JP2009508865A - ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２−オン誘導体の製造方法 - Google Patents

ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２−オン誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンドの製造において有用なベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２−オン誘導体の新規な製造方法に関する。

Description

［関連出願へのクロスリファレンス］
本願は、その全部が本明細書に引用することにより組み込まれる、２００５年９月１６日に出願された米国仮出願６０／７１７，６５８の利益を請求する。
本発明は、ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンドとして有用であるベンゾトリアゼピン誘導体の新規な製造方法に関する。
引用することにより本明細書に組み込まれる特許文献１は、ガストリンおよびコレシストキン受容体リガンドとして有用なベンゾトリアゼピン誘導体を開示する。特許文献１はさらに、ベンゾトリアゼピン誘導体の製造方法を開示する。しかしながら、この方法は遅い反応段階を伴い、そして過剰のエチルヒドラジンアセテート（高価な試薬）の使用を必要とし、それは開示された方法を大規模／商業生産には不都合にする。
本発明の方法は、より少量のエチルヒドラジンアセテート反応物質を使用しそして／もしくはより短い反応時間を必要とすることにより先行技術の方法より有利である。
ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０４１７１４明細書
［発明の要約］
本発明は、
Figure 2009508865
有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（Ｘ）の化合物をホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；式（ＸＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）［式中、Ａ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機溶媒中で；式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸と反応させて；式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）［式中、Ｌ１は適当な脱離基である］の化合物と反応させて；ただし、脱離基がクロロである場合、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）源が存在し；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
式（ＸＶＩ）の化合物を水性塩基と反応させて式（ＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩ）の化合物を塩素化剤と反応させて；式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめること
を含んでなる式（Ｉ）
Figure 2009508865
［式中、
Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
Ｒ２はＨもしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
あるいはまた、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８であり、
ここで、ｓは０、１、２もしくは３であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ８はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル（ｐｙｒｒｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｙｌｙｌ）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル（ｉｄｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択されれ；
（全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｚａｄｉｎｙｌ）、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニル（ｔｈｉｏｘａｚｙｌ）であり；
（全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく；
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８である場合にＲ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０ではなく；さらに、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０である場合にＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８ではないものとし；
ａは１、２、３もしくは４であり；
ｐは０、１もしくは２であり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニルであり；
全て場合により−Ｌ−Ｑから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
ここで、Ｌは結合もしくは式−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｗ−の基であり；
ここで、ｖおよびｗは独立して０、１、２もしくは３であり；
Ｙは結合、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり；
ＱはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、［Ｎ−Ｚ］カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、スルファモイル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル、テトラゾリル、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、ＳＯ３Ｈ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノスルホニル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾリル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］チアジアゾリル、５−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾリル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたは式
Figure 2009508865
の基であり、
ここで、ＰはＯ、ＳもしくはＮＲ１９であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＲ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはアセチルアミノである］
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
１つの態様において、本発明は、
Figure 2009508865
有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノンをホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンを生成せしめること；
Figure 2009508865
有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンをエチルヒドラジンアセテート塩酸塩と反応させて；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを生成せしめること；
Figure 2009508865
有機溶媒中で；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ
］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを酸と反応させて；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−べンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを生成せしめること；
Figure 2009508865
有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；ヨウ化物源の存在下に；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−べンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを２−クロロ−１−シクロペンチル−エタノンと反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを生成せしめること；
Figure 2009508865
［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを水性塩基と反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を生成せしめること；
Figure 2009508865
有機溶媒中で；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を塩素化剤と反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドを生成せしめること；
Figure 2009508865
非プロトン性有機溶媒中で；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドを３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンと反応させて；２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、式（Ｉｓ）の化合物を生成せしめること
を含んでなる、２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾー
ル−３−イル）−フェニル］−アセトアミドとしても知られている式（Ｉｓ）
Figure 2009508865
の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
本発明はさらに、以下に記述されているように、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体、さらに特に式（ＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶＩ）の化合物の製造方法に関する。
本発明はさらに、以下に定義されるような式（ＸＩＩＩ）の化合物に関する。１つの態様において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルもしくはその製薬学的に許容しうる塩である。
本発明はさらに３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、式
Figure 2009508865
の化合物の製造方法に関する。
本発明はさらに、本明細書に記述される方法のいずれかに従って製造される生成物に関
する。
本発明の実例となるのは、製薬学的に許容しうる担体および本明細書に記述される方法に従って製造される生成物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記述される方法に従って製造される生成物と製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明を説明するのは、本明細書に記述される方法に従って製造される生成物と製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物を製造する方法である。
