RU2052458C1 - Способ получения производных тетразолуксусной кислоты - Google Patents

Способ получения производных тетразолуксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2052458C1
RU2052458C1 SU904831469A SU4831469A RU2052458C1 RU 2052458 C1 RU2052458 C1 RU 2052458C1 SU 904831469 A SU904831469 A SU 904831469A SU 4831469 A SU4831469 A SU 4831469A RU 2052458 C1 RU2052458 C1 RU 2052458C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrazol
group
thienyl
methyl
acetate
Prior art date
Application number
SU904831469A
Other languages
English (en)
Inventor
Инукаи Синдзи
Агата Митсузи
Умезава Манами
Хорио Есихиро
Оотаке Ясухиро
Саваки Сохеи
Гото Масаеси
Original Assignee
Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2052458C1 publication Critical patent/RU2052458C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в химико-фармацевтической промышленности для получения препаратов, обладающих активностью подавления редуктазы альдозы. Сущность изобретения: способ получения производных тетразолуксусной кислоты общей формулы I, в которой R′ , R2 и X имеют определенные значения. Реагент 1: соединение формулы II; реагент 2: хлорирующий агент. Полученное промежуточное хлориминопроизводное формулы III взаимодействует с реагентом 3: азидом натрия с получением целевого продукта Ia, где R′ - низшая алкильная группа, Iа при необходимости гидролизуют с получением Ib, где R′ - водород. Структура соединений формул I, II, III
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

4 табл.

Description

Изобретение касается соединения, обладающего активностью подавления редуктазы альдозы и, в частности, производного тетразолуксусной кислоты и ингибитора редуктазы альдозы, которое в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и которое является эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, а также методики облегчения или ослабления диабетических осложнений.
Известно, что ингибиторы редуктазы альдозы эффективны для предупреждения и/или лечения диабетических осложнений. Это подробно описано в статье доктора Т. Танимото (Отделение биологической химии и контрольных уровней, Государственный институт наук о здоровье, см. Фарумасия, 1988, 24, N 5, с. 459-463). В этой статье раскрываются химические структуры и 50% ингибиторные концентрации (IС50) характерных ингибиторов редуктазы альдозы, таких как алрестатин, толрестат, 4-изопропил-ВРОС, сорбинил, М-79175, алконил, AДN-138, эпалрестат, СТ-112 и статил.
Авторы изобретения, уже проводившие проверку новых ингибиторов редуктазы альдозы, нашли, что соединения, представленные следующей общей формулой III
Figure 00000007
(III) где R1 представляет атом водорода или группу: A-COOR5 (в которой А представляет алкиленовую группу, имеющую 1-4 атомов углерода, и R5представляет атом водорода или низший алкил), и R2, R3 и R4 могут быть одними и теми же или разными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкоксигруппу, фенил, фенокси-группу, нитро-группу, остаток, представленный формулой: -NHCOCOOR6 (в которой R6представляет атом водорода или низкоалкильную группу) или остаток, представленный следующей формулой
Figure 00000008
в которой А и R5 имеют указанные значения, обладают очень высокой ингибиторной активностью редуктазы альдозы.
Среди этих химических веществ, согласно изобретению, известны [5-/2-тиенил/тетразол-1-ил] уксусная кислота и ее этиловый эфир [1] Однако в этой статье раскрыт только способ получения этих веществ, но ничего не говорится об их биологической активности.
Целью изобретения является разработка вещества, которое обладает прекрасной ингибиторной активностью редуктазы альдозы, имеет низкую токсичность на организмы и является очень эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, и более конкретно разработка производного тетразолуксусной кислоты. Кроме того, разработка ингибитора редуктазы альдозы, который в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и эффективен в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений.
Согласно одному аспекту изобретения, предлагается новое производное тетразолуксусной кислоты общей формулы I
Figure 00000009
(I) где R1 представляет атом водорода или алкил, R2 представляет атом водорода, алкил, аралкил, атом галогена, галоалкил, гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арил тио-группу, алкил или арил карбониламино-группу, алкил или арил сульфониламино-группу, алкил или арил аминосульфонильную группу, алкил или арил сульфонильную группу или алкил или арил сульфинильную группу; и Х представляет -О- или -S-, кроме [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(2-фурил)- тетразол-1-ил]уксусной кислоты и их этиловых эфиров, или их солей.
Согласно другому аспекту изобретения, предлагается ингибитор редуктазы альдозы, который включает производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II
Figure 00000010
(II) где R1 представляет атом водорода или алкильную группу; R2 атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, алкильную или арильную карбониламино-гпуппу, алкильную или арильную сульфониламино-группу, алкильную или арильную аминосульфонильную группу, алкильную или арильную сульфонильную группу или алкильную, или арильную сульфонильную группу; Х представляет -О- или -S- (или ее соль) и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно еще одному аспекту изобретения, предлагается способ облегчения или снижения диабетических осложнений, в котором применяется производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II:
Figure 00000011
(II) где R1 представляет атом водорода или алкильную группу; R2 атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, карбонил-аминоалкильную группу или карбониламиноарильную группу, сульфониламиноалкильную или сульфониламиноарильную группу, аминосульфонил- алкильную или аминосульфониларильную группу, сульфониларильную или сульфонилалкильную группу или сульфинилалкильную или сульфиниларильную группу; Х представляет -О- или -S-, или ее соль.
Ниже более подробно излагаются производные тетразолуксусной кислоты и ингибитор редуктазы альдозы, а также способ облегчения диабетических осложнений согласно изобретению.
Пояснение заместитетелей в формулах I и II.
Алкильной группой, представленной R1 или R2 является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, аралкильная группа включает, например, фенилпропил- или бензил; примерами алкокси-групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси-группы; примерами алкоксиалкильных групп являются метокси-метил и бутоксиметил; галоалкильными группами являются, например, моно-, ди- или тригалоалкил, такие как хлорметил, бромметил, фторметил и хлорбутил; тиоалкиловой или тиоариловой группами являются, например, метилтио, этилтио, бутилтио и фенилтиогруппы; алкиламиносульфонильные группы включают, например, моно- или диалкиламиносуль- фонильные группы, такие как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и бутиламиносульфонил; сульфониламиноалкильной или сульфаниламиноарильной группами являются, например, метилсульфониламино, этилсульфо- ниламино, бутилсульфониламино и фенилсульфониламино группы; примерами карбониламиноалкильной или карбониламино арильной групп являются метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино и фенетилкарбониламино группы; примерами сульфонилалкильной или сульфониларильной групп являются метилсульфонил, этилсульфонил, бутилсульфонил и пиперидиносульфонилгруппы; примерами алкилсульфинильных групп являются метилсульфинил, этилсульфинил и бутилсульфинил-группы. Эти заместители могут быть представлены в любой позиции в фурановом или тиофеновом кольце.
Помимо этого, фармацевтически приемлемыми являются сами соли указанных соединений, представленные формулами I и II, в которых R1 атом водорода, и их типичные примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и соли аммония; и органические соли, такие как органические соли амина (например, триэтиламиновые соли, пиридиновые соли и этаноламиновые соли) и соли в присутствии основных аминокислот, например аргинин.
Ингибиторы редуктазы альдозы, согласно изобретению, содержат, в качестве основного компонента, по меньшей мере, одно соединение, представленное формулой II и являются эффективными в качестве профилактических лекарств и/или средств для диабетических осложнений. Известно, что выражение "диабетические осложнения" означает ряд недугов, таких как периферическое расстройство, ретинопатия, нефроз, катаракта и кератопатия. Эти болезни или расстройства возбуждаются гипергликемией, вызываемой диабетическим заболеванием, в результате которых ненормально ускоряется вырабатывание сорбитола в полиол-метаболической системе и в результате чего в клетках накапливается большое количество сорбитола. Это приводит к началу таких заболеваний.
Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения могут подавлять вырабатывание сорбитола путем сильного торможения активности редуктазы альдозы, которое нарушает вырабатывание сорбитола в упомянутой полиол-метаболической системе и, за счет этого, способствуют прекрасной профилактике и/или лечебному воздействию на эти разные диабетические осложнения.
Дозы веществ по формулам (I) и (II) определяются соответствующим образом в зависимости от условий или симптомов пациентов, находящихся на лечении, но вообще составляют от 1 до 1000 мг в день для взрослого, которые вводятся одновременно или через некоторое время. Вещества могут вводиться любым путем для лечения, таким как перорально, подкожными инъекциями, внутривенными инъекциями и местным применением.
Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения обычно могут содержать, в дополнение к упомянутым компонентам в качестве основных веществ, фармацевтически приемлемые носители, связующие вещества и другие добавки. Ингибиторы изобретения могут применяться в любой форме дозировки, такой как таблетки, порошок, мелкие частицы, гранулы, капсулы, пилюли, жидкие препараты, растворы и суспензии для инъекции и глазные капли.
Далее предлагаются способы получения соединений (I) в качестве основных компонентов, условия для них или подобных, с отсылкой к следующим схемам реакции.
Схема реакции 1:
Получение тетразольного кольца.
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015

Между прочим, при использовании в реакции хлорирования SOCl2 ДМФ устраняется побочный продукт, который образовывался бы в случае использования в реакции хлорирования PCl5 в приведенной реакции использующей NaN3.
Схема реакции 2:
Преобразование R1 в атом водорода.
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018

Схема реакции 1 показывает реакцию образования тетразольного кольца, в которой N-арилоламиноалкилкарбоксилат вступает в реакцию с хлорирующим средством, таким как пятиокись фосфора, хлористый тионил или хлористый тионил N, N-диметилформамид для получения имидохлористого соединения, после этого продукт вступает в реакцию с азидом натрия для получения заданного соединения формулы (I). Реакция для получения хлористого имидоила может проводиться в таком органическом растворителе, как бензол, толуол или хлористый метилен. Вообще, реакция предпочтительно проводится при температуре не выше комнатной. В последующей реакции циклизации предпочтительно применять азид натрия в количестве от 2 до 6 раз больше, чем хлористого имидоила в качестве полуфабриката. Реакцию циклизации проводят вообще при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде.
Схема реакции 2 означает, что соединения формулы (I), в которой R1- атом водорода, могут быть получены гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты, полученного по схеме реакции 1. Гидролиз может проводиться в присутствии основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, или кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота или тетрафторуксусная кислота.
Соединения формулы (I), полученные по предыдущему способу, выделяют и очищают обычно применяемой химической операцией, такой как экстракция, рекристаллизация и/или хроматографией на колонке, и выделенные таким образом продукты и очищенные применяются в качестве основных компонентов для ингибиторов редуктазы альдозы изобретения.
Изобретение описано более подробно с отсылкой к следующим неограничительным рабочим примерам, а эффекты, достигаемые на практике благодаря изобретению, также подробно изложены с отсылкой к примерам испытаний.
П р и м е р 1 (1-1). Получение метил [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] ацетата.
В раствор 1 г (5,02 ммоль) N-(2-теноил)глицинметилового эфира в 15 мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 1,5 г (7,2 ммоль) пятиокиси фосфора при комнатной температуре при перемешивании, полученную смесь перемешивали еще в течение 30 мин, и реакционный раствор концентрировали при 40оС при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в 5 мл N, N-диметилформамида. Раствор по каплям добавили в суспензию 1,6 г (24,6 ммоль) азида натрия в 3 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании. После капельной добавки и перемешивания в течение еще 30 мин при комнатной температуре смесь влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток был подвергнут хроматографии на колонке с силикагелем элюент: этилацетат/бензол-1 (20) для отделения и очистки для образования таким образом 0,59 г (выход 52,4%) метил (5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.
Т.пл. 73-74оС.
ЯМР (CДCl3) δ, ппм (части на миллион):
3,84 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,24 (дд, 1Н, J 5,20, 3,60 Гц), 7,58 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,65 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3400, 1730, 1650, 1540, 1370, 1230.
Масс: м/Z 224 (М+)
Следующие соединения получают так же, как в примере (1-1).
(1-2). Метил(5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 51,1%).
Исходный материал: N-(3-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
2,43 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 5,0 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 5,0 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 2950, 1760, 1440, 1220, 1000.
Масс: м/Z 238 (М+)
(1-3). Метил (5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 48,8%)
Исходный материал: N-(4-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
2,34 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3090, 2950, 1740, 1580, 1440, 1240.
Масс: м/Z 238 (М+)
(1-4). Метил (5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,1%)
Исходный материал: N-(5-метил-2-тиенил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 88-89оС.
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
2,57 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,87≈ ≈6,89 (м, 1Н), 7,36 7,39 (м, 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3440, 1750, 1580, 1510, 1430, 1260, 1230, 1100.
Масс: м/Z 238 (М+)
(1-5). Метил (5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 52%)
Исходный материал: N-(3-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 106-107оС.
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н, J 5,01, 1,20 Гц), 7,56 (дд, 1Н, J 5,01, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3100, 1760, 1580, 1440, 1360, 1230.
Масс: м/Z 224 (М+)
(1-6). Метил (5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 24%)
Исходный материал: N-(2-фуроил)глицинметиловый эфир
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
3,79 (с, 3Н), 5,49 (с, 2Н), 6,66 )дд, 1Н, J 3,60, 2,01 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,64 (дд, 1Н, J 2,01, 0,80 Гц)
ИК · νNaCl (см-1): 3120, 3000, 2950, 1750, 1620, 1520, 1440, 1220, 1010
Масс: м/Z 208 (М+)
(1-7). Метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 30%).
Исходный материал: N-(3-фуроил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (СДСl3) δ,ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 6,81 (ш.с. 1Н), 7,63 (ш.с. 1Н), 7,96 (ш.с. 1Н)
ИК · νΝaCl (см-1): 3140, 2950, 1750, 1440, 1220,
Масс: м/Z 208 (М+)
(1-8). Метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 44,0%).
Исходный материал: N-(5-этил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 45-46oС.
ЯМР (СДСl3) δ ппм:
1,36 (m, 3Н), J 7,70 Гц), 2,91 (дв.кв, 2Н, J 7,70, 0,80 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,91 (д, m, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,40 (д, 1Н, J 3,60 Гц).
ИК · ν кBr (см-1): 2960, 1760, 1580, 1510, 1430, 1270, 1220, 1100, 1000, 820.
Масс: м/Z 252 (М+)
(1-9). Метил(5-(5-бензил-2-тиенил)Тетразол-1-ил)ацетат (выход 38,0%).
Исходный материал: N-(5-бензил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 71-72оС.
ЯМР (СДСl3) δ ппм:
3,80 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (д.т. 1Н, J 4,01, 1,20 Гц); 7,23 7,38 (м, 5Н), 7,39 (д, 1Н, J 4,01 Гц).
ИК · ν кBr (см-1): 3000, 1740, 1650, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270, 1240, 800.
Масс: м/Z 314 (М+)
(1-10). Метил(5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 66%).
Исходный материал: N-(5-метилтио-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 64-65оС.
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
2.60 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 4,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 4,00 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3470, 1750, 1580, 1480, 1440, 1410, 1360, 1260, 1220, 1100, 990, 790.
Масс: м/Z 270 (М+)
(1-11). Метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 55,0%)
Исходный материал: N-(5-бромо-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл.45-46оС.
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,90 Гц), 7,30 (д, 1Н, J 4,90 Гц)
ИК · νкBr (см-1): 3450, 1740, 1580, 1490, 1440, 1400, 1270, 1240, 1100, 980, 800.
Масс: м/Z 303 (М+)
(1-12). Метил(5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил) ацетат (выход 49,7%).
Исходный материал: N-(2-метил-3-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н, 5,12 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1750, 1580, 1500, 1440, 1260, 1220.
Масс: м/Z 238 (М+)
(1-13). Метил(5-(5-бромметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,9%)
Исходный материал: N-(5-бромометил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
2,49 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,26≈ ≈7,36 (м, 2Н),
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1760, 1580, 1500, 1440, 1270, 1220, 1000, 800.
Масс: м/Z 317 (М+)
(1-14). Метил(5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 47,1%).
Исходный материал: N-(5-фенил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 133-134оС.
ЯМР (СDCl3) δ,ппм:
3,85 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,40, 7,48 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,63 ≈ 7,66 (м, 2Н).
ИК · νкBr (см-1): 3440, 1760, 1580, 1480, 1420, 1220, 750.
Масс: м/Z 300 (М+)
(1-15). Метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 16,2%).
Исходный материал: N-(3-метилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 35-36оС.
ЯМР (СДСl3) δ, ппм:
2,31 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,20 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3240, 1750, 1580, 1490, 1440, 1220, 1180, 930, 750.
Масс: м/Z 281(М+)
(1-16). Метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 22,4%)
Исходный материал: N-(3-пропилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 92-93оС
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
1,04 (т, 3Н, J 7,3 Гц), 1,76 ≈1,90 (м, 2Н), 2,51 (м, 3Н, J 7,30 Гц); 3,84 (с, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,37 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).
ИК · νкB r (см-1): 3270, 2940, 1740, 1680, 1580, 1440, 1380, 1260, 1240, 1100, 760.
Масс: м/Z 309(М+)
(1-17). Метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 28,5%).
Исходный материал: N-(3-фенетилкарбониламино-2-теноил)глицин метиловый эфир.
Т.пл. 96-97оС
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
2,85 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,11 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 7,18 ≈7,30 (м, 5Н), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3300, 1760, 1700, 1580, 1440, 1390, 1220, 1100.
Масс: м/Z 371(М+)
(1-18). Метил(5-(5-метил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34,1%)
Исходный материал: N-(5-метил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDСl3) δ, ппм:
2,39 (д, 3Н, J 0,98 Гц), 3,80 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,25 (д, кв. 1Н, J 3,66, 0,98 Гц), 7,23 (д. 1Н, J 3,66 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3120, 2950, 1740, 1620, 1570, 1440, 1220, 1020, 790.
Масс: м/Z 222(М+)
(1-19). Метил(5-(5-бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,2%).
Исходный материал: N-(5-бутил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (СDСl3) δ, ппм: 0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,31 ≈ 1,45 (м, 2Н), 1,57 ≈ 1,70 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 3,79 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,24 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,24 (д. 1Н, J3,66 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1760, 1620, 1560, 1440, 1220, 1020, 790.
Масс: м/Z 264(М+)
(1-20). Метил(5-(5-бромо-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34%).
Исходный материал: N-(5-бромо-2-фуроил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 106-107оС
ЯМР (СDСl3) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н, J 3,54 Гц), 7,31 (д, 1Н, J 3,54 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 3000, 1730, 1620, 1520, 1440, 1280, 1100, 1000, 780.
Масс: м/Z 287(М+)
(1-21). Метил(5-(5-метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 29%).
Исходный материал: N-(5-метилтио-2-фурил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм: 2,48 (с, 3Н, 3,82 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,32 (д, 1Н, J 3,66 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 2950, 1750, 1610, 1500, 1440, 1220, 1100, 1010, 780.
Масс: м/Z 254 (М+)
(1-22). Метил(5-(2-бромо-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,4%).
Исходный материал: N-(2-бромо-3-фуроил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
3,81 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 2,20 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3150, 2950, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 960.
Масс: м/Z 287(М+)
(1-23). Метил(5-(2-(окт-4-ил)-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,4% ).
Исходный материал: N-(2)-окт-4-ил)-3-фуроил)глицинметиловый эфир
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
0,82 (т. 6Н, J 7,20 Гц), 1,10 ≈ 1,27 (м, 6Н), 1,52 ≈ 1,70 (м, 4Н), 3,25 ≈ 3,31 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н, J 2,20 Гц)= 7,48 (д, 1Н, J 2,20 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 2850, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 1000, 960.
Масс: м/Z 320(М+)
(1-24). Метил(5-(2-метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 57,1%).
Исходный материал: N-(2-метилтио-3-фуроил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 71-72оС
ЯМР (СDCl3) δ, ппм:
2,51 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,63 (д, 1Н, J 2,20 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3150, 2950, 1750, 1600, 1530, 1430, 1220, 960, 740.
Масс: м/Z 254(М+)
(1-25). Метил(5-(3-метилcульфонил- амино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 36,8%)
Исходный материал: N-(3-метилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 154-155оС
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
3,01 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,52 (д, 1Н, J 5,61 Гц)= 7,55 (д, 1Н, J 5,61 Гц), 9,92 (ш.с. 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1220, 1150, 760.
Масс: м/Z 317(М+).
(1-26). Метил(5-(3-бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 74,4%).
Исходный материал: N-(3-бутилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм: 0,87 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,35 ≈ 1,44 (м, 2Н), 1,57 ≈ 1,75 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, J 7,94 Гц), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 7,62 (д, 1Н, J5,49 Гц), 9,98 (ш.с. 1Н).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.
Масс: м/Z 359(М+)
(1-27). Метил(5-(3-фенилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).
Исходный материал: N-(3-фенилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 124-125оС
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 ≈ 7,47 (м, 5Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,62 Гц). 7,58 ≈7,91 (м, 2Н), 10,16 (ш.с. 1Н).
ИК · νкBr (cм-1): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.
Масс: m/Z 379(М+)
(1-28). Метил(5-(2-метил-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 40,0%).
Исходный материал: N-(2-метил-3-фуроил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 54,5-56оС
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н, J 2,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 2,00 Гц).
ИК · νкBr (cм-1): 3410, 3150, 1760, 1620, 1540, 1460, 1370, 1230.
Масс: м/Z 222(М+)
(1-29). Метил(5-(5-N-метил-N-(2-(метоксиметокси)этил)-аминосульфонил)-2-тие- нил) тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).
Исходный материал: N-(5-)N'-метил-N'-(2-(метоксиметокси)этил(аминосульфонил)-2-теноил) глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм: 2,77 (с, 3Н), 3,14 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,32 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,72 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,25 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,71 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 2950, 1750, 1440, 1350, 1220, 1150, 1040, 750, 710.
Масс: м/Z 405(М+)
П р и м е р 2.
(2-1). 0,5 г (2,1 ммоль) метил[5-3-метил-(2-тиенил)тетразол-1-ил]ацетата, полученного в примере (1-2), растворили в 5 мл этанола, прибавили 2 мл 4н. водного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры она была разбавлена водой с последующим удалением примесей этилацетатом и отделением водной фазы. Водную фазу подкислили соляной кислотой, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали, промыли водой и рекристаллизовали из 50% смеси этанол-вода для получения 0,37 г (выход 78%) (5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусной кислоты.
Т.пл. 165-166оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ ппм:
2,42 (с, 3Н), 3,7 (ш.с.), 5,20 (с, 2Н), 7.06 (д, 1Н, J 5,2 Гц), 7,53 (д, 1Н), J 5,2 Гц).
ИК · νкBr (см-1):
3100, 2500, 1720, 1570, 1510, 1420, 1220.
Масс: м/Z 224(М+)
Следующие соединения были получены как в примере 2-1:
(2-3). (5-(4-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 76%).
Исходный материал: метил(5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 154-155оС (разложение).
ЯМР (ДМ SO-д6) δ, ппм:
2,34 (с, 3Н), 5,29 (ш.с. 3Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц); 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3500, 2550, 1730, 1520, 1450, 1270, 1240, 1120.
Масс: м/Z 224(М+)
(2-4). (5-(5-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).
Исходный материал: метил(5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 150-141оС (разложение)
ЯМР (ДМ SO-д6) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 5,28 (с. 3Н), 5,28 (с, 2Н), 5,90 (ш.с. 1Н), 6,88 ≈ 6,92 (м, 1Н), 7,39 ≈ 7,42 (м, 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3400, 2990, 1730, 1580, 1520, 1440, 1260, 1240, 1000.
Масс: м/Z 224(М+)
(2-5), (5-(3-Тиенил)тетразол-1-)уксусная кислота (выход 71%).
Исходный материал: метил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 172-173оС (разложение).
ЯМР (ДМ SO-д6) δ, ппм:
3,33 (ш.с. 1Н), 5,58 (с, 2Н), 7,57 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц), 7,85 (дд, 1Н, J 5,20, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).
ИК · ν кBr (см-1): 3380, 3120, 1730, 1580, 1280
Масс: м/Z 210(М+)
(2-6). (5-(2-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 21%).
Исходный материал: метил(5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 157-158оС (разложение).
ЯМР (СDCl3 ДМSO-д6) δ, ппм:
4,79 (ш.с.), 5,45 (с, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, J 3,60, 1,60 Гц), 7,37 (д, 1Н, J 3,5 Гц), 8,08 (д, 1Н, д, J 1,70 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3010, 2970, 2520, 1730, 1620, 1520, 1220, 1020.
Масс: м/Z 194(М+)
(2-7). (5-(3-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 30%).
Исходный материал: метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 150-151оС (разложение).
ЯМР (ДМ SO-д6) δ, ппм:
3,33 (ш.с. 1Н), 5,56 (с, 2Н), 7,00 (ш.с. 1Н), 7,97 (ш.с. 1Н), 8,46 (ш.с. 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3370, 2430, 1720, 1620, 1350, 1240
Масс: м/Z 194(М+)
(2-8). (5-(5-Этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).
Исходный материал: метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 131-138оС
ЯMР (ДМSO-д6) δ, ппм:
1,36 (дт, 3Н, J 7,70, 1,20 Гц), 2,93 (кв. 2Н, J 7,70 Гц), 3,28 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,41 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц).
ИК ·νкBr (cм-1): 3490, 2950, 1740, 1580, 1500, 1410, 1220, 1110, 800.
Масс: м/Z 238(М+)
(2-9). (5-(5-Бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 77%).
Исходный материал: метил (5-(5-бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 148-149оС
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
4,02 (с, 2Н), 4,70 (ш.с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,23 ≈ 7,38 (м, 5Н), 7,41 (д, 1Н, J 3,60 Гц).
ИК· νкBr (см-1): 2950, 1750, 1580, 1510, 1430, 1230.
Масс: м/Z 300(М+)
(2-10). (5-(5-Метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%).
Исходный материал: метил (5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 179оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
2,61 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,49 (д, 1Н, J 4,01 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3400, 1730, 1570, 1480, 1410, 1210.
Масс: м/Z 256(М+)
(2-11). (5-(5-Бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%)
Исходный материал: метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 200оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
5,30 (с, 2Н), 6,63 (ш.с. 1Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,01 Гц)= 7,34 (д, 1Н, J 4,01 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3100, 2900, 1730, 1580, 1490, 1440, 1400, 1280, 1260, 1100, 980, 880, 800.
Масс: м/Z 289(М+)
(2-12). (5-(2-Метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 62%).
Исходный материал: метил (5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 144оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
2,57 (с, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 7,06 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 2900, 1740, 1570, 1440, 1400, 1340, 1260, 1220.
Масс: м/Z 224(М+)
(2-13). (5-(5-Бромометил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 192оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
2,49 (с, 3Н), 4,62 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,39 ≈ 7,41 (м, 2Н).
ИК · νкBr (см-1): 3000, 1740, 1500, 1240, 1140.
Масс: м/Z 303(М+)
(2-14). (5-(5-Фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 66%).
Исходный материал: метил (5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 210оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
4,06 (ш. с. 1Н), 5,36 (с, 2Н), 7,36 ≈ 7,48 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,58 (д, 1Н, J4,01 Гц), 7,64 ≈ 7,67 (м, 2Н).
ИК · νкBr (см-1): 3000, 17340, 1580, 1480, 1430, 1240, 1110, 760.
Масс: м/Z 286(М+)
(2-15). (5-(3-Метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 72,1%)
Исходный материал: метил (5-(3-метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 234оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
3,94 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц).
ИК · νкBr (см-1): 3110, 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1250, 1200, 1070, 800, 750.
Масс: м/Z 240(М+)
(2-16). (5-(3-Бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 65,6%).
Исходный материал: метил(5-(3-бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 197-198оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,34 ≈ 1,41 (м, 2Н), 1,70 ≈ 1,81 (м, 2Н), 4,13 (т. 2Н, J 6,60 Гц), 4,80 (ш,с. 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 5,50 Гц).
ИК· νкΒr (см-1): 3500, 2950, 1730, 1570, 1510, 1400, 1250, 1200, 1070, 800, 750.
Масс: м/Z 282(М+)
(2-17). (5-(3-Метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 55,1%).
Исходный материал: метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.
Т.пл. 221оС (разложение).
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
2,92 (с, 3Н), 3,80 ≈ 4,80 (ш.с. 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,40 Гц). 8,28 (д, 1Н, J5,40 Гц).
ИК· νкВr (см-1): 3250, 2920, 1740, 1650, 1580, 1440, 1390, 1240, 1220, 1110, 760.
Масс: м/Z 267(М+)
(2-18). (5-(3-Пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 60,6%).
Исходный материал: метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.
Т.пл. 192оС (разложение).
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
1,03 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,74 ≈ 1,88 (м, 2Н), 2,249 (т, 2Н, J 7,30 Гц), 4,40 ≈ 5,60 (шир. 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,30 (д, 1Н, J 5,50 гц), 10,74 (ш.с. 1Н).
ИК · νкВr (см-1): 3310, 2960, 1720, 1590, 1530, 1440, 1180, 760.
Масс: м/Z 295(М+).
(2-19). (5-(3-Фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 59,7%).
Исходный материал: метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол)1- ил)ацетат,
Т.пл. 178оС (разложение).
ЯМР (ДМSO-д6) δ, ппм:
2,83 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 3,09 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 4,22 (ш.с. 1Н), 5,39 (с, 2Н), 7,18 ≈ 7,30 (м, 5Н), 7,60 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,27 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,72 (ш.с. 1Н).
ИК · νкBr (см-1): 3450, 2920, 1740, 1640, 1580, 1440, 1400, 1220, 1110.
Масс: м/Z 357(М+)
(2-20). (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 89%).
Исходный материал: метил (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 103-104оС
ЯМР (СDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,35 ≈ 1,49 (м, 2Н), 1,65 ≈ 1,76 (м, 2Н), 2,89 (т, 2Н), J 7,33 Гц), 5,27 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,41 (д, 1Н, J 3,66 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 2920, 1730, 1580, 1520, 1420, 1220, 800.
Масс: м/Z 266(М+)
(2-21). (5-(5-Фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 89,8%).
Исходный материал: метил (5-(5-фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 85-86оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
2,06 (квинт, 2Н, J 7,57 Гц), 2,71 (т, 2Н, J 7,57 Гц); 2,91 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 4,98 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н); 6,91 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,18 ≈7,33 (м, 5Н), 7,42 (д, 1Н, J 3,80 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 2920, 1720, 1580, 1510, 1420, 1220, 1130, 800.
Масс: м/Z 328(М+).
(2-22). (5-(5-Метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил(уксусная кислота (выход 48,9%).
Исходный материал: метил (5-(5-метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 124-125оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
3,43 (с. 3Н), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,29 (с, 2Н), 7,10 (дт, 1Н, J 3,66, 0,73 Гц), 7,49 (д, 1Н, J 3,66Гц).
ИК · νкВr (см-1): 2900, 1740, 1580, 1420, 1220, 1020, 800.
Масс: м/Z 254(М+)
(2-23). (5-(5-Бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82,3%).
Исходный материал: метил (5-(5-бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 67-68оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
0,93 (т. 3Н, J 7,20 Гц), 1,38 ≈ 1,47 (м, 2Н), 1,55 ≈ 1,66 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н, J 6,47 Гц), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 4,07 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 3,79 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 3,79 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 2950, 1730, 1580, 1420, 1230, 1090, 800.
Масс: м/Z 296(М+)
(2-24). (5-(2-Бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 48,9% ).
Исходный материал: метил(5-(2-бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 145-146оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
4,56 (ш. с. 1Н), 5,10 (с, 2Н), 7,12 (д, 1Н, J 5,18 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,18 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 2950, 1740, 1570, 1440, 1220, 1000, 800, 720.
Масс: м/Z 289(М+)
(2-25). (5-(2-(Окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 80,6)
Исходный материал: метил (5-(2-(окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 79-80оС
ЯМР (СDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
0,78 ≈ 0,84 (м, 6Н), 1,13 ≈ 1,25 (м, 6Н), 1,45≈ 1,71 (м, 4Н), 3,15 ≈3,22 (м, 1Н, 5,00 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J 5,37, 0,73 Гц)
ИК · νкВr (см-1): 2900, 1740, 1570, 1440, 1220, 720.
Масс: м/Z 322(М+)
(2-26). (5-(2-Метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 75,3%).
Исходный материал: метил (5-(2-метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 134-135оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
2,51 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н, J 6,50 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,50 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3100, 2900, 1730, 1550, 1440, 1220, 800
Масс: м/Z 256(М+)
(2-27). (5-(5-Метил-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 42,7% ).
Исходный материал: метил (5-(5-метил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 150-151оС (разложение).
ЯМР(СDCl3 + ДМSO-д6) δ ппм:
2,41 (с, 3Н), 5,40 (с, 2Н), 6,23 (дд, 1Н, J 3,42, 0,98 Гц), 7,20 (д, 1Н, J 3,42 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3500, 3100, 1720, 1570, 1440, 1240, 800.
Масс: м/Z 208(М+)
(2-28). (5-(5-Бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 63,4% ).
Исходный материал: метил(5-(5-бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 109-110оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
2,41 (с, 3Н), 5,40 (с, 2Н), 6,23 (дд, 1Н, J 3,42, 0,98 Гц), 7,20 (д, 1Н, J 3,42 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3500, 3100, 1720, 1570, 1440, 1240, 800.
Масс: м/Z 208(М+).
(2-30). (5-(5-Метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 42,3%).
Исходный материал: метил(5-(5-метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)-ацетат.
Т.пл. 160,5-161,5оС (разложение).
ЯМР (СDCl3 ДМSO-д6) δ ппм:
2,51 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н, J 3,66 Гц)= 7,28 (д, 1Н, J 3,66 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3100, 3000, 1730, 1620, 1500, 1440, 1210, 1200, 800.
Масс: м/Z 240(М+)
(2-31). (5-(2-Бромо-3-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 60,5% ).
Исходный материал: метил(5-(2-бром-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 138-139о (разложение).
ЯМР (СDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
5,17 (с, 2Н), 4,33 (п.с. 1Н), 6,74 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 2,20 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3100, 3000, 1720, 1620, 1520, 1440, 1260, 1100, 1010, 930.
Масс: м/Z 273(М+)
(2-32). (5-(2-Метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 78% )
Исходный материал: метил(5-(2-метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 120-122оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
2,53 (с, 3Н), 4,09 ≈ 4,65 (ш, 1Н); 5,43 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н, J 1,95 Гц)= 7,67 (д, 1Н, J 1,95 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3300, 3150, 2950, 1730, 1590, 1440, 1220, 960, 810, 740.
Масс: м/Z 240(М+)
(2-33). (5-(2-Фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67,6%).
Исходный материал: метил(5-(2-фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 133-134оС (разложение).
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
5,50 (с, 2Н), 7,23 ≈ 7,29 (м, 6Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,30 Гц).
ИК ·νкВr (см-1): 3100, 3000, 1720, 1570, 1480, 1430, 1390, 1260, 870, 730.
Масс: м/Z 318(М+)
(2-34). (5-(5-Фенилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 61,0%).
Исходный материал: метил(5-(5-фенилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 125-126оС (разложение).
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
3,37(ш. с. 1Н), 5,9 (с, 2Н), 7,27 ≈ 7,38 (м, 6Н), 7,51 (д, 1Н, J 3,90 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3000, 1730, 1580, 1480, 1430, 1410, 1220, 1130, 800, 730.
Масс: м/Z 318(М+)
(2-35). (5-(5-(N,N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 80,0%).
Исходный материал: метил(5-(5-(N, N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол- 1-)ацетат.
Т.пл. 134-135оС
ЯМР(CDСl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
1,01(т, 6Н, J 7,08 Гц)= 3,10 (кв, 4Н, J 7,08 Гц), 3,32 (ш.с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,23 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 8,18 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК · νкВr (см-1): 3100, 2970, 1740, 1410, 1360, 1220, 1150, 940, 700, 590.
Масс: м/Z 333(М+)
(2-36). (5-(2-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиэнил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 61,0%).
Исходный материал: метил(5-(5-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
0,79 (т, 6Н, J 7,32 Гц), 1,09 ≈ 1,23 (м, 4Н, 1,30 ≈ 1,41 (м, 4Н), 2,87 (т, 4Н, J 7,57 Гц), 5,14 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,61 (д, 1Н, J 5,12 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1740, 1340, 1220, 1150.
Масс: м/Z 401(М+)
(2-37). (5-(5-Пиперидинсульфонил-2-тиенил-1-ил)уксусная кислота (выход 55,0%).
Исходный материал: метил(5-(5-пиперидинсульфонил-2-тиенил)тетразол-1-ил)аце- тат.
Т.пл. 143-146оС
ЯМР(CDCl3) δ, ппм:
1,38 ≈ 1,39 (м, 2Н), 1,48 ≈ 1,58 (м, 4Н), 2,86 (т, 4Н, J 5,37 Гц), 5,15 (с, 2Н), 7,16 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,66 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК· νKBr (см-1): 3450, 2950, 1735, 1340, 1230, 1160.
Масс: м/Z 357(М+)
(2-38). (5-(2-(N,N-диэтиламиносульфонил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 66,1%).
Исходный материал: метил(5-(2-(N, N-диэтиламиносуфонил)-5-триметилсилил-3-тиенил) тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 128,5-130оС
ЯМР(CDCl3) δ, ппм:
1,00 (т. 6Н, J 7,08 Гц), 3,00 (кв. 4Н, J 7,08 Гц), 5,13 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н, J 4,88 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 4,88 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 2950, 1740, 1340, 1220, 1140.
Масс: м/Z 331(М+)
(2-39). (5-(3-Метилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 36,8%).
Исходный материал: метил(5-(3-метилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.
Т.пл. 154-155оС
ЯМР(CDCl3) δ ппм:
3,01(с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,61, 7,62 Гц (д, 1Н, J 5,61 Гц), 9,92 (ш.с. 1Н).
ИК · νKBr (см-1): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1330, 1220, 1150, 760.
Масс: м/Z 303(М+)
(2-40). (5-(3-Бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 74,4%).
Исходный материал: метил(5-(3-бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1ил)- ацетат.
Т.пл. 158-159оС (разложение).
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
0,87 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,35 ≈ 1,44 (м, 2Н), 1,75 ≈1,85 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, J 7,95 Гц), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 9,98 (ш.с. 1Н).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2950, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.
Масс: м/Z 345(М+)
(2-41). (5-(3-Фенилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82,4%).
Исходный материал: метил(5-(3-фенилсульфониламино)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 124-125оС.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 ≈ 7,47 (м, 5Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,62 Гц), 7,58 ≈ 7,91 (м, 2Н), 10,16 (ш.с. 1Н).
ИК · νKBr (см-1): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.
Масс: м/Z 365(М+)
(2-42). (5-(3-Гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 73,6%).
Исходный материал: метил(5-(3-гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 199-200оС (разложение).
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
4,36 (ш. с. 1Н), 5,38 (с, 2Н), 6,87 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 10,23 (ш.с. 1Н).
ИК · νKBr (см-1): 3450, 2850, 1720, 1440, 1230, 1120, 1010, 750.
Масс: м/Z 226(М+)
(2-43). (5-(2-Метилсулфинил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 20,4%).
Исходный материал: метил(5-(2-метилсульфинил-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 144-145оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
3,08 (с, 3Н), 5,15 (д, 1Н, J 17,82 Гц), 5,30 (д,1Н, J 17,82 Гц), 7,34 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,81 (д, 1Н, J 5,12 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2900, 1700, 1570, 1420, 1300, 1260, 1220, 1000, 760.
Масс: м/Z 272(М+)
(2-44). (5-(2-Метилсульфонил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 76,1%).
Исходный материал: метил(5-(2-метилсульфонил-3-тиенил)-тетразол-1-ил)ацетат.
Т.пл. 135-136оС
ЯМР (CDCl3 + ДМSO-д6) δ, ппм:
3,32 (ш.с. 1Н), 3,48 (с, 3Н), 5,37 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н, J 5,13 Гц, 8,32 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3500, 3100, 3000, 1720, 1310, 1140, 950, 760.
Масс: м/Z 288(М+)
(2-45). (5-(3-Амино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота, гидрохлорид (выход 76,1%).
Исходный материал: метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат
Т.пл. 258оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д6) δ,ппм: 2,34 (ш.с. 1Н), 5,17 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,59 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 11,01 (ш.с. 1Н).
ИК· νKBr (см-1): 3240, 3160, 1700, 1590, 1530, 1380, 1040, 770.
(2-46). (5-(5-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил(-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксу снаякислота (выход 76,1%).
Исходный материал: метил(5-(5-(N-метил-(2-(метоксиэтокси)этил)аминосульфо- нил)-2-тиенил)тетразол-1 -ил)ацетат.
ЯМР (CD3ОD) δ, ппм:
2,77 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, J 5,61 Гц), 3,60 (т, 2Н, J 5,61 Гц), 5,24 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 8,02 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3450, 2950, 1740, 1440, 1350, 1150, 1040, 590.
Масс: м/Z 347(М+)
П р и м е р 3. (3-1). Метил(5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
К раствору 500 мг (2,51 ммоль) N-(2-тионил)глицинметилового эфира в 5 мл безводного метиленхлорида добавили при комнатной температуре 185 мг (2,53 ммоль) безводного N,N-диметилформамида и 418 мг (3,51 ммоль) тионилхлорида, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали при 40оС при пониженном давлении и полученный остаток растворили 5 мл безводного N,N-диметил- формамида. Полученный раствор по каплям добавили в суспензию 410 мг (6,3 ммоль) азида натрия в 3 мл безводного N,N-диметилформамида при температуре суспензии в пределах от 5 до 10оС в течение более 30 мин при перемешивании. После капельной добавки реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизовали из смеси этилацетата (н-гексан для получения 395 мг (выход 70,2% метил(5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.
Результаты инструментального анализа этого продукта соответствуют результатам для продукта, полученного в примере (1-1).
(3-2). Этил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.
К раствору 1 г (4,69 ммоль) N-(3-теноил)глицинметилового эфира в 10 мл безводного метиленхлорида добавляли при комнатной температуре 350 мг (4,79 ммоль) безводного N,N-диметилформамида и 800 мг (6,72 ммоль) тионилхлорида, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор был концентрирован при 40оС при пониженном давлении и полученный остаток растворили в 10 мл безводного N,N-диметилформамида. Полученный раствор по каплям добавили в суспензию из 800 мг (12,3 ммоль)азида натрия в 5 мл безводного N.N-диметилформамида при температуре суспензии в пределах от 5 до 10оС в течение свыше 30 мин при перемешивании. После капельной добавки реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток был рекристаллизован из этилацетата (н-гексана до получения 730 мг (выход 65,3%) этил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.
Т.пл. 69,5-70,5оС
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
1,27 (т, 3Н, J 7,25 Гц), 4,26 (кв. 2Н, J 7,25 Гц); 5,25 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н, J 5,20, 1,21 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J 5,20, 2,82 Гц), 7,84 (дд, 1Н, J 2,82, 1,21 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2970, 2950, 1740, 1570, 1440, 1370, 1210, 880.
Масс: м/Z 238(М+)
Следующие соединения были получены как указано.
(3-3). Метил(5-(3-метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 12%)
Исходный материал: N-(3-метокси-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 121-122оС
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
3,76 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,97 (д, 1Н, J 5,64 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 5,64 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2950, 1760, 1580, 1520, 1400, 1240, 1220, 1070, 760.
Масс: м/Z 254(М+)
(3-4). Метил(5-(3-бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 13%)
Исходный материал: N-(3-бутокси-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 62-62,5оС.
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
0,88 (т. 3Н, J 7,26 Гц), 1,28 ≈ 1,39 (м, 2Н), 1,59 ≈1,70 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 4,04 (т, 2Н, J 6,85 Гц), 5,34 (с, 2Н), 6,84 (д, 1Н, J 5,64 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 5,64 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2950, 1760, 1580, 1510, 1400, 1240, 1220, 1050, 750.
Масс: м/Z 296(М+)
(3-5). Метил(5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 63,8%).
Исходный материал: N-(5-бутил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 58-59оС
ЯМР (CDCl3) δ,ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,37 ≈ 1,46 (м, 2Н), 1,65 ≈ 1,76 (м, 2Н), 2,88 (т, 2Н, J 7,32 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,38 (д, 1Н, J 3,66 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1380, 1220, 1100, 1000, 800.
Масс: м/Z 280(М+)
(3-6). Метил(5-(5-фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 74,1% ).
Исходный материал: N-(5-фенилпропил-2-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР (CDCl3) δ, ппм:
2,06 (кв. 2Н, J 57 Гц), 2,71 (т, 2Н, 7,57 Гц); 2,91 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 6,90 (дт, 1Н, J 3,72, 0,73 Гц), 7,18≈ ≈7,34 (м, 5Н), 7,40 (д, 1Н, J 3,72 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2920, 1750, 1580, 1500, 1440, 1220, 1100, 700.
Масс: м/Z 342(М+)
(3-7). Метил(5-(5-метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 72,5%).
