CN105503767B - 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
噁唑酮类化合物是重要的药物合成砌块，其可用于改善具有生物活性的酰胺类、酯类和脲类化合物的药效。此外，噁唑酮类化合物自身也表现出多样的生物活性，可作为母体骨架存在于各类药物化合物之中，如下结构的化合物：
因此，开发噁唑酮类化合物的新型合成工艺将对药物合成和研发领域产生重要的积极影响。
近年来，现有技术中已经出现了噁唑酮类化合物的多种相关合成方法，例如：
Chu Wei-jun等(“Multiple Hydrogen-Bond-Mediated Molecular DuplexesBased on the Self-Complementary Amidourea Motif”,Organic Letters,2010,12,3156–3159)报道了一种1,3,4-噁二唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
Liu Qiang等(“Room-Temperature Copper-Catalyzed Oxidation ofElectronDeficient Arenes and Heteroarenes Using Air”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,4666-4670)报道了一种铜催化氧化制备噁唑酮类化合物的方法，其反应式如下：
容易上所述，现有技术中公开了合成噁唑酮类化合物的多种合成方法，但这些方法仍然难以满足数量巨大的药物化合物的合成需求，且物料的利用率也有待提高。
为了开拓新的合成手段，本发明人阅读了大量的文献资料，并通过实验室的长时间实验研究与调试而提出了一种噁唑酮类化合物的催化合成方法，该种方法构建了新型复合催化体系，并对各类试剂的种类以及组合进行了优化，达到了提高产物收率、缩短工艺时长的目的，具备广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物，其中，二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的摩尔比为2-3:1，例如可为2:1、2.5:1或3:1。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、三氟乙酸银、过氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意一种，最优选为IBX。
在本发明的所述合成方法中，所述氮源化合物为硝酸铵、硝酸铈铵或硫酸铵，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)的甲醛可为甲醛水溶液或多聚甲醛的形式，本领域技术人员可进行合适的选择。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比为9:1的组分a与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物；其中，组分a为DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任意一种，优选为DMSO(二甲基亚砜)。
其中，该有机溶剂可通过将1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐加入到组分a中，充分搅拌、混合均匀而获得，这是本领域技术人员的常规技术手段，在此不再进行详细描述。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)的甲醛的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2-1.6，例如可为1:1.2、1:1.4或1:1.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氮源化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)甲醛、10mmol催化剂(为6.7mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与3.3mmol 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、120mmol氧化剂IBX、150mmol氮源化合物硝酸铈铵和20mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ12.42(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)甲醛、15mmol催化剂(为11mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与4mmol 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、140mmol氧化剂IBX、175mmol氮源化合物硝酸铈铵和25mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物(t-Bu为叔丁基)，产率为96.5％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),1.31(s,9H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)甲醛、20mmol催化剂(为15mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与5mmol 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、160mmol氧化剂IBX、200mmol氮源化合物硝酸铈铵和30mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.12(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)甲醛、18mmol催化剂(为13mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与5mmol 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、150mmol氧化剂IBX、160mmol氮源化合物硝酸铈铵和28mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至65℃，并在该温度下充分搅拌反应9小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.3％。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H)。
实施例5-12：催化剂的考察
实施例5-8：除将催化剂由双组分替换为单一组分二乙基二硫代氨基甲酸镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂由双组分替换为单一组分1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，但使用单一组分作为催化剂时，产率均有显著的降低。但由实施例1-4的数据可以看出，当使用二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物作为催化剂时，产物产率可高达96％，这证明两者之间发挥了意想不到的协同催化效果。
实施例13-28：氧化剂的考察
实施例13-16：除将氧化剂IBX替换为PhI(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将氧化剂IBX替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂IBX替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂IBX替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，IBX能够取得最好的效果，而其它氧化剂均导致产物产率有显著的降低。
实施例29-36：氮源化合物的考察
实施例29-32：除将氮源化合物硝酸铈铵替换为硝酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氮源化合物硝酸铈铵替换为硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表3。
表3
由此可见，硝酸铈铵具有最好的效果，而其它铵化合物均导致产物产率有明显的降低。
实施例37-40：活化剂的考察
除将活化剂NFSI予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40，结果发现其产物产率为75.8-77.1％。由此可见，当省略该活化剂时，产物产率有大幅度的降低，这证明NFSI的存在可以显著地改善反应效果。
实施例41-60：有机溶剂的考察
实施例41-44：除将有机溶剂的组分a由DMSO替换为乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将有机溶剂的组分a由DMSO替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除仅仅使用DMSO作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为DMSO)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除仅仅使用乙腈作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为乙腈)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除仅仅使用DMF作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为DMF)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
结果见下表4-5。
表4
表5
由表4-5可见，当仅仅使用单一溶剂，以及当使用双组分溶剂但改变其中的组分a时，均导致产物产率有明显的降低，这证明只有同时使用DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物作为有机溶剂体系，才能取得最为优异的技术效果，这是意想不到的。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物，其中，二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的摩尔比为2-3:1；
所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；
所述氮源化合物为硝酸铈铵；
所述活化剂为N-氟代双苯磺酰胺；
所述有机溶剂为质量比9:1的二甲基亚砜与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)的甲醛的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:1.2-1.6。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与所述氮源化合物的摩尔比为1:1.5-2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与所述活化剂的摩尔比为1:0.2-0.3。
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Some l-Aroyl-4,4-dialkylsemicarbazides and Their Cyclization to Afford 5-Aryl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones;John S. Davidson;《Monatshefte für Chemie》;19880221;第119卷(第8-9期);第1027-1029页 *

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