1，在A hnr下丁以擅;掉後，於冰浴中加入破化甲基〇 1 9 2 ml。回復至室溫後，加入水，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4乾燥後，予以減壓濃縮，獲得標題化合物920 mg。 ^-NMR (CDCI3) -1.37(9H, brs)9 3.17(3H9 s)? 3.89(2H? s)? 3.96(3H? s), 7.13(1H? brs), 7.18-7.25(3H, m)9 7.30(2H5 d5 J二7Hz)，7.88(1H，d5 卜2Hz) c) 3-芊基-5-(N-甲基醯胺基）-2_甲氧基吡啶將3 -芊基-5-(N-甲基-第三丁氧基羰基胺基）-2-甲氧基吡口定920 mg溶於乙酸乙酯5 ml中，加入4N鹽酸/乙酸乙@旨1〇 ml。濾取析出之固形物640 mg。在冰浴中對於濾取之固形物23 0 mg添加乙酸乙醋10 ml、氯化苯醢1 50 ml、p比淀0.5 ml攪拌之。在加入水後，作乙酸乙酯萃取、1 N鹽酸、飽和NaHC03水、飽和食鹽水之洗淨，以無水MgS04乾燥後，予以減壓濃縮，獲得標題化合物270 mg ◦ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（123 ) iH-NMR (CDC13) =3·42(3Η，s)，3.75(2H，s)，3_89(3H，s)， 6.80-6·95(3Η，m)，7·15-7·30(8Η，m)，7·80(1Η，brs) d ) 3-「3 -苄基-5-(N-甲基苯_胺基）_2-p比淀基Ί乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例35-c以降之方式合成標題化合物。 iH-NMR(CDCl3)d=1.35-1.46(lH,m)，1.54-1.64(lH，m)，1.75-1·85(1Η，m)，2.01-2.12(2H，m)，2·69-2·90(4Η，m)，2·98(1Η， dd，J = 2，14Hz)，3.15(1H，dd，J=2，14Hz)，3·47(3Η，s)，4.00 (2H，s)，6.85-6.89(2H，m)，7·04(1Η，d，J = 2Hz)，7.18-7.27(7H， m)，7·31-7·35(1Η，m)，8'19(1H，d，J二2Hz) 實施例4 1 3-(3-苄基-5-(N-甲基苯橫醯胺某)-2-p比淀基）乙块基-3-奎舅環醇依同於實施例4 0之方式合成標題化合物。 *H-NMR (CDCI3) ^ =1.35-1.95(3H? m), 1.98-2.08(2H5 m)? 2.70-2·95(4Η，m)5 3.03(1H，d，J二 14Hz)，3·15(3Η，s)，3·25(1Η，dd， J二2, 14Hz)，4.11(2H，s)，7.11(2, d，J = 7Hz)，7.22-7.33(4H，m)， 7.42(2H，t，J = 7Hz)，7.50(2H，dd，J:2，8Hz)，7·57(1Η，t， J二7Hz)，8.16(1H，d，卜3Hz) 實施例4 2 3 _ (2 -蹄丙基_ 6 - ♦嗪基-3 _ p比口定基）乙炔基_ 3 _奎寧環醇 a ) 三氟甲、义完石黃酸 - 2 -少希丙基-6 - p比嗪基-p比口定鹽將三氟甲燒績酸2 -溴-6 -破-3 - p比咬鹽（製造例1 7 ) 1 · 2 2 g、吡嗪基三丁基錫1.04 g、四（三苯基膦）巴把（〇) 326 mg -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------SS------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ------------B7 ________ 五、發明說明（124) 與二曱苯10 ml之混合物，在140。(：下攪拌2小時。在放置於冷卻至室溫後，使用矽膠過濾'，在減壓下餾去溶媒。= 後，將殘渣、晞丙基三丁基錫868 ^卜四（三苯基膦）鈀（〇) 324 mg與曱苯1〇 ml之混合物，加熱回流15小時。在予放置冷卻至室溫後，加入矽膠，在減壓下將溶媒減壓餾去。之後’將殘渣付之矽膠柱層析，以2〇%乙酸乙醋/己燒溶出，獲得標題化合物500 mg。 ^-NMR (CDC13)^3.79(2H? d? J = 6Hz)? 5.20-5.26(2H? m)? 6.11-6.21(1H，m)，7·75(1Η，d，J二 12Hz)，8·37(1Η，d，卜 12Hz)， 8·60-8·63(2Η，m)，9·68(1Η，s) b ) 晞丙基-6-p比嗪基-3-p比淀基）乙块基奎寧環醇將三氟甲烷磺酸2 -烯丙基-6-吡嗪基-3-吡啶鹽5〇〇 mg、 3-乙決基-3-奎寧環醇203 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 155 mg、碘化亞銅25.5 mg、三乙胺0.56 ml與N，N-二甲基甲酿胺5 ml之混合物，在氮氣氛圍下，於6 5 Ό下攪拌2 〇分鐘。在予放置冷卻後，在反應液中加入ΝΗ-矽膠，餘去溶媒。之後，以2_5%甲醇/乙酸乙酯作ΝΗ-矽膠柱層析，獲得標題化合物428 mg。 iH-NMR (CDCl3)d =1·42-1·50(1Η，ηι)，1·66-1·75(1Η，ιη)，1.97-2·14(3Η，m)，2·82-2·98(4Η，m)，3.11(1H，d，J=14Hz)，3 36 (1H，dd，J = 2，14Hz)5 3·84(2Η，d，J二6Hz)，5.14-5.20(2H，m)， 6.13-6.22(1H，m)，7·83(1Η，d，J=12Hz)，8·19(1Η，d，J=12Hz)， 8_57-8·60(2Η，m)，9.68(1H，s) 實施例4 3 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 A7 ___B7 _ 五、發明說明（125) 3 - (2 -蛛丙基-6 - 基-3 - ?比p疋基）乙块基-3 -奎寧環酉竽依同於實施例4 2之方式合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (CDCls) cy -1.42-2.16(5H? m)? 2.82-2.96(4H? m)? 3.10(1H，d，J=14Hz)，3.34(1H，dd，J二2，14Hz)，3_83(2H，d5 J二6Hz), 5.14-5·18(2Η，m)，6·13·6·23(1Η，m)，7.39-7.57(5H， m)，7.73(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，d5 J=8Hz) 實施例4 4 3 _ (2 -缔丙基：_ ό - (3 - p比口足基>)_ 3 _乙块:基> -3 _杳寧環^酉竽依同於實施例4 2之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^-1.42-1.50(1H5 m)5 1.65-1.74( 1H? m)5 1.96-2_13(3H，m)，2.8 卜2.95(4H，m)5 3.10(1H，d，J=14Hz)，3_34 (1H，dd，J=2，14Hz)，3·79·3·80(2Η，m)，5·11·5·19(2Η，m)， 6.11-6.21(lH，m)，7.39-7.42(lH，m)，7.52-7.56(lH，m)，7.72-7·76(1Η，m)，8.35-8.37(1H，m)，8.63-8.64(lH，m)，9.21(1H，s) 實施例4 5 3-f2-(2 -甲基-2-丙晞基）-6-p比嗪基-3-p比淀基1乙块基-3-奎寧環醇經濟部智慧財產局員Η消費合作社印制衣 a )三氟甲燒績酸-2 - (2 -甲基-2 -丙晞基）-6 - p比嗪基-3 - p比淀鹽將三氟甲燒橫酸-2-溴-6-破-3- p比淀鹽220 mg、p比嗪基三丁基錫1 87 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 58.6 mg與二甲苯2 ml 之混合物，在140°C下攪拌2小時。在予放置冷卻至室溫後，使用矽膠過濾，並在減壓下餾去溶媒。在殘渣中加入 2 -甲基-2 -丙蹄基二丁基錫（製造例21) 1.20 ml、四（三苯基膦）鈀（0) 60_2 mg爲二甲苯3 ml，予以加熱回流2小時。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1282794 A7 五、發明說明（126 ) J予放置冷卻至室溫後，加入石夕膠’在減壓下餘去溶媒。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 私殘逢付之謂柱層析，以鳩乙酸乙@旨/己⑥洗提之，獲得標題化合物83.1 mg。 Ή-NMR (CDC13) ^ =1.83(3H, S), 3.7K2H, s), 4.73(1H, s), 4.92(1H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.6〇. 8.62(2H，m)5 9.66(1H，s) b ) 1 乙炔某-3- i寧環醇將三氟甲烷磺酸2-(2-甲基-2_丙烯基）_6_吡嗪基_3_吡碇鹽 83.1 mg、3-乙炔基_3_奎寧環醇35〇 mg、四（三苯基膦）鈀 (〇) 13.3 mg、碘化亞銅2·2 mg、三乙胺二甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氮氣氛圍下，於室溫下攪拌1 小時。义後，在反應液中加入NH_矽膠並餾去溶媒。以 2.5%甲醇/乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物 7 1.2 mg。 H-NMR (CDC13) d 二 1·42-1·49(1Η，m)，1.65-1.75(1H，m) 1·85(3Η，s)，1·97-2_12(3Η，m)，2.78-2·95(4Η，m)，3·1〇(1Η，d， J=14Hz)，3·34(1Η，dd，J二2，14Hz)，3·78(2Η，s)，4·70(1Η5 s)， 4.88(1H，s)，7.83(1H，d，J=8Hz)，8·19(1Η，d，J = 8Hz)，8.58_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.60(2H，m)，9.67(1H，d，J=2Hz) 實施例4 6 3 -『2-+基- 6- (4-噠嗪基）-3 -p比p定基1乙块基_3_奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 W-NMR (CDC13H=1.41-1.48(1H5 m)，1.63-1.91(2H，m)，2.04- -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（127) 2·09(2Η，m)，2.76-2·92(4Η，m)，3·07(1Η，d，J=14Hz)，3.26 (1H，d，J=14Hz)，4·41(2Η，s)，7.19-7.33(5H，m)，7_65(1H，d， J = 8Hz)，7·80(1Η, d，J=8Hz)，8·04-8·06(1Η，m)，9.27-9.29(lH， m), 9.78-9.79(lH, m) 實施例4 7 (3R)-3-『2-芊基-6·(3·噠嗪基）-3-吡啶基1乙炔基·3-奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.43-1.47(1H? m), 1.60-1.87(2H? m)? 2.05-2·08(2Η，m)5 2.7 1-2.99(4H，m)，3.05(1H，d，J=14Hz)5 3.25 (1H，dd，J二2，14Hz)，4·42(2Η，s)，7.21_7.30(5H，m)，7.53-7·60(1Η，m)，7.87(1H，d，J二8Hz)，8.54-8.58(2H，m)，9.17-9.19(1H，m) 實施例4 8 342-芊基-6-(1，4-噁烯-2-基V3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 4之方式合成。 ]H-NMR (CDCI3) -1.39-1.41(1H? m), 1.59-1.6 1 (1H? m), 1.80-1.87(1H，m)，2.01_2.05(2H，m)，2.72-2·87(4Η，m)，3.00 (1H，d，J=14Hz)，3.20(1H，dd，J = 2，14Hz)，4·16·4·27(6Η，m)， 7.16-7.27(6H，m)，7.34(1H，s)，7.61(1H，d，J = 8Hz) 實施例4 9 3_f2_卞基_6_(3_乳基_ 1 -壞己}布基）-3-口比p足基1乙块基_3-奎等環醇使用依文獻（Tetrahedron Letters，Vol. 31，No. 13，1837 (1990))合成之（3-氧基-1-環己烯基）三丁基錫，依同於實施 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 例1 4之方式合成 iH-NMR (CDC13) d 二 1·42-1·44(1Η，m)，1·63-1·99(2Η，m)， 2·00-2_17(4Η，m)，2.49-2.52(2H，m)，2_77·2.91(6Η，m)，3·04 (1H，d，J=14Hz)，3.24(1H，dd，J二2，14Hz)，4.34(2H，s)，6.81 (1H，t，J=lHz)，7.19-7_32(5H，m)，7.44(1H，d，J:8Hz)，7·71 (1H，d，J = 8Hz) 實施例5 0 3 2 -卞基d - (3，4 - 一氮· 2 H - 6 - p比喃基）-3 - p比呢基1乙块基-3 -奎寧環醇使用依文獻（8¥11^» 152(1994))合成之（3,4-二氫-211-6-吡喃基）三丁基錫，依同於實施例1 4之方式合成之。 b-NMR (CDC13) d =1·38-1·48(1Η，m)，1·66-1·82(2Η，m)， 1.89-2.04(4Η，m)，2.52-2.30(2Η，m)，2·74-2·94(4Η，m)5 3.00 (1Η，d，卜 14Ηζ)，3·20(1Η，dd，J二2，14Ηζ)，4·17-4·20(2Η，m)， 4.32(2Η，s)，6·15-6.17(1Η，m)5 7.17_7·26(5Η，m)，7·38(1Η，d， J = 8Hz)，7.65(1Η，d, J = 8Hz) 實施例5 1 3-上2-芊基- 無基苯基）-3-p比啶基1乙块基-3-参寧環醇 a) 基-3-羥基-6-(2-羥基苯某）P比啶將（2-苄基-3 -甲氧基甲基氧_6_吡啶基）三丁基錫（製造例 1 8) 641 mg、2-甲氧基甲基氧碘苯（製造例2〇) 327 mg、四 (三苯基膦）鈀（0) 71.6 mg與二甲苯7 ml之混合物，在氮氣氛圍下加熱回流1小時。在放置冷卻後，使用矽膠過濾，將溶媒餾去。之後，在殘渣中加入三氟乙酸2如在室溫下 -131- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ---------- B7___ 五、發明說明（129 ) 作終夜撥摔。之後’以碳酸鉀水溶液將反應液中笸，並加入乙酸乙酯，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水 MgSCU乾燥共餾去溶媒。最後，將殘渣以3〇%乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物45 4 mg。 i-NMR (CDC13H 二4·24(2Η，s)，6.85-6.90(1H，m)，6.96-6.99 (1H，m)，7.21-7.27(3H, m)，7·33·7·34(4Η，m)，7.68-7.70(2H， m) 5 b) 三..氟甲祝磺酸2 -芊羥基苯基）_3-吡啶鹽將2 -芊基-3-羥基-6-(2_羥基苯基）吡啶54.5 mg、N_苯基二氟甲烷磺醯亞胺70.2 mg、三乙胺824 " 1、4-二甲胺基吡哫1.2 mg與二氯曱烷1.5 mi之混合物，在室溫下攪拌2·5小時。在反應液中加入石夕膠並餘去溶媒。之後，以12 %乙酸乙醋/己貌作矽膠柱層析，獲得標題化合物68.5 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =4.29(2H, s)? 6.88-6.92(lH? m)9 6.96- 6.98(1H，m)，7.28-7.32(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.70-7.76 (2H，m)，7.83(1H，d，J二8Hz)，12·81(1Η，s) c) 芊基-6-(2-羥基苯基）-3-吡啶基1乙炔某_上^多環醇將三氟甲烷磺酸2 -芊基-6-(2-羥基苯基）-3-吡啶鹽67 〇 mg、3 -乙块基-3-奎寧環醇24.7 mg、四（三苯基膦）纪（〇) 19.0 mg、碘化亞銅0.1 mg、三乙胺68.6" 1與N，N-二甲基甲醯胺1.5 ml之混合物，在氮氣氛圍下以100°c攪拌2小時。之後，在反應液中加入NH-矽膠，並餾去溶媒。之後，以 30%甲醇/乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物 56.8 mg 〇 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂---------AV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ____JB7_ 五、發明說明（13〇) ^-NMR (CDCI3) =1.40-1.48(1Η, m)? 1.52-1.60(1H m) 1·88-2·10(3Η，m)，2_80-2.90(4H，m)，3.08(lH，d，卜14Hz) 3.28(1H，dd，J=2，14Hz)，4_36(2H，s)5 6·85-Μ9(1η，咕 6.96(1H，d，J=8Hz)，7.24-7.34(6H，m)，7·67_7 72(2Η m)’ 7·78(1Η，d，卜8Hz)，13·81(1Η，s) ’ ’ 實施例5 2 基-6·(1，3,4^塞二吐-2-基>—乙炔基^ 寧環醇使用2-破-1，3,4-噻二峻（製造例22)，依同於實施例51之方式製造。 ^-NMR (CDCI3) ^ =1.41-1.44 (1H, m), 1.62-1.98(2H? m)9 2·01-2·07(2Η，m)，2·50-2·95(4Η，m)，3.05(1H，d，J=14Hz)， 3.24(1H5 dd，J:2, 14Hz)，4·37(2Η，s)，7.19-7·29(5Η，m)，7.82 (1H，d，J = 8Hz)，8·18(1Η，d，J = 8Hz)，9.16(1H，s) 實施例5 3 U 2-(4 -甲乳基卞基）-6 -甲基-3-p比淀基1乙炔:基-3_奎寧環醇 a) 基-2-K4-甲氧基苯基）羥甲基1-6-甲定在4 - >臭苯甲醚2.43 g、乙醚20 ml之混合物中，於_5〇°C下滴入正丁基麵之1.6 m〇ie己 '丨完溶液，在-20°C下攪拌3 〇分鐘。再於-60X：下以1 5分鐘滴入3 -芊氧基-6-甲基吡啶幾基酸（製造例1U) 2.27 g與乙醚50 ml之混合物。在同溫下攪:掉3 0分鐘後，在反應液中加入飽和氯化铵水，以乙酸乙酉EJ萃取’並將其有機層以飽和食鹽水洗之，再以無水 MgS〇4乾燥濃縮。將殘渣以5-2〇〇/()乙酸乙酯/己烷作矽膠柱 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------tr---------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（131) 層析，獲得標題化合物1.16 g。 'H-NMR (CDC13) ^ =2.52(3H? s), 3.77(3H? s)9 4.92(1H? d, J=12Hz)，4.98(1H，d，J二 12Hz)，5.75(1H，d，J二6Hz)，5.87(1H， d，J = 6Hz)，6.79(2H，d，J=9Hz)，6·98(1Η，d，J = 8Hz)，7·03(1Η， d，J = 8Hz)，7·10-7·15(2Η，m)，7.23(2H，d，J二9Hz)，7·27_7·34 (3H，m) b) 3 -羥基-2-(4-甲氧基芊基）-6-甲基吡啶將3 -芊氧基-2-[(4-甲氧基苯基）羥甲基]-6-甲基吡啶0.87 g、無水乙酸2.5 ml與吡啶20 ml之混合物，在120°C之油浴中加熱攪摔4小時。在將反應液減壓濃縮後，加入水，以乙fe乙@旨萃取之，並將有機層以飽和食鹽水洗之，再以無水MgS04乾燥後濃縮之◦在殘渣中加入甲醇20 m卜四氫呋喃10 ml、觸媒量之1 〇%鈀/碳，在氫氣氛圍下攪拌i 〇分鐘。在將觸媒之過濾除去並濃縮後，將結晶以乙醚洗之，獲件標題化合物3 2 0 m g。 lH-NMR (d6-DMSO) =2.32(3H, s), 3.69(3H? s)9 3.92(2H, s)? 6.80(2H，d，J二8Hz)，6.92(1H，d，J = 7Hz)，7.07(1H，d，J二7Hz)， 7.14(2H，d，J二8Hz) c) 甲烷磺酸2-(4-甲氧基苄基）-6-甲基-3比啶鹽另寸3-¾基- 2-(4 -甲氧基爷基）-6 -甲基ρ比淀160 mg、N -笨基三氟甲烷磺醯亞胺3〇〇 mg、三乙胺146 # 1、4 -二甲胺基叶匕呢26 mg與二氯甲烷5.0 ml之混合物，在室溫下攪拌2小時◦在反應液中加入水、以乙酸乙酯萃取之，並將有機層之飽和食鹽水洗淨。之後，將溶媒餾去，付之NH-矽膠（富 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ______B7___ 五、發明說明（132) 士西里西亞）柱層析，先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 ) 洗提，獲得標題化合物230 mg。 W-NMR (CDC13) d =2·57(3Η，s)，3.77(3H，s)，4.15(2H，s)， 6.80-6·82(2Η，m)，7.08(1Η，d，J = 8Hz)，7·19-7·21(2Η，m)5 7.44(1Η, d, J —8Hz) d) 3 -丨2..:(_4-甲氧基土羞上^甲基-3-吡啶基1乙決基-3 -奎寧環醇將三氟甲烷磺酸2-(4-甲氧基苄基；)_6_甲基-3-吡啶鹽230 mg、3-乙块基-3-奎寧環醇116 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 147 mg、破化亞銅24 mg、三乙胺266 " 1與N，N-二甲基甲醯胺 5 ·0 ml之混合物，在氮氣氛圍下於8 〇。〇下加熱攪拌3小時。將反應液注入稀氨水中，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，將溶媒餘去，付之NH-珍膠 (富士西里西亞）柱層析，以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）再以乙酸乙酯/甲醇（20:1)洗提之，獲得標題化合物129 mg。 ^-NMR (CDC13)^ =1.35-1.44(1H, m), 1.54-1.65( 1H? m)? 1.77- 1.89(1H，m)，2.02-2.04(2H，m)，2.54(3H，s)，2·75-2·95(4Η， m)，3·02(1Η，dd5 J二2, 14Hz)，3·23(1Η，dd，J二2, 14Hz)5 3.75 (3H，s)，4·23(2Η，s)，6.77-6.80(2H，m)，6·97(1Η，d，J=8Hz)， 7·16-7·19(2Η，m)，7.55(1H，d，J=8Hz) 實施例5 4 甲基-2-(2-p比咬基甲基）-3-P比症基]i块基_3_奎寧環酉依同於實施例5 3之方式合成。 W-NMR (CDC13) d =1.38-1.44(1H，m)，1.53-1.84(2H，m)， 1.96-2.14(2H，m)，2·58(3Η，s)，2_75_2_95(4H，m)，3.G5(1H，d， -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -n ϋ ϋ II ϋ n I 一一0、I n ϋ I ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（133) 卜 14Hz)，3·16(1Η，dd，J=2，14Ηζ)，4·49(2Η，s)，7.00(1H，d5 >8Hz)，7.11-7.15(lH，m)，7.25-7.30(lH，m)，7.49(lH，d，J- 8Hz), 7.55-7.60(lH? m)? 7.44-8.47( 1H, m) 實施例5 5 甲基-2-(3-吡啶基甲基V3_吡啶基i乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例5 3之方式合成。 (H-NMR (CDCl3)d=1.31-1.39(lH，m)，1·52-1·78(2Η，m)，1.93塵 2.00(2H，m)，2_47(3H，s)，2.63-2·89(4Η，m)，2·98(1Η，dd5 J=2, 14Hz)，3.15(1H，dd，J=2，14Hz)，4.21(2H，s)，6·93(1Η，d， J = 8Hz)，7·09-7·19(1Η，m)，7·51(1Η，d，J=8Hz)，7·53·7·63(1Η， m)? 8.34-8.36(lH, m)? 8.50(1H? d? J-2Hz) 實施例5 6 1_[6-甲基-2-(4-吡啶基甲基）-3-吡啶基i乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例5 3之方式合成。 ^-NMR (CDCl3)ci =1.36-1.45(1H5 m)5 1.54-1.80(2H? m)? 1.97-2·06(2Η，m)，2.55(3H，s)，2.66-2·95(4Η，m)，3.03(1H，dd，J二2, 14Hz)，3·19(1Η，dd，J二2，14Hz)，4·28(2Η，s)，7.04(1H，d， J二8Hz)，7.13-7.15(2H，m)，7.61(1H，d，J = 8Hz)，8.40-8.42(2H， m) 實施例5 7 3-[2-(2-苯基甲基）-6-甲基-3-p比啶基1乙炔某-3-奎寧環醇 a) 3-芊氧基-6-甲基-2-茉乙烯基吡啶將苄基磺酸二乙酯1 ·5 g溶於四氫呋喃20 ml中，在室溫下加入第三丁氧基抑8 1 0 mg。在攪拌1 5分鐘後，加入3 -芊氧 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------ΑΨ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I282794 ^(l tfJ I—------- B7 五、發明說明（134) 壶-6·甲基被咬-2-複基醛（製造例丨1-b) 12g之四氫呋喃1〇 ml溶液，再攪拌1.5小時。而後加入水，並以乙酸乙酯萃取之’將其有機層以飽和食鹽水洗淨之，再以無水Mgs〇4 乾燥。之後，將溶媒餾去，以洗提溶媒爲1〇%乙酸乙酯/己燒爲洗提溶媒之碎膠柱層析分離純化，獲得標題化合物 1.2 g 0 ^-NMR (CDC13) ^ -2.53(3H, s), 5.13(2H, s), 6.95(1H, d, J-8.4Hz), 7.12(1H? d5 J-8.4Hz)? 7.24-7.48(8H? m), 7.59(2H? d, J=8.4Hz)，7.61(1H, d，J=i6Hz)，7.80(1H5 d，J=16Hz) b) ..良-基_6_甲基基乙基）吡啶將3 -苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶1·2 g溶於甲醇20 ml 中，再加入10%鈀碳184 mg加氫反應之。將反應系内以氮氣氛圍置換後，將觸媒以過濾除去，將濾液減壓濃縮之，獲得標題化合物695 mg。 c) 甲烷磺酸6 -甲某-2_(2-苯基乙基）-3-吡啶鹽將3 -羥基-6-甲基-2-(苯基乙基）吡啶695 mg與N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺1.5 g、4 -二甲胺基吡啶12 1 mg及三乙胺〇·6 ml之混合物溶於二氯甲烷2〇 ηΊι，在室溫下拌5小時後’餾去溶媒。之後，以洗提溶媒爲1 〇%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.2 g ◦ iH_NMR (CDC13) d =2_59(3H，s)，3.02-3.09(2H，m)，3.12-3.19(2H，m)，7·08(1Η，d，JUHz)，7.20-7·31(5Η，m)，7.44 (1H? d; J-8.4Hz) d) 苯基乙基-6-甲基-3-外b啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ——訂---------身丨經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ________B7_______ 五、發明說明（135)

在三氟甲烷磺酸6 -甲基-2-(2-苯基甲基）-3-吡啶鹽1.2 g與 3 -乙炔基-3-奎寧環醇522 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 4〇〇 mg、峨化亞銅217 mg與三乙胺17 ml之混合物中，加入 N，N-二甲基甲醯胺10 ml，在氮氣氛圍下，於油浴中在5〇 C下加熱攪拌1小時。在放置冷卻後，在反應液中加入矽膠’以洗提溶媒爲氯仿/甲醇/ 36%氨水（46:5:0.5)之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物49〇 mg Q iH-NMR (CDC13) d 二 1.42-1·52(1Η，m)，1·61-1·72(1Η5 m)， 1.89-2.02(1H5 m)5 2.04-2.16(2H? m)? 2.56(3H? s)5 2.80-2.95 (4H，m)，3.02-3.11(3H，m)，3·20-3·32(3Η，m)，6_97(1H, d， J = 8.0Hz)，7.18-7.28(5H，m)，7.54(1H，d，J = 8.0Hz) 實施例5 8 晞基-6-甲基-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) ΙζΑ基-6-甲基-2-装乙烯基吡啶基將3 -苄氧基-6-甲基-2-苯乙烯基吡啶（實施例57a) 875 mg 落於1，2-二氯乙烷15 ml中，將三溴化硼1 .〇 mole二氯甲烷溶液1.2 ml在氮氣氛圍下加入。之後，在油浴中於5 〇 °C下加熱攪拌一夜。於放置冷卻後，加入NaHC03水溶液，以 5 %甲醇/二氯甲烷萃取之，將有機層進一步以飽和食鹽水洗淨’以無水MgS04乾燥之。之後，將溶媒餾去，予以減壓乾燥之’獲得標題化合物2〇〇 mg。 b) 乙烯基-6-甲j-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇以下’依同於實施例5 7之方式合成。 W-NMR (CDC13H=1.4(M.50(1H，m)，1.66-1·80(1Η，m)，2.00- -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 〜----------B7____ 五、發明說明（136) 2·18(3Η? m)? 2.59(3H, s)? 2.80-3.00(4H? m)? 3.12(1H? d? ㈣4Hz)，3.38(1H，dd，J=2，14Hz)，6·96(1Η，d，J = 7.9Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.30(1H, d? J=7.3Hz)? 7.37(2H? dd, J=7.5Hz? 7.3Hz)? 7.565 UH，d，J=7.9HZ)，7.572(lH，d，J=7.5Hz)，7.60(lH，d，J = 16HZ)， 7.97(1H，d，16Hz) 實施例5 9 士基- 6- (3 -甲氧基丙基）-3-p比淀基i乙炔基_3_奎寧環醇 a) 乙氧基羰基乙晞基V3-甲氣基甲基氣吡啶將一乙基亞嶙瘦基乙酸乙酯1 ·3 g溶於四氫吱喃2〇 mi中，在室溫下加第三丁氧基鉀657 mg。在攪拌15分鐘後，再加入2 -芊基-3-甲氧基甲基氧吡啶-6-羧基醛（製造例1 1 )丨〇g ^四氫呋喃1 0 ml溶液，再攪拌1小時。而後再加入水，以乙fe乙醋萃取之，並以飽和食鹽水將其有機層洗淨，再以典水MgS〇4乾燥。之後’將溶媒館去，以洗提溶媒爲17〇/〇乙乙酯/己燒之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物 1 _4 g。 b) 乙氧基羰基乙基V3-甲氧基氧说症將2 _芊基-6-(2-乙氧基談基乙基）-3-甲氧基甲基氧吡啶1.4 g溶於乙酸乙酯20 ml中，加入10%鈀碳457 mg，加氫反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之。將反應系中以氮氣氛圍置換後，濾除觸媒，又經由矽膠過遽’將濾、液減壓濃縮，獲得標題化合物1.3 ^。 W-NMR (CDCl3)d =1·22(3Η，t，J=7.1Hz)，2·76(2Η，t，J二7·6Ηζ)， 3·05(2Η，t，J二7·6Ηζ)，3·30(3Η，s)，4.13(2H，q，卜7 iHz), 4·13 (2H，q，J二7·1Ηζ)，4·15(2Η，s)，5·09(2Η，s)，6.97(1H，d5 J二8·4Ηζ), -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（137) 7.14-7.29(6H5 m) c) 羥丙基V3-甲氧基甲基氣吡啶將氫化鋁麵205 mg懸浮於無水乙醚20 ml中，在冰冷下將 2 -芊基-6-(2 -乙氧基羰基乙基>3 -甲氧基甲基氧吡啶1.3 g之無水乙醚10 ml溶液滴入。原狀攪拌1小時後，在冰冷下將水0.2 ml、5N NaOH水落液0.2 ml、水0.6 ml添加之。之後，將反應液以濾紙過濾，除去不溶物，以乙醚洗淨後，將有機層減壓濃縮。將殘渣以洗提溶媒爲4〇%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物丨.〇 g。 W-NMR (CDCl3)d=1.94(2H，tt，卜6.5Hz，5.7Hz)，2.91(2H，t， J = 6.5Hz)，3.34(3H，s)，3.70(2H，t，J=5.7Hz)，4.15(2H，s), 5.13(2H? s), 6.97(1H, d, J = 8.4Hz)9 7.1 5-7.3 1 (6H? m) d) 甲氧基丙基）-3-甲氣l甲基氧吡啶將2-苄基-6-(3-羥丙基）-3-甲氧基甲基氧吡啶527 mg溶於 N，N-二甲基甲醯胺5 ―中，在室溫下攪拌之，並添加6〇% 油性氫化鈉1 〇8 mg。1 0分鐘後，添加峨化甲基〇.丨6 ml，再於罜溫下攪拌1小時。而後，加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層進一步以飽和食鹽水洗淨，並以無水

MgSCU乾燥之。之後，餾去溶媒，以洗提溶液爲2〇%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物 mg 0 H-NMR (CDC13H=1.98(2H，tt，>7·8Ηζ，6·6Ηζ)，2·79(2Η，T，风8Ηζ)，3·31(3Η，s)，3·34(3Η，s)，3 41(2Η，％ ;:6 6Ηζ)，’ 4·Π(2Η，s)，5.〇9(2Η，s)5 6.95(1Η，d，Ν8·4Ηζ)，7 14_7 3〇(6Η， -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐)'—--- ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _B7__ 五、發明說明（138 ) m) e ) j__-『2- +基-6-(3 -甲氧基丙基）-3 -ρ比淀基1乙块基-3

以三氟乙酸去保護後，以下依同於實施例5 7之方式合成。 iH-NMR(CDCl3)d=1.35-1.45(lH，m)，1.53-1.63(lH，m)，l.75-1·88(1Η，m)，1.98-2_05(4H，m)，2.67-2.92(4H，m)，2.85 (2H，t j = 7.5Hz)，3.00(lH，dd，J = 2，14Hz)，3_20(lH5dd，J=2，l4Hz)， 3.32(3H，s)，3.40(2H，t，J二6.4Hz)，4.31(2H，s)5 6.99 (1H，d， j = 7.9Hz)，7.15-7.26(5H，m)，7.58(lH，d，J=7.9Hz) 實施例6 0 3 - [ 2- +基- 6- (5，6 -二氫- 2H-p比喃-4 -基）-3-p比口定基1乙块某1 - - -—^—£.1 f寧環醇 a) 2 -芊_基-6-(4二輕基四氫比喃-4-基）_3_甲氧基曱^^ 也口定在正丁基鐘之1.54 ml己烷溶液4·51 ml與乙醚10 ml之混合物中，於-78°C下滴入2 -苄基-6-碘-3-甲氧基甲基氧吡啶 (製造例1 2) 1.79 g之乙醚1〇 mi溶液。在同溫下攪拌2〇分鐘後，滴入四氫-4H-吡喃-4-酮。予以昇溫至室溫，加入水與乙醚’將有機層水洗，飽和食鹽水洗，並以無水MgS〇4 乾燥，鶴去溶媒。最後，將殘殘渣付之3〇%乙酸乙酯/己烷爲洗提液之矽膠柱層析，獲得標題化合物丨39 g。 ^-NMR (CDC13) ci =1.47-1.56(2H, m)? 2.05-2.12(2H? m)? 3·38(3Η，s)，3.90-4.01(4H，m)，4.19(2H，s)，5.18(2H，s)， -141- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) · n ·ϋ in ϋ ϋ— I ον i-i ϋ ·1 n ϋ I · 經¾部智慧財產局員工消費合作社印制农 1282794 —^_ —^^ B7 —_— 五、發明說明（139 ) ^4^0(6H，m)，7.4mH5d，j:8Hz) } 基四氫-4jj^L：4-基）卩比一啶將2-爷基-6·(4-羥基四氫_4H-吡喃冬基小甲氧基甲基氧匕定377 mg 一氯甲境2 —與三氟乙酸2 mi之混合液，在至溫下終夜擾掉。之後，以NaHC〇3水溶液令反應液中彳加入乙酸乙@曰’將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以I水MgSOj燥’再將溶媒館去。之後，將殘渣以乙酸 1乙酯/己烷付夂矽膠柱層析，獲得標題化合物241 g。 H-NMR(CDCl3)d=i.5Nl57(2H，m)2〇5_212(2H，m)，39〇-4.01(4H，m)，4·21(2Η，s)5 5 〇〇(1H，s)，5 39(1H，s)，7 12(2H， s)，7·21-7_30(5Η, m) C )二~^·甲羥基四氫-4H-吡喃-4-基）·3_ 巧：啶鹽知2 +基3 #工基-6-(4-¾基四氫_4Η-ρ比喃-4-基）ρ比ρ定24 1 mg、Ν -苯基二氟甲燒磺醯亞胺3〇2 mg、三乙胺353 w、4_ 一乙胺基说呢5.2 mg與二氯甲烷3 ml之混合物在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入矽膠，再餾去溶媒。以3〇%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物332 mg。 H-NMR (CDC13) =1.53- 1.56(2Hv m), 2.08-2.17(2H, m)? 3.92-3.97(4H，m)，4.26(2H，s)，4.60(1H，s)，7.23-7_36(6H，m)， 7.65(1H，d，J = 8Hz) d)三-氟更坑石豕酸2 二氫-2H_ 口比喃-4-某V3-吡啶鹽在二氟曱k I 2 -苄基- 6-(4-¾基四_4Η·ρ比喃-4 -基）-3-p比 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裳--------訂---------AMW— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____ B7 ___ 五、發明說明（140 ) 啶鹽104 mg、二乙胺139 " 1與二氯甲烷2 ml之混合物，在冰冷下滴入甲烷磺醯氯57.9 " 1。在室溫下攪拌3小時後，加入水爲乙酸乙酯，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥，並餾去溶媒。之後，將殘渣以15%乙酸乙醋/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物6〇 7 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =2.60(2H? br.s), 3.92(2H? t? J=5Hz), 4.23(2H，s)，4·37(2Η，s)，6·74(1Η，s)，7.21-7,3i(6H, m), 7·53(1Η，d，J二8Hz) e) 3-[2-~£基-6-(5,6-二氫-2^-」比喃-4-基）-3^比在基1乙炔基_ 3_奎寧環醇將三氟甲烷磺酸2 -芊基-6-(5,6-二氫-2H-吡喃-4_基）_3_吡口定鹽60_7 mg、3_乙块基-3 -奎寧環醇23.0 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 17.6 mg、碘化亞銅2.9 mg、三乙胺63.6 " 1與N，N-二甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氮氣氛圍下以6 〇 °c攪拌1 · 5 小時。在反應液中加入NH-矽膠並餾去溶媒。之後，以3 % 甲醇/乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物40.7 mg 〇 -NMR (CDC13) β 二 1·33-1·44(1Η，m)，1.56-1.64( 1H, m), 1.80_1.88(lH，m)，2.00,2.07(2H，m)，2.60(lH，brs)”2.73-2.88 (4H，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3.22(1H，dd5 J=2，14Hz)， 3.93(lH，t，J=5Hz)，4.31(2H，s)，4.36-4.38(2H，m)，6.75-6.77(1H, m)? 7.12-7.29(6H? m), 7.61(1H, d5 J-8Hz) 實施例6 1 3-「2-苄基-6-(4-羥基-1-環己烯基V3--3-吡啶基1乙炔基-3-奎 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------^Awi. 1282794

五、發明說明（141) a) U7基-111呈基^14-氧基-1-羥基環己基）吡啶 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 知貝施例60-a ’ b之四氫-4H-吡喃-4-酮改換成1，4-環己二酮-乙縮酮，依同樣之方式合成。 H-NMR (CDC13)c^-2.〇〇-2.06(2H? m)? 2.14-2.22(2H? m)? 2.35-2·41(4Η，m)，2·95_3·〇4(2Η，m)，4.21(2H，s)，7.05-7.31 (7H， m) b) 基基環己基）_3_羥某吡啶在2-爷基-3-經基-6_(心氧基-丨_羥基環己基）吡啶353 與甲鮮4 ml〈混合物中，在冰冷下滴入氫硼化鈉67 4 ，在同下撥拌1小時。加入丙酮餾去溶媒後，以20%己烷/乙酸乙醋付之碎膠柱層析，獲得標題化合物193 mg。 H-NMR (CDC13) d -1.30-1.95(8H, m)? 3.70-3.75( 1H? m)? 4.20(2H，s)，7.06-7_3l(7H，m) c) 基-l-環己烯基）-3-吡啶基1乙炔基-3- 奎寧環醇將實施例60-c，d，e之2 -芊基-3-羥基-6-(4-羥基四氫-4H-外匕喃-4-基）吡啶改換成2 _芊基二羥基環己基）_3_羥基吡啶，依相同之方式合成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR (CDC13) ^ =1.37-1.44(1H? m), 1.56-1.64( 1H? m)? 1.77- 1.88(2H，m)，2.00-2.06(3H，m)，2.24-2.31(lH，m)，2.51-2·91(7Η，m)5 3.01(1H，d，J二 14Hz)，3.22(1H，dd5 J=2，14Hz)， 4.04-4.10(lH，m)，4.31(2H，s)，6.69(1H，s)，7.16-7.28(6H，m)， 7.60(1H，d，J = 8Hz) -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（142 ) 實施例6 2 比啶基1乙炔基冬奋窖環醇 a) 2_卞基-K5,6·二氯甲氧基甲基氧吡啶在2 -芊基-6-(4-羥基四氫-吡喃基）_3_甲氧基甲氧基吡口定（實施例60a) 1·〇2 g、三乙胺172如與二氯甲烷1〇如之混合物中，在冰冷下滴入曱烷續醯氯7丨6 # 1。在室溫下終夜攪拌後，加入水與乙酸乙酯，將有機層水洗、飽和食鹽水洗’並以無水MgSCU乾燥之，再餾去溶媒。最後，將殘渣以20%乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物 3 55 mg。 'H-NMR (CDC13) (J-2.59-2.63(2H, m)? 3.33(3H? s)? 3.94(2H? t，J二5Hz)，4·19(2Η，s)，4·35-4_38(2Η，m)，5_15(2H，s)，6.59-6·62(1Η, m)，7.13-7.33(7H5 m) b) 2二±基-.3-甲氧基甲四氫-4H-吡喃-4-基、叶h 口舍在2 -芊基-6-(5,6-二氫-2H-吡喃_4_基）-3 -甲氧基甲基氧吡啶197 mg、乙醇3 ml之混合物中，加入1〇%鈀碳2〇 mg，在氮氣氛圍下，於室溫下終夜攪拌。將反應液於氮氣氛圍置換後，以碎藻土過濾，將溶媒餾去後，將殘渣以2〇〇/。乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物83 7 mg。 'H-NMR (CDC13) ^1.83- 1.88(4H? m)5 2.88-2.96( 1H, m)5 3.32(3H? s), 3.52-3.5 8(2H5 m), 4.06-4.17(4H? m)? 5.01(2H? s). 6.96(1H，d，卜8Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7·21-7·31(5Η，m) c) 芊基：_6-(四_氧吡喃-4_基）_3_吡啶基1乙炔基_3_ -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝---------訂---------AWWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（143 ) 奎寧環醇依同於實施例60-b，c，e之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^ =1.36-1.44(1H? m)? 1.55-1.63(1H? m), 1.79- 1·90(5Η，m)，1.98_2.04(2H，m)，2.68-2.87(5H，m)5 3.01 (1，d， J=14Hz)，3.22(lH，dd，J=2，14Hz)，3.41-3.58(2H，m)，4.07_ 4.11(2H，m)，4.30(2H, s)，6.99(1H，d，J=8Hz), 7·15-7·27(5Η m)，7.62(1H，d，J二8Hz) 實施例6 3 二基-6-(3-甲氧基丄乙炔基_3_奎寧環醇私製造例3所得之二氟甲燒績酸2 _爷基_ 3 -溴冬峨p定鹽 5 00 mg、甲基炔丙基醚〇·ΐ2 ml、四（三苯基膦）鈀（〇) 4〇 mg、碘化亞銅1.2 mg、三乙胺〇.53 mmN，N_二甲基甲醯胺 1 ml之混合物’在氮氣氛圍下於室溫下攪拌一夜。在反應液中加作乙酸乙酯，稀氨水分液之，並將有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥後濃縮。之後，以卜1〇% 乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得2_苄基」_溴_6-(3_甲氧基-1-丙基）吡啶170 mg。其次，將2 -苄基-3-溴-6-(3-甲氧基_；[_丙炔基）吡啶17〇 mg、3 -乙炔基-3-奎寧環醇90 mg、四（三苯基膦）鈀⑼3〇 mg、礎化亞銅1 mg、二乙胺〇·22 ml與N，N-二甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氮氣氛圍下於8 5 〇c之油浴中加熱攪拌2小時。在反應液中加入乙酸乙酯、稀氨水予以分液，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥後濃縮之。之後’使用NH-矽膠作矽膠柱層析，先以2〇_1〇〇%乙酸乙醋/ —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -146- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ____B7____ 五、發明說明（Ί44 ) 己烷再以2.5%甲醇/乙酸乙酯作洗提，獲得標題化合物120 mg。 W-NMR (CDC13) d 二 1.35-1.84(3H，m)，1.96-2.06(2H，m), 2·64-2·92(4Η，m)，2·99(1Η，dd，J二2, 14Hz)，3·17(1Η，dd，J二2, 14Hz)，3·47(3Η，s)，4·33(2Η，s)，4·36(2Η，s)，7.15-7.28(5H， m)，7.30(1H，d，J=8Hz)，7.64(1H，d，J = 8Hz) 實施例6 4 3 42-苄基-6-(4-羥基-1-丁炔基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例6 3之方式合成之。 •H-NMR (CDC13) ί =1.34-1.84(3H? m)? 1.96-2.06(2H? m)9 2.64-2.92(4H，m)5 2·73(2Η，t，J = 6Hz)，2.99(1H5 dd，J=2, 14Hz)，3.16(1H5 dd，JN2, 14Hz)，3·85(2Η，t，J二6Hz)，4·31(2Η， s)，7.14-7.28(6H，m)，7_60(1H，d，J = 8Hz) 實施例6 5 3-「2-(4-氟芊基）-6-(3-#i基-1-丁炔基）-3-吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例6 3之方式，合成標題化合物。 iH-NMR (CDC13) d =1.35- 1.85(6H, m)，1·95-2·08(2Η，m)， 2.68-2.93(4H，m)，3·03(1Η，d5 J二 14Hz)，3·21(1Η，dd5 J = 2, 14Hz)，4.28(2H，s)，4_79(1H，q，J二7Hz)，6·94(2Η，t，J=8Hz)， 7·20(2Η，dd，J二6, 8Hz)，7·28(1Η，d，J = 8Hz)，7·65(1Η，d，J二-8Hz) 實施例6 6 3-[2-芊基-6-(吡嗪基乙炔基）_3_吡啶基1乙炔基-3_奎寧環醇 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝-----1 —訂------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 A7 ----------— B7 _ 五、發明說明（145 ) a) 2·卞盖-上差基乙炔基、吡啶將二氟甲fe續酸2 -苄基溴-6_吡啶鹽（製造例3 ) 788 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mg、p比呢基乙炔（製造例i 9) 2〇7 mg、四（三苯基膦）！巴（0) 23 0 mg、破化亞銅37.9 mg、三乙胺832 // 1與N，N-二甲基甲酉篮胺6 ml之混合物’在氮氣氛圍下於8 〇下攪拌1小時。在反應液中加入石夕膠，並餾去溶媒，以25〇/〇乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物443 mg。 H-NMR (CDCl3)d=4.39(2H，s)，7·19-7·39(6Η，m)，7·87(1Η， d，J=8Hz)，8.54-8.56(lH，m)，8·61-8·62(1Η, m)，8·86(1Η，s) b) 3-[2-节基-6-(吡嗪基乙炔基）_3_吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇將2-苄基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基）吡啶109 mg、3-乙炔基-3-奎寧環醇47.1 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 35.9 mg、碘化亞銅5.9 mg、三乙胺130 " 1與n，N-二甲基甲醯胺1.5 ml之混合物’在氮氣氛圍下於7 0 X：下攪拌5小時。在反應液中加入 NH-矽膠並餾去溶媒。以3 %甲醇/乙酸乙酯作nh-矽膠柱層析，獲得標題化合物61.0 mg。 i-NMR (CDC13) d =1.37-1.43( 1H，m)，1.56-1.64(1H，m)， 1·75-1·83(1Η，m)，1 _98-2·04(2Η，m)，2.68-2.88(4H? m)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.01(1H，d，J二 14Hz)，3.19(1H，dd，J=2，14Hz)，4.38(2H，s)， 7-17-7.28(5H，m)，7.48(1H，d，J = 8Hz)，7.70(1H，d，J二8Hz)， 8.53-8·54(1Η，m)，8·61-8·62(1Η，m)，8_85-8·86(1Η，m) 實施例6 7 3-[2-芊基-6-(2-吡嗪基乙基3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（146) a) 苄基-3-溴二6-(2-7比嗪基乙基丄兔淀在2 -芊基-3-溴-6-(吡嗪基乙炔基）吡啶（實施例66-a) 230 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mg、乙酸乙酯2.5 ml與甲醇2 ml之混合物中，加入氧化鉑 12 mg ’在氫氣氛圍下於室溫下攪拌一夜。將反應液於氮氣置換後以珍藻土過濾，在將溶媒餾去後，將殘渣以5〇0/〇乙酸乙醋/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物85·4 mg 0 H-NMR (CDC13) d =3.20-3.30(4H? m), 4.30(2H? s)5 6.84( 1H, d，J二8Hz)，7.17-7.28(5H，m)，7·66(1Η，d，J:8Hz)，8·34(1Η，s)5 8.38(1H，d，J二2Hz)，8.47·8.48(1Η，m) b) 芊基-^^吡嗪基乙基）-3i淀基]乙炔基-3_奎寧環^ 知2 -爷基-3 -溴-6-(2-p比嗪基乙基）吡啶85.4 mg、3 -乙块基-3-奎寧環醇36.4 mg、四（三苯基膦）飽（〇) 27 8 mg、碘化亞銅4.6 mg、三乙胺10；umN，小二甲基甲醯胺u⑹之混合物，於氮氣氛圍下，以8 0 °C攪拌7小時。在反應液加入 NH-石夕膠再餾去溶媒。以3 %曱醇/乙酸乙酯作nH-矽膠柱層析’獲得標題化合物4 5.4 m g。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H-NMR (CDCl3)d 二 1.36-1.44(1H5 m), 1.54-1.63(1H，m)，i.78_ 1·86(1Η，m)，1.98-2·05(2Η，m)，2.67-2.91(4H，m)，3.01 (1H， d，J二 14Hz)，3.20(1H，dd5 J二2, 14Hz)，3·25-3·27(4Η，m)，4.30 (2H，s)，6_92(1H，d5 J二8Hz)，7·16-7·28(5Η, m)，7·54(1Η，d J二8Hz)，8.32(1H，s)，8·36(1Η，d，J = 2Hz)，8.47-8.48(lH，m) 實施例6 8 3-[2-苄基-6-(4-甲氧基-3-氧基丁基）-3-吡啶基]乙炔基奎 -149- 1282794 -150- A7 五、發明說明（147 ) 寧$衣S手 a ) ?-甲-氧基-2二基丙基騰_二甲_^^ 將正丁基Μ之ι·58 _己燒溶液1()8如溶於無水四氯吃喃100 ml中，在氮氣氛圍下保存於_6〇。〇以下之下，以u 分鐘 '滴入甲基膦酸-甲炉η 丨彳、+ %一〒s日15 ml與無水四氫呋喃5〇 ml之混口物再万、1 5刀1里後，以30分鐘滴入甲氧基乙酸乙酯16.5 …與無水四氫呋喃5〇1111之混合物。原狀冷卻下攪拌15小時，再除去溶媒於室溫下才覺拌„夜。而後，於反應液中加入乙酸、水’餾去溶媒，以二氣甲烷萃取之。將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4乾燥之，再以洗提溶媒爲2%甲醇/乙酸乙醋之碎膠柱層析分離純化，獲得標題化合物17 g。 *H-NMR (CDC13)^3.18(2H, d, J=23Hz), 3.44(3H, s), 3.79 (3H，s)，3.82(3H，s)，4·14(2Η，s) b) m3—氧基_丨·丁烯心外匕p定將3 -甲氧基-2-氧基丙基磺酸二甲酯6 g溶於四氫呋喃2〇〇州中，在室溫下加入第三丁氧基钟32g。以覺掉㈠分鐘後，加入2-爷基-3-甲氧基甲基氧吡啶-6_羧基醛（製造例 6 g之四氫呋喃50 ml溶液，再攪拌！小時。而後加入水，餾去落媒，以乙酸乙酯萃取之。再以飽和食鹽水將其有機層洗甲，以無水MgS〇4乾燥。餾去溶媒，以洗提溶媒爲17_ 33〇/。乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物 4 · 6 g 〇 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公^

裝--------訂---------AVI · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I . 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（148 ) ^-NMR (CDCI3) ^ -3 3Π^ττ ·3〇(3Η? s)? 3.49(3Η? s)? 4.21(2Η5 s)? 4.32(2Η? s), 5.19(2Η, s) Ί ] ς： π 一 ’ ·15·7·35(8Η, m)，7_64(1Η，d5 J二 16Ηζ) c) 2-芊基-3_甲氧基甲Α与 ~甲氧基-3-氣基丁基）吡啶將2 -爷基-3-甲氧基甲其^ 、、、暴虱-6-(4-甲氧基-3-氧基-1-丁晞基） p比淀4.6 g落於乙酸乙酿响U)0 ml中，再加入1〇%鈀碳976 mg，加氫反應之。將；5虛$丄 ^ 反應系中以氮氣取代後，濾除觸媒，將滤液減壓濃縮之。將户斤卢、、、訂所侍足殘渣以洗提溶媒爲33%乙酸乙酉旨/己纪之碎膠枝Μ把八、增析分離純化，獲得標題化合物i 8 g 0 H-NMR (CDC13) i =2.86(2H，t，J=7.0Hz)，3·05(2Η，t， 7.0Hz), 3·31(3Η, s)，3.37(3H，s)5 4.01(2H，s)5 4.14(2H，s)， 5.10(2H，s)，6·97(1Η，d，>8.4Hz)，7 15_7 26(6H，m) d) 甲氧基-3-氧基丁基V3-吡啶鹽將2-苯基-3-甲氧基甲基氧-6 — (4_甲氧基_3_氧基丁基）吡啶 1.8 g落於甲醇50 ml中，加入濃鹽酸2 ml，予以加熱回流 1.5小時。在予放置冷卻後，以飽和NaHC〇3水溶液中和，並以乙酸乙酿萃取之。再將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水MgSCU乾燥。而後，餾去溶媒，將所得之殘渣溶於二氣甲fe 50 ml，再加入N -苯基三氟曱烷磺醯亞胺2.7 g、4 -一甲胺基p比啶209 mg及三乙胺1 ml，在室溫下攪拌1.5小時°而後’將溶媒餾去，以洗提溶媒爲25%乙酸乙酯/己烷之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物23 g。 lH-NMR (CDC13)^-2.91(2H? t? J-6.8Hz)? 3.13(2H5 t5 J = 6.8Hz), 3.37(3H，s)，3·96(2Η，s)，4·19(2Η，s)，7_14(1H，d，J = 8.4Hz)， 151 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------Awwl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 --------____ 五、發明說明（149) 7·20-7·29(5Η，m)，7.46(1H，d，J二8.4Hz) e) 爷基-6-(4-基）-3-吡啶基1乙炔基- 3-奎寧環醇在二氟甲績酸2 -苄基-6-(4-甲氧基-3-氧基丁基）-3-吡啶鹽1_9 g中，加入3 -乙炔基_3_奎寧環醇773 mg、四（三苯基膦）I巴（0) 525 mg、碘化亞銅267 mg之三乙胺2.2 ml之混合物中’加入N，N-二甲基甲醯胺丨〇 m卜在氮氣氛圍下，於油浴中以5 0 °C加熱攪拌1小時。在予放置冷卻後，加入乙酸乙酯，以矽藻土膜過濾之，再以水洗淨。之後，以飽和食鹽水將其有機層洗淨，以無水M g S Ο 4乾燥之，再館去溶媒，以洗提溶媒爲氯仿/甲醇/36%氨水（46:5:0.5)之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.3 g。 !H-NMR (CDCl3)ci =1.35-1.45(1H? m), 1.54-1.64( 1H? m)? I.75. 1.86(1H，m)5 1·95-2·05(2Η，m)，2.67-2·90(4Η，m)，2.89 (2H，t. J=7.0Hz)，3.00(1H，dd5 J=2，14Hz)，3.11(2H，t5 J = 7.〇Hz), 3·20(1Η，dd5 J二2，14Hz)，3.37(3H，s)，4·00(2Η，s)5 4.27(2H， s)，7·01(1Η，d，J二7.9Hz)，7.17-7.26(5H，m)，7.57 (1H，d， J 二 7.9Hz) 實施例6 9 3-〖2 -芊基- 6-(2 -乙氧基談基乙晞基）-3-p比淀基1乙块基-3_夸寧環醇依同於實施例6 8之方式合成之。 W-NMR (CDCl3)d=1.34(3H，t，卜7.1Hz)，1.44-1.53(1H, m)， 1_62，1·72(1Η，m)，1.8(M.89(1H, m)，2·08-2·17(2Η，m)5 2·75- -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ Ml·— emmme ·ϋ I ϋ— ϋ· m ^^1 1_1 n i mmm— 1 f y · mi· mb mm mm 麵身 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____B7_ 五、發明說明（15〇 ) 3.05(4H，m)，3.11(1H，dd，卜2, 14Ηζ)，3·25(1Η，dd，J=2, 14Hz)， 4.28(2H，q，J=7.1Hz)，4.33(2H，s)，6.94(lH，d，J=16Hz)，7.18-7.30(6H，m)5 7.63(1H，d，J=16Hz), 7.66(1H，d，J = 7.9Hz) 實施例7 0 3-「2-芊基-6-(2·羥乙基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例6 8之方式合成之。 ^-NMR (CDCl3)(i =1.36-1.46(1H5 m)9 1.56-1.66(1H5 m), 1.76-1.89(1H，m)，1_98-2.08(2H，m)，2.69-2·95(4Η，m)，2.84(2H，t， J = 7.3Hz)，3·02(1Η，dd5 J = 2，14Hz)，3·10(2Η，t，J二7.3Hz)， 3.21(1H? dd, J=2? 14Hz), 4.31(2H? s)? 7.04(1H? d? J-7.9Hz)? 7.18-7.28(5H，m)，7.64(lH，d，J = 7.9Hz) 實施例7 1 3 - [ 2 -爷基-6 - (3 -氧基丁基）-3 - p比淀基1乙块基-3 -奎寧環醇依同於實施例6 8之方式合成之。 lH-NMR (CDC13) ci -1.35-1.44(1H? m)? 1.52-1.62( 1H? m)5 1·75-1_87(1Η，m)，1·98-2·08(2Η，m)，2.13(3H，s)5 2.68-2.95 (4H，m)，2.88(2H，T，J二6.9Hz)，3.00(1H，dd，J = 2，14Hz)， 3.03(2H，t，J = 6.9Hz)，3.19(1H，dd，J二2，14Hz)，4.27(2H，s)， 6.99(1H, d，J二7·9Ηζ)，7.16-7.28(5H，m)，7·55(1Η，d，J = 7.9Hz) 實施例7 2 3-(2 -苯基-6-嗎4木代-3-叶匕啶基1乙块基-3-奎寧環醇 a ) 2 -、/臭-6 -嗎琳代p比p定將2,6-二嗅吡啶1〇 g、嗎啉7.4 ml、無水K2C03 11.7 g與 N -甲基-2-p比咯烷酮30 ml之混合物，在l〇〇°C之油浴中，於 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1282794 五、發明說明（151 ) 氮氣氛圍下加熱攪拌5小時。之後，加入乙酸乙酯與水作萃取，再作水洗、飽和食鹽水洗，在以無水MgS04乾燥後濃縮之。最後，將殘渣以2-1 〇〇/。乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物9.8 mg ◦ ^-NMR (CDC13) c? =3.50(4H, t5 J-5Hz)5 3.80(4H? t? J-5Hz), 6.50(1H，d，J=8Hz)，6.79(1H，d5 J=8Hz)，7.31(1H，t，J=8Hz) b ) 2 -苯基-6 -嗎琳代p比症將2_溴嗎啉代吡啶1 g、氯化1，3-二（二苯基膦基）丙烷鎳（II) 110 mg與四氫呋喃4 ml之混合物，在氮氣氛圍下，於冰浴中預先攪拌，在其中滴入由溴苯〇·65 m卜鎂2〇〇 mg、四氫呋喃5 ml所調製之溴苯基鎂的四氫呋喃溶液Q原狀在室溫下攪拌一夜。將反應依以飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酿萃取，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水 MgSCU乾燥後濃縮之。將殘渣以2_1〇0/〇乙酸乙酯/己烷作石夕膠柱層析，獲得標題化合物75〇 mg。 !H-NMR (CDCI3) d -3.62(4H? t? J-5Hz)? 3.86(4H? t, J-5Hz)? 6.69(1H, d, J-8Hz)5 7.15(1H5 d? J-8Hz)? 7.37(1H? t5 J-7Hz), 7·44(2Η，t，J:7Hz)，7.58(1H，t，J:8Hz)，8·01(2Η，d5 J:7Hz) c ) 苯基-6-嗎4代_3-破p比症將2 -苯基-6-嗎啉代吡啶750 mg、N，N_二甲基甲醯胺$卜 ml之落液在冰浴中預先攪拌，在其中加入n -碘琥珀醯亞胺740 mg，在室溫下攪拌一夜。之後，再於其中追加N_. 琥珀醯亞胺70 mg，在室溫下攪拌5小時。而後，於反應液中加入乙酸乙酯、水、亞硫酸鈉萃取之，將有機層水洗、 -------------------訂—------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -154-

1282794 A7 B7 五、發明說明（152 ) 飽和食鹽水洗，在以無水MgS04乾燥後濃縮之。最後，以 5-1 0%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物i ·丄 g 0 (H-NMR (CDC13) P3.52(4H，t，J:5Hz)，3·8〇(4Η，t，J = 5HZ)， 6·38(1Η，d5 J:9Hz)，7.36-7.45(3H，m)5 7·60-7·65(2Η，m)，7.93 (1H，d，J = 9Hz) d) 苯基二^嗎並比啶基1乙炔甚-奎寧環醇細2 -豕基-6 -嗎琳代-3 -破ρ比口定5 〇〇 m g、3 _乙炔基-3 _奎寧壤Sf 230 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 79 ^、碘化亞銅1.3 mg、二乙胺0.57 ml與N，N-二甲基甲醯胺} ml之混合物，在氮氣氛圍下，於7 5 °C之油浴中加熱攪拌4小時。而後，加入稀氨水、乙酸乙酯萃取，並將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥後濃縮之。之後，將殘渣付之 NH-石夕膠柱層析，以50%乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、2.5〇/〇甲醇/乙酸乙酯萃取之，由乙酸乙酯結晶，獲得標題化合物 296 mg 〇 ^-NMR (CDCl3)d =1.32-1.82(3H? m)? 1.94-2.03(2H, m)9 2.65-2.91(4H，m)，2.95(1H，d，J=14Hz), 3·19(1Η，dd，J = 2，14Hz)， 3.62(4H，t，卜5Hz)，3.82(4H，t，J = 5Hz)，6.54(1H，d，J = 8Hz)， 7·34-7·44(3Η，m)，7.62(1H，d，J二8Hz), 7.92(2H，d，J-8Hz) 實施例7 3 签基嗎啉代-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a ) 2 -苯基氧-6 -嗎4木代-3 - p比口定在貝施例7 2 a所仔之2 ·>臭-6 -嗎淋代ρ比口定1 g、酉分5 8 0 m g、 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____B7__ 五、發明說明（153) 破化亞銅80 mg、銅粉26 mg與N -甲基p比p各燒酮3 ml之混合物中，加入60%油性氫化鈉250 mg，在發泡收歛後，於氮氣氛圍下’於1 5 01油浴中加熱攪拌3小時。之後，再加入才布氣水、乙乙@旨年取之’再將有機層水洗、飽和食鹽水洗，在以無水MgS04乾燥後濃縮之。以5-7%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物1.1 g。 lH-NMR (CDC13) ^ -3.40(4H? t, J-5Hz), 3.76(4H, t, J = 5Hz), 6.11(1H，d，J = 8Hz)，6.28(1H，d，J = 8Hz)，7·15-7·19(3Η，m)5 7.36(2H，t，J二8Hz)，7.47(1H，t，J二8Hz) b ) 3 - (2 -冬基氧t - 6 -嗎淋代-3 - p比咬基1乙块基-3 -奎寧環醇依同於實施例72c，d之方式獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) ci -1.34-2.06(5H, m)9 2.74-2.94(4H? m)? 3.00 (1H，d，J=14Hz)，3.27(1H，dd，J=2, 14Hz)，3·34(4Η，t，J = 5Hz)， 3.69(4H，t，J = 5Hz)，6·24(1Η，d，J = 8Hz)，7.09-7.17 (3H，m)， 7.34(2H，t，J=4Hz)，7.56(1H，d，J = 8Hz) 實施例7 4 3 -「2 -卞基-6 - (4 -?瓜呢§同-1 -基）-3 - ?比p足基1乙块基-3 -奎寧酉手依同於實施例7之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ =1.36-1.96(3H, m), 2.00-2.10(2H? m)? 2.46(4H，t，J:6Hz)，2·72-2·96(4Η，m)，3·04(1Η，d5 J=14Hz)， 3.26(1H，dd，J=2，14Hz)，3.92(4H，t，J = 6Hz)，4·18(2Η，s)， 6.54(1H，d，J = 8Hz)，7.14_7·32(5Η，m)，7.52(1H，d，J = 8Hz) 實施例7 5 3-『2-芊基-6-(2-曱氧基乙基）胺基-3-外1：啶基1乙炔基-3-奎寧 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------ΜΨ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7__ 五、發明說明（154) 環醇依同於實施例7之方式合成。 ^-NMR (CDCl3)ci-1.34-1.92(3H? m)5 1.98-2.07(2H? m)? 2.68-2·92(4Η，m)，3.01(1H，d，J二 14Hz)，3·22(1Η，dd，J=2，14Hz), 3.37(3H, s)? 3.49(2H, q? J=5Hz)5 3.5 5(2H? t5 J^SHz), 4.14(2H, s)，4.93(1H，br.t，J二5Hz)，6.21(1H，d，J = 8Hz)，7.13_7.31(5H， m)，7.40(1H，d，J = 8Hz) 實施例7 6 3 -『2_卞基- 6- (4-乙酿基？瓜口足_ 1 一基）_3 -叶匕口足基1乙块基_3 _奎等環醇依同於實施例7之方式合成。 (H-NMR (CDC13) d 二 1_34_1_44(1H，m)，1·53-1·67(3Η，m)， 1.83-2·08(5Η，m)，2·17(3Η，s)，2.55(1H，tt，J=4，11Hz)，2.68-2·96(6Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，dd，J二2，14Hz)， 4·15(2Η，s)，4.35(2H，d，J=13Hz)，6.43(1H，d，J = 8Hz)，7.17 (1H，t，J = 7Hz)，7.22-7.32(4H，m)，7.43(1H，d，J=8Hz) 實施例7 7 3_「2_芊基-6-K2RV2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基）-3-吡啶基1乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 iH-NMR (CDC13) β =1.36-2.10(9H，m)，2·74-2·95(4Η，m)， 3.04(1H, d? J=14Hz)? 3.20-3.3 0(3H? m)? 3.32(3H? s)? 3.40-3.49(1H, m), 3.53(1H? dd, J = 3, 9Hz), 4.06-4.30(3H, m)? 6.18 (1H? d? J = 9Hz)? 7.16(1H5 t? J = 7Hz)? 7.25(2H? t? J = 7Hz)? 7.33 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------0. 1282794 A7 B7 五、發明說明（155) (2H，d，J = 7Hz)，7.40(1H，d，J=9Hz) 實施例7 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -『2 -爷基-6 -(硫嗎淋代）-3 - p定基1乙块基-3 -套寧彡哀醉以三氟甲烷磺酸2 -芊基-3-溴-6-2吡啶鹽（製造例3 )爲起始原料，依同於實施例191之方式合成標題化合物。 ]H-NMR (CDC13)c^-1.36-1.95(3H? m)9 1.97-2.08(2H? m)? 2.58- 2.63(4H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J=14Hz)，3.25 (1H，d，J=14Hz)，3·94-3·99(4Η，m)，4·15(2Η，s)，6.40(1H，d， J二9Hz)，7·14-7·32(5Η，m)，7.45(1H，d，J=9Hz) 實施例7 9 3_『2-苄基-6-(3-羥某哌啶-1-基）-3-吡啶基1乙炔某-3-奎寧環酉皇_ 依同於實施例7之方式合成標題化合物。 lH-NMR (CDC13) ^ -1.36-1.98(7H? m)? 1.98-2.08(2H? m)? 2·70-2·95(4Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，d，J二 14Hz)， 3.40-3.90(5H，m)，4.14(2H，s)，6.47(lH，d，J = 9Hz)，7.12-7·32(5Η，m)，7·42(1Η，d，J二9Hz) 實施例8 0 3-「2-芊基_6彳4_氰某哌啶-1-某）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環# 依同於實施例7之方式合成標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDCI3) cJ-1.36-2.10(9H, m)5 2.70-2.95(5H? m), 3.03 (1H，d5 J二 14Hz)，3·24(1Η，dd，J=2，14Hz)，3.47-3.55(2H，m)， 3·81_3·89(2Η，m)，4.16(2H，s), 6.45(1H，d，J=9Hz)，7.15, 7·31(5Η，m)，7.47(1H，d，J = 9Hz) 實施例8 1 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 _ __B7___ 五、發明說明（156 ) 3-『2-芊基-6-(3-旅<二1：基）-3-?比症基1乙块基-3-奎等依同於實施例7之方式合成之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i-NMR (CDCl3)d =1.35-1.45(lH，m)，1.52-1.82(7H，m)，1.85- 1.95(1H5 m)5 2.00-2.〇7(2H, m)? 2.72-2.96(4H? m)? 3.02(1H9 d5 J二 14Hz)，3.23(1H, dd，J=2，14Hz)，3.56(4H，dd，J二5.6Hz， 4.8Hz)，4.15(2H，S)，6.41(lH，d，J = 8.8Hz)，7.14-7.33(5H，m)， 7·41(1Η, d，J=8.8Hz) 實施例8 2 3_「2 —芊基- 6-(N-嗎味胺基）_3^比p定基1乙決基奎寧環瘦· 依同於實施例7之方式合成標題化合物。 ^-NMR (CDC13) ¢5^-1-35-1.95(3H? m)? 1.98-2.08(2H? m)9 2.70- 2·93(4Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，dd，J二2, 14Hz)， 3.53(4H，t，J=5Hz)，3·79(4Η，t，J=5Hz)，4.17(2H，s)，6.41(1H， d，J=9Hz)，7.14-7.32(5H，m)，7·47(1Η，d，J=9Hz) 實施例8 3 3-「2-苄基-6-(4-四氫吡喃基）胺基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧— 環酉手依同於實施例7之方式合成標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR (CDC13)^ =1.35-1.95(5H? m)9 1.96-2.08(4H5 m)? 2.70-2.93(4H，m)，3.02(1H，d，J=14Hz)，3.23(1H，dd，卜2，14Hz)， 3.50(2H，dt，J=2，12Hz)，3.75-3.85(lH，m)，3.98(2H，td5 J = 4, 12Hz)，4.14(2H，s)，4.53(1H，d，J = 8Hz)，6.18(1H，d，J = 8Hz)， 7·14-7·32(5Η，m)5 7·41(1Η，d，J=8Hz) 實施例8 4 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 _________B7 _ 五、發明說明（157) 3-「2-芊基-6-(1-吡咯烷基基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^ =1.38-1.48(1H? m)5 1.57-1.67( 1H9 m)9 1.89-1.95(1H, m)，1.98(4H, t，J=6.2Hz)，2.01-2.10(2H,m)，2.72-2·98(4Η，m)，3.05(1H，d，J=14Hz)，3.25(1H，d，J=14Hz)，3.45 (4H，t，J = 6.2Hz)，4.16(2H，s)，6.14(lH，d，J=8.6Hz)，7.16-7.35(5H, m)，7.40(1H，d，J=8.6Hz) 實施例8 5 3_『2-芊基-6-(3-羥基吡咯烷-1-基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^ =1.35-1.95(3H, m)5 1.98-2.20(4H9 m)5 2.70-2.95(4H，m)，3.02(lH，d，J=14Hz)，3.23(lH，d，J=14Hz)，3.50-3·65(4Η，m)，4.16(2H，s)5 4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d5 J二9Hz)，7.16(1H，t，J=7Hz)，7.24(2H，t，J二7Hz)，7.32(2H，d， J二7Hz)，7·42(1Η，d. J=9Hz) 實施例8 6 (3R)-3-f2-芊基_6-K3R)-3-羥基吡咯烷-1-基V3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 iH-NMR (CDC13) d =1.35·1·95(3Η，m)，1.98-2.20(4H，m)5 2·70-2.95(4Η，m)，3.02(1H，d，J二 14Hz)，3.23(1H，d，J=14Hz)， 3·50-3·65(4Η，m)，4.16(2H，s)，4.57-4.61(1H，m)，6.16(1H，d5 J = 9Hz)，7.16(1H，t，J=7Hz)，7.24(2H，t，J = 7Hz)，7.32(2H，d， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) n ϋ ϋ ·ϋ ·ϋ I ·ϋ a— 1-— ϋ ^1 ϋ n I — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ____ B7__ 五、發明說明（158) J = 7Hz)，7·42(1Η，d，J=9Hz) 實施例8 7 (310-3 42-苄基-64(3 8)-3-羥基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔某-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^=1.35-1.95(3H5 m)? 1.98-2.20(4H? m)? 2.70-2.95(4H，m)，3.02(1H，d. J =14Hz)，3.23(lH，d，J=14Hz)，3.50-3,65(4H，m)，4.16(2H，s)，4_57-4·61(1Η，m)，6.16(1H，d， J二9Hz)，7·16(1Η，t，J二7Hz)，7.24(2H，t，J二7Hz)，7.32(2H，d， J二7Hz)，7·42(1Η，d，J = 9Hz) 實施例8 8 3-「2-芊基-6-(1-吖丁啶基）-3-吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成。 lH-NMR (CDC13)^-1.37-1.42(1H? m)? 1.52-1.62(1H? m), 1.78-1.86(lH，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.37(2H，quint，J=7.4Hz)，2_70-2·92(4Η，m)，3·00(1Η，d，J=14Hz)，3.21(1H，dd，J=2，14Hz)， 4·03(4Η，t，J=7.4Hz)，4·16(2Η，s)，6·05(1Η，d，J=8.5Hz)，7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J = 8.5Hz) 實施例8 9 (3R)-3-「2 -卞基- 6- (1-叶丁p足基)-3-?比？足基1乙块基-3·奎等？募酉手依同於實施例7之方式合成。 1H-NMR(CDCl3)d=1.37-1.42(lH，m)，1.52-1.62(lH，m)，1.78-1·86(1Η, m)，1·98-2·07(2Η，m)，2.37(2H，quint， J = 7.4Hz)， 2.70-2.92(4H，m)，3·00(1Η，d，J二 14Hz)，3.21(1H，dd5 J = 2, -1 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Γ裝訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7__ 五、發明說明（159) 14Hz)，4·03(4Η，t，J=7.4Hz)，4·16(2Η, s)，6.05(1H，d，J=8.5Hz)， 7.14-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J = 8.5Hz) 實施例9 0 (3R)-3-『2-苄基-6-(3-羥基吖丁啶-1-基）-3-吡啶基1乙炔基-3- 奎寧環醇依同於實施例7之方式合成標題化合物。 ^-NMR (CDC13) cJ =1.40-1.95(3H? m), 2.05-2.15(2H, m)? 2.65-2.95(4H，m)，2.98_3.22(2H，m)，3.88(2H，dd，J二5, 10Hz)， 4·17(2Η，s)，4.26(2H，dd，J=6，10Hz)，4.65-4.75(1H，m)， 6.13(1H，d，J二9Hz)，7·10-7·20(1Η，m)，7.20-7.30(4H，m)， 7.44(1H, d，J = 9Hz) 實施例9 1 3 —「2-芊基-6-(3 -甲氧基吡咯烷-1-基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成。 lH-NMR (CDCI3) ^ =1.37-1.42(1H? m)? 1.52-1.62( 1 H? m)? 1.84-1.94(1H，m)，1·98·2·20(4Η，m)，2.72-2·94(4Η，m)，3.01 (1H，d，J=14Hz)，3.23(1H，dd，J = 2, 14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H, m)，4.02-4·08(1Η，m)，4.15(2H，s)，6·13(1Η，d， J = 8.6Hz)，7·13-7·34(5Η，m)，7.40(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例9 2 (3R)-3-『2-芊基-6-「（3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（160) iH-NMR (CDC13) d =1·37-1·42(1Η，m)，1·52-1·62(1Η，m)， 1·84-1·94(1Η，m)，1·98-2·20(4Η，m)，2.72·2·94(4Η，m)，3.01 (lH，d，J=14Hz)，3.23(lH，dd，J = 2，14Hz)，3_36(3H，s)，3.46-3.64(4H, m)，4·02-4.08(1Η, m)，4.15(2H，s)，6·13(1Η，d， J = 8_6Hz), 7·13-7·34(5Η，m)，7.40(1H，d，J=8.6Hz) 實施例9 3 (3RV3-「2-苄基-6-K3RV3-甲氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ci =1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62( 1 H? m)? 1.84-1.94(1H，m)，1.98-2.20(4H，m)，2.72_2.94(4H，m)5 3.01 (lH，d，J=14Hz)，3.23(lH，dd，J = 2，14Hz)，3.36(3H，s)，3.46-3.64(4H，m)，4·02_4·08(1Η，m)5 4·15(2Η，s)，6_13(1H，d， J=8.6Hz)，7·13·7·34(5Η，m)，7.40(1H，d，J二8.6Hz) 實施例9 4 3-「2-苄基-6-(3 -乙氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環酉手依同於實施例1 0之方式合成。 jH-NMR (CDCI3) ^ =1.21(3H, t? J=7.0Hz), 1.35-1.45(1H5 m)? 1.54-1.62(1H? m)? 1.85- 1.95( 1 H? m), 1.98-2.1 5(4H? m), 2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，d，J=14Hz)，3·23(1Η，dd，J = 2，14Hz)， 3·48-3·62(6Η，m)，4·12-4·20(3Η, m)，6·13(1Η，d，J = 8.6Hz)， 7·13-7·34(5Η, m)，7.40(1H, d，J二8.6Hz) 實施例9 5 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（161 ) (3幻-3-「2-芊基-6-「（311)-3-乙氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成。 lH-NMR (CDCI3) ^ =1.21(3H? t? J = 7.0Hz), 1.35-1.45(1H? m)? 1.54- 1.62(1H? m), 1.85-1.95( 1H? m), 1.98-2.1 5(4H? m), 2.72-2·94(4Η，m)，3.01(1H，d，J=14Hz)，3.23(1H，dd，J=2，14Hz)， 3·48·3·62(6Η，m)，4·12-4·20(3Η，m)，6_13(1H, d，J=8.6Hz)， 7·13·7·34(5Η，m)，7.40(1H，d5 J = 8.6Hz) 實施例9 6 (3RV3-f2-芊基-6-K3S)-3-乙氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成。 ]H-NMR (CDCI3) ^ =1.21(3H? t? J-7.0Hz), 1.35-1.45(1H? m)? 1.54- 1.62(1H? m)? 1.85- 1.95( 1H? m)9 1.98-2.1 5(4H9 m)? 2.72-2.94(4H，m)，3.01(1H，J=14Hz)，3.23(1H，dd，J=2，14Hz), 3.48-3.62(6H，m)5 4_12_4_20(3H，m)，6_13(1H，d，J = 8.6Hz)， 7.13-7.34(5H, m)，7.40(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例9 7 (3R)-3-「2-芊基-6-(4-乙氧基哌啶-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇使用（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇，依同於實施例7之方式合成標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) ci =1.22(3H, t, J = 7Hz), 1.35-1.44( 1 H? m), 1.51-1_62(3H，m)，1·73-1·96(3Η，m)，1·97-2·08(2Η，m)，2.70- -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（162) 2.95(4H，m)，3.01(1H，d，J=14Hz)5 3·14-3·26(3Η，m)，3.48-3·58(3Η，m)5 4.00-4.09(2H，m)，4.15(2H，s)，6·43(1Η，d， J=9Hz)，7.16(1H，t，J = 7Hz)，7.24(2H，t，J = 7Hz)，7·30(2Η5 d， J二7Hz)，7·42(1Η，d，J=9Hz) 實施例9 8 3- 丨2-芊基-6-(3 -甲氧基吖丁烷-1-基V3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧玉募酉手依同於實施例1 0之方式合成。 4- NMR (CDC13H =1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-2·95(4Η，m)，3·01(1Η，d，J=14Hz)，3.21(1H，dd，J=2，14Hz)， 3.34(3H，s)，3·90(2Η，dd，J=4，10Hz)，4.16(2H，s)，4·21(2Η， dd，J=6，10Hz)，4.30-4.35(1H，m)，6·10(1Η，d，J=9Hz)，7.16 (1H，t，J=7Hz)，7·22·7·32(4Η，m)，7.42(1H，d，J=9Hz) 實施例9 9 (3RV342-苄基-6-(3-甲氧基吖丁烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基_ 3-奎寧環醇使用（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇，依同於實施例1 〇之方式合成標題化合物。 W-NMR (CDCl3)d =1.35-1.90(3H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.70-2·95(4Η，m)，3·01(1Η，d，J=14Hz)，3_21(1H，dd，J二2，14Hz)， 3·34(3Η，s)5 3.90(2H，dd5 卜5，10Hz)，4.16(2H，s)，4.21(2H， dd，J二6，10Hz)，4·30-4·35(1Η，m)，6·10(1Η，d，J = 9Hz), 7.16(1H，t，卜7Hz)，7·22-7.32(4Η，m)，7.42(1H，d，J二9Hz) 實施例100 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ______B7 ___ 五、發明說明（163) (3R)-3-「2-芊基-6-(3-乙氧基吖丁烷-1-某1-3-吡啶基1乙炔基- 3-奎寧環醇使用（3R)-3·乙炔基-3-奎寧環醇，依同於實施例1 0之方式合成標題化合物。 !H-NMR (CDC13) β =1.24(3H，t，J二7Hz)，1.34-1.43(1H，m)5 1.51-1.64(lH，m)，1.80-1.90(lH，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.66-2.93(4H，m)，3.00(1H，d，J=14Hz)，3.21(1H，dd，J二2，14Hz)， 3.49(2H，q，J=7Hz)，3·90(2Η，dd，J = 4，10Hz)，4·16(2Η，s)， 4·21(2Η，dd，J=6，10Hz)，4.37-4.44(1H，m)，6·09(1Η，d5 J二8Hz)，7.16(1H，t5 J=7Hz)，7.24(2H，t5 J = 7Hz)，7_29(2H，d， J = 7Hz)，7.41(1H，d5 J=8Hz) 實施例101 (3R)-3-『2-苄基-6-(3-甲氧基甲基氧吖丁烷-基）-3-吡啶基i 乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例7之方式合成標題化合物。 'H-NMR (CDC13) ^ =1.35- 1.90(3H, m)? 1.97-2.08(2H5 m)? 2.68-2·93(4Η，m)，3.00(1H，d，J=14Hz)，3.21(1H，dd，J二2, 14Hz), 3.41(3H, s)9 3.94(2H? dd? J = 55 l〇Hz), 4.16(2H5 s)? 4.26(2H，dd，J=7，10Hz)，4.55-461(lH，rn) 4 67(2H s) 6 _ 10 (1H，d，J - 8 H z)，7 · 16 (1H，t，J = 7 H z)，7 2 2 - 7 3 2 (4 H m) 7.42(1H，d，J=9Hz) 實施例102 3-[4-y 基-2-f(3R，4R)-3-#i 基-4-乙^烷-^基^、吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 " —........... - ___ 五、發明說明（164) 將實施例1 0之碘化甲基代之以碘化乙基，依同一方式合成。 ^-NMR (CDC13) d -i.26(3H9 t? J=7Hz)? 1.38-1.63(2H? m)? 1.84-1.93(lH，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.74-2.93(4H，m)，3.00-3.04(1H，m)，3·21-3·25(1Η，m)，3.48-3.52(2H，m)5 3.61(2H，q， J二7Hz)，3·71-3·77(2Η，m)5 3.94-3.96(lH，m)，4.15(2H，s)， 4·37-4_40(1Η，m)，6_15(1H，d，J二 8Hz)，7.16-7.33(5H，m)， 7.42(1H，d，J = 8Hz) 實施例1 0 3 (1尺)-3-丨2-芊基-61[(311,41〇-3,4-二羥基吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧依同於實施例1 0之方式合成之。 lH-NMR (d6-DMSO) d =1.30-1.32(1H? m), 1.52(1H, m)? 1.77-1.99(3H, m)9 2.56-2.72(4H, m)9 2.82(1H? d, J=14Hz)? 3.01 (1H5 d? J=14Hz)9 3.50-3.53(2H, m)? 4.01-4.11 (4H? m)? 5.10-5.11(2H? m)9 6.26(1H? d5 J-8Hz), 7.14-7.34(5H, m)? 7.42(1H5 d，J二8Hz) 實施例104 (311)-3-〖2-芊基-6-『（311，41〇-3,4-二甲氣基吡咯烷-1-基1-3-吡啶1乙炔基-3·奎寧環醇 a) 2-芊基-6-「（311，411)-3,4-二甲氧基吡咯烷-1-基1-3-吡啶在2 -苄基-6-[(3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]-3-吡啶（實施例10a) 1.78 g、四氫吱喃10 ml與N，N-二甲基甲醯胺10 ml 之混合物中，加入60%油性氫化納700 mg、破化甲基1 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

