DE60313292T2 - Oxa- und thiadiazole und ihre verwendung als metalloproteinase-inhibitoren - Google Patents

Oxa- und thiadiazole und ihre verwendung als metalloproteinase-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf therapeutisch aktive Hydroxamsäure- und Carbonsäure- Derivate, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten, und auf die Verwendung von solchen Verbindungen in der Medizin. Die Verbindungen sind insbesondere Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen.
  • Die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Familie von Zink enthaltenden Endopeptidasen, welche in der Lage sind, große Biomoleküle, wie Kollagene, Proteoglycane und Gelatine, zu spalten. Ein gestörtes Gleichgewicht zwischen aktiven MMPs und endogenen Inhibitoren führt zu einer überhöhten Gewebezerstörung. Die Hauptgruppen der MMPs sind die Kollagenasen, die Gelatinasen und die Stromelysinen. Die Kollagenasen umfassen Fibroplastenkollagenase (MMP-1), die neutrophile Kollagenase (MMP-8) und die Kollagenase 3 (MMP-13). Die Gelatinasen umfassen 72 kDa Gelatinase (Gelatinase A; MMP-2) und 93 kDa Gelatinase (Gelatinase B; MMP-9). Die Stromelysine umfassen Stromelysin 1 (MMP-3), Stromelysin 2 (MMP-10) und Matrilysin (MMP-7). Es gibt jedoch MMPs, die nicht eindeutig in die obigen Gruppen passen, zum Beispiel die Metalloelastase (MMP-12), MMP des Membrantyps (MT-MMP oder MMP-14) und Stromelysin 3 (MMP-11).
  • Die Überexpression und die Aktivierung von MMPs ist mit einem großen Bereich an Krankheiten verbunden, wie Krebs, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, chronische Entzündungserkrankungen, wie Asthma, Bronchitis und Emphysem, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Atheriosklerose, Hornhautulceration, dentale Erkrankungen, wie Zahnfleischentzündung und Paradontose, neurologische Erkrankungen, wie multiple Sklerose und Restenose. MMP-12 ist zum Beispiel für die Entwicklung von durch Zigarettenrauch induziertem Emphysem in Mäusen erforderlich (Science, 277,2002 (1997). Die Hemmung von MMPs ist somit eine Strategie für die Behandlung von solchen Krankheitszuständen. Es wurde jedoch gezeigt, dass die nicht-selektive Hemmung der Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen die normalen physiologischen Abläufe beeinflussen kann, was zu die Dosis limitierenden Nebenwirkungen führt. Die selektive Hemmung von MMP-12 und/oder MMP-9 kann eine besonders relevante Strategie für die Intervention bei entzündlichen Zuständen sein.
  • MMPs können den membrangebundenen Vorläufer des proentzündlichen Cytokin-Tumornekrosefaktors α (TNF-α) hydrolisieren. Diese Spaltung führt zu dem reifen, löslichen TNF-α, und die Hemmstoffe der MMPs können die Bildung von TNF-α sowohl in vitro als auch in vivo blockieren. Diese pharmakologische Wirkung ist wahrscheinlich an der entzündungshemmenden Wirkung von dieser Klasse an Verbindungen beteiligt.
  • Für eine neuere Übersicht der MMP-Hemmung, wie sie in der Patentliteratur reflektiert wird, wird verwiesen auf Doherty et. al. Therapeutic Developments in Matrix Metalloproteinase Inhibition; Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2002, 12, 665-707.
  • Die WO 95 23790 beschreibt insbesondere substituierte N-Hydroxy-N'-(imidazolylmethyl)-succinamide, die als Matrix-Metalloproteinase (MMP)-Inhibitoren nützlich sind.
  • Chen et. al. (Bioorganic und Medicinal Chemistry Leiters, Band 6, Nr. 13,9) beschreibt MMP Inhibitoren mit Imidazolyl -oder Benzimidazolyl-Resten.
  • Die WO 96 33176 beschreibt MMP Inhibitoren mit einer Reihe von Azolylresten, einschließlich Imidazolyl-, Thiazolyl- und Oxazolyl-Resten.
  • Die US 2001/021718 beschreibt MMP Inhibitoren mit Oxazolyl- oder Oxadiazolylresten.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Verbindungen bereit, die Inhibitoren von MMPs sind. Die Klasse umfasst Verbindungen, die selektive Inhibitoren von MMP-12 im Verhältnis zu Kollagenasen und Stromelysinen sind. Verbindungen nach der Erfindung können zusätzlich eine selektive Aktivität gegenüber MMP-9 zeigen. Verbindungen nach der Erfindung können somit angezeigt sein für die Behandlung von Krankheiten, die primär durch MMP-9 und/oder MMP-12 vermittelt werden, insbesondere entzündliche Zustände, wie die multiple Sklerose und die Fibrose.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt mit der Formel (IA oder (IB)).
    Figure 00030001
    wobei
    W HO(C=O)-, HONH(C=O)- oder H(C=O)N(OH)- repräsentiert;
    X -O- oder -S- repräsentiert;
    R1 Wasserstoff;
    -OH oder -SH;
    Fluoro oder Chloro;
    -CF3:
    (C1-C6)Alkyl;
    (C1-C6)Alkoxy;
    (C2-C6)Alkenyl;
    Phenyl oder substituiertes Phenyl;
    Phenyl(C1-C6)alkyl oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl;
    Phenyl(C2-C6)alkenyl oder substituiertes Phenyl(C2-C6)alkenyl, Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl;
    Heterocyclyl(C1-C6)alkyl oder substituiertes Heterocyclyl(C1-C6) alkyl;
    eine Gruppe BSOnA-, wobei n 0, 1 oder 2 ist und B Wasserstoff oder ein (C1-C6)Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, (C1-C6)Acyl, Phenacyl oder eine substituierte Phenacylgruppe ist, und A (C1-C6)Alkylen ist;
    -NH2, (C1-C6)Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino;
    Amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Mercapto(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl, wobei die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxyl- Gruppe optional geschützt sind oder die Carboxylgruppe amidiert ist; oder
    Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder ein nicht-aromatischer heterocyclischer Ring, welcher bis zu 3 Heteroatome enthält, wobei jeder davon (i) substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Halogen, Cyano (-CN),
    -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, Oxo-, -SH, -SR, -NHCOR und -NHCO2R, wobei R C1-C6 Alkyl oder Benzyl ist, und/oder (ii) fusioniert an einem Cycloalkyl oder einem heterozyklischen Ring sein kann, repräsentiert;
    R2 eine Gruppe R10-(X)n-(ALK)m- repräsentiert, wobei
    R10 Wasserstoff oder eine C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-Cycloalkyl-, Aryl- oder eine Heterocyclyl- Gruppe ist, wobei jede davon unsubstituiert oder substituiert sein kann mit (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C12)Alkylthio, Amino, Halo (einschließlich Fluoro, Chloro, Bromo und lodo), Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, Oxo, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB, wobei RA und RB unabhängig voneinander eine (C1-C6)Alkylgruppe darstellen und ALK ein geradkettiges oder verzweigtkettiges, divalentes C1-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen oder ein C2-C6 Alkinylenradikal repräsentiert und durch eine oder mehrere, nicht-benachbarte -NH-, -O- oder -S-Verknüpfungen unterbrochen sein kann,
    X eine -NH-, -O-, -S-, -NRC oder -NCORC repräsentiert, wobei RC eine (C1-C12)Alkylgruppe ist, und
    m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
    R3 die Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen Alpha-Aminosäure repräsentiert;
    R4 optional substituiertes
    C1-C6 Alkyl,
    C2-C6 Alkenyl,
    C2-C6 Alkinyl,
    C1-C3 Perfluoroalkyl,
    Cycloalkyl,
    Cycloalkyl(C1-C6 alkyl)-,
    Cycloalkenyl,
    Cycloalkenyl(C1-C6 alkyl)-,
    Phenyl,
    Phenyl(C1-C6 alkyl)-,
    Naphthyl,
    Non-Aryl-Heterocyclyl,
    Non-Aryl-Heterocyclyl(C1-C6 alkyl)-,
    Heteroaryl, oder
    Heteroaryl(C1-C6 alkyl)-repräsentiert;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate oder Solvate davon.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „(C1-C6)Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkomponente mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel umfassend Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „divalentes (C1-C6) Alkylenradikal" eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „(C2-C6)Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylkomponente mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einer Doppelbindung mit E- oder Z-Stereochemie, wo anwendbar. Der Ausdruck umfasst zum Beispiel Vinyl, Allyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „divalentes (C2-C6) Alkenylenradikal" eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Doppelbindung und mit zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „C2-C6 Alkinyl" auf geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich mit einer Dreifachbindung. Dieser Ausdruck umfasst zum Beispiel Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „divalentes (C2-C6) Alkinylenradikal" eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Dreifachbindung und zwei ungesättigten Valenzen.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Cycloalkyl" eine gesättigte alicyclische Komponente mit 3-8 Kohlenstoffatomen und umfasst zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Cycloalkenyl" eine ungesättigte alicyclische Komponente mit 3-8 Kohlenstoffatomen und umfasst zum Beispiel Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Im Falle von Cycloalkenylringen mit 5-8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Aryl" auf eine mono-, bi- oder tricyclische, carbocyclische, aromatische Gruppe und auf Gruppen, die aus zwei kovalent miteinander verbundenen, monocyclischen, carbocyclischen, aromatischen Gruppen bestehen. Beispiele für solche Gruppen sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
  • Wie hier verwendet, umfasst der unqualifizierte Ausdruck „Heterocyclyl" oder „heterozyklisch" „Heteroaryl", wie unten definiert, und bedeutet insbesondere einen 5-8 gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterozyklischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus S, N und O und die optional an ein Benzyl oder einen sekundären, heterozyklischen Ring kondensiert sind, und der Ausdruck umfasst zum Beispiel Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazepinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Indolyl und Benzimidazolylringe.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Heteroaryl" auf einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält und optional an ein Benzyl oder einen Pyridylring kondensiert sein kann, sowie auf Gruppen, die aus zwei kovelent miteinander verbundenen, 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Ringen bestehen, die jeweils ein oder mehrere Heteroatome enthalten, und auf Gruppen, die aus einer monocyclischen, carbocyclischen, aromatischen Gruppe bestehen, welche an 5- oder 6-gliedrige, aromatische Ringe kovalent gebunden sind, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxozolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, 4-([1,2,3]-Thiadiazoly-4-yl)phenyl und 5-Isoxazol-3-ylthienyl.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der unqualifizierte Ausdruck „Carbocyclyl" oder „carbocyclisch" auf einen 5-8 gliedrigen Ring, dessen Ringatome alle Kohlenstoff darstellen.
  • Soweit nicht an anderer Stelle anders spezifiziert, bedeutet der Ausdruck „substituiert", wie er hier auf jede Komponente angewendet wird, substituiert mit bis zu vier Substituenten, wobei jede davon unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)Alkoxy, Phenoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Amino, Halo (einschließlich Fluoro, Chloro, Bromo und lodo), Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, Oxo, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB oder -CONRARB sein kann, wobei RA und RB unabhängig voneinander eine (C1-C6)Alkylgruppe sind. In dem Fall, wo „substituiert" mit Benzyl substituiert bedeutet, kann der Phenylring davon selbst mit einem der vorhergehenden Substituenten substituiert sein mit Ausnahme von Phenyl oder Benzyl.
  • Wie hier verwendet, bedeuten die Ausdrücke „Seitenkette einer natürlichen Alpha-Aminosäure" und „Seitenkette einer nicht-natürlichen Alpha-Aminosäure" die Gruppe Rx in einer natürlichen bzw. in einer nichtnatürlichen Aminosäure der Formel NH2-CH(Rx)-COOH.
  • Beispiele für Seitenketten von natürlichen Alpha-Aminosäuren umfassen solche von Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Histidin, 5-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, α-Aminoadipinsäure, α-Amino-n-Buttersäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homoserin, α-Methylserin, Ornithin, Pipecolinsäure und Thyroxin.
  • In Seitenketten von natürlichen Alpha-Aminosäuren, welche funktionelle Substituenten enthalten, zum Beispiel Amino, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolylgruppen, wie in Arginin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Tryptophan, Histidin, Serin, Threonin, Tyrosin und Cystein, können solche funktionelle Substituenten optional geschützt sein.
  • In ähnlicher Weise können die Seitenketten von nicht-natürlichen Alpha-Aminosäuren, welche funktionelle Substituenten enthalten, zum Beispiel Amino-, Carboxyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Guanidyl-, Imidazolyl- oder Indolylgruppen, wobei solche funktionelle Substituenten optional geschützt sein können.
