CN105503767A - 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 - Google Patents
一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105503767A CN105503767A CN201610020748.7A CN201610020748A CN105503767A CN 105503767 A CN105503767 A CN 105503767A CN 201610020748 A CN201610020748 A CN 201610020748A CN 105503767 A CN105503767 A CN 105503767A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- synthetic method
- formula
- mol ratio
- nitrogen source
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 oxazolone compound Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 16
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NCLUCMXMAPDFGT-UHFFFAOYSA-L n,n-diethylcarbamodithioate;nickel(2+) Chemical group [Ni+2].CCN(CC)C([S-])=S.CCN(CC)C([S-])=S NCLUCMXMAPDFGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZYXPMOIHQRKWGT-UHFFFAOYSA-N silver;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [Ag].OC(=O)C(F)(F)F ZYXPMOIHQRKWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCRAJOWHMTYSKR-UHFFFAOYSA-N iodobenzene;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.IC1=CC=CC=C1 PCRAJOWHMTYSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N ortho-iodosylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I=O IFPHDUVGLXEIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical class N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000288724 Talpa europaea Species 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
噁唑酮类化合物是重要的药物合成砌块，其可用于改善具有生物活性的酰胺类、酯类和脲类化合物的药效。此外，噁唑酮类化合物自身也表现出多样的生物活性，可作为母体骨架存在于各类药物化合物之中，如下结构的化合物：
因此，开发噁唑酮类化合物的新型合成工艺将对药物合成和研发领域产生重要的积极影响。
近年来，现有技术中已经出现了噁唑酮类化合物的多种相关合成方法，例如：
ChuWei-jun等(“MultipleHydrogen-Bond-MediatedMolecularDuplexesBasedontheSelf-ComplementaryAmidoureaMotif”,OrganicLetters,2010,12,3156–3159)报道了一种1,3,4-噁二唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
LiuQiang等(“Room-TemperatureCopper-CatalyzedOxidationofElectronDeficientArenesandHeteroarenesUsingAir”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,4666-4670)报道了一种铜催化氧化制备噁唑酮类化合物的方法，其反应式如下：
容易上所述，现有技术中公开了合成噁唑酮类化合物的多种合成方法，但这些方法仍然难以满足数量巨大的药物化合物的合成需求，且物料的利用率也有待提高。
为了开拓新的合成手段，本发明人阅读了大量的文献资料，并通过实验室的长时间实验研究与调试而提出了一种噁唑酮类化合物的催化合成方法，该种方法构建了新型复合催化体系，并对各类试剂的种类以及组合进行了优化，达到了提高产物收率、缩短工艺时长的目的，具备广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物，其中，二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的摩尔比为2-3:1，例如可为2:1、2.5:1或3:1。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、三氟乙酸银、过氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意一种，最优选为IBX。
在本发明的所述合成方法中，所述氮源化合物为硝酸铵、硝酸铈铵或硫酸铵，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)的甲醛可为甲醛水溶液或多聚甲醛的形式，本领域技术人员可进行合适的选择。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比为9:1的组分a与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物；其中，组分a为DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任意一种，优选为DMSO(二甲基亚砜)。
其中，该有机溶剂可通过将1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐加入到组分a中，充分搅拌、混合均匀而获得，这是本领域技术人员的常规技术手段，在此不再进行详细描述。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)的甲醛的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2-1.6，例如可为1:1.2、1:1.4或1:1.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氮源化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)甲醛、10mmol催化剂(为6.7mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与3.3mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、120mmol氧化剂IBX、150mmol氮源化合物硝酸铈铵和20mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.42(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)甲醛、15mmol催化剂(为11mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与4mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、140mmol氧化剂IBX、175mmol氮源化合物硝酸铈铵和25mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物(t-Bu为叔丁基)，产率为96.5％。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),1.31(s,9H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)甲醛、20mmol催化剂(为15mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、160mmol氧化剂IBX、200mmol氮源化合物硝酸铈铵和30mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.12(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,2H),7.36-7.31(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为9:1的DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)甲醛、18mmol催化剂(为13mmol二乙基二硫代氨基甲酸镍与5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物)、150mmol氧化剂IBX、160mmol氮源化合物硝酸铈铵和28mmol活化剂NFSI，然后搅拌升温至65℃，并在该温度下充分搅拌反应9小时；
反应结束后，将所得反应液进行过滤，并调节滤液的pH值为中性，用去离子水、饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液顺次洗涤，最后用丙酮萃取，分离出有机相，真空浓缩，所得粘稠物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和石油醚的混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.3％。
1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H)。
实施例5-12：催化剂的考察
实施例5-8：除将催化剂由双组分替换为单一组分二乙基二硫代氨基甲酸镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂由双组分替换为单一组分1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，但使用单一组分作为催化剂时，产率均有显著的降低。但由实施例1-4的数据可以看出，当使用二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物作为催化剂时，产物产率可高达96％，这证明两者之间发挥了意想不到的协同催化效果。
实施例13-28：氧化剂的考察
实施例13-16：除将氧化剂IBX替换为PhI(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将氧化剂IBX替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂IBX替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂IBX替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，IBX能够取得最好的效果，而其它氧化剂均导致产物产率有显著的降低。
实施例29-36：氮源化合物的考察
实施例29-32：除将氮源化合物硝酸铈铵替换为硝酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氮源化合物硝酸铈铵替换为硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表3。
表3
由此可见，硝酸铈铵具有最好的效果，而其它铵化合物均导致产物产率有明显的降低。
实施例37-40：活化剂的考察
除将活化剂NFSI予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40，结果发现其产物产率为75.8-77.1％。由此可见，当省略该活化剂时，产物产率有大幅度的降低，这证明NFSI的存在可以显著地改善反应效果。
实施例41-60：有机溶剂的考察
实施例41-44：除将有机溶剂的组分a由DMSO替换为乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将有机溶剂的组分a由DMSO替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除仅仅使用DMSO作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为DMSO)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除仅仅使用乙腈作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为乙腈)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除仅仅使用DMF作为单一溶剂外(即有机溶剂仅仅为DMF)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
结果见下表4-5。
表4
表5
由表4-5可见，当仅仅使用单一溶剂，以及当使用双组分溶剂但改变其中的组分a时，均导致产物产率有明显的降低，这证明只有同时使用DMSO与1-正丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)亚胺盐的混合物作为有机溶剂体系，才能取得最为优异的技术效果，这是意想不到的。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的噁唑酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂以及溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、氮源化合物和活化剂的存在下，下式(I)化合物与式(II)的甲醛发生反应，反应结束后，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的混合物，其中，二乙基二硫代氨基甲酸镍与1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯的摩尔比为2-3:1。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、三氟乙酸银、过氧化二苯甲酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意一种，最优选为IBX。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述氮源化合物为硝酸铵、硝酸铈铵或硫酸铵，最优选为硝酸铈铵。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)的甲醛的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.2-1.6。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氮源化合物的摩尔比为1:1.5-2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610020748.7A CN105503767B (zh) | 2016-01-13 | 2016-01-13 | 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610020748.7A CN105503767B (zh) | 2016-01-13 | 2016-01-13 | 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105503767A true CN105503767A (zh) | 2016-04-20 |
| CN105503767B CN105503767B (zh) | 2018-05-08 |
Family
ID=55712136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610020748.7A Expired - Fee Related CN105503767B (zh) | 2016-01-13 | 2016-01-13 | 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105503767B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101304982A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-11-12 | 詹森药业有限公司 | 苯并[e][1,2,4]三氮杂䓬－2－酮衍生物的制备方法 |
-
2016
- 2016-01-13 CN CN201610020748.7A patent/CN105503767B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101304982A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-11-12 | 詹森药业有限公司 | 苯并[e][1,2,4]三氮杂䓬－2－酮衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FANGHUA JI，等: "Palladium-Catalyzed Oxidative O-H/N-H Carbonylation of Hydrazides: Access to Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2(3H)-ones", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| JOHN S. DAVIDSON: "Some l-Aroyl-4,4-dialkylsemicarbazides and Their Cyclization to Afford 5-Aryl- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ones", 《MONATSHEFTE FÜR CHEMIE》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105503767B (zh) | 2018-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101116828B (zh) | 手性吡啶双噁唑啉催化剂及制备方法和应用 | |
| Singh et al. | Facile synthesis of quinolines and N-alkylation reactions catalyzed by ruthenium (II) pincer type complexes: Reaction mechanism and evidences for ruthenium hydride intermediate | |
| CN104447440B (zh) | 一种催化不对称氧化硫醚的方法 | |
| CN105503767A (zh) | 一种医药中间体噁唑酮类化合物的合成方法 | |
| CN105622507A (zh) | 一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110724112A (zh) | 一种双噁唑啉配体化合物及其合成方法 | |
| CN103467386B (zh) | 芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法 | |
| CN105669746A (zh) | 一种二芳基磷酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN103073483B (zh) | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 | |
| CN103880710A (zh) | 一种脒类化合物的制备方法 | |
| CN105330690A (zh) | 一种药物中间体芳基酮磷酸酯化合物的合成方法 | |
| CN104447736B (zh) | 一种veranamine的合成方法 | |
| CN107089934B (zh) | 水溶性有机三价碘试剂氨基磺酸亚碘酰苯类化合物与合成 | |
| CN101837302B (zh) | 一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法 | |
| CN105566221A (zh) | 一种稠环酰胺化合物的合成方法 | |
| CN105198791A (zh) | 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 | |
| CN105330621A (zh) | 一种呋喃酯类化合物的合成方法 | |
| JP5208928B2 (ja) | Ｃ２−対称の面性キラリティーだけをもつルテノセンビスホスフィン配位子及びその合成方法 | |
| JP3547590B2 (ja) | 不斉ジルコニウム触媒 | |
| CN101712656A (zh) | 一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法 | |
| CN104987298B (zh) | 一种芳基酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN105481767A (zh) | 一种喹啉酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN105949223A (zh) | 一种双核银三联吡啶配合物的制备方法 | |
| CN105330566A (zh) | 一种二氰基化合物的合成方法 | |
| CN104529879B (zh) | 一种2-取代吡啶类药物中间体化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Shijun Inventor after: Zhang Song Inventor after: Zuo Xiangqun Inventor after: Zhang Xiaobin Inventor before: Gao Tingmei |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180412 Address after: 611534 sixteen Yang Heng five line, Yang an industrial park, Qionglai City, Chengdu, Sichuan Applicant after: Chengdu Cologne Chemical Co., Ltd. Address before: 271000 Huang Qian village, Huang Qian Town, Daiyue District, Tai'an, Shandong Applicant before: Gao Tingmei |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180508 Termination date: 20190113 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |