【発明の詳細な説明】
サイトカイン阻害性イミダゾール置換ヒドロキサム酸誘導体
発明の分野
本発明は、マトリックス分解性メタロプロテイナーゼ関連病状の医薬的および
獣医学的治療のための新規化合物に関する。
発明の背景
コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼなどの多くの種類のメタロ
プロテイナーゼ酵素が結合組織分解または破壊に関係している。マトリックス分
解性メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬は、かかる組織分解に関連する症
状の治療または予防において有用であることが知られている。かかる疾患として
は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節症、皮膚科病状、骨吸収、炎症性疾
患、腫瘍浸潤または転移、創傷治癒の促進における、骨粗鬆症、慢性関節リウマ
チ、歯周炎、歯肉炎および角膜潰瘍、胃潰瘍が挙げられる。
以下の特許および特許出願：ＵＳ ４,５９９,３６１；ＥＰ ２３６８７２；Ｗ
Ｏ ９０／０５７１６；ＷＯ ９１／０２７１６；ＷＯ ９０／０５７１９；ＷＯ
９３／２００４７；ＥＰＯ ０ ４９８ ６６５ Ａ１；およびＷＯ ９３／２１９
４２に開示されているもののように、多くのヒドロキサム酸誘導体は、コラゲナ
ーゼ阻害薬として、または腫瘍後退を促進するために有用であることが開示され
ている。
しかしながら、これらの化合物は、一般的に、乏しい薬物動態学的特性および
／または乏しい水溶解性を有する。したがって、これらの欠点を克服する新規化
合物を同定することが依然として必要とされている。
発明の概要
本発明は、一連の新規イミダゾール置換ヒドロキサム酸誘導体、およびマトリ
ックス分解性メタロプロテイナーゼの阻害薬としてのそれらの有用な組成物に関
する。メタロプロテイナーゼの作用を阻害することによって、式(Ｉ)で示される
化
合物は、これにより媒介される病状の治療において用いられる。
本発明は、式(Ｉ)で示される新規化合物ならびに式(Ｉ)で示される化合物およ
び医薬的に許容される希釈剤または担体からなる医薬組成物に関する。
本発明は、また、処置を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物の有効
量を投与することからなる、該哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法および
サイトカイン媒介疾患の治療にも関する。
式(Ｉ)で示される化合物は、下記構造：
［式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
所望により置換されていてもよいＣ1-6アルケニル、フェニル、所望により置換
されていてもよいフェニルＣ1-6アルキル−、Ｒ7−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル−であ
り；
ｎは、０または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ1-6アルキル、複素環、複素環
Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル、またはフェナシルであり（ここで、全て、所望によりＣ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、チオＣ1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、
ＣＦ3またはニトロにより独立して１〜４回置換されていてもよい）；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルケニル、フェニルＣ1-6アルキル、シ
クロアルキルＣ1-6アルキルまたはシクロアルケニルＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはメチルてあり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、アミノ酸残基、所望により置
換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ1-6
アルキル−、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキル−オキシＣ1-6ア
ルキル、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル
フェニル、または所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルオキシフェ
ニルであり；
ここで、フェニルまたはベンジル部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ−、−ＮＲ12
Ｒ13、−ＮＨＲa、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、シアノアミ
ノ、Ｒ14Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、Ｃ1-6アルキルＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(Ｏ)2Ｒ14、Ｃ1 -6
アルキル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ13、または
Ｃ1-6アルキル−(Ｏ)2Ｃ−Ｒ14によって１〜４回置換されており；
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、またはアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル
Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、また
は複素環Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、アリー
ル、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、
複素環、複素環Ｃ1-6アルキル、(ＣＨＲ8)m'ＯＨ、(ＣＨＲ8)mＣ(Ｏ)2Ｒ10、(Ｃ
ＨＲ8)mＣ(ＯＨ)(Ｒ9)2、(ＣＲ8Ｒ9)−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、
Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、またはＮＯ2であるか；またはＲ6およびＲ7は、一緒になって、縮
合Ｃ2-4アルキレン、アリールまたはヘテロアリール部分を形成することができ
；
ｍは、０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｍ'は、１、２または３の値を有する整数であり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル
Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリ
ールＣ1-6アルキル、複素環、複素環Ｃ1-6アルキルであり（ここで、全て、所望
によりハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルコキシ、−チオＣ1-6アルキル、ま
たはＣＦ3により置換されていてもよい）；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル
Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、複素環、複素環Ｃ1-6アルキル
であり（ここで、全て、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、−Ｃ1-6アルコキ
シ、−チオＣ1-6アルキルまたはＣＦ3により置換されていてもよい）；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、複素環、複素環Ｃ1-6アルキルであ
るか、または、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、さらにＯ／Ｎ／またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５
〜７員環を形成する］
またはその医薬的に許容される塩を有する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形
および光学活性形で存在してもよい。これらの化合物の全て、詳細には、そのラ
セミ混合物および立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物は、イソブチルとしてＲ2を有する、以下に示され、
本明細書に記載される好ましいキラル構造を有する。
さらに、置換基Ｒ4に隣接するキラル中心がＳ立体化学を有し、および／または
置換基Ｒ2に隣接するキラル中心がＲ立体化学を有する化合物が好ましい。