  • Der Ausdruck „geschützt" bedeutet, wenn er in Beziehung zu einem funktionellen Substituenten in einer Seitenkette einer natürlichen oder nicht-natürlichen Alpha-Aminosäure verwendet wird, ein Derivat von solch einem Substituenten, das im Wesentlichen nicht-funktionell ist. Ein Überblick über dieses Thema bietet das breit genutzte Handbuch von T. W. Greene und P. G. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis" 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991. So können zum Beispiel Carboxylgruppen verestert (z. B. als ein C1-C6 Alkylester) werden; Aminogruppen können zu Amiden (z. B. als ein NHCOC1-C6 Alkylamid) oder zu Carbamaten (z. B. als ein NHC(=O)OC1-C6 Alkyl oder ein NHC(=O)OCH2Ph Carbamat) umgewandelt werden; Hydroxylgruppen können zu Ether (z. B. ein OC1-C6 Alkyl oder ein O(C1-C6 Alkyl)phenylether) oder Ester (z. B. ein OC(=O)C1-C6 Alkylester) umgewandelt werden und Thiolgruppen können umgewandelt werden zu Thioether (z. B. ein tert-Butyl oder Benzylthioether) oder zu Thioester (z. B. ein SC(=O)C1-C6 Alkylthioester).
  • Es gibt wenigstens zwei aktuelle oder potentielle chirale Zentren in den Verbindungen gemäß der Erfindung aufgrund der Gegenwart von asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Die Gegenwort von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen führt zu einer Reihe von Diastereomeren mit R- oder S-Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die Erfindung umfasst alle solche Diastereomere und Mischungen davon. Gegenwärtig ist die bevorzugte Stereokonfiguration an dem Kohlenstoffatom, welches die R2 Gruppe trägt, R. Die bevorzugte Stereokonfiguration an dem Kohlenstoffatom, welches die R1 Gruppe (wenn asymmetrisch) trägt, ist R. Die bevorzugte Stereokonfiguration des Kohlenstoffatoms, welches die R3 Gruppe (wenn asymmetrisch) trägt, ist S.
  • Die Gruppe R1
    R1 kann zum Beispiel
    Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl, Allylphenylpropyl, Cyclopropylmethyl, Phenylprop-2-enyl, Thienylsulphanylmethyl, Thienylsulphinylmethyl, oder Thienylsulphonylmethyl; oder
    C1-C4 Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl, substituiert durch ein Phthalimido, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl, 2-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-Methyl-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinyl, 2,5-Dioxo-3-phenyl-1-imidazolidinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl, 5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, Hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-yl oder ein Naphththalimido (d.h. 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl), 1,3-Dihydro-1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-2-yl oder 2,3-Dihydro-1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isochinolin-2-yl Gruppe; oder
    Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cycloheptyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Morpholinyl sein.
  • Zurzeit bevorzugte R1 Gruppen umfassen Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Cyclopentyl, n-Propyl und Allyl. Von diesen sind Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy und Allyl zur Zeit mehr bevorzugt.
  • Die Gruppe R2
    R2 kann zum Beispiel
    C1-C12 Alkyl, C3-C6 Alkenyl oder C3-C6 Alkinyl; Cycloalkyl(C1-C6 alkyl)-;
    Phenyl(C1-C6 alkyl)-, Phenyl(C3-C6 alkenyl)- oder Phenyl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem Phenylring;
    Heteroaryl(C1-C6 alkyl)-, Heteroaryl(C3-C6 alkenyl)- oder Heteroaryl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem Heteroarylring;
    4-Phenylphenyl(C1-C6 alkyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6 alkenyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6 alkinyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C1-C6 alkyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6 alkenyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem terminalen Phenyl- oder Heteroarylring;
    Phenoxy(C1-C6 alkyl)- oder Heteroaryloxy(C1-C6 alkyl)-, optional substituiert in dem Phenyl- oder Heteroarylring.
  • Spezifische Beispiele für solche Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, n-, iso- oder tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, Prop-2-yn-1-yl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl, 3- Phenylprop-2-yn-1-yl, 3-(2-Chlorophenyl)prop-2-yn-1-yl, Benzylphenylpropyl, 4-Chlorophenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Phenoxybutyl, 3-(4-Pyridylphenyl)propyl-, 3-(4-(4-Pyridyl)phenyl)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-Phenylphenyl)propyl-, 3-(4-Phenyl)phenyl)prop-2-yn-1-yl und 3-[(4-Chlorophenyl)phenyl]propyl-.
  • Zurzeit bevorzugte R2 Gruppen umfassen Benzyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Hexyl, Ethoxyphenylpropyl, vorzugszweise 4-Ethoxyphenylpropyl, und Cyclopentylmethyl. Von diesen sind zur Zeit Isobutyl und Ethoxyphenylpropyl, insbesondere 4-Ethoxyphenylpropyl, mehr bevorzugt.
  • Die Gruppe R3
    R3 kann zum Beispiel sein C1-C6 Alkyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxybenzyl, 2-, 3- oder 4-C1-C6 Alkoxybenzyl oder Benzyloxy(C1-C6 alkyl) sein; oder
    die charakterisierende Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, wobei jede funktionelle Gruppe geschützt sein kann, jede Aminogruppe kann acyliert und jede vorhandene Carboxylgruppe kann amidiert sein; oder eine Gruppe -[Alk]nR6, wobei Alk eine (C1-C6)Alkyl- oder eine (C2-C6)Alkenylgruppe ist, optional unterbrochen durch ein oder mehrere -O- oder -S- Atome oder -N(R7)- Gruppen [wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkylgruppe ist), n ist 0 oder 1, und R6 ist eine optional substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe;
    oder
    eine Benzylgruppe, die in dem Phenylring substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -OCH2COR8, wobei R8 ein Hydroxyl, Amino, (C1-C6) Alkoxy, Phenyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, Di((C1-C6)alkyl)amino, Phenyl(C1-C6)alkylamino, der Rest einer Aminosäure oder eines Säurehalogenids, Esters oder Amidderivats davon ist, wobei dieser Rest über eine Amidbindung verbunden ist und die Aminosäure ausgewählt wird aus Glycin, α- oder β-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure; oder
    eine heterozyklische (C1-C6)Alkylgruppe, entweder unsubstituiert oder mono- oder di- substituiert in dem heterozyklischen Ring mit Halogen, Nitro, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy, Cyano, (C1-C6)Alkanoyl, Trifluoromethyl(C1-C6)alkyl, Hydroxy, Formyl, Amino, (C1-C6) Alkylamino, Di-(C1-C6)alkylamino, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy (C1-C6)alkyl, Mercapto (C1-C6)alkyl oder (C1-C6) Alkylphenylmethyl; oder
    eine Gruppe -CraRbRc, wobei
    jeder von Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl (C1-C6)alkyl, (C3-C8) Cycloalkyl ist; oder
    Rc ist Wasserstoff und Ra und Rb unabhängig voneinander Phenyl oder Heteroaryl sind, wie Pyridyl; oder Rc ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl(C1-C6)alkyl oder (C3-C8) Cycloalkyl ist, und Ra und Rb bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilde; oder Ra, Rb und Rc zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen tricyclischen Ring (z. B. Adamantyl) bilden; oder
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, (C2-C6) Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl (C1-C6)alkyl sind, oder eine Gruppe, wie für Rc unten definiert, verschieden von Wasserstoff, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Cycloalkyl- oder einen heterozyklischen Ring bilden, und Rc Wasserstoff, -OH, -SH, Halogen, -CN, -CO2H, (C1-C4)Perfluoroalkyl, -CH2OH, -CO2(C1-C6)Alkyl, -O(C1-C6)Alkyl, -O(C2-C6)Alkenyl, -S(C1-C6) Alkyl, -SO(C1-C6)Alkyl, -SO2(C1-C6)Alkyl, -S(C2-C6)Alkenyl, -SO(C2-C6) Alkenyl, -SO2(C2-C6)Alkenyl ist, oder eine Gruppe -Q-W, wobei Q eine Bindung oder -O-, -S-, -SO- oder -SO2- repräsentiert und W ein Phenyl, Phenylalkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C3-C8)Cycloalkylolkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, (C4-C8)Cycloalkenylalkyl, eine Heteroaryl- oder eine Heteroarylalkylgruppe repräsentiert, wobei die Gruppe W optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH(C1-C6)Alkyl, -CONH(C1-C6alkyl)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)Perfluoroalkyl, -O(C1-C6)Alkyl, -S(C1-C6)Alkyl, -SO(C1-C6)Alkyl, -SO2(C1-C6)Alkyl, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl, -N((C1-C6)alkyl)2, -NHCO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl.
  • Beispiele für besondere R3 Gruppen umfassen Benzyl, Phenyl, Cyclohexylmethyl, Pyridin-3-ylmethyl, tert-Butoxymethyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 1-Benzylthio-1-methylethyl, 1-Methylthio-1-methylethyl und 1-Mercapto-1-methylethyl.
  • Besonders bevorzugte R3 Gruppen umfassen zurzeit Phenyl, Benzyl, tert-Butoxymethyl, iso-Propyl, tert-Butyl und iso-Butyl. Von diesen sind zurzeit tert-Butyl und Benzyl mehr bevorzugt.
  • Die Gruppe R4
    R4 kann zum Beispiel (C1-C6)Alkyl sein, wie Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, Prop-2-yl und tert-Butyl; (C3-C8)Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl; Phenyl; Phenyl(C1-C6alkyl)-, wie Benzyl; Heteroaryl(C1-C6alkyl)-, wie Thienylmethyl; monocyclische Heterocyclic, wie Morpholino; oder monozyklisches Heteroaryl, wie Thienyl oder Furanyl. Jede der vorangegangenen Gruppen kann optional substituiert sein, zum Beispiel mit Methyl, Trifluoromethyl, Hydroxy, Mercapto, Amino oder Carboxy.
  • Wie oben erwähnt, sind die vorliegenden Verbindungen nützlich in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin, da sie aktiv sind als Inhibitoren von MMPs. Gemäß einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung:
    • (i) eine Verbindung, die ein Mitglied der oben definierten Gruppe ist, zur Verwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin, insbesondere bei dem Management (damit ist die Behandlung oder die Prophylaxe gemeint) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMP vermittelt werden; und
    • (ii) die Verwendung einer Verbindung, die ein Mitglied der oben definierten Gruppe ist, bei der Herstellung eines Mittels für das Management (mit dem die Behandlung oder die Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, welche durch MMPs vermittelt werden.
  • Krankheiten oder Zustände, die durch MMPs vermittelt werden, umfassen solche, die bei einem Gewebezusammenbruch beteiligt sind, wie Knochenresorption, entzündliche Erkrankungen, dermatologische Zustände und Tumorwachstum oder Invasion durch sekundäre Metastasen, insbesondere rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, neuroentzündliche Erkrankungen, einschließlich solche, die einen Myelinabbau umfassen, zum Beispiel Multiple Sklerose; Restenose, Emphysem, Bronchitis und Asthma.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder Veterinärzusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung umfasst, welche ein Mitglied der oben definierten Gruppe ist, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinär akzeptablen Bindemittel oder Trägerstoff.
  • Es ist zu verstehen, dass die spezifische Dosierung für jeden einzelnen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig sein wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, Zeitpunkt der Verabreichung, Route der Verabreichung, Rate der Exkretion, Arzneimittelkombination und Stärke der besonderen zugrunde liegenden Krankheitstherapie. Die optimale Dosierung und die Häufigkeit der Dosierung werden in klinischen Studien bestimmt werden.
  • Die Verbindungen, auf die sich die Erfindung bezieht, können für die Verabreichung über jede Route hergestellt werden, der mit seinen pharmakokinetischen Eigenschaften konsistent ist. Oral verabreichbare Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnern, Pastillen, flüssige oder Gel-Zubereitungen, wie orale, topische oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in einer Einzeldosis-Darreichungsform vorliegen und können konventionelle Trägerstoffe, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten; Füllstoffe, zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierschmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Desintegratoren, zum Beispiel Kartoffelstärke oder akzeptable Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können durch Verfahren beschichtet sein, welche in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind. Orale flüssige Zubereitungen können in der Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixier vorliegen, oder können als Trockenprodukt für die Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können konventionelle Additive enthalten, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glycosesirup, Gelatine, hydrierte essbare Fette; Emulgiermittel, zum Beispiel Lecitin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nicht-wässrige Vehikel (die essbare Öle umfassen), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, konventionelle Geschmacks- oder Farbmittel.
  • Für die topische Applikation auf die Haut kann das Arzneimittel in eine Creme, Lotion oder Salbe eingebracht werden. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden können, sind konventionelle Formulierungen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, zum Beispiel gemäß den Beschreibungen in Standardlehrbüchern der Pharmazeutik, wie British Pharmacopoeia.
  • Für die topische Anwendung in das Auge kann das Arzneimittel in eine Lösung oder eine Suspension in einem geeigneten sterilen, wässrigen oder nicht-wässrigen Vehikel eingebracht werden. Additive, zum Beispiel Puffer, wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat; Konservierungsmittel, einschließlich bakterizide und fungizide Mittel, wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin; und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können auch umfasst sein.
  • Der Wirkstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem Vehikel und der verwendeten Konzentration kann der Arzneistoff entweder suspendiert oder gelöst in dem Vehikel vorliegen. In vorteilhafter Weise können Hilfsmittel, wie lokale Betäubungsmittel, Konservierungsmittel und Puffer in dem Vehikel gelöst werden.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen W eine Hydroxamsäure-Gruppe HONH(C=O)- ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, bei denen W eine Carboxylgruppe -COOH ist, oder von entsprechend geschützten Hydroxamsäure-Derivaten. Das Verfahren, welches einen anderen Aspekt der Erfindung darstellt, umfasst die Erzeugung einer Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel (IIA) oder (IIB)
    Figure 00150001
    oder eines aktivierten Derivates davon mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin oder einem N,O-digeschützen Hydroxylamin oder einem Salz davon, wobei X, R1, R2, R3 und R4 den Definitionen in den allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) entsprechen, außer, dass alle Substituenten in R1, R2, R3 und R4, welche potentiell reaktiv sind mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin, N,O-digeschützem Hydroxylamin oder deren Salzen, selbst vor solch einer Reaktion geschützt sind, und anschließend alle Schutzgruppen von der erzielten Hydroxamsäure-Komponente und von allen geschützten Substituenten in R1, R2, R3 und R4 entfernt werden.
  • Die Umwandlung von (IIA) oder (IIB) zu einem aktivierten Derivat, wie das Pentafluorophenyl-, Hydroxysuccinyl- oder Hydroxybenzotriazolylester, kann bewirkt werden durch die Reaktion mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Trockenmittels, wie Dicyclohexyldicarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimid (EDC) oder 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ).
  • Die oben erwähnten Schutzgruppen sind per se gut bekannt, zum Beispiel von Techniken der Peptidchemie. Aminogruppen können oft durch Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Acetylgruppen oder in Form einer Phthalimidogruppe geschützt werden. Hydroxygruppen können oft geschützt werden als fertig spaltbare Ether, wie t-Butyl- oder Benzylether, oder als fertig spaltbare Ester, wie das Acetat. Carboxylgruppen können oft durch fertig spaltbare Ester geschützt werden, wie t-Butyl- oder Benzylester.
  • Beispiele für O-geschützte Hydroxylamine zur Verwendung bei dem obigen Verfahren (a) umfassen O-Benzylhydroxylamin, O-4-Methoxybenzylhydroxylamin, O-Trimethylsilylhydroxylamin und O-tert-Butoxycarbonylhydroxylamin.
  • Beispiele für O,N-digeschützte Hydroxylamine zur Verwendung bei dem obigen Verfahren (a) umfassen N,O-Bis(benzyl)hydroxylamin, N,O-Bis(4-methoxybenzyl)hydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tert-butyldimethylsilylhydroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tetrahydropyranylhydroxylamin und N,O-Bis(tert-butoxycarbonyl)hydroxylamin.
  • Verbindungen nach der Erfindung, wobei W eine N-Formylhydroxylaminogruppe H(C=O)NH(OH)- ist, können durch eine N-Formylierung der entsprechenden O-geschützten Verbindung, bei der W -NH(OH) ist, und anschließender Entfernung der O-Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen W eine Carboxylsäuregruppe -COOH ist, das heißt, Verbindungen der Formeln (IIA) oder (IIB) können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst: Koppeln einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivats davon
    Figure 00160001
    mit einem Amin der Formel (IVA) oder (IVB)
    Figure 00160002
    wobei X, R1, R2, R3 und R4 den Definitionen in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) entsprechen, außer, dass alle Substituenten in R1, R2, R3 und R4, welche potentiell in der Kopplungsreaktion reaktiv sind, selbst vor solch einer Reaktion geschützt sein können und R11 eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt; und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe R11 und der anderen Schutzgruppen von R1, R2, R3 und R4.
  • Aktive Derivate der Säuren (III) umfassen aktivierte Ester, wie der Pentafluorophenylester, Säureanhydride und Säurehalogenide, zum Beispiel Chloride. Geeignete Hydroxy-Schutzgruppen können aus denen im Stand der Technik bekannten ausgewählt werden.
  • Verbindungen der Formeln (IVA) und (IVB) können mittels Verfahren hergestellt werden, die analog zu den allgemeinen Verfahren für die Oxadiazol-Ringbildung sind, die in den Schemata 1 und 2 in den folgenden Beispielen 1 und 2 erläutert sind.
  • Die folgenden präparativen Beispiele beschreiben die Herstellung von Verbindungen, die gemäß der Erfindung nützlich sind.
  • Die folgenden Abkürzungen werden bei den Beispielen verwendet:
    • DCM
    – Dichlormethan
    DMF
    – N,N-Dimethylformamid
    HOBT
    – 1-Hydroxybenzotriazol
    Pfp
    – Pentafluorphenol
    WSCD
    – N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HCl
    – Salzsäure
    THF
    – Tetrahydrofuran
    TFA
    – Trifluoressigsäure
    P(O-Tol)3
    – Tri-O-tolylphosphin
    AcOEt
    – Ethylacetat
    CH3CN
    – Acetonitril
  • Beispiel 1
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexanohydroxamsäure
    Figure 00170001
  • Schema 1.
    Figure 00180001
  • Reagenzien und Bedingungen: A. HOBT, WSC, NH3, DMF. B. OPCl3, Pyridin. C. Aq.NH2OH, Ethanol, 70° C. D. RCOCl, DMAP, Pyridin, DMF, 100° C. E. HBr/Essigsäure. F. chirales Succinat, DMF. G. Aq.NH2OH, Methanol. H. Pfp, WSC, DMF. I. 1M HCl, THF.
  • Beispiel 1 wurde, wie in Schema 1 dargestellt, hergestellt unter Verwendung der im Folgenden beschriebenen Verfahren.
  • Schritt A. (1S-Carbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-carbamidsäurebenzylester.
  • N-Benzyloxycarbonyl-L-tert-butylglycin (50 g, 189 mMol) wurde in DMF (500 ml) gelöst und in einem Eiswasserbad vor Zugabe von HOBT (28,05 g; 208 mMol) und WSCDI (39,8 g; 208 mMol) gekühlt. Die Reaktion wurde bei 0° C für 1 Stunde vor der Zugabe von 0,880 Ammoniaklösung (21 ml; 377 mMol) gerührt. Die Reaktion erwärmte sich auf Zimmertemperatur und wurde für 18 Stunden gerührt. Unter reduziertem Druck wurde das DMF entfernt und der Rest zwischen Ethylacetat und 1M HCl aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1M HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und Sole vor Trocknung über Magnesiumsulfat gewaschen, dann filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um (1S-Carbamolyl-2,2-dimethyl-propyl)-carbamidsäurebenzylester als weißer Feststoff (44,1 g; 89%) zu erhalten.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,32 (5H, m); 6,05 (1H, bs); 5,71 (1H, bs); 5,60(1H, d, J = 6,5 Hz); 5,08 (2H,s); 4,01 (1H, d, J = 6,5 Hz) und 1,00 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 265 (M+H), 287 (M+Na).
  • Schritt B. (1S-Cyano-2,2-dimethyl-propyl)-carbamidsäurebenzylester. (1S-carbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-carbamidsäurebenzylester (44,1 g; 167 mMol) wurde in wasserfreiem Pyridin (203 ml; 2,5 Mol) unter einer inerten Atmosphäre gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt.
  • Phosphoroxychlorid (21,8 ml; 234 mMol) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam zugesetzt und es wurde in einem Eiswasserbad für 2 Stunden die Reaktion gekühlt, bevor sie auf Raumtemperatur erwärmt und für 12 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser (400 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1M HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit Sole vor Trocknung mit Magnesiumsulfat gewaschen, dann filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/hexan als Eluent führte zu der Isolierung des gewünschten Produktes als ein orangenes Öl (36,72 g; 89%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,42 (5H, m), 5,28 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 6,5 Hz) und 1,11 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 269 (M+Na), 247,2 (M+H).
  • Schritt C. [1S-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamidsäurebenzylester.
  • (1S-Cyano-2,2-dimethyl-propyl)-carbamidsäurebenzylester (37,60 g; 153 mMol) wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und tropfenweise mit 50 wässrigem Hydroxylamin (51 ml; 764 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt und für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt als einen weißen Schaum/Gummi (41,5 g; 97%) zu erzielen.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,32 (5H, m), 6,21 (1H, bs), 5,95 (1H, bs), 5,81(1H, d, J = 6,4 Hz), 5,08 (2H, m), 4,79 (1H, bs), 4,05 (1H, d, J = 6,5 Hz) und 0,95 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 279,8 (M+H)
  • Schritt D. [2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-carbamidsäurebenzylester.
  • [1S-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-2,2-dimethyl-propyl]-carbamidsäurebenzylester (0,21 g; 0,75 mMol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Pyridin (0,1 ml; 128 mMol), Benzoylchlorid (0,13 ml; 1,1 mMol) und DMAP (katalytisch) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, bevor sie auf 100° C erhitzt und für 16 Stunden gerührt wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Das gewünschte Produkt wurde als ein orangenes Öl isoliert (0,22 g; 78%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,32 (5H, m), 5,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,12 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 6,5 Hz) und 1,10 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 366,2 (M+H), 388,2 (M+Na).
  • Schritt E. 2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylamin.
  • [2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-carbamidsäurebenzylester (0,2 g; 0,5 mMol) wurde mit 48 Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung rührte bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1M Na2CO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde weiter mit 1M Na2CO3 und Sole gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde als ein gelbes Öl isoliert (0,13 g; 98%).
    LRMS; +ve lon 232 (M+H).
  • Schritt F. 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methylpentansäure[2,2-dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]amid.
  • 2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylamin (0,13 g; 0,6 mMol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und in Eiswasser gekühlt vor der Zugabe von 2R-(2,2-Dimethyl-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)-4-methylpentansäure-pentafluorophenylester (0,22 g: 0,6 mMol). Die Reaktion erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde für 15 Stunden gerührt. Unter reduziertem Druck wurde DMF entfernt und die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan (1:1) führte zur Isolierung des gewünschten Produktes als einen weißen Feststoff (0,16 g; 64%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 8,12 (2H, m), 7,55 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,75 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,04 (9H, s) und 0,88 (6H, m).
    LRMS; +ve lon 444 (M-H).
  • Schritt G. 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)-4-methyl-pentansäure [2,2-dimethyl-1S-(5-penyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-amide (0,55 g; 0,11 mMol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und mit 50% wässrigem Hydroxylamin (0,04 ml; 0,5 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck verdampft. Das Reaktionsprodukt wurde durch präparative Umkehrphasenchromatographie aufgetrennt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu erzielen (0,02 g; 44%).
    1H-NMR; delta (CH3OD), 8,13 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,58 (2H, m), 5,14 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,94 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    13C-NMR, delta (CH3OD), 177,1; 176,3; 172,0; 171,6; 134,6; 130,8; 129,4; 125,7; 73,7; 55,8; 49,6; 39,7; 36,2; 27,4; 27,2; 24,2 und 22,5.
    LRMS; +ve lon 419 (M+H); -ve lon 417 (M+H).
  • Schritt H. 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methylpentansäurepentafluorphenylester.
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methylpentansäure (hergestellt gemäß WO 94/02447) (30 g; 130 mMol) wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und mit Pentafluorphenol (28,8 g; 156 mMol) und mit WSCDI (30 g; 156 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1M Na2CO3 und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um das gewünschte Produkt als einen einzelnen Diastereomer (21,2 g; 42%) zu erzielen.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 4,55 (1H, d, J = 6,7 Hz), 3,31 (1H, m), 1,85 (3H, bm), 1,65 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,05 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,99 (3H, d, J = 6,5 Hz).
  • Es wurde auch das Diastereomer 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(5-phenyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-2R-hydroxy-5-methylhexanohydroxamsäure hergestellt.
    Figure 00220001
    • M+H = 420,0; M+Na = 441,5; M-H = 417,5.
  • Die korrespondierende Carboxylsäure wurde gemäß dem Schema 1 und dem unten angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Schritt I. 3R-[1S-(5-Furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methylhexansäure.
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5S-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)-4-methylpentansäure[2,2-dimethyl-1S-(5-Furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-amid (0,05 g; 0,12 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und während der Zugabe von 1M Salzsäure (5 ml) auf 4° C abgekühlt. Die Lösung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde dann für 18 Stunden gerührt. Die Masse des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck entfernt und unter Hochvakuum zu einem weißen Schaum getrocknet (0,045 g; ca. quant).
    1H-NMR; delta (CH3OD), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    LRMS; -ve lon 392,2 (M-H).
  • Beispiel 2
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00230001
  • Schema 2:
    Figure 00240001
  • Reagenzien und Bedingungen: A. HOBT, WSCDI, DMF. B. Toluol, 100° C. C. AqNH2OH, Ethanol, 70° C. D. TFA, DCM. E. HOBT, WSCDI, DMF. F. AqNH2OH, Methanol.
  • Das Beispiel 2 wurde gemäß dem Schema 2 unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schritt A. 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3,3-dimethyl-buttersäurebenzo-triazol-1-yl-ester.
  • Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-L-tert-butylglycin (5 g; 21,6 mMol) in Ethylacetat (80 ml) wurde in einem Eiswasserbad gekühlt. HOBT (3,22 g; 23,8 mMol) und WSDCI (4,56 g; 23,8 mMol) wurden hinzugefügt und die Reaktion rührte bei Raumtemperatur für 12 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit 1M Na2CO3 und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Schaum konzentriert (5,74 g; 76%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 8,05 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,41 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 6,5 Hz), 1,55 (9H, s) und 1,21 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 349 (M+H).
  • Schritt B. [2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • 2S-tert-Butoxycarbonylamino-3,3-dimethyl-buttersäurebenzotriazol-1-yl-ester (3,7 g; 10,7 mMol) wurde in Toluol (80 ml) gelöst und mit N-Hydroxybenzamidin (2,9 g; 21,3 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung rührte bei 110° C für 18 Stunden. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1M Na2CO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde weiter mit 1M Na2CO3 und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Acetylacetat und Hexan (1:4) führte zu der Isolierung des gewünschten Produktes (2,58 g; 73%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 5,30 (1H, bd), 4,95 (1H, d, J = 6,5 Hz), 1,44 (9H, s) und 1,03 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 354,2 (M+Na).
  • Schritt C: N-Hydroxybenzamidin
  • Benzonitril (5 g, 48 mMol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und mit 50 wässrigem Hydroxylamin (16 ml; 242 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen klaren Schaum zu erzielen (4,5 g; 68%).
    LRMS; +ve lon 137 (M+H).
  • Schritt D: 2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-S-yl)-propylamin.
  • [2,2-Dimethyl-1S-(3phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]carbamidsäure-tert-butylester (1g; 3,0 mMol) wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit TFA (5 ml) behandelt. Die Reaktion rührte bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1M Na2CO3 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde weiter mit 1M Na2CO3 und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt zu erzielen (0,65 g; 93%).
    1H-NMR; delta (CH3OD), 8,10 (2H, m), 7,55 (3H, m), 481 (1H, s) und 1,19 (9H, s).
    LRMS; +ve lon 232 (M+H).
  • Schritt E: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl]-4-methylpentansäure-[2,2-dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]amid.
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl-pentansäure (0,27 g; 1,17 mMol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und in einem Eiswasserbad abgekühlt vor der Zugabe von HOBT (0,17 g; 1,29 mMol) und WSCDI (0,25 g; 1,29 mMol). Die Reaktion wurde bei 0° C für 1 Stunde gerührt, bevor 2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-S-yl)-propylamin (0,3 g; 1,29 mMol) hinzugegeben wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest zwischen Ethylacetat und 1M HCl aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1M HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan (1:4) führte zur Isolierung des gewünschten Produktes (0,26 g; 46%).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 8,10 (2H, m), 7,50 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,81 (1H, m), 1,63 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,1 Hz) und 0,89 (3H, d, J = 6,2 Hz).
    LRMS; +ve lon 444 (M+H).
  • Schritt F: 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
  • 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-4-methyl-pentansäure-[2,2-dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-amid (0,26 g; 0,6 mMol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit 50% wässrigem Hydroxylamin (0,2 ml; 2,95 mMol) behandelt. Die Reaktion rührte bei Raumtemperatur für 3 Stunden und wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um das gewünschte Produkt zu erzielen (0,11 g; 41%).
    1H-NMR; delta (CH3OD), 8,06 (2H, m), 7,53 (3H, m), 5,21 (1H, s), 4,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,99 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,10 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz) und 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    13C-NMR; delta (CH3OD), 180,3; 176,7; 172,0; 169,7; 132,9; 130,5; 128,8; 128,4; 73,7; 57,1; 49,5; 39,5; 36,5; 27,3; 24,3 und 22,5.
    LRMS; +ve lon 419 (M+H); -ve lon 417 (M-1).
  • Beispiel 3
  • 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-[1S-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3S,N4-dihydroxysuccinamid.
    Figure 00270001
  • Schema 3:
    Figure 00280001
  • Reagenzien und Bedingungen: A. LiHMDS, AlIBr, THF, –78 bis RT; B. 4-OEt-PhenylBr, P(o-Tol)3, Pd(OAc)2, Net3, CH3CN; C. 10% Pd/C, H2, MeOH; D. LiOH, MeOH, H2O; E. CuCl2, Dimethoxyaceton, Aceton; F. Pentafluorphenol, WSC, HOAt, CH2Cl2; G. Amin (wie detailliert in Schritt E, Schema 1), DMF; H. aq.NH2OH, iPrOH Beispiel 3 wurde gemäß dem Schema 3 unter Verwendung der unten beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Schritt A: 2R-Allyl-3S-hydroxylbernsteinsäure-diisopropylester.
  • Zu einer kalten (-78° C) Lösung von 2S-Hydroxylbernsteinsäurediisopropylester (19,70 ml; 95 mMol) in THF (35 ml) wurde LiNMDS (200 ml; 0,2 Mol; 2,1 eq.) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion rührte bei –78° C für 2 Stunden und dann bei –30° C für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde auf –78° C abgekühlt und Allylbromid (12,36 ml, 0,14 Mol; 1,5 eq.) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionstemperatur erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur. Sie wurde dann in eine gesättigte Lösung von NH4Cl/Eis (200 ml) gegossen. Es wurde mit AcOEt (3 × 200 ml) extrahiert und anschließend erfolgte ein Waschgang mit Wasser (50 ml) und mit Sole (50 ml), wodurch nach Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum ein gelbes Öl erzielt wurde. Eine Reinigung mit Flash-Chromatographie ergab 2R-Allyl-3S-hydroxybernsteinsäurediisopropylester als ein farbloses Öl (7,76 g, de = 80%; 40% Ausbeute).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 5,77-5,88 (1H, m), 4,98-5,21 (4H, m), 4,22 (1H, brs), 3,18 (1H, bs), 2,87-2,94 (1H, m), 2,56-2,65 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,3 Hz) und 1,22 (6H, d, J = 6,3 Hz).
    LRMS: +ve lon 281 (M+Na).
  • Schritt B: 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-allyl)-3S-hydroxybernsteinsäurediisopropylester.
  • Zu einer Lösung von 2R-Allyl-3S-hydroxybernsteinsäurediisopropylester (4,79 g; 18,5 mMol), 4-Bromphenetol (3,19 ml; 22,1 mMol; 1,2 eq.) und NEt3 (6,22 ml; 44,6 mMol; 2,4 eq.) in CH3CN (40 ml) wurde eine beschallte (für 2 Minuten) Suspension von P(O-Tol)3 (0,57 g; 2,22 mMol; 0,1 eq.) und Pd(OAc)3 (209 mg; 5%) in CH3CN (5 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. CH3CN wurde unter Vakuum entfernt. Der Rohstoff wurde mit AcOEt (3 × 200 ml) extrahiert, mit Wasser (50 ml) und mit Sole (50 ml) gewaschen. Eine Reinigung mit Flash-Chromatographie ergab den gewünschten 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-allyl)-3S-hydroxybernsteinsäurediisopropylester (5,92 g; 84% Ausbeute).
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,02-6,12 (1H, m), 4,98-5,13 (2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 7,1, 3,0 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,92-2,97 (1H, m), 2,68-2,79 (1H, m), 2,49-2,62 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz) und 1,19-1,30 (12H, m).
    LRMS: +ve lon 400 (M+Na).
  • Schritt C: 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-3S-hydroxysuccinsäurediisopropylester.
  • Zu einer Lösung von 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-allyl)-3S-hydroxysuccinsäurediisopropylester (129 mg; 0,34 mMol) in MeOH (10 ml) wurde unter einer inerten Atmosphäre 10%Pd/C (13 mg) zugesetzt. H2 wurde durch die erzielte Suspension für 30 Minuten geblasen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter 1 Atmosphäre von H2 für 16 Stunden gerührt. Pd/C wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-3S- hydroxybernsteinsäurediisopropylester (115 mg; 88% Ausbeute) erzielt wurde.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,97-5,14 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 7,3, 3,5 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,77-2,83 (1 H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,45-1,94 (4H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz) und 1,12-1,30 (12H, m).
    LRMS: +ve lon 402,0 (M+Na).
  • Schritt D: 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-3S-hydroxysuccinsäure.
  • Zu einer Lösung von 2R-(3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl)-3S-hydroxysuccinsäurediisopropylester (4,78 g; 12,6 mMol) in THF/Wasser (3 1, 120 ml) wurde NaOH (1,66 g; 41,5 mMol; 5,5 eq.) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Zugabe von 1N HCl auf einen pH = 3 angesäuert. Das Hydroxydiacid wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die gewünschte 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-3S-hydroxybernsteinsäure (3,66 g; 85% Ausbeute) erzielt wurde.
    1H-NMR; delta (CH3OD), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,76-2,81 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 1,55-1,72 (4H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz).
    LRMS: +ve lon 319 (M-Na); -ve lon 295 (M-H).
  • Schritt E: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxyphenyl)-pentansäure.
  • Zu einer Lösung von 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-3S-hydroxysuccinsäure (3,66 g; 12,3 mMol) in Aceton (50 ml) wurde unter einer inerten Atmosphäre Dimethoxypropan (2,58 ml; 21 mMol; 1,7 eq.) und Kupferchlorid (165 mg; 1,2 mMol; 0,1 eq.) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung rührte bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxy-phenyl)-pentansäure (4,03 g; 97 Ausbeute) erzielt wurde.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,91-2,98 (1H, m), 2,54-2,64 (3H, m), 1,23-2,20 (4H, m), 1,58 (3H, s), 1,53 (3H, s) und 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz).
    LRMS: +ve lon 359 (M+Na); -ve lon 335 (M-H).
  • Schritt F: 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxyphenyl)-pentansäurepentafluorphenylester.
  • Zu einer kalten Lösung von 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxy-phenyl)-pentansäure (4,03 g; 12 mMol) und Pentafluorphenol (2,43 g; 13,2 mMol; 1,1 eq.) in CH2Cl2 (50 ml) wurde WSC (2,54 g; 13,2 mMol; 1,1 eq.) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur. CH2Cl2 wurde unter Vakuum entfernt und die erzielte Rohreaktionsmischung wurde in AcOEt (200 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), NaHCO3 sat (20 ml) und abschließend mit Sole (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch sich ein Öl ergab, welches mit Flash-Chromatographie gereinigt wurde, was zu dem erwarteten 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxyphenyl)-pentansäurepentafluorphenylester (3,94 g; 65% Ausbeute) führte.
    1H-NMR; delta (CDCl3), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,20-3,28 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,98-2,08 (2H, m), 1,70-1,86 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,57 (3H, s) und 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Schritt G: 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-[1,3]dioxolan-4S-on
  • Zu einer Lösung von 2R-(2,2-Dimethyl-5-oxo-[1,3]dioxolan-4S-yl)-5-(4-ethoxy-phenyl)-pentansäurepentafluorphenylester (150 mg; 0,30 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 2,2-Dimethyl-1S-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylamin (100 mg; 0,42 mMol; 1,4 eq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rohstoff wurde in AcOEt (70 ml) aufgenommen, mit Wasser (10 ml) gewaschen und dann mit No2CO3 (10 ml) und abschließend mit Sole (10 ml). Das Lösungsmittel wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck entfernt, wodurch sich die gewünschte Verbindung 2R-(3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-(1S-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-[1,3]dioxolan-4S-on (82 mg; 33% Rohstoff) ergab.
