CN115380036A - Sstr5拮抗剂 - Google Patents

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伊雅苏·塞布哈特
何恕文
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Abstract

本公开内容至少部分针对用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的SSTR5拮抗剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性化合物。在一些实施方案中，病况或病症是代谢病症，诸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或营养病症，诸如短肠综合征。

Description

SSTR5拮抗剂
相关申请
本申请要求于2019年12月3日提交的美国临时专利申请号62/943,099的权益，其在此通过引用其全文并入本文。
发明内容
在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗涉及肠脑轴的病况(condition)或病症(disorder)的生长抑素受体5(SSTR5)拮抗剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性的或选择性调节位于肠道中的SSTR5。在一些实施方案中，所述病况选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、萎靡(malaise)、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养病症，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食病症；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和乳糜泻(celiac disease)；坏死性小肠结肠炎；由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/病症，包括环境肠道功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/膨隆、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组生态失调相关的病症，以及其他涉及肠脑轴的病况。
在某些实施方案中，本文公开了式(I)化合物：
Figure BDA0003778082370000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–、–NR3–或–C(R4)2–；
Y为–C(＝O)–或–S(＝O)2–；
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
K为–(CH2)j–G；
G为–S(＝O)2OH、–S(＝O)OH或–S(＝O)2NH2；
j为0-4；
每个R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或一个R1和一个R2一起形成环；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、–CN、–OR9、–OCH2R9、–CO2R9、–CH2CO2R9、–OC(＝O)R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–NR9C(＝O)R9、–NR9C(＝O)OR10、–OC(＝O)NR9、–NR9C(＝O)N(R9)2、–C(R9)＝N–OR9、–SR9、–S(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2、–P(＝O)(OR9)2、–P(＝O)(OR9)R10或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure BDA0003778082370000031
或同一N原子上的两个R9与它们所连接的N原子一起形成含N杂环，该含N杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure BDA0003778082370000032
m为1或2；
n为1或2；
p为0-4；且
q为0-4。
在某些实施方案中，本文公开了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开了在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，所述病况或病症与SSTR5活性有关。在一些实施方案中，所述病况或病症为代谢病症。在一些实施方案中，所述病况或病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。在一些实施方案中，所述病况或病症为营养病症。在一些实施方案中，所述病况或病症为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。
在一些实施方案中，所述病况或病症是由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤。
在一些实施方案中，本文公开了增加体重减轻或防止体重增加或体重反弹的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，对象已经进行了减重手术。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是肠限制性的(gut-restricted)。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有低全身暴露量。
在一些实施方案中，本文公开的方法还包括向对象施用一种或多种额外的治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍或其组合。在一些实施方案中，TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂或CCK1激动剂是肠限制性的。
在某些实施方案中，本文还公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药用于制备用于治疗有需要的对象中涉及肠脑轴的病况或病症的药物的用途。
在某些实施方案中，本文还公开了在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的肠限制性SSTR5调节剂。
在某些实施方案中，本文还公开了肠限制性SSTR5调节剂用于制备用于治疗有需要的对象中涉及肠脑轴的病况或病症的药物的用途。
具体实施方式
本公开内容至少部分地涉及可用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的SSTR5拮抗剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性化合物。
定义
如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确指出。因此，例如，提及“一个药剂”包括多个所述药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)及本领域技术人员已知的等价物，等等。当本文将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。
当提及数字或数字范围时，术语“约”是指所指的数字或数字范围是在实验可变性(或在统计实验误差内)内的近似值，因此在一些情况下，数字或数字范围将在所述数字或数字范围的1％和15％之间变化。
术语“包含”(以及相关术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文中描述的物质、组合物、方法或过程的任何组成的实施方案“由”或“基本上由”所描述的特征“组成”。
如在说明书和所附权利要求中所用，除非另有说明，否则以下术语具有如下所示的含义：
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅作为示例，指定为“C1-C4”的基团表示该部分中具有1-4个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表示烷基基团中具有1-4个碳原子，即选自以下的烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单价自由基，其具有一至约十个碳原子，或更优选一至六个碳原子，其中烷基残基的sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。无论何时在本文中出现，诸如“C1-C6烷基”的数值范围是指烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“烷基”。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链烃单价自由基，其具有一个或多个碳-碳双键并具有二至约十个碳原子，更优选二至约六个碳原子，其中烯基残基的sp2-杂化碳或sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。该基团可以是围绕双键的顺式或反式构象，并且应理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时在本文中出现，诸如“C2-C6烯基”的数值范围是指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“烯基”。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基如下所述任选地被取代，例如被以下基团取代：氧代、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链烃单价自由基，其具有一个或多个碳-碳三键并具有二至约十个碳原子，更优选二至约六个碳原子，其中炔基残基的sp-杂化碳或sp3-杂化碳通过单键连接到分子的其余部分。实例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时在本文中出现，诸如“C2-C6炔基”的数值范围是指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖出现未指定数值范围的术语“炔基”。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另有特别说明，炔基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与自由基基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过链内的任两个碳。除非在说明书中另有特别说明，亚烷基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，包含至少一个碳-碳双键，并且具有二至十二个碳原子。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。“除非在说明书中另有特别说明，亚烯基任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接到自由基基团的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢组成，包含至少一个碳-碳三键，具有二至十二个碳原子。亚炔基链通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，亚炔基基团任选地如下所述被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(O)-ORf、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的自由基，其中烷基是如上定义的烷基链。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环体系的自由基。芳族单环或多环烃环体系仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中环体系中至少一个环是完全不饱和的，即，其含有符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。衍生芳基基团的环体系包括但不限于诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘和萘等基团。在一些实施方案中，芳基为C6-C10芳基。在一些实施方案中，芳基为苯基。除非在说明书中另有特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-“(例如“芳烷基”中的)旨在包括如下所述任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“亚芳基”是指衍生自上述“芳基”基团的二价自由基，将分子的其余部分连接到自由基基团。亚芳基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。在一些实施方案中，亚芳基是亚苯基。除非在说明书中另有特别说明，亚芳基基团任选地被取代，如上文对于芳基基团的描述。
“环烷基”指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合(当与芳基环或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)或桥联环系统。代表性的环烷基包括但不限于：具有三至十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三至十个碳原子(C3-C10环烷基)、三至八个碳原子(C3-C8环烷基)、三至六个碳原子(C3-C6环烷基)、三至五个碳原子(C3-C5环烷基)或三至四个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基为3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基为5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[1.1.1]戊基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中特别说明，术语“环烷基”旨在包括如下所述任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的环烷基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“环亚烷基”是指衍生自上述“环烷基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。环亚烷基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，环亚烷基基团任选地被取代，如上关于环烷基基团所描述的。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个羟基自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“氟烷基”是指被一个或多个氟自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
“卤代烷氧基(haloalkoxy)”或“卤代烷氧基(haloalkoxyl)”是指被一个或多个卤代自由基取代的如上文定义的烷氧基自由基。
“氟烷氧基(fluoroalkoxy)”或“氟烷氧基(fluoroalkoxyl)”是指被一个或多个氟自由基取代的如上文定义的烷氧基自由基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个卤代自由基取代的如上文定义的烷基自由基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基、2,3,4,5,6-五羟基己基等。
“杂环烷基”是指稳定的3至24元的部分或完全饱和的环自由基，包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有特别说明，杂环烷基自由基可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥环体系；杂环烷基自由基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。这样的杂环烷基自由基的实例包括但不限于：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹啉环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。更优选地，杂环烷基的环中具有2至10个碳。应理解，当提及杂环烷基中碳原子的数量时，杂环烷基中碳原子的数量与组成杂环烷基的原子(包括杂原子)的总数不同(即，杂环烷基环的骨架原子)。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂环烷基”意指包括如上文定义的任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环烷基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂环烷基”是指含有至少一个氮原子的如上定义的杂环烷基自由基，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的氮原子。N-杂环烷基自由基是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基自由基所述。
“C-杂环烷基”是指如上定义的杂环烷基自由基，并且其中杂环烷基自由基与分子的其余部分的连接点是通过杂环烷基自由基中的碳原子。C-杂环烷基自由基是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基自由基所述。
“杂环亚烷基”是指衍生自如上所述的“杂环烷基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。杂环亚烷基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，杂环亚烷基基团是任选地被取代的，如上文对于杂环烷基基团所述。
“杂芳基”是指衍生自5至18元芳环自由基的自由基，其包含1至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用，杂芳基自由基是单环、双环、三环或四环的环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其包含符合Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为单环杂芳基，或单环5或6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为6,5-稠合双环杂芳基。杂芳基自由基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)可以任选地被季铵化。杂芳基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。除非在说明书中另有特别说明，术语“杂芳基”意指包括如上定义的任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂芳基自由基：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORf、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-N+(Ra)3、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORf、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRf(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中各Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，Rf独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂亚芳基”是指衍生自如上所述的“杂芳基”基团的二价自由基，其将分子的其余部分连接到自由基基团。杂亚芳基通过单键连接到分子的其余部分并通过单键连接到自由基基团。除非在说明书中另有特别说明，杂亚芳基基团是任选地被取代的，如上文对于杂芳基基团所述。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”意指如上文定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以介于完全取代和单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上是不切实际的和/或合成上不可行的取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，该环烷基基团进而定义为包括任选取代的烷基基团、可能直到无限)。
术语“调节”是指特定活动、功能或分子的数量、质量或效果的增加或减少。作为说明而非限制，G蛋白偶联受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂和变构调节剂是受体的调节剂。
如本文所用，术语“激动”是指受体或酶通过调节剂或激动剂激活以产生生物响应。
如本文所用，术语“激动剂”是指与受体或靶酶结合并激活受体或酶以产生生物响应的调节剂。作为实例，“GPR119激动剂”可用于指在GPR119活性方面表现出EC50不超过约100μM的化合物，如在磷酸肌醇累积测定中所测量的。在一些实施方案中，术语“激动剂”包括完全激动剂或部分激动剂。
术语“完全激动剂”是指结合并激活受体或靶酶的调节剂，其具有激动剂可在受体或酶上引发的最大响应。
术语“部分激动剂”是指结合并激活受体或靶酶的调节剂，但是相对于完全激动剂，其在受体或酶上具有部分功效，即低于最大响应。
术语“正变构调节剂”是指结合至与正构结合位点不同的位点并增强或放大激动剂作用的调节剂。
如本文所用，术语“拮抗”是指通过调节剂或拮抗剂使受体或靶酶失活。例如，受体的拮抗是分子与受体或靶酶结合并且不允许活性出现的情况。
如本文所用，术语“拮抗剂”或“中性拮抗剂”是指与受体或靶酶结合并阻断生物响应的调节剂。作为实例，“SSTR5拮抗剂”可用于指在SSTR5活性方面表现出IC50不超过约100μM的化合物，如在磷酸肌醇累积测定中所测量的。拮抗剂在没有激动剂或反向激动剂的存在下不具有活性，但可以阻断其中任一种的活性，不会导致生物响应发生变化。
术语“反向激动剂”是指作为激动剂结合至相同的受体或靶酶，但诱导与该激动剂相反的药理学响应(即，生物响应降低)的调节剂。
术语“负变构调节剂”是指结合至与正构结合位点不同的位点并降低或抑制激动剂作用的调节剂。
如本文所用，“EC50”旨在是指50％激活或增强生物过程所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些情况下，EC50是指在体外测定中引起介于基线和最大响应之间一半的响应的激动剂浓度。在如本文所用的一些实施方案中，EC50是指50％激活受体或靶酶(例如，GPR119)所需的激动剂(例如，GPR119激动剂)的浓度。
如本文所用，“IC50”旨在是指50％抑制生物过程所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中所测定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。在一些情况下，IC50在体外测定系统中测定。在如本文所用的一些实施方案中，IC50是指50％抑制受体或靶酶(例如，SSTR5)所需的调节剂(例如，SSTR5拮抗剂)的浓度。
术语“对象”、“个体”和“患者”可互换使用。这些术语包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人类灵长类动物如黑猩猩和其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。
如本文所用，术语“肠限制性的”是指主要在胃肠系统中有活性的化合物，例如SSTR5拮抗剂。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)的生物活性仅限于胃肠系统。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)的胃肠浓度高于该肠限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如SSTR5)的IC50值或EC50值，而所述肠限制性调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)的血浆水平低于该肠限制性调节剂针对其受体或靶酶(例如SSTR5)的IC50值或EC50值。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)是非全身性的。在一些实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)是非吸收性化合物。在其他实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)被吸收，但迅速代谢成对靶受体或酶的活性显著低于调节剂本身的代谢物，即“软药”。在其他实施方案中，肠限制性化合物(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)被最低限度地吸收并迅速代谢成对靶受体或酶的活性明显低于调节剂本身的代谢物。
在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)是非全身性的，而是定位于胃肠系统。例如，调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)可在肠中以高水平存在，但在血清中水平低。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)的全身暴露量在血清中为例如小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM，是结合或未结合的形式。在一些实施方案中，肠限制性调节剂(例如肠限制性SSTR5拮抗剂)的肠暴露量为例如大于1000、5000、10000、50000、100000或500000nM。在一些实施方案中，调节剂(例如SSTR5拮抗剂)是肠限制性的，这是由于调节剂本身的不良吸收，或由于调节剂的吸收在血清中快速代谢导致低体循环，或由于不良吸收和在血清中快速代谢两者。在一些实施方案中，调节剂(例如SSTR5拮抗剂)任选地通过改变调节剂的药代动力学特征的接头共价结合到药动团。
在特定的实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂是软药。如本文所用，术语“软药”是指一种化合物，其具有生物活性但迅速代谢成对靶受体的活性显著低于化合物本身的代谢物。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂是在血液中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂是在肝脏中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂是在血液和肝脏中迅速代谢成活性显著更低的代谢物的软药。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂是具有低全身暴露量的软药。
在一些实施方案中，代谢物的生物活性比软药肠限制性SSTR5拮抗剂的生物活性低9/10、19/20、49/50、99/100、499/500或999/1000。
如本文所用，术语“药动团”(“kinetophore”)是指一种结构单元，其任选地通过接头连接到小分子调节剂(例如SSTR5拮抗剂)，这使得整个分子更大并增加极性表面积同时保持小分子调节剂的生物活性。药动团影响小分子调节剂(例如SSTR5拮抗剂)的药代动力学性质，例如溶解度、吸收、分布、消除速率等，并且极少改变与受体或靶酶的结合或关联。药动团的决定性特征不是它与靶标(例如受体)的相互作用，而是它对与其连接的调节剂(例如SSTR5拮抗剂)的特定理化特性的作用。在一些情况下，药动团用于将调节剂(例如SSTR5拮抗剂)限制在肠内。
如本文所用，术语“连接”是指调节剂(例如SSTR5拮抗剂)和药动团之间的共价连接。连接可以通过共价键，或通过“接头”。如本文所用，“接头”是指一种或多种可用于与调节剂(例如SSTR5拮抗剂)和药动团共价结合的双官能团分子。在一些实施方案中，接头连接至调节剂(例如SSTR5拮抗剂)的任何部分，只要连接点不干扰调节剂与其受体或靶酶的结合。在一些实施方案中，接头是不可切割的。在一些实施方案中，接头是可切割的。在一些实施方案中，接头在肠中是可切割的。在一些实施方案中，切割接头会在肠中释放具有生物活性的调节剂，例如SSTR5拮抗剂。
如本文所用，术语“胃肠系统”(GI系统)或“胃肠道”(GI道)是指参与消化过程的器官和系统。胃肠道包括食道、胃、小肠(包括十二指肠、空肠和回肠)以及大肠(包括盲肠、结肠和直肠)。在本文的一些实施方案中，GI系统是指“肠”，意指胃、小肠以及大肠，或意指小肠和大肠，包括例如十二指肠、空肠和/或结肠。
肠脑轴
肠脑轴指通过外周神经系统(PNS)和内分泌、免疫和代谢途径将胃肠道(GI道)与中枢神经系统(CNS)连接起来的双向生化信号传导。
