ES2231965T3 - Inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

Info

Publication number
ES2231965T3
ES2231965T3 ES98906901T ES98906901T ES2231965T3 ES 2231965 T3 ES2231965 T3 ES 2231965T3 ES 98906901 T ES98906901 T ES 98906901T ES 98906901 T ES98906901 T ES 98906901T ES 2231965 T3 ES2231965 T3 ES 2231965T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
tert
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98906901T
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Alpegiani
Massimiliano Palladino
Riccardo Corigli
Daniela Jabes
Ettore Perrone
Francesca Abrate
Pierluigi Bissolino
Marina Lombroso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia SpA filed Critical Pharmacia Italia SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2231965T3 publication Critical patent/ES2231965T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE W ES - NHOH O - OH, R 1 ESTA LIBRE O PROTEGIDO PO HID ROXIMETILO O MERCAPTOMETILO O DERIVADOS DE LOS MISMOS; R 2 ES HIDROXILO PROTEGIDO O LIBRE; R 3 Y R 4 SON UN GRUPO ORGANICO; R 5 ES HIDROGENO O METILO; O R 4 Y R S UB,5 , JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL CUAL ESTAN UNIDOS, CONSTITUYEN UN GRUPO AZAHETEROCICLILO. SE INCLUYEN ASIMISMO LOS SOLVATOS, HIDRATOS Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS. DICHOS COMPUESTOS PUEDEN INHIBIR LAS METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ Y LA LIBERACION DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF). SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION DE DICHO COMPUESTOS, INTERMEDIARIOS IMPLICADOS EN DICHOS PROCESOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHO COMPUESTO.

Description

Inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
La presente invención se refiere a inhibidores nuevos de las metaloproteinasas de la matriz (en adelante en este documento MMPs), a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de tales compuestos en la prevención, control y tratamiento de enfermedades en las cuales la acción proteolítica de MMPs está implicada. Además, dado que algunos de los compuestos descritos en el presente documento inhiben potentemente la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (en adelante en este documento TNF) de las células, otro objeto de la presente invención es el uso de las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias, inmunológicas o infecciosas promovidas por la liberación de tal citoquina.
Compuestos de bajo peso molecular capaces de inhibir una o más de las metaloproteinasas de la matriz, en particular estromelisina-1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), gelatinasa A (MMP-2; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9; EC 3.4.24.35), colagenasa neutrófila (MMP-8; EC 3.4.24.34), colagenasa intersticial (MMP-1; EC 3.4.27.7), matrilisina (MMP-7; EC 3.4.24,23), y colagenasa-3 (MMP-13) se consideran actualmente como agentes terapéuticos prometedores en patologías degenerativas, tumorales y autoinmunes (por ejemplo, P. D. Brown: "Matrix metalloproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent", Curr. Opin. Invest. Drugs, 2:617-626, 1993; A. Krantz: "Proteinases in Inflammation", Annu. Rep. Med. Chem. 28:187-195, 1993). Muchos de tales compuestos descritos hasta el momento son derivados de péptidos o pseudopéptidos, llevando analogías a sustratos de péptido reconocidos de estas enzimas, y caracterizados además por un grupo funcional capaz de unir el átomo de Zn (II) presente en el sitio catalítico de dichas enzimas. Clases conocidas de inhibidores MMP incluyen aquellos en los cuales el grupo de unión a Zn es un ácido hidroxámico, el cual es parte de un resto succínico (substituido), en particular una amida succínica representada mediante la fórmula general (A)
1
en la que R_{a}, R_{b}, R_{c}, y R_{d} son átomos de hidrógeno o sustituyentes apropiados (por ejemplo, N. R. A. Beeley y col., "Inhibidores of matrix metalloproteinases (MMP's)", Curr. Opin. Ther. Patents 4:7-16, 1994; J. R. Porter y col., "Recent developments in matrix metalloproteinase inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 5:1287-1296, 1995; J. R. Morphy y col., "Matrix metalloproteinase inhibitors: Current status", Curr. Med. Chem. 2:743-762, 1995; R. P. Beckett y col., "Recent advances in matrix metalloproteinase research", DDT 1:16-26, 1996).
Adicionalmente, se reconoce ahora que algunos compuestos de la misma fórmula general (A) pueden ser capaces de inhibir la liberación de TNF a partir del precursor anclado a membrana, pro-TNF (por ejemplo, G. M. McGeehan y col., "Regulation of tumour necrosis factor-alpha processing by a metalloproteinase inhibitor", Nature 370:558-561, 1994).
Aunque MMPs se han reconocido como dianas de fármacos durante al menos 20 años, y los inhibidores de MMP abarcados por la fórmula general (A) se han descrito desde 1986 o antes (por ejemplo, véase J. P. Dickens y col., patente de los Estados Unidos Nº. 4.599.361), ningún fármaco de este tipo ha llegado aún al mercado. Esto no es debido a cuestiones sobre el potencial terapéutico de los inhibidores de MMP, sino debido a problemas de compuestos de la "primera generación" compuestos, tales como potencia del inhibidor, solubilidad acuosa, estabilidad metabólica, y otras propiedades deseables, en particular biodisponibilidad oral (por ejemplo, la referencia anterior de J. R. Porter; J. Hodgson, "Remodelling MMPIs", Biotechnology 13:554-557, 1995). Por ejemplo, se conoce bien que la mayoría de los inhibidores MMP hidroxamato se glucuronizan rápidamente, se oxidan al ácido carboxílico, y se excretan en la bilis (por ejemplo, véase J. Singh y col., Bioorg. Med. chem. Lett. 5:337-342, 1995, y la referencia anterior).
Así, hay una necesidad fuerte para moléculas mejores y diversificadas, especialmente hasta que las propiedades anteriormente referidas se afecten.
El documento WO63316766 proporciona ácidos hidroxámicos y ácidos carboxílicos y derivados de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de uso de estos compuestos para la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz, de la producción de factor supresor de tumores alfa, y para el tratamiento de artritis y otras enfermedades inflamatorias se describen en él también.
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados ácidos carboxílicos o hidroxámicos, los cuales se caracterizan por la presencia de un 1,2-glicol, o un derivado del mismo, al lado del grupo carbonilo.
Particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
2
en el que
W es -NHOH o -OH;
R_{1} es hidroximetilo o un derivado de hidroximetilo el cual es un éter, un éster, un carbonato o un carbamato; o
R_{2} es hidroxi o un derivado protegido del mismo; o
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, representan un ciclopropano u oxirano opcionalmente sustituido, anillo 1,3-dioxolano o 2-oxo-1,3-dioxolano de las siguientes fórmulas (B1)-(B4):
3
R_{3} es un grupo -A^{I}-X-(CH_{2})_{n}-A, en el que A es alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo, o heterociclilo, estando los citados grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo insustituidos o sustituidos; n es bien cero o bien un número entero de 1 a 5; -X- es bien un enlace directo o un grupo -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-SO_{2}NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -OCONH-, NHCONH o -NHSO_{2}-, y -A^{I}- es alquileno(C_{1}-C_{10}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), o fenileno;
R_{4} es un grupo cualquiera de fórmula (C):
4
en la que R_{6} es hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido alfa natural o no natural, y R_{7} es amino o un grupo -NH-A, -NH-CH_{2}-A o -NH-CH_{2}CH_{2}-A en el que A es como se ha definido anteriormente; o
R_{4} es un grupo A como se ha definido anteriormente o un grupo -A^{I}-X-A en el que A, -X- y -A^{I}- son como se definen anteriormente; o
R_{4} es un grupo de fórmula (D):
5
en el que R_{8} es metilo, etilo, fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilmetilo, tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, naftilo, naftilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, o un derivado de los mismos opcionalmente sustituido, o R_{8} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o un sulfóxido o sulfona del mismo, -C(CH_{3})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o un éter de terc-butilo de los mismos; R_{9} es bien hidrógeno o bien un grupo seleccionado de metilo, etilo, fenilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilo, benzimidazolilo y 4-tetrazolilo, grupo el cual está sustituido opcionalmente; o R_{8} y R_{9}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se anclan, constituyen un anillo dihidrocarbostirilo (D'):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el átomo de nitrógeno y el anillo fenilo se pueden sustituir opcionalmente;
R_{5} es hidrógeno o metilo; o
R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se anclan, forman un anillo azaheterociclilo opcionalmente sustituido; y los solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Como se usa en el presente documento el término "alquilo" se refiere a un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, pero conectado al resto de la molécula mediante dos enlaces covalentes, bien al mismo o a diferentes átomos de carbono, incluyendo por ejemplo metileno (-CH_{2}-), 1,2-etileno (-CH_{2}-CH_{2}-) y 1,1-etileno (-CH(CH_{3})-). El término "alquenilo" como se usa en el presente documento se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene además un doble enlace bien de estereoquímica E o bien de Z donde esto sea aplicable. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen: vinilo, alilo, metalilo, butenilo y crotilo. El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente, pero conectado al resto de la molécula mediante dos enlaces covalentes, bien al mismo o a diferentes átomos de carbono, incluyendo por ejemplo 1,2-etenileno (-CH=CH-) y 1,1-etenileno (-C(=CH_{2})-) y 1,3-propenileno (-CH=CH-CH_{2}-).
El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, indanilo; además, "arilo" como se usa en el presente documento se puede referir a un grupo bifenilo (-C_{6}H_{4}-C_{6}H_{5}). El término "fenileno" se refiere a un grupo fenilo conectado al resto de la molécula mediante dos enlaces covalentes, es decir 1,2-C_{6}H_{4} (ortofenileno), 1,3-C_{6}H_{4} (metafenileno), y 1,4-C_{6}H_{4} (parafenileno).
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "heterociclilo" como se usa en el presente documento se refiere a un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en el que cualquier nitrógeno del anillo se puede oxidar como un N-óxido, cualquier carbono del anillo se puede oxidar como un carbonilo, y cualquier azufre del anillo se puede oxidar como un sulfóxido o sulfona; y en el que dicho anillo heterociclilo se puede condensar opcionalmente a un segundo anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, o a un anillo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), o a un anillo benceno o naftaleno.
Ejemplos de grupos heterociclilo son pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tetrahidrotienilo, furilo, tetrahidrofurilo, aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, succinimido, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, hexahidropiridazinilo, pirimidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, indazolilo, cromenilo, indolilo, oxindolilo, ftalimido, 1-oxo-2-isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indolizinilo, isoindolilo, 2-oxoisoindolilo, 1,2-(metilenodioxi)fenilo, quinuclidinilo, hidantoinilo, sacarinilo, cinolinilo, purinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo y azepinilo.
El término "azaheterociclilo" como se usa en el presente documento incluye cualquiera de los grupos heterociclilo como se definen anteriormente los cuales contienen al menos un átomo de nitrógeno y los cuales están unidos al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno.
El término "cadena lateral de un aminoácido alfa que se da en la naturaleza" abarca las cadenas laterales de alanina, arginina, asparragina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, y penicilamina, y derivados de los mismos en los que cualquier -OH, -SH, -NH, y -NH_{2} se pueden alquilar mediante bencilo o grupos alquilo lineales o ramificados (C_{1}-C_{6}), o acilados por benzoilo, o grupos alcanoilo (C_{2}-C_{7}) lineales o ramificados.
El término "cadena lateral de un aminoácido alfa no natural" abarca la cadena lateral de aminoácidos conocidos no pertenecientes a la categoría de "aminoácidos alfa que se dan en la naturaleza", tales como ácido \alpha-amino-n-butírico, ácido \alpha-amino-n-pentanoico, ácido \alpha-amino-n-hexanoico, ácido \alpha-amino-neohexanoico, ácido \alpha-amino-neoheptanoico, sulfóxidos y sulfona de S-metilo de penicilamina, terc-butilglicina (también llamada terc-leucina), (2-metoxi-2-propil)glicina, (3-metoxi-1-propil)glicina, fenilglicina, (difenilmetil)-glicina, quinolilalanina, isoquinolilalanina, piridilglicina, (2-piridil)alanina, (3-piridil)alanina, (4-piridil)alanina, adamantilglicina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, homofenilalanina, naftilalanina, tienilalanina, homocisteína, homoserina, aloisoleucina, alotreonina y ornitina. También están incluidas en esta definición, como se usa en el presente documento, las cadenas laterales de \alpha-aminoácidos naturales, como se definen anteriormente, los cuales están sustituidos en cualquier átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi y trifluorometilo, tales como, por ejemplo, 3,4-dihidroxifenilalanina, 5-hidroxilisina y 4-fluorofenilalanina.