好適には、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、またはフェニル、ベンジル、またはＲ7
−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル−であり、ここで、Ｃ1-6アルキルは、好ましくはメチ
レンであり、Ｒ7は、好ましくは、フェニルであり、ｎは、０である。
好適には、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり、より好ましくは、イソブチルである
。
好適には、Ｒ3は、水素またはメチルであり、好ましくは、水素である。
好適には、Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、アミノ酸残基、所
望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェ
ニルＣ1-6アルキル−、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキル−オキ
シＣ1-6アルキル、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1- 6
アルキルフェニル、または、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキル
オキシフェニルである；ここで、フェニルまたはベンジル部分は、独立して、ハ
ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-6アル
キルチオ、−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＨＲa、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)2ＮＲ12
Ｒ13、シアノアミノ、Ｒ14Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、Ｃ1-6アルキルＯＨ、Ｃ1-6アルキル
−Ｃ(Ｏ)2Ｒ14、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル
ＮＲ12Ｒ13、またはＣ1-6アルキル−(Ｏ)2Ｃ−Ｒ14によって１〜４回置換されて
いる。
好適には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、臭素、塩素、ＣＦ3、Ｃ1-6アル
キル、フェニル、(ＣＨＲ8)m'ＯＨ、(ＣＨＲ8)mＣ(Ｏ)2Ｒ10、(ＣＨＲ8)mＣ(Ｏ
Ｈ)(Ｒ9)2、(ＣＲ8Ｒ9)−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、Ｃ(Ｏ)2Ｒ10、
またはＮＯ2であるか；または、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、縮合Ｃ2-4アル
キレン、アリールまたはヘテロアリール部分を形成することができる。好ましく
は、縮合環は、１個の（すなわち、アリール）環を形成して、ベンゾイミダゾー
ル部分を生じる。
好ましくは、Ｒ10が水素、またはＣ1-6アルキルである場合、好ましくは、該
アルキルは、メチルまたはイソプロピルである。
好適には、Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはフェニルであり、好ましく
は、該アルキルは、メチルまたはイソプロピルである。
Ｒ6またはＲ7のいずれかが(ＣＨＲ8)mＣ(Ｏ)2Ｒ10である場合、ｍは、好まし
くは０または２である。
Ｒ6またはＲ7のいずれかが(ＣＨＲ8)mＯＨである場合、Ｒ8は、好ましくは、
水素、メチル、イソプロピルまたはフェニルである。
好ましくは、好ましいグループ分けにおいて、Ｒ1は、水素またはヒドロキシ
であり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり、より好ましくは、イソブチルであり、Ｒ3
は、水素であり；Ｒ4は、水素、メチル、ｔ−ブチル、エチル、プロピル、イソ
ブチル、シクロプロピルまたはベンジルであり、好ましくは、Ｃ1-6アルキルで
あり、より好ましくは、イソプロピルであり；Ｒ6およびＲ7は、水素、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ＣＦ3、臭素、Ｃ(Ｏ)2Ｃ
Ｈ3、Ｃ(Ｈ)Ｏ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ(ＯＨ)イソプロピル、ＣＨ(
ＯＨ)フェニル、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、(ＣＨ2)2Ｃ(Ｏ)ＣＨ3であるか、または、
Ｒ6およびＲ7は、共に、メチル、ジブロモであるか、または、一緒になって、イ
ミダゾールとの縮合アリール環を形成する。
好ましい具体例では、式(Ｉ)で示される化合物は、
Ｒ1が水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2がＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、アミノ酸残基、所望により置換
されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ1-6ア
ルキル−、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキル−オキシＣ1-6アル
キル、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルフ
ェニル、所望により置換されていてもよい−Ｃ1-6アルキルオキシフェニル、ま
たはフェニル−Ｃ1-6アルキル−オキシＣ1-6アルキルであり；
ここで、フェニルまたはベンジル部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-6アルキルチオ−、−ＮＲ12
Ｒ13、−ＮＨＲa、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)2Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)2ＮＲ12Ｒ13、シ
アノアミノ、Ｒ14Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、Ｃ1-6アルキルＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｃ(Ｏ)2
Ｒ14、Ｃ1-6アルキル−オキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮＲ12Ｒ1 3
、またはＣ1-6アルキル−(Ｏ)2Ｃ−Ｒ14によって１〜４回置換されており；
Ｒ5が水素またはメチル、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素、臭素、塩素、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、フェ
ニル、(ＣＨＲ8)m'ＯＨ、(ＣＨＲ8)mＣ(Ｏ)2Ｒ10、(ＣＨＲ8)mＣ(ＯＨ)(Ｒ9)2、
(ＣＲ8Ｒ9)−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13、Ｃ(Ｏ)2Ｒ10またはＮＯ2で
あるか、または、Ｒ6およびＲ7が一緒になって縮合Ｃ2-4アルキレン、アリール
またはヘテロアリール部分を形成することができ；
ｍが１、２または３の値を有する整数であり、
ｍ'が０または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ10が水素、またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ11が水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、複素環、複素環Ｃ1-6アルキルであ
るか、または、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一緒になって、
さらにＯ／Ｎ／またはＳから選択される別のヘテロ原子を含有してもよい５〜７
員環を形成する化合物またはその医薬的に許容される塩である。
好適な医薬的に許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸
、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデリン酸などの無機酸および有機酸の
塩基性塩が挙げられる。さらに、式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される
塩は、また、例えば、Ｒ3中の置換基Ｙ1がカルボキシ基からなる場合、医薬的に
許容されるカチオンを用いて形成されてもよい。好適な医薬的に許容されるカチ
オ
ンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよ
び第四アンモニウムカチオンが挙げられる。
本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体または希釈剤および式(Ｉ)で示
される化合物からなる医薬組成物である。
本明細書で用いる場合、以下の用語は、示すとおりである：
「ハロ」 − 全てのハロゲン、これは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨー
ドである；
「アルキル」 − 鎖の長さが特別に限定されない限り、炭素原子１〜１０個の
直鎖状および分枝鎖状の基、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルなどが
挙げられる；
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書では、好ましくは３〜７個の炭素の
、環状の基を意味するために用いられ、限定されないが、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；
「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書では、好ましくは３〜７個の炭素
の、不飽和結合を含有する環状の基を意味するために用いられ、限定されないが
、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる；
「アルケニル」なる用語は、本明細書では、鎖の長さが限定されない限り、炭
素原子２〜１０個の直鎖状または分枝鎖状の基を意味するために用いられ、限定
されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる；
「アリール」 − フェニルおよびナフチル；
「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」などの如何な
る組合せにおいても）− １個以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香族環系、例えば、限定され
ないが、ピロール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール
またはベンゾイミダゾール；
「複素環」（それ自体または「ヘテロサイクリルアルキル」などの如何なる組
合せにおいても）− １個以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される
１個以上のヘテロ原子を含有する飽和または完全もしくは部分不飽和の４〜１０
員環系；例えば、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン；
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」
なる用語は、本明細書では、特記しない限り、前記定義と同じＣ1-6アルキルを
意味するために用いられる；
「アミノ酸残基」なる用語は、本明細書では、以下のＲまたはＳアミノ酸：グ
リシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、
メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、グ
ルタミン酸およびアスパラギン酸中の−ＣＨ(ＮＨ2)ＣＯＯＨ部分に結合した特
徴的な側鎖を意味するために用いられる。
式(Ｉ)で示される化合物は、ＵＳ ４,５９９,３６１；ＥＰ ２３６８７２；Ｗ
Ｏ ９０／０５７１６；ＷＯ ９１／０２７１６；ＷＯ ９０／０５７１９；ＷＯ
９３／２００４７；ＥＰＯ ０ ４９８ ６６５ Ａ１；およびＷＯ ９３／２１９
４２（出典明示により本明細書の一部とする）に見られるような当業者によく知
られている方法を用いて容易に製造されるか、または、以下に記載する方法と同
様の方法によって製造されるイミダゾール誘導体である。
このスキーム、およびスキーム２〜４は、式(Ｉ)で示される特定の化合物（こ
こ（スキーム１）では、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、iso−ブチル、Ｒ3は、水素
であり、Ｒ4は、イソプロピルであり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素である）を用
いて示されるが、本明細書に記載の方法は、式(Ｉ)で示される全ての化合物を含
むと推定される。
１−スキーム−１のようなジカルボン酸のモノエステルは、欧州特許出願０４
９８ ６６５−Ａ１に開示されている方法に従って製造される。特に、その第１
１頁の実施例１Ｃを参照。１−スキーム−１は、好適なアミン(ａ)、この場合、スキーム３
におけると同様に如何なるα−アミノ酸からも入手可能である置換ア
ミノメチルイミダゾールとカップリングされる。該カップリングは、限定されな
いがハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ベンゼ
ン、アセトン、エーテル、アセトニトリルおよびＤＭＦなどの有機溶媒中、ペプ
チド合成において用いられた標準的なカップリング剤、この場合、２−スキーム −１
が得られるような「ＢＯＰ」試薬を用いて行われる。２−スキーム−１にお
けるエステル基は、標準的な試薬、この場合、クロロホルム中のＴＦＡまたは塩
化メチレン中のＴＦＡの自体溶媒としてのトリフルオロ酢酸を用いて脱保護され
る。カルボン酸３−スキーム−１は、水、塩酸水溶液、酢酸、酢酸エチル、また
はエタノール、メタノールもしくはイソプロパノールの如き種々のアルコールな
どの溶媒中、カップリング剤として「ＢＯＰ」試薬を用いて、好適に保護された
ヒドロキシルアミン、この場合、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリン
グされる。ヒドロキサム酸４−スキーム−１の保護基は、標準的な条件、この場
合、パラジウム触媒による接触水素添加を用いて除去され、最終生成物５−スキ ーム−１
が得られる。
市販のリンゴ酸のジエステルである１−スキーム−２は、シーバッハ(Ｓeebach)
らのヘルベチカ・シミカ・アクタ(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)、１９８０、６３、１９
７の方法に従ってアルキル化することができる。この場合、好適にはＴＨＦ、エ
ーテルまたはジメトキシエタンなどの溶媒を用い、Ｒ2の第一または第二ブロミ
ド誘導体を用いる反応条件下、ジエステルのジアニオンを臭化ｉ−ブチルでアル
キル化して、２−スキーム−２（ここで、Ｒ2は、イソブチルであり、Ｒ1は、ヒ
ドロキシルである）が得られる。該エステルは、標準的な加水分解条件下、この
場合、ＮaＯＨ水溶液（または、アルコール水溶液またはＴＨＦ水溶液中のＮaＯ
Ｈ）を用いて切断され、α−ヒドロキシカルボン酸は、この場合、ｐ−トルエン
スルホン酸を用いて、この場合、酸性触媒下、ヒドロキシ酸とジメトキシプロパ
ンとの反応によって、アセトニドとして保護され得る。３−スキーム−２を、ま
ず、ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ベンゼ
ン、アセトン、エーテル、アセトニトリルおよびＤＭＦなどの有機溶媒中、標準
的なカップリング剤、この場合、水可溶性ジイミド(ＷＳＤＩ)、特に、１−エチ
ル−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミドメチオジドを用いて、ペンタ
フルオロフェノールとカップリングさせ；得られた活性エステルを、ＤＭＦまた
は塩素化炭化水素などの溶媒中、４−スキーム４の方法により得られた好適に置
換されたアミノメチルイミダゾールとカップリングさせる。この場合、Ｒ3は、
水素であり、Ｒ4は、イソプロピルであり、Ｒ6およびＲ7は、水素であり、水素
としてのＲ5は、好適に保護されており、この化合物は、バリンから誘導される
。４−スキーム−２におけるアセトニド保護基は、酸性条件下、この場合、エチ
レングリコールまたはいずれか好適なアルコール中のＨＣl水溶液を用いて除去
され得る。スキーム４において示されるように、Ｒ3および／またはＲ5がメチル
である化合物が好適に製造され得る。５−スキーム−２における遊離カルボン酸
は、標準的な条件下、好適に保護されたヒドロキシルアミンと、この場合、Ｏ−
ベンジル−ヒドロキシルアミンとカップリングされて、保護ヒドロキサム酸６− スキーム−２
を得ることができる。ヒドロキサム酸およびイミダゾールの同時脱
保護は、保護基に適切な条件を用い、この場合、パラジウム触媒による接触
水素添加を用いて行われて、最終生成物７−スキーム−２を得ることができる。
アミノ酸が窒素を有することができる、この場合、Ｒ4がｔ−ブチル基であるter
t−ロイシンが説明されるが[tert−ロイシンは、オールドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー（Ａldrich Ｃhemical Ｃo.）から入手可能である]、フェニルグリシン
（Ｒ4がフェニルである式(Ｉ)で示される最終生成物を製造する）を含むα−ア
ミノ酸は、ＴＨＦ水溶液中のような標準的な条件を用いて、カルバマート、この
