JP2005522455A - オキサ−及びチアジアゾール並びにメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP's)は、コラーゲン、プロテオグリカン、及びゼラチン等の生体高分子を切断できるエンドペプチダーゼを含むジンク・ファミリーである。活性化MMPsと内在性阻害剤との間における不均衡が、過剰な組織崩壊に導く。MMPsの主要な3つの群は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びストロメリシンである。コラゲナーゼは、線維芽細胞コラゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)、及びコラゲナーゼ3(MMP-13)を含む。ゼラチナーゼは、72kDaのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼA;MMP-2)及び92kDaのゼラチナーゼ(ゼラチナーゼB;MMP-9)を含む。ストロメリシンは、ストロメリシン1(MMP-3)、ストロメリシン2(MMP-10)及びマトリリシン(MMP-7)を含む。しかしながら、上記の群にきちんと適合しないMMPsが存在する。例えばメタロエラスターゼ(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMP又はMMP-14)およびストロメリシン3 (MMP-11)である。
本発明は、MMPsの阻害剤である化合物のクラスを提供する。該クラスは、コラゲナーゼ及びストロメリシンに関して、MMP-12の選択的阻害剤である化合物を含む。付け加えると、本発明の化合物は、MMP-9に対する選択的活性を示しうる。本発明の化合物は、それゆえ、MMP-9及び/又はMMP-12によってまず引き起こされる疾患、特に多発性硬化症及び繊維症などの炎症性病変の治療に向けられる。
Wは、HO(C=O)-、HONH(C=O)-又はH(C=O)N(OH)-を表し;
水素;
-OH又は-SH;
フルオロ又はクロロ;
-CF3;
(C1-C6)アルキル;
(C1-C6)アルコキシ;
(C2-C6)アルケニル;
フェニル又は置換されたフェニル;
フェニル(C1-C6)アルキル又は置換されたフェニル(C1-C6)アルキル;
フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換されたフェニル(C2-C6)アルケニル;
ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリル;
ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換されたヘテロシクリル(C1-C6)アルキル;
BSOnA-基、{基中、nは0,1,又は2,であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、へテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル、又は置換されたファナシル基であり、そしてAは(C1-C6)アルキレンを表す。};
-NH2、(C1-C6)アルキルアミノ又はジ(C1-C6)アルキルアミノ;
アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル、又はカルボキシ(C1-C6)アルキル、{基中、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、又はカルボキシル基は場合により保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化される。};又は
そのいずれかが、(i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、oxo-、-SH、-SR、-NHCOR、及び-NHCO2R{基中RはC1-C6アルキル又はベンジルである}から選ばれる1以上の置換基によって置換され、そして/或いは(ii)シクロアルキル又は複素環に結合しうるシクロアルキル、シクロアルケニル、又は3までのヘテロ原子からなる非-芳香族複素環
を表し;
R10は、水素、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基を表し、そのいずれかは置換されないか、又は(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C12)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインドを含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB、又は-CONRARB(基中、RA及びRBは、独立して(C1-C6)アルキル基である)で置換され、そして
ALKは、直鎖又は分枝状の2価のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、又はC2-C6アルキニレン・ラジカルを表し、そして1以上の非-隣接性-NH-、-O-又は-S-結合によって断続され、
Xは、-NH-、-O-又は-S-、-NRC又は-NCORC、(基中、RCは、(C1-C12)アルキル基である)を表し、そして
m及びnは独立して0又は1である}
を表し;
C1-C6アルキル、
C2-C6アルケニル、
C2-C6アルキニル、
C1-C3ペルフルオロアルキル、
シクロアルキル、
シクロアルキル(C1-C6アルキル)-、
シクロアルケニル、
シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、
フェニル、
フェニル(C1-C6アルキル)-
ナフチル、
非-アリール・へテロシクリル
非-アリール・へテロシクリル(C1-C6アルキル)-、
ヘテロアリール;又は
ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-;を表す。]の化合物及び医薬として許容されるその塩、水和物、及び溶媒和化合物が提供される。
R1は、例えば
水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アリル フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、又はチエニルスルフォニルメチルであり;又は
R2は、例えば