I ϋ ϋ .TJ a n an ϋ ·ϋ n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794

五、發明說明（165) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ml。以乙酸乙酯-水作萃取，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥之，再予減壓濃縮。將殘渣付之矽膠柱層析，以15%乙酸乙酷/己烷洗提，獲得標題化合物 1.0 g。 'H-NMR (CDC13) . =3.42(6H, s), 3.55(2H, dd, J=2, 11Hz), 3.67(2H9 dd? J-4? 11Hz), 3.92-3.96(2H? m)9 3.97(2H? s)9 6.16 (1H，d，J:9Hz)，6·33(1Η，d，J = 7Hz), 7.18(1H，t，J = 7Hz)， 7.24-7.34(5H，m) b) (3R)-3-[2-爷基-6-[(3R，4R)-3,4-二甲氧基吡咯烷小基]-3- 吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 0之方式合成之。 H-NMR (CDC13) d =1.34-1.44(1H，m)，1.52-1·62(1Η，m)， 1·82-1·92(1Η，m)，1·97-2·08(2Η，m)，2.70-2·95(4Η，m)，3.01 (1H, d5 J-14Hz)5 3.23( 1H? dd? J-2, 14Hz)? 3.41(6H5 s)9 3.53- 3.67(4H，m)，3·92-3·96(2Η，m)，4.16(2H，s)，6.14(1H，d， J = 9Hz)，7.15(1H，t，J=7Hz)，7·24(2Η，t，J=7Hz)，7.31(2H，d， J = 7Hz)，7.40(1H，d，J=9Hz) 實施例105

LjR)-3-[2·苄基-6-[QR，4R)-3,4二氧基毗 H1 m毗啶1乙炔基-3-奎寧環醇使用（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇，依同於實施例ι〇4之方式獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) cy =1.20(6H? t? J^7H2)? 1.35-1.95(3H? m)? 1.98-2·09(2Η，m)，2.70-2.95(4H，m)，3·〇3(1Η，d，J=14Hz)， -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明說明（166) 3·24(1Η，dd，J=2，14Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.59(4H，q， J = 7Hz)，3·67(2Η，dd，J=4，12Hz)，4.02(2H，dd，J = 2，4Hz)， 4·15(2Η，s)，6.14(1H，d，J二9Hz)，7.15(1H，t，J = 7Hz)，7·24(2Η， t，J=7Hz)，7·32(2Η，d，J二7Hz)，7.40(1H，d，J=9Hz) 實施例106 (3R)-3-[2-芊基-6-[(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷—1_基]_3- 吡啶]乙炔基-3-奎寧環醇 a) 2 -芊基-3-碘-6-[(3S，4S)-3-(3-硝基苯磺醯基）氧—4-甲氧基吡洛燒-1 -基]吡啶在依同於實施例l〇-c之方式獲得的2 -芊基-3-碘-6-[(3S，4S)-3-經基-4 -甲氧基吡略燒-1-基]吡啶1〇.〇 g、乙酸乙酯1 50 ml之溶液中，加入4 -二甲胺基p比淀300 mg、三乙胺 10 ml、3-硝基苯續醯氯9.7 g，在室溫下擾拌3日。將反應液先通過矽膠50 g再予以過濾、以乙酸乙酯洗之，再將濾液通過NH-矽膠50 g過濾，以乙酸乙酯洗之，將濾液濃縮之，獲得標題化合物14.6 g。 ]H-NMR (CDC13) c? =3.38(3H? s)? 3.48(1H? d? J-12Hz)9 3.5 8-3_73(3H, m)，4.08-4.20(3H，m)，5.10-5.14(1H，m)，5.92(1H，d， J二8Hz)，7.18(1H，t，J = 7Hz)，7.25(2H，t，卜7Hz)，7.32(2H，d， J二7Hz)，7.69(1H，d，J二8Hz)，7.73(1H，t，J二8Hz)，8.21(1H，d5 J二8Hz)，8·49(1Η，d，J二8Hz)，8.75(1H，s) b) 2-苄基-3-碘-6-『（3R,4S)-乙醯氧基-4-甲氧基吡咯烷-1- 基外匕口定在碳酸铯7.9 g、二甲亞颯1 5 m 1之混合物中，加入乙酸 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7 厂 _B7__ 五、發明說明（167 ) 4.2 ml，在發泡收歛後，加入2 -芊基-3-破_6-[(3S，4S)-3-(3- 硝基苯績g盘基）氧-4 -甲氧基p比洛燒-1 -基]p比淀14 · 4 g與二甲亞砜3 5 ml之混合物，在氮氣氛圍下於7 0 °C之油浴中加熱攪拌6小時。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯-水萃取之，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS04乾燥後濃縮之。將殘渣以10-15%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物7.5 g。 ^-NMR (CDCI3) cy -2.12(3H5 s)5 3.42(3H? s)? 3.37-3.73(4H? m)，4.04(1H，dt，J=4，6Hz)，4.19(2H，s)，5.42-5.47(1H，m)， 5.96(1H，d，J=8Hz)，7.19(1H，t，J = 7Hz)，7.27(2H，t，J = 7Hz)， 7·38(2Η，d，J = 7Hz)，7.70(1H，d，J = 8Hz)

c) 2-芊基-3-碘-6-K3R,4S)-3-羥基-4-甲氧基-吡咯烷-l-M p比口定在2 -芊基-3-碘-6-[(3R,4S)-3-乙醯氧基-4-甲氧基吡咯烷_ 1-基]吡啶7.5 g、甲醇30 ml之混合物中，加入甲氧化鈉之 28%甲醇溶液0.33 ml，在氮氣氛圍下於室溫下攪拌3 0分鐘。之後加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗之，以無水MgS04乾燥後濃縮之。將殘渣以20-5 0%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物6.7 g。 ^-NMR (CDCI3) ^ =2.63(1H, d5 J = 5Hz)? 3.3 8-3.67(4H? m)? 3·47(3Η，s)，3.93(1H，q，J=5Hz)，4.18(2H，s), 4.41(1H，quint·， J=5Hz)，5·96(1Η，d，卜9Hz)，7·18(1Η, t5 J二7Hz)，7.26(2H，t， J二7Hz)，7·37(2Η，d，J=7Hz)，7.69(1H，d5 J=9Hz) d) (3R)-3-『2-芊基-6_「（3R，4SV3-羥基-4-甲氣基吡咯烷-1- -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羞上Ι-p比淀基1乙块某-3-奎寧環醢和2-+基-3-硤-6-[(311，48)-3-經基-4-甲氧基？比洛垸小基] 外匕4 4.6 g (3 R)- 3-乙決基-3 -奎寧環醇！·7 g、四（三苯基膦）鈀（0) 130 mg、碘化亞銅110 mg、三乙胺3.1 ml與甲醇u ml之混合物，在氮氣氛圍下於室溫下攪拌5小時。將反應依以稀氨水-乙酸乙酯萃取，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，在以無水MgSCU乾燥後濃縮之。將殘渣使用1^11-矽膠作矽膠柱層析，以0.5%甲醇/乙酸乙酯洗提，將濃縮殘渣以乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物4.0 g。 lH-NMR (CDC13) ci =1.34-1.93(3H? m), 1.97-2.07(2H? m)9 2.63-2.94(5H，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η, dd，J二2, 14Hz)，3.41-3·57(2Η，m)，3.48(3H，s)，3·60-3·73(2Η，m)， 3.94(1H，q，J二5Hz)，4.41(1H，q，J=5Hz)，6.12(1H，d，J二9Hz)， 7·16(1Η，T，卜7Hz)，7.24(2H，t，J二7Hz)，7_31(2H，d，卜7Hz)， 7.41(1H，d，卜9Hz) 實施例107 (311)-3-『2-苄基-6-「（311，41〇-3,4-二氟外1：洛燒-1-基1_3_^7比啶基1 乙炔基-3-奎寧環醇 a ) -卞基- 6-|~(3R，4R)-3,4-二氟 p比洛:I完 1 -基比 p定在二乙胺基硫三氟化物235 #1之二氯甲烷溶液5.0 ml中，在 -78°0下緩慢地滴入2-芊基-6-[(3 8,48)-3,4-二羥基吡咯烷-1_ 基]吡啶48 1 mg之二氯甲燒溶液3 ·0 ml。在室溫下攪拌3 0分鐘後，以4 0 °C加熱攪拌1小時。在放置冷卻後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 五、發明說明（169) 有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（5:1)再以己烷/乙酸乙酯（2:1)洗才疋’獲得標題化合物10 4 m g。 H-NMR (CDCl3)d=3.71-3.93(4H，m)，3·99(2Η，s)，5.19-5.34 (2Η9 m)9 6.19(1Η? d? J^8Hz)5 6.42(1Η5 d5 J^7Hz)? 7.21-7.38 (6H，m) b) k苄基二氟吡咯烷_丨_基i_3_碘吡啶在2-卞基-6-[(3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷“-基^比啶1〇4 N，N-二甲基甲酿胺溶液5.0 -中，在冰冷下一點一點地加入N-碘琥珀醯亞胺94 mg，原狀攪拌一夜。在反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以硫代硫酸鈉水溶液洗淨後，以水、飽和食鹽水將其洗淨。在將溶媒餾去後，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，以己烷/乙酸乙酯（10:1)萃取，獲得標題化合物152 mg。 H-NMR (CDC13) δ =3.66-3.86(4H, m)? 4.20(2H5 s)5 5 18- 5.33(2H，m)，6·01(1Η，d，卜9Hz)，7·18-7.38(5Η，m)，7·74(ιη5 d, J = 9Hz) ’ C) tR)-3-『2-芊基[3 -吡啶基1乙炔基-3-奋寧環醇將3-[2·苄基-6-[(3R，4R)-3,4-二氟吡咯烷-丨_基>3_碘吡啶 152 mg、（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇60 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 22 mg、碘化亞銅7 mg、三乙胺1〇6"丨與甲醇15 ―之混合物，在氮氣氛圍下於75 X：下加熱攪拌3小時。之後，將反應液注入稀氨水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水 -172 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) --------- ----------^^^.裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（170) 洗淨之。在將溶媒餾去後，將殘渣付之NH-矽膠（富十西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )後以乙酸乙酯/甲醇（1 5:1)洗提後，以己烷/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物 6 5 m g 〇 iH-NMR (CDC13) d =1.37-1.44(1H, m)，1.5 8(lH，m)，1.88· 1·89(1Η，m)，2.02-2.05(2H, m)，2.75-2·88(4Η, m)，3·03(1Η，d， J=14Hz)，3·24(1Η，dd，J=2，14Hz)，3·75-3·93(4Η，m)，4.18 (2H，s)，5.19-5.34(2H，m)，6·19(1Η，d，J = 9Hz)，7.16-7.33(5H， m)，7.47(1H，d，J = 9Hz) 實施例108 (3R)-3-『2-苄基-6-「（3R)-3-氟吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇自（3S)-1-芊基-3-吡咯烷醇依同於實施例107之手法合成之。 lH-NMR (CDCI3) ^ =1.37-1.61(2H? m), 1.86-1.94(1H? m), 2.00-2.19(3H，m)，2.33-2.42(1H，m)，2·75-2·90(4Η，m)，3.03 (1H， d，J=14Hz)，3.25(1H，dd，J二2，14Hz)，3.52-3 ·90(4Η，m)，4.1 7 (2H, s)，5.29-5.43(1H，m)，6.18(1H，d，J = 8Hz)，7.15-7.34(5H， m)，7.44(1H，d，J = 8Hz) 實施例109 (3RV3-f2-芊基-6-K3S)-3-氟吡咯烷-1-基1-3-吡啶基1乙炔基_3_奎寧環醇自（3R)-1-苄基-34比咯烷醇依同於實施例107之手法合成之。 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------•裝--------訂---------0. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7_— 一五、發明說明（171 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (H-NMR (CDC13) Α =1·37-ι·6〇(2Η，m)，1·86-1·93(1Η，m)， 1·99-2·19(3Η，m)，2.32-2·42(1Η，ηι)，2·75-2·90(4Η，m)，3·〇3 (1Η，d，J二 14Ηζ)，3·25(1Η，dd，J = 2，14Hz)，3.52-3.90(4Η，πι)， 4.17(2Η，s)，5·29-5·43(1Η，m)，6·18(1Η，d，J=8Ηζ)，7·15-7.34(5Η，m)，7·44(1Η，d，J=8Hz) 實施例110 (3R)-3-|~2-芊基-6-[(3S，4^j-氟 _4_ 甲氧基吡咯烷吡啶基1乙炔基-3-奎寧環使用2 -芊基-3_破- 6-[(3R，4R)-3-#基-4-甲氧基p比哈嫁-卜基]吡啶（實施例l〇c)，依同於實施例1〇7之方式合成。 W-NMR (CDC13) β =1.39-1.44(1H，m)，1·57·1·63(1Η，m)， 1.87-1·93(1Η，m)，2·02-2·〇6(2Η，m)，2.75-2.89(4H，m)，3.03 (1H，d，J=14Hz)，3·24(1Η，dd，J=2，14Hz)，3.43(3H，s)，3.66-3.60(4H，m)，4·06-4·09(1Η，m)，4.16(2H，s)，5·08-5·2ΐ(ΐΗ， m)，6.16(1H，d，J=9Hz)，7·14-7·32(5Η，m)，7.43(1H，d，J=9Hz) 實施例11 1 (3R)-3-f2-芊基-6-『（3R，4SV3-氟-4-氟吡咯烷-1-基基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 2 - >臭-6-[(3R，4R)-3，4-一喪基说洛 -1 -基]ρ比口定經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在2,6-二溴吡啶12.811^、（311,411)-3,4-二羥基吡咯烷乙酸鹽8.87 g、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯10 ml與1 -甲基-2-吡咯烷酮20 ml之混合物，在7 0 °C油浴中加熱攪拌2小時。在予冷卻後，加入水，以乙酸乙醋作5次萃取’合併其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥後濃 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ""^- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 -----B7___ 五、發明說明（172) 縮之。將殘渣以1(M 00%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，名雈得標題化合物10.1 g。 W-NMR (CDC13)c^1.86(2H，br.s)，3.49(2H，d，>11Hz)，3 8〇 (2H5 dd，J = 4, 11Hz)，4·34(2Η，br.s)，6·26(1Η，d，k8Hz)’，6·7ΐ (1H，d，J=8Hz)，7·26(1Η，t，卜8Hz) ? b )溴U(3R，4]^_}_-3 -甲基甲赢直幾基p比p 在2 -溴-6-[(3R，4R)-3-二輕基吡咯烷」基]吡啶1〇 g與四氫呋喃100 ml之混合物中’在攪拌下於室溫下先加入6〇% 油性氫化鈉1.54 g，再加入氯甲基甲基醚3.0 ml，在同溫下攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯-水萃取之，將其有機層作飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥後，予以濃縮之。而後’ 10 -10 0 %乙酸乙酯/己fe作石夕膠柱層析，獲得標題化人物 7 · 6 g 0 iH-NMR (CDC13) d =2.95(1H，d，J:4Hz)，3.36-3.50(2H，m)， 3·44(3Η，s)，3·78-3·88(2Η，m)，4·06-4·12(1Η，m)，4.32-4.38 (1H，m)，4.72(1H，d，J二7Hz)，4.76(1H，d，J = 7Hz)，6.24(1H d， J二8Hz)，6.70(1H，d，J二8Hz)，7.25(1H，t，J二8Hz) c) 2 -芊基_6-f(3R，4R)士_甲氧基_^^1£：羥基吡咯燒小基Ί ρ比< 在2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧羥基吡咯烷小基] 吡啶5.1 g、氯化1，3-二（二苯基膦基）丙烷鎳（η) 451 mg之四氫呋喃50 ml溶液中，在冰浴中以1 〇分鐘滴入氯化爷基鎂之1.07 mole四氫峡喃溶液46.7 ml。在室溫下攪摔一夜後，將反應液注入飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取之，並 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（173 將其有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，付之 NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙醋（1〇:1) 再以己烷/乙酸乙酯（1:1)洗提，獲得標題化合物5.2 g。 ]H-NMR (CDC13) c? =3.45(3H? s)5 3.3 6-3.47(2H? m)? 3.85-3.91 (2H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.11(1H，m)，4.32-4.35(1H，m)5 4·73-4·79(2Η，m)，6.16(1H，d，J=8Hz)，6.37(1H，d，J=8Hz)， 7_17-7.38(6H，m) d) 2_爷基士甲基氧_4_氟吡咯烷小基1吡淀及2 -爷甲氧基吡咯烷-1 -基1 叶匕p定在二乙胺基硫三氟化物278 /^ 1之二氯曱烷10㈤丨溶液中，於-78°C下以1 0分鐘滴入2 -苄基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧-4-羥基吡咯烷-1-基]吡啶之二氯甲烷溶液5.〇 ml。在室溫下攪拌1小時後，又以4 0 X：加熱攪摔1小時。在予放置冷卻後’將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。將溶媒餾出後，付之珍膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（1 〇: 1)再以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )洗提’獲得2 -芊基- 6-[(3R，4S)-3 -甲氧基甲基氧_4氟吡咯烷-1- 3.82(4H, m)? 3.97(2H, s)5 4.41-4.43( 1H? m)? 4.69-4.75(2H, m)，5·18(1Η，br.d，J=49Hz)，6.18(1H，d，J = 8Hz)，6·38(1Η，d， J=7Hz)，7_01-7_3 6(6H，m)]及 2 -苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶之粗製純化物294 mg。將此粗製純化物以薄層層析術（以己燒/乙酸乙酯系5 / 1作三 ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 176- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ______E___ ___ 五、發明說明（174) 次，4/1作三次展開）純化，獲得2-苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶47.8 mg [ih_NMr (CDCl3)d =3·48(3Η，s)5 3.54-3.73(4H，m)，3·97(2Η，s)，4 〇〇 4.04(1H，m)，4.41—4.46(1H，m)5 5·41(2Η，d，J = 56Hz)，6.15 (1H，d，J=8Hz)，6.37(1H，d，卜7Hz)，7.17-7.35(6H，m)] e ) 2 -爷基- 6-「（3R，4S)-3 -甲氧基甲基氧-4 -氤外!： P各燒 3-硤吡啶在2 -苄基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧-4-氟吡咯烷^基] p比淀56.7 mg與N，N-二甲基甲醯胺3.0 ml之溶液中，在冰;人下攪拌下，並一面一點一點地加入N -碘琥珀醯亞胺44 4 mg，原狀攪拌一夜。而後，在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗之。之後，館去溶媒，通過NH-碎膠（富士西里西亞）以乙酸乙酯洗提之，獲得標題化合物73.4 mg。 !H-NMR (CDC13) ^ =3.36(3H9 s)9 3.58-3.76(4H5 m)9 4.19(2H s)，4·37-4.41(1Η，m)，4.70(2H，s)，5.09-5·22(1Η，m)，6.00(1H d，J=9Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.70(1H，d，J = 9Hz) f) 2 -苄基-6-R3R.4SV3-羥基-4-氟吡洛二^羞~|_3_磁说色將2-芊基-6-[(3R，4S)-3-甲氧基甲基氧+氟吡咯烷小基]_ 3-碘吡啶73.4 mg與三氟乙酸5.0 ml之混合物，在4 5乇加熱攪拌2小時。在放置冷卻後，將反應液注入碳酸卸水溶液，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酉旨 (5 :1)再以己院/乙酸乙醋（1 : 1 )洗提’獲得標題化合物5 〇 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱] ----—- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) n ϋ -ϋ ί ϋ n ·ϋ ^10、I ϋ ϋ a·— ι ·ϋ a— I I . 1282794 A7 B7 mg。 1 五、發明說明（175 ) H-NMR (CDC13) , =3.46.3.82(4H, m), 4.19(2H, s), 4.48-4.51(1H5 m)? 5.04(1H, br.d)5 J-52Hz)? 6.00(1H? d5 J-9Hz)? 7·16-7·38(5Η，m)，7.71(1H，d5 J = 9HZ) g) 羥基 _4_ 氟吡咯美^基· 叶匕淀基1乙块:基-3 -查寧環將2_苄基冬[(3R，4S)H4|比咯燒小基卜3-換吡啶5〇 mg、（3R)-3-乙块基_3-查寧環醇21叫、四（三苯基騰）麵⑼ 15叫、破化亞銅1 mg、三乙胺心1與N，N-二甲基甲醯胺 3.0 ml之混合物，在氮氣氛圍下以75。。加熱攪拌3小時。之後，將反應液注入稀氨水中，以乙酸乙酯萃取後，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。而後，餾去溶媒，付之ΝΗ_ς 膠（冨十西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）後以乙酞乙酯/甲醇（15:1)洗提，獲得標題化合物37 。 WR (CDCl3) Π·3Μ.43(1Η，叫，1 56」58(m，叫， 1.85-1.90(lH，m)，2.01-2.l6(2H，m)，2.73-2.86(4H，m)，2.97- 3·00(1Η，m)，3.15-3·21(1Η，m)，3 57_3 86(4H，m)，4 15(2h， s)，4_47-4·49(1Η，m)，5.04(1H，br.d，J二52Hz)，6·14(1Η，d， J二9Hz)· 7.15-7.32(5H，m)，7.42(1H, d，J=9Hz) 實施例112 爷基-6-丨甲氧基）—4_甲氫某吡咯檢： 1 -基1 - 3 - p比ρ定基1乙決基-3 - 醇 a) 2-1棊-6—『（3R，4S)-3"Ax^基）冰甲氣基吡咯烷-1 _某l 3-碘吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------AKWI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178· 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 五、發明說明（176 ) 在實施例111所獲得之2 -芊基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基）-4 -甲氧基吡咯fe -1-基]吡啶47.8 mg、Ν,Ν-二甲基甲醯胺4.0 ml之溶液中，在冰浴中攪拌下，一點一點地加入Ν-碘琥踊fe亞胺3 7 ·4 mg，原狀攪掉一夜。在反應液中加入水，以乙乙醋萃取之’將其有機層依序以硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨。而後，餾去溶媒，付之NH-矽膠（富士西里西亞）層析，先以己烷/乙酸乙酯（5 :丨）再以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )洗提，獲得標題化合物43.9 mg。 H-NMR (CDC13) -3.47(3H9 s); 3.48-3.64(4H9 m), 3.97. 4·03(1Η，m)，4.19(2H，s)，4.41-4.42(1H，m)5 5·40(2Η，d5 J=56Hz)，5·97(1Η，d，J二9Hz)，7.17-7.38(5H，m)，7·70(1Η d J=9Hz) ， b) Q~R)-3_「2-苄基-6-『（3R，4S)-3-iA 甲氧基）-4-甲氣起二1 -基1 - 3 - p比淀基1乙块基—3 -奎寧環醇在2 -苄基-6-[(3R，4S)-3-(氟甲氧基）_4·甲氧基吡咯烷基]-3-碘吡啶43.9 mg、（3R)-3 -乙炔基-3-奎寧環醇16.5 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 11.5 mg、碘化亞銅〇·9 mg、三胺42 " 1 與N，N-二甲基甲醯胺3·〇 ml之混合物，在氮氣氛圍下以7 5 °C加熱攪拌1小時。而後，將溶媒餾去，付矽膠（富士西里西亞）層析，先以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）再以乙酸乙醋/甲醇（15:1)洗提，獲得標題化合物33 mg。 H-NMR (CDC13) δ =1.34-1.42(1H, m), 1.54-1.62( 1 H? m) 1.85-1.90(1H，m)，1·99-2·07(2Η，m)，2.73_2.91(4H, m), 3·〇1 UH，d, J=14Hz)，3·23(1Η, dd，J=2, 14Hz), 3.48(3H，s)，3.54、 179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----——--------訂--------- (往T先閱讀背面之注音P事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ---- -B7___ 五、發明說明（177 ) 3.58(1H? m)? 3.65-3.69(3H? m)? 3.99-4.03( 1H? m)? 4.15(2H? s)，4.41_4.45(1H，m)，5.40(2H，d，J=56Hz), 6.13(1H，d，J=9Hz)， 7.13-7.40(5H? m), 7.42(1H? d5 J-9Hz) 實施例11 3 (3iy-—3二[g -卞基-甲氧基吡咯烷-丨_基]_3_

外匕口定基乙块基- 3 _奎寧環酉I a) 2二土基-6-〖（3UiO-3-(硝蒸〜签磺醯基）氧甲氧基吡咯 -基1_3_石典p比口足將2 -芊基-3-碘-6-[(3R，4R)-3-羥基_心甲氧基吡咯烷基] 吡哫（實施例1 0c) 1 .〇 g、3 -硝基苯磺醯氣丨·〇 g、4 _二甲胺基吡啶0·1 g與吡啶5 -之混合物，在室溫下攪捽一夜。在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗淨後，餾去溶媒，付之NH_矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（5 :丨）後以己烷/乙酸乙酯 (2: 1)洗提，獲得標題化合物123 g。 ^-NMR (CDCl3)d-3.38(3H? s)? 3.47-3.5 1(1H? m)5 3.61-3.73 (3H，m)，4.11-4.16(3H，m)，5.U-5.12(1H5 叫，5.94(1H，d， J-9Hz)? 7.18-7.33(5H? m)? 7.68.7.76(2H? m), 8.20-8.22(1H5 m)，8.48-8.51(1H，m)，8.76(1H，s) b) L芊基-6-「（3S，4R)-3-氯-4 -甲氧基吡哈規-〗_某卜3_換p比啶將2-卞基-6-[(311，411)-3-(3-硝基苯磺醯基）氧-4_甲氧基吡咯烷_1_基]-3-碘吡啶553 mg、氯化鋰79 mg、N，N-二甲基甲醯胺5.0 ml之混合物在7 5 °C下加熱攪拌9小時。在予放置冷卻後，在反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取之，將其有 •180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝

w· im· -，I ϋ- tmt i·— emmmm I n I 0 MW 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1282794 五、發明說明（178) 以水洗、飽和食鹽水洗洗淨1去溶媒，付之NH-石夕，富士西里西亞)柱層析，先以己^乙酸乙酿(1。:1)後以己烷/乙酸乙酯（5:1)洗提，獲得卢又忖I吨化合物391 mg。 H-NMR (CDC13)c^3.48(3H 3 、，s)，3·48-3·51(2Η，m)，3·65-3_69 (1Η，m)，3.83-3.95(2Η m、A λ ^ 、，叫，4·〇5-4.〇9(1Η，m)，4·19(2Η，s)， 4.55-4.58(lH，m)，5·97(1Η，d hem、、，’ J 9Hz)，7.18-7.38(5H，m)， 7.72(1H，d5 卜9Hz) c) (3R)-3-f2 -卞基- 6_rr3Sl 4 ---"~氧基吡咯烷-1-基1- 3 - p比p定基1乙決基—3 -奎寧環醇在 2 -节基- 6-[(3S，4R)-3 -氣-4 -甲 Si , ^ ’ 乳〒乳基吡咯烷-1-基]-3-碘吡㈣i mg、（3R)-3-乙块基_3·奎寧環醇152呵、四（三苯基鱗）1巴（0) 105mg、破化亞銅9mg、三乙胺〇 38mi、ν,ν — 二甲基甲酿胺5.0 ml之混合物’在氮氣氛圍下於75。〇下加熱攪拌4小時。餾去溶媒，付之NH_矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（1:1)再以乙酸乙酯/甲醇（2〇:1)洗提後，以己燒/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物15〇 mg 0 iH-NMR (CDC13) <ί =1·46-1·53(1Η，m)5 1.64-1·92(2Η, m)， 2·04-2.12(2Η，m)5 2.82-2.97(4Η，m)，3.11(1Η，d5 J=14Hz)， 3.29(1Η? dd? J=2, 14Hz)5 3.49(3H? s)? 3.52-3.57( 1H, m)5 3·70-3·75(1Η，m)，3·85_3·91(2Η，m)5 4.06-4.11(1H，m)，4.15 (2H? s)? 4.57-4.60(lH? m)? 6.15(1H? d? J-9Hz), 7.17-7.30(5H5 m)，7·44(1Η，d，J=9Hz) f施例114 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ^1 n n n n -^1 * n n I ϋ I ϋ 一一口、> ϋ n I I n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 ______B7 五、發明說明（179) (3R)-3-f2-t—基-6-[(1^4R)-3,4-乙二氧基吡咯烷-— ^ 口定基1乙決基_ 3 _奎寧環醇 a) 2 -溴-6-[.(3R，4R)_jJ 氧基甲基氧 _4·「2·(四氫比喃基氧）乙基1氧吡咯烷-1 -基1吡啶在2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧_4_羥基吡咯烷小基] 吡啶（實施例111b) 14.7 g之N，N-二甲基甲醯胺50 mi溶液中，在冰浴中攪拌下，一點一點地加入60%油性氫化鈉 3 · 8 8 g。在冰浴中攪掉1 〇分鐘，再於室溫下攪拌2 〇分鐘後，又於冰浴中一點一點地滴入2-(2-溴乙基）氧四氫·2Η- 吡喃14.7 ml。將反應液在室溫下攪拌2 〇分鐘後，在6 〇。〇下攪拌20分鐘。在室溫下進一步加入2-(2 -溴乙基）氧四氫_ 2H-吡喃7.4 ml後，於60°C下加熱攪拌3 0分鐘。在予放置冷卻後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之，將有機層以飽和食鹽水洗淨。餾去溶媒，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )後以己烷（2 : 1 )洗提，獲得標題化合物 17.58 g。 iH-NMR (CDC13) β =1.5(M.59(4H，m)，1·67·1·83(2Η，m)，3.39 (3Η，s)，3·48-3·61(4Η，m)，3·67-3·75(4Η，m)，3·82-3·88(2Η， m)，4 · 1 3 _ 4 _ 14 (1Η，m)，4.3 1 - 4 · 3 4 (1Η，m)，4 · 6 1 - 4 · 6 3 (1Η，m)， 4·70-4·74(2Η，m)，6·25(1Η，d，卜8Hz)，6.69(1H，d5 J=7Hz), 7.22-7.27(lH, m) b) 2 -溴-6-『（3R,4R)-3 -甲氧基甲基氧-4-(2-羥基乙基）氧吡洛_ 1 -基1p比口定在2 -溴-6-[(3R，4R)-3 -甲氧基甲基氧-4-[2-(四氫-2H-2-吡 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ϋ I ·ϋ n ϋ 一口、I 1 1- __^i ·ϋ ϋ i-i I t. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（18〇 ) 基氧）乙基]氧吡咯烷_1β基]吡啶17 〇9 g之甲醇6〇 —溶液中在冰浴下一點一點地加入對_甲苯磺酸_水合物2 26 §。在冰冷下攪拌3 〇分鐘後，於室溫下攪拌2小時。將對_甲枣嶒fe —水合物又添加377 mg攬拌2小時後，將反應液注入飽和NaHC03水中，& 6酸乙酿作2次萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。餾去溶媒並以矽膠過濾後，獲得標題化合物13.14 g。 H-NMR (CDC13) ^ =3.39(3H, s)9 3.53-3.56(2H? m)? 3.66- 3.75(6H，m)，4.IO-4.i3〇H，m)，4 3〇·4 31(1Η，4.70-4.74 (2H，m)，6·25(1Η，d，J = 8Hz)，6·70(1Η，d，J = 8Hz)，7.24- 7.28(1H，m) c) UU-K3R^)-3·甲氣基甲某氧-442-(曱烷磺醯氧）乙基1氧吡咯烷-1 -某1毗珐在2-溴-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧-4-[2-(羥乙基）氧吡咯 fe -1 -基]p比啶13 · 14 g之二氯甲烷70 ml溶液中，於冰浴下緩慢地加入氯化甲磺醯3.2 ml，攪拌1 5分鐘後，在反應液中加入水，以二氯甲烷作2次萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。餾去溶媒，以NH-矽膠過濾後，獲得標題化合物 15.66 g 0 ^-NMR (CDC13) -3.00(3H? s)? 3.38(3H? s)? 3.52-3.59(2H? m)，3·66-3·72(2Η，m)5 3·82·3·84(2Η，m)，4.10·4·15(1Η，m)， 4·28-4·30(1Η，m)，4·33-4·35(2Η，m)，4.71(2H，s)，6.25(1H，d， J=8Hz)，6·71(1Η，d，卜8Hz)，7.24-7.28(1H，m) d) 2-溴-6-〖（3R,4R)-3-羥基-442-(甲烷磺醯氧乙基）氧吡咯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.^1 ϋ n ϋ ·ϋ ·ϋ 一I n I ϋ n ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1282794

五、發明說明（⑻ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷-1 -基1吡啶在2 _溪冬[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧_4_(2_(甲烷；_ ^ 基）氧吡咯烷_1-基打比啶15.66 g之甲醇16〇 ml溶液中，氧乙浴中攪拌下，緩慢地滴入濃硫酸丨.〇 m卜而後，以5 〇在’永熱攪拌1小時。在予放置冷卻後，將反應液注於2 c知溶液中，以乙酸乙酯作2次萃取，將有機層以飽和食職八洗淨。在以無水MgS〇4乾燥後，餾去溶媒，以矽^ 後’獲得標題化合物1 1.82 g。 0〜 i-NMR (CDC13) d =3.01(3H，s), 3·44-3·56(2Η，m) 3 69 3·87(4Η，m)，4·01-4·04(1Η，m)，4·34-4·37(2Η，m) 4 料 4.45(1H, m)，6·25(1Η，d，J二8Hz)，6·72(1Η，d，J = 7HZ) η 24 7.28(1H，m) e) 2_遷，6-K3R，4R)_3,4-乙二氧基吡查烷-l-基风龙在二-漠^吖㈠及^尺:^-羥基-^口彳甲烷磺醯氧乙基^氧吨哈烷小基]吡啶11.82 g之N，N-二甲基甲醯胺150如溶液中，在冰浴中攪拌下，一點一點地加入60%油性氫化納丨49 g。而後，在室溫下攪拌1小時後，追加6〇%油性氫化鋼 3 72 mg。再攪拌4 5分鐘後，將反應液注於水中以乙酸乙醋作2次萃取，將其有機層先以水後以飽和食鹽水洗淨之。將溶媒餾去，以乙酸乙酯/己烷結晶化，獲得標題化合物 5·35 g 〇 i-NMR (CDC13) d =3·20-3·25(2Η，m)，3·73-3·92(8Η，m)， 6.23(1H, d9 J = 8Hz)? 6.73(1H5 d? J-8Hz)? 7.25-7.29( 1H, m) 〇2-芊基-6-[(3尺，4尺)-3,4-乙二氧基吡咯烷-1-基]吡啶 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____B7___ 五、發明說明（182) 在2 -溴-6-[(3R，4R)-3,4-乙二氧基p比洛從-1_基]p比口定5.3 g 與氯化1，3-二（二苯基膦基）丙燒鎳（II) 509 mg之四氫p夫喃 100 ml溶液26.6 ml溶液，在冰冷下以1 〇分鐘滴入氯化节基鎂之1.06 mole四氫吱喃溶液26.6 ml。在室溫下攪拌一夜後，將反應液注入飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。餘去溶媒，付之珍膠柱層析，先以己燒/乙酸乙酯（10:1)後以己燒/乙酸乙酷（丨：2 )洗提。將粗製生成物以己烷/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物4.8 4 g。 'H-NMR (CDC13) ^ -3.20-3.25(2H? m)9 3.72-3.91 (8H? m)? 3.96(2H，s)，6·13(1Η，d，J=8Hz)，6·39(1Η，d，J二7Hz)，7 17- 7.36(6H; m) g ) 基--乙二氧基p比略貌-1 -基破p比啶在2 -卞基- 6-[(3R，4R)-3,4-乙二氧基p比洛垸小基]吨淀4 84 g之N，N-二甲基甲醯胺40 ml溶液中，在冰浴中攪摔下，一點一點地加入N -破琥珀廳亞胺4.0 g，原狀攪拌一夜。將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之，將有機層依序以亞硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，而後以無水MgS〇4 乾燥。餾去溶媒，以矽膠過濾後，以己烷/乙酸乙醋結晶化’獲得標題化合物5.12 g。 W-NMR (CDCl3)d =3.15-3.18(2H，m)，3.71-3.91(8H，m)，4.14-4 _ 2 2 (2 Η，m)，5 · 9 5 (1Η，d，J=9 Η z)，7 · 1 8 - 7 · 3 9 (5 Η，m)，7 7 0 (1H d J=9Hz) h ) 11_^11-3-『2-:^基-6-『（311，4及）-3,4-乙二氣某啤^']：完小基1_ -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7

