MXPA06000882A - Derivados de quinolina y su uso en terapia. - Google Patents

Derivados de quinolina y su uso en terapia.

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Astrazeneca Ab
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en donde n, p, q, X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definio en la descripcion; procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA Y SU USO EN TERAPIA Descripción de la invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de heteroarilamida, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia . El receptor P2X7 (conocido anteriormente como receptor P2Z) , el cual es un canal iónico cerrado por ligandos, está presente en una variedad de tipos de células, ampliamente aquellas conocidas como implicadas en los procesos . inflamatorios/inmunes, específicamente, macrófagos, células cebadas y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares , en particular trifosfato de adenosina, lleva a la liberación de interleucina-?ß (IL-?ß) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales) , desgranulación (células cebadas) y proliferación (células T) , apoptosis y al derrame de L-selectina (linfocitos) . Los receptores P2X7 también se localizan sobre células presentadoras de antígenos (APC) , queratinocitos, células acinares salivares (células parótidas), hepatocitos y células mesangxales. Sería deseable hacer compuestos efectivos como antagonistas del receptor P2X7 para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en REF.: 169197 las etiologías de las cuales el receptor P2X7 podría jugar un papel . La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de X es C(0) H o HC(O) ; n es 1, 2, 3, 4 ó 5; dentro de cada grupo CR5RS, Rs Y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, fenilo o alquilo de Ci-C6, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos ambos forman un anillo cicloalquilo de C3-C8; R2 representa un sistema de anillo de 4 a 10 miembros insaturado el cual puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de halógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, -C00R13, hidroxilo, -NR14R15, -C0NR1SR17, -S02NR18R19 , - R20SO2R21, alquilo de Ci-Cg, alquilcarbonilo de Ci-C3, alcoxi de C ~Ce, alquilcarboniloxi de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci-C3, hidroxialquilo de Ci-Cg; y -S (0) raalquilo de Ci-C3; en donde m es 0, 1 ó 2; R3 representa hidrógeno o un grupo -R7, -OR7, -SR7 o - NR7R8; q es 0 , 1 ó 2 ; cada R4 representa independientemente halógeno o alquilo de Ci-C3 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-Cg; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C , cicloalquilo de C3-C8 o un sistema de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros insaturado o saturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo alquilo, cicloalquilo y heterocíclico. siendo cada uno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi de C - e, alquiltio de Cj_-Ce, hidroxialquilo de Ci-C3, hidroxialcoxi de Ci~Cs, alcoxicarbonilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, -NR9R10, COOR22, -CONR23R24, -S02NR25R26, -NR27S02R28 y ZR53 o alternativamente, R7 y R8 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno como oxígeno y azufre y que opcionalmente comprende además un grupo de puenteo, el anillo heterociclico siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Ce, alquiltio de Ci-C6, hidroxialquilo de C1-C6, hidroxialcoxi de Ci-C6í alcoxicarbonilo de 0?-05, cicloalquilo de ^- Q, -NR1:LR12, COOR29, -CONR30R31, -S02 R32R33, -NR34S02R35, Z'R69, (CH2) i-6NR70R71, S02R72, NR73COMR74S02R75 o (CH2) i_6COOR76 en donde M representa un enlace, O, S, SO, S02 y un grupo > R77; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C7 o alquilo de Ci-C7, cada grupo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, -NR3eR37, -COOR38, -CONR39R40, -S02NR41R42, -NR43S02R44, alcoxi de C -C3, alquiltio de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cg y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado el cual puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de hidrógeno, oxígeno y azufre, el sisteína de anillo a su vez siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo de Ci-Cs e hidroxialquilo de Ci-CSt o alternativamente, R9 y R10 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende además uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de -OR54, -NR5SRSS, - (C¾) t-NRS7R58 en donde t es 1, 2 , 3 , 4 , 5 ó 6, -COOR59, -CONR60R61, -S02NRS2Rs3, -NRS4S02Re5, hidroxialquilo de ¾-CS, alcoxi de QL-CS, alquiltio de CA-CE, alcoxicarbonilo de ¾-06 y Z"R80; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de ¾-06, alcoxicarbonilo de C1-C6, alquenilo de C2-C7 o alquilo de C1-C7, cada grupo siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, -NR45R46, -COOR47, -CO R48R49, SO2NR50R51, -NRS2S02R53, -NRSSC (O) R67, alcoxi de Ca-C3, alquiltio de Ci-C6 y alcoxicarbonilo de Ci-C6, Z, Z' y Z" representan independientemente un enlace, O, S, SO, S02, >NR78, alquileno de Ci-C3, o un grupo 0(CH2)i-.s-, -NR79 (CH2) !_6- o -S (0)p(CH2)i-6- en donde p es 0, 1 o 2; R68, R69 y R80 representan independientemente tetrazolilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, =0 y =S, y en el cual el anillo heterocíclico puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, nitro, ciano, -S02-alquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de ,Ci-C6 y un grupo alquilo de Ci~C6, el cual puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno e hidroxilo; R13, R14, R1S, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C6 sustituido opcionalmente por al meno's un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-Cs; R22, R23, R24, R25, R2S, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 y R35 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cg sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-Ce; 36 p37 p38 p39 p40 p41 p42 p43 p44 45 p4S p47 R48, R49, Rso, RS1, R52 y R53 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C3 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-C3; p54 p55 p56 -,57 p58 pS9 p60 t?61 r,£2 pS3 De -¡-,65 ^ , ??. , ? , ??. , ? , ? , ? , ^ , ?. , ?- , ?. , . , Rss y Rs7 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Cx-C6 y R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78 y R7S representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos, un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de C!-C3; con las condiciones de que: (a) cuando X represente NHC (O) , p sea 0, q sea 0, n' sea 1 y R3, R5 y Rs representen cada uno independientemente hidrógeno, entonces R2 no sea un grupo 2-carboxifenilo; y (b) cuando X represente NHC (O) , p sea 0, q sea 0, n sea 2 , R3 represente hidrógeno y cada uno de R5 y R6 represente independientemente hidrógeno, entonces R2 sea diferente del grupo 3 , 4-diaminofenilo o un grupo 5-metil-2~furanilo y (c) cuando X represente C(0)NH, p sea 0, q sea 0, n sea 2 , R3 represente hidrógeno y cada uno de R5 y R6 represente independientemente hidrógeno, entonces R2 no sea un grupo fenilo no sustituido, un grupo lH-indol-3-ilo no sustituido o un grupo 2-metil-lH-indol-3-ilo. En el contexto de la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente alquilo o alquenilo o una porción alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos/porciones alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n- heptilo. Un sustituyente hidroxialquilo o hidroxialcoxi puede contener uno o más grupos hidroxilo pero contiene de preferencia uno o dos grupos hidroxilo. Cuando R7 y R8 (o R9 y R10) representan heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, se debe entender que el heterociclo contendrá no más de tres heteroátomos de anillo: el átomo de anillo de nitrógeno al cual R7 y R8 (o R9 y R10) están unidos y opcionálmente uno o dos heteroátomos de anillo adicionales son seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando cada uno de R7 y R8 representa un sistema de anillo heterocxclico de 3 a 10 miembros saturado o insaturado, se debe entender que el sistema de anillo puede tener propiedades alicxclicas o aromáticas. Más aún, un sistema de anillo insaturado será - parcial o completamente insaturado. Los mismos comentarios aplican al sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado en la definición de R9/R10. En forma similar, el sistema de anillo de 4 a 10 miembros insaturado en la definición de R2 puede ser completo o parcialmente insaturado. Cada R1 representa independientemente halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) o alquilo de Ci-C3, de preferencia alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n- pentilo o n-hexilo) sustituido opcionálmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, 1, 2 ó 3 sustituyentes) seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de Ci-C3, de preferencia C1-C4 (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n- butoxi) . En una modalidad de la invención, p es 0 o p es 1 y R1 representa halógeno, en particular cloro. En una modalidad de la invención, n es 1, 2, 3 ó 4. En otra modalidad, n es 1, 2 ó 3. En otra modalidad más, n es 2. Dentro de cada grupo CR5R6, R5 y R6 cada uno representa independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , fenilo o alquilo de Cx- Cs, de preferencia ¾-a4 (por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n- pentilo o n-hexilo) o R5 y Rs junto con el átomo de carbono al · cual están unidos ambos forman un anillo cicloalquilo de C3-Ca, de preferencia C5-C3 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) . En una modalidad de la invención, Rs y Rs representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-Cg o R5 y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos ambos forman un anillo cicloalquilo de C3-C8. En otra modalidad de la invención, Rs y Rs representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C , en particular, metilo. R2 representa un sistema de anillo insaturado de 4 a 10 miembros, de preferencia 4 a 9 miembros, muy preferiblemente 4 a 6 miembros, el cual puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente) de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , -C00R13, hidroxilb, -NR1R15, -C0NR1SR17, -S02 R18R19, -NR20SO2R21, alquilo de Cx-C3, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alquilcarbonilo de ??-??, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alcoxi de Cx-Cg, de preferencia Ca-C4 (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquilcarboniloxi de Ci-C6, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilcarboniloxi o etilcarboniloxi) , alcoxicarbonilo de ^-Ce, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , hidroxialquilo de Ci-C6, de preferencia Ca-C4 (por ejemplo, ~CH2OH, -CH2CH2OH, -C¾CH2CH2OH o -CH(OH)C¾) y -S (O) m-alquilo de Ci-C6, de preferencia Ci-C4 en donde m es 0, 1 o 2 (por ejemplo metilito, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo) . En R2, el sistema de anillo insaturado de 4 a 10 miembros puede ser monocíclico o policiclico (por ejemplo, biciclico) y puede ser parcial o completamente insaturado. Ejemplos de sistemas de anillo que pueden usarse incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirazolilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. Los sistemas de anillo que se prefieren incluyen fenilo, furilo, tienilo y piridinilo. En una modalidad de la invención, R2 representa un anillo insaturado de 4', 5- ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno, -COOR13, hidroxilo, - R14R15, -CONR16R17, -S02NR18R19, -NR20SO2R21, alquilo de Ci-C , alquilcarbónilo de C -C4, alcoxi de Ci-C4/ alquilcarboniloxi de C3.-C4, alcoxicarbonilo de Ca-C4, hidroxialquilo de C3.-C4 y -S (O) m-alquilo de C1-C4 en donde m es 0, 1 ó 2. En otra modalidad de la invención, R2 representa un anillo de 6 miembros insaturado sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno (particularmente cloro) y alcoxi de Cx-C4 (particularmente metoxi) . Cada R4 representa independientemente halógeno (por. ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , o alquilo de Ci-C3, de preferencia Ci-C (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente) de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de de preferencia Ca-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . En una modalidad de la invención, q es 0 o q es 1 y R4 representa halógeno, en particular cloro. En una modalidad de la invención, R3 representa un grupo -R7, -0R7, -SR7 o -NR7R8. En otra modalidad de la invención, R3 representa hidrógeno o un grupo -R7 o -NR7R8. R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de ¾-¾?, de preferencia ¾-¾ (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo-, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo) , cicloalquilo de C3-C8, de preferencia C3-C3 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o un sistema de anillo heterociclico de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que comprende por lo menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente) de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo alquilo, cicloalquilo y heerocíclico siendo cada uno sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , hidroxilo, alcoxi de Ci-C6/ de preferencia (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquiltio de Ca-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilito, etiltio, n-propiltio o n-butiltio) , hidroxialquilo de Ci-C6, de preferencia Ca-C4 (por ejemplo, -C¾OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3, hidroxialcoxi de C -Ce, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, -0-CH2CH2OH o -0-CH2CH2CH2OH) , alcoxicarbonilo de Ci-C3, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , cicloalquilo de C3-C8, de preferencia C5-C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , -NR9R10, -C00R22, -CONR23R24, -S02NR25R26, -NR27S02R23 y ZR58. Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros saturados o insaturados R7 y R8, los cuales pueden ser monocxclicos o policíclicos (por ej mplo, biciclicos) , incluyen uno o más (en cualquier ' combinación) de pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, homopiperidinilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo. triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. En una modalidad de la invención, R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Ci0, de preferencia Ci-C6í sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, alquiltio de Ci-C / hidroxialquilo de Cx-C , hidroxialcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de Ci-C4/ cicloalquilo de C5-C6, -NR9R10, -COOR22, -CONR23R24, -S02NR25R26 y -NR27S02R28. En una modalidad más, R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por -NR9R10. Como alternativa, cuando R3 representa -NR7R8, R7 y R8 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprenda además uno o dos heteroátomos de anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y que además comprenda opcionalmente un grupo de puenteo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo-, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o diazabiciclo [2.2.1] hept-2 -ilo) , el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , hidroxilo, alcoxi de Ci-C6, de preferencia Cx-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alguiltio de Ci-Cg, de preferencia Ca-C3 (por ejemplo, metilito, etiltio, n-propiltio o n-butiltio) , hidroxialquilo de Ci-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH (OH) CH3) , hidroxialcoxi de Ci-C3, de preferencia C1-C (por ejemplo, -0-CH2C¾0H o -0-CH2CH2CH20H) , alcoxicarbonilo de Cx-C3, de preferencia C1-C (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , cicloalquilo de C3-C8, de preferencia C5-G6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , -NR R12, -COOR29, -CONR30R31, -S02NR3R33, NR3 S02R35, Z'R69, _(CHa)i_6NR70R71, S02R72, MR73CONR74S02R75 o M(CH2)i_ sCOOR75 en donde M representa un enlace, O, S, SO, S02 y un grupo >NR77. En una modalidad de la invención, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno de anillo, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, cicloalquilo de Cs-Cg, -NR^-R12, -COOR29, -CONR30R31, -S02NR32R33 y -NR3 S02R35. En otra modalidad, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene además un átomo de nitrógeno de anillo, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente por ~NR1:LR12. R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilcarbonilo de Ci-C3, de preferencia ¾-0 (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alquenilo de C2-C7 (por ejemplo, etenilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, but-1- enilo, pent-l-enilo, hex-l-enilo, hept-l-enilo o 2-metil-pent- 2-enilo) o alquilo de C1-C7, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-heptilo) , cada grupo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de hidroxilo, - R3SR37, -COOR38, -CO R39R40, -S02NR1R42, -NR43S02R44, alcoxi de Ci-C3, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n- propoxi o n-butoxi) , alquiltio de Ci-Cg, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilito, etiltio, n-propiltio o n-butiltio) , alcoxicarbonilo de Ci~C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados ¦ independientemente) de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo a su vez siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo de Ci-Cg, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) e hidroxial uilo de Ci-Cs, de preferencia Cx-C4 (por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C¾CH2OH o -CH(OH)CH3) . Ejemplos de sistemas de anillo de 3 a 10 miembros saturados o insaturados R9 y R10, los cuales pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) , incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, irrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, pirazolilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Como alternativa, R9 y R10 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende además uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o ' tiomorfolinilo) , el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente) de -0R54, -NR55R56, -(CH2)t- R57R58 en donde t es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, -COOR59, -CONRSORS1, -S02NRS2Re3, - R6S02RS5, alcoxi de d-Cs, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquiltio de Ci-C6, de preferencia Ci-C (por ejemplo, metilito, etiltio, n-propiltio o n-butiltio) alcoxicarbonilo de Ci-C6, de-preferencia Ci-C4- (por ejemplo, metoxicarbonilo o hetoxicarbonilo) y- Z"R80. En una modalidad de la invención, R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C4 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de hidroxilo, -NR36R37, -COOR38, -CONR39R40 , -S02 R41R42, -NR43S02R44, alcoxi de Ci-C4, alquiltio de ¾-04, alcoxicarbonilo de C1-C4 y un sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente) de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo siendo a su vez sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo de ¾-04 e hidroxialquilo de C1-C4. En otra modalidad, R9 y 10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente) de hidroxilo (por ejemplo, metilo, etilo, -CH2CH2OH o -CH2CH2CH2OH) . R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de Ci-Ca, de preferencia C1-G4 (por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de Ci-C3, de preferencia Ca-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , alquenilo de C2-C7 (por ejemplo, etenilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, hex-l-enilo, hept-l-enilo o 2-metil-pent-2-enilo) o alquilo de C1-C7, de prefeencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobtilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y n-heptilo) , cada grupo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, - R45R4S, -COOR47, -CO R48R49, -SO2 R50Rsl, -NR52S02R53, -NRseC (O) R67, alcoxi de Cx-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquiltio de Ci-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilito, etiltio, n-propiltio o n-butiltio) y alcoxicarbonilo de C1-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . En una modalidad de la invención, R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido, opcionalmente con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, -NR5R46, -COOR47, -CONR48R49, -SO2 RS0R51, -NR52S02R53, -NR6SC (O) RS7, alquilamino de Cx-C4, dialquilamino de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C y alcoxicarbonilo de C1-C4. En otra modalidad, R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente (por ejemplo, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo (por ejemplo, metilo, etilo, -CH2CH2OH o CH2CH2CH2OH) . Z, Z' y Z" representan independientemente un enlace, 0, S, SO, S02, >NR78, alquileno de Ci_s o un grupo -0(CH2)i-6-, - R79 (CH2)i-s- o -S(0)p(CH2)i-6- en donde p es 0, 1 ó 2. En una modalidad de la invención, Z, Z' y Z" representan independientemente un enlace, O, >NR78o un grupo -0(CH2)i_6-, de preferencia un enlace. R6a, R69 y R80 representan independientemente tetrazolilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, de preferencia 5 miembros, que comprende de 1 a 4, de preferencia 1 a 3 y muy preferiblemente 2 a 3, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, este anillo heterocíclico es sustituido por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, =0 e =S, y este anillo heterocíclico puede además ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno . (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , nitro, ciano, -S02-alquilo de C -C6l alcoxicarbonilo de C -C6 y un grupo alquilo de <¾-<_½, de preferencia C!-C4 que es un grupo alquilo que puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) e hidroxilo. R13, R14, R15, R1S, R17, R18 , R19, R20 y R21 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-CS/ de preferencia Ci~C4 (por ejemplo, · metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de Ci-Ce, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . , 22 s23 „2 w 25 „2S D 27 t? 28 --, 29 --, 30 -p 31 -r,32 D 33 R34 y R35 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C6, de preferencia C1-C (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,- isobutilo, ter-butilo. n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de de preferencia Ci~C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . p3S p37 p38 p39 p40 p41 p42 p43 p44 p4S p4S p 7 R48, R49, R50, R51, R52 y R53 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-Cg, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de Cx-C3, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . p54 p55 p56 p57 p53 R59 pS0 pSl 62 p63 p6 p6S Rss y R67 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de Ca-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . R70, R71, R72, R73, R74, R75 , R76, R77, R78 y R79 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6, de preferencia Ci-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de) hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi de Cx- s, de preferencia Cx-C4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) . En una modalidad de la invención: p es 0 ó 1; R1 representa halógeno; n es 1, 2 , 3 , 4 ó 5 ; dentro de cada grupo CR5RS, R5 y Rs representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R2 representa un sistema de anillo de 4 a 6 miembros insaturado que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno y alcoxi de C -C&; R3 representa hidrógeno o un grupo -R7 o -NR7R8 ; q es 0; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C4 sustituido opcionalraente por - R9R10, o como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno de anillo, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente por -NR1:IR12 o carboxilo; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado- de hidroxilo y R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo. En una modalidad más de la invención: p es 0 ó 1; R1 representa cloro; X es C(0) H o NHC(O) ; n es 2 ; dentro de cada grupo CR5RS, R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R2 representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y metoxi ; R3 representa hidrógeno o un grupo -R7 o -NR7R8; q es 0; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente por -NR9R10, o como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno de anillo, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente por -NR1:LR12 o carboxilo; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo; y R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de 6-cloro-2-metil-iV- [ (2R) -2-fenilpropil] -5-quinolincarboxamida , 6-cloro-2-metil-N- [ (2S) -2-fenilpropil] -5-quinolincarboxamida, (Si?) -N- [6-cloro-2- [mtil [3- (metilamino) propil] amino] - 5-quinolinil] -JS-metil-bencenpropanamida, (ߣ) -N- [G-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, 6-cloro-2-metil-IT- (2-feniletil) -5-quinolincarboxamida, (ߣ) -N- [6-cloro-2- [3- (etilamino) propil] -5-quinolinil] -ß-metil -bencenpropanamida, (ß-R) -N- [6-cloro-2- [3- [ (3-hidroxipropil) amino] propil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, 3 , 4-dicloro-a-metil-W-5-quinolinil-bencenpropanamid , (SJ -N- [6-cloro-2- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etil] amino] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, 2-cloro-jW- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, 2 , 4-dicloro-N- [6-cloro-2-. (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, 4-cloro-JV- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, (ÍÍR) -N- [2- [ (3£) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -2-metoxi-bencenpropanamida, (&R) -N- (6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (3 -hidroxipropil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, (&R) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-qunolinil] -bencenpropanamida , N- [2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -2 -cloro-bencenpropanamida, 2-cloro-JNr- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -bencenpropanamida, ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1 oxopropil] mino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, 2- [ (3£) -3-amino-l-pirrolidinil] -6^cloro-JV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida, 6-cloro-N- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolincarboxamida, ácido 1- [6-cloro-5 [ [ [2- (2, 6 diclorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2 , 2 difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2-feniletil) amino] carbonil] -2 quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-guiñolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [ (2S) -2-fenilpropil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, 6-cloro-i\T- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [4- (1, 5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2 , -triazol-4-il) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxamida y ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico y todas sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales acidas de adición tales como metansul onato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, cuando el compuesto es lo suficientemente ácido, las sales adecuadas incluyen las sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, iV-etilpiperidina, procaxna, dibencilamina, N, iV-dibenciletilamina o aminoácidos por ejemplo lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable que se prefiere es una sal clorhidrato. Ejemplos o compuestos de la fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen: clorhidrato de 6-cloro-2-meti-JT- [ (2i?) -2-fenilpropil] -5-quinolincarbóxamida, clorhidrato de 6-cloro-2 -metil-JiT- [ (2S) -2-fenilpropil] -5-quinolincarboxamida, ditrifluoroacetato de (Si?) -N- [6-cloro-2- [metil [3-(metilamino) propil] amino] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida, (Si?) -N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, 6-cloro-2-metil-iV- (2-feniletil) -5-quinolincarboxamida, diclorhidrato de (Si?) -N- [6-cloro-2- [3- (etalamino) ropil] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida, (Si?) -N- [6-cloro-2- [3- [ (3-hidroxipropil) amino] propil] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida, 3 , -dicloro-a-metil-i\/~5-quinolinil-bencenpropanamida, diclorhidrato de (Si?) -N- [6-cloro-2- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etil] amino] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida , diclorhidrato de 2-cloro-iT- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, diclorhidrato de 2 , 4-dicloro-JT- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, diclorhidrato de 4-cloro-i\T- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, (ߣ) -N- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -G-cloro-5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -2-metoxi-bencenpropanamida , (ß?) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (3-hidroxipropil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, diclorhidrato de (&R) -N- [6-cloro-2- [ (35) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida , N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, N- [2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -2 -cloro-bencenpropanamida, 2-cloro--T- [6-cloro-2- [ {3S) -3- [ (2 -hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -bencenpropanamida, sal potasio de ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1-oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxllico , 2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -ß-cloro-jV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida, 6-cloro-iV- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolincarboxamida, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 , 6 diclorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico , acetato de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2 , 2 difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico , ácido 1- [6-cloro-5- [[ (2-feniletil) amino] carbonil] -2 quinolinil] -4 -piperidincarboxilico , ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico; ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [ ( 2 S) -2 fenilpropil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico, 6-cloro-JY- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [4- (1, 5-dihidro-5-OXO-4H-1, 2, 4-triazol-4-il) -1-piperdinil] -5-quinolincarboxamida y ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico . Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. La presente invención se extiende también a profármacos adecuados de los compuestos de la fórmula (I) , es decir, compuestos que son hidrolizados in vivo para formar compuestos de la fórmula (I) . Así, por e emplo, cuando los compuestos de la fórmula (I) incluyen un grupo carboxi, éstos pueden estar en forma de ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables . Los ésteres farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) adecuados para los grupos carboxi incluyen ésteres alquilicos de Cx-e, por ejemplo metilo o etilo; ésteres alcoximetilicos de Ci-6, por ejemplo metoximetilo; ésteres alcanoiloximetílieos de Ci_6, por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres ftalidílicos; ésteres cicloalcoxicarboniloxi de C3_8-alquilicos de Cx-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1, 3-dioxolan-2-ilmetílicos, por ejemplo 5-metil-l,3-dioxolan-2-ilmetllo; ásteres alcoxicarbonlloxietílicos de ¾._6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo;' esteres aminocarbonilmetílicos y las versiones mono- o di-JNT- (alquilo de Ci-S) de los mismos, por ejemplo esteres N,N-dimetilaminocarbonilmetilicos y esteres N-etilaminocarbonilmetilicos; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un áster que puede cortarse ín vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, -un áster farmacéuticamente aceptable que es cortado en el cuerpo humano o animal para producir el grupo hidroxi de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen los ésteres alcanoílicos de Ci_6, por ejemplo ésteres acetílicos y ésteres benzoílicos en los que el grupo fenilo puede ser sustituido con aminometilo o mono- o di-alquilo de Ci.6-aminometilo N-sustituido, por ejemplo ésteres 4-aminometilbenzoilicos y ésteres 4-N, -dimetilaminobenzoílieos . Las amidas farmacéuticamente aceptables pueden cortarse ín vivo similarmente para producir el ácido de origen, e incluyen alquilamidas de Ci-e tales como acetamida. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como el definido · arriba, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende (a) hacer, reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L1 representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y p, q, R1, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula H2N- (CR5R5)n-R2 (III) en donde n, R2, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde p, q, R1, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) ; con un compuesto de la fórmula L2C(0)-(CR5R6)n-R2 (V) en donde L2 representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y n, R2, R5 y R6 se definen como en la fórmula (I) o (c) cuando R3 representa un grupo -NR7R8, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L3 es un grupo saliente (por ejemplo, cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, paratoluensulfonato o metansulfonato) y n, p, q, X, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VII), H-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I) o (d) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es un grupo alquilo de C3-Ci0 sustituido opcionalmente, hacer reaccionar u compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) anterior con un compuesto de la fórmula en donde R7a representa un grupo alquilo de Ci-Cs sustituido opcionalmente como se definió para R7 en la fórmula (I) , seguido opcionalmente por una reacción de hidrogenación o (e) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es -(CH2) 2NR9R10, hacer reaccionar un, compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) arriba con un compuesto de la fórmula \ 4 (X) en donde L4 es un grupo saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o zinc) , seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (XI) , HNR9R10, en donde R9 y R10 son como se definió en la fórmula (I) o (f) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es -CH2NR9R10, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) anterior con un compuesto de la fórmula (X) como el definido en (e) anterior, seguido por una reacción de oxidación y luego por una reacción con un compuesto de la fórmula (XI) como el definido en (e) arriba bajo condiciones de aminación reductora o (g) cuando R3 representa un grupo R7ZR68 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R69 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R69 es tetrazolilo, hacer reaccionar un grupo de la fórmula (XII) o (XIII) (??) (XIII) con un compuesto de la fórmula GN3, en donde G es -sodio, un trialquilsililo, un alquilestaño o amonio, para producir un compuesto de la fórmula (I) en donde R7, R8, Z, Z' son como se definió en la fórmula (I) o '(h) cuando R3 representa un grupo R7ZR68 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R69 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R69 es un grupo de la fórmula hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII o XIII en donde XII o XIII son como se definió en (g) arriba con hidroxilamina, seguido por tratamiento con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y tratamiento subsecuente con sílice da un grupo de la fórmula (XIV) en donde J es S, haciendo reaccionar alternativamente un compuesto de la fórmula XII o XIII en donde XIII o XIII son como se. definió en (g) arriba con hidroxilamina,' seguido por el tratamiento con un cloroformiato adecuado da un grupo de la fórmula (XIV) en donde J es O; o (i) cuando R3 representa un grupo R7ZR68 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R69 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R69 es O NH hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI o XVII (XVI) (XVII) con una. fuente de fosgeno seguida por el tratamiento con hidrazina de formilo y tratamiento subsecuente con base; y opcionalmente después de (a), (b) , (c) , (d) (e) , (f) , (g) , (h) o (i) llevar a cabo uno o más de -los siguientes: • convertir el compuesto obtenido en un compuesto adicional de la invención • formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. En los procedimientos (a) y (b) la reacción de copulación se lleva a cabo convenientemente en un solvente • orgánico tal como acetona, dielorómetaño, N,JT-dimetilformamida o l-metil-2 -pirrolidinona . Si L1 o L2 representan un grupo hidroxilo, podría ser necesario o deseable usar un agente de copulación tal como hexafluorofosfato de bromo-tris-' pirrolidino-fosfonio (PyBroP) . Si L1 o L2 son cloruro, estos compuestos pueden prepararse convenientemente mediante tratamiento del derivado de ácido carboxílico correspondiente bajo condiciones estándares (tales como cloruro de tionilo en diclorometano con N-dimetilformamida adicional) y usarse en un solvente tal como acetona o diclorometano con una base adecuada tal como carbonato de potasio o trietilamina . En el procedimiento (c) , la reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, N,N- dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona, y en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, trietilamina o carbonato de potasio. En el procedimiento (d) , si' el compuesto de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VIII) , entonces la reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperatura ambiente (20°C) , en presencia de dicloruro de bistrifenilfosfina paladio(O) catalítico, yoduro de cobre (I) y una base (por e emplo trietilamina) . La reacción de hidrogenacion subsecuente puede usar gas de hidrógeno con un catalizador tal como rodio al 5% sobre carbón en un solvente, por ejemplo acetato de etilo o etanol, y a una presión de 3 barias . Como alternativa, si el compuesto de la fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IX) , entonces se prefiere que el compuesto de la fórmula (IX) sea pretratado mediante reacción con un reactivo de hidroboración (por ejemplo, 9-borabiciclo [3.3.1] nonano o catecolborano) en un solvente orgánico tal como éter dietilico o tetrahidrofurano a una temperatura en la escala de, por ejemplo, 0°C a 80°C, en particular de 60°C a 70°C, durante alrededor de 2 a 3 horas . El compuesto pretratado se hace reaccionar después con un compuesto de la fórmula (VI) en presencia de una base ¦ adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio · u ortofosfato de tri-potasio) y un catalizador de paladio (por ejemplo, aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II)/ o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) ) , típicamente a una temperatura en la escala de 25°C a 90°C, particularmente de 60°C a 70°C, durante alrededor de 2 a 24 horas.
En el procedimiento (e) , la reacción con el compuesto vinilo de la fórmula (X) puede convenientemente llevarse a cabo en un solvente tal como iV/ -dimetilformamida y en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) paladio catalítico, a temperatura elevada, por ejemplo a alrededor- de 70°C. La reacción de adición subsecuente con el compuesto de la fórmula (XI) puede llevarse a cabo bajo condiciones acidas o básicas, por ejemplo, en ácido acético en un solvente tal como metanol o isopropanol a temperatura elevada, por ejemplo a alrededor de 100°C. En el procedimiento (f) , la reacción del compuesto vinilo de la fórmula (X) puede llevarse a cabo mediante procedimientos análogos a los detallados en el párrafo anterior en el procedimiento (e) . La reacción de oxidación subsecuente puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares, por ejemplo, mediante el uso de ozono seguido por tratamiento con dimetilsulfuro o trifenilfosfina en un solvente adecuado tal como diclorometano, o, mediante el uso de tetróxido de osmio y periodato de sodio en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano y agua. La etapa de aminación reductora puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro o borohidruro de sodio, en un solvente polar tal como metanol, etanol o diclorometano ya sea solo o en combinación con ácido acético.
En el procedimiento (g) , el compuesto de la fórmula XII o XIII se trata con un compuesto de la fórmula GN3 en un solvente (tal como tolueno, jNV-N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona) opcionalmente en presencia de catalizador (tal como óxido de dibutilestaño) a una temperatura en la escala de 70°C a 120°C. En el procedimiento (h) , el compuesto de la fórmula XII o XIII en donde XII o XIII se definen como en (g) y J=0, se trata con hidroxilamina en un solvente adecuado (tal como metanol o etanol) a una temperatura en la escala de 20°C a 130 °C. El intermediario resultante se trata con un cloroformiato adecuado (tal como 2-etilhexicloroformiato) en un solvente adecuado (tal como xileno) y se calienta a una temperatura en la escala de 70°C a 150°C para dar los compuestos de la fórmula (I) deseados. Como alternativa, cuando J=S, el tratamiento del aducto de hidroxilamina con 1, 1 ' -tiocarbonildiimidazol en un solvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) y la adición de sílice produce los compuestos de la fórmula (I) deseados. En el procedimiento (i) , el compuesto de la fórmula XVI o XVII se trata con fosgeno o un equivalente de fosgeno (tal como trifosgeno) en un solvente adecuado (tal como diclorometano) con una base adecuada (tal como trietilamina) . El compuesto resultante se trata además con hidracina de formilo y el producto se trata posteriormente con una base (tal como hidróxido de potasio) en un solvente adecuado (tal como metanol) a una temperatura en la escala de 50°C a 130°C para dar los compuestos de la fórmula (I) deseados. Los compuestos de las fórmulas (II) , (III) , (IV) , (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII) están ya sea disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o pueden prepararse usando técnicas conocidas. Los compuestos de la fórmula (.1) pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) adicionales usando procedimientos estándares. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno pueden convertirse en un compuesto de la fórmula (I) correspondiente en el cual R1 represente un grupo alquilo de Cx-C6 mediante reacción con un reactivo de alquilo de Grignard (por ejemplo, bromuro de metilomagnesio) en presencia de un catalizador tal como [1 , 3-bis (difenilfosfino) -propano] dicloroníquel (II) en un solvente tal como tetrahidrofurano . Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención ciertos ' grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermediarios puedan tener que ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede incluir, en varias etapas, la adición y remoción de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic C emistry" , editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Síntesis", 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (I) anteriores pueden convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, de preferencia una sal ácida de adición tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-tolúensulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal sodio o potasio. Otras sales farmacéuticamente aceptables, así como profármacos tales como esteres farmacéuticamente aceptables y amidas farmacéuticamente aceptables pueden prepararse usando métodos convencionales. Los compuestos de la presente invención son adecuados porgue poseen actividad farmacológica. Son por lo tanto indicados como farmacéuticos para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , hiperresponsividad de las vías aéreas, choque séptico, glomerulonefritis , enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, aterosclerosis , crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica1, diabetes, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis , lesión por quemaduras, enfermedad isquémica cardiaca, apoplejía, venas varicosas, sarcoidosis, rinitis, dolor agudo y crónico, esclerosis múltiple, mieloma, pérdida ósea asociada con malignidad y enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas del ojo tales como escleritis, epiescleritis, uveitis, síndrome de Sjogrens-queratoconjuntivitis , escleroqueratitis , neuritis óptica, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa y retinopatía inducida por antimaláricos. También son adecuados en el tratamiento de enfermedades infecciosas, por ejemplo, ántrax, en particular enfermedades inflamatorias causadas o exacerbadas por toxinas bacterianas . En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente para usarse en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéutic mente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia"" incluye también "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben considerarse en consecuencia . La invención proporciona además un método para llevar a cabo inmunosupresión (por -ejemplo, en el tratamiento de artritis- reumatoide, osteqartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis o psoriasis) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente a un paciente . La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vias aéreas (por ejemplo asma o EPOC) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados arriba la dosis administrada por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato ("ingrediente activo") puede estar en la escala de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por su propia cuenta pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) ("ingrediente activo") esté asociado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de preferencia de 0.05 a 99% en peso, muy preferiblemente de 0.10 a 70% en peso de ingrediente activo, y de 1 a 99.95% en peso, muy preferiblemente de 30 a 99.90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes siendo en peso con base en la composición total. Así, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, asociado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vía aérea y a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente .
La invención se refiere además a terapias de combinación para el tratamiento de cualquiera de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis , psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, EPOC, asma, rinitis alérgica o cáncer o las- enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o embolia. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con "agentes biológicos" tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y Humira) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel8) , antagonistas, del receptor IL-1 (tales como Anakinra) e IL-1 trap, receptor IL-18, anticuerpo anti-IL-6, anticuerpo anti-CD20, anticuerpo anti-IL-15 y CTLA41g. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen los agentes antiinflamatorios no esferoides estándares (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubirofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina. Los inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) , los donadores de óxido nítrico que inhiben ciclooxigenasa (CINOD's) y los "agentes modificadores de enfermedad" (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosforina A, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilaraina, auranofina u oro parenteral u oral . La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonista de proteina activadora de 5-lipooxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo que consiste en zilleuton ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175 ; Abbott-85761 ; N- (5-sustituidas) -thiofen-2-alquilsulfonamidas, 2 , 6-di-ter-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2n-cianonaftaleno piridinil-sustituidos tale como L-739,010, 2-cianoquinolina compuestus tales como L-746,530; compuestos indol y quinolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de receptores para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD y LTE4, seleccionado del grupo que consiste de las fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tales como VIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukat (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) , y ??? ? 7195. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 incluyendo inhibidores de la isoforma PDE4D. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor ¾. antihistamínico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H2 gastroprotector o inhibidores de bomba de protones (tales como omeprazol) . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor i y a2, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas del adrenorreceptor ß? a 4 .incluyendo metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol o metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio o antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3) . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptores de quimiocinas tales como CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5 , CCR6, CCR7 , CCR8, CCR9 , CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético de factor de crecimiento tipo insulina tipo I (IGF-1) . La presente invención se refiere además a la combinación del compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona. La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas de factor activador de plaquetas (PAF) ; (c) inhibidores de enzima de conversión de ntérleucina (ICE) ; (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de MAP cinasa; (h) inhibidores de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas del receptor de cinina Bi y B2; (j) agentes contra gota, por ejemplo, colchicina; (k) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol (I) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromaron ; (m) secretagogues de hormona de crecimiento; (n) factor de crecimiento de transformación (TGFE) ,· (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (p) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento' de fibroblastos básico (bFGF) ; (q) factor estimulador de colonia de granulocitos-macróf gos (GF-CSF) ; (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas del receptor NKa y NK3 de taquicinina seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ,- y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (u) inhibidores de óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (v) molécula homologa al receptor de quimiotractores expresada en células TH2 , (antagonistas de CRTH2) . La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 ( MP-8)', colagenasa-3 ( MP-13) , estromelisina-1 ( MP-3) , estromelisina-2 ( MP-10) y estromelisina-3 ( MP-11) . Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis . Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides estándares (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales ¦ como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de óxido nítrico sintasa inducidos (inhibidores de iNOS) , inhibidores de . COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y los analgésicos donadores de óxido nítrico que inhiben ciclooxigenasa (CINODs) (tales como paracetamol y tramadol) , agentes de alivio de cartílagos tales como diacereína, doxiciclina y glucosamina, y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialuronicos tales como hialgan y synvisc. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) . Los agentes adecuados para usarse incluyen sulf salazina, 5-amino-salicilatos, las tiopurinas, azatioprina y 6-mercaptorurina y corticoestroides tales como budesonida. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes contra el cáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere e inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de VegF, inhibidores de COX-2 y antimetabolitos tales como metotrexato, agentes ^antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los vinca alcaloides tales como vinblastina y vincristina. Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de canales de calcio, agentes reductores de lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina- 2 e inhibidores de la agregación plaquetaria. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes para el sistema nervioso central tales como antidepresivos (tales como sertralina) , fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, inhibidores de Reguip, Mirapex, MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas NMDA, antagonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos contra Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato . Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes osteoporosis tales como roloxifen, droloxifen, lasofoxifen o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato. La presente invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. En los ejemplos los espectros de RM se midieron en un espectrómetro Varían Unity a una frecuencia de protones ya sea de 300 ó 400 MHz . Los espectros de MS se midieron ya sea en un espectrómeto • Agilent 1100 MSD G1946D o en un espectrómetro Hewolett Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones de HPLC preparativa se llevaron a cabo usando una columna Waters Symmetry5' o Xterra'3 con el uso de ácido trifluoroacético acuoso al 0.1% : acetonitrilo, amoniaco acuoso al 0.1% : acetonitrilo o acetato de amonio al 0.1% : acetonitrilo como el eluyente. Las reacciones en microondas se llevaron a cabo en un microondas de modo individual CEM Discover. Ej emplo 1 Clorhidrato de 6-cloro-2-metil-iV- [ (21?) -2-fenilpropil] -5- quinolincarboxamida (a) ácido 6-cloro-2-metil-5-quinolincarboxílico Se añadió por goteo durante un periodo de una hora crotonaldehído (1.50 mL) a una mezcla de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (1.72 g) , sulfato ferroso heptahidratado (0.77 g) , nitrobencensulfonato de sodio (1.23 g) y ácido clorhídrico concentrado (11 mL) a 95 °C. La mezcla de reacción se calentó durante 15 minutos más y luego se filtró mientras aún estaba caliente. El sólido resultante se extrajo con solución de ácido clorhídrico acuoso 2M en ebullición (20 mL) y el extracto se combinó con el filtrado. Después se añadió acetato de amonio para dar una solución de pH 4, la cual se enfrió en ¦ hielo y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0.5 g) como un sólido. MS: APCI (+ve) 222/224 (M+l) . (b) clorhidrato de e-cloro-2-metil-N- [ (2R) -2 -fenilpropil] -5- quinolincarboxamida A una solución agitada de ácido' 6-cloro-2-metil-5- guinolincarboxílico (ejemplo 1(a)) (250 mg) en diclorometano (5 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le añadió I/",iJ"-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver, en diclorometano (3 mL) . Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió por goteo una mezcla de (R) -2-fenil-l-propilamina (152 mg) y trietilamina (1 mL) en diclorometano ("2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se vertió en NaHC03 acuoso saturado (20 mL) . La mezcla se extrajo con diclorometano ' (3x20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (Si02, acetato de etilo : isohexano- 1:1 como eluyente) dio el producto que se convirtió en su sal clorhidrato mediante tratamiento con ácido clorhídrico (4 en 1,4-dioxano) y se recristalizó (etanol/acetato de etilo) para dar el producto del título (40 mg) .
¾ RMN (400 MHz , de-DMSO) d 8.87 (1H, s) , 8.15 (1H ), 7.92 (1H, d) , 7.75-7.66 (1H, m) , 7.58 (1H, d) , 7.40-7.2· 5H, ra), 3.81-3.66 (1H, m) , 3.52-3.39 (1H, m) , 3.13-3.02 (1H ), 2.80 (3H, s) , 1.29 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 339/341 (M+H) + . P.f. 190-192°C. Ejemplo 2 Clorhidrato de 6-cloro-2-metil-.ff- E (2S) -2-fenilpropil] -5- quinolincarboxamida Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 (b) , usando ácido 6-clbro-2-metil-5-quinolincarboxílico (ejemplo 1(a)) (250 mg) y (S) -2-fenil-l-propilamina (152 mg) . La purificación (Si02, acetato de etilo : sohexano 1:1 como eluyente) dio el producto que se convirtió en su sal clorhidrato mediante tratamiento con ácido clorhídrico (4M en 1,4-dioxano) y se recristalizó (etanol/acetato de etilo) para dar el producto del título (38 mg) . ¾ RM (400 MHz , ds-DMSO) d 8.89 (1H, t) , 8.18 (1H, d) , 7.94 (1H, d) , 7.73 (1H, d) , 7.60 (1H, d) , 7.38-7.25 (5H, 3.80-3.68 (1H, m) , ¦ 3.48-3.40 (1H, m) , 3.14-3.04 (1H, (3H, s) , 1.29 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 339/341 (M+H)+: P.f. 182-185°C. Ejemplo 3 Ditrifluoroacetato de (ÍÍR) -N- [6-cloro-2- [mstil [3- (metilamino)propil] amino] -5-quinoli-iil] -S-metil- bencenpropanamida (a) 2 , 6-dicloroquinolin-5-amina Se añadió 1-óxido de 6-cloro-5-nitroquinolina (4 g) a oxicloruro de fósforo (15 mL) a 0°C. La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en agua (100 mL) /diclorometano (100 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x50 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El residuo se disolvió en etanol/agua (1:1, 80 mL) , cloruro de amonio (2.8 g) y hierro (2.8 g) se añadieron. La mezcla se agitó, a 65°C durante cuatro horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. El sólido resultante se suspendió en sulfóxido de dimetilo (50 mL) , metanol (50 mL) y se añadió ácido clorhídrico acuoso (2M, 100 mL) . El sólido resultante se removió mediante filtración y luego se hizo reaccionar con éter (50 mL) e isohexano (50 mL) . La evaporación de la mezcla dio el compuesto del subtítulo como un sólido (1 g) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 8.73 (1H, dd) ; 7.62 (1H, d) ; 7.51 (1H, d) ; 7.13 (1H, dd) ; 6.36 (2H, s) . MS: APCI(+ve) 213.1/214.9 (M+l) . (b) (&R) -N- (2 , 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida A una solución agitada de 2 , 6-dicloroguinolin-5-amina (preparada como se describió en 3 (a) arriba) (450 mg) en N-metilpirrolidinona (6 mL) se le añadió N,N-dimetilaminopiridina (512 mg) , ácido (R) -3-fenilbutírico (515 mg) y PyBroP (2 g) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante cinco horas . La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mL) la cual se acidificó posteriormente a pHl con ácido clorhídrico acuoso 2M. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (Si02, metanol : diclorometano, 1:10 como eluyente) y recristalización (acetato de etilo) dieron el compuesto del subtítulo como un sólido (400 mg) . ¾ RMN (400 MHz , ds-DMSO) d 10.07 (1H, s) , 7.90 (2H, s) , 7.63-7.55 (1H, m) , 7.47 (1H, d) ,7.42-7.25 (5H, m) , 3.36-3.27 (1H, tn) , 2.83 (1H, dd) , 2.73 (1H, dd) , 1.34 (3H, d) . (c) ditrifluoroacetato de j&R) -N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida A una solución agitada de (&R) -N- (2 , 6-dicloro-5-quinolin) -ß-metil -bencenpropanamida (eemplo 3(b)) (200 mg) y carbonato de potasio (385 mg) en iV-metilpirrolidinona (2 mL) se le añadió N/N'-dimetil-l/S-propandiamina ' (570 mg) . La mezcla se calentó a 120°C durante una hora después de lo cual se enfrió y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante HPLC (columna Waters Symmetry usando 25% a 95% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1%) dieron el producto del título (250 mg) . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.91 (1H, s) , 8.50 (1H, s) , 7.73-7.55 (1H, m) , 7.53-7.42 (1H, m) , 7.40-7.31 (3H, m) , 7.30-7.23 (2H, m) , 7.13-7.02 (1H, m) , 3.76 (2H, t) , 3.31 (1H, q) , 3.18 (3H, s) , 2.99-2.87 (2H, m) , 2.79 (1H, dd) , 2.70 (1H, dd) , 2.60-2.54 (3H, m) , 1.93 (2H, quint . ) , 1.33 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 425.2/427.2 (M+H)+.
P.f. 159-162°C. Ejemplo 4 (&R) -N- [6-Cloro-2- (l-piperazinil) -5-quinolinil] -ß-metil- bencenpropanamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 3(c), usando {£>R) -N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 3(b)) (200 mg) y piperazina (580 mg) . La purificación (Si02, metano! : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 15:85:1 como eluyente) dio el compuesto del titulo como un sólido (25 mg) . ½ RMN (400 MHz, d6-D SO) d 9.79 (1H, s) , 7.54 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 7.40-7.22 (6H, m) r 7.07 (1H, d) , 3.59 (4H, t), 3.38-3.25 (1H, m) , 2.82-2.73 (5H, m) , 2.68 (1H, dd) , 1.3.3 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 409.2/411.2 (M+H)+. P.f. 194-196°C.
Ejemplo 5 6-Cloro-2-me-fail-ZV- (2-feniletil) -5-quinolincarboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1, usando ácido 6-cloro-2-metil-5-quinolincarboxílico (ejemplo 1(a)) (60 mg) y bencenmetanamina (33 mg) . La purificación (S1O2, acetato de etilo:isohexano 3:7 como eluyente) dio el compuesto del titulo como un sólido (15 mg) . ¾ RMN (400 MHz, dg-EMSO) d 8.81 (1H, t) , 7.93 (1H, d) , 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.40 (1H, d) , 7.37-7.23 (5H, m) , 3.65 (2H, q) , 2.90 (2H, t), 2.65 (3H, s) . MS: APCI(+ve) 325/327 (M+H)+. P.f. 170-172°C. Ejemplo 6 Diclorhidrato de (B>R) -N- [6-cloro-2- [3- (etilamino)propil] -5- quinolinil] -fi-metil-bencenpropanamida (a) éster 1 , 1-dimetiletílico de ácido [3- [6-cloro-5- [ [ (3R) -1-???-3-fenilbutil] amino] -2 -guiñolinil] ropil] etilcarbámico Solución de dímero de 9-borabiciclo [3.3.1] onano (2.7 rtiL, 0.5 M en tetrahidrofurano) se añadió a éster 1,1-dimetiletílico de ácido etil) 2-propenil) -carbámico (preparado como se describió en el ejemplo 7 (iv) de WO 03/041707) (124 mg) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se llevó a reflujo durante dos horas después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió fosfato de potasio (356 mg) en agua (1 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió (ߣ) -N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 3 (b) ) (200 mg) en JJ/ -dimetilformamida (2 mL) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (7 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante dos horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el tetrahidrofurano se removió al vacío. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (Si02, acetato de etilo : sohexano 30:70 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (250 mg) . 1H RMN (400 MHz , d6-DMSO) d 9.94 (1H, s) , 7.86 (1H, d) , 7.77 (1H, d) , 7.55-7.45 (1H, m) , 7.45-7.21 (6H, m) , 3.40-3.26 (1H, m)., 3.25-3.09 (4H, m) , 2.91-2.78 (3H, m) , 2.76-2.65 (1H, m) , 1.98-1.90 (2H, m) , 1.44-1.27 (12H, m) , 1.03 (3H, t) . (b) diclorhidrato de (&R) -N- [6-c3_oro-2- [3- (etilamino) propil] - 5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida Ester 1 , 1-dimetiletilico de ácido [3- [6-cloro-5-[ [ (3R) -l-oxo-3-fenilbutil] amino] -2-quinolinil] propil] etil-carbámico (ejemplo 6(a)) se disolvió en diclorometano (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (HC1) en 1,4-dioxano (4M, 0.8 mL) y la mezcla se agitó durante dos horas. La suspensión resultante se evaporó hasta la sequedad y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido (170 mg) . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 10.18 (1H, s) , 8.90 (2H, s), 8.04 (1H, d) , 7.92 (1H, d) , 7.77-7.67 (1H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.41-7.23 (5H, m) , 3.39-3.27 (1H, m) , 3.12 (2H, t) , 3.02-2.81 (5H, m) , 2.75 (1H, dd) , 2.15 (2H, qunt . ) , 1.34 (3H, d) , 1.20 (3H, t) . MS: APCI(+ve) 410/412 (M+H) . Ejemplo 7 (ß) -N- [6-Cloro-2- [3- [ (3-hidroxipropil) amino]propil] -5- quinolinil]-fi-me i1-bencenpropanamida (a) éster 1 , 1-dimetiletílico de ácido [3 - [S-cloro-5- [ [ (3R) -1-???-3-fenilbutil] amino] -2-quinolinil] propil] [3- [[(1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] propil] -carbámico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 6(a), usando (Si?) -N- (2, 6rdicloro-5-quinolinil) -S-metil-bencenpropanamida (ejemplo 3(b)) (200 mg) y éster 1,1-dimetiletílico de ácido [3- [[(1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi]propil] -2-propenil-carbámico (preparado como se describió por I. Kadota, S. Saya, Y. Yamamoto, Heterocycles, (1997), vol . 46, páginas 335-348) (221 mg) . La purificación (Si02, acetato de etilo : isohexano 1:4 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido (300 mg) . XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.87 (1H, d) , 7.62 (1H, d) , 7.44-7.08 (5H, m) , 7.15 (1H, s) , 7.02 (1H, s) , 3.62 (2H, t) , 3.48 (1H, q) , 3.28 (4H, s) , 2.94-2.80 (4H, m 2.08-1.96 (2H, m) , 1.74 (2H, s) , 1.58 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 0.88 (9H, s) , 0.04 (6H, s) . (b) (Si?) -N- [6-cloro-2- [3- [ (3- idroxipropil) amino] propil] -5-quinolinil] -B-metil-bencenpropanamida Ester 1 , 1-dimetiletílico de ácido [3- [6-cloro-5-[ [ (3R) -l-oxo-3-fenilbutil] amino] -2-quinolinil] propil] [3- [ [ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] propil] -carbámico (ejemplo 7 (aa) se disolvió en diclorometano (3 mL) . Se añadió HCl en 1,4-dioxano (4M, 1 mL) y la mezcla se agitó durante dos horas. La suspensión resultante se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió . en diclorometano (10 mL) y metanol (0.5 mL) y se lavó' con hidróxido de sodio acuoso (2M, 3 5 mL) . Los materiales orgánicos se filtraron, se secaron y se evaporaron. La purificación (Si02/ metanol : diclorometano: solución "de hidróxido de amonio 20:80:2 como eluyente) dio el compuesto- del título como un sólido (85 mg) . ¾ RMN (400 MHz , d6-DMS0) d 9.94 (1H, s) , 7.86 (1H, d) , 7.77 (1H, d) , 7.55-7.43 (1H, m) , 7.42-7.23 (6H, m) , 3.46 (2H, t) , 3.40-3.21 (3H, m) , 2.92 (2H, t) , 2.82 ('??,' dd) , 2:72 (1H, dd) , 2.58-2.47 (2H, m) , 1.86 (2H, quint . ) , 1.55 (2H, quint. ) , 1.34 (3H, d) . MS: APCI (+ve) 440/442 (M+H)+. P.f. 118-120°C. Ejemplo 8 3 / 4-Dicloro- -metil-Jf-5-quinolinil-bencenpropan.amida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1, usando 5-aminoquinolina (200 mg) y ácido 3 , 4-dicloro-a-metil-bencenpropanoico (652 mg) . La purificación mediante HPLC (columna Symmetry - 0.1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) dio el compuesto del título como un sólido (120 mg) . ¾ R (400 MHz , d5-DMS0) d 9.94 (1H, s) , 8.89 (1H, dd) , 7.94 (1H, d) , 7.85 (1H, d) , 7.72 (1H, t) , 7.63-7.54 (3H, ra), 7.45 (1H, dd) , 7.26 (1H, dd) , 3.09-2.99 (1H, ra), 2.96-2.88 (1H, m) , 2.78 (1H, dd) , 1.23 (3H, d) . MS: APCI (+ve) 359.1/361.1 (M+H)+. P.f. 168-170°C. Ejemplo 9 Diclorhidrabo de (SR) -iV- [6-cloro-2- [ [2- [ (2- hidroxietil) amino] etil] amino] -5-quinolinil] -iS-metil- bencenpropanamida A una solución agitada de (ÍÍR) -N- (2 , 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanaraida (ejemplo 3(b)) (200 mg) y carbonato de potasio (380 mg) en Y-metilpirrolidinona (2 mL) se le añadió 2- [ (2-aminoetil) amino] -etanol (580 mg) . La mezcla se calentó a 120°C durante tres horas, después de lo cual se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se secó y se suspendió en diclorometano (5 mL) . La suspensión se trató después con dicarbonato de di-ter-butilo (1.6 g) y se agitó durante dos horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3x20 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. La purificación (Si02, metanol : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 2:98:1 como eluyente) produjo el isómero mayor deseado que después se disolvió en diclorometano (5 mL) y se trató con HCl en 1,4-dioxano (4M, 1 mL) durante una hora. La suspensión resultante se evaporó hasta la sequedad y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (50 mg) . ¾ RM (400 MHz , ds-DMSO) d 9.69 (1H, s) , 7.87 (1H, s) , 7.67 (1H, d) , 7.47 (1H, d) , 7.36-7.28 (4H, m) , 7.26-7.19 (1H, m) , 6.96-6.89 (1H, m) , 3.95-3.86 (2H, m) , 3.72 (2H, t) , 3.34 (1H, q) , 3.28 (2H, t) , 3.10 (2H, t) , 2.86-2.75 (1H, m) , 2.75-2.64 (1H, m) , 1.34 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 427/429 (M+H)+. P.f- 178-182°C.
Ejemplo 10 Diclorhidrato de 2-cloro-jV- .6-cloro-2- (1-piperazinil) -5- quinolinil] -bencenpropanamida (a) éster 1, 1-dimetiletílico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -1-piperazincarboxílico A una solución agitada de 2 , 6-dicloroquinolin-5-amina (ejemplo 3(a)) (800 mg) y carbonato de potasio (2 g) en N-metilpirrolidinona (4 mL) se le añadió éster 1,1-dimetiletílico de ácido 1-piperazincarboxílico (2 g) . La mezcla se calentó a 130°C durante cuatro horas después de lo cual se enfrió y se vertió en agua. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el comuesto del subtítulo como un sólido (1.2 g) . ¾ RMN (400 MHz , ds-DMSO) d 8.3S (1H, d) , 7.30 (1H, d) , 7.11 (1H, d) , 6.82 (1H, d) , 5.76 (2H, s) , 3.69-3.61 (4H, m) , 3.49-3.40 (4H, m) , .1.48-1.34 (9H, m) . (b) diclorhidrato de 2-cloro-N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-guiñolinil] -bencenpropanamida A una solución agitada de ácido 2-cloro-bencenpropanoico (204 mg) en diclorometano (2 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le añadió N,JV-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (0.3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas, después se enfrió, se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano (1 mL) . Esta solución se añadió a una solución agitada de éster 1, 1-dimetiletílico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -piperazincarboxílico (ejemplo 10(a)) (200 mg) y carbonato de potasio (380 mg) en acetona (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas y luego la acetona se evaporó. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y luego se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se purificó (Si02, metanol : diclorometano: solución de hidróxido de amonio 10:90:1 como eluyente) y luego se volvió a resolver en metanol y se trató con HC1 en 1,4-dioxano (4 , 1 mL) durante una hora . La suspensión resultante se evaporó hasta la sequedad y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido (90 mg) . XH RMN (400 MHz, ds-DMS0) d 10.09 (1H, s) , 9.40 (2H, s) , 7.89 (1H, d) , 7.83-7.69 (2H, m) , 7.50-7.26 (5H, m) , 4.04 (4H, s) , 3.25 (4H, s) , 3.08 (2H, t) , 2.83 (2H, t) . MS: APCI (+ve) 429 (M+H)+. P.f. 265-270°C.
Ejemplo 11 Diclorhidrato de 2, 4-dieloro-.V- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5- quinolinil] -bencenpropanamida Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 10(b) usando éster 1, 1-dimetiletílico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -1-piperazincarboxílico (ejemplo 10(a)) (200 mg) y ácido 2 , 4-dicloro-bencenpropanoico (242 mg) . La purificación mediante HPLC (columna Symmetry - 0.1% de acetato de amonio acuoso/acetonitrilo) , el tratamiento con HCl en 1,4-dioxano (4M, 1 mL) y la recristalización (metanol/acetato de etilo) dieron el compuesto del título como un sólido (29 mg) . XH RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 10.10 (1H, s) , 9.39 (2H, s) , 7.90 (1H, d) , 7.83-7.67 (2H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.50-7.33 (3H, m) , 4.03 (4H, s) , 3.25 (4H, s) , 3.06 (2H, t) , 2.82 (2H, t) . MS: APCI (+ve) 463 (M+H)+. P.f. 200°C.
Ejemplo 12 Diclorhidrato de 4-cloro-iV- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5- quinolinil] -bencenpropanamida Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 10(b) usando éstr 1, 1-dimetiletilico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -1-piperazincarboxílico (ejemplo 10(a)) (200 mg) y ácido 4-cloro-bencenpropanoico (204 mg) . La purificación (Si02, metanol : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 10:90:1 como eluyente)., el tratamiento con HC1 en 1,4-dioxano (4?,· 1 mL) y la recristalización (acetato de etilo/isohexano) dieron el compuesto del título como un sólido (17 mg) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 9.68 (1H, s) , 9.30 (1H, s) , 7.79 (1H, d) , 7.64-7.58 (2H, m) , 7.37-7.28 (4H, m) , 7.23 (1H, d) , 3.98 (4H, t) , 3.23 (4H, s) , 2.99 (2H, t) , 2.78 (2H, m) . . MS: APCI (+ve) 429/431 (M+H)+. P.f. 183-188°C.
Ejemplo 13 (B-R) -N- [2- [ (3S) -3-Amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] - B-metil-bencenpropanamida A un frasco para microondas de 10 mL se le añadieron (G>R) -N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 3(b)) (200 mg) , (3S) -3-pirrolidinamina (145 mg) , trietilamina (0.085 mL) y acetonitrilo (5 mL) . El frasco se selló y se calentó a' 100°C durante una hora dentro de un microondas . La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó. La purificación (Si02, metanol : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 10:90:1 como eluyente) dio el compuesto del titulo como un sólido (80 mg) . ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.77 (1H, s) , 7.51 (1H, d) , 7.43 (1H, d) , 7.39-7.30 (5H, m) , 7.29-7.23 (1H, m) , 6.71 (1H, d), 3.69-3.46 (4H, m) , 3.38-3.26 (lH, m), 3.24-3.14 (1H, m) , 2.77 (1H, dd) , 2.67 (1H, dd) , 2.12-2.01 (1H, m) , 1.78-1.68 (1H, m) , 1.33 (3H, d) .
MS: APCI (+ve) 409/411 (M+H)+. P.f. 204-207°C. Ej emplo 14 J7- [6-Cloro-2- (l-piperazinil) -5-quinolinil] -2-metoxi- Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 10(b) usando éster 1 , 1-dimetiletllico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -1-piperazincarboxxlico (ejemplo 10(a))- (200 mg) y ácido 2-metoxi-bencenpropanoico (200 mg) . La purificación mediante HPLC (columna Waters Symmetry usando 5% a 50% de acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso al 0.1%) y la recristalización (metanol/acetato de etilo) dieron el compuesto del título como un sólido (25 mg) . ¾ RM (400 MHz, d6-DMS0) d 9.90 (1H, s) , 9.10 (2H, s) , 7.78 (1H, d) , 7.66 (1H, d) , 7.58 (1H, d) , 7.34-7.19 (3H, m) , 7.00 (1H, d) , 6.92 (1H, t) , 3.95 (4H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.23 (4H, s) , 2.94 (2H, t) , 2.74 (2H, t) . MS: APCI (+ve) 425/427 (M+H)+.
Ejemplo 15 (2>R) -N- [6-Cloro-2- [ (3S) -3- [ (3-hidroxipropil) amino] -1- pirrolidinil] -5-quinolinil] -fl-metil-bencenpropanamida (a) (E>R) -N- [6-cloro-2- [ (3K) -3-hidroxi-l-pirrolidinil] -5-quinollnil] -ß-metil-bencenpropanamida A un frasco para microondas de 10 mL se le añadieron [S>R) -N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 3 (b) ) (300 mg) , (3i ) -3-pirrolidinol (220 mg) y acetonitrilo (5 mi) . El frasco se selló y se calentó a 100 °C durante 45 minutos dentro de un microondas. La reacción e enfrió a la temperatura ambiente y el sólido resultante se removió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto del subtitulo (340 mg) . ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.78 (1H, s) , 7.51 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 7.40-7.31 (5H, m) , 7.29-7.23 (1H, m) , 6.74 (1H, d) , 4.99 (1H, s) , 4.41 (1H, s) , 3.63-3.53 (2H, m) , 3.39-3.22 (3H, m) , 2.77 (1H, dd) , 2.68 (1H, dd) , 2.11-1.98 (1H, m) , 1.97-1.88 (1H, m) , 1.33 (3H, d) . (b) (S-R) -N- [6-cloro-2- [ (3J¾) -3- [ (metilsulfonil) oxi] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida A una solucion agitada de (ß-R) -N- [6-cloro-2- [ {3R) -3-hidroxi-l-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 15(a)) (340 mg) en diclorometano se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.26 mL) y trietilamina Í (0.46 mL) . La reacción se agitó durante 12 horas bajo nitrógeno y luego se purificó (Si02/ metanol : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 10:90:1 como eluyente) para dar el compuesto del subtitulo (250 mg) . ZH R N (400 MHz, ds-DMSO) d 9.80 (1H, s) , 7.55 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 7.44-7.32 (5H, m) , 7.30-7.23 (1H, m) , 6.81 (1H, d) , 5.45 (1H, s) , 3.93-3.69 (3H, m) , 3.64-3.51 (1H, m) , 3.35-3.29 (1H, m) , 3.27 (3H, s) , 2.78 (1H, dd) , 2.68 (1H, dd) , 2.38-2.28 (2H, m) , 1.33 (3H, d) . (c) (ߣ) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (3-hidroxipropil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida A un frasco de 10 mL se le añadieron (Ei?) -N- [6-cloro-2- [ (3i?) -3- [ (metilsulfonil) oxi] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 15(b)) (130 mg) , 3 -amino-1-propanol (0.5 mL) y acetonitrilo (3 mL) . El frasco se selló y se calentó a 100 °C durante 90 minutos dentro de un microondas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó. La purificación (Si02, metanol : diclorometano 1:9 como eluyente) y recristalización (acetonitrilo) dieron el compuesto del título como un sólido (21 mg) . ¾ R N (400 Hz, CD3OD) d 7.47 (1H, d) , 7.41 (1H, d) , 7.30-7.24 (4H, m) , 7.23-7.16 (1H, m) , 7.02 (1H, d) , 6.56 (1H, d) , 3.78-3.71 (1H, m) , 3.68-3.61 (1H, m) , 3.56 (2H, t) , 3.51-3.35 (2H, m) , 3.33-3.24 (2H, m) , 2.82-2.73 (1H, m) , 2.71-2.64 (3H, m) , 2.25-2.14 (1H, m) , 1.90-1.77 (1H, m) , 1.67 (2H, dt) , 1.32 (3H, d) . MS: APCI(+ve) 467/469 (M+H)+. P.f. 155-158°C. Ejemplo 16 Diclor idrato de (&R) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2- hidroxietil) amino] - 1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -i¾-metil- bencenpropanamida a) (&R) -N- [6-cloro-2- [ (35) -3- [ [2- [ [ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] etil] amino] -l-pirrolidinil] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida Una suspensión de N- [2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -ß-metil- (ß?¾) -bencenpropanamida (ejemplo 13) (400 mg) y tamices moleculares de 3Á activados (500 mg) en metanol (10 mL) se trato con (ter-butildimetilsililoxi) acetaldehído (0.17 mg) en metanol (0.17 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (416 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad. La purificación (Si02/ acetato de etilo : isohexano 1:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido (250 mg) . ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.52 (1H, d) , 7.46 (1H, d) , 7.35-7.19 (6H, m) , 7.06 (1H, d) , 6.61 (1H, d) , 3.84-3.63 (4H, m) , 3.59-3.48 (2H, m) , 3.43-3.28 (2H, m) , 2.87-2.64 (4H, m) , 2.33-2.20 (1H, m) , 1.97-1.84 (1H, m) , 1.37 (3H, d) , 0.85 (9H, s) , 0.04 (6H, s) . b) diclorhidrato de (Sff) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2- ¦hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida Acido trifluoroacético (2 mL) se añadió a una solución agitada de (ÍÍR) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ [2- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] etil] amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida (ejemplo 16(a)) (250 mg) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas y luego se concentró. La purificación (Si02, diclorometano : metanol : amoniaco 7N en metanol 97:2:1 como eluyente) y purificación adicional (cartucho Varían SCX usando metanol (100 mL) y luego amoniaco 7N"en metanol (100 mL) como eluyente) dio el compuesto del titulo como un sólido (40 mg) . ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d 7.47 (1H, d) , 7.41 (1H, d) , 7.31-7.24 (4H, m) -, 7.20 (1H, quintet) , 7.02 (1H, d) , 6.5S (1H, d) , 3.75 (1H, dd) , 3.69-3.56 (3H, m) , 3.52-3.42 (2H, m) , 3.37-3.24 (2H, m) , 2.83-2.63 (4H, m) , 2.28-2.15 (1H, m) , 1.94-1.80 (1H, m) , 1.32 (3H, d) . MS: APCI (+ve) 453.2/455.2 (M+H) + . P.f. 177-182°C. Ejemplo 17 N- [6-Cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 10(b) usando áster 1 , 1-dimetiletílico de ácido 4- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -1-piperazincarboxílico (ejemplo 10(a)) (200 mg) y ácido bencenpropanoico (166 mg) . La purificación (Si02, diclorometano :metanol : amoniaco 7N en metanol 90:10:1 como eluyente) y recristalización a partir de acetonitrilo dieron el compuesto del titulo como un sólido (17 mg) . .
¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.86 (1H, s) , 7.66-7.5 2H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.38-7.28 (4H, m) , 7.28-7.22 (1H, m) .18 (1H, d) , 3.75-3.66 (4H, m) , 3.03-2.89 (6H, m) , 2.82-2.7 2H, m) . MS: APCI (+ve) 395/397 (M+H)+. P.f. 231-234°C. Ejemplo 18 N- [2- [ (33) -3 -Amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil_ -2 - cloro-bencenpropanamida a) 2-cloro-i^r- (2 , 6-dicloro-5-quinolinil) -bencenpropanamida A una solución agitada de ácido 2-cloro-bencenpropanoico (1 g) en diclorómetaño (5 mL) a 0°C bajo nitrógeno, se le añadió j>T,JV-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (2.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, luego se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano (2 mL) . La solución se añadió a una mezcla de 2 , 6-dicloroquinolin-5-amina (preparada como se describió en WO2003080579) (400 mg) y carbonato de potasio (522 mg) en acetona (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas . El sólido resultante se recogió mediante filtración y posteriormente se lavó con agua (10 mL) para dar el compuesto del subtitulo (420 mg) . XR RMN (400 Hz, d6-D SO) d 10.19 (1H, s) , 8.08 (1H, d) , 7.93 (2H, s) , 7.63 (1H, d) , 7.52-7.40 (2H, m) , 7.37-7.27 (2H, m) , 3.09 (2H, t) , 2.85 (2H, t) . MS: APCI(4ve) 379 (M+H)+. b) N- [2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -2-cloro-bencenpropanamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 13 usando 2-cloro-N- (2, 6-dicloro-5-quinolinil) -bencenpropanamida (ejemplo 18(a)) (420 mg) y (3S) -3-pirrolidinamina (287 mg) . La purificación (Si02, diclorometano :metanol : amoniaco 7N en metanol 90:10:1 como eluyente) dio el compuesto del titulo como un sólido (335 mg) . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.58-7.39 (3H, m) , 7.37-7.26 (2H, m) , 7.22-7.13 (2H, m) , 6.71 (1H, d) , 3.74-3.62 (2H, m) , 3.62-3.47 (2H, m) , 3.26 (1H, dd) , 3.11 (2H, t) , 2.80 (2H, t) , 2.24-2.10 (1H, m) , 1.87-1.73 (1H, m) . MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H)+. P.f. 200-212°C.