    1H-NMR; delta (CDI3), 7,88 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 3,95 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,64 (3H, bm), 1,84 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz) und 1,02 (9H, s).
    LRMS: +ve lon 556,0 (M+H).
  • Schritt H: 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-[1S-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3S,N4-dihydroxy-succinamid.
  • Zu einer Lösung von 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-[1S-(5-thiophen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-[1,3]dioxolan-4S-on (82 mg; 0,15 mMol) in i-PrOH (5 ml) wurde eine wässrige Lösung von Hydroxylamin (50%; 48 μl; 0,7 mMol; 5 eq.) zugesetzt. Die Reaktionsmischung rührte bei Raumtemperatur für 16 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch sich ein Öl ergab, das mit präparativer Umkehrphasenchromatographie gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt zu erzielen (25,3 mg; 32%).
    1H-NMR; delta (CH3OD), 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,87 (2H, q, J = 6,96), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, bm), 1,53 (4H, bm), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz) und 1,06 (9H, s).
    LRMS: +ve lon 553,2 (M+Na); -ve lon 529,2 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 4-17 wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 durch Parallelsynthese unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids in Schritt D synthetisiert. Die Produkte wurden mit präparativer HPLC gereinigt.
  • Beispiel 4
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00320001
    • LRMS; +ve lon 407 (M+Na); -ve lon 383 (M-H)
  • Beispiel 5
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-furan-2-yl-[1,2,4joxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydrxamsäure.
    Figure 00330001
    • LRMS; +ve lon 431 (M+Na), -ve lon 407 (M-H).
  • Beispiel 6
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-cyclopentylmethyl-[1,2,4joxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00330002
    • LRMS; +ve lon 425 (M+H), -ve lon 423 (M-H).
  • Beispiel 7
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-thiopen-2-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure
    Figure 00330003
    • LRMS; +ve lon 461 (M+Na), -ve lon 437 (M-H).
  • Beispiel 8
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00340001
    • LRMS; +ve lon 393 (M+Na), -ve lon 369 (M-H).
  • Beispiel 9
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-cyclopentyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00340002
    • LRMS; +ve lon 411 (M+H), -ve lon 409 (M-H).
  • Beispiel 10
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00340003
    • LRMS; +ve lon 433 (M+H), -ve lon 431 (M-H).
  • Beispiel 11
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00350001
    • LRMS; +ve lon 421 (M+Na), -ve lon 397 (M-H).
  • Beispiel 12
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-tert-butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure
    Figure 00350002
    • LRMS; +ve lon 421 (M+Na), -ve lon 397 (M-H).
  • Beispiel 13
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00350003
    • LRMS; +ve lon 425 (M+H), -ve lon 423 (M-H).
  • Das Diastereomer 2R-Hydroxy-3R-[1S-(5-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoylJ-S-methyl-hexanohydroxamsäure wurde auch hergestellt.
  • Figure 00360001
    • M+H = 425,1; M+Na = 447,1; M-H = 423,0.
  • Beispiel 14
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-(2,2-dimethyl-propyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00360002
    • LRMS; +ve lon 435 (M+Na), -ve lon 411 (M-H).
  • Beispiel 15
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-p-tolyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00360003
    • LRMS; +ve lon 433 (M+H), -ve lon 431 (M-H).
  • Beispiel 16
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00370001
    • LRMS; +ve lon 405 (M+Na), -ve lon 381 (M-H).
  • Beispiel 17
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00370002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,26 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,89 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,00 (9H, s).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 178,6; 176,1; 171,9; 170,7; 73,5; 55,6; 49,5; 39,9; 36,2; 27,6; 26,6; 24,2; 22,7 und 12,4.
    • LRMS; +ve lon 379 (M+Na), -ve lon 355 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 18-19 wurden mit dem Verfahren nach Beispiel 2 unter Verwendung des geeigneten Nitrils in Schritt C und/oder des geeigneten Aminosäurerestes in Schritt A hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00380001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 5,12 (1H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,06 (1H, m), 2,92 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,14 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 179,7; 176,6; 176,5; 172,0; 73,7; 56,9; 49,2; 39,5; 36,5; 28,3; 27,3; 24,5; 22,3; 21,2 und 21,1.
    • LRMS; +ve lon 385 (M+H), -ve lon 383 (M-H).
  • Beispiel 19
  • 2S,N1-Dihydroxy-3R-isobutyl-N4-[2-methyl-1S-(3-phenyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-succinamid.
    Figure 00380002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,05 (2H, m), 7,52 (3H, m), 5,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,91 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,3 Hz).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 181,0; 176,8; 172,0; 169,9; 132,9; 130,5; 128,7; 128,4; 73,7; 54,3; 49,6; 39,5; 33,3; 27,2; 24,4; 22,5; 19,8 und 19,4.
    • LRMS; +ve lon 427 (M+Na), -ve lon 403 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 20-23 wurden mit dem Verfahren nach Beispiel 2 unter Verwendung des geeigneten Nitrils in Schritt C und/oder des geeigneten Aminosäurerestes in Schritt A hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 94/21625 erläutert.
  • Beispiel 20
  • 2S-Allyl-5-methyl-3R-[2-phenyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-hexanohydroxamsäure
    Figure 00390001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 9,13 (1H, d, J = 8,26 Hz), 8,05 (2H, m), 7,55 (3H, m), 7,25 (5H, m), 5,66 (1H, m), 5,45 (1H, m), 4,90 (2H, m), 4,50 (1H, s), 3,51 (1H, dd, J = 13,92, 4,84 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 13,92, 10,90 Hz), 2,50 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,0 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 181,0; 177,0; 172,7; 138,0; 136,5; 133,0; 130,8; 130,6; 130,1; 128,7; 128,7; 117,7; 48,4; 48,3; 42,1; 39,5; 36,2; 27,1; 24,9 und 22,0.
  • Beispiel 21
  • 2S-Allyl-5-methyl-3R-[2-phenyl-1S-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00400001
    • 1H-NMR; delta (DMSO), 10,28 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,64 (1H, br, s), 7,25 (5H, m), 5,45 (2H, m), 4,51 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,20 (1H, dt, J = 10,6, 3,12 Hz), 1,70 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,91 Hz), 0,70 (1H, m), 0,52 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,48 (3H, d, J = 6,4 Hz).
    • 13C-NMR; delta (MEOD), 179,0; 175,6; 175,5; 171,3; 136,6; 135,0; 129,2; 128,6; 127,3; 116,4; 48,7; 46,9; 40,6; 38,1; 34,8; 26,9; 25,6; 23,5; 20,7 und 19,9.
  • Beispiel 22
  • 2S-Allyl-5-methyl-3R-[2-phenyl-1S-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00400002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,98 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,27 (5H, m), 5,51 (2H, m), 4,85 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J = 14,0, 5,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 14,0, 10,97 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 11,0, 3,25 Hz), 2,16 (3H, s), 2,00 (1H, dt, J = 11,40, 3,30 Hz), 1,80 (1H, m), 1,15 (1H, m}, 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 172,62; 168,27; 133,59; 132,07; 126,34; 125,66; 124,28; 113,36; 45,19; 44,04; 43,95; 37,61; 35,15; 31,75; 22,72; 20,44; 17,59 und 7,36.
  • Beispiel 23
  • 2S-Allyl-3R-[2,2-dimethyl-1S-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00410001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,65 (1H, m), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 8,62 Hz), 4,95 (2H, m), 2,60 (1H, dt, J = 11,10, 3,16 Hz), 2,39 (3H, s), 1,38 (1H, dt, J = 13,10, 3,33 Hz), 1,31 (1H, m), 0,98 (1H, m), 0,98 (9H, s), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,6 Hz).
  • Die Verbindung des Beispiels 24 wurde mit dem Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 95/19956 erläutert.
  • Beispiel 24
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4joxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00410002
    • LRMS; +ve lon 403,5 (M+H), -ve lon 401,3 (M-H).
  • Die Verbindung des Beispiels 25 wurde mit dem Verfahren nach Beispiel 2 unter Verwendung des geeigneten Nitrils in Schritt C und/oder des geeigneten Aminosäurerestes in Schritt A hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 97/02239 erläutert.
  • Beispiel 25
  • 2S-Methoxy-5-methyl-3R-[1S-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2-phenylethylcarbamoyl]-hexanohydroxamsäure.
    Figure 00420001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,14 (5H, m), 5,34 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 9,68 Hz), 3,20 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,35 (2H, m), 0,90 (1H, m), 0,73 (3H, d, J = 6,55 Hz) und 0,70 (3H, d, J = 6,57 Hz).
  • Die Verbindungen von Beispiel 26 und 27 wurden durch das Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 92/13831 unter Verwendung von Verfahren, die analog zu denen sind, die in der WO 95/32944 beschrieben sind, erläutert.
  • Beispiel 26
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-heptadecansäure.
    Figure 00420002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,05 (2H, m), 7,49 (3H, m), 5,22 (1H, s), 2,93 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 9,8, 16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 4,6, 16,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,26 (24H, m), 1,10 (9H, s) und 0,89 (3H, m).
    • LRMS; +ve lon 528,4 (M+H).
  • Beispiel 27
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propylcarbamoyl]-nonadecansäure.
    Figure 00430001
    • LRMS; +ve lon 556,2 (M+H).
  • Die Verbindung des Beispiels 28 wurde hergestellt durch das Verfahren nach Beispiel 1. Die Synthese des geeigneten chrialen Succinats in Schritt H ist in der WO 92/13831 erläutert, wobei Verfahren verwendet werden, die analog zu denen sind, die in der WO 95/32944 beschrieben sind.
  • Beispiel 28
  • 6-(4-Chlor-phenyl)-3R-[2,2-dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-hexansäure.
    Figure 00430002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,07 (2H, m), 7,61 (3H, m), 6,93 (4H, m), 5,15 (1H, s), 2,94 (1 H, m), 2,5 (4H, m), 1,5 (4H, m) und 1,07 (9H, s).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 178,0; 177,1; 142,6; 134,6; 132,7; 131,0; 130,8; 129,5; 129,4; 125,7; 55,7; 43,8; 39,0; 36,3; 36,1; 34,1; 30,3 und 27,4. LRMS; +ve lon 506,2 (M+Na), -ve lon 482,4 (M-H).
  • Das Diastereomer 6-(4-Chlor-phenyl)-3R-[2,2-dimethyl-1R-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-hexansäure wurde auch hergestellt.
    Figure 00440001
    • M+H = 485; M+Na = 507,2; M-H = 482,6.
  • Die Verbindungen der Beispiele 29 und 30 wurden mit dem Verfahren nach Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 29
  • 3R-[2,2-Dimethyl-1S-(5-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexansäure.
    Figure 00440002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,95 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,28 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,94 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    • LRMS; -ve lon 408,2 (M-H).
  • Beispiel 30
  • 3R-[1S-(5-Furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5-methyl-hexansäure.
    Figure 00440003
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,74 (1H, m), 5,15 (1H, s), 4,18 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,06 (9H, s), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    • LRMS; -ve lon 392,2 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 31 und 32 wurden durch das Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 94/02446 erläutert, wobei das geeignete Cinnamylbromid oder das Cyclopentylmethyliodid anstelle des Methylallyliodids verwendet wurde, wie dies in dem zuvor erwähnten Patent erläutert ist.
  • Beispiel 31
  • N4-[2,2-Dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-2S,N1-dihydroxy-3R-(3-phenyl-allyl)succinamid
    Figure 00450001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,53 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,91 (3H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,04 (1H, m), 5,26 (1H, s), 4,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,02 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, m) und 1,07 (9H, s).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 179,8; 175,9; 172,0; 169,6; 138,8; 134,0; 132,8; 130,4; 129,7; 128,9; 128,4; 128,4; 127,3; 73,2; 56,5; 51,3; 36,8 und 34,0.
    • LRMS; +ve lon 501,2 (M+Na), -ve lon 477,4 (M-H).
  • Beispiel 32
  • 2R-Cyclopentylmethyl-3S,N4-dihydroxy-N1-[1S-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-dimethyl-propyl]succinamid
    Figure 00460001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 5,13 (1H, s), 3,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,06 (1H, m), 2,87 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,63-1,39 (6H, bm), 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (1H, m), 1,03 (9H, s) und 1,02 (2H, m).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 179,6; 176,6; 176,5; 172,0; 73,6; 56,8; 50,8; 39,6; 36,7; 36,5; 34,7; 33,6; 28,3; 27,2; 26,5 und 21,2.