場合、カルボベンジルオキシ基として保護されるが、別法として、これは、塩基
としてのトリエチルアミンおよび塩素化溶媒などの無水条件下で行って、２−ス キーム−３
を得ることができる。別法として、関心のあるアミノ酸は、ＷＯ ９
３／０２０５７において、特に、実施例１（ａ）［出典明示により本明細書の一
部とする］に開示されている方法に従って製造することができる。２−スキーム −３
のカルボキシル基は、活性エステル、この場合、ペンタフルオロフェニルエ
ステルの形成によって活性化され、カルボン酸およびフェノール間のカップリン
グは、ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、ベン
ゼン、アセトン、エーテル、アセトニトリルおよびＤＭＦなどの溶媒中、水溶性
ジイミドを用いて行われ、この場合、ＷＳＤＩは、１−シクロヘキシル−３−(
２−モルホリノエチル)−カルボジイミドメト−ｐ−トルエン−スルホナートで
ある。活性エステルを、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさ
せて、アミド３−スキーム−３が得られる。該アミドを、この場合、ＴＨＦ、エ
ーテルまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、低温で、この場合、−５５℃で、
ＬiＡlＨ4を用いて、アルデヒドに還元して、４−スキーム−３のアルデヒドが
得られる。アルコール溶媒中、該アルデヒドのグリオキサルおよびアンモニアと
の縮合により、イミダゾール５−スキーム−３を得、特定の保護基について適切
な条件、この場合、パラジウム触媒による接触水素添加を用いて保護基を除去し
て、スキーム１で用いられる置換アミノメチルイミダゾール６−スキーム−３を
得る。
本発明で用いるための６−スキーム−３の適切に置換された中間体は、前記Ｗ
Ｏ ９３／０２０５７に開示されている方法に従って、以下のとおり製造される
：
これらの中間体は、他の有用に置換された中間体の前駆体として供することがで
きる。例えば、Ｒ7がＣ(Ｏ)ＮＨ2である場合、適切に置換されたＮＲ12Ｒ13部分
を用いて、中間体Ｃ(Ｏ)2Ｍeを介して製造されて、Ｒ7基−Ｃ(Ｏ)ＮＲ12Ｒ13を
得ることもできる。
例えば本明細書のスキーム３に概略記載した方法により入手可能な、置換アミノ
メチルイミダゾール、この場合、(１Ｓ)−１−アミノ−１−イソプロピル−１−
(イミダゾ−２−イル)メタン、１−スキーム−４は、好適な誘導剤、この場合、
塩素化溶媒またはアルコール中のジ−ｔ−ブチルピロカーボナートとの反応によ
って保護されたアミノ基、この場合、ｔ−ブトキシカルボニル基を有することが
できる。化合物２−スキーム−４におけるイミダゾールのＮＨは、アルキル化に
よって遮断することができる。この場合、アルキル化は、ベンジルクロロメチル
エーテルおよびＤＭＦまたはアセトンなどの別の溶媒を用いて塩基性条件下で行
われて、二重に保護された化合物３−スキーム−４が得られる。第一アミン上の
保護基は、この場合、トリフルオロ酢酸（単独または塩素化溶媒中）を用いて、
選択的に除去され、得られたアミンのトリフルオロ酢酸塩を塩基によって中和し
て、生成物４−スキーム−４を得る。別法としては、側鎖窒素を選択的に脱保護
する
前、水素を除去し、ＮaＨおよびＭeＩによりメチル基（Ｒ3について）と置換し
、結果的に、該反応スキームが進行するか、または、（水素以外であるＲ5につ
いて）ベンジルクロロメチルエーテルの代わりに２−スキーム−４の中間体およ
びヨウ化メチルを用い、それに応じて後処理して、好適に置換された化合物が生
成されるであろう。水素以外であるＲ3のためのもう１つの方法は、５−スキー ム−３
の中間体を中間体として用いて、他のＲ5アルキル基を生成する。化合物５−スキーム−３
のアルキル化は、まず、イミダゾール環上でアルキル化し、得
られた化合物を、Ｒ3およびＲ5の両方が適切に置換されるような側鎖窒素の標準
的な手段によって、アルキル化用中間体として用いる。
本明細書での使用に好適な保護基は、当該技術分野でよく知られており、多く
の参考文献、例えば、プロテクティング・グループズ・イン・オーガニック・シ
ンセシス(Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)、グリーン・ティ・ダ
ブリュー(Ｇreene Ｔ Ｗ)、ウイリー・インターサイエンス(Ｗiley−Ｉnterscie
nce)、ニューヨーク、１９８１に開示されている。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、公知の方法で、例
えば、好適な溶媒中、適当な量の酸によるそれらの処理によって、得られる。
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、該実施例は、単なる説明であ
り、本発明の範囲を限定するものではない。
合成実施例
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−３−Ｎ'−(１'−イソプロピル−１'−イミダゾール−２−イ
ル)メチルアミノカルボニル−５−メチルヘキサンアミド
(３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(Ｎ'−(１'−イソプロピル−１'−イミ ダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル)−５−メチルヘキサンアミドの製 造
（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ4＝ｉ−プロピル）
ａ）(３Ｒ,１'Ｓ)−ｔ−ブチル−３−(Ｎ'−(１'−イソプロピル−１'−イミ
ダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル)−５−メチルヘキサノアート
コハク酸(３Ｒ)−ｔ−ブチル−３−ｉ−ブチル(１９３mg、０.８４mmol)、
(１Ｓ)−１−(イミダゾール−２−イル)−２−メチルプロピルアミン(１１７mg
、０.８４mmol)、Ｅt3Ｎ（１７０mg、１.６８mmol）およびベンゾトリアゾロ−
１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファ
ート（３７２mg、０.８４mmol）のＣＨ2Ｃl2（１０ml）中溶液を１８時間撹拌し
た。該反応をＥt2Ｏ（１００ml）で希釈し、Ｈ2ＯおよびＮa2ＣＯ3水溶液で洗浄
した。有機抽出物を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶媒を除去した。残留物を、ＣＨ2Ｃl2
およびヘキサンの混合物から再結晶して、標記化合物（１６０mg、５４％）を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ６.９５(ｓ,２Ｈ)、４.６８(ｔ,
１Ｈ)、２.７２(ｍ,１Ｈ)、２.４２(ｍ,１Ｈ)。
ｂ）(３Ｒ,１'Ｓ)−３−(Ｎ'−(１'−イソプロピル−１'−イミダゾール−２
−イル)メチルアミノカルボニル)−５−メチルヘキサン酸・トリフルオロ酢酸塩
実施例１（ａ）の化合物（１６０mg、０.４６mmol）のトリフルオロ酢酸（５m
l）中溶液を２３°で２０時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、残留物を真空
乾燥させて、標記化合物（２２０mg、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈz,ＣＤＣl3）δ８.７８(ｄ,１Ｈ)、７.２９(ｓ,２Ｈ)、４.９０(ｔ,１Ｈ)、２
.９０(ｍ,１Ｈ)。
ｃ）(３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−３−(Ｎ'−(１'−イソプロピル-１'
−イミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル)−５−メチルヘキサンアミ
ド
実施例１（ｂ）の化合物(２１８mg、０.５３mmol)、Ｏ−ベンジルヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩(８５mg、０.５３mmol)、Ｅt3Ｎ（２１４mg、２.１２mmol）お
よびベンゾトリアゾロ−１−イルオキ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニムヘキ
サフルオロホスファート（２３４mg、０.５３mmol）のＣＨ2Ｃl2（５０ml）中溶
液を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥtＯＡc（１００ml）中に取っ
た。ＥtＯＡcをＨ2Ｏ、Ｎa2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶媒を
蒸発させた。残留物を熱Ｍe2ＣＯと一緒に粉砕し、次いで、冷却し、濾過し、標
記化合物（９２mg、４４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3／ＤＭ
ＳＯ−Ｄ6）δ ７.３６(ｍ,５Ｈ)、６.８９(ｓ,２Ｈ)、４.８８(ｔ,１Ｈ)、４.
