KR20040101232A - 옥사- 및 티아디아졸, 및 금속단백분해효소 억제제로서의그 용도 - Google Patents

옥사- 및 티아디아졸, 및 금속단백분해효소 억제제로서의그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(IA) 또는 (IB)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 W는 HO(C=O)-, HONH(C=O)-, 또는 H(C=O)N(OH)-를 나타내고, X는 -O- 또는 -S-를 나타내며, R1, R2및 R3은 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같으며, 상기 화합물은 기질 금속단백분해효소, 특히 MMP9 및/또는 MMP12의 억제제이다.

Description

옥사- 및 티아디아졸, 및 금속단백분해효소 억제제로서의 그 용도{OXA- AND THIADIAZOLES AND THEIR USE AS METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase: MMP's)는 콜라겐, 프로테오글리칸(proteoglycan) 및 젤라틴과 같은 큰 생체분자들을 분해할 수 있는 엔도펩티다아제(endopeptidase)를 함유한 아연의 일족이다. 활성 MMPs 및 내인 억제제들간의 불균형은 과도한 조직 파열을 유발한다. MMPs의 세 가지 주요한 그룹은 콜라겐분해효소(collagenase), 젤라틴분해효소(gelatinase), 및 스트로멜라이신(stromelysin)이다. 콜라겐분해효소는 섬유모세포 콜라겐분해효소(fibroblast collagenase: MMP-1), 호중구 콜라겐분해효소(neutrophil collagenase: MMP-8), 및 콜라겐분해효소 3(MMP-13)을 포함한다. 젤라틴분해효소는 72 kDa 젤라틴분해효소(gelatinase A; MMP-2) 및 92 kDa 젤라틴분해효소(gelatinase B; MMP-9)를 포함한다. 스트로멜라이신은 스트로멜라이신 1(MMP-3), 스트로멜라이신 2(MMP-10) 및 메트리라이신(matrilysin: MMP-7)을 포함한다. 하지만 상기 그룹들에 깔끔하게 들어맞지 않는 MMPs가 있는데, 예를 들면 메탈로엘라스타제(metalloelastase: MMP-12), 막형 MMP(MT-MMP 또는 MMP-14) 및 스트로멜라이신 3(MMP-11)이다.
MMPs의 과잉 발현 및 활성화는 다양한 질병들, 예를 들면 암; 류마티스관절염; 뼈관절염(osteoarthritis); 천식, 기관지염 및 폐기종 같은 만성염증질환; 죽경화증(atherosclerosis) 같은 심장혈관질환; 각막궤양화(corneal ulceration); 치은염 및 치주병 같은 치아 질병; 다발경화증 및 재협착증 같은 신경계질환과 관련되어 있다. 예를 들어, MMP-12는 마우스들에서 담배연기-유도 폐기종의 발생에 필요하다(Science, 277, 2002(1997)) 따라서 MMPs의 억제는 그러한 질병 상태의 치료를 위한 방법이다. 하지만, 기질 금속단백분해효소 활성의 비선택적 억제는 부작용을 제한하는 용량(dose)을 유도하는 정상적인 생리적 과정에 영향을 미칠 수 있다. MMP-12 및/또는 MMP-9의 선택적 억제는 염증 상태들의 조정에 특히 관련되어 있는 것으로 여겨진다.
MMPs는 염증전구 시토카인 종양 괴사 인자 a(TNF-α)의 막결합 전구체를 가수분해할 수 있다. 이러한 분해는 성숙 가용성 TNF-α를 생성하고, MMPs의 억제는 시험관내 및 생체 내에서 TNF-α의 생성을 차단할 수 있다. 이러한 약제학적 작용은 이러한 부류의 화합물들의 항염증 작용에 기여하는 것으로 추정된다.
특허 문헌에 나타나 있듯이 MMP 억제의 최근 검토에 대해서는 다음 문헌을 참조: Doherty et. al. Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707.
본 발명은 치료적으로 활성인 하이드로옥삼산(hydroxamic acid) 및 카르복시산 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유한 약제학적 조성물, 및 상기 화합물들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물들은 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase)의 억제제이다.
도 1은 대조군 동물들 및 서로 다른 용량으로 실시예 13의 화합물로 처리된 동물들에 대한 평균 ASAT 및 ALAT 레벨을 나타낸 그래프.
도 2는 각 군의 동물들의 간에서 섬유화의 평균 영역 백분율을 계산하여 나타낸 그래프.
발명의 간단한 설명
본 발명은 MMPs의 억제제인 화합물들의 부류를 제공한다. 상기 부류는 콜라겐분해효소 및 스트로멜라이신에 대한 MMP-12의 선택적인 억제제들인 화합물들을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물들은 MMP-9에 대하여 선택적인 활성을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 주로 MMP-9 및/또는 MMP-12에 의해 매개되는 질병들, 특히 다발경화증 및 섬유증 같은 염증 상태의 치료로 제안되고 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면 하기 화학식(IA 또는 IB)의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 그 염 수화물 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서
W는 HO(C=O)-, HONH(C=O)- 또는 H(C=O)N(OH)-를 나타내며;
X는 -O- 또는 -S-를 나타내며;
R1은 다음과 같다
수소;
-OH 또는 -SH;
불소 또는 염소;
-CF3;
(C1-C6)알킬;
(C1-C6)알콕시;
(C2-C6)알케닐;
페닐 또는 치환된 페닐;
페닐(C1-C6)알킬 또는 치환된 페닐(C1-C6)알킬;
페닐(C2-C6)알케닐 또는 치환된 페닐(C2-C6)알케닐;
헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클;
헤테로사이클(C1-C6)알킬 또는 치환된 헤테로사이클(C1-C6)알킬;
BSOnA-기 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환된 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌이고;
-NH2, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노;
아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 하이드록시-, 머캅토- 또는 카르복실기는 선택적으로 보호되거나 카르복실기가 아미드화되며; 또는
사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자를 3개까지 함유한 비방향족 헤테로사이클 고리, 이들은 (i) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로, 시아노(-CN), -CO2H, CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR, 및 -NHCO2R로부터 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이고, 그리고/또는 (ii)사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리에 접합될 수 있다;
R2는 다음 R10-(X)n-(ALK)m-기를 나타내며, 여기서
R10은 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클기를 나타내며, 이들은 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 하이드록시, 머캅토, (C1-C12)알킬티오, 아미노, (불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는) 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, 또는 -CONRARB에 의해 치환되거나 치환되지 않을수 있으며, 여기서 RA및 RB는 독립적으로 (C1-C6)알킬기이며,
ALK는 직선형 또는 가지형 2가의 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌 라디칼을 나타내며, 하나 이상의 비인접 -NH-, -O- 또는 -S- 결합에 의해 중단될 수 있으며,
X는 -NH-, -O-, -S-, NRC또는 -NCORC를 나타내며, 여기서 RC는 (C1-C12)알킬기이고
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이며;
R3은 천연 또는 비천연 알파 아미노산의 곁사슬을 나타내며,
R4는 선택적으로 치환된
C1-C6알킬,
C2-C6알케닐,
C2-C6알키닐,
C1-C3퍼플루오로알킬,
사이클로알킬,
사이클로알킬(C1-C6알킬)-,
사이클로알케닐,
사이클로알케닐(C1-C6알킬)-,
페닐,
페닐(C1-C6알킬)-,
나프틸,
비-아릴 헤테로사이클릴,
비-아릴 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)-,
헤테로아릴; 또는
헤테로아릴(C1-C6알킬)-을 나타낸다.
여기서 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티(moiety)를 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "2가의 (C1-C6)알킬렌 라디칼"은 탄소수가 1 내지 6이고 두 개의 만족되지 않은 원자가를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "(C2-C6)알케닐"은 가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알케닐 모이어티를 의미한다. 상기 용어는 예컨대, 비닐, 알릴(allyl), 1- 및 2-부테닐 및 2-메닐-2-프로페닐을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "2가의 (C2-C6)알케닐렌 라디칼"은 탄소수가 2 내지 6이고, 적어도 하나의 이중결합, 및 두 개의 만족되지 않은 원자가를 갖는 탄화수소를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "C2-C6알키닐"은 2 내지 6의 탄소원자를 가지며, 추가로 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 나타낸다. 상기 용어는 예를 들어 에티닐(ethynyl), 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐(hexynyl), 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "2가의 (C2-C6)알킬렌 라디칼"은 탄소수가 2 내지 6이고, 적어도 하나의 삼중결합, 및 두 개의 만족되지 않은 원자가를 갖는 탄화수소 사슬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3-8의 탄소원자를 갖는 포화 지방족고리 모이어티를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 3-8의 탄소원자를 갖는 불포화 지방족고리 모이어티를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐(cyclohexenyl), 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 탄소수가 5-8인 사이클로알케닐 고리의 경우, 상기 고리는 둘 이상의 이중결합을 함유할 수 있다.
여기서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭 카르보사이클릭 방향족기를 나타내고, 두 개의 공유결합된 모노사이클릭 카르보사이클릭 방향족기들로 이루어진 작용기(group)를 나타낸다. 그러한 작용기의 예로는 페닐, 바이페닐(biphenyl) 및 나프틸이 있다.
여기서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 이하에서 정의되는 "헤테로아릴"을 포함하며, 특히 S, N 및 O에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 선택적으로 벤질 또는 이차 헤테로사이클릭 고리에 접합된 5-8원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 상기 용어는 예를 들어, 피롤릴(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피페리디닐(piperidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 인돌릴(indolyl), 및 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl) 고리를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 선택적으로 벤질 또는 피리딜 고리에 접합되어 있는 5- 또는 6-원 방향족 고리; 및 각각 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 두 개의 공유결합된 5- 또는 6-원 방향족 고리들로 이루어진 작용기; 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리에 공유결합된 모노사이클릭 카르보사이클릭 방향족기로 이루어진 작용기를 나타낸다. 그러한 작용기들의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 4-([1,2,3]-티아디아졸리-4-일)페닐 및 5-이소옥사졸-3-일티에닐이다.
여기서 사용된 한정되지 않은 용어 "카르보사이클(carbocycle)" 또는 "카르보사이클릭(carbocyclic)"은 고리 원자들이 모두 탄소인 5-8원 고리를 일컫는다.
문맥에서 특정되지 않은 경우, 여기서 임의의 모이어티에 적용되는 용어 "치화된(substituted)"은 최대 4개의 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 상기 치환기들은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, (C1-C6)알콕시, 페녹시, 하이드록시, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 아미노, (불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는) 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, -CORA, COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, 또는 -CONRARB일 수 있으며, RA및 RB는 독립적으로 (C1-C6)알킬기이다. "치환된"이 벤질에 의해 치환된 것을 의미하는 경우, 그 페닐 고리는 페닐 또는 벤질을 제외하고, 전술한 작용기들 중 어느 하나에 의해 그 자체로 치환될 수 있다.
여기서 사용된 용어 "천연 알파 아미노산의 곁사슬" 및 "비천연 알파 아미노산의 곁사슬"은 화학식 NH2-CH(Rx)-COOH의 천연 및 비천연 아미노산에서 각각 Rx를 의미한다.
천연 알파 아미노산의 곁사슬의 예로는 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(asparagine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 시스틴(cystine), 글루탐산(glutamic acid), 히스티딘(histidine), 5-하이드록시라이신(5-hydroxylysine), 4-하이드록시프롤린(4-hydroxyproline), 이소류신(isoleucine), 류신, 라이신, 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프롤린, 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), α-아미노아디프산(α-aminoadipic acid), α-아미노-n-부티르산(α-amino-n-butyric acid), 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 호모세린, α-메틸세린, 오르니틴(ornithine), 피페콜산(pipecolic acid), 및 티록신(thyroxine)을 포함한다.
아르기닌, 라이신, 글루탐산, 아스파르트산, 트립토판, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 및 시스테인과 같이, 작용 치환기들, 예를 들면 아미노, 카르복실, 하이드록시, 머캅토, 구아니딜(guanidyl), 이미다졸릴, 또는 인돌릴기를 포함하는 천연 알파 아미노산 곁사들에서, 상기 작용 치환기들은 선택적으로 보호될 수 있다.
마찬가지로, 작용 치환기들, 예를 들면 아미노, 카르복실, 하이드록시, 머캅토, 구아니딜, 이미다졸릴, 또는 인돌릴기를 포함하는 비천연 알파 아미노산의 곁사들에서, 상기 작용 치환기들은 선택적으로 보호될 수 있다.
천연 또는 비천연 알파 아미노산의 곁사슬에서 작용 치환기와 관련하여 사용된 용어 "보호된(protected)"은 실질적으로 비작용성인 치환기의 유도체를 의미한다. 널리 사용되는 핸드북, T. W. Greene and P. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" Second Edition, Wiley, New York, 1991은 상기 내용을 평가한다. 예를 들면, 카르복실기는 (예를 들면 C1-C6알킬 에스테르 처럼) 에스테르화될 수 있으며, 아미노기는 (예를 들면 NHCOC1-C6알킬 아미드 처럼) 아미드 또는 (예컨대 NHC(=O)OC1-C6알킬 또는 NHC(=O)OCH2Ph 카르바메이트 처럼) 카르바메이트로 전환될 수 있으며, 하이드록실기는 (예컨대 OC1-C6알킬 또는 O(C1-C6알킬)페닐 에테르 처럼)에테르 또는 (예컨대 OC(=O)C1-C6알킬 에스테르 처럼) 에스테르로 전환될 수 있으며, 티올기는 (예컨대 tert-부틸 또는 벤질 티오에테르 처럼) 티오에테르 또는 (예컨대 SC(=O)C1-C6알킬 티오에스테르 처럼) 티오에스테르로 전환될 수 있다.
비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에 본 발명에 따른 화합물에는 적어도 두 개의 실제 또는 잠재적인 키랄 중심(chiral center)이 있다. 몇몇 비대칭 탄소원자의 존재는 각각의 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 다수의 부분입체이성질체(diastereoisomer)를 발생시킨다. 본 발명은 그들의 모든 부분입체이성질체 및 혼합물을 포함한다. 현재, R2기를 갖는 탄소원자의 바람직한 입체 배치는 R이며, (비대칭인 경우) R1기를 갖는 탄소원자의 입체 배치는 R이고; (비대칭인 경우) R3기를 갖는 탄소원자의 입체 배치는 S이다.
R 1 기
R1은 예를 들면,
수소, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 알릴 페닐프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐프로프-2-에닐(phenylprop-2-enyl), 티에닐설파닐메틸(thienylsulphanylmethyl), 티에닐설피닐메틸(thienylsulphinylmethyl), 또는 티에닐설포닐메틸(thienylsulphonylmethyl); 또는
프탈이미도(phthalimido), 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리디닐, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2,a][1,2,4]-트리아졸-2-일, 또는 나프트탈이미도(naphththalimido)(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일, 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의해 치환되는, C1-C4알킬, 예컨대 메틸, 에틸 n-프로필 또는 n-부틸; 또는
사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐 또는 몰포리닐(morpholinyl)일 수 있다.
현재 바람직한 R1기는 수소, 하이드록시, 메톡시, 사이클로펜틸, n-프로필,및 알릴을 포함한다. 이들 중에서, 수소, 하이드록시, 메톡시 및 알릴이 더욱 바람직하다.
R 2 기
R2는 예를 들면
C1-C12알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐;
사이클로알킬(C1-C6알킬)-;
페닐 고리에서 선택적으로 치환된 페닐(C1-C6알킬)-, 페닐(C3-C6알케닐)-, 또는 페닐(C3-C6알키닐)-;
헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴(C3-C6알케닐)-, 또는 헤테로아릴(C3-C6알키닐)-;
말단 페닐 또는 헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 4-페닐페닐(C1-C6알킬)-, 4-페닐페닐(C3-C6알케닐)-, 또는 4-페닐페닐(C3-C6알키닐)-, 4-헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알케닐)-, 또는 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알키닐)-;
페닐 또는 헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 페녹시(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴록시(C1-C6알킬)-일 수 있으며;
상기 작용기들의 특정 실시예들로는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-노닐, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸메틸, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 벤질 페닐프로필, 4-클로로페닐프로필, 4-메틸페닐프로필, 4-메톡시페닐프로필, 페녹시부틸, 3-(4-피리딜페닐)프로필-, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일 및 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필-을 포함한다.
현재 바람직한 R2기는 벤질, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, 에톡시페닐프로필, 바람직하게는 4-에톡시페닐프로필, 및 사이클로펜틸메틸을 포함한다. 이들 중에서, 이소부틸 및 에톡시페닐프로필, 특히 4-에톡시페닐프로필이 더욱 바람직하다.
R 3 기
R3은 예를 들면 다음과 같은 작용기들일 수 있다; C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-C1-C6알콕시벤질, 또는 벤질록시(C1-C6알킬)-; 또는
천연α-아미노산의 특징화된 작용기, 어떤 작용기는 보호될 수 있으며, 어떤 아미노기는 아실화될 수 있으며, 어떤 존재하는 카르복실기는 아미드화될 수 있으며; 또는
[Alk]nR6기, Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자 또는 -N(R7)-기에 의해 선택적으로 중단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기이며, [여기서 R7은 수소원자 또는 (C1-C6)알킬기이다], n은 0 또는 1이고, R6은 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기; 또는
화학식 -OCH2COR8기에 의해 페닐 고리에서 치환된 벤질기, 여기서 R8은 하이드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 그들의 아미노산 또는 산 할라이드, 에스테르 또는 아미드 유도체의 잔기이고, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되어 있으며, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루탐산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며; 또는
헤테로사이클릭 고리에서 치환되지 않거나 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 하이드록시, 포르밀(formyl), 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 모노- 또는 디-치환되는, 헤테로사이클릭(C1-C6)알킬기; 또는
-CRaRbRc기:
Ra, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬이고; 또는
Rc는 수소이고, Ra및 Rb는 독립적으로 피리딜 같은 헤테로아릴 또는 페닐이며; 또는
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, Ra및 Rb는 그들이 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며; 또는
Ra, Rb및 Rc는 그들이 트리사이클릭 고리(예를 들어 아다만틸) 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며; 또는
Ra및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소를 제외한 이하에서 Rc에 대해 정의된 작용기이며, 또는 Ra및 Rb는 그들이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며, Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 -Q-W기이며, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, (C4-C8)사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내며, W기는 하이드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 R3기의 예로는 벤질, 페닐, 사이클로헥실메틸, 피리딘-3-일메틸, tert-부톡시메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 및 1-머캅토-1-메틸에틸을 포함한다.
현재 바람직한 R3기는 페닐, 벤질, tert-부톡시메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다. 이들 중에서, tert-부틸 및 벤질이 더욱 바람직하다.
R 4 기
R4는 예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, 프로프-2-일, 및 tert-부틸 같은 (C1-C6)알킬; 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸 같은 (C3-C8)사이클로알킬; 페닐; 벤질 같은 페닐(C1-C6)알킬-; 티에닐메틸 같은 헤테로아릴(C1-C6)알킬-; 몰포리노 같은 모노사이클릭 헤테로사이클릭; 또는 티에닐 또는 푸라닐 같은 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 이들은 예를 들면 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카르복시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 그들이 MMPs의 억제제로서 활성을 가지기 때문에 인간 또는 수의학에 유용하다. 따라서 다른 태양에서, 본 발명은:
(i) 포유동물, 특히 인간에 있어 MMPs에 의해 매개되는 질병 또는 상태의 관리(치료 또는 예방을 의미함)하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상술한 그룹의 일원인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며; 그리고
(ii) 인간 또는 수의학, 특히 MMP에 의해 매개되는 질병 또는 상태들의 관리(치료 또는 예방을 의미함)에 이용하기 위한, 상술한 그룹의 일원인 화합물에 관한 것이며;
(iii) MMP에 의해 매개되는 질병 또는 상태들을 관리(치료 또는 예방을 의미함)하기 위한 약물의 제조에 있어 상술한 그룹의 일원인 화합물의 용도에 관한 것이다.
MMPs에 의해 매개되는 질병 또는 상태는 뼈흡수 같은 조직 파손, 염증 질병, 피부 상태 및 이차 전이에 의한 암 성장 또는 침범; 특히 류마티스관절염, 뼈관절염, 치주염, 치은염, 각막궤양화, 신경염증 질병들이 관계된 질병들이나 상태들을 포함하며, 미엘린 분해, 예를 들면 다발경화증; 재협착, 폐기종, 기관지염 및 천식이 관계되는 질병 또는 상태를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서, 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제 또는 운반체와 함께 상기에서 정의된 그룹의 일원인 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물이 제공된다.
어떤 특정 환자에 대한 특이 용량 레벨은 사용되는 특이 화합물의 활성도, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설비율, 약물 조합 및 치료를 수행하는 특정 질병의 괴로움을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다. 최적의 용량 레벨 및 투여 주기는 임상 시험에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 그들의 약물동력학적 특성과 일치하는 경로를 통해 투여하도록 제조될 수 있다. 경구 투여 조성물은 알약, 캡슐, 분말, 과립, 마름모꼴 정제(lozenge), 액체 또는 겔 제제, 예를 들면 경구, 국소, 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 이루어질 수 있다. 경구 투여용 알약과 캡슐은 단위 용량 제공 형태로 이루어질 수 있으며, 결합제와 같은 종래의 부형제들, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨(sorbitol), 트라가칸스(tragacanth), 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전물(filler) 예를 들면 락토오스, 설탕, 옥수수 녹말(maize-starch), 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신(glycine); 정제 윤활제(tabletting lubricant), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석(talc), 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕괴제(disintegrant) 예를 들어 감자 전분, 또는 소디움 라우릴 설페이트와 같은 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 알약은 일반적인 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼(emulsion), 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태로 이루어질 수 있으며, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 운반체와 함께 재조립하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁액제와 같은 종래의 첨가제들, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 수소화된 식용유지; 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴(lecithin), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 또는 아카시아; 비수용성 운반체(식용유지를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 증류된 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸알코올; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산, 및 바람직한 경우 종래의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 대한 국소 적용 시, 상기 약물은 크림, 로션 또는 연고로 제조될 수 있다. 약물로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 예를 들면 British Pharmacopoeia 같은 약제학 표준 교과서에 기술되어 있는 바와 같이, 당해 기술분야에서 잘 알려진 일반적인 제제이다.