    • LRMS; +ve lon 411,2 (M+H), -ve lon 409,6 (M-H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 33-35 wurden mit dem Verfahren nach Beispiel 3 unter Verwendung des geeigneten Arylbromids in Schritt B hergestellt.
  • Beispiel 33
  • 2R-[3-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-N1-[2,2-dimethyl-1S-(5-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-3S,N4-dihydroxy-succinamid.
    Figure 00460002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, bs), 7,4 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,8 (3H, bm), 1,8 (4H, bm) und 1,0 (9H, s).
    • LRMS; +ve lon 623,2 (M+H), -ve lon 621,0 (M-H).
  • Beispiel 34
  • 2R-[3-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-N1-[1S-(5-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3S,N4-dihydroxy-succinamid.
    Figure 00470001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,38 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,75 (3H, bs), 7,4 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,7 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,0 Hz), 2,8 (3H, bm), 1,8 (4H, bm) und 1,0 (9H, s).
    • LRMS; +ve lon 629,4 (M+Na), -ve lon 605,4 (M-H).
  • Beispiel 35
  • 2R-[3-(4-Ethoxy-phenyl)-propyl]-N1-[1S-(5-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propyl]-3S,Na-dihydroxy-succinamid.
    Figure 00470002
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 7,86 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 3,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,14 (1H, s), 4,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,87 (2H, q, J = 6,96, 14,0 Hz), 2,88 (1H, m), 2,45 (2H, bm), 1,53 (4H, bm), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz) und 1,06 (9H, s).
    • LRMS; +ve lon 515,2 (M+H), -ve lon 513,2 (M-H).
  • Die Verbindung des Beispiels 36 wurde mit dem Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 01/10834 erläutert.
  • Beispiel 36
  • 3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid
    Figure 00480001
    • 1H-NMR; delta (CH3OD), 8,26 (0,3H, s), 8,05 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,84 (0,7H, s), 7,52 (3H, m), 5,20 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,63 (0,3H, dd, J = 13,9, 5,5 Hz), 3,43 (0,7H, dd, J = 14,2, 4,6 Hz), 3,18 (0,7H, m), 3,00 (0,3H, m), 1,92 (1H, m), 1,47 (8H, m), 1,10 (3H, s), 1,08 (6H, s) und 0,98 (2H, m).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 179,9; 176,9; 176,6; 169,3; 163,8; 159,2; 132,5; 130,0; 129,6; 128,9; 128,3; 127,9; 56,8; 56,7; 53,9; 50,3; 44,8; 44,6; 39,1; 38,9; 37,9; 37,7; 35,9; 35,8; 34,1; 33,4; 33,3; 26,9; 26,1 und 25,9.
    • LRMS; +ve lon 451 (M+Na), -ve lon 427 (M-H).
  • Die Verbindung von Beispiel 37 wurde mit dem Verfahren nach Beispiel 1 hergestellt. Die Synthese des geeigneten chiralen Succinats in Schritt E ist in der WO 01/10834 erläutert.
  • Beispiel 37
  • 3-Cyclopentyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-propyl]-2R-[(formyl-hydroxy-amino)-methyl]-propionamid
    Figure 00480002
    • 1H-NMR; delta (CH3DO), 8,49 (0,6H, d, J = 8,7 Hz), 8,37 (0,4H, d, J = 8,1 Hz), 8,28 (0,4H, s), 8,14 (2H, m), 7,85 (0,6H, s), 7,65 (1H, m), 7,59 (2H, m), 4,81 (1H, s), 3,79 (1H, m), 3,63 (0,4H, m) 3,43 (0,6H, m), 3,13 (0,6H, m), 2,97 (0,4H, m), 1,55 (9H, m), 1,08 (3H, s), 1,07 (6H, s) und 1,04 (2H, m).
    • 13C-NMR; delta (CH3OD), 176,6; 171,6; 164,2; 159,7; 134,6; 132,8; 130,8; 130,3; 129,4; 125,7; 69,5; 56,0; 54,3; 50,8; 45,4; 45,3; 40,6; 39,5; 38,3; 38,2; 35,9; 34,5; 33,8; 33,7; 32,0; 27,5; 26,4 und 26,3.
    • LRMS; +ve lon 429 (M+H).
  • Biologische Ergebnisse
  • A. Tests auf Enzymhemmung
  • Verbindungen nach der Erfindung wurden getestet, um ihre Aktivitäten als Inhibitoren von MMP9 und MMP12 zu bestimmen.
  • MMP9 Testprotokoll
  • Verbindungen wurden auf ihre hemmende Aktivität gegenüber 92 kDa Gelatinase (MMP9) in einem Test unter Verwendung eines mit Cumarin markierten Peptidsubstrates (7-Methoxycumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu(3-[2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266) getestet.
  • Die Stammlösungen wurden wie folgt hergestellt:
    Testpuffer: 100 mM Tris-HCl; pH 7,6; enthaltend 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% Brij 35.
    Substrat: 0,4 mM McaPLGLDpaAR (von Bachem) (0,437 mg/ml) Stammlösung in 100% DMSO (gelagert bei –20° C). Verdünnt auf 8 μM in dem Testpuffer.
    Enzym: Rekombinante, humane 92 kDa Gelatinase (MMP-9; APMA (4-aminophenylquecksilber(II)-acetat) -aktiviert, falls notwendig), passend verdünnt im Testpuffer.
  • Die Testverbindungen wurden anfangs als 10 mM Verbindungslösung in 100% DMSO hergestellt, in 100% DMSO auf 1 mM verdünnt, dann nacheinander 3-fach in 100% DMSO über die Säulen 1-10 einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verdünnt. Bereich der Testkonzentration: 100 μM (Säule 1) bis 5,1 nM (Säule 10).
  • Der Test wurde mit einem Gesamtvolumen von 100 μl pro Vertiefung in den Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Aktiviertes Enzym (20 μl) wurde den Vertiefungen zugefügt und anschließend 20 μl des Testpuffers. Geeignete Konzentrationen der Testverbindungen, die in 10 μl DMSO gelöst waren, wurden dann hinzugegeben und anschließend 50 μl von McaPLGLDpaAR (8 μM, hergestellt durch Verdünnung der DMSO-Stammlösung im Testpuffer). Für jeden Test wurden zehn Konzentrationen der Testverbindung in zweifacher Ausführung geprüft. In den Kontrollvertiefungen fehlte entweder das Enzym oder die Testverbindung. Die Reaktionen wurden bei 37° C für 2 Stunden inkubiert. Die Fluoreszenz bei 405 nm wurde sofort mit einem SLT Fluostar-Fluorometer (SLT Labinstruments GmbH, Grödig, Österreich) unter Verwendung von 320 nm Anregung ohne Stopp der Reaktion gemessen.
  • Die Wirkung der Testverbindung wurde aus der Dosis-Effekt-Kurve bestimmt, welche durch die 10 Zweifachkonzentrationen des Inhibitors erzeugt wurde. Der IC50 (die Konzentration der Verbindung, die für eine 50 Abnahme der Enzymaktivität erforderlich ist) wurde erzielt durch Einfügen der Daten in die folgende Gleichung: Y = a + ((b – a)/(1 + (c/X)d)). Y = erzielte Hemmung für eine bestimmte Dosis; X = die Dosis in nM; a = Minimum y oder Null% Hemmung; b = Maximum y oder 100 Hemmung; c = ist der IC50; d = ist die Neigung. Das Ergebnis wurde auf eine signifikante Zahl gerundet.
  • MMP 12 Testprotokoll
  • Die Verbindungen wurden auf ihre hemmende Aktivität gegenüber Metalloelastase (MMP12) in einem Test unter Verwendung eines mit Cumarin markierten Peptidsubstrates (7-Methoxycumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Lev-(3-[2,4-dinitrophenyl]-L-2,3-diaminopropionyl)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). Das Protokoll für diesen Test war entsprechend dem Protokoll für den obigen MMP9 Test getestet.
  • MMP1 Testprotokoll
  • Die Verbindungen wurden auf ihre hemmende Aktivität gegenüber Kollagenase (MMP1) in einem Test unter Verwendung eines mit Cumarin markierten Peptidsubstrates getestet (7-Methoxycumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrophenyl]-L-2,3-diaminopropionyl)-Ala-Arg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, FEBS Lett. 1992; 263-266). Das Protokoll für diesen Test entsprach dem Protokoll für den obigen MMP9 Test.
  • Ergebnisse:
    Schlüssel für die biologischen Daten:
    Bereich A < 100 nM
    B 100 – 1000 nM
    C 1000 – 10.000 nM
    D > 10.000 nM
    Figure 00510001
  • Diese Ergebnisse zeigen allgemein, dass die getesteten Verbindungen aktiv als Inhibitoren von MMP12 sind, wobei einige Beispiele eine selektive Hemmung von MMP-9 und 12 relativ zu MMP-1 zeigen.
  • B. CCl4-induziertes Leberfibrosemodell
  • Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) induziert Leberfibrose, wenn eine intraperitoneale Verabreichung erfolgt (Bulbena O, Culat J. Bravo ML., inflammation 1997 Oct; 21 (5):475-88). Die Verbindungen nach der Erfindung können auf ihre Fähigkeit überprüft werden, die CCl4-induzierte Bildung von fibrotischem Gewebe zu verhindern.
  • Tiere
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 7 Wochen alt, Gewicht etwa 300 g von Charles River/Iffa-Credo, St-Germain/I'Arbresle, Frankreich.
  • Vor Beginn der Experimente wurden die Ratten 5 Tage in einem klimatisierten Raum akklimatisiert; zwei Tiere pro Käfig; Temperatur: 22° C ± 2; relative Feuchtigkeit: 55% ± 10; Licht: 12 Stundenrhythmus (7 morgens – 19 abends); Käfig: Makrolon®-Käfig, 42,5 × 26,6 × 15, ausgerüstet mit einer Abdeck-Vorschubzahnstange aus rostfreiem Stahl.
  • Bei der Studie wurden die folgenden Gruppen von jeweils 8 Tieren verwendet.
    • Gruppe 1: „Schein"-Tiere erhielten CCl4 Vehikel (i.p.) und einmal täglich das Vehikel der Testsubstanz (s.c.).
    • Gruppe 2: Positive Kontrollgruppe erhielt CCl4 (i.p.) und einmal täglich das Vehikel der Testsubstanz (s.c.).
    • Gruppe 3: Experimentelle Gruppe erhielt CCl4 (i.p.) und einmal täglich 2 mg/Kilo s.c. der Verbindung von Beispiel 13.
    • Gruppe 4: Experimentelle Gruppe erhielt CCl4 (i.p.) und einmal täglich 10 mg/Kilo s.c. der Verbindung von Beispiel 13.
    • Gruppe 5: Experimentelle Gruppe erhielt CCl4 (i.p.) und einmal täglich 20 mg/Kilo s.c. der Verbindung nach Beispiel 13.
  • Die Ratten wurden an ihren Schwänzen markiert. Die Markierungen wurden überprüft und erneuert, falls notwendig, nach jeder CCl4 Injektion.
  • Verfahren
  • CCl4 (Prolabo) in Olivenöl wurde jeden dritten Tag für 3 Wochen durch intraperitoneale Injektion verabreicht (0,25 ml CCl4/kg Körpergewicht, verdünnt in Öl 1:1 (Vol.:Vol.) auf ein Gesamtvolumen von 0,5 ml/Kilo). Die Tiere wurden täglich gewogen. Falls das Körpergewicht um mehr als 10% des Anfangsgewichtes abnahm, wurden die Tiere aus der Studie ausgeschlossen.
  • Die Vehikel und die Verbindungen waren die folgenden:
    CCl4 wurde in Ölivenöl (Prolabo) in einer 1:1 Verdünnung verabreicht.
  • Die Verbindung nach Beispiel 13 wurde in 0,25% Tween-80 und 0,25% Carboxymethylcellulose in sterilem 0,9% NaCl suspendiert.
  • Die Lösung wurde bei 4° C über die Dauer des Experimentes gehalten und jeden Tag verwendet, um die Suspensionen herzustellen.