En la definición anterior de R_{1}, un "derivado hidroximetilo" es un éter, un éster, un carbonato o un carbamato. Más particularmente, R_{1} puede ser -CH_{2}-O-(CH_{2})_{n}-A, -CH_{2}-O-C(O)-(CH_{2})_{n} A, -CH_{2}-O-C(O)-O-(CH_{2})_{n}-A, -CH_{2}-O-C(O)-NH-(CH_{2})_{n}-A, o -CH_{2}-O-C(O)-N(A)-(CH_{2})_{n}-A', en los que n y A son como se definen anteriormente, y A', siendo el mismo o diferente, es un grupo A como se define anteriormente, y en el que el residuo -N(A)-(CH_{2})_{n}-A' puede constituir, además, un anillo azaheterocíclico de cinco o seis miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina y hexahidropiridazina, sustituido opcionalmente mediante metilo, fenilo, bencilo, cloro, fluoro, metoxi y carbamoilo. Los derivados éter de un grupo hidroximetilo tal incluyen los derivados éter usados comúnmente como grupos protectores de hidroxi, tal como éteres metoximetilo y éteres tetrahidropiranilo.
Cuando R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, forman un anillo sustituido ciclopropano u oxirano, tales anillos se sustituyen preferiblemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{3}), fenilo y bencilo. Cuando R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, forman un anillo 1,3-dioxolano sustituido, este anillo se sustituye preferiblemente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi(C_{1}-C_{3}), fenilo y bencilo.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos metilo, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y azaheterociclilo en cualquiera de las definiciones anteriores de R_{1}-R_{7} incluyen los siguientes:
- halo (es decir, fluoro, bromo, cloro o yodo);
- hidroxi;
- nitro;
- azido;
- mercapto (es decir, -SH), y ésteres acetilo o fenilacetilo del mismo (es decir, -SCOCH_{3} y -SCOCH_{2}C_{6}H_{5});
- amino (es decir, -NH_{2} o -NHR^{I} o -NR^{I}R^{II}) en el que R^{I} y R^{II}, los cuales son el mismo o diferentes, son grupos lineales o ramificados alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, bifenilo (es decir, -C_{6}H_{4}-C_{6}H_{5}), o bencilo, opcionalmente sustituidos mediante hidroxi, metoxi, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, cloro o fluoro; o R^{I} y R^{II} tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están anclados formando un anillo heterocíclico tal como morfolino, pirrolidino, piperidino, piperazino o N-metilpiperazino;
- guanidino, es decir, -NHC(=NH)NH_{2};
- formilo, (es decir -CHO);
- ciano;
- carboxi (es decir -COOH), o ésteres del mismo (es decir, -COOR^{I}), o amidas del mismo (es decir, -CONH_{2}, -CONHR^{I} o -CONHR^{I} R^{II}), en los que R^{I} y R^{II} son como se definen anteriormente, e incluyen morfolino-amidas, pirrolidino-amidas, y carboximetilamidas -CONHCH_{2}COOH;
- sulfo (es decir, -SO_{3}H);
- acilo, es decir, -C(O)R^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente, incluyendo monofluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo;
- carbamoiloxi (es decir, -OCONH_{2}) y N-metilcarbamoiloxi;
- aciloxi, es decir, -OC(O)R^{I} en el que R^{I} es como se define anteriormente, o formiloxi;
- acilamino, es decir, -NHC(O)R^{I}, o -NHC(O)OR^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente o es un grupo -(CH_{2})_{t}COOH donde t es 1, 2 ó 3;
- ureido, es decir, -NH(CO)NH_{2}, -NH(CO)NHR^{I}, -NH(CO)NR^{I}R^{II}, en el que R^{I} y R^{II} son como se definen anteriormente, incluyendo -NH(CO)-(4-morfolino), -NH(CO)-(1-pirrolidino), -NH(CO)-(1-piperazino), -NH(CO)-(4-metil-1-piperazino);
- sulfonamido, es decir, -NHSO_{2}R^{I} en el que R^{I} es como se define anteriormente;
- un grupo -(CH_{2})_{t}COOH, y ésteres y amidas del mismo, es decir,
- (CH_{2})_{t}COOR^{I} y -(CH_{2})_{t}CONH_{2}, -(CH_{2})_{t}CONHR^{I}, -(CH_{2})_{t}CONR^{I}R^{II}, en los que t, R^{I} y R^{II} son como se definen anteriormente;
- un grupo -NH(SO_{2})NH_{2}, -NH(SO_{2})NHR^{I}, -NH(SO_{2})NR^{I}R^{II}, en los que R^{I} y R^{II} son como se definen anteriormente, incluyendo -NH(SO_{2})-(4-morfolino), -NH(SO_{2})-(1-pirrolidino), -NH(SO_{2})-(1-piperazino), -NH(SO_{2})-(4-metil-1-piperazino);
- un grupo -OC(O)OR^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente;
- un grupo -OR^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente, incluyendo -OCH_{2}COOH;
- un grupo -SR^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente, incluyendo -SCH_{2}COOH;
- un grupo -S(O)R^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente;
- un grupo -S(O_{2})R^{I}, en el que R^{I} es como se define anteriormente;
- un grupo -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHR^{I}, o -SO_{2}NR^{I}R^{II}, en el que R^{I} y R^{II} son como se definen anteriormente;
- alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquenilo(C_{2}-C_{6});
- cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
- metilo sustituido seleccionado de clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, azidometilo, cianometilo, carboximetilo, sulfometilo, carbamoilmetilo, carbamoiloximetilo, hidroximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo y guanidinometilo.
Cuando están presentes, los grupos carboxi, hidroxi, mercapto y amino pueden estar bien libres o bien en una forma protegida. Las formas protegidas de dichos grupos son cualesquiera de aquellas conocidas generalmente en la técnica, como se describe, por ejemplo, por T. W. Greene en "Protective Grupos in Organic Chemistry", Wiley Interscience. Preferiblemente, los grupos carboxi se protegen como ésteres de los mismos, en particular ésteres de metilo, etilo, terc-butilo, bencilo, y 4-nitrobencilo. Preferiblemente, los grupos hidroxi se protegen como éteres o ésteres de los mismos, en particular éteres de metoximetilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de bencilo, acetatos o benzoatos. Preferiblemente, los grupos mercapto se protegen como tioéteres o tioésteres, en particular tioéteres, tioacetatos o tiobenzoatos de terc-butilo. Preferiblemente, los grupos amino se protegen como carbamatos, por ejemplo derivados terc-butoxicarbonilo, o como amidas, por ejemplo acetamidas y benzamidas.
La presente invención proporciona las sales de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen grupos formadores de sales, especialmente las sales de los compuestos que tienen un grupo carboxílico, un grupo N-hidroxicarbamoilo, y un grupo sulfo, o las sales de los compuestos que tienen un grupo básico, especialmente un grupo amino o guanidino. Las sales son especialmente sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio y magnesio), sales de amonio y sales con una amina o aminoácido orgánicos apropiados (por ejemplo sales de arginina, procaína), y las sales de adición formadas con ácidos inorgánicos adecuados (por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos) o ácidos carboxílicos y sulfónicos (por ejemplo acetatos, trifluoroacetatos, citratos, succinatos, malonatos, lactatos, tartratos, fumaratos, maleatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos). Algunos compuestos de fórmula (I) los cuales contienen un carboxilato y un grupo amonio pueden existir como iones bipolares; tales sales son también parte de la presente invención.
Además, hidratos, solvatos de compuestos de fórmula (I), y derivados fisiológicamente hidrolizables (es decir, profármacos) de compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención comprende todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo diastereoisómeros, epímeros, isómeros geométricos) de los compuestos de fórmula (I), igual que sus mezclas racémicas u ópticamente activas relacionadas con los sustituyentes R_{1}-R_{5}.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas las cuales comprenden, como un ingrediente activo, un derivado amida de fórmula (I) o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos preferidos de la presente invención se representan mediante la fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
W es -NHOH o -OH;
R_{1} es hidroximetilo o los derivados éter, éster, carbonato y carbamato del mismo, como se define anteriormente;
R_{2} es hidroxi o un derivado protegido del mismo; o
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se anclan, forman un anillo ciclopropano u oxirano, opcionalmente sustituido mediante fenilo o bencilo;
R_{3} es -CH_{2}-alquilo, -CH_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n'}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n'}-S-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-alquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-CO-alquilo, -(CH_{2})_{n}-CO-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CO-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-CO-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-alquilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{n}
-NHCO-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo -(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{n'}-arilo, o -(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, en los que los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están sustituidos o insustituidos por de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, y alquilo(C_{1}-C_{4}); y n y n', siendo el mismo o diferentes, son cero o un número entero de 1 a 5; más preferiblemente, R_{3} se selecciona del grupo constituido por el R_{3} que es isobutilo, ciclopentilmetilo, 3-(4-clorofenil)propilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, 3-(4-bifenil)propilo, 3-[4-(4-fluorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-clorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-metoxifenil)fenil]propilo, 3-(4-fenoxifenil)propilo, 3-(4-piridoxifenil)propilo, (4-metoxibenceno)sulfonilmetilo, y (4-butoxibenceno)sulfonil-metilo;
y R_{4}, R_{5} son como se definen anteriormente.
Un primer grupo de compuestos particularmente preferido son aquellos de la fórmula (I'), en el que W, R_{1}, de R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, y R_{4} es un grupo de fórmula (C):
8
en el que R_{6} es fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, -piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, quinolilmetilo o isoquinolilmetilo, o uno de sus derivados sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, carbamoilo y alquilo(C_{1}-C_{4}); o R_{6} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o a sulfóxido o sulfona del mismo, -C(CH_{3})_{2}-OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o el éter de terc-butilo del mismo; y en la que R_{7} es -NH_{2} o un grupo -NH-A-, NH-CH_{2}-A o NH-CH_{2}CH_{2}-A, en los que A, que es como se define anteriormente, se selecciona de metilo, isopropilo, terc-butilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(dimetilamino-sulfonilmetil)fenilo, (3,4-metilenodioxi)fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidilo, 2-tiazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 3-isoquinolinilo, 5-isoquinolilo, 3-quinuclidinilo, 2-benzimidazolilo, 5-tetrazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-morfolino, 1-piperidino, o 1-pirrolidino; y
R_{5} es hidrógeno o metilo.
Un segundo grupo de compuestos particularmente preferidos son aquellos de la fórmula (I'), en el que W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, y R_{4} es un grupo de fórmula (D):
9
en el que R_{8} es metilo, etilo, fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilmetilo, tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, naftilo, naftilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, o un derivado de los mismos sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, y alquilo(C_{1}-C_{4}), o R_{8} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o un sulfóxido o sulfona de los mismos, -C(CH_{3})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o un éter terc-butilo de los mismos; R_{9} es bien hidrógeno o bien un grupo seleccionado de metilo, etilo, fenilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilo, benzimidazolilo y 4-tetrazolilo, grupo el cual está insustituido o sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo y alquilo(C_{1}-C_{4}); o R_{8} y R_{9}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están anclados, constituyen un anillo dihidrocarbostirilo (D'):
10
en el que el átomo de nitrógeno se puede sustituir por metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y el anillo fenilo se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxi ó 3,4-metilenodioxi; y
R_{5} es hidrógeno o metilo.
Un tercer grupo de compuestos particularmente preferidos son aquellos de fórmula (I'), en los que W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, y R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están anclados, constituyen un anillo azaheterocíclico seleccionado de morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, piridazina, tiazolidina, tetrahidroisoquinolina, hexametilenoimmina y hexahidropiridazina, bien insustituido o bien sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, bencilo, alfa-metilbencilo, hidroxi, hidroximetilo, y carbamoilo, o por un grupo -CONH-A en el que A se selecciona a partir de metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidilo, 2-tiazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 3-isoquinolinilo, 5-isoquinolilo, 3-quinuclidinilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo y piperonilo.
Cuando R_{1} es un derivado hidroximetilo, es preferiblemente -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}-O-(tetrahidropiranilo), -CH_{2}OCO
CH_{3}, -CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}OCONHCH_{3}, -CH_{2}OCON(CH_{3})_{2}, -CH_{2}OCONH-ciclohexilo, -CH_{2}
OCON(CH_{3})-ciclohexilo, -CH_{2}-O-CO-morfolino, -CH_{2}-O-CO-pirrolidino, -CH_{2}-O-CO-piperidino; o es -CH_{2}
OCH_{2}Ph, -CH_{2}OCOPh, -CH_{2}OCOCH_{2}Ph, -CH_{2}OCONHCH_{2}Ph o un derivado de los mismos en el que el grupo Ph está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), metilo y carbamoilo, o por 3,4-dioximetileno.
Compuestos preferidos son también aquellos de fórmula (I'),
en la que
W es bien -NHOH o bien OH; R_{1} es bien hidroximetilo o bien mercaptometilo, o es un derivado hidroximetilo como se define anteriormente, o es un derivado mercaptometilo como se define anteriormente;
R_{2} es hidroxi; R_{3} es isobutilo, ciclopentilmetilo, 3-(4-clorofenil)propilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, 3-(4-bifenil)propilo, 3-[4-(4-fluorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-clorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-metoxifenil)fenil]propilo, 3-(4-fenoxifenil)propilo, 3-(4-piridoxifenil)propilo, (4-metoxibenceno)sulfonilmetilo, y (4-butoxibenceno)sulfonilmetilo; y R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, o mediante el siguiente procedimiento el cual forma otro aspecto de la presente invención. En la descripción y las fórmulas más adelante, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente. Se entiende que en los procedimientos posteriores cualquier grupo funcional (por ejemplo carboxilo, hidroxilo, mercapto o amino), si se desea o necesita, se pueden enmascarar mediante procedimientos convencionales y desenmascararse al final o cuando sea conveniente. Los grupos protectores adecuados para tales funcionalidades serán patentes para aquellos expertos en la técnica y se describen bien en la literatura química (véase, por ejemplo: "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene, Wiley Interscience). Se entenderá también que los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se pueden convertir mediante procedimientos convencionales en grupos diferentes incluidos en aquellos previamente definidos, si se desea, al final o a cualquier fase del procedimiento más adelante. Estas conversiones son conocidas o serán patentes para aquellos expertos en la técnica y se describen bien en la literatura química (véase, por ejemplo: "Comprehensive Organic Transformation" mediante R. C. Larock, VCH Publishers). De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de la invención como se define anteriormente, procedimiento el cual comprende:
(a) acoplar un ácido de fórmula (II), o una sal del mismo,
11
en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1 y W' es -OH protegido o -NHOH protegido, con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma
12
en la que R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia)
13
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y W' son como se definen anteriormente, y después eliminar el grupo protector de este compuesto para producir un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH o una sal de los mismos; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (IV)
14
en el que W'' es OH o W', y R_{3}, R_{4}, R_{5} y W' son como se definen anteriormente, en un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se define anteriormente, y después, cuando un compuesto de fórmula (Ia) se obtiene, eliminar el grupo protector de este compuesto para producir un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH, o una sal del mismo; o
(c) condensar una lactona de fórmula (V)
15
en la que W', R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente, con una amina de fórmula (III) como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia) como se define anteriormente en el que R_{2} es hidroxi, y después eliminar el grupo protector de este compuesto dando un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH y R_{2} es hidroxi; o
(d) condensar una lactona de fórmula (VI):
16
en la que W', R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, con una amina de fórmula (III), para obtener un compuesto de fórmula (Ia) anterior en el que R_{1} es hidroximetilo, y después eliminar el grupo protector de este compuesto dando un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH y R_{1} es hidroximetilo y, si se desea,
(e) convertir un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en otro compuesto de fórmula (I) o (Ia) y/o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o convertir una sal de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto libre.
Cuando en los compuestos de fórmula (Ia), (II), (IV), (V) y (VI) anteriores W' es -OH protegido, es preferiblemente benciloxi, p-nitrobenciloxi, p-metoxibenciloxi, terc-butoxi, benzhidriloxi, tritiloxi, trimetilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, terc-butildifenilsililoxi, fenil-dimetilsililoxi, aliloxi, metoxi y etoxi. La conversión de compuestos de fórmula (Ia) en la que W' es -OH protegido, obtenida mediante variantes de procedimiento (a)-(d) anteriores, en compuestos de fórmula (I) en la que W es -OH o sales de los mismos, supone la desprotección de dichos grupos -OH protegidos. Esta conversión se lleva a cabo mediante metodologías bien conocidas en la técnica, como generalmente se mencionan anteriormente, para la eliminación de grupos protectores a partir de ácidos carboxílicos protegidos. Una conversión preferida de este tipo es hidrogenolisis, especialmente en presencia de un catalizador de paladio, en un disolvente orgánico inerte tal como etanol o DMF o similares, especialmente a temperatura ambiente y bajo presión atmosférica o presión moderada, lo cual es adecuado para la conversión, por ejemplo, de ésteres de bencilo y p-nitrobencilo en los ácidos carboxílicos parentales. Otra conversión preferida de este tipo es hidrólisis ácida, especialmente mediante ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en disolventes orgánicos inertes tales como diclorometano, THF, acetonitrilo y similares, opcionalmente en mezcla con agua, metanol o etanol, a temperaturas que varían de -20 a +40ºC. La hidrólisis mediante ácido trifluoroacético, en particular, es adecuada para la conversión de ésteres de terc-butilo y ésteres de p-metoxibencilo en los ácidos carboxílicos parentales, y se puede llevar a cabo en presencia de desoxidantes del catión terc-butilo, tales como anisol, metanol, etanol y agua. Una tercera conversión preferida de este tipo, adecuada para la desprotección de ésteres de alilo, es el tratamiento con un compuesto de paladio(0) tal como tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0). Una cuarta conversión preferida de este tipo, adecuada para la conversión de ésteres de alquilo, por ejemplo ésteres metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, en los ácidos carboxílicos parentales, es la saponificación en un medio alcalino, por ejemplo mediante NaOH o LiOH en una mezcla de agua y metanol.
Cuando en los compuestos de las fórmulas anteriores (Ia), (II), (IV), (V) y (VI) W' es -NHOH protegido, es bien un grupo-NH-O-R_{10}, o bien un grupo -N(R_{11})-O-R_{1}0, en los que R_{10} y R_{11} son, respectivamente, grupos protectores de hidroxi y amino conocidos en la técnica. Tales grupos se eliminan, mediante procedimientos convencionales en la técnica, de un compuesto de fórmula (Ia) obtenido mediante las anteriores variantes de procedimiento (a)-(d), para obtener el compuesto final deseado de fórmula (I) en el que W es -NH-OH. Los grupos R_{10} y R_{11} preferidos, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son aquellos eliminables mediante hidrogenolisis o mediante hidrólisis suave, incluyendo, en particular, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, terc-butilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo. La eliminación de tales grupos R_{10} y R_{11} de los compuestos de fórmula (Ia) en los que W' es bien -NH-O-R_{10} o bien -N(R_{11})-O-R_{10} para obtener compuestos de fórmula (I) en los que W es -NH-OH se lleva a cabo bajo condiciones conocidas generalmente en la técnica para obtener ácidos hidroxámicos, o sales de los mismos, a partir de derivados del ácido hidroxámico N-protegidos, O-protegidos, o N,O-diprotegidos. Por ejemplo, se pueden eliminar grupos bencilo, 4-metoxibencilo y 4-nitrobencilo, preferiblemente, mediante hidrogenación catalítica, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón activado o hidróxido de paladio; los grupos 4-metoxibencilo, tritilo, terc-butilo, terc-butoxicarbonilo y tetrahidropiranilo se pueden eliminar, preferiblemente, mediante hidrólisis ácida suave; los grupos trimetilsililo y terc-butildimetilsililo se pueden eliminar mediante estimulación acuosa o mediante tratamiento con ácidos débiles. Además, un grupo 4-nitrobencilo se puede eliminar disolviendo en reducción metálica, preferiblemente mediante polvo de cinc o hierro, y un grupo terc-butildimetilsililo se puede eliminar mediante un reactivo fluoruro, preferiblemente mediante fluoruro de tetrabutilamonio.
En la variante (a) del procedimiento, el acoplamiento entre un ácido de fórmula (II) o una sal del mismo con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma para dar un compuesto de fórmula (Ia) como se define anteriormente se lleva a cabo en una manera la cual se conoce per se en química de péptidos. Así, por ejemplo, la condensación se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento bien conocido de haluro ácido, anhídrido ácido, amida activada, anhídrido mezclado, o éster activado.
En un procedimiento preferido, la condensación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento del cloruro ácido, en particular convirtiendo el ácido de la fórmula (II) en el correspondiente cloruro ácido mediante la acción de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. En otro procedimiento preferido, la condensación se lleva a cabo mediante el procedimiento del éster activado. Los ésteres particularmente preferidos son los ésteres de hidroxibenzotriazolilo, hidroxisuccinilo y pentafluorofenilo, los cuales se obtienen mediante reacción del ácido con el alcohol correspondiente en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo N,N'-diciclohexilo carbodiimida (en adelante en este documento DCC), clorhidrato de N,N-dimetilaminopropil-N'-etilo carbodiimida (EDC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl), o 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). Los ésteres activados con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) se pueden obtener y hacer reaccionar in situ mediante el uso, como el agente condensante, de hexafluorofosfato de benzotriazolil-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Los anhídridos mezclados preferidos son aquellos obtenidos haciendo reaccionar el ácido o una sal del mismo con un clorocarbonato, tal como clorocarbonato de etilo, o con un haluro ácido, tal como cloruro de pivaloilo. En aún otro procedimiento preferido, la condensación entre el ácido de fórmula (II) o una sal del mismo y la amina de fórmula (III) o una sal de la misma se lleva a cabo directamente en presencia de un reactivo que se acopla con péptidos conocido, tal como DDC, EDC, BOP-Cl o EEDQ, como se mencionó anteriormente. Las condiciones preferidas para la condensación en presencia de DCC se ilustran en el ejemplo 13, en presencia de DCC y HOBT en los ejemplos 4 y 9, en presencia de DCC y EDC en los ejemplos 16, 22 y 25. Las aminas de fórmula (III) son compuestos conocidos, o se pueden obtener a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos. Los derivados del ácido succínico de fórmula (II) son compuestos novedosos y son por lo tanto un objeto adicional de la presente invención. Se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos conocidos de fórmula (VII) o un derivado de los mismos protegido en el grupo carboxiterminal, es decir en la posición alílica al doble enlace:
17
en el que W'' y R_{3} son como se definen anteriormente, con reactivos apropiados seguidos por eliminación o introducción de los grupos protectores adecuados y/o por conversión en diferentes compuestos de la fórmula (II).
Por ejemplo, los ácidos de fórmula (II) en la que W' y R_{3} son como se define anteriormente, y R_{1} y R_{2}, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, constituyen un anillo ciclopropilo o ciclopropilo sustituido (fórmula B1 anterior), se obtienen mediante cicloadicción de diazometano, o un derivado sustituido del mismo, a un compuesto vinileno de fórmula (VII) como se definió anteriormente, o un derivado del mismo protegido en el grupo carboxiterminal, seguida por extrusión de nitrógeno y eliminación del grupo protector, si está presente. Esta reacción se puede llevar a cabo mediante cualquiera de las condiciones conocidas en la técnica para la ciclopropanación de enlaces dobles C-C. Condiciones particularmente preferidas son el tratamiento de un derivado protegido del compuesto vinileno de fórmula (VII), especialmente un éster de bencilo o terc-butilo del mismo, con diazometano, en un disolvente orgánico inerte, tal como diclorometano, a temperaturas que varían de 0 a +40ºC, seguido por irradiación (300 nm o más) hasta que la extrusión del nitrógeno se completa.
