CN102666506A - 用作dpp-1抑制剂的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物 - Google Patents

用作dpp-1抑制剂的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它们的药物组合物及它们在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。

Description

用作DPP-1抑制剂的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物、包含它们的药物组合物及它们在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)由不可逆性气流受限的进行性发展表征。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。研究显示，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶A和B是仅在活化的细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎倾向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗COPD。
二肽基肽酶-1(DPP-1，即组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1(分子量200kd)由二硫键连接的重链和轻链的二聚体组成，重链和轻链均来自单个蛋白前体。DPP-1mRNA在诸如肺、脾、肾和肝脏等组织中以及在诸如PMN、细胞毒性T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞等炎性细胞中高表达。DPP-1的生物学功能是从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-1所活化的酶原为PMN来源的蛋白酶、颗粒酶A和B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-1将是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-1抑制剂的其他治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。
仍然需要DPP-1抑制剂以用于治疗DPP-1介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征(irritable bowel disease)、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
Figure BDA00001779133300021
其中
a为0-1的整数；
R1选自卤素、C1-4烷基、-CH2-OH、C1-4烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基(benzo[d][1，3]dioxolyl)、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C3-6环烷基和-CH2-NH-C3-6环烷基；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
X选自O和S；
L选自-NH-CH2CH2-N(RC)-和
Figure BDA00001779133300022
其中RC选自氢、甲基和乙基；(并且其中L取代基复合在所示式(I)的化合物中)；
R2选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2噻吩基和-CH2-呋喃基。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明示出了将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
本发明举例说明了在有需要的受试者体内治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的疾病(选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤)的方法，该方法包括向受试者给予治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。
本发明的另一个例子是本文所述的任何化合物在制备用于在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物中的用途：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)败血病、(e)肠易激综合征、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
在另一个例子中，本发明涉及供在用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中使用的本文所述化合物：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐的制备方法
Figure BDA00001779133300031
其中，a、R1、X、L和R2如本文所定义。本发明的式(I)化合物为DPP-1抑制剂，用于治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的障碍、疾病和病症，所述障碍、疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
在本发明的一个实施例中，a为0。在本发明的另一个实施例中，a为1。
在本发明的一个实施例中，R1选自卤素、C1-2烷基、-CH2-OH、C1-4烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C3-6环烷基和-CH2-NH-C3-6环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且其中苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-2烷氧基。
在本发明的另一个实施例中，R1选自卤素、-CH2-OH、C1-2烷氧基、苯基、6元杂芳基、苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-2烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C5-6环烷基和-CH2-NH-C5-6环烷基；其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且其中苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-2烷基、CF3和C1-2烷氧基。
在本发明的一个实施例中，a为1并且R1基团结合在双环核心的-6-位(即苯并噻唑或苯并噁唑核心结构的6-位)。
在本发明的另一个实施例中，R1选自6-(溴)、6-(羧基)、6-(羟甲基)、6-(甲氧基)、6-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)(6-(benzo[d][1，3]dioxol-5-yl))、6-(吡啶-3-基)、6-(4-甲基苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基)、6-(3，4-二氟苯基)、6-(4-三氟甲基-苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3，5-二氯苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)、6-(甲氧基-正丙基-氨基-羰基)、6-(二甲基氨基-羰基)、6-(4-乙氧基苯基-氨基-羰基)、6-(正丙基氨基-羰基)、6-(环己基-氨基-羰基)、6-(3-甲氧基-苄基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)。
在本发明的另一个实施例中，R1选自6-(溴)、6-(羟甲基)、6-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(4-甲基苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基)、6-(3，4-二氟苯基)、6-(4-三氟甲基-苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3，5-二氯苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)、6-(甲氧基-正丙基-氨基-羰基)、6-(二甲基氨基-羰基)、6-(4-乙氧基苯基-氨基-羰基)、6-(正丙基氨基-羰基)、6-(环己基-氨基-羰基)、6-(3-甲氧基-苄基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)。在本发明的另一个实施例中，R1选自6-(羟甲基)、6-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(3，4-二甲氧基苯基)、6-(3，4-二氟苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)。在本发明的另一个实施例中，R1选自6-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(4-羟基苯基)和6-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)；
在本发明的一个实施例中，X为O。在本发明的另一个实施例中，X为S。
在本发明的一个实施例中，L选自-NH-CH2CH2-N(RC)-和其中RC选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，L选自-NH-CH2CH2-NH-、-NH-CH2CH2-N(CH3)-和
Figure BDA00001779133300052
在本发明的另一个实施例中，L选自-NH-CH2CH2-N(CH3)-和
Figure BDA00001779133300053
在本发明的一个实施例中，L为
Figure BDA00001779133300061
在本发明的另一个实施例中，L选自-NH-CH2CH2-N(RC)-和；其中RC选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一个实施例中，L选自-NH-CH2CH2-NH-和-NH-CH2CH2-N(CH3)-。在本发明的另一个实施例中，L为-NH-CH2CH2-NH-。在本发明的另一个实施例中，L为-NH-CH2CH2-N(CH3)-。
在本发明的一个实施例中，R2选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-噻吩基和-CH2-呋喃基。在本发明的另一个实施例中，R2选自C1-2烷基、C2-4炔基、-CH2-噻吩基和-CH2-呋喃基。在本发明的另一个实施例中，R2选自乙基、正丙炔-2-基、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(噻吩-3-基)和-CH2-(呋喃-2-基)。在本发明的另一个实施例中，R2选自-CH2-(噻吩-2-基)和-CH2-(呋喃-2-基)。在本发明的另一个实施例中，R2为-CH2-(噻吩-2-基)。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中式(I)化合物以大于或等于约80％的对映体过量的(S)构型存在，更优选地，大于或等于约90％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约95％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约98％的对映体过量，最优选地，大于或等于约99％的对映体过量。
本发明的其他实施例包括那些这样的实施例，其中为本文所定义的变量(即a、R1、X、L、R2)中的一个或多个所选择的取代基被独立地选择为选自本文所定义的完整列表的任何单独的取代基或这些取代基的任何子集。本发明的另一个实施例是选自下表1和2中所列代表性化合物的任何单独的化合物或这些化合物的子集。
本发明的代表性化合物如下表1至表2中所列出。本领域技术人员会认识到，在叙述(R1)a取代基与式(I)化合物
Figure BDA00001779133300062
(包括下表1和2中的化合物)的核心的键合位置时，(R1)a取代基的位置应当根据以下编号方案来表示：
本领域技术人员还会认识到，在下文的表1和2中，在以“(R1)a”为标题的列中，#-(取代基)这一说法应当表示R1基团键合到
Figure BDA00001779133300072
的位置，接着是括号内的取代基标识。例如，记法6-(3，4-二甲氧基-苯基-氨基-羰基)应当表示通过羰基部分键合并且在
Figure BDA00001779133300073
核心的6-位键合的3，4-二甲氧基-苯基-氨基-羰基取代基。
表1：代表性的式(I)化合物
Figure BDA00001779133300074
Figure BDA00001779133300081
表2：代表性的式(I)化合物
Figure BDA00001779133300082
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，根据生物学实例1中所述的程序测定，该化合物的IC50小于或等于约10μM、优选地小于或等于约5.0μM、更优选地小于或等于约3.0μM、更优选地小于或等于约1.0μM、更优选地小于或等于约0.5μM。
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的部分，术语“C1-4烷基”都应包括任何具有1至4个碳原子的直链和支链的碳链组合物(composition)。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本领域技术人员将认识到，术语“-(C1-4烷基)”应表示任何本文定义的C1-4烷基碳链，其中所述C1-4烷基链为二价，并且进一步通过两个连接点、优选地通过两个末端碳原子结合。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷基”应意指任何被至少一个氟原子取代的本文定义的C1-4烷基基团。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等等。优选地，卤化或氟化烷基为-CF3。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，术语“C2-4烯基”应当包括具有2至4个碳原子并且还包含一个或多个(优选地一个)不饱和双键的直链和支链碳链组合物。例如，C2-4烯基包括乙烯基、正丙烯-2-基、正丁烯-2-基等等。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，术语“C2-4炔基”应当包括具有2至4个碳原子并且还包含一个或多个(优选地一个)不饱和三键的直链和支链碳链组合物。例如，C2-4炔基包括乙炔基、正丙炔-2-基、正丁炔-2-基等等。
