JP5162460B2 - ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−2−オン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる、2005年9月16日に出願された米国仮出願60/717,658の利益を請求する。
本発明は、
を含んでなる式(I)
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは[N−Z](C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R2はHもしくは場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8であり、
ここで、sは0、1、2もしくは3であり;
tは0、1、2もしくは3であり;
R8はH、OH、C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキル)オキシ、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル(pyrrlyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル(oxazoylyl)、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル(idoindolyl)、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択されれ;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル(pyrizadinyl)、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニル(thioxazyl)であり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく;
R2が−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8である場合にR4は−(CH2)q−T−R10ではなく;さらに、R4が−(CH2)q−T−R10である場合にR2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8ではないものとし;
aは1、2、3もしくは4であり;
pは0、1もしくは2であり;
R9はH、C1〜C6アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、2−ピリドニルであり;
全て場合により−L−Qから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく;
ここで、Lは結合もしくは式−(CR17R18)v−Y−(CR17R18)w−の基であり;
ここで、vおよびwは独立して0、1、2もしくは3であり;
Yは結合、−CR15=CR16、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル(isoxazolonyl)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル(iosthiazolyl)、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり;
QはH、(C1〜C6アルキル)オキシ、[N−Z](C1〜C6アルキル)オキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、カルボキシ(C1〜C6アルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)オキシ、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1〜C6アルキル)カルボニル(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルホニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3H、ホルミルオキシ、ホルムアミド、C3〜C8シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)スルファモイル、ジ(C1〜C6アルキル)スルファモイル、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1〜C6アルキル)チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1〜C6アルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1〜C6アルキル)アミノ(C1〜C6アルキル)アミノまたは式
ここで、PはO、SもしくはNR19であり;
R11、R12、R13およびR14、R15、R17、R18およびR19は独立してHもしくはC1〜C3アルキルであり;そしてR16はH、C1〜C3アルキルもしくはアセチルアミノである]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
]−カルボニル]−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステルを酸と反応させて;(5−シクロヘキシル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−べンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)−酢酸エチルエステルを生成せしめること;
を含んでなる、2−[5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル]−N−[3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾー
ル−3−イル)−フェニル]−アセトアミドとしても知られている式(Is)
する。
本発明は、式(X)
の化合物の製造方法に関する。式(I)の化合物は、PCT公開WO2003/041714に開示されるような、ガストリンおよびコレシストキニン受容体に媒介される障害の処置に有用なベンゾトリアゼピン誘導体である。
合わせが包含される。
Lは結合もしくは式−(CR17R18)v−Y−(CR17R18)wの基であり;
ここで、vおよびwは独立して0、1、2もしくは3であり;そして
Yは結合、−CR15=CR16−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり;
QはH、(C1〜C6アルキル)オキシ、[N−Z](C1〜C6アルキル)オキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、カルボキシ(C1〜C6アルケニル)、[N−Z]カルボキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)オキシ、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、[N−Z](C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、[N−Z](C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、C5〜C8シクロアルキル、[N−Z](C1〜C6アルキル)カルボニル(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、スルファモイル、[N−Z](C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルホニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルフィニル、テトラゾリル、[N−Z]テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3H、ホルミルオキシ、ホルムアミド、C3〜C8シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)スルファモイル、ジ(C1〜C6アルキル)スルファモイル、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1〜C6アルキル)、チオ、[N−Z]テトラゾリル(C1〜C6アルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、[N−Z](C1〜C6アルキル)アミノ(C1〜C6アルキル)アミノまたは式