Исходный материал: N-(5-метоксиметил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ,ппм:
3,44 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,33 (2Н), 7,10 (дт, 1Н, J 3,66, 0,73 Гц), 7,48 (д, 1Н, J 3,66 Гц),
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1750, 1580, 1440, 1360, 1220, 1000, 800.
Масс: м/Z 268(М+)
(3-8). Метил(5-(5-бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 68,9%).
Исходный материал: N-(5-бутоксиметил-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 48-49оС.
ЯМР (CDCl3), δ,ппм:
0,93 (т, 3Н, J 7,21 Гц), 1,33 ≈ 1,45 (м, 2Н), 1,56 ≈ 1,66 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н, J 6,74 Гц), 3,83 (с, 3Н), 4,70 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,33 (с, 2Н), 7,07 (дт, 1Н, J 3,72, 0,73 Гц), 7,46 (д, 1Н, J 3,72 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 2950, 2850, 1740, 1580, 1420, 1230, 1100, 800.
Масс: м/Z 310(М+)
(3-9). Метил(5-(2-бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 45,9%).
Исходный материал: N-(2-бромо-3-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР(CDCl3) δ,ппм:
3,76 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 7,10(д, 1Н, J 5,73 Гц), 7,48 (д, 1Н, J 5,73 Гц).
ИК· νNaCl (см-1): 3100, 2950, 1750, 1580, 1430, 1220, 1000.
Масс: м/Z 3030(М+)
(3-10). Метил(5-(2-(окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 35,5% ).
Исходный материал: N-(2-(окт-4-ил)-3-теноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР(CDCl3) δ,ппм:
0,78 ≈ 0,85 (м, 6Н), 1,11 ≈ 1,26 (м, 6Н), 1,50 ≈1,67 (м, 4Н), 3,12 ≈ 3,18 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 5,05 (с, 2Н), 6,93 (д, 1Н, J 5,36 Гц), 7,36 (д, 1Н, J 5,37 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 2850, 1760, 1440, 1220.
Масс: м/Z 336(М+)
(3-11) Метил(5-(2-метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 70,8%).
Исходный материал: N -(2-метилтио-3-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 90-91оС
ЯМР(CDCl3) δ, ппм:
2,47 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 7,15 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,37 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3110, 2920, 1750, 1550, 1420, 1220, 1100.
Масс: м/Z 270(М+)
(3-12). Метил(5-(2-фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 78,6%).
Исходный материал: N-(2-фенилтио-3-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР(CDCl3) δ,ппм:
3,73 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 7,21 ≈ 7,27 (м, 6Н), 7,55 (д, 1Н, J 5,37 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 2950, 1750, 1570, 1480, 1440, 1360, 1220, 1000.
Масс: м/Z 332(М+)
(3-13). Метил(5-(5-фенилтио%2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 70,8%).
Исходный материал: N-(5-фенилтио-2-теноил)глицинметиловый эфир.
Т.пл. 102-103оС
ЯМР(CDCl3) δ,ппм:
3,82 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,26 ≈ 7,37 (м, 6Н), 7,49 (д, 1Н, J 3,91 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 2900, 1750, 1570, 1480, 1430, 1410, 1360, 1220, 1100, 800.
Масс: м/Z 332(М+)
(3-14). Метил(5-(5-(N, N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 72,5%).
Исходный материал: N-(5-(N',N'-диэтиламиносульфонил)-2-теноилглицинметило- вый эфир
ЯМР(CDCl3) δ,ппм:
1,08 (т, 6Н, J 7,20 Гц), 3,07 (кв, 4Н, 7,20 Гц), 3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,67 (д, 1Н, J 5,12 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 3100, 2950, 1750, 1610, 1440, 1350, 1220, 1150, 940, 700.
Масс: м/Z 347(М+)
(3-15). Метил(5-(5-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 68,9%).
Исходный материал: N-(5-(N',N'-дибутиламиносульфонил)-2-теноил)глицинметило- вый эфир.
ЯМР (CDCl3) δ,ппм:
0,86 (т, 6Н, J 7,32 Гц), 1,33 ≈ 1,37 (м, 4Н), 1,40 ≈ 1,48 (м, 4Н), 2,04 (т, 4Н, J 7,32 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J5,25 Гц)= 7,67 (д, 1Н, J 5,25 Гц).
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1760, 1360, 1220, 1150.
Масс: м/Z 415(М+)
(3-16). Метил(5-(5-пиперидинсульфонил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 45,9%).
Исходный материал: N-(5-пиперидинсульфонил-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 133-135оС
ЯМР (CDCl3) δ,ппм:
1,04 ≈ 1,53 (м, 2Н), 1,59 ≈ 1,68 (м, 4Н), 2,92 (т, 4Н, J 5,25 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 5,13 Гц).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 2950, 1760, 1340, 1220, 1150, 940, 710, 590.
Масс: м/Z 371(М+)
(3-17). Метил(5-(2-(N, N-диэтиламиносульфонил)-5-триметилсилил-3-тиенил)тет- разол -1-ил)ацетат (выход 75,4%).
Исходный материал: N-(2-(N',N'-диэтиламиносульфонил)-5-триметилсилил-3-те- ноил)глицинметиловый эфир.
ЯМР (CDCl3) δппм:
0,37 (с, 9Н), 1,08 (т, 6Н, J 7,20 Гц), 3,06 (кв, 4Н, J 7,08 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н)
ИК · νNaCl (см-1): 2950, 1760, 1440, 1350, 1250, 1220, 1140, 1000, 840, 700.
Масс: м/Z 431(М+)
(3-18) Метил(5-(3-гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 54,0%).
Исходный материал: N-(3-гидрокси-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 141-142оС
ЯМР (CDCl3) δ,ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,46 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 10,12 (ш.с. 1Н).
ИК · νKBr (см-1): 3100, 1760, 1740, 1530, 1220, 1000.
Масс: м/Z 240(М+)
Соединения, полученные в предыдущих примерах, приведены в табл.1.
Как указывалось ингибитор редуктазы альдозы настоящего изобретения показывает прекрасный ингибиторный эффект редуктазы альдозы и имеет низкую токсичность. Следовательно, он может применяться в качестве лекарства для профилактики и/или лечения грудного инклюзива человека, страдающего от диабетических осложнений, таких как нервные расстройства, нефроз, катаракта и ретинопатия без всяких опасений.
Эффекты и токсичность ингибитора редуктазы альдозы, согласно изобретению, описаны ниже с отсылкой к следующим примерам испытаний.
Пример испытания 1. Испытание для изучения ингибиторного эффекта редуктазы альдозы.
Методология.
Шестинедельные самцы СД крыс анестезированы эфиром и убиты. После этого немедленно были удалены у них хрусталики глаз и хранились при -80оС. Хрусталики глаз были гомогенизированы в 3 объемах 135 ммоль буферной смеси фосфата натрия-калия (рН 7,0) и центрифугированы при 30000 об/мин в течение 30 мин. Полученное плавающее на поверхности вещество было сразу же диализовано по отношению к 0,05 М раствора хлористого кальция с целью получения раствора редуктазы альдозы. Все операции проводились при 4оС и ферментный раствор хранился при -80оС.
Активность редуктазы альдозы определялась по частично измененному методу Й.Х.Киношита и др. (Журнал Биологическая химия, 1965, 240, с.877). В частности, 0,1 мл DL-глицеральдегида (конечная концентрация: 10 ммоль) добавили к 0,9 мл (100 ммоль буферной смеси фосфата натрия-калия (рН 6,2), которая содержала сульфат лития (конечная концентрация: 400 ммоль), восстановленный никотинамид-аденин- динуклеотид-фосфат (конечная концентрация: 0,15 ммоль), ферментный раствор, и определяемое вещество (конечная концентрация: 10-6 М, 10-7 М или 10-8 М) и затем реакцию проводили при 30оС в течение 5 мин. В процессе реакции измеряли изменения абсорбирующей способности при 340 нм. Была определена максимальная скорость уменьшения абсорбирующей способности (V) в процессе реакции. Путем вычитания из этого значения максимальной скорости уменьшения (Vo) при 340 нм реакционного раствора до добавки субстрата (DL-глицеральдегид), скорость реакции (V V-Vо) была высчитана как истинная скорость реакции в присутствии испытуемого соединения.
Та же самая процедура была повторена, но при отсутствии испытуемого соединения. Истинная скорость реакции (Vo) в случае, когда фермент не подавлялся, составила (Vo U' U'o). Ингибиторная активность редуктазы альдозы испытуемого соединения определялась по следующей формуле:
Скорость подавления (%) (Vo V)/Vo x 100
Для сравнения, те же самые испытания были проведены при использовании известного ингибитора редуктазы альдозы: ОNО-2235.
((Е)-3-карбоксиметил-5-) (2Е)-метил-3-фенилпропенилиден-родан).
Результаты.
Полученные таким образом результаты приведены в табл.2. Как видно из табл. 2, соединения изобретения, которые подвергались испытаниям, показывают ингибиторный эффект редуктазы альдозы идентичный или выше эффекта, достигаемого известным ингибитором ONO-2235.
Пример испытаний 2. Испытания на эффект торможения аккумуляции сорбитола в скиатическом нерве.
Методология.
Группы из 6-8-недельных самцов крыс Спраг-Давлей (по 4 животных в каждой группе) были заперты на 18 ч и через хвостовую вену им был введен стрептоцотоцин в количестве 60 мг/кг для получения таким образом диабета у крыс. Сразу же после введения стрептопотоцина каждое испытуемое вещество было перорально введено этим крысам в виде суспензии в дозе 10, 30 и 50 мг/кг (каждая была суспензирована в 0,5% натриевом растворе карбоксиметилцеллюлозы) дважды в день (9 ч утра и 5 ч вечера) в течение 5 дней. В процессе испытаний крыс держали на диете и давали пить воду в неограниченном количестве. Через 4 ч после последнего приема лекарства утром на 5-й день (9 ч утра) крысы были умертвлены и затем у них был удален скиатический нерв для определения количества скопившегося в нем сорбитола.
Результаты приведены в процентах относительно результата, выраженного количеством 100, полученного на контрольной крысе, которой никакого лекарства не вводили. Результаты испытаний приведены в табл.3.
Эти результаты показывают, что соединения изобретения показывают высокий ингибиторный эффект по сравнению с эффектом для известного ингибитора редуктазы альдозы ONO-2235.
Пример испытаний 3. Испытания на острую токсичность.
Методология.
Каждое испытуемое вещество суспензировано в 0,5%-ном натриевом растворе карбоксиметилцеллюлозы, полученную суспензию перорально ввели 6-недельным самцам мышей МСН (по 5 животных в контрольной группе). Через 14 дней после введения соединения по проценту смертности определили 50% летальной дозы (ЛД50, мг/кг). Мышей держали на диете, но питье в процессе испытания давали в неограниченном количестве.
Полученные результаты приведены в табл.4. Как видно из табл.4, соединения изобретения, которые подвергались предыдущему испытанию, показывают ЛД50 не менее чем 3,000 мг/кг.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы
    Figure 00000019