在一些情况下，肠脑轴包括GI道；PNS，包括背根神经节(DRG)和自主神经系统的交感臂和副交感臂，包括肠神经系统和迷走神经；CNS；以及神经内分泌和神经免疫系统，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。肠脑轴对于维持身体的稳态很重要，并且通过中枢神经系统和周围神经系统以及内分泌、免疫和代谢途径调节和调控生理学。
肠脑轴调节生理和行为的几个重要方面。肠脑轴的调节通过激素和神经回路进行。肠脑轴的这些激素和神经回路的关键组分包括释放激素的高度特化的分泌性肠细胞(肠内分泌细胞或EEC)、自主神经系统(包括迷走神经和肠神经系统)和中枢神经系统。这些系统以高度协调的方式协同工作以调节生理和行为。
肠脑轴的缺陷与许多疾病有关，包括那些需求高度未满足的疾病。受肠脑轴影响的疾病和病况，包括中枢神经系统(CNS)病症，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、萎靡、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养病症，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食病症；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和乳糜泻；坏死性小肠结肠炎；由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/病症，包括环境肠道功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/膨隆、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组生态失调相关的病症，以及其他涉及肠脑轴的病况。
肠脑轴中的SSTR5
生长抑素在多个位点起作用，以抑制多种激素和其他分泌蛋白的释放。生长抑素主要以两种形式表达，在胃和胰腺δ细胞和神经元中表达为SST-14，在肠粘膜(muscosal)细胞中表达为SST-28。在一些情况下，生长抑素的生物学作用是由以组织特异性方式表达的G蛋白偶联受体家族介导的。SSTR5是受体超家族的成员，在胰岛的β细胞、GI上皮细胞和肠内分泌细胞以及心脏组织中表达。在一些情况下，生长抑素与SSTR5的结合会抑制肠内分泌细胞中GLP-1、GLP-2、GIP、PYY或其他激素的释放。SSTR5拮抗剂可用于治疗代谢病症，诸如糖尿病和肥胖症，以及其他涉及肠脑轴的疾病。
在一些情况下，抑制SSTR5活性导致肠内分泌细胞中GLP-1、GLP-2、GIP、PYY和其他激素水平升高。在一些情况下，SSTR5的调节剂(例如SSTR5拮抗剂)通过阻断生长抑素的活性来促进肠内分泌细胞中GLP-1、GLP-2、GIP、PYY和其他激素的释放。在一些情况下，SSTR5的调节剂(例如SSTR5拮抗剂)通过阻断生长抑素的活性导致cAMP水平升高。在一些情况下，SSTR5活性在结合生长抑素后抑制细胞内cAMP产生和GLP-1、GLP-2、GIP、PYY和其他激素分泌。在一些情况下，抑制SSTR5活性导致细胞内cAMP水平升高和GLP-1、GIP、PYY或其他激素分泌增加。在一些情况下，抑制SSTR5活性导致细胞内cAMP水平升高和GLP-1分泌增加。
本文描述了一种在有需要的个体中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向个体施用SSTR5受体拮抗剂。在其他实施方案中，所述方法包括向个体施用SSTR5反向激动剂。
在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况或病症选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、萎靡、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养病症，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食病症；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和乳糜泻；坏死性小肠结肠炎；由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤；坏死性小肠结肠炎；胃肠屏障功能障碍的疾病/病症，包括环境肠道功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/膨隆、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组生态失调相关的病症，其他涉及肠脑轴的病况。在一些实施方案中，所述病况为代谢病症。在一些实施方案中，所述代谢病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。在一些实施方案中，所述代谢病症为糖尿病。在其他实施方案中，所述代谢病症为肥胖症。在其他实施方案中，所述代谢病症是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况为营养病症。在一些实施方案中，所述营养病症为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。在一些实施方案中，所述营养病症为短肠综合征。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况为胃肠损伤。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况是由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况是体重减轻或防止体重增加或体重反弹。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况是体重减轻或减重手术后防止体重增加或体重反弹。在一些实施方案中，所述涉及肠脑轴的病况是体重减轻或防止体重增加或体重反弹，其中对象已经进行了减重手术。
肠限制性拮抗剂
在一些情况下，区分SSTR5拮抗剂的全身作用与有益的肠驱动作用对于开发用于治疗疾病的SSTR5拮抗剂至关重要。
在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性的。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂被设计成基本上不可渗透或在血流中基本上不可生物利用。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂被设计成抑制肠中的SSTR5活性并且基本上是非全身性的。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂具有低全身暴露量。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有低口服生物利用度。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有<10％口服生物利用度、<8％口服生物利用度、<5％口服生物利用度、<3％口服生物利用度或<2％口服生物利用度。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的未结合血浆水平低于SSTR5拮抗剂对SSTR5的IC50值。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的未结合血浆水平显著低于肠限制性SSTR5拮抗剂对SSTR5的IC50值。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂的未结合血浆水平比肠限制性SSTR5拮抗剂对SSTR5的IC50值低1/2、9/10、19/20、29/30、39/40、49/50或99/100。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有低全身暴露量。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的全身暴露量在血清中为例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10或小于5nM，是结合或未结合的形式。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的全身暴露量在血清中为例如小于500、小于200、小于100、小于50、小于20、小于10、或小于5ng/mL，是结合或未结合的形式。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有低渗透性。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有低肠渗透性。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的渗透性例如小于5.0×10-6cm/s、小于2.0×10-6cm/s、小于1.5×10-6cm/s、小于1.0×10-6cm/s、小于0.75×10-6cm/s、小于0.50×10-6cm/s、小于0.25×10-6cm/s、小于0.10×10-6cm/s或小于0.05×10-6cm/s。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有低吸收。在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂的吸收小于小于20％、或小于10％、小于5％、或小于1％。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂具有高血浆清除率。
在一些实施方案中，肠限制性SSTR5拮抗剂在小于8小时、小于6小时、小于4小时、小于3小时、小于120分钟、小于90分钟、小于60分钟、小于45分钟、小于30分钟或小于15分钟内在血浆中是检测不到的。
在本文所述方法的一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性的。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂与药动团共价结合。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂通过接头与药动团共价结合。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是软药。
在其他实施方案中，本文所述的方法包括施用SSTR5反向激动剂。在一些实施方案中，SSTR5反向激动剂是肠限制性的。在一些实施方案中，SSTR5反向激动剂与药动团共价结合。在一些实施方案中，SSTR5反向激动剂通过接头与药动团共价结合。在一些实施方案中，SSTR5反向激动剂是软药。
化合物
在某些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物：
Figure BDA0003778082370000231
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–、–NR3–或–C(R4)2–；
Y为–C(＝O)–或–S(＝O)2–；
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
K为–(CH2)j–G；
G为-S(＝O)2OH、–S(＝O)OH或–S(＝O)2NH2
j为0-4；
每个R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或一个R1和一个R2一起形成环；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、–CN、–OR9、–OCH2R9、–CO2R9、–CH2CO2R9、–OC(＝O)R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–NR9C(＝O)R9、–NR9C(＝O)OR10、–OC(＝O)NR9、–NR9C(＝O)N(R9)2、–C(R9)＝N–OR9、–SR9、–S(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2、–P(＝O)(OR9)2、–P(＝O)(OR9)R10或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure BDA0003778082370000241
或同一N原子上的两个R9与它们所连接的N原子一起形成含N杂环，该含N杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure BDA0003778082370000251
m为1或2；
n为1或2；
p为0-4；且
q为0-4。
在一些实施方案中，G为–S(＝O)2OH或–S(＝O)OH。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2OH。在一些实施方案中，G为–S(＝O)OH。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2NH2。
在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R1和R2独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。在一些实施方案中，每个R1和R2为-H。
在一些实施方案中，一个R1和一个R2一起形成环。在一些实施方案中，一个R1和一个R2一起形成3至6元杂环烷基环。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，m为1且n为1。在一些实施方案中，m为1且n为2。在一些实施方案中，m为2且n为1。在一些实施方案中，m为2且n为2。
在一些实施方案中，环B为苯基、萘基、单环6元杂芳基、单环5元杂芳基或双环杂芳基。
在一些实施方案中，环B为苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，环B为苯基、单环6元杂芳基或单环5元杂芳基。在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环B为苯基或6元杂芳基。在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，环B为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000261
Figure BDA0003778082370000262
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000263
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000264
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000265
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000266
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，环B为苯基或6元杂芳基；每个R1和R2独立地为氢或C1-6烷基；m为2；且n为2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000267
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia-1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000271
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia-2)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000272
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000273
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，X为–O–。在一些实施方案中，X为–NR3–。在一些实施方案中，X为–C(R4)2–。
在一些实施方案中，Y为–C(＝O)–。在一些实施方案中，Y为–S(＝O)2–。
在一些实施方案中，X为–O–，且Y为–C(＝O)–。在一些实施方案中，X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–。在一些实施方案中，X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–。在一些实施方案中，X为–O–，且Y为–S(＝O)2–。在一些实施方案中，X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–。在一些实施方案中，X为–C(R4)2–；且Y为–S(＝O)2–。
在一些实施方案中，X为–O–，且Y为–C(＝O)–；或X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；或X为–O–，且Y为–S(＝O)2–；或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–；或X为–C(R4)2–；且Y为–S(＝O)2–。在一些实施方案中，X为–O–，且Y为–C(＝O)–；或X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–。
在一些实施方案中，X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；或X为–O–，且Y为–S(＝O)2–；或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–；或X为–C(R4)2–；且Y为–S(＝O)2–。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000281
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000282
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ib-1)、式(Ib-2)或式(Ib-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000283
Figure BDA0003778082370000291
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000292
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic-1)、式(Ic-2)或式(Ic-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000293
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000294
Figure BDA0003778082370000301
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Id-1)、式(Id-2)或式(Id-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000302
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000303
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie-1)、式(Ie-2)或式(Ie-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000304
Figure BDA0003778082370000311
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基、3至6元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、–CN、–OR9、–CH2CO2R9、–CO2R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、–CN、–OR9、–CH2CO2R9、–CO2R9、–C(＝O)N(R9)2或–S(＝O)2R10，其中每个烷基、环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：–F、–Cl、–Br、–CN、–OH、–CH2OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地为苯基、噁二唑基、吡啶基、–CN、–CH2CO2R9、–CO2R9或–S(＝O)2R10，其中苯基、噁二唑基或吡啶基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：–F、–Cl、–Br、–CN、–OH、–CH2OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为1-4。在一些实施方案中，p为2或3。
在一些实施方案中，每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、–CN、–OR9、–OCH2R9、–CO2R9、–CH2CO2R9、–OC(＝O)R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–NR9C(＝O)R9、–NR9C(＝O)OR10、–OC(＝O)NR9、–NR9C(＝O)N(R9)2、–C(R9)＝N–OR9、–SR9、–S(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2、–P(＝O)(OR9)2、–P(＝O)(OR9)R10或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；且p为1-4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(If)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000321
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ig)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000322
在一些实施方案中，RB为苯基、噁二唑基、吡啶基、–CN、–CH2CO2R9、–CO2R9或–S(＝O)2R10，其中苯基、噁二唑基或吡啶基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：–F、–Cl、–Br、–CN、–OH、–CH2OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、单环6元杂芳基、单环5元杂芳基、双环杂芳基、单环C3-C8环烷基、桥联C5-C10环烷基、螺C5-C10环烷基、单环C2-C8杂环烷基、桥联C5-C10杂环烷基或螺C5-C10杂环烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基、单环杂芳基、单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基。在一些实施方案中，环A为苯基、单环6元杂芳基、单环5元杂芳基、单环C3-C8环烷基、桥联C5-C10环烷基、螺C5-C10环烷基、单环C2-C8杂环烷基、桥联C5-C10杂环烷基或螺C5-C10杂环烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基或杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基、单环6元杂芳基或单环5元杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些实施方案中，环A为苯基或6元杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，环A为苯基、单环C3-C6环烷基或桥联环烷基。在一些实施方案中，环A为苯基、单环C3-C8环烷基或桥联C5-C10环烷基。在一些实施方案中，环A为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或桥联C5-C10环烷基。在一些实施方案中，环A为苯基、环己基或
Figure BDA0003778082370000331
在一些实施方案中，环A为苯基。在一些实施方案中，环A为环己基。在一些实施方案中，环A为
Figure BDA0003778082370000332
在一些实施方案中，环A为苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、螺[3.3]庚基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、降冰片基、降冰片烯基、双环[1.1.1]戊基、金刚烷基或十氢萘基。
在一些实施方案中，环A为单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基。在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、螺[3.3]庚基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、降冰片基、降冰片烯基、双环[1.1.1]戊基、金刚烷基或十氢萘基。在一些实施方案中，环A为单环C3-C6环烷基或桥联环烷基。在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或桥联C5-C10环烷基。在一些实施方案中，环A为环己基或
Figure BDA0003778082370000341
在一些实施方案中，环A为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、氮杂吲哚嗪基(azaindolizinyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基(purinyl)。
在一些实施方案中，环A为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、恶唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基、氮杂螺[3.3]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基或氮杂螺[4.4]壬基。
在一些实施方案中，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，环A为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、恶唑烷酮基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个RA独立地为-F、-Cl、-Br、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个RA独立地为C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个RA独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1-4。在一些实施方案中，q为0-2。在一些实施方案中，q为0-1。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。
在一些实施方案中，环A为苯基、单环杂芳基、单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基；每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；且q为0-2。
在一些实施方案中，环A为苯基、单环C3-C6环烷基或桥联环烷基；每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且q为0-2。
在一些实施方案中，环A为苯基、环己基或
Figure BDA0003778082370000351
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且q为0-2。
在一些实施方案中，环A为苯基；且q为0。
在一些实施方案中，当X为–O–且Y为–C(＝O)–时，环A为苯基或杂芳基。在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，当X为–O–且Y为–C(＝O)–时，环A为单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基。在一些实施方案中，环A为单环C3-C6环烷基或桥联环烷基。在一些实施方案中，环A为环己基或
Figure BDA0003778082370000361
在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；且q为0-2。在一些实施方案中，每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且q为0-2。在一些实施方案中，每个RA独立地为C1-C6烷基；且q为0-2。在一些实施方案中，q为0。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000362
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih-1)、式(Ih-2)或式(Ih-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000363