７２(ｄのｄ,２Ｈ)。
ｄ）(３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(Ｎ'−(１'−イソプロピル−１'−
イミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル)−５−メチルヘキサンアミド
実施例１（ｃ）の化合物（４２mg、.１mmol）のＥtＯＨ（５ml）中溶液に１０
％Ｐd／Ｃ（５０mg）を添加し、該混合物を１気圧Ｈ2で４時間水素添加した。触
媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＭeＯＨおよびＭeＣＮの混合物から再
結晶し、標記化合物（１８mg、５５％）を得た。（４００ＭＨz,ＤＭＳＯ−Ｄ6
）δ７.９０(ｄ,１Ｈ)、６.８０(ｓ,１Ｈ)、４.７４(ｔ,１Ｈ)、２.７４(ｍ,１
Ｈ)、２.３０(ｄのｄ,１Ｈ)、２.１２(ｄのｄ,１Ｈ)、２.０４(ｍ,１Ｈ)、１.４
２(ｍ,１Ｈ)、１.３４(ｍ,１Ｈ)、１.０６(ｍ,１Ｈ)、７８(ｍ,１２Ｈ)。
実施例２
(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−２−ジヒドロキシ−３−[(１'−イソプロピル−１' −イミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサンアミ ドの製造
（Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ4＝ｉ−プロピル）
ａ）(１Ｓ)−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソプロピル−１−(
イミダゾール−２−イル)メタン
(１Ｓ)−１−(イミダゾール−２−イル)−２−メチルプロピルアミン（３３０
mg、２.３７mmol）およびジ−ｔ−ブチルピロカーボナート（１.０４g、４.７５
mmol）のＭeＯＨ（５ml）中溶液を４８時間撹拌した。該反応をＭeＯＨ（５ml）
で希釈し、２.５Ｎ ＮaＯＨ（２ml）で処理し、.５時間撹拌した。該反応をＨ2
Ｏ（２０ml）で希釈し、Ｅt2Ｏで抽出し、抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ(Ｍ
gＳＯ4)、溶媒を蒸発させて、標記化合物（４６２mg、８２％）を得た。
ｂ）(１Ｓ)−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−イソプロピル−１−(
１−ベンジルオキシメチルイミダゾール−２−イル)メタン
実施例２（ａ）からの化合物(４４２mg、１.８５mmol)、ベンジルクロロメチ
ルエーテル（３１８mg、２.０３mmol）およびＥt3Ｎ（２０５mg、２.０３mmol）
のＭeＣＮ（５ml）中混合物を７０°で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残
留物をＨ2Ｏ中に取り、Ｅt2Ｏで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ
(ＭgＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、１％メタノール／クロロホルム）に付して精製し、標記化合物（５９０
mg、８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣｌ3）δ ７.００(s,１Ｈ
)、６.９２(ｓ,１Ｈ)、４.６４(ｔ,１Ｈ)、２.２４(ｍ,１Ｈ)。
ｃ）(１Ｓ)−１−(１−ベンジルオキシメチルイミダゾール−２−イル)−２−
メチルプロピルアミン
ＣＤＣl3（５ml）およびＴＦＡ（２ml）の混合物中の実施例２（ｂ）からの化
合物（５９０mg、１.６４mmol）の溶液を２３°で４時間撹拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物をＨ2Ｏ中に取り、塩基性化し、Ｅt2Ｏで抽出した。抽出物を乾燥
させ(ＭgＳＯ4)、溶媒を蒸発させて、油状物として標記化合物（３８０mg、８９
％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ６.９８(ｓ,１Ｈ)、６.９
０(ｓ,１Ｈ)、３.７４(ｄ,１Ｈ)、２.１２(ｍ,１Ｈ)。
ｄ）２−(Ｓ)−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−(
Ｒ)−イル)−４−メチルペンタン酸のペンタフルオロフェニルエステル
２−(Ｓ)−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−(Ｒ)
−イル)−４−メチルペンタン酸(１.１ｇ、４.７８mmol)、ペンタフルオロフェ
ノール（９７０mg、５.２７mmol）および１−ジメチルアミノプロピル−３−エ
チルカルボジイミドメチオジド（１,４２g、４.７８mmol）のＣＨ2Ｃl2（２５ml
）中溶液を２３°で２４時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏ、５％Ｋ2ＣＯ3水溶液、
Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶媒を蒸発させて、標記化合物（１.３９
g、７４％）を得た。
ｅ）２−(Ｓ)−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−(
Ｒ)−イル)−４−メチルペンタン酸のＮ−[２−メチル−１−(Ｓ)−(１−ベンジ
ルオキシメチルイミダゾール−２−イル)]プロピルアミド
実施例２（ｄ）からの化合物（１.０g、２.５３mmol）および実施例２（ｃ）
からの化合物（６５４mg、２.５３mmol）のＤＭＦ（３ml）中溶液を２４時間撹
拌した。該反応をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈し、塩基性化し(Ｋ2ＣＯ3)、Ｅt2Ｏで
抽出した。抽出物をＨ2Ｏ、Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶
媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％メ
タノール／クロロホルム）に付して精製し、標記生成物（６２０mg、５２％）を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ７.００(ｓ,１Ｈ)、６.９１(ｓ,
１Ｈ)、４.９６(ｔ,１Ｈ)、１.５４(ｓ,３Ｈ)、１.５０(ｓ,３Ｈ)。
ｆ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[１'−イソプロピル−１'−(
１−ベンジルオキシメチルイミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル]−
５−メチルヘキサン酸
実施例２（ｅ）における化合物（４２０mg、０.８９mmol）の、エチレングリ
コール(２ml)、ＴＨＦ(２ml)、Ｈ2Ｏ（１ml）および３Ｎ ＨＣl（１ml）の混合
物中溶液を６０°で１時間撹拌した。該反応を２３°に冷却し、ＬiＯＨ（２０
０mg）のＨ2Ｏ（５ml）中溶液で処理し、３０分間撹拌した。該溶液をpＨ５緩衝
液（５０ml）中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで１回洗浄し、
乾燥させて(ＭgＳＯ4)、溶媒を蒸発させて、標記生成物（３６４mg、９５％）を
得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ７.１８(ｓ,１Ｈ)、６.９６(s,
１Ｈ)、４.９２(ｔ,１Ｈ)、４.５４(ｓ,２Ｈ)、４.２０(ｄ,１Ｈ)。
ｇ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−[１'−
イソプロピル−１'−(１−ベンジルオキシメチルイミダゾール−２−イル)メチ
ルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサンアミド
実施例１（ｃ）の方法と同様の方法で、ＣＨ2Ｃl2中、Ｅt3Ｎおよびベンゾト
リアゾロ−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスファートの存在下、実施例１（ｆ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン・塩酸塩と反応させて、標記化合物を得ることができる。
ｈ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ,２−ジヒドロキシ−３−[１'−イソプロピル-１'
−(イミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサンア
ミド
実施例１（ｄ）の方法と同様の方法で、１０％Ｐd／Ｃ触媒上で実施例１（ｇ
）の化合物のＭeＯＨ中溶液を水素添加することによって、実施例１（ｇ）の化
合物を脱保護して、標記化合物を得ることができる。
実施例３
(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−２−ジヒドロキシ−３−[(１'−ｔ−ブチル−１'− イミダゾール−２−イル)メチルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサンアミド の製造
（Ｒ1＝ｏｈ、Ｒ4＝ｔ−ブチル）
ａ）Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔ−ロイシン
tert−ロイシン（１６.７g、.１３mol）のＨ2Ｏ（１００ml）および２.５Ｎ
ＮaＯＨ（５１ml）の混合物中溶液を０°に冷却し、迅速に撹拌した。反応温度
が５°を超えないような速度で、ベンジオキシクロロホーメート（２１.７ml、.
１５mol）のＭe2ＣＯ（４０ml）および２.５Ｎ ＮaＯＨ（６２ml）中溶液を交互
に滴下した。添加後、該反応を０°で２時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏ（２００m
l）で希釈し、Ｅt2Ｏで３回洗浄した。水性相をpＨ１に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2で
抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、溶媒を蒸発させて
、標記化合物（２８g、８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）
δ ７.３８(ｍ,５Ｈ)、５.４５(ｄ,１Ｈ)、５.１２(ｄのｄ,２Ｈ)、４.２２(ｄ,
１Ｈ)、１.００(ｓ,９Ｈ)。
ｂ）Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔ−ロイシンのペンタフルオロフェニルエス
テル
実施例３（ａ）からの化合物(１.７g、６.４mmol)、ペンタフルオロフェノー
ル（１.２g、６.５２mmol）および１−(２−モルホリノエチル)−３−シクロヘ
キシルカルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート（２.７１g、６.４mmol
）のＣＨ2Ｃl2（５０ml）中溶液を２３°で３日間撹拌した。該反応をＨ2Ｏで１
回、Ｋ2ＣＯ3水溶液で２回洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶媒を除去し、標記化
合物（２.０２g、７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ５.
３９(ｄ,１Ｈ)、５.１６(ｓ,２Ｈ)、４.５０(ｄ,１Ｈ)、１.１０(ｓ,９Ｈ)。
ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボベンジルオキシ−ｔ−ロイシンアミド
実施例３（ｂ）からの化合物（１４.８２g、.０３４mol）およびＮ,Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン・塩酸塩（９.９g、０.１mol）のＤＭＦ（２００ml）中
溶液をＥt3Ｎ（１４.２５ml、０.１mol）で処理し、２３°で７日間撹拌した。
該
反応をＨ2Ｏ（３００ml）で希釈し、Ｅt2Ｏで３回抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで
洗浄し、乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して精製を行い、標記生成物（
６.２g、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ５.１０(ｄ
のｄ,２Ｈ)、４.７０(ｄ,１Ｈ)、３.８０(ｓ,３Ｈ)、３.２２(ｓ,３Ｈ)、.９８(
ｓ,９Ｈ)。
ｄ）カルボベンジルオキシ−ｔ−ロイシナール
実施例３（ｃ）からの化合物（９１０mg、２.９６mmol）のＴＨＦ（１０ml）
中溶液を−５０°に冷却し、ＬＡＨのＴＨＦ（３ml）中１Ｎ溶液で滴下処理した
。１時間後、ＥtＯＡc（２ml）を添加し、冷却浴を外した。反応を２３°に加温
した後、Ｈ2Ｏ(.１２ml)、２.５Ｎ ＮaＯＨ（.１８ml）およびＨ2Ｏ（.３ml）を
添加し、３０分間撹拌し続け、固体を濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物（
６３０mg、８５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ９.７８(
ｓ,１Ｈ)、５.０８(ｓ,２Ｈ)、４.２４(ｄ,１Ｈ)、１.０２(ｓ，９Ｈ)。
ｅ）(１Ｓ)−Ｎ−カルボベンジルオキシ−１−(イミダゾール−２−イル)−２
,２−ジメチルプロピルアミン
実施例３（ｄ）の化合物（６３０mg、２.５３mmol）およびグリオキサール三
量体・二水和物（３１２mg、１.２７mmol）のＮＨ3（２００mg）含有ＭeＯＨ（
４ml）中溶液を２３°で２４時間撹拌した。該反応をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈し
、ＥtＯＡcで抽出した。該抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、溶媒
を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％Ｍe
ＯＨ／ＣＨＣl3）に付して精製して、標記化合物（３８０mg、５２％）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ６.９０(ｓ,２Ｈ)、５.１０(ｄ,１Ｈ)
、５.００(ｄ,１Ｈ)、４.６８(ｄ,１Ｈ)。
ｆ）１−(イミダゾール−２−イル)−２，２−ジメチルプロピルアミン
実施例３（ｅ）からの化合物（３８０mg、１.３２mmol）のＭeＯＨ（１０ml）
中溶液を１０％Ｐc／Ｃ（１００mg）で処理し、１気圧Ｈ2圧下で４８時間水素添
加した。該触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物（２００mg、１００％
）
を得た。
ｇ）２−(Ｓ)−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１.３−ジオキソラン−４−(
Ｒ)−イル)−４−メチルペンタン酸，Ｎ−[２,２−ジメチル−１−(Ｓ)−(イミ
ダゾール−２−イル)]プロピルアミド
２−(Ｓ)−(２,２−ジメチル−５−オキソ−１.３−ジオキソラン−４−(Ｒ)
−イル)−４−メチルペンタン酸(３４６mg、１.５mmol)、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(３００mg)、１−シクロヘキシル−３−(２−モルホリノエチル)カルボ
ジイミドメト−ｐ−トルエンスルホナート(６３５mg、１.５mmol)、および実施
例３（ｆ）からの化合物（２３０mg、１.５mmol）のＣＨ2Ｃl2（１０ml）中溶液
を２３°で４８時間撹拌した。該反応をＮa2ＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥
させ(ＭgＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣl3）に付して精製し、標記生成物（１６０mg
、２８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ６.９８(ｓ,２Ｈ)
、５.２０(ｄ,１Ｈ)、４.５０(ｄ,１Ｈ)、２.８８(ｍ,１Ｈ)、１.５０(ｓ,３Ｈ)
、１.４２(ｓ,３Ｈ)、１.００(ｓ,９Ｈ)。
ｈ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[２',２'−ジメチル−１'−(
イミダゾール−２−イル)プロピルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサン酸
実施例２（ｆ）の方法と同様の方法で、Ｈ2Ｏおよびエチレングリコールの混
合物中で実施例３（ｇ）の化合物をＨＣlと反応させて、標記化合物を得ること
ができる。
ｉ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３-[２',２'
−ジメチル−１'−(イミダゾール−２−イル)プロピルアミノカルボニル]−５−
メチルヘキサンアミド
実施例１（ｃ）の方法と同様の方法でＣＨ2Ｃl2中のＥt3Ｎおよびベンゾトリ
アゾロ−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファートの存在下、実施例３（ｈ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシアミ
ン・塩酸塩と反応させて、標記化合物を得ることができる。
ｊ）(２Ｓ,３Ｒ,１'Ｓ)−Ｎ,２−ジヒドロキシ−３−[２',２'−ジメチル-１'
−(イミダゾール−２−イル)プロピルアミノカルボニル]−５−メチルヘキサン
アミド
実施例１（ｄ）の方法と同様の方法で、１０％Ｐd／Ｃ触媒上で実施例３（ｉ
）の化合物のＭeＯＨ中溶液を水素添加することによって、実施例３（ｉ）の化
合物を脱保護して、標記化合物を得ることができる。
実施例１の方法と同様の方法で、または、本明細書に記載した一般的な合成方
法によって、以下の化合物を製造することもできる。
実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−３−Ｎ'−(１'−ｔ−ブチル−１'−イミダゾール
−２−イル)メチルアミノカルボニル−５−メチルヘキサンアミド
処置方法
マトリックス分解性メタロプロテイナーゼによって悪化するかまたは引き起こ
されるヒトまたは他の哺乳動物における病状の予防学的または治療学的な処置薬
の製造において、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を用
いることができる。
式(Ｉ)で示される化合物は、コラゲナーゼ、ストロメリシン、ゼラチナーゼお
よびコラゲナーゼ(IV)などの組織分解に関連するメタロプロテイナーゼを阻害す
る能力を有する。当該技術分野でよく知られているこれらのメタロプロテイナー
ゼの役割およびこれらのメタロプロテイナーゼの管理は、幅広い種類の病状およ
びその症状を処置するのに有用である。最も著しくは、組織分解に関連する疾患
としては、慢性関節リウマチなどの関節症、骨粗鬆症、炎症性疾患、皮膚科疾患
、骨吸収疾患、アンギオテンシンの阻害、腫瘍の抗体および従ってこれにより引
き起こされた癌の治療において、ならびに角膜潰瘍化が挙げられる。多くの特許
は、包括的ではないが、これらの種々の疾患について発行したかまたは公表した
；ＵＳ特許４,９９６,３５８；ＵＳ ４,５９９,３６１；ＵＳ ５,２４０,９５８
；ＷＯ９１／０２７１６；ＥＰＯ ４９８ ６６５ Ａ１；ＷＯ９０／０５７１６
；ＷＯ ９０／０５７１９；およびＷＯ ９３／２１９４２は、出典明示により本
明細書の一部とする。同様に、慢性関節リウマチにおける関節軟骨および骨の損
傷におけるキー酵素としてのコラゲナーゼに関係する証拠を提供するアースライ
ティ
ス・アンド・リューマチズム(Ａrthritis and Ｒheumatism)、２０、第１２３１
−１２３９頁（１９７７）も出典明示により本明細書の一部とする。これらのメ
タロプロテイナーゼの阻害は、これらの病状の多くを制御し、軽減させ、緩和す
るのに有益なものである。
したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の有効なマトリックス分解阻害量を投与することからなるマトリックス分解
性メタロプロテイナーゼ媒介疾患の治療方法を提供するものである。特に、本発
明は、コラゲナーゼ媒介病状の治療方法について、または、コラーゲン溶解活性
が重要である場合についてである。
特に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒト、ま
たは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物細胞による過剰または非調節の膠原
分解性によって病状再燃するかまたは引き起こされる如何なる病状の予防または
治療においても有用なものである。
治療において式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を使用
するために、通常、標準的な製薬業務に従って医薬組成物に製剤化される。した
がって、本発明は、有効な非毒性量の式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許
容される担体または希釈剤からなる医薬組成物に関するものでもある。
式(Ｉ)で示される化合物、その医薬的に許容される塩およびこれを含有する医
薬組成物は、好都合には、薬物投与のために慣用的に用いられる経路のいずれに
よっても、例えば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式(Ｉ)
で示される化合物は、慣用手段に従って式(Ｉ)で示される化合物を標準的な医薬
担体と合わせることによって調製される慣用の投与形態で投与されてもよい。式
(Ｉ)で示される化合物は、公知の第２の治療活性化合物との組合せで慣用の投与
形態で投与されてもよい。これらの方法は、混合し、顆粒化し、圧縮するかまた
は適切な場合に所望の調製物に成分を溶解することを含む。医薬的に許容される
担体または希釈剤の形態または特徴は、混合されるべきである活性成分の量、投
与経路および他のよく知られている可変因子によって指図される。担体は、製剤
の他の成分と適合し、その受容者にとって心身に有害ではないという意味で「許
容され」なければならない。
用いられた医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固
体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである
。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、
担体または希釈剤は、単独またはワッススと一緒に、モノステアリン酸グリセリ
ルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野でよく知られている時間
遅延物質を含んでもよい。
幅広い種々の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場
合、該調製物は、錠剤化されても、粉末もしくはペレット形態でゼラチン硬カプ
セル中にあっても、または、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよ
い。固体担体の量は、幅広く変わるが、約２５mg〜約１gであるのが好ましい。
液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ゼラチン軟カプセ
ル、アンプルもしくは非水性液体懸濁液などの無菌注射用液体の形態であろう。
式(Ｉ)で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身投与によって、投与
される。これは、式(Ｉ)で示される化合物の表皮または口腔前庭への適用、およ
びかかる化合物の耳、目および鼻への滴注を含んでおり、その結果、当該化合物
は、血流に有意に進入しない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内お
よび筋肉内投与に関する。
局所投与に適切な製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、
軟膏剤またはペースト剤などの炎症部位に皮膚を介する浸透に適切な液体または
半液体調製物、および目、耳または鼻への投与に適切な点滴剤が挙げられる。活
性成分は、局所投与のためには、製剤の０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、
１重量％〜２重量％からなる。しかしながら、１０％ｗ／ｗ程度からなっていて
もよいが、好ましくは、製剤の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％〜１％
ｗ／ｗからなるであろう。
本発明のローション剤としては、皮膚または目への適用に適切なものが挙げら
れる。アイローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液
からなっていてもよく、点滴剤の調製のための方法と同様の方法によって調製さ
れてもよい。皮膚への適用のためのローション剤または軟膏剤は、アルコールま
たはアセトンなどの乾燥を促進させ、皮膚を冷やす薬剤、および／またはグリセ
ロールなどの湿潤剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外部適用のための活性成分
の半固体製剤である。これらの製剤は、単独で、または、水性もしくは非水性流
動体中溶液もしくは懸濁液で微細形態または粉末形態の活性成分を、適切な装置
の助けを借りて、脂肪様または非脂肪様基剤と混合することによって調製されて
もよい。当該基剤は、固形パラフィン、軟ロウ（soft paraffin）または流動パ
フィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸などの炭化水素；粘滑剤；アーモンド油
、コーン油、落花生油、ヒマシ油もしくはオリーブ油などの天然起源の油；プロ
ピレングリコールなどのアルコールまたはマクロゲルと一緒の羊毛脂もしくはそ
の誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸からなっていても
よい。該製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体の如
き陰イオン型、陽イオン型または非イオン型界面活性剤などの好適な界面活性剤
を取り込んでもよい。天然ガム、セルロース誘導体などの懸濁化剤またはシリカ
含有シリカ（silicaceous silica）などの無機物質およびラノリンなどの他の成
分を含んでもよい。
本発明の点滴剤は、無菌の水性または油性の溶液剤または懸濁液剤からなって
いてもよく、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の好適な保存剤の
、好ましくは界面活性剤を含有する好適な水溶液に活性成分を溶解させることに
よって調製される。次いで、得られた溶液を濾過により浄化し、好適な容器に移
し、次いで、これを密封し、オートクレーブにかけることによって、または、９
８〜１００℃で１時間半維持することによって滅菌する。別法としては、該溶液
を濾過により滅菌し、無菌技術によって容器に移す。当該点滴剤に含有させるの
に好適な殺菌剤および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェ
ニル水銀(０.００２％)、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロロ
ヘキシジン（０.０１％）が挙げられる。油性溶液の調製物のために適切な溶媒
と
しては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる
。
式(Ｉ)で示される化合物は、非経口投与、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与される。非経口投与の皮下および筋肉内
形態が一般的に好ましい。かかる投与のための適切な投与形態は、慣用技術によ
って調製される。式(Ｉ)で示される化合物は、吸入によって、すなわち、鼻腔内
および経口吸入投与によっても投与される。エーロゾル製剤または計量投与量吸
入器などのかかる投与のために適切な投与形態は、慣用技術によって調製される
。
式(Ｉ)で示される化合物について本明細書に記載した全ての使用方法について
、経口投与のための総日用量は、約２５０mg〜約５０００mgであろう。好適な日
用量は、全体重のkg当たり約０.１mg〜約３００mg、好ましくは、約１〜１００m
g／kgであろう。
毎日の非経口投与量、特に、冒された関節中への関節内投与量は、.５mg／kg
〜１００mg／kgであり、７０kgの哺乳動物について化合物約１mg〜５gの日用量
となる。
毎日の局所投与方針は、.５mg〜１００mg／kgの非経口投与と同様であり、典
型的には、化合物１０mg〜１００mgの範囲であろう。目への投与については、投
与当たり化合物.１〜mgである。
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の個々の投与の最適
な量および間隔が、治療される病状の性質および程度、投与の形態、経路および
部位、ならびに治療される個々の患者によって決定されるであろうし、かかる最
適値を慣用技術によって決定することができることは、当業者によって認識され
るであろう。最適な治療単位、すなわち、所定の日数間、１日当たりに投与され
る式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の投与回数が、慣用
の治療単位投与試験を用いて当業者によって確かめられることも当業者に明白で
あろう。
本発明は、単に説明的であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない
以下の実施例を引用して説明されるであろう。
生物実験
本発明の化合物のコラゲナーゼ阻害活性は、コーストン（Ｃawston）およびバ
レット(Ｂarrett)、アナリティカル・バイオケミストリー（Ａnal.Ｂiochem.）
９９、３４０−３４５（１９７９）の方法によって開示されているような、米国
特許第５,２４０,５９８号または第４,５９９３６１号に開示されているような
、イン・ビトロ・アッセイによって決定される(出典明示により本明細書の一部
とする)。実施例１の化合物は、コラゲナーゼ活性の有効な阻害薬であることが
判明した。
式(Ｉ)で示される化合物のストロメリシン阻害薬は、コーストン（Ｃawston）
ら、バイオケミカル・ジャーナル(Ｂiochem.Ｊ.)、１９５、１５９−１６５（１
９８１）の方法によって決定されてもよい(出典明示により本明細書の一部とす
る)。
式(Ｉ)で示される化合物の抗炎症効果および軟骨保護（chondroprotective）
効果についてのさらなる試験は、当業者によく知られているアジュバント関節炎
（ＡＡ）ラットモデルを用いても行われる。
前記説明は、好ましい具体例を含む本発明を充分に説明している。本明細書に
詳細に記載した具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。
さらには説明せずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明をその最も充分な
程度に利用することができると思われる。したがって、本明細書の実施例は、単
に説明的なものであり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
独占的性質または特権が請求される本発明の具体例は、以下のとおり定義される
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＬ
ＡＤＡ ＡＤＡ
ＡＤＶ ＡＤＶ
(72)発明者 グレソン，ジョン・ジェラルド
アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州
ダウニングタウン、ヘロン・ヒル・ドライ
ブ８番
(72)発明者 メトカーフ，ブライアン・ウォルター
アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州
ラッドノアー、ウッドランド・ドライブ
520番