  • Die Verbindung nach Beispiel 13 wurde täglich durch subkutane (s.c.) Injektion mit einem Verabreichungsvolumen von 5 ml/kg verabreicht. Die Gruppen 1 und 2 wurden s.c. dosiert mit 5 ml/Kilo Vehikel. Frisch zubereitete Lösungen wurden an jedem Tag des Experimentes verwendet. Die Verabreichungen wurden jeden Tag zur selben Zeit durchgeführt.
  • Die Behandlung der Gruppen bei dieser Studie startete für jedes Tier zum Zeitpunkt der ersten CCl4 Verabreichung und wurde für 21 nachfolgende Tage fortgeführt. Die letzte Verabreichung der Testsubstanzen oder des Vehikels erfolgte einen Tag vor Tötung der Tiere.
  • Ergebnisse
  • Bei 16 Tieren wurde ein frühzeitiger Tod festgestellt. Datum und die vermutliche Ursache sind in der Tabelle 1 dargelegt.
  • Serumenzym-Spiegel
  • Die Tiere wurden 21 Tage nach der ersten CCl4 Verabreichung durch Isofuran-Inhalation getötet. Blut wurde individuell zum Todeszeitpunkt entnommen, das heißt, einen Tag nach der letzten Verabreichung der Testsubstanz oder des Vehikels. Das Blut wurde bei 4° C zentrifugiert. Das Plasma wurde vorsichtig gesammelt und in drei Fraktionen aufgeteilt. Die Plasmaspiegel der Aspartataminotransferase (ASAT) und der Alaninaminotransferase (ALAT) wurden gemessen, um eine Lebernekrose zu bestimmen. Erhöhte Spiegel von ASAT und ALAT im Serum sind mit einer Leberbeeinträchtigung assoziiert. Die durchschnittlichen Spiegel für ASAT und ALAT für die Kontrolltiere und solche, die mit der Verbindung nach Beispiel 13 mit den drei unterschiedlichen Dosierungen behandelt wurden, sind in der 1 gezeigt (Y-Achse zeigt die Einheiten der Enzymaktivität pro Liter Blut, IU/L). Die subkutane Behandlung mit der Verbindung nach Beispiel 13 führte zu einer deutlichen Abnahme der Spiegel von ASAT und ALAT im Vergleich zu den Tieren, die nur mit dem Vehikel behandelt wurden. Dies zeigt, dass die Verbindung nach Beispiel 13 eine schützende Wirkung auf die Leber hat.
  • Histologische Auswertung der Leberfibrose
  • Die Leberfibrose wurde bestimmt durch Messung des Bereiches der Fibrose in der Leber unter Verwendung der Mikrochotomie. Die Ergebnisse sind dargestellt als der Prozentbereich, der fibrotisch war.
  • Die Leber wurde entfernt und es wurden drei Lappen präpariert. Die Proben wurden entfernt und entweder in 10% Formaldehyd fixiert oder bei –80° C eingefroren.
  • Die Leberabschnitte wurden in Paraffinblocks eingebettet. Es wurde eine Zerlegung in Abschnitte und einer Anfärbung mit Sirius-Rot durchgeführt. Die Quantifizierung der Fibrose in der Leber wurde mit einem Minimum von drei Abschnitten durchgeführt, die von verschiedenen Orten in der Leber entnommen wurden. Die quantitative Analyse wurde unter Verwendung eines Bildabtasters (Imstar) und der Software Morphostar durchgeführt.
  • Die durchschnittlichen Prozentbereiche von Fibrose in den Lebern der Tiere von den verschiedenen Gruppen wurden berechnet und die Ergebnisse sind in der 2 gezeigt.
  • B. IL2-induzierte peritoneale Rekrutierung von Lymphozyten
  • Die Verabreichung von IL2 intraperitoneal führt zu einer Migration der Lymphozyten in die intraperitoneale Höhle. Dies ist ein Modell für die zelluläre Migration, die während einer Entzündung auftritt.
  • Verbindungen nach der Erfindung hemmen die IL2-induzierte Lymphozytenrekrutierung.
  • Protokoll
  • C3H/HEN Mäusen (Elevage Janvier, Frankreich) wurde intraperitoneal IL2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 μg/kg, in Kochsalzlösung) injiziert.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung wurden in 0,5 Carboxymethylcellulose (CMC)/0,25% Tween-20 suspendiert und über die sc oder po Route (10 ml/kg) 15 Minuten vor der Verabreichung von IL2 verabreicht.
  • 24 Stunden vor der Verabreichung von IL2 wurden peritoneale weiße Blutzellen gesammelt durch 3 aufeinander folgende Spülungen der peritonealen Höhle mit 5 ml gepufferter Phosphatsalzlösung (PBS)-1 mM EDTA (+4° C). Die Suspension wurde zentrifugiert (1700 g × 10 Minuten bei +4° C). Der erzielte Niederschlag wurde in 1 ml PBS-1 mM EDTA suspendiert.
  • Die Lymphozyten wurden identifiziert und mit einem Beckman/Coulter Counter gezählt.
  • Experimenteller Aufbau
  • Die Tiere wurden in fünf Gruppen eingeteilt (sechs Mäuse pro Gruppe).
    • Gruppe 1: (Basislinie) erhielt 0,5% CMC/0,25% Tween-20 (Vehikel der Verbindung nach der Erfindung) und Salzlösung (Vehikel von IL2).
    • Gruppe 2: (Kontrolle IL2) erhielt 0,5% CMC/0,25% Tween-20 und Injektion von IL2.
    • Gruppe 3: Experimentelle Gruppe (Verbindung nach der Erfindung, Dosierung 1) erhielt eine Verbindung nach der Erfindung und eine Injektion von IL2.
    • Gruppe 4: Experimentelle Gruppe (Verbindung nach der Erfindung, Dosierung 2) erhielt eine Verbindung nach der Erfindung und eine Injektion von IL2.
    • Gruppe 5: Experimentelle Gruppe (Verbindung nach der Erfindung, Dosierung 3) erhielt eine Verbindung nach der Erfindung und eine Injektion von IL2.
    • Gruppe 6: Die Referenzgruppe erhielt die Referenzverbindung Dexamethason und eine Injektion von IL2.
  • Berechnung
  • Die Hemmung der Lymphozytenrekrutierung wurde wie folgt berechnet:
    Figure 00550001
  • Ly 1 = Zahl der Lymphozyten in der Gruppe 1 (E3/μl); Ly 2 = Zahl der Lymphozyten in der Gruppe 2 (E3/μl); Ly X = Zahl der Lymphozyten in der Gruppe X (3-5) (E3/μl).
  • Die Dosierung der Verbindung nach der Erfindung, welche für eine 50 % (ID50) Hemmung der Lymphozytenrekrutierung erforderlich ist, wurde unter Verwendung eines Kurvenanpassungsprogramms berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1: ID50 für die Hemmung der IL2-induzierten peritonealen Rekrutierung von Lymphozyten durch Verbindungen nach der Erfindung
    Figure 00560001

Claims (38)

  1. Eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB)
    Figure 00570001
    wobei W HO(C=O)-, HONH(C=O)- oder H(C=O)N(OH)- repräsentiert; X -O- oder -S- repräsentiert; R1 Wasserstoff; -OH oder -SH; Fluoro oder Chloro; -CF3; (C1-C6)Alkyl; (C1-C6)Alkoxy; (C2-C6)Alkenyl; Phenyl oder substituiertes Phenyl; Phenyl (C1-C6)alkyl oder substituiertes Phenyl(C1-C6)alkyl; Phenyl (C2-C6)alkenyl oder substituiertes Phenyl(C2-C6)alkenyl Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl; Heterocyclyl(C1-C6)alkyl oder substituiertes Heterocyclyl(C1-C6)alkyl; eine Gruppe BSOnA-, wobei n is 0, 1 oder 2 ist, und B Wasserstoff oder ein (C1-C6)Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, (C1-C6)acyl, Phenacyl oder eine substituierte Phenacylgruppe ist, und A (C1-C6)Alkylen; -NH2, (C1-C6)Alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino; amino(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkylamino(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Mercapto(C1-C6)alkyl oder Carboxy(C1-C6)alkyl, wobei die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe optional geschützt sind, oder die Carboxylgruppe amidiert ist, repräsentiert; oder ein Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder einen nicht-aromatischer heterozyklischer Ring, welcher bis zu 3 Heteroatome enthält, wobei jeder davon (i) substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Halo, Cyano (-CN), -CO2H, -CO2R, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, oxo-, -SH, -SR, -NHCOR, und -NHCO2R, wobei R gleich C1-C6 Alkyl oder Benzyl ist und/oder (ii) fusioniert an einem Cycloalkyl oder Heterocyclylring sein kann, repräsentiert; R2 eine Gruppe R10-(X)n-(ALK)m- repräsentiert, wobei R10 Wasserstoff repräsentiert, oder eine C1-C6 Alkyl-, C2-C6 Alkenyl-, C2-C6 Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, oder Heterocyclyl-Gruppe, wobei jede davon unsubstituiert oder substituiert sein kann mit (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, Hydroxy, Mercapto, (C1-C12)Alkylthio, Amino, Halo (einschließend Fluoro, Chloro, Bromo und lodo), Trifluoromethyl, Cyano, Nitro, oxo, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, oder -CONRARB wobei RA und RB unabhängig voneinander eine (C1-C12)Alkylgruppe darstellen und ALK ein geradkettiges oder verzweigtkettiges divalentes C1-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, oder C2-C6 Alkinylenradikal repräsentiert und unterbrochen sein kann mit einem oder mehreren nicht benachbarten -NH-, -O- oder -S-Verknüpfungen, X ein -NH-, -O- oder -S-, -NRc oder -NCORc repräsentiert, wobei Rc eine (C1-C12)Alkylgruppe ist, und m und n unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; R3 die Seitenkette einer natürlichen oder nicht natürlichen Alphaaminosäure repräsentiert; R4 optional substituiertes C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C1-C3 perfluoroalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl(C1-C6 alkyl)-, Cycloalkenyl, Cycloalkenyl(C1-C6 alkyl)-, Phenyl, Phenyl(C1-C6 alkyl)-, Naphthyl, Non-aryl heterocyclyl, Non-aryl heterocyclyl(C1-C6 alkyl)-, Heteroaryl; oder Heteroaryl(C1-C6 alkyl)-; repräsentiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  2. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung die Formel (IA) aufweist.
  3. Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindung die Formel (IB) aufweist.
  4. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht, wobei W gleich HONH(C=O)- ist.
  5. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht, wobei X gleich -O- ist.
  6. Eine Verbindung, wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht, wobei R1 gleich Hydrogen, Hydroxy, Fluoro, Chloro, Methyl, Methoxy, Trifluoromethyl, Ethyl, N-propyl, Allyl, Phenylpropyl, Cyclopropylmethyl, Phenylprop-2-enyl, Thienylsulphanylmethyl, Thienylsulphinylmethyl, oder Thienylsulphonylmethyl; oder C1-C4 alkyl, z.B. Methyl, Ethyl n-Propyl oder n-Butyl, substituiert durch eine Phthalimido-, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4triazolidin-4-yl-, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl-, 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl-, 2-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazol-4-yl, 3-Methyl-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinyl-, 2,5-Dioxo-3-phenyl-1-imidazolidinyl-, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyl- oder 2,6-Dioxopiperidinyl-, 5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl-, Hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-yl-, oder einer Naphththalimido-(z.B. 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-, 1,3-Dihydro-1-oxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl-, 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-pyrrolo[3,4b]quinolin-2-yl-, oder 2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isoquinolin-2-yl-Gruppe; oder Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cycloheptyl, Cycopentyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl, Tetrahydropyranyl oder Morpholinyl ist.
  7. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy, C2-C4 Alkenyl oder C1-C4 Alkoxy ist.
  8. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei R1 Wasserstoff, Hydroxy, Fluoro, Methoxy, Cyclopentyl, n-Propyl, oder Allyl ist.
  9. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R2 gleich C1-C12 Alkyl, C3-C6 Alkenyl oder C3-C6 Alkinyl; Cycloalkyl(C1-C6 alkyl)-; Phenyl(C1-C6 alkyl)-, Phenyl(C3-C6 alkenyl)- oder Penyl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem Phenylring; Heteroaryl(C1-C6 alkyl)-, Heteroaryl(C3-C6 alkenyl)- oder Heteroaryl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem Heteroarylring; 4-Phenylphenyl(C1-C6 alkyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6 alkenyl)-, 4-Phenylphenyl(C3-C6 alkinyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C1-C6 alkyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6 alkenyl)-, 4-Heteroarylphenyl(C3-C6 alkinyl)-, optional substituiert in dem Heteroarylring; oder Phenoxy(C1-C6 alkyl)- oder Heteroaryloxy(C1-C6 alkyl)-, optional substituiert in dem terminalen Phenyl- oder Heteroarylring; ist.