ここで、PはO、SもしくはNR19であり;そしてZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R15、R17、R18およびR19は独立してHもしくはC1〜C3アルキルであり;そしてR16はH、C1〜C3アルキルもしくはアセチルアミノである。
くは2価の基をさすかどうかは、文脈から明らかである。例えば、Lが−(CR17R18)v−Y−(CR17R18)wである場合、Yは2価の基でなければならないことは明らかである。従って、Yが例えばチアゾリルとして定義される場合、これは構造
BOCもしくはBoc =t−ブトキシ−カルボニル
13C NMR =炭素13核磁気共鳴
DCM =ジクロロメタン
DIPEA =ジイソプロピルエチルアミン
DMAC =N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP =4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF =N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
EtOAc =EtOAc
EtOH =EtOH
1H NMR =水素核磁気共鳴
HPLC =高圧液体クロマトグラフィー
GC =ガスクロマトグラフィー
MeCN =アセトニトリル
MeOH =メタノール
m.p. =融点
MTBE =メチルt−ブチルエーテル
PTSA =p−トルエンスルホン酸(もしくはトシル酸)
TBAI =ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
t−BOCもしくはBoc =Tert−ブトキシカルボニル
TEA =トリエチルアミン
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TLC =薄層クロマトグラフィー
められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
下に;ここで、該塩基は好ましくは約1当量に等しい量で存在し;DCM、トルエン、THF、MTBEなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて;好ましくは−50℃〜約室温の範囲の温度で、より好ましくは約−10℃〜約0℃の範囲の温度で;ホスゲンもしくはジホスゲン、トリホスゲン(炭酸ジトリクロロメチルエステルとしても知られている)などのようなホスゲン同等物、既知の化合物と反応させて、式(XI)の対応する化合物を生成せしめ、それを好ましくは単離しない。
チルエステルを生成せしめ、それを好ましくは単離し、そして場合により既知の方法に従って精製する。
当な溶媒もしくは溶媒系の混合物においても実施できることを当業者は認識する。
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(pamoate)(エンボネート(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/2リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコル
ビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、(+)−(1S)−ショウノウ−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルコロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸;ならびに
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジEtOHアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−EtOH、EtOHアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリEtOHアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
成分を含むことができるが、通常、担体は滅菌水を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することもでき、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ1杯分など当たり、上記のような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。本明細書における製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、座薬、茶さじ1杯分など当たり、約0.1〜1000mgのものを含有し、そして約0.001〜5000mg/日、好ましくは約1〜1000mg/日、より好ましくは約10〜200mg/日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求、処置する症状の重症度および用いる化合物により異なり得る。毎日の投与もしくはその後周期投与(post−periodic dosing)のいずれかの使用を用いることができる。
任意の形態に構成することができる。担体には、結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、香料、甘味料、防腐剤、色素およびコーティングが包含されるがこれらに限定されるものではない必要なそして不活性の製薬学的賦形剤が包含される。経口投与に適当な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出、持続放出および徐放性製剤を包含する)、顆粒剤および散剤のような固形形態、ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のような液状形態が包含される。非経口投与に有用な形態には、滅菌した液剤、乳剤および懸濁剤が包含される。
し、そして得られる残留物を酢酸イソプロピル(10mL)に溶解した。溶液を水(5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、そして溶媒をメチルt−ブチルエーテル(5mL)と交換した。次に、得られる溶液をヘプタン(25mL)で希釈し、そして一晩寝かせ、この期間にわたって沈殿物が生じた。固体を取り除き、そして空気乾燥させて[1−[[[2−(シクロヘキシルカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル]ヒドラジノ]−酢酸エチルエステルを固体として生成せしめ、構造を分光学的方法により確かめた。
1H NMR(CDCl3):12.37(1H,s),8.69(1H,d,J=3.1Hz);7.90(1H,d,J=2.9Hz),7.49(1H,t,J=2.9Hz),7.05(1H,t,J=3.0Hz),4.41(2H,s),4.25(2H,q J=3.2Hz),4.21(2H,s),3.37(1H,m),1.82(4H,m),1.81−1.32(6H,m),1.29(3H,t,J=3.2)
13C NMR(CDCl3):207.64,165.85,142.16,134.29,130.35,121.18,120.74,119.99,61.37,51.16,46.72,29.88,25.98,25.94,14.20
[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル)−酢酸エチルエステル(1.1g)および2−クロロ−1−シクロペンチルエタノン(0.8g)の溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.2g)およびTHF(5.5mL)中のカリウムt−ブトキシドをゆっくりと加えた。得られる溶液を25℃で4hr攪拌し、20〜23℃に冷却し、そして約15hr寝かせた。HPLC分析により、[5−シクロヘキシル−1−(1−ヒドロキシ−スピロ[2.4]ヘプト−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル]−酢酸エチルエステルおよび少量の[5−シクロヘキシル−1−(1−ヒドロキシ−スピロ[2.4]ヘプト−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル]−酢酸エチルエステル(反応の副生成物)および出発物質の混合物が示された。
量まで乾燥させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
(Tillyer et al.Synlett,1996,(3),225−226により開示されるような方法から適応した合成)
生成物は、基準として用いる真正物質でHPLCによりさらに確かめた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(1H,s),7.54−7.41(2H,m),7.34−7.24(2H,m),7.22−7.16(2H,m),7.05(1H,d,J=8.4Hz),6.95−6.86(1H,m),4.79(4H,s),4.65(1H,d,J=17.7Hz),4.53(1H,d,J=18.0Hz),4.39(1H,d,J=30.1Hz),4.23(1H,d,J=26.1Hz),4.13(2H,dd,J=14.3Hz,7.1Hz),2.99−2.85(2H,m),2.59(2H,dd,J=9.0Hz,8.4Hz),2.06−1.49(14H,m),1.37−1.17(5H,m)。
(PCT公開WO/0075120、WO9319063A1およびWO9814451A1も参照)
1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.76(1H,s),7.89(1H,s),7.71(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H,t,J=7.9Hz),7.43(1H,t,J=7.9Hz),1.48(9H,s)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.59(1H,s),9.38(1H,s),7.83(1H,s),7.47−7.37(1H,m),7.29−7.19(2H,m),5.70(1H,br s),1.48(9H,s)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.97(1H,s),9.66(1H,s),8.08(1H,s),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=7.2Hz),1.48(9H,s)。
経口組成物の特定の態様として、本明細書に記載のとおり製造した100mgの式(Is)の化合物を580〜590mgの総量を与えるように十分な微粉化ラクトースと調合してサイズOハードゲルカプセルに詰める。
Claims (14)
-
を含んでなる式(I)
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R2はHもしくは場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(こ
こで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8であり、
ここで、sは0、1、2もしくは3であり;
tは0、1、2もしくは3であり;
R8はH、OH、C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキル)オキシ、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル(pyrrlyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル(oxazoylyl)、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル(idoindolyl)、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択され;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル(pyrizadinyl)、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニル(thioxazyl)であり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく;
R2が−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8である場合にR4は−(CH2)q−T−R10ではなく;さらに、R4が−(CH2)q−T−R10である場合にR2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8ではないものとし;
aは1、2、3もしくは4であり;
pは0、1もしくは2であり;
R9はH、C1〜C6アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、2−ピリドニルであり;
全て場合により−L−Qから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく;
ここで、Lは結合もしくは式−(CR17R18)v−Y−(CR17R18)w−の基であり;
ここで、vおよびwは独立して0、1、2もしくは3であり;
Yは結合、−CR15=CR16、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル(isoxazolonyl)、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり;
QはH、(C1〜C6アルキル)オキシ、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができるC1〜C6アルキル)オキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、カルボキシ(C1〜C6アルケニル)、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができるカルボキシ(C1〜C6アルキル)アミノ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)オキシ、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニル(C1〜C6アルキル)アミノ、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、スルファモイル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルホニル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)スルフィニル、テトラゾリル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができるテトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、SO3H、ホルミルオキシ、ホルムアミド、C3〜C8シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)スルファモイル、ジ(C1〜C6アルキル)スルファモイル、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノスルホニル、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]オキサジアゾリル、カルボキシ(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、テトラゾリル(C1〜C6アルキル)チオ、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができるテトラゾリル(C1〜C6アルキル)アミノ、5−オキソ−2,5−ジヒドロ[1,2,4]チアジアゾリル、5−オキソ−1,2−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾリル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)アミノ(C1〜C6アルキル)アミノまたは式
ここで、PはO、SもしくはNR19であり;
R11、R12、R13およびR14、R15、R17、R18およびR19は独立してHもしくはC1〜C3アルキルであり;そしてR16はH、C1〜C3アルキルもしくはアセチルアミノである]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。 -
を含んでなる式(XIII)
A1はC1〜C4アルキルであり;
aは1、2、3もしくは4であり;
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではない]
の化合物の製造方法。 - 請求項2の方法を含んでなり;そしてさらに
A1はC1〜C4アルキルであり;
aは1、2、3もしくは4であり;
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではない]
の化合物の製造方法。 - 請求項3の方法を含んでなり;そしてさらに
A1はC1〜C4アルキルであり;
aは1、2、3もしくは4であり;
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R2はHもしくは場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8であり、
ここで、sは0、1、2もしくは3であり;
tは0、1、2もしくは3であり;
R8はH、OH、C1〜C12アルキル、(C1〜C12アルキル)オキシ、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択され;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく;
R2が−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8である場合にR4は−(CH2)q−T−R10ではなく;さらに、R4が−(CH2)q−T−R10である場合にR2は−(CH2)s−C(O)−(CH2)t−R8ではないものとする]
の化合物の製造方法。 - R1が水素であり;R5が水素であり;R2がシクロペンチル−カルボニル−メチル−であり;R4がシクロヘキシルであり;aが1であり;pが0であり、そしてR9が3−(3−(2H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン))−フェニルである請求項1における方法。
- 式(XIII)
A1はC1〜C4アルキルであり;
aは1、2、3もしくは4であり;
R1およびR5は独立してH、C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノ、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルもしくは存在するアミノ基のN原子がZで置換されていることができる(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノであるか;
またはR1およびR5は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し;ただし、R1およびR5は隣接する炭素原子で結合しており;
ZはH、C1〜C6アルキル、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり;
R4は場合により置換されていてもよいC1〜C18ヒドロカルビル基(ここで、3個までのC原子は場合によりN、Oおよび/もしくはS原子で置換されていてもよい)であるか;
あるいはまた、R4は−(CH2)q−T−R10であり;
ここで、qは0、1、2もしくは3であり;
Tは結合、O、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)であり;ただし、TがO、S、NHもしくはN(C1〜C6アルキル)である場合にqは1、2もしくは3であり;
R10はC1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり;
(全て場合によりC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキル)オキシ、C3〜C8シクロアルキル、(C3〜C8シクロアルキル)オキシ、チオ、(C1〜C6アルキル)チオ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6アルキル)、ホルミル、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルキル)オキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ、(C1〜C6アルキル)アミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ(C1〜C6アルキル)、アミノスルホニル、(C1〜C6アルキル)スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく);
ただし、qが0でありそしてTが結合である場合にR10はフェニルもしくは置換されたフェニルではない]
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。 -
を含んでなる式(Is)
- [5−シクロヘキシル−1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2,4]トリアゼピン−3−イル]−酢酸をアセトニトリルにおいてin situで塩化チオニルと反応させる請求項7における方法。
- アセトニトリル中で;2当量のDIPEAの存在下に;3−(3−アミノ−フェニル)−2H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをその対応するHCl塩として反応させる請求項7における方法。
-
を含んでなる[1−[[[2−(シクロヘキシルカルボニル)−フェニル]−アミノ]−カルボニル]−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステルの製造方法。 - 請求項11の方法を含んでなり;そしてさらに
- [1−[[[2−(シクロヘキシルカルボニル)−フェニル]−アミノ]−カルボニル]−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる化合物。
- [1−[[[2−(シクロヘキシルカルボニル)−フェニル]−アミノ]−カルボニル]−ヒドラジノ]−酢酸エチルエステルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる化合物。
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