如本文所用，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，术语“烷氧基”应当代表具有1至6个碳原子的上述直链和支链碳链组合物中的任何一者的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等等。前缀“CX-Y”(其中X和Y为整数)在用于烷氧基时应意指具有X至Y个碳原子的上述碳链组合物中的任一者的氧基。例如，术语“C1-4烷氧基”应意指任何具有1至4个碳原子的直链或支链碳链组合物的氧醚基。合适的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷氧基”应意指任何被至少一个氟原子取代的本文定义的C1-4烷氧基基团。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等等。优选地，卤化或氟化烷氧基为-OCF3。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“C3-6环烷基”应意指任何稳定的3-6元单环的饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另外指明，否则“5至6元杂芳基”应表示任何含有至少一个选自O、N和S的杂原子的5或6元单环的芳环结构，任选含有1至3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子。5-6元杂芳基可以在该环的任何能导致产生稳定的结构的杂原子或碳原子处连接。合适的杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基等等。优选的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。
当某个特定基团被“取代”时(如，烷基、环烷基、苯基、杂芳基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1至2个取代基，这些取代基独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
本申请中，“*”符号应表示存在立构中心。如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。优选地，如果所述化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量、更优选地以大于或等于约90％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量、最优选地以大于或等于约99％的对映体过量而存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量、更优选地以大于或等于约90％的非对映体过量、还更优选地以大于或等于约95％的非对映体过量、还更优选地以大于或等于约98％的非对映体过量、最优选地以大于或等于约99％的对映体过量而存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式表示的基团：
Figure BDA00001779133300111
本说明书中尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
Boc或BOC         ＝    叔丁氧基羰基
Cbz              ＝    苄氧基-羰基
DCM              ＝    二氯甲烷
戴斯-马丁试剂    ＝    [1，1，1-三乙酰氧基-11-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)--酮]
DIPEA或DIEA      ＝    二异丙基乙胺
DMF              ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             ＝    二甲基亚砜
DTT              ＝    二硫苏糖醇
EDC或EDCI        ＝    1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc            ＝    乙酸乙酯
GR-AMC           ＝    甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基-香豆素
GSH              ＝    谷胱甘肽
HATU             ＝    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU             ＝    O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES          ＝    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT或HOBt     ＝    1-羟基苯并三唑
HPLC           ＝    高压液相色谱
MeOH           ＝    甲醇
MOM            ＝    甲氧基甲基
MTBE           ＝    甲基叔丁基醚
Na(OAc)3BH     ＝    三乙酰氧基硼氢化钠
NMP            ＝    N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(OAc)2      ＝    醋酸钯(II)
Pd(dppf)Cl2    ＝    [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4      ＝    四(三苯基膦)钯(0)
PyBOP          ＝    六氟磷酸苯并-三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鏻
TEA            ＝    三乙胺
TFA            ＝    三氟乙酸
THF            ＝    四氢呋喃
THP            ＝    四氢吡喃基
TMS            ＝    三甲基甲硅烷基
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另一化合物的任何固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，式(I)化合物制备成分离的形式。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的化合物”应表示在分离的化合物中杂质的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物以基本上纯的化合物存在。
如本文所用，除非另外指明，否则当用于描述式(I)化合物时，术语“基本上不含相应盐形式”应表示在式(I)的分离碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)一种或多种症状的频率的降低；(b)一种或多种症状的严重性的减轻；(c)额外症状的发展的延迟或避免；和/或(d)障碍或病症的发展的延迟或避免。
本领域技术人员会认识到，在本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本申请中，术语“DPP-1介导的疾病”应包括任何可通过抑制DPP-1活性而调节的病症、疾病或障碍。本领域技术人员将认识到DPP-1介导的疾病包括但不限于：
(a)呼吸道疾病：包括气道阻塞性疾病，所述气道阻塞性疾病包括哮喘，所述哮喘包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发(包括阿司匹林和NSAID诱发)哮喘和尘埃诱发哮喘(间歇性的及持续的，并且包括所有严重性)，以及其他原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，包括传染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维变性；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维变性，包括隐源性致纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、使抗肿瘤治疗复杂化的纤维变性，以及慢性感染，包括肺结核和曲霉病及其他真菌感染；肺移植的并发症；肺血管的血管炎性和血栓性疾病，以及肺高血压；镇咳活性，包括与气道的炎性和分泌性病症相关的慢性咳嗽以及医源性咳嗽的治疗；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒，以及由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
(b)皮肤疾病：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹皮肤病，以及迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮症、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、斑秃症、男性型秃发、斯威特氏综合征、韦伯-克里斯迁综合征、多形性红斑；感染和非感染性蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其他发育异常病变；药源性疾病，包括固定型药疹；
(c)眼睛疾病：眼睑炎，结膜炎，包括常年和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫、退行性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
(d)泌尿生殖系统疾病：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾炎综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质)膀胱炎和杭纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起功能障碍；
(e)同种异体移植排斥疾病：在例如移植肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或者在输血后发生的急性和慢性排斥反应；或慢性移植物抗宿主病；
(f)自体免疫和变应性疾病，包括类风湿性关节炎、过敏性肠综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征；
(g)癌症：包括治疗常见癌症，所述常见癌症包括发生在前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、直肠和结肠、胃、皮肤和脑部的肿瘤和影响骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)和影响淋巴组织增生性系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发，以及副肿瘤综合征；以及
(h)感染性疾病：病毒性疾病，诸如生殖器疣、寻常疣、脚底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、细胞巨化病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌性疾病，诸如结节、麻疯病；其他感染性疾病，诸如真菌病、衣原体、假丝酵母、曲霉菌、隐球菌脑膜炎、间质性浆细胞、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法；其中DPP-1介导的疾病选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、腹主动脉瘤或胸腔动脉瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、败血病和弓形体病。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法；其中DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
如本书面说明书更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”等术语涉及化学实体，所述化学实体为以下任一者：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域技术人员会认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产品。本领域技术人员还会认识到，在本申请的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表述未用术语“约”修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给定的每个数量都意指实际给定值，并且也意指可根据本领域普通技术合理推断出的这种给定值的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测量条件导致的近似值。
为了提供更简明的描述，本文的一些数量表述被叙述为从大约量X到大约量Y的范围。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括从大约量X到大约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员会认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应意指任何不产生质子的溶剂。合适的例子包括但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-由式-C(O)O-R表示的基团，其中R为(例如)甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等等；酰胺类，即式-C(O)-R’的基团，其中R’为(例如)甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”表示的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在例如T W Greene & P G M Wuts Protective Groups in Organic  Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley & Sons，1991年)的文献中找到。
除非另外指明，否则本申请中所用的术语“氧保护基”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基可见于诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective  Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley & Sons，1991年)的文献中找到。
本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱，从而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准品对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S的摩尔份数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic  Chemistry.ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley & Sons，1991年)。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
对于医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物具有酸性部分，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于下列酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于下列碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在给予给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
可以根据下面方案1中概述的方法制备其中X为S并且L为-NH-CH2CH2-NRC-的式(I)化合物。
方案1
因此，使适当取代的式(V)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基，例如-C(O)CF3、Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(IV)化合物(其中PG0为适当选择的氮保护基，例如Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的偶联体系(例如HOBt与EDC的组合等)的存在下；在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、DMF等)中反应；以生成相应的式(VII)化合物。
根据已知方法将式(VII)化合物选择性地去保护；以生成相应的式(VIII)化合物。例如，其中PG0为CBz时，式(VII)化合物通过与1，4-环己二烯或10％碳载钯在溶剂如乙醇中反应而去保护。
使式(VIII)化合物与适当取代的式(IX)化合物(已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、THF、氯仿等)中反应以生成相应的式(X)化合物。
使式(X)化合物与苄基-三甲基-三溴化铵(已知的化合物)；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈等)中反应以生成相应的式(XI)化合物。
根据已知的方法将式(XI)化合物去保护；以生成相应的式(Ia)化合物。例如，其中PG1为-C(O)CF3时，式(XI)化合物通过使其与适当选择的碱(例如NaOH、LiOH等)在适当选择的溶剂(例如THF、水等)中反应而去保护。
作为另外一种选择，可以根据下面方案2中概述的方法制备其中L为-NH-CH2CH2-N(RC)-的式(I)化合物。
Figure BDA00001779133300211
Figure BDA00001779133300221
因此，使适当取代的式(XII)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团，例如溴、氯等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(其中PG2为适当选择的氮保护基，例如Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在有机碱(例如DIPEA、TEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如NMP、DMF等)中；优选地在约80℃至约125℃范围内的高温下(例如，在约120℃下)反应；以生成相应的式(XIII)化合物。
根据已知的方法将式(XIII)化合物去保护，以生成相应的式(XIV)化合物。例如，其中PG2为Boc时，式(XIII)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
使式(XIV)化合物与适当取代的式(V)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团，例如Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的偶联体系(例如HOBt与EDCl的组合等)的存在下；在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、DMF等)中反应；以生成相应的式(XV)化合物。
根据已知的方法将式(XV)化合物去保护，以生成相应的式(Ib)化合物。例如，其中PG3为Boc时，式(XV)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
本领域技术人员会认识到，式(XII)化合物(其中a为1并且其中R1选自-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-C3-6环烷基)可以如下面方案3所述制备。
因此，使适当取代的式(II)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团，例如溴、氯等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当选择的氯来源(例如乙二酰氯、亚硫酰氯等)；在催化剂量的DMF的存在下；在适当选择的溶剂(例如DCM、THF等)中反应；以生成相应的式(III)化合物。
使式(III)化合物与适当取代的胺(式(IV)化合物，其中R11为-NRARB、-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-NH-苯基、-NH-CH2-苯基和-NH-C3-6环烷基，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在有机碱(例如DIPEA、TEA、吡啶等)的存在下；在非质子有机溶剂(例如DCM、THF、氯仿等)中反应；以生成相应的式(XIIIa)化合物。
其中L为
Figure BDA00001779133300241
的式(I)化合物可根据下面方案4中概述的方法制备。
因此，使适当取代的式(XII)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团，例如溴、氯等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XVI)化合物(其中PG3为适当选择的氮保护基，例如BOC、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的有机碱(例如DIPEA、TEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如NMP、DMF等)中；优选地在约80℃至约125℃范围内的高温下(例如，在约120℃下)反应；以生成相应的式(XVII)化合物。
根据已知的方法将式(XVII)化合物去保护，以生成相应的式(XVIII)化合物。例如，其中PG3为Boc时，式(XVII)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
使式(XVIII)化合物与适当取代的式(V)化合物(其中PG1是适当选择的氮保护基团，例如-C(O)CF3、Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联体系(例如HOBt与EDCl的组合等)的存在下；在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、DMF等)中反应；以生成相应的式(XIX)化合物。
根据已知的方法将式(XIX)化合物去保护，以生成相应的式(Ic)化合物。例如，其中PG1为Boc时，式(XIX)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
本领域技术人员将认识到，作为另外一种选择，其中R1选自C1-4烷基、任选取代的苯基、5至6元杂芳基和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基的式(Ic)化合物可通过如下方案5中描述的反应制备。
Figure BDA00001779133300251
因此，使适当取代的式(XIXa)化合物(其中a为1并且R1为溴的式(XIX)化合物，其例如按照上述方案4中所述制备)与适当取代的式(XXX)硼酸化合物(其中R12选自C1-4烷基、任选取代的苯基、5至6元杂芳基和苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的偶联剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2等)的存在下；在适当选择的无机碱(例如K2CO3等)的存在下；在适当选择的溶剂或其混合物(例如1，4-二氧杂环己烷、水、THF和水的混合物等)中反应；以生成相应的式(XIXb)化合物。
根据已知方法，例如上述方案4中所描述的方法将式(XIXb)化合物去保护，以生成相应的式(Id)化合物。
作为另外一种选择，其中L为-NH-CH2CH2-N(RC)-并且其中R1选自-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基和-C(O)-NH-C3-6环烷基的式(I)化合物可以根据下面方案6中概述的方法制备。
Figure BDA00001779133300262
因此，使适当取代的式(XX)化合物(其中A1为C1-4烷基，优选地甲基或乙基，并且其中LG2是适当选择的离去基团，例如溴、氯等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)如本文所述反应，以生成相应的式(XXI)化合物(其中PG1是适当选择的氮保护基团，例如Boc、CBz等)。例如，可以根据上述方案2中概述的方法将式(XX)化合物与适当取代的式(VI)化合物反应、去保护，然后与适当取代的式(V)化合物反应。作为另外一种选择，可以根据上述方案4中概述的方法将式(XX)化合物与适当取代的式(XVI)化合物反应、去保护，然后与适当取代的式(V)化合物反应。
使式(XXI)化合物与适当选择的碱(例如NaOH、LiOH等)；在适当选择的有机溶剂(例如甲醇、乙醇等)中反应；以生成相应的式(XXII)化合物。
使式(XXII)化合物与适当取代的式(IV)化合物(其中R11为-NRARB、-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-NH-苯基、-NH-CH2-苯基和-NH-C3-6环烷基，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的偶联剂(例如HBTU、HATU、PyBOP等)的存在下；在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF等)中反应；以生成所需的相应式(XXIII)化合物。
根据已知的方法将式(XXIII)化合物去保护，以生成相应的式(Ie)化合物。例如，其中PG1为Boc时，式(XIX)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
其中L为
Figure BDA00001779133300281
并且其中R1为-CH2-OH或-CH2-NH-C3-6环烷基的式(I)化合物可以根据如下方案7中概述的方法制备。
因此，使适当取代的式(XX)化合物(其中A1为C1-4烷基，优选地甲基或乙基，并且其中LG2为适当选择的离去基团，例如溴、氯等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(XVI)化合物(其中PG3为适当选择的氮保护基团，例如Boc、CBz等，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的无机碱(例如K2CO3、Cs2CO3等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如乙腈、DMF等)中反应；以生成相应的式(XXIV)化合物。
使式(XXIV)化合物与适当选择的还原剂(例如LiBH4、LiAlH4、NaBH4等)；在适当选择的有机溶剂(例如THF、乙醚等)中反应；以生成相应的式(XXV)化合物。
然后如上述方案4中所述，根据已知的方法将式(XXV)化合物去保护，与适当取代的式(V)化合物反应，以生成相应的式(XXVI)化合物。
然后根据已知的方法将式(XXVI)化合物去保护，以生成相应的式(If)化合物(其中R1为羟甲基的式(I)化合物)。
作为另外一种选择，使式(XXVI)化合物与适当选择的氧化剂(例如戴斯-马丁试剂、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、DMS/乙二酰氯的混合物等)；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、乙腈等)中反应；以生成相应的式(XXVII)化合物。
使式(XXVII)化合物与适当取代的式(XXVIII)化合物(其中Q1为C3-6环烷基，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；在适当选择的还原剂(例如Na(OAc)3BH、NaCNBH3等)的存在下；在适当选择的有机溶剂(例如DCM、二氯乙烷、甲醇等)中反应；以生成相应的式(XXIX)化合物。
根据已知的方法将式(XXIX)化合物去保护，以生成相应的式(Ig)化合物。例如，其中PG1为BOC时，式(XXIX)化合物通过使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂(例如1，4-二氧杂环己烷、DCM等)中反应而去保护。
本领域的技术人员将认识到，可相似地根据上述方案7中概述的方法，通过选择适当取代的式(VI)化合物并用其替代式(XVI)化合物，来制备其中L为-NH-CH2CH2-N(RC)-的式(I)化合物。
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体的药用组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种本文所述的本发明化合物与药用载体紧密混合而制备含有所述化合物作为活性成分的药用组合物。取决于所需的给予途径(如口服、肠胃外给予)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇(glycols)、油、一元醇(alcohols)、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收部位。对于非肠道给予，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或进行防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于非肠道给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含为递送上述有效剂量必需的活性成分量。本发明的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01至约1,000mg，或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重程度和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。
优选地，这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌肉注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其可药用的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固态预配制组合物细分成含有0.01至约1,000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以将该新型组合物的片剂或丸剂进行包衣或者以其他方式进行配混，以提供具有长效作用的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者之上的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸。
可掺入本发明新型组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗方法也可以用包含任何本文所定义的化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可以含有介于约0.01mg和约1,000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选地约1.0至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可以被构成任何适于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单一日剂量给药，或者总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮皮肤贴剂给药。为了以透皮递送系统的形式给予，在整个给药方案中剂量给予将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当矫味的混悬剂或分散剂，如合成胶和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将式(I)化合物作为活性成分与药用载体紧密混合，所述载体根据期望给予(如口服或肠胃外给予)的制剂形式可呈多种形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关这些药用载体中的一些的描述可在AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of GreatBritain(美国药学协会和英国药学会)出版的The Handbook of  Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and  Expanded，Volumes 1-3，edited by Lieberman et al(《药物剂型之片剂(第二修订增发版)》，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical  Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，edited by Avis et al(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2，edited byLieberman et al(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；以上出版物由Marcel Dekker，Inc.出版。
无论何时需要治疗DPP-1介导的疾病，都可以任何上述的组合物的方式并根据本领域确立的剂量方案给予本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每日0.1至约10000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，以用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约25.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约15.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约5.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的用药方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验，均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。例如，Methot，N.，et al.，“In Vivo Inhibitionof Serine Protease Processing Requires a High Fractional Inhibition ofCathepsin C”，Molecular Pharmacology，(2008)，Vol.73，No.6，pp1857-1865(Methot，N.等人，“体内抑制丝氨酸蛋白酶加工需要组织蛋白酶C的高相对抑制率”，《分子药理学》，2008年，第73卷第6期，第1857-1865页)公开了在大鼠中进行的体内测定，以测量组织蛋白酶C(DPP-1)的抑制。
本领域技术人员还会认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或患有给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1：化合物#41
(S)-2-氨基-N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)丁酰胺盐酸盐
Figure BDA00001779133300351
步骤A：向N-2-三氟乙酰胺基-L-丁酸(1.0079g，5.00mmol)和N-羟基苯并三唑(886mg，6.60mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冰冷混合物加入N-苄氧羰基-1，2-二氨基乙烷盐酸盐(1.5058g，6.50mmol)、三乙胺(2.3mL，16.5mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2616g，6.60mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18h。所得的混合物用DCM(50mL)稀释，然后用氯化钠水溶液洗涤(2×25mL)。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩。通过快速色谱法纯化所得的残余物，用70％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到白色固体状的(S)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(d，J＝7.88Hz，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.39(m+s，6H)，5.00(s，2H)，4.20-3.99(m，1H)，3.31-3.03(m，4H)，1.81-1.58(m，2H)，0.83(t，J＝7.34，7.34Hz，3H)。MS MH+＝376。
步骤B：向(S)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯(1.1913g，3.20mmol)和10％碳载钯(1.2236g)在乙醇(75mL)中的不均匀混合物加入1，4-环己二烯(3.0mL，32.0mmol)。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。然后通过床过滤所得的混合物，并且浓缩。将残余物溶解于氯仿中，再次通过
Figure BDA00001779133300353
过滤，得到不稳定油状的(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺，该产物保存在冰箱中。
1HNMR(CDCl3)δ6.91(m，1H)，6.77(m，1H)，4.20-3.99(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40-2.83(m，2H)，2.89-284(m，2H)，1.98-1.68(m，2H)，0.97-0.92(m，3H)。MS MH+＝242
步骤C：向上述步骤B中制备的化合物(263mg，约1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入异硫氰酸苯酯(120μL，1.00mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后用苄基三甲基三溴化铵(389.4mg，1.00mmol)处理。然后将所得的混合物搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并且将混合物萃取到二氯甲烷中。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤并且浓缩得到残余物，通过正相柱色谱法纯化残余物，用90∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵洗脱，得到黄色固体状的(S)-N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(d，J＝7.88Hz，1H)，8.44-8.30(m，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.66(d，J＝7.66Hz，1H)，7.51-7.30(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.43-3.21(m，4H)，1.81-1.58(m，2H)，0.83(t，J＝7.34，7.34Hz，3H)。
步骤D：向上述步骤C中制备的化合物(220.0mg，0.545mmol)在1∶4四氢呋喃∶甲醇混合物中的冰冷溶液加入3N氢氧化钠水溶液(0.6mL)。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。1天后，加入另外的3N氢氧化钠水溶液(1mL)，并且搅拌混合物4小时。将所得混合物萃取到氯仿中。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩得到残余物。通过制备型薄层色谱法纯化残余物，用90∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵混合物洗脱，得到其相应游离碱形式的标题化合物。将氯仿中的游离碱用1N氯化氢/二乙醚的酸化，得到易潮固体状的相应的二盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.41-9.73(br s，1H)，8.83(m，1H)，8.32br s，3H)，7.82(d，J＝7.86Hz，1H)，7.55(d，J＝8.06Hz，1H)，7.38(t，J＝7.40Hz，7.40Hz，1H)，7.21(t，J＝7.61Hz，7，61Hz，1H)，3.69-3.43(m，5H)，1.78-1.68(m，2H)，0.84(t，J＝7.34，7.34Hz，3H)。
实例2：化合物#43
(S)-2-氨基-N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)丁酰胺盐 酸盐
Figure BDA00001779133300371
步骤A：向(S)-N-(2-氨基乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(276.6mg，约1.10mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入异硫氰酸4-甲氧基苯酯(120μL，0.868mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌72小时。然后将所得的混合物浓缩成油状物，该油状物通过柱色谱法纯化，用6％甲醇/氯仿洗脱得到固体状的(R)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.63-9.42(m，2H)，8.24-8.22(m 1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.32-7.14(m，2H)，6.91-6.85(m，2H)，4.18-4.14(m，1H)，3.53-3.51(m，2H)，3.35-3.22(m，2H)，3.73(s，3H)，1.81-1.58(m，2H)，0.83(t，J＝7.34，7.34Hz，3H)。MS MH+＝407。
步骤B：用苄基三甲基三溴化铵(389.4mg，1.00mmol)处理(R)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(412.5mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，搅拌所得的混合物过夜。然后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并且将反应混合物萃取到二氯甲烷中。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤并且浓缩得到残余物，该残余物通过正相柱色谱法纯化，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到黄色固体状的(S)-N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)-丁酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.49(d，J＝7.88Hz，1H)，8.36-8.14(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.88-6.80(m，1H)，4.46-4.12(m，1H)，3.73(s，3H)，3.55-3.27(m，4H)，1.81-1.58(m，2H)，0.83(t，J＝7.34，7.34Hz，3H).MS MH+＝405。
步骤C：向(S)-N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(229mg，0.567mmol)在1∶4四氢呋喃∶甲醇混合物中的冰冷溶液加入3N氢氧化钠水溶液(1.2mL)。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。1天之后，加入另外的3N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并将混合物搅拌4小时。将所得混合物萃取到氯仿中。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩得到残余物。通过制备型薄层色谱法纯化残余物，用90∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵混合物洗脱，得到其相应游离碱形式的标题化合物。将氯仿中的游离碱用1N氯化氢/二乙醚酸化，得到灰白色固体状的相应的二盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.97-9.65(br s，1H)，8.81-8.78(m，1H)，8.28(br s，3H)，7.48-7.43(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，3.76(s，3H)，3.68-3.42(m，5H)，1.77-1.68(m，2H)，0.84(t，J＝7.34，7.34Hz，3H)。MS MH+＝309。
实例3：化合物#46
(S)-2-氨基-N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)-3-(噻吩-2-基)丙酰 胺盐酸盐
Figure BDA00001779133300381
步骤A：将2-溴-1，3-苯并噻唑(505.5mg，2.36mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1356g，7.10mmol)在预先加热的油浴(125℃)中搅拌5小时。将固体物质溶解于氯仿中，用碳酸氢钠水溶液洗涤所得的溶液，然后干燥，过滤并浓缩得到残余物。通过快速色谱法纯化该残余物，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色无定形固体状的2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.05-8.01(m，1H)，7.65(d，J＝7.75Hz，1H)，7.37(d，J＝7.92Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，3.28-3.12(m，2H)，1.37(s，9H)。MS(MH+)＝294。
步骤B：将2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(597.7mg，2.04mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(6mL)中，然后用4NHCL/1，4-二氧杂环己烷(6mL)处理，并搅拌3小时。通过过滤收集分离的白色固体，用二乙醚洗涤并在真空烘箱中在室温下干燥过夜，得到灰白色无定形固体状的N1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.80-9.48(br s，1H)，8.27(s，4H)，7.83(d，J＝7.85Hz，1H)，7.55(d，J＝7.96Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，3.78-3.76(m，2H)(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)；MS(MH+)＝194。
步骤C：在冰浴中冷却溶于二氯甲烷(10mL)中的Boc-(β)-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(218.5mg，0.805mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(109.8mg，0.813mmol)和N1-(苯并[d]噻唑-2-基)乙烷-1，2-二胺(212.1mg，0.800mmol)，然后用三乙胺(0.45mL，3.23mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(163.3mg，0.852mmol)处理。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到片状固体。通过快速柱色谱法纯化该固体，用8％甲醇/氯仿洗脱，得到白色无定形固体状的(S)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.32-8.15(m，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.66(d，J＝7.32Hz，1H)，7.39(d，J＝7.86Hz，1H)，7.30(d，J＝4.74Hz，1H)，7.24-7.19(m，，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.96-6.85(m，3H)，4.15-4.03(m，1H)，3.41-3.19(m，4H)，3.16-2.95(m，2H)，1.33(s，9H)；MS(MH+)＝447。
步骤D：将(S)-1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(195.9mg，0.439mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(4mL)中，并用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4mL，16.0mmol)处理。所得的混合物变得均匀，然后继续搅拌4小时，有固体分离出来。通过过滤收集固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥过夜，得到白色固体状的标题化合物的相应盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.44-9.14(br s，1H)，8.85-8.81(m，1H)，8.39(br s，3H)，7.77(d，J＝7.67Hz，1H)，7.48(d，J＝7.97Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，3.96-3.94(m，1H)，3.55-3.21(m，6H)。
根据上述实例3所述的方法，通过选择合适取代的试剂并用其替代上述步骤C中的Boc-(β)-(2-噻吩基)-L-丙氨酸，类似地制备化合物#42MS(M+H)289。
实例4：化合物#44
(S)-2-氨基-N-(2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)乙基)戊-4-炔酰胺盐酸盐
Figure BDA00001779133300401
步骤A：在预先加热的125℃油浴中将2-氯苯并噁唑(0.6mL，5.16mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4328g，15.18mmol)的混合物搅拌5小时，然后在室温下保持过夜。将固化的混合物溶解于氯仿(125mL)中，用碳酸氢钠水溶液(2×150mL)洗涤，然后用盐水(1×150)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法纯化所得的残余物，用60％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到米黄色粉末状的2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.94-7.90(m，1H)，7.32(d，J＝7.83Hz，1H)，7.23(d，J＝7.60Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)，3.18-3.12(m，2H)，1.37(s，9H)。MS(MH+)＝278。
步骤B：将2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(515.7mg，1.86mmol)溶解于温热的对二氧杂环己烷(6mL)中，并用4NHCl/1，4-二氧杂环己烷(6mL，24.0mmol)处理。将所得的混合物搅拌3小时，此时固体从酸性溶液中分离出来。然后，加入另外的4N HCl(2mL，8.0mmol)，将所得的混合物搅拌1小时，然后在冰箱中保存过夜。通过过滤收集所得的固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥过夜，得到白色粉末状的N1-(苯并[d]噁唑-2-基)乙烷-1，2-二胺的相应盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.70(br s，1H)，8.16(s，3H)，7.43(d，J＝7.85Hz，1H)，7.31(d，J＝7.81Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)3.17-3.06(m，2H)；MS(MH+)＝178。
步骤C：在冰浴中冷却Boc-L-炔丙基-甘氨酸(128.2mg，0.602mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(84.5mg，0.625mmol)和N1-(苯并[d]噁唑-2-基)乙烷-1，2-二胺(152.3mg，0.609mmol)盐酸盐在二氯甲烷(6mL)中的冷混合物，然后用三乙胺(0.34mL，2.44mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(119.6mg，0.624mmol)处理。将所得的混合物在室温下搅拌40小时，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物。通过快速柱色谱法纯化该残余物，用8％甲醇/氯仿洗脱，得到固体状的(S)-1-(2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)乙基氨基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.32-8.15(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.32(d，J＝7.83Hz，1H)，7.24(d，J＝7.63Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.46-3.33(m，4H)，2.81(s，1H)，2.58-2.35(m，2H)，1.37(s，9H)。MS(MH+)＝373。
步骤D：将(S)-1-(2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)乙基氨基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(99.5mg，0.267mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(3.5mL)中，用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.5mL)处理。将所得的混合物搅拌2.5小时，有固体从溶液中分离出来。加入HCl/1，4-二氧杂环己烷(1mL)，并将所得的混合物搅拌3小时。通过过滤收集固体产物，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥1天，得到白色固体状的标题化合物的相应盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.75-9.40(br s，1H)，9.30-9.05(br s，1H)，8.91-8.72(br s，1H)，8.49(br s，3H)，7.45(d，J＝7.94Hz，1H)，7.32(d，J＝7.66Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.55-3.21(m，4H)，2.76-2.67(m，2H)，2.60(s，1H)。
按照上文实例4所述的方法，通过选择合适取代的试剂并用其替代上述步骤C中的Boc-(β)-(2-噻吩基)-L-丙氨酸，类似地制备下列化合物。
化合物#45MS    (M+H)263
化合物#47MS    (M+H)331
实例5：化合物#48
(S)-2-(2-(2-氨基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)乙基氨 基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA00001779133300421
步骤A：将2-溴-6-苯并噻唑甲酸(496.0mg，192mmol)悬浮在二氯甲烷(15mL)中，在冰浴中冷却，然后用2M乙二酰氯/二氯甲烷(2mL，4mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。将所得的均匀混合物搅拌3小时，然后浓缩成固体。将固体溶解于二氯甲烷(20mL)中，在冰浴中冷却所得的溶液，然后用二异丙基乙胺(0.45mL，2.58mmol)和4-氨基藜芦醚(323.9mg，2.11mmol)处理。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体状的2-溴-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.69(s，1H)，8.10(s，2H)，7.47(d，J＝2.23Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，6.94(d，J＝8.73Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)。MS MH+＝393。
步骤B：在预先加热的120℃油浴中将2-溴-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(392.4mg，0.998mmol)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(193.4mg，1.11mmol)和N-N-二异丙基乙胺(148.6mg，1.15mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物搅拌4小时，然后让其冷却至室温，倒入水中并萃取到乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。通过梯度快速柱色谱法纯化所得的残余物，用70％至80％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到米黄色粉末状的2-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.44-8.28(m，1H)，8.27(s，1H)，7.85(d，J＝8.48Hz，1H)，7.61-7.44(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，6.92(d，J＝8.79Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61-3.50(m，4H)，2.85-2.81(m，3H)，1.36-1.26(m，9H)。MS MH+＝487。
步骤C：将2-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(327.1mg，0.672mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(4mL)中，然后用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4mL，16.0mmol)处理。将所得的混合物搅拌2小时，有固体从溶液中分离出来。通过过滤收集固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥2天，得到黄色固体状的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(甲基氨基)乙基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的盐酸盐。
1HNMR(甲醇d4)δ8.36(d，J＝1.53Hz，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，3.96-3.92(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.45-3.39(m，2H)，2.80(s，3H)。MS MH+＝387。
步骤D：在冰浴中冷却溶于N-N-二甲基甲酰胺(2mL)中的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-(甲基氨基)乙基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(278.3mg，0.606mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(116.6mg，0.761mmol)和Boc-(β)-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(206.5mg，0.761mmol)，然后用三乙胺(245.2mL，2.42mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(145.9mg，0.761mmol)处理。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。18小时后，加入水，有固体分离出来，通过过滤收集该固体。然后用另外的水洗涤固体，并在轻度真空(house vacuum)下干燥。通过快速柱色谱法纯化所得的固体，用4％甲醇/氯仿洗脱，得到固体状的(S)-1-((2-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.69(s，1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.28(m，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.61-7.44(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，6.98-6.95(m，3H)，4.65-4.45(m，1H)，4.00(br s，1H)3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，2H)，3.32(m，2H)，3.16-2.95(m，2H)，2.90(s，3H)，1.40(s，9H)。MS MH+＝640。
步骤E：将(S)-1-((2-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基氨基)乙基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(286.6mg，0.448mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(3mL)中，然后用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3mL，12.0mmol)处理。将所得的混合物搅拌2.5小时，有黄色固体从溶液中分离出来。通过过滤收集固体，然后用1，4-二氧杂环己烷(3×10mL)洗涤。通过在氯仿与碳酸氢钠水溶液之间分配将所得的盐酸盐转化成其相应的游离碱，然后通过制备型薄层色谱法用90/10/1的氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵洗脱进行纯化。将游离碱溶解于氯仿(3mL)中，用1N氯化氢/二乙醚(0.8mL)处理。用二乙醚覆盖分离的固体，通过过滤收集固体，并在真空烘箱中干燥，得到灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.00(br s，3H)，8.69(s，1H)，8.28(m，1H)，7.85(m，2H)，7.61-7.44(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，6.98-6.95(m，3H)，4.65-4.45(m，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，2H)，3.32(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.90(s，3H)。
实例6：化合物#2
(S)-2-氨基-1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1- 酮盐酸盐
Figure BDA00001779133300451
步骤A：在冰浴中冷却溶于二氯甲烷(10mL)中的2-哌啶子基-1，3-苯并噁唑(203.6mg，1.00mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(138.2mg，1.02mmol)和Boc-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(272.6mg，1.00mmol)，然后用三乙胺(0.30mL，2.15mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(199.5mg，1.04mmol)处理。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。18小时后，用氯仿稀释所得的混合物，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并且浓缩得到残余物。通过快速柱色谱法纯化该残余物，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到无色玻璃状的(S)-1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.36(d，J＝7.83Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.94-6.92(m，2H)，4.66-4.53(m，1H)，3.80-3.54(m，8H)，3.25-.00(m，2H)，1.36(s，9H)；MS(MH+)＝457。
步骤B：将(S)-1-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(367.5mg，0.805mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(5mL)中，并用4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(5mL，12.0mmol)处理。将所得的混合物在室温下搅拌3小时，然后加入另外的4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(1mL)，并将所得的混合物搅拌18小时。通过滗析收集所得的固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，通过从异丙醇-二乙醚混合物中重结晶进行纯化，得到灰白色固体状的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.43(s，3H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.08-7.00(m，2)，3.73-3.11(m，10H)；MS(MH+)＝357。
按照上文实例6所述的方法，通过用2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑替代上述步骤A中2-哌啶子基-1，3-苯并噁唑，类似地制备化合物#1 MS(M+H)373。
实例7：化合物#4
(S)-2-(4-(2-氨基丁酰基)哌嗪-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺盐酸盐
步骤A：将溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(5.5mL)中的2-溴-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(612.2mg，1.56mmol)、N-Boc哌嗪(300.8mg，1.61mmol)和二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)在120℃(油浴)下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。用水稀释所得的混合物，有固体从溶液中分离出来。通过过滤收集该固体，将其溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤(2×)，然后干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法用5％甲醇/氯仿洗脱纯化所得的残余物，得到棕色玻璃状固体的4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.53(d，J＝8.49Hz，，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，6.94(d，J＝8.73Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.64-3.61(m，4H)，3.52-3.50(m，4H)，1.43(s，9H)；MS MH+＝499。
步骤B：用三氟乙酸(24mL)处理4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(507.1mg，1.15mmol)。将所得的均匀混合物搅拌30分钟，然后用二乙醚稀释，并在冰浴中冷却。通过过滤收集所得的固体，并在真空烘箱中在室温下干燥，得到土黄色无定形固体的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，9.25(br s，2H)，8.45(s，1H)，7.93(d，J＝8.43Hz，1H)，7.58(d，J＝8.42Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，，1H)，7.36-7.33(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88-3.84(m，4H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.28(m，4H)；MS MH+＝399。
步骤C：在冰浴中冷却溶于N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(211.0mg，0.412mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(70.3mg，0.52mmol)和Boc-L-α-氨基丁酸(104.8mg，0.515mmol)，然后用三乙胺(0.2mL，1.43mmol)和1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(104.5mg，0.545mmol)处理。在室温下，将所得的混合物搅拌过夜。18小时后，加入水，有固体分离处理，通过过滤收集固体。用另外的水洗涤固体，在轻度真空下干燥，然后通过制备型TLC用5％甲醇/氯仿洗脱进行纯化，得到米黄色固体状的(S)-1-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝1.65Hz，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03-6.99(m 1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(d，J＝8.8Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.77-3.62(m，8H)，1.83-1.66(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.45(s，9H)，0.96(t，J＝7.4，7.4Hz，3H)；MS MH+＝584。
步骤D：将(S)-1-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(142.8mg，0.245mmol)溶解于对二氧杂环己烷(3mL)中，用4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷(3mL，12.0mmol)处理，并将所得的混合物在室温下搅拌5.5小时。在高真空下浓缩所得的非均匀混合物，然后用二乙醚覆盖，并在高真空下放置2天，得到浅黄色粉末状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.50-8.42(m，1H)，8.24(br s，3H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.62-4.42(m，2H)，，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.70-3.59(m，8H)，1.82-1.68(m，2H)，0.96(t，J＝7.4，7.4Hz，3H)；MSMH+＝484。
按照上文实例7所述的方法，通过选择合适取代的试剂并用其替代步骤C中的Boc-L-(α)-氨基丁酸，类似地制备下列化合物。
化合物#6MS         (M+H)536
化合物#12          MS(M+H)552
实例8：化合物#3
(S)-2-(4-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(3，4-二甲氧 基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00001779133300481
步骤A：将N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(1.00g，2.51mmol)、Boc-L-2-噻吩丙氨酸(0.68g，2.551mmol)、二异丙基乙胺(1.75mL，10.04mmol)和HBTU(1.24g，3.26mmol)溶解于DMF(71mL)中并搅拌过夜。用乙酸乙酯(154mL)稀释所得的混合物，用1NHCl(3×77mL)洗涤，用盐水(77mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。对所得的残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，得到(S)-1-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01-6.84(m，4H)，5.40-5.38(m，1H)，4.90-4.85(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.80-3.11(m，10H)，1.44(s，9H)。
步骤B：将(S)-1-(4-(6-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.95g，1.45mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(2mL)中并用4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(2mL)处理。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得的固体，并用4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(2mL)处理，再次搅拌过夜。过滤固体，并将其溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤，得到标题化合物的相应游离碱。对该游离碱进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到作为残余物的游离碱。将游离碱残余物(0.50g，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并用1M HCl/二乙醚(0.91mL，0.91mmol)处理，将所得的混合物在室温下搅拌2小时。过滤所得的固体，用乙醚(2×)洗涤，并干燥，得到(S)-2-(4-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的相应盐酸盐。
1HNMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.21-7.11(m，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.95-6.93(m，1H)，4.75-4.72(m，1H)，3.85(s，3H)，3，93(s，3H)，3.80-3.58(m，5H)，3.49-3.39(m，3H)，3.31-3.22(m，2H)。ES-MS m/z 552(MH+)；
C27H29N5O4S2 HCl 0.03H2O的计算值：C，54.64；H，5.220；N，11.80；Cl，5.97；H2O，0.91。实测值：C，54.93’H，5.17；N，11.67；Cl，6.11；H2O，1.18。
实例9：化合物#19
(S)-2-(4-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-环戊基苯并[d] 噻唑-6-甲酰胺
Figure BDA00001779133300501
步骤A：将2-溴-6-苯并噻唑甲酸(0.500g，1.94mmol)悬浮在二氯甲烷/甲醇(12mL，6∶1)中，并用冰水浴冷却至0℃。然后，在5分钟内滴加2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.91mL，5.81mmol)。将所得的混合物升温至室温，并在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩所得的混合物，得到2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，3.07(s，3H)。
步骤B：将2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.52g，1.90mmol)、Boc-哌嗪(0.44g，2.38mmol)和碳酸钾(0.53g，3.80mmol)悬浮在乙腈(21mL)中并回流过夜。然后将所得的混合物冷却至室温，在真空中浓缩至大约2mL，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到残余物，用三氟乙酸/二氯甲烷(6mL，1∶1)将残余物处理1.5小时。在真空中浓缩所得的混合物，将所得的残余物溶解于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，得到2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.68-3.65(m，4H)，3.03-3.00(m，4H)。
步骤C：将2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.35g，1.26mmol)、Boc-L-2-噻吩丙氨酸(0.34g，1.26mmol)、二异丙基乙胺(0.88mL，5.06mmol)和HBTU(0.62g，1.64mmol)溶解于DMF(36mL)中并将所得的混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(78mL)稀释所得的混合物，用1N HCl(3×39mL)洗涤，用盐水(39mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。对所得的残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，得到(S)-2-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝4.4Hz，1H)，6.93-6.91(m，1H)m 6.88-6.87(m，1H)，5.39-5.37(m，1H)，4.90-4.84(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89-3.83(m，1H)，3.69-3.40(m，7H)，3.29-3.10(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤D：将(S)-2-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.61g，1.15mmol)溶解于甲醇(6mL)中，然后加入1N NaOH(1.26mL，1.26mmol)，并将所得的混合物加热至50℃过夜。然后将所得的混合物冷却至室温，用10％柠檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到(S)-2-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸。
1HNMR(DMSO)δ8.39(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.32(m，2H)，6.94-6.93(m，2H)，4.64-4.61(m，1H)，3.67-3.48(m，8H)，3.20-3.03(m，2H)，1.36(s，9H)。
步骤E：将(S)-2-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(0.084g，0.155mmol)、环戊胺(0.015mL，0.155mmol)、二异丙基乙胺(0.11mL，0.62mmol)和HBTU(0.076g，0.20mmol)溶解于DMF(4mL)中，并将所得的混合物搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(9mL)稀释所得的混合物，用1N HCl(3×5ml)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。对所得的残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(97∶2)洗脱得到残余物，将该残余物溶解于1，4-二氧杂环己烷(1mL)中并用4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理三天。过滤所得的固体，用醚(3×)洗涤，干燥，得到(S)-2-(4-(2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-环戊基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(化合物#26)。
1HNMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.06-7.02(m，2H)，4.77-4.73(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3，84-3.67(m，6H)，3.45-3.35(m，4H)，2.06-2.01(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.69-1.55(m，4H)。ES-MS m/z 484(MH+)。
按照上文实例9所述的方法，通过选择合适取代的试剂并用其替代步骤E中的环戊胺，类似地制备下列化合物。
Figure BDA00001779133300521
实例10：化合物#18
(S)-2-氨基-1-(4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-(噻吩 -2-基)丙-1-酮
Figure BDA00001779133300522
步骤A：将2-氨基苯并噻唑-6-甲酸乙酯(8.91g)和CuBr2(13.43g)混合在乙腈(300mL)中。向所得的深绿色溶液中加入亚硝酸叔丁酯(7.14mL)。将所得的混合物加热至约65℃，持续两小时，然后浓缩至约50mL。用水(250mL)稀释所得的浓缩物，并用EtOAc(2×250mL)萃取。浓缩所得的黄色溶液，得到黄色固体状的2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
1H NMR δ8.55(s，1H)，8.16(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，1.43(t，3H，J＝7.1Hz)。MS：286.0(M+H)。
步骤B：将2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(11.1g)、BOC-哌嗪(9.03g)、碳酸钾(11.7g)和乙腈(400mL)混合并加热至回流过夜。将所得的混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机物浓缩成黄色固体，通过从EtOAc/庚烷中重结晶，得到白色粉末状的2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，通过过滤收集该白色粉末。
1H NMR δ8.32(d，1H，J＝1.7Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.57-3.69(m，8H)，1.49(s，9H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)。MS：392.3(M+H)。
步骤C：将2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(1.1g)溶解于干燥THF(50mL)中并加入硼氢化锂(67mg)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至回流24小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。浓缩所得的溶液，得到白色固体状的4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g)。MS：350.3(M+H)。
步骤D：将4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g)溶解于TFA(2mL)和DCM(20mL)的混合物中并在室温下搅拌。4小时后，浓缩所得的混合物，得到黄色油状的(2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(0.7g)。MS：250.3(M+H)。
步骤E：将Boc-3-丙氨酸-(2-噻吩基)-OH (0.84g)和N-乙基吗啉(1.78mL)混合在DMF(25mL)中。加入PyBOP(1.61g)，并在室温下将所得的混合物搅拌15分钟。加入(2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(0.7g)，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，浓缩，并进行色谱分离(0至5％MeOH/DCM)，得到白色固体状的(S)-1-(4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR δ7.36(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.15(d，1H，J＝4.1Hz)，6.89-6.93(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，4.80-4.90(1H，m)，4.71(2H，s)，2.7-3.9(m，10H)，1.44(s，9H)。MS：503.3(M+H)。
步骤F：将(S)-1-(4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(83mg)溶解于干燥的1，4-二氧杂环己烷(3mL)中并加入HCl(4N，于1，4-二氧杂环己烷中，1mL)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩成白色固体。对固体进行色谱分离(94.5∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，得到无色油状的标题化合物，将其加入HCl/醚中，得到白色沉淀(S)-2-氨基-1-(4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮，通过过滤收集该沉淀。
1H NMR δ7.63(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.17(1H，dd，J＝5.1，1.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝5.1，3.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2.7Hz)，4.71(2H，s)，3.0-4.0(m，11H)。MS：403.2(M+H)。
实例11：化合物#21
(S)-2-氨基-1-(4-(6-((环戊基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1- 基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮
步骤A：将(S)-1-(4-(6-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.859g)和戴斯-马丁试剂(1.09g)混合在干燥的DCM(20mL)中，并将所得的混合物在室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释所得的混合物，然后用DCM萃取。用饱和Na2S2O3水溶液洗涤合并的有机层，浓缩，并进行色谱分离(0至5％MeOH/DCM)，得到(S)-1-(4-(6-甲酰基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR δ9.93(s，1H)，8.13(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.3Hz)，7.60(d，1H，J＝8.3)，7.10-7.20(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，5.53-5.70(m，1H)，4.84-4.95(m，1H)，3.05-3.88(m，10H)，1.44(s，9H)。MS：501.3(M+H)。
步骤B：将(S)-1-(4-(6-甲酰基苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(45mg)、环戊胺(12mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(29mg)混合在DCM(1mL)中，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至回流24小时。然后将所得的混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取，并进行色谱分离(0至5％MeOH/DCM)，得到无色油状的(S)-1-(4-(6-((环戊基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR δ8.07(s，1H)，7.45-7.65(m，2H)，7.15(s，1H)，6.82-6.96(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，2.8-3.9(m，13H)，1.26-1.96(m，8H)，1.44(s，9H)。MS：570.3(M+H)。
步骤C：将(S)-1-(4-(6-((环戊基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(20mg)溶解于干燥的1，4-二氧杂环己烷(2mL)中，并加入HCl(4N，于1，4-二氧杂环己烷中，5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩并进行色谱分离(94.5∶5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，得到无色油状物，将其加入HCl/二乙醚中。收集并干燥所得的白色沉淀，得到标题化合物。
1H NMR δ7.48-7.66(m，2H)，7.15-7.33(m，2H)，6.82-6.98(m，2H)，3.0-4.0(m，14H)，13.-2.0(m，8H)。MS：470.2(M+H)。
实例12：化合物#14
(S)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)-1-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑 -2-基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
Figure BDA00001779133300561
步骤A：将2-氯-6-溴苯并噻唑(2.29g)、哌嗪(1.59g)和碳酸氢钠(3.10g)混合在异丙醇(75mL)中，将所得的橙色溶液加热至回流过夜，然后浓缩至约15mL，用水稀释，并用DCM萃取。浓缩萃取物，得到橙色固体，对该固体进行色谱分离(0至5％MeOH/DCM)，得到浅粉红色固体状的6-溴-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑。MS：297.9(M+H)。
步骤B：将Boc-3-丙氨酸-(2-噻吩基)-OH (1.32g)和N-乙基吗啉(1.54mL)溶解于无水DMF(25mL)中，然后加入PyBOP(2.78g)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入δ-溴-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑(1.45g)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水将合并的有机萃取物洗涤两次，并浓缩得到棕色油状物。对该油状物进行色谱分离(0至5％MeOH/DCM)，得到浅橙色固体状的(S)-1-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS：551.0(M+H)。
步骤C：将(S)-1-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(80mg)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(33mg)、四(三苯基膦)钯(8mg)和碳酸钾(54mg)混合在1，4-二氧杂环己烷(5mL)和水(1mL)中。将所得的混合物加热至95℃过夜，然后用盐水稀释，用DCM萃取，浓缩，并进行色谱分离(100％DCM)，得到无色油状的(S)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(96mg)。
1H NMR δ7.83(d，1H，J＝1.7Hz)，7.42-7.74(m，6H)，7.16(d，1H，J＝4.4Hz)，6.86-6.94(m，2H)，5.44-5.52(1H，m)，4.82-4.93(m，1H)，3.0-3.8(m，10H)，1.45(s，9H)；MS：617.3(M+H)。
步骤D：将(S)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1-(4-(6-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(96mg)溶解于干燥的1，4-二氧杂环己烷(3mL)中，然后加入HCl(4N，于1，4-二氧杂环己烷中，1mL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩并进行色谱分离(93.5∶6∶0.5DCM∶MeOH∶NH4OH)，得到透明油状物，将该油状物加入1N HCl/二乙醚中。通过过滤收集所得的白色沉淀，得到标题化合物。
1H NMR δ7.84(d，1H，J＝1.7Hz)，7.53-7.72(m，6H)，7.15-7.19(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，3.0-4.0(m，11H)；MS：517.3(M+H)。
如上文实例12所述，通过对步骤B中制备的化合物进行去保护并使(S)-1-(4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯与HCl反应，类似地制备化合物#5MS(M+H)451。
按照上文实例12所述的方法，通过选择合适取代的试剂并用其替代步骤C中的硼酸，类似地制备下列化合物。
Figure BDA00001779133300571
生物学实例1：DPP-1抑制测定(体外)
使用荧光底物GR-AMC(甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基香豆素，Bachem，I-1215)评估试验化合物的DPP-1(组织蛋白酶C)抑制活性。氨基-甲基香豆素的释放量与DPP-1活性成比例，使用黑色96孔板，用Molecular Devices读板机对反应进行动力学监测。
所有化合物均在室温条件下试验。测定缓冲液由50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mM谷胱甘肽(GSH)和0.002％TWEEN 20组成。每天在缓冲液中添加新鲜的GSH和TWEEN 20。在刚要使用前，将公司内的重组人DPP-1制品(240μM储液，分子量49.6kD)在含有新鲜的2mM二硫苏糖醇(DTT)的测定缓冲液中稀释600倍以使该酶活化，然后在测定缓冲液(不含DTT)中稀释133倍，得到3nM的DPP-1工作溶液。将试验化合物在DMSO中稀释到其最终测定浓度的20倍。
添加到96孔黑色Costar 3915板的物质如下：90μL 11μMGR-AMC、5μL试验化合物(接着进行混合)，然后是5μL 3nM DPP1以引发反应。在Molecular Devices Spectramax XPS读板机上以360nm激发波长、440nm发射波长对荧光反应进行动力学监测。读板机的Softmax Pro软件确定所选的数据(反应的最初3-5分钟)的初速度，以及初始动力学数据的最佳线性回归拟合。最终测定条件为0.15nMDPP-1、10μM GR-AMC、50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mMGSH、0.002％TWEEN 20、1μM DTT、5.0％DMSO。使用GraphPad
Figure BDA00001779133300581
软件，通过四参数逻辑斯蒂方程(非线性回归、S形剂量-响应(变斜率))和固定的希尔系数(1.0)，绘制初速率与试验化合物浓度的关系图，以便确定DPP-1IC50。批内测定变异系数(CV)一般为＜10％；批间CV＜20％。
按照上述程序对本发明的代表性化合物进行试验，结果列于下面的表3中。如果按照上述程序对化合物试验了多次，则在下表3中列出平均值。
表3：DPP-1抑制
  编号   IC50(μM)
  1   3.5
  2   1.4
  3   0.17
  4   3.0
  5   1.3
  6   2.1
  8   1.1
  9   0.23
  10   0.51
  11   0.97
  12   5.6
  13   0.37
  14   1.3
  15   0.22
  16   0.58
  17   1.5
  18   0.76
  19   0.87
  20   0.56
  21   0.52
  24   0.82
  25   1.1
  26   9.6
  27   2.2
  28   1.2
  29   2.1
  30   2.3
  31   1.2
  41   18.0
  42   4.7
  43   12.0
  44   3.1
  45   ～8.0
  46   0.74
  47   0.70
  48   0.20
固体口服剂量制剂-预测性实例
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg在实例8中制备的化合物#3与足以提供580-590mg的总量的微细乳糖一起配制，以填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解，本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
 (I)
其中
a为0-1的整数；
R1选自卤素、C1-4烷基、-CH2-OH、C1-4烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C3-6环烷基和-CH2-NH-C3-6环烷基；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中所述苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-N(RC)-和；其中RC选自氢、甲基和乙基；
R2选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2噻吩基和–CH2-呋喃基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-1的整数；
R1选自卤素、C1-2烷基、-CH2-OH、C1-4烷氧基、苯基、5至6元杂芳基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C3-6环烷基和-CH2-NH-C3-6环烷基；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中所述苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-2烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-2烷氧基；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-N(RC)-和
Figure 2010800576641100001DEST_PATH_IMAGE003
；其中RC选自氢、甲基和乙基；
R2选自C1-4烷基、C2-4炔基、-CH2-噻吩基和–CH2-呋喃基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-1的整数；
R1选自卤素、-CH2-OH、C1-2烷氧基、苯基、6元杂芳基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、-CO2H、-C(O)-NRARB、-C(O)-NH-(C1-4烷基)-O-(C1-2烷基)、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-CH2-苯基、-C(O)-NH-C5-6环烷基和-CH2-NH-C5-6环烷基；
其中RA和RB各自独立地选自氢和C1-4烷基；
并且其中所述苯基，无论是单独的还是作为取代基的一部分，均任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-2烷基、CF3和C1-2烷氧基；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-N(RC)-和
Figure 41435DEST_PATH_IMAGE004
；其中RC选自氢和甲基；
R2选自C1-2烷基、C2-4炔基、-CH2-噻吩基和–CH2-呋喃基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-1的整数；
R1选自6-(溴)、6-(羧基)、6-(羟甲基)、6-(甲氧基)、6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(4-甲基苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基)、6-(3,4-二氟苯基)、6-(4-三氟甲基-苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3,5-二氯苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)、6-(甲氧基-正丙基-氨基-羰基)、6-(二甲基氨基-羰基)、6-(4-乙氧基苯基-氨基-羰基)、6-(正丙基氨基-羰基)、6-(环己基-氨基-羰基)、6-(3-甲氧基-苄基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-NH-、–NH-CH2CH2-N(CH3)-和
Figure 2010800576641100001DEST_PATH_IMAGE005
；
R2选自乙基、正丙炔-2-基、-CH2-(噻吩-2-基)、-CH2-(噻吩-3-基)和–CH2-(呋喃-2-基)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-1的整数；
R1选自6-(溴)、6-(羟甲基)、6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(4-甲基苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基)、6-(3,4-二氟苯基)、6-(4-三氟甲基-苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3,5-二氯苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)、6-(甲氧基-正丙基-氨基-羰基)、6-(二甲基氨基-羰基)、6-(4-乙氧基苯基-氨基-羰基)、6-(正丙基氨基-羰基)、6-(环己基-氨基-羰基)、6-(3-甲氧基-苄基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-NH-、–NH-CH2CH2-N(CH3)-和
Figure 696538DEST_PATH_IMAGE006
；
R2选自-CH2-(噻吩-2-基)和–CH2-(呋喃-2-基)。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
a为0-1的整数；
R1选自6-(羟甲基)、6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(3,4-二甲氧基苯基)、6-(3,4-二氟苯基)、6-(4-羟基苯基)、6-(2-氟苯基)、6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、6-(环戊基-氨基-羰基)、6-(4-氟苯基-氨基-羰基)、6-(正丁基-氨基-羰基)和6-(环戊基-氨基-甲基)；
X选自O和S；
L选自–NH-CH2CH2-NH-、–NH-CH2CH2-N(CH3)-和
Figure 2010800576641100001DEST_PATH_IMAGE007
；
R2为-CH2-(噻吩-2-基)。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中
a为1；
R1选自6-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、6-(吡啶-3-基)、6-(4-羟基苯基)和6-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)；
X为S；
L选自–NH-CH2CH2-N(CH3)-和；
R2为-CH2-(噻吩-2-基)。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。
9.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
10.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
11.一种治疗由DPP-1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
13.一种在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求8所述的组合物。
14.一种治疗选自以下的疾病的方法：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对有需要的受试者治疗以下疾病：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)败血病、(e)肠易激综合征、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
16.根据权利要求1所述的化合物在用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中的用途：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
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