Los ácidos de fórmula (II) en la que W' y R_{3} son como se definen anteriormente, R_{1} es -CH_{2} OH y R_{2} es -OH, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto vinileno de fórmula (VII) anterior, o un derivado del mismo protegido en el grupo carboxiterminal, con un agente oxidante, conocido per se como un reactivo convencional en la transformación de grupos vinileno (>C=CH_{2}) en glicoles (>COH-CH_{2}OH), seguido por eliminación de los grupos protectores, si están presentes.
Un agente oxidante particularmente preferido para tal conversión es N-óxido de N-metilmorfolina, en presencia de una cantidad catalítica de tetróxido de osmio, en un disolvente orgánico inerte, o en una mezcla de un disolvente orgánico inerte y agua, la cual es preferiblemente acetona acuosa, a temperaturas de 0ºC hasta reflujo.
Los ácidos de fórmula (II), o ésteres de los mismos, en los que W' y R_{3} son como se describieron anteriormente, R_{2} es hidroxi o un derivado protegido de los mismos, y R_{1} es un derivado hidroximetilo, que es un éster, un éter, un carbonato o un carbamato, se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (II) en los que R_{1} es hidroximetilo, o derivados de los mismos protegidos en el grupo carboxiterminal, mediante condiciones conocidas en la técnica para la conversión de carbinoles primarios en ésteres, éteres, carbonatos y carbamatos, seguida por la eliminación del grupo protector, si está presente. Los ejemplos específicos se dan en las preparaciones 4 y 5.
Los ácidos de fórmula (II), o ésteres de los mismos, en los que W' y R_{3} son como se describen anteriormente, y R_{1} y R_{2}, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se anclan, constituyen un oxirano o anillo oxirano sustituido (fórmula B2 anterior), se obtienen haciendo reaccionar un compuesto vinileno de fórmula (VII) anterior, o un derivado del mismo protegido en el grupo carboxiterminal, con un peróxido, conocido per se como un reactivo conventional para la epoxidación de los grupos vinileno (>C=CH_{2}), seguido por la eliminación del grupo carboxi, seguida por reacción con un mercaptano de fórmula A-SH basjo las condiciones de Mitsunobu, es decir en presencia de una fosfina (especialmente, trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (especialmente, azodicarboxilato de dietilo), y eliminación del grupo carboxi protector. Los derivados sulfona osulfóxido se obtienen preferiblemente mediante oxidación de los intermedios anteriores en los que R_{1} es -CH_{2}-S-A con un agente oxidante, conocido en la técnica por convertir sulfuros en sulfóxidos y sulfonas. De forma similar, una condición preferida para la conversión de compuestos de fórmula (II) en los que R_{1} es hidroximetilo en los tioésteres correspondientes, es decir compuestros de fórmula (II) en los que R_{1} es -CH_{2}-S(CO)-A, siendo A como se describe anteriormente, comprende la protección del grupo carboxi, seguida por la reacción con un tioácido de fórmula A-COSH bajo las condiciones de Mitsunobu, y eliminación del grupo protector carboxi. Una condición preferida para la conversión de compuestos de fórmula (II) en los que R_{1} es hidroximetilo en los mercaptanos correspondientes, es decir compuestos de fórmula (II) en los que R_{1} es -CH_{2}-SH, comprende la hidrólisis de tioésteres acéticos de los mismos, es decir compuestos de fórmula (II) en los que R_{1} es -CH_{2}-SCOCH_{3}, preparados a su vez como se describe anteriormente, bajo condiciones generales conocidas en la técnica.
Los ácidos de fórmula (II) en los que W' y R_{3} son como se definen anteriormente, y R_{1} y R_{2}, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, constituyen un oxirano o anillo oxirano sustituido (fórmula B2 anterior), se obtienene haciendo reaccionar un compuesto vinileno de la fórmula (VII) anterior, o un derivado de la misma protegido en el grupo carboxiterminal, con un peróxido, conocido per se como un reactivo convencional para la epoxidación de grupos vinileno (>C=CH_{2}), seguida por la eliminación de los grupos protectores, si están presentes. Alternativamente, estos epóxidos se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (II) en los que R_{1} es hidroximetilo y R_{2} es hidroxi, protegidos en el grupo carboxiterminal, mediante condensación intramolecular bajo las condiciones de Mitsunobu, es decir en presencia de una fosfina (especialmente, trifenilfosfina) y un azodicarboxilato (especialmente, azodicarboxilato de dietilo), seguida por la eliminación del grupo carboxi protector.
Los intermediarios vinileno de fórmula (VII) son bien compuestos conocidos, o bien se pueden obtener a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos, como es evidente para alguien experto en la técnica, y como se ilustra más adelante en el presente documento. Un procedimiento preferido para obtener compuestos intermedios de fórmula (VII) es la metilenación descarboxilativa, por ejemplo haciendo reaccionar ácidos malónicos de fórmula (VIII), o derivados de los mismos protegidos en el grupo carboxiterminal:
18
en los que W' y R_{3} son como se definen anteriormente, con formaldehído, preferiblemente en presencia de piperidina, seguido por eliminación opcional de grupos protectores, si están presentes; esta reacción se ilustra en la preparación 2. Los intermediarios de fórmula (VIII) son compuestos conocidos, o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos bien conocidos per se. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (VIII), para usar en la preparación de los compuestos preferidos de fórmula (I) en los que la estereoquímica del átomo de carbono que lleva el grupo R_{3} grupo es la que se describe en la fórmula (I'), son compuestos de fórmula (VIII'):
19
en los que W' y R_{3} son como se definen anteriormente, los cuales se pueden preparar a partir de sus derivados carboxiprotegidos de fórmula (IX):
20
en los que W' y R_{3} son como se definen anteriormente, y W''' es un grupo carboxi-protector, preferiblemente bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo, terc-butilo y metilo, por eliminación de dicho grupo carboxi-protector mediante procedimientos conocidos, es decir mediante hidrólisis ácida o alcalina, o mediante hidrogenolisis. Los intermedios de fórmula (IX) en los que R_{3} es isobutilo son compuestos conocidos; análogos en los que R_{3}, que es como se describe anteriormente, es diferente del isobutilo se pueden preparar mediante los mismos procedimientos descritos, o mediante procedimientos conocidos en la técnica. En particular, los compuestos intermedios de fórmula (IX) en los que W' y W''' son bencilo, se preparan empezando a partir de un (D)-aminoácido de fórmula H_{2}N-CH(R_{3})-COOH, mediante un procedimiento que comprende brominación deaminativa, protección del grupo carboxi, condensación con malonato de dibencilo, y eliminación del grupo protector. Alternativamente, los intermedios de fórmula (IX) se obtienen como los racematos, empezando por aminoácidos racémicos naturales o no naturales, mediante el mismo procedimiento detallado anteriormente, y al final los racematos obtenidos se resuelven ópticamente mediante cristalización con S-(-)-1-feniletilamina, como se ilustra en la preparación 1, para proporcionar compuestos de fórmula (IX) como los estereoisómeros puros (es decir, en la configuración R).
En la variante (b) del procedimiento, la conversión de un compuesto vinileno de fórmula (IV) como se describe a continuación en un compuesto de fórmula (I) o (Ia) se lleva a cabo de acuerdo con los mismos procedimientos descritos anteriormente para la conversión de un intermediario de fórmula (VII) en el intermediario correspondiente de fórmula (II); es decir, el grupo vinileno (>C=CH_{2}), mediante el uso del reactivo apropiado, se convierte bien en un anillo ciclopropano, un anillo oxirano, un grupo >C(OH)-CH_{2}OH y derivados éter, éster, carbonato o carbamato de los mismos, o bien en un grupo >C(OH)-CH_{2}SH y derivados sulfuro, sulfóxido, sulfona y tioéster de los mismos. Algunas de las condiciones preferidas se ilustran en los ejemplos. Así, la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, constituyen un anillo ciclopropano se ilustra en el ejemplo 20. La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, constituyen un anillo oxirano se ilustra en el ejemplo 21. La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es hidroximetilo o hidroximetilo protegido, y R_{2} es hidroxi o hidroxi protegido, se ilustra en los ejemplos 1 y 4. La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es un derivado tioéter de -CH_{2}-SH (es decir, un sulfuro) y R_{2} es hidroxi se illustra en el Ejemplo
18.
En la variante (c) del procedimiento, la condensación de una lactona de fórmula (V) con una amina de fórmula (III) para proporcionar un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en el que R_{2} es hidroxi se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, opcionalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, a una temperatura de 0ºC a temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de un reactivo usado en química de péptidos para la formación de ésteres activados, preferiblemente HOBT. El disolvente orgánico inerte es típicamente tetrahidrofurano, acetonitrilo, DMF, DMSO, diclorometano, etanol o mezclas de los mismos, y la base opcional inorgánica u orgánica es típicamente carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o dimetilaminopiridina. Las condiciones típicas de la variante (c) se ilustran en el Ejemplo 14. Las lactonas de fórmula (V) son compuestos novedosos y son parte de la presente invención. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (V):
21
en la que W', R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente, para usar en la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la variante (c) del procedimiento anteriormente descrita. Las lactonas de fórmula (V) se preparan a partir de compuestos de fórmula (II) como se definen anteriormente en los que R_{2} es hidroxi y W', R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente, mediante condensación intramolecular (deshidratación) entre el grupo hidroxi representado por R_{2} y el grupo carboxiterminal, llevándose a cabo tal condensación en un disolvente orgánico inerte tal como acetonitrilo o diclorometano, en presencia de un agente deshidratante tal como carbodiimida de diciclohexilo o una carbodiimida soluble en agua, por ejemplo como se describe en la preparación 9, o tratando dicho compuesto de fórmula (II) en el que R_{2} es hidroxi con hidroxibenzotriazol o TBTU o con carbonildiimidazol, o exponiendo dichos compuestos de fórmula (II) bajo las condiciones de Mitsunobu, es decir con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo.
En la variante (d) del procedimiento, la condensación de una lactona de fórmula (VI) y una amina de fórmula (III) se lleva a cabo mezclando los reactivos en un disolvente orgánico inerte, opcionalmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, a una temperatura de 0ºC a temperatura de reflujo. El disolvente orgánico inerte es típicamente tetrahidrofurano, acetonitrilo, DMF, DMSO, diclorometano, etanol o mezclas de los mismos. La base opcional inorgánica u orgánica es típicamente carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o dimetilaminopiridina. El ejemplo 24, vía B, ilustra típicamente la variante (d) del procedimiento.
Las lactonas de fórmula (VI) son compuestos novedosos y son parte de la presente invención. De acuerdo con ello, la presente invención adicionalmente proporciona un compuesto de fórmula (VI):
22
en el que W', R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, para usar en la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la variante (c) del procedimiento anteriormente detallada. Las lactonas de fórmula (VI) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (IIa), o un éster de los mismos:
23
en los que W', R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, mediante condensación intramolecular entre el grupo hidroximetilo y el grupo carboxiterminal, o un éster de los mismos. Esta condensación es usualmente espontánea a temperatura ambiente, es decir las lactonas de fórmula (VI) se obtienen directamente de derivados éster de compuestos de fórmula (IIa) bajo condiciones convencionales de hidrólisis de éster, como se detalló anteriormente. Alternativamente, tal condensación intramolecular se puede ayudar exponiendo los compuestos de fórmula (IIa) a agentes deshidratantes, o a las condiciones de Mitsunobu, o bajo condiciones convencionales para convertir un ácido carboxílico en un "éster activado" del mismo, como se define anteriormente. Se notará que en los compuestos de la fórmula (II) la presente invención también comprenderá los ácidos de fórmula (IIa) y los ésteres de los mismos, en particular los ésteres de terc-butilo, bencilo, p-nitrobencilo y p-metoxibencilo, los cuales se pueden preparar como se describe anteriormente. Ejemplos específicos de la preparación de dichas lactonas se dan en las preparaciones 6-8.