本発明を例示するのは、上記の化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなるガストリンおよび／もしくはコレシストキニン受容体により媒介される障害（胃腸潰瘍、消化不良、逆流性食道炎（胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、びらん性および非びらん性の両方）、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道（食道下部の特殊腸上皮化生）、ＥＣＬ細胞過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｏａ）、反動性分泌過多（抗分泌（ａｎｔｉ−ｓｅｃｒｅｔａｒｏ）治療の中断後）、ＥＣＬ由来の胃ポリープ、ＧＩ管の、さらに特に胃、食道および結腸直腸領域における癌、ならびに膵臓、肺（小細胞肺癌）および甲状腺（甲状腺髄様腫瘍）のような他の臓器において見出される腫瘍、不安およびアヘン剤によって引き起こされる無痛覚の増強よりなる群から選択される）を処置する方法である。
本発明の別の例は、処置を必要とする患者における、本明細書に開示されるような、ガストリンおよび／もしくはコレシストキニン受容体に関連する障害を処置するための薬剤の製造における本明細書に記述される化合物のいずれかの使用である。
［発明の詳細な記述］
本発明は、式（Ｘ）
Figure 2009508865
［式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ４、ａおよびＲ９は本明細書において定義したとおりである］
の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０４１７１４に開示されるような、ガストリンおよびコレシストキニン受容体に媒介される障害の処置に有用なベンゾトリアゼピン誘導体である。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素からなる１価の基をさすために本明細書において用いられる。ヒドロカルビル基にはアルキル、アルケニルおよびアルキニル基（直鎖状および分枝鎖状形態の両方における）、シクロアルキル（ビシクロオクチルおよびアダマンチルのようなポリシクロアルキル基を包含する）、シクロアルケニルおよびアリール基、ならびにアルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌａｌｋｙｌ）、アルキルポリシクロアルキル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリールおよびシクロアルケニルアリール基のような前述のものの組み
合わせが包含される。
Ｎ、ＯもしくはＳ原子で置換されているヒドロカルビル基の炭素原子に言及する場合、意図されることは、
Figure 2009508865
で置換されること；または−ＣＨ２−が−Ｏ−もしくは−Ｓ−で置換されることである。
場合により置換されていてもよいヒドロカルビル基に言及する場合、ヒドロカルビル基はＬ−Ｑから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換され、ここで：
Ｌは結合もしくは式−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｗの基であり；
ここで、ｖおよびｗは独立して０、１、２もしくは３であり；そして
Ｙは結合、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６−、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり；
ＱはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、［Ｎ−Ｚ］カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、スルファモイル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル、テトラゾリル、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、ＳＯ３Ｈ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノスルホニル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾリル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、チオ、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］チアジアゾリル、５−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾリル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたは式
Figure 2009508865
の基であり、
ここで、ＰはＯ、ＳもしくはＮＲ１９であり；そしてＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＲ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはアセチルアミノである。
接頭辞［Ｎ−Ｚ］は、次に来る化合物もしくは置換基名におけるアミノ基の可能な置換基をさす。例えば、［Ｎ−Ｚ］アルキルアミノは、形態
Figure 2009508865
の基をさす。
同様に、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリルアミノ（ここで、ＺはＣ１〜Ｃ５アルキルである）には、テトラゾリル［Ｎ−メチル］アミノおよびテトラゾリル［Ｎ−エチル］アミノのような基が包含される。もちろん、ＺがＨである場合、置換基は存在しない。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、任意のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をさすために本明細書において用いられる。しかしながら、最も通常には、本発明の化合物におけるハロゲン置換基は塩素およびフッ素置換基である。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のような基には、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が包含される。さらに、ハロ置換はアルキル鎖における任意の位置においてであることができる。
「アルキル」という用語は、直鎖状および分枝鎖状形態の両方をさすために本明細書において用いられる。さらに、アルキル鎖は多重結合を含むことができる。従って、「アルキル」という用語にはアルケニルおよびアルキニル基もまた包含される。同様に、「シクロアルキル」という用語にはシクロアルケニル基も包含される。好ましくは、本発明において用いる場合にアルキルおよびシクロアルキル基は多重結合を含有しない。好ましいアルケニル基がある場合、これらはアルケニル基として特定される。しなしながら、アルケニル基への特定の言及は、上記のアルキル基の定義へのいかなる限定としても解釈されるべきでない。
ジアルキル基［例えばジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基］に言及する場合、２個のアルキル基は同じもしくは異なり得ることが理解される。
便宜上、１価の基（「アルキル」もしくは「フェニル」のような）をさすために通常用いられる用語はまた、１個の水素原子の喪失により対応する１価の基から形成される２価の架橋基をさすためにも本明細書において用いられる。そのような用語が１価の基をもし
くは２価の基をさすかどうかは、文脈から明らかである。例えば、Ｌが−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｗである場合、Ｙは２価の基でなければならないことは明らかである。従って、Ｙが例えばチアゾリルとして定義される場合、これは構造
Figure 2009508865
を有する２価の基をさす。
本実施例におけるように、２価の架橋基が環状部分から形成される場合、架橋結合は価数の通常の規則に従って任意の適当な環原子上であることができる。従って、さらなる例として、Ｙの定義におけるピロリルという用語には以下の基：
Figure 2009508865
の全てが包含される。
特定の基が「置換される」場合、その基は置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
置換基に関して、「独立して」という用語は、１個より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は同じもしくは相互から異なり得ることを意味する。
より簡潔な記述を提供するために、本明細書において示される量的表現のあるものは「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に使用されようとなかろうと、本明細書において示されるあらゆる量は実際の既定値をさすものとし、そしてそれはまたそのような既定値の実験および／もしくは測定条件に起因する近似を包含する当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような既定値への近似もさすものとすることが理解される。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。適当な例には、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「脱離基」という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）もしくは置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応中に離れる荷電もしくは非荷電原子もしくは基を意味するものとする。適当な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「窒素保護基」という用語は、窒素原子に該窒素原子が反応に関与することから保護するために結合することができそして反応後に容易に取り除くことができる基を意味するものとする。適当な窒素保護基には、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒの基（ここで、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである）；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（ここで、Ｒ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ２−Ｒ”の基（ここで、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）が包含されるが、これらに限定されるものではない。他の適当な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１のようなテキストに見出すことができる。
明細書、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、下記のとおりである：
ＢＯＣもしくはＢｏｃ ＝ｔ−ブトキシ−カルボニル
１３Ｃ ＮＭＲ ＝炭素１３核磁気共鳴
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ＥｔＯＡｃ
ＥｔＯＨ ＝ＥｔＯＨ
１Ｈ ＮＭＲ ＝水素核磁気共鳴
ＨＰＬＣ ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＧＣ ＝ガスクロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ ＝メタノール
ｍ．ｐ． ＝融点
ＭＴＢＥ ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＰＴＳＡ ＝ｐ−トルエンスルホン酸（もしくはトシル酸）
ＴＢＡＩ ＝ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ｔ−ＢＯＣもしくはＢｏｃ ＝Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置している疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求
められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語には、特定量の特定成分を含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接的にもしくは間接的に由来する任意の生成物が包含されるものとする。
本発明は、以下にスキーム１においてさらに詳細に記述されるように、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
Figure 2009508865
従って、式（Ｘ）の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような有機塩基、好ましくはＴＥＡの存在
下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量に等しい量で存在し；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；好ましくは−５０℃〜約室温の範囲の温度で、より好ましくは約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で；ホスゲンもしくはジホスゲン、トリホスゲン（炭酸ジトリクロロメチルエステルとしても知られている）などのようなホスゲン同等物、既知の化合物と反応させて、式（ＸＩ）の対応する化合物を生成せしめ、それを好ましくは単離しない。
式（ＸＩ）の化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような有機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量に等しい量で存在し；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；式（ＸＩＩ）（式中、Ａ１はＣ１〜４アルキルである）の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物を単離し、そして場合により既知の方法に従って精製する。
式（ＸＩＩＩ）の化合物をトルエン、ＭＴＢＥ、ＤＣＭなどのような有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；ＴＦＡ、酢酸、ギ酸、ＰＴＳＡ、硫酸などのような酸、好ましくは有機酸、より好ましくはＴＦＡと反応させて；式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生成せしめる。当業者は、選択した酸はまた反応のための有機溶媒としても働き得ることを認識する。
式（ＸＩＶ）の化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのような有機もしくは無機塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量より大きい量で存在し；ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣなどのような有機溶媒中で；式（ＸＶ）（式中、Ｌ１は適当な脱離基である）の適当な置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて；ただし、脱離基がクロロである場合、ＴＢＡＩ、ＮａＩなどのようなヨウ化物源、好ましくはＴＢＡＩが存在し；好ましくは、ヨウ化物源は約１当量に等しい量で存在し；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成せしめ、それを好ましくは単離しない。
式（ＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従ってＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。式（ＸＶＩＩ）の化合物を好ましくは既知の方法に従って単離する。
既知の方法に従って；式（ＸＶＩＩ）の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリルなどのような適当に選択した塩素化剤、好ましくは塩化チオニルと反応させて；式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１〜約２当量の量で存在し；アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはアセトニトリルにおいて；式（ＸＩＸ）の適当に置換された化合物、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物（ここで、式（ＸＩＸ）の化合物は遊離塩基としてもしくは例えばその対応するＨＣｌ塩として存在することができる）と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物上の対応する酸塩化物への式（ＸＶＩＩ）の化合物上のカルボン酸の転化を好ましくはｉｎ ｓｉｔｕで完了し、そして次に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を同じ反応容器内で式（ＸＩＸ）の化合物と反応させることを当業者は認識する。
本発明はさらに、以下にスキーム２においてさらに詳細に記述されるように式（Ｉｓ）の化合物の製造方法に関する。
Figure 2009508865
Figure 2009508865
従って、（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノン、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物をＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような有機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量に等しい量で存在し；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；好ましくは−５０℃〜約室温の範囲の温度で、より好ましくは約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で；ホスゲンもしくはジホスゲン、トリホスゲン（炭酸ジトリクロロメチルエステルとしても知られている）などのようなホスゲン同等物、既知の化合物と反応させて、シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンを生成せしめ、これを好ましくは単離しない。
シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンをＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような有機塩基、好ましくはＴＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量に等しい量で存在し；ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；エチルヒドラジンアセテート塩酸塩、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エ
チルエステルを生成せしめ、それを好ましくは単離し、そして場合により既知の方法に従って精製する。
［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルをトルエン、ＭＴＢＥ、ＤＣＭなどのような有機溶媒、好ましくはトルエンにおいて；ＴＦＡ、酢酸、ギ酸、ＰＴＳＡ、硫酸などのような酸、好ましくは有機酸、より好ましくはＴＦＡと反応させて；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを生成せしめる。選択した酸はまた、反応のための有機溶媒としても働き得ることを当業者は認識する。
（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルをＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどのような有機もしくは無機塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１当量より大きい量で存在し；ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣなどのような有機溶媒中で；２−クロロ−１−シクロペンチル−エタノン、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物と反応させて；ただし、脱離基がクロロである場合、ＴＢＡＩ、ＮａＩなどのようなヨウ化物源、好ましくはＴＢＡＩが存在し；好ましくは、ヨウ化物源は約１当量に等しい量で存在し；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを生成せしめ、それを好ましくは単離しない。
［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを既知の方法に従ってＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような水性塩基と反応させて、［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を生成せしめ、それを好ましくは既知の方法に従って単離する。
既知の方法に従って；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を塩化チオニル、塩化オキサリルなどのような適当に選択した塩素化剤、好ましくは塩化チオニルと反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドを生成せしめる。
［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドをＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約１〜約２当量の量で存在し；アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような非プロトン性有機溶媒、好ましくはアセトニトリルにおいて；３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、既知の化合物もしくは既知の方法により製造される化合物（ここで、３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンは遊離塩基としてもしくは例えばその対応するＨＣｌ塩として存在することができる）と反応させて；２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、式（Ｉｓ）の化合物を生成せしめる。
好ましくは、［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸をアセトニトリル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥなどのような有機溶媒、好ましくはアセトニトリルにおいてｉｎ ｓｉｔｕで塩化チオニルと反応させ；そして次にＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどのような有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下に；ここで、該塩基は好ましくは約２当量以上の量で存在し；同じ有機溶媒中で；その対応するＨＣｌ塩として３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンと反応させて；２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、式（Ｉｓ）の化合物を生成せしめる。
ホスゲンもしくはホスゲン源と式（ＸＩ）の化合物との反応において、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２などのようなプロトン源で終わる置換基は、これらの基での副生成物および副反応を防ぐために好ましくは保護され、そして次に後の時点で脱保護されることを当業者は認識する。
本発明は、さらに、本明細書において以下の実施例にさらに詳細に記述されるように、３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、式
Figure 2009508865
の化合物の製造方法に関する。簡潔に言えば、３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンは、以下にスキーム３において概説される方法に従って製造することができる。
Figure 2009508865
従って、２−アミノ−ベンゾニトリル、既知の化合物を既知の方法に従って保護して、式（Ｌ）（式中、Ｐｇ１はＢＯＣのような適当な窒素保護基である）の対応する化合物を生成せしめる。
式（Ｌ）の化合物をアルコールのような有機溶媒、好ましくはエタノールにおいてヒドロキシルアミン塩酸塩、既知の化合物と反応させて、式（ＬＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＬＩ）の化合物をＴＨＦのような有機溶媒中で１，１−カルボニルジイミダゾール、既知の化合物と反応させて、式（ＬＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＬＩＩ）の化合物を既知の方法に従って、例えばＨＣｌなどのような酸と反応させることにより脱保護して、３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンをその対応する塩として生成せしめる。
本発明の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従って鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を保有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、さらにより好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、さらにより好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、さらにより好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、さらにより好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