C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル、又はC3-C6アルキニルであり;
R3は、例えば、C1-C6アルキル、フェニル、2-,3-,又は4-ピリジル、2-又は3-チエニル、2-,3-,又は4-ヒドロキシフェニル、2-,3-,又は4-メトキシフェニル、2-,3-,又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-,3-,又は4-ヒドロキシベンジル、2-,3-,又は4-ベンジルオキシベンジル、2-,3-,又は4-C1-C6アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル)-であり;又は
Ra、Rb及びRCは各々独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルであり;又は
R4は、例えば、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、プロプ-2-イル、及びtert-ブチル等の(C1-C6)アルキル;シクロプロピル又はシクロペンチル等の(C3-C8)シクロアルキル;ベンジル等のフェニル(C1-C6アルキル)-;、チエニルメチル等のヘテロアリール(C1-C6アルキル)-;モルフォリノ等の単環式複素環;或いは、チエニル又はフラニル等の単環式へテロアリールでありうる。前記のいずれもが、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ又はカルボキシにより場合により置換されうる。
に関する。
DCM - ジクロロメタン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
HOBT - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Pfp - ペンタフルオロフェノール
WSCDI - N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド
HCl - 塩酸
THF - テトラヒドロフラン
TFA - トリフルオロ酢酸
P(O-Tol)3 - トリ-O-トルイルホスフィン
AcOEt - 酢酸エチル
CH3CN - アセトニトリル
3R-[2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸。
N-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ブチルグリシン(50ng、189mmol)をDMF(500ml)中に溶解し、HOBT(28.05g、208mmol)及びWSCDI(39.8g、208mmol)を加える前に氷浴で冷やした。反応液を0℃で1時間攪拌し、その後0.880アンモニア溶液(21ml、377mmol)を加えた。反応液は、室温へと上げられ、18時間攪拌された。DMFを減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチルと1M HClとの間で分画した。有機層を分離し、1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、及び減圧下で濃縮して(1S-カルバモリル-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体として産生した(44.1g,89%)。
(1S-カルバモリル-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル(44.1g、167mmol)を無水ピリジン(203ml、2.5mol)中に不活性ガス下で溶解し、そして氷水浴中で冷やした。オキシ塩化リン(21.8ml、234mmol)を15分かけゆっくり加え、そして反応液は2時間氷水浴内で攪拌され、その後室温まで上げられそして12時間攪拌された。反応混合物を氷水(400ml)で処理し、そして酢酸エチルで抽出した(2×300ml)。有機層を分離し、そして1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤として用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、オレンジ色のオイルとして望ましい産物を単離した(36.72g、89%)。
(1S-シアノ-2,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ベンジル・エステル(37.60g、153mmol)をエタノール(300ml)中に溶解し、そして50%水性ヒドロキシルアミン(51ml、764mmol)で滴下処理した。反応液を熱して還流しそして3時間攪拌した。反応液は、次に冷やされ、そして減圧下で濃縮して、白色の泡/ガムとして望ましい産物を産生する。
[1S-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル(0.21g、0.75mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そしてピリジン(0.1ml、1.28mmol)、塩化ベンゾイル(0.13ml、1.1mmol)及びDMAP(触媒作用)で処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後100℃まで熱し、そして16時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、そして減圧下で濃縮した。反応英を酢酸エチルで希釈し、そして1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。望ましい産物は、オレンジ色のオイルとして単離された(0.22g、78%)。
[2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-カルバミン酸ベンジル・エステル(0.2g、0.5mmol)を酢酸中の48%臭化水素酸で処理した(10ml)。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと1M Na2CO3との間で分画した。有機層をさらに1M Na2CO3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。産物は、黄色のオイルとして単離された(0.13g、98%)。
LRMS;+ve ion 232(M+H).