    где R1 - водород или низшая алкильная группа;
    R2 - водород, C1 - C8-алкильная группа, фенил (низший) алкил, галоген, галоген (низшая алкильная) группа, гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкокси (низшая алкильная) группа, аминогруппа, фенильная группа, низшая алкил- или фенилтиогруппа, низшая алкил- или фенилкарбониламиногруппа, ди(низший алкил) аминосульфонильная группа, N- (низший) алкил -N- гидрокси (низший) алкиламиносульфонильная группа, пиперидиносульфонильная группа, (низший) алкилсульфонильная группа или (низший) алкилсульфинильная группа;
    X - -O- или -S-,
    за исключением [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(2-фурил)-тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(5-бром-2-фурил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(5-фенилсульфонил-2-фурил)-тетразол-1-ил] уксусной кислоты и их этиловых эфиров, [5-(5-фенил-2-фурил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты и ее C1 - C3 алкиловых эфиров, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы -
    Figure 00000020

    где R1 - низшая алкильная группа;
    R2 и X имеют указанные значения,
    подвергают хлорированию и полученное при этом хлориминопроизводное общей формулы
    Figure 00000021

    где R1 - низшая алкильная группа;
    R2 и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия с получением целевого продукта формулы
    Figure 00000022

    где R1 низшая алкильная группа;
    R2 и X имеют указанные значения,
    с последующим, в случае необходимости, гидролизом с получением соединения формулы
    Figure 00000023

    где R2 и X имеют указанные значения.
SU904831469A 1989-10-03 1990-10-02 Способ получения производных тетразолуксусной кислоты RU2052458C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP257086/198 1989-10-03
JP25708689 1989-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2052458C1 true RU2052458C1 (ru) 1996-01-20

Family

ID=17301550

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831469A RU2052458C1 (ru) 1989-10-03 1990-10-02 Способ получения производных тетразолуксусной кислоты
RU94031212/04A RU94031212A (ru) 1989-10-03 1994-08-24 Производные тетразолуксусной кислоты, фармацевтическая композиция на их основе

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94031212/04A RU94031212A (ru) 1989-10-03 1994-08-24 Производные тетразолуксусной кислоты, фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (6)

Country Link
US (2) US5068239A (ru)
EP (1) EP0421365B1 (ru)
JP (1) JPH03204875A (ru)
DE (1) DE69030044T2 (ru)
HU (2) HU215432B (ru)
RU (2) RU2052458C1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605795A (en) * 1986-07-24 1997-02-25 Tropix, Inc. Assays using chemiluminescent, enzymatically cleavable substituted 1,2-dioxetanes and kits therefor
JPH04297474A (ja) * 1991-03-26 1992-10-21 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5262433A (en) * 1991-08-06 1993-11-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazoleacetic acid derivatives and method of aldose reductase inhibition therewith
AU2002213048A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-15 Smith Kline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
US8450363B2 (en) * 2009-02-06 2013-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Jun N-terminal kinase
AU2015215863C1 (en) * 2009-02-06 2016-10-20 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jun n-terminal kinase
KR20200140261A (ko) * 2018-04-06 2020-12-15 닛뽕소다 가부시키가이샤 (헤테로)아릴술폰아미드 화합물 및 유해 생물 방제제
CR20200641A (es) * 2018-07-05 2021-02-16 Bayer Ag Tiofenocarboxamidas sustituidas y analogos como agentes antibacterianos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Zorensen A.K. Acta Chem Scand, 1972, 26, с.541. 2. Авторское свидетельство Чехословакии N 232343, кл. C 07D 405/04, 1986. 3. Z. Janda "Synthesis of S (S-arylsulfo-2-furil)-1-tetrasolylacetic acids", Chem. Paper, 1989, 43/1/, 736. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69030044T2 (de) 1997-10-09
HU215432B (hu) 1999-04-28
HU906305D0 (en) 1991-04-29
US5068239A (en) 1991-11-26
HUT59132A (en) 1992-04-28
HU211166A9 (en) 1995-11-28
JPH03204875A (ja) 1991-09-06
RU94031212A (ru) 1996-08-10
EP0421365A3 (en) 1992-01-02
USRE35321E (en) 1996-08-27
EP0421365A2 (en) 1991-04-10
JPH0583551B2 (ru) 1993-11-26
EP0421365B1 (en) 1997-03-05
DE69030044D1 (de) 1997-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2802547B2 (ja) 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物
AU661609B2 (en) New benzopyran compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
RU2052458C1 (ru) Способ получения производных тетразолуксусной кислоты
JPH06172339A (ja) 新規ベンゾピラン化合物、その製造法およびこれらを含む医薬組成物
EP0589037B1 (en) Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same
NZ224830A (en) Thiophene sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions
US20080070946A1 (en) Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
US5098466A (en) Compounds
JP2984077B2 (ja) スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US8524745B2 (en) Benzisothiazol-3(1H)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
US4849434A (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives and acid addition salts therof
US5147883A (en) Acylbenzoxazolinones compounds
US5206428A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
US8927544B2 (en) Benzofuran-2-sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators
US4963587A (en) Glycine derivative and pharmaceutical preparation thereof
JPH0859458A (ja) インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤
AU2013318962A1 (en) Coumarin derivative
JP2001506645A (ja) 新規４−（１−ピペラジニル）安息香酸誘導体、それらの調整方法およびそれらの治療上の利用
US4127669A (en) [(4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)oxy] acetic acids and derivatives
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
JPH0789953A (ja) 製薬化合物
DD222311A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer flavanone und thioflavanone