五、發明說明（183 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_吡啶基1乙炔基寧環醇將2 -苄基-6-[(3R，4R)-3,4-乙二氧基吡咯烷小基]·夂蛾峨啶5.12g、（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇丨·83 g、四（三笨基膦）鈀（0) 140 mg、碘化亞銅115 mg、三乙胺3 4如、甲"醇η ml之混合物，在氮氣氛圍下於室溫下攪拌一卞 i %反應液注於稀氨水中，以乙酸乙酯/四氫呋喃（丨：丨）萃取後，#有機層以飽和食鹽水洗淨’再館去溶媒。將殘渣以四氯^喃 /甲醇/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物3 59 g。工 lH-NMR (CDC13)^1.37-1.44(1H9 m)5 1.55-1.64(1H5 m)? !.87. 1·91(1Η，m)，2.04-2.05(2H，m)，2.75-2.89(4H，m)，3.04UH d J二 14Hz)，3.18·3.28(3Η，m)，3·73-3.9ΐ(8Η，m)，411·4 21(2h’ m)，6.12(1H，d，J=9Hz)，7·14-7·34(5Η，m)，7 44(1h，d j = 9Hz’) 實施例11 5 ’ (3卫1:..3-丨2-爷基-6-丨（3UE)-3,4-羥基二^烷-^ 基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 芏基_6_「（3R，4R)_:—3二甲氧基甲基^咯烷_ 1 -基啶在2_芊基-6-[(3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷基]吡啶（實施例10a) 906 mg、四氫呋喃10 ml之混合物中，在冰；人下力入60%油性氫化鈉145 mg，在同溫下攪拌}小時。而後，加入氯甲基甲基醚0.252 ml，在室溫下攪拌15小時後，在反應液中加入水、乙酸乙醋，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥之，再餾去溶媒。在殘澄中加入乙基乙烯基醚，再加入乙酸汞238 mg，於室溫下攪拌2 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—----^訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 A7 ------- B7 B ------- 五、發明說明（184) 夜。在反應液中加入飽和NaHC〇3水溶液，再加入乙驗將有機層水洗、飽和食鹽水洗，再以無水]VIgS〇4乾燥，餘去溶媒。將殘渣以乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得授題化合物229 mg。 ^-NMR (CDC13) d =3.39(3H，s)，3·51-3·61(4Η，m)，3·97(2Η s)，4_12(1H，dd，J=2, 7Hz)，4·42-4·46(2Η，m)，4.54-4.55(1h m)，4·71-4·76(2Η，m)，6.17(1H，d，卜8Hz)，6.34-6.42(2H，m)’ 7.16-7.34(6H，m) ’ ’ b) 1二苄基_6-「(gR，4R)-3-甲氧基甲j氧-4_環丙 1 -基1吡啶在2 -苄基-6-[(3R，4R)-3·甲氧基甲基氧-4-乙烯基氧吡咯烷 -1-基]吡啶229 mg、二碘甲烷217 # 1、二乙基鋅之1〇 m〇le 己烷溶液1.35 ml與甲苯3 ml之混合物，在8 〇下撗;掉3小時。在反應液中加入氯化銨，以飽和食鹽水洗之，再以無水MgSCU乾燥，餾去溶媒。將殘渣以15〇/〇乙酸乙酯/己燒付之矽膠柱層析，獲得標題化合物47.8 mg。 W-NMR (CDC13) d =0.50 —0·63(4Η，m)，3.38·3.42(4Η，m)， 3·52-3·60(2Η，m)，3.69-3·75(2Η，m)，“ΜΗ，s)，4 18 4 21 (1Η，m)，4.30-4·33(1Η，m)，4.70-4.7l(2H，m)，6.16(1Η，d， J二8Hz)，6_33(1H，d，J=8Hz)，7.17-7·33(6Η，m) C) imiMl··苄基-6-「（3R，4R)-3-敬盖^環丙基氧吡咯烷一 1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇將2 - T基-6-[(3R，4R)-3-甲氧基甲基氧環丙基氧吡咯烷 -1-基]吡啶47.8 mg、二氯甲烷1.5 ml與三氟乙酸0156 ml之 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 n ϋ ϋ 一 δ、a ϋ n ϋ I > 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（185) 混合物，在室溫下作終夜攪拌。在反應中加入飽和 NaHC03水溶液、乙酸乙酉旨，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥之，並餾去溶媒。將殘渣付之與實施例1 0相同之反應，合成標題化合物。 tNMR (CDC13) d =0.50-0.62(4H，m)，1·35_1·43(1Η，m)， 1.53-1.61(lH，m)，l_82-1.90(lH，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.71-2.91(4H，m)，2.98(1H，d，J=14Hz)，3·20(1Η，dd，J=2，14Hz)， 3.36-3.41(lH? m)? 3.43-3.47( 1H9 m)9 3.55-3.5 8( 1H? m)? 3.68 (1H，dd5 J二5，11Hz)，3.75(1H，dd，J = 5，12Hz)，4·06-4·15(3Η， m)，4·39-4·42(1Η，m)，6.12(1H，d，J二8Hz)，7.13-7·32(5Η，m)， 7.40(1H，d，J二8Hz) 實施例116 (3R)-3-「2 -芊基-6-「（3R，4R)-3·羥基-4-甲氣基吡咯烷-1-基1- 3-吡啶1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 2-苄基-5-氯-3-碘-6_『（311，41〇-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1- 基Ί吋匕口定在2 -爷基-3-石典- 6-[(3R，4R)-3-^基-4-甲氧基ρ比口定-1-基]ρ比啶（實施例10c) 256 mg與N，N-二甲基甲醯胺3 ml之混合物中，一點一點地加入N -氯琥珀醯亞胺1 〇〇 mg，在7 0 °C下攪:拌2小時。在予放置冷卻後，加入水、乙酸乙酯萃取之，將有機層水洗、飽和食鹽水，並以無水MgS04乾燥，再回去溶媒。將殘渣以2 5 %乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物132 mg。 ^-NMR (CDC13)^ =3.39(3H9 s), 3.64-3.69(2H5 m)? 3.76-3.79 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意· dw ?事項再· 裝填寫本頁) 訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ____B7 五、發明說明（186 ) (1H，m)，3·86-3·90(1Η, m)5 3.94-3.97(lH，m)，4.14(2H，s)， 4·30-4·33(1Η，m)，7.18-7.33(5H，m)，7·74(ΐΗ，s) b ) (3R)-3-「2 -爷基-5-氯-6·Κ3ΙΙ，^^)-3-經基-4-甲氣基 p比哈 fe _ 1 -基飞_ 3 _外匕口足基乙決基· 3 _奎寧環醇將2 -芊基-5-氯-3-破- 6-[(3R，4R)-3-#呈基-4 -甲氧基p比洛燒· 1-基]吡啶132 mg、（3R)-3 -乙炔基-3-奎寧環醇4 9 · 4卜mg、四（三苯基膦）鈀（0) 17·2 mg、碘化亞銅丨1.3 mg、三乙胺 124 #1與甲醇1.5 ml之混合物，在氮氣氛圍下加熱回流1小時。在予放置冷卻後，在反應液中加入水、乙酸乙醋，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS04乾燥之，並餾去溶媒。將殘渣以3 %甲醇/乙酸乙酯付之NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物125 mg。 tNMR (CDC13) d =1.36_1.44(1H，m)，1.57-1.63(1H，m)， 1_82_1·89(1Η，m)，1.99-2·05(2Η，m)，2·50-2·88(4Η, m)5 3.00 (lH5d，J=14Hz)，3.20(lH，dd，J=2，14Hz)53.40(3H，s)，3.71-3.78(3H，m)，3·92-3·97(1Η，m)，4.00-4·04(1Η，m)，4·09(2Η， s)，4·30-4·32(1Η，m)，7·17-7·29(5Η, m)，7.45(1H，s) 實施例11 7 (3R)-3-[2 -卞基-5·溪-6-「（3R，4R)-3-經基-4-甲 4 1 p比 p各说 _ 1 -基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇_ 將實施例116之N-氯琥珀醯亞胺改換成N-溴琥珀醯亞胺，依同一方式合成之。 ^-NMR (CDC13) S =1.36-1.44(1H? m), 1.58-1.64( 1H5 m)9 1·82-1·91(1Η，m)5 1_99-2·06(2Η，m)，2.72-2.93(4H，m)，3.02 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7

五、發明說明。87) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lH，d，J=14HZ)，3.23(lH，dd，Ju4Hz)，34〇(3H，s)，3 72· 3·80(3Η，m)，3.92-3.97(lH，m)，4·01-4·06(1Η，m)，4·09(2Η， s)，4·30-4·32(1Η，m)，7.16-7.30(5H，m)，7·67(1Η，s) 實施例11 8 二至基-LJ(3,3-乙二吡咯烷-i_基）-3-吡啶基i _乙決基_ 3麵奎寧環醇 a)足二溴-6-(3，3 -乙二氧基p比哈、迄二基）p比淀將2,6-二溴吡啶5.7 g、3 -羥基吡啶2_5 g、ι，8-二氮雜環 [5·4·〇]-7-十一晞（DBU) 3.6 ml與四氫呋喃2〇 mi之混合物，在氮氣氛圍下7 0 C之油浴中加熱攪拌1 1小時。以乙酸乙酉曰-水力液之’將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，在以無水MgSCU乾爍後濃縮之。將殘渣以i〇_3〇%乙酸乙酯/己烷作石夕如柱層析’獲得2-溴-6-(3-¾基吡略燒-1-基）p比啶5.9 g ° 其次，將乙二醯氯2.8 ml之二氯甲烷1〇〇 ml溶液在乾冰-丙’浴中擾拌下，滴入二甲亞颯4.6 ml，而後滴竹上述產物5.9 g之二氯甲烷50 ml溶液，最後再滴入三乙胺π ml，以1小時回復至室溫◦將反應液水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥後濃縮之。在殘渣中加入甲苯5〇 m卜乙二醇7 ml、觸媒量之對甲苯磺酸一水合物，在除水下加熱回流3小時。冷卻後，以飽和NaHC〇3水溶液液、飽和食鹽水洗之，在以無水MgS〇4乾燥後濃縮之。將殘渣以5-7%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物6.3 g。 h-NMR (CDCl3)d=2.30(2H，t，J二7Hz)，3.54(2H，s)，3·58(2Η -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（188 ) t，J = 7Hz)，3·96-4·〇4(4Η，m)，6.22(1H，d5 J二8Hz)，6.70(1H，d, J-8Hz), 7.24(1H? t5 J = 8Hz) b) 氧基吡咯烷_ 1-基）吡啶將2-溴_6-(3,3-乙二氧基吡咯烷-1-基）说啶6.3 g、氯化，3-二（二苯基膦基）丙晞鎳（π) 24〇 mg與四氫呋喃2〇 ml之混合物在氮氣氛圍下於冰浴中攪拌之，再於其中滴入由溴化芊基3.4 m卜鎂〇.8g、乙醚15 mi調製之溴化芊基鎂的乙醚溶液’原狀在室溫下攪拌一夜。將反應液以飽和氯化銨水溶液人乙S父乙@曰分液之’將其有機層以飽和食鹽水洗之.，以典水MgS〇4乾燥後濃縮之。將殘渣以5_1〇%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物6.0 g。 H-NMR (CDC13) d =2.19(2H，t，J二7Ηζ)，3·57(2Η，s)，3·59(2Η， t，J二7Hz)，3_97(2Η，s)5 4·01(4Η，s)，6·14(1Η，d，J:8Hz)，6.34 (1Η，d，卜7Ηζ)，7.16-7·35(6Η，m) c) 二氧基吡咯烷-1 -基）吡啶射2卞基6-(3，3_乙一氧基ί7比p各、i¾-l-基）ρ比p定6.6g、]Sί，N* 二甲基甲驢胺60ml之混合物，在冰浴中事先攪拌之，在其中加入N -碘琥珀酸醯亞胺5 · 5 g，原狀在室溫下攪拌— 伙。〈後’加入硫代硫酸鈉1 m〇ie水溶液10 ml，以乙酸乙醋及水分液之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥後濃縮之。將殘渣以5_1〇%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物6.7 g。 i-NMR (CDC13H=2.17(2H，t，J二7Hz)，3.50(2H，s)，3·54(2ϋ， t，J = 7Hz)，4·0〇(4Η，s)，4·18(2Η，s)，5·95(1Η，d，J二8Hz)，7·18 -191- 本紙張尺度顧巾關家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公f ) J-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 -------------B7_ 五、發明說明（189 ) (1H, t? J = 7Hz)9 7.26(2H9 t5 J-7Hz)? 7.37(2H? d9 J=7Hz)? 7.68(1H，d，J=8Hz) d) (3R)-3-『2-基二乙二氧基吡咯烷-^基）-3-吡啶i 乙炔基-3-奎寧環醇將2-芊基-3-換-6-(3,3-乙二氧基吡咯烷-^基）吡啶3·〇 g、 (3R)_乙炔基_3•奎爭環醇1〇7 g、四（三苯基膦）鈀（〇) 82 mg、破化亞銅68 mg、三乙胺2·〇 ml與甲醇7 ―之混合物，在氮氣氛圍下於室溫下攪拌一夜。將反應液以稀氨水_乙酸乙醋分液之’水洗以無水MgS04乾燥後濃縮之。在殘渣中加入四氫呋喃10 ml加熱溶解中，加入乙酸乙酯丨5 mi，通過 NH-矽膠10 g作過濾，以乙酸乙酯洗之，再予濃縮。最後，自乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物2.79 g。 h-NMR (CDC13) d =1·34-1·94(3Η，m)，1.98-2.06(2H，m)， 2.18(2Η，t，J = 8Hz)，2.70-2·94(4Η，m)，3.02(1Η，d，J=14Hz)， 3.23(1H5 dd，>2，14Hz)，3·55(2Η，s)，3·60(2Η，t，J=8Hz)， 4·01(4Η，s)，4_15(2H，s)，6.12(1H，d，J = 8Hz)，7.12-7.34(5H， m)，7.41(1H，d5 J二8Hz) 實施例119 (3R>3-「2-芊基-5-氯-6-(3,3-乙二氣基吡咯烷-1-基）-3-吡啶1 乙決基-3-奎寧環醇將貫施例11 8 c所得之2 -字基_ 3 -破_ 6 - (3，3 -乙二氧基p比p各燒 -1-基）吡啶500 mg、N 氯琥珀醯亞胺174 mg與N，N-二甲基甲版5 m 1之混合物’在6 0 C之油浴中加熱擅;掉5小時。在反應液中加入硫代硫酸鋼1 mole水溶液1 ml，以乙酸乙 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794

五、發明說明（19〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸-水分液之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS04乾燥後濃縮之。之後，以5_1〇%乙酸乙酯/己烷作石夕膠柱層析，獲得2_节基.3冬5_氣_6_(3,3_乙二氧基七各祝-1-基）峨淀32〇mg。其次，依同於實施例n8d之方式獲得標題化合物。 H NMR (CDC13) d =1.35-1.92(3H9 m)? 1.98-2.05(2H5 m)5 2·〇9(2Η，t，卜7Hz)，2·70-2.94(4Η，m)，3·〇3(1Η，d，卜14Hz)， 3·23(1Η5 dd，>2, 14Hz)，3·80(2Η，s)，3·84(2Η, t，J = 7Hz)， 4·00(4Η，s)，4.10(2H，s)，7·14_7.32(5Η，m)，7·44(1Η，s) 實施例120 ^烷小基）_3-吡啶 i _乙块基-3 -奎寧環醇 a) 溴_6-(3-吡咯啉-1 -某）吡啶將2,6-二溴吡哫12_4 g、3 -吡咯啉（純度6S%、阿魯得利其）7.2 g、K2C03、14.5 g與1 -甲基-2-吡咯烷酮1〇〇 mi之混合物，在125 C下加熱攪拌4小時。在予放置冷卻後，在反應液中注入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗淨。之後，回去溶媒，付之矽膠柱層析，先以己烷再以己烷/乙酸乙酯（1〇:1)洗提，獲得標題化合物與 2-溴·6-(吡咯烷-1-基）吡啶之混合物116 g。 b 苄基-6-(3·ρ比p各琳-1-某此啶在2 -溴-6-(3 -吡咯啉1 —基）吡啶與2 _溴吡咯烷_丨_基）吡呢之混合物11.6 g與氯化1，3_二（二苯基膦基）丙烷鎳i.4 g之四氫呋喃20 ml混合物中，於冰浴中以1 〇分鐘滴入氯化 -1 9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） > .1 ϋ ϋ I n 一一 0, I I ·1· ϋ i^i ϋ I I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（191) 节基鎂之1.07莫耳四氫呋喃溶液72 3⑹。在室溫下攪拌一夜後，將反應&於飽和氣化按水中，U乙酸乙g旨萃取之，將其有機層以飽和NaCl水洗淨。餘去溶媒後，付之nh_珍膠（富士西里西亞）柱層析’先以己烷再以己燒/乙酸乙醋 (20:1)洗提，獲得與2-芊基-6-(吡吹梡Ί装、&、| v L ϋ洗-1 -基）吡哫成混合物之標題化合物11.8 g。 c) 2 -苄基-6-01-3,4-: 基）峨淀在2-芊基-6-(3-吡咯啉-1-基）吡啶與芊基_6_(吡咯烷基）吡啶之混合物11 _8 g、N _甲基嗎啉-N_氧化物之5〇%水溶液23.5 g、丙酮50 ml與水1〇 ml之混合物中，在冰浴中於其中一點一點地滴入四氧化锇之2·5% 2 _甲基_2_丙醇溶液 2.3 ml。在冰洛中攪拌2小時後，再於室溫下攪拌一夜。在反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下攪摔3 〇分鐘後’以乙酸乙酯萃取之’將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗淨◦在將溶媒餾去後，付之矽膠柱層析，先以己垸/乙酸乙酯（5 : 1 )後以乙酸乙醋洗提，獲得標題化合物4.2 g。 tNMR (CDC13) d 二3_47_3·50(2Η，m)5 3·71-3·75(2Η，m)， 3.97(2H，s)5 4.37-4.39(2H，m)，6·15(1Η，d，J = 8Hz), 6.37(1H， d，J=7Hz)，7·17_7·35(6Η，m) d ) 2 -苄基-6·(順-3,4-二甲氧基p比略'j：完-i-基）P比P定在2 -苄基-6-(順-3，4-二羥基吡咯烷-1-基）吡啶781 mg、蛾化甲基5 3 6 β 1與N，N -二甲基甲醯胺6.0 m 1之混合物中，於冰浴中一點一點地加入60%油性氫化鈉347 mg。在室溫下攪拌 2小時後，在反應液中一點一點地加入水，以乙酸乙酯萃 194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（192 ) 取之，並將其有機層以水、飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，付之矽膠枉層析，先以己烷/乙酸乙酯（5 :丨）後以己 fe /乙乙醋（1 : 1 )洗提，獲得標題化合物7 $ 3 m g。 !H-NMR (CDC13) -3.47(6H? s), 3.60-3.65(4H? m)? 3.97-4.02 (4H，m)，6.16(1H，d，J=8Hz)，6.34(1H，d，J=7Hz)，7.18-7.34 (6H，m) e) 2-苦-基_6_(順-3,4_二甲氧基吡咯烷二1_基）_3_碘吡啶在2-芊基-6-(順-3,4-二甲氧基吡咯烷基）吡啶783 1^與 N，N-二甲基甲醯胺7.0 ml之混合物中，於冰冷下一點一點地加入N-琪號轴醯亞胺708 mg，原狀攪拌一夜。在反應液中注入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以硫代硫酸鈉洗淨，以水、飽和食鹽水洗淨之。在將溶媒餾去後，付之 NH-矽膠（冨士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（5 : 1 ) 後以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )作洗提，獲得標題化合物995 mg 0 ^-NMR (CDC13) ^ =3.46(6H? s)? 3.54-3.55(4H, m)? 3.97-4.01(2H? m)? 4.19(2H5 s)? 5.97(1H? d? J^9Hz)5 7.16-7.38(5H, m)5 7·69(1Η，d，J=9Hz) f) (3-二甲氧基吡咯烷吡啶基1乙炔基-3 -奎寧環醇將2-苄基-6-(順-3,4-二甲氧基吡咯烷4_基）_3-碘吡啶51〇 mg、（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇2〇〇 mg、四（三苯基膦）免（〇) 139 mg、碘化亞銅n mg、三乙胺〇 5〇 ml與叱5 〇出丨之混合物，在氮氣氛圍下以75 Ό加熱攪拌2小時。之後，特溶媒裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -195- 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------B7_____ 五、發明說明（193) 館去，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )後以乙酸乙酯/甲醇（1 5:丨）洗提，獲得標題化合物28 1 mg。 i-NMR (CDC13) d =1·38-1·40(1Η，m)，1·57-1·68(1Η，m)， 1.87-1·92(1Η，m)，2.02·2.04(2Η，m)，2·74-2·87(4Η，m)，3.02 (1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，d，J=14Hz)，3·47(6Η，s)，3·60(4Η， m)，3·99(2Η，m)，4·16(2Η，s)，6.13-6·15(1Η，m)5 7.14-7.33 (5H，m)5 7·42(1Η，d，J=9Hz) 實施例12 1 Q_R)-3-f2 -芊基_-6-(順-3,4-乙二氧基峨洛燒_ 1_某比淀基i 乙炔基-3-奎寧環醇 a) 苄基-6-(順-3,4-乙二氧基叶匕哈j：完-i_基）p比啶將2-芊基-6-(順-3,4-二羥基吡咯烷-i_基）吡啶3〇〇 mg、聚甲醛376 mg、濃硫酸0_7 ml與乙酸5.0 ml之混合物，在9 〇 C下加熱攪拌2小時。在放置冷卻後，將反應液緩慢地注入K2C〇3水洛液中’以乙乙酿萃取之，將其有機層飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，付之矽膠柱層析，先以己 k /乙ϊ艾乙醋（5 : 1 )再以己fe /乙酸乙醋（3 :1)洗提之，獲得標題化合物2 21 m g。 W-NMR (CDC13) d =3.37-3.41(2H，m)，3·9(Μ 93(2Η，m)， 3.97(2H，s)，4·81-4·82(2Η，m)，4.97(1H，s)，5.11(ih，s)，6.26 (1H，d，J二8Hz)，6.43(1H，d，J=7Hz)，7.17-7.37(6H，m) b) -3,4-甲士基）-上透吡啶在2-;基-6-(順_3,4_甲二氧基吡咯烷_；^基）吡啶15〇 1^與 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7

五、發明說明（194 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製叱5 .〇 ml之混合物中’於冰冷下一點一點地加入n -碘琥珀醯亞胺143 mg，原狀攪拌一夜。之後，在反應液中注入水’以乙酸乙醋萃取之’將其有機層以硫代硫酸鈉洗淨，再予水洗、飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，付之矽膠柱層析，先以己燒再以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提，獲得標題化合物116 mg。 W-NMR (CDC13H =3.34-3.38(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，4.19 (2H，s)，4·79_4·89(2Η，m)，4·95(1Η，s)，5.09(1H, s)，6_06(1H， d，J=9Hz)，7.07·7·38(5Η，m)，7.72(1H，d，J=9Hz) c) i_3R)-3-.L2二芊基-6-(順甲二氧基吡咯烷-1-基）-3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇將2 -苄基-6-(順-3,4-甲二氧基吡咯烷-i_基）碘吡啶116 mg、（3 R)-3-乙块基-3 -奎等環醇47 mg、四（三苯基膦）|巴（〇) 3 3 mg、碘化亞銅3 mg、三乙胺〇·ΐ2 ml與叱3_0 ml之混合物’在氮氣氛圍下以7 5 C加熱攪掉4小時。之後，將反應液注於稀氨水中，以乙酸乙酯萃取之，並以飽和食鹽水洗淨。而後，餾去溶媒，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )後以NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析/甲辱（2 0:1)洗提，獲得標題化合物3 8 m g。 !H-NMR (CDC13) =1.40-1.43(1Η5 m)9 1.63(1Η? m)5 1.80- 1.88(1Η，m)，2·00-2·12(2Η，m)，2·72-2_85(4Η，m)，3.03(1Η，d， J二 14Ηζ)，3·11·3·23(1Η，m)，3.41-3·44(2Η，m)，3.88-3.91(2Η， m)，4·16(2Η，s)，4·81-4·82(2Η，m)，4·96(1Η，s)，5.1〇(ΐΗ, s)， 6·23(1Η5 d，卜9Ηζ)5 7.17-7.32(5Η，m)，7·45(1Η，d，J=9Hz) -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ----------AVWI ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 、發明說明（195 ) 貫施例12 2 (1^3-「2 _芊基-6:{J頓^比咯烷-卜產上袁基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 1.爷基-6-(順將2 -芊基-6-(順-3，4-二羥基吡咯烷基）吼淀2 $ 1〇-樟腦磺酸2.3§、2,2-二曱氧基丙烷2〇1111與^^_二^基(11· 驢胺5 ·0 ml之混合物，在室溫下攪拌一房 ^ 見讦仗。在反應液中加入飽和NaHC〇3水，以乙酸乙酯萃取之，敕和其有機層以水洗、飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，通過碎膠過、慮，以乙酸乙酯洗提之，獲得標題化合物2.87 g。 - ， ^NMR (CDC13)^1.37(3H? s)? 1.48(3H? s)? 3.33.3.4〇(2Η m)，3.85-3.88(2Η，m)，3·97(2Η，s)，4.86-4 87加、， (1H，d，J = 8Hz)，6.39(1H，d5 J = 7Hz)，7_17-7·35(6Η m) b) 芊基-6-(順-3-異丙基氧-4-羥基吡咯燒在2 _ -基_6_(順_3,4_二甲基曱二氧基）吡咯烷_丨_基%吨咬 460 mg之乙醚5.0 ml溶液中，在_2(TC下一點—點地力入: 異丁基鋁氫化物之1.5 mole己烷溶液。在室、、w π坡u 王，皿下攪摔一夜後，將反應液注於氯化銨水溶液中，通過矽藻土過於後以乙酸乙酯萃取’將有機層以飽和食鹽水洗淨。在將、、容士甘餾去後，通過4矽膠過濾，以乙酸乙酯洗提之，獲得標題化合物369 mg。 iH-NMR (CDC13) A =1.22-1.27(6H，m)，3.44-3 50(2H m)

3.63-3.84(3H，m)，3.97(2H，s)，4·09-4·15(1Η，m)，4 33_437 (1H，m)5 6.13-6·15(1Η，m)，6·34(1Η，d，J=7HZ)，7 17_7 32(6H 198· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼-裝 (ίιπ先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------Αν. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—--—_ 五、發明說明（196) m) Ο -碘吡啶在2 -苄基-6-(順-3-異丙基氧_4-羥基吡咯烷]_基）p比啶396 mg與N，N-二甲基甲醯胺5.0 ml之混合物中，於冰冷下一點一點地加入N-碘琥珀醯亞胺，原狀攪拌一夜。將反應液注於水中，也乙酸乙酯萃取之，將其有機層以硫代硫酸鈉洗淨，再作水洗、飽和食鹽水洗。在將溶媒餾去後，付之石夕膠柱層析，先以烷後以己烷/乙酸乙酯（3 : i )洗提，獲得標題化合物464 mg ^ W-NMR (CDC13) d 二 1.21-1·27(6Η，m)，3.40-3.46(2H，m)， 3·56·3.82(3Η，m)，4.09-4.19(3H，m)，4.31-4.34(1H5 m) 5 96 (1H，d，卜8Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.68(1H，d，J=8Hz) d ) —..^基_6-(順異丙基氧_4_經某也各垸_ i _轰i 3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇將2 -苄基-6-(順-3-異丙基氧-4-羥基吡咯烷基）_3_琪p比啶464 mg、（3R)-乙炔基-3-奎寧環醇176 mg、四（三苯基鱗）鈀（0) 122 mg、碘化亞銅10 mg、三乙胺〇·44 ml與N，N_二甲基甲醯胺5.0 ml之混合物，在氮氣氛圍下，以7 5 °C加熱檀拌2小時。將反應液注入稀氨水，以乙酸乙酯萃取之，以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）後以乙酸乙醋/ 甲醉（2 0:1)洗提’獲得標題化合物1 6 8 m g。 'H-NMR (CDC13)c^-1.21-1.27(6H? m)5 1.50-1.97(3H, m)? 2.〇4. 2.17(2H，m)，2.75-2.98(4H，m)，3·12(1Η，d，J=14Hz), 3.2^ -199- 裂--------訂---------_ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

1282794 s)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（197 ) 3·31(1Η，m)，3·41-3·64(3Η，m)，3_73-3·81(2Η，m)，4·11-4·ι4 (3H，m)，4·36(1Η，br.s)，6·14(1Η，d，J=9Hz)，7·16-7·29 (5h m)，7.41(1H，d，卜9Hz) ’ 實施例123 (1只)-2-「2 -芊蓦-6-『（3R，4R)-3,4-二甲氧基比咯烷g同^^ 基1 _3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 二-爷基冬甲氧基甲基氧各旧尺/⑴上^^二^甲基甲基-2-ρ比哈完酮-1 -基1 p比症將2_芊基-3_甲氧基甲基氧-6-碘吡啶（製造12) 3 6 g，以文獻習知之方法（J. Org. Chem·，1969，36，675)合成之 (3R，4R)-二甲基甲二氧基- 2-p比洛燒酮1 ·5 g、破化亞銅1 1 及K2C03 3.3 g懸浮於1 -甲基-2-p比p各完酮20 mi中。於氣气氛圍下油浴中，以140°C加熱攪拌2 0分鐘。在放置冷今後，加入乙酸乙酯及氨水，以乙酸乙酯萃取之，胜甘 _共有機層進而以飽和食鹽水洗淨，以無水MgSCU乾燥之。之後細；谷媒鶴去’以洗^疋浴媒爲乙酸乙g旨/己'j：完之砂膠枝展分離純化，獲得標題化合物2 g。 $杆 iH-NMR (CDC13) d =1.42(3H，s)，1.46(3H，s)5 3.37(3只 4·08-4.13(3Η，m)，4·26(1Η，d，卜 13Hz)，4.80(2H，s)，5 14(2只 dd，J=6.8，10Hz)，7.17-7·31(5Η，m)，7.42(1H，d，j=9〇h ’ 8.22(1H，d，J二9·0Ηζ) 勺， b) S 氟甲__燒磺酸-2-芊基 _6-f(3R,4R)-3,4-二甲 2 烷酮-1_基1-3-吡啶鹽在2-芊基-3-甲氧基甲基氧_6_[(3R，4R)-3,4-二甲基ψ — 土 Τ二氧 •200. ‘紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ^ · I------^ —-- (請先閱讀背面之注音P事項再填寫本頁) Φ 1282794 A7 B7 五、發明說明（198 ) 基-2-吡咯烷酮-1-基]吡啶2 g中，加入三氟乙酸5 ml，在宣溫下攪拌6小時。而後，以ΚΑ〇3水溶液中和之，並以己酸乙酯萃取。之後，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水MgSCU乾燥。而後，餾去溶媒，將所得之殘渣溶於二氣甲烷30 ml中，加入N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺2.1 g、4 -二甲胺基吡啶192 mg、三乙胺〇·8 ml，在室溫下攪拌1小時。而後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲25%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化’獲得標題化合物2.2 g。 lH-NMR (CDC13) ^ =1.42(3H, s), 1.46(3H? s)9 4.03(1H? dd5 j. =4.0, 13Hz)，4.18(2H，s)，4·23(1Η，d，J=13Hz)，4·79-4·83(2Η m)，7.20-7·42(5Η，m)，7·60(1Η，d，J=9.2Hz)，8_44(1H，d， J=9.2Hz) c) ϋ甲烷磺酸2-苄基·6-『（3!1，410-3,4_二甲氧基-2-叶11^ 迄.酵1 -1-基1 -3-吡啶鹽（Α)，以及三氟甲烷磺酸2 -芊某 ~ '~—— [(UR)-4-#f基-3 -甲氧基-2-p比p各燒酮-1 -基1 -3-p比淀鹽將三氟甲烷磺酸2_苄基_6_[(311，411>3，心二甲基-甲二氧基 -2- p比哈燒酮-1 -基]_3- p比淀鹽溶於甲醇2〇 ml中，加入5 N鹽酸，於室溫下攪拌1.5小時，在油浴中於5 0 °C下攪掉2小時。在放置冷卻後，以K2C03水溶液中和之，並以乙酸乙醋萃取之。而後，以飽和食鹽水將有機層洗淨，並以無水 MgSCU乾燥。之後，餾去溶媒，將所得之殘渣溶於乙腈2〇 ml中，再加入化甲基丨.5 m卜氧化銀⑴5.6 g，在油浴中於 6 0 °C下加熱攪拌1 5小時。之後，將不溶物以矽藻土過濾’將濾液減壓濃縮之，再以洗提溶媒爲50%乙酸乙酯/己 -201- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 五、發明說明（199) 坑之碎膠柱層析分離純化，獲得標題化合物（A) 685 mg、標題化合物（B) 599 mg。化合物（A) : !H-NMR (CDC13) J =3·47(3Η，s)，3.69(3H，s)， 3·80(1Η，dd，J = 3.8，12Hz)，4.07-4.21(5Η，m)，7·22-7·29(5Η， m)，7·58(1Η，d，J二9·2Ηζ)，8·38(1Η，d，J = 9.2Hz) 化合物（Β): h-NMR (CDC13) d =3·48(1Η，d，J=4.6Hz)， 3.74(3H，s)，3.86(1H，dd，J=13Hz，4·0Ηζ)，4.06-4.18(4H，m)， 4·54-4·57(1Η，m)，7.24-7.30(5H，m)，7.59(1H，d，J = 9.0Hz)， 8.37(1H，d，卜9.0Hz) d) 1^)-2-丨2二；基-6-「（311，4尺)-3,4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3·^比啶基1乙炔某_3_奎寧環醇在三氟甲烷磺酸2 -芊基-6-[(3R，4R)-3,4-二甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基]-3-吡啶鹽685 mg、（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇 293 mg、四（二苯基膦）麵（〇) 1〇7 mg、破化亞銅22 mg與三乙胺0.7 ml之混合物中，加入N，N_二甲基甲醯胺5 m卜在氮氣氛圍下油浴中加熱攪拌1.3小時。在放置冷卻後，加入乙酸乙酯及氨水，以乙酸乙酯萃取之，並將其有機層進一步以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS04乾燥之。之後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲66%乙酸乙酯/己烷及2 %甲醇/乙酸乙醋之NH-碎膠柱層析分離純化，獲得標題化合物36 1 mg 〇 iH-NMR (CDC13) d 吐38-1·48(1Η，m)，1.57-1·67(1Η，m)， 1·6801·92(1Η，m)，2.00-2.19(2H，m)，2·70-2·95(4Η，m)5 3.03 (1H，d，J=14Hz)，3.24(1H，dd，J=1.6，14Hz)，3.48(3H，s)， -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I·裝訂---------AV. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7__ 五、發明說明（ 200 ) 3·70(3Η，s)，3.84(1H，dd5 J=2.0, 13Hz)，4_09(1H，d，j>2 8h 4.15·4.17(1H，m)，4.23-4.25(3H，m)，7·09-7·29(5Η， (1H，d，J=8.8Hz)，8·24(1Η，d，J=8.8Hz) 實施例124 (3R)-2-「2 -芊基-6-K3R，4R)-4-羥基-3-甲氧基基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇使用三氟甲烷磺酸2 -苄基-6-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲氧基 2-吡咯烷酮-1-基]-3_吡啶鹽（實施例123c)，以下則依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d =1.36-1.47(1H，m)，1·58-1·68(1Η，m)， 1·82-1·93(1Η，m)，2.00-2·09(2Η，m)，2·70·2·95(4Η，m)，3.03 (1H，d，J二 14Hz)，3·25(1Η，dd，J=2.0，14Hz)，3·74(3Η，s)， 3.90(1H，dd，J二4.0，13Hz)，4_07(1H，d，J=3.6Hz)，4·21(1Η，d， J=13Hz)，4.24(2H，s)，4.55(lH，dd，J=3.6，4.0Hz)，7.08-7.28(5H，m)，7·66(1Η，d，J=8.4Hz)，8.21(1H，d5 J=8.4Hz) 實施例125 (3尺)-2-「2-芊基-6-「（311，4幻-3,4-二甲基甲二氧基-2-吡咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 !H-NMR (CDC13) 6=1.35-1.45(1H，m)，1.42(3H，s)，1·47(3Η， s)，1·58-1·72(1Η，m)，1.82-1.92(1Η，m)，2.00-2.08(2Η，m)， 2.71-2·95(4Η，m)，3·05(1Η，d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J二 1.8, 14Hz)，4·07(1Η，dd，J=4.0，13Hz)，4.25(2H，s)5 4.29(1H，d， J=13Hz)，4.78·4·83(2Η，m)，7.18·7.28(5Η，m)，7·69(1Η，d， - 203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .農訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___ Β7___ 五、發明說明（201) 卜8·6Ηζ)，8·29(1Η，d,卜8·6Ηζ) 實施例12 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-「2 -苄基-6-(2-氧基-1,3-噁唑烷-3-基）-3-吡啶基1乙炔基- 3- 奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 !H-NMR (CDC13) ^ =1.38-1.48(1H, m), 1.60-1.70( 1H5 m)? 1.85- 1·95(1Η，m)，2·00-2·13(2Η，m)，2·74·2·98(4Η，m)，3·04 (1H，d，J=14Hz)，3·25(1Η，d，J=14Hz)，4·23(2Η，，J二8.1Hz)， 4.24(2H，s)，4·47(2Η，t，J = 8.1Hz)，7.17-7.28(5H，m)，7.66(1H， d，J = 8.7Hz)，8.02(1H，d，J = 8.7Hz) 實施例127 3 _『2 -苄基-6-(2-吡咯烷酮-1-基）-3-吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^ =1.38-1.47(1H, m)? 1.58-1.70( 1 H? m)? 1.85-1.95(1H，m)，2·03-2·15(2Η，m)，2.09(2H，tt，J=7.2，8.1Hz)， 2.65(2H，t5 J=8.1Hz)5 2·73-2.95(4Η，m)，3.03(1H，d，J二 14Hz)， 3.24(1H，dd，J=2.0, 14Hz)，4·07(2Η，t，J二7·2Ηζ)，4.24(2H，s)， 7·18-7·27(5Η，m)，7·66(1Η，d，J=8.7Hz)，8·24 (1H, d5 J二8.7Hz) 實施例128 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3R)3·「2 -芊基-6-(2-吡咯烷酮-1-基）-3-吡啶基1乙炔某-3-奋寧環醇依同於實施例123之方式合成。 lH-NMR (CDCI3) ^ =1.38-1.47(1H, m)9 1.58-1.70( 1H, m)9 1.85- 1.95( 1H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2·09(2Η，tt，J = 7.2, -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 __ B7___ 五、發明說明（2Q2) 8.1Hz)，2.65(2H，t，J=8.1Hz)，2.73-2.95(4H，m)，3.03(lH，d， J=14Hz), 3·24(1Η，dd，J二2.0，14Hz)，4·07(2Η，t，J = 7.2Hz)， 4.24(2H，s)，7·18-7_27(5Η，m)，7.66(1H，d，J二8_7Hz)，8.24 (1H，d，卜8.7Hz) 實施例129 3 -『2 -爷基- 6- (2-旅症酮-1-基）-3 -p比症基1乙決基-3 -奎寧環醉依同於實施例123之方式合成。 !H-NMR (CDC13) ^ -1.38-1.48(1H5 m)? 1.580-1.65( 1H9 m)9 1·70-1_97(5Η，m)，1·98_2·08(2Η，m)，2·59(2Η，t，J二6_4Hz)， 2·69-2·94(4Η，m)，3·02(1Η，dd，J=1.5，14Hz)，3·22(1Η，dd， J二2.0，14Hz)，3·93(2Η，t，J = 5,7Hz)，4.25(2H，s)，7.17-7.27 (5H，m)，7·63(1Η，d，J=8.5Hz)，7·74(1Η，d，J = 8.5Hz) 實施例1 3 0 (3R)3-[2-芊基-6-(2-哌啶酮-1-基V3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 !H-NMR (CDCI3) =1.38-1.48(1H? m), 1.580-1.65( 1 H? m)? 1.70-1.97(5H，m)，1.98-2.08(2H, m)，2.59(2H，t，J二6.4Hz)， 2·69-2·94(4Η，m)，3.02(1H，dd，J二 1.5，14Hz)，3.22(1H，dd， J二2.0，14Hz)，3.93(2H，t，J = 5.7Hz)，4.25(2H，s)，7.17-7.27 (5H，m)，7.63(1H，d，J = 8.5Hz)，7.74(1H，d，J = 8.5Hz) 實施例13 1 (3幻3-『2-芊基-6-『（4幻-4-羥基-2-外匕咯烷酮-1-基1-3 4比啶基1 乙炔基-3-奎寧環醇 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（203 ) 依同於實施例123之方式合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (CDC13) d =1.35-1.47(1H，m)，1·53·1·63(1Η，m)， 1·78-1·89(1Η，m)，2·00-2·09(2Η, m)，2·63(1Η，dd，J=2.0, 18Hz)，2.68-2.94(4H，m)，2·93(1Η，dd，J=6.2, 18Hz)，2·99(1Η， dd，J二 1.6，14Hz)，3·20(1Η，dd，J = 2.0，14Hz)，4·09-4·18(2Η， m)9 4.20(2H, s), 4.50-4.56( 1H, m)9 7.15-7.28(5H? m)? 7.53 (1H，d，J=8.6Hz)，8·12(1Η，d，J = 8.6Hz) 貫施例1 3 2 -苄基-U(4S)-4-護―基-2-吡咯餘基1-3-吡啶基i 乙块基-3-杳寧環醇依同於實施例12 3之方式合成。 !H-NMR (CDC13) cj =1,35-1.47(1H? m)5 1.53- 1.63( 1 H? m)? 1.78-1·89(1Η，m)，2_00_2.09(2H，m)，2.63(1H，dd，J:2.0, 18Hz), 2·68-2·94(4Η，m)，2.93(1H，dd5 J=6.2，18Hz)，2·99(1Η，dd5 J二 1.6，14Hz)，3.20(1H，dd，J=2.0，14Hz)，4.09-4.18(2H，m)， 4.20(2H，s)，4·50-4·56(1Η，m)，7.15-7.28(5H，m)，7.53 (1H，d， J=8.6Hz)，8_12(1H，d，J=8.6Hz) 實施例13 3 3~ί2-:爷基_6_(2-氧基各-1-基）-3-吡啶基1乙炔某經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3-奎寧環醇使用只施例13 1泛成時副生成之三氣甲燒石黃酸2 _爷基_ $ _ (2 -氧基-2，5 - 一氫p比略-1 -基）-3 - p比淀鹽，以下則依貫施例 123之方式合成之。 !H-NMR (CDCI3) Ci -1.35-1.47(1H9 m)5 1.56-1.67( 1H? m), -206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（ 204 ) 1.83-2.10(3FL m), 2.72-2.95(411, m), 3.04(1H, d, J-14Hz), 3·25(1Η, dd，J=14Hz，2.1Hz)，4.24(2H，s)，4.64(2H，t，J二 1.8Hz)， 6.23(2H，dt，J二6.0Hz，1.8Hz)，7.18-7·29(6Η，m)，7.67(1H，d， J = 8.6Hz)，8.26(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例134 (3R)3-[2-芊基-6-『（4S)-4-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 ]H-NMR (CDC13) ^ =1.35-1.49(1H, m)9 1.57- 1.68( 1H? m)? 1·78-1·92(1Η，m)，1·98-2·10(2Η，m)，2.70-2.98(5H，m)，3.04 (1H，d，J=14Hz)，3·25(1Η，d，J=14Hz)，3.38(3H，s)，4.074-22(4H，m)，5.25(2H，s)，7.08-7.29(5H，m)，7.67(1H，d， J=8.6Hz)，8.23(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例1 3 5 3-『2-芊基-6-Π-咪唑基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDC13)^=1.39-1.49(1H? m), 1.58-1.72( 1 H? m)? 1.82-1·92(1Η，m)，2.00-2.10(2H, m)，2.75-2·98(4Η，m)，3.07 (1，d， J=14Hz)，3.27(1H，dd，J二 1.9，14Hz)，4.32(2H，s)，7.14(1H，d， J=8.2Hz)，7.18國7.30(7H，m)，7.78(1H，d，J = 8.2Hz)，8.34(1H，s) 實施例136 3 -「2 -卞基- 6- (2 -氧基-1，2 -二氣口比p足-1-基）-3 -p比口定基1乙块基 -3-奎寧環醇依同於實施例12 3之方式合成。 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 1282794 A7 _____B7__ 五、發明說明（205 ) iH-NMR (CDC13) d =1·38_1·48(1Η，m)，1.58-1.68(1H，m)， 1.75-1·90(1Η，m)5 2.00讓2·09(2Η，m)，2·69-2·95(4Η，m)，3.04 (1H，d，J=14Hz)，3·25(1Η，dd，J=1.8，14Hz)，4.34(2H，s)， 6.29(1H，dd，J = 6.5，7·2Ηζ)，6·63(1Η，d，J = 9.2Hz)，7.16-7.34 (5H，m)，7.37(1H，ddd，J=2.1，6.5, 9·2Ηζ)，7·79(1Η，d，J=8.4)， 7.89(1H，d，J=8_4Hz)5 7·92(1Η，dd，J二2.1，7.2Hz) 實施例137 3-『2-芊基吡唑基）-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDC13) β =1.38-1.48(1H，m)，1·58-1·68(1Η，m)， 1.79-1.93(1H，m)，2.00-2·10(2Η，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.04 (1H，d5 J=14Hz)，3.25(1H，dd5 J二2,0，14Hz)，4.31(2H，s)， 6.44(1H，dd，1.0, 1.6Hz)，7·19-7·32(5Η，m)，7·72-7·81(3Η，m)， 8.54(1H，dd5 J二 1.0, 2·7Ηζ) 實施例13 8 [_3R)3-『2 -爷基-6_(3,3 -乙二氧基-2-p比咯燒酮-1 -基1-3- p比淀基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) g-芊基-3 -甲氧基甲基氧-6-「（3S)-3-羥基-2-吡咯烷酮-1-基1吡啶將+基-3-甲氧基甲基氧-6-破p比淀（製造例12) 14.3 g、以文獻習知之方法（Synthesis，1978, 614.)合成之（3 S)_3-羥基-2-吡咯烷酮4·1 g、碘化亞銅4.6 g與K2C03 13.7 g，懸浮於1-曱基-2-吡咯烷酮30 ml中，在氮氣氛圍油浴中，於140 C下加熱攪拌2 0分鐘。予以放置冷卻後，加入乙酸乙酯及 -208 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T裝 ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7