  10. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R2 gleich Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, n-, iso- oder tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n-Decyl, Prop-2-yn-1-yl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl, 3-Phenylprop-2-yn-1-yl, 3-(2-Chlorophenyl)prop-2-yn-1-yl, Benzylphenylpropyl, 4-Chlorophenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Phenoxybutyl, 3-(4-Pyridylphenyl)propyl-, 3-(4-(4-Pyridyl)phenyt)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-Phenylphenyl)propyl-, 3-(4-Phenyl)phenyl)prop-2-yn-1-yl oder 3-[(4-Chlorophenyl)phenyl]propyl- ist.
  11. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, wobei R2 gleich C1-C4 Alkyl, 3-8 gliedriges Cycloalkyl-C1-C4 Alkyl-, optional enthaltend 1-3 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus N, O and S, oder Aryl-C1-C4 Alkyl ist.
  12. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 to 8 beansprucht, wobei R2 gleich Benzyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Hexyl, Cyclopentylmethyl, 4-Ethoxyphenylpropyl oder Phenylpropyl.
  13. Eine Verbindung wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht, wobei R3 gleich C1-C6 Alkyl, Phenyl, 2,- 3-, oder 4-Pyndyl, 2- oder 3-Thienyl, 2,- 3-, oder 4-Hydroxyphenyl, 2,- 3-, or 4-Methoxyphenyl, 2,- 3-, or 4-Pyridylmethyl, Benzyl, 2,- 3-, oder 4-Hydroxybenzyl, 2,- 3-, oder 4-Benzyloxybenzyl, 2,- 3-, oder 4-C1-C6 Alkoxybenzyl, oder Benzyloxy(C1-C6alkyl)- ist; oder die charakteristische Gruppe einer natürlichen α-Aminosäure, in welcher irgendeine funktionelle Gruppe geschützt sein kann, irgendeine Aminosäuregruppe acyliert sein kann und irgendeine Carboxylgruppe, die vorliegt, amidiert sein kann; oder eine Gruppe -[Alk]nR6, wobei Alk gleich einer (C1-C6)Alkyl- oder (C2-C6)Alkenylgruppe ist, optional unterbrochen durch ein oder mehrere -O-, oder -S- Atome, oder -N(R7)-Gruppen, [wobei R7 gleich ein Wasserstoffatom ist, oder eine (C1-C6)Alkylgruppe], n gleich 0 oder 1 ist, und R6 eine optional substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist; oder eine Benzylgruppe, substituiert in dem Phenylring mit einer Gruppe der Formel -OCH2COR8, wobei R8 ein Hydroxyl, Amino, (C1-C6)Alkoxy, Phenyl(C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylamino, Di((C1-C6)alkyl)amino, Phenyl(C1-C6)alkylamino, der Rest einer Aminosäure oder eines Säurehalids, Esters oder Amidderivats davon ist, wobei besagter Rest über eine Amid-Bindung verknüpft ist, und besagte Aminosäure ausgewählt ist aus Glycin, α oder β Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure, und Aspartensäure; oder eine heterozyklische (C1-C6)Alkylgruppe ist, entweder unsubstituiert oder mono- oder di-substituiert in dem heterozyklischen Ring mit Halo, Nitro, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy, Cyano, (C1-C6)Alkanoyl, Trifluoromethyl (C1-C6)alkyl, Hydroxy, Formyl, Amino, (C1-C6)Alkylamino, Di-(C1-C6)Alkylamino, Mercapto, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Mercapto(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkylphenylmethyl; oder eine Gruppe -CRaRbRc ist, in welcher: ein jeder von Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl ist; oder Rc Wasserstoff ist und Ra and Rb unabhängig voneinander Phenyl oder Heteroaryl, sind, wie z.B. Pyridyl; oder Rc gleich Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist, und Ra and Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angebunden sind, einen 3 bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring ausbilden; oder Ra, Rb und Rc zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angebunden sind einen trizyklischen Ring (beispielsweise Adamantyl) ausbilden; oder Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, Phenyl(C1-C6)Alkyl sind, oder eine Gruppe, wie für Rc unten definiert, verschieden von Wasserstoff, oder Ra and Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie angebunden sind, einen Cycloalkyl- oder einen heterozyklischen Ring ausbilden, und Rc gleich Wasserstoff, -OH, -SH, Halogen, -CN, -CO2H, (C1-C4)Perfluoroalkyl, -CH2OH, -CO2(C1-C6)Alkyl, -O(C1-C6)Alkyl, -O(C2-C6)Alkenyl, -S(C1-C6)Alkyl, -SO(C1-C6)Alkyl, -SO2(C1-C6)Alkyl, -S(C2-C6)Alkenyl, -SO(C2-C6)Alkenyl, -SO2(C2-C6)Alkenyl ist, oder eine Gruppe -Q-W, wobei Q eine Bindung repräsentiert, oder -O-, -S-, -SO- oder -SO2 und W ein Phenyl, Phenylalkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C3-C8)Cycloalkylalkyl, (C4-C8)Cycloalkenyl, (C4-C8)Cycloalkenylalkyl, Heteroaryl- oder eine Heteroarylalkyl-Gruppe repräsentiert, wobei die Gruppe W optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH(C1-C6)Alkyl, -CONH(C1-C6alkyl)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)perfluoroalkyl, -O(C1-C6)Alkyl, -S(C1-C6)Alkyl, -SO(C1-C6)Alkyl, -SO2(C1-C6)Alkyl, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)Alkyl, -N((C1-C6)Alkyl)2, -NHCO(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C4-C8)cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl ist.
  14. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, wobei R3 gleich Benzyl, Phenyl, Cyclohexylmethyl, Pyridin-3-ylmethyl, tert-Butoxymethyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 1-Benzylthio-1-Methylethyl, 1-Methylthio-1-methylethyl, oder 1-Mercapto-1-methylethyl ist.
  15. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 to 12 beansprucht, wobei R3 gleich (C1-C4)Alkyl oder Aryl ist.
  16. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, wobei R3 gleich Benzyl, tert-Butoxymethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, oder iso-Butyl ist.
  17. Eine Verbindung wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht, wobei R4 gleich optional substituiertes (C1-C6)Alkyl; (C3-C8)Cycloalkyl; Phenyl; monozyklisches heterozyklisches; oder monozyklisches Heteroaryl ist.
  18. Eine Verbindung wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche 1 to 16 beansprucht, wobei R4 gleich C1-C4 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, 3-8 gliedriges Cycloalkyl optional enthaltend 1-3 Heteroatome in dem Ring, ausgewählt aus N, O und S, Aryl-C1-C4 Alkyl oder Heteroaryl-C1-C4 alkyl ist.
  19. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 beansprucht, wobei R4 gleich optional substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, Prop-2-yl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl; Phenyl; Morpholino; Thienyl oder Furanyl ist.
  20. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R1 gleich -OH ist; W- gleich C(=O)NHOH ist; X gleich -O- ist und R3 gleich tert-Butyl ist.
  21. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R1 gleich -OH ist; W gleich -C(=O)NHOH ist; X gleich -O- ist, R3 gleich tert-butyl ist, und R2 gleich C1-C12 Alkyl, oder Phenyl(C1-C12)alkyl- oder Heteroaryl(C1-C6)alkyl- ist, welche optional substituiert in dem Phenyl oder Heteroarylring sind.
  22. Eine Verbindung wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R1 gleich -OH ist; W gleich -C(=O)NHOH ist; X gleich -O-, R3 gleich tert-butyl, und R2 gleich Phenylpropyl- oder Ethoxyphenylpropyl ist.
  23. Eine Verbindung wie in Anspruch 2, wobei R1 gleich -OH ist; W gleich -C(=O)NHOH ist; X gleich -O- ist, R3 gleich tert-Butyl ist; und R4 gleich verzweigtes C1-C12 Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Phenyl(C1-C6 alkyl)- oder Heteroaryl(C1-C6)alkyl)- ist.
  24. Eine Verbindung wie in Anspruch 2, wobei R1 is -OH ist; W gleich -C(=O)NHOH ist, X gleich -O- ist, R3 gleich tert-Butyl ist, R2 gleich Ethoxyphenylpropyl ist, und R4 gleich Phenyl oder Heteroaryl ist.
  25. Eine Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei W gleich -C(=O)NHOH und X gleich -O- ist.
  26. Eine Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei W gleich -C(=O)NHOH ist, X gleich -O- ist, und R3 gleich tert-Butyl ist.
  27. Eine Verbindung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei W gleich -C(=O)NHOH ist, X gleich -O- ist, und R1 gleich -OH, C2-C6 Alkoxy, oder C2-C6 Alkenyl ist.
  28. 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamsäure oder 2S-Hydroxy-3R-[1S-(5-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methylhexanohydroxamsäure oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate.
  29. Eine Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 beansprucht zur Verwendung in der menschlichen oder Tier-Medizin.
  30. Eine pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung, wie in irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche beansprucht.
  31. Verwendung einer Verbindung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 29 beansprucht in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen mediatisiert durch MMPs.
  32. Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei das Medikament zur Verwendung in Säugetieren ist.
  33. Die Verwendung gemäß Anspruch 31 oder 32, wobei die Erkrankung Knochenresorption ist, Tumorwachstum oder Invasion durch sekundäre Metastasen; rheumatoide Arthritis, septische Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Cornealulceration, neuroentzündliche Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose; Restenosis; Emphysemie; fibrotische Erkrankung, beispielsweise Leberfibrose und zystische Fibrose; chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankung; Bronchitis; Asthma; Autoimmunerkrankung; Transplantabstoßung (beispielsweise Transplant-Wirtserkrankung); zystische Fibrose; Psoriasis; psoriasische Arthritis; degenerativer Knorpel-Verlust; entzündliche Magenzustände; z.B. Crohn-Erkrankung, entzündliche Darmerkrankung und ulcerative Colitis; atopische Dermatitis, Epidermolysis Bullosa; epidermische Ulceration; eine Neuropathie oder Nephropathie, beispielsweise interstitielle Nephritis, Glomerulonephritis und Nierenversagen; Augenentzündung; Leberzirrhose, Sjoegren's Syndrom; oder ein Entzündungszustand des Nervensystems.
  34. Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 31 oder 32, wobei die Erkrankung Multiple Sklerose, Emphysemie, Leberfibrose, zystische Fibrose, chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankung, Crohn's-Erkrankung, entzündliche Darmerkrankung oder Lebersklerose ist.
  35. Die Verwendung gemäß Anspruch 32, wobei die Erkrankung Hepatitis ist.
  36. Ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, welche W eine Hydroxamsäure-Gruppe HONH(C=O)- ist, wobei der Prozess verursacht, dass eine Säure der allgemeinen Formel (IIA) oder (IIB)
    Figure 00670001
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamine, oder einem N,O-digeschützten Hydroxylamin, oder einem Salz davon reagieren, wobei X, R1, R2, R3, und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, außer, dass jegliche Substituenten in R1, R2, R3, und R4, welche potentiell reaktiv sind mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin, dem N,O-digeschützten Hydroxylamin oder deren Salzen optional selbst geschützt sind gegen solch eine Reaktion, anschließend Entfernen von irgendwelchen Schutzgruppen von der resultierenden Hydroxamsäure-Gruppe und von irgendeinem geschützten Substituenten in R1, R2, R3, und R4.
  37. Ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei W eine N-Formylhydroxylamino-Gruppe H(C=O)NH(OH)- ist, wobei der Prozess die N-Formylierung der korrespondierenden Verbindung umfasst, in welcher W gleich -NH(OP) ist, wobei P eine O-Schutzgruppe ist, anschließend Entfernen der O-Schutzgruppe P.
  38. Ein Prozess zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei W eine Karbonsäuregruppe -COOH ist, wobei der Prozess folgendes umfasst: Koppeln einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivats davon
    Figure 00670002
    mit einem Amin der Formel (IVA) oder (IVB)
    Figure 00680001
    wobei X, R1 R2, R3, und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, außer, dass irgendwelche Substituenten in R1, R2, R3, und R4 welche potentiell reaktiv sind in der Kopplungsreaktion selbst geschützt sein können gegen solch eine Reaktion und R11 eine Hydroxy-Schutzgruppe repräsentiert, und nachfolgend Entfernen der Schutzgruppe R11 sowie jeglicher Schutzgruppen von R1 R2, R3, und R4.
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