Ejemplo 19 2-Cloro-iV- [6-cloro-2- [ (33) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1- pirrolidinil] -5-quinolinil] -bencenpropanamida a) 2-cloro-Jf- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ [2- [ [ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] etil] amino] -1-pirrolidin.il] -5-quinolinil] -bencenpropanamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 16(a) usando N- [2- [ (3=Q -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-guinolinil] -2-cloro-bencenpropanamida (ejemplo 18) (300 mg) y ( e -butildimetilsililoxi) acetaldehído (0.12 mL) . La purificación (Si02, acetato de etilo : isohexano 2:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (200 mg) . ¾ R (400 MHz, CD30D) d 7.56-7.50 (2H, m) , 7.45 (1H, d) , 7.36-7.27 (2H, m) , 7.21-7.14 (2H, m) , 6.73 (1H, d) , 3.81-3.62 (4H, m) , 3.56-3.45 (2Hf m) , 3.41-3.35 (1H, m) , 3.12 (2H, t) , 2.85-2.72 (4H, m) , 2.29-2.19 (1H, m) , 1.92-1.83 (1H, m) , 0.81 (9H, s) , 0.01 (6H, s) . b) 2-cloro-IV- [6-cloro-2- [ (35) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidlnil] -5-quinolinll] -bencenpropanamida Ácido clorhídrico (2 mi, solyción 4M en 1,4-dioxano) se añadió a una solución agitada de 2-cloro-N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ [2-[ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] etil] amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -bencenpropanamida (ejemplo 19(a)) (200 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 45 minutos y luego se concentró. La purificación (SÍO2, diclorometano:metanol: amoniaco 7N en metanol 93:7:1 como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido (77 mg) . aH RMN (400 MHz, d6-D SO) d 9.86 (1H, s) , 7.67 (1H, d) , 7.54 (1H, d) , 7.50-7.39 (3H, m) , 7.37-7.25 (2H, m),. 6.85 (1H, d) , 4.49 (1H, t), 3.75-3.25 (6H, m) , 3.08 (2H, t) , 2.79 (2H, t) , 2.65 (2H, t) , 2.19-2.05 (1H, m) , 1.92-1.75 (1H, m) . MS: APCI(+ve) 473/475 (M+H)+. P.f. 180~182°C. Ejemplo 20 Sal potasio de ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1- oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico a) éster etílico de ácido 1- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -4-piperidincarboxí1ico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 13' usando 2, 6-dicloro-5-quinolinamina (preparada como se describió en WO2003080579) (800 mg) y éster etílico de ácido 4-piperidincarboxílico (1.8 g) . La purificación (Si02, dicloromeano:metanol 99:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido (900 mg) . ¾ RN (400 MHz, ds-DMSO) d 8.34 (1H, d) , 7.29 (1H, d) , 7.14 (1H, d) , 6.78 (1H, d) , 5.84 (2H, s) , 4.40 (2H, d) , 4.07 (2H, q) , 3.03 (2H, t) , 2.69-2.58 (1H, m) , 1.90 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI(+ve) 334/336 (M+H)+. b) éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1-oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 18 (a) usando éster etílico de ácido 1- (5-amino-6-cloro-2-quinolinil) -4-piperidincarboxílico (ejemplo 20(a)) (200 mg) y ácido 2-cloro-bencenpropanoico (330 mg) . El producto sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del subtítulo (230 mg) . ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.91 (1H, s) , 7.71 (1H, d) , 7.58 (1H, d) , 7.53-7.40 (3H, m) , 7.38-7.21 (3H, m) , 4.43 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.17-3.03 (4H, m) , 2.80 (2H, t) , 2.72-2.62 (1H, m) , 1.93 (2H, d) , 1.57 (2H, q) , 1.19. (3H, t) .
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H)+. c) sal potasio de ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1-oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Hidróxido de potasio (100 mg) en agua (1 mL) se añadió a una solución de éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1-oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 20 (b) ) (230 mg) en metanol (2 mL) , en un frasco de 10 mL. El frasco se selló y se calentó a 70°C durante 10 minutos dentro de un microondas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (10 mL) al residuo. El sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (160 mg) . ¾ RMM (400 MHz, dg-DMSO) d 7.73 (1H, d) , 7.53-7.38 (4H, m) , 7.32-7.20 (2H, m) , 7.10 (1H, d) , 4.27-4.13 (2H, m) , 3.22-2.91 (4H, m) , 2.82-2.68 (2H, m) , 2.06-1.95 (1H, m) , 1.84-1.71 (2H, m) , 1.66-1.49 (2H, m) . MS: APCI(+ve) 472/474 (M+H)+. Ejemplo 21 2- [ (3S) -3-Amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-^- [2- (2 -clorofenil) etil] -5- quinolincarboxamida a) 6-cloro- - [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida A una solución de 5-bromo-6-cloroquinolina (preparada de acuerdo con el método de Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410) (3 g) , 2-cloro-bencenetanamina (3.8 g) y trietilamina (1.9 mL) en N-metilpirrolidinona (12 mL) se le añadió diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (1.2 g) . La mezcla se calentó con agitación a 100°C bajo una presión de 6 barias de monóxido de carbono durante 16 horas después de lo cual se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea, lavando con metanol. Los materiales orgánicos combinados se concentraron y el residuo se dividió entre diclorometano (100 mL) y agua (10 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x100 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2M (50 mL) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) y luego se secaron, filtraron y evaporaron. La purificación (Si02/ diclorometano :metanol 95:5 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido (2 g) . ¾ RMM (400 MHz, ds-D S0) d 9.00-8.86 (2H, m) , 8.06 (1H, d) , 7.92-7.77 (2H, m) , 7.63-7.53 (1H, m) , 7.52-7.38 (2H, m) , 7.36-7.24 (2H, m) , 3.77-3.60 (2H, m) , 3.10-1.298 (2H, m) . b) 1- xido de 6-cloro-N- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida A una solución agitada de 6-cloro-iV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida (ejemplo 21(a)) (2 g) en ácido acético (20 mL) se le añadió solución de ácido peracético al 36-40% en peso en ácido acético (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió a una solución de sulfito de sodio acuoso al 10% (100 mL) que posteriormente se extrajo con diclorometano (3x100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (Si02, diclorometano :metanol 98:2 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un sólido (lg) . ¾ R N (400 Hz, ds-DMS0) d 8.97 (1H, t) , 8.63 (1H, d) , 8.55 (1H, d) , 7.87 (1H, d) , 7.54-7.37 (4H, m) , 7.35-7.27 (2H, m) , 3.67 (2H, q) , 3.04 (2H, t) . MS: APCI (+ve) 361 (M+H)+. c) 2 , 6-dicloro- - [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida Oxicloruro de fósforo (6 mL) se añadió por goteo a una suspensión de 1-óxido de 6-cloro-N- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida (ejemplo 21(b)) (1 g) en diclorometano (3 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó después a 60°C durante dos horas y luego se dejó enfriar y se concentró. El residuo se dividió entré diclorometano (100 mL) y agua helada (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x50 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mL) , se secaron, se filtraron y se evaporaron. La purificación (Si02, acetato de etilo : isohexano 1:3 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (700 mg) . ¾ RM (400 MHz, ds-DMSO) d 8.94 (1H, t) , 8.01 (1H, d) , 7.90 .(2H, t) , 7.65 (1H, d) , 7.50-7.40 (2H, m) , 7.35-7.28 (2H, m) , 3.67 (2H, q) , 3.03 (2H, t) . MS: ' APCI (+ve) 379/381 (M+H) +. d) 2- [ (33) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-JV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 13, usando 2 , 6-dicloro-iV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida (500 mg) y (3S) -3-pirrolidinamina (354 mg) . La purificación (Si02, diclorometano .-metanol : amoniaco 7N en metanol 95:5:1) dio el compuesto del título como un sólido (450 mg) . ¾ RMN (400 MHz , ds-DMSO) d 8.77 (1H, t) , 7.57-7.39 (5H, m) , 7.35-7.27 (2H, m) , 6.85 (1H, d) , 3.72-3.47 (6H, m) , 3.27-3.13 (1H, m) , 3.01 (2H, t) , 2.13-2.01 (1H, m) , 1.80-1.64 (3H, m) . MS: APCI(+ve) 429/431 (M+H)+. P.f. 196-198°C.
Ejemplo 22 6-Cloro-iV- [2- (2 -clorofenil) etil] -2- [ (35) -3- [ (2- hidroxietil) amino] -1-pirrolidinill -5-quinolincarboxamida a) 6-cloro-iY- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (3S) -3- [ [2- [ [ (1,1-dimetiletil) -dimetilsilil] oxi] etil] amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolincarboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 16(a) usando 2- [ (3S) ~3-amino-l-pirrolidnil] -6-cloro-W- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida (ejemplo 21) (300 mg) y (ter-butildimetilsililoxi) acetaldehído (0.12 mL) . La purificación (Si02/ diclorometano :metanol 95:5 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (320 mg) . ¾ RM (400 MHZ, ds-DMS0) d 8.77 (1H, t) , 7.56-7.39 (5H, m) , 7.34-7.26 (2H, m) , 6.87 (1H, d) , 3.76-3.19 (9H, m) , 3.01 (2H, t) , 2.74-2.63 (3H, m) , 2.18-2.05 (1H, m) , 1.87-1.75 (1H, m) , 0.86 (9H, s) , 0.04 (6H, s) . b) 6-cloro-N- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (3S) -3- [ (2- hidroxietil) amino] -l-pirrolidinil] -5-quinolincarboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 19(b) usando 6-cloro-W- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (35) -3- [ [2- [ [ (1,1- dimetiletxl) dimetilsilil] oxi] etil] amino] -l-pirrolidinil] -5- quinolincarboxamida (22(a)) (320' mg) . La purificación mediante HPLC (columna Symmetry 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso/acetonitrilo) dio el compuesto del titulo como un sólido (69 mg) . ¾ R N (400 MHz, d6-DMS0) d 8.77 (1H, t) , 7.59-7.38 (5H, m), 7.36-7.25 (2H, m) , 6.87 (1H, d) , 4.51 (1H, s) , 3.77-3.19 (7H, m) , 3.01 (2H, t), 2.66 (2H, t) , 2.20-2.05 (1H, m) , 1.91-1.77 (1H, m) . MS: APCI(+ve) 473/475 (M+H)+. P.f-. 170-172°C. Ejemplo 23 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 , 6-diclorofenil) etil]amino] carbonil] -2- quinolinil] -4-pipridincarboxílico a) 5-bromo-2, 6-dicloro-quinolina 2, 6-Dicloroquinolina (30 mg) y tricloruro de aluminio (60 g) se calentaron a 120°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromo (9.2 mL) por goteo durante una hora y la mezcla se agitó después a 120°C durante una hora antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. Después se añadió lentamente una mezcla de metanol/agua desionizada (150 mL, 1:1) y la mezcla se concentró al vacío. Se añadieron diclorometano (500 mL) y agua desionizada (250 mL) , las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL) . Los · extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado (250 mL) antes de ser secados, filtrados y concentrados. La purificación mediante cromatografía (Si02, isohexano : diclorometano 7:3 como eluyente) dio el compuesto del subtitulo como un sólido (27 g) . ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d 8.53 (1H, d) , 7.94 (1H, d) , 7.78 (1H, d) , 7.50 (1H, d) . MS: APCI (+ve) 276/278/280/282 (M+H)+. b) ácido 2, 6-dicloro-5-quinolincarboxílico A una solución agitada de 5-bromo-2 , 6-dicloro-quinolina (23 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 0°C se le añadió cloruro de iso-propilmagnesio (2M en tetrahidrofurano, 42 mL) durante dos horas. Se burbujeó C02 a través de la solución durante 20 minutos y luego se añadió metanol (20 mL) . La mezcla se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2M en agua) a pH 2-3 y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó · con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo (11.5 g) . XH R M (400 MHz, ds-DMS0) d 8.29 (1H, d) , 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d) , 7.74 (1H, d) . c) ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxí1ico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 13 usando ácido 2 , 6-dicloro-5-quinolincarboxílico (ejemplo 23(b)) (800 mg) y éster etílico de ácido 4-piperidincarboxílico (2.7 g) . La purificación (Si02, diclorometano :metanol 99:1 como eluyente) y purificación adicional (cartucho Varían N¾ usando metanol (100 mL) y luego ácido acético al 5% en metanol (100 mL) como eluyente) dieron el compuesto del subtítulo como un sólido (900 mg) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 7.85 (1H, d) , 7.62-7.53 (2H, m) , 7.38 (1H, d) , 4.43 (2H, d) , 4.08 (2H; q) , 3.11 (2H, t) , 2.72-2.60 (1H, m) , 1.97-1.87 (2H, m) , 1.56 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI(+ve) 363/365 (M+H) +. d) éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 , 6-diclorofenil) etil] amino] carbonil] -2-guiñolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1(b) usando 6-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -1-piperidinil] -5- gui olincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y ácido 2,6- dicloro-bencenpropanoico (323 mg) . La purificación (Si02, diclorometano .-metanol 99:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (240 mg) . aH RMN (400 MHz, d6-DMS0) d 8.87 (1H, t) , 7.67 (1H, d) , 7.58-7.48 (4H, m) 7.36-7.30 (2H, m) , 4.43 (2H, d) , 4.08 (2H, g) , 3.56 (2H, q) , 3.21 (2H, t) , 3.11 (2H, t) , 2.73-2.60 (1H, m) ., 1.93 (2H, d) , 1.56 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 534/536 (M+H)+. e) ácido ; 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2,6- diclorofenil) etil] amino] carbonil] -2-guiñolinil] -4- piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 , 6- diclorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4- •piperidincarboxílico (ejemplo 23(b)) (240 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración. La purificación (cartucho Varían NH2 usando metanol (100 mL) y luego ácido acético al 5% en metanol (100 mL) como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido (115 mg) . ¾ RMN (300 MHz, d6-DMS0) d 8.92-8.80 (1H, m) , 7.66 ¦ (1H, d) , 7.57-7.44 (4H, m) , 7.38-7.28 (2H, m) , 4.42 (2H, d) , 3.66-3.46 (2H, m) , 3.27-2.97 (5H, m) , 2.01-1.81 (2H, m) , 1.64- 1.45 (2H, m) .
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+. P.f. 262-264°C. Ejemplo 24 Ácido 1- [6-cloro-5- t [ 12- (2 -clorofenil) etil] amino] carbonil] -2 quinolinilj -4-piperidincarboxílico a) áster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando ácido S-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -l-piperidinil] -5-quinolincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y 2-cloro-bencenetanamina (265 mg) . La purificación (Si02, diclorometanometanol 99:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (160 mg) . ¾ RMN (400 MHz , d6-DMSO) d 8.77 (1H, t) , 7.60-7.39 (5H, m) , 7.35-7.24 (3H, m) , 4.42 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.63 (2H, q) , 3.10 (2H, t) , 3.01 (2H, t) , 2.73-2.62 (1H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) .
MS: APCI (+ve) 500/502 (M+H)+. b) ácido 1- [e-cloro-5- [ [ [2- (2-clorofenil) etil] amino] carbonil] - 2 -quinolinil] -4-piperidincarboxilico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 24(a)) (160 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración. La purificación (cartucho Varían NH2 usando metanol rdiclorometano 1:1 (100 mL) y luego ácido acético :metanol :diclorometano 1:10:10 (100 mL) como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido (70 mg) . ¾ MN (300 MHz, d6-DMSO) d 8.86 (1H, t) , 7.61-7.38 (??, m) , 7.37-7.23 (3H, m) , 4.41 (2H, d) , 3.63 (2H, q) , 3.16-2.96 (4H, m) , 2.63-2.39 (1H, m) , 1.95-1.84 (2H, m) , 1.65-1.43 (2H, m) . MS: APCI(-ve) 470/472 (M-H)+. P.f. 250-253°C.
Ejemplo 25 Acetato de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2,2- difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4- piperidincarboxílico a) áster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [[(2,2-difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicrbonil) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y ß-fenil-bencenetanamina (335 mg) . La purificación (SiCb, diclorometano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (250 mg) . ¾ R N (300 MHz, ds-D SO) d 8.78-8.68 (1H, m) , 7.55-6.95 (14H, m) , 4.45-4.30 (3H, m) , 4.14-3.96 (4H, m) , 3.20-2.98 (2H, m) , 2.76-2.59 (1H, m) , 2.01-1.81 (2H, m) , 1.54 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 542/544 (M+H)+. b) acetato de ácido 1- [6-cloro-5- [[(2,2-difeniletil) amino] carbonil]-2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2, 2-difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 25(a)) (250 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración. La purificación (cartucho Varían N¾ usando metanol (100 mL) y luego ácido acético al 5% en metanol (100 mL) como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido (160 mg) . 4í RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 8.73 (1H, t) , 7.53-7.19 (12H, m), 7.10 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 4.46-4.27 (3H, m) , 4.01 (2H, t), 3.04 (2H, t), 2.59-2.33 (1H, m) , 1.98-1.74 (2H, m) , 1.62-1.40 (2H, m) . MS: APCI(-ve) 512/514 (M-H)+. P.f. 180-185°C. Ejemplo 26 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2-feniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4- piperidincarboxílico a) áster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2-feniletil) amino] carbonil] -2-guiñolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y bencenetanamina (175 mg) . El sólido resultante se recristalizó a partir de acetonxtrilo para dar el compuesto del subtítulo (200 mg) . XH RMN (400 MHz, ds-DMS0) d 8.71 (1H, t) , 7.57-7.47 (3H, m) , 7.37-7.19 (6H, m) , 4.41 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.60 (2H, g) , 3.10 (2H, t) , 2.88 (2H, t) , 2.72-2.62 (1H, m) , 1.93 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI(-t-ve) 466/468 (M+H)+.. b) ácido 1- [6-cloro-5- [ [2-feniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ (2-feniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo" 26 (a) ) (200 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (110 mg) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 12.26 (1H, s) , 8.72 (1H, t) , 7.59-7.46 (3H, m) , 7.36-7.20 (6H, m) , 4.41 (2H, d) , 3.60 (2H, g) , 3.11 (2H, t) , 2.88 (2H, t) , 2.62-2.53 (1H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.55 (2H, q) .
MS: APCI(-ve) 436/438 (M-H)+. P.f. 260-262°C. Ejemplo 27 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 -fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2 quinolinil] -4-piperidincarboxilico a) áster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1(b) usando ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicrbonil) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y 2-fluoro-bencenetanamina (216 mg) . El sólido resultante se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo (260 mg) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 8.75 (1H, t) , 7.57-7.49 (3H, m) , 7.41-7.14 (5H, m) , 4.42 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.61 (2H, q) , 3.10 (2H, t)," 2.92 (2H, t) , 2.67 (1H, tt) , 1.92 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 484/486 (M+H) + . b) ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxllico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [ 6-cloro-5- [ [ [2- (2-fluorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinólinil] -4-piperidincarboxilico (ejemplo 27(a)) (260 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (125 mg) . ¾ M (400 MHz, d6~DMSO) d 8.75 (1H, t) , 7.57-7.49 (3H, m) , 7.41-7.14 (5H, m) , 4.41 (2H, d) , 3.60 (2H, q) , 3.09 (2H, t) , 2.92 (2H, t), 2.61-2.52. {1H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.53 (2H, q) . MS: APCI(-ve) 454/456 (M-H)+. P.f. 270-272°C. Ejemplo 28 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-metilfenil) etil] amino] carbonil] quinolinil] -4-piperidincarboicílico a) éster etílico de ácido 1- [g-cloro-5- [ [ [2- (2-metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1 usando ácido S-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -1-piperidinil] -5-guinolincarboxílico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y 2-metilbencenetanamina (164 mg) . El sólido resultante se recristalizó a partir · de acetonitrilo para dar el compuesto del subtitulo (180 mg) . XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.76 (1H, t) , 7.60-7.51 (3H, m) , 7.29-7.13 (5H, m) , 4.42 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.54 (2H, q) , 3.10 (2H, t) , 2.88 (2H, t) , 2.73-2.62 (1H, m) , 2.35 (3H, s), 1.93 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 480/482 (M+H) + . b) ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 -metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2-metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 28(a)) (180 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (120 mg) . ¾ RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.88 (1H, s) , 8.04-7.83 (1H, m) , 7.68 (2H, d) , 7.44 (1H, s) , 7.26-7.10 (4H, m) , 4.43 (2H, d) , 3.55 (2H, q) , 3.41-3.22 (2H, m) , 2.89 (2H, t) , 2.72-2.60 (1H, m) , 2.35 (3H, s) , 1.99 (2H, d) , 1.65 {2H, d) . MS: APCI(-ve) 450/452 (M-H)+. P.f. 237-241°C. Ejemplo 29 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [ (2S) -2-fenilpropil] amino] carbonil] -2- qujLnolinil] -4-piperidincarboxilico a) éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [ (2S) -2-fenilpropil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1(b) usando ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicarbonil ) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxilico (ejemplo 23(c)) (220 mg) y (&S) -ß-metil-bencenetanamina (150 mg) . El sólido resultante se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del subtitulo (230 mg) . ½ RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.67 (1H, t) , 7.55-7.47 (2H, m) , 7.38-7.23 (6H, m) , 7.17 (1H, d) , 4.40 (2H, d) , 4.07 (2H,. q), 3.65 (1H, dt) , 3.39 (1H, ddd) , 3.15-3.01 (3H, m) , 2.71-2.62 (1H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.54 (2H, q) , 1.28 (3H, d) , 1.18 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 480/482 (M+H)+. b) ácido ?- [6-cloro-5- [ [ [ (25) -2-fenilpropil] amino] carbonil] -2-guiñolinil] - -piperidincarboxílico •Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20(c) usando éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [ (25) -2-fenilpropil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 29 (a)) (230 mg) . La mezcla de reacción se acidifico a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2 y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua,para dar el compuesto del subtítulo (160 mg) . XH RM (400 MHz , ds-DMSO) d 8.35 (1H, t) , 7.58 (1H, d) , 7.49 (2H, t) , 7.35-7.27 (4H, m) , 7.26-7.20 (1H, m) , 7.16 (1H, d) , '4.33 (2H, d) , 3.68-3.59 (1H, m) , 3.49-3.40 (1H, m) , 3.25-3.06 (3H, m) , 2.63-2.53 (1H, m) , 1.94 (2H, d) , 1.62 (2H, g) , 1.30 (3H, d) . MS: APCI(-ve) 450/452 (M-H)+. P.f. 150-153°C.
Ejemplo 30 6-Cloro-If- [2- (2-clorofenil) eti ] -2- [4- (1, 5-dihidro-5-oxo-4ff- 1,2/4-triazol -4-il) -1-piperidinil] -5-o^iinolincarboxamida a) 2-formil-KT- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] - hidrazincarboxamida 1- (Fenilraetil) -4-piperidinamina (3 g) en diclorometano- (10 mL) y trietilaraina (4.5 mL) se añadieron por goteo a una solución agitada de trisfogeno (1.55 g) en diclorometano (20 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a-0°C y se añadieron formil-hidracina (1.4 g) y trietilamina (4.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después se evaporó hasta la sequedad. La purificación (Si02, metanol : diclorometano : solución de hidróxido de amonio 5:95:1 como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (2.5 g) . MS: APCI (+ve) 277.2 (M+H)+. b) 2,4-dihidro-4- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -3H-1,2 ,4-triazol-3-ona 2-Formil-jNT- [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -hidracincarboxamida (ejemplo 30 (a)) (2.5 g) se dividió entre 5 frascos de 10 mL. Se añadió hidróxido de potasio (5 mi; solución 1M en metanol) a cada frasco y las reacciones se calentaron a 90°C durante 35 minutos dentro de un microondas . Las mezclas de reacción combinadas se acidificaron a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 2M y luego se evaporaron hasta la sequedad. La purificación (Si02, metanol : diclorometano : ácido acético 15:85.1 como eluyente) dio el compuesto del subtitulo como un aceite (2.2 g) . MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H)+. c) 2,4-dihidro-4- (4-piperidini1) -3H-1,2,4-triazol-3 -ona 2 , 4-Dihidro-4~ [1- (fenilmetil) -4-piperidinil] -3H- 1, 2 , -triazol-3-ona (ejemplo 30(b)) (2.2 g) se dividió entre dos frascos de 10 mL. Se añadieron 1,4-ciclohexadieno (5 mL) e hidróxido de paladio (270 mg, 20% en peso sobre carbón) a cada frasco y las reacciones se calentaron a 100°C durante 30 minutos dentro de un microondas. Las mezclas de reacción se combinaron. Se añadieron etanol (50 mL) y agua (50 L) y la mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (720 mg) . MS: APCI (+ve) 169.2 (M+H)+. d) 6-cloro-JNT- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [4- (1, 5-dihidro-5-oxo- 4H-1 , 2 , -triazol-4-il) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 13, usando 2, 6-dicloro- - [2- (2-clorofenil) etil] -5-guiñolincarboxamida (ejemplo 21(c)) (150 mg) y 2 , 4-dihidro-4-(4-piperidinil) -3H-1, 2,4-triazol-3-ona (ejemplo 30(c)) (200 mg) . La purificación (Si02, metanol :diclorometano 2:98 como eluyente) dio el compuesto del título como un sólido (60 mg) . ¾ RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 11.65 (1H, s) , 8.78 (1H, t) , 7.97 (1H, s) , 7.62-7.39 (5H, m) , 7.35-7.26 (3H, m) , 4.70 (2H, d) , 4.13-4.01 (1H, m) , 3.63 (2H, q) , 3.12-2.96 (4H, m) , 1.94 (2H, d) , 1.79 (2H, q) . MS: APCI (+ve) 511/513 (M+H) +. Ejemplo 31 Ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2- quinolinil] -4-piperidincarboxxlico a) éster etílico de ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 1, usando ácido 6-cloro-2- [4- (etoxicarbonil) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxllico (ejemplo 23 (c) (220 mg) y 4-cloro-bencenetanamina (200 mg) . El sólido resultante se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el comuesto del subtítulo (107 mg) . ¾ R N (400 MHz, ds-DMSO) d 8.86 (1H, t) , 7.56-7.48 (2Hf m) , 7.43-7.29 (5H, m) , 7.20 (1H, d) , 4.41 (2H, d) , 4.08 (2H, q) , 3.60 (2H, q) , 3.11 (2H, t) , 2.88 (2H, t) , 2.73-2.62 (1H, m) , 1.92 (2H, d) , 1.55 (2H, q) , 1.19 (3H, t) . MS: APCI (+ve) 502 (M+H) +. b) ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 20 (c) usando éster etílico de ácido 1~ [6-cloro-5- [ [ [ (2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico (ejemplo 31 (a)) (107 mg) . La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico acuoso 2M y el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (80 mg) . R RMN (400 MHz, ds-DMSO) d 8.45-8.36 (1H, m) , 7.64 (1H, d) , 7.57 (1H, d) , 7.52 (1H, d) , 7.37-7.26 (4H, m) , 7.22 (1H, d) , 4.34 (2H, d) , 3.62 (2H, q) , 3.23 (2H, t) , 2.91 (2H, t) , 2.65-2.54 (1H, m) , 1.95 (2H, d) , 1.64 (2H, q) . MS: APCI(-ve) 470/472 (M-H)+. P.f. 231-234°C. Análisis Farmacológico Ciertos comuestos tales como adenosín trifosfato de benzoilbenzoilo (bbATP) se sabe que son agonistas del receptor P2X7, llevando a cabo la formación de poros en la membrana de plasma (Drug Development Research (1996.), 37 (3) , p.126). En consecuencia, cuando el receptor se activa usando el bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda de ADN fluorescente) , se observa un incremento en la fluorescencia de bromuro de etidio ligado a ADN intracelular. El incremento en la fluorescencia puede usarse como una medida de la activación del receptor P2X7 y por lo tanto para cuantificar el efecto de un compuesto en el receptor P2X7. De esta manera, cada uno de los compuestos del título de los ejemplos se probó para su actividad antagonista en el receptor P2X7. Así, la prueba se llevó a cabo en placas de microtitulacion de fondo plano de 96 pocilios, los pocilios fueron llenados con 250 µ? de solución de prueba que comprendía 200 µ? de una suspensión de células THP-1 (2.'5 x 10s células/ml) que contenía 10"4M de bromuro de etidio, 25 µ? de una solución reguladora de pH de alto contenido de potasio que contenía 10"SM de bbATP, y 25 µ? de la solución reguladora de H de alto contenido de potasio que contenía 3 x 1CT5M del compuesto de prueba. La placa se cubrió con una hoja de plástico y se incubó a 37°C durante una hora. La placa se leyó después en un lector de placas fluorescentes Perkin-Elmer, excitación 520 nm, emisión 595 nra, ancho de ranura: Ex 15 nra, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, bbATP (un agonista del receptor P2X7) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X7) se usaron por separado en la prueba como controles. De las lecturas obtenidas, se calculó una cifra pIC50 para cada compuesto de prueba, esta cifra siendo el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir la actividad agonista de bbATP en 50%. Cada uno de los compuestos de los ejemplos demostró actividad antagonista, con una cifra pIC50 > 5.5. Por ejemplo, la siguiente tabla muestra las cifras pICso para una selección representativa de compuestos: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es O, 1 ó 2 ; cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de
  3. Ci-Cg; X es C(0) H o HC(O) ; n es 1, 2, 3, 4 ó 5; dentro de cada grupo CR5RS, R5 Y Rs representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, fenilo o alquilo de C -Ce, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos ambos forman un anillo cicloalquilo de C3-C8; R2 representa un sistema de anillo de 4 a 10 miembros insaturado el cual puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de halógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, -COOR13, hidroxilo, - R14R1S, -CONRlsR17, -S02NR18R19, -NR20SO2R21, alquilo de Ci-Cg, alquilcarbonilo de Ci-C3, alcoxi de Ci~C5, alquilcarboniloxi de alcoxicarbonilo de C±-C6, hidroxialquilo de Ca-C6; y -S (O) malquilo de Cx-Ce; en donde m es 0, 1 ó 2; R3 representa hidrógeno o un grupo -R7, -OR7, -SR7 o -NR7R8 ; q es 0 , 1 ó 2 ; cada R4 representa independientemente halógeno o alquilo de Ci-C6; sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de
  4. R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Ci< , cicloalquilo de C3-C8 o un sistema de anillo heterociclico de 3 a 10 miembros insaturado o saturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo alquilo, cicloalquilo y heterocíclico siendo cada uno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ca-C6, hidroxialquilo de Ci-Ce, hidroxialcoxi de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cs, cicloalquilo de Ci-C6, - RSR10, COOR22, -CO R23R24, -S02NR25R2S, -NR27S02R28 y ZRe8 o alternativamente, R7 y Ra pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno como oxígeno y azufre y que opcionalmente comprende además un grupo de puenteo, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo de Ci-C3, alcoxi de Ci-C3, alquiltio de Ci-C6, hidroxialquilo de Ci-C3, hidroxialcoxi de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C8, - R^R12, . -COOR29, -CONR30R31, -S02NR32R33, ~NR3S02R3s, Z'R63, (C¾) i-6NR70R71, S02R72, NR73CONR74S02R75 o M (CH2) i-6C00R7S en donde M representa un enlace, O, S, SO, S02 y un grupo > R77; R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de C-C6l alquenilo de C2-C7 o alquilo de Cx-C7/ cada grupo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, -NR35R37, -COOR38 , -CONR39R40, -S02NR41R42, - R3S02R4 , alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-C3, alcoxicarbonilo de ¾.-06 y un sistema de anillo de 3 a 10 miembros saturado o insaturado el cual puede comprender por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de hidrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo a su vez siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo de Ci-C6 e hidroxialquilo de ¾-Cs, o alternativamente, R9 y R10 pueden juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende además uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de -OR54, -NR55R5S, - (CH2)t-NR57R58 en donde t es 1, 2, 3, .4, 5 ó 6, -COOR59, -CONRS0R61, -S02NRe2RS3, -NR6 S02R65, hidroxialquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-C3, alquiltio de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce y Z"R80; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ca-C3, alquenilo de C2-C7 o alquilo de Ci-C7, cada grupo siendo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, -NR45R4S, -COOR47, -CONR48R49, S02 RsoR51, -NR52S02R53, -NR66C(0)R67, alcoxi de Cx-CSr alquiltio de Ci-C6 y alcoxicarbonilo de Ci-C6, Z, Z' y Z" representan independientemente un enlace, 0, S, SO, S02/ >NR78, alquileno de ¾-0e, o un grupo 0(CH2)i-S-, -NR79(CH2)i-6- o -S (0)p(CH2)i-s- en donde p es 0, 1 o 2; R68, R69 y R80 representan independientemente tetrazolilo o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heterociclico es sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, =0 y =S, y en 5 el cual el anillo heterociclico puede ser sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, nitro, ciano, -S02-alquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Cx-C6 y un grupo alquilo de Ci-C6, el cual grupo alquilo de Ci-Cg puede ser sustituido opcionalmente por al menos un 0 sustituyente seleccionado de halógeno e hidroxilo; 13, R14, R15, Rls, R17, R18, R19, R20 y R21 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de QL-C6; C p22 t?23 p24 p25 , 2S ^27 p28 p29 p30 p31 p32 p33
  5. R34 y R3S representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C3 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de QL-CS ; ? T?3S P37 T?38 -R39 -R40 -R41 42 I?43 P44 P45 P4S P47
  6. R48, R49, R50, R51, R52 y R53 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C3 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-Ce; C r>54 -r,55 ?56 t-,57 -r,58 p59 PS0 ?61 ?62 ?63 64 ,-,65 ? , ? , ?. , ? , . , ? , ? , ? , , ? , ?. , ?. , Rss y R67 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de Ci-C6 y R70, R7\ R72, R73, R74, R75, R7S, R77, R78 y R79 representan cada uno independientemente hidrógeno o álquilo de o alquilo de Ci-C3 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi de C1-C6; con las condiciones de que: (a) cuando X represente NHC(O), p sea 0, q sea 0, n sea 1 y R3, R5 y Rs representen cada uno independientemente hidrógeno, entonces R2 no sea un grupo 2-carboxifenilo; y (b) cuando X represente NHC(O) , p sea 0, q sea 0, n sea 2, R3 represente hidrógeno y cada uno de R5 y R6 represente independientemente hidrógeno, entonces R2 sea un grupo 3,4-diaminofenilo o un grupo 5-metil-2-furanilo y (c) cuando X represente C(0)NH, p sea 0, q sea 0, n sea 2, R3 represente hidrógeno y cada uno de R5 y R6 represente independientemente hidrógeno, entonces R2 no sea un grupo fenilo no sustituido, un grupo lH-indol-3-ilo no sustituido o un grupo 2-metil-lH-indol-3-ilo . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NHC(O) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 representa un anillo insaturado de 4, 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -COOR13, hidroxilo, -NR1R1S, -C0 R1SR17, -S02NR18R19, -NR20SO2R21, alquilo de Ca-C , alquilcarbonilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, alquilcarbonilqxi de ¾-04, alcoxicarbonilo de Ci-C4, hidroxialquilo de Cx-C4 y -S (O) m-alquilo de Ca-C4 en donde m es 0, 1 ó 2. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 representa hidrógeno o un grupo -R7 o ~NR7R8. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R7 y R8 representan cada ' uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cio sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci-C4, hidroxialquilo de Ci-C4, hidroxialcoxi de ¾.-(_½, alcoxicarbonilo de C1-C4, cicloalquilo de C5-C3, -NRR10, -COOR22, -CONR3R24, -S02NR25R26 y - R2S02R2B. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R7 y R8 pueden junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, el anillo heterociclico siendo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxi de Ci-C4, alquiltio de Ci-C4/ hidroxialquilo de QL-CÍ, hidroxialcoxi de Ci-C4í alcoxicarbonilo de Ci-C4, cicloalquilo de C5-Ce, -NR^ 12, COOR29, -CONR30R31, -S02NR32R33 y - R34S02R35.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dentro de cada grupo CR5R6, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C4.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 6-cloro-2-metil-U- [ (2R) -2~fenilpropil] -5- quinolincarboxamida, 6-cloro-2-metil-_NT- t (2S) -2-fenilpropil] -5-¦ quinolincarboxamida, (&R) -N- [6-cloro-2- [mtil [3- (metilamino) ropil] amino] - 5-quinolinil] -S-metil-bencenpropanamida, (ß??) -N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -ß- meti1-bencenpropanamida, 6-cloro-2-metil-Ií- (2-feniletil) -5- quinolincarboxamida, ( i?) -N- [6-cloro-2- [3- (etilamino) propil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, (Si?) -N- [6-cloro-2- [3- [ (3-hidroxipropil) amino]propil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, 3 , 4-dicloro-a-metil-N-5~quinolinil-bencenpropanamida, (ߣ) -N- [6-cloro-2- [ [2- [ (2-hidroxietil) amino] etil] amino] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida , 2-cloro-Ií'- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, 2 , 4-dieloro-N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, 4-cloro-iY- [e-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -bencenpropanamida, (ß- ) -N- [2- [ (35) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, JV- [S-cloro-2- (1-piperazinil) -5-quinolinil] -2-metoxi bencenpropanamida, (&R) -N- (6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (3 -hidroxipropil) amino] - 1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, (&R) -N- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -ß-metil-bencenpropanamida, N- [6-cloro-2- (1-piperazinil) -5-qunolinil] -bencenpropanamida, N- [2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-5-quinolinil] -2-cloro-bencenpropanamida, 2-cloro-.W- [6-cloro-2- [ (3S) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolinil] -bencenpropanamida, ácido 1- [6-cloro-5- [ [3- (2-clorofenil) -1 oxopropil] amino] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico, 2- [ (3S) -3-amino-l-pirrolidinil] -6-cloro-iV- [2- (2-clorofenil) etil] -5-quinolincarboxamida, 6-cloro-jY- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [ (35) -3- [ (2-hidroxietil) amino] -1-pirrolidinil] -5-quinolincarboxamida, ácido 1- [6-cloro-5 [ [ [2- (2,6 diclorofenil) etil] araino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxí1ico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2,2 difeniletil) amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxl1ico, ácido 1- [6-cloro-5- [[ (2-feniletil) amino] carbonil] -2 quinolinil] -4-piperidincarboxilico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (2 fluorofenil) etil] mino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxílico, ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2-"(2 metilfenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxil'ico, ácido l-[6-cloro-5- [ [ [ (2S)-2-fenilpropil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico, 6-cloro-i\7- [2- (2-clorofenil) etil] -2- [4- (1, 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2, 4-triazol-4-il) -1-piperidinil] -5-quinolincarboxamida y ácido 1- [6-cloro-5- [ [ [2- (4-clorofenil) etil] amino] carbonil] -2-quinolinil] -4-piperidincarboxilico y todas sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L1 representa un ¦ grupo saliente (po ejemplo, hidroxilo o halógeno) y p, q, R1, R3 y R4 son como s definió en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula H2N- (CR5R6)n-R2 (III) en donde n, R2, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde p, q, R1, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) ; con un compuesto de la fórmula L2C(0)-(CR5R6)n-R2 (V) en donde L2 representa un grupo saliente (por ejemplo, hidroxilo o halógeno) y n, R2, R5 y R6 se definen como en la fórmula (I) o (c) cuando R3 representa un grupo -NRR8, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L3 es un grupo saliente (por ejemplo, cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, paratoluensulfonato o metansulfonato) y n, p, q, X, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (VII), H-NR7R8, en donde R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I) o (d) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es un grupo alquilo de C3-C10 sustituido opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) anterior con un compuesto de la fórmula en. donde R7a representa un grupo alquilo de Ci-C8 sustituido opcionalmente como se definió para R7 en la fórmula (I) , seguido opcionalmente por una reacción de hidrogenación o (e) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es -(CH2) 2N 9R10, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) arriba con un compuesto de la fórmula en donde L4 es un grupo saliente (por ejemplo, trialquilestaño, dialquilboro o zinc) , seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (XI) , ~HNR9R10, en donde R9 y R10 son como se definió en la fórmula (I) o (f) cuando R3 representa un grupo R7 en donde R7 es - CH2NR9R10, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como el definido en (c) anterior con un compuesto de la fórmula (X) como el definido en (e) anterior, seguido por una reacción de oxidación y luego por una reacción con un compuesto de la fórmula (XI) como el definido en (e) 'arriba bajo condiciones de aminación reductora o (g) cuando R3 representa un grupo R7ZR58 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R69 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R6 es tetrazolilo, hacer reaccionar un grupo de la fórmula (XII) o (XIII) (xn) (xm: con un compuesto de la fórmula GN3, en donde G es sodio, un trialquilsililo, un alquilestaño o amonio, para producir un compuesto de la fórmula (I) en donde R7, R8, Z, Z' son como se definió en la fórmula (I) o (h) cuando R3 representa un grupo R7ZR68 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R69 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R69 es un grupo de la fórmula ¦ hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII o XIII en donde XII o XIII son como se definió en (g) arriba con hidroxilamina, seguido por tratamiento con 1,1'- tiocarbonildiimidazol y tratamiento subsecuente con sílice da un grupo de la fórmula (XIV) en donde J es S, haciendo reaccionar alternativamente un compuesto de la fórmula XII o XIII en donde XIII o XIII son como se definió en (g) arriba con hidroxilamina, seguido por el tratamiento con un cloroformiato adecuado da un grupo de la fórmula (XIV) en donde J es O; o (i) cuando R3 representa un grupo R7ZR68 o NR7R8 en donde R7 y/o R8 son sustituidos por un grupo Z'R59 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros sustituido por un grupo Z'R69 y R68 o R69 es hacer reaccionar uñ compuesto de la fórmula XVI o XVII ->7r->8 R7 MU MR R° Mu (XVI) (XVII) con una fuente de fosgeno seguida por el tratamiento con hidrazina de formilo y tratamiento subsecuente con base; y opcionalmente después de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) / (g) r (h) o (i) llevar a cabo uno o más de los siguientes: • convertir el compuesto obtenido en un compuesto adicional de la invención ' · formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
  10. 10. El compuesto de la fórmula (VI) caracterizado como se define de conformidad con la reivindicación 9.
  11. 11. (ß2?) -N- (2 , 6-dicloro-5-quinolin) -ß-metil-bencenpropanamida .
  12. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable .
  13. 13. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende mezclar el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque es para su uso en terapia.
  15. 15. Uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide.
  16. 16. Uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías aeras .
  17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad obstructiva de las vías aeras es asma o enfermedad pulmonar obstructiva' crónica.
  18. 18. Uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de osteoartritis .
  19. 19. Uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la-fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de aterosclerosis .
  20. 20. Un método para tratar artritis reumatoide u osteoartritis, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  21. 21. Un método para tratar una enfermedad obstructiva de las vías aéras, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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