눈에 대한 국소 적용 시, 상기 약물은 적당한 무균 수용성 또는 비수용성 운반체에 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 첨가제, 예를 들어 소디움 메타비설피트(sodium metabisulphite) 또는 디소디움 에디에이트(disodium edeate) 같은 완충제; 페닐 머큐릭 아세테이트(phenyl mercuric acetate) 또는 나이트레이트(nitrate), 벤즈알코니움 클로라이드(benzalkonium chloride) 또는 클로르헥시딘(chlorhexidine) 같은 박테리아 및 곰팡이 시약을 포함하는 보존제, 및 하이프로멜로즈(hypromellose) 같은 희석제가 또한 포함될 수 있다.
활성 성분이 또한 무균 운반체에서 비경구 투여될 수 있다. 사용되는 운반체 및 농도에 따라서, 약물은 운반체에 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직하게는, 국소 마취제 같은 애주번트(adjuvant), 보존제 및 완충제들이 운반체에 용해될 수 있다.
W가 하이드로옥삼산기 HONH(C=O)-인 본 발명에 따른 화합물들은 W가 카르복실기 -COOH인 본 발명의 상응하는 화합물 또는 상응하는 보호된 하이드로옥삼산 유도체들로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 다른 태양을 형성하는 상기 방법은, 일반적인 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 산 또는 하이드록실아민, O-보호된 하이드록실아민, 또는 N,O-이중보호된 하이드록실아민, 또는 그들의 염과 반응하는 그것의 활성 유도체를 생성하는 단계를 포함하며, 하이드록실아민, O-보호된 하이드록실아민, N,O-이중보호된 하이드록실아민 또는 그들의 염과 반응가능한 R1, R2, R3및 R4의 임의의 치환기들이 그러한 반응으로부터 그 자체로 보호될 수 있는 것을 제외하고 X,R1, R2, R3, 및 R4는 일반적인 화학식 (IA) 또는 (IB)에서 정의된 바와 같으며, 그리고 나서 생성되는 하이드로옥삼산 모이어티 및 R1, R2, R3, 및 R4의 보호된 치환기들로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.
(IIA) 또는 (IIB)를 활성화된 유도체 예를 들어 펜타플루오로페닐, 하이드록시숙시닐, 또는 하이드록시벤조트리아졸릴 에스테르로 전환하는 것은 탈수제 예컨대 디사이클로헥실 디카르보디이미드(dicyclohexyl dicarbodiimide: DCC), N,N-디메틸아미노프로필-N-에틸 카르보디이미드(N,N-dimethylaminopropyl-N-ethyl carbodiimide: EDC), 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline: EEDQ)의 존재 하에 적당한 알코올과 반응함으로써 이루어질 수 있다.
상기에서 언급된 보호기들은 예를 들면 펩티드 화학의 기술에서 잘 알려져 있다. 아미노기들은 종종 벤질록시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 아세틸기에 의해 보호될 수 있으며, 또는 프탈이미도기 형태를 이룬다. 하이드록시기는 종종 t-부틸 또는 벤질 에테르 같은 용이하게 분해가능한 에테르, 또는 아세테이트 같은용이하게 분해가능한 에스테르로 보호될 수 있다. 카르복시기는 종종 t-부틸 또는 벤질 에스테르 같은, 용이하게 분해가능한 에스테르로 보호될 수 있다.
방법 (a)에서 이용하기 위한 상기 O-보호된 하이드록실아민의 예로는 O-벤질하이드록실아민, O-4-메톡시벤질하이드록실아민, O-트리메틸실릴하이드록실아민, 및 O-tert-부톡시카르보닐하이드록실아민을 포함한다.
방법 (a)에서 이용하기 위한 상기 O,N-이중보호된 하이드록실아민의 예로는 N,O-비스(벤질)하이드록실아민, N,O-비스(4-메톡시벤질)하이드록실아민, N-tert-부톡시카르보닐-O-tert-부틸디메틸실릴하이드록실아민, N-tert-부톡시카르보닐-O-테트라하이드로피라닐하이드록실아민, 및 N,O-비스(tert-부톡시카르보닐)하이드록실아민을 포함한다.
W가 N-포르밀하이드록실아미노기 H(C=O)NH(OH)-인 본 발명의 화합물들은 W가 -NH(OH)인 상응하는 O-보호된 화합물을 N-포르밀화하고, 그 후 O-보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
W가 카르복시산기 -COOH인 본 발명에 따른 화합물들, 즉 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물들은 하기 화학식(III)의 산 또는 그것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 (IVA) 또는 (IVB)의 아민과 커플링시키는 단계, 및 뒤이어 보호기 R11및 R1, R2, R3, 및 R4로부터 임의의 보호기들을 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해제조될 수 있다.
여기서 X, R1, R2, R3및 R4는 상기 커플링 반응에서 반응가능한 R1, R2, R3및 R4의 어떤 치환기들이 그러한 반응으로부터 그 자체로 보호될 수 있는 것을 제외하고는 일반적인 화학식 (IA) 및 (IB)에서 정의된 바와 같으며, R11은 하이드록시 보호기를 나타낸다.
산(III)의 산 유도체들은 펜타플루오로페닐 에스테르 같은 활성화된 에스테르, 산 무수화물 및 산 할라이드, 예를 들면 클로라이드를 포함한다. 적당한 하이드록시 보호기들은 당해 기술분야에서 알려진 보호기들로부터 선택될 수 있다.
화학식 (IVA) 및 (IVB)의 화합물들은 하기 실시예 1 및 2의 도식 1 및 2에 도시된 옥사디아졸 고리를 형성하는 일반적인 방법과 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다.
다음의 제조 실시예들은 본 발명에 따른 유용한 화합물들의 제조를 설명한다.
다음의 약어들이 실시예들에서 사용된다.
DCM - 디클로로메탄(Dichloromethane)
DMF - N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)
HOBT - 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole)
Pfp - 펜타플루오로페놀(Pentafluorophenol)
WSCDI - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)
HCl - 염산
THF - 테트라하이드로푸란(Tetrahydrofuran)
TFA - 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
AcOEt - 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
CH3CN - 아세토니트릴(Acetonitrile)
실시예 1
3R-[2,2-디메틸-1S-(5-페닐[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산.
도식 1
시약 및 조건. A. HOBT, WSC, NH3, DMF. B. POCl3, 피리딘. C. Aq.NH2OH, 에탄올, 70℃. D. RCOCl, DMAP, 피리딘, DMF, 100℃. E. HBr/아세트산. F. 키랄 숙시네이트, DMF. G. Aq.NH2OH, 메탄올. H. Pfp, WSC, DMF. I. 1M HCl, THF.
실시예 1은 이하에 기재된 절차들을 이용하여 도식 1에서 개설한 바와 같이 제조된다.
단계 A. (1S-카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르
N-벤질록시카르보닐-L-tert-부틸글리신(50g, 189mmol)을 DMF(500mL)에 용해시키고, 얼음물 수조에서 냉각시킨 후, HOBT(28.05g, 208mmol) 및 WSCDI(39.8g, 208mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 반응물을 교반시킨 후, 0.880 암모니아 용액(21mL, 377mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온까지 승온하여 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 DMF를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 1M HCl 사에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하고 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체로 (1S-카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다(44.1g, 89%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.32 (5H, m), 6.05 (1H, bs), 5.71 (1H, bs), 5.60 (1H, d, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 4.01 (1H, d, J = 6.5Hz) 및 1.00 (9H, s).
LRMS ; +ve 이온 265 (M+H), 287 (M+Na).
단계 B. (1S-시아노-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르
(1S-카르바모일-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(44.1g, 167mmol)을 불활성 분위기 하에서 무수 피리딘(203ml, 2.5mol)에 용해시키고, 얼음물 수조에서 냉각시켰다. 옥시염화인(21.8ml, 234mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 얼음물 수조에서 교반시킨 후 실온까지 승온하여 12시동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(400ml)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 300ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 나서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압하에서 농축시켰다. 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 원하는 생성물을 분리하였다(36.72g, 89%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.42 (5H, m), 5.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.5Hz) 및 1.11 (9H, s),
LRMS; +ve 이온 269 (M+Na), 247.2 (M+H)
단계 C. [1S-(N-하이드록시카르밤이미도일)-2,2-디메틸-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
(1S-시아노-2,2-디메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(37.60g, 153mmol)을 에탄올(300ml)에 용해시키고, 50% 하이드록실아민 수용액(51ml, 764mmol)을 적가하였다. 반응물을 환류 가열하고 3시간 동안 교반시켰다. 그리고 나서 반응물을 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 흰색 폼(foam)/검(gum)으로 원하는 생성물을 수득하였다(41.5g, 97%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.32 (5H, m), 6.21 (1H, bs), 5.95 (1H, bs), 5.81(1H, d, J = 6.4Hz), 5.08 (2H, m), 4.79 (1H, bs), 4.05 (1H, d, J = 6.5Hz) 및0.95 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 279.8 (M+H).
단계 D. [2,2-디메틸-1S-(5-페닐[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
[1S-(N-하이드록시카르밤이미도일)-2,2-디메틸-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(0.21g, 0.75mmol)를 DMF(5ml)에 용해시키고, 피리딘(0.1ml, 1.28mmol), 벤조일 클로라이드(0.13ml, 1.1mmol) 및 DMAP(촉매)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 나서 100℃까지 가열하여 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 원하는 생성물을 오렌진색 오일로 분리하였다(0.22g, 78%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.32 (5H, m), 5.55 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.12 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 6.5Hz) 및 1.10 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 366.2 (M+H), 388.2 (M+Na).
단계 E. 2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필아민
[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(0.2g, 0.5mmol)을 아세트산(10ml) 중의 48% 브롬산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3사이에서 분배시켰다. 유기층을 1M Na2CO3과 염수로 더 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 노란색 오일로 분리하였다(0.13g, 98%).
LRMS; +ve 이온 232 (M+H).
단계 F. 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-아미드
2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필아민(0.13g, 0.6mmol)을 DMF(5ml)에 용해시키고, 얼음물 수조에서 냉각시킨 후 2R-(2,2-디메틸-5S-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일)-4-메틸-펜탄산 펜타플루오로페닐 에스테르(0.22g, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 승온하여 15시간 동안 교반시켰다. DMF를 감압 하에서 제거하고 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로 원하는 생성물을 분리하였다(0.16g, 64%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 8.12 (2H, m), 7.55 (3H, m), 6.65 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.5Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.9Hz), 2.75 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.04 (9H, s) 및 0.88 (6H, m).
LRMS; +ve 이온 444 (M+H).
단계 G. 3R-[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산
2R-(2,2-디메틸-5S-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일)-4-메틸-펜탄산 [2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]아미드(0.05g, 0.11mmol)을 메탄올(2ml)에 용해시키고, 50% 하이드록실아민 수용액(0.04ml, 0.5mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 감압 하에서 증발시켰다. 반응 생성물을 준비된 역상 크로마토그래피를 이용하여 분리시켜 흰색 고체로 표제의 화합물을 수득하였다(0.02g, 44%).
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.13 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.58 (2H, m), 5.14 (1H, s), 4.01 (1H, d, J=7.1Hz), 2.94 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.07 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.5Hz) 및 0.86 (3H, d, J = 6.6Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 177.1, 176.3, 172.0, 171.6, 134.6, 130.8, 129.4,125.7, 73.7, 55.8, 49.6, 39.7, 36.2, 27.4, 27.2, 24.2 및 22.5.
LRMS; +ve 이온 419 (M+H);-ve 이온 417 (M-H).
단계 H. 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산 펜타플루오로페닐 에스테르
(WO 94/02447에 따라 제조된) 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산(30g, 130mmol)을 에틸 아세테이트(300ml)에 용해시키고, 펜타플루오로페놀(28.8g, 156mmol) 및 WSCDI(30g, 156mmol)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 가열한 후 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M Na2CO3및 염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 원하는 생성물을 단일 부분입체이성질체로 수득하였다(21.2g, 42%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 4.55 (1H, d, J = 6.7Hz), 3.31 (1H, m), 1.85 (3H, bm), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.5Hz) 및 0.99 (3H, d, J = 6.5Hz).
부분입체이성질체 3R-[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-2R-하이드록시-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산도 또한 제조되었다.
M+H = 420.0, M+Na = 441.5, M-H = 417.5.
상응하는 카르복시산이 도식 1 및 이하의 절차에 따라 제조되었다.
단계 I. 3R-[1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥산산
2R-(2,2-디메틸-5S-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일)-4-메틸-펜탄산 [2,2-디메틸-1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-아미드(0.05g, 0.12mmol)을 테트라하이드로푸란(5ml)에 용해시키고 1M 염산(5ml)을 첨가하는 동안에 4℃로 냉각시켰다. 용액을 실온으로 승온하여 18시간 동안 교반시켰다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고 고진공 하에서 건조하여 흰색 폼을 수득하였다(약 0.045g)
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.88 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.74 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) 및 0.82 (3H, d,J = 6.5Hz).
LRMS;-ve 이온 392.2 (M-H).
실시예 2
3R-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산
도식 2
시약 및 조건. A. HOBT, WSCDI, DMF. B. 톨루엔, 100℃. C. Aq.NH2OH, 에탄올, 70℃. D. TFA, DCM. E. HOBT, WSCDI, DMF. F. Aq.NH2OH, 메탄올.
실시예 2는 도식 2에서 개설한 바와 같이 이하의 절차를 이용하여 제조되었다.
단계 A. 2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산 벤조트리아졸-1-일 에스테르
N-tert-부톡시카르보닐-L-tert-부틸 글리신(5g, 21.6mmol)의 에틸 아세테이트(80mL)용액을 얼음물 수조에서 냉각시켰다. HOBT(3.22g, 23.8mmol) 및 WSCDI(4.56g, 23.8mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M Na2CO3및 염수로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 필터하여 흰색 폼으로 농축시켰다(5.74g, 76%).
1H-NMR ; δ (CDC13), 8.05 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.41 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 6.7Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.5Hz), 1.55 (9H, s) 및 1.21 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 349 (M+H).
단계 B. [2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-카르밤산tert-부틸 에스테르
2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산 벤조트리아졸-1-일 에스테르(3.71g, 10.7mmol)을 톨루엔(80mL)에 용해시키고, N-하이드록시-벤자미딘(2.9g, 21.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3사이에서 분배시켰다. 유기층을 1M Na2CO3및 염수로 더 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:4)을 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 분리하였다(2.58g, 73%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 5.30 (1H, bd), 4.95 (1H, d, J = 6.5Hz), 1.44 (9H, s) 및 1.03 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 354.2 (M+Na).
단계 C. N-하이드록시-벤자미딘
벤조니트릴(5g, 48mmol)을 에탄올(100ml)에 용해시키고, 50% 하이드록실아민 수용액(16ml, 242mmol)로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하고, 감압 하에서 농축하여 투명한 폼을 수득하였다(4.5g, 68%).
LRMS ; +ve 이온 137 (M+H).
단계 D. 2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필아민
[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-카르밤산tert-부틸 에스테르(1g, 3.0mmol)을 DCM(5ml)에 용해시키고, TFA(5ml)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3사이에서 분배시켰다. 유기층을 1M Na2CO3및 염수로 더 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.65g, 93%).
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.10 (2H, m), 7.55 (3H, m), 4.81 (1H, s) 및 1.19 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 232 (M+H).
단계 E. 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산-[2,2-디메틸]-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아미드
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산(0.27g, 1.17mmol)을 DMF(5ml)에 용해시키고, 얼음물 수조에서 냉각시킨 후, HOBT(0.17g, 1.29mmol) 및 WSCDI(0.25g, 1.29mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필아민(0.3g, 1.29mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 승온하고, 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 1M HCl, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 필터하여 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1:4)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 분리하였다(0.26g, 46%).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 8.10 (2H, m), 7.50 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.24 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.55 (1H, d, J = 5.1Hz), 2.81 (1H, m), 1.63(3H, s), 1.55 (3H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.1Hz) 및 0.89 (3H, d, J = 6.2Hz).
LRMS; +ve 이온 444 (M+H).
단계 F. 3R-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산
2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-4-메틸-펜탄산[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]아미드(0.26g, 0.6mmol)을 메탄올(5ml)에 용해시키고, 50% 하이드록실아민 수용액(0.2ml, 2.95mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 원하는 생성물을 수득하였다(0.11g, 41%).
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.06 (2H, m), 7.53 (3H, m), 5.21 (1H, s), 4.01 (1H, d, J=7.5Hz), 2.99 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.10 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) 및 0.81 (3H, d, J = 6.5Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 180.3, 176.7, 172.0, 169.7, 132.9, 130.5, 128.8, 128.4, 73.7, 57.1, 49.5, 39.5, 36.5, 27.3, 24.3 및 22.5.
LRMS; +ve 이온 419 (M+H);-ve 이온 417 (M-1).
실시예 3
2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-3S,N4-디하이드록시-숙신아미드
도식 3.
시약 및 조건. A: LiHMDS, AllBr, THF, -78 내지 RT; B: 4-OEt-페닐Br, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, NEt3, CH3CN; C: 10%Pd/C, H2, MeOH; D: LiOH, MeOH, H2O; E: CuCl2, 디메톡시아세톤, 아세톤; F: 펜타플루오로페놀, WSC, HOAt, CH2Cl2; G: (도식 1, 단계 E에서 기재된) 아민, DMF; H: aq.NH2OH, iPrOH.
실시예 3은 이하에서 기재된 절차들을 이용하여 도식 3에서 개설한 바와 같이 제조되었다.
단계 A. 2R-알릴-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필에스테르.
THF(35ml) 중의 2S-하이드록시-숙신산 디이소프로필에스테르(19.70ml, 95mmol)의 냉각(-78℃)용액에 LiHMDS(200ml, 0.2mol, 2.1 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서, -30℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 알릴 브로마이드(12.36ml, 0.14mol, 1.5eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 RT까지 승온시켰다. NH4Cl/얼음의 포화용액(200ml)을 쏟아 부었다. AcOEt(3 x 200ml)로 추출하고, 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 진공 하에서 용매를 제거하여 노란색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 무색 오일로서 2R-알릴-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필에스테르를 수득하였다(7.76g, de = 80%, 40% 수율).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 5.77-5.88 (1H, m), 4.98-5.21 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 3.18 (1H, bs), 2.87-2.94 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.3 Hz) 및 1.22 (6H, d, J = 6.3 Hz).
LRMS: +ve 이온 281 (M+Na).
단계 B: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르.
CH3CN(40ml) 중의 2R-알릴-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필에스테르(4.79g, 18.5mmol), 4-브로모 펜네톨(3.19ml, 22.2mmol, 1.2eq.) 및 NEt3(6.22ml, 44.6mmol, 2.4eq.) 용액에 CH3CN(5ml) 중의 P(O-Tol)3(0.57g, 2.22mmol, 0.1eq.) 및 Pd(OAc)2(209mg, 5%)의 (2분간) 초음파 처리한 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 진공 하에서 CH3CN을 제거하였다. 미정제물을 AcOEt(3 x 200ml)로 추출하고, 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르를 수득하였다(5.92g, 84% 수율).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.46 (1H, d, J = 15.7Hz), 6.02-6.12 (1H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 7.1, 3.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.23 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.92-2.97 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0Hz) 및 1.19-1.30 (12H, m).
LRMS: +ve 이온 400 (M+Na).
단계 C: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르.
불활성 분위기 하에서 MeOH(10ml) 중의 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-알릴]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르(129mg, 0.34mmol) 용액에 10% Pd/C(13mg)을 첨가하였다. 생성되는 현탁액에 30분간 H2를 불어넣었다. 반응 혼합물을 1기압 H2하에서 16시간 동안 교반시켰다. Pd/C를 필터하여 제거하고 용매를 감압 하에서 제거하여 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르를 수득하였다(115mg, 88% 수율).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6Hz), 4.97-5.14 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 7.3, 3.5Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 2.77-2.83 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 1.45-1.94 (4H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz) 및 1.12-1.30 (12H, m).
LRMS: +ve 이온 402.0 (M+Na).
단계 D: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산.
THF/물(3:1, 120ml) 중의 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산 디이소프로필 에스테르(4.78g, 12.6mmol) 용액에 NaOH(1.66g, 41.5mmol, 5.5eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, HCl 1N을 첨가하여 pH=3으로 산성화시켰다. AcOEt로 하이드록시 디에시드를 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산을 수득하였다(3.66g, 85% 수율).
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.07 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 4.23 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.0HZ), 2.76-2.81 (1H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 1.55-1.72 (4H, m), 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz).
LRMS: +ve 이온 319 (M+Na);-ve 이온 295 (M-H).
단계 E: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산.
불활성 분위기 하에서 아세톤(50ml) 중의 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-3S-하이드록시-숙신산(3.66g, 12.3mmol) 용액에 디메톡시 프로판(2.58ml, 21mmol, 1.7eq.) 및 염화구리(165mg, 1.2mmol, 0.1eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산을 수득하였다(4.03g, 97% 수율).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.5Hz), 4.48 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 2.54-2.64 (3H, m), 1.23-2.20 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.53 (3H, s) 및 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz).
LRMS: +ve 이온 359 (M+Na);-ve 이온 335 (M-H).
단계 F: 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산 펜타플루오로페닐 에스테르.
CH2Cl2(50ml) 중의 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산(4.03g, 12mmol) 및 펜타플루오로 페놀(2.43g, 13.2mmol, 1.1eq.)의 차가운(0℃) 용액에 WSC(2.54g, 13.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 RT까지 승온시켰다. 진공 하에서 CH2Cl2를 제거하고, 생성되는 미정제 반응 혼합물을 AcOEt(200ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(50ml), NaHCO3sat(20ml)로 세척시키고, 마지막으로 염수(20ml)로 세척시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 예상되는 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산 펜타플루오로페닐 에스테르를 수득하였다(3.94g, 65% 수율).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.OHz), 4.01 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.57 (3H, s) 및 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz).
단계 G: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-[1,3]디옥솔란-4S-온.
CH2Cl2(10ml) 중의 2R-(2,2-디메틸-5-옥소-[1,3]디옥솔란-4S-일)-5-(4-에톡시-페닐)-펜탄산 펜타플루오로페닐 에스테르(150mg, 0.30mmol) 용액에 2,2-디메틸-1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필아민(100mg, 0.42mmol, 1.4eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 미정제물을 AcOEt(70ml)에 녹이고, 물(10ml)로 세척하고, 그리고 나서 Na2CO3(10ml)로 세척하고, 마지막으로 염수(10ml)로 세척하였다. MgSO4상에서 용매를 건조시키고 감압 하에서 제거하여 원하는 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-[1,3]디옥솔란-4S-온을 수득하였다(82mg, 33% 미정제물).
1H-NMR ; δ (CDCl3), 7.88 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.19 (1H, d, J = 9.7Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.4Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.64 (3H, bm), 1.84 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 6.9Hz) 및 1.02 (9H, s).
LRMS: +ve 이온 556.0 (M+H).
단계 H: 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-3S,N4-디하이드록시-숙신아미드.
i-PrOH(5ml) 중의 2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-[1,3]디옥솔란-4S-온(82mg, 0.15mmol) 용액에 하이드록실아민 수용액(50%, 48㎕, 0.7mmol, 5eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 오일을 얻고, 얻어진 오일을 준비된 역상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(25.3mg, 32%).
1H-NMR ; δ (CH30D),1H-NMR ; δ (CH30D), 7.86 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=3.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.14 (1H, s), 4.03 (1H, d, J=7.6Hz), 3.87 (2H, q, J=6.96), 2.88 (1H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) 및 1.06 (9H, s).
LRMS: +ve 이온 553.2 (M+Na);-ve 이온 529.2 (M-H)
실시예 4-17의 화합물들은 단계 D에서 적당한 산 클로라이드를 이용하여, 비슷한 합성법에 의해, 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다. 생성물은 준비된 HPLC로 정제하였다:
실시예 4
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 407 (M+Na);-ve 이온 383 (M-H)
실시예 5
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 431 (M+Na), -ve 이온 407 (M-H).
실시예 6
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-사이클로펜틸메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 425 (M+H), -ve 이온 423 (M-H).
실시예 7
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-티오펜-2-일메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 461 (M+Na), -ve 이온 437 (M-H).
실시예 8
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 393 (M+Na), -ve 이온 369 (M-H).
실시예 9
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-사이클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 411 (M+H), -ve 이온 409 (M-H).
실시예 10
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 433 (M+H), -ve 이온 431 (M-H).
실시예 11
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 421 (M+Na), -ve 이온 397 (M-H).
실시예 12
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 421 (M+Na), -ve 이온 397 (M-H).
실시예 13
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 425 (M+H), -ve 이온 423 (M-H).
부분입체이성질체 2R-하이드록시-3R-[1S-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산도 제조되었다.
M+H = 425.1, M+Na = 447.1, M-H = 423.0.
실시예 14
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-(2,2-디메틸-프로필)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 435 (M+Na), -ve 이온 411 (M-H).
실시예 15
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 433 (M+H), -ve 이온 431 (M-H).
실시예 16
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸]헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 405 (M+Na), -ve 이온 381 (M-H).
실시예 17
2S-하이드록시-3R-[1S-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.26 (1H, d, J=9.4Hz), 5.02 (1H, d, J=9.5Hz), 4.02 (1H, d, J=6.4Hz), 2.89 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.61 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.22 (1H, m), 1.00 (9H, s)
13C-NMR; δ (CH30D), 178.6, 176.1, 171.9, 170.7, 73.5, 55.6, 49.5, 39.9, 36.2, 27.6, 26.6, 24.2, 22.7 및 12.4.
LRMS; +ve 이온 379 (M+Na), -ve 이온 355 (M-H).
실시예 18-19의 화합물들은 단계 C에서 적당한 니트릴 및/또는 단계 A에서 적당한 아미노산 잔류물을 이용함으로써, 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 18
2S-하이드록시-3R-[1S-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-5-메틸 헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 5.12 (1H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.5Hz), 3.06 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.14 (1H, m), 1.03 (9H, s), 0.89 (3H, d, J = 6.7Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.8Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 179.7, 176.6, 176.5, 172.0, 73.7, 56.9, 49.2, 39.5, 36.5, 28.3, 27.3, 24.5, 22.3, 21.2 및 21.1.
LRMS; +ve 이온 385 (M+H), -ve 이온 383 (M-H).
실시예 19
2S,N1-디하이드록시-3R-이소부틸-N4-[2-메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.05 (2H, m), 7.52 (3H, m), 5.14 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.00 (1H, d, J = 7.7Hz), 2.91 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.3Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 181.0, 176.8, 172.0, 169.9, 132.9, 130.5, 128.7, 128.4, 73.7, 54.3, 49.6, 39.5, 33.3, 27.2, 24.4, 22.5, 19.8 및 19.4.
LRMS; +ve 이온 427 (M+Na), -ve 이온 403 (M-H).
실시예 20-23의 화합물들은 단계 C에서 적당한 니트릴 및/또는 단계 A에서 적당한 아미노산 잔류물을 사용함으로써, 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 94/21625에 기재되어 있다.
실시예 20
2S-알릴-5-메틸-3R-[2-페닐-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸카르바모일]-헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 9.13 (1H, d, J = 8.26Hz), 8.05 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7.25 (5H, m), 5.66 (1H, m), 5.45 (1H, m), 4.90 (2H, m), 4.50 (1H, s) 3.51 (1H, dd, J = 13.92, 4.84Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.92, 10.90Hz), 2.50 (1H, m), 2.0 (2H, m), 1.50 (3H, m), 1.0 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 181.0, 177.0, 172.7, 138.0, 136.5, 133., 130.8, 130.6, 130.5, 130.1, 128.7, 128.7, 117.7, 48.4, 48.3, 42.1, 39.5, 36.2, 27.1, 24.9 및 22.0.
실시예 21
2S-알릴-5-메틸-3R-[2-페닐-1S-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸카르바모일]-헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (DMSO), 10.28 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=6.2Hz), 8.64 (1H, br s), 7.25 (5H, m), 5.45 (2H, m), 4.51 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.20 (1H, dt, J=10.6, 3.12Hz), 1.70 (2H, m), 1.25 (6H, d, J=6.91Hz), 0.70 (1H, m), 0.52 (3H, d, J=6.4Hz), 0.48 (3H, d, J=6.4Hz).
13C-NMR; δ (MEOD), 179.0, 175.6, 175.5, 171.3, 136.6, 135.0, 129.2, 128.6, 127.3, 116.4, 48.7, 46.9, 40.6, 38.1, 34.8, 26.9, 25.6, 23.5, 20.7 및 19.9.
실시예 22
2S-알릴-5-메틸-3R-[2-페닐-1S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸카르바모일]-헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.98 (1H, d, J=8.41Hz), 7.27 (5H, m), 5.51 (2H, m), 4.85 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 3.14 (1H, dd, J=14.0, 10.97Hz), 2.47 (1H, dt, J=11.0, 3.25Hz), 2.16 (3H, s), 2.00 (1H, dt, J=11.40, 3.30Hz), 1.80 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz).
13C-NMR; δ (CH30D), 172.62, 168.27, 133.59, 132.07, 126.34, 125.66, 124.28, 113.36, 45.19, 44.04, 43.95, 37.61, 35.15, 31.75, 22.72, 20.44, 17.59 및 7.36.
실시예 23
2S-알릴-3R-[2,2-디메틸-1S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.81 (1H, d, J=8.59Hz), 7.65 (1H, m), 5.70 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=8.62Hz), 4.95 (2H, m), 2.60 (1H, dt, J=11.10, 3.16Hz), 2.39 (3H, s), 1.38 (1H, dt, J=13.10, 3.33Hz), 1.31 (1H, m), 0.98 (1H, m), 0.98 (9H, s), 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 0.84 (3H, d, J=6.6Hz).
실시예 24의 화합물은 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 95/19956에 기재되어 있다.
실시예 24
3R-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-5-메틸-헥사노하이드로옥삼산
LRMS; +ve 이온 403.5 (M+H), -ve 이온 401.3 (M-H).
실시예 25의 화합물은 단계 C에서 적당한 니트릴 및/또는 단계 A에서 적당한 아미노산 잔류물을 사용함으로써, 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 97/02239에 기재되어 있다.
실시예 25
2S-메톡시-5-메틸-3R-[1S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐-에틸카르바모일]-헥사노하이드로옥삼산
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.14 (5H, m), 5.34 (1H, m), 3.38 (1H, d, J=9.68Hz), 3.20 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.35 (2H, m), 0.90 (1H, m), 0.73 (3H, d, J=6.55Hz), 및 0.70 (3H, d, J=6.57Hz).
실시예 26 및 27의 화합물들은 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 95/32944에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법을 이용하는 WO 92/13831에 기재되어 있다.
실시예 26
3R-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-헵타데칸산
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.05 (2H, m), 7.49 (3H, m), 5.22 (1H, s), 2.93 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=9.8, 16.7Hz), 2.38 (1H, dd, J=4.6, 16.6Hz), 1.52 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.26 (24H, m), 1.10 (9H, s) 및 0.89 (3H, m).
LRMS; +ve 이온 528.4 (M+H).
실시예 27
3R-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필카르바모일]-노나데칸산
LRMS; +ve 이온 556.2 (M+H).
실시예 28의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다. 단계 H에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 95/32944에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하는 WO 92/13831에 기재되어 있다.
실시예 28
6-(4-클로로-페닐)-3R-[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-헥산산
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.07 (2H, m), 7.61 (3H, m), 6.93 (4H, m), 5.15 (1H, s), 2.94 (1H, m), 2.5 (4H, m), 1.5 (4H, m) 및 1.07 (9H, s).
13C-NMR ; δ (CH30D), 178.0, 177.1, 142.6, 134.6, 132.7, 131.0, 130.8, 129.5, 129.4, 125.7, 55.7, 43.8, 39.0, 36.3, 36.1, 34.1, 30.3 및 27.4.
LRMS; +ve 이온 506.2 (M+Na), -ve 이온 482.4 (M-H).
또한, 부분입체이성질체 6-(4-클로로-페닐)-3R-[2,2-디메틸-1R-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-헥산산도 제조되었다.
M+H = 485, M+Na = 507.2, M-H = 482.6.
실시예 29 및 30의 화합물들은 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 29
3R-[2,2-디메틸-1S-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥산산
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.95 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.28 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.94 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) 및 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz).
LRMS;-ve 이온 408.2 (M-H).
실시예 30
3R-[1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2S-하이드록시-5-메틸-헥산산
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.88 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.6Hz), 6.74 (1H, m), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.4Hz) 및 0.82 (3H, d, J = 6.5Hz).
LRMS;-ve 이온 392.2 (M-H).
실시예 31 및 32의 화합물들은 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 94/02446에 기재되어 있으며, 전술한 특허에서 기재된 바와 같이 메탈릴 아이오다이드 대신에 적당한 신나밀 브로마이드 또는 사이클로펜틸메틸 아이오다이드를 이용한다.
실시예 31
N4-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-2S,N1-디하이드록시-3R-(3-페닐-알릴)-숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.95 (2H, d, J=7.2Hz), 7.53 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=6.4Hz), 6.91 (3H, m), 6.31 (1H, d, J=15.8Hz), 6.04 (1H, m), 5.26 (1H, s), 4.14 (1H, d, J=7.6Hz), 3.02 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.37 (1H, m) 및 1.07 (9H, s).
13C-NMR ; δ (CH30D), 179.8, 175.9, 172.0, 169.6, 138.8, 134.0, 132.8, 130.4, 129.7, 128.9, 128.4, 128.4, 127.3, 73.2, 56.5, 51.3, 36.8 및 34.0.
LRMS; +ve 이온 501.2 (M+Na), -ve 이온 477.4 (M-H).
실시예 32
2R-사이클로펜틸메틸-3S,N4-디하이드록시-N1-[1S-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-프로필]-숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 5.13 (1H, s), 3.99 (1H, d, J=7.7Hz), 3.06 (1H, m), 2.87 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.63-1.39 (6H, bm), 1.31 (6H, d, J=6.9Hz), 1.27 (1H, m), 1.03 (9H, s) 및 1.02 (2H, m).
13C-NMR ; δ (CH30D), 179.6, 176.6, 176.5, 172.0, 73.6, 56.8, 50.8, 39.6, 36.7, 36.5, 34.7, 33.6, 28.3, 27.2, 26.5 및 21.2.
LRMS; +ve 이온 411.2 (M+H), -ve 이온 409.6 (M-H).
실시예 33-35의 화합물들은 단계 B에서 적당한 아릴 브로마이드를 사용하여 실시예 3의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 33
2R-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-N1-[2,2-디메틸-1S-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-3S,N4-디하이드록시-숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1H, d, J=4.0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) 및 1.0 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 623.2 (M+H), -ve 이온 621.0 (M-H).
실시예 34
2R-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-3S,N4-디하이드록시-숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.38 (1H, d, J=9.4Hz), 7.86 (1H, s), 7.75 (3H, bs), 7.4 (1H, d, J=3.5Hz), 6.7 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=9.4Hz), 4.26 (1H, d, J=4.0Hz), 2.8 (3H, bm), 1.8 (4H, bm) 및 1.0 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 629.4 (M+Na), -ve 이온 605.4 (M-H).
실시예 35
2R-[3-(4-에톡시-페닐)-프로필]-N1-[1S-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-프로필]-3S,N4-디하이드록시-숙신아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 7.86 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=3.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 5.14 (1H, s), 4.03 (1H, d, J=7.6Hz), 3.87 (2H, q, J=6.96, 14.0Hz), 2.88 (1H, m), 2.45 (2H, bm), 1.53 (4H, bm), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) 및 1.06 (9H, s).
LRMS; +ve 이온 515.2 (M+H), -ve 이온 513.2 (M-H).
실시예 36의 화합물은 실시예 2의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 01/10834에 기재되어 있다.
실시예 36
3-사이클로펜틸-N-[2,2-디메틸-1S-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-2R-[(포르밀-하이드록시-아미노)-메틸]-프로피온아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.26 (03H, s), 8.05 (2H, d, J=6.9Hz), 7.84 (0.7H, s), 7.52 (3H, m), 5.20 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (0.3H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 3.43 (0.7H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 3.18 (0.7H, m), 3.00 (0.3H, m), 1.92 (1H, m), 1.47 (8H, m), 1.10 (3H, s), 1.08 (6H, s) 및 0.98 (2H, m).
13C-NMR ; δ (CH30D), 179.9, 176.9, 176.6, 169.3, 163.8, 159.2, 132.5, 130.0, 129.6, 128.9, 128.3, 127.9, 56.8, 56.7, 53.9, 50.3, 44.8, 44.6, 39.1, 38.9, 37.9, 37.7, 35.9, 35.8, 34.1, 33.4, 33.3, 26.9, 26.1 및 25.9.
LRMS; +ve 이온 451 (M+Na), -ve 이온 427 (M-H).
실시예 37의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다. 단계 E에서 적당한 키랄 숙시네이트에 대한 합성은 WO 01/10834에 기재되어 있다.
실시예 37
3-사이클로펜틸-N-[2,2-디메틸-1S-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로필]-2R-[(포르밀-하이드록시-아미노)-메틸]-프로피온아미드
1H-NMR ; δ (CH30D), 8.49 (0.6H, d, J=8.7Hz), 8.37 (0.4H, d, J=8.1Hz), 8.28 (0.4H, s), 8.14 (2H, m), 7.85 (0.6H, s), 7.65 (1H, m), 7.59 (2H, m), 4.81 (1H, s), 3.79 (1H, m), 3.63 (0.4H, m), 3.43 (0.6H, m), 3.13 (0.6H, m), 2.97 (0.4H, m), 1.55 (9H, m), 1.08 (3H, s), 1.07 (6H, s) 및 1.04 (2H, m).
13C-NMR ; δ (CH30D), 176.6, 171.6, 164.2, 159.7, 134.6, 132.8, 130.8, 130.3, 129.4, 125.7, 69.5, 56.0, 54.3, 50.8, 45.4, 45.3, 40.6, 39.5, 38.3,38.2, 35.9, 34.5, 33.8, 33.7, 32.0, 27.5, 26.4 및 26.3.
LRMS; +ve 이온 429 (M+H).
생물학적 결과
A. 효소 억제 분석
본 발명의 화합물들은 MMP9 및 MMP12의 억제제로서 그들의 활성을 평가하기 위해서 시험되었다.
MMP9 분석 프로토콜
쿠마린 표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디나이트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266)를 이용하는 분석에서 92kDa 젤라틴분해효소(MMP9)에 대한 화합물들의 억제 활성도를 평가하였다.
보존 용액(stock solution)은 다음과 같이 만들어졌다:
분석 완충제(assay buffer): 100mM NaCl, 10mM CaCl2, 및 0.05% Brij 35를 함유한 100mM 트리스-HCl pH 7.6
기질(substrate): 100%의 0.4mM (Bachem에서 구입한) McaPLGLDpaAR(0.437mg/ml) 보존 용액
(-20℃에서 저장된) DMSO. 분석 완충제에 8μM으로 희석
효소: 재조합 인간 92kDa 젤라틴분해효소(MMP-9; APMA(4-아미노페닐 머큐릭아세테이트)-필요한 경우 활성화시킴)를 분석 완충제에 적당히 희석함.
시험 화합물들을 처음에 100% DMSO 중에 10mM 화합물 용액으로 준비하고, 100% DMSO 중에 1mM로 희석시키고, 그리고 나서 96-웰 마이크로타이터 플레이트 분석 농도 범위, 100μM(칼럼 1) 내지 5.1nM(칼럼 10)의 칼럼들 1-10에 걸쳐서 100% DMSO 중에 연속적으로 3배 희석시켰다.
분석은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 웰당 100㎕의 전체 부피로 수행되었다. 활성화된 효소(20㎕)를 상기 웰들에 첨가하고 분석 완충제 20㎕를 첨가하였다. DMSO 10㎕에 적당한 농도로 용해시킨 시험 화합물들을 첨가한 후 McaPLGLDpaAR 50㎕(8μM, 분석 완충제에 DMSO 보존의 희석에 의해 준비됨)를 첨가하였다. 각 분석에서 시험 화합물의 10개의 농도를 반복하여 시험하였다. 대조군 웰들은 효소 또는 시험 화합물이 결여되어 있다. 반응은 37℃에서 2시간 동안 배양되었다. 반응을 중단하지 않고, 320nm 여기를 이용하여 SLT Fluostar 형광분광계(SLT Labinstruments GmbH, Grodig, Austria)를 가지고 405nm에서의 형광을 즉시 측정하였다.
억제제의 10개의 복제 농도에 의해 발생된 용량 반응 커브로부터 시험 화합물의 효과를 평가하였다. (효소활성을 50% 감소시키기 위해 요구되는 화합물의 농도) IC50은 식, Y = a+((b-a)/(1+(c/X)d))에 데이터를 입력하여 얻어졌다.(Y=특정 용량에 대해 얻어진 억제도; X=nM 단위의 투여량; a=최소 y 또는 0% 억제도; b=최대 y 또는 100% 억제도; c=IC50; d=기울기). 상기 결과는 한 자리 유효숫자로 반올림되었다.
MMP12 분석 프로토콜
쿠마린 표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디나이트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266)를 이용하는 분석에서 메탈로엘라스타제(MMP12)에 대한 화합물들의 억제 활성도를 평가하였다. 이러한 분석을 위한 프로토콜은 상기 MMP9 분석에 대해 기재된 바와 같다.
MMP1 분석 프로토콜
쿠마린 표지된 펩티드 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디나이트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(McaPLGLDpaAR)(Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266)를 이용하는 분석에서 콜라겐분해효소(MMP1)에 대한 화합물들의 억제 활성도를 평가하였다. 이러한 분석을 위한 프로토콜은 상기 MMP9 분석에 대해 기재된 바와 같다.
결과:
생물학적 데이터에 대한 기호
범위 A <100nM
B 100-1000nM
C 1000-10,000nM
D >10,000nM
상기 결과들은 일반적으로 시험된 화합물들이 MMP12의 억제제로서 활성을 가진다는 것을 나타내며, 일부 실시예들은 MMP-1에 관하여 MMP-9 및 12에 대해 모두 선택적인 억제를 나타내고 있다.
B. CCl 4 -유도 간섬유증 모델
카본 테트라클로라이드(CCl4)는 복막내 투여되는 경우 간섬유증을 유발한다(Bulbena O, Culat J, Bravo ML., Inflammation 1997 Oct; 21(5):475-88). 본 발명의 화합물들은 CCl4-유도된 섬유 조직 형성을 방지하는 능력이 평가될 수 있다.
동물
Charles River/Iffa-Credo, St-Germain/l'Arbresle, France로부터 구입한, 7주된, 체중이 약 300g인, 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트들.
래트들은 실험을 실시하기 전에, 공기조화된 방에서, 우리 당 2마리씩 5일 동안 순응시켰다. 온도: 22℃±2, 상대습도: 55%±10, 빛: 12시간 주기(7a.m.-7p.m.), 우리(cage): 각각 스테인레스강 커버-피드 랙을 구비한 Makrolon? 우리 42.5x26.6x15.