五、發明說明（2〇6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氨水’以乙酸乙醋萃取之，將其有機層又以飽和食鹽水洗乎’以典水MgS04乾燥。而*，餾去溶媒，以洗提溶媒爲 50-60%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物9.7 g。 lH-NMR (CDC13) . ^1.95.2.08(1H? m)9 2.53>2.58(1H9 m)9 3.〇9(lH5 br.s)5 3.87(3H, s)5 3.76( 1H? td5 J=10Hz? 6.6Hz), 4·12(2Η，s)，4_19(1H，t，J=9.2Hz)，4·48(1Η，t，J=10Hz)，5.14 (2H，s)，7.17-7.30(5H，m)，7.42(1H，d5 J=9.0Hz)，8.14(1H，d5 J=9.0Hz) b) 碁_6_(3,3-1二氧基-2-吡咯烷酮-1-基）—3-羥基吡啶將2-苄基-3-甲氧基甲基氧羥基-2-吡咯烷酮-1- 基]ρ比淀1·1 g溶於丙酮20 ml中，加入Tone’s試劑1 ml，在室溫下攪拌1.5小時。加入2_丙醇及水，以無水MgS04乾燥之。餘去落媒’將所得之殘渣溶於甲苯2 〇 m 1中，再加入乙二醇1 ml及對-甲苯磺酸198 mg，以除水器除水下，予以加熱回流之。在予放置冷卻後，加入水，以乙酸乙酯萃取之’將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4乾燥之。而後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲30-40%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物398 mg。 ^-NMR (CDC13)c^ =2.34(2H? t? J-6.9Hz), 4.01(2H, t, J-6.9Hz)? 4·12(4Η，s)，4·39(2Η，s)，5.28(1H，br.s)，7.13(1H，d，J=8.6Hz)， 7·18-7·30(5Η，m)，8.11(1H，d，JUHz) c) 三氟甲貌續酸2 -苄基- 6-(3.3 -乙二氧基-2-吡哈完酮基）-3-p比哈鹽 -209 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 __ 五、發明說明（2〇7) 將2 -芊基-6-(3,3-乙二氧基_2-吡咯烷酮-i_基羥基吡啶 5 05 mg落於二氯甲烷1〇 ml中，再加入N_苯基三氟曱烷磺醯亞胺75 7 11^、4-二甲胺基吡啶61111§、三乙胺〇.31111，在：£溫下檀拌一夜。之後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲丨7%乙 S父乙酿/己燒之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1. i g 0 ]H-NMR (CDC13)^=2.34(2H5 t, J-7.0Hz), 3.96(2H, t, J = 7.0Hz), 4·10-4·21(4Η，m)，4.34-4.42(2H, m)，7.20-7.42(5H, m), 7.59 (1H，d，J二9·2Ηζ)，8.34(1H5 d，J二9.2Hz) d) 芊基-6-£^3-乙二氧基-2-说咯烷酮-1-基）-3-吡啶基1乙炔某—奎寧環1 在二氟甲燒績酸2 -苄基-6-(3,3 -乙二氧基-2-p比哈、j：完酮-1-基）-3-吡啶鹽1.1 g、（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇437 mg、四 (二笨基膦）I巴（0) 168 mg、磁化亞鋼24 mg與三乙胺1.1 ml 之混合物中，加入N，N-二甲基甲醯胺7 ml，在氮氣氛圍下油〉合中以6 0 °C加熱攪拌1 · 3小時。在予放置冷卻後，加入乙酸乙酯及氨水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，再以無水MgS〇4乾燥之。之後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲66%乙酸乙酯/己烷及2 %甲醇/乙酸乙酯之 NH-矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物669 mg。 iH-NMR (CDC13) ci 二 1·35-1·45(1Η，m)，1.58-1.66(1H，m)， 1·82-1·92(1Η，m)，1.95-2.09(2H, m)，2.34(2H，t，J = 6.8Hz)， 2.71-2.95(4H，m)，3·03(1Η，d，J=14Hz)，3.26(1H，dd，J二2.0, 14Hz)，4·00(2Η，t，J二6·8Ηζ)，4.09-4.18(2H，m)，4·24(2Η，s)， -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------Awi. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 五、發明說明（2〇8) 4·34-4·42(2Η, m)，7.08-7.28(5H，m)，7·67(1Η，d，J=8.4Hz)， 8.22(1H? d5 J = 8.4Hz) 實施例13 9 强卞卷二^JIgS)-3_氤-2-毗咯烷酮小某1-3-说啶基1 乙块基-3 -奎寧環醇· a) 基氧-6-『（3SV3-(3-硝某装碏醯氫）-2-P比咯烷酮-1 -某1 將2-爷基-3-甲氧基甲基氧_6_[(3S)_3_羥基-2_吡咯烷酮q 一基:K淀（實施例138a) 2.2 g溶於乙酸乙酯20 ml中，加入2-硝基苯磺醯氯2.3 g、4 -二甲胺基吡啶1 83 mg與三乙胺3 ml ’在▲溫下攪拌一夜。而後，加入水，以乙酸乙酯萃取之，爿十其有機層又以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4乾燥之。最後’將溶媒餾去，以洗提溶媒爲25-33%乙酸乙酯/ 己燒之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物3.5 g。 ^-NMR (CDC13) ci =2.30-2.42(lH5 m)? 2.68-2.76( 1H, m)5 3.35(2H，s)，3_87·3·94(1Η，m)，4.10(2H5 s)，4.21(1H，ddd， J=2.4,9.2，12HZ)，5.14(2H，S)，5.32(lH，t，J=8.2Hz)，7l5-7·27(5Η5 m)，7.38(1H，d，J=9.0Hz)，7·81(1Η，t，J = 7.9HZ) 7.97(1H，d，㈣_0Hz)，8.38(1H，d，J=7.9Hz)，8.53(1H, d J=7.9Hz)，8.88(1H, s) b) 氧基甲基氧酮-1 -基1 p比哈私石反絶2.7 g懸浮於二甲亞諷2 0 m 1中，加入乙酸i 2 m i 在室溫下攪拌之，再加入2_苄基-3-甲氧基甲基氧-6_[(3s) -211 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 裝 ----訂 ---------AWI. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1282794 A7 ~ — --~-^一五、發明說明（2〇9) 3-(3-硝基苯磺醯氧）-2-吡咯烷酮4-基〜J .J g〈一肀亞颯 20 ml溶液，在氮氣氛園下油浴中以抓加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後，加入水，以乙酸乙酯萃取之，將盆有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，以無水MgS〇4乾燥之:、护去溶媒，以洗提溶液爲33%乙酸乙@旨/㈣切膠柱層析分離純化，獲得標題化合物2.2 g。 'H-NMR (CDC13) cy -2.00-2.18(lH, m), 2.18(3H, s), 2.60-2.68(1H, m), 3.37(3H, s), 3.84-3.91 (1H, m), 4.11(2H, s), 4.20UH, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.51(2H，s)，5.51(1H, t’ J = 8.7Hz), 7.18-7.29(5H, m), 7.43(1H, d, J = 9.〇Hz), 8.17(1^ d，J二9.0Hz) ? c) .苄.基-3 -甲氧基甲碁基1吡啶將2-芊基-3-甲氧基甲基氧_6_[(3r)_3-乙醯氧基_2^比咯烷酮-1 -基]p比^4基45 3 mg落於甲醇5 ml中，在室溫下攪拌之，加入甲氧化鈉之28%甲醇溶液2滴，予以攪拌3 〇分鐘。而後加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水NajO4乾燥。而後，餾去溶媒，以洗提落媒爲乙酸乙酯/己：!完之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物371 mg。 •H-NMR (CDC13) ^ =1.95-2.08(1H? m)? 2.53-2.58(lH? m), 3·09(1Η，br.s)，3_37(3H，s)，3.76(1H，td，J=10Hz，6·6Ηζ)， 4·12(2Η，s), 4·19(1Η，t，J:9.2Hz)，4·48(1Η，t，卜 10Hz)，5.14 (2H，s)，7.17-7.30(5H，m), 7.42(1H，d, J二9.0Hz)，8.14(1H, d， -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（210) J二 9·0Ηζ) d) 2-卞基二》二甲氟-2-峨咯烷酮-1-基1 叶匕啶在二乙胺基硫二氟化物〇 ·丨8 ml中加入二氯甲烷3 ml，在乙醇/乾冰浴中冷卻下，滴入芊基_3_甲氧基甲基氧_6_ [(3R)-3_羥基-2-吡咯烷酮基]吡啶π mg之二氯甲烷3 ml 溶液，回復至室溫，予以攪拌2小時。而後，加入水，以乙fe乙酯萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水

Na2S04乾燥之。而後，餘去溶媒，以洗提溶媒爲ΐ7·2〇%乙酸乙酯/己燒之石夕膠柱層才斤分離純化，獲得標題化合物ιΐ6 mg。 >H-NMR (CDCI3) , =2.20-2.36(lH, m), 2.52.2.64( 1H, m), 3.37(3H, s), 3.87-3.95(lH, m), 4.12(2H, s), 4.17-4.22( 1H, m), 5.5K2H, s), 5.23(1H, dt, J=53, 7.2Hz), 7.17.7.29(5H, m), 7·44(1Η，d，J:9.0Hz)，8·19(1Η，d，J二9.0Hz) e) (3R)-3_[2_ 苄基同小基 1-3-吡啶基l乙块基-3-奎寧環醇以下，依同於實施例13 8之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) cy =1.38-1.48(1H5 m), 1.56-1.75( 1H9 m)9 1.82-1.92(lH，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.21-2.38(lH，m)，2.55-2 · 6 8 (1H，m)，2.7 2 2.9 5 (4 H，m)，3.0 5 (1H，d，J = 14 h z) 3 2 6 (1H dd，J—2.0，14Hz)，3·850-3·93(1Η，m)，4.19-4 28(1H m) 4.26(2H，s)，5.23(1H，dt，卜7.9，7.6Hz)，7.08-7 28(5H, m)， 7·71(1Η，d，J = 8.6Hz)，8.27(1H，d”卜8.6Hz) - 213 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（211 ) 實施例140 (3R)-3-|~2 -苄基-6-K3R)-3-氟-2-吡咯烷酮-1·基1-3-吡啶基1 乙炔基-3-奎寧環醇使用2-苄基-3-甲氧基甲基氧-6-[(3S)-3-羥基-2-吡咯烷酮-1_基]吡啶（實施例138a)，依同於實施例139c之方式合成。 lH-NMR (CDC13) =1.38-1.48(1H? m)? 1.56-1.75( 1 H? m), 1.82-1.92(lH，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.21-2.38(lH，m)，2.55-2.68(1H? m), 2.72-2.95(4H? m)? 3.05(1H? d? J-14Hz)? 3.26 (1H, dd，J二2.0，14Hz)，3·85-3·93(1Η，m)，4.19·4.28(1Η，m)， 4·26(2Η，s)，5.23(1H，dt，J=7.9，7·6Ηζ), 7·08-7·28(5Η, m)5 7·71(1Η，d，J = 8.6Hz)，8.27(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例141 (3R)-3-f2-芊基-6_「（3S)-3-羥基-2-吡咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1 乙炔-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDCl3)ci-1.39-1.49(1H, m), 1.50-1.78( 1H? m)? 1.82-1·92(1Η，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.52-2·61(1Η，m)，2.73-2.94 (4H，m)，3.05(1H，d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J二2.0，14Hz)， 3.72-3.79(lH, m)? 4.12(1H9 dd? J = 7.2? 14Hz)? 4.20-4.25( 1H? m)5 4.25(2H，s)，4·49(1Η，dd，J = 8.0, 10Hz)，7·08·7_28(5Η，m)， 7.69(1H，d，J = 8.8Hz)，8.22(1H，d，J=8.8Hz) 實施例142 (3R)-3-f2-芊基-6-K3RV3-羥基-2-p比咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1 乙炔-3-奎寧環醇 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------t--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（212) 依實施例139之方法將羥基反轉，依同於實施例123之方式合成。 ^-NMR (CDC13) c? =1.39-1.49(1H5 m)9 1.50- 1.78( 1H, m)? 1.82-1·92(1Η，m)，1·98-2.09(2Η，m)，2·52-2.61(1Η，m)，2·73·2·94 (4Η，m)，3_05(1Η，d，J=14Hz)，3.26(1Η，dd，J=2_0，14Hz)， 3·72·3·79(1Η，m)，4·12(1Η，dd，J二7.2，14Hz)，4.20-4.25(1H， m)，4·25(2Η，s)，4.49(1H，dd，J = 8.0, 10Hz)，7·08-7·28(5Η，m)， 7.69(1H，d，J-二8.8Hz)，8.22(1H，d，J = 8.8Hz) 實施例143 (3R)-3-f2 -芊基-64(3S)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例123之方式合成。 iH-NMR (CDC13) Θ 二 1·38·1_48(1Η，m)，1.58-1.68(1H，m)， 1·85-2·10(4Η，m)，2.41-2.52(1H，m)，2·70-2·92(4Η，m)，3.04 (1H，dd，J = 2.0，14Hz)，3.25(1H，dd，J二2.0，14Hz)，3·61(3Η， s)，3.80-3.87(lH，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.24(2H，s)，7.08-7.27(5H，m)，7.68(1H，d，J二8.8Hz)，8.26(1H，d，J=8.8Hz) 實施例144 (3R)-3-『2-芊基-6-『（3R)-3-甲氧基-2-吡咯烷酮-1-基1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依實施例139之方法將羥基反轉，依同於實施例123之方式合成。 h-NMR (CDC13) d =1.38-1.48(1H，m)，1·58·1·68(1Η，m)， 1·85-2·10(4Η，m)，2·41·2·52(1Η, m)，2.70-2·92(4Η，m)，3.04 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr---------Aw! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _____B7___ 五、發明說明（213) (1H，dd，J=2.0，14Hz)，3.25(1H，dd，J=2.0，14Ηζ)，3·61(3Η， s)，3.80-3.87(lH，m)，4.10-4.18(2H，m),4.24(2H，s)，7.08_ 7·27(5Η，m)，7.68(lH，d，J = 8.8Hz)，8·26(1Η，d，J = 8.8Hz) 實施例145 (3S)-3-f2 - f 2 - + 基-6-[(3R，4R)-3-# 基-4-甲氧基 p比 P各燒酉同 _ 1 基1 - 3 -外匕口定基1乙块基_ 3 -奎寧環醇將（3R)_3-[2_苄基i[(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷小基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇（實施例1 〇 ) 2〇〇 mg在甲醇中，於常壓氳氣下，使用氧化鉑（IV)作爲觸媒作接觸還原，獲得標題化合物180 mg。 ^H-NMR (CDC13) ^ -1.15-2.03(7H? m)5 2.37-2.91 (8H5 rn)5 3.42(3H，s)，3·45·3·55(2Η，m)，3.66-3·77(2Η，m)，3.85-3.88 (1H，m)，4.05(2H，s)，4.35-4·39(1Η，m)，6.22(lH，d，J = 8Hz) 7.13-7.18(1H，m)5 7.20(1H，d，J=8Hz)，7·22-7·28(4Η，m) 實施例146 芊基-6-『（3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯^^ 1-基V3_吡啶某1乙烯基-3-奎寧環醇將（3R)-3-[2 -芊基-6-[(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯貌| 基]-3-p比淀基]乙炔基-3 -奎寧環醇（實施例1 〇 ) 270 mg，溶於乙醚1 〇 ml中，加入氫化銘鐘300 mg，加熱回流6小時。在冰浴中攪拌下，加入水〇·3 m卜0·5 N氳氧化鈉水溶液〇.3 ml、水1 ml、四氫吱喃1 〇 ml，過濾、濃縮後，將殘（查付之 NH-矽膠柱層析，以10%甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物1 6 5 m g。 -216- 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" ------ ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ___B7___ 五、發明說明（214) ^-NMR (CDC13)^-1.31-1.55(3H, m), 1.72-1.77( 1H? m)? 2.00-2.10(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.67-2.83(3H, m)5 2.85-2.97 (2H，m)，3_42(3H, s)，3.47-3.59(2H, m)，3.68-3_79(2H，m)， 3.84-3.89(1H，m)5 4.09(2H，s)，4·37-4·40(1Η，m)，5·97(1Η， J=16Hz)，6.24(lH，d，J=9Hz)，6.65(lH，d，J=16Hz),7.11-7·18(1Η，m)，7.19-7.25(4H，m)，7.51(1H，d，J=9Hz) 實施例147 (3R)-3_「2 -芊基·6-(甲氧基乙基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3_奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。 1H-NMR(CDCl3)d=1.35-1.45(lH，m)，1.55-1.65(lH，m)，1.83_ 1.93(1H5 m)? 1.98-2.08(2H5 m)9 2.7-2.93(4H? m)? 3.02 (1H? d? J=14Hz)，3.23(1H，dd，J=2，14Hz)，3_41(3H，s)，3.69(2H5 t， J = 5Hz)，4·19(2Η，s)，4·45(2Η，t，J二5Hz)，6.59(1H，d，J二8Hz)， 7·14·7·30(5Η，m)，7.53(1H，d，J = 8Hz) 實施例148 (3R)-3_|~2-苄基-6-(3-甲氧基丙基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3- 奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。 iH-NMR (CDC13) β =1·38·1·48(1Η，m)，1.58·1·69(1Η，m)， 1.82-1·93(1Η, m)，2·00(2Η，quint, J=6.4Hz)，2.72-2.94(6Η， m)，3·03(1Η，dd，J=1.2，14Hz)，3.24(1H，dd，卜2.0，14Hz)， 3·34(3Η，s)，3.51(2H，t5 J二6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t5 J = 6.4Hz)，6.53(1H，d，J = 8.4Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.54(1H， -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 ___B7______ 五、發明說明（215) d? J-8.4Hz) 實施例149 (3SV342-芊基-6-(3-甲氧基丙基）氧_3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。 i-NMR (CDC13) d =1.38-1.48(1H，m)，1·58-1·69(1Η，m)， 1·82-1·93(1Η，m)，2.00(2H，quint，J = 6.4Hz)，2·72-2·94(6Η， m)，3·03(1Η，dd，J=1.2，14Hz)，3·24(1Η，dd5 J二2.0，14Hz)， 3.34(3H，s)，3.51(2H，t，J=6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.37(2H，t，J-=6.4Hz)，6.53(1H，d，J=8.4Hz)，7·18-7·31(5Η，m)，7.54(1H，d， J = 8.4Hz) 實施例150 (3R)-3-f2-芊基-6-(3-氟丙基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。 W-NMR (CDC13) d =1·36-1·44(1Η，m)，1.58-1.65(1H，m)， 1.85-1.93(1Η，m)，1·99-2·17(4Η，m)，2·74-2·92(4Η, m)，3·04 (1H，d，J=14Hz)，3·25(1Η，d，J=14Hz)，4·20(2Η，s)，4.42(2H， t，J=6Hz)，4.58(2H，td，J=6547Hz)，6.53(lH，d，J=8Hz)，7.16· 7.31(5H? m)? 7.55(1H? d? J=8Hz) 實施例1 5 1 (3R)-3-「2 -芊基-6-(4_氟丁基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ϋ I ϋ ϋ 一一°J I I ϋ I -I l^i 1 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（216) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDCI3) ci =1.38-1.46(1H? m)5 1.57-1.93(6H, m)? 2.00-2·09(2Η，m)，2·71-2·94(4Η，m)，3.04(1H，d，J=14Hz)，3.25 (1H，dd，J=2，14Hz)，4.20(2H，s)，4.31-4.34(2H，m)，4.41-4.55(2H，m)5 6.52(1H，d，J=8Hz)，7·17-7·31(5Η，m)5 7.54(1H， d，J=8Hz) 實施例152 QR)-3-「2 -芊基-6-(4-氟丁基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環酉享依同於實施例1 2之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d =1_38-1.46(1H，m)，1·58-1·94(6Η，m)， 2·00-2·09(2Η，m)，2·72-2·94(4Η5 m)，3·04(1Η，d，J=14Hz)， 3·25(1Η，dd，J=2，14Hz)，4·21(2Η，s)，4·31-4·34(2Η，m)， 4.41-4·55(2Η，m)5 6.53( 1H，d，J = 8Hz)，7·17-7·34(5Η，m)， 7_55(1H，d，J = 8Hz) 實施例153 (3R)_342 -芊某-6-1,3-二噁茂-2-基）甲基氧-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1 2之方式合成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H-NMR (CDCI3) -1.38-1.46(1H? m)? 1.57-1.66( 1H? m)5 1.85-1.92(1H, m)，2.00-2_07(2H，m)，2.75-2.94(4H, m)，3.03 (1H，d，卜 14Hz)，3_25(1H，dd，J = 25 14Hz)，3.92-4.05(4H，m)， 4.20(2H5 s)，4·38(2Η，d，J=4Hz)，5·27(1Η，t，J=4Hz)，6·62(1Η， d，J=8Hz)，7·17-7·30(5Η，m)，7.56(1H，d，J=8Hz) 實施例154 -219 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !282794

五、發明說明（217

HgJ-3-「2 -苄基·6-(2-ρ比淀基曱基）氣- 3-p比淀基1乙玦某-3-复皇環醇依同於實施例1 2之方式合成。 h-NMR (CDC13) β =1.38-1.46(1H，m)，1·58-1·66(1Η，m)， 186_1.94(1H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.75-2·94(4Η，m)，3.05 (1H，d，J=14Hz)，3.27(1H，dd，J二2, 14Hz)，4.17(2H，s)，5.50 (2H，s)，6.67(1H，d，J=8Hz)，7·15-7·22(6Η，m)，7.33(1H, d， J=8Hz)，7.58(1H，d，J=8Hz)，7.62(1H，dt，>2，8Hz)，8.59- 8.60(1H? m) 實施例155 (j_g〇-3-『2 - (4 -說爷基-6-(3 -氟丙基氧比淀基i乙块基_3_ 查寧環醇將貫施例1 2之2 -卞基-3 - >臭-6 -舍基p比p定，改換成2 _(4 -氟苄基）-3-溴-6-羥基吡啶，依同樣之方式合成。丨H-NMR (CDC13) d =1.39-1.46(1H，m)，1.58-1·94(2Η, m)， 2·00-2·18(4Η，m)，2.72-2·94(4Η，m)，3.06(1H，d，J=l4Hz)， 3.27(1H，dd，J二2，14Hz)，4.16(2H，s)，4.41(2H，t，J二6Hz)， 4·59(2Η，td，J=6，47Hz)，6.55(1H，d，J:8Hz)，6.93-6.97(2H， m)，7·24-7·28(2Η，m)，7·56(1Η，d，J=8Hz) 實施例156 (3R)j：j:[2 - ( 3 -氣字基-6-(3-氣丙基）氣-3-p比口定基i乙块基·3· 奎寧環醇將實施例12之2-苄基-3-溴-6-經基ρ比淀，改換成2-(3-氟爷基）-3 - >臭-6 -喪基p比淀’依同樣之方式合成。 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------11---訂-----— I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1282794 五、發明說明（218 ) iH-NMR (CDC13) d =1.39-1.46(1H，m)，1.58-1.94(2H，m)， 2- 00-2.18(4H, m), 2.72-2.94(4H? m)? 3.06(1H, d, J-14Hz)? 3.27(lH，dd，J = 2514Hz)，4.19(2H，s)，4.40_4.44(2H5s)，4.52-4.64(2H，m)，6.56(lH，d，J = 8Hz)6.86-6.91(lH，m)，6.98-7·〇9(2Η，m)，7.20-7.28(1H，m)，7·56(1Η，d，J=8Hz) 實施例1 5 7 氟苄基）6-(2-曱氧基乙基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3-1 將實施例12之2_苄基-3-溴-6-羥基吡啶，改換成2-(4-氟苄基）-3-溴-6-¾基p比症，依同樣之方式合成。 W-NMR (CDC13) d 二 1.37-1.94(3H，m)，1·98-2·09(2Η，叫， 2·70-3.95(4Η，m)5 3.06(1H，d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J二2, 14Hz)，3·42(3Η，s)，3·69(2Η，t，J二5Hz)，4·16(2Η，s)，4·43(2Η， t，J二5Hz)，6.61(d，J二8Hz)，6.94(2H，t，J二9Hz)，7.25(2H，dd， J = 6, 9Hz)，7·55(1Η，d, J二8Hz) 實施例15 8 3- 『2 -芊基-6-(2 -乙氧基乙基基）氧-3-p比淀基1乙炔基-3 -查t 環醇 a) 2 ->臭- 6- (2 -乙氧基乙基）氧p比口定將60%油性氫化鈉1.7 g懸浮於N，N-二甲基甲醯胺20 ml 中，在冰冷下一面攪一面加入2 -乙氧基乙醇4.1 ml之N，N_ 二曱基甲醯胺10 ml溶液。在攪拌20分鐘後，加入2,6-二漠吡啶5 g之N，N-二甲基甲醯胺1〇 ml溶液，再於室溫下攪拌i 小時。而後加入水，以乙酸乙酯萃取之，將有機層以飽和 -221- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝*-----丨丨訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製食鹽水洗淨之，以無水NaJC»4乾燥。餾去溶媒，以洗提液爲5%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物4.8 g。 ^-NMR (CDC13) d -1.24(3H? t, J=7.0Hz)? 3.59(2H? q J-7.0Hz)? 3.78(2H? t9 J-4.8Hz)? 4.47(2H9 t5 J=4.8Hz)? 6 75 (1H，dd，J = 8.0Hz，0.7Hz)，7.〇5(1H，dd，J=7 5Hz，〇^Hz)， 7.41(1H? dd9 J = 8.0Hz5 7.5Hz) ’ b) 2-芊基-6-(2-乙氧基乙某Λ氳將2-溴-6-(2-乙氧基乙基）氧吡啶i g、氯化二苯基膦基）丙烷鎳（II) 145 mg與四氫呋喃5 ml之混合物在冰冷$ 攪拌，並一面於氮氣氛圍下在其中緩慢地滴入氯化苄基鎂之1_09 mole四氫呋喃溶液。，在攪拌2·5小時後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取之。將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水NhSO4乾燥之。之後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1 g。 1H-NMR(CDC13)^1.23(3H5 t? J^7.〇Hz)? 3.57(2H9 q5 J=7.0Hz) 3.76(2H，t，J:4.9Hz)，4.00(2H，s)，4.47(2H，t，卜4.9Hz)，6.59 (1H，d，J=8.2Hz)，6.65(1H，d，J = 7.2Hz)，7·19-7·30(5Η，m)， 7.44(1H? dd5 J = 8.2Hz? 7.2Hz) c ) 2_卞基- 3_>臭- ό_(2 -乙氧基乙基）比口定將2 -芊基-6-(2-乙氧基乙基）氧吡啶1 g、氯化四乙銨ι25 mg與KOH 279 mg之混合物，懸浮於KBr水溶液（KBr 25 § 溶於水10 ml) 5 ml中’在冰冷下攪拌之，並一面以滴液漏 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------————----訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（22〇) 斗以1 0分鐘滴入溴0 23 ml與上述KBr水溶液5 ml之混合物。回復至室溫，攪拌一夜後，加入亞硫酸鈉水溶液，以乙酞乙酯萃取’將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 NaJCU乾燥之。而後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲$ %乙酸乙醋/己燒之秒膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.2 g 0 ^-NMR (CDC13) =1.22(3H; t? J-7.0Hz)? 3.55(2H? q5 J 7·0Ηζ)，3·72(2Η，t，J:4.8Hz)，4.18(2H，s)，4.41(2H，t, J=4.8Hz)，6.53(lH，d，J=8.6Hz)，7.19-7.34(5H，m)，7.30(lH， d, J=8.6Hz) d) 基乙基）氧-3-吡啶某1乙炔基-3-奎寧環醇在2 -卞基-3-溴-6-(2-乙氧基乙基）氧吡啶u g、3 _乙炔基 -3-奎寧環醇601 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 4〇6 mg、碘化亞銅220 mg與二乙胺1.7 mi之混合物中，加入n，n_二甲基甲醯胺7 ml，在氮氣氛圍下，於油浴中以8 〇 Ό加熱攪拌1小時。在予放置冷卻後，加入乙酸乙酯，以矽藻土過濾之，並以氨水洗淨。將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 NaJO4乾燥之，餾去溶媒，以洗提溶媒爲5〇%乙酸乙酯/己燒之NH-碎膠柱層析分離純化，獲得標題化合物247 mg。 •H-NMR (CDCl3)ci -1.22(3H? t? J-7.1Hz)? 1.38- 1.48( 1H9 m)? 1.57-1.67(lH，m)，1.82-1.92(lH，m)，1.98-2.08(2H，m)，2_71· 2.95(4H，m)，3.03(1H，d，J二 14Hz)，3.24(1H，dd，J:2.0，14Hz)， 3.56(2H，q，j二7_iHz)，3 74(2H，t, J=4 8Hz)，4 2〇(2H，s)， -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ——-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 五、發明說明（221 ) 4·46(2Η，t，J=4.8Hz)，6.60(1H，d. J二8·5Ηζ)，7·18-7·30(5Η，m)5 7·54(1Η，d，J = 8.5Hz) 實施例1 5 9 基-6-(2-乙氧基氧_3_吡啶基1乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例1 5 8之方式合成。 iH-NMR (CDC13)J=1.20(3H，t，J=6.9Hz)，1·37·1·47(1Η，m)， 1·57-1·65(1Η，m)，1.83-1.93(1H，m)，2·01(2Η，quint, J=6.4Hz)， 2.00-2.08(2H5 m)，2·72-2·94(4Η，m)，3.05(1H，d，J=14Hz)， 3.24(1H，dd，J二2.0，14Hz)，3.48(2H，q，J=6.9Hz)，3·55(2Ή，t， J = 6.4Hz)，4·20(2Η，s)，4.37(2H，t，J二6·4Ηζ)，6_52(1H，d， J = 8.6Hz)，7.18-7.31(5H，m)，7.53(1H，d，J二8.6Hz) 實施例160 氟芊基）-64(3-四氫呋喃基）曱基氧1-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例158之方式合成。 ^•NMR (CDC13) β 二 1.37-1·47(1Η，m)，1.58-1.92(3H，m)， 1.98_2·12(2Η5 m)5 2.62-2.95(4H，m)，3·05(1Η，dd，J二 1.6, 14Hz)，3·25(1Η，dd，J=2.05 14Hz)，3·65(2Η，dd，J = 5.2, 8.8Hz)， 3·72-3·96(3Η，m)，4·09-4·18(3Η，m)，4·27(1Η，dd，J-6.4, 11Hz)，6.53(1H，d，J = 8.4Hz)，6.95(2H，t，J二8·8Ηζ)，7.24(2H， dd，J = 5.5, 8.8Hz)，7·55(1Η，d，J=8.4Hz) 實施例16 1 3-『2-节基）-6-「（3-四氫咬喃基）甲基氧1-3-0比症基1乙块基-3- 奎寧環醇 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

T4 ^^1 ^^1 n ϋ ,Ί ^ -ϋ ϋ a·^ i^i 1_ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !282794 A7 B7 五、發明說明（ 222 ) 依同於實施例158之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ci =1.35-1.45(1H, m)9 1.55- 1.64( 1H? m)? ^67-1.75(1H5 m), 1.83-1.95( 1H, m)? 1.98-2.1 0(2H? m), 2.62-2.92(4H，m)，3.02(1H，d，J=14Hz)，3.23(1H, dd，J=2.0，14Hz)， 3-65(2H? dd9 J-5.7? 8.8Hz)? 3.73-3.92(3H? m)9 4.10-4.21 (3H? m)，4.28(1H，dd，J=6.6，11Hz)，6.52(1H，d，J = 8.6Hz)，7.15' 7·32(5Η，m)，7.54(1H，d，J = 8.6Hz) 實施例162 lilj - (3 -氟爷基）-6 -「（3 -四氫基丙基）氧1-3 —p比淀基1乙块基_3- I寧環醇依同於實施例158之方式合成。 H-NMR (CDC13) d 二 1_35-1.45(1H，m)，1.58_1.68(1H, m)， 1.82-1.92(1H? m), 2.00(2H5 quint, J = 6.4Hz)5 2.00-2.10(2H? m)5 2.74-2.95(4H，m)，3·03(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，dd， J二2.0, 14Hz)5 3.34(3H，s)，3·51(2Η，t，J = 6.4Hz)，4·17(2Η，s)， 4.36(2H，t，J=6.4Hz)，6.53(1H，d，J = 8.4Hz)，6·82-7·25(4Η，m)， 7.53(1H，d，J = 8.4Hz) 實施例163 3-『2-卞基）-6-「（3-四鼠咬喃基）甲基氧1-3_?比淀基1乙块基-3- 奎寧環醇依同於實施例1 5 8之方式合成標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) (ί -1.38-1.97(3H, m)? 2.00-2.25(4H, m)9 2.70-2.95(4H，m)，3.05(1H，d，J二 14Hz)，3.26(1H，dd，J二2, 14Hz)，3.80-4.00(4H，m)，4·19(2Η，s)，5.45-5.52(1H，m)，6.54 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1282794 五、發明說明（223 ) (1H，d，卜8Ηζ)，7·14-7.30(5Η，m)，7 55(1H，d，卜8Hz) 實施例1 6 4 M2_爷基WK2-曱峨淀基]乙炔某· 3 -奎寧環醇依同於實施例158之方式合成。 H-NMR (GDC,) , =1.35-1.95(3H, m), m), 2.70-2.93(4H, m), 3.04(1H, d, J=i4Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.38(3H, s), 3.54-3.57(2H, m), 3.65-3,69(2H, m), 3.8K2H, t, J = 5Hz), 4.19(2H> s), 4.48(2H, t, 6.59(1H, d, J=8Hz)，7.14-7.30(5H，m), 7_55(1H, d，J=8Hz) 實施例165 基）-6-(3-經丙^決基_3_奎寧環酵 a) 2 -爷基-3-澳-6-(3-#至丙某、將製造例3(b)所得之2-爷基_3_溴冬幾基。比喊i〇g、3_溴丙醇0.44 m卜無水K2C〇3 78〇叫與心二甲基甲酿胺ι〇⑹ 之混合物，在氮氣氛圍下8(TC之油浴中加熱檀拌丨小時。將反應液以乙酸乙醋-水分液，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，在以典水MgS〇4乾燥後，予以濃縮之。將殘渣以 10-20%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物86〇 mg 0 ^-NMR (CDCI3) ci -1.94(2H5 quint, J = 6Hz)? 2.47(1H? br.s)? 3_69(2H，br.t，J:6Hz)，4.20(2H，s)，4.43(2H，t5 J=6Hz)，6_49 (1H，d，J = 8Hz)，7.18-7.34(5H，m)，7.66(1H, d，J二8Hz) b) id2·芊基-6-(3-羥丙基）氣-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ϋ— I I ϋ 一 0、a ϋ— ϋ·· n ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ------—----- 五、發明說明（224) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-苄基-3-溴-6-(3-羥丙基）氧吡啶86〇 mg、3_乙炔基_ 3-查寧環醇400 mg、四（三苯基膦）fe(〇) 15〇叫、破化亞土銅 l〇^ng、三乙胺l.iml與N，N_二甲基甲醯胺4ml之混合物，在氮氣氛圍下8 5。(：之油浴中加熱攪摔3小時。將反應液乙乙酯-稀氨水分液，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS〇4乾燥後濃縮之。將殘渣利用1^沁矽膠作矽膠柱層析，先以50-100%乙酸乙酯/己燒後以2.5-5〇/。甲醇/乙酉父乙@旨洗提’獲得標題化合物4 7 〇 m g。 lH-NMR (CDC13) ci -1.36-1.46(1H? m)? 1.55-1.66(1H? m)9 1·83-2·08(5Η，m)，2_68-2_96(4H，m)5 3.02(1H，d5 J=14Hz)， 3.24(1H，dd，J:2，14Hz)，3.68(2H，t，J = 6Hz)，4·00(2Η，s)， 4.47(2H，t5 J = 6Hz)，6·55(1Η，d5 J = 9Hz)，7·16-7·30(5Η，m), 7.57(1H，d，J=9Hz) 實施例166 (3R)-3-[~2-芊基- 6-(3-¾丙基）氧- 3-p比淀基1乙块基-3_奎寧環醇依同於實施例16 5之方式合成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 iH-NMR (CDC13) d =1.36-1.46(1H，m)，1·55-1·66(1Η，m)5 1·83-2·08(5Η，m)，2·68_2·96(4Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)， 3·24(1Η，dd，J=2，14Hz)5 3·68(2Η，t，J=6Hz)，4·00(2Η，s)， 4.47(2H，t，J = 6Hz)，6.55(1H，d5 J = 9Hz)，7.16-7.30(5H，m)， 7·57(1Η，d，J二9Hz) 實施例167 3-Γ2-芊基-6-(2-羥乙基）氧-3-吡啶基1乙炔基-3·奎寧環醇依同於實施例1 65之方式合成。 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（225) !H-NMR (CDCI3) -1.37- 1.93(3H, m)9 1.98-2.08(2H? m), 2·70-1·95(4Η，m), 3·04(1Η，d, J二 14Hz)，3·26(1Η, dd，J二2, 14Hz)，3·26(1Η，dd，J = 2，14Hz)，3.87-3·92(2Η，m)，4·21(2Η， s)，4.42-4.47(2H，m)，6·61(1Η，d，J = 8Hz)，7·16-7·32(5Η，m), 7·59(1Η，d，J二8Hz) 實施例168 hJ；2-苄基-6-[3-(3 -甲氧基羰基丙醯氧基）丙基i氧_3_定基i 乙炔基-3-奎寧環醇 a) 1·:苄基-3-溴-6-『3-(3 -甲氧基I基丙醯氧基）丙基1氣p比口定將2-苄基-3-溴-6-(3-羥丙基]氧吡啶（實施例165a) 509 mg 4於一鼠甲紀5 m 1中，在冰冷下欖拌之，並一面在其中加入二乙胺0.33 ml、3 -甲氧基I基丙醯氯0.29 ml。予以回復至室溫攪拌3 0分鐘後，加入水，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水Na2S〇4乾燥之。之後’餾去溶媒，以洗提溶媒爲20%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物643 mg。 1h-NMR (CDC13) J=2.04(2H，tt，J = 6.2，6.4Hz)，2.63(4H，s)， 3.68(3H，s)，4.19(2H，s)5 4·23(2Η，t,卜6.4Hz)，4.32(2H，t， J二6·2Ηζ)，6.46(1H，d，J = 8.6Hz)，7.20-7.36(5H，m)，7.63(1H， d，J=8.6Hz) b) 芊基-6-「3-(3-甲氧基羰基丙醯氧基）丙基1氧-3_吡啶基1乙決基-3-奎寧環酉手在2 -卞基-3->臭-6-[3-(3 -甲氧基羰基丙醯氧基）丙基]氧p比啶643 mg中，加入3 -乙炔基-3-奎寧環醇245 mg、四（三苯 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ^^~-~— Β7___ 一五、發明說明（226 ) 基膦）鈀（0) 84 mg、碘化亞銅1〇 mg及三乙胺〇 72 -所成之混合物中，加入Ν,Ν-二甲基曱醯胺5 ml，在氮氣氛圍下油浴中以8(TC加熱攪拌2小時。在予放置冷卻後，加入乙酸乙酯，並以氨水洗淨之。之後，將其有層以飽和食鹽水洗淨，並以無水NaJO4乾燥之，將溶媒餾去，以洗是溶媒爲 50%乙酸乙酯/己烷及2 %曱醇/乙酸乙酯之NH_矽膠柱層析分離純化’獲得標題化合物223 mg。 !H-NMR (CDC13) d -1.38-1.48(1H? m), 1.57-1.67( 1H9 m)5 1·82-1·92(1Η，m)，1.97-2.15(4H? m), 2.61(4H? s)9 2.70- 2.94(4H，m)，3.04(1H，d，卜 14Hz)，3.24(1H，dd，J = 2.0，14Hz)， 3.68(3H，s)，4·20(2Η，s)，4.23(2H，t，卜6·4Ηζ)，4·36(2Η，t， J = 6.2Hz)，6·53(1Η，d，J = 8.4Hz)，7·18-7·30(5Η，m)，7.54(1H， d，J=8.4Hz) 實施例169 苄基-6-[3-『N_(第三丁氧基羰基）丙胺醯氧基1丙基1氣一 3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例168之方式合成。 iH-NMR (CDCl3)d 二 1.27(3H，d，J = 7.1Hz)，1.38-1.48(1H，m)， 1.44(9H，s)，1.58-1.68(1H，m)，1.82-1.94(1H，m)5 2.00-2.10 (2H，m)，2.08(2H，tt，卜6.2，6.4Hz)，2.72-2.95(4H，m)，3.03 (1H，d，J=14Hz)5 3.25(1H，dd，J=2.0，14Hz)，4.20(2H，s)， 4.22·4·35(3Η，m)，4·36(2Η，t，J二6.2Hz)，5.04(1H，br.s)，6.53 (1H，d，J=8.4Hz)，7·18-7·30(5Η，m)，7·55(1Η，d，J二8·4Ηζ) 實施例170 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^1 n 1^1 ϋ·1 i-BH 1 .^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ -ϋ ^1 一 0、I I ϋ ι (請先間讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 227 ) 3-f2-芊基卷_§^篆基）甘胺醯氧基1丙基1氧_3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例168之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.35-1.45(1H5 m)? 1.55-1.65( 1H? m)? 1·82·1·92(1Η，m)，1.98-2.1 〇(4H? m), 2.70-2.95(4H? m)9 3·03(1Η，d5 J=14Hz)，3.24(1H，dd，J=2.〇, 14Hz)，3.96(2H，d5 J=5.5Hz)，4.19(2H，s)，4.29(2H，t，J=6.4Hz)，4.35(2H，t， J二6.2Hz)，5·12(2Η，s)，5·28(1Η, br.s)，6·51(1Η，d，J=8.4Hz)， 7.15_7_24(10H，m)，7·53(1Η，d，J=8.4Hz) 實施例17 1 3-「2-苄基-6-[~3-(第三戊醯氣基）丙基i氧_3_吡啶基i乙炔基_3_ 奎寧環醇依同於實施例168之方式合成。 iH-NMR (CDC13)c^1.18(9H，s)，1·35，1·45(1Η，m)，1.55-1.65 (1H, m), 1.85-2.12(5H9 m)9 2.70-2.92(4H, m)? 3.03(1H9 d? J二 14Hz)，3_25(1H，dd，J=2_0，14Hz)，4·19(2Η，t，J=6.2Hz)， 4·20(2Η，s)，4.37(2H，t，J=6.4Hz)，6.52(1H，d，J = 8.4Hz)， 7·18-7.30(5Η，m)，7.54(1H，d，J = 8.4Hz) 實施例172 (3尺)-3-『2-爷基-6-「（四氫-411-叶1:喃-2_基）甲基氧1-3-?比淀基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 2-芊基-6-f(四氫-4H-吡喃-2-基）甲基氧1-3-(甲氮基甲基氧）p比口定在2-爷基-6-破-3-(甲氧基甲基氧）p比淀456 mg、礎化亞銅 -230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I I ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 五、發明說明（ 228 ) 與四氫吡喃-2-甲醇3丨乏、、σ人

★ 如芡w合物中，加入氬化鈉，在9 0 〇C 下加熱攪捽3小時。而後；产卢、、在反應液中加入氯化銨水溶液及乙酸乙酯，在室黑下於她^ τ n土 μ 下彳見拌1小時後，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗’並以無水MgS〇4乾燥，㈣去溶媒。之後，以15%乙Ug旨/己燒切膠柱層析，獲得標題 383 mg 〇 lH_腿（CDCl3)卜1.36.1.64^ m)5 1_84].9()(1H，m)， 3.40(3H5 s)5 3.43.3.49(1H? m)? 3.62-3.68(lH? m)5 4.02-4.07 (3H，m)，4_15-4_29(2H，m)，5.03(2H，s)5 6·59(1η，d，卜他） 7·14·7·34(6Η，m) ’ b)二—氟甲烷基-6-[χ^_|^4Η-吡喃-2-甚、甲莘氡1 3-吡啶鹽乙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製燒在2-芊基-6-[(四氫_4Η-吡喃基）甲基氧>3_(甲氧基甲基氧）吡哫378 mg與二氯甲烷3 ml之混合物中，在室溫下加入三氟乙酸2 ml，在同溫下攪拌一夜。之後，加入飽和 NaHC〇3水溶液、乙醚萃取之，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗’再以無水MgSCU乾燥，餾去溶媒。在殘渣之二氯甲5 ml溶液中加入N_苯基三氟甲烷磺醯亞424 mg、三胺301 #：!、4 -二甲胺基吡啶丨3 mg，在室溫下攪拌2小時在反應液中加入矽膠並餾去溶媒，。以丨〇%乙酸乙酯/己作碎知柱層析’獲得標題化合物428 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.36-1.64(5H9 m)5 1.84-1.90( 1 H? m)5 3.41-3·48(1Η，m)5 3.58-3.64(lH，m)，4·01-4·06(1Η，m)，4.10 (2H，s)，4·18-4·30(2Η，m)，6.70(1H，d，J=8Hz)，7·20-7·29(5Η， -231- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（229 ) m)，7·44(1Η，d，J = 8Hz) c) (3R)-3_H·爷卷二比喃-2-基）甲i氧·|_3_吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醅一氟甲+基·6-[(四氫·4Η-ρ比喃_2_基）甲基氧]_ 3-吡啶鹽428 mg、（3R)-3_乙炔基-3-奎寧環醇18〇叫、四 (三苯基膦）|巴（〇) 57.3 mg、碘化亞銅ι·9 mg、三乙胺415 ^ 與N，N-二甲基甲酿胺5ml之混合物，在氮氣氛圍下以9〇χ：攪拌3小時。在反應液中加入ΝΗ_矽膠並將溶媒餾去。之後，以3〇/。曱醇/乙酸乙酯作ΝΗ_矽膠柱層柝，獲:標題化合物3 0 5 m g。 ^-NMR (CDC13) δ -1.34-1.65(7H? m) ί 〇c V ? h ^85^1.91(2H? m)? 1.98-2.07(2H，m)，2·75-2·90(4Η，m)，3.〇3(1H，d J=14Hz) 3.24(m，d，J=14Hz)，3.42_3.49(1H, m)，3 68(m，咕 4·02-4_()7(1Η，m)，4.18_4.34(4H，m)，6 62(ih，& 〗 = 8Hz)， 7.14-7.29(5H，m)，7.54(1H，d5 J=8Hz) 實施例173 3-[g_-苄基- 6- (2-¾ 基-3 -丁缔基）氧-3Α ί 7 l 甘’夫一 -—炔基-3-奎寧環醇 a) $氟甲烷磺酸2-芊基-6-(2-羥乙基〆蹢將實施例1 7 2 a，b之四氫p比喃-2 -甲醇抑、于n又以乙二醇，依同樣方式合成。 (H-NMR (CDC13W =3.87-3.89(2H，m)，4 12(2h，认 4 39一 4.42(2H，m)，6·68(1Η，d，J:8Hz)，7·21-7·32(5Η，⑷，7 49(m， d，J=8Hz) ，，， -232- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（230) b )三氟甲fe續酸2 -爷基-6-(2-¾基-3-丁缔基）氧-3-p比症鹽在三氟甲烷磺酸2-苄基-6-(2-羥乙基）氧_3_吡啶鹽395 mg、分子篩4A 1.49 mg與二氯甲燒5 ml之混合物中，於室溫下加入吡啶鑌鉻酸鹽463 mg，攪拌3小時。之後，以石夕藻土過濾，並餾去溶媒。在殘渣之乙醚5 ml溶液中在〇 °C 下加入乙烯基鎂溴之1.1 mole四氫呋喃溶液236 " 1，在同溫下攪拌4 0分鐘。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙醚，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以無水MgS〇4乾燥之’再鶴去溶媒。以3 0 %乙酸乙醋/己燒作石夕膠柱層析，獲得標題化合物46.5 mg。

^-NMR (CDC13) ^ =2.67-2.68( 1H5 m)5 4.13(2H? s), 4.19-4.24(1H? m), 4.37-4.41 (1H, m), 4.46(1H, br s)5 5.23-5 27( 1H m)，5.36·5·41(1Η，m)，5.84-5.93(1H，m)5 6.70(1H，d，J = 8Hz)5 7.21-7·32(5Η，m)，7·49(1Η，d5 J二8Hz) c) 3-f2-芊基-6-(2-羥基-3-丁烯基）氧-3-吡咗基1乙块某奎寧環醇將三氟甲烷磺酸2-芊基-6-(2-羥基-3-丁烯基）氧_3^比淀鹽 46.5 g、3 -乙炔基-3-奎寧環醇22.7 g、四（三苯基膦）鈀（〇) 6.6 mg、破化亞銅0.1 mg、一兴丙基乙胺6〇.1" 1與ν,Ν -二甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氮氣氛圍下以8 〇 °c攪掉3小時。在反應液中加入NH-矽膠並餾去溶媒。之後，以$ %甲醇/乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物1〇7 mg。 !H-NMR (CDCI3) -1.38-1.46(1H9 m)5 1.58- 1.66(1H? m)? 1·84-1·93(1Η，m)，1·99-2·08(2Η，m)，2.75-2.71(4H，m)，3.04 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------41^1- --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（231) (lH，d，J=14Hz)，3.25(lH，dd5J=2，14Hz)，4.21(2H，s)，4.24-4.28(1H，m)，4·39-4·48(2Η，m)，5.21-5.24(1H，m)，5.36-5.41 (1H，m)，5·85-5·94(1Η，m)，6·60(1Η，d，J=8Hz)，7·27-7·31(5Η， m)，7·58(1Η，d，J二8Hz)，實施例174 3-『2-芊基- 6-(3 -甲氧基丙基）硫-3-峨淀基1乙玦基-3-奎寧環醇 a) 2-苄基-3-溴-6-氫硫基吡啶將製造例3(b)所得之2-芊基-3-溴-6-羥基吡啶5.0 g、 Lawessonfs試劑5.7 g與甲苯50 ml之混合物，在l〇〇°C油浴中加熱攪拌6小時。在反應液中加入氯仿、矽膠並予濃縮乾固，再以1 0%乙酸乙酯/甲苯作矽膠柱層析，獲得標題化合物3.5 g。 ^-NMR (CDC13) =4.15(2H? s), 7.21-7.27(3H? m)5 7.30-7.42 (4H，m) b ) 2 -爷基-3 -溴-6 - (3 -甲氧基丙基）硫p比淀將2-苄基-3-溴-6-氫硫基p比淀500 mg、甲燒績酸3 -甲氧基丙酯360 mg、無水K2C03 370 mg與N，N-二甲基甲醯胺1〇 mi 之混合物，在氮氣氛圍下於室溫下攪摔丨小時。將反應液以乙酸乙酯-水分液之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗’以無水MgS〇4乾燥後，予以濃縮之。之後，將殘潰以 1-2%乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物425 mg 0 lH-NMR (CDCI3) ^ -1.85(2H? quint, J = 7Hz)? 3.13(2H, t5 J二7Hz)，3.32(3H，s)，3·41(2Η，t，J = 7Hz)，4.25(2H，s)，6.88 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · I ϋ _ϋ 1·1 i_l i^i —a·· I ϋ ^^1 i_i 1· a^i —a· I — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 232 ) (1H, d5 J=8Hz)? 7.17-7.34(5H? m)? 7.56(1H? d, J-8Hz) c) 3_「2-苄-棊丙基）石吡啶基i乙炔基-3-奎寧環醇將2-事基_-3-溴^甲氧基丙基1硫吡啶425 mg、3 -乙炔基-3-奎寧環醇200 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 7〇 mg、碘化亞銅4.6 mg、三乙胺0.5 ml與Ν，Ν·二甲基甲醯胺2 ml之混合物’在氮氣氛圍下8 5 °C之油浴中加熱攪拌4小時。將反應液以乙酸乙酯-稀氨水分液之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，在以無水MgS04乾燥後濃縮之。之後，將其殘逢以NH-石夕膠作石夕膠柱層析，先以2〇_1〇〇0/〇乙酸乙酯/己烷後以2_5%甲醇/乙乙酯洗提，獲得標題化合物3 〇〇 mg。 b-NMR (CDC13) =1·36-1·93(5Η，m)，1·98_2·08(2Η，m)， 2.70-2.94(4Η，m)，3·03(1Η，d，卜 14Ηζ)，3·18(2Η，t，J = 7Hz)， 3.24(1H, dd5 J-2, 14Hz)5 3.32(3H, s), 3.42(2H, t, J = 7Hz), 4.26(2H9 s)5 6.97(1H9 d? J-8Hz)? 7.16-7.3 1 (5H9 m)5 7.43(1H5 d，J = 8Hz) 實施例175 苄碁二§:(3-羥丙D硫-3-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例174之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d -1.36v1.90(5H9 m)9 1.98-2.06(2H? m)? 2·68·2·94(4Η，m)，3·02(1Η，d，J=14Hz)，3·22(1Η，dd，J二2, 14Hz)，3·28(2Η，t，J=6Hz)，3.67(2H，t，J二6Hz)，4.27(2H，s)， 7.04(1H，d，J = 8Hz)，7.176-7.31(5H，m)，7·47(1Η，d，J = 8Hz) 實施例176 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f ) ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 233 ) (3R)-3-『4-芊基-2-(3-吡啶基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 lH-NMR (CDC13) ci =1.38-1.92(3H5 m)? 2.00-2.11 (2H? m)? 2.70-3·00(4Η，m)，3.06(1H，d，J=14Hz)，3.25(1H，dD，J=2, 14Hz)，4.18(2H，s)5 7.20(2H，d，J二7Hz)，7.22-7.29(1H，m)， 7·32(2Η，t，7 = 7Hz)，7·39(1Η，dd，J=5，7Hz)，7·49(1Η，s)， 8·22_8.27(1Η，m)，8.63(1H，dd，J=2, 5Hz)，8.74(1H，s)，9_13 (1H，dd，J=l，2Hz) 實施例177 3-『4-芊基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氫吡啶-5-基1-5-吡啶基1 乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d =1.36-1_46(1H，m)，1_56-1.89(2H，m)， 1·99-2·10(2Η，m)，2.68-2.96(4H，m)，3.05(1H, dd，J=2, 14Hz)， 3·23(1Η，dd，J = 2, 14Hz)，3.63(3H，s)，4.12(2H，s)，6·61(1Η，d5 J=10Hz)，7·15·7·22(3Η，m)，7.26(1H，t，J二7Hz)，7·32(2Η，t， J = 7Hz)，7·76(1Η，dd，J=2，10Hz)，8·15(1Η，d，J=2Hz)，8.54 (1H, s) 實施例178 3-『4-苄基-2-(2-氰基_5-吡啶基1乙炔基-3_奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ =1.38-1.92(3H, m), 2.00-2.17(2H, m), 2·70·3·00(3Η，m)5 3·06(1Η5 dd,卜2, 14Hz)，3·26(1Η，dd，J二2, 14Hz)，4.21(2H，s)，7.20(2H，d，J二7Hz)，7·28(1Η，t，J二7Hz)， - 236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------^--------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 __B7___ 五、發明說明（ 234 ) 7.34(2H，t，J二7Hz)，7.53(1H，s)5 7.77(1H，dd5 J=l，8Hz)， 8·41(1Η，dd，J=2, 8Hz)，8·74(1Η，s)，9.22(1H，dd· J=l，2Hz) 實施例179 (3R)-3·丨4·卞基-2-(2-说p足基）-5-?比p足基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ci-1.35-1.90(3H, m)9 2.00-2.15(2H9 m)9 2.70-2·95(4Η，m)，3.03(1H，d，J=14Hz)，3.23(1H，dd，J=2，14Hz)， 4·21(2Η，s)，7·20-7·32(6Η，m)，7.81(1H，dt，J=2，8Hz)，8.29 (1H，s)，8.38(1H，d，J=8Hz)，8.64-8.67(1H，m)，8.68(1H，s) 實施例180 (311)-3-『4-苄基-2-(3,4-甲二氧基苯基）-5-吡啶基1乙炔基-3- 奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 !H-NMR (CDCI3) =1.30-1.95(3H? m), 2.00-2.15(2H? m), 2.65·2·95(4Η，m)，3.03(lH，d，J二 14Hz)，3·23(1Η，d，J=14Hz)， 4.15(2H，s)，6.01(2H，s)，6.87(1H，d，J=8Hz)，7.19(2H，d5 J二8Hz)，7.22·7·28(1Η，m)，7.32(2H，t5 J二7Hz)，7.40(1H，s)， 7·42-7·46(2Η，m)，8.65(1H，s) 實施例1 8 1 344-苄基-2-(2-嘧啶基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ^ =1.32-1.44(1H? m)5 1.6 1 -1.63( 1H? m)? 1·84-1.99(1Η，m)，2.05-2·09(2Η，m)，2.75-2·92(4Η，m)，3.08 (1H，d，J=14Hz)，3.24(1H，dd，J二2，14Hz)，4·23(2Η，s)，7.19- -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 235 ) 7.32(6H，m)，8.38(1H，s)，8.84(1H，s)，8.90(2H，d5 J=5Hz) 實施例1 82 3 -「4 -爷基-2-(5 -p密淀基）-5 -p比淀基1乙決基奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) ci =1.42-1.46(1H9 m), 1.64-1.88(2H, m)5 2·05-2·08(2Η，m)，2·75-2·89(4Η，m)，3·06(1Η，d，J=14Hz)， 3·26(1Η，dd，J=2，14Hz)，4.12(2H，s)，7.18-7·36(5Η，m), 7·48(1Η，s)，8·74(1Η，s)，9.23(1H，s)，9.26(2H，s) 實施例183 3-「4 —芊基-2-(4-嘧啶基）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d 二 1·42-1·47(1Η，m)，1·62-1·86(2Η，m)， 2·05-2·06(2Η，m)，2·74-2·91(4Η，m)，3.05(1H，dd，J=2, 14Hz)， 3.25(1H，dd，J=2，14Hz)，4·23(2Η，s)，7.21-7.33(5H，m)5 8.33-8.35(2H，m)，8.71(1H，s)，8·85(1Η，d，J二5Hz)，9.25(1H， d9 J-lHz) 實施例1 84 3_『4-芊基-2-(3-嘧啶基）-5-吡啶某1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例1之方式合成。 iH-NMR (CDC13) β =1·42-1·47(1Η，m)，1·64-1·87(2Η，m)， 2.00-2.07(2Η，m)，2·77-2·88(4Η，m)，3.06(1Η，d，J=14Hz)， 3·26(1Η5 dd，J=2，14Hz)，4.23(2H，s)，7·22-7·32(5Η，m)， 7.57-7·61(1Η，m)5 8_53(1H，dd，J=l_6，8.6Hz)，8.58(1H，s)， 8.70(1H，s)，9.18(1H，dd，J=1.6, 4.9Hz) -238- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 P-------B7_ — 五、發明說明（ 236 ) 實施例185 卞基- 2- (4_ρ達嗔基比淀基1乙決基-3 -奎寧壤酉l 依同於實施例1之方式合成。 jH-NMR (CDC13) =1.40-1.47(1H? m)5 1.62-1.88(2H? m)? 2.05-2·09(2Η，m)，2.75-2·92(4Η，m)，3·07(1Η，dd，J=2, 14Hz)， 3.26(1H，dd，J=2，14Hz)，4.20(2H，s)，7.18-7.36(5H，m)， 7·57(1Η，s)，7.98(1H5 dd5 J二2, 5Hz)，8·76(1Η，s)，9·26(1Η，dd， J=l，5Hz)，9.71(1H，dd，J=l，2Hz) 實施例186 -芊基-2-( 1,4-二噁烯-2-基）-5-吡啶基1乙決基-3-查寧環醇依同於實施例1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) d =1.31-1.49(1H，m)，1.57-1·90(2Η，m)， 2·02_2·08(2Η，m)5 2.73-2·87(4Η，m)，3·01(1Η，d，卜 14Hz)， 3·20(1Η，dd，J=2，14Hz)，4.09(2H，s)，4.15·4·24(4Η，m)5 7·15-7·31(7Η，m)，8.47(1H，s) 實施例187 3-『4-芊基-2-(3-氧基-1-環己烯基）-5-吡啶基1乙炔環醇使用依文獻（Tetrahedron Letters，Vol. 31，No. 13，ία? (1990))合成之（3-氧基-1-環己烯基）三丁基錫，依同於實^ 例1之方式合成。 iH-NMR (CDC13) d =1.42-1.44(1H，m)，1.62-1·89(2Η 2.02-2.16(4H9 m)? 2.47-2.50(2H? m)? 2.76-2.87(6¾ -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製叫， m)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 —_— _ B7_ 五、發明說明（ 237 ) 3_05(1H，d，J=14Hz)，3_24(1H，d，J二 14Hz)，4·14(2Η，s)， 6.63(1H，s)，7·15_7·43(6Η，m)，8.66(1H，s) 實施例188 g-「4 -卞基- 2-(3,4-二氮一211-6-外匕口南基)一5 — p比口定基1乙丈：^:基_3_奎寧環醇使用參考文獻（Synlett 152(1994))合成之（3,4-二氫-2H-6-p比喃基）三丁基錫，依同於實施例1之方式合成。 !H-NMR (CDCls) ^ -1.37-1.40(1H5 m)5 1.52-1.89(2H? m)9 1.89-1.96(2H, m)5 2.01-2.05(2H, m), 2.24-2.28(2H, m), 2.51-2·94(4Η，m)5 3.01(1H，m)，3.19(1H，d，J二 14Hz)，4_10(2H，s)， 4·13-4·18(2Η，m)，6.04-6.06(1H，m)，7·14-7·30(5Η，m)，7.38 (1H，s)，8.55(1H，s) 實施例189 3 -『4 -卞基- 2- (3-¾基-1-丁決基）-5 -外足基1乙決基-3 -奎寧環 a) 4-苄基-5-溴-2-(3-羥基-1-丁炔基）吡啶將三氟甲烷磺酸4 -苄基-5·溴-2-吡啶鹽（製造例1 ) 650 mg、1 - 丁炔_3_醇115 mg、四（三苯基膦）鈀（0) 100 mg、碘化亞銅30 mg與三乙胺1 m卜混合於N，N-二甲基甲醯胺5 ml 中，在6 0 °C之油浴中攪拌1小時。在予放置冷卻後，加入氨水，以乙酸乙酯萃取，又以飽和食鹽水洗淨後，減壓濃縮之。將殘渣付之矽膠柱層析，以30〇/〇乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物410 mg。丨H-NMR (CDCl3)d=1.54(3H，d，J=7Hz)，2·01(1Η，d，J = 5Hz)， 4·05(2Η，s)5 4·67·4_77(1Η，m)，7·12(1Η，s)，7.18(2H，d5 .240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1282794 五、發明說明（238 ) J-Hz)，7.29(1H，t，卜7Hz)，7.35(2H，t，J=7Hz)，8.63(1H，s) b) 苄基基吡啶基1乙块基-3-奎寧環醇將4-苄基-5-溴-2-(3-羥基-1-丁炔基）吡啶11〇 mg、3_乙块基3圭平環醇53 mg、四（二表基膦）|巴（〇) 5〇 mg、破化亞銅7 mg與三乙胺〇·5 ml，加入丨_甲基1吡咯烷酮2㈤丨中，在油浴中以100°C攪拌1小時。在予放置冷卻後，減壓濃縮之’將殘渣付之NH-矽膠柱層析，以5 %甲醇/乙酸乙酯洗 I疋’獲得標題化合物32 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.35-1.88(6H? m)? 2.01-2.12(2H, m)? 2·69-2·94(4Η，m)，3·09(1Η，d，卜 14Hz)，3.24(H，dd，J二2, 14Hz)，4·04(2Η，s)，4.72(1H，q，卜7Hz)，7_12_7·16(3η，m)， 7.22-7.33(3H, m)5 8.55(1H? d5 J = 2Hz) 實施例190 3-「4-苄基-2-(3-¾ 丁基）-5-吡啶基1乙炔基-3_奎寧環醇 a ) 4 -爷基-5 -溴-2 - (3 -羥丁基）峨p定將4 -芊基-5-溴-2-(3-羥基-1-丁炔基）吡啶（實施例i89a) 200 g及氧化舶（IV) 10 mg加入甲醇1〇 ml、四氫唉喃1〇 ml、乙酸乙酯1 〇 ml中，在常壓氫氣下於室溫下終夜攪掉。之後慮去觸媒並減壓濃縮之，獲得標題化合物5 〇 mg 〇 ^-NMR (CDCl3)d=1.20(3H，d，J = 6Hz)，1·70-1·89(2Η，m)， 2.77-2.89(2H? m), 3.25-3.38(lH? brs), 3.76-3.85( 1H9 m)9 4.05 (2H，s)，6.90(1H，s)，7.18(2H，d，J = 7Hz)，7.27(1H，t，J = 7Hz)， -241- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ' ----------^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·33(2Η，t，卜7Hz)，8·56(1Η，s) b) 爷基-2-(3-羥丁基-吡啶基1乙炔基_3_ 將4 -苄基-5-溴-2-(3-羥丁基）吡啶50 mg、3 -乙炔基1全寧環醇20 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 2〇 mg、碘化亞銅5 mg 及三乙胺0.5 ml，加入1 -甲基-2-吡咯烷酮2 ml中，在油浴 110 C下攪拌1小時。在予放置冷卻後，減壓濃縮之，將殘渣付之NH-矽膠柱層析，以5 %甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物30 mg。 H-NMR (CDCl3)<i =1.20(3H，d，J=6Hz)，1·35·1·90(5Η，m)， 1·99·2·09(2Η，m)，2.68-2.95(6H，m)5 3_04(1H, dd，>2, 14Hz), 3.22(1H? dd? J-2, 14Hz)? 3.76-3.85( 1H5 m)? 4.09(2H? s)? 6.94 (1H，s)，7·15(2Η，d，J = 7Hz)5 7.24(1H，t，J=7Hz)，7.31(2H，t， J-7Hz)5 8.56( 1H5 s) 實施例191 3-『4-苄基二2-(4-羥基喊啶-1-基）-5_吡啶基i乙炔基_3_奎寧環醇 a ) 3-「4_土-棊-2-.(_4_:表基喊咬-1-基比p定基乙炔基_3_奎寧環醇將二氟曱fe % fe 4 - +基-5-溴-2- p比淀鹽（製造例1 ) 550 mg、4-羥基哌啶鹽酸鹽600 mg、三乙胺1 mi與N，N-二甲基甲醯胺2 ml之混合物，在氮氣氛圍下於1〇〇°c之油浴中加熱撒拌之。予以放置冷卻後，以乙酸乙酯-水萃取，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以無水MgS04乾燥，並減壓 ;辰縮之。將殘/查付之石夕知柱層析，以5 〇〇/〇乙酸乙醋/己院洗提，獲得標題化合物270 mg。 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^ - !丨 — 丨-丨訂--— — — — — — I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（240 ) ^-NMR (CDCI3) ^ =1.44-1.60(2H? m)5 1.88-1.97(2H5 m)? 3.03-3.12(2H? m)? 3.75-3.96(3H9 m)? 3.99(2H? s)? 6.41(1H? s)? 7.19(2H，d，J=7Hz)，7.25(H，t，J=7Hz)，7·32(2Η，t，J=7Hz)5 8.20(1H5 s) b) hi4_^基二Miri呈基哌啶-1-基V5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇知4**卞基-5·溴-2-(4_輕基喊口定_1_基）p比淀270 mg、3 -乙块基奎寧環醇130 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 50 mg、碘化亞銅2 mg、三乙胺與n，N-二甲基甲醯胺2 ml之混合物，在氮氣氣圍下以l〇〇C擾摔3小時。在予放置冷卻後，以乙酸乙酉旨-稀氨水萃取，將有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水 MgS〇4乾燥，並減壓濃縮之。而後，將殘渣付之nh-矽膠柱層析，先以20-100%乙酸乙酯/己後以5%甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物120 mg。 ^-NMR (CDCI3) ^ =1.33- 1.87(5H? m)? 1.90-2.05(4H? m)5 2_65-2·94(4Η，m)，2·98(1Η，dd，J=2, 14Hz)，3·12-3_20(3Η，m)， 3·88-3·96(1Η，m)，3.98-4.07(4H，m)，6.41(lH，s)，7.14-7.32(5H，m)，8.22(1H，s) 實施例192 3-[4-芊基-2彳嗎呲代）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於貫施例191之方式合成。 iH-NMR (CDC13) β 二 1.34-1.87(3H，m)，1.95-2.07(2H，m)， 2·64-2·92(4Η，m)，3.04(1H，d，J=14Hz)，3.18(1H，dd，J=2, 14Hz)，3·48(4Η，t, J二5Hz)，3·78(4Η，t，J二5Hz)，4.03(2H，s)5 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------^-----—^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 ____B7_ 五、發明說明（241 ) 6.36(1H，s)，7.17(2H，d，J = 8Hz)，7·22(1Η，t，J=8Hz)，7.30(2H， t，J=8Hz)，8.24(1H，s) 實施例193 3-Γ4-芊基-2-(3-甲氣基丙胺基V5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例19 1之方式合成。 iH-NMR (CDC13) β =1·33-1·89(5Η，m)，1·97·2·07(2Η，m)， 2·65·2.93(4Η，m)，2.99(1Η，dd，J二2, 14Ηζ)，3·18(1Η，dd，J二2, 14Hz)，3.32(3H，s)，3·35(2Η，q，J二6Hz)，3.47(2H，t，J=6Hz)， 3.99(2H，s)，4.92(1H，t，J=6Hz)，6.11(1H，s)，7.14-7.32(5H， m)5 8_16(1H，s) 實施例194 3_「4_苄基-2-(硫嗎啉代）-5-吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇依同於實施例19 1之方式合成。 ^-NMR (CDC13) =1.34-1.86(3H5 m)? 1.95-2·06(2Η，m)， 2.58·2_94(8Η，m)，2.99(1H，dd5 J二2, 14Hz)，3.17(1H，dd，J二2, 14Hz)，3.89-3.94(4H，m)，4.02(2H，s)，6.35(lH，s)，7.14· 7.32(5H，m)，8.22(1H，s) 實施例195 (3R)-3-f4-芊基-2-『(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基1-5- 吡啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 a) 4-苄基-5-溴·2-|"(3Κ,4ΙΟ·3.4-二羥基吡咯烷-1-基1吡啶

將三氟甲烷磺酸4 -芊基-5-溴-2-吡啶鹽4.0 g、（3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷乙酸鹽1.88、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯3 ml與四氫呋喃5 ml之混合物，在氮氣氛圍下7 0 °C -244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，項再埴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7

1282794 五、發明說明（242 ) 之=浴中加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後，以乙酸乙酯_ 水萃取之，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，以無水 MgS〇4乾燥之並予減壓濃縮。之後，將殘渣付之矽膠柱層析，以ιο〇/〇甲醇/乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物167 g。 H-NMR (CDC13) 3 =3·27-3·33(2Η，m)，3.61·3·67(2Η，m)， 3·99(2Η，s)，4.17-4·21(2Η，m)5 6·14(1Η，s)，7·20(2Η，d， J=7Hz)，7·24(1Η，t，J=7Hz)，7·31(2Η，t，J二7Hz)，8·09(1Η，s) b) 基-5-溴-g-「(3R，4R)-3_羥基-4-甲氧基吡咯fe-l_基1吡啶在4-草基-5-溴_2-[(3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]吡啶 1_67 g之四氫呋喃溶液中，加入6〇%油性氫化鈉19〇 mg、碘化甲基0.3 ml，攪拌6小時。而後，以乙酸乙酯-水萃取之，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS04乾燥之，再予減壓濃縮。將殘渣付之矽膠柱層析，以50%乙酸乙酉旨洗提，獲得標題化合物5 6 0 m g。 ^-NMR (CDC13) ^ -3.34-3.47(2H? m)5 3.40(3H? s)9 3.58-3·67(2Η，m)，3·82_3·86(1Η，m)，3.99(2H，s)，4·37-4·41(1Η， m)，6·08(1Η，s)，7·19(2Η，d，J二7Hz)，7·24(1Η，t，J = 7Hz)， 7·31(2Η，t，卜7Hz)，8·18(1Η，s) c) (3R)-3_『4-芊基-2-「(3R，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1二基1-5-吡啶基1乙炔基_3-奎寧環醇使用（3R)-3-乙炔基-3-奎寧環醇，依同於實施例191之方式合成標題化合物。 lH-NMR (CDCI3 + CD3OD) ^ -1.35-1.45( 1H? m), 1.52-1.62( 1H9 m)，1.78-1.89(1H，m)，1·97_2·08(2Η，m)，2·60-2.90(4Η，m)， -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ^_ B7 __ 五、發明說明（ 243 ) 2·95(1Η，d5 J=14Hz)，3.13(1H，dd5 J=2，14Ηζ)，3·40(3Η，s)， 3·40-3·50(2Η，m)，3.58-3·68(2Η，m)，3.82-3.86(1H，m)，4.02 (2H，s)，4·32-4·36(1Η，m)，6.13(1H，s)，7.17(2H，d，J = 7Hz)， 7.21(1H，t，J = 7Hz)，7.29(2H，d，J=7Hz)，8·13(1Η，s) 實施例196 (31〇-3-|~4-爷基-2-[(3尺，4尺)-3,4-七甲氧基？比洛']：完-1_基~|-5-17比啶基1乙決基-3-奎寧環醇相對4-苄基-5-溴-2-[(3R，4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基]吡啶 (實施例1 95a)，使用2當量之碘化甲基及氫化鈉，依同於實施例195之方式合成標題化合物。 ^-NMR (CDC13) =1.30-1.88(3H? m)? 1.95-2.08(2H? m)? 2.60-2·90(4Η，m)，2.99(1H，d，J=14Hz)，3·17(1Η，d，J二 14Hz)， 3.40(6H，s)，3.50-3·65(4Η，m)，3.92(2H，brs)，4.02(2H，s)， 6·10(1Η，s)5 7.15-7.32(1H, m)5 8.22(H，s) 實施例197 3-『4-芊基-2-(噻唑基）-5-嘧啶基1乙块基-3-奎寧環醇依同於實施例1 8之方式合成之。 W-NMR (CDC13) d =1·40-1·48(1Η，m)，1·61-1·69(1Η，m)， 1·79-1·87(1Η，m)，2.00-2.09(2H，m)，2.75-2·94(4Η，m)，3·05 (1H，dd，J=l，14Hz)，3·23(1Η，dd，J = 2，14Hz)，4·37(2Η，s)， 7.21-7·34(5Η，m)5 7.56(H，d，J = 3Hz)，8.06(1H，d，J二3Hz)， 8·75(1Η，s) 實施例198 3 _『4-芊基-2-(嘧嗯基）-5-嘧啶基1乙炔基-3-奎寧環醇 -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂------I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Ϊ282794 A7 B7 五、發明說明（244 依同於實施例1 8之方式合成之。 lH-NMR (CDC13) ci =1.40-1.48(1H? m)9 1.6 1 -1.68( 1H5 m)? 89(1H? m), 2.01-2.08(2H? m)5 2.73-2.95(4H? m)? 3.06 d? J-14Hz)5 3.25( 1H? dd? J-2, 14Hz)? 4.27(2H? s)? 7.15 (1H，dd，J二4, 5Hz)，7·20_7·34(5Η，m)5 7·50(Η，dd，J=l5 5Hz)， 8·〇1(1Η，dd，J二 1，4Hz)，8.61(1H，s) 實施例199 苄基-2-(呋喃基）-5-嘧啶基1乙炔基_3_奎寧環醇依同於實施例1 8之方式合成之。 *H-NMR (CDCI3) Ci -1.39-1.47(1H? m)9 1.60-1.68( 1 H? m), 1·78_1·87(1Η，m)，2.01-2.08(2H，m)，2·70-2·94(4Η，m)，3.04 (1H，dd，J=l，14Hz)，3.22(1H，dd5 J二2，14Hz)，4.30(2H，s)， ό·58(1Η，dd，J=2，3Hz)，7·20-7·31(5Η，m)，7·36(1Η，d， J=3Hz)，7.65(1H，d，J=2Hz)，8_67(1H，s) 實施例200 K4-苄基-2-(2-甲氧基吡啶-1-基）-5-_啶基1乙炔参霉環醇將實施例1 8之（3 -吡啶基）三丁基錫改換成（2 _甲氧基吡淀-5-基）三丁基錫，依同樣之方式合成之。 iH-NMR (CDC13) β 二 1.40-1·48(1Η，m)，1·61-1·68(1Η，m)， 1·83·1·92(1Η，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3·07 (1H，d，J=14Hz)，3.28(1H，dd，J=2，14Hz)，4·02(3Η，s)，4.29 (2H, s)，6.82(1H, d，J = 9Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.57(1H，dd， J=2, 9Hz)，8·68(1Η，s)，9.25(1H，d，J二2Hz) -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ----- -B7____ 五、發明說明（245 ) 實施例201 C3R)-3-『4-芊基-2-[(3R.4RU-衮基-4-甲氧基吡咯烷-1 -基-3- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 嘧淀基1乙決基-3 -奎搴瑷醢 a) 苄基-5-溴-2-丨（3IL4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基-3-嘧啶在4 -芊基-5-溴-2-氯嘧啶（製造例1 5 ) 509 mg、（3R，4R)- 3,4-二羥基吡咯烷乙酸鹽351 mg與1 -甲基-2-吡咯烷酮5 ml 之混合物中，在室溫下加入丨，8-氮雜雙環[5·4.0]_7-十一晞 644 # 1 ’在7 0 °C下攪拌1小時。在反應液中加入水、乙酸乙酯，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgS04乾燥，並餾去溶媒。將殘渣付之20%己烷/乙酸乙酯矽膠柱層析，獲得標題化合物766 mg。 iH-NMR (CDCl3)d=3.60(2H5 d5 卜 12Hz)，3·85(2Η，dd，J二4, 12Hz)? 4.08(2H? s)? 4.31(2H? br.s)? 7.20-7.37(5H9 m)? 8.26 (1H，s) b) (_3R)-3-f4-芊基_2-『（3R,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基-3-嘧啶基1乙炔基-3-奎寧環醇在4_芊基-5-溴-2-[(3R54R)-3,4-:經p比洛燒-1-基-3-喃淀 766 mg與四氫呋喃10 ml之混合物中，於冰冷下加入油性氫化鈉70.0 mg，而後再加入碘化甲基99.6 # 1。在室溫下擾拌 6小時後，在反應液中加入水、乙酸乙酯，將其有機層作水洗、飽和食鹽水洗，再以無水MgS〇4乾燥之，餾去溶媒。將殘逢、四（三苯基膦）I巴（0) 4.5 mg、破化亞銅〇.1 mg、三乙胺32.6 // 1與N，N-二甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氮氣氛圍下以9 0 °C攪拌3小時。之後，在反應液中加入 -248- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（246 NH-珍膠並餾去溶媒。以5 0/〇甲醇/乙酸乙酯進行NH_矽膠柱層析，獲得標題化合物22.0 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.36-1.43(1H? m)? 1.55-1.62( 1H5 m)9 1.78-1.85(lH，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.67-2.90(4H，m)，2.95· 3·〇〇(1Η，m)，3.13-3.18(1H，m)，3 41(3H，s)，3.64.3.84(5H， m)5 4.06(2H9 s)9 4.37(1H5 br.s)? 7.1 8-7.30(5H9 m)? 8.29(1H? s) 實施例202 呋畴基）-5-嘧啶基1乙炔基_3_奎寧環醇 a) ^-^2_-(2_呋喃基甲氧溴喊啶在4 -苄基-5-溴-2-氣嘧啶（製造例丨5 ) 73 3 mg、糠醇1 ml、破化亞銅14·8 mg之混合物中，在室溫下加入60%油性氫化鋼14· 1 mg，在9 0 °C下攪拌2小時。在反應液中加入水、乙醚，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，並以無水 MgS〇4乾燥之’將溶媒餾去。之後，將殘渣以1〇%乙酸乙酯/己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物5〇 9 。 ^-NMR (CDC13)^4.19(2H? s)? 5.33(2H? s)9 6.32.6.37(2H9 m)，7·22-7·41(6Η，m)，8.48(1H，s) b) —芊基】乙炔基 _ 3 _奎寧環醇將4 -苄基-2_(2_呋喃基甲氧基）_5_溴嘧啶基5〇 9 ^、 (3R)-3-乙炔基-3_奎寧環醇26·8 mg、四（三苯基騰）免（〇) w 11^、碘化亞銅〇.3 11^、三乙胺61.5#1盥]^>^—游4 · 、 ” iN，iN-一甲基甲醯胺1 ml之混合物，在氣氣氛圍下以9 〇。(：攪拌4小見讦4小時。在反應液 -249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------訂 -------I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7 _____B7 ---- ---- 五、發明說明（247 ) 中加入NH-矽膠並餾去溶媒。以3 %甲醇/乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物29〇 mg。 ^-NMR (CDC13) d -1.38-1.46(1H? m)5 1.60- 1.89(2H, m)5 2·00-2·07(2Η，m)，2.73-2·93(4Η，m)，3.05(1H，d，J=14Hz), 3.25(1H，dd，J = 2，14Hz)，4.19(2H，s)，5.38(2H，s)，6.32_6_39 (2H，m)，7·21-7·30(5Η，m)，7.40-7.41(1H，m), 8.48(1H，s) 實施例203 (一3R)-3-「4 -芊基-2-(3-與丙基氧）-5-嘧淀基1乙块基-3-奎變^ 環醇將實施例202之糠醇改換成L3-丙二醇，依同一方式合 ^-NMR (CDCI3) cy -1.38-1.46(1H? m), 1.58-1.67( 1H, m)5 1·79-1·89(1Η，m)，1.99-2.07(4H，m)，2.7 卜 2·93(4Η，m)，3.04 (1H，d，J=14Hz)，3·22(1Η，d，J=14Hz)，3.77(2H，t，卜6Hz)， 4.17(2H，s)，4.52(2H，t，J=6Hz)，7.20-7.29(5H，m)5 8·45(1Η， s) 實施例204 3-(3 -苯基-5-爷基-6 -p達嘻基）乙炔基-3_奎寧環醇 a) 3 -苯基-6-甲氧基噠嗔經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將3 -氯-6-甲氧基噠嗪3.0 g、苯基硼酸3.8 g、四（三苯基膦）鈀（0) 2.4 g、甲苯 160 ml、甲醇 40 ml、2 mole Na2C03 水溶液8〇 ml與四氫呋喃30 ml之混合物，在8 5 °C下加熱p掉 1小時。在予放置冷卻後，以乙酸乙酯萃取之，以飽和食鹽水將有機層洗淨後，通過NH-矽膠（富士西里西亞）以乙 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） 1282794

五、發明說明（248 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸乙酯洗提。餾去溶媒後，令其結晶化，獲得標題化合物 1.8 g。 lH-NMR (CDC13) d -4.20(3H? s)? 7.06(1H? d5 J=9Hz)? 7.44- 7·52(3Η，m)，7·79(1Η，d，J=9Hz)，7·99-8·03(2Η，m) b ) 宇基）-3 -笨基-6-甲氣基噠嗪在2,2,6,6-四甲基哌啶2.0 ml之四氫呋喃50 ml溶液中，在冰冷下緩地滴入正丁基鍾之1.52 mole己燒溶液。在冰冷下攪捽1小時後，冷卻至·78°C，再緩慢地滴入3 -苯基-6-甲氧基噠嗪1.68 g之四氫呋喃溶液10 。在-78Ό下攪拌2小時後，緩te：地滴入苯酸。在-7 8 Ό下再作3 0分鐘攪拌後，在室溫下攪拌一夜。之後，在反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取之’將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在餾去溶媒後，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )後以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）洗提，獲得標題化合物 1 · 3 9 g 0 H-NMR (CDCl3)i =4.15(3H，s)，5.99(1H，s)，7·17-7.69(9Η， m)，7.99-8·04(2Η，m) c) 5-0 -乙醯氧基芊基）— 3_芊某甲氣某噠嗪在芊基）-3•苯基-6-甲氧基缝嗪1.39 g、4_二甲胺基^比啶174 mg及三乙胺ΐ·〇 mi之二氯甲烷溶液1〇加中，在冰冷下緩慢地滴入無水乙酸5.〇 m卜在室溫下攪拌i小時後，在反應液中加入水，以二氯甲光萃取後，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在將落媒餘去後，通過NH-硬膠（富士西里西亞）以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物1.58 g。 -251- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) [282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 249 ) iH-NMR (CDC13” =2·20(3Η，s)，4·16(3Η，s)，7·02(1Η，s)， 7·34-7·54(9Η，m)5 8_00-8·02(2Η，m) d) 3-苯基-5-苄基-6-甲氧基噠& 在5-( α -乙醯氧基芊基）-3-苯基_6_甲氧基噠嗪1.58 g、三乙胺2.0 ml與乙醇10 ml之混合物中，加入1〇%飽碳，在氫氣氛圍下作氫化分解。在將觸媒濾去並餾去溶媒，通過 NH-矽膠（富士西里西亞）以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物 1 · 3 1 g 〇 ^NMR (CDC13)^=3.98(2H? s)5 4.22(3H9 s)9 7.23-7.73(9H? m)，7·89_7·93(2Η，m) e) 三氟甲烷磺酸3-苯基-5-芊基-6-噠嗪鹽在3-苯基-5-苄基-6_甲氧基噠嗪131 §中，加入47〇/〇氫溴酸10 ml，在9 0 °C之油浴中加熱攪拌3小時。在予放置冷卻後，將反應液一點一點地加入K2C〇3水溶液中予以中和，以乙酸乙酯萃取後，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，獲得1 · 1 8 g粗製生成物。將此粗製生成物 1.18 g、N -冬基二氣甲Ί命g盈亞胺ι·93 g、4-二甲胺基p比淀 165 mg、三乙胺943 // 1與二氯甲烷之混合物，在室溫下揽拌一夜。在將反應餾去後，付之矽膠柱層析，先以己烷/ 乙酸乙酯（10:1)後以己烷/乙酸乙酯（7:丨）洗提，獲得標題化合物484 mg。 ^-NMR (CDC13) c? =4.12(2H5 s)9 7.23-7.64(9H? m)? 7 94^ 7·96(2Η，m) f) 3·(3·苯基字基噠嗪基）乙炔某奎寧環醇 -----------裝--------"訂---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -252- 1282794 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（250 ) 將三氟甲烷磺酸3-苯基-5-芊基_6_噠嗪鹽4料mg、％乙炔基-3-奎寧環醇223 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 2料mg、碘化亞銅47 mg、二乙胺513 a 1與N，N-二甲基甲醯胺5 0⑹之混合物’在氮氣氛圍下以8 0 °C加熱攪；拌2小時。之後，將反應液注於稀氨水中，以乙酸乙酯萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在將溶媒鶴去後，付之乙酸乙g旨，先以己 fe /乙酸乙酯（1 : 1 )後以乙酸乙酯/己燒（2〇:丨）洗提後，以己烷/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物43 1 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.25-1.99(3H? m)? 2.02-2.15(2H； m)9 2·78-2_95(4Η，m)，3·08(1Η，d，J=14Hz)，3.30(1H，d，J:14Hz)， 4·18(2Η，s)，7_07-7·38(5Η，m)，7·48-7·52(4Η, m)5 7.99-8.02 (2H，m) 實施例205 3-『3-(3-吡啶基）-5-芊基-6-噠嗪基1乙炔基-3_奎寧環醇依同於實施例204之方式合成。 ^-NMR (CDCI3) ci -1.38-1.96(3H? m), 2.03-2.17(2H, m), 2·81-2·98(4Η，m)，3.11(1H，d，J=14Hz)，3_32(1H，dd，1 = 2, 14Hz)，4·19(2Η，s)，7·19-7·38(5Η，m)，7.43-7.46(lH，m)，7.53 (1H，s)，8·39-8·42(1Η，m)，8·70-8·71(1Η，m)，9·14(1Η，d， J=2Hz) 實施例206 3 - (2 -卞基-3 -遽嗯基1乙块基-3 -奎寧環酉夢 a)三氟甲烷磺酸2-曱氧某羰基-3-嘧嗯鹽將3-¾基-3-甲氧基羧基p塞吩4.12 g、N -苯基三氟甲院石黃 -253- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（251) 酸醯亞胺9.76 g、三乙胺5.44 m卜4-二甲胺基吡啶3 18 mg 與二氣甲烷70 ml之混合物，在室溫下終夜攪拌。在反應液中加入矽膠並餾去溶媒。以1 〇〇/〇乙酸乙酯/己烷作石夕膠柱層析9獲得標題化合物6.21 g。 iH-NMR (CDC13) i =3.92(3H，s)5 7.01(1H，d，J=5Hz)，7.55 (1H，d，J二5Hz) b) 2 -甲氧基羰基-3-(三甲基甲矽烷基乙炔基）嘧吩將三氟甲烷磺酸2 -甲氧基羰基-3-嘧嗯鹽2.07 g、三曱基甲矽烷基乙炔2.02 ml、四（三苯基膦）鈀（0) ι·57 g、碘化亞銅272 mg、三乙胺2·98 ml與N，N-二甲基甲醯胺30 ml之混合物，在氮氣氛圍下以65°C攪拌3小時。在反應液中加入矽膠並餾去溶媒。以6 %乙酸乙酯/己烷作矽膠柱層析，獲得標題化合物1.78 g。 lH-NMR (CDC13) ^ -〇.29(9H5 s)? 3.90(3H5 s)? 7.14(1H9 d9 J=5Hz)，7.41(1H，d，J=5Hz) c) 3 ·乙炔基-2-( a -羥苄基）嘧吩在2 -甲氧基羰基-3-(三甲基甲矽烷基乙炔基）嘧吩821 mg 與四氫呋喃10 ml之混合物中，加入氫化鋰鋁131 mg，作 1.5小時之加熱回流。在放置冷卻後，於反應液中依序加入水131#1、IN NaOH水溶液131#1及水393#1，以石夕藻土過濾之。在將溶媒餾去後，在殘渣之二氯甲烷10 ml溶液中加入二氧化鐘5 · 2 5 g在室溫下終夜攪:掉。之後，以石夕藻土過濾之，並餾去溶媒。在殘渣與乙醚5 ml之混合物中，於-78°C下滴入苯基鋰之1.8 mole環己烷乙醚溶液3.5 ml， -254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 ---— B7 _____ 五、發明說明（ 252 ) 在同溫下攪摔2 0分鐘。再加入氯化銨水，回復至室溫。之後，加入乙酸乙酯，將其有機層水洗、飽和食鹽水洗，以無水MgSCU乾燥之，並餾去溶媒。將殘渣以1〇%乙酸乙酯/ 己烷付之矽膠柱層析，獲得標題化合物85 ·7 mg。 iH-NMR (CDC13) J=2.59(1H，d，J=3Hz)，3·26(1Η，s)，6.34 (1H，d，J二3Hz)，7·02(1Η，d5 J=5Hz)，7·17(1Η5 d，J二5Hz)， 7.22_7·38(3Η，m)，7.49-7.51(2H, m) d) 2-苄基-3-乙炔基嘧吩在2 -乙炔基·2-〇 -羥芊基）嘧吩85 7 g、碘化鋅192 mg與 1，2_二氯乙燒1.5 ml之混合物中，在室溫下加入氰基三氫硼酸鈉201 mg，在同溫下作終夜攪拌。在反應液中加入乙醚 5 ml，以珍藻土過濾之。在餾去溶媒後，將殘渣以2 %乙酸乙醋/己燒付之矽膠柱層析，獲得標題化合物45 2 mg。 ^-NMR (CDC13) S -3.21(1H5 s)5 4.25(2H5 s)? 7.02(1H? d? J二5Hz)，7·05(1Η，d，J=5Hz)，7·21-7·32(5Η，m) e ) j -节基-3 -p塞嗯基）乙決基-3 _奎寧環醇在2_卞基-3-乙炔基噻吩45.2 mg與四氫呋喃1…之混合物中，於-78 C下滴下丁基鋰之1.8 m〇ie己烷溶液〇 2〇〇 ml，在同溫下攪拌2 0小時。在同溫下滴入3 __奎寧環醇3 99 之四氫呋喃（THF) 〇_5 nd，在攪拌3 0分鐘後，在室溫下揽拌4小時。在反應液中加入水及NH-矽膠，餾去溶媒。以乙酸乙酯作NH-矽膠柱層析，獲得標題化合物39.5 。丨H-NMR (CDC13” =1.36-1·44(1Η，m)，1·56-1·64(1Η，m)， 1·86-1·95(1Η，m)，1.98-2.07(2Η，m)，2.72-2·92(4Η，m)，3.02 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝-------丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（253 (1H，d，J=14Hz)，3·24(1Η，dd，J=2, 14Hz)，4.21(2H，s), 6.98 (1H5 d5 J=5Hz)? 7.06(1H? d? J=5Hz)? 7.20(5H? m) 實施例207 3-(3_卞.碁-5-吡隻乙炔基_3·奎寧環醇 a) 1 -苯基-1 -(3 -喊嗯基）甲將3 -遠吩複基酸1〇 mi溶於thf 50 ml中，在乾冰/丙酮浴中’於其中滴入苯基鋰之18 m〇le己烷·環己烷溶液64 ml。在加入氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨，在以無水MgS〇4乾燥後，減壓濃縮之。將殘渣付之矽膠柱層析，獲得標題化合物。 i-NMR (CDC13) d =2·20(1Η，d5 J二4Hz)，5.90(1H，d，J=4Hz)， 7·00(1Η，dd，J=l，5Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.26-7·42(6Η，m) b) 3 -苯醯基嘧吩將1 _苯基-1-(3-嘧嗯基）甲醇6·2 g溶於氯仿中，加入二氧化錳作終夜攪拌。之後，濾除二氧化錳，將濾液減壓濃縮之，獲得標題化合物6.08 g。 i-NMR (CDC13) d 二7.39(1H，dd，J=3，5Hz)，7.49(2H，t， J=7Hz)，7·56-7·62(2Η，m)，7·84-7·87(2Η，m)，7.94(1H，dd， J=l，3Hz) c) 3 -苯醯基-5-溴p裳吩將3 -苯醯基嘧吩3.0 g溶於N，N_二甲基甲醯胺1〇 m卜乙酸 1 ml中，加入N -溴琥珀醯亞胺2.83 g，攪拌一夜。在加入水後，以乙醚萃取，並以飽和NaHC〇3水溶液洗淨，以無水MgSCU乾燥後，減壓濃縮之。將殘渣付之矽膠柱層析， -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I ϋ ϋ ϋ H ϋ 一口、_ n >ϋ I ϋ ϋ I · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以10%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得標題化合物2 7 g。 Ή-NMR (CDC13) . =7.50(2H, t, J = 8Hz), 7.55〇H； d? J=2Hz)? 7.6〇(lH，t，J=8Hz)，7.79-7.84(3H，m) d) hill—节基-5-吡奎寧環醇將3-苯醯基-5-溴噻吩2.7 g、吡嗪基三丁基錫'ο g及四 (三苯基膦）鈀（0) 1_0 g混合於二甲苯3〇如中，在氮氣氣流下加A回流。將反應液付之NH-珍膠柱層析，以1 〇%乙酸乙酯/己烷洗提，獲得1.23 g之生成物。將此生成物5〇〇 mg 溶於丁财51^、甲醇2〇1111中，加入硼氫化鈉6〇呵，在室 /皿下攪摔之。之後’在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，又以無水MgSCU乾燥後，減壓濃縮之。在殘渣中加入二乙基矽烷1 ml、三氟乙酸10 ml，在冰浴中攪拌之。在加入飽和NazCC»3水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取之，並減壓 ;辰縮。在殘渣中加入N，N-二甲基甲醯胺1〇 ml，並在冰浴中又加入N -溴琥珀醯亞胺340 mg，予以攪拌！小時。在加入水後，以乙酸乙酯萃取、以飽和食鹽水洗淨後以無水 MgS〇4乾燥之，並減壓濃縮。在殘渣中加入2_乙块基奎寧環醇300 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 1〇〇 mg、碘化亞銅5〇 m§、二乙胺1 ml及N，N-二甲基甲醯胺1〇 ml，在l〇〇°C之油 ’谷中加熱擾拌。在將反應液減壓濃縮後，付之NH -碎膠柱層析’獲得標題化合物225 mg。 W-NMR (CDC13) =1·37-1·68(2Η，m)，1.86-1.96(1H，m)， 1·98-2·1〇(2Η，m)，2_76·2·96(4Η，m)5 3_06(1H，d，J=i4Hz)， 3·29(1Η，dd，J=2, 14Hz)，4.05(2H，s)，7·21-7·34(5Η，m)5 7.36 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（255 ) (1H? s)9 8.39( 1H5 d, J=3Hz), 8.47(1H? dd? J-i? 3Hz)? 8.83(1H? d, J-lHz) 實施例208 3-『3·芊基-6-(羥甲基）-4,5_，6,7-四苯並「131嚏吩-2_基1乙炔-3- 奎寧環醇 a) 4 -氧基-1 -環己说複酸乙醋在4 ·羥基環己烷複酸乙酯81 · 1 g之丙酮800 ml溶液中，於冰浴中以3 0分鐘滴入Jone’s試劑。在同溫下攪拌2 0分鐘後，加入2 -丙醇，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水MgS04乾燥後，餾去溶媒，獲得標題化合物80.0 g。 ^-NMR (CDC13) d 二 1.28(3H，t，J二7Ηζ)，1·98_2·10(2Η，m)， 2.18-2.25(2H, m)5 2.3 1-2.39(2H5 m)? 2.45-2.5 1 (2H9 m), 2.71-2.77(1H，m)，4.18(2H，q，J=7Hz) b) 2-胺基-3-苯醯基-6-乙氧基羰基-4,5,6,7-四羥苯並「bl4^ 將4-氧基-1-環己烷羧酸乙酯25.2 g、苯醯基乙腈21.4 g、二乙胺25.2 ml與乙醇250 ml之混合物，加熱回流4 5小時。在加熱回流下，一次加入硫4.7 g，再作2小時之加熱回流。在放置冷卻後，餾去溶媒，以甲醇結晶化，獲得標題化合物13.4 g。 h-NMR (CDC13) β =1.24(3H，t，J = 7Hz), 1·52-1·61(1Η，m)， 1·82-1·99(3Η，m)，2.05-2.79(3H，m)，4.10-4.18(2H，m)，6_66 (2H，br.s)，7·37-7·48(5Η，m) c) 3-(^羥芊基）-6-乙氧基羰基-4,5,6,7-四羥苯並比14^^ -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -~ --— _______ 五、發明說明（256 ) 將2-胺基-3-苯酿基j乙氧基羰基·4,5,6,7_四經苯並叫塞吩21.5 g、碘化亞銅12.5 g、二碘甲烷％」爪卜亞硝酸昱戊酉曰匕26.3 mmTHF 250⑹之混合物，加熱回流15小時。在予放置冷卻後，在反應液中加入乙酸乙酿5〇〇 —，將不溶物濾、除後，付之石夕膠柱層析，先以己燒後以己燒/乙酸乙酉旨 (10:1)作洗提，獲得粗製生成物17.4g。在此生成物l7.4g 之乙S予200 ml落液中，在冰冷下一點一點地加入氫硼化鈉 1.5 g。在室溫下攪拌丨小時後，餾去溶媒，在殘渣中加入乙酸乙酯、水，以乙酸乙酯萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨。在將溶媒餾去後，付之矽膠柱層析，先以己烷後以己烷/乙酸乙酯（4:1)洗提，獲得標題化合物112 H-NMR (CDCI3) =1·23-1·28(3Η，m)，1·72-1·85(1Η, m)， 2.09«2.28(2H，m)，2.47-2.76(lH，m)，2.93-3.06(2H，m)，4_13-4·18(2Η，m)，5·75·5·76(1Η, m)，7.27-7·38(6Η，m) d) 基-6-乙氧基羰基_4,5,6,7-四羥苯並fbl嘧吩將3-(“-羥芊基）-6-乙氧基羰基_4,5,6,7-四氫苯並[1)]噻吩8.3 g、破化鋅12.5 g、氰基氫硼化納2·〇 g與二氯甲貌1 5〇 mi之 w合物’在室溫下攪掉3小時。在反應液中加入甲醇後，濾去不溶物。之後，餾去溶媒，付之矽膠柱層析，先以己燒後以己烷/乙酸乙酯（10:1)洗提，獲得標題化合物5 9 g。 !H-NMR (CDCI3) ci =1.26(3H5 t? J-7Hz)5 1.77-1.87( 1 H? m)5 2.16-2.22(1H? m)5 2.33-2.42( 1H9 m)9 2.54-2.75(2H? m)9 2.93-3·〇6(2Η，m)，3·75-3·86(2Η，m)，4.16(2H，q，J=7Hz)，6.64(1H， s)，7.16-7.30(5H，m) -259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^裝---------訂----------Αν— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 257 ) e) 3 -芊基-0-(¾甲基V4,5,6,7-四氫苯並『bl嘧吩在氫化鋰鋁421 mg之乙醚100 ml懸浮液中，在冰冷下緩慢地滴入3 -爷基-6-乙氧基談基-4,5,6,7 -四氫苯並[b]p塞吩 2.8 g之乙醚1 0 ml。原狀攪拌3 0分鐘後，在反應液中依序加入水0.4 ml、IN NaOH水溶液〇·4 ml、水〇.4 ml，以無水 MgSCU乾燥之。過濾後，餾去溶媒，獲得標題化合物2.5 g 0 ^-NMR (CDC13) δ =1.39-1.50(1H5 m)5 1.94-2.09(2H, m)? 2.32-2.59(3H，m)，2.88-2_94(lH，m)，3.63-3.64(2H，m)，3.77-3.86(2H，m)，6.62(1H，s)，7.16-7.31(5H，m) f) ^.溴-3_芊基-6_羥甲基-4,5,6,7-四氫苯並|~{)1嘧吩在3 -苄基-6-羥甲基_4,5,6,7_四氳苯並[b]p塞吩136 mg之 N，N-二甲基甲醯胺5.0 ml溶液中，於冰冷下一點一點地加入N-溴琥珀醯亞胺1〇3 mg。在攪拌一夜後，將水加入反應液’以乙酸乙醋萃取之’將其有機層先以水後以飽和食鹽水洗淨。在餾去溶媒後，付之矽膠柱層析，先以己烷後以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )洗提，獲得標題化合物丨64 mg。 H-NMR (CDC13) ^ =1.34-1.44(1H, m)? 1.87-1.99(2H? m), 2.23-2.8(3H? m)5 2.78-2.83( 1H5 m), 3.59-3.60(2H? m)? 3.81-3.92(2H，m)5 7.13-7.28(5H，m) g) 羥甲基嘧吩-2-基1乙炔基-3-奎寧環醅將2 -溴-3-爷基_6_幾甲基_4,5,6,7_四氫苯並[b]嘧吩164 mg、3-乙炔基查寧環醇88mg、四（三苯基鱗）麵⑼ιΐ2 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 260- 1282794 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 258 ) mg、琪化亞銅19 mg、三乙胺2〇3#^N，N_二甲基甲醯胺 5.0 ml之混合物，在氮氣氛圍下以8 〇 X：加熱攪拌1小時。在放置冷卻後，餾去溶媒，付之NH_矽膠（富士西里西亞）柱層析’先以己燒/乙酸乙醋（1 : 1 )後以乙酸乙醋/甲醇 (2 0.1)洗彳疋’獲得標題化合物113 m g。 i-NMR (CDCl3)d =1.33-1·44(2Η，m)，1.52-1·60(1Η，m)5 1.84-2.01(5H，m)，2.23-2.31(lH，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.71-2·90(5Η，m)，2·99(1Η，d，J=14Hz)，3·23(1Η，dd，J=2，14Hz), 3.57-3.59(2H，m)，3·86·3·98(2Η，m)，7·14-7·34(5Η, m) 實施例209 嗪-3-喹啉基）乙炔基·3-奎搴瑗I a) I -甲氧基-3·苯基-2-丙醇在羊基環氧乙烷14.0 g之甲醇100 mi溶液中，加入28〇/〇甲氧化鈉甲醇溶液35 m卜在8 0 Ό油浴中加熱攪拌2小時。在丁放置冷部後，餘去溶媒，加入水，以乙酸乙醋萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，獲得標題化合物17.3 g。 'H-NMR (CDC13) ^ -2.75-2.84(2H? m)5 3.28-3.32( 1 H? m); 3.38(3H，s)，3·39-3·43(1Η，m)，4.01-4.03(1H，m)5 7.22-7.33 (5H，m) b) 1 -甲氧基-3-笨基丙酮在1-甲氧基-3-苯基-2 -丙醇5.1 g之丙酮溶液中，於冰浴中緩慢地滴入J0nefs試劑。在室溫下攪拌3 〇分鐘後，在反應液中緩慢地加入2 -丙醇30 ml。將溶媒餾去後，加入 -261 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂--- 爭 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（259 ) 水，以乙酸乙酯萃取’並以飽和食鹽水洗淨有機層。在德去溶媒後，付之矽膠柱層析，以己烷/乙酸乙酯（6 : 1 )洗提，獲得標題化合物3 ·7 g。 lH-NMR (CDC13) ^ =3.39(3H, s)? 3.76(2H5 s)9 4.06(2H, s), 7.22-7.36(5H, m) c) 2-胺基-4-溴苯醛在2 -硝基-4-溴苯醛5.0 g、硫酸鐵（II)七水合物60.4 g、甲醇200 ml、水100 ml與濃鹽酸335 " 1之混合物中，在9 〇 Ό 之油浴中加入29%氨水16.0 ml，予以加熱攪拌1 〇分鐘。在放置冷卻後，將不溶物以矽藻土濾除。之後，將濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。餾去溶媒，獲得標題化合物3.9 g。【H-NMR (CDC13) β =6·17(2Η，br.s)，6·84-6·89(2Η，m)，7.33 (1H，d，J=8Hz)，9_82(1H，s) d) 2-芊基-7-溴-3-甲氧基碴啉在2 -胺基-4-溴苯醛3.3 g、1-甲氧基-3-苯基丙酮3.3 I(2C〇3水溶液（K2C〇3 10 g溶於水10 ml)與乙醇之混合物，在封管下以100°C加熱攪拌4小時。在放置冷卻後，將反應液注於水中，以乙醚萃取，以飽和食鹽水將其有機層洗淨。餾去溶媒，以己烷/乙酸乙酯結晶化，獲得標題化合物 3.7 g 〇 W-NMR (CDC13)^3.90(3H，s)，4.34(2H，s)，7·15-7.27(4Η， m)? 7.32-7.35(2Η5 m)5 7.5 1-7.56(2Η? m)? 8.20-8.21(lH? m) e) k爷基-7-p比嗪基-3-甲氧基喳啉 -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282794 A7

五、發明說明（26〇 ) 將2-芊基-7-溴-3-甲氧基喳啉2〇〇 mg、吡嗪基三丁基錫 337 mg、四（二豕基膦）|巴（〇) 1 與二甲苯之混合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣氛圍下於1 5(TC之油浴中加熱攪拌3小時。在放置冷卻後’餘去溶媒，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯 (5 : 1 )後以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）洗提，獲得標題化合物126 mg。 !H-NMR (CDCl3)d=3.95(3H，s)，4·39(2Η，s)，7.16-7·28(3Η， s)，7.35-7·39(3Η，m)，7·83(1Η，d5 J = 8Hz)，8·20-8·23(1Η，m)， 8.53(1H，d5 J=3Hz)，8.66-8.68(2H5 m)5 9·22(1Η，m) f) i氟甲烷磺酸2-芊基-7-吡嗪基-3-崦4 _ 將2 -苄基-7· p比嗪基-3 -甲氧基4琳127 mg、溴化正十六基三正丁基鳞40 mg與47%氫溴酸1〇 mi之混合物，在120°C 之油浴中加熱攪拌4 8小時。將反應液緩慢地注入k2C03水溶液，以乙醚萃之，餾去溶媒。在殘渣中加入N -苯基三氟甲燒續S蠢亞胺274 mg、三胺133 # 1、4 -二甲胺基叶1:淀23 mg、二氯甲燒10 ml、N，N-二曱基甲醯胺3.0 ml，在室溫下攪拌一夜。在餾去溶媒後，付之矽膠柱層析，先以己、j:完/ 乙酸乙酯（4 : 1 )後以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )洗提，獲得標題化合物134 mg。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (CDCl3)ci 二4.46(2H，s)，7.25-7.40(5H，m)，7·77(1Η， d，J=8Hz)，8.09(1H，s)，8.34-8.37(1H，m)，8·61(1Η，d，J=2Hz)， 8_72-8·76(2Η，m)，9·25(1Η，m) g) 3-(2-芊基-7-p比嗪某-3-4淋基）乙块基-3-奋霉環醢將三氟甲完續酸2 -爷基-7 - p比嗪基-3 - p套琳鹽1 3 4 m g、3 - -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1282794 五、發明說明（261) 乙炔基-3-奎争環醇55 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 7〇、碘化亞銅11 mg、三乙胺12“mN，N_二甲基甲醯胺5()mi之混合物’在氣氣氛圍下以8 5 X：加熱攪拌3 〇分鐘。將反應液注於稀氨水中，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，餾去溶媒，獲得標題化合物76 mg。 H-NMR (CDC13) d =1.41-1.46(1H? m)5 1.60-1.93(2H? m)5 2.05·2.06(2Η，m)5 2·77_2·89(4Η，m)，3 〇4(m，d，卜14Hz)， 3.21-3.25(1H9 m)? 4.55(2H, s), 7.20-7.36(5H5 m)? 7.89(1H? d5 J-9Hz)5 8.25(1H5 S)? 8.27-8.29(lH? m)? 8.58(1H5 d9 J=3Hz), 8·69-8·71(2Η，m)，9.24(1H，d，J二 1Hz) 實施例2 10 基-7·乙氧基羰基_3_?套p林基）乙块基·3_杳寧環醇 a) 2 -爷基-7-溴-3 -#里基。套淋將實施例209d所得之2_;基-7-溴-3-甲氧基喹啉1.28 g、溪化正十六基三正丁基鳞990 mg、47%氫溴酸12 ml與乙酸 10 ml之混合物，加熱回流i 2小時。在予放置冷卻後，將反應液緩慢地注入K2C03水溶液中，以乙醚萃取之，以飽和食鹽水將有機層洗淨。餾去溶媒，以粗製生成物狀獲得標題化合物1.8 g含溴化正十六機三正丁基鱗）。 b ) $ -辛基-7 -氰基-3 -經基峻淋將2 -爷基-7-溴·3 -#i基p奎4 3 70 mg(含溴化正十六基三正丁基鳞）、氰化鋅208 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 272 mg與 N，N-二甲基甲醯胺1〇 mi之混合物，在9〇°C之油浴中加熱攪拌7小時。在予放置冷卻後，將不溶物濾除，在滤液中 -264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------tr---------#. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 _—__B7__ 五、發明說明（ 262 ) 加入Κ/Ο'3水溶液’以乙酸乙酯萃取之，將有機層以飽和食鹽水洗淨。之後，將溶媒餾去，付之矽膠柱層析，先以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )後以己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )作洗提，獲得標題化合物203 mg。】H-NMR (CDCl3)e=4.28(2H，s)，7.15-7.30(5H，m), 7.54(1H， s)，7.7卜7.74(1H，m)，7·95(1Η，d，J = 9Hz)，8·37(1Η，s) c ) 2 -卞基-7-乙乳基談基-3-經基口奎口林將2-芊基-7-氰基-3-羥基喳啉20311^、；^〇112_6§、水5.5 ml與乙醇20 ml之混合物，加熱回流2小時。在放置冷卻後，於其中加入稀鹽酸，以乙醚萃取，並餾去溶媒。而後’在殘、/查中加入乙醇30 ml、濃硫酸3·0 ml，予以加熱回流1小時。在放置冷部後’ |留去溶媒，加入乙酸、K〇η水落液’再以乙醚萃取’將有機層以飽和食鹽水洗淨。顧去溶媒，獲得標題化合物204 mg。 !H-NMR (CDC13) -1.43(3H? t)5 4.40-4.45(4H, m)? 7.20-7.38 (6H，m)，7.68(1H，d，J二8Hz)，8·05-8·08(1Η，m)，8·79(1Η，s) d )三氟甲燒績酸2 -芊基-7-乙氧基羧基-3 -奎寧環醇在2 -苄基-7-乙氧基談基-3-輕基4 4 204 mg、N -苯基三氟甲fe續臨亞胺2 8 5 m g、三乙胺1 3 4 γ 1與4 -二甲胺基p比口定 24 mg中，加入二氯甲烷20 ml，在室溫下攪拌2小時。在館去溶媒後’付之石夕膠柱層析，先以己垸/乙酸乙醋（丨〇:丄）後以己Ί /乙乙g旨（5 . 1 )洗提’獲得標題化合物2 2 0 m g。 lH-NMR (CDCI3) ί =1.46(3H? t), 4.44-4.50(4Η, m)? 7.21- 7.34(5Η，m)，7·87(1Η，d，J:8Hz)，8.08(1Η，s)，8.19-8.22(1Η， -265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂--------- 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______— __ 五、發明說明（ 263 ) m)5 8.84(1H, d, J-lHz) e) 3-(2-爷基-7-乙氧基,羞_^-3-峻淋基）乙決基-3-奎寧環醅將三氟甲規績酸2 -苄基_7_乙氧基羰基_3_喳啉鹽22〇 mg、3 -乙決基-3-奎爭環醇83 mg、四（三苯基膦）|巴（〇) 116 mg、碘化亞銅19 mg、三乙胺2〇9" 1與队义二甲基甲醯胺5.0 ml之混合物’在氮氣氛圍下於室溫下攪掉4 5分鐘。而後，將反應液注入稀氨水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水將有機層洗淨，餾去溶媒，付之NH-矽膠（富士西里西亞）柱層析。先以己燒/乙酸乙酯（丨：丨）後以己燒/乙酸乙酯（1 5:丄) 洗提，獲得標題化合物2 2 0 m g。 ^-NMR (CDC13) ^ =1.4M.68(5H, t), 1.81-1.88(1H? m)? 2.01-2.09(2H5 m)5 2.73-2.92(4H5 m)5 3.02-3.06( 1H? m)5 3.19- 3.24(1H，m)，4·46(2Η，q)5 4_54(2H，s)5 7·20·7·58(5Η，m)， 7.80(1H，d，卜8Hz)，8.21-8_49(1H，m)，8.23(1H，s)，8.79- 8·81(1Η，m) 實施例2 1 1 y基-2-(j，4·甲一氧基笨基）_5_遠p坐基1乙決基奎色環醇 a)爷基氯甲基酮在鎂（格利雅試劑合成用）12·4 g中，加入無水乙醚1〇〇 ml ’在氮氣氛圍下將芊基溴45 ml與無水乙醚5〇 —之混合物，以滴液漏斗在30分鐘内滴入其中，滴入時產生穩定之回流。將此一溴化芊基鎂之乙醚溶液，在氮氣氛圍下，以滴液漏斗在保持-6(TC下以2小時滴入氯乙醯氯4〇 m丨與碘化 -266- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1282794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2從）亞銅77 8 mg及THF 100 ml之混合物中。滴入後，又作2.5小時之攪拌，而後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，之後以無水Na2S04乾燥。餾去溶媒，以洗提溶媒爲1 -3%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物2〇 4 g。 ^-NMR (CDC13) ci -3.89(2H? s)9 4.12(2H? s)? 7.22-7.38(5H9 m) b) 3,4-甲二氧基硫代笨醯胺將3,4-甲二氧基苯醯氯882 mg溶於丙酮20 mg中，加入 3 6 %氣水’在室溫下揽摔2 〇分鐘。而後，加入水，以乙酸乙酯萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水MgS〇4 乾燥之。將餾去溶媒所得之殘渣溶於THF 20 ml中，加入維森試劑1.9 g，予以加熱回流3小時。在放置冷卻後，|留去溶媒，以洗提溶媒爲25%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物637 mg。 c) 生-苄基-2-(3,4-甲二氣基苯基）嘧唑將3,4-甲二氧基硫代苯醯胺372 mg與苄基氯甲基_ 343 mg之混合物落於乙醇20 ml中，加熱回流3小時。放置冷卻後，餾去溶媒，濾取析出之結晶，獲得標題化合物367 mg 〇 h-NMR (CDCl3)d=4.53(2H，s)，6.11(2H，s)，6·73(1Η，s)， 6·99(1Η，d5 卜8·2Ηζ)，7·27-7·40(5Η，m)，7.80(1Η，d，J=i.9Hz) 8·03(1Η，dd，J=1.9, 8·2Ηζ) d) 4-苄基-7-溴_2-(3,4-甲二氧基苯基）嘧唑 -267- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1282794 五、發明說明（265 ) 將4 -芊基-2-(3,4-甲二氧基苯基）噻唑367 mg溶於N，N-二甲基甲醱胺2 ml中，在冰冷下加入N -琥珀酿亞胺244 mg，丁以攪拌一夜。而後’在反應液中加入乙酸乙醋，以水洗淨之’將有機層又以飽和食鹽水洗淨，並以無水MgS〇4乾燥。餾去溶媒，以洗提溶媒爲3 %乙酸乙酯/己虎之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物377 mg。 ^-NMR (CDC13) ^ -4.12(2H5 s)? 6.01(2H? s)5 6.82( 1H? d? J=8.1Hz)，7·19-7·37(7Η，m) e) U4_芊基-2-(3，4-甲二氧基苯基）-5-塞峻基1乙块基-3-参寧環醇在4 -卞基-5->臭-2-(3，4 -曱二氧基苯基）遽唆377 mg、3 -乙炔基-奎寧環醇178 mg、四（三苯基膦）鈀（〇) 68 mg、峨化亞銅1 8 mg與三乙胺〇· 1 ml之混合物中，加入n，N-二甲基甲醯胺5 ml，在氮氣氛圍下油浴中以1 〇〇。(：加熱攪拌1 5分鐘。在放置冷卻後，加入乙酸乙酯及氨水，以乙酸乙酉旨萃取之，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水Na2S04乾燥之。之後，餾去溶媒，濾取析出之結晶，獲得標題化合物 2 5 3 m g 〇 ]H-NMR (CDCI3) ^ =1.38-1.48(1H, m)9 1.59-1.69( 1 H? m)9 1·85-1·98(1Η，m)，2·00-2·12(2Η，m)，2.77-2.98(4H，m)，3.03 (1H，d，J二 14Hz)，3.25(1H，dd，J=1.9，14Hz)，4.18(2H，s)， 6.01(2H，s)，6,81(1H，d，J=8.0Hz)，7.19_7.40(7H, m) 實施例212 3 -「4 -芊基-2 - db淀基）-5 - p塞吐基1乙块基-3 -奎寧環醇 -268- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裂---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) tT---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（266 ) a) Ijl字基-2-(2-p比啶基）屬哇將2 -氰基吡啶532 mg溶於1，3-二甲基-2-咪唑烷酮2 ml 中’於其中加入甲氧化鈉474 mg、二（三甲基甲矽烷基）硬醚、2.2 ml與1，3-二甲基-2-咪唑烷酮4 ml之混合物。在油浴中以4 0 °C加熱攪拌一夜。在放置冷卻後，加入水，以乙趣萃取，將其有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水NaJOdt燦之。之後，餾去溶媒，在所得之殘渣中加入苄基甲基酉同 (貫施例2 11 a) 560 mg及乙醇20 ml，予以加熱回流5小時。在放置冷卻後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲11%乙酸乙崎

Cj 之矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物302 mg。 'H-NMR (CDC13) Ci =4.21(2H9 s)5 6.89( 1H? s)5 7.2 1-7.38(6η m)，7·78(1Η，dd5 J=7.7, 9.3Hz)，8.18(1H，d，J=7.7Hz)，8 6〇 (1H，d，J=4.9Hz) b ) 『4-爷基-2-(2-p比症基）-5•碟峻基1乙块基-3-奎寧以下，依同於實施例211之方式合成。

iH-NMR (CDC13H =1·40_1·50(1Η，m)，1.62-1.72(1H，m)5 i 85 1·95(1Η，m)，2·02-2·10(2Η，m)，2·78-2·95(4Η，m)，3.04 (1H d，J=14Hz)，3·26(1Η，dd，J=2.0，14Hz)，4.24(2H，s)，7 2〇 7.35(6H，m)5 7·76(1Η，dd，7.7，9.3Hz)，8.14(1H，d，J。？ 7z) 8·57(1Η，d，J二4·0Ηζ) ’ 實施例213 3-[4-爷基- 2-(4-叶1:咬基）-5-ρ塞峡基1乙块基-3-奎寧環$ a) 4 -爷基-2-(4-p比淀基）ρ塞口坐將4 氰基p比淀1 g與三乙胺2 ml溶於叶匕淀20 ml中，产，仕油 269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -----------裝------—訂-------— (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 1282794 A7 B7 五、發明說明（ 267 ) 浴中以50°C加熱攪拌下，將氣體以3〇分鐘導入反應液内。在放置冷卻後，將系内之H2S以N2置換，餾去溶媒，並在所得之殘渣中加入苄基氯甲基酮（實施例2丨丨a) 6丨9 mg 及乙醇20 ml，予以加熱回流3小時。在放置冷卻後，餾去溶媒，以洗提溶媒爲20%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化’獲得標題化合物215 mg。 iH-NMR (CDC13)J=4.21(2H，s)5 6.91(1H，s)，7.22-7.40(5H， m)，7.80(2H，dd，J=4.6Hz，1·6Ηζ)，8·69(2Η，dd，J=4.6Hz， 1.6Hz) b) U4·芊基-2-(4-吡啶基）-5-嘧唑基1乙炔基-3·奎寧環醇以下，依同於實施例211之方式合成。 i-NMR (CDC13) d 二 1.40-1.50(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)5 1·82-1·92(1Η，m)，2.00-2.10(2H，m)，2·78-2·95(4Η，m)，3.06 (1H，d，J=14Hz)，3.26(1H，dd5 J=14Hz，2.0Hz)，4.23(2H5 s)， 7·20-7·35(5Η，m)，7.71(2H，dd，J=1.6, 4.4Hz)，8.66(2H，dd5 J^l.6, 4.4Hz) 實施例2 14 3 -『4 -卞基- 2- (3 -p比淀基）-5 -遠17坐基1乙块基-3 -奎寧環酉竽 a) 2 -胺基-4-苔基p塞吐將芊基氯甲基酮（實施例211a) 5.0 g溶於乙醇20 ml中，加入硫脲2.3 g，予以加熱回流3小時。在放置冷卻後，餘去溶媒，以洗提溶媒爲50%乙酸乙酯/己烷及乙酸乙酯之NH-矽膠柱層析分離純化，獲得標題化合物1.7 g。】H-NMR (CDCl3)d =3·86(2Η，s)5 5·06(2Η，br.s)，6_01(1H，s)5 -270- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装--------訂--------- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 --------B7____ 五、發明說明（268 ) 7·2 1 -7.32(5H，m) b ) 4 -卞基_ 2 -破_ p塞口坐田將2-胺基_4_苄基噻唑504 mg、碘化亞銅υ…與亞硝酸異戊酯1·1 ml之混合物，懸浮於THF 1〇…中，在氮氣氛圍下油洽中加熱攪拌1小時。在放置冷卻後，將不溶物以矽藻土濾除，以THF洗淨之，餾去溶媒。將所得之殘渣以洗提溶媒爲2-4%乙酸乙酯/己烷之矽膠柱層析分離純化，獲传標題化合物4 6 8 m g。 tNMR (CDC13)c^4.15(2H，s)，6_73(1H，s)，7.24-7.35(5H， m) 5 c) 4-苄基-243-吡啶基）嘧唑在4-苄基-2-碘嘧唑468 mg與（3 _吡啶基）三丁基錫58〇 mg 與四（三苯基膦）鈀（0) 90 mg之混合物中，加入二甲苯5 ml，在油浴中以15(TC加熱攪摔2.5小時。在放置冷卻後，將不溶物以矽藻土濾除，餾去溶媒，而後，以洗提溶媒爲 20-25%乙酸乙酯/己燒之石夕膠柱層析分離純化，獲得標題化合物101 mg。 H-NMR (CDCl3)e =4.21(2H，s)，6·84(1Η，s)，7.33-7.40(6H， m)，8.24(1Η，dd，J=1.7, 8·1Ηζ)，8.64(1Η5 dd，J=1.7, 4·9Ηζ)， 9.15(H，s) d ) 3-|~4 -爷基- 2-Π-ρ比淀基）-5-p塞吐基1乙块基奎寧環醇以下，依同於實施例2 11之方式合成之。 W-NMR (CDC13) β =1·48-1·58(1Η，m)，1·60·1·70(1Η，m)5 1·85-1·95(1Η，m)，2·03-2·12(2Η，m)，2·75-2·98(4Η，m)，3.06 -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282794 A7 B7 五、發明說明（ 269 ) (1H，d，J=14Hz)，3.27(1H，dd，J二2.0，14Hz)，4.20(2H，s)， 7.19-7.38(6H，m)，8·12(1Η，dd，J=1.7，8.0Hz)，8.61(1H，dd， J=1.7, 4_8Hz)，9.06(1H，s) -----------裝---------訂-----I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（270 表5 實施例1

實施例2

實施例3

實施例7

實施例8 α

實施例13

實施例22

實施例23

實施例4

實施例5

實施例10

實施例28 實施例29

實施例20

實施例25

實施例27

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例31_

實施例36XX

α 實施例37

實施例38 σ

•273· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Me02C. 實施例30 s、，

實施例40 —*---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282794 A7 B7 五、發明說明（271) 表6 實施例43 實施例44 實施例41

實施例42

實施例45

〇H(H)

實施例53

實施例56 實施例52

N-N

實施例55

N 、N，實施例58 實施例59 實施例60

實施例57

實施例61 H0.

實施例65

實施例62

實施例63

實施例66

實施例67

實施例70

ϋ ί i^i ϋ ϋ ϋ ϋ · ϋ ϋ 1 ϋ ^1 n -ϋ 一 0▼ I i^i ϋ n a^i —Bi I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例71

實施例76 〇

〇.

0

〇. 實施例78

274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（272 表7 實施例81 α 實施例82

實施例83

實施例84 α

實施例85 Η〇-〇.

實施例86 實施例87

□ν.

實施例89

實施例90

實施例93 實施例94

實施例101 實施例102

實施例108 實施例109 實施例103 實施例104 Η^) 〇 Μβ^)

Et9(R) Et°(SpN

hSS〇n.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例111H〇isS_ 實施例116 %

實施例110

—------------裝--------訂----------^»9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實施例118c：>a

-275- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

<q H9W 〇^Cn

實施例120 Me3js；

1282794 A7 B7 五、發明說明（273 表8 實施例121 實施例122 實施例123 實施例124 實施例125

實施例126

實施例127 a

實施例128 實施例129 fY° OH (R)-

實施例130

實施例131 實施例132 實施例133 實施例134

實施例136

實施例137

實施例138 實施例139Qp，

實施例141 實施例146 HCUMe0d?N

實施例142

(R)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例151 實施例152

實施例156 實施例157

. ;\v * * ^ ϋ R— i^i —ϋ ϋ 11 ϋ ϋ ^1 ϋ ·ϋ I Β1Β1 ϋ 一口、> I §>.1 I βϋ -I n I ^1 ^1 ϋ I ϋ ^1 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（274 ) 表9 實施例161 實施例162

實施例168 實施例163 實施例164

實施例165

實施例173 實施例174

實施例175

實施例178 實施例179

(H)

實施例183

實施例180

實施例181

實施例丨85

N 'N， N 實施例186 實施例187 實施例188 實施例189 實施例190

實施例193 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例191

實施例192〇、

MeO^^N

-----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇,

實施例197 實施例198 實施例199 實施例195

te〇(^〇N

-277· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1282794 A7 B7 五、發明說明（275 ) 表10 實施例202 實施例203 實施例201

實施例204

實施例205

實施例212 實施例211

ϋ n i^i ϋ -ϋ —ϋ ϋ 1 · ^1 I ϋ I ϋ ϋ ϋ 一 n ι> i^i I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 278· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

12踢7縣958號專利中中文申切專利換“5年12月）六、申請專利範園贫年k月浐日修(更)正/ 種下列通式所示之化合物（1)、其鹽或彼等之水合物

[式中，R1表羥基； Η广表可由選自以下之卜3個基取代之5〜“員芳香族雜 %，孩雜環係含卜4個選自氮原子、硫原子及氧原子之原子： (1 )鹵素原子、 (2)可由1或2個選自以下之基取代的(：1_6烷基、（：2< 烯基或Cw炔基：（a)羥基、（b)鹵素原予、（c)赌基、⑷羧基、（e)可經幾化或自化之〜環捷基、&環晞基或環決基、⑴可由選自㈣原子、錄、C6 i4芳基、含卜4 個選自氮原子、硫原子及氧原子之原子的5〜14員雜土及C6·!4芳基-Cw烷氧基取代之Ci.6烷氧基、（g)可經化或經化之C3-8環燒氧基、⑻可，經南化或經化之c3卜婦氧基、（i)可經齒化或經化之5〜14員芳基-氧基、⑴可經南化或羥化之5〜14員非芳香族環_氧基、（k) Cw I羰基、⑴可經齒化之一伸燒二氧基、(m)可由選羥基、Cw燒氧基及Ci 6燒酿氧基之基取代之&烷基、⑻可由it自ή素原丨、Ci6境基及燒氧基取代之C6-M芳基、（0)可由選自商素原子、烷基、ο”婦 -6 芳鹵環坑白 66536-951208.DOC , _ 1 _ 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） " _ 一—"""- 」 % 裝訂 «# 1282794 六、申請專利範圍 ABCD 基C、3·8炔基及Ci·6烷氧基之基取代之含丨〜4個選自氮原子奴原子及氧原子之原子5〜1 4員芳香族雜環基、（p) 可由_素原子、Cl 6燒基、8婦基、心決基及ei 6燒氧基之基取代之含卜4個選自氮原子、硫原子及氧原子之原子5〜1〇員非芳香族雜環基、（q)基（EtO)2PO_、（r)乙醯基、⑷可由選自Cw烴基、一（Ci6烴基）_胺基及二 (Cu烴基）-胺基之基所取代的磺醯基、⑴可由Cu烴基取代之胺基、（u)可經羥化或函化之ci 6烴-硫基、以及（v) 可由Cu烴基取代之胺基甲醯基、 (3)可由1或2個選自以下之基取代的c38環烷基或。』環婦基：（a)羥基、（b) _素原子、⑷腈基、⑷羧基、（e) 可由選自可經羥化或鹵化之Cl 6烷氧基、可經函化之Ci 6 烴-硫基、可經Cu烴基取代之胺基及Ci6烷醯基之基所取代的Cw燒基、（f)可由選自可經羥化或鹵化之C16烷氧基、可經鹵化之Cu烴硫基、可經Cw烴基取代之胺基及 Ci-6烷醯基所取代的Cw埽基、（g)可由選自可經經化或鹵化之Ci_6烷氧基、可經鹵化之c1-6烴-硫基、可經〇1-6烴基取代之胺基及Ci_6烷醯基之基所取代的c1-6块基、（h) 可由選自可經羥化或函化之c1-6烷氧基、可經鹵化之ci 6 烴·硫基、C1-6烷醯基及C1-6烴基之基所取代的胺基、（i) 可由選自可經經化或鹵化之Cw烷基、可經幾化或卣化之Ci·6烷氧基、可經鹵化之Cu烴硫基 '可經Cu烴基取代之胺基及C!-6烷醯基所取代的Cw烷氧基、⑴可由選自可經藉化或鹵化之Ci-6烷基、可經鹵化之Cw埽基、可經 66536-951208.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公爱). 1282794 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園鹵化之Cw炔基、可經羥化或鹵化之(^_6烷氧基、可經鹵化之C!·6烴-硫基、可經Cw烴基取代之胺基及Cw燒醯基之基所取代的Cw烴-硫基、（k)可由選自羥基、Cle6烷氧基及Cw烷醯氧基之基所取代的（^_6烷醯基、⑴可由選自鹵素原子、Cw烷基及Cw烷氧基之基所取代的（：6_14芳基、（m)可由鹵素原子、Cu烷基、c3_8婦基、C3-8炔基及 Ci-6烷氧基取代之5〜1 4員芳香族雜環基、（n)可由選自鹵素原子、Cu烷基、C3_8婦基、c3-8炔基及Cu烷氧基之基所取代的非芳香族雜環基、（〇) Cw烷氧·羰基、(p)可經鹵化之Cw伸烷二氧基、（q)基(Et0)2P0-及⑴乙醯基、 (4) 可由1個以上選自以下之基取代的C6_14芳香族烴基·：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c)可經鹵化之Cw烷基-磺醯基、Cu烯基-磺醯基或(^_6炔基-磺醯基、（d)可經鹵化之Cm伸烷二氧基、（e)可經鹵化之Cw烷氧基、（f)可經鹵化之Cu烴-硫基、（g) Cu烷氧·羰基、（h) C6-14芳基- 烷氧基（i) Cw烷醯胺基、（j) Cw烷基-胺基甲醯基、 (k) Cw晞基-胺基甲醯基、⑴Cw炔基-胺基甲醯基及 (nOCu烴基、 (5) 可由1個以上選自以下之基取代的5〜1 4員芳香族雜環基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c)腈基、（d)可經鹵化之Cufe基、Cu晞基或Cu块基、（e)可經鹵化之c16燒氧基、（f)可經鹵化之Cu烷硫基、c1-6埽硫基或(^.6诀硫基、（g) Cu烷氧-Ci-6烷基、（h)乙醯基、（QCu烷醯基、 (j) 一（Cu烴基）_胺基、(k)二（Cle6烴基）_胺基及⑴三（Cu -3 - 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1282794 Αβ _ g8s __ 六、申請專利範圍烴基）-胺基、 (6) 可由1個以上選自以下之基取代的4〜1〇員非芳香族雜％基：（a)羥基、（b)鹵素原子、（c)腈基、⑷可經鹵化之Cw烷基、c!·6婦基或Cw炔基、（e)可經鹵化之6 烷氧基、（f)可經卣化之Cw烷硫基、Cw烯硫基或七^炔石瓜基、（g) Cu烷氧一Cu烷基、（h)乙醯基、⑴Ci 6烷醯基、⑴一（Cw烴基）-胺基、（k)二（Ci6烴基卜胺基、⑴三 (Cufe基）胺基、（m) Cl_4伸烷二氧基及（n)氧基、 (7) 可由1個以上選自以下之基取代的Cw烷氧基：（a) 羥基、（b)鹵素原子、（c)可由選自羥基、鹵素原子、 5〜1 4員芳香族雜環基及4〜丨〇員肩芳香族雜環基之基所取代的Cm烷基、Cl·6烯基、或Ci·6炔基、（d)可經羥化或函化之C3^環健基或〇3_8環烯基、（e)可經幾化或鹵化之 Cw烷氧基、（f)可經自化之Ci 0烷硫基、Cw烯硫基或^ & 炔硫基、（g)可經自化之Cw環烷氧基或Cw環埽氧基、=) 可經化之CM環烷硫基或Cw環烯硫基、"芳基、 (j)了、、二_化之醯基、（幻5〜1 4員芳香族雜環基及⑴ 4〜1 0員非芳香族雜環基、 (8) 可由1或2個選自以下之基取代的cK6燒硫基、& 婦硫基、Cw炔硫基：（補基、（b)函素原子、⑷可由自羥基、南素原子、5〜14員芳香族雜環基及4〜1〇 “ 芳香族雜環基之基所取代的Ci_6烷基、ci e烯基、或c 炔基、（d)可經羥化或卣化之CM環烷基、cw環缔基 CM環炔基、（e)可經羥化或齒化之Ci e烷氧基、⑺可细 66536-951208.DOC

1282794 戠 C8 ___D8 六、申請專利範園鹵化之Cuk石爲基、Ci-6埽硫基或Ci 6炔硫基、（g)可經鹵化之C3·8環烷氧基或C3·8環晞氧基、（h)可經_化之C3 8環烷硯基或C3_8%婦硫基、⑴芳基、⑴可經鹵化烷醯基、（k)5〜14員芳香族雜環基及⑴4〜10員非芳香族雜環基、 (9) 式-N(R3)r4所示之胺基[式中，“與以4可為相同或相異，表1個以上選自以下之基：⑷芳香族雜環基、⑻ 非芳香族雜環基、（c)可由鹵素原子或Gw烷氧基取代之烷基、Cw埽基或Ci·6炔基、（d)可經鹵化之Cy環烷基或C3·8環缔基、（e)由可經_化之Ci 6烷基、Ci 6烯基或 q·6炔基、可經_化之環烷基或c3 8環婦基、可經鹵化之Cl_6烷氧基、C6·!4芳基或芳香族雜環基所取代之羰基、⑴可由選自C6」4芳基及芳香族雜環基之基所取代的 Cl·6烷醯基、（g)可由Cl-6烷基、Cw烯基、Cl_6炔基、c6_ 14芳基或芳香族雜環基取代之胺基甲醯基、烷基、Cw烯基或Cl·6块基所取代之磺醯基；或⑴R3與尺4也可結合一起形成3〜10員環，且該形成之環狀胺基上可由1個以上選自以下之基所取代：羥基、卣素原子、Ci 6 烷基、Cw埽基、Ck6炔基、Ci6烷氧基、^_6烴_硫基及 Cm伸烷二氧基]、 (10) 可由1個以上選自以下之基所取代的“ η芳基·氧基·⑷#至基、（b)鹵素原子、⑷可經鹵化之ci6烷基_磺醯基、Cw烯基·磺醯基或Ci·6炔基·磺醯基、（d)可經i化之 Cm伸燒二氧基、（e)可經鹵化之Ci 6烷氧基、可經鹵 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1282794 as B8 C8 ------ D8 六、申請專利範圍 ' 一化,心.6烴_硫基、（g) Ci6烷氧-羰基、芳基_Ci.6 烷氧基、⑴Cw烷醯胺基、⑴Ci 6烷基-胺基甲醯基、（k) Cl·6埽基·胺基甲醯基、⑴d.6烯基-胺基甲醯基、及（m) 可由<^_6烴基取代之胺基、 (1 i)可由1個以上選自以下之基所取代的4〜i 〇員非芳香族雜環-氧基：（a傳基、⑻自素原子、⑷腈基、⑷可經鹵化之Cw烷基、Cw婦基或Cl·6炔基、⑷可經鹵化之 Cw烷氧基、⑴可經函化之^·6烷硫基、Ci6烯硫基或c卜 6炔硫基、（g) Cl_6烷氧_Ci6烷基、⑻乙醯基、⑴Ci_6烷醯基、（j) 一（Ci-6烴基）-胺基、（k)二（c1-6烴基）_胺基及⑴ 三（cN6烴基）-胺基、 (12)式-CO-N(R5)R6[式中，“與R6可為相同或相異，表選自以下之基：（a)氫原子、（b) Cm烷基、（c) Ci 6烯基、（d) Cw決基、（e) (：3_8環燒基、（f) c3-8環烯基、（g) C^H芳基及（h)芳香族雜環基，或是(i) R5與R6可結合一起形成3〜8員環]所示之胺基甲醯基； Ar表芳香族烴環或5〜14員芳香族雜環； W表： (1) -CH2-CH2-、 (2) -CH=CH-、或 (3) -C 三 C-所示之鏈； X表·· (1)單鍵、 66536-951208.DOC -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐). ABCD 1282794 六、申請專利範園 (2) Cu伸烷鏈、或 (3) C2_6伸埽鏈]〇 2·如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之水人物，其中該HAr除取代基X-Ar以外，又可由1〜3個選自以下之基所取代： (1) 可由Cw烷基取代之5或6員芳香族雜環、 (2) 可由選自（a)羥基、（WCw烷基及(c)^6烷氧基的 1個以上之基所取代之5或6員非芳香族雜環、 (3) 可由1個以上選自（a)鹵素原子、（b)C1-6烷氧基、 (cOCw伸烷二氧基及（d)可經Cw烷基取代之磺醯基之基所取代之C6-1G芳香族烴環、 (4) 可由1個以上選自（a)羥基、（b)鹵素原子、（e) 5或 6員芳香族雜環及（d) C1-6烷氧基之基所取代之Cl.6燒基、及 (5) 可由（a)鹵素原子或（b) Cw烷氧基所取代燒氧基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之水合物，其中該HAr除-X-Ar以外，又可由1〜3個選自以下之基所取代： (1) 可由Cw伸烷二氧基所取代之苯環、 (2) p比淀環、 (3) ,淀環、 (4) ·噠唤環、 (5) 吡唉環、 66536-951208.DOC -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) A8 B8 C8 D8

1282794 六、申請專利範圍 (6) p塞吩環、 (7) 可由Cu烷氧基取代之哌嗪環、 (8) 可由Cu烷氧基取代之哌啶環、 (9) 可由Cu烷氧基取代之吡咯烷環、 (1〇)由羥基及(^_6烷氧基取代之哌嗪環、 (11) 由羥基及(^·6烷氧基取代之哌啶環、 (12) 由羥基及Cw烷氧基取代之吡咯境環、 (13) 嗎淋環、 (14) 可由Cw烷氧基取代之Cw烷基、及 (15) 可由羥基或Cl·6烷氧基取代之Ck6烷氧基。 4.如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽或彼等之水人物，其中該HAr係可由1〜3個基取代之吡《7、口餐、噠嗪環、吡嗪環、峋哚環、喹啉環、嘍吩環或 p塞吩環者。、 5·如申請專利範圍第丨項之化合物、其鹽或彼等之水合物，其該HAr除了取代基_1^以外，又為可由卜]個^ 上選自以下之基所取代的吡啶環、嘧啶環、噠嗪環、吡嗪環、吲哚環、喹啉環、噻吩環或苯並嚓吩環： (1) 可由Ci·6烷基取代之5或6員芳香族雜環、 (2) 可由1個以上選自⑷羥基、（b) Cl_6烷基、（c) Ci6 烷氧基之基取代的5或6員非芳香族雜環、 (3) 可由1個以上選自（a)自素原子、（b) Cl_6燒氧基、 (c) Cw伸烷二氧基及（d)可經Ci_6烷基取代之磺醯基取代的C6_1()芳香族烴環、 66536-951208.DOC Λ _8_ t紙張尺度適用_豕標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公爱)------：-

裝訂

1282794 6!41可、由1個以上選自⑷禮基、㈨齒素原子、⑷5或万香族雜玉衣及⑷c“6燒氧基之基取代的Ci-6燒基、 (5)可由（a)鹵素原子及（b) Ci 6垸氧基取代之一燒氧卷〇 6·:申請專利範圍^项之化合物、其鹽或彼等之水合其中該Ar係苯環或p比咬環者。 7.，申請專利範圍第1項之化合*、其鹽或<皮等之水人物，其中該X係-CH2-，iAr為苯環者。 8·如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽或彼等之水合物，其中該HAr除了為取代基_χ_ΑΓ之外，又為可由： U) 5員或6員之芳香族雜環、 (2)可由Cw烷氧基取代之5員或6員非芳香族雜環、 (3) C6_1()芳香族烴環、、吡嗪環、嘧啶所選出的1個以上之基所取代的吡啶環環或噠唤環； A r係可經鹵化之苯環或吡啶環； X 為-CH2-〇 9.如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽或彼等之^人物，其中該HAr除了為取代基-χ-Ar之外，又為可由·各 (1)可由羥基取代之0^6燒氧基、 * (2) Cw烷氧-Cw烷氧基、 (3) Cu、虎氧-Ci_6烷基·胺基、 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）- A8 B8 C8

1282794 A r係可經鹵化之苯環或吡淀環； X 為·αι2- 〇 10.如申請專利範、圍第i項之化合物、其鹽或彼等之水人物，其中該HAr除了為取代基_x_am外，又為 '口 (1) 可由Cw伸烷二氧基所取代之苯環、 (2) p比淀環、 (3) 嘧啶環、 (4) 噠嗪環、 (5) p比嗪環、 (6) 噻吩環、 (7) 可由Cu燒氧基取代之哌嗪環、 (8) 可由Cw燒氧基取代之喊喊環、 (9) 可由Cu烷氧基取代之吡咯燒環、 (10) 由备基及C i纟克氧基取代之味嗪環、 (11) 由羥基及心-6烷氧基取代之哌咬環、 (12) 由幾基及C1-0燒氧基取代之p比略燒環、 (13) 嗎啉環、、及 1 - 6 $元氧基、吡嗪環、嗆啶環或 (14) 可由C wfe氧基取代之基 (15) 可由羥基或Cw烷氧基取代之c 所選出的1〜3個基所取代之吨啶環噠嗪.環； A r係可經鹵化之苯環或吡啶環； -10- 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐). 1282794 齧 C8 ___ · D8 六、申請專利範圍 X 係-ch2-〇 11 ·如申凊專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之水人物，其中該化合物為選自以下之任何一種： 3厂(4- +基-2-苯基- 5-0密淀基）乙块基-3-奎寧環醇、 3-[4-苄基-2-(2-吡啶基）·5-嘧淀基]乙玦基奎寧環醇、 3-[3-苄基_5_(2-吡啶基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-(3-苄基-5-苯基-2-吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[3 -卞基·5_(3-ρ比咬基）-2“比淀基]乙块基-3-奎寧環醇、 3_[3-芊基-5-(4- ρ比淀基）-2- ρ比淀基]乙块基-3-奎寧環醇、 3-[3-爷基-5-p比嗪基-2-0比淀基]乙块基-3-奎寧環醇、 3-[3-苄基_5_(2_乙氧基羰基乙基）-2-吡啶基]乙炔基-3- 奎寧環醇、 3-[3-苄基-5-(3-氧基丁基）-2-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[3-苄基·5-(3·羥丁基）-2·吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[2 -卞基-6-(3-甲氧基丙胺基）-3 -?比淀基]乙块基-3 -奎寧環醇、 3-[2 -卞基-6-(2-甲氧基乙基氧）-3 -^比淀基]乙块基-3 ·奎寧環醇、 66536-951208.DOC -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1282794 申請專利範圍 3-[2_苄基-6-(3-甲氧基丙基氧）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3 - [ 2 卞基-6 - (4 - p比淀基）-3 - p比咬基]乙块基-3 -奎寧ί哀醇、 3-[2·苄基-6-(3•吡啶基）·3-吡啶基]乙块基-3-奎寧環醇、 3-(2-苄基-6-吡嗪基-3_吡啶基）乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[2-芊基-6-(2-吡啶基）-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[4-苄基-2-(3-吡啶基）-5-嘧啶基]乙炔基-3·奎寧環醇、 3-[4-苄基-2-(3,4-甲二氧基苯基）-5-嘧啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[4 -卞基-2- (3,4-甲二乳基苯基）-5·卩比淀基]乙块基-3 -奎寧環醇、 3 - [ 4 -卞基-2 _ (2 -卩比淀基）-5 - p比淀基]乙块基-3 -奎寧每· 醇、 3-[4_卞基-2-( 3」卩比淀基基]乙決基-3 -奎寧環醇、 3-(4 -卞基-2-p比嘻基-5- 0比淀基）乙块基_3-奎寧環醉、 3-[4-芊基-2-(4-吡啶基）-5-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[4-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基）-5-吡啶基]乙炔基-3-杳寧環醇、 -12- 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· 1282794 - C8 __________________ D8 ___ 六、申請專利範園 3"*[2-爷基- 6-(4-乙氧基羧基旅淀-1-基）-3比淀基]乙決基-3_奎寧環醇、 3吖2-芊基-6-嗎啉代-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[2-芊基-6-(4-甲氧基哌啶-1-基）-3_吡啶基]乙炔基-3- 奎寧環醇、 (3R)-3-[2-+基-6-(2·甲氧基乙基）氧-3-^淀基]乙块基- 3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-芊基-6-(3_甲氧基丙基）氧-3-吡啶基]乙炔基- 3-奎寧環醇、 (3S)-3-[2-苄基-6-(3-甲氧基丙基）氧-3-吡啶基]乙炔基- 3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2_爷基-6-(3-氟丙基）氧-3-p比淀基]乙块基-3-奎寧環醇、 (3R)-3_[2-爷基- 6_(1，3-二噪茂燒基）甲基氧比淀基] 乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2 -卞基-6-(3-¾丙基）氧·3-ρ比淀基]乙決基-3 -奎寧環醇、 3-[2 -爷基- 6- [3-(3-甲乳基談基丙酿氧基）丙基]氧-3-ρ比啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 3-[2-芊基-6-[3-[Ν-(第三丁氧基羰基）丙胺醯氧基]丙基] 氧_3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[4-爷基-2-(3-吡啶基）-5_吡啶基]乙玦基-3-奎寧環醇.、 (3R)-3-[4-苄基-2-(2-毗啶基）-5•吡啶基]乙炔基-3_奎寧 66536-951208.DOC -13- 本紙張尺度適财國國家鮮(CNS) A4規格(21GX 297公爱) A8 B8 C8 D8 1282794 六、申請專利範園環醇、 (3R)-3-[4-苄基-2-(3,4-甲二氧基苯基）-5_吡啶基]乙炔基_3_奎寧環醇、 (3R)-3_[2-爷基-6-[(3R，4S)-3-羥基·4_甲氧基吡咯烷小基]-34比啶基]乙決基-3-奎寧環醇、 (3R)-3_[2·苄基-6-[(3S，4R)-3_ 氟-4-甲氧基吡咯烷_1-基]- 3-吡啶基]乙決基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2·字基-6-[(3R，4R)-3-窺基-4-甲氧基吡咯烷-1- 基]-3 - p比淀基]乙块基-3 -奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)-3,4_ 二甲氧基吡咯烷 _1_基]· 3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-芊基-5-氯_6-[(3R，4R)-3_羥基-4-甲氧基吡咯燒-1-基]-3-p比症基]乙块基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-爷基-5-溴·6·[(3ΙΙ，4ίΙ)-3-羥基·4-甲氧基吡咯燒-1-基]-3-此淀基]乙块基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-6_(3,3 -乙二氧基吡咯烷_1β基]·3_吡啶基] 乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-爷基-5-氯-6-(3,3-乙二氧基吡咯烷-丨_基）-3· 吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-芊基-6-(順-3,4-二甲氧基吡咯烷-i-基卜3_吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-苄基-6-[(3R，4R)_3,4-二甲氧基 _2_吡咯烷酮 β1_ 基]-3-吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (31〇-3-[2-爷基-6-[(3R，4R；M-羥基-3-甲氧基-2·吡咯烷 -14- 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· 1282794 A8 B8 C8 D8

酉同-1 -基]-3 - p比淀基]乙決基· 3 -奎寧環醇 (3R)-3-[2·爷基-6-(-3,3_ 乙二氧基 j 吡啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (3R)-3-[2-芊基-6-[(3R)_3_羥基吡吹 ρ 甘 ‘吡咯烷酮-1-基]-3-吡吡咯烷酮-1-基）-3- 啶基]乙炔基-3-奎寧環醇、 (叫3_[2-爷基-6-[(3R)_3_甲氧基咯燒酮基卜％吡啶基]乙炔基-3·奎寧環醇、 (3R)-3-[4-爷基-2-(1，4-二喔埽_2_基）|峨啶基]乙炔基_ 3-奎寧環醇、 ^3_[4_μ_2_[(3ΙΜΙΙ)_34 基 + 甲氧基料燒小基]-3-喊淀基]乙玦基_3_奎寧環醇。 12 -種用於抑制角裳埽合成料之醫藥組合物，皇係本有申請專利範圍第卜"項中任一項之化合物、其鹽或彼等之水合物作為活性成分。 13· -，用於預防治療對抑制角請合成酵素有效之疾病的醫藥組合物，其係含有申請專利範園第1〜η項中任一項之化合物⑴、或其鹽或彼等之水合物作為活性成份。 14. 一種用於抑制膽固醇生物合成之醫藥組盆申請專利範圍第1〜"項中任-項之化合物⑴ 或彼等之水合物作為活性成份。 15· -種用^抑制甘油三酸g旨生物合成之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜11項中任—项之化合物⑴、或其鹽或彼等之水合物作為活性成份。 16· -種用於預防治療高脂血症之醫藥組合物，其係含有申 66536-951208.DOC 本紙狀度適财® ®家標 -15- A8 B8 C8 D8

1282794 請專利範圍第1〜1 1項中任一明f列郭固米煩甲任一項之化合物（i)、或其鹽或彼等之水合物作為活性成份。性心臟疾病之 17· —種用於預防洽療動脈硬化性疾病或缺血醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第i〜丨t項中任一項之化合物（Ί)、或其鹽或彼等之水合物作為活性成份。 18· —種用於預防治療高血壓症、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、大動脈疾病、末梢動脈疾病、狹心症、急性冠狀動脈症候群或心肌梗塞之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜1 1項中任一項之化合物、或其鹽或彼等之水合物作為活性成份。 19· 一種奎寧環衍生物（IV)或其鹽或彼等之水合物之製造方法，

[式中，A1、A2、A3、a、b及R1係表與下述相同之基]，其特徵在於·· 令以下通式所不之芳香族雜壤衍生物（II) · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1282794 六、申請專利範園

[式中’ A1與A3可為相同或相異，分別表[1 ]可經取代之碳原子或[2 ]雜原子；A2表[丨]可經取代之碳原子、[2] 雜原子或[3]單鍵；l表脫離基；a與b可為相同或相異，分別表[1 ]基_X-Ar(式中，X表（1)單鍵、（2)可經取代之CM伸烷鏈、（3)可經取代之C2_6伸烯鏈、（4)可經取代之C2_6伸炔鏈、（5)式-Q-(式中，Q表氧原子、硫原子、co或n(r2)，（式中，R2表c^6烷基或Cl-6烷氧 S))、（6)-NH-C0-、（7)-C0-NH-、（8)-NH-CH2-、（9)-CH2- NH- - (10)-CH2-CO- - (11) -CO-CH2- ^ (12)-NH-S(0)m- ^ (13). S(0)m-NH-、（14)-CH2-S(0)m-、（15)-S(0)m-CH2-(式中，m 表0、1或2)或（16)-(CH2)n-(M式中，n表1〜6之整數）所示之鏈；Ar表可經取代之芳香環）或[2]選自（1)鹵素原子、（2)羥基、（3)硫醇基、（4)硝基、（5)腈基、（6)可經取代之Cw鏈狀烴基、（7)可經取代之C3-8環狀烴基、（8)可經取代之C6-m芳香族烴環基、（9)可經取代之5〜14員芳香族雜環基、（1〇)可經取代之4〜10員非芳香族雜環基、 (11)可經取代之Ci.6烷氧基、（12)可經取代之C3_8環烷氧基、（13)可經取代之Ci_6鏈狀烴-硫基、（14)可經取代之 C3_8環狀烴-硫基、（15)可經取代之（：6.14芳香族烴-氧基、 (16)可經取代之5〜14員雜環-氧基、（17)可經取代之C6.14 芳香族烴-硫基、（18)可經取代之5〜1 4員雜環-硫基、 -17- 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B CD 1282794 六、申請專利範圍 (19)可經取代之胺基、（20)疊氮基、（21)胍基、（22)脲基、（23)甲醯基、（24)可經取代之Cw亞胺基、（25)可經取代之羰基、（26)可經取代之羰-氧基、（27)可形成鹽之羧基、（28)可經取代之胺基甲醯基、（29)可經取代之Cw 伸烷二氧基、（30)可經取代之亞硫醯基、（31)可經取代之績醯基之一個基]，與下列通式：

(瓜） [式中，R1表氫原子或羥基]所示之奎寧環衍生物（III)在 Pd觸媒、銅鹽及驗之存在下反應者。 20. —種下列通式所示之奎寧環衍生物（VI)或其鹽或彼等之水合物之製造方法，

(VI) [式中，A1、A2、A3、a、Ar及R1係表與下述相同之基]，其特徵在於：令下列通式所示之奎寧環衍生物（V): 66536-951208.DOC -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）· 1282794 B8 C8

[式中’ A1與A3可為相同或相異，分別表1)可經取代之蚊原子或2 )雜原子；A2表1 )可經取代之碳原子、2 )雜原子或3)單鍵；l表脫離基；a表基-X-Ar(式中，X與Ar係如前所定義）；R1表氫原子或羥基]，與下列通式： Ar-M [式中’ Ar表可經取代之芳香環，Μ表可具有取代基之金屬原子] 所示之芳香環化合物，在P(1觸媒存在下反應。 21· —種下列通式所示之奎寧環衍生物（νπΙ)或其鹽或彼等之水合物之製造方法，

[式中，A1、A2、A3、a、Ar及R1係表與下述相同之基]，其特徵在於： 66536-951208.DOC -19-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）· A8 B8 C8 D8 1282794 六、申請專利範園令下列通式所示之奎寧環衍生物（VII):

N [式中，A1與A3可為相同或相異，分別表1 )可經取代之碳原子或2)雜原子；A2表1)可經取代之碳原子、2)雜原子或3)單鍵；Μ表可具有取代基之金屬離子；a表基 Ar(式中，X與Ar係如前所定義)；R1表氫原子或幾基]，與下列通式： Ar-L [式中，Ar表可經取代之芳香環，L表脫離基] 所示之芳香環化合物，在Pd觸媒存在下反應。 -20- 66536-951208.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐)