UA78275C2 - Oxa- and thiadiasols and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases - Google Patents

Oxa- and thiadiasols and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases Download PDF

Info

Publication number
UA78275C2
UA78275C2 UA20040806941A UA20040806941A UA78275C2 UA 78275 C2 UA78275 C2 UA 78275C2 UA 20040806941 A UA20040806941 A UA 20040806941A UA 20040806941 A UA20040806941 A UA 20040806941A UA 78275 C2 UA78275 C2 UA 78275C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
acid
compound according
Prior art date
Application number
UA20040806941A
Other languages
English (en)
Inventor
Adrew Paul Ascow
Steven John Davis
Original Assignee
Vernalis Oxford Ltd
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vernalis Oxford Ltd, Serono Lab filed Critical Vernalis Oxford Ltd
Publication of UA78275C2 publication Critical patent/UA78275C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується терапевтично активних похідних гідроксамових та карбонових кислот, способів їх 2 одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та застосування таких сполук в медицині. Зокрема, ці сполуки є інгібіторами матричних металопротеаз.
Передумови створення винаходу
Матричні металопротеази (ММР) є сімейством цинквмісних ендопептидаз, здатних розщеплювати великі біомолекули, наприклад, колагени, протеоглікани та желатини. Дисбаланс між активними ММР та ендогенними 70 інгібіторами призводить до надмірного розкладу тканин. Трьома головними групами ММР є колагенази, желатинази та стромелізини. До колагеназ належать фібробластова колагеназа (ММР-1), нейтрофільна колагеназа (ММР-5) та колагеназа-3 (ММР-13). До желатиназ належать желатиназа з молекулярною масою 72кДа (желатиназа А; ММР-2) та желатиназа з молекулярною масою 92кДа (желатиназа В; ММР-9). До стромелізинів належать стромелізин-1 (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10) та матрилізин (ММР-7). Однак відомі
ММР, які не можна точно віднести до перелічених вище груп, наприклад, металоеластаза (ММР-12), ММР мембранного типу (МТ-ММР або ММР-14) та стромелізин-3 (ММР-11).
Надмірне продукування та активування ММР пов'язано з широким спектром захворювань, до яких належать, наприклад, рак; ревматоїдний артрит; остеоартрит; хронічні запальні захворювання, наприклад, астма, бронхіт та емфізема; серцево-судинні захворювання, наприклад, атеросклероз; укривання виразками рогівки; стоматологічні захворювання, наприклад, гінгівіт та періодонтит; неврологічні захворювання, наприклад, розсіяний склероз і рестеноз. Наприклад, ММР-12 є необхідною для розвитку індукованої сигаретним димом емфіземи в мишей |Зсіепсе, 277, 2002 (1997)). Інгібування ММР є, таким чином, стратегією лікування таких хворобливих станів. Однак є очевидним, що неселективне інгібування активності матричних металопротеаз може зашкоджувати звичайним фізіологічним процесам, що призводить до виникнення побічних ефектів, які с обмежують припустиму дозу інгібіторів. Селективне інгібування ММР-12 та/або ММР-9, як вважають, стосується, (3 зокрема, стратегії впливу на запальні стани.
ММР можуть гідролізувати зв'язаний з мембранами попередник запального цитокіну - о-фактора некрозу пухлин (ТМЕ-оа). Це відщеплення призводить до утворення зрілого розчинного ТМЕ- у, а інгібітори ММР здатні блокувати продукування ТМЕ-о; як іп міго, так і іп мімо. Цей фармакологічний ефект є можливою складовою й протизапальної дії цього класу сполук. -
Сучасний стан проблеми інгібування ММР, відображений у патентній літературі, охарактеризовано в огляді сч
Догерті та ін. ІОопепу ей аїЇ., Тпегарешіс Юемеортепівз іп Маїйгіх Мес(аПоргоїеіпазе Іппірбйоп; Ехрег
Оріпіопз оп Тпегареціїс Райепів, 2002, 12, 665-707). (ге) з Цей винахід пропонує клас сполук, які є інгібіторами ММР. Цей клас охоплює сполуки, які є селективними М інгібіторами ММР-12 у порівнянні до колагеназаз та стромелізинів. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть виявляти селективну активність відносно ММР-9. Сполуки за цим винаходом, таким чином, призначені для лікування захворювань, опосередкованих, головним чином, ММР-9 та/або ММР-12, особливо запальних станів, наприклад, розсіяного склерозу і фіброзу. « 20 Згідно з цим винаходом, запропонована сполука формули (ІА) або (ІВ) -в с В, 2» Х М ( в м вн х і і ч «КА ря УА й
А Х со М о Кк о Е,
К, о); де Ї -І сл (ІВ)
ІЙ (А) є. де
М є НО(С-О)-, НОМН(С-О)- або Н(СО)М(ОН)-; о Х є -О- або -5-;
В. Є 60 водень; -ОН або -5Н; фтор або хлор; -СЕ»; (С4-Св)алкіл; бо (С4-Св)алкоксигрупа;
(Со-Св)алкеніл; феніл або заміщений феніл; феніл-(С.4-Св)алкіл або заміщений феніл-(С.і-Сезалкіл; феніл-(Сь-Св)алкеніл або заміщений феніл-(Со-Св)алкеніл; гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; гетероцикліл-(С 1-Св)алкіл або заміщений гетероцикліл-(С--Сезалкіл; група ВБОДА-, де п є 0, 1 або 2 і В є водень або (С.-Св)-алкіл, феніл, заміщений феніл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (С4-Со)ацил, фенацил або заміщений фенацил, і А є (С.4-Св)алкілен; 70 -МН», (С4-Св)алкіламіно- або ди(С.-Св)алкіламіногрупа; аміно-(С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкіламіно-(С.--Св)алкіл, ди(С.--Св)алкіламіно-(С.--Св)алкіл, гідрокси-(С4-Св)алкіл, меркапто-(Сі-Св)алкіл або карбокси-(С--Св)алкіл, де згадані аміно-, гідрокси-, меркаптогрупа або карбоксил факультативно захищені або згаданий карбоксил амідований; або циклоалкіл, циклоалкеніл або неароматичний гетероцикл, що містить до З гетероатомів, кожен з яких може бути (ї) заміщений одним або декількома /5 Замісниками, вибраними з групи, до якої входять (С 4-Сев)алкіл, (Со-Св)алкеніл, галоген, ціаногрупа (-СМ), -СО5Н, -бОк, -СОМН», -СОМНЕ, -СОМ(К)», -ОН, -ОК, оксогрупа, -ЗН, -З3К, -МНСОК та -МНСОЖ, де К є (С.4-Св)алкіл або бензил, та/або (ії) конденсований з циклоалкілом або гетероциклом;
В» є група РКло-002 (АСК то, де циклоалкіл, циклоалкеніл або неароматичний гетероцикл, що містить до З гетероатомів, кожен з яких може бути (ї) заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять (С 4-Сев)алкіл, (Со-Св)алкеніл, галоген, ціаногрупа (-СМ), -СО2Н, -СОЖж, -СОМН», -СОМНК, -СОМ(К)», -ОН, -ОК, оксогрупа, -ЗН, -ЗК, -МНСОК та -МНСОК, де К є (С.4-Св)алкіл або бензил, та/або (ії) конденсований з циклоалкілом або гетероцикл ом;
В» є група РКло-001(АСК то, де сч
Ко є водень або (С.-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений замісником, вибраним із групи, до якої входять (С 4-С.2)алкіл, і) (С4-С12)алкокси-, гідрокси-, меркапто-, (С4-С.2)алкілтіо-, аміногрупа, галоген (в тому числі фтор, хлор, бром і йод), трифторметил, ціано-, нітро-, оксогрупа, -«СООН, -«СОМН», -СООВ" -«МНСОв, «СОМНе, -МНЕ", -МЕЛЕВ та -СОМЕ"ВВ, де В і ЕВ незалежно один від одного є (С.-Се)алкіл і ою
АЇ К є лінійний або розгалужений двовалентний радикал, вибраний з групи, до якої входять (С 4-Св)алкілен, (Со-Св)-алкенілен та (Со-Св)алкінілен, і може бути перерваний одним або декількома несуміжними містками -МН-, - -О- або -5-, Х є -МН-, -О-, -5-, - МЕС або -МСОВ, де В є (С.4-С.2)алкіл і т і з незалежно один від одного є 0 або 1; с
Ез є бічний ланцюг природної або синтетичної о-амінокислоти; со
К. є факультативно заміщений (С4-Се)алкіл, в. (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, (С4-Сз)перфторалкіл, « циклоалкіл, циклоалкіл (С.4-Се-алкіл)-, о) с циклоалкеніл, "» циклоалкеніл(С 4-Св-алкіл)-, " феніл, феніл(С.-Св-алкіл)-, нафтил, - неароматичний гетероцикліл, со неароматичний гетероцикліл(С.-Св-алкіл)-, гетероарил; де або гетероарил (С.4-Се-алкіл) -; -І 20 та фармацевтично прийнятні гідрати і сольвати її солей.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "(С.і-Св)алкіл" означає лінійну або розгалужену алкільну групу, сл що містить від 1 атому до б атомів вуглецю, в тому числі, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил і н-гексил.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "двовалентний (С.4-Св)алкілен(овий радикал)" означає насичений го вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю і має дві вільних валентності.
ГФ! У значенні, вживаному в цьому описі, термін "(Со-Св)алкеніл" означає лінійну або розгалужену алкенільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю, має щонайменше один подвійний зв'язок і знаходиться в о стереохімічній конфігурації Е або 7 в разі, якщо таке поняття може бути застосовано. Термін охоплює, наприклад, вініл, аліл, 1- і 2-бутеніл і 2-метил-2-пропеніл. бо У значенні, вживаному в цьому описі, термін "двовалентний (Со-Св)алкенілен(іовий радикал)" означає вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок і має дві вільних валентності.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "(Со-Св)алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 атомів до б атомів вуглецю і, крім того, має один потрійний зв'язок. Цей термін бо охоплює, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 1- і 2-бутиніл, 2-метил-2-пропініл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл і 5-гексиніл.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "двовалентний (Со-Св)алкінілен(іовий радикал)" означає вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і має дві вільних валентності.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "циклоалкіл" означає насичену аліциклічну групу, що містить від З атомів до 8 атомів вуглецю, і охоплює, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "циклоалкеніл" означає ненасичену аліциклічну групу, що містить від З атомів до 8 атомів вуглецю, і охоплює, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, 7/0 Чиклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл. У випадку, якщо циклоалкенільний цикл складається з 5-5 атомів вуглецю, згаданий цикл може мати більше ніж один подвійний зв'язок.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "арил" означає моно-, ди-або трициклічну карбоциклічну ароматичну групу, а також групи, що складаються з двох ковалентно зв'язаних моноциклічних карбоциклічних ароматичних груп. Прикладами таких груп є феніл, біфеніл і нафтил.
У значенні, вживаному в цьому описі, не уточнений додатково термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" охоплює "гетероарил", визначений нижче, і, зокрема, означає 5-5-ч-ленний ароматичний або неароматичний гетероцикл, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних із групи, до якої входять 5, М іо, факультативно конденсований з бензольним циклом або другим гетероциклом; цей термін охоплює, наприклад, піроліл, фурил, тієніл, піперидиніл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазепініл, піразоліл, піридиніл, піролідиніл, піримідиніл, морфолініл, піперазиніл, індоліл та бензимідазоліл.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "гетероарил" означає 5- або б--ленний ароматичний цикл, що містить один або декілька гетероатомів і факультативно конденсований з бензольним або піридиновим циклом; групи, що складаються з двох ковалентно зв'язаних 5- або б--ленних ароматичних циклів, кожен з яких містить один або декілька гетероатомів; і групи, що складаються з моноциклічної карбоциклічної ароматичної групи, сч об Ковалентно зв'язаної з 5- або б--ленними ароматичними циклами, що містять один або декілька гетероатомів.
Прикладами таких груп є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, бензимідазоліл, тіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, (8) ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, 4-(11,2,31|-тіадіазол-4-іл)феніл і 5-ізоксазол-З-ілтієніл.
У значенні, вживаному в цьому описі, не уточнений додатково термін "карбоцикліл" або "карбоциклічний" ю зо означає 5-5-членний цикл, всі атоми циклу якого є вуглецем.
Термін "заміщений", застосований до будь-якої групи у цьому описі, якщо в контексті, в якому він - уживається, не зазначено інше, означає заміщений замісниками в кількості до чотирьох, кожний з яких незалежно сі від інших може бути вибраний з групи, до якої входять (Со 4-Св)алкіл, феніл, бензил, (С.і-Св)алкокси-, феноксигрупа, гідроксил, меркапто-, (С--Св)алкілтіо-л. аміногрупа, галоген (в тому числі фтор, хлор, бром і со з5 йод), трифторметил, ціано-, нітро-, оксогрупа, -СООН, -«СОМН.о -СОВ"М, -СООВМ, -МНСОВА, -«СОМНАМ, -МНЕМ, р -МЕ"ВЗ або -СОМЕЛЕВ, де кожний КЛ і КЗ незалежно один від іншого є (С.-Св)алкіл. У випадку, якщо "заміщений" означає заміщений бензилом, фенільний цикл бензилу може сам бути заміщений будь-яким із вищезгаданих замісників, за винятком фенілу або бензилу. «
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "бічний ланцюг природної д-амінокислоти" і "бічний ланцюг синтетичної о-амінокислоти" означає групу ЕХ відповідно в природній і синтетичній амінокислоті формули о) с Мн.-сн(В)-СсООН. з До прикладів бічних ланцюгів природних о-амінокислот належать бічні ланцюги аланіну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, цистеїну, цистину, глутамінової кислоти, гістидину, б5-гідроксилізину, 15 4-гідроксипроліну, ізолейцину, лейцину, лізину, "метіоніну, фенілаланіну, проліну, серину, треоніну, - триптофану, тирозину, валіну, ос-аміноадипінової кислоти, ос-аміно-н-масляної кислоти,
З,4-дигідроксифенілаланіну, гомосерину, о-метилсерину, орнітину, піпеколінової кислоти і тироксину. (ее) В бічних ланцюгах природних о-амінокислот (таких як, наприклад, аргінін, лізин, глутамінова кислота, ко аспарагінова кислота, триптофан, гістидин, серин, треонін, тирозин і цистеїн), які містять функціональні замісники, наприклад, аміногрупу, карбоксил, гідроксил, меркаптогрупу, гуанідил, імідазоліл або індоліл, такі
Ш- функціональні замісники факультативно можуть бути захищені. сп Подібним чином, в бічних ланцюгах синтетичних о-амінокислот, які містять функціональні замісники, наприклад, аміногрупу, карбоксил, гідроксил, меркаптогрупу, гуанідил, імідазоліл або індоліл, такі функціональні замісники факультативно можуть бути захищені.
Термін "захищений", застосований до функціонального замісника в бічному ланцюгу природної або синтетичної д-амінокислоти, означає похідну такого замісника, яка є практично не функціональною. Огляд о проблеми захисту можна знайти в широко відомій монографії Гріні та Вутса |Т.МУ. Сгеепе апа Р.О. МУців ко "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", ЗБесопа Еайіоп, УМіеу, Мем МогКк, 1991). Наприклад, карбоксильні групи можуть бути захищені шляхом утворення складного ефіру (наприклад, (С 4-Св-алкіл)уового складного бо ефіру), аміногрупи можуть бути перетворені в аміди (наприклад, МНОСО(С.-Св-алкіл)дамід) або карбамати (наприклад, МНОС(-О)О(С.4-Св)алкіл або МНС(-О)ОСНОРП-карбамат), гідроксильні групи можуть бути перетворені в прості ефіри (наприклад О(С.4-Св-алкіл)'овий або О(С.-Сев-алкіл)уфеніловий простий ефір) або складні ефіри (наприклад. ОС(-О0)(С.4-Св-алкіл)овий складний ефір), а тіольні групи можуть бути перетворені в прості тіоефіри (наприклад, трет-бутиловий або бензиловий простий тіоефір) або складні тіоефіри (наприклад, 65 ЗС(ОХ(С4-Св-алкіл)овий складний тіоефір).
У сполуках за цим винаходом присутні щонайменше два реальних або потенціальних хіральних центри внаслідок присутності в них асиметричних атомів вуглецю. Присутність кількох асиметричних атомів вуглецю призводить до утворення кількох діастереоізомерів зі стереохімічною конфігурацією К або 5 при кожному хіральному центрі. Цей винахід охоплює усі такі діастереїззомери та їхні суміші. На цей час перевага віддається стереоізомерам, в яких атом вуглецю, до якого приєднана група К 5, має стереохімічну конфігурацію
К; атом вуглецю, до якого приєднана група К. (якщо він є асиметричним), має конфігурацію К; і атом вуглецю, до якого приєднана група Кз (якщо він є асиметричним), має конфігурацію 5.
Група К.
Ку може бути, наприклад, вибрана з групи, до якої входять: 70 водень, гідроксил, метил, метоксигрупа, трифторметил, етил, н-пропіл, алілфенілпропіл, циклопропілметил, фенілпроп-2-еніл, тієнілсульфанілметил, тієнілсульфінілметил та тієнілсульфонілметил; або (С.4-С/)алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл або н-бутил, заміщений замісником, вибраним із групи, до якої входять фталімідогрупа, 1,2-диметил-3,5-діоксо-1,2,4-триазолідин-4-іл, З-метил-2,5-діоксо- 1-імідазолідиніл, 3,4,4-триметил-2,5-діоксо-1-імідазолідиніл, 2-метил-3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазол-4-іл,
З-метил-2,4,5-триоксо-1-імідазолідиніл, 2,5-діоксо-3-феніл-1-імідазолідиніл, 2-оксо-1-піролідиніл, 2,5-діоксо-1-піролідиніл, 2,6-діоксопіперидиніл, 5,5-диметил-2,4-діоксо-3-оксазолідиніл, гексагідро-1,3-діоксопіразоло-І1,2 а) І1,2,4|-триазол-2-іл, нафталімідогрупа (тобто 1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-бензіПізоіндол-2-іл), 1,3-дигідро-1-оксо-2Н-бензіізоіндол-2-іл, 1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-піроло!|3,4-б)хінолін-2-іл та 2,3-дигідро-1,3-діоксо- 1Н-бензі(4 е)ізохінолін-2-іл; або циклогексил, циклооктил, циклогептил, циклопентил, циклобутил, циклопропіл, тетрагідропіраніл або морфолініл.
До груп Ку, яким на даний час віддається перевага, належать водень, гідроксил, метоксигрупа, циклопентил, н-пропіл і аліл. З них на даний час більша перевага віддається водню, гідроксилу, метоксигрупі і алілу.
Група Ко сч
ЕК» може бути, наприклад, вибрана з групи, до якої входять (С4-С.2)алкіл, (Сз-Св)алкеніл або (Сз-Св)алкініл; і) циклоалкіл(С 1-Св-алкіл)-; феніл(С.--Св-алкіл)-, феніл(Сз-Св-алкеніл)- або феніл(Сз-Сев-алкініл)-, факультативно заміщений при згаданому фенільному циклі; ю зо гетероарил(С 4-Св-алкіл)-, гетероарил(Сз-Св-алкеніл)- або гетероарил(Сз-Св-алкініл)-, факультативно заміщений при згаданому гетероарильному циклі; - 4-фенілфеніл(С 1-Св-алкіл)-, 4-фенілфеніл(С3-Св-алкеніл)-, с 4-фенілфеніл(Сз-Св-алкініл)-, 4-гетероарилфеніл(С.--Св-алкіл)-, 4-гетероарилфеніл(С 3-Св-алкеніл)-, 4-гетероарилфеніл(Сз-Св-алкініл)у, факультативно заміщений при со кінцевому фенільному або гетероарильному циклі; ї- фенокси(С.-Сев-алкіл)- або гетероарилокси(С.-Св-алкіл)-, факультативно заміщені при згаданому фенільному або гетероарильному циклі.
До конкретних прикладів таких груп належать метил, етил, н- або ізо-пропіл, н-, ізо- або трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-ноніл, н-децил, проп-2-ін-1-іл, циклогексилетил, циклопентилметил, «
З-фенілпроп-2-ін-1-іл, 3-(2-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іл, бензил фенілпропіл, 4-хлорфенілпропіл, ета) с 4-метилфенілпропіл, 4-метоксифенілпропіл, феноксибутил, 3-(4-піридилфеніл)-пропіл-, 3-(4-(4-піридил)феніл)проп-2-ін-1-іл, 3-(4-феніл)феніл)пропіл-, 3-(4-феніл)феніл)проп-2-ін-1-іл і ;» 3-К4-хлорфеніл) фенілі| пропіл-.
До груп Ко, яким на даний час віддається перевага, належать бензил, н-бутил, ізо-бутил, н-гексил, етоксифенілпропіл, за варіантом, якому віддається перевага, 4-етоксифенілпропіл і циклопентилметил. З них на -І даний час більша перевага віддається ізобутилу і етоксифенілпропілу, особливо 4-етоксифенілпропілу.
Група К5 бо Кз може бути, наприклад, вибрана з групи, до якої входять (С 4-Св)алкіл, феніл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-
ГІ або З-тієніл, 2-, 3- або 4-гідроксифеніл, 2-, 3- або 4-метоксифеніл, 2-, 3- або 4-піридилметил, бензил, 2-, 3- або 4-гідроксибензил, 2-, 3- або 4-бензилоксибензил, 2-, 3- або 4-С.-Сб-алкокси)бензил та ш- бензилокси(С.-Сев-алкіл)-; або сп характеристична група природної о-амінокислоти, в якій будь-яка функціональна група може бути захищеною, будь-яка аміногрупа може бути ацилованою і будь-яка карбоксильна група може бути амідованою; або група -ІАІКІоКе, де АЇїК є (С4-Св)алкіл або (Со-Св)алкеніл, факультативно перерваний одним або декількома атомами -О- чи -5- або групами -МЩ(К)- |де К7 є атом водню або (С.4-Св)алкілі, з є О або 1, а Ко є факультативно іФ) заміщена циклоалкільна або циклоалкенільна група; або ко бензильна група, заміщена при фенільному циклі групою формули -«ОСНоСОК», де Ка є гідроксил, аміно-, (С4-Св)алкокси-, феніл-(С41-Св)алкокси-, (С41-Св)алкіламіно-, ди((С4-Св)алкіл)аміно-, феніл(С.--Св)алкіламіногрупа, бо залишок амінокислоти або галогенангідриду амінокислоти, її складного ефіру або аміду, причому згаданий залишок приєднаний через амідний зв'язок, згадана амінокислота вибрана з групи, до якої входять гліцин, са- або р-аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, тирозин, триптофан, серин, треонін, цистеїн, метіонін, аспарагін, глутамін, лізин, гістидин, аргінін, глутамінова кислота та аспарагінова кислота; або гетероцикл(С.-Св)алкіл, незаміщений або заміщений при згаданому гетероциклі одним або двома 65 замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, нітро-, карбокси-, (С п 4-Св)алкокси-, ціаногрупа, (С4-Св)алканоїл, трифторметил(С.-Св)алкіл, гідроксил, форміл, аміно-, (С4-Св)алкіламіно-,
ди-(С1-Св)алкіламіно-, меркапто-, (С.--Св)алкілтіогрупа, гідрокси(Сі-Св)алкіл, меркапто(Сі-Св)алкіл або (С4-Св)алкілфенілметил; або група -СКАКЬКо, в якій: кожний з Ка, Кь і Ко незалежно від інших є водень, (С.і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(С.4-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл; або
Ес є водень, а К. і Р, незалежно один від іншого є феніл або гетероарил, наприклад, піридил; або
Ес є водень, (С.4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(С.4-Св)алкіл або (С3-Св)циклоалкіл, а Ка і К,, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-5--ленний циклоалкіл або 5-6--ленний гетероцикл; або 70 Ка, Ку і Ко разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють трициклічну групу (наприклад, адамантил); або кожний з КА і Ку незалежно від іншого є (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(С--Св)алкіл. або група, яка відповідає поданому нижче визначенню для К С за винятком водню, або КА. і Ку разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероцикл, а Ко є водень, -ОН, -5Н, галоген, 75. ЄМ, -СОН, (С1-С.)перфторалкіл, -«СНоОН, -СОХС.1-Св)алкіл, -О(С.-Св)алкіл, -О(Со-Св)алкеніл, -5(С4-Св)алкіл, -50(С.4-Св)алкіл, -505(С4-Св)алкіл, -5(Со-Св)алкеніл, -ЗО(Со-Св)алкеніл, -5305(Со-Св)алкеніл або група -О-МУ, де
О є зв'язок або -О-, -5-, -530- або -505- і МУ є феніл, фенілалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкілалкіл, (С/-Св)циклоалкеніл, (С.-Св)циклоалкенілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, причому група М/ може бути факультативно заміщена одним або декількома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять гідроксил, галоген, -СМ, -СО 2Н, -СО5(С4-Св)алкіл, -СОМН»о, -СОМН(С.-Св-алкіл), -СОМН(С -Св-алкіл)», -СНО, -СНоОН, (С.-С/)перфторалкіл, -ФО(С4-Св)алкіл, -5(С4-Св)алкіл, -5О(С4-Св)алкіл, -305(С4-Св)алкіл, -МО», -МНо, -МН(С.--Св)алкіл, -М(С.4-Св)алкіл)», -МНСО(С.-Св)алкіл, (С.4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С/-Св)циклоалкеніл, феніл або бензил.
До конкретних прикладів груп Кз належать бензил, феніл, циклогексилметил, піридин-3-ілметил, сч ов трет-бутоксиметил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-бензилтіо-1-метилетил, 1-метилтіо-1-метилетил і 1-меркапто-1-метилетил. і)
До груп Кз, яким на даний час віддається перевага, належать феніл, бензил, трет-бутоксиметил, ізо-пропіл, трет-бутил, і ізо-бутил. З них на даний час більша перевага віддається трет-бутил і бензилу.
Група Кк, ю зо К; може бути, наприклад, вибрана з групи, до якої входять (С 4-Сб)алкіл, наприклад, метил, етил, н- або ізо-пропіл, проп-2-іл, і трет-бутил; (С3-Св)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл або циклопентил; феніл; - феніл(С.-Свалкіл)-, наприклад, бензил; гетероарил(С.--Свалкіл)-, наприклад, тієнілметил; моноциклічний с гетероцикл, наприклад, морфоліногрупа; або моноциклічний гетероарил, наприклад, тієніл або фураніл.
Будь-який зі згаданих вище замісників може бути факультативно заміщений, наприклад замісником, вибраним із со з5 Групи до якої входять метил, трифторметил, гідроксил, меркапто-, аміногрупа або карбоксил. ча
Як вказано вище, сполуки за цим винаходом є корисними в медицині або ветеринарії, оскільки вони діють як інгібітори ММР. Відповідно, в іншому аспекті цей винахід стосується: (ї) способу терапії (під якою розуміється лікування або профілактика) захворювань або хворобливих станів, опосередкованих ММР, у ссавців, зокрема, у людей, який включає введення в організм згаданого ссавця « ефективної кількості сполуки, що є членом групи, визначеної вище, або фармацевтично прийнятної солі такої пт») с сполуки; і . (ї) сполуки, що є членом групи, визначеної вище, для застосування в медицині або ветеринарії, зокрема, в и?» терапії (під якою розуміється лікування або профілактика) захворювань або хворобливих станів, опосередкованих ММР; і (ії) застосування сполуки, що є членом групи, визначеної вище, при виготовленні лікарського засобу для -І терапії (під якою розуміється лікування або профілактика) захворювань або хворобливих станів, опосередкованих ММР. бо До захворювань або хворобливих станів, опосередкованих ММР, належать ті з них, які викликають ко руйнування тканин, наприклад, резорбція кісток, запальні захворювання, дерматологічні патологічні стани і 5о ріст пухлини або її інвазія внаслідок вторинних метастазів; зокрема, ревматоїдний артрит, остеоартрит,
Ш- періодонтит, гінгівіт, укривання виразками рогівки, нейрозапальні захворювання, в тому числі такі, що с викликають руйнування мієлінових волокон, наприклад, розсіяний склероз; рестеноз, емфізематоз, бронхіт та астма.
За подальшим аспектом цього винаходу, пропонується фармацевтична композиція для застосування в ов Медицині або ветеринарії, яка містить сполуку, що є членом групи, визначеної вище, разом з фармацевтично або ветеринарно прийнятним наповнювачем або носієм. (Ф, Мається на увазі, що конкретний рівень дозування для будь-якого окремого пацієнта залежить від ка різноманітних чинників, в тому числі від активності конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення в організм, способу введення, швидкості бо виведення, супутньої терапії та тяжкості конкретного захворювання, що підлягає терапії. Оптимальні рівні дозування та частоту застосування визначають шляхом клінічних проб.
Сполуки, яких стосується цей винахід, можуть бути приготовані для введення в організм будь-яким шляхом, сумісним з їхніми фармакокінетичними властивостями. Композиції для перорального застосування можуть мати форму таблеток, капсул, порошків, гранул, пастилок, рідин або гелів, наприклад, розчинів або суспензій для 65 перорального, місцевого або стерильного парентерального введення. Таблетки та капсули для перорального застосування можуть мати форму дозованих одиниць і містити звичайні допоміжні речовини, наприклад, в'яжучі речовини, наприклад, сироп, акацієву камедь, желатин, сорбіт, трагант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; змащувальний засіб для таблетування, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію; дезінтегратори,
Наприклад, картопляний крохмаль, або прийнятні змочувачі, наприклад, лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть мати покриття, нанесене способами, добре відомими у фармацевтичній практиці. Рідкі лікарські форми для перорального застосування можуть мати форму, наприклад, суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів на водній або масляній основі, або можуть бути виготовлені у формі сухих продуктів для відновлення за допомогою води або іншого придатного носія перед застосуванням. Такі рідкі лікарські форми можуть містити 7/о Відомі домішки, наприклад, суспендувальні речовини, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, сироп глюкози, желатин, гідровані їстівні жири; емульгатори, наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат або акацієву камедь; неводні носії (до яких можуть належати їстівні олії), наприклад, мигдальну олію, фракціоновану кокосову олію, маслоподібні складні ефіри, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і, за бажанням, звичайні смакоароматичні домішки /5 або барвники.
Для місцевого нанесення на шкіру лікарська речовина може бути введена до складу крему, лосьйону або мазі. Креми або мазі, які можуть бути застосовані для використання вищезгаданих лікарських речовин, є відомими в галузі звичайними лікарськими формами, описаними, наприклад, у стандартних підручниках та довідниках із фармакології, наприклад, у Британській Фармакопеї (Вгйізй РНагтасореїа).
Для місцевого внесення в око лікарська речовина може бути введена до складу розчину або суспензії у відповідному стерильному водному або неводному носії. Така лікарська форма може містити також домішки, наприклад, буферні сполуки, наприклад, метабісульфіт натрію або динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти; консерванти, в тому числі бактерициди та фунгіциди, наприклад, ацетат або нітрат фенілртуті, бензалконійхлорид або хлоргексидин, і загусники, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу. с
Активний інгредієнт можна вводити в організм також парентерально у стерильному середовищі. Залежно від застосовуваного носія та концентрації, лікарська речовина може бути розчинена або суспендована в носії. і)
Доцільно, щоб у носії були розчинені також допоміжні речовини, наприклад, місцеві анестетики, консерванти та буферні сполуки.
Сполуки за цим винаходом, в яких МУ є група гідроксамової кислоти НОМН(С-О)-, можуть бути одержані з ю зо відповідних сполук за цим винаходом, в яких МУ є карбоксильна група -СООН, або з відповідних похідних захищених гідроксамових кислот. Спосіб, який становить інший аспект цього винаходу, включає проведення - реакції кислоти загальної формули (ПА) або (ИВ) с
К, со о е М- о в. - ї-
М т в М " на М 4 но Х «
В Ф В ші
Кк о К 1 з с і з ;» я (пА) (ІВ) -і або її активованої похідної з гідроксил аміном, О-захищеним (тобто захищеним при атомі 0) гідроксиламіном бо або М,О-дизахищеним гідроксиламіном, або їхніми солями, причому Х, К/, К», Кз і К; відповідають визначенням для загальної формули (ІА) або (ІВ), за винятком того, що будь-який замісник при К 3, Ко, Кз і Ку, який ко потенціально здатний вступати в реакцію з гідроксиламіном, О-захищеним гідроксиламіном, М,О-дизахищеним - 50 гідроксиламіном або їхніми солями, може сам бути захищеним від такої реакції, з подальшим відщепленням будь-яких захисних груп від одержаної групи гідроксамової кислоти та від будь-яких захищених замісників при сл К., Б», Кз і К,.
Перетворення сполуки формули (ПА) або (ІВ) в активовану похідну, наприклад, У згадані пентафторфеніловий, гідроксисукциніловий або гідроксибензотриазоліловий складний ефір, може бути
Здійснено шляхом проведення реакції з придатним спиртом у присутності дегідрувального реагенту, наприклад, дициклогексилдикарбодіїміду (0Сс), М,М-диметил-амінопропіл-М-етилкарбодіїміду (ЕС) або о 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕВСО)). іме) Захисні групи, наприклад, вказані вище, самі по собі добре відомі, наприклад, у галузі хімії пептидів.
Аміногрупи часто можна захистити бензилоксикарбонілом, трет-бутоксикарбонілом або ацетилом, або шляхом бо утворення фталімідогрупи. Гідроксильні групи часто можна захистити шляхом утворення легко розщеплюваних простих ефірів, наприклад, трет -бутилового або бензилового простого ефіру, або шляхом утворення легко розщеплюваних складних ефірів, наприклад, ацетату. Карбоксильні групи часто можна захистити шляхом утворення легко розщеплюваних складних ефірів, наприклад, трет-бутилового або бензилового складного ефіру.
До прикладів О-захищених гідроксиламінів, придатних для застосування у вищезгаданому способі (а), 65 належать О-бензилгідроксиламін, О-4-метоксибензилгідроксиламін, О-триметилсилілгідроксиламін і
О-трет-бутоксикарбонілгідроксиламін.
До прикладів О,М-дизахищених гідроксиламінів, придатних для застосування у вищезгаданому способі (а), належать М,О-біс(бензил)-гідроксиламін, М,О-біс(4-метоксибензил)гідроксиламін, М-трет-бутокси-карбоніл-О-трет -бутилдиметилсилілгідроксиламін, М-трет-бутоксикарбоніл-О-тетрагідропіранілгідроксиламін і
М,О-біс(трет-бутоксикарбоніл)-гідроксиламін.
Сполуки за цим винаходом, в яких МУ є М-формілгідроксиламіногрупа Н(СХО)МН(ОН)-, можуть бути одержані шляхом М-формілування відповідних О-захищених сполук, в яких МУ є -МН(ОН), з подальшим відщепленням згаданої групи захисту 0.
Сполуки за цим винаходом, в яких МУ є карбоксильна група -СООН, тобто сполуки вищезгаданої формули 7/0 ЧА) або (ІВ), можуть бути одержані за допомогою способу, який включає: сполучення кислоти формули (ПП) або її активованої похідної о в, ів ОН)
Ки 1 а) з аміном формули (МА) або (І МВ) ва
М-Х М-Х М- М сч їх нм. І Яме Ж нм. М м о 7 2 7
М М 7 х
ІС) ча (МА) (МА) (МВ) (МВ сч , де Х, Кі К», Кз і К. відповідають визначенням для загальної формули (ІА) і (ІВ), за винятком того, Що (ее) будь-який замісник при К., Ко», Кз і Ку/, який є потенціально здатним до згаданої реакції сполучення, може сам м бути захищений від такої реакції, і К/4 є група захисту гідроксилу, з подальшим відщепленням захисної групи К41 і будь-яких захисних груп від К. Ко, Кз та К,.
До активних похідних кислот (ІІ) належать активовані складні ефіри, наприклад, пентафторфеніловий складний ефір, ангідриди кислот та галогенангідриди кислот, наприклад, хлорангідриди. Придатні групи захисту « гідроксилу можна вибрати з груп, відомих у галузі. з 70 Сполуки формули (МА) і (МВ) можна одержати способами, аналогічними загальним способам формування с оксадіазольного циклу, ілюстрованими у Схемі 1 і Схемі 2, поданими нижче у Прикладі 1 і Прикладі 2. :з» У поданих нижче препаративних Прикладах описано одержання сполук, які можна застосовувати згідно з цим винаходом. У Прикладах застосовані такі абревіатури:
ОСМ - дихлорметан - 75 ОМЕ - М,М-диметилформамід
НОВТ - 1-гідроксибензотриазол (ее) Рір - Пентафторфенол т МЗС - М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид
НОЇ - хлористоводнева кислота -і 20 ТНЕ - тетрагідрофуран сп ТРА - трифтороцтова кислота
Р(О-Тої)з - три-О-толілфосфін
АсоОкКї - етилацетат
СНЗіСМ - ацетонітрил
Приклад 1
ГФ) ЗК-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл|-25-гідрокси-5-метил-гексангідроксамов 7 а кислота 60 б5
Гч М---
НО. М АК
М з Н м
Н Е :
Схема 1 оно Сталія А МН я В М 7МН ---- ж, мн зо СталяВ кн са о ' о
Стадія С се о
М ; ІЧ - М-- ю зо во чо Стадія Е во зо Сташя ГО) во он - - - м- н- Мн, се еЕ Кк (ее) -
СсОовІр Со,н
Стадія Н - Ьь-- я
Сталія Е о о о а « --в -- - с з о о - М М дл . а (ее) М о Стадія Ї че Ге)
М- щ- : я - -.70 є о в но сон Е о сл
Стадія С о
М
(Ф; їв й зо ко м--
НО 0 Тсомнон в бо
Реагенти та умови: Стадія А: НОВІ, МУЗС, МН з, ОМЕ. Стадія В: РОСІ», піридин. Стадія С: водний МН-ОН, етанол, 702С. Стадія Ю: КСОСІ, ОМАР, піридин, ОМЕ, 1002С. Стадія Е: НВі/оцтова кислота. Стадія Е: хіральний сукцинат, ОМЕ. Стадія С: водний МНСН, метанол. Стадія Н: Рігр, МУЗС, ОМЕ. Стадія І: 1М НС, ТНЕ. бо Сполуку за Прикладом 1 одержали, як зображено на Схемі 1, із застосуванням методики, описаної нижче.
Стадія А. Бензиловий складний ефір (15-карбамоїл-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти
М-бензилоксикарбоніл-а-трет-бутилгліцин (50г, 189 ммоль) розчиняли у ОМЕ (500мл) і охолоджували на водо-льодяній бані, після чого додавали НОВТ (28,05г, 208 ммоль) і МУЗСОІ (39,8г, 208 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09 протягом 1 год, а потім додавали 0,880 розчину аміаку (21мл, 377 ммоль). Реакційну суміш витримували для нагрівання до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. ОМЕ видаляли під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між етилацетатом і 1М НС. Одержаний органічний шар відділялли і промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Одержали бензиловий складний ефір (15-карбамоїл-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини (44, 1г, 8990). 70 "Н-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,32 (БН, т), 6,05 (1Н, в), 5,71 (1Н, Бв), 5,60 (1Н, а, У-6,5ГЦ), 5,08 (2Н, в), 4,01 (ІН, а, 20-6,5Гц) і 1,00 (9Н, 5).
Мас-спектроскопія низького розділення (І КМ5); позитивний іон 265 (МАН), 287 (Ма-Ма).
Стадія В. Бензиловий складний ефір (15-ціан-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти
Бензиловий складний ефір (15-карбамоїл-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (44,1г, 167 ммоль) 75 розчиняли в безводному піридині (20Змл, 2,5 моль) в інертній атмосфері і охолоджували на водо-льодяній бані.
Протягом приблизно 15хв повільно додавали оксихлорид фосфору (21,вмл, 234 ммоль), і одержану реакційну суміш витримували при перемішуванні на водо-льодяній бані протягом 2 год, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 12 год. Одержану реакційну суміш обробляли сумішшю льоду з водою (400мл) і екстрагували етилацетатом (2х300мл). Органічний шар відділяли і промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на колонці із силікагелем із застосуванням суміші етилацетату з гексаном як елюенту виділяли потрібний продукт у вигляді оранжевого масла (36,72г, 8996). 7Н-ЯМР; 5 (СОСІз), 7,42 (БН, т), 5,28 (2Н, т), 4,55 (2Н, а, 9У-6,5 ГЦ) і 1,11 (ОН, в).
І КМ5; позитивний іон 269 (М--Ма), 247,2 (МАН). с
Стадія С. Бензиловий складний ефір (15-(М-гідрокси-карбамімідоїл)-2,2-диметилпропіл|-карбамінової кислоти о
Бензиловий складний ефір (15-ціан-2,2-диметилпропіл)-карбамінової кислоти (37,60г, 153 ммоль) розчиняли в етанолі (З0Омл) і додавали краплями 5095 водний розчин гідроксил аміну (51мл, 764 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником і перемішували протягом З год. Потім реакційну суміш охолоджували і концентрували під зниженим тиском, одержуючи потрібний продукт у вигляді білої піни/смоли (41,5г, 97905). о 7ТН-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,32 (БН, т), 6,21 (ІН, в), 5,95 (1Н, Бв), 5,81 (ІН, а, У-6,4Гц), 5,08 (2Н, т), 4,79 ча (ІН, р), 4,05 (1Н, а, 9У-6,5 Гц) і 0,95 (9Н, в).
І ЕМ5; позитивний іон 279,8 (М.--Н). с
Стадія Ю. Бензиловий складний ефір (|2,2-диметил-15-(5-феніл-(1,2,оксадіазол-З3-іл)-пропіл|-карбамінової о кислоти
Зо Бензиловий складний ефір (|15-(М-гідроксикарбамімідоїл)-2,2-диметилпропіл|-карбамінової кислоти (0,21г, т 0,75 ммоль) розчиняли у ОМЕ (5мл), і додавали піридин (0,Тмл, 1,28 ммоль), бензоїлхлорид (0,1Змл, 1,1 ммоль) і ОМАР (каталітичну кількість). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, потім нагрівали до 1002 і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш знову охолоджували до кімнатної « дю температури і концентрували під зниженим тиском. Одержану реакційну суміш розбавляли етилацетатом і -о промивали 1М НОЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, с фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Потрібний продукт виділяли у вигляді оранжевого масла :з» (0,22г, 7896).
ТН-ЯМР; 5 (СОСІв), 8,12 (2Н, т), 7,55 (ЗН, т), 7,32 (5Н, т), 5,55 (1ІН, а, 9-64 Гц), 5,12 (2Н, т), 4,95 (ІН, а, 2-6,5 ГЦ) і 1,10 (9Н, в). -І І КМ; позитивний іон 366,2 (М.Н), 388,2 (Ма-Ма).
Стадія Е. 2,2-диметил-15-(5-феніл-(/1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропіламін бо Бензиловий складний ефір 1(|2,2-диметил-15-(5-феніл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти
ГІ (0,2г, 0,5 ммоль) обробляли 4895 розчином бромоводню в оцтовій кислоті (1Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між - етилацетатом і 1М Ма»СО5. Органічний шар додатково промивали 1М Ма»СО»з і розсолом, сушили над с сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Продукт виділяли у вигляді жовтого масла (0,13г, 9896).
І ЕМ5; позитивний іон 232 (М.Н).
Стадія Е. (2,2-диметил-15-(5-феніл-(1,2,Цоксадіазол-З-іл)-пропіл|-амід 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанової кислоти (Ф. 2,2-диметил-15-(5-феніл-|(1,2,4оксадіазол-3-іл)у-пропіламін (0,13 г, 0,6 ммоль) розчиняли у ЮОМЕ (5 мл) і ко охолоджували на водо-льодяній бані, після чого додавали пентафторфеніловий складний ефір 21к-(2,2-диметил-55-оксо-|1,3|діоксолан-4-іл)-4-метил-пентанової кислоти (0,22 г, 0,6 ммоль). Реакційну суміш бор Витримували для нагрівання до кімнатної температури і перемішували протягом 15 год. ОМЕ видаляли під зниженим тиском, і реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1М НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на колонці із силікагелем із застосуванням суміші етилацетату і гексану (1:1) виділяли потрібний продукт у вигляді білої твердої речовини (0,16 г, 64905). в5 1Н-ЯМР; 5 (СОСІв), 8,12 (2Н, т), 7,55 (ЗН, т), 6,65 (1Н, а, 9-64 Гу), 5,25 (1Н, а, 9-6,5 Гу), 4,55 (ІН, а, 9-5,9 ГЦ), 2,75 (1Н, т), 1,64 (ЗН, 5), 1,55 (ЗН, 5), 1,04 (ОН, в) і 0,88 (6Н, т).
І ЕМ5; позитивний іон 444 (М.Н).
Стадія о.
ЗК-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропіл-карбамоїл|-25-гідрокси-5-метил-гексангідроксамова
Кислота (2,2-диметил-15-(5-феніл-(1,2,Цоксадіазол-З-іл)-пропіл|-амід 2К-(2,2-диметил-55-оксо-|1,3|діоксолан-4-іл)-4-метил-пентанової кислоти (0,05 г, 0,11 ммоль) розчиняли у метанолі (2 мл) і обробляли 5095 водним розчином гідроксиламіну (0,04 мл, 0,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, після чого випаровували під зниженим тиском. Продукт /о реакції відділяли препаративною хроматографією з оберненою фазою, одержуючи потрібний продукт у вигляді білої твердої речовини (0,02 г, 4490). "Н-ЯМР; 5 (СНО), 8,13 (2Н, т), 7,65 (ІН, т), 7,58 (2Н, т), 5,14 (1Н, в), 4,01 (1Н, а, 9-71 Гц), 2,94 (ІН, т), 1,60 (ІН, т), 1,45 (1Н, т), 1,16 (1Н, т), 1,07 (9Н, в), 0,89 (ЗН, а, 9-6,5 Гц) і 0,86 (ЗН, а, 9-66 Гц).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНІЗОБ), 177,1, 176,3, 172,0, 171,6, 134,6, 130,8, 129,4, 125,7, 73,7, 55,8, 496, 39,7, 12 362,274,272,242122,5.
І ЕМ5; позитивний іон 419 (М.Н); негативний іон 417 (М-Н).
Стадія Н. Пентафторфеніловий складний ефір 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанової кислоти 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанову кислоту (одержану відповідно до У/О 94/02447, (30 г, 130 ммоль) розчиняли в етилацетаті (300 мл) і обробляли пентафторфенолом (28,8 г, 156 ммоль) і МУЗСОІ (30 г, 156 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год і потім витримували при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 12 год. Одержану реакційну суміш промивали ТМ Ма»СО» і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Продукт перекристалізовували із суміші етилацетату з гексаном, одержуючи потрібний продукт у формі ЄМ індивідуального діастереомеру (21,2 г, 4290). о "Н-ЯМР; 5 (СОСІв), 4,55 (ІН, а, 9-6,7 ГЦ), 3,31 (ІН, т), 1,85 (ЗН, Бт), 1,65 (ЗН, в), 1,58 (ЗН, в), 1,05 (ЗН, а, 2-6,5 Гц) і 0,99 (ЗН, а, 9-6,5 Гц).
Одержали також діастереомерну ЗК-(2,2-диметил-15-(5-феніл-(1,2,41 оксадіазол-З3-іл)-пропілкарбамоїл|-2К-гідрокси-5-метил-гексангідроксамову кислоту. о їч- с с 8; Н М-- і - но М. "М . хо
Н : ч он о - я 7 ;» МН-420,0, МіМа-441,5, М-Н-417,5.
Відповідну карбонову кислоту одержали, як зображено на Схемі 1, і за методикою, описаною нижче.
Стадія І. -І ЗК-І115-(5-фуран-2-іл-(/1,2,Доксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл-карбамоїл1І-25-гідрокси-5-метил-гексанова кислота бо (2,2-диметил-15-(5-фуран-2-іл-(/1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропіл|-амід ка 2К-(2,2-диметил-55-оксо-|1,3|діоксолан-4-іл)-4-метил-пентанової кислоти (0,05 г, 0,12ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (5 мл) і охолоджували до 49С, додаючи одночасно 1 М хлористоводневу кислоту (5 мл).
Одержаний розчин витримували для нагрівання до кімнатної температури і потім перемішували протягом 18 год. сл Більшу частину розчинника видаляли під зниженим тиском, сушили залишок під високим вакуумом, одержуючи білу піну (0,045 г, вихід майже кількісний). "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 7,88 (1Н, 5), 7,45 (ІН, а, 9-36 Гц), 6,74 (ІН, т), 5,15 (1Н, в), 4,18 (2Н, а, 5-64
ГЦ), 2,91 (1Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,50 (1Н, т), 1,31 (1Н, т), 1,06 (ОН, в), 0,88 (ЗН, а, У-6,4 Гц) і 0,82 (ЗН, а, 9-6,5 Гц).
Ге! І КМ5; негативний іон 392,2 (М-Н). п 2 риклад де ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-25-гідрокси-5-метил-гексангідроксамов а кислота 60 б5 а у М «ДЕ
НО. М
М : : а7 ді Н: :
Схема 2 оно Стадія А о 7 во - 5 2 во м ум . 8) о се що Стадія В од (о)
Босен М он М
ГЙ М у юю
С
М Стадія С Мн, їм
Ї нн ані се (ее)
Стадія Ю ч- « о - с о п М Кк о. -дК- 6 6 6 | 63НИИ-4; о М і со,н їв. ук-я шкі о о то - - 50
Стадія Е сл в! (Ф. тю М що
Н й
М бо но тсомноНн бо Реагенти та умови: Стадія А: НОВТ, МУЗСОІ, ОМЕ. Стадія В: толуол, 10020. Стадія С: водний МНоОН, етанол,
7026. Стадія 0: ТРА, ОСМ. Стадія Е: НОВТ, МУЗСОІ, ОМЕ. Стадія Е: водний МН ООН, метанол.
Сполуку за Прикладом 2 одержали, як зображено на Схемі 2, із застосуванням методики, описаної нижче.
Стадія А. Бензотриазол-1-іловий складний ефір 25-трет-бутокси-карбоніламіно-3,3-диметилмасляної кислоти
Розчин М-трет-бутоксикарбоніл-! -трет-бутилгліцину (5 г, 21,6 ммоль) в етилацетаті (80 мл) охолоджували на водо-льодяній бані. Додавали НОВТ (3,22 г, 23,8 ммоль) і МУЗСОІ (4,56 г, 23,8 ммоль), і одержану реакційну суміш витримували при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 12 год. Одержану реакційну суміш промивали 1 М Ма»СО» і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу піну (5,74 г, 76965). 70 "Н-ЯМР; 5 (СОСІв), 8,05 (ІН, т), 7,65 (2Н, т), 7,41 (ІН, т), 5,10 (ІН, а, 9У-6,7 Гц), 4,45 (1Н, а, 9-6,5
Гу), 1,55 (9Н, в) і 1,21 (9Н, в).
І ЕМ5; позитивний іон 349 (М.Н).
Стадія В. Трет-бутиловий складний ефір (2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропіл|-карбамінової кислоти
Бензотриазол-1-іловий складний ефір 28-трет-бутоксикарбоніламіно-3,3-диметил-масляної кислоти (3,71 г, 10,7 ммоль) розчиняли у толуолі (80 мл) і додавали М-гідроксибензамідин (2,9 г, 21,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1102 протягом 18 год. Одержаний розчин концентрували під зниженим тиском і розподіляли між етилацетатом і 1 М Ма»СО»з. Органічний шар додатково промивали 1 М Ма»СО»з і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на колонці із силікагелем із застосуванням суміші етилацетату з гексаном (1:4) виділяли потрібний продукт (2,58 г, 7390). 7Н-ЯМР; 5 (СОСІз), 8,10 (2Н, т), 7,50 (ЗН, т), 5,30 (1Н, ба), 4,95 (1Н, а, 9-65 Гу), 1,44 (9Н, в) і 1,03 (ОН, 5).
І ЕМ5; позитивний іон 354.2 (М--Ма).
Стадія С. М-гідрокси-бензамідин
Бензонітрил (5 г, 48 ммоль) розчиняли в етанолі (100 мл) і обробляли 5095 водним розчином гідроксил аміну с 29 (16 мл, 242 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год, концентрували під ге) зниженим тиском, одержуючи світлу піну (4,5 г, 68965).
І ЕМ5; позитивний іон 137 (МАН).
Стадія 0. 2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,оксадіазол-5-іл)-пропіламін
Трет-бутиловий складний ефір (2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропіл|-карбамінової о кислоти (1 г, 3,0 ммоль) розчиняли у ОСМ (5 мл) і додавали ТЕА (5 мл). Реакційну суміш перемішували при че кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між етилацетатом і 1 М Ма»СО»з. Органічний шар додатково промивали 1 М Ма»СОз і розсолом, сушили над с сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском, одержуючи потрібний продукт (065, «с 9396).
Зо "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 8,10 (2Н, т), 7,55 (ЗН, т), 4,81 (1Н, в) і 1,19 (9Н, в). -
І ЕМ5; позитивний іон 232 (М.Н).
Стадія Е. (2,2-диметил-15-(3-феніл-(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропіл|-амід 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанової кислоти « дю 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3)діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанову кислоту (0,27 г, 1,17 ммоль) розчиняли у з
ОМЕ (5 мл) і охолоджували на водо-льодяній бані, після чого додавали НОВТ (0,17 г, 1,29 ммоль) і МУЗСОІ (0,25 с г, 1,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1 год, потім додавали :з» 2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропіламін (0,3 г, 1,29 ммоль). Реакційну суміш витримували для нагрівання до кімнатної температури і перемішували протягом 18 год. ОМЕ видаляли під зниженим тиском, і 15 одержаний залишок розподіляли між етилацетатом і 1 М НСЇ. Органічний шар відділяли, промивали 1 М НОЇ, -1 насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Хроматографією на колонці із силікагелем із застосуванням суміші (ог) етилацетату і гексану (1:4) виділяли потрібний продукт (0,26 г, 46965).
Ге "Н-ЯМР; 5 (СОСІВ), 8,10 (2Н, т), 7,50 (ЗН, т), 6,80 (ІН, 4, 9-9,3 Гц), 5,24 (1Н, а, 9-93 Гц), 4,55 (1Н, 5о 49-51 Гц), 2,81 (1Н, т), 1,63 (ЗН, 5), 1,55 (ЗН, з), 0,92 (ЗН, а, 9-61 Гу) і 0,89 (ЗН, а, У-6,2 Гц). ш- І ЕМ5; позитивний іон 444 (М.Н). с Стадія Е.
ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропіл-карбамоїл|-25-гідрокси-5-метил-гексангідроксамова кислота (2,2-диметил-15-(3-феніл-(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропіл|-амід 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-4-метил-пентанової кислоти (0,26 г, 0,6 ммоль) розчиняли. у
Ф) метанолі (5 мл), і додавали 5095 водний розчин гідроксиламіну (0,2 мл, 2,95 ммоль). Реакційну суміш ка перемішували при кімнатній температурі протягом З год, після чого концентрували під зниженим тиском.
Потрібний продукт перекристалізовували із суміші етилацетату з гексаном, одержуючи потрібний продукт (0,11 г, 6о 4195). 7ТН-ЯМР; 5 (СНзОБ), 8,06 (2Н, т), 7,53 (ЗН, т), 5,21 (ІН, 8), 4,01 (ІН, а, 9-7,5 Гу), 2,99 (1ІН, т), 1,60 (ІН, т), 1,50 (1Н, т), 1,15 (1Н, т), 1,10 (9Н, в), 0,92 (ЗН, а, 9У-6,6 Гц) і 0,81 (ЗН, а, 9-6,5 Гц).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНУЗОБ), 180,3, 176,7, 172,0, 169,7, 132,9, 130,5, 128,8, 1284, 73,7, 57,1, 49,5, 3965, 36,5, 27,3, 24,3 1 22,5. 65 І КМ5; позитивний іон 419 (МАН); негативний іон 417 (М-1).
Приклад З
2 К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|/-ІМ 4-(15-(5-тіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл|-З35,М 4 -дигідрокси-сукцинамід о
ЩЕ о М хе
НО. М х
М : В мо "вно
Те
Схема 3 с Стадія А т Стадія В ол Стадія С 5) ть І інннтнінннннннннйня «щі ---- 5 232--
НО" Тео,іРг НО" со, Рг ЕО НО сор
ІС) їч- с
Ї - Сон :
Сорт Стадія р 2 Стадія Е со -- 5 як Ї нн з КЮ НО" сорт пінні но сон ї-
Е
Е Е о « сон.
Стадія Е о Е Стадія С З і- -- ЕО00-- і ЕЮ о у-хо о Ото -о -- -і о о (ее) М ю ї 243 Стадія Н мого щ-- Пк -70 вЕЮ а о р ме но о | У, сл -о 4 МОН
Реагенти та умови: Стадія А: ГіІНМО5, АЇІВг, ТНЕ, від -78 «С до кімнатної температури; Стадія В: о 4-ОБфенілбромід, три-о-толілфосфат, РЯ(ОАс)», триетиламін, СНЗСМ; Стадія С: 1095 Ра/С, Но», Меон; Стадія р: ПОН, Меон, Н.О; Стадія Е: СисСіІ о, диметоксіацетон, ацетон; Стадія Е: пентафторфенол, М/С, НОДАІ, ко СНоСІ»; Стадія 0: амін (детально зображений на Схемі 1, Стадія Е), ОМЕ; Стадія Н: водний МНОСН, іРГОН
Сполуку за Прикладом З одержали, як зображено на Схемі 3, із застосуванням методики, описаної нижче. 60 Стадія А: Діізопропіловий складний ефір 2К-аліл-35-гідрокси-бурштинової кислоти
До холодного (-78С) розчину діізопропілового складного ефіру 25-гідрокси-бурштинової кислоти (19,70 мл, 95 ммоль) у ТНЕ (35 мл) додавали краплями ГІНМОз5 (200 мл, 0,2 моль, 2,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 2 год і потім при -302С протягом 30 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до -785С, і додавали краплями алілбромід (12,36 мл, 0,14 моль, 1,5 екв.). Реакційну суміш витримували для нагрівання до 65 кімнатної температури протягом ночі. її виливали у суміш насиченого розчину МНАСТ1 із льодом (200 мл). Після екстрагування АСОЕїЇ (3х200 мл) із подальшим промиванням водою (50 мл) і розсолом (50 мл) і видалення розчинника під вакуумом одержали жовте масло. Після очищення флеш-хроматографією одержали діізопропіловий складний ефір 2К-аліл-35-гідрокси-бурштинової кислоти у вигляді безбарвного масла (7,76 г, діастереомерний надлишок 8095, вихід 40905). "Н-ЯМР; 5 (СОС), 5,77-5,88 (1Н, т), 4,98-5,21 (4Н, т), 4,22 (1Н, бів), 3,18 (ІН, бБв), 2,87-2,94 (1Н, т), 2,56-2,65 (1Н, т), 2,40-2,48 (1Н, т), 1,29 (6Н, 49, 9-6,3 Гу) і 1,22 (6Н, а, 9-63 Гц).
І ЕМ: позитивний іон 281 (М--Ма).
Стадія В: Діізопропіловий складний ефір 2К-І3-(4-етокси-феніл)-аліл|-35-гідроксибурштинової кислоти
До розчину діїзопропілового складного ефіру 2К-аліл-35-гідрокси-бурштинової кислоти (4,79 г, 18,5 ммоль), 70 4-бромфенетолу (3,19 мл, 22,2 ммоль, 1,2 екв.) і МЕБ (6,22 мл, 44,6 ммоль, 2,4 екв.) у СНЗСМ (40 мл), додавали дисперговану за допомогою ультразвуку (протягом 2 хв) суспензію Р(О-ТоЇ) з (0,57 г, 2,22 ммоль, 0,1 екв.) і
РЯ(ОАс)» (209 мг, 590) у СНЗСМ (5 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год.
СНЗСМ видаляли під вакуумом. Неочищений продукт екстрагували АсСОБЕЇї (3х200 мл), промивали водою (50 мл) і розсолом (50 мл). Після очищення флеш-хроматографією одержали потрібний діззопропіловий складний ефір 75. 2БК-ІЇЗ-(4-етокси-феніл)-аліл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти (5,92 г, вихід 84905). "Н-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,28 (2Н, а, уУ-8,8 Гц), 6,83 (2Н, а, 9У-8,8 Гц), 6,46 (ІН, а, 9-15,7 Гц), 6,02-6,12 (ІН, т), 4,98-5,13 (2Н, т), 4,26 (1Н, аа, 2-71 Гц, 3,0 Гц), 4,02 (2Н, а, 9-7,0 Гщ), 323 (ІН, а, 92-71 Гу), 2,92-2,97 (1Н, т), 2,68-2,79 (1Н, т), 2,49-2,62 (1Н, т), 1,41 (ЗН, 5, 9-7,0 Гу) і 1,19-1,30 (12Н, т).
ІЕМ: позитивний іон 400 (М--Ма). 20 Стадія С: Діізопропіловий складний ефір 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти
До розчину діізопропілового складного ефіру 2К-І|3-(4-етокси-феніл)-аліл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти (129 мг, 0,34 ммоль) у МеОнН (10 мл) в інертній атмосфері додавали 1095 Ра/сС (13 мг). Через одержану суспензію барботували Но протягом З0 хв. Реакційну суміш потім перемішували в атмосфері Н» під тиском 1 атм протягом 16 год. Ра/С відфільтровували, і розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи діїзопропіловий складний се 25 ефір 2К-ІЗ-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти (115 мг, вихід 8895). о "Н-ЯМР; 5 (СОСІВ), 7,08 (2Н, а, 9-86 Гц), 6,81 (2Н, а, 9-8, Гц), 4,97-5,14 (2Н, т), 4,20 (1Н, ад,
У-7,3, 3,5 Гц), 4,01 (2Н, а, 9У-7,0 Гц), 3,18 (ІН, а, 9-7, ГЦ), 2,77-2,83 (1Н, т), 2,55-2,62 (2Н, т), 1,45-1,94 (4Н, т), 1,40 (ЗН, 6 9-7,0 Гц) і 1,12-1,30 (12Н, т).
ІМ: позитивний іон 402.0 (М--Ма). о 30 Стадія 0: 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-бурштинова кислота -
До розчину діізопропілового складного ефіру /2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти (4,78 г, 12,6 ммоль) у суміші ТНЕ із водою (3:11, 120 мл) додавали Маон (1,66 г, 41,5 ммоль, 5,5 с екв.). Реакційну суміш потім перемішували протягом 16 год при кімнатній температурі. Суміш концентрували під со зниженим тиском і підкислювали до рН-З доданням 1-н. НСІ. Одержану діоксикислоту екстрагували АсОБєЇї. 3о Органічний шар сушили над МБО), і розчинник видаляли під зниженим тиском, одержуючи потрібну в 2К-ІЗ-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-буРштинову кислоту (3,66 г, вихід 85905). "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 7,07 (2Н, а, 9-86 Гц), 6,79 (2Н, а, 9-86 Гц), 4,23 (ІН, а, 4-5,8 Гц), 3,98 (2Н, ад,
У-7,0 Гу), 2,76-2,81 (1Н, т), 2,53-2,59 (2Н, т), 1,55-1,72 (4Н, т), 1,35 (ЗН, Її, 9-7,0 Гц). « дю І КМ: позитивний іон 319 (М.Ма); негативний іон 295 (М-Н). -
Стадія Е: 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|)діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанова кислота с До розчину 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|-35-гідрокси-бурштинової кислоти (3,66 г, 12,3 ммоль) в ацетоні :з» (50 мл) додавали в інертній атмосфері диметоксипропан (2,58 мл, 21 ммоль, 1,7 екв.) і дихлорид міді (165 мг, 1,2 ммоль, 0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник потім видаляли під вакуумом, одержуючи 2К-(2,2-диметил-5-оксо-/1,3|діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанову -1 кислоту (4,03 г, вихід 9790). 7ТН-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,08 (2Н, а, 4-8,5 Гц), 6,82 (2Н, а, 4-8,5 Гц), 4,48 (1Н, а, 4-48 Гц), 4,01 (2Н, ад, со У-7,0 Гу), 2,91-2,98 (1Н, т), 2,54-2,64 (ЗН, т), 1,23-2,20 (4Н, т), 1,58 (ЗН, 5), 1,53 (ЗН, в) і 1,40 (ЗН, ї, 9У-7,0 Гц).
ГІ І КМ: позитивний іон 359 (М'Ма); негативний іон 335 (М-Н).
Стадія Е. Пентафторфеніловий складний ефір
Ш- 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|(1,3|діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанової кислоти сп До холодного (022) розчину 2К-(2,2-диметил-5-оксо-/1,3|діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанової кислоти (4,03 г, 12 ммоль) і пентафторфенолу (2,43 г, 13,2 ммоль, 1,1 екв.) у СНЬСІ (50 мл) додавали МЗС (2,54 г, 13,2 ммоль, 1,1 екв.). Реакційну суміш витримували для нагрівання до кімнатної температури протягом ночі. СН»оСі»о видаляли під вакуумом, і одержану неочищену реакційну суміш розчиняли в АсОкКї (200 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл), насиченим розчином Мансо» (20 мл) і, нарешті, розсолом (20 мл). Розчинник іФ) видаляли під зниженим тиском, і одержали масло, яке очищали флеш-хроматографією, одержуючи очікуваний ко пентафторфеніловий складний ефір 2К-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанової кислоти (3,94 г, 6595 вихід). бо 7ТН-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,09 (2Н, а, 9-84 Гц), 6,83 (2Н, а, 9-84 Гц), 4,56 (ІН, а, 9-6,0Гц), 4,01 (2Н, зд,
У-7,0 ГЦ), 3,20-3,28 (1ІН, т), 2,64 (2Н, 5 -7,6 Гц), 1,98-2,08 (2Н, т), 1,70-1,86 (2Н, т), 1,62 (ЗН, 5), 1,57 (ЗН, 5) і 1,40 (ЗН, ї, 9-70 Гц).
Стадія о. 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|/-ІМ 4-(/1 5-(5-тіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-З3-іл)-2,2-диметилпропілі-(1,3|)діоксола 65 н-45-он
До розчину пентафторфенілового складного ефіру
2к-(2,2-диметил-5-оксо-|1,3|діоксолан-45-іл)-5-(4-етокси-феніл)-пентанової кислоти (150 мг, 0,30 ммоль) у СНоСІ» (10 мл) додавали 2,2-диметил-15-(5-тіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-З-іл)-пропіламін (100 мг, 0,42 ммоль, 1,4 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год, і розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений продукт
Возчиняли В АсокІ (70 мл) і промивали водою (10 мл), потім Ма2СО»з (10 мл) і, нарешті, розсолом (10 мл).
Розчинник сушили над Мо95зО, і видаляли під зниженим тиском, одержуючи потрібний 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|-ІМ 4 -(15-(5-тіофен-2-іл)-І(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл|-(/1,3|діоксолан-45-он (82 мг, вихід неочищеного продукту 3390). 7ТН-ЯМР; 5 (СОСІв), 7,88 (ІН, т), 7,62 (1ІН, т), 7,20 (1Н, т), 6,95 (2Н, а, 9-84 Гц), 6,71 (2Н, а, 5-84
Гщ), 6,55 (1Н, а, 9У-9,7 Гу), 5,19 (1Н, а, 9-9,7 Гу), 4,56 (1Н, а, 9-64 Гц), 3,95 (2Н, а, 9У-7,0 Гц), 2,64 (ЗН, рт), 1,84 (2Н, т), 1,70 (2Н, т), 1,62 (ЗН, в), 1,54 (ЗН, в), 1,38 (ЗН, ї, 9У-6,9 Гу) і 1,02 (9Н, в).
І КМ: позитивний іон 556,0 (М.--Н).
Стадія Н. 15... 2К-ІЗ-(4-етокси-феніл)-пропіл|/|-ІМ 4-(15-(5-тіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл|-35,М 4 -дигідрокси-сукцинамід
До розчину 2К-І3-(4-етокси-феніл)-пропіл|/-ІМ 4-(/1 5-(5-тіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-З3-іл)-2,2-диметилпропілі-(1,3|)діоксола н-45-ону (82 мг, 0,15 ммоль) в І-РІОН (5 мл) додавали водний розчин гідроксиламіну (5095, 48 мл, 0,7 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляли під зниженим тиском і одержали масло, яке очищали препаративною хроматографією з оберненою фазою, одержуючи потрібний продукт (25,3 мг, 32965).
ТН-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 7,86 (2Н, т), 7,25 (1Н, аа, 9-38 Гц), 6,83 (2Н, а, 9-86 Гц), 6,54 (2Н, а, уУ-8,6
Гц), 5,14 (1Н, 8), 4,03 (ІН, а, 9-7,6 Гц), 3,87 (2Н, а, 9-6,96), 2,88 (ІН, т), 2,45 (2Н, рт), 1,53 (4Н, Бт), СМ 1,33 (ЗН, її, 9-7,0 Гц) і 1,06 (ОН, в). о
І КМ: позитивний іон 553,2 (М--Ма); негативний іон 529,2 (М-Н).
Сполуки за Прикладами 4-17 одержали за методикою Прикладу 1 шляхом паралельного синтезу, застосовуючи на Стадії О відповідні хлорангідриди кислот. Продукти очищали препаративною НРІ С:
Приклад 4 Іс) 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-ізопропіл-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксам чн ова кислота с о с
М і - т- пе и н -щ- «
Га! М но ші с :з» НИ. он
І КМ5; позитивний іон 407 (М.-«Ма); негативний іон 383 (М-Н) - Приклад 5 оо 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокса мова кислота іме) - 50 о сл М -- пе и
Н шо» о о М о ю но | / бо НМ. УЗН
І КМ5; позитивний іон 431 (М.Ма), негативний іон 407 (М-Н).
Приклад 6 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-циклопентилметил-І1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангі 65 дроксамова кислота
? М тк "пе ки 70 но
НІ. ОН
І ЕМ5; позитивний іон 425 (МАН), негативний іон 423 (М-Н). т Приклад 7 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-тіофен-2-ілметил-І1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл -Б-метилгексангідроксамова кислота о
М... 7 о се
М с
Н до
Я АК й
НК. ОН яю їч-
І КМ5; позитивний іон 461 (М.Ма), негативний іон 437 (М-Н). сч
Приклад 8 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-етил-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл| -5-метилгексангідроксамова (ее) кислота м. «
М. - с М да . » и Н с о) - но (ее) юю НМ 4» ОН с І КМ5; позитивний іон 393 (М'Ма), негативний іон 369 (М-Н).
Приклад 9 25-гідрокси-ЗК-І15-(5-циклопентил-|1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокс амова кислота
Ф) іме) 60 б5
С, йо:
Н пн- (0) М
НМ. он
І ЕМ5; позитивний іон 411 (МАН), негативний іон 409 (М-Н).
Приклад 10 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-бензил-|(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова 720 кислота с но о її г - с
НМ. що он і -
І ЕМ5; позитивний іон 433 (МН), негативний іон 431 (М-Н).
Приклад 11 « 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-ізобутил-|(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамо ва кислота З с . » п о - м
М /й що Н піни ко о М
Ш- но сл вік! -
ОН
ГФ) І КМ5; позитивний іон 421 (М.Ма), негативний іон 397 (М-Н). 7 Приклад 12 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-трет-бутил-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокса мова кислота 60 б5
М
М й
Нн шш-
М о но
НЯ тон
І КМ5; позитивний іон 421 (М.Ма), негативний іон 397 (М-Н).
Приклад 13 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-тіофен-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокс амова кислота с
М. (о) о о нн ше о М ю но / м с он м.
І ЕМ5; позитивний іон 425 (МАН), негативний іон 423 (М-Н).
Одержали також діастереомер, 2-гідрокси-ЗК-(15-(5-тіофен-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамов у кислоту. «
МН-425,1, МіМа-447,1, М-Н-423,0. в . » п в; Е
Н М
- і й й Ше со М
Н Шк іме) - 50 о М но / З сл
НМ. рий
Он
ГФ) Приклад 14 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-(2,2-диметилпропіл)-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгекса о нгідроксамова кислота 60 б5
М. м й н п- 70 о М но ніч - он
І КМ5; позитивний іон 435 (М.'Ма), негативний іон 411 (М-Н).
Приклад 15 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-п-толіл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамов го а кислота о с
М
7 о
М
Н питні (б. М ю 3о і) к
НМ с тон со м.
І ЕМ5; позитивний іон 433 (МН), негативний іон 431 (М-Н).
Приклад 16 25-гідрокси-ЗК-І15-(5-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокс « амова кислота ші с 2» о
М... - в;
Н ий - 50 но сл
НМ з-
ОН
ГФ) І КМ5; позитивний іон 405 (М.Ма), негативний іон 381 (М-Н). 7 Приклад 17 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-метил-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова кислота 60 б5 о
Й й о в
НК. ОН "Н-ЯМР; 5 (СНО), 8,26 (ІН, а, 9-94 Гц), 5,02 (1Н, а, 9-95 Гц), 4,02 (1Н, а, 9-64 Гц), 2,89 (ІН, т), 2,57 (ЗН, 8), 1,61 (1Н, т), 1,44 (1Н, т), 1,22 (1Н, т), 1,00 (9Н, в). 1ЗС-ЯМР; 5(СНЗОБ), 178,6, 176,1, 171,9, 170,7, 73,5, 55,6, 49,5, 39,9, 36,2, 27,6, 26,6, 24,2, 22,7 і 12,4.
І КМ5; позитивний іон 379 (М.'Ма), негативний іон 355 (М-Н).
Сполуки за Прикладами 18-19 одержали за методикою Прикладу 2, застосовуючи відповідний нітрил на
Стадії С та/або відповідний амінокислотний залишок на Стадії А: сч
Приклад18 25-гідрокси-ЗК-(15-(3-ізопропіл-І|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксам (о) ова кислота
ІС) о їч-
М с
М й
Н й со 0 О-М ч- но ші с ТН-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 5,12 (1Н, 8), 3,98 (ІН, а, 9-7,5 Гц), 3,06 (ІН, т), 2,92 (1Н, т), 1,61 (1Н, т), 1,43 ч» (ІН, т), 1,31 (6Н, а, 9-6,9 Гу), 1,14 (1Н, т), 1,03 (9Н, в), 0,89 (ЗН, а, 9-6,7 Гц), 0,81 (ЗН, а, 9-68 Гц). " 1ЗС-ЯМР; 5 (СНО), 179,7, 176,6, 176,5, 172,0, 73,7, 56,9, 49,2, 39,5, 36,5, 28,3, 27,3, 24,5, 22,3, 21,2 і 21,1.
І ЕМ5; позитивний іон 385 (МАН), негативний іон 383 (М-Н).
Приклад 19 це. 25,М1-дигідрокси-ЗК-ізобутил-М -(2-метил-15-(3-феніл-І(1,2,Йоксадіазол-5-іл)-пропіл|-сукцинамід (ее) о о - 50 а з с М х й но о НМ. т он 60 "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 8,05 (2Н, т), 7,52 (ЗН, т), 5,14 (1Н, а, 9У-7,2 Гц), 4,00 (1Н, а, 9-7,7 Гу), 2,91 (1Н, т), 2,36 (1ІН, т), 1,63 (ІН, т), 1,54 (1Н, т), 1,16 (1ІН,т), 1,09 (ЗН, а, 9У-6,8 Гу), 1,00 (ЗН, а, 9-68 Гу), 0,95 (ЗН, а, 9-6,3 Гц), 0,84 (ЗН, а, 9-6,3 Гц).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНУЗОБ), 181,0, 176,8, 172,0, 169,9, 132,9, 130,5, 128,7, 1284, 73,7, 54,3, 49,6, 395, 65 З33,3,27,2, 24,4, 22,5, 19,8 і 19,4.
І КМ5; позитивний іон 427 (М.Ма), негативний іон 403 (М-Н).
Сполуки за Прикладами 20-23 одержали за методикою Прикладу 2, застосовуючи відповідний нітрил на
Стадії С та/або відповідний амінокислотний залишок на Стадії А. Синтез відповідного хірального сукцинату на
Стадії Е детально описано у УМО 94/21625.
Приклад 20 25-аліл-5-метил-ЗК-(2-феніл-15-(3-феніл-|1,2,оксадіазол-5-іл)-етилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота о ва я ЗВ ЯИ
Он "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 9,13 (ІН, а, 9-8,26 Гц), 8,05 (2Н, т), 7,55 (ЗН, т), 7,25 (БН, т), 5,66 (ІН, т), 5,45 (ІН, т), 4,90 (2Н, т), 4,50 (1Н, 8) 3,51 (1Н, аа, 9-13,92, 4,84 Гу), 3,17 (1Н, ад, 9-13,92, 10,90 Гц), 2,50 (ІН, т), 2,0 (2Н, т), 1,50 (ЗН, т), 1,0 (ЗН, а, 9У-6,5 Гц), 0,96 (ЗН, а, 9У-6,6 Гц). с
ІЗС-ЯМР; 5 (СНУЗОВ), 181,0, 177,0, 172,7, 138,0, 136,5, 133,0, 130,8, 130,6, 130,5, 130,1, 128,7, 128,7, (5) 117,7, 48,4, 48,3, 42,1, 39,5, 36,2, 27,1, 24,9122,0.
Приклад 21 25-аліл-5-метил-ЗК-(2-феніл-15-(3-ізопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-етилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота т) їч- с с м. ом
Ц х І « о М 2 с . он - 35 ТН-ЯМР; 5 (0М50), 10,28 (1Н, 8), 8,64 (1Н, а, 9-6,2 Гц), 8,64 (ІН, г 8), 7,25 (БН, т), 5,45 (2Н, т), 4,51 (ІН, т), 4,30 (2Н, т), 3,15 (ІН, т), 2,85 (2Н, т), 2,20 (1Н, а о-10,6, 3,12 Гу), 1,70 (2Н, т), 1,25 со (6Н, а, 2-6,91 Гу), 0,70 (1Н, т), 0,52 (ЗН, а, 9-64 Гу), 0,48(ЗН, а, 9-64 Гц).
ГІ ЗС-ЯМР; 5 (МЕОО), 179,0, 175,6, 175,5, 171,3, 136,6, 135,0, 129,2, 128,6, 127,3, 116,4, 48,7, 46,9, 5р 40,6, 38,1, 34,8, 26,9, 25,6, 23,5, 20,7 і 19,9. -І
Приклад 22 сл 25-аліл-5-метил-ЗК-(2-феніл-15-(3-метил-|(1,2,4оксадіазол-5-іл)-етилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота
Ф) іме) бо б5 о ї С ря НК. ун 7ТН-ЯМР; 5 (СНЗОЮ), 8,98 (1Н, а, 9-841 Гц), 7,27 (БН, т), 5,51 (2Н, т), 4,85 (2Н, т), 3,41 (1Н, ав, -14,0, 5,0 Гц), 3,14 (1Н, аа, 9-14,0, 10,97 Гу), 2,47 (ІН, аб 0-11,0, 3,25 Гщ), 2,16 (ЗН, в), 2,00 (1Н, 4, 4-11,40, 3,30 Гу), 1,80 (1Н, т), 1,15 (1Н, т), 0,98 (ЗН, а, У-6,6 Гц), 0,92 (ЗН, а, 9-6,6 Гц).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНО), 172,62, 168,27, 133,59, 132,07, 126,34, 125,66, 124,28, 113,36, 45,19, 44,04, 43,95, 37,61, 35,15, 31,75, 22,72, 20,44, 17,59 і 7,36.
Приклад 23 25-аліл-ЗК-І2,2-диметил-15-(3-метил-|(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл)|-5-метил-гексангідроксамова сч ов Кислота о
Ом ю
Зо М ї-
МОХ І о М с с м. он 7ТН-ЯМР; 5 (СНУЗОБ), 8,81 (1Н, а, 9-8,59 Гц), 7,65 (ІН, т), 5,70 (1Н, т), 5,15 (1Н, 4, 9У-8,62 Гу), 4,95 « 20 (2Н, т), 2,60 (ІН, ак -11,10, 3,16 Гу), 2,39 (ЗН, 58), 1,38 (ІН, аб о-13,10, 3,33 Гц), 1,31 (ІН, т), 0,98 -в с (ІН, т), 0,98 (ОН, 5), 0,86(ЗН, а, У-6,6 Гц), 0,84(ЗН, а, 9-66 Гц).
Сполуку за Прикладом 24 одержали за методикою Прикладу 2. Синтез відповідного хірального сукцинату на :з» Стадії Е детально описано в МО 95/19956.
Приклад 24 415 ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-5-метил-гексангідроксамова кислота -І со о -.70 М
М і сл о М
НЕ. (Ф) ОН їмо) І КМ; позитивний іон 403,5 (М.Н), негативний іон 401,3 (М-Н).
Сполуку за Прикладом 25 одержали за методикою Прикладу 2, застосовуючи відповідний нітрил на Стадії С 60 та/або відповідний амінокислотний залишок на Стадії А. Синтез відповідного хірального сукцинату на Стадії Е детально описано в МО 97/02239.
Приклад 25 25-метокси-5-метил-ЗК-І15-(3-метил-|(1,2,4оксадіазол-5-іл)-2-феніл-етилкарбамоїл| -гексангідроксамова кислота б5
Й о о
М М ю но хі о М о
Ії нк "он 1Н-ЯМР; 5 (СНьЗОБ), 7,14 (5Н, т), 5,34 (1Н, т), 3,938 (1Н, а, 9-9,68 Гц), 3,20 (2Н, т), 3,02 (ЗН, в), 2,65 (ІН, т), 2,22 (ЗН, 5), 1,35 (2Н, т), 0,90 (1Н, т), 0,73 (ЗН, а, У-6,55 Гц), і 0,70 (ЗН, а, 9-6,57 Гц).
Сполуки за Прикладами 26 і 27 одержали за методикою Прикладу 2. Синтез відповідного хірального сукцинату на Стадії Е детально описано в МО 92/13831 із застосуванням методик, аналогічних розкритим в МО 95/32944.
Приклад 26
ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-гептадеканова кислота с о ! о 0.
М ІЧ
НО о 7 о М ї- с
ОН со і - "Н-ЯМР; 5 (СНО), 8,05 (2Н, т), 7,49 (ЗН, т), 5,22 (1Н, 8), 2,93 (ІН, т), 2,65 (1Н, ад, У-9,8,16,7 Гу), 2,38 (1Н, аа, 0-4,6,16,6 Гу), 1,52 (1Н, т), 1,43 (1Н, т), 1,26 (24Н, т), 1,10 (9Н, в) і 0,89 (ЗН, т).
І ЕМ5; позитивний іон 528,4 (М.--Н).
Приклад 27 «
ЗК-І2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-нонадеканова кислота шщ с з» о п а
М М
Н Ж
(ее) о ОН - 50
І ЕМ5; позитивний іон 556.2 (М.--Н). сл Сполуку за Прикладом 28 одержали за методикою Прикладу 1. Синтез відповідного хірального сукцинату на
Стадії З детально описано в М/О 92/13831 із застосуванням методик, аналогічних розкритим в УМО 95/32944.
Приклад 28 6-(4-хлорфеніл)-З3К-(2,2-диметил-15-(5-феніл-І|1,2,Йоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл|-гексанова кислота
Ф) юю о
М. во М а
Н -- о М сі 65 Он
7ТН-ЯМР; 5 (СНУЗОБ), 8,07 (2Н, т), 7,61 (ЗН, т), 6,93 (4Н, т), 5,15 (1Н, 58), 2,94 (1Н, т), 2,5 (4Н, т), 1,5 (4Н, т) і 1,07 (9Н, 5).
ЗС-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 178,0, 177,1, 142,6, 134,6, 132,7, 131,0, 130,8, 129,5, 1294, 125,7, 55,7, 43,8, 39,0, 36,3, 36,1, 34,1, 30,3 і 27 4.
І КМ5; позитивний іон 506,2 (М.-Ма), негативний іон 482,4 (М-Н).
Одержали також діастереомерну 6-(4-хлор-феніл)-З3К-(2,2-диметил-1К-(5-феніл-|(1,2,оксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл|-гексанову кислоту то ЩІ оо
М
"и шт о М
СІ он
МН-485, М-Ма-507,2, М-Н-482,6.
Сполуки за Прикладами 29 і 30 одержали за методикою Прикладу 1.
Приклад 29
ЗК-І2,2-диметил-15-(5-тіофен-2-іл-І1,2,Йоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл|-25-гідрокси-5-метил-гексанова кислота Га а о)
М
ГО
-- ів) зо о М З й оо м
Он сч "Н-ЯМР; 5 (СНО), 7,95 (1ІН, т), 7,87 (1ІН, а, 9-5,0 Гц), 7,28 (ІН, т), 5,15 (1Н, в), 4,18 (2Н, а, 5-64 со
ГЦ), 2,94 (1Н, т), 1,68 (1Н, т), 1,48 (1Н, т), 1,31 (1Н, т), 1,06 (ОН, в), 0,88 (ЗН, а, У-6,4 Гц) і 0,82 (ЗН, а, 9-6,5 Гц). і -
І КМ5; негативний іон 408,2 (М-Н).
Приклад 30
ЗК-І115-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїлі|-25-гідрокси-5-метил-гексанова « кислота ші с . о и?» МН. п "о пьяя - но й ! а (ог) | й ю Он
Ш- "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 7,88 (1Н, 5), 7,45 (ІН, а, 9-36 Гц), 6,74 (ІН, т), 5,15 (1Н, в), 4,18 (2Н, а, 5-64 с Гу), 2,91 (1Н, т), 1,65 (1Н, т), 1,50 (1Н, т), 1,31 (1Н, т), 1,06 (9Н, в), 0,88 (ЗН, а, 9-64 Гу) і 0,82 (ЗН, а, 9У-6,5 Гц).
І КМ5; негативний іон 392.2 (М-Н).
Сполуки за Прикладами 31 і 32 одержали за методикою Прикладу 2. Синтез відповідного хірального Ссукцинату на Стадії Е детально описано в МО 94/02446 із застосуванням відповідно циннамілброміду або циклопентилметилиодиду замість металілиодиду, як описано у вищезгаданому документі.
Ф) Приклад 31 ко МА-(2,2-диметил-15-(3-феніл-/(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропіл|-25,М 4--дигідрокси-ЗК-(3-феніл-аліл)-сукцинамід 60 б5 ом о М но
НМ.
Он 7ТН-ЯМР; 5 (СНЗОЮ), 7,95 (2Н, а, 9-7,2 Гу), 7,53 (ІН, т), 7,48 (2Н, т), 7,09 (2Н, а, 9-64 Гц), 6,91 (ЗН, т), 6,31 (ІН, а, 90-15,8 Гу), 6,04 (ІН, т), 5,26 (1Н, 8), 4,14 (ІН, а, 9-7,6 Гц), 3,02 (ІН, т), 2,46 (1Н, т), 792,37 (АН, т) і 1,07 (ОН, в).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 179,8, 175,9, 172,0, 169,6, 138,8, 134,0, 132,8, 130,4, 129,7, 128,9, 128,4, 128,4, 127,3, 73,2, 56,5, 51,3, 36,8 і 34,0.
І КМ5; позитивний іон 501,2 (М--Ма), негативний іон 477,4 (М-Н).
Приклад 32 2к-циклопентилметил-35,М.-дигідрокси-М 4 -(15-(3-ізопропіл-(1,2,Йоксадіазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл|-сукцинамід с о. о
М
М і
Н о М ю но м
НК он їй с
ТН-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 5,13 (13, 8), 3,99 (1Н, а, 9-7,7 Гц), 3,06 (1ІН, т), 2,87 (1Н, т), 1,83 (1Н, т), 1,72 М (ІН, т), 1,63-1,39 (6Н, рт), 1,31 (6Н, 49, 9-6,9 Гц), 1,27 (1Н, т), 1,03 (9Н, в) і 1,02 (2Н, т).
ЗС-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 179,6, 176,6, 176,5, 172,0, 73,6, 56,8, 50,8, 39,6, 36,7, 36,5, 34,7, 33,6, 28,3, 27,2, 26,51 21,2. «
І КМ5; позитивний іон 411,2 (М.--Н), негативний іон 409,6 (М-Н).
Сполуки за Прикладами 33-35 одержали за методикою Прикладу З застосовуючи відповідний арилбромід на - с Стадії В. и Приклад 33 є» 2К-ІЗ-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-пропіл|-М 4 -(2,2-диметил-15-(5-тіофен-2-іл-(І1,2,оксадіазол-3-іл)-пропіл|-35,М /-дигідрокси-сукцинамід й. о що М т- - Н д-Щ сл о М З но | / о 7ТН-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 8,38 (1Н, а, 9-94 ГЦ), 7,86 (ІН, 5), 7,75 (ЗН, ре), 7,4 (1ІН, а, 9-35 Гц), 6,7 (1Н, о т), 5,12 (1Н, а, 9-94 Гц), 4,26 (1Н, а, 9-40 Гу), 2,8 (ЗН, рт), 1,8 (4Н, бт) і 1,0 (9Н, 5).
І КМ5; позитивний іон 623.2 (М.Н), негативний іон 621,0 (М-Н). 60 Приклад 34 2К-ІЗ-(3,5-біс-трифторметил-феніл)-пропілі-М 4 -(15-(5-фуран-2-іл-(11,2,оксадіазол-З3-іл)-2,2-диметилпропіл| -35,4/-дигідрокси-сукцинамід б5 о
М...
Н ш- о М о; но й
СЕ, НМ. ЗН "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 8,38 (ІН, а, 9-94 ГЦ), 7,86 (ІН, 5), 7,75 (ЗН, Бв), 7,4 (1Н, а, 9-35 Гц), 6,7 (1Н, 79 т), 5,12 (1Н, а, 9У-9,4 Гц), 4,26 (1Н, а, 9У-4,0 Гу), 2,8 (ЗН, Бт), 1,8 (4Н, Бт) і 1,0 (9Н, 5).
І КМ5; позитивний іон 629,4 (М.-Ма), негативний іон 605,4 (М-Н).
Приклад 35 2К-І3-(4-етоксифеніл)-пропілд|-М 4-(15-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-З3-іл)-2,2-диметилпропіл|-35,М 4 -дигідрокси-сукцинамід
М й (о)
Н - ри І М о о но І ою
НМ. ОН ї- с
ТН-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 7,86 (2Н, т), 7,25 (1Н, аа, 9-38 Гц), 6,83 (2Н, а, 9-86 Гц), 6,54 (2Н, а, уУ-8,6 со
Гц), 5,14 (ІН, 5), 4,03 (1Н, а, 9-7, Гц), 3,87 (2Н, а, уУ-6,96,14,0 Гц), 2,88 (ІН, т), 2,45 (2Н, Бт), 1,53 (ДН, Ьт), 1,33 (ЗН, ї, 9-7,0 Гц) і 1,06 (ОН, 5). -
І КМ; позитивний іон 515.2 (М.-Н), негативний іон 513,2 (М-Н).
Сполуку за Прикладом 36 одержали за методикою Прикладу 2. Синтез відповідного хірального сукцинату на
Стадії Е детально описано в МО 01/10834. «
Приклад 36 З т0 З-циклопентил-М-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,4оксадіазол-5-іл)-пропіл|-2К-Кформілгідроксіаміно)-метил|- с пропіонамід ;» о -і Ов ее) і І о ОН М -0.750 ік: Бо й щ "Н-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 8,26 (03 Н, 8), 8,05 (2Н, а, 9-6,9 Гц), 7,84 (0,7Н, 8), 7,52 (ЗН, т), 5,20 (1Н, т), о 3,75 (ІН, т), 3,63 (0,3Н, аа, о0-13,9, 5,5 Гу), 3,43 (0,7Н, аа, 9-142, 4,6 Гц), 3,18 (0,7Н, т), 3,00 (0ЗН, т), 1,92 (1Н, т), 1,47 (8Н, т), 1,10 (ЗН, 5), 1,08 (6Н, в) і 0,98 (2Н, т). де ІЗС-ЯМР; 5 (СНЗОБ), 179,9, 176,9, 176,6, 169,3, 163,8, 159,2, 132,5, 130,0, 129,6, 128,9, 128,3, 127,9, 56,8, 56,7, 53,9, 50,3, 44,8, 44,6, 39,1, 38,9, 37,9, 37,7, 35,9, 35,8, 34,1, 33,4, 33,3, 26,9, 26,1 і 25,9. 60 ІМ; позитивний іон 451 (М--Ма), негативний іон 427 (М-Н).
Сполуку за Прикладом 37 одержали за методикою Прикладу 1. Синтез відповідного хірального сукцинату на
Стадії Е детально описано в МО 01/10834.
Приклад 37
З-циклопентил-М-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|(1,2,4оксадіазол-3-іл)-пропіл|-2К-К(форміл-гідрокси-аміно)-метил бо | -пропіонамід о
М.О
М й
Н ще 70 М вія о 75 "Н-ЯМР; 5 (СНЗОЮ), 8,49 (06Н, а, 94-8,7 Гц), 8,37 (04Н, а, 9-81 Гц), 8,28 (04Н, 5), 8,14 (2Н, т), 7,85 (0,6Н, 5), 7,65 (1Н, т), 7,59 (2Н, т), 4,81 (ІН, 5), 3,79 (ІН, т), 3,63 (04Н, т), 3,43 (0,6Н, т), 3,13 (0,6Н, т), 2,97 (0,4Н, т), 1,55 (9Н, т), 1,08 (ЗН, 5), 1,07 (6Н, в) і 1,04 (2Н, т).
ІЗС-ЯМР; 5 (СНО), 176,6, 171,6, 164,2, 159,7, 134,6, 132,8, 130,8, 130,3, 129,4, 125,7, 69,5, 56,0, 54,3, 50,8, 45,4, 45,3, 40,6, 39,5, 38,3, 38,2, 35,9, 34,5, 33,8, 33,7, 32,0, 27,5, 26,4 і 26,3.
І КМ5; позитивний іон 429 (М'-Н).
Результати біологічних випробувань
А. Випробування інгібування ферментів
Сполуки за цим винаходом випробовували з метою визначення їхньої активності як інгібіторів ММРО та
ММРІ12. Га
Методика випробування інгібування ММРО
Сполуки випробовували на інгібувальну активність відносно желатинази з молекулярною масою 92 кДа і) (ММРО) у пробах із застосуванням пептидного субстрату, міченого кумарином (7-метоксикумарин-4-іл)ацетил-Рго-ЇІ ец-С1у-І ец-(3-(2,4-динітрофеніл|-І-2,3-діамінопропіоніл)-АІа-Ага-МН 2 (МсагРІ сі ОраАк) ІКпідні еї а!І., РЕВ5 І ек. 1992; 263-266). ю
Вихідні розчини готували, як описано нижче:
Випробувальний буфер: 100мм Трис-НСЇІ рН 7,6, що містить 100мм Масі, 10мм Сасі» і 0,0595 Вгі) 35; -
Субстрат: вихідний розчин О04мм МсаРі сі! Юрадак (від фірми Васпет) (0,437 мг/ мл) у 1009 ОМ5О «у (зберігання при -202С). Розведення до 8 мкМ у випробувальному буфері.
Фермент: Рекомбінантна желатиназа 92 кДа людини (ММР-9; в разі необхідності активована АРМА (ацетатом со 4-амінофенілртуті)), відповідним чином розведена у випробувальному буфері. ї-
Випробовувані сполуки готували спочатку у вигляді вихідних 10мм розчинів сполук у 10095 ОМ5О, розводили до іїмм 10095 ОМ5О, а потім послідовно тричі розводили 10095 ОМ5БО у колонках 1-10 9б-лункового мікротитрувального планшета. Діапазон випробовуваних концентрацій від 100 мкМ (колонка 1) до 5,1 нм « (колонка 10).
Випробування виконували у загальному об'ємі 100 мкл на одну лунку 9б-лункового мікротитрувального - с планшета. У лунку вносили активований фермент (20 мкл), а потім 20 мкл випробувального буфера. Потім а додавали випробовувані сполуки у відповідних концентраціях, розчинені в 10 мкл ЮОМ5О, а потім 50 мкл "» МсаРі сі Орадк (8 мкМ, приготований розведенням вихідного розчину випробувальним буфером). У кожному експерименті застосовували 10 концентрацій випробовуваної сполуки, виконуючи по 2 паралельні проби для
Кожної. У контрольні лунки не вносили або фермент, або випробовувану сполуку. Реакційні суміші інкубували при -і 372 протягом 2 год. Потім, не припиняючи реакцію, одразу ж вимірювали флуоресценцію на довжині хвилі 405 со нм за допомогою флуориметра 51 Т Рішозіаг виробник 51 Т І аріпзігитепів отрбН, Огодід, Австрія| при збудженні довжиною хвилі 320 нм. іме) Ефект випробовуваної сполуки визначали з кривої доза-реакція, побудованої за даними двох паралельних -1 50 проб для кожної з 10 концентрацій інгібітора. Значення ІС 5о (концентрація сполуки, потрібна для забезпечення зниження активності ферменту на 5095) одержували шляхом наближення даних до рівняння сл У -ан(в-ау(н(с/Х)У)) (де Х - інгібування, досягнуте при певній дозі; Х - згадана доза в наномолях; а - мінімальний відрізок на осі у або 095 інгібування; Б - максимальний відрізок на осі у або 10095 інгібування; с - значення ІСво; а - нахил кривої). Результат округлювали до однієї значущої цифри.
Методика випробування інгібування ММР 12
ГФ! Сполуки випробовували на інгібувальну активність відносно металоеластази (ММРІ12) у пробах із застосуванням пептидного субстрату, міченого кумарином о (7-метоксикумаРин-4-іл)ацетил-Рго-І ец-с1у-І еи-(3-(2,4-динітрофеніл|)-І -2,3-діамінопропіоніл)-АІа-Ага-МН 25 (МсаРі СІ Орадк) ІКпідні еї аІ., РЕВ5З І ей. 1992; 263-266). Випробування виконували, як описано вище для 60 випробування інгібування ММРО.
Методика випробування інгібування ММР 1
Сполуки випробовували на інгібувальну активність відносно колагенази (ММРІ) у пробах із застосуванням пептидного субстрату, міченого кумарином (7-метоксикумарин-4-іл)ацетил-Рго-іІ ецш-с1у-І еш-(3-(2,4-динітрофеніл|)-І -2,3-діамінопропіоніл)-АІа-Аг9-МН 25 бо (МсарРі сі ОраАК) (Кпідні еї аІ., РЕВ5 І ей. 1992; 263-266). Випробування виконували, як описано вище для випробування інгібування ММРО.
Результати:
Розшифровка позначень біологічних характеристик
Діапазон А « 100 нм
В 1000-1000 нм
С 1000-10000 нм
О » 10000 нм 1о ВАВ ав 1рА В
АГАТ я в рА В вв 1рАв вв Ав ши ІІ ПО ТИ ПОЛ я ПОЛО
ВАВ яв роА В в ГрА В в ВАВ в ВАВ сч вв АВ в рові о
ВАВ вв ГА В
АГА во зо т рАІА В т
АГА с со в ВАВ щі в 01000100 Не випробувана! - 01008110 Не випробувана 28000000 (Не випробувані 0000 Не випробувана! в 161в 16 « сю 181615 7 м в вв З с
І» нти а а о ТО м в 1818 16 в 1А11111А1 1
Ці результати свідчать, що випробовані сполуки, як правило, є інгібіторами ММР12, а деякі з них виявляють (оо) селективну інгібувальну активність відносно як ММРУО, так і ММР 12 у порівнянні до ММР1.
В. Модель фіброзу печінки, індукованого ССІ/ о Чотирихлористий вуглець (ССІ/) при внутрішньоочеревинному введенні викликає фіброз печінки (Виїрепа 0., -І 20 смцаї у., Вгамо М.С, ІІШМаттаїйоп 1997 Осі; 21(5):475-88). Сполуки за цим винаходом можна оцінити за їхньою сл здатністю до запобігання утворенню фіброзної тканини, індукованому ССІі».
Піддослідні тварини
Самці пацюків лінії Зргадое-ОаулЛеу, вік 7 тижнів, маса тіла приблизно 300 г (одержані від фірми СНагіез
Кіме/На-Стедо, БЕ Сегтаїп/гАгьгезів, Франція). 25 Перед початком дослідження пацюків витримували для акліматизації протягом 5 днів у приміщенні з
ГФ) кондиціонованим повітрям, по 2 тварини у клітці. Температура: 224-220. Відносна вологість: 55--1095. Світловий 7 режим: 12-тодинний цикл (7.00-19.00). Тип кліток: клітки МакКгоїопе 42,5х26,6х15, обладнані годівницями з кришками з нержавіючої сталі.
Для дослідження застосовували перелічені нижче групи по 8 тварин у кожній. бо Група 1: Негативний контроль: тварини одержували носій ССІ/ (внутрішньоочеревинно) та один раз на день носій випробовуваної сполуки (підшкірно)
Група 2: Позитивний контроль: тварини одержували ССІ/ (внутрішньоочеревинно) та один раз на день носій випробовуваної сполуки (підшкірно).
Група З: Експериментальна група: тварини одержували СС) (внутрішньоочеревинно) та один раз на день 2 бо мг/кг сполуки за Прикладом 13 (підшкірно).
Група 4: Експериментальна група: тварини одержували СС) (внутрішньоочеревинно) та один раз на день 10 мг/кг сполуки за Прикладом 13 (підшкірно).
Група 5: Експериментальна група: тварини одержували СС) (внутрішньоочеревинно) та один раз на день 20 мг/кг сполуки за Прикладом 13 (підшкірно).
Пацюків позначали ярликами, прикріпленими до хвостів. Ярлики перевіряли та в разі потреби замінювали після кожної ін'єкції ССІу.
Процедура експериментів
СС, (Ргоїіабо) в оливковій олії вводили піддослідним тваринам через кожні З дні протягом З тижнів шляхом 7/0 ВнУтрішньоочеревинної ін'єкції (0,25 мл ССі/кг маси тіла, розведеного в олії в об'ємному співвідношенні 1:1 до загального об'єму 0,5 мл/кг). Тварин зважували щоденно. Якщо маса тіла зменшувалася більше ніж на 1090 від початкової, тварину виключали з дослідження.
Носії та сполуку застосовували, як вказано нижче: - СС, вводили в оливковій олії (ргоїаро) у розведенні 1:1; - Сполуку за Прикладом 13 суспендували в розчині 0,2595 Твін-8О і 0,2595 карбоксиметилцелюлози в стерильному 0,995 Масі. Одержаний розчин на протязі експерименту зберігали при 4 9С і щоденно використовували для приготування суспензії.
Сполуку за Прикладом 13 вводили щоденно шляхом підшкірної ін'єкції в об'ємі 5 мл/кг. Тваринам групи 1 і групи 2 підшкірно вводили 5 мл/кг носія. Кожного дня експерименту використовували свіжоприготовані розчини.
Ін'єкції виконували щодня в один і той самий час.
Оброблення кожної тварини груп, залучених до експерименту, починали в момент першого введення ССІ, і продовжували протягом 21 послідовних днів. Останнє введення випробовуваних речовин або носіїв виконували за 1 день до умертвіння тварин.
Результати с
Зареєстровано смерть 16 тварин. Дата та гадана причина смерті вказані в Таблиці.
Рівні ферменту в сироватці крові о
Тварин умертвляли через 21 день після першого введення ССІ 4 шляхом інгаляції ізофурану. Індивідуальні проби крові відбирали в момент умертвіння, тобто через один день після останнього введення випробовуваної речовини або носія. Кров центрифугували при 420. Обережно збирали плазму, і відбирали три аліквотні частки. КУ
Для оцінки ступеня некрозу печінки вимірювали вміст аспартатамінотрансферази (АБАТ) та аланінамінотрансферази (АГАТ) у плазмі. Підвищені рівні АЗАТ і АГАТ у сироватці пов'язані з пошкодженням т печінки. Середні рівні АЗАТ і АГАТ для контрольних тварин та тварин, оброблених сполукою за Прикладом'ЗзЗу є трьох різних дозах, показано на Фіг.1 (по осі Х відкладено активність ферменту в одиницях на літр крові,
ІШ/У). Підшкірне введення сполуки за Прикладом 13 явно спричиняє зниження рівнів А5БАТ і АГАТ у порівнянні з со з5 тваринами, які одержували носій. Цей факт свідчить, що сполука за Прикладом 13 виявляє ефект захисту ч- печінки.
Гістологічна оцінка фіброзу печінки
Фіброз печінки оцінювали шляхом вимірювання величини ураженої фіброзом ділянки в печінці із « застосуванням мікротомії. Результати виражали як частку ураженої фіброзом ділянки в процентах.
Печінку видаляли, три частки печінки розсікали, і відбирали проби, які або фіксували в 1095 формальдегіді, - с або заморожували при -8020. а Проби заливали у парафінові блоки. Виконували зрізання і забарвлення Сіріусом червоним. Кількісне "» визначення фіброзу в печінці виконували щонайменше на трьох зрізах, взятих із різних ділянок печінки.
Кількісний аналіз виконували із застосуванням аналізатора зображення (Ітзіаг) та програми Могрпозіаг.
Розраховували середні значення величини ураженої фіброзом ділянки у печінках тварин різних груп. -і Одержані результати показано на Фіг.2. со В. Надходження лімфоцитів у очеревину, індуковане ІІ 2
Внутрішньоочеревинне введення інтерлейкіну-2 (1/2) спричиняє міграцію лімфоцитів у очеревинну ко порожнину. Це явище є моделлю міграції клітин, яка відбувається під час запалення. -1 50 Сполуки за цим винаходом пригнічують індуковане ІІ 2 надходження лімфоцитів.
Процедура експериментів сл Мишам лінії СЗН/НЕМ (одержаним від ЕІемаде Ддапміег, Франція) вводили внутрішньоочеревинно 1/2 (одержаний від Зегопо РІпаптасеціїса!| Кезеагсі Іпзійцше, 20 мкг/кг, у сольовому розчині).
Сполуки за цим винаходом суспендували в розчині 0,595 карбоксиметилцелюлози (СМС) та 0,25905 Твін-20 і вводили підшкірно або перорально (10 мл/кг) за 15 хв до введення ІІ 2.
Через 24 год після введення І/2 збирали білі кров'яні тільця у очеревині шляхом трьохразового о послідовного промивання очеревинної порожнини 5 мл сольового розчину з фосфатним буфером (РВ5) та 1мм іме) ЕОТА (т42С). Одержану суспензію центрифугували (17009 х 10 хв при 142С). Одержаний осад суспендували в 1 мл розчину РВ5 - 1ММ ЕОТА. 60 Лімфоцити ідентифікували і рахували, застосовуючи лічильник Весктап/Соикег.
Схема експерименту
Тварин розділяли на 5 груп (по 6 мишей у кожній групі):
Група 1: (негативний контроль) одержувала розчин 0,596 СМС/0,2595 Твін-20 (носій сполуки за винаходом) і сольовий розчин (носій ІІ 2); 65 Група 2: (контроль ІІ2) одержувала розчин 0,596 СМС/0,2590 Твін-20 та ін'єкцію 1 2;
Група 3: експериментальна група (сполука за винаходом, доза 1) одержувала сполуку за цим винаходом та ін'єкцію ІІ 2;
Група 4: експериментальна група (сполука за винаходом, доза 2) одержувала сполуку за цим винаходом та ін'єкцію ІІ 2;
Група 5: експериментальна група (сполука за винаходом, доза 3) одержувала сполуку за цим винаходом та ін'єкцію ІІ 2;
Група 6: група порівняння одержувала сполуку порівняння (дексаметазон) та ін'єкцію ІІ 2.
Розрахунки
Інгібування надходження лімфоцитів розраховували за формулою: - -
Фо інгібування - 1-УХ Ух х10095 і у2- ГУ де Гут - кількість лімфоцитів у тварин групи 1 (ЕЗ/мкл); Гу2 - кількість лімфоцитів у тварин групи 2 (ЕЗ/мкл), Гух - кількість лімфоцитів у тварин групи Х (3-5) (ЕзЗ/мкл).
Дозу сполуки за цим винаходом, необхідну для інгібування надходження лімфоцитів на 5095 (І во), розраховували за звичайною методикою апроксимації до кривої. Результати подано в Таблиці 1. 2о сч о

Claims (40)

Формула винаходу ІС)
1. Сполука формули (ІА) або (ІВ) ча Е (А), 2 М -Х сч Н М 4 ї- о
Кк. К», « еЕ Кк, (ІВ), - с 2 М - ' Му М М А -І о ко де М є НО(С-О)-, НОМН(С-О)- або Н(СО)М(ОН)-; 7 Х є -О- або -5-; сл Кк. є водень; -ОН або -5Н; фтор або хлор; -СЕз; ІФ) (С4-Св)алкіл; ко (С4-Св)алкоксигрупа; (Со-Св)алкеніл; 60 феніл або заміщений феніл; феніл-(С.4-Св)алкіл або заміщений феніл-(С.і-Сезалкіл; феніл-(Сь-Св)алкеніл або заміщений феніл-(Со-Св)алкеніл; гетероцикліл або заміщений гетероцикліл; гетероцикліл-(С 1-Св)алкіл або заміщений гетероцикліл-(С--Сезалкіл; 65 група ВБОБА-, де п є 0, 1 або 2, В є водень або (С.-Св)алкіл, феніл, заміщений феніл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, (С--Со)ацил, фенацил або заміщений фенацил і А є (С.-Св)алкілен;
-МН», (С4-Св)алкіламіно або ді(С.4-Св)алкіламіногрупа; аміно-(С.--Св)алкіл, (С.4-Св)алкіламіно-(Сі-Св)алкіл, ді(С4і-Св)алкіламіно-(С.--Св)алкіл, гідроксі-«-С.--Св)алкіл, меркапто-(С.і-Св)алкіл або карбоксі-«-Сі-Св) алкіл, де згадані аміно-, гідрокси-, меркаптогрупа або карбоксил факультативно захищені або згаданий карбоксил амідований; або циклоалкіл, циклоалкеніл або неароматичний гетероцикл, що містить до З гетероатомів, кожен з яких може бути (ї) заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять (С 4-Сев)алкіл, (Со-Св)алкеніл, галоген, ціаногрупа (-СМ), -СО5Н, -СОК, -СОМН», -«СОМНЕК, -СОМ(К)», -ОН, -ОК, оксогрупа, -«ЗН, -3К, -МНСОК та -МНСОК, де К є
70. «С4-Св)алкіл або бензил, та/або (ії) конденсований з циклоалкілом або гетероциклом; В» є група РКло-002 (АСК то, де Ко є водень або (С.-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, циклоалкіл, арил або гетероцикліл, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений замісником, вибраним із групи, до якої входять (С 4-С.2)алкіл, (С4-С12)алкокси-, гідрокси-, меркапто-, (С4-С.2)алкілтіо-, аміногрупа, галоген (в тому числі фтор, хлор, бром і 7/5 йод), трифторметил, ціано-, нітро-, оксогрупа, -СООН, -«СОМН», -СООВА, -МНСОкА, -сомМне, -МНе, -МеЛв В та -СОМЕ "В де В" і ЕВ незалежно один від одного є (С.-Сі2)алкіл, і АЇ К є лінійний або розгалужений двовалентний радикал, вибраний з групи, до якої входять (С 4-Св)алкілен, (Со-Св)алкенілен та (Со-Св)алкінілен, і може бути перерваний одним або декількома несуміжними містками -МН-, -О- або -5-, Х є -МН-, -О- або -5-, -МВУ або -МСОВ, де В є (С.-С.2)алкіл, і т і п незалежно один від одного єбабо 1; Е»з є бічний ланцюг природної або синтетичної є -амінокислоти;
К. є факультативно заміщений (С4-Св)алкіл, (Со-Се)алкеніл, с (Со-Св)алкініл, о (С4-Сз)перфторалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл(С.-Св-алкіл) -, циклоалкеніл, що) циклоалкеніл(С 1-Св-алкіл)-, їч- феніл, феніл(С.-Св-алкіл)-, с нафтил, со неароматичний гетероцикліл, Зо неароматичний гетероцикліл(С.-Св-алкіл)-, ї- гетероарил або гетероарил(С 41-Св-алкіл)-; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. «
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (ІА).
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (ІВ). З с
4. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що УУ є НОМН(С-О)-. "»
5. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що Х є -О-.
"
6. Сполука за будь-яким попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що Ку є водень, гідроксил, фтор, хлор, метил, метоксигрупа, трифторметил, етил, н-пропіл, аліл, фенілпропіл, циклопропілметил, фенілпроп-2-еніл, тієнілсульфанілметил, тієнілсульфінілметил або тієнілсульфонілметил; або - (С.4-С/)алкіл, наприклад, метил, етил, н-пропіл або н-бутил, заміщений замісником, вибраним із групи, до Го! якої входять фталімідогрупа, 1,2-диметил-3,5-діоксо-1,2,4-триазолідин-4-іл, З-метил-2,5-діоксо-1-імідазолідиніл, 3,4,4-триметил-2,5-діоксо-1-імідазолідиніл, де 2-метил-3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазол-4-іл, З-метил-2,4,5-триоксо-1-імідазолідиніл, -І 20 2,5-діоксо-3-феніл-1-імідазолідиніл, 2-оксо-1-піролідиніл, 2,5-діоксо-1-піролідиніл або 2,6-діоксопіперидиніл, 5,5-диметил-2,4-діоксо-3-оксазолідиніл, сл гексагідро-1,3-діоксопіразоло-І/1,2,2111,2,4|-триазол-2-іл, нафталімідогрупа (тобто 1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-бензіПізоіндол-2-іл), 1,3-дигідро-1-оксо-2Н-бензіЦізоіндол-2-іл, 1,3-дигідро-1,3-діоксо-2Н-піроло|3,4-бІхінолін-2-іл та 2,3-дигідро-1,3-діоксо-1Н-бензіа е|ізохінолін-2-іл; або циклогексил, циклооктил, циклогептил, циклопентил, циклобутил, циклопропіл, тетрагідропіраніл або ГФ) морфолініл.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що К. є водень, гідроксил, (Со-С/)алкеніл або де (С4-С/)алкоксигрупа.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що Кі є водень, гідроксил, фтор, метоксигрупа, 60 циклопентил, н-пропіл або аліл.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Ко є (С4-С.2)алкіл, (Сз--Св)алкеніл або (С3-Св)алкініл; циклоалкіл(С 1-Св-алкіл)-; феніл(С.--Св-алкіл)-, феніл(Сз-Св-алкеніл)- або феніл(Сз-Сев-алкініл)-, факультативно заміщений при бо згаданому фенільному циклі;
гетероарил(С.-Св-алкіл)-, гетероарил(Сз3-Сс-алкеніл)- або гетероарил(Сз-Св-алкініл)-, факультативно заміщений при згаданому гетероарильному циклі; 4-фенілфеніл(С 1-Св-алкіл)-, 4-фенілфеніл(Сз-Св-алкеніл)-, 4-фенілфеніл(Сз-Срв-алкініл)-, 4-гетероарилфеніл(С 4-Св-алкіл)-, 4-гетероарилфеніл(Сз-Сь-алкеніл)-, 4-гетероарилфеніл(Сз-Св-алкініл)-, факультативно заміщений при кінцевому фенільному або гетероарильному циклі; або феноксі(С.4-Св-алкіл)- або гетероарилоксі(С.4-Св-алкіл)-, факультативно заміщений при згаданому фенільному або гетероарильному циклі.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Ко є метил, етил, н- або ізопропіл, н-, ізо- 70 або трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-ноніл, н-децил, проп-2-ін-1-іл, циклогексилетил, циклопентилметил, З-фенілпроп-2-ін-1-іл, 3-(2-хлорфеніл)проп-2-ін-1-іл, бензилфенілпропіл, 4-хлорфенілпропіл, 4-метилфенілпропіл, 4-метоксифенілпропіл, феноксибутил, 3-(4-піридилфеніл)пропіл-, 3-(4-(4-піридил)феніл)проп-2-ін-1-іл, 3-(4-феніл)феніл)пропіл-, 3-(4-феніл)феніл)проп-2-ін-1-іл та 3-К4-хлорфеніл)-феніл|пропіл-.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Ко є (С.-С/)алкіл, 3-8--ленний циклоалкіл-(С.4-С)алкіл-, який факультативно містить у згаданому циклі 1-3 гетероатоми, вибрані із групи, до якої входять М, О і 5 або арил-(С.4-С)алкіл.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що Ко є бензил, н-бутил, ізобутил, н-гексил, циклопентилметил, 4-етоксифенілпропіл або фенілпропіл.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що Кз є (Сі-Св)алкіл, феніл, 2-, 3- або 4-піридил, 2- або З-тієніл, 2-, 3- або 4-гідроксифеніл, 2-, 3- або 4-метоксифеніл, 2-, 3- або 4-піридилметил, бензил, 2-, 3- або 4-гідроксибензил, 2-, 3- або 4-бензилоксибензил, 2-, 3- або
4-С.-Се-алкоксибензил або бензилоксі(С.4-Свалкіл)-; або характеристична група природної «7 -амінокислоти, в якій будь-яка функціональна група може бути сч захищеною, будь-яка аміногрупа може бути ацилованою і будь-яка карбоксильна група може бути амідованою; о або група -ІАІКІоКе, де АЇїК є (С4-Св)алкіл або (Со-Св)алкеніл, факультативно перерваний одним або декількома атомами -О- чи -5- або групами -МЩ(К)- |де К7 є атом водню або (С.4-Св)алкілі, п є 0 або 1, і Ко є факультативно заміщена циклоалкільна або циклоалкенільна група; або ю бензильна група, заміщена при фенільному циклі групою формули -«ОСНоСОК», де Ка є гідроксил, аміно-, (С4-Св)алкокси-, феніл-(С4-Св)алкокси-, (С4-Св)алкіламіно-, ді(С.--Св)алкіл)аміно-, феніл-(С.4-Св)алкіламіногрупа, - залишок амінокислоти або галогенангідриду амінокислоти, її складного ефіру або аміду, причому згаданий су залишок приєднаний через амідний зв'язок, згадана амінокислота вибрана з групи, до якої входять гліцин, г - або в -аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, тирозин, триптофан, серин, треонін, цистеїн, метіонін, 09 аспарагін, глутамін, лізин, гістидин, аргінін, глутамінова кислота та аспарагінова кислота; або те гетероцикл-(С.--Св)алкіл, незаміщений або заміщений при згаданому гетероциклі одним або двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген, нітро-, карбокси-, (С 4-Св)алкокси-, ціаногрупа, (С4-Св)алканоїл, трифторметил(С.-Св)алкіл, гідроксил, форміл, аміно-, (С4-Св)алкіламіно-, « 20 ді-(С4і-Св)алкіламіно-, меркапто-, (С.--Св)алкілтіогрупа, гідроксі(С--Св)алкіл, меркапто(С--Св)алкіл або ш-в с (С4-Св)алкілфенілметил; або група -СКАКьЬКе, в якій: :з» кожний з Ка, Кь і Ко незалежно від інших є водень, (С.і-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(С.-Св)алкіл, (Сз-Св)циклоалкіл; 415 або - Есе є водень і К. і Ку незалежно один від одного є феніл або гетероарил, наприклад піридил; або Ес є водень, (С.4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(Сі-Св)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл, і Ка і КЬ (ее) разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленний циклоалкіл або 5-6--ленний ГФ гетероцикл; або Ка, Кь і Ко разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють трициклічну групу (наприклад -і адамантил); або «п кожний з КА і Ку незалежно від іншого є (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, феніл(С--Св)алкіл. або група, яка відповідає поданому нижче визначенню для К 5, за винятком водню, або КА і КУ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероцикл, а Ко є водень, -ОН, -ЗН, галоген, -СМ, -СО5Н, (С4-С.)перфторалкіл, -СНоОН, -СО5(С4-Св)алкіл, -О(С.4-Св)алкіл, -О(Со-Св)алкеніл, -5(С4-Св)алкіл, -50(С.4-Св)алкіл, -505(С4-Св)алкіл, -5(Со-Св)алкеніл, -ЗО(Со-Св)алкеніл, -5305(Со-Св)алкеніл або група -О-МУ, де (Ф) О є зв'язок або -О-, -5-, -50- або -505-, і МУ є феніл, фенілалкіл, (Сз-Св)циклоалкіл, (Сз-Св)циклоалкілалкіл, ГІ (С/-Св)циклоалкеніл, (С.-Св)циклоалкенілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, причому група М/ може бути факультативно заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, до якої входять во гідроксил, галоген, -СМ, -СО2Н, -СО54(С.4-Св)алкіл, -СОМН», -СОМН(С.--Св)алкіл,ї -СОМН(С.-Свалкіл)», -СНО, -СНЬОН, (С4-С/)перфторалкіл, -ФО(С4-Св)алкіл, -5(С4-Св)алкіл, -50(С4-Св)алкіл, -505(С4-Св)алкіл, -МО», -МН», МН(С4-Св)алкіл, -М(С.4-Св)алкіл)», -МНОСО(С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, (С5-Св)циклоалкіл, (С,-С.)циклоалкеніл, феніл або бензил.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що Кз є бензил, феніл, циклогексилметил, 65 піридин-З-ілметил, трет-бутоксиметил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-бензилтіо-1-метилетил, 1-метилтіо-1-метилетил або 1-меркапто-1-метилетил.
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що Кз є (С4-С/)алкіл або арил-(С.-С)алкіл.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що Кз є бензил, трет-бутоксиметил, ізо-пропіл, трет-бутил або ізо-бутил.
17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що К. є факультативно заміщений (С4-Св)алкіл; (Сз-Св)циклоалкіл; феніл; моноциклічний гетероцикл або моноциклічний гетероарил.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-16, яка відрізняється тим, що К, є С.-С,-алкіл, арил, гетероарил, 3-8--ленний циклоалкіл, що факультативно містить у згаданому циклі 1-3 гетероатоми, вибрані з групи, до якої входять М, О і 5, арил-(С4-С/)алкіл або гетероарил-(С.-С)алкіл. 70
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-16, яка відрізняється тим, що Ку. є факультативно заміщений метил, етил, н- або ізопропіл, проп-2-іл, трет-бутил, циклопропіл, циклопентил; феніл; морфоліногрупа; тієніл або фураніл.
20. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Ку є -ОН; М є -С(-О)МНОН, Х є -О- і з є трет-бутил.
21. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Ку є -ОН; МУ є -С(-О)МНОН, Х є -О-, Кз є трет-бутил, а К» є Сі-Сіо-алкіл або феніл(С--С42о-алкіл)-, чи гетероарил(С.4-Сев-алкіл)-. факультативно заміщений при згаданому 7/5 фенільному або гетероарильному циклі.
22. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Ку є -ОН; МУ є -С(-О)МНОН, Х є -О-, Кз є трет-бутил, а К» є фенілпропіл- або етоксифенілпропіл.
23. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К/ є -ОН; МУ є -(-О)МНОН, Х є -О-, Кз є трет-бутил,а Кк; є розгалужений С.-Се-алкіл, циклоалкіл, феніл, гетероарил, феніл(С.-Сев-алкіл)- або гетероарил(С.-Св-алкіл)-.
24. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Ку є -ОН; МУ є -С(-О)МНОН, Х є -О-, Кз є трет-бутил, Ко є етоксифенілпропіл, а К. є феніл або гетероарил.
25. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що МУ є -(О)МНОН і Х є -О.-.
26. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що УУ є -С(-О)МНОН, Х є -О-, а Кз є трет-бутил.
27. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що МУ є -(-О)МНОН, Х є -О-, а Ку є -ОН, (С4-Св)алкоксигрупа або сч (Со-Св)алкеніл.
28. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що МУ є -С(-О)МНОН, Х є -О-, К. є -ОН, (Сі-Св)алкоксигрупа або і) (Со-Св)алкеніл, Кз є трет-бутил або бензил і К. є ізопропіл.
29. Сполука формули (ІА) за п. 1, де Х є -О-; ю зо М є НОМН(С:-О)-;
ЕК. є -ОН; че ЕР» є ізобутил; с Ез є трет-бутил; КЕ, є 2-тієніл. со
30. Сполука, вибрана з групи, до якої входять: ї- ЗК-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл/|-25-гідрокси-5-метилгексангідроксамова кислота, ЗК-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл)|-2К-гідрокси-5-метилгексангідроксамова кислота, « ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл/|-25-гідрокси-5-метилгексангідроксамова з с кислота, . 2К-І3-(4-етоксифеніл)-пропіл|д-М 4-(/1 5-(5-тіофен-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл|-З35,М 4 и? -дигідроксисукцинамід, 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-ізопропіл-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксам ва кислота, -І 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокса мова кислота, со 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-циклопентилметил-І1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангі ГІ дроксамова кислота, 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-тіофен-2-ілметил-І1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл ш- -5Б-метилгексангідроксамова кислота, сп 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-етил-|(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова кислота, 25-гідрокси-ЗК-І15-(5-циклопентил-|1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокс амова кислота, 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-бензил-|(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова (Ф, кислота, ка 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-ізобутил-|(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамо ва кислота, во 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-трет-бутил-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокса мова кислота, ЗАК-(115-(5-тіофен-2-іл-(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова кислота, 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-(2,2-диметилпропіл)-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгекса 65 Нгідроксамова кислота, 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-п-толіл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамов а кислота, 25-гідрокси-ЗК-І15-(5-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідрокс амова кислота, 25-гідрокси-ЗК-І(15-(5-метил-|1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова кислота, 25-гідрокси-ЗК-І15-(3-ізопропіл-(1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксам ова кислота, 25,М1-дигідрокси-ЗК-ізобутил-М -(2-метил-15-(3-феніл-|(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропіл|-сукцинамід, 70 25-аліл-5-метил-ЗК-(2-феніл-15-(3-феніл-|(1,2,4оксадіазол-5-іл)-етилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота, 25-аліл-5-метил-ЗК-(2-феніл-15-(3-ізопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-етилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота, 25-аліл-ЗК-І2,2-диметил-15-(3-метил-І(1,2,оксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамова кислота, ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл)|-5-метилгексангідроксамова кислота, 25-метокси-5-метил-ЗК-І15-(3-метил-І(1,2,4оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл|-гексангідроксамова кислота, ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-гептадеканова кислота, ЗК-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,Цоксадіазол-5-іл)-пропілкарбамоїл|-нонадеканова кислота, 6-(4-хлорфеніл)-3К-(2,2-диметил-15-(5-феніл-|1,2,Йоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїлі|-гексанова кислота, 6-(4-хлорфеніл)-3К-(2,2-диметил-1К-(5-феніл-(1,2,оксадіазол-З-іл)-пропілкарбамоїл|-гексанова кислота, ЗК-(2,2-диметил-15-(5-тіофен-2-іл-І1,2,Йоксадіазол-3-іл)-пропілкарбамоїл/|-25-гідрокси-5-метилгексанова кислота, ЗК-І115-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-25-гідрокси-5-метилгексанова сч об Кислота 2к-циклопентилметил-35,М.-дигідрокси-М 4 (8) -(І15-(3-ізопропіл-І1,2,оксадіазол-5-іл)-2,2-диметилпропіл|-сукцинамід, 2К-ІЗ-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-пропіл|-М 4 -(2,2-диметил-15-(5-тіофен-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-пропіл|-35, М /-дигідроксисукцинамід, ю зо 2К-ІЗ-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-пропіл|-М 4 -(І15-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропіл|-35,М 4-дигідроксисукцинамід, - 2К-І3-(4-етоксифеніл)-пропілд|-М 4-(15-(5-фуран-2-іл-(1,2,оксадіазол-З3-іл)-2,2-диметилпропіл|-35,М 4 с -дигідроксисукцинамід, З-циклопентил-М-(2,2-диметил-15-(3-феніл-|(1,2,4оксадіазол-5-іл)-пропіл|-2К-Кформілгідроксіаміно)-метил|- со пропіонамід, ї- З-циклопентил-К-І(2,2-диметил-15-(5-феніл-|(1,2,оксадіазол-3-іл)-пропіл|-2К-Кформіл-гідроксіаміно)-метил -пропіонамід, та фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати цих сполук.
31. « 25-гідрокси-ЗК-(15-(5-тіофен-2-іл-І1,2,Цоксадіазол-3-іл)-2,2-диметилпропілкарбамоїл|-5-метилгексангідроксамов з с а кислота та фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати цієї сполуки.
.
32. Фармацевтична або ветеринарна композиція, що містить сполуку за будь-яким попереднім пунктом. и?»
33. Сполука за будь-яким із пп. 1-31 для застосування в медицині або ветеринарії.
34. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-31 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, опосередкованих ММР. -І
35. Застосування за п. 34, яке відрізняється тим, що згаданим захворюванням є резорбція кісток, ріст пухлини або її інвазія внаслідок вторинних метастазів; ревматоїдний артрит, септичний артрит, остеоартрит, со періодонтит, гінгівіт, укривання виразками рогівки, нейрозапальні захворювання, наприклад, розсіяний склероз; ко рестеноз; емфізематоз; фіброзні захворювання, наприклад, фіброз печінки і муковісцидоз; хронічне обструктивне легеневе захворювання; бронхіт; астма; автоїмунне захворювання; відторгнення трансплантата (наприклад, стан Ш- "трансплантат проти хазяїна"); муковісцидоз; псоріаз; псоріатичний артрит; дегенеративне ураження хрящів; с запальні стани у шлунку, наприклад, хвороба Крона, запальне кишкове захворювання і виразковий коліт; атопічний дерматит, бульозний епідермоліз; укривання виразками епідерми; невропатія або нефропатія, наприклад, інтерстиційний нефрит, гломерулонефрит і ниркова недостатність; очне запалення; цироз печінки, синдром Шегрена або запальний стан нервової системи.
36. Застосування за п. 34, яке відрізняється тим, що згаданим захворюванням є розсіяний склероз, емфізема, (Ф, фіброз печінки, муковісцидоз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, хвороба Крона, запальне кишкове ка захворювання або склероз печінки.
37. Застосування за п. 34, яке відрізняється тим, що згаданим захворюванням є гепатит. во
38. Спосіб одержання сполуки за п. 1, де МУ є група гідроксамової кислоти НОМН(С-О)-, який відрізняється тим, що включає проведення реакції кислоти загальної формули (ПА) або (ІІВ) б5
; (ПА) о Ко м--Х Ч / М пе Е но М 4 о
В. в. Е (ПІВ) Е 4 о; 2 М Н хх М М 5 но х о; Кк, Кк. або її активованої похідної з гідроксиламіном, О-захищеним гідроксиламіном або М,О-дизахищеним гідроксиламіном, або їхніми солями, причому Х, К., Ко, Кз і К. відповідають визначенням за п. 1, за винятком того, що будь-який замісник при Ко, Ко, Кз і Ку, який потенціально здатний вступати в реакцію з гідроксиламіном, О-захищеним гідроксиламіном, згаданим М,О-дизахищеним гідроксиламіном або їхніми солями, факультативно сам є захищеним від такої реакції, з подальшим відщепленням будь-яких захисних груп від с одержаної групи гідроксамової кислоти і від будь-яких захищених замісників при К., Б», Ра і Ву. г)
39. Спосіб одержання сполуки за п. 1, де МУ є М-формілгідроксиламіногрупа Н(С-О)МН(ОН)-, який відрізняється тим, що включає М-формілування відповідної сполуки, в якій МУ є -МН(ОР), де Р є група захисту О, з подальшим відщепленням згаданої групи Р захисту 0.
40. Спосіб одержання сполуки за п. 1, де МУ є група карбонової кислоти -СООН, який відрізняється тим, що о включає: взаємодію кислоти формули (ІІІ) або її активованої похідної о Кк. (1) М с он со
К. - о Кк, з аміном формули (МА) або (МВ) « м--Х ; (МА) - - / "з Нж - еЕ М 4 -І
К. бо в. юю М - 4 нд / їв сл 2 ра Х
Кк. Ф) кю де Х, Ку К», Кз і К. відповідають визначенням за п. 1, за винятком того, що будь-який замісник при К., К», Кз і Ку, який потенціально здатний вступати в реакцію сполучення, може сам бути захищеним від такої реакції, а К 44 є група захисту гідроксилу, і подальше відщеплення захисної групи К.4 і будь-яких захисних груп при Ку Ко, Кз і 60 ву, б5
UA20040806941A 2002-02-22 2003-02-20 Oxa- and thiadiasols and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases UA78275C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0204159.8A GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-02-22 Metalloproteinase inhibitors
PCT/GB2003/000741 WO2003070711A1 (en) 2002-02-22 2003-02-20 Oxa- and thiadiazoles and their use as metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78275C2 true UA78275C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=9931543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040806941A UA78275C2 (en) 2002-02-22 2003-02-20 Oxa- and thiadiasols and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7358265B2 (uk)
EP (1) EP1476438B1 (uk)
JP (1) JP4615864B2 (uk)
KR (1) KR101098614B1 (uk)
CN (1) CN100351245C (uk)
AT (1) ATE360007T1 (uk)
AU (1) AU2003205910B2 (uk)
BR (1) BR0307899A (uk)
CA (1) CA2475867C (uk)
CY (1) CY1106730T1 (uk)
DE (1) DE60313292T2 (uk)
DK (1) DK1476438T3 (uk)
EA (1) EA007609B1 (uk)
ES (1) ES2286404T3 (uk)
GB (1) GB0204159D0 (uk)
HK (1) HK1078583A1 (uk)
HR (1) HRP20040725A2 (uk)
IL (1) IL163413A (uk)
MX (1) MXPA04008132A (uk)
NO (1) NO330772B1 (uk)
PL (1) PL210773B1 (uk)
PT (1) PT1476438E (uk)
RS (1) RS51354B (uk)
SI (1) SI1476438T1 (uk)
UA (1) UA78275C2 (uk)
WO (1) WO2003070711A1 (uk)
ZA (1) ZA200406755B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003227952A1 (en) * 2003-05-17 2004-12-03 British Biotech Pharmaceuticals Ltd Metalloproteinase inhibitors
US7786121B2 (en) * 2003-08-23 2010-08-31 Vernalis (Oxford) Limited Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
CN101124213B (zh) 2004-12-21 2012-02-01 默克雪兰诺有限公司 磺酰氨基环状衍生物及其应用
KR20070105326A (ko) 2005-01-31 2007-10-30 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. Ｎ-하이드록시아미드 유도체 및 그것의 용도
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
AU2006286489B2 (en) 2005-09-01 2012-08-09 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
CA2979161A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN105384736B (zh) * 2015-10-28 2018-11-02 南昌大学 一种ⅳ型胶原酶抑制剂及合成方法
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
CA3078872A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
SG11202003625VA (en) 2017-11-03 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
JP7378395B2 (ja) 2017-11-06 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド 免疫調節のためのコンジョイントセラピー
CN108530378B (zh) * 2018-05-29 2021-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US5665753A (en) * 1994-03-03 1997-09-09 Smithkline Beecham Corporation Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas
JP2002506873A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
JP2001031637A (ja) * 1999-05-17 2001-02-06 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体
GB9930570D0 (en) * 1999-12-23 2000-02-16 Pfizer Ltd Therapy
US6448278B2 (en) * 1999-12-23 2002-09-10 Pfizer Inc. Procollagen C-proteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20100035943A1 (en) 2010-02-11
IL163413A (en) 2010-11-30
AU2003205910B2 (en) 2008-12-04
EA200401095A1 (ru) 2005-02-24
ES2286404T3 (es) 2007-12-01
GB0204159D0 (en) 2002-04-10
US20080227833A1 (en) 2008-09-18
PT1476438E (pt) 2007-07-25
JP4615864B2 (ja) 2011-01-19
WO2003070711A1 (en) 2003-08-28
DE60313292D1 (de) 2007-05-31
KR101098614B1 (ko) 2011-12-23
EA007609B1 (ru) 2006-12-29
JP2005522455A (ja) 2005-07-28
ZA200406755B (en) 2006-07-26
PL210773B1 (pl) 2012-02-29
CA2475867C (en) 2011-07-05
CN1646505A (zh) 2005-07-27
KR20040101232A (ko) 2004-12-02
DE60313292T2 (de) 2007-12-27
SI1476438T1 (sl) 2007-10-31
DK1476438T3 (da) 2007-08-20
US20050222189A1 (en) 2005-10-06
US7358265B2 (en) 2008-04-15
NO20043846L (no) 2004-09-14
AU2003205910A1 (en) 2003-09-09
HK1078583A1 (en) 2006-03-17
MXPA04008132A (es) 2005-06-17
US20110086893A1 (en) 2011-04-14
CY1106730T1 (el) 2012-10-24
YU71604A (sh) 2006-08-17
NO330772B1 (no) 2011-07-11
EP1476438B1 (en) 2007-04-18
BR0307899A (pt) 2004-12-07
EP1476438A1 (en) 2004-11-17
CN100351245C (zh) 2007-11-28
PL372268A1 (en) 2005-07-11
ATE360007T1 (de) 2007-05-15
RS51354B (sr) 2011-02-28
CA2475867A1 (en) 2003-08-28
HRP20040725A2 (en) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78275C2 (en) Oxa- and thiadiasols and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
KR100418808B1 (ko) 금속단백질분해효소억제제
DE69511089T2 (de) Metalloproteinase-inhibitoren
AU711804B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU678884B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR100600518B1 (ko) 항균제
KR100284382B1 (ko) 아미드화합물 및 그의 용도
NZ501455A (en) Hydrazine derivatives characterised when Y signifies CO and R2 signifies methoxy such as (E)-2(R)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenyl-3-butenyl]-2'-isobutyl-2'-(methanesulphonyl)-4-methylvalerohydrazide
JP2001508811A (ja) ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸誘導体
US5919940A (en) Metalloproteinase inhibitors
EP1140058B1 (en) N-formyl hydroxylamine derivatives as antibacterial agents
US5840974A (en) Metalloproteinase inhibitors
AU732796B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
CA2238275C (en) Metalloproteinase inhibitors
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors