CN101712656A

CN101712656A - 一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法

Info

Publication number: CN101712656A
Application number: CN200910243751A
Authority: CN
Inventors: 杜大明; 杨文�; 刘涵
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2010-05-26

Abstract

本发明的一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法，属于手性催化剂技术领域。噁唑啉西佛碱配体的结构式为：

Description

一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法

技术领域

本发明的一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法，属于手性催化剂技术领域。

背景技术

随着制药工业、农药、香料和材料工业对手性化合物的需求增长，发展新的手性催化剂及不对称催化方法以获得手性化合物的手性技术引起了广泛关注。不对称催化合成手性化合物的关键技术是如何设计和合成具有高催化活性的手性配体催化剂。从目前国内外研究现状来看，能够适用于各类有机化学反应的手性配体和催化剂还是不多的，性能优异的手性配体和催化剂已大多被国外专利保护起来。因此，发展高效高选择性的、具有自主知识产权的手性配体和催化剂，可以促进我国手性技术的科学研究和工业生产的发展。寻找一种既方便制备、骨架结构可调节、又具有良好催化性能的手性配体及催化剂对于手性合成研究与工业应用具有十分重要的价值。近年来，手性噁唑啉金属配合物由于它们在各种不对称反应中所表现出的良好催化性能而得到了广泛应用。手性噁唑啉配体可以方便地由天然和非天然的光学活性氨基酸或手性氨基醇制备，也容易获得两个构型的手性噁唑啉配体。西佛碱作为一类重要的化合物在材料、药物和不对称催化领域也得到了广泛应用。而利用手性噁唑啉配体与相应西佛碱结合得到手性噁唑啉西佛碱配体的研究及应用还不多，因此，将手性噁唑啉与西佛碱两类重要的分子结构片段有机地结合一起以设计合成新型的手性配体和催化剂，拓展它们在手性化合物合成中的应用是十分重要的。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种噁唑啉西佛碱配体及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明的一种噁唑啉西佛碱配体，其结构式如式(1)所示：

其中，R¹为氢、烷基或芳基；R²为氢、硝基、卤素、烷基或芳基；烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、叔丁基或苄基，优选为甲基、异丙基、叔丁基和苄基；芳基为苯基、萘基或联苯基。

本发明的一种噁唑啉西佛碱配体的制备方法，其具体制备步骤如下：

1)将邻硝基苯甲酸与二氯亚砜按摩尔比为1∶10～100加入到反应容器中，加热至回流，反应2～10小时，减压除去过量的二氯亚砜，得到邻硝基苯甲酰氯；然后再加入二氯甲烷，邻硝基苯甲酰氯与加入的二氯甲烷的比例为1mmol∶5～10mL；

2)在另一反应容器中加入氨基醇、二氯甲烷和三乙胺，冰浴、搅拌；氨基醇∶二氯甲烷∶三乙胺＝1mmol∶4～10mL∶2～5mmol；

3)将1)得到的邻硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加到2)的反应容器中，滴加完毕后，升温至室温搅拌5～24小时，得到反应液；将反应液依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤之后分液将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为1∶1，得到羟基酰胺衍生物；

4)将3)得到的羟基酰胺衍生物与三乙胺加入到二氯甲烷中，在冰浴下加入甲烷磺酰氯(MsCl)，其中羟基酰胺衍生物∶三乙胺∶甲烷磺酰氯(MsCl)∶二氯甲烷＝1mmol∶2～5mmol∶1.1～2mmol∶5～10mL；然后升温至室温、搅拌5～10小时，减压除去三乙胺、二氯甲烷和甲烷磺酰氯(MsCl)，得到粗品甲磺酸酯，该粗品磺酸酯不经分离，加入到氢氧化钠的水溶液与甲醇的混合溶液中进行反应，加热回流3小时，然后减压蒸除甲醇，然后用二氯甲烷萃取，萃取之后将有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为10∶1，得到硝基噁唑啉衍生物；其中粗品甲磺酸酯∶氢氧化钠∶甲醇∶水＝1mmol∶0.1～1g∶3～5mL∶1～2mL；

5)将4)得到的硝基噁唑啉衍生物在乙酸乙酯中用10％Pd/C催化氢化，反应液用硅藻土过滤除去Pd/C催化剂，浓缩经硅胶柱层析分离，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为20∶1，得到氨基噁唑啉衍生物；其中硝基噁唑啉衍生物∶乙酸乙酯∶10％Pd/C＝1mmol∶5～10mL∶15～20mg；

6)将5)得到的氨基噁唑啉衍生物和邻羟基苯甲醛衍生物等摩尔混合，在醇溶剂中在10～35℃条件下搅拌1～5小时，冷却至0℃，过滤，用醇溶剂洗涤，干燥，得到噁唑啉西佛碱配体；其中醇为甲醇、乙醇或异丙醇；

制备反应方程式如式(2)和式(3)所示：

有益效果

本发明的噁唑啉西佛碱配体易于制备，所用原料便宜，制备方法简单，条件温和；本发明的噁唑啉西佛碱配体具有手性中心，具有旋光异构体，两个对映异构体的等量混合物则成为外消旋体；本发明的噁唑啉西佛碱配体包含外消旋体、(R)-异构体和(S)-异构体；外消旋体、(R)-异构体和(S)-异构体具有相同的化学结构式，具有不同的立体结构和旋光性能。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步描述本发明，但本发明不限于下述实施例。

实施例1

1)在25mL的圆底烧瓶中加入835mg 2-硝基苯甲酸和5mL二氯亚砜，加热回流3小时，然后减压蒸除过量的二氯亚砜得到酰氯，将其溶于25mL二氯甲烷中，待用；在100mL的圆底烧瓶中依次加入685mg S-苯甘氨醇、20mL二氯甲烷和1.8mL三乙胺，搅拌溶清，在冰浴中慢慢滴加预先制备待用的酰氯溶液；滴加完毕，升至室温搅拌10小时；反应液依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤之后分液然后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为1∶1，得到1.240g N-[(1S)-1-苯基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a，为白色固体，产率为86％；熔点：138-139℃；制备反应方程式如式(4)所示：

2)在100mL圆底烧瓶中加入1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a、30mL二氯甲烷和1.4mL三乙胺，搅拌均匀，在冰浴中加入0.39mL甲磺酰氯，加毕，升温至室温搅拌6小时，然后减压浓缩得到粗品甲磺酸酯；将粗品甲磺酸酯溶于15mL甲醇中，并加入0.5g NaOH溶于5mL水所制得的溶液，加热回流3小时，然后减压蒸除甲醇，然后用25mL二氯甲烷萃取3次，萃取之后将有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离，展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为10∶1，得到986mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a，产率为92％，为浅黄色粘油，制备反应方程式如式(5)所示：

3)在50mL圆底烧瓶中加入813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a、25mL乙酸乙酯和50mg 10％Pd/C催化剂，用气球将反应置于氢气气氛下搅拌10小时，氢气气压为一个大气压；反应液用硅藻土过滤除去Pd/C催化剂，浓缩经硅胶柱层析分离展开剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚∶乙酸乙酯的比例为20∶1，得658mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a，产率为91％；白色固体，熔点为74-75℃；制备反应方程式如式(6)所示：

4)在25mL圆底烧瓶中加入119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a、84mg 5-硝基水杨醛5b和5mL异丙醇，室温搅拌3小时，出现大量橙色沉淀；冷却至0℃，抽滤，用异丙醇洗涤三次，干燥，得181mg噁唑啉亚胺配体Ia，产率为93％；为橙黄色固体，制备反应方程式如式(7)所示：

实施例2

1)同实施例1中第1)步，其中不同的是将685mg S-苯甘氨醇改为755mg S-苯丙氨醇，得到1.469g浅黄色油状N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2b，产率为98％；制备反应方程式如式(8)所示：

2)同实施例1中第2)步，其中不同的是将1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改为1.233g N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2b，得到(4S)-4-苄基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3b 1.028g，产率为89％；白色固体，熔点：55-56℃；制备反应方程式如式(9)所示：

3)同实施例1中第3)步，其中不同的是将813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改为987mg(4S)-4-苄基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3b，得到805mg2-[(4S)-4-苄基-2-噁唑啉基]苯胺4b，产率为91％；白色固体，熔点：57-58℃；制备反应方程式如式(10)所示：

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改为126mg 2-[(4S)-4-异丙基-2-噁唑啉基]苯胺4b，得到193mg噁唑啉西佛碱配体Ib，产率为96％；橙黄色固体，制备反应方程式如式(11)所示：

实施例3

1)同实施例1中第1)步，其中不同的是将685mg S-苯甘氨醇改为515mgS-缬氨醇，得到1.123g N-[(1S)-2-甲基-1-羟甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2c，产率为89％；白色固体；制备反应方程式如式(12)所示：

2)同实施例1中第2)步，其中不同的是将1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改为1.075g N-[(1S)-2-甲基-1-羟甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2c，得到934mg(4S)-4-异丙基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3c，产率为94％；浅黄色粘油；制备反应方程式如式(13)所示：

3)同实施例1中第3)步，其中不同的是将813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改为786mg(4S)-4-异丙基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3c，得到621mg2-[(4S)-4-异丙基-2-噁唑啉基]苯胺4c，产率为91％；白色固体，制备反应方程式如式(14)所示：

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改为102mg 2-[(4S)-4-异丙基-2-噁唑啉基]苯胺4c，得到144mg噁唑啉西佛碱配体Ic，产率为82％；橙黄色固体，制备反应方程式如式(15)所示：

实施例4

1)同实施例1中第1)步，其中不同的是将685mg S-苯甘氨醇改为585mgS-叔亮氨醇，得到1.126g N-[(1S)-2，2-二甲基-1-羟甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2d，产率为85％；白色固体，制备反应方程式如式(16)所示：

2)同实施例1中第2)步，其中不同的是将1.144g N-[(1S)-1-苯基-2-羟基乙基]-2-硝基苯甲酰胺2a改为1.064g N-[(1S)-2，2-二甲基-1-羟甲基丙基]-2-硝基苯甲酰胺2d，得到(4S)-4-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3d 892mg，产率为90％；浅黄色粘油，制备反应方程式如式(17)所示：

3)同实施例1中第3)步，其中不同的是将813mg(4S)-4-苯基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3a改为818mg(4S)-4-叔丁基-2-(2-硝基苯基)噁唑啉3d，得到648mg2-[(4S)-4-叔丁基-2-噁唑啉基]苯胺4d，产率为90％；白色固体，制备反应方程式如式(18)所示：

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将119mg 2-[(4S)-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺4a改为109mg 2-[(4S)-4-叔丁基-2-噁唑啉基]苯胺4d，得到148mg噁唑啉西佛碱配体Id，产率为80％；橙黄色固体，熔点：142-143℃，制备反应方程式如式(19)所示：

实施例5

1)同实施例1中第1)步；

2)同实施例1中第2)步；

3)同实施例1中第3)步；

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将84mg 5-硝基水杨醛5b改为61mg水杨醛5a，得到145mg噁唑啉西佛碱配体Ie，产率为85％；橙黄色固体，制备反应方程式如式(20)所示：

实施例6

1)同实施例1中第1)步；

2)同实施例1中第2)步；

3)同实施例1中第3)步；

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将84mg 5-硝基水杨醛5b改为76mg 3-甲氧基水杨醛5c，得到160mg噁唑啉西佛碱配体If，产率为86％；橙黄色固体，制备反应方程式如式(21)所示：

实施例7

1)同实施例1中第1)步；

2)同实施例1中第2)步；

3)同实施例1中第3)步；

4)同实施例1中第4)步，其中不同的是将84mg 5-硝基水杨醛5b改为117mg 3，5-二叔丁基水杨醛5d，得到204mg噁唑啉西佛碱配体Ig，产率为90％；橙黄色固体，制备反应方程式如式(22)所示：

。

Claims

1.一种噁唑啉西佛碱配体，其特征在于：其结构式如式(1)所示：

其中，R¹为氢、烷基或芳基；R²为氢、硝基、卤素、烷基或芳基；烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、叔丁基或苄基，芳基为苯基、萘基或联苯基。

2.根据权利要求1所述的一种噁唑啉西佛碱配体，其特征在于：烷基优选为甲基、异丙基、叔丁基和苄基。

3.一种噁唑啉西佛碱配体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

6)将5)得到的氨基噁唑啉衍生物和邻羟基苯甲醛衍生物等摩尔混合，在醇溶剂中在10～35℃条件下搅拌1～5小时，冷却至0℃，过滤，用醇溶剂洗涤，干燥，得到噁唑啉西佛碱配体；

制备反应方程式如式(2)和式(3)所示：

4.根据权利要求3所述的一种噁唑啉西佛碱配体的制备方法，其特征在于：步骤6)中醇为甲醇、乙醇或异丙醇。