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih-1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih-2)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ih-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000371
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii-1)、式(Ii-2)或式(Ii-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000372
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000373
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-1)、式(Ij-2)或式(Ij-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000381
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ik)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000382
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ik-1)、式(Ik-2)或式(Ik-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000383
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Il)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000391
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Il-1)、式(Il-2)或式(Il-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000392
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，K为–(CH2)j–G。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)、–CH2S(＝O)OH、–CH2S(＝O)2NH2、–S(＝O)2(OH)、–S(＝O)OH或–S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)、–CH2S(＝O)OH、–S(＝O)2(OH)或–S(＝O)OH。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)、–S(＝O)2(OH)、–S(＝O)OH或–S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)、–S(＝O)2(OH)或–S(＝O)OH。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)或–CH2S(＝O)OH。在一些实施方案中，K为–S(＝O)2(OH)或–S(＝O)OH。在一些实施方案中，K为–S(＝O)2(OH)。在一些实施方案中，K为–S(＝O)(OH)。在一些实施方案中，K为–S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2(OH)。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)(OH)。在一些实施方案中，K为–CH2S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，K为–(CH2)j–G且j为0或1。在一些实施方案中，K为–(CH2)jS(＝O)2(OH)且j为0或1。
在一些实施方案中，j为0或1。在一些实施方案中，j为0。在一些实施方案中，j为1。在一些实施方案中，j为2。在一些实施方案中，j为3。在一些实施方案中，j为4。
在一些实施方案中，G为–S(＝O)2(OH)或–S(＝O)OH。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2(OH)。在一些实施方案中，G为–S(＝O)(OH)。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2NH2。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2(OH)且j为0或1。在一些实施方案中，G为–S(＝O)(OH)且j为0或1。在一些实施方案中，G为–S(＝O)2NH2且j为0或1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-a)、式(Ij-b)、式(Ij-c)或式(Ij-d)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000401
Figure BDA0003778082370000411
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-a)或式(Ij-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-c)或式(Ij-d)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-e)或式(Ij-f)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-a)、式(Ij-c)、式(Ij-d)或式(Ij-f)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-a)、式(Ij-c)或式(Ij-d)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-a)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-c)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-d)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-e)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ij-f)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000412
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-1)、式(Im-2)、式(Im-3)或式(Im-4)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000421
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-2)或式(Im-2)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-3)或式(Im-4)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-2)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-3)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-4)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-a)或式(Im-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000422
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-a)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(In)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000431
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(In-a)或式(In-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure BDA0003778082370000432
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(In-a)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(In-b)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构。
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000433
Figure BDA0003778082370000434
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000435
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000436
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000437
在一些实施方案中，环B为苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环B为
Figure BDA0003778082370000438
其中D为CH或N。
在一些实施方案中，每个RB独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、–OR9、–CO2R9或–S(＝O)2R10，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；且p为1-4。在一些实施方案中，每个RB独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、–OR9、–CO2R9或–S(＝O)2R10，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1个卤素或C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，至少一个RB为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，该RB未被取代或被1、2或3个卤素取代。在一些实施方案中，至少一个RB为氟苯基、氟吡啶基或氟嘧啶基。在一些实施方案中，至少一个RB为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，至少一个RB为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基或环丁基。在一些实施方案中，至少一个RB为乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、异丁基或环丁基。在一些实施方案中，至少一个RB为异丙基、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，至少一个RB为-OR9。在一些实施方案中，至少一个RB为-OR9。在一些实施方案中，至少一个RB为-S(＝O)2R10。在一些实施方案中，至少一个RB为-CO2R9。在一些实施方案中，R9为C1-C6烷基。
在本文中考虑上文描述的针对各种变量的基团的任何组合。在整个说明书中，其基团和取代基由本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
式(I)的示例性化合物包括下表中描述的化合物。
表1.
Figure BDA0003778082370000441
Figure BDA0003778082370000451
Figure BDA0003778082370000461
Figure BDA0003778082370000471
Figure BDA0003778082370000481
在一些实施方案中，表1的化合物以药学上可接受的盐形式提供。
其他形式的化合物
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以“几何异构体”的形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文所述的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、反式(entgegen，E)和顺式(zusammen，Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体的形式存在。
“互变异构体”(“tautomer”)是指其中质子可从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所述的化合物以互变异构体的形式存在。在可发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH值。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003778082370000491
在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心并且每个中心以(R)-构型或(S)-构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过外消旋混合物的手性色谱拆分制备为光学纯对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂(optically active resolving agent)反应以形成一对非对映异构体化合物、分离非对映异构体和回收光学纯对映异构体而将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的络合物(例如，结晶的非对映体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些差异来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱分离，或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际方法回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述的化合物的N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学意义上或在其他方面不是非期望的，并且是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸等，并且包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还可考虑氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过将游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学意义上的或在其他方面不是不希望的。这些盐通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐与金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、双环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。
“前药”意指在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的活性化合物的化合物。因此，术语前药是指药学上可接受的活性化合物的前体。前药在施用于对象时通常是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9,21-24页(Elsevier,Amsterdam))。
对前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14，以及Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche著,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中。
术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物对象时，其在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，使得修饰在常规操作中或在体内被切割成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基、羧基或巯基与任何基团键合的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物对象时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离羧基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物等。
“药学上可接受的溶剂化物”是指溶剂加成形式的物质的组合物。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)制备的过程中形成。在溶剂为水时形成“水合物”，或在溶剂为醇时形成“醇化物”。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。本文提供的化合物任选地以非溶剂化和溶剂化形式存在。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富含2H、3H、11C、13C和/或14C。在一些实施方案中，化合物在至少一个位置被氘化。这种氘代形式可通过美国专利号5,846,514和6,334,997中描述的程序制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所述，氘化可以提高代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文描述的结构旨在包括不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代或碳被富含13C或14C的碳取代之外具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素(例如氘(2H)、氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C))标记。可以考虑使用2H、3H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、17O、18O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I的同位素替换。本发明化合物的所有同位素变体——无论是否具有放射性——都包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的部分或全部1H原子被2H原子取代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的。在一些实施方案中，氘取代的化合物使用各种方法合成，例如描述于：Dean,Dennis C.；编辑.Recent Advances in the Synthesis andApplications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.TheSynthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeledcompounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或如本文所述的其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药基本上是纯的，因为它包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
化合物的制备
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法而合成。
除非另有说明，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
使用标准有机化学技术制备化合物，例如在March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc中描述的那些技术。可以使用用于本文描述的合成转化的替代反应条件，例如溶剂变化、反应温度、反应时间以及不同的化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例中所述制备。
药物组合物
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含本文所述的SSTR5拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂与药学上合适的(或可接受的)载体(本文也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)结合，该载体根据所选择的施用途径(例如口服施用)和标准药学实践进行选择，所述标准药学实践例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
用于药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯(如油酸乙酯和环糊精)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
联合疗法
在某些实施方案中，合适的是与一种或多种其他治疗剂结合施用至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍或其组合结合施用。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗糖尿病剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗肥胖剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种用于治疗营养病症的药剂。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的TGR5激动剂的实例包括：INT-777、XL-475、SRX-1374、RDX-8940、RDX-98940、SB-756050，以及以下文献中公开的那些：WO-2008091540、WO-2010059853、WO-2011071565、WO-2018005801、WO-2010014739、WO-2018005794、WO-2016054208、WO-2015160772、WO-2013096771、WO-2008067222、WO-2008067219、WO-2009026241、WO-2010016846、WO-2012082947、WO-2012149236、WO-2008097976、WO-2016205475、WO-2015183794、WO-2013054338、WO-2010059859、WO-2010014836、WO-2016086115、WO-2017147159、WO-2017147174、WO-2017106818、WO-2016161003、WO-2014100025、WO-2014100021、WO-2016073767、WO-2016130809、WO-2018226724、WO-2018237350、WO-2010093845、WO-2017147137、WO-2015181275、WO-2017027396、WO-2018222701、WO-2018064441、WO-2017053826、WO-2014066819、WO-2017079062、WO-2014200349、WO-2017180577、WO-2014085474。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的GPR40激动剂的实例包括：法西格利姆(fasiglifam)、MR-1704、SCO-267、SHR-0534、HXP-0057-SS、LY-2922470、P-11187、JTT-851、ASP-4178、AMG-837、ID-11014A、HD-C715、CNX-011-67、JNJ-076、TU-5113、HD-6277、MK-8666、LY-2881835、CPL-207-280、ZYDG-2，以及以下文献中描述的那些：US-07750048、WO-2005051890、WO-2005095338、WO-2006011615、WO-2006083612、WO-2006083781、WO-2007088857、WO-2007123225、WO-2007136572、WO-2008054674、WO-2008054675、WO-2008063768、WO-2009039942、WO-2009039943、WO-2009054390、WO-2009054423、WO-2009054468、WO-2009054479、WO-2009058237、WO-2010085522、WO-2010085525、WO-2010085528、WO-2010091176、WO-2010123016、WO-2010123017、WO-2010143733、WO-2011046851、WO-2011052756、WO-2011066183、WO-2011078371、WO-2011161030、WO-2012004269、WO-2012004270、WO-2012010413、WO-2012011125、WO-2012046869、WO-2012072691、WO-2012111849、WO-2012147518、WO-2013025424、WO-2013057743、WO-2013104257、WO-2013122028、WO-2013122029、WO-2013128378、WO-2013144097、WO-2013154163、WO-2013164292、WO-2013178575、WO-2014019186、WO-2014073904、WO-2014082918、WO-2014086712、WO-2014122067、WO-2014130608、WO-2014146604、WO-2014169817、WO-2014170842、WO-2014187343、WO-2015000412、WO-2015010655、WO-2015020184、WO-2015024448、WO-2015024526、WO-2015028960、WO-2015032328、WO-2015044073、WO-2015051496、WO-2015062486、WO-2015073342、WO-2015078802、WO-2015084692、WO-2015088868、WO-2015089809、WO-2015097713、WO-2015105779、WO-2015105786、WO-2015119899、WO-2015176267、WO-201600771、WO-2016019587、WO-2016022446、WO-2016022448、WO-2016022742、WO-2016032120、WO-2016057731、WO-2017025368、WO-2017027309、WO-2017027310、WO-2017027312、WO-2017042121、WO-2017172505、WO-2017180571、WO-2018077699、WO-2018081047、WO-2018095877、WO-2018106518、WO-2018111012、WO-2018118670、WO-2018138026、WO-2018138027、WO-2018138028、WO-2018138029、WO-2018138030、WO-2018146008、WO-2018172727、WO-2018181847、WO-2018182050、WO-2018219204、WO-2019099315和WO-2019134984。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的GPR119激动剂的实例包括：DS-8500a、HD-2355、LC34AD3、PSN-491、HM-47000、PSN-821、MBX-2982、GSK-1292263、APD597、DA-1241，以及以下文献中描述的那些：WO-2009141238、WO-2010008739、WO-2011008663、WO-2010013849、WO-2012046792、WO-2012117996、WO-2010128414、WO-2011025006、WO-2012046249、WO-2009106565、WO-2011147951、WO-2011127106、WO-2012025811、WO-2011138427、WO-2011140161、WO-2011061679、WO-2017175066、WO-2017175068、WO-2015080446、WO-2013173198、US-20120053180、WO-2011044001、WO-2010009183、WO-2012037393、WO-2009105715、WO-2013074388、WO-2013066869、WO-2009117421、WO-201008851、WO-2012077655、WO-2009106561、WO-2008109702、WO-2011140160、WO-2009126535、WO-2009105717、WO-2013122821、WO-2010006191、WO-2009012275、WO-2010048149、WO-2009105722、WO-2012103806、WO-2008025798、WO-2008097428、WO-2011146335、WO-2012080476、WO-2017106112、WO-2012145361、WO-2012098217、WO-2008137435、WO-2008137436、WO-2009143049、WO-2014074668、WO-2014052619、WO-2013055910、WO-2012170702、WO-2012145604、WO-2012145603、WO-2011030139、WO-2018153849、WO-2017222713、WO-2015150565、WO-2015150563、WO-2015150564、WO-2014056938、WO-2007120689、WO-2016068453、WO-2007120702、WO-2013167514、WO-2011113947、WO-2007003962、WO-2011153435、WO-2018026890、WO-2011163090、WO-2011041154、WO-2008083238、WO-2008070692、WO-2011150067和WO-2009123992。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的CCK1激动剂的实例包括：A-70874、A-71378、A-71623、A-74498、CE-326597、GI-248573、GSKI-181771X、NN-9056、PD-149164、PD-134308、PD-135158、PD-170292、PF-04756956、SR-146131、SSR-125180，以及以下文献中描述的那些：EP-00697403、US-20060177438、WO-2000068209、WO-2000177108、WO-2000234743、WO-2000244150、WO-2009119733、WO-2009314066、WO-2009316982、WO-2009424151、WO-2009528391、WO-2009528399、WO-2009528419、WO-2009611691、WO-2009611940、WO-2009851686、WO-2009915525、WO-2005035793、WO-2005116034、WO-2007120655、WO-2007120688、WO-2008091631、WO-2010067233、WO-2012070554和WO-2017005765。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的PDE4抑制剂的实例包括：阿普斯特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼罗(crisaborole)、地西泮(diazepam)、木犀草素(luteolin)、吡拉米司特(piclamilast)和罗氟司特(roflumilast)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的DPP-4抑制剂的实例包括：西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀(gosogliptin)和度格列汀(dutogliptin)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的GLP-1受体激动剂的实例包括：阿必鲁泰(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、延长释放的艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)和索马鲁肽(semaglutide)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的抗糖尿病剂的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰(taspoglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁泰、度拉糖肽、索马鲁肽、OWL833和ORMD0901；SGLT2抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(empagliflozin)、厄格列净(ertugliflozin)、异格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、索格列净(sotagliflozin)和托格列净(tofogliflozin)；双胍，例如二甲双胍；胰岛素和胰岛素类似物。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的抗肥胖剂的实例包括：GLP-1受体激动剂，例如利拉鲁肽、索马鲁肽；SGLT1/2抑制剂，例如LIK066、普兰林肽(pramlintide)和其他糊精类似物，例如AM-833、AC2307和BI473494；PYY类似物，例如NN-9747、NN-9748、AC-162352、AC-163954、GT-001、GT-002、GT-003和RHS-08；GIP受体激动剂，例如APD-668和APD-597；GLP-1/GIP协同激动剂，例如替西帕肽(tirzepatide)(LY329176)、BHM-089、LBT-6030、CT-868、SCO-094、NNC-0090-2746、RG-7685、NN-9709和SAR-438335；GLP-1/胰高血糖素协同激动剂，例如可妥度肽(cotadutide)(MEDI0382)、BI 456906、TT-401、G-49、H&D-001A、ZP-2929和HM-12525A；GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂，例如SAR-441255、HM-15211和NN-9423；GLP-1/肠促胰液素协同激动剂，例如GUB06-046；瘦素类似物，例如美曲普汀(metreleptin)；GDF15调节剂，例如在WO2012138919、WO2015017710、WO2015198199、WO-2017147742和WO-2018071493中描述的那些；FGF21受体调节剂，例如NN9499、NGM386、NGM313、BFKB8488A(RG7992)、AKR-001、LLF-580、CVX-343、LY-2405319、BIO89-100和BMS-986036；MC4激动剂，例如塞美拉肽(setmelanotide)；MetAP2抑制剂，例如ZGN-1061；胃饥饿素受体调节剂，例如HM04和AZP-531；胃饥饿素O-酰基转移酶抑制剂，例如T-3525770(RM-852)和GLWL-01；以及催产素类似物，例如卡贝缩宫素(carbetocin)。
与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药结合使用的用于营养病症的药剂的实例包括：GLP-2受体激动剂，例如替度鲁肽(tedaglutide)、格列帕鲁肽(glepaglutide)(ZP1848)、艾司鲁肽(elsiglutide)(ZP1846)、阿普拉鲁肽(apraglutide)(FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503、SAN-134，以及以下文献中描述的那些：WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414和WO2008028117；以及GLP-1/GLP-2受体协同激动剂，例如ZP-GG-72，以及以下文献中描述的那些：WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818和WO-2014096440。
在一个实施方案中，本文所述的化合物之一的治疗效果通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有很小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过将本文描述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包括治疗方案)一起施用来增强患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与一种或多种其他治疗剂共同给药，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及所述其他治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。在一些实施方案中，其他治疗剂是TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍，或其组合。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗糖尿病剂。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗肥胖剂。在一些实施方案中，其他治疗剂是治疗营养病症的药剂。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物之一)以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为示例，多种治疗剂以单个统一形式或以多个形式(例如，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可变化。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并连续施用至有发展病况或疾病倾向的对象以预防疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或之后尽快将化合物和组合物施用于对象。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况的发作后，只要可行便立即施用本文所述的化合物，并持续用于治疗疾病所需的一段时间。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、镇痛剂、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
实施例
缩略语表
如上文所用以及在本发明的说明书全文中，除非另有说明，否则以下缩略语应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Boc或BOC 叔丁基氧基羰基
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
Cbz 羧基苄基
CbzCl 氯甲酸苄酯
CDI 1,1'-羰基二咪唑
Cy 环己基
DCC N,N'-双环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMEDA 1,2-二甲基乙二胺
DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium)
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq 当量
Et 乙基
EtI 碘乙烷
EtOH 乙醇
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
h、hr(s) 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
HTRF 均相时间分辨荧光
i-pr或ipr 异丙基
iPrMgCl 异丙基氯化镁
i-PrOH 异丙醇
LCMS 液相色谱-质谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
Ms 甲磺酰基(甲磺酰)
MsCl 甲磺酰基氯(甲磺酰氯)
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PCy3 三环己基膦
Pd(dba)2 双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)
PE 石油醚
PMB 对甲氧基苄基
psi 每平方英寸磅数
Py 吡啶
Rt或RT 室温
SFC 超临界流体色谱法
SPhos 2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
SPhos-Pd-G2 氯(2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
t-Bu 叔丁基
t-Bu3P-Pd-G2 氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲基磺酰基(三氟甲砜基)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Tol或tol 甲苯
TR-FRET 时间分辨
Figure BDA0003778082370000631
共振能量转移
Ts 甲苯磺酰基(tosyl)
TsOH 对甲苯磺酸
XPhos 2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基
XPhos-Pd-G2 氯(2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
I.化学合成
除非另有说明，试剂和溶剂以从供应商收到的形式使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产量没有优化。反应时间是近似的，没有优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱色谱和薄层色谱(TLC)。
实施例1:4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物1)
Figure BDA0003778082370000641
步骤1：甲基4-氨基-2-乙氧基苯甲酸酯(1)：向甲基4-氨基-2-羟基-苯甲酸酯(50g,299mmol,1eq)和EtI(47g,299mmol,24mL,1eq)于DMF(300mL)中的溶液中添加Cs2CO3(117g,359mmol,1.2eq)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(400mL)中，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并的有机层用饱和盐水(200mL ×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯，5:1至1:1)，得到1(26g,45％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M-31)+＝196.1.
步骤2：甲基4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸酯(2)：向1(26g,133mmol,1eq)于DMF(200mL)中的溶液中添加NBS(25g,140mmol,1.05eq)，然后将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰水中，并将析出的固体通过过滤分离。滤饼减压干燥得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯，5:1至1:1)，得到2(25g,68％产率)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.44(s,1H),4.06-4.01(m,2H),3.78(s,3H),1.42-1.39(m,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：甲基4-氨基-5-环丙基-2-乙氧基苯甲酸酯(3)：向2(18g,67mmol,1eq)、环丙基硼酸(17g,202mmol,3eq)、三环己基膦(3.8g,13mmol,4.4mL,0.2eq)和K3PO4(43g,202mmol,3eq)于甲苯(180mL)和H2O(18mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(1.5g,6.7mmol,0.1eq)。然后将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用EA(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯，50/1至5/1)，得到3(16g,95％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝235.9.
步骤4：甲基5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯甲酸酯(4)：在25℃下，向3(8.0g,34mmol,1eq)于ACN(350mL)中的溶液中添加CuI(9.7g,51mmol,1.5eq)，并逐滴添加亚硝酸叔丁酯(7.0g,68mmol,8.1mL,2eq)，并将混合物在25℃下搅拌1小时，然后加热至50℃持续1小时。将混合物倒入150mL H2O中，并用EA萃取(100mL×3)。合并的有机层用水(80mL×2)和盐水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370000651
80g
Figure BDA0003778082370000652
硅快速柱，0-6％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)，得到4(5.6g,45％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝346.9.
步骤5：(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯基)甲醇(5)：在0℃下经15分钟，向4(5.6g,16mmol,1eq)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M,49mL,3eq)。添加后，将所得混合物在25℃下搅拌2小时。通过在0℃下添加H2O淬灭反应混合物，然后用6M HCl水溶液将pH值调节至4，用水(30mL)稀释并用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5(4.3g,粗制)，为黄色固体。
步骤6：1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯(6)：在0℃下，向5(4.3g,14mmol,1eq)于THF(40mL)中的溶液中添加SOCl2(2.4g,20mmol,1.5mL,1.5eq)和ZnCl2(184mg,1.4mmol,0.1eq)。将混合物在0-25℃下搅拌1小时。通过在搅拌下缓慢添加饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭溶液混合物，并用EA萃取(40mL×3)。合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6(4.6g,粗制)，为黄色固体。
步骤7：8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苄基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(7)：向1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐(150mg,779μmol,1eq,HCl盐)和6(262mg,779μmol,1eq)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIEA(503mg,3.9mmol,678μL,5eq)。将所得反应混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，浓缩，得到7(350mg,粗制)，为黄色油，其不经纯化用于下一步骤。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝457.1.
步骤8：8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(8)：向7(300mg,657μmol,1eq)和(4-氟苯基)硼酸(276mg,2.0mmol,3eq)于二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(48mg,66μmol,0.1eq)和K2CO3(273mg,2.0mmol,3eq)。将所得反应混合物在90℃下在N2下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，溶解于EtOAc(10mL)，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层浓缩，得到残余物，所述残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,EtOAc:MeOH,10:1,Rf＝0.3)，得到8(300mg,粗制)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝425.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.17-7.03(m,3H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),4.93(s,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.35(s,2H),2.65(br s,4H),2.02(br d,J＝13.2Hz,2H),1.93-1.72(m,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.73(m,2H),0.59(q,J＝5.2Hz,2H).
步骤9：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(9)：向8(50mg,118μmol,1eq)和4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(56mg,118μmol,1eq)于二氧六环(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(77mg,236μmol,2eq)、碘化亚铜；四丁基铵；二碘化物(26mg,24μmol,0.2eq)和2-(二甲基氨基)乙酸(4.9mg,47μmol,0.4eq)。将所得反应混合物在120℃下搅拌16小时。将残余物溶解于EtOAc(20mL)，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc:石油醚,4:1)，得到9(280mg,96.64％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝820.4.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,4H),6.87(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,4H),6.64(s,1H),4.16(s,4H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.68(m,8H),3.58(s,2H),2.63(br s,4H),2.28(s,1H),2.30-2.26(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.88(br d,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.66(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,4H),0.92-0.83(m,1H),0.75-0.67(m,2H),0.56-0.49(m,2H).
步骤10:4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(10)：将9(230mg,281μmol,1eq)的混合物溶解于TFA(5mL)，并在20℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物在饱和NaHCO3水溶液(3mL)中研磨10min并过滤，滤饼用H2O(10mL)和石油醚(10mL)洗涤并干燥，得到10(180mg,粗制)，为灰色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝580.2
步骤11：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物1)：向10(60mg,104μmol,1eq)于浓缩的HCl水溶液(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加NaNO2(14mg,207μmol,2eq)。将所得反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；流动相：[A:水(0.04％HCl v/v),B:ACN]；B％:35％-65％,经10min)，得到化合物1(20.9mg，32％产率，96.73％纯度，HCl盐)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝581.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(br s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.56-7.47(m,4H),7.31(br t,J＝8.8Hz,2H),7.17(s,1H),6.92(s,1H),4.34(br s,2H),4.19-4.07(m,2H),3.96(s,2H),3.25(br s,4H),2.33(br s,2H),2.20-2.02(m,2H),1.77(br s,1H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H),0.81(br d,J＝6.8Hz,2H),0.64(br d,J＝4.4Hz,2H).
实施例2：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸钠(化合物2)
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步骤1：4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(2)：在0℃下，向1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(201mg,783μmol,1eq)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(145mg,1.4mmol,0.2mL,1.8eq)和4-溴苯磺酰氯(200mg,783μmol,1eq)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将残余物倒入水(50mL)中，并将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，收集得到2(250mg,67％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+Na)+＝498.0.
步骤2：8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(1)：在25℃下，向1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯(0.1g,328μmol,1eq)和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-酮(61mg,394μmol,1.2eq)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(212mg,1.6mmol,286μL,5eq)和NaI(4.9mg,33μmol,0.1eq)。混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物添加至H2O(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL ×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1,Rf＝0.14)，得到1(0.1g,62％产率)，为无色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝423.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(br dd,J＝8.4,5.6Hz,3H),7.24-7.30(m,2H),6.95(br s,1H),6.74(br s,1H),4.02(br s,2H),3.43(br s,2H),3.31(br s,1H),3.03(br s,2H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.34-2.43(m,2H),2.33(br d,J＝1.6Hz,4H),2.02(br s,2H),1.71-1.79(m,1H),1.56(br s,4H)1.30(br t,J＝6.8Hz,3H),0.76(br d,J＝7.2Hz,2H),0.50(br s,2H).
步骤3：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(3)：将1(80mg,189μmol,1eq)、2(135mg,284μmol,1.5eq)、Cs2CO3(123mg,379μmol,2eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(7.8mg,76μmol,0.4eq)和碘化亚铜；四丁基铵；二碘化物(106mg,95μmol,0.5eq)于二氧六环(3mL)中的混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物添加至H2O(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(EtOAc,Rf＝0.4)，得到3(70mg,45％产率)，为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.86(m,4H),7.42(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.95-7.04(m,5H),6.77(d,J＝8.8Hz,4H),6.72(s,1H),4.23(s,4H)4.03(q,J＝6.8Hz,2H)3.79(s,6H),3.69(s,2H),3.60(br s,2H),2.58(s,2H),2.49(br s,1H),1.6(br s,4H),1.24-1.30(m,4H),0.75-0.83(m,2H),0.61(br d,J＝4.4Hz,2H).
步骤4：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酰胺(4)：将3(60mg,73μmol,1eq)于TFA(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。溶剂通过N2除去。然后添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)，并将水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4(40mg,94％产率)，为淡红色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝578.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.08-7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.72(s,1H),4.82(br s,2H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),3.53-3.83(m,6H),2.40-2.73(m,5H),2.02(s,1H),1.78(br s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),0.76-0.82(m,2H),0.61(br d,J＝5.2Hz,2H).
步骤5：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸(化合物2)：在25℃下，向4(40mg,69μmol,1eq)于THF(2mL)中的混合物中添加NaNO2(14mg,208μmol,3eq)和HCl水溶液(2M,4mL)，并将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：WatersXbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：A:水(10mM NH4HCO3),B:ACN；B％:30％-60％,10min)，得到化合物2(13.36mg,33％产率)，为白色固体。
步骤6：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸钠(化合物2钠盐)：在0℃下，向化合物2(13mg,23μmol,1eq)于H2O(2mL)中的混合物中添加NaOH(0.92mg,23μmol,1eq)，并将混合物在0℃下搅拌5分钟。然后将混合物冻干，得到化合物2钠盐(14mg,88％产率,90.38％纯度,钠盐)，为淡黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝579.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,1H),6.75(s,1H),4.60(br s,2H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(s,2H),3.62(s,2H),2.64(br s,1H),2.53(s,4H),1.81-1.72(m,5H),1.40(t,J＝6.97Hz,3H),0.79-0.73(m,2H),0.62-0.56(m,2H).
实施例3:4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物3)
Figure BDA0003778082370000711
步骤1：8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(1)：向2-(4-(氯甲基)-2-环丙基-5-乙氧基苯基)-5-氟吡啶(0.2g,0.65mmol,1eq)和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(0.1g,0.63mmol,0.81eq,HCl盐)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(0.25g,2.0mmol,3eq)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入H2O(30mL)中，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到1(0.21g,76％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝426.0.
步骤2：4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(2)：在N2下，向1(0.21g,0.49mmol,1eq)和4-溴-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(0.24g,0.49mmol,1eq)于二氧六环(8mL)的溶液中添加Cs2CO3(0.32g,0.99mmol,2eq)、二甲基甘氨酸(imethylglycine)(25mg,0.25mmol,0.5eq)和(Bu4NCuI)2(0.27g,0.25mmol,0.5eq)，然后将混合物在100℃下搅拌12小时。将残余物倒入水(30mL)中，然后用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,1:2)，得到2(0.16g,38％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝821.2.
步骤3：4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(3)：在25℃下，向2(0.16g,0.2mmol,1eq)和TFA(2.4mL,32mmol,166eq)于DCM(6mL)中的溶液中搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷替换，以除去TFA，然后真空浓缩，得到3(0.13g,96％产率)，为红色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝581.1.
步骤4：4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物3)：在N2下，向3(0.13g,0.19mmol,1eq,TFA)于THF(10mL)的溶液中添加NaNO2(39mg,0.56mmol,3eq)和HCl水溶液(2M,10mL,107eq)，并将混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入H2O(30mL)中，并用EA(30mL×3)萃取，然后将水相真空浓缩。混合物通过反相MPLC纯化(柱：Phenomenex luna C18 150×20mm×10μm；流动相：A:水(0.1％NH3·H2O,v/v),B:ACN；B％:5％-40％梯度，经30min)，得到化合物3(43mg,40％产率)，为灰色固体。LCMS:(ES-)m/z(M-H)-＝580.3.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.14(s,1H),7.00(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.98-3.83(m,4H),2.97–2.86(m,4H),2.14-2.10(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.92-1.88(m,1H),1.44(t,J＝5.2Hz,3H),0.80-0.76(m,2H),0.59-0.57(m,2H).
实施例4:4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物4)
Figure BDA0003778082370000731
步骤1：(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯基)甲醇(1)：在0℃下，向甲基5-环丙基-2-乙氧基-4-碘-苯甲酸酯(1.0g,2.9mmol,1eq)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M,4.3mL,1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯20mL稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenexluna C18 250×50mm×10μm；流动相：A:水(0.225％FA),B:ACN；B％:33％-63％梯度，经22min)，得到1(0.30g,0.94mmol,33％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M-17)+＝300.9.
步骤2：(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(2)：向1(0.27g,0.85mmol,1eq)和甲烷亚磺酸钠(0.11g,1.1mmol,1.32eq)于DMSO(2.7mL)中的溶液中添加CF3SO2Cu(21mg,42μmol,0.05eq)，并将混合物在25℃下搅拌5分钟，然后添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(82mg,0.93mmol,0.10mL,1.1eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯,5:1至3:1)。收集Rf＝0.2的部分，并将所得溶液浓缩，得到2(0.12g,52％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝271.2.
步骤3：1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯(3)：向2(0.12g,0.44mmol,1eq)于THF(1mL)中的溶液中添加SOCl2(79mg,0.67mmol,48μL,1.5eq)和ZnCl2(6.1mg,44μmol,0.1eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4，干燥，过滤并减压浓缩，得到3(0.13g,粗制)，为白色固体。
步骤4：按照上述程序，由3和其他起始材料和中间体获得4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物4)。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝564.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(br s,1H),7.59-7.43(m,5H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.29(br d,J＝18.4Hz,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.87-3.67(m,2H),3.42-3.37(m,2H)3.35-3.34(m,1H),3.34(br s,2H),3.28-3.18(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.06–1.86(m,4H),1.46-1.36(m,3H),1.13(br d,J＝8.4Hz,2H),0.88(br s,2H).
使用合适的中间体根据上述程序制备以下化合物。
Figure BDA0003778082370000741
Figure BDA0003778082370000751
实施例5:[4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯基]甲磺酸(化合物8)
Figure BDA0003778082370000752
步骤1：8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(1)：将1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯(600mg,1.97mmol,1eq)、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(455mg,2.36mmol,1.20eq,HCl盐)和DIPEA(1.02g,7.87mmol,1.37mL,4eq)于DMF(6mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得到1(800mg,96％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝425.2.
步骤2：8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-3-[4-(羟基甲基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2)：向1(1.0g,2.36mmol,1eq)、(4-碘苯基)甲醇(662mg,2.83mmol,1.2eq)、CuI(449mg,2.36mmol,1eq)和Cs2CO3(3.07g,9.42mmol,4eq)于二氧六环(8mL)中的溶液中添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(208mg,2.36mmol,0.25mL,1eq)。然后将混合物在110℃下搅拌16小时。用NH4·H2O(50mL)调节反应混合物至pH 8，并用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2(800mg,64％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝531.2.
步骤3：8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-3-[4-(碘甲基)苯基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(3)：将I2(239mg,942μmol,190μL,1eq)和PPh3(247mg,942μmol,1eq)于ACN(7mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。然后，向混合物中添加2(500mg,942μmol,1eq)，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3(450mg,75％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝641.1.
步骤4：[4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯基]甲磺酸(化合物8)：向3(400mg,624μmol,1eq)于H2O(4mL)和异丙醇(4mL)中的溶液中添加Na2SO3(807mg,6.4mmol,10.2eq)。然后将混合物在95℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流动相：[A:水(0.05％氢氧化氨v/v),B:ACN]；B％:18％-48％,11.5min)，得到化合物8(14.38mg,93.6％纯度)，为灰白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝594.9.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55-7.42(m,6H),7.21-7.10(m,2H),7.05(s,1H),6.82(s,1H),4.17-4.01(m,4H),3.96-3.77(m,4H),3.07-2.75(m,4H),2.11–1.90(m,4H),1.84-1.72(m,1H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.76(m,2H),0.70-0.60(m,2H).
使用合适的中间体根据实施例5中描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003778082370000771
实施例6:(3-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸(化合物10)
Figure BDA0003778082370000772
步骤1：(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(1)：向叔丁基N-[1-(羟基甲基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸酯(0.9g,4.2mmol,1eq)于HCl/二氧六环(4M,15mL,14.22eq)的溶液中在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。添加MeOH(20mL)，用碱性树脂将混合物碱化至pH 9。将混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液，得到产物1(600mg,粗制)，为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.62-5.33(m,1H),4.74-4.24(m,1H),3.43(s,2H),1.68(s,6H).
步骤2：叔丁基4-羟基-4-(((3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(2)：将1(150mg,1.3mmol,1eq)和叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(283mg,1.3mmol,1eq)于EtOH(8mL)中的溶液在75℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,乙酸乙酯:甲醇＝5:1,Rf＝0.3)，得到产物2(250mg,58％产率)，为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.85(br s,2H),3.71(s,2H),3.16(br t,J＝11.6Hz,2H),2.53(s,2H),1.71(s,6H),1.54-1.36(m,14H).
步骤3：叔丁基3-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(3)：向2(80mg,245μmol,1eq)于DCM(5mL)的溶液中添加TEA(124mg,1.2mmol,0.17mL,5eq)。将混合物冷却至0℃。向三光气(73mg,245μmol,1eq)于DCM(1mL)中的溶液中添加该混合物。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，通过H2O(10mL)淬灭混合物，并用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1,Rf＝0.4)，得到3(50mg,58％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.82(br s,2H),3.75(br s,2H),3.35-3.25(m,4H),2.10-1.98(m,6H),1.90(br d,J＝13.2Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.47(s,9H).
步骤4：叔丁基3-(3-(((甲基磺酰基)氧)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(4)：在0℃下，向3(110mg,312μmol,1eq)和TEA(63mg,624μmol,87μL,2eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(43mg,375μmol,29μL,1.2eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，通过NaHCO3(10mL)淬灭混合物，并用DCM萃取(10mL×2)。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝0:1,Rf＝0.6)，得到4(70mg,52％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ4.34(s,2H),3.83(br s,2H),3.34-3.22(m,4H),3.03(s,3H),2.15(s,6H),1.89(br d,J＝13.2Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.47(s,9H).
步骤5：叔丁基3-(3-((乙酰硫基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(5)：向4(70mg,163μmol,1eq)于DMF(2mL)的溶液中添加硫代乙酸钾(22mg,195μmol,1.2eq)。将混合物在50℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用NaHCO3(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。黄色固体形式的粗产物5(65mg,158.3μmol,97％产率)不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.82(br s,2H),3.34-3.20(m,4H),3.13(s,2H),2.35(s,3H),2.00(s,6H),1.88(br d,J＝13.6Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.47(s,9H).
步骤6：(3-(8-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸(6)：向5(120mg,292μmol,1eq)于AcOH(3mL)中的溶液中添加30％H2O2水溶液(331mg,2.9mmol,0.28mL,10eq)和AcOH(295mg,4.9mmol,0.28mL,16.8eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，白色固体冻干脱水。白色固体形式的粗产物6(120mg，粗制)不经纯化直接用于下一步骤。
步骤7:(3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸(7)：将6(120mg,288.12μmol,1eq)于HCl/二氧六环(4M,5mL,69eq)中的溶液在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。黄色油形式的粗产物7(100mg，粗制，HCl盐)不经纯化直接用于下一步骤。
步骤8:(3-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸(化合物10)：向7(100mg,283μmol,1eq,HCl盐)和3-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶(69mg,227μmol,0.8eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIEA(293mg,2.3mmol,0.4mL,8eq)和NaI(8.5mg,57μmol,0.2eq)。将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；流动相：[A:水(10mM NH4HCO3),B:ACN]；B％:25％-55％,8min)。白色固体冻干脱水，然后添加H2O(10mL)和NH3·H2O(0.3mL)。将混合物冻干脱水，得到化合物10(52.80mg,76％产率，99.7％纯度，铵盐)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝586.3.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ7.74(dd,J＝5.5,8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(br s,2H),3.42(s,2H),3.07(s,2H),2.83(br s,4H),2.17(s,6H),2.04-1.87(m,5H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.93-0.86(m,2H),0.65-0.59(m,2H).
实施例7:4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酸(化合物11)
Figure BDA0003778082370000801
步骤1：(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯基)甲醇(1)：向甲基5-环丙基-2-乙氧基-4-碘-苯甲酸酯(1g,2.9mmol,1eq)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(219mg,5.8mmol,2eq)和NaOMe(1.6mg,29μmol,0.01eq)。然后，将混合物在25℃下搅拌12小时。通过在0℃下添加H2O(30mL)淬灭反应混合物，并用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)，得到1(1.0g,100％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝319.0.
步骤2：甲基2-环丙基-5-乙氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸酯(2)：在N2气氛下，向1(1.0g,3.1mmol,1eq)和TEA(1.3g,12.6mmol,1.75mL,4eq)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(230mg,314μmol,0.1eq)。将悬浮液脱气，并用CO吹扫3次。将混合物在CO(50Psi)下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)，得到2(780mg,99.1％产率)，为白色固体。
步骤3：2-环丙基-5-乙氧基-4-(羟基甲基)苯甲酸(3)：向2(780mg,3.1mmol,1eq)于THF(6mL)、MeOH(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加LiOH(373mg,15.6mmol,5eq)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。通过添加HCl水溶液(1M,50mL)调节反应混合物至pH 5，并用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3(690mg,94％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝237.2.
步骤4：苄基N-[2-环丙基-5-乙氧基-4-(羟基甲基)苯甲酰]氨基]-N-甲基-氨基甲酸酯(4)：向3(650mg,2.7mmol,1eq)和苄基N-氨基-N-甲基-氨基甲酸酯(496mg,2.7mmol,1eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(1.0g,2.7mmol,1eq)和DIPEA (356mg,2.7mmol,479.2μL,1eq)，然后将混合物在30℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA萃取(40mL×2)。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)，得到4(300mg,粗制)，为黄色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.43-7.32(m,4H),7.01(brs,1H),6.69(br s,1H),5.26-5.10(m,2H),4.58(br s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(brd,J＝6.4Hz,1H),3.29(s,2H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.01(s,2H),1.39-1.30(m,2H).
步骤5：2-环丙基-5-乙氧基-4-(羟基甲基)-N'-甲基苯甲酰肼(5)：在N2气氛下，向4(900mg,2.2mmol,1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(483.4mg,226μmol,5％纯度,0.1eq)。将悬浮液脱气，并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在30℃下搅拌1小时。反应混合物过滤并减压浓缩，得到6(500mg,84％产率)，为无色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝265.2.
步骤6：5-(2-环丙基-5-乙氧基-4-(羟基甲基)苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(6)：将5(150mg,568μmol,1eq)和三光气(168mg,568μmol,1eq)于DCM(4mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。添加DIPEA(220mg,1.7mmol,297μL,3eq)，然后将混合物在40℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到6(170mg,97％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝291.2.
步骤7：5-(4-(氯甲基)-2-环丙基-5-乙氧基苯基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(7)：在0℃下，向6(170mg,586μmol,1eq)于THF(4mL)中的混合物中添加SOCl2(105mg,879μmol,1.5eq)和ZnCl2(6mg,59μmol,3.1μL,0.1eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过在搅拌下缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭溶液混合物，并用EA萃取(40mL×3)。合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到7(90mg,50％产率)，为黄色油。
步骤8：4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(8)：将7(80mg,259μmol,1eq)、N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(143mg,259μmol,1eq)和DIPEA(100mg,777μmol,135μL,3eq)于DMF(2mL)中的溶液在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1至0/1)，得到8(170mg,80％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝824.4.
步骤9：4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酰胺(9)：将8(170mg,206μmol,1eq)和TFA(3.0g,27mmol,2mL,131eq)于DCM(2mL)中的溶液在30℃下搅拌1小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)调节反应混合物至pH 8，并用EA(40mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到9(100mg,83％产率)，为黄色油。
步骤10:4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酸(化合物11)：将9(100mg,171μmol,1eq),NaNO2(35mg,514μmol,3eq)和HCl水溶液(2M,8.3mL,97eq)于THF(10mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：[A:水(0.225％FA),B:ACN]；B％:22％-52％,8.5min)。然后，产物通过制备型HPLC进一步纯化(柱：Waters Xbridge BEHC18 250×50mm×10μm；流动相：[A:水(0.05％氢氧化铵(30％氨水溶液)v/v),B:ACN]；B％:15％-45％\梯度，经15min)，得到化合物11(14.6mg,14％产率,97％纯度,铵盐)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝585.4.1H NMR(400MHz,CDCCl3)δ7.91-7.77(m,1H),7.40-7.57(m,1H),7.27-7.02(m,4H),4.18–3.97(m,3H),3.91-3.61(m,2H),3.56-3.48(m,3H),3.13–2.82(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.53-2.31(m,2H),2.30–1.89(m,3H),1.48-1.40(m,3H),1.26(br s,1H),1.02–0.89(m,2H),0.79-0.61(m,2H).
使用合适的中间体根据实施例7中描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003778082370000841
Figure BDA0003778082370000851
实施例8:4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物18)
Figure BDA0003778082370000852
步骤1：乙基3-乙氧基吡嗪-2-羧酸酯(1)：在25℃下在N2下，向甲基3-氯吡嗪-2-羧酸酯(5.0g,28mmol,1.0eq)于EtOH(25mL)中的混合物中一次性添加EtONa(3.9g,57mmol,2.0eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在40℃下，将混合物减压浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，并搅拌30min。将混合物过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1,5/1)，得到1(2.5g,43％产率)，为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.23(m,2H),4.54-4.46(m,4H),1.49-1.43(m 6H).
步骤2：乙基5,6-二氯-3-乙氧基吡嗪-2-羧酸酯(2)：在40℃下，使氯气(50g,0.7mol,69eq)通过1(2.0g,10mmol,1.0eq)于DMF(15mL)中的溶液保持0.5小时，然后在75℃下，使氯气(50g,0.7mol,69eq)通过1(2.0g,10mmol,1.0eq)于DMF(15mL)中的溶液保持2小时。冷却后，将反应混合物倒入50mL冰水中，并使用NaHCO3水溶液调节反应混合物至pH 7。水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,5/1)，得到化合物2(1.7g,62％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45-4.34(m,4H),1.40-1.32(m,6H).
步骤3：乙基6-氯丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧酸酯(3)：在25℃下在N2下，向化合物2(1.2g,4.5mmol,1.0eq)和(4-氟苯基)硼酸(0.63g,4.5mmol,1.0eq)于THF(15mL)、H2O(15mL)和甲苯(60mL)中的混合物中一次性添加Na2CO3(0.95g,9.0mol,2.0eq)和Pd(PPh3)4(261mg,226μmol,0.05eq)。将混合物在105℃下搅拌12小时。过滤混合物。水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,3/1)，得到化合物3(1.05g,71％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.90(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.56-4.44(m,4H),1.50-1.35(m,6H).
步骤4：乙基6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-羧酸酯(4)：在25℃下在N2下，向化合物3(1.0g,3.0mmol,1.0eq)和环丙基硼酸(0.79g,9.2mmol,3.0eq)于甲苯(15mL)和H2O(5mL)中的混合物中一次性添加K3PO4(1.96g,9.2mmol,3.0eq)、三环己基膦(0.17g,0.61mmol,0.20eq)和Pd(OAc)2(69mg,0.3mol,0.10eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。过滤混合物。将残余物倒入冰水(10mL)中。水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,3/1)，得到化合物4(0.61g,59％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.06(m,2H),7.12-7.08(m,2H),4.44-4.34(m,4H),2.08-2.03(m,1H),1.36-1.32(m,6H),1.10-1.08(m,2H),0.88-0.85(m 2H).
步骤5：[6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲醇(5)：在0℃下在N2保护下，向化合物4(0.50g,1.5mmol,1.0eq)于THF(15mL)中的混合物中逐滴添加DIBAL-H(1.0M,4.5mL,3.0eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)淬灭并过滤。水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物5(0.43g,98％产率)，为黄色油，其直接用于下一步骤。
步骤6：2-(氯甲基)-6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪(6)：在0℃下在N2下，向5(0.43g,1.4mmol,1.0eq)于DCM(5.0mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(0.35g,2.9mmol,2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌3小时。使用NaHCO3水溶液调节混合物至pH 7。残余物用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)，得到化合物6(0.35g,76％产率)，为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.72(m,2H),7.19-7.14(m,2H),4.66(s,2H),4.48-4.43(m,2H),2.12-2.10(m,1H),1.43-1.40(m,3H),1.11-1.09(m,2H),0.92-0.89(m,3H).
步骤7：8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(7)：在25℃下，向化合物6(0.30g,0.97mmol,1.0eq)和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(0.20g,1.0mmol,1.1eq)于DMF(10mL)中的混合物中添加DIEA(0.63g,4.8mmol,5.0eq)和NaI(29mg,0.19mmol,0.20eq)，然后将混合物加热至50℃并搅拌12小时。将混合物倒入冰水(20mL)中。水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1)，得到7(0.40g,95％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.76-7.72(m,2H),7.18-7.14(m,2H),4.84(s,1H),4.41-4.39(m,2H),3.77(s,2H),3.34(s,2H),2.80-2.74(m,3H),2.11-1.83(m,6H),1.40-1.36(m,3H),1.05(s,2H),0.88(s,2H).
步骤8：4-[8-[6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(8)：在手套箱中，将7(0.40g,0.93mmol,1.0eq)、4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(0.49g,1.0mmol,1.1eq)、Cs2CO3(611mg,1.88mmol,2eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(38mg,0.37mmol,0.40eq)和碘化亚铜；四丁基铵；二碘化物(0.21g,0.18mmol,0.2eq)于二氧六环(10mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。过滤混合物。将残余物倒入水(10mL)中。水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)，得到8(0.40g,0.48mmol,51％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(m,2H),7.69-7.67(m,2H),7.62-7.59(m,2H),7.12-7.07(m,3H),6.93-6.91(m,4H),6.70-6.68(m,4H),4.37-4.31(m,2H),4.15(s,4H),3.74-3.66(m,10H),2.81-2.73(m,4H),1.34-1.31(m,3H),1.10-0.98(m,2H),0.84-0.81(m,2H).
步骤9：4-[8-[6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酰胺(9)：将8(0.35g,0.42mmol,1.0eq)于TFA(3.0mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。在N2流下除去TFA，然后添加NaHCO3水溶液以调节至pH 8。将混合物过滤并真空浓缩，得到粗制化合物9(0.34g,粗制)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.70(m,6H),7.39-7.35(m,2H),4.44-4.39(m,2H),4.02(m,2H),3.72-3.64(m,7H),2.31-2.11(m,5H),1.38-1.35(m,3H),1.08(m,2H),0.96(m,2H).
步骤10:4-[8-[6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酸(化合物18)：在25℃下，向化合物9(0.14g,0.24mmol,1.0eq)于THF(3.0mL)和HCl水溶液(2.0M,6.0mL,49eq)中的混合物中一次性添加NaNO2(49mg,0.72mmol,3.0eq)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将混合物在40℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3μm；流动相：[A:水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3),B:ACN]；B％:25％-50％,6min)并冻干，以得到化合物18(39mg,27％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝583.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.76(m,2H),7.58-7.55(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.07(brs,3H),4.38-4.33(m,2H),3.96-3.67(m,4H),2.87-2.53(m,4H),2.11-2.06(m,1H),1.88(s,4H),1.35-1.31(m,3H),0.97-0.90(m,4H).
实施例9:4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物19)
Figure BDA0003778082370000891
步骤1：甲基5-溴-3-乙氧基吡啶甲酸酯(1)：在25℃下在N2下，向甲基5-溴-3-羟基-吡啶-2-羧酸酯(4.8g,21mmol,1.0eq)和K2CO3(8.6g,62mmol,3.0eq)于DMF(72mL)中的混合物中一次性添加碘乙烷(6.5g,41mmol,3.3mL,2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液用EA(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机相，水相用EA(100mL×2)洗涤。合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到1(4.2g,78％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：甲基3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶甲酸酯(2)：向1(1.0g,3.8mmol,1.0eq)和(4-氟苯基)硼酸(0.8g,5.8mmol,1.5eq)于DMF(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.6g,12mmol,3.0eq)和Pd(PPh3)4(0.1g,87μmol,0.02eq)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以除去DMF。残余物用H2O(20mL)稀释，然后用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用NaCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得到2(0.76g,71％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(dd,J＝5.6,8.8Hz,2H),7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(br t,J＝8.4Hz,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：甲基6-溴-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶甲酸酯(3)：在0℃下，向2(2.0g,7.3mmol,1.0eq)于H2O(50mL)中的溶液中添加Br2(2.3g,15mmol,0.76mL,2.0eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过在25℃下添加饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应混合物，然后用H2O(10mL)稀释，并用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)，得到3(1.7g,67％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.37(s,1H),8.15(br dd,J＝6.4,8.0Hz,1H),7.49(br dd,J＝5.2,8.4Hz,2H),7.36(s,1H),7.12(br t,J＝8.4Hz,3H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：甲基6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶甲酸酯(4)：将3(1.0g,2.8mmol,1.0eq)、环丙基硼酸(0.72g,8.5mmol,3.0eq)、K3PO4(1.8g,8.5mmol,3.0eq)和三环己基膦(0.16g,0.56mol,0.2eq)于甲苯(7.5mL)和H2O(2.5mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次。添加Pd(OAc)2(63mg,0.3mmol,0.1eq)，并将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得到4(0.87g,98％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.45-7.39(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.10(s,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),1.96-1.87(m,1H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.08(m,2H),0.84-0.78(m,2H).
步骤5：(6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲醇(5)：向4(0.78g,2.5mmol,1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1.0M,7.4mL,3.0eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(10mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。在25℃下，将粗产物用PE研磨，得到5(0.80g,98％产率)，为黑色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.37-7.31(m,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.87(s,1H),4.64(d,J＝4.4Hz,2H),4.34(t,J＝4.4Hz,1H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),1.93-1.84(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.05-0.99(m,2H),0.80-0.72(m,2H).
步骤6：2-(氯甲基)-6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶(6)：向5(0.71g,2.5mol,1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(0.59g,5.0mmol,0.36mL,2eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。在25℃下，将粗产物用PE研磨，得到6(0.75g,99％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.38-7.31(m,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,1H),4.63(s,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),1.87-1.79(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(br s,1H),1.05-0.99(m,2H),0.75-0.69(m,2H),0.08(s,1H).
步骤7:8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(7)：在25℃下，向6(0.3g,0.98mmol,1.0eq)和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(0.2g,1.1mmol,1.1eq,HCl盐)于DMF(18mL)中的溶液中添加DIEA(0.64g,4.9mmol,0.85mL,5.0eq)和NaI(29mg,0.20mol,0.20eq)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,乙酸乙酯:甲醇＝20:1至10:1)，得到7(0.37g,89％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.40-7.32(m,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.86(s,1H),5.29(s,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,2H),3.25(s,2H),2.74(br s,2H),2.71-2.62(m,2H),2.00-1.90(m,3H),1.89-1.73(m,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),0.96(br dd,J＝2.4,4.8Hz,2H),0.74-0.66(m,2H).
步骤8：4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(8)：在手套箱中，将7(0.27g,0.63mmol,1.0eq)、4-溴-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(0.33g,0.69mol,1.1eq)、Cs2CO3(0.41g,1.3mmol,2.0eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(26mg,0.25μmol,0.40eq)和碘化亚铜；四丁基铵(tetrabutylammo)；二碘化物(0.14g,0.13mol,0.2eq)于二氧六环(5.0mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液用H2O(10mL)稀释，并用EA(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,乙酸乙酯:甲醇＝20:1至10:1)，得到8(0.40g,77％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.81(m,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,2H),7.56-7.51(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.17(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,4H),6.77(d,J＝8.8Hz,4H),4.14(s,4H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.68(s,6H),3.63(s,2H),2.67-2.60(m,4H),2.33-2.28(m,1H),1.90-1.85(m,4H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.90(m,2H),0.81-0.74(m,2H).
步骤9：4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(9)：将8(0.26g,0.32mmol,1.0eq)于TFA(6.0mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。在25℃下，将粗产物用ACN研磨，得到9(0.17g,93％产率)，为白色固体。
步骤10:4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸(化合物19)：在25℃下，向9(0.17mg,0.29mmol,1.0eq)于THF(3.2mL)中的溶液中添加NaNO2(0.060g,0.88mmol,3.0eq)和HCl水溶液(3.0M,2.1mL,21eq)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件：柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：[A:水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3),B:ACN]；B％:20％-50％,8min)，得到化合物19(31mg,18％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝582.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.54(m,4H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.33(m,3H),4.56(brs,2H),4.19(br d,J＝5.6Hz,2H),4.01(br s,2H),3.76-3.55(m,2H),3.44(br d,J＝13.2Hz,1H),2.33(br d,J＝16Hz,2H),2.28-2.12(m,2H),1.95(br s,1H),1.37(br t,J＝6.8Hz,3H),1.07(br d,J＝2.8Hz,2H),0.87(br s,2H).
使用合适的中间体根据实施例9中描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003778082370000941
Figure BDA0003778082370000951
实施例10:4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯亚磺酸，氨盐(化合物26)
Figure BDA0003778082370000952
步骤1：8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(1)：向1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(0.17g,0.87mmol,1.2eq,HCl盐)和1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯(0.22g,0.72mmol,1.0eq)于DMF(5.0mL)中的混合物中添加DIEA(0.47g,3.6mmol,0.63mL,5.0eq)和NaI(22mg,0.14mmol,0.2eq)，然后将混合物加热至50℃并搅拌12小时。将水(20mL)添加至混合物中，并用乙酸乙酯萃取(20mL ×2)。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝100:1至0:1)，得到1(0.28g,91％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.41(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,1H),6.70(s,1H),5.00(s,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(br s,2H),3.36(s,2H),2.64(br s,4H),2.03(br d,J＝13.2Hz,2H),1.93-1.72(m,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.72(m,2H),0.59(q,J＝5.2Hz,2H).
步骤2：4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(2)：在手套箱中在25℃下，向1(0.28g,0.66mmol,1.0eq)和4-溴-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(0.38g,0.79mmol,1.2eq)于二氧六环(5.0mL)的混合物中添加Cs2CO3(0.43g,1.3mmol,2.0eq)、2-(二甲基氨基)乙酸(27mg,0.26mmol,0.4eq)和碘化亚铜；四丁基铵；二碘化物(0.15g,0.13mmol,0.2eq)，然后将混合物在120℃下搅拌16小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝100:1至1:1)，得到2(0.45g,83％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(brd,J＝8.8Hz,2H),7.43(dd,J＝5.6,7.9Hz,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,4H),6.96(br s,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,4H),6.73(s,1H),4.24(s,4H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(br s,2H),3.79(s,6H),3.66(br s,2H),2.72(br s,4H),2.16-2.07(m,2H),1.97(br s,2H),1.78(br d,J＝5.6Hz,1H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.79(br d,J＝8.0Hz,2H),0.61(br d,J＝4.0Hz,2H).
步骤3：4-[8-[5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯磺酰胺(3)：将2(0.45g,0.55mmol,1.0eq)于TFA(10mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)研磨反应混合物。将混合物过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，并减压干燥。通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝1:1至0:1)得到3(0.28g,88％产率)，为白色固体。
步骤4：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯亚磺酸，氨盐(化合物26):在N2下，向3(0.28g,0.48mmol,1.0eq)和苯甲醛(55mg,0.52mmol,52μL,1.2eq)于EtOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(0.12g,0.86mmol,2eq)和2-(2,4,6-三甲基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-4-氯化鎓(11mg,43μmol,0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Kromasil C18(250×50mm×10μm)；流动相：[A:水(0.05％NH3·H2O+10mM NH4HCO3),B:ACN]；B％:30％-50％,10min)，得到化合物26(40mg,68μmol,16％产率,96％纯度,铵盐)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝565.3.1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.80(br d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.34(m,4H),7.28(br s,1H),7.14(brt,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),4.15(br s,2H),4.06(q,J＝6.8Hz,2H),3.39(br s,4H),2.91(br t,J＝11.6Hz,2H),1.90(br d,J＝11.2Hz,2H),1.83-1.69(m,3H),1.42(br t,J＝6.8Hz,3H),0.85(br d,J＝8.0Hz,2H),0.78(br d,J＝4.0Hz,2H).
实施例11:((1s,3s)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸(化合物27)((1r,3r)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸(化合物28)
Figure BDA0003778082370000981
步骤1：叔丁基4-羟基-4-(((3-(羟基甲基)环丁基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(1)：向(3-氨基环丁基)甲醇(2g,15mmol,1eq,HCl盐)于H2O(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(3.08g,29mmol,42μL,2eq)，并将反应混合物在75℃下搅拌2小时。然后，添加叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(3.10g,15mmol,1eq)于EtOH(15mL)中的溶液。将混合物在75℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370000982
40g
Figure BDA0003778082370000983
硅快速柱，80至100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)，得到1(2.6g,56％产率)，为黄色油。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.82-3.71(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.35(s,2H),3.25-3.11(m,2H),2.49-2.41(m,2H),2.39-2.28(m,1H),2.11-1.85(m,3H),1.62-1.50(m,4H),1.45(s,9H).
步骤2：叔丁基3-(3-(羟基甲基)环丁基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(2)：在0℃下，通过注射器向1(2.6g,8.1mmol,1eq)于二氧六环(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)中的溶液中逐滴添加三光气(1.8g,6.1mmol,0.75eq)于甲苯(60mL)中的溶液。将所得双相溶液在25℃下剧烈搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)。将该混合物逐渐升温至室温并用CH2Cl2(30mL)重复萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370000991
12g
Figure BDA0003778082370000992
硅快速柱，35至80％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)，得到2(1.5g,54％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.59-4.26(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.75-3.59(m,2H),3.49(s,1H),3.38-3.32(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.41-2.19(m,3H),2.14-1.86(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.47(s,9H).
步骤3：3-(3-(羟基甲基)环丁基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(3)：向2(650mg,1.9mmol,1eq)于DCM(1mL)中的溶液中添加HCl于二氧六环(4M,14mL,30eq)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到3(530mg,粗制,HCl盐)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.37-4.21(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.01(br s,3H),3.53(s,1H),3.46-3.32(m,2H),3.22-3.11(m,2H),3.06(br s,2H),2.33-2.12(m,2H),2.06-1.89(m,6H).
步骤4：8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-(3-(羟基甲基)环丁基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(4)：向3(250mg,903.31μmol,1eq,HCl盐)和1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-氟苯基)苯(248mg,813μmol,0.9eq)于DMF(8mL)中的溶液中添加DIEA(350mg,2.7mmol,472μL,3eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。粗产物通过反相HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 80g；流动相：[A:水(0.1％FA),B:ACN]；B％:50％-65％,60min)，得到4(400mg,87％产率,100％纯度)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝509.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.49-7.36(m,2H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.74(s,1H),4.56-4.23(m,1H),4.15(s,2H),4.10-3.99(m,2H),3.75-3.56(m,2H),3.46-3.33(m,4H),3.03(br t,J＝11.4Hz,2H),2.47-2.21(m,5H),2.09-1.98(m,4H),1.78-1.69(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),0.85-0.76(m,2H),0.65-0.57(m,2H).
步骤5：(3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲基甲磺酸酯(5)：在0℃下在N2下，向4(400mg,786μmol,1eq)和TEA(159mg,1.6mmol,219μL,2eq)于DCM(4mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(90mg,786μmol,61μL,1eq)溶液。将反应混合物升温至25℃，并在25℃下搅拌1小时。通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，然后用水(30mL)稀释，并用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370001001
12g
Figure BDA0003778082370001002
硅快速柱，90至100％MeOH/DCM梯度的洗脱液)，得到5(430mg,93％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝587.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),5.31(s,1H),4.58-4.32(m,1H),4.31-4.19(m,2H),4.06-3.97(m,2H),3.63(brs,2H),3.40-3.29(m,2H),3.16-3.02(m,3H),2.73-2.56(m,4H),2.48-2.12(m,4H),2.01-1.81(m,4H),1.79-1.72(m,1H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),0.81-0.74(m,2H),0.63-0.55(m,2H).
步骤6：S-((3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲基)硫代乙酸酯(6)：向5(430mg,733μmol,1eq)于丙酮(10mL)中的溶液中添加硫基乙酸钾(142mg,1.3mmol,1.7eq)。将混合物在50℃下搅拌12小时。通过在0℃下添加饱和NaClO2水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并减压浓缩除去丙酮。将混合物倒入40mL H2O中，并用EA萃取(30mL×3)。合并的有机层用水(40mL×2)和盐水(40mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370001003
4g
Figure BDA0003778082370001004
硅快速柱，70至100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)，得到6(300mg,72％产率,100％纯度)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝567.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.70(s,1H),4.62-4.20(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.62(s,2H),3.37-3.28(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.64(br s,4H),2.38-2.15(m,6H),2.03-1.90(m,3H),1.86-1.73(m,4H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.73(m,2H),0.63-0.55(m,2H).
步骤7：(3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸(7)：向6(300mg,529μmol,1eq)于AcOH(10mL)中的溶液中添加H2O2(1.7g,17mmol,1.4mL,30％纯度，32eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在0℃下，通过添加饱和Na2SO3水溶液淬灭反应混合物，直至碘化钾淀粉试纸无H2O2残留。将混合物倒入20mL H2O中，并用THF(3x 30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[A:水(0.05％氢氧化氨v/v),B:ACN]；B％:17％-47％,10min)，得到7(260mg,82％产率,98％纯度,NH3)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝573.3.
步骤8：((1s,3s)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸(化合物27)和((1r,3r)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸(化合物28)：将7(260mg,454μmol,1eq)通过SFC分离(柱：DAICELCHIRALPAK IG(250×30mm×10μm)；流动相：[A:CO2；B:0.1％NH3·H2O于EtOH中]；B％:45％)，得到白色固体形式的化合物28(79.52mg,30％产率,98％纯度)和不纯的化合物27，该化合物27通过制备型HPLC再次纯化(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[A:水(0.05％氢氧化氨v/v),B:ACN]；B％:22％-52％,11.5min)，得到化合物27(24.76mg,43μmol,9.4％产率,99％纯度)，为白色固体。
化合物27:LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝573.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.40(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.06(s,1H),6.86(s,1H),4.27-4.18(m,1H),4.18-3.99(m,4H),3.52(s,2H),3.29-2.98(m,4H),2.92(d,J＝6.4Hz,2H),2.52-2.35(m,3H),2.16-1.96(m,6H),1.82-1.73(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),0.85-0.75(m,2H),0.66-0.58(m,2H).
化合物28:LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝573.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.40(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.85(s,1H),4.49-4.37(m,1H),4.16-3.98(m,4H),3.59(s,2H),3.24-2.94(m,6H),2.80-2.68(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.30-2.21(m,2H),2.14-1.96(m,4H),1.83-1.73(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.76(m,2H),0.66-0.58(m,2H).
使用合适的中间体根据实施例11中描述的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003778082370001021
实施例12:4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(化合物31)
Figure BDA0003778082370001022
Figure BDA0003778082370001031
步骤1：甲基4-氨基-2-乙氧基苯甲酸酯(1)：向甲基4-氨基-2-羟基苯甲酸酯(50g,299mmol,1eq)和EtI(47g,299mmol,24mL,1eq)于DMF(300mL)中的溶液中添加Cs2CO3(117g,359mmol,1.2eq)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(400mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并的有机层用饱和盐水600mL(200mL ×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯，5:1至1:1)，得到1(26g,45％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M-31)+＝196.1.
步骤2：甲基4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸酯(2)：向1(26g,133mmol,1eq)于DMF(200mL)中的溶液中添加NBS(25g,140mmol,1.05eq)，然后将混合物在70℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰水中，并将析出的固体通过过滤分离。滤饼减压干燥得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯，5:1至1:1)，得到2(25g,68％产率)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.44(s,1H),4.06-4.01(m,2H),3.78(s,3H),1.42-1.39(m,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：甲基4-氨基-5-环丙基-2-乙氧基苯甲酸酯(3)：向2(18g,67mmol,1eq)、环丙基硼酸(17g,202mmol,3eq)、三环己基膦(3.8g,13mmol,4.4mL,0.2eq)和K3PO4(43g,202mmol,3eq)于甲苯(180mL)和H2O(18mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(1.5g,6.7mmol,0.1eq)。然后将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并用EA(80mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤(80mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯，50/1至5/1)，得到3(16g,95％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝235.9.
步骤4：甲基5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯甲酸酯(4)：向3(8.0g,34mmol,1eq)于ACN(350mL)中的溶液中添加CuI(9.7g,51mmol,1.5eq)，并且在25℃下逐滴添加亚硝酸叔丁酯(7.0g,68mmol,8.1mL,2eq)，并将混合物在25℃下搅拌1小时，然后加热至50℃保持1小时。将混合物倒入150mL H2O中，并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机层用水(80mL×2)和盐水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱纯化(
Figure BDA0003778082370001041
80g
Figure BDA0003778082370001042
硅快速柱，0-6％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)，得到4(5.6g,45％产率)，为黄色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝346.9.