本発明の反応段階は様々な溶媒もしくは溶媒系において実施でき、該反応段階はまた適
当な溶媒もしくは溶媒系の混合物においても実施できることを当業者は認識する。
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物をラセミ体において製造することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成によりもしくは分割により製造することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的な技術によりそれらの成分鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような、通常の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
薬剤における使用には、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす。しかしながら、他の塩は本発明の化合物のもしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドで形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。従って、代表的な製薬学的に許容しうる塩には以下のものが包含される：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。
製薬学的に許容しうる塩の製造において用いることができる代表的な酸および塩基には以下のものが包含される：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコル
ビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸；ならびに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジＥｔＯＨアミン、ジエチルアミン、２−(ジエチルアミノ)−ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリＥｔＯＨアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体と式（Ｉ）の１つもしくはそれ以上の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記述される本発明の化合物の１つもしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体と化合物もしくは複数の化合物を密接に混合することにより製造することができる。この担体は、所望される投与経路（例えば経口、非経口）により多種多様な形態をとることができる。従って、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような液状経口製剤のために、適当な担体および添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、安定剤、着色剤などが包含され；散剤、カプセル剤および錠剤のような固形経口製剤のために、適当な担体および添加剤には澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。固形経口製剤はまた、吸収の主要部位を調節するために糖のような物質で被覆するかもしくは腸溶コーティングすることもできる。非経口投与のために、担体は通常は滅菌水からなり、そして溶解性もしくは防腐を高めるために他の成分を加えることができる。注入可能な懸濁剤もしくは液剤もまた、適切な添加剤と一緒に水性担体を利用して製造することができる。
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体と密接に混合し、この担体は投与に所望される製剤の形態（例えば経口もしくは筋肉内のような非経口）により多種多様な形態をとることができる。経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような液状経口製剤のために、適当な担体および添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが包含され；例えば散剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップおよび錠剤のような固形経口製剤のために、適当な担体および添加剤には澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤は標準的な技術により糖衣をかけるかもしくは腸溶コーティングすることができる。非経口剤では、例えば溶解性を促進することのような目的のためにもしくは防腐のために他の
成分を含むことができるが、通常、担体は滅菌水を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することもでき、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ１杯分など当たり、上記のような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。本明細書における製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、座薬、茶さじ１杯分など当たり、約０．１〜１０００ｍｇのものを含有し、そして約０．００１〜５０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは約１０〜２００ｍｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求、処置する症状の重症度および用いる化合物により異なり得る。毎日の投与もしくはその後周期投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を用いることができる。
好ましくは、これらの組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用のまたは吸入もしくは吹送による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液状スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置または座薬のような単位投与形態物である。あるいはまた、組成物は週に１回のもしくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ；例えば、筋肉内注射用のデボー製剤を提供するためにデカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムもしくはゴムのような通常の錠剤成形成分および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の均質な混合物を含有する固形予備調合（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を生成せしめる。これらの予備調合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な投与形態物に容易にさらに分割することができるように有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。次に、この固形予備調合組成物を０．１〜約１０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記のタイプの単位投与形態物にさらに分割する。新規組成物の錠剤もしくは丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態物を提供するためにコーティングするかもしくはそうでなければ組み合わせることができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は内部投与成分および外部投与成分を含んでなることができ、後者は、前者の上の膜の形態である。これら２つの成分は、胃において分解されないように働きそして内部成分が十二指腸に損なわれずに運ばれるかもしくは放出が遅延されることを可能にする腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層もしくはコーティングに用いることができ、そのような物質にはシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質での多数のポリマー酸が包含される。
本発明の新規組成物を経口的もしくは注射による投与用に導入することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を加えたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油のような食用油での風味を加えた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的媒体が包含される。水性懸濁剤の適当な分散剤もしくは沈殿防止剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンが包含される。
本発明に記述するガストリンおよび／もしくはコレシストキニン受容体に関連する障害を処置する方法はまた、本明細書に定義したとおりの化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて実施することもできる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの間、好ましくは約１〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、そして選択した投与の形態に適当な
任意の形態に構成することができる。担体には、結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、香料、甘味料、防腐剤、色素およびコーティングが包含されるがこれらに限定されるものではない必要なそして不活性の製薬学的賦形剤が包含される。経口投与に適当な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、持続放出および徐放性製剤を包含する）、顆粒剤および散剤のような固形形態、ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤のような液状形態が包含される。非経口投与に有用な形態には、滅菌した液剤、乳剤および懸濁剤が包含される。
都合よく、本発明の化合物を単回１日用量で投与することができ、もしくは全１日投薬量を毎日２、３もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適当な鼻腔内用媒体の局所使用によって鼻腔内形態で、もしくは当業者に周知である経皮皮膚パッチによって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、用量処方計画の全体にわたって断続的よりむしろ連続的である。
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態の経口投与のために、活性薬剤成分をＥｔＯＨ、グリセロール、水などのような経口用の無毒の製薬学的に許容しうる不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に導入することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
液体は合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に風味を加えた沈殿防止剤もしくは分散剤において形成する。非経口投与には、滅菌した懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が所望される場合、一般に適当な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、化合物分子を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。本発明の化合物はまた、目標設定可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を行うことにおいて有用な生体分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。
本発明の化合物は、ガストリンおよび／もしくはコレシストキニン受容体に関連する障害の処置が必要とされる場合にはいつでも前述の組成物のいずれかにおいてそして当該技術分野において確立された用量処方計画に従って投与することができる。
生成物の１日投薬量は、１日につき成人ヒト当たり０．００１〜５，０００ｍｇの広範囲にわたって変えることができる。経口投与には、組成物は好ましくは処置する患者への投薬量の症状調整用に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当たり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで提供され、好ましくは、該範囲は１日当たり約１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１００μｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり１〜４回の処方計画で投与することができる。
投与する最適な投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、製剤の強度、投与の形態および疾患症状の進展によって異なる。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与の時間を包含する、処置している特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性をもたらす。
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、そしてその後に続く請求項において示される本発明を何らかの形で限定すると解釈されるべきではない。
以下の実施例において、ある合成生成物は残留物として単離されていると記載される。「残留物」という用語は、生成物が単離された物理的状態を限定せず、そして例えば固体、油、フォーム（ｆｏａｍ）、ゴム、シロップなどを包含し得ることが当業者により理解される。
実施例
［３−（２−シクロヘキサンカルボニル−フェニル）−１−アミノ−ウレイド］−酢酸エチルエステル
Figure 2009508865
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．６ｍＬ）を入れ、そして−５０℃に冷却した。この温度の間に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（炭酸ジトリクロロメチルエステルとしても知られている）（０．５ｇ）の溶液をすぐに加え、そして温度は−１０℃まで上昇するのが認められた。得られる溶液を−１０℃〜−２０℃の間で約１５分の期間にわたって熟成し（ａｇｅｄ）、そして次にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチルヒドラジノアセテート塩酸塩（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のスラリーを含有するフラスコに注射器によってゆっくりと移した。添加中に温度は２３℃から２６℃まで上昇するのが認められた。反応混合物を周囲温度で２時間寝かせ、そして次に不溶性物質（トリエチルアミン塩酸塩）を除くために濾過した。濾液を真空下で濃縮
し、そして得られる残留物を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒をメチルｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）と交換した。次に、得られる溶液をヘプタン（２５ｍＬ）で希釈し、そして一晩寝かせ、この期間にわたって沈殿物が生じた。固体を取り除き、そして空気乾燥させて［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを固体として生成せしめ、構造を分光学的方法により確かめた。
ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２．３７（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２０７．６４，１６５．８５，１４２．１６，１３４．２９，１３０．３５，１２１．１８，１２０．７４，１１９．９９，６１．３７，５１．１６，４６．７２，２９．８８，２５．９８，２５．９４，１４．２０
（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2009508865
［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）フェニル］アミノ］カルボニル］ヒドラジノ］−酢酸エチルエステル（２０ｍｇ）をＴＦＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、そして約１５分間寝かせた。この時点でのＨＰＬＣ分析は、出発物質に対応する１０．５分でのシグナルの消失および生成物に対応する１１．０１分でのシグナルの出現を示した。この物質を真正サンプルのものとのＨＰＬＣトレースの比較により特性化した。
（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2009508865
トルエン（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の冷溶液にトルエン（１６ｍＬ）中の（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノン（２．４ｇ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ）の溶液をゆっくりと加えた。次に、混合物を２０〜２３℃まで温め、そして攪拌下で約１ｈｒの期間にわたって寝かせた。次に、得られるスラリーをトルエン（２０ｍＬ）中のエチルヒドラジンアセテート塩酸塩（１．８ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ）の温かい（６０℃）混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で約２０分間寝かせ、そして次に約１００℃に加熱した。この温度の間に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、そして環化が完了するまで（約１０分）反応混合物を寝かせた。次に、反応混合物を約２０〜２３℃に冷却し、そして濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして次に残留物まで蒸発させた。残留物（５．２ｇ）をメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、そして次にヘプタン（〜５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液から沈殿した生成物を濾過により集め、そして乾燥させて（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
生成物は、基準として用いる真正物質でＨＰＬＣにより確かめた。
［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステル
Figure 2009508865
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ
［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．１ｇ）および２−クロロ−１−シクロペンチルエタノン（０．８ｇ）の溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ）およびＴＨＦ（５．５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシドをゆっくりと加えた。得られる溶液を２５℃で４ｈｒ攪拌し、２０〜２３℃に冷却し、そして約１５ｈｒ寝かせた。ＨＰＬＣ分析により、［５−シクロヘキシル−１−（１−ヒドロキシ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルおよび少量の［５−シクロヘキシル−１−（１−ヒドロキシ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステル（反応の副生成物）および出発物質の混合物が示された。
注釈：上記の方法をＴＢＡＩ（ヨウ化物源）の不在下で実施した場合に生成物は得られず、その代わりに［５−シクロヘキシル−１−（１−ヒドロキシ−スピロ［２．４］ヘプト−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステル副生成物および出発物質のみが検出された。
［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸
Figure 2009508865
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステル（５０ｇ、１５１．７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３２５メッシュ、１０２ｇ、７３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４６．０ｇ、１２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を約５０〜５５℃に加熱し、そしてこの温度の間に、２−クロロ−１−シクロペンチルエタノン（５７．０ｇ、３７３．５ｍｍｏｌ）を約１ｈｒの期間にわたって滴下して加えた。次に、反応混合物を１ｈ寝かせ、周囲温度に冷却し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈した。無機固体を濾過により取り除き、そして追加のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を３Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理し、次に〜３０℃で約１ｈｒ攪拌した。次に、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で再び希釈し、そして層を分離した。〜５℃で保った冷２Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を含有する別のフラスコに水層を強い攪拌下でゆっくりと注ぎ込んだ。酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして層を分離した。有機層を水（３００ｍＬ）ですすぎ、そして次にｎ−ヘプタン（３００ｍＬ）で希釈し、この時点で固体が沈殿するのが認められた。沈殿物を濾過し、そして真空下で一定重
量まで乾燥させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
生成物は、基準として用いる真正物質でＨＰＬＣにより確かめた。
２−クロロ−１−シクロペンチル−エタノン
（Ｔｉｌｌｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，（３），２２５−２２６により開示されるような方法から適応した合成）
Figure 2009508865
水（１２５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３１．２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の冷（〜０℃）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−５℃までさらに冷却し、そして塩化クロロアセチル（１０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を強い攪拌下でゆっくりと加えた。次に、反応混合物を４５分にわたって周囲温度まで温め、そして完了をＧＣにより分析した。層を分離し、そして水層をトルエン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を固体残留物に濃縮した。〜０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に残留物を溶解した。次に、温度を約５℃未満に保ちながら、反応混合物に塩化シクロペンチルマグネシウム（６０ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）の溶液を滴下して加えた。次に、得られる溶液を〜１ｈｒの期間にわたって周囲温度まで温め、そして次に冷３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）にゆっくりとクエンチした。次に、得られる混合物を〜３０分間寝かせた。層を分離し、そして水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮乾固させて粗生成物としての表題化合物を黄色の液体として生成せしめた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．１９（２Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．５５（８Ｈ，ｍ）
２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2009508865
５００ｍＬの三口反応フラスコに［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸（３２．３ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）および数滴のＤＭＦを入れた。０℃に冷却した後に、塩化オキサリル（８．９ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加漏斗により加え、そして混合物を室温まで温めた（約３０分にわたって）。この期間の後に反応混合物を濃縮乾固させ、次にＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れ、そして再び濃縮した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を０℃に冷却した。３−（３−アミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１４．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（４１ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を添加漏斗により反応物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で攪拌し、そして出発物質消費についてモニターした（５ｈ）。完了の際に、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次に相分離後に有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、７５ｇ）、濾過し、そして濃縮して高真空後に薄黄色の固体を生成せしめた。固体をＭｅＣＮから結晶化させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
生成物は、基準として用いる真正物質でＨＰＬＣにより確かめた。
２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
Figure 2009508865
２Ｌの三口反応フラスコに［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸（１００ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（６００ｍＬ）を入れた。室温でＳＯＣｌ２（１９．５ｍＬ、２６７．３ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって加えた。３Ｌの三口フラスコにおいて、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の３−（３−アミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩（５３．４７ｇ、２５０．３ｍｍｏｌ）のスラリーを室温でＤＩＰＥＡ（１４８ｍＬ、８５１ｍｍｏｌ）で処理し、次に−１０℃に冷却した。次に、温度を−５℃未満に保つように酸塩化物の溶液をアミン溶液に加えた。出発物質の消費の際に（３０分）反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（６５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いて水（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温めておき、そして一晩攪拌した。次に、得られる懸濁液を氷浴において冷却し（１ｈ）、そして固体を真空濾過により集め、そしてＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄して表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
ｍ．ｐ．：１８２℃
生成物は、基準として用いる真正物質でＨＰＬＣによりさらに確かめた。
３−（３−｛２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2009508865
磁気攪拌子、窒素出口および添加漏斗を備えた１Ｌの三口反応フラスコに［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸（４０．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（２３．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）を入れた。室温で、黄色がかった白色のスラリーを添加漏斗を介してＳＯＣｌ２（７．９２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理した。添加の完了の際に得られる溶液を攪拌させた（１時間）。次に、ＤＩＰＥＡ（７２．２ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を反応物に添加漏斗を介してゆっくりと加えた。出発物質の消費の際に、反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られる懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、相を分離し、そして有機化合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、５０ｇ）、濾過し、そして濃縮してダーク油を生成せしめた。ダーク油を温ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして冷却して表題化合物を黄色がかった白色の固体として沈殿させた。
ｍ．ｐ．：１２６℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．８６（１Ｈ，ｍ），４．７９（４Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，７．１Ｈｚ），２．９９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），２．０６−１．４９（１４Ｈ，ｍ），１．３７−１．１７（５Ｈ，ｍ）。
（３−シアノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ＰＣＴ公開ＷＯ／００７５１２０、ＷＯ９３１９０６３Ａ１およびＷＯ９８１４４５１Ａ１も参照）
Figure 2009508865
オーバーヘッドスターラー、５００ｍＬの添加漏斗および窒素出口を備えた３Ｌの丸底フラスコに３−アミノベンゾニトリル（２００ｇ、１．６９ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を入れた。得られる溶液をＤＭＡＰ（２０．６ｇ、０．１６９ｍｏｌ）で処理し、続いてピリジン（４１０ｍＬ、５．０７ｍｏｌ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０６ｇ、１．８６ｍｏｌ）を添加漏斗を介して加えた。出発物質の消費の際に（２ｈ）反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ、１．５ｍｏｌ）の添加によりクエンチし、そして攪拌させた（３０分）。分液漏斗を用いて相を分離し、そして有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン洗浄した（５００ｍＬ）。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔＯＨから結晶化させて表題化合物を薄褐色の固体として生成せしめた。
ｍ．ｐ．：１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．７６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009508865
オーバーヘッドスターラーおよび５００ｍＬの添加漏斗を備えた５Ｌの丸底フラスコに３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（２６４．４ｇ、１．２１ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９４．６ｇ、４．２４ｍｏｌ）および９５％ＥｔＯＨ（１Ｌ）を入れた。得られる懸濁液を水（１Ｌ）中の炭酸カリウム（７１１．８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして懸濁液を６０℃に加熱した。出発物質消費の完了について反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣにより追跡した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、有機層を分離し、そして約５００ｍＬに濃縮し、次に水（１Ｌ）で希釈した。得られる沈殿物を真空濾過により集め、そして乾燥させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
ｍ．ｐ．：１７６．４℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５９（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．１９（２Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009508865
オーバーヘッドスターラーおよび加熱マントルを備えた３Ｌの丸底フラスコに３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼニルアミドキシム（２５１．３ｇ、１ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０２７ｇ、１．２５ｍｏｌ）を入れ、そしてＴＨＦ（１．９Ｌ）に溶解した。次に、反応混合物を加熱還流した。出発物質の消費の際に、反応混合物を周囲温度に冷却し、そして真空下で〜３００ｍＬに濃縮した。反応混合物を２ＮＨＣｌ（１．５Ｌ）に加え、そして攪拌して黄色がかった白色の固体、粗生成物を生成せしめた。粗固体をアセトニトリル（１Ｌ）から結晶化させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
ｍ．ｐ．：１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９７（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。
３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009508865
磁気攪拌棒および加熱マントルを備えた１Ｌのフラスコに［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（８００ｍＬ）を入れた。次に、得られる懸濁液を２０分にわたって周囲温度でＨＣｌガス（３１ｇ、０．８６ｍｏｌ）で処理した。次に、出発物質が消費されるまで（１．５ｈ）、反応混合物を６０℃に加熱した。反応混合物を氷浴において冷却し、そして得られる固体を真空濾過によって集めた。フィルターパッドをＥｔＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥させて表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
ｍ．ｐ．：分解２４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
製薬学的組成物
経口組成物の特定の態様として、本明細書に記載のとおり製造した１００ｍｇの式（Ｉｓ）の化合物を５８０〜５９０ｍｇの総量を与えるように十分な微粉化ラクトースと調合してサイズＯハードゲルカプセルに詰める。
前述の明細書は、説明の目的のために提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実施には、以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るとして通常のバリエーション、適応および／もしくは改変の全てが包含されることが理解される。

Claims (27)

  1. Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（Ｘ）の化合物をホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；式（ＸＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）［式中、Ａ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸と反応させて；式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）［式中、Ｌ１は適当な脱離基である］の化合物と反応させて；ただし、脱離基が塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）である場合、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）源が存在し；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     式（ＸＶＩ）の化合物を水性塩基と反応させて式（ＸＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩ）の化合物を塩素化剤と反応させて；式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて；式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめること
    を含んでなる式（Ｉ）
    Figure 2009508865
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
    またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
    ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
    Ｒ２はＨもしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基(ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい)であるか；
    あるいはまた、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８であり、
    ここで、ｓは０、１、２もしくは３であり；
    ｔは０、１、２もしくは３であり；
    Ｒ８はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル（ｐｙｒｒｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｙｌｙｌ）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル（ｉｄｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択され；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
    ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
    Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｚａｄｉｎｙｌ）、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニル（ｔｈｉｏｘａｚｙｌ）であり；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく；
    Ｒ２が−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８である場合にＲ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０ではなく；さらに、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０である場合にＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８ではないものとし；
    ａは１、２、３もしくは４であり；
    ｐは０、１もしくは２であり；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリ
    ニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニルであり；
    全て場合により−Ｌ−Ｑから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく；
    ここで、Ｌは結合もしくは式−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｖ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｗ−の基であり；
    ここで、ｖおよびｗは独立して０、１、２もしくは３であり；
    Ｙは結合、−ＣＲ１５＝ＣＲ１６、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾロニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルもしくはピリダジルであり；
    ＱはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、［Ｎ−Ｚ］カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アミノ、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、スルファモイル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルフィニル、テトラゾリル、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリルアミノ、シアノ、アミジノ、アミジノチオ、ＳＯ３Ｈ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノスルホニル、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］オキサジアゾリル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、［Ｎ−Ｚ］テトラゾリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、５−オキソ−２，５−ジヒドロ［１，２，４］チアジアゾリル、５−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾリル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたは式
    Figure 2009508865
     の基であり、
    ここで、ＰはＯ、ＳもしくはＮＲ１９であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；そしてＲ１６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはアセチルアミノである］
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の製造方法。
  2. Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（Ｘ）の化合物をホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；式（ＸＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）［式中、Ａ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物と反応させて；式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること
    を含んでなる式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2009508865
     ［式中、
    Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ａは１、２、３もしくは４であり；
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
    またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
    ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
    Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
    ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
    Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではない］
    の化合物の製造方法。
  3. 請求項２の方法を含んでなり；そしてさらに
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸と反応させて；式（ＸＩＶ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（ＸＩＶ）
    Figure 2009508865
     ［式中、
    Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ａは１、２、３もしくは４であり；
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
    またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
    ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
    Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
    ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
    Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル
    、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではない］
    の化合物の製造方法。
  4. 請求項３の方法を含んでなり；そしてさらに
    Figure 2009508865
     有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）（式中、Ｌ１は適当な脱離基である）の化合物と反応させて；ただし、脱離基が塩化物である場合、ヨウ化物源が存在し；式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成せしめることを含んでなる式（ＸＶＩ）
    Figure 2009508865
     ［式中、
    Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ａは１、２、３もしくは４であり；
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、
    チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
    またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
    ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
    Ｒ２はＨもしくは場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８であり、
    ここで、ｓは０、１、２もしくは３であり；
    ｔは０、１、２もしくは３であり；
    Ｒ８はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルから選択され；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
    ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
    Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではなく；
    Ｒ２が−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８である場合にＲ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０ではなく；さらに、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０である場合にＲ２は−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ８ではないものとする］
    の化合物の製造方法。
  5. Ｒ１が水素であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ２がシクロペンチル−カルボニル−メチル−であり；Ｒ４がシクロヘキシルであり；ａが１であり；ｐが０であり、そしてＲ９が３−（３−（２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン））−フェニルである請求項１における方法。
  6. 請求項１の方法に従って製造される生成物。
  7. 式（ＸＩＩＩ）
    Figure 2009508865
     ［式中、
    Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ａは１、２、３もしくは４であり；
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、ホルムアミド、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルもしくは［Ｎ−Ｚ］（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノであるか；
    またはＲ１およびＲ５は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；ただし、Ｒ１およびＲ５は隣接する炭素原子で結合しており；
    ＺはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルもしくはベンジルであり；
    Ｒ４は場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヒドロカルビル基（ここで、３個までのＣ原子は場合によりＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子で置換されていてもよい）であるか；
    あるいはまた、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｑ−Ｔ−Ｒ１０であり；
    ここで、ｑは０、１、２もしくは３であり；
    Ｔは結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ただし、ＴがＯ、Ｓ、ＮＨもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である場合にｑは１、２もしくは３であり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニルもしくはチオキサニルであり；
    （全て場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）オキシ、チオ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）チオ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ、ニトロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニルアミノもしくはシアノから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよく）；
    ただし、ｑが０でありそしてＴが結合である場合にＲ１０はフェニルもしくは置換されたフェニルではない］
    の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
  8. Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノンをホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     非プロトン性有機塩基の存在下に；有機溶媒中で；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンをエチルヒドラジンアセテート塩酸塩と反応させて；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを酸と反応させて；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−べンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；ヨウ化物源の存在下に；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−べンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを２−クロロ−１−シクロペンチル−エタノンと反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−
    酢酸エチルエステルを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     ［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを水性塩基と反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸を塩素化剤と反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−アセチルクロリドを３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンと反応させて；２−［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−Ｎ−［３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、式（Ｉｓ）の化合物を生成せしめること
    を含んでなる式（Ｉｓ）
    Figure 2009508865
     の化合物の製造方法。
  9. ［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸をアセトニトリルにおいてｉｎ ｓｉｔｕで塩化チオニルと反応させる請求項８における方法。
  10. アセトニトリル中で；約２当量のＤＩＰＥＡの存在下に；３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンをその対応するＨＣｌ塩として反応させる請求項１０における方法。
  11. Figure 2009508865
     有機塩基の存在下に；非プロトン性有機溶媒中で；（２−アミノ−フェニル）−シクロヘキシル−メタノンをホスゲンもしくはホスゲン同等物と反応させて；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンを生成せしめること；
    Figure 2009508865
     非プロトン性有機塩基の存在下に；有機溶媒中で；シクロヘキシル−（２−イソシアナト−フェニル）−メタノンをエチルヒドラジンアセテート塩酸塩と反応させて；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを生成せしめること
    を含んでなる［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルの製造方法。
  12. 請求項１１の方法を含んでなり；そしてさらに
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で；［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルを酸と反応させて；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを生成せしめることを含んでなる（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルの製造方法。
  13. 請求項１２の方法を含んでなり；そしてさらに
    Figure 2009508865
     有機もしくは無機塩基の存在下に；有機溶媒中で；ヨウ化物源の存在下に；（５−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル）−酢酸エチルエステルを２−クロロ−１−シクロペンチル−エタノンと反応させて；［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルを生成せしめることを含んでなる［５−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］−酢酸エチルエステルの製造方法。
  14. 請求項８の方法に従って製造される生成物。
  15. ［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる化合物。
  16. ［１−［［［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニル］−アミノ］−カルボニル］−ヒドラジノ］−酢酸エチルエステルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる化合物。
  17. 製薬学的に許容しうる担体および請求項１４における化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  18. 請求項１４における化合物を製薬学的に許容しうる担体と混合することにより製造される製薬学的組成物。
  19. 請求項１４における化合物を製薬学的に許容しうる担体と混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
  20. 請求項１４の化合物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含ん
    でなる、ガストリンもしくはコレシストキニン受容体により媒介される障害の処置方法。
  21. ガストリンもしくはコレシストキニン受容体により媒介される障害が胃腸潰瘍、消化不良、逆流性食道炎、びらん性胃食道逆流性疾患、非びらん性胃食道逆流性疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道、ＥＣＬ細胞過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｏａ）、反動性分泌過多、ＥＣＬ由来の胃ポリープ、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、不安およびアヘン剤によって引き起こされる無痛覚よりなる群から選択される請求項２０の方法。
  22. 請求項１４における化合物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、胃腸潰瘍、消化不良、逆流性食道炎、びらん性胃食道逆流性疾患、非びらん性胃食道逆流性疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道、ＥＣＬ細胞過形成、反動性分泌過多、ＥＣＬ由来の胃ポリープ、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、不安およびアヘン剤によって引き起こされる無痛覚よりなる群から選択される障害の処置方法。
  23. 請求項１７の組成物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、ガストリンもしくはコレシストキニン受容体により媒介される障害の処置方法。
  24. ガストリンもしくはコレシストキニン受容体により媒介される障害が胃腸潰瘍、消化不良、逆流性食道炎、びらん性胃食道逆流性疾患、非びらん性胃食道逆流性疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道、ＥＣＬ細胞過形成、反動性分泌過多、ＥＣＬ由来の胃ポリープ、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、不安およびアヘン剤によって引き起こされる無痛覚よりなる群から選択される請求項２３の方法。
  25. 請求項１７の組成物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、胃腸潰瘍、消化不良、逆流性食道炎、びらん性胃食道逆流性疾患、非びらん性胃食道逆流性疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、バレット食道、ＥＣＬ細胞過形成、反動性分泌過多、ＥＣＬ由来の胃ポリープ、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、不安およびアヘン剤によって引き起こされる無痛覚よりなる群から選択される障害の処置方法。
  26. Figure 2009508865
     ２−アミノ−ベンゾニトリルを保護して、式（Ｌ）［式中、Ｐｇ１は適当な窒素保護基である］の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で、式（Ｌ）の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（ＬＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     有機溶媒中で、式（ＬＩ）の化合物を１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させて、式（ＬＩＩ）の対応する化合物を生成せしめること；
    Figure 2009508865
     式（ＬＩＩ）の化合物を脱保護して、３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを生成せしめること
    を含んでなる３−（３−アミノ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、式
    Figure 2009508865
     の化合物の製造方法。
  27. Ｐｇ１がｔ−ブトキシ−カルボニル−である請求項２６の方法。
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