연구는 이하에 나타낸 바와 같이, 각 8마리로 이루어진 다음 군들에서 수행되었다.
군 1: CCl4(i.p.) 운반체, 및 하루에 한번 시험 기질(s.c.)의 운반체 투여 받은"Sham" 동물들
군 2: CCl4(i.p.), 및 하루에 한번 시험 기질(s.c.)의 운반체 투여 받은 양성 대조군
군 3: CCl4(i.p.), 및 하루에 한번 실시예 13의 화합물의 2mg/kg s.c. 투여 받은 실험군.
군 4: CCl4(i.p.), 및 하루에 한번 실시예 13의 화합물의 10mg/kg s.c. 투여 받은 실험군.
군 5: CCl4(i.p.), 및 하루에 한번 실시예 13의 화합물의 20mg/kg s.c. 투여 받은 실험군.
래트들의 꼬리에 라벨을 붙였다. 필요한 경우, 매번 CCl4주사 후에, 상기 라벨들을 점검하여 교체하였다.
절차
올리브 오일 중의 CCl4(Prolabo)를 3주 동안 3일마다 복강내 주사로 투여하였다(0.25ml CCl4/kg체중, 0.5ml/kg의 전체 체적의 경우 오일 1:1 vol:vol로 희석함). 동물들은 매일 체중을 달았다. 처음 체적의 10%를 초과하여 체중이 감소하는 경우, 연구에서 상기 동물을 배제하였다.
다음과 같은 운반체들 및 화합물이 사용되었다:
* CCl4는 올리브 오일(prolabo)에서 1:1 희석하여 투여되었다;
* 실시예 13의 화합물은 멸균 0.9% NaCl 중의 0.25% Tween-80 및 0.25% 카르복시메틸셀룰로오스에 현탁되었다. 상기 용액은 실험하는 동안에 4℃에 보관되었고, 현탁액을 만들기 위해 매일 사용되었다.
실시예 13의 화합물을 5ml/kg의 투여 체적으로 피하(s.c.) 주사로 매일 투여하였다. 군 1 및 2에는 운반체 5ml/kg을 함께 피하에 투여하였다. 실험하는 매일 새로 만들어진 용액을 사용하였다. 매일 동일한 시간에 투여를 실시하였다.
이러한 연구의 군의 처리는 각 동물에게 첫 번째 CCl4투여로 시작되었으며 21일간 연속적으로 지속되었다. 시험 기질 또는 운반체의 마지막 투여는 동물을 죽이기 전 1일 전에 이루어졌다.
결과
16마리의 동물들이 사망하였다. 날짜 및 추정 원인이 표 1에 나타나 있다.
혈청 효소 레벨
이소푸란 흡입에 의해 첫 번째 CCl4투여 후 21일에 동물들을 죽였다. 동물들 사망 시, 즉 시험 기질 또는 운반체를 마지막으로 투여한 다음 날에 혈액을 개별적으로 회수하였다. 혈액을 4℃에서 원심분리하였다. 플라즈마가 주의 깊게 수집되었고, 3분획으로 나누어졌다. 간 괴사를 평가하기 위해 플라즈마 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate amino transferase: ASAT) 및 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase: ALAT) 레벨들을 측정하였다. 혈청에서 증가된 ASAT 및 ALAT 레벨은 간 손상과 관련이 있다. 대조군 동물들 및 서로 다른 용량으로 실시예13의 화합물로 처리된 동물들에 대한 평균 ASAT 및 ALAT 레벨을 도 1에 나타내었다(Y축은 혈액 리터 당 효소 활성도 단위, IU/L). 실시예 13의 화합물의 피하 처리는 운반체로 처리된 동물들에 비해 ASAT 및 ALAT 레벨을 감소시킨다. 이는 실시예 13의 화합물이 간 보호 효과를 가지는 것을 증명하는 것이다.
간섬유증의 조직학적 평가
미세절개술을 이용하여 간에서 섬유증의 영역을 측정하여 간섬유증을 평가하였다. 그 결과를 섬유성 영역의 백분율로 나타내었다.
간을 제거하고, 세 개의 엽을 절개하고 시료들을 제거하여, 10% 포름알데하이드에 고정시키거나 -80℃에서 냉동시켰다.
간 조각들을 파라핀 블록(paraffin block)에 삽입하였다. 씨리어스 레드(Sirius red)를 가지고 염색 및 절제를 수행하였다. 간에서 섬유화의 정량화는 간의 다른 위치에서 취해진 최소 3조각을 가지고 수행하였다. 이미지 분석기(Imstar) 및 소프트웨어 Morphostar를 이용하여 정량 분석을 하였다.
다른 군의 동물들의 간에서 섬유화의 평균 영역 백분율을 계산하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
B. 림프구들의 IL-2 유도된 복막 보충
IL2의 복막내 투여는 복강 안으로 림프구들의 이동을 유발한다. 이는 감염 중에 발생하는 세로 이동에 대한 모델이다.
본 발명의 화합물들은 IL2-유도된 림프구 보충을 억제한다.
절차
C3H/HEN 마우스들(Elevage, Janvier, France)에게 IL2(Serono Pharmaceutical Research Institute, 20㎍/kg, in saline)를 복막내 주사하였다.
본 발명의 화합물들을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose: CMC)/0.25% Tween-20에 현탁시키고, IL2 투여 15분 전에 sc 또는 po 경로에 의해 투여하였다(10 ml/kg).
IL2 투여 후 24시간 지나서, 5 ml 인산염완충식염수(PBS)-1mM EDTA(+4℃)로 복강을 3번 연속 세척하여 복막 백혈구들을 수집하였다. 현탁액을 원심분리하였다(+4℃에서 1700g x 10 min). 얻어지는 펠릿(pellet)을 1ml PBS-1mM EDTA에 현탁시켰다.
림프구를 확인하고 Beckman/Coulter 카운터를 사용하여 계수하였다.
실험 계획
동물들을 5개의 군(각 군당 6마리의 마우스)으로 나누었다:
군 1: 0.5% CMC/0.25% tween-20(본 발명의 화합물의 운반체) 및 식염수(IL2의 운반체)를 투여 받은 (기준선);
군 2: 0.5% CMC/0.25% tween-20을 투여 받고, IL2를 주사 받은 (대조 IL2);
군 3: 본 발명의 화합물을 투여 받고 IL2를 주사 받은 실험군(본 발명의 화합물 용량 1);
군 4: 본 발명의 화합물을 투여 받고 IL2를 주사 받은 실험군(본 발명의 화합물 용량 2);
군 5: 본 발명의 화합물을 투여 받고 IL2를 주사 받은 실험군(본 발명의 화합물 용량 3);
군 6: 대조 화합물 덱사메타손(dexamethasone)을 투여 받고 IL2를 주사 받은 대조군.
계산
림프구 보충의 억제율을 다음과 같이 계산하였다:
상기 식에서 Ly1 = 군 1(E3/㎕)에서 림프구들의 수, Ly2 = 군 2(E3/㎕)에서 림프구들의 수, LyX = 군 X(3-5)(E3/㎕)에서 림프구들의 수
50%까지(ID50) 림프구 보충을 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 용량은 커브 피팅 루틴(curve-fitting routine)을 이용하여 계산되었다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물에 의한 림프구들의 IL2 유도 복막 보충의 억제에 대한 ID50
실시예 용량 범위 또는 용량(mg/kg) 경로 ID50(mg/kg)
덱사메타손 0.1-1 피하 0.05
실시예 13 0.03, 0.3, 3, 30 피하 0.1
실시예 13 0.3, 3, 30 경구 1
실시예 5 0.3, 1, 3, 10, 30 피하 1
본 발명은 치료적으로 활성인 하이드로옥삼산 및 카르복시산 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유한 약제학적 조성물, 및 상기 화합물들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물들은 기질 금속단백분해효소의 억제제로서, 금속단백분해효소의 과잉발현 및 활성화로 인한 질병의 치료 및 예방에 이용가능하다.

Claims (39)

  1. 화학식 (IA) 또는 (IB)인 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    상기 식에서
    W는 HO(C=O)-, HONH(C=O)- 또는 H(C=O)N(OH)-를 나타내며;
    X는 -O- 또는 -S-를 나타내며;
    R1은 다음과 같다
    수소;
    -OH 또는 -SH;
    불소 또는 염소;
    -CF3;
    (C1-C6)알킬;
    (C1-C6)알콕시;
    (C2-C6)알케닐;
    페닐 또는 치환된 페닐;
    페닐(C1-C6)알킬 또는 치환된 페닐(C1-C6)알킬;
    페닐(C2-C6)알케닐 또는 치환된 페닐(C2-C6)알케닐;
    헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클;
    헤테로사이클(C1-C6)알킬 또는 치환된 헤테로사이클(C1-C6)알킬;
    BSOnA-기 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, B는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, (C1-C6)아실, 펜아실 또는 치환된 펜아실기이고, A는 (C1-C6)알킬렌이고;
    -NH2, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노;
    아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 카르복시(C1-C6)알킬, 여기서 아미노-, 하이드록시-, 머캅토- 또는 카르복실기는 선택적으로 보호되거나 카르복실기가 아미드화되며; 또는
    사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로원자를 3개까지 함유한 비방향족 헤테로사이클 고리, 이들은 (i) C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로, 시아노(-CN),-CO2H, CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, 옥소-, -SH, -SR, -NHCOR, 및 -NHCO2R로부터 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R은 C1-C6알킬 또는 벤질이고, 그리고/또는 (ii)사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리에 접합될 수 있다;
    R2는 다음 R10-(X)n-(ALK)m-기를 나타내며, 여기서
    R10은 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클기를 나타내며, 이들은 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, 하이드록시, 머캅토, (C1-C12)알킬티오, 아미노, (불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는) 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, 또는 -CONRARB에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 RA및 RB는 독립적으로 (C1-C6)알킬기이며,
    ALK는 직선형 또는 가지형 2가의 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌 라디칼을 나타내며, 하나 이상의 비인접 -NH-, -O- 또는 -S- 결합에 의해 중단될 수 있으며,
    X는 -NH-, -O-, -S-, NRC또는 -NCORC를 나타내며, 여기서 RC는 (C1-C12)알킬기이고
    m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R3은 천연 또는 비천연 알파 아미노산의 곁사슬을 나타내며,
    R4는 선택적으로 치환된
    C1-C6알킬,
    C2-C6알케닐,
    C2-C6알키닐,
    C1-C3퍼플루오로알킬,
    사이클로알킬,
    사이클로알킬(C1-C6알킬)-,
    사이클로알케닐,
    사이클로알케닐(C1-C6알킬)-,
    페닐,
    페닐(C1-C6알킬)-,
    나프틸,
    비-아릴 헤테로사이클릴,
    비-아릴 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)-,
    헤테로아릴; 또는
    헤테로아릴(C1-C6알킬)-을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IA)를 가지는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IB)를 가지는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W는 HONH(C=O)-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    수소, 하이드록시, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, 페닐프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐프로프-2-에닐, 티에닐설파닐메틸, 티에닐설피닐메틸, 또는 티에닐설포닐메틸; 또는
    프탈이미도(phthalimido), 1,2-디메틸-3,5-디옥소-1,2,4-트리아졸리딘-4-일, 3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐, 2-메틸-3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸-4-일, 3-메틸-2,4,5-트리옥소-1-이미다졸리디닐, 2,5-디옥소-3-페닐-1-이미다졸리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 2,5-디옥소-1-피롤리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐, 5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐, 헥사하이드로-1,3-디옥소피라졸로[1,2,a][1,2,4]-트리아졸-2-일, 또는 나프트탈이미도(즉 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일), 1,3-디하이드로-1-옥소-2H-벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-2-일, 또는 2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2-일기에 의해 치환되는, C1-C4알킬, 예컨대 메틸, 에틸 n-프로필 또는 n-부틸; 또는
    사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐 또는 몰포리닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 하이드록시, C2-C4알케닐 또는 C1-C4알콕시인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 하이드록시, 불소, 메톡시, 사이클로펜틸, n-프로필, 또는 알릴인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    C1-C12알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐;
    사이클로알킬(C1-C6알킬)-;
    페닐 고리에서 선택적으로 치환된 페닐(C1-C6알킬)-, 페닐(C3-C6알케닐)- 또는 페닐(C3-C6알키닐)-;
    헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-C6알킬)-, 헤테로아릴(C3-C6알케닐)- 또는 헤테로아릴(C3-C6알키닐)-;
    말단 페닐 또는 헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 4-페닐페닐(C1-C6알킬)-, 4-페닐페닐(C3-C6알케닐)-, 4-페닐페닐(C3-C6알키닐)-, 4-헤테로아릴페닐(C1-C6알킬)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알케닐)-, 4-헤테로아릴페닐(C3-C6알키닐)-; 또는
    페닐 또는 헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환된 페녹시(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴록시(C1-C6알킬)-인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-노닐, n-데실, 프로프-2-인-1-일, 사이클로헥실에틸, 사이클로펜틸메틸, 3-페닐프로프-2-인-1-일, 3-(2-클로로페닐)프로프-2-인-1-일, 벤질 페닐프로필, 4-클로로페닐프로필, 4-메틸페닐프로필, 4-메톡시페닐프로필, 페녹시부틸, 3-(4-피리딜페닐)프로필-, 3-(4-(4-피리딜)페닐)프로프-2-인-1-일, 3-(4-페닐페닐)프로필-, 3-(4-페닐)페닐)프로프-2-인-1-일 또는 3-[(4-클로로페닐)페닐]프로필-인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 고리에서 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 1-3 포함한 C1-C4알킬, 3-8원 사이클로알킬-C1-C4알킬-이거나, 또는 아릴-C1-C4알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 벤질, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, 사이클로펜틸메틸, 4-에톡시페닐프로필 또는 페닐프로필인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-C6알킬, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜메틸, 벤질, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-벤질록시벤질, 2-, 3-, 또는 4-C1-C6알콕시벤질, 또는 벤질록시(C1-C6알킬)-; 또는
    어떤 작용기는 보호될 수 있으며, 어떤 아미노기는 아실화될 수 있으며, 어떤 존재하는 카르복실기는 아미드화될 수 있는, 천연α-아미노산의 특징화된 작용기; 또는
    [Alk]nR6기, Alk는 하나 이상의 -O-, 또는 -S- 원자 또는 -N(R7)-기에 의해선택적으로 중단되는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐기이며, [여기서 R7은 수소원자 또는 (C1-C6)알킬기이다], n은 0 또는 1이고, R6은 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기이며; 또는
    화학식 -OCH2COR8기에 의해 페닐 고리에서 치환된 벤질기, 여기서 R8은 하이드록실, 아미노, (C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디((C1-C6)알킬)아미노, 페닐(C1-C6)알킬아미노, 그들의 아미노산 또는 산 할라이드, 에스테르 또는 아미드 유도체의 잔기이고, 상기 잔기는 아미드 결합을 통해 연결되어 있으며, 상기 아미노산은 글리신, α 또는 β알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 히스티딘, 아르기닌, 글루탐산, 및 아스파르트산으로부터 선택되며; 또는
    헤테로사이클릭 고리에서 치환되지 않거나 또는 할로, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시, 시아노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, 하이드록시, 포르밀(formyl), 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, 머캅토(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐메틸로 모노- 또는 디-치환되는, 헤테로사이클릭(C1-C6)알킬기; 또는
    -CRaRbRc기이며,
    Ra, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬이고; 또는
    Rc는 수소이고, Ra및 Rb는 독립적으로 피리딜 같은 헤테로아릴 또는 페닐이며; 또는
    Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고, Ra및 Rb는 그들이 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며; 또는
    Ra, Rb및 Rc는 그들이 트리사이클릭 고리(예를 들어 아다만틸) 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며; 또는
    Ra및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐(C1-C6)알킬, 또는 수소를 제외한 이하에서 Rc에 대해 정의된 작용기이며, 또는 Ra및 Rb는 그들이 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 형태로 부착되는 탄소원자를 함께 구비하며, Rc는 수소, -OH, -SH, 할로겐, -CN, -CO2H, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -CH2OH, -CO2(C1-C6)알킬, -O(C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알케닐, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -S(C2-C6)알케닐, -SO(C2-C6)알케닐, -SO2(C2-C6)알케닐 또는 -Q-W기이며, 여기서 Q는 결합 또는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2를 나타내고 W는 페닐, 페닐알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C3-C8)사이클로알킬알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, (C4-C8)사이클로알케닐알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기를 나타내며, W기는 하이드록실, 할로겐, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)알킬, -CONH2, -CONH(C1-C6)알킬, -CONH(C1-C6알킬)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)퍼플루오로알킬, -O(C1-C6)알킬, -S(C1-C6)알킬, -SO(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N((C1-C6)알킬)2, -NHCO(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C8)사이클로알킬, (C4-C8)사이클로알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 벤질, 페닐, 사이클로헥실메틸, 피리딘-3일메틸, tert-부톡시메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-벤질티오-1-메틸에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 또는 1-머캅토-1-메틸에틸인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬 또는 아릴-은 (C1-C4)알킬인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 벤질, tert-부톡시메틸, 이소-프로필, tert-부틸, 또는 이소-부틸인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; (C3-C8)사이클로알킬; 페닐; 모노사이클릭 헤테로사이클릭; 또는 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 고리에서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3-8원 사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, C1-C4알킬, 아릴-C1-C4알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4알킬인 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, 프로프-2-일, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸; 페닐; 몰포리노; 티에닐 또는 푸라닐인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, R1은 -OH이고; W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고 R3은 tert-부틸인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, R1은 -OH이고; W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고 R3은 tert-부틸이고, R2는 C1-C12알킬, 또는 페닐 또는 헤테로아릴 고리에서 선택적으로 치환되는 페닐(C1-C12알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬)-인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, R1은 -OH이고; W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고 R3은 tert-부틸이고, R2는 페닐프로필- 또는 에톡시페닐프로필인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, R1은 -OH이고; W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고 R3은 tert-부틸이고, R4는 가지형 C1-C12알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 페닐(C1-C6알킬)- 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬)-인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, R1은 -OH이고; W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고, R3은 tert-부틸이고, R2는 에톡시페닐프로필이고, R4는 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제3항에 있어서, W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-인 화합물.
  26. 제3항에 있어서, W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고, R3은 tert-부틸인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고, R1은 -OH, C1-C6알콕시, 또는 C2-C6알케닐인 화합물.
  28. 제3항에 있어서, W는 -C(=O)NHOH이고, X는 -O-이고, R1은 -OH, C1-C6알콕시, 또는 C2-C6알케닐이고, R3은 tert-부틸이고, R4는 이소프로필인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 명세서의 실시예들 중 어느 하나인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
  31. 포유동물에서 MMPs에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 인간 또는 포유동물 의학에서 이용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  33. MMPs에 의해 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 제31항 또는 제33항에 있어서, 상기 질병은 뼈흡수, 이차 전이에 의한 종양 성장 또는 침범; 류마티스관절염, 감염 관절염, 뼈관절염, 치주염, 치은염, 각막궤양화, 신경염증 질환, 예컨대 다발경화증; 재발협착; 폐기종; 섬유형 질병 예컨대 간섬유증 및 낭성섬유증; 만성폐쇄폐질환; 기관지염; 천식; 자가면역병; 이식거부(예컨대 이식대숙주병); 낭성섬유증; 건선; 건선관절염; 퇴행연골손실; 염증성 위질환, 예컨대 크론씨병, 염증성 장질환, 및 궤양결장염; 아토피피부염, 물집표피박리증; 표피궤양; 신경병증 또는 신장병증 예컨대 사이질콩팥염, 사구체신염 및 콩팥 기능상실; 안구 감염; 간경화증, 쇼그렌증후군; 또는 신경계의 염증질환인 방법 또는 용도.
  35. 제31항 또는 제33항에 있어서, 상기 질병은 다중경화증, 폐기종, 간섬유증, 낭성섬유증, 만성폐쇄폐질환, 크론씨병, 염증성장질환, 또는 간경화증인 방법 또는 용도.
  36. 제31항 또는 제33항에 있어서, 상기 질병은 간염인 방법 또는 용도.
  37. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    W는 하이드로옥삼산기 HONH(C=O)-이고, 상기 방법은 하기 일반적인 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 산 또는 하이드록실아민, O-보호된 하이드록실아민, 또는 N,O-이중보호된 하이드록실아민, 또는 그들의 염과 반응하는 그것의 활성 유도체를 생성하는 단계를 포함하며, 하이드록실아민, O-보호된 하이드록실아민, N,O-이중보호된 하이드록실아민 또는 그들의 염과 반응가능한 R1, R2, R3및 R4의 임의의 치환기들이 상기 반응으로부터 그 자체로 보호될 수 있는 것을 제외하고 X, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 그리고 나서 생성되는 하이드로옥삼산 모이어티 및 R1, R2, R3, 및 R4의 보호된 치환기들로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    W는 N-포르밀하이드록실아미노기 H(C=O)NH(OH)-이고, 상기 방법은 W는 -NH(OP)이고, P는 O-보호기인 상응하는 화합물을 N-포르밀화하는 단계와, 그 후 O-보호기 P를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    W는 카르복시산기 -COOH이며, 상기 방법은 하기 화학식(III)의 산 또는 그 활성화된 유도체와 하기 화학식(IVA) 또는 (IVB)의 아민을 커플링시키는 단계, 및 후속하여 보호기 R11및 R1, R2, R3, 및 R4로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법:
    여기서 X, R1, R2, R3및 R4는 상기 커플링 반응에서 반응가능한 R1, R2, R3및 R4의 어떤 치환기들이 그러한 반응으로부터 그 자체로 보호될 수 있는 것을 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R11은 하이드록시 보호기를 나타낸다.
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