步骤5：(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯基)甲醇(5)：在0℃下经15min，向4(5.6g,16mmol,1eq)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M,49mL,3eq)。添加后，将所得混合物在25℃下搅拌2小时。通过在0℃下添加H2O淬灭反应混合物，然后用6M HCl水溶液调节至pH4，用水30mL稀释，并用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5(4.3g,粗制)，为黄色固体。
步骤6：1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯(6)：在0℃下，向5(4.3g,14mmol,1eq)于THF(40mL)中的溶液中添加SOCl2(2.4g,20mmol,1.5mL,1.5eq)和ZnCl2(184mg,1.4mmol,0.1eq)。将混合物在0-25℃下搅拌1小时。在搅拌下通过缓慢添加饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭溶液混合物，然后用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6(4.6g,粗制)，为黄色固体。
步骤7：8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苄基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(7)：向1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮盐酸盐(150mg,779μmol,1eq,HCl盐)和6(262mg,779μmol,1eq)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIEA(503mg,3.9mmol,678μL,5eq)。将所得反应混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层分离，用盐水(10mL)洗涤，并浓缩，得到7(350mg,粗制)，为黄色油，其不经纯化用于下一步骤。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝457.1.
步骤8：8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(8)：向7(300mg,657μmol,1eq)和(4-氟苯基)硼酸(276mg,2.0mmol,3eq)于二氧六环(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(48mg,66μmol,0.1eq)和K2CO3(273mg,2.0mmol,3eq)。将所得反应混合物在90℃下在N2下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，溶解于EtOAc(10mL)，并依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层浓缩，得到残余物，所述残余物通过制备型TLC纯化(SiO2,EtOAc:MeOH,10:1,Rf＝0.3)，得到8(300mg,粗制)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝425.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.17-7.03(m,3H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),4.93(s,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.35(s,2H),2.65(br s,4H),2.02(br d,J＝13.2Hz,2H),1.93-1.72(m,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.73(m,2H),0.59(q,J＝5.2Hz,2H).
步骤9：4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(9)：向8(50mg,118μmol,1eq)和4-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺(56mg,118μmol,1eq)于二氧六环(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(77mg,236μmol,2eq)、碘化亚铜；四丁基铵；二碘化物(26mg,24μmol,0.2eq)和2-(二甲基氨基)乙酸(4.9mg,47μmol,0.4eq)。将所得反应混合物在120℃下搅拌16小时。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，并依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc:石油醚,4:1)，得到9(280mg,96.64％产率)，为黄色油。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝820.4.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.38-7.31(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,4H),6.87(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,4H),6.64(s,1H),4.16(s,4H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.68(m,8H),3.58(s,2H),2.63(br s,4H),2.28(s,1H),2.30-2.26(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.88(br d,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.66(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,4H),0.92-0.83(m,1H),0.75-0.67(m,2H),0.56-0.49(m,2H).
步骤10:4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(化合物31)：将9(230mg,281μmol,1eq)于TFA(5mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)研磨10min，然后过滤。滤饼用H2O(10mL)和石油醚(10mL)洗涤，并干燥，得到产物10(180mg,粗制)，为灰色固体。粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18150×30mm×5μm；流动相：[A:水(0.04％浓HCl水溶液v/v),B:ACN]；B％:35％-65％,在10min内)，得到化合物31。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝580.4.1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)＝8.16(s,1H),7.88-7.78(m,2H),7.78-7.69(m,2H),7.49(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.36-7.18(m,4H),6.96(s,1H),6.76(s,1H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,2H),3.53(s,2H),1.99-1.83(m,4H),1.81-1.70(m,1H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.70(m,2H),0.60-0.44(m,2H).
实施例13:4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(化合物32)
Figure BDA0003778082370001061
步骤1：(5-环丙基-2-乙氧基-4-碘苯基)甲醇(1)：在0℃下，向甲基5-环丙基-2-乙氧基-4-碘-苯甲酸酯(1.0g,2.9mmol,1eq)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M,4.3mL,1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过添加水(20mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenexluna C18 250×50mm×10μm；流动相：A:水(0.225％FA),B:ACN；B％:33％-63％梯度，经22min)，得到1(0.30g,0.94mmol,33％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M-17)+＝300.9.
步骤2：(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(2)：向1(0.27g,0.85mmol,1eq)和甲亚磺酸钠(0.11g,1.1mmol,1.32eq)于DMSO(2.7mL)中的溶液中添加CF3SO2Cu(21mg,42μmol,0.05eq)，并将混合物在25℃下搅拌5分钟，然后添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(82mg,0.93mmol,0.10mL,1.1eq)。将混合物在110℃下搅拌12小时。残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯，5:1至3:1)。收集Rf＝0.2的部分，得到2(0.12g,52％产率)，为白色固体。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝271.2.
步骤3：1-(氯甲基)-5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯(3)：向2(0.12g,0.44mmol,1eq)于THF(1mL)中的溶液中添加SOCl2(79mg,0.67mmol,48μL,1.5eq)和ZnCl2(6.1mg,44μmol,0.1eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤(20mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3(0.13g,粗制)，为白色固体。
按照上述程序，由3和其他起始材料和中间体获得4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺(化合物32)。LCMS:(ES+)m/z(M+H)+＝563.2.1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.06(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.51(s,1H),7.14(s,1H),5.84(br s,1H),5.56(s,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,2H),3.62(s,2H),3.20(s,3H),2.78-2.62(m,3H),2.51(br d,J＝9.6Hz,2H),1.85-1.79(m,4H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.17-1.08(m,2H),0.88-0.78(m,2H).
II.生物学评估
实施例A-1：体外活性测定
磷酸肌醇累积测定
使用来自Thermo-Fisher的Jump-In技术开发了稳定共表达人SSTR5和Gqi5的CHO-K1细胞。Gqi5是小鼠Gαq蛋白，其被修饰以与如前所述的Gi偶联的GPCR相互作用(Coward,P.；Chan,S.D.；Wada,H.G.；Humphries,G.M.；Conklin,B.R.Chimeric G proteins Allow aHigh-Throughput Signaling Assay of Gi-Coupled Receptors.Anal Biochem.1999,270(2),242-248)。
Gqi5与SSTR5的共表达允许通过IP1累积监测SSTR5活性。使用来自Cis-Bio的IP1测定试剂盒在拮抗剂模式下以384孔板形式进行测定，即与拮抗剂预培育，随后通过产生90％完全激活的浓度的激动剂进行受体激活。将表达人SSTR5的冷冻细胞解冻，洗涤，然后接种在补充有10％FBS和非必需氨基酸的DMEM中。将40μL的2.5x105个细胞/mL接种在涂覆有多聚D-赖氨酸的384孔白色板上。然后，在37℃/5％CO2下，将细胞培育16小时。16小时后除去培养基，向细胞中添加10μL刺激缓冲液。将测试化合物以最终分析浓度的2000倍的浓度溶解在DMSO中。使用Labcyte
Figure BDA0003778082370001081
声学液体处理器将7.5nL化合物溶液转移至细胞板。然后将板在37℃/5％CO2下培育15分钟。第一次培育后，向细胞中添加5μL的30nM SST28，并在37℃/5％CO2下培育细胞90分钟。将5μL检测缓冲液(如IP-1试剂盒中所述制备)添加至每个孔中，并将板在室温下培育1小时。
使用ClarioSTAR酶标仪测量RT-FRET，计算665nm和620nm处的发射之间的比率(HTRF比率)。阳性(Max)和阴性(Min)对照的HTRF比率用于归一化HTRF数据，并生成％抑制值。IC50和最大抑制值使用标准4参数拟合确定。
下表总结了针对代表性化合物获得的测定数据。
Figure BDA0003778082370001091
a+++≤100nM<++≤1000nM<+≤5000nM<–。
实施例A-2：大鼠口服给药后化合物的口服生物利用度
在Sprague Dawley大鼠中测定化合物的口服生物利用度。下表总结了结果。使用下面列出的相应媒介物，将每种化合物以1mg/kg静脉内(IV)和5mg/kg口服(PO)给药。这些化合物表现出低(<10％)口服生物利用度(F％)。
Cpd F％ IV媒介物 PO媒介物
1 4.6％ 5％DMSO+30％PEG400+65％水 0.5％甲基纤维素于水中
2 2.1％ 5％DMSO+30％PEG400+65％水 0.5％甲基纤维素于水中
3 1.2％ 5％DMSO+30％PEG400+65％水 0.5％甲基纤维素于水中

Claims (51)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003778082360000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–、–NR3–或–C(R4)2–；
Y为–C(＝O)–或–S(＝O)2–；
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
K为–(CH2)j–G；
G为–S(＝O)2OH、–S(＝O)OH或–S(＝O)2NH2；
j为0-4；
每个R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C1-6氟烷基；
或一个R1和一个R2一起形成环；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基；
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、–CN、–OR9、–OCH2R9、–CO2R9、–CH2CO2R9、–OC(＝O)R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–NR9C(＝O)R9、–NR9C(＝O)OR10、–OC(＝O)NR9、–NR9C(＝O)N(R9)2、–C(R9)＝N–OR9、–SR9、–S(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2、–P(＝O)(OR9)2、–P(＝O)(OR9)R10或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R9独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure FDA0003778082360000021
或同一N原子上的两个R9与它们所连接的N原子一起形成含N杂环，所述含N杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；
每个R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–NH2、–NH(C1-C6烷基)、–N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基和
Figure FDA0003778082360000031
m为1或2；
n为1或2；
p为0-4；且
q为0-4。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环B为苯基或6元杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢或C1-6烷基；
m为2；且
n为2。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ia-1)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000032
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–，且Y为–C(＝O)–；
或X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；
或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；
或X为–O–，且Y为–S(＝O)2–；
或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–；
或X为–C(R4)2–；且Y为–S(＝O)2–。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–，且Y为–C(＝O)–；
或X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；
或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；
或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000041
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、–CN、–OR9、–OCH2R9、–CO2R9、–CH2CO2R9、–OC(＝O)R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–NR9C(＝O)R9、–NR9C(＝O)OR10、–OC(＝O)NR9、–NR9C(＝O)N(R9)2、–C(R9)＝N–OR9、–SR9、–S(＝O)R10、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2、–P(＝O)(OR9)2、–P(＝O)(OR9)R10或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、–CO2–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；且
p为1-4。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基、3至6元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、–CN、–OR9、–CH2CO2R9、–CO2R9、–C(＝O)N(R9)2、–N(R9)2、–S(＝O)2R10、–S(＝O)2N(R9)2或–P(＝O)(R10)2，其中每个烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、＝O、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟烷基、–O–(C1-C6氟烷基)、C3-C6环烷基和3至6元杂环烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RB独立地为卤素、C1-C6烷基、苯基、C3-C6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、–CN、–OR9、–CH2CO2R9、–CO2R9、–C(＝O)N(R9)2或–S(＝O)2R10，其中每个烷基、环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：–F、–Cl、–Br、–CN、–OH、–CH2OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(If)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000061
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ig)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000062
12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
RB为苯基、噁二唑基、吡啶基、–CN、–CH2CO2R9、–CO2R9或–S(＝O)2R10，其中苯基、噁二唑基或吡啶基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：–F、–Cl、–Br、–CN、–OH、–CH2OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基、单环杂芳基、单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基；
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；且
q为0-2。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基、单环C3-C6环烷基或桥联环烷基；
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且
q为0-2。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基、环己基或
Figure FDA0003778082360000071
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基；且
q为0-2。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基；且
q为0。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–O–，且Y为C(＝O)–。
18.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基或杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为苯基。
20.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为单环C3-C6环烷基或桥联环烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
环A为环己基或
Figure FDA0003778082360000081
23.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、–CN、–OH、–O–(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；且
q为0-2。
24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RA独立地为卤素、–OH、–O–(C1-C6烷基)或C1-C6烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
每个RA独立地为C1-C6烷基。
26.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
q为0。
27.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为–NR3–，且Y为–C(＝O)–；
或X为–C(R4)2–；且Y为–C(＝O)–；
或X为–O–，且Y为–S(＝O)2–；
或X为–NR3–，且Y为–S(＝O)2–；
或X为–C(R4)2–；且Y为–S(＝O)2–。
28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ih-1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000091
29.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000092
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
K为–(CH2)j–G；
且j为0或1。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
G为–S(＝O)2(OH)或–S(＝O)OH。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
G为–S(＝O)2(OH)；且
j为0或1。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
K为–(CH2)jS(＝O)2(OH)；且
j为0或1。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
K为–S(＝O)2(OH)。
35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ij-c)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
Figure FDA0003778082360000101
36.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲氧羰基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸；
(4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯基)甲磺酸；
3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
(3-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丁基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((5-环丁基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(异丙氧羰基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯磺酸；
4-(8-((5-乙氧基-4'-氟-2-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-4-(5-氟吡啶-2-基)-2-羟苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((6-环丙基-3-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((2-环丁基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-乙氧苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((5-(苄氧基)-2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((2-环丙基-4'-氟-5-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酸；
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯亚磺酸；
((1s,3s)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸；
((1r,3r)-3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)环丁基)甲磺酸；
(3-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸；
(3-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲磺酸；
4-(8-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
4-(8-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
37.一种药物组合物，其包含权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
38.一种在有需要的对象中治疗涉及肠脑轴的病况或病症的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述病况或病症与SSTR5活性有关。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述病况或病症为代谢病症。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述病况或病症为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎或高血压。
42.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述病况或病症为营养病症。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述病况或病症为短肠综合征、肠衰竭或肠功能不全。
44.一种增加体重减轻或防止体重增加或体重反弹的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述对象已经进行了减重手术。
46.一种在有需要的对象中治疗胃肠损伤的方法，所述胃肠损伤由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
47.根据权利要求38-46中任一项所述的方法，其中所述化合物是肠限制性的。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物具有低全身暴露量。
49.根据权利要求38-48中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用一种或多种额外的治疗剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述一种或多种额外的治疗剂选自TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂、CCK1激动剂、PDE4抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、二甲双胍或其组合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述TGR5激动剂、GPR40激动剂、GPR119激动剂或CCK1激动剂是肠限制性的。
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