2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルアミン(0.13g、0.6mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして氷水浴中で冷却し、その後2R-(2,2-ジメチル-5S-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル(0.22g、0.6mmol)を加えた。反応液を室温まで上げ、そして15時間攪拌した。DMFを、減圧下で取り除き、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈しそして1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び鹹水で洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過、及び減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1:1)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、白色の固体として望ましい産物を単離した(0.16g、64%)。
2R-[2,2-ジメチル-5S-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-アミド(0.05g、0.11mmol)を、メタノール(2ml)中に溶解し、そして50%水性ヒドロキシルアミン(0.04ml、0.5mmol)で処理した。反応液を、室温で2時間攪拌し、その後減圧下で蒸発させた。反応産物を、調製用逆層クロマトグラフィーで分離して必要とされる産物を白色固体として産出した(0.02g、44%)。
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸(WO 94/02447に従って調製される)(30g、130mmol)を、酢酸エチル(300ml)に溶解し、そしてペンタフルオロフェノール(28.8g、156mmol)及びWSCDI(30g、156mmol)で処理した。反応液を、熱して2時間還流し、そして次に室温で12時間攪拌した。反応混合物を1M Na2CO3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。産物を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、望ましい産物を単一のジアステレオマーとして産生した(21.2g、42%)。
2R-(2,2-ジメチル-5S-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1S-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-アミド(0.05g, 0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(5ml)中に溶解し、そして1M塩酸(5ml)の添加の間4℃に冷却した。溶液を、室温まで上げ、そして次に18時間攪拌した。大量の溶媒を、減圧下で取り除き、その後高真空下で白色の泡(約0.045g)になるまで乾燥させた。
3R-[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
酢酸エチル(80ml)中のN-tert-ブトキシカルボニル-L-tert-ブチル・グリシン(5g、21.6mmol)溶液を、氷水浴内で冷却した。HOBT(3.22g、23.8mmol)及びWSCDI(4.56g、23.8mmol)を加え、そして反応液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を、1M Na2CO3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして白色の泡にまで濃縮した(5.74g、76%)。
2S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチル酸ベンゾトリアゾール-1-イル・エステル(3.71g、10.7mmol)を、トルエン(80ml)中に溶解し、そしてN-ヒドロキシ-ベンズアミジン(2.9g、21.3mmol)で処理した。反応混合物は、110℃で18時間攪拌された。溶液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと1M Na2CO3との間で分画した。有機層をさらに1M Na2CO3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル及びヘキサン(1:4)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、望まれた産物(2.58g、73%)を単離した。
ベンゾニトリル(5g、48mmol)をエタノール中(100ml)に溶解し、そして50%水性ヒドロキシルアミン(16ml、242mmol)で処理した。反応液を熱して3時間還流し、その後減圧下で濃縮して透明な泡を与えた(4.5g、68%)。
LRMS; +ve ion 137(M+H).
[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチル・エステル(1g、3.0mmol)をDCM(5ml)中に溶解し、そしてTFA(5ml)で処理した。反応液を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び1M Na2CO3との間で分画した。有機層をさらに1M Na2CO3及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、望ましい産物を与えた(0.65g、93%)。
2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸(0.27g、1.17mmol)をDMF(5ml)中に溶解し、そして氷水浴内で冷却し、その後HOBT(0.17g、1.29mmol)及びWSCDI(0.25g、1.29mmol)を加えた。反応を0℃で1時間攪拌し、2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルアミン(0.3g、1.29mmol)を加えた。反応液を室温まで上げ、18時間攪拌した。DMFを減圧下で取り除き、そして残渣を酢酸エチルと1M HClとの間で分画した。有機層を分離し、1M HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び鹹水で洗い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘキサン(1:4)を用いたシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーは、望ましい産物を単離した(0.26g、46%)。
2R-[2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(0.26g、0.6mmol)をメタノール(5ml)中に溶解し、そして50%水性ヒドロキシルアミン(0.2ml、2.95mmol)で処理した。反応液を室温で3時間攪拌し、その後に減圧下で濃縮した。産物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して望ましい産物を産生した(0.11g、41%)。
2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-プロピル]-N1-[1S-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3S,N4-ジヒドロキシ-スクシンアミド
THF(35ml)中の冷(-78℃)2S-ヒドロキシ-コハク酸-ジイソプロピル・エステル(19.70ml、95mmol)溶液に、LiHMDS(200ml、0.2mol、2.1eq.)を滴下して加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、そして次に-30℃で30分攪拌した。反応混合物を次に-78℃まで冷却し、そして臭化アリル(12.36ml、0.14mol、1.5eq.)を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで上げ、一晩おいた。該混合物をNH4Cl/氷の飽和溶液(200ml)に注いだ。AcOEt(3×200ml)で抽出後、水(50ml)及び鹹水(50ml)で洗浄し、減圧下で溶媒を取り除いたのちに黄色のオイルを産生した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製は、2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステルを無色のオイルとして与えた(7.76g、de=80%、40%収率)。
CH3CN(40ml)中の2R-アリル-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピルエステル(4.79g、18.5mmol)、4-ブロモ・フェネトール(3.19ml、22.2mmol、1.2eq.)、及びNEt3(6.22ml、44.6mmol、2.4eq.)に、CH3CN(5ml)中のP(O-Tol)3(0.57g、2.22mmol、0.1eq.)及びPd(OAC)2(209mg、5%)の超音波処理された懸濁液を加えた。反応混合物を、熱して2時間還流した。CH3CNを減圧下で取り除いた。粗製物をAcOEtで抽出し(3×200ml)、水(50ml)及び鹹水(50ml)で洗浄した。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製は、望ましい2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステルを産生した(5.92g、84%収率)。
不活性ガス下、メタノール(10ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-アリル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(129mg、0.34mmol)に、10%Pd/C(13mg)を加えた。H2を生成懸濁液に30分間通して泡立てた。反応混合物を次に1気圧のH2中で16時間攪拌した。Pd/Cをろ過して取り除き、溶媒を減圧下で取り除いて2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(115mg、88%収率)を与えた。
THF/水(3:1、120ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸ジイソプロピル・エステル(4.78g、12.6mmol)にNaOH(1.66g、41.5mmol、5.5eq.)を加えた。反応混合物を次に室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてHCl 1Nを加えることによりpH=3に酸性化した。ヒドロキシ・ジアシッド(hydroxy diacid)をAcOEtで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を取り除いて望ましい2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66g、85%収率)を与えた。
不活性ガス気中下アセトン(50ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-3S-ヒドロキシ-コハク酸(3.66g、12.3mmol)に、ジメトキシ・プロパン(2.58ml、21mmol、1.7eq.)及び塩化銅(165mg、1.2mmol、0.1eq.)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を、次に真空下で取り除いて2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g、97%収率)を与えた。
CH2Cl2(50ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸(4.03g、12mmol)及びペンタフルオロ・フェノール(2.43g、13.2mmol、1.1eq.)冷(0℃)溶液に、WSC(2.54g,13.2mmol、1.1eq.)を加えた。反応混合物を、室温まで上げ、一晩おいた。CH2Cl2を、真空下で取り除き、そして生成した粗製反応混合物を、AcOEt(200ml)中に溶解した。有機層を水(50ml)で洗浄し、NaHCO3SAT(20ml)で洗浄し、及び最後に鹹水(20ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、オイルを与えた。該オイルをフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、予期される2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステルをもたらした(3.94g,65%収率)。
CH2Cl2(10ml)中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-(4-エトキシ-フェニル)-ペンタン酸ペンタフルオロフェニル・エステル(150mg、0.30mmol)の溶液に2,2-ジメチル-1S-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルアミン(100mg、0.42mmol、1.4eq.)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、そして真空下で溶媒を取り除いた。粗製物を、AcOEt(70ml)中に溶解し、水(10ml)で洗浄し、次にNa2CO3(10ml)で洗浄し、最後に鹹水(10ml)で洗浄した。溶媒を、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下で取り除いて望ましい2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-N1-[1S-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-[1,3]ジオキソラン-4S-オン(82mg、33%収率)を与えた。
i-PrOH(5ml)中の2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-N1-[1S-(5-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2,-ジメチル-プロピル]-[1,3]ジオキソラン-4S-オン(82mg、0.15mmol)溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液(50%、48μl、0.7mmol、5eq.)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除いてオイルを産出し、該オイルを調製用逆層クロマトグラフィーで精製して必要とされる産物を与えた(25.3mg、32%)。
2S-ヒドロキシ-3R-[1S-(5-(2,2-ジメチル-プロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・ヘキサノヒドロキサム酸
実施例18
2S-ヒドロキシ-3R-[1S-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-5-メチル・へキサノヒドロキサム酸
実施例20
2S-アリル-5-メチル-3R-[2-フェニル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
実施例24
3R-[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-5-メチル-ヘキサノヒドロキサム酸
実施例25
2S-メトキシ-5-メチル-3R-[1S-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-ヘキサノヒドロキサム酸
実施例26
3R-[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピルカルバモイル]-ヘプタデカン酸
実施例28
6-(4-クロロ-フェニル)-3R-[2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-ヘキサン酸
実施例29
3R-[2,2-ジメチル-1S-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピルカルバモイル]-2S-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸
実施例31
N 4 -[2,2-ジメチル-1S-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-2S,N 1 -ジヒドロキシ-3R-(3-フェニル-アリル)スクシンアミド
実施例33
2R-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-N 1 -[2,2-ジメチル-1S-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-3S,N 4 -ジヒドロキシ-スクシンアミド
2R-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピル]-N 1 -[1S-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3S,N 4 -ジヒドロキシ-スクシンアミド
2R-[3-(4-エトキシ-フェニル)-プロピル]-N 1 -[1S-(5-フラン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-プロピル]-3S,N 4 -ジヒドロキシ-スクシンアミド
実施例36
3-シクロペンチル-N-[2,2-ジメチル-1S-[3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-プロピル]-2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-プロピオンアミド
実施例37
3-シクロペンチル-N-[2,2-ジメチル-1S-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-2R-[(ホルミル-ヒドロキシ-アミノ)-メチル]-プロピオンアミド
A.酵素阻害アッセイ
本発明の化合物は、MMP9及びMMP12の阻害剤としてのその活性を評価するために試験された。
化合物は、クマリン標識されたペプチド基質、(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおいて、92kDaのゼラチナーゼ(MMP9)に対する阻害活性を試験された。
アッセイ・バッファー:100mM NaCl、10mM CaCl2、及び0.05%Brij35を含む、100mM Tris-HCl pH7.6
基質:100%DMSO(-20℃で貯蔵)中の、0.4mM McaPLGLDpaAR(BaChemから購入)(0.437mg/ml)の貯蔵溶液。アッセイバッファー中に8μMに希釈。
酵素:アッセイバッファー中に適切に希釈された組換えヒト92kDaゼラチナーゼ(MMP-9;もし必要ならAPMA(4-アミノフェニル酢酸水銀)-活性化)。
クマリン標識されたペプチド基質(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro−Leu−Gly−Leu−(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおけるメタロエラスターゼ(MMP12)に対する阻害活性について化合物は試験された。このアッセイに対するプロトコルは、上のMMP9アッセイで記述されたとおりであった。
クマリン標識されたペプチド基質(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al., FEBS Lett. 1992; 263-266)を用いたアッセイにおけるコラゲナーゼ(MMP1)に対する阻害活性について化合物は試験された。このアッセイに対するプロトコルは、上のMMP9アッセイで記述されたとおりであった。
四塩化炭素(CCl4)は、腹腔内投与されたとき肝臓繊維症を誘導する。(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5): 475-88)。本発明の化合物は、CCl4に誘導される繊維症組織の形成を阻害する能力について評価されうる。
Charles River/lffa-Credo, St-Germain/ l'arbresle, Franceから購入したの7週齢、体重が約300gのオスのスプログ-ダーレイラットを用いた。
群1:CCl4溶媒を(i.p.)で受け、そして1日1回の試験物質の溶媒を(s.c.)で受けた「偽」実験動物。
群2:CCl4を(i.p.)で受け、そして1日1回の試験物質の溶媒を(s.c.)で受けたポジティブコントロールの群。
群3:CCl4を(i.p.)で受け、そして1日1回、2mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
群4:CCl4を(i.p.)で受け、そして1日1回、10mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
群5:CCl4を(i.p.)で受け、そして1日1回、20mg/kgの実施例13に記載の化合物を(s.c.)で受けた実験群。
オリーブオイル中のCCl4(プロラボ)は、腹腔内注射によって3日ごとに3週間投与された(0.25ml CCl4/kg体重をオイル中に1:1(vol:vol)で全体積0.5ml/kgになるように希釈される。)。実験動物は毎日体重を測定された。体重が、初期の体重より10%以上の減少したなら、そうした実験動物は、本研究から除外された。
・CCl4は、オリーブオイル中に1;1の希釈度で投与された。
・実施例13の化合物を滅菌0.9%NaCl中の0.25%Tween-80及び0.25%カルボキシメチルセルロースで懸濁した。溶液は、実験の間4℃に維持され、そしてそれぞれの日において懸濁液を調製するために使われた。
16の実験動物の死亡が報告された。死亡日及び推定の原因は表1に報告される。
最初のCCl4投与の21日後にイソフルラン吸入によって実験動物は殺された。血液は、安楽死のとき、つまり試験物質又は媒体の最終投与の一日後に各々引き抜かれた。血液は4℃で遠心された。血漿は、注意深く集められ、そして3つの分画に分けられた。血漿のアスパラギン酸アミノ転移酵素(ASAT)及びアラニン・アミノ転移酵素(ALAT)のレベルが、肝臓のネクローシスを評価するために計測された。血清中ASAT及びALATレベルの上昇は、肝機能障害と関連する。コントロール実験動物及び実施例13の化合物を異なる投与量で治療された動物に対する平均ASAT及びALATのレベルは、図1に示される(Y軸は、血液1Lあたりの酵素活性のユニットである、IU/L)。実施例13の化合物での皮下治療は、ASAT及びALATレベルを、溶媒で治療された実験動物と比較して、明らかに低減した。このことは、実施例13の化合物が肝臓の保護効果を有するということを示す。
肝臓繊維症は、マイクロコトーミー(microchotomy)をもちいて肝臓における繊維症の面積を計測することによって評価された。結果は、繊維症である面積の割合として報告された。
IL2の腹腔内投与は、リンパ球の腹腔への移動をもたらす。このことは炎症の間に起こる細胞移動のモデルである。
本発明の化合物は、IL-2誘導性リンパ球集合を阻害する。
C3H/HENマウス(Elevage Janvier, France)は、IL2を腹腔内注射された(Serono PHRMACEUTICAL Research Institute, 生理食塩水中20 μg/kg)。
本発明の化合物は、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25%Tween-20中に懸濁され、IL2の投与の15分前に、sc又はpo経路で投与された(10ml/kg)。
リンパ球を同定し、そしてBeckman/Coulterの計数計をもちいて計測された。
実験動物は5つの群に分けられた(各群6匹のマウスづつ):
群1:0.5%CMC/0.25%Tween-20(本発明の化合物の溶媒)及び生理食塩水(IL2の溶媒)を受けた(基線)。
群2:0.5%CMC/0.25%Tween-20及びIL2の注射を受けた(コントロール IL2)。
群3:本発明の化合物及びIL2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量1)。
群4:本発明の化合物及びIL2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量2)。
群5:本発明の化合物及びIL2の注射を受けた実験群(本発明の化合物、投与量3)。
群6:参照化合物デキサメタソン及びIL2の注射を受けた参照群。
リンパ球集合の阻害は、以下の式:
として計算された。
Claims (39)
- 以下の式(IA)又は(IB):
Wは、HO(C=O)-、HONH(C=O)-又はH(C=O)N(OH)-を表し;
Xは、-O-又は-S-を表し;
R1は、
水素;
-OH又は-SH;
フルオロ又はクロロ;
-CF3;
(C1-C6)アルキル;
(C1-C6)アルコキシ;
(C2-C6)アルケニル;
フェニル又は置換されたフェニル;
フェニル(C1-C6)アルキル又は置換されたフェニル(C1-C6)アルキル;
フェニル(C2-C6)アルケニル又は置換されたフェニル(C2-C6)アルケニル;
ヘテロシクリル又は置換されたヘテロシクリル;
ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル又は置換されたヘテロシクリル(C1-C6)アルキル;
BSOnA-基、{基中、nは0,1,又は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換されたフェニル、へテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル、又は置換されたファナシル基、そしてAは(C1-C6)アルキレンを表す。};
-NH2、(C1-C6)アルキルアミノ、又はジ(C1-C6)アルキルアミノ;
アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル、又はカルボキシ(C1-C6)アルキル、{基中、アミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-、又はカルボキシル-基は場合により保護されるか、又はカルボキシル-基はアミド化される。};或いは
そのいずれかが、(i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、oxo-、-SH、-SR、-NHCOR、及び-NHCO2R{基中RはC1-C6アルキル又はベンジルである}から選ばれる1以上の置換基によって置換され、並びに/或いは(ii)シクロアルキル又は複素環へと結合されうる、シクロアルキル、シクロアルケニル、又は3個までのヘテロ原子を含む非-芳香族複素環
を表し;
R2は、R10-(X)n-(ALK)m-{基中、
R10は、水素、又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基を表し、そのいずれかは置換されないか、又は(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(C1-C12)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、及びインドを含む)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-CONH2、-COORA、-NHCORA、-CONHRA、-NHRA、-NRARB、又は-CONRARB(基中、RA及びRBは、独立して(C1-C12)アルキル基である)で置換され、そして
ALKは、直鎖又は分枝状の2価のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン、又はC2-C6アルキニレン・ラジカルを表し、そして1以上の非-隣接性-NH-、-O-又は-S-結合によって断続され、
Xは、-NH-、-O-又は-S-、-NRC又は-NCORC、(基中、RCは、(C1-C12)アルキル基である)を表し、そして
m及びnは独立して0又は1である}
を表し;
R3は、天然又は非-天然のαアミノ酸の側鎖を表し;
R4は、場合により置換された
C1-C6アルキル、
C2-C6アルケニル、
C2-C6アルキニル、
C1-C3ペルフルオロアルキル、
シクロアルキル、
シクロアルキル(C1-C6アルキル)-、
シクロアルケニル、
シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、
フェニル、
フェニル(C1-C6アルキル)-
ナフチル、
非-アリール・へテロシクリル
非-アリール・へテロシクリル(C1-C6アルキル)-、
ヘテロアリール;又は
ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-;
を表す。]に表される化合物或いは医薬として許容されるその塩、水和物、又は溶媒和化合物。 - 前記化合物が、式(IA)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(IB)を有する、請求項1に記載の化合物。
- WがHONH(C=O)-である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが-O-である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が
水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アリル、フェニルプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルプロプ-2-エニル、チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、若しくはチエニルスルフォニルメチルであり;又は
フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソピラゾロ[1,2,a][1,2,4]-トリアゾール-2-イル、又はナフタルイミド(つまり1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル、又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基によって置換されるC1-C4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、又はn-ブチルであり;又は
シクロへキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、又はモルフォリニルである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、水素、ヒドロキシ、C2-C4アルケニル、又はC1-C4アルコキシである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、シクロペンチル、n-プロピル、又はアリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、
C1-C12アルキル、C3-C6アルケニル、又はC3-C6アルキニルであり;
シクロアルキル(C1-C6アルキル)-であり;
場合によりフェニル環に置換される、フェニル(C1-C6アルキル)-、フェニル(C3-C6アルケニル)-、又はフェニル(C3-C6アルキニル)-であり;
場合によりヘテロアリール環に置換される、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、ヘテロアリール(C3-C6アルケニル)-、又はヘテロアリール(C3-C6アルキニル)-であり;
場合により末端フェニル又はヘテロアリール環に置換される、4-フェニルフェニル(C1-C6アルキル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルケニル)-、4-フェニルフェニル(C3-C6アルキニル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C1-C6アルキル)-、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アルケニル)、4-ヘテロアリールフェニル(C3-C6アルキニル)-であり;又は
場合によりフェニル又はヘテロアリール環に置換される、フェノキシ(C1-C6アルキル)-又はヘテロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R2がメチル、エチル、n-若しくはイソ-プロピル、n-,イソ-,若しくはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、プロプ-2-イン-1-イル、シクロへキシルエチル、シクロペンチルメチル、3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル、3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-イン-1-イル、ベンジル・フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、フェノキシブチル、3-(4-ピリジルフェニル)プロピル-、3-(4-(4-ピリジル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、3-(4-フェニルフェニル)プロピル-、3-(4-フェニル)フェニル)プロプ-2-イン-1-イル、又は3-[(4-クロロフェニル)フェニル]プロピル-である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がC1-C4アルキル、N、O、及びSから選ばれる1〜3のヘテロ原子を場合により環中に含む3〜8員環のシクロアルキル-C1-C4アルキル-、又はアリール-C1-C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がベンジル、n-ブチル、イソ-ブチル、n-ヘキシル、シクロペンチルメチル、4-エトキシフェニルプロピル、又はフェニルプロピルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、C1-C6アルキル、フェニル、2-,3-,又は4-ピリジル、2-又は3-チエニル、2-,3-,又は4-ヒドロキシフェニル、2-,3-,又は4-メトキシフェニル、2-,3-,又は4-ピリジルメチル、ベンジル、2-,3-,又は4-ヒドロキシベンジル、2-,3-,又は4-ベンジルオキシベンジル、2-,3-,又は4-C1-C6アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル)-であり;又は
全ての機能基が保護され、全てのアミノ基がアシル化され、そして全ての存在するカルボキシル基がアミド化される天然α-アミノ酸の特徴基であり;又は
-[Alk]nR6基{基中、Alkが、場合により1以上の-O-又は-S-原子、或いは-N(R7)-基(基中、R7は水素原子であるか又は(C1-C6)アルキル基である)によって断続される(C1-C6)アルキル又は(C2−C6)アルケニル基であり、nが0又は1であり、R6が場合により置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である}であり;又は
式-OCH2COR8(式中、R8はヒドロキシル、アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸又は酸ハロゲン化物、そのエステル又はアミド誘導体の残基であって、アミド結合を通して結合する上記残基であり、前記アミノ酸がグリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸、そしてアスバラギン酸から選ばれる)の基によりフェニル環に置換されるベンジル基であるか;又は
置換されていないか或いは、ハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルで、1置換されるか若しくは2置換される複素環(C1-C6)アルキル基であり;又は
-CRaRbRC基{基中、
Ra,Rb及びRCは各々、独立して水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルであり;又は、
RCが水素であり、そしてRa及びRbが独立してフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルであり;又は、
RCが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、又は(C3-C8)シクロアルキルであり、そしてRa及びRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3〜8員環のシクロアルキル又は5〜6員環の複素環を形成し;又は、
Ra、Rb及びRCは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、三環系の環(例えばアダマンチル)を形成し;又は
Ra及びRbは、各々独立して(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、又は、以下のRCで定義される基で水素以外のもの、又はRa及びRbは、それらが結合するところの炭素原子と一緒になって、シクロアルキル又は複素環を形成し、そしてRCは水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)ペルフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル、又は-Q-W基(基中Qは、結合又は-O-、-S-、-SO-、又は-SO2-であり、そしてWはフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基であり、該W基は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)ペルフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから独立して選ばれる1以上の置換基によって置換されうる)である}である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が、ベンジル、フェニル、シクロへキシルメチル、ピリジン-3-イルメチル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル、又は1-メルカプト-1-メチルエチルである、請求項1〜12に記載のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が(C1-C4)アルキルであるか、又は前記アリールが(C1-C4)アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がベンジル、tert-ブトキシメチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、又はイソ-ブチルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が場合により置換された(C1-C6)アルキル;(C3-C8)シクロアルキル;フェニル;単環式複素環;又は単環式へテロアリールである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりN、O、及びSから選ばれる1〜3のヘテロ原子を環中に含む3〜8員環のシクロアルキル、アリール-C1-C4アルキル、又はヘテロアリール-C1-C4アルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が場合により置換されたメチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、プロプ-2-イル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル;フェニル;モルフォリノ;チエニル;又はフラニルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が-OHであり;Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、そしてR3がtert-ブチルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が-OHであり;Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、R3がtert-ブチルであり、そしてR2がC1-C12アルキル、又はフェニル(C1-C12アルキル)-又は場合によりフェニル又はヘテロアリール環に置換されるヘテロアリール(C1-C6)アルキル)-である、請求項2に記載の化合物。
- R1が-OHであり;Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、R3がtert-ブチルであり、そしてR2がフェニルプロピル-又はエトキシフェニルプロピルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が-OHであり;Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、R3がtert-ブチルであり、そしてR4が分枝状C1-C12アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(C1-C6アルキル)-又はヘテロアリール(C1-C6)アルキル)-である、請求項2に記載の化合物。
- R1が-OHであり;Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、R3がtert-ブチルであり、R2がエトキシフェニルプロピルであり、そしてR4がフェニル又はヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-である、請求項3に記載の化合物。
- Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、そしてR3がtert-ブチルである、請求項3に記載の化合物。
- Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、そしてR1が-OH、C1-C6アルコキシ、又はC2-C6アルケニルである、請求項3に記載の化合物。
- Wが-C(=O)NHOHであり、Xが-O-であり、R1が-OH、C1-C6アルコキシ、又はC2-C6アルケニルであり、R3がtert-ブチル又はベンジルであり、そしてR4がイソプロピルである、請求項3に記載の化合物。
- 本明細書中のいずれかの実施例の対象である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬又は獣医薬組成物。
- 哺乳動物におけるMMPsに媒介される疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜29のいずれか1項に記載される化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む前記方法。
- ヒト医薬又は獣医薬における使用のための、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- MMPsによって媒介される疾患の治療又は予防のための薬物の製造における請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、骨吸収、腫瘍成長又は第二の転移による浸潤;リューマチ様関節炎、敗血性関節炎、骨関節炎、歯周病、歯肉炎、角膜潰瘍化、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症;再狭窄;肺気腫;繊維性疾患、例えば肝臓繊維症、嚢胞性線維症;慢性閉塞性肺症;気管支炎;喘息;自己免疫疾患;移植拒絶反応(例えば移植片対宿主病);嚢胞性線維症;乾癬;乾癬性関節炎;退行性軟骨欠損;炎症性胃炎、例えばクローン病、炎症性腸疾患、及び潰瘍性大腸炎;アトピー性皮膚炎、表皮水疱症、上皮性潰瘍;神経障害又は腎障害、例えば間質性腎障害;糸球体腎炎及び腎疾患;眼球炎症;肝硬変、シューグレン症候群;又は神経系の炎症性疾患である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
- 前記疾患が、多発性硬化症、肺気腫、肝臓繊維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺症、クローン病、炎症性腸疾患、又は肝硬変である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
- 前記疾患が肝炎である、請求項31に記載の方法又は請求項33に記載の使用。
- Wがヒドロキサム酸基 HONH(C=O)-である請求項1に記載の化合物の製造方法であって、上記方法は、以下の一般式(IIA)又は(IIB):
に表される酸或いはその活性化誘導体を、ヒドロキシルアミン、O-保護されたヒドロキシルアミン、若しくはN,O-が保護されたヒドロキシルアミン又はその塩と、反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸部分から及びR1、R2、R3、及びR4における全ての保護された置換基から保護基を除去することを含む、前記方法。 - WがN-ホルミルヒドロキシルアミノ基H(C=O)NH(OH)-である、請求項1に記載の化合物の製造方法であって、Wが-NH(OP){基中、PはO-保護基であり、続いてO-保護基Pを取り除く}である対応する化合物をN-ホルミル化することを含む、前記方法。
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