Parte del procedimiento de la presente invención es también la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), por ejemplo la conversión de un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o una sal del mismo, obtenido mediante cualquiera de las variantes de procedimiento (a)-(d), en un compuesto de fórmula (I) en el que W es -NHOH o una sal del mismo. Esta conversión se lleva a cabo mediante metodologías bien conocidas en la técnica para la conversión general de ácidos carboxílicos o sales de los mismos en ácidos hidroxámicos o sales de los mismos. Típicamente, un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH, o una sal del mismo, y en el que cualquier grupo funcional reactivo el cual se puede presentar en sustituyentes R_{1}-R_{4} se protege si es necesario o conveniente, se condensa con hidroxilamina o una sal de la misma, o con una hidroxilamina O-protegida de fórmula R_{10}-O-NH_{2} o una sal de la misma, o con una hidroxilamina N,O-diprotegida de fórmula R_{10}-O-NH-R_{11} o una sal de la misma, en la que R_{10} y R_{11}, como se indicó anteriormente, son, respectivamente, grupos protectores de hidroxi y amino conocidos en la técnica, para obtener un compuesto de fórmula (Ia) en la que W' es bien -NH-OH, -NH-OR_{10} o bien -N(R_{11})-OR_{10}, y R_{1}-R_{5} son como se detalló anteriormente, y en el que cualquier grupo reactivo funcional el cual puede estar presente en sustituyentes R_{1}-R_{5} se protege si es necesario o conveniente. Los compuestos obtenidos de fórmula (Ia) especificados anteriormente se convierten después en los compuestos deseados de fórmula (I) mediante eliminación de dichos grupos protectores R_{10} y R_{11}, si están presentes, y de cualquier grupo protector el cual puede estar presente en los sustituyentes R_{1}-R_{5}. Los grupos R_{10} y R_{11}, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, son aquellos eliminables mediante hidrogenolisis o mediante hidrólisis suave, incluyendo, en particular, bencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, terc-butilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo. Así, una hidroxilamina O-protegida es, típicamente, O-bencil-hidroxilamina, O-(4-metoxibencil)hidroxilamina, O-(4-nitrobencil)-hidroxilamina, O-trimetilsilil-hidroxilamina, O-(terc-butildimetilsilil)-hidroxilamina, O-(terc-butil)-hidroxilamina, O-(terc-butoxicarbonil)-hidroxilamina, O-tritil-hidroxilamina, u O-tetrahidropiranil-hidroxilamina. Una hidroxilamina N,O-diprotegida es, preferiblemente, N,O-bis(bencil)-hidroxilamina, N,O-bis(4-metoxibencil)-hidroxilamina, N,O-bis(terc-butoxicarbonil)-hidroxilamina, N-(terc-butoxicarbonil)-O-(terc-butil-dimetilsilil)-hidroxilamina, y N-(terc-butoxicarbonil)-O-(tetrahidropiranil)-hidroxilamina. La condensación entre un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o una sal del mismo e hidroxilamina o una hidroxilamina protegida o sales de la misma se puede llevar a cabo en una diversidad de condiciones. Así, el grupo carboxilo de los compuestos de fórmula (I) en el que W es -OH o una sal del mismo se puede convertir, bien in situ o en una etapa diferente, en un "derivado activo" del mismo, el cual reacciona después con la hidroxilamina, hidroxilaminas protegidas o sales de las mismas las cuales bien se añaden o bien ya están presentes en la mezcla de reacción. "Derivados activados" de ácidos carboxílicos de fórmula (I) en la que W es -OH son el cloruro ácido, anhídridos mezclados, y ésteres de los mismos. En particular, el cloruro ácido se obtiene haciendo reaccionar el ácido o una sal del mismo con un reactivo tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; los anhídridos mezclados se obtienen haciendo reaccionar el ácido o una sal del mismo con un clorocarbonato, tal como clorocarbonato de etilo, o con un haluro ácido, tal como cloruro de pivaloilo; ésteres, los cuales son, preferiblemente, los ésteres de metilo, etilo, pentafluorofenilo, hidroxisuccinilo, o hidroxibenzotriazolilo, se obtienen mediante reacción del ácido con el alcohol correspondiente en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo DCC, EDC, reactivo BOP, HBTU, TBTU, EEDQ. Alternativamente, los ácidos carboxílicos de fórmula (I) en los que W es -OH, o sales de los mismos, se condensan directamente con hidroxilamina, hidroxilaminas protegidas o sales de las mismas, en presencia de agentes de condensación conocidos en la técnica y usados para el acoplamiento de péptidos, preferiblemente reactivo BOP, BOP-Cl, HBTU, TBTU, DCC y EDC. Preferiblemente, la reacción de condensación se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, tal como DMF, THF, acetonitrilo, diclorometano o tolueno a una temperatura de -20 a +60ºC, opcionalmente en presencia de una base orgánica terciaria. Cuando las hidroxilaminas se emplean, la reacción proporciona compuestos de la fórmula anterior (Ia), en la que W' es -NHOH protegido. Estos compuestos de fórmula (Ia) en los que W' es -NHOH protegido se convierten después en compuestos de fórmula (I) en los que W es -NHOH, o sales de los mismos, eliminando tales grupos protectores, como se detalló anteriormente. Por ejemplo, los grupos bencilo, 4-metoxibencilo y 4-nitrobencilo se pueden eliminar, preferiblemente, mediante hidrogenación catalítica, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón activado o hidróxido de paladio; los grupos 4-metoxibencilo, tritilo, terc-butilo, terc-butoxicarbonilo y tetrahidropiranilo se pueden eliminar, preferiblemente, mediante hidrólisis ácida suave; los grupos trimetilsililo y terc-butildimetilsililo se pueden eliminar mediante estimulación acuosa o mediante tratamiento con ácido débil. Además, un grupo 4-nitrobencilo se puede eliminar disolviendo en reducción metálica, preferiblemente mediante polvo de cinc o hierro, y un grupo terc-butildimetilsililo se puede eliminar mediante un reactivo de fluoruro, preferiblemente mediante fluoruro de tetrabutilamonio.
Los compuestos de fórmula (I) e intermedios de fórmula (Ia) o (II) en los que R_{2} es -OH y R_{1} es -CH_{2}OH sirven también como intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R_{2} es -OH y R_{1} es bien un derivado hidroximetilo, que es un éter, un éster, un carbonato o bien un carbamato del mismo. Esta conversión se puede lograr mediante un procedimiento que comprende (i) protección opcional de grupos reactivos funcionales en cualquier sitio en la molécula; (ii) conversión del grupo hidroximetilo R_{1} en un grupo R_{1} nuevo a seleccionarse entre aquellos definidos anteriormente, o un derivado protegido del mismo, mediante metodologías conocidos per se en los carbinoles de química general o primarios; (iii) eliminación opcional de grupos protectores, cuando están presentes. Más particularmente, la clase seleccionada de compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un derivado hidroximetilo se puede obtener usando en la etapa (ii) anterior reactivos y condiciones conocidas per se para proporcionar éteres, ésteres, carbonatos y carbamatos a partir de carbinoles primarios, por ejemplo, mediante procedimientos descritos en "Comprehensive Organic Transformation" por R. C. Larock, VCH Publishers.
Como se mencionó anteriormente, aunque los inhibidores MPP de bajo peso molecular, incluyendo hidroxamatos de fórmula general (A), ya se conocen, hay una fuerte necesidad de moléculas mejores y diversificadas para su uso en medicina, es decir particularmente en el control o prevención de enfermedades articulares degenerativas tales como artritis reumatoide y osteoartritis, o en la gestión de la esclerosis múltiple, o en el tratamiento de tumores invasivos. Encontramos que los compuestos de fórmula (I) proporcionados por la presente invención, y en particular los compuestos que tienen la estereoquímica preferida representada en la fórmula (I'), se caracterizan por alta actividad inhibidora sobre las metaloproteinasas de la matriz, especialmente colagenasas, gelatinasas y estromelisinas. Por ejemplo, se usó el siguiente protocolo para evaluar la actividad bioquímica de compuestos de fórmula (I) contra MMP-1, MMP-2, y MMP-3 (respectivamente, colagenasa intersticial humana, gelatinasa A, y estromelisina-1).
Ensayo bioquímico (protocolo A)
La potencia in vitro de los compuestos de la presente invención como inhibidores competitivos de metaloproteinasas seleccionadas de la matriz se determinó como se describe a continuación. La colagenasa humana (MMP-1) se obtuvo como una enzima recombinante truncada que comprende los residuos 101-269 y no requiere activación. La gelatinasa-A humana (MMP-2) se obtuvo como proenzima (72 kDa) y se activó con acetato 4-aminofenilmercúrico 1 mM durante 30 minutos a 37ºC inmediatamente antes de su uso. La estromelisina-1 humana (MMP-3) se obtuvo como una proenzima recombinante aislada bien a partir de E. coli o a partir de células de insecto Sf9 infectadas con baculovirus y se activó bien mediante calor (1 h, 55ºC) o bien mediante 5 mg/l de tripsina (30 min, 37ºC) antes de la adición de inhibidor de la tripsina de soja, se eliminó finalmente mediante centrifugación.
Todos los ensayos enzimáticos para determinar los valores de las constantes de disociación de enzima-inhibidor se llevaron a cabo usando el sustrato peptídico (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-dinitrofenil]-L-2, 3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH_{2} (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}) (C. G. Knight y col., FEBS Lett. 296:263-266, 1992). Las enzimas escinden el enlace Gly-Leu eliminando el grupo desactivador interno Dpa. La liberación del péptido altamente fluorescente Mca-Pro-Leu se siguió fluorimétricamente estableciendo la longitud de onda de excitación a 326 nm (anchura de banda 5 nm) y la emisión a 392 nm (anchura de banda 20 nm).
El ensayo de fluorescencia continua se llevó a cabo usando un espectrofotómetro de fluorescencia Perkin Elmer LS-50 acoplado con un conmutador de agitación celular de cuatro posiciones termostatizado. Los inhibidores se disolvieron en el tampón de ensayo (50 nM Tris/HCl pH 7,4 que contiene 0,15 M NaCl, 10 mM CaCl_{2}, 0,01 mM ZnCl_{2} y 0,05% de Brij 35) termostatizado a 37ºC. La reacción se empezó mediante la adición de sustrato (2 mM), seguida por la adición de la enzima (por ejemplo colagenasa 1,0 nM, gelatinasa 0,04 nM, o 3,0 nM estromelisina) y el incremento en fluorescencia se llevó a cabo durante 30 min. El funcionamiento se repitió a diferentes concentraciones de inhibidores en el intervalo 0,1-10000 nM y a diferentes datos de concentración de inhibidor en la región si sus constantes de disociación de enzima-inhibidor se usaron para el cálculo.
El consumo de sustrato estuvo en el 5% de la concentración inicial y los datos fuera de este rango se descartaron. Las constantes de Michaelis (Km) para los complejos enzima-sustrato son de 70 mM o mayores (C. G. Knight y col., referencia anterior), tal que el factor (1+S/Km) se puede aproximar a la unidad sin error apreciable.
Por ejemplo, los siguientes resultados se obtuvieron para algunos de los compuestos descritos en los ejemplos posteriores:
Compuesto del ejemplo 3: MMP-1, K_{i}= 2,3 nM; MMP-2, K_{i} =9,2 nM; MMP-3, K_{i} =150 nM.
Compuesto del ejemplo 5: MMP-1, K_{i} =2,7 nM; MMP-2, K_{i} =0,62 nM; MMP-3, K_{i} =15,0 nM.
Compuesto del ejemplo 6: MMP-1, K_{i} =67 nM; MMP-2, K_{i} =23 nM; MMP-3, K_{i} =430 nM.
Compuesto del ejemplo 7: MMP-1, K_{i} =1,5 nM; MMP-2, K_{i} =3,1 nM; MMP-3, K_{i} =32 nM.
Compuesto del ejemplo 8: MMP-1, K_{i} =45 nM; MMP-2, K_{i} =40 nM; MMP-3, K_{i} =1100 nM.
Compuesto del ejemplo 9: MMP-1, K_{i} =2,2 nM; MMP-2, K_{i} =1,7 nM; MMP-3, K_{i} =110 nM.
Compuesto del Ejemplo 11: MMP-1, K_{i} =7,3 nM; MMP-2, K_{i} =4,7 nM; MMP-3, K_{i} =4,9 nM.
Compuesto del Ejemplo 12: MMP-1, K_{i} =6,8 nM; MMP-2, K_{i} =9,5 nM; MMP-3, K_{i} =10,0 nM.
Compuesto del ejemplo 13: MMP-1, K_{i} =3,4 nM; MMP-2, K_{i} =6,5 nM; MMP-3, K_{i} =71 nM.
Compuesto del Ejemplo 16: MMP-1, K_{i} =1,5 nM; MMP-2, K_{i} =3,2 nM; MMP-3, K_{i} =23 nM.
Compuesto del Ejemplo 20: MMP-1, K_{i} =25 nM; MMP-2, K_{i} =19 nM; MMP-3, K_{i} =880 nM.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) muestran también poseer alta actividad al inhibir la liberación de TNF de varias líneas celulares diferentes, bajo diferentes condiciones de estimulación. Por ejemplo, el siguiente ensayo basado en células se usó para evaluar tal actividad.
Ensayo celular (protocolo B)
La potencia in vitro de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la liberación de TNF de las células se determinó como se describe a continuación. Las células THP-1, cultivadas en RPMI 1640 suplementadas con FCS al 10%, se distribuyeron en placas de 24 pocillos, 1 ml de una suspensión de 1 x 10^{6} células/ml en cada pocillo. Se añadieron los compuestos a probarse, disueltos en DMSO y diluidos con el medio de cultivo (1% de concentración final de DMSO). Las placas se incubaron durante 30 min a 37ºC en un 5% de CO_{2}, y se añadió lipopolisacárido como un estimulante (LPS 0111:B4, 5 microg/ml). Después de una incubación adicional de 4 horas, las células se cosecharon, centrifugaron (2.000 rpm, 7 min), y el sobrenadante se recogió y congeló (-20ºC) hasta su análisis. El análisis se llevó a cabo mediante metodología ELISA clásica (anticuerpo monoclonal anti-TNF-\alpha, anticuerpo policlonal de captura de conejo, y anticuerpo peroxidado anti-conejo).
Por ejemplo, los siguientes resultados se obtuvieron para algunos de los compuestos descritos en ejemplos posteriores:
Compuesto del ejemplo 2: CI_{50}=5,2 mM
Compuesto del ejemplo 3: CI_{50}=8,1 mM
Compuesto del ejemplo 5: CI_{50}=1,49 mM
Compuesto del ejemplo 6: CI_{50}=65,4 mM
Compuesto del ejemplo 7: inhibición del 90% a 100 microM.
Adicionalmente, varios compuestos de fórmula (I), en particular cuando R_{2} es hidroxi, y cuando R_{1} es hidroximetilo, tienen solubilidad en agua mejorada en comparación con la amplia mayoría de los inhibidores MMP de la técnica previa. Un umbral de solubilidad acuosa, el cual puede variar ampliamente pero se puede determinar aproximadamente en el intervalo de 1-10 mg/ml, hace fácil la administración sistémica, y más que a menudo es esencial para una buena biodisponibilidad oral. Por ejemplo, la solubilidad acuosa (a pH 7,0, 25ºC) de algunos de los compuestos preferidos fue como sigue:
Compuesto del ejemplo 3: >15 mg/ml
Compuesto del ejemplo 7: 6 mg/ml
Compuesto del ejemplo 8: 10 mg/ml
Compuesto del ejemplo 9: >9 mg/ml
Compuesto del ejemplo 11: 3,4 mg/ml
Compuesto del ejemplo 12: >10 mg/ml
Compuesto del ejemplo 13: 1,3 mg/ml
Compuesto del ejemplo 20: 5,8 mg/ml
Compuesto del ejemplo 22: 1,9 mg/ml
Compuesto del ejemplo 23: 5 mg/ml
Compuesto del ejemplo 24: >6 mg/ml
Compuesto del ejemplo 25: >8 mg/ml
La estabilidad metabólica de los compuestos de la presente invención, observada in vitro con las suspensiones de hepatocitos, se refleja en propiedades farmacocinéticas superiores, como se determina mediante observación de niveles de plasma logrables después de administración intravenosa y oral a ratas de compuestos de fórmula (I) en los que W es -NHOH (protocolo C).
Ensayo farmacocinético (protocolo C)
Se aclimataron ratas macho (Sprague-Dawley; peso corporal de aproximadamente 250-300 g) durante aproximadamente una semana antes del comienzo del estudio. Aproximadamente una semana antes de la administración de la dosis y mientras están bajo anestesia, a las ratas se les encaja una cánula implantada en la vena cava superior por la vena yugular. Antes del tratamiento, las ratas se dejaron ayunando durante una noche. Para cada compuesto a valorarse, se trataron tres ratas intravenosamente (inyección en la vena de la cola como una inyección intravenosa rápida) con una dosis única de 15 mg/kg de peso corporal (como base libre o ácido libre si es necesario). Se trataron oralmente otras tres ratas (dosis individual de bolo mediante alimentación por sonda gástrica) con 15 mg/kg del mismo compuesto. En los mismos casos, de acuerdo con el límite de detección de cada compuesto particular el límite de detección de cada compuesto particular, y su disponibilidad en reserva, estas dosis estándar se modificaron según se necesitó.
Las muestras de sangre se recogieron en jeringuillas especialmente preparadas para usar con los animales con cánula por medio de la cánula SCV. Bajo condiciones estándar, las muestras de sangre (0,2 ml) se transfirieron en tubos heparinizados a los siguientes tiempos: 0 (pre-dosis), 2, 4, 8, 16, 30, 45, 60, 90 minutos, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración intravenosa; 0 (pre-dosis), 5, 10, 30, 45, 60, 90 minutos, 2, 4, 6, 8, y 24 horas después de la administración oral. El plasma se obtuvo inmediatamente mediante centrifugación (aproximadamente 10.000 rpm durante 3 minutos) y se almacenó a -80ºC hasta su análisis. Las muestras de plasma se ensayaron en busca de las concentraciones de fármacos parentales usando un procedimiento analítico adecuado. Bajo las condiciones estándar, se usó espectrometría de masas en combinación con cromatografía líquida (LC/MS-MS).
Los cálculos farmacocinéticos no compartimentales se llevaron a cabo con la ayuda del paquete Pharm-NCA (SIMED, Francia). La concentración máxima de plasma, C_{máx}, y el tiempo correspondiente, t_{máx}, se leen como las coordenadas del punto de datos en bruto más elevados para los perfiles de plasma individuales. La fase terminal se evaluó mediante un criterio gráfico a simple vista; velocidad terminal constante, l_{z}, se calculó como la pendiente de la parte lineal terminal de la curva del logaritmo de las concentraciones de plasma naturales transformadas frente al tiempo, obtenida usando regresión lineal. La vida media terminal, t_{1/2z}, se calculó como ln(2)/l_{z}. El área bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo se estimó por la regla trapezoidal lineal hasta la última concentración medida (AUC(0-t_{z})) y se extrapoló hasta el infinito asumiendo el decaimiento monoexponencial, usando la fórmula AUC=AUC(0-t_{z})+C(t_{z})/l_{z}, donde C(t_{z}) es la concentración medida del último punto con concentración detectable. A continuación de la dosificación intravenosa, se obtuvo depuración sistémica usando la fórmula Cl=Dosis/AUC. De acuerdo con el protocolo C, se evaluó en la presente invención la farmacocinética en ratas de varios compuestos representativos. Los datos farmacocinéticos significativos obtenidos en ratas a una dosis de 15 mg/kg son como sigue:
Compuesto del ejemplo 3: depuración, 9,89 ml/min/kg; AUC intravenosa, 1,53 mg x min/ml; t_{1/2,z}, 5,4 horas; AUC os, 66 \mug x min/ml.
Compuesto del ejemplo 16: depuración, 11 ml/min/kg; AUC intravenosa, 1,35 mg x min/ml; t_{1/2,z}, 2,3 horas; AUC os, 80 \mug x min/ml.
En particular, la depuración de plasma de los compuestos del ejemplo 3 y el ejemplo 16 es inferior a la que se notifica para cualquier ácido hidroxámico inhibidor de MMP descrito en la literatura, en nuestro mejor conocimiento.
Los compuestos novedosos de fórmula (I) se pueden usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. La condición de un paciente humano o animal se puede mejorar así. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden usar para limitar el crecimiento local de los tumores establecidos, y para limitar el crecimiento de metástasis secundarias. El siguiente protocolo se usó para evaluar la eficacia antitumoral in vivo de los compuestos de la presente invención:
Ensayo de la eficacia antitumoral (protocolo D)
Células humanas DU145 de carcinoma prostático (2 x 10^{6}) se inyectaron subcutáneamente en el día 0 en ratones Balb nu/nu. El tratamiento con inhibidor (inyección intraperitoneal) comenzó en el día +1 y terminó en el día +20. El animal se sacrificó en el día +21, y los tumores se escinden y se pesan. El porcentaje de inhibición en el crecimiento tumoral frente a los ratones control (% TGI) se calculó como sigue:
% \ TGI = 100 - (\text{peso medio del tumor en el grupo tratado}) / (\text{peso medio del tumor en el grupo control}) \ x \ 100
Por ejemplo, el TGI determinado después del tratamiento dos veces al día con 100 mg/kg del compuesto del ejemplo 16, fue del 83% (p<0,01, procedimiento de Dunnett).
Los compuestos de la presente invención se administran típicamente en la forma de preparaciones farmaceúticas los que contienen en asociación con un material vehículo farmacéutico compatible. Así, un aspecto distinto de la presente invención es la preparación de composiciones farmacéuticas que llevan un compuesto de fórmula (I) como el ingrediente activo, y un procedimiento de gestión (es decir tratamiento o prevención) de enfermedades o afecciones de enfermedades o afecciones mediadas por MMP en humanos y animales de sangre caliente, procedimientos los cuales comprenden administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior, o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo.
La presente invención por lo tanto proporciona adicionalmente un compuesto de la invención como se define anteriormente para usar en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada en un mamífero mediante una metaloproteinasa de matriz, y en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria, infecciosa o inmunológica provocada por la liberación de TNF.
En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar:
A) Oralmente, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, píldoras recubiertas de azúcar, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes condimentantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no recubrirse o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para el uso oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se presenta como tal, o mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietileno. Las citadas suspensiones acuosas pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes condimentantes, o uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina.
La suspensión aceitosa se puede formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes, tales como aquellos explicados anteriormente, y los agentes condimentantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden preservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente en suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo endulzantes, condimentantes y colorantes, pueden estar también presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceites de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificadores adecuados pueden ser gomas que se dan en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxietileno. La emulsión puede contener también agentes endulzantes y condimentantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes condimentantes y colorantes;
B) Parenteralmente, bien en la forma de suspensiones inyectables acuosas subcutaneamente, o intravenosamente, o intramuscularmente, o intraesternalmente, o mediante técnicas de infusión, o bien en suspensiones oleaginosas. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes en suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los transportadores y vehículos aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran su uso en la preparación de inyectables;
C) Mediante inhalación, en forma de aerosoles o disoluciones para nebulizadores;
D) Rectalmente, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles;
E) Típicamente, en forma de cremas, ungüentos, gelatinas, colirios, disoluciones o suspensiones.
Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de límites amplios y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para administración a adultos, una dosis diaria apropiada está en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, aunque el límite superior se puede exceder si es conveniente. La dosificación diaria se puede administrar como una dosificación individual o en dosificaciones divididas.
Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar la presente invención con más detalle.
Ejemplo 1 [(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
24
Etapa 1
[(2R)-4-Benciloxi-3-benciloxicarbonil-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se disolvió en DMF (12 ml) (3R)-(2-benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)hexanoato de bencilo (6,0 g, 15 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 1. Se añadieron a temperatura ambiente a esta solución L-terc-leucina-N-metilamida (2,15 g, 15 mmol) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidratado; 2,03 g, 15 mmol), seguido por la adición gota a gota a 0ºC de una solución de DCC (diciclohexilcarbodiimida; 7,85 g, 15 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos, luego se mantuvo en agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se separó la diciclohexilurea por filtración, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y la solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó dando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo) proporcionó el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (6,6 g, 13 mmol; 86,6%). RMN de ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): 0,66 y 0,71 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,82 (s, 9H, t-Bu), 0,9-1,4 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,49 (d, J= 4,6 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 3,15 (m, 1H, CH-iBu), 3,65 (d, J= 9,9 Hz, 1H, CH(CO_{2}Bn)_{2}), 4,09 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 5,02 (m, 4H, 2 x CO_{2}CH_{2}Ph), 7,28 (m, 10H, 2 x Ph), 7,76 (c, J= 4,6 Hz, 1H, CONHCH_{3}) y 7,82 ppm (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH).
Etapa 2
[(2R)-4-Hidroxi-2-isobutil-3-metilensuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató con Pd al 10% sobre carbón (0,6 g) una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (6,6 g, 13 mmol) en etanol (100 ml) y se expuso a atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol (50 ml) y la solución resultante de (2R)-(4-hidroxi-3-hidroxicarbonil-2-isobutilsuccinil)-L-terc-leucina-N-metilamida bruta se trató con piperidina (1,5 ml, 15 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (10,1 ml, 0,136 mol). Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 4%. La fase orgánica se lavó secuencialmente con salmuera, agua, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (3,16 g, 10 mmol; 80,3%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,75 y 0,80 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,78 (s, 9H, t-Bu), 1,3-1,6 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,51 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 3,54 (m, 1H, CH-iBu), 4,10 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 5,65 y 6,10 (cada uno s, 2H, C=CH_{2}), 7,36 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 7,87 (c, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH_{3}) y 12,7 ppm (s ancho, 1H, CO_{2}H).
Etapa 3
[(2R,3S)-4-Benzhidriloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se añadió una solución del compuesto de la Etapa 2 anterior (3,16 g, 10 mmol) en terc-butanol (35 ml) a una mezcla de N-metilmorfolina-N-óxido (60% en agua; 3,32 g, 17 mmol), tetraóxido de osmio (2,5% en terc-butanol; 0,813 ml, 0,08 mmol), acetona (1 ml) y agua (2 ml). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la solución se evaporó hasta sequedad dejando (3S,2R)-(3,4-dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil)-L-terc-leucina-N-metilamida como una espuma color castaño claro. Este material se disolvió en acetonitrilo y se añadió en varias porciones difenil diazometano (DDM; 1,95 g, 10 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió ácido acético glacial gota a gota hasta que se descargó el color del DDM en exceso. La eliminación del disolvente y la cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo) proporcionó el compuesto del epígrafe como el diastereoisómero puro mayoritario (2,7 g, 5,3 mmol; 52,7%) como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,54 y 0,61 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,60 y 1,61 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 0,88 (s, 9H, t-Bu), 1,22 (m, 1H, CHMe_{2}), 2,54 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,88 (dd, J= 3,5 y 12,0 Hz, 1H, CH-iBu), 3,42 y 3,78 (cada uno m, 2H, CH_{2}OH), 4,13 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH), 4,93 (dd, J= 4,4 y 7,3 Hz, 1H, CH_{2}OH), 5,41 (s, 1H, OH terciario), 6,83 (s, 1H, CHPh_{2}), 7,2-7,4 (m, 10H, 2 x Ph), 7,86 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH) y 7,94 ppm (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}).
Etapa 4
[(2R,35)-4-Benzhidriloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (2,7 g, 5,3 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC con p-toluenosulfonato de piridinio (150 mg) y 3,4-dihidro-2H-pirano (4,8 ml, 5,3 mmol). La mezcla se mantuvo en una sala fría (4ºC) durante 3 días, luego se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 4%, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar, se obtuvo un aceite incoloro que se trató con éter de petróleo (150 ml) y se mantuvo a 4ºC durante una noche. Se formó un precipitado que se recuperó por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (2,1 g, 3,5 mmol; 66%) como una mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de 2-tetrahidropirano. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,59 y 0,65 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 0,7-1,7 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 0,87 (s, 9H, t-Bu), 2,53 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,90 (m, 1H, CH-iBu), 3,1-3,7 (m, 2H, 6-metileno pirano), 3,30 y 3,98 (cada uno d, J= 10,2 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero A de pirano), 3,60 y 3,98 (cada uno d, J= 10,0 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero B de pirano), 4,13 y 4,15 (cada uno d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH de los dos isómeros en pirano), 4,26 y 4,47 (cada uno m, 1 H, CH anomérico de dos isómeros de pirano), 5,63 y 5,72 (cada uno s, 1H, OH terciario de los dos isómeros en pirano), 6,87 (s, 1H, CHPh_{2}), 7,2-7,4 (m, 10H, 2 x Ph), 7,84 y 7,85 (cada uno d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH de los dos isómeros en pirano) y 7,95 ppm (c, J= 4,4 Hz, 1H, CONHCH_{3}).
\newpage
Etapa 5
[(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
El compuesto de la Etapa 4 anterior (2,1 g, 3,5 mmol) se suspendió en etanol (50 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (0,2 g) durante una noche. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de tetrahidropirano anomérico; 1,39 g, 3,2 mmol; 92%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,80 (d, J= 6,5 Hz, 6H, 2 x Me), 0,87 (s, 9H, t-Bu), 0,9-1,7 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,53 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,71 (m, 1H, CH-iBu), 3,21 y 3,80 (cada uno d, J= 10 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero A de pirano), 3,52 (m, CH_{2}O-pirano del isómero B de pirano), 3,30 y 3,70 (cada uno m, 2H, 6-metileno pirano), 4,10 y 4,11 (cada uno d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH de los dos isómeros en pirano), 4,45 y 4,49 (cada uno m, 1H, CH anomérico de dos isómeros de pirano), 5,40 (s ancho, 1H, OH terciario), 7,66 y 7,67 (cada uno d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH de los dos isómeros en pirano) y 7,90 ppm (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}).
Ejemplo 2 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
25
Etapa 1
[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
El compuesto descrito en el Ejemplo 1 anterior (1,39 g, 3,2 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 ml). A esta solución se añadieron clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (0,59 g, 3,63 mmol), N-metilmorfolina (0,8 ml, 7,35 mmol) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 1,29 g, 4,01 mmol), en este orden. Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), proporcionando de este modo los dos isómeros (en el C anomérico del pirano) del producto del epígrafe como sólidos blancos (suma de los dos 740 mg, 1,38 mmol; 42%). Isómero A, RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,73 y 0,76 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,9-1,6 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,53 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,89 (m, 1H, CH-iBu), 3,11 y 3,91 (cada uno d, J= 10,3 Hz, 2H, CH_{2}O-pirano), 3,30 y 3,65 (cada uno m, 2H, 6-metileno pirano), 4,12 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH), 4,52 (m, 1H, CH anomérico de pirano), 4,78 (m, 2H, Ph-CH_{2} O), 5,33 (s, 1H, OH terciario), 7,35 (m, 5 H, Ph), 7,84 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,06 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH) y 11,20 ppm (s, 1H, CONHO). Isómero B, RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1,17 y 1,20 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 1,32 (s, 9H, t-Bu), 1,1-2,1 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,97 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 3,27 (dd, J= 3,5 y 11,7 Hz, 1H, CH-iBu), 3,80 y 4,10 (cada uno m, 2H, 6-metileno pirano), 3,87 y 4,12 (cada uno d, J= 10,2 Hz, 2H, CH_{2}O-pirano), 4,57 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH), 4,87 (m, 1H, CH anomérico de pirano), 5,20 (s, 2H, Ph-CH_{2} O), 5,79 (s, 1H, OH terciario), 7,78 (m, 5H, Ph), 8,31 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,46 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH) y 11,43 ppm (s, 1H, CONHO).
\newpage
Etapa 2
[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (mezcla combinada de isómeros A y B; 740 mg, 1,38 mmol) en etanol (40 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (74 mg) durante 2 h. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de 2-tetrahidropirano; 565 mg, 1,27 mmol; 92%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,78 (m, 6 H, 2 x Me), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,9-1,8 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,54 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,80 y 2,86 (cada uno dd, J=3,5 y 11,7 Hz, 1H, CH-iBu de dos isómeros de pirano), 3,12 y 3,89 (cada uno d, J= 10,2 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero A de pirano), 3,41 y 3,68 (cada uno d, J= 10,2 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero B de pirano), 3,30-3,60 (dos m, 2H, 6-metileno pirano), 4,12 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH), 4,41 y 4,50 (cada uno m, 1H, CH anomérico de dos isómeros de pirano), 5,23 y 5,29 (cada uno s, 1H, OH terciario de dos isómeros de pirano), 7,85 y 7,88 (cada uno c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3} de dos isómeros de pirano), 7,94 y 7,99 (cada uno d, J= 9,1 Hz, 1H, CONHCH de dos isómeros de pirano), 8,72 y 8,72-8,73 (cada uno s, 1H, NHOH de dos isómeros de pirano) y 10,27 y 10,39 ppm (cada uno s, 1H, NHOH de dos isómeros de pirano).
Por el mismo procedimiento, aplicado a cada uno de los isómeros (A y B) separados del compuesto de la Etapa 1 anterior, se obtuvieron los isómeros (A y B) separados del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 3 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil)-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto descrito en el Ejemplo 2 anterior (570 mg, 1,28 mmol) en etanol acuoso al 80% (40 ml) y se añadió p-toluensulfonato de piridinio (306 mg, 1,22 mmol). La solución se calentó hasta 50ºC durante 3 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa sobre sílice (elución con gradiente de agua y etanol) proporcionando el producto del epígrafe como un sólido blanco (372 mg, 1,03 mmol; 85%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 y 0,78 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,89 (s, 9H, t-Bu), 0,97 y 1,62 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,30 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,53 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,81 (dd, J= 3,2 y 11,7 Hz, 1H, CH-iBu), 3,12 y 3,62 (cada uno m, 2H, CH_{2}OH), 4,11 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 4,65 (dd, J= 4,7 y 7,3 Hz, 1H, CH_{2}OH), 5,12 (s, 1H, OH terciario), 7,87 (m, 2H, CONHCH_{3} y CONHCH), 8,70 (s, 1H, NHOH) y 10,21 ppm (s, 1H, NHOH).
Ejemplo 4 [(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
[(2R)-4-Benciloxi-3-benciloxicarbonil-2-isobutil-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió (3R)-(2-benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)hexanoato de bencilo (33,5 g, 84 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 1, en DMF (100 ml). Se añadió a esta solución clorhidrato de L-fenilalanina-N-metilamida (21,1 g, 84 mmol), HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidratado; 11 g, 81 mmol) y trietilamina (11,7 ml, 84 mmol) a temperatura ambiente, seguido por la adición, gota a gota a 0ºC de una solución de DCC (diciclohexilcarbodiimida; 17,33 g, 84 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos, luego se mantuvo en agitación durante 5 h a temperatura ambiente. La diciclohexilurea se separó por filtración, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y la solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (800 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (800 ml) y salmuera (800 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó dando un aceite, que se suspendió en éter diisopropílico (200 ml). Después de agitar durante 20 h, el compuesto del epígrafe se recogió por filtración como un sólido blanco (38,0 g, 68 mmol; 81%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 0,74 y 0,75 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 1,01 y 1,53 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,32 (m, 1H, CHMe_{2}), 2,65 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,92 (m, 1H, CH-iBu), 2,99 (m, 2H, metileno de Phe), 3,79 (d, J= 9,1 Hz, 1H, CH(CO_{2}Bn)_{2}), 4,48 (m, 1H, CONHCH), 5,10 (m, 4H, 2 x CO_{2}CH_{2}Ph), 5,70 (m, 1H, CONHCH_{3}), 6,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H, CONHCH) y 7,2-7,4 ppm (m, 15H, 3 x Ph).
Etapa 2
[(2R)-4-Hidroxi-2-isobutil-3-metilensuccinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (8,7 g, 14,6 mmol) en etanol (100 ml) con Pd al 10% sobre carbón activado (0,8 g) y se expuso a atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol (50 ml) y la solución resultante de (2R)-(4-hidroxi-3-hidroxicarbonil-2-isobutilsuccinil)-L-fenilalanina-N-metilamida bruta se trató con piperidina (1,7 ml, 17,5 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (11,7 ml, 156 mmol). Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 4%. La fase orgánica se lavó secuencialmente con salmuera, agua, luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dejando un residuo que se trató con diéter isopropílico (50 ml). La filtración proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,7 g, 12,4 mmol; 85%). RMN de ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): 0,80 (d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 1,2-1,8 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,55 (d, J= 4,5 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,83 (m, 2H, metileno de Phe), 3,45 (dd, J= 5,8 y 8,4 Hz, 1H, CH-iBu), 4,41 (m, 1H, CONHCH), 5,44 y 5,98 (cada uno m, 2H, C=CH_{2}), 7,20 (m, 5H, Ph), 7,76 (c, J= 4,5 Hz, 1H, CONHCH_{3}) y 7,85 ppm (d, J= 8,4 Hz, 1H, CONHCH).
Etapa 3
[(2R,3S)-4-Benzhidriloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-metilamida y [(2R,3R)-4-Benzhidriloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se añadió una solución del compuesto de la Etapa 2 anterior (2,0 g, 5,77 mmol) en terc-butanol (20 ml) a una mezcla de N-metilmorfolina-N-óxido (60% en agua; 1,96 g, 9,8 mmol), tetraóxido de osmio (2,5% en terc-butanol; 0,521 ml, 0,05 mmol), acetona (1 ml) y agua (2 ml). Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la solución se evaporó hasta sequedad dejando la (3,4-dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil)-L-fenilalanina-N-metilamida bruta como una espuma color castaño claro. Este material se disolvió en acetonitrilo y se añadió en varias porciones difenil diazometano (DDM; 1,12 g, 5,77 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió ácido acético glacial gota a gota hasta que se descargó el color del exceso de DDM. La eliminación del disolvente dejó un residuo que se recogió como un sólido blanco después de triturar con éter diisopropílico, filtrar y lavar con éter etílico, obteniendo de este modo el producto del epígrafe, isómero (2R,3S) (1,75 g, 3 mmol; 52,8%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,45 y 0,51 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 0,44 y 1,56 (cada uno m, 2H CH_{2}CHMe_{2}), 0,98 (m, 1H, CHMe_{2}), 2,54 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,67 (dd, J= 3,2 y 12,3 Hz, 1H, CH-iBu), 2,77 y 2,95 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 3,23 y 3,64 (cada uno m, 2H, CH_{2}OH), 4,46 (m, 1H, CONHCH), 4,82 (dd, J= 4,4 y 7,8 Hz, 1H, CH_{2}OH), 5,32 (s, 1H, OH terciario), 6,81 (s, 1H, CHPh_{2}), 7,0-7,4 (m, 15H, 3 x Ph), 7,87 (c, J= 4,4 Hz, 1H, CONHCH_{3}) y 7,96 ppm (d, J= 8,5 Hz, 1H, CONHCH).
Las aguas madres se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo) proporcionando el producto del epígrafe, isómero (2R,3R) (495 mg, 0,86 mmol; 14,9%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,60 y 0,64 (cada uno d, J= 6,0 Hz, 6H, 2 x Me), 1,0-1,5 (m, 3 H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,43 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,64 (m, 1H, CH-iBu), 2,75 y 2,92 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 3,55 (m, 2H, CH_{2}OH), 4,36 (m, 1H, CONHCH), 4,82 (t, J= 5,5 Hz, 1H, CH_{2} OH), 5,53 (s, 1H, OH terciario), 6,63 (s, 1H, CHPh_{2}), 7,0-7,4 (m, 15H, 3 x Ph), 7,57 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}) y 7,89 ppm (d, J= 8,5 Hz, 1H, CONHCH).
Etapa 4
[(2R,3S)-4-Benzhidriloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (isómero (2R,3S); 820 mg, 1,43 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC con p-toluensulfonato de piridinio (50 mg) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,3 ml, 14,3 mmol). La reacción se completó después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, luego se suspendió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar, se obtuvo un sólido, que se trató con éter de petróleo (50 ml) y se agitó durante 30 min. Se formó un precipitado blanco, que se recuperó por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (0,7 g, 1,06 mmol; 74,3%) en la configuración absoluta (2R,3S) y como una mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono tetrahidropirano anomérico.
Etapa 5
[(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
El compuesto de la Etapa 4 anterior (700 mg, 1,06 mmol) se suspendió en etanol (25 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (70 mg) durante 2 h. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de tetrahidropirano anomérico; 470 mg, 1,0 mmol; 94,3%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,65 (m, 6H, 2 x Me), 0,8-1,8 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,50 (m, 1H, CH-iBu), 2,53 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,76 y 2,93 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 2,98 y 3,69 (cada uno d, J= 10,0 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero A de pirano), 3,36 y 3,42 (cada uno d, J= 10,0 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero B de pirano), 3,30 y 3,60 (cada uno m, 2H, 6-metileno pirano), 4,34 y 4,40 (cada uno m, 1H, CH anomérico de dos isómeros de pirano), 4,43 (m, 1H, CONHCH de los dos isómeros en pirano), 5,83 (s ancho, 1H, OH terciario), 7,20 (m, 5H, Ph), 7,83 (m, 2H, CONHCH y CONHCH_{3}) y 12,0 ppm (s ancho, 1H, COOH).
Ejemplo 5 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
28
Etapa 1
[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutil-3-tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió el compuesto descrito en el Ejemplo 4 anterior (430 mg, 0,92 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se añadieron a esta solución clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (161 mg, 1,01 mmol), N-metilmorfolina (0,222 ml, 2,02 mmol) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 354 mg, 1,1 mmol), en este orden. Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el producto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el C anomérico del pirano) como un sólido blanco.
Etapa 2
[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (100 mg, 0,17 mmol) en etanol (5 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (10 mg) durante 2 h. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de tetrahidropirano anomérico; 77 mg, 0,16 mmol; 94%). Con fines analíticos, los dos diastereoisómeros se separaron por cromatografía de fase inversa. ISÓMERO A, RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,73 y 0,74 (cada uno d, J= 7,0 Hz, 6H, 2 x Me), 0,90 y 1,50 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,20 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,2-1,7 (m, 6H, 3,4,5-metileno pirano), 2,55 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,60 (m, 1H, CH-iBu), 2,80 y 2,95 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 3,20 y 3,53 (cada uno d, J= 10,6 Hz, CH_{2}O-pirano), 3,35 y 3,72 (dos m, 2 H, 6-metileno pirano), 4,34 (m, 1H, CH de pirano anomérico), 4,50 (m, 1H, CONHCH), 5,06 (s ancho, 1H, OH terciario), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph), 7,74 (s ancho, 1H, CONHCH_{3}), 8,05 (s ancho, 1H, CONHCH), 8,60 (s ancho, 1H, CONHOH) y 10,10 ppm (s ancho, 1H, CONHOH).
ISÓMERO B, RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,72 y 0,74 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 0,80 y 1,50 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,20 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,3-1,7 (m, 6H, 3,4,5-metileno pirano), 2,55 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,60 (m, 1H, CH-iBu), 2,80 y 2,92 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 2,67 y 3,67 (cada uno d, J= 10,0 Hz, CH_{2}O-pirano), 3,30 y 3,70 (dos m, 2H, 6-metileno pirano), 4,35 (m, 1H, CH de pirano anomérico), 4,49 (m, 1H, CONHCH), 5,09 (s ancho, 1H, OH terciario), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph), 7,88 (c, J= 4,4 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H, CONHCH), 8,65 (s ancho, 1H, CONHOH) y 10,22 ppm (s ancho, 1H, CONHOH).
Ejemplo 6 [(2R,3R)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tetrahidropiran-2-iloximetil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
29
Partiendo del isómero (2R,3R) del compuesto descrito en el Ejemplo 4 anterior, Etapa 3 y por procedimientos idénticos a los descritos en la Etapa 4, Etapa 5 del mismo Ejemplo 4 y Etapa 1, Etapa 2 del Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un polvo blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,65 (d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,9-1,8 (m, 9H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,50 (m, 1H, CH-iBu), 2,51 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,80 y 2,96 (cada uno m, 2H, metileno de Phe de dos isómeros de pirano), 3,23 y 3,61 (cada uno d, J= 10,7 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero A de pirano), 3,40 y 3,55 (cada uno d, J= 10,7 Hz, CH_{2}O-pirano del isómero B de pirano), 3,32 y 3,70 (dos m, 2H, 6-metileno pirano), 4,36 (m, 1H, CONHCH), 4,36 y 4,46 (cada uno m, 1H, CH anomérico de dos isómeros de pirano), 5,16 y 5,19 (cada uno s, 1H, OH terciario de dos isómeros de pirano), 7,0-7,2 (m, 5H, Ph), 7,91 (s ancho, 1H, CONHCH_{3}), 8,23 y 8,25 (cada uno d, J= 7,5 Hz, 1H, CONHCH de dos isómeros de pirano), 8,81 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,60 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 7 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
30
Se disolvió el compuesto descrito en el Ejemplo 5 anterior (64 mg, 0,133 mmol) en etanol acuoso al 80% (5 ml) y se añadió p-toluensulfonato de piridinio (64 mg, 0,127 mmol). La solución se calentó hasta 50ºC durante 3 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa sobre sílice (elución con gradiente de agua y etanol) proporcionando el producto del epígrafe como un sólido blanco (45,8 mg, 0,116 mmol; 87%). RMN de ^{1}H (600 MHz, DMSO-d_{6}): 0,70 y 0,73 (cada uno d, J= 6,6 Hz, 6H, 2 x Me), 0,85 y 1,55 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,15 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,54 (d, J= 4,4 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,55 (m, 1H, CH-iBu), 2,80 y 2,92 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 2,90 y 3,40 (cada uno m, 2H, CH_{2}OH), 4,45 (m, 2 H, CONHCH y CH_{2}OH), 4,95 (s, 1H, OH terciario), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph), 7,83 (s ancho, 1H, CONHCH_{3}), 8,12 (s ancho, 1H, CONHCH), 8,65 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,14 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 8 [(2R,3S)-4-Hidroxiamino-2-isobutil-3-(2-tetrahidropiranil)oxi-3-(2-tetrahidropiranil)oximetilsuccinil]-L-terc-leuci-na-N-metilamida
31
Etapa 1
[(2R,3S)-4-Benzhidriloxi-2-isobutil-3-(2-tetrahidropiranil)oxi-3-(2-tetrahidropiranil)oxietil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto del Ejemplo 1, Etapa 3 2,7 g, 5,3 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC con p-toluensulfonato de piridinio (150 mg) y 3,4-dihidro-2H-pirano (10 ml, 11 mmol). La mezcla se mantuvo en una sala fría (4ºC) durante 3 días, luego se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 4%, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar, se obtuvo un aceite incoloro que se trató con éter de petróleo (150 ml) y se mantuvo a 4ºC durante una noche. El fraccionamiento por cromatografía sobre gel de sílice a partir del aducto de mono-piranilo (Ejemplo 1, Etapa 4) proporcionó el compuesto del epígrafe.
Etapa 2
[(2R,3S)-4-Hidroxi-2-isobutil-3-(2-tetrahidropiranil)-oxi-3-(2-tetrahidropiranil)oximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se suspendió el compuesto de la Etapa 1 anterior (0,9 g) en etanol (35 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (0,43 g) durante una noche. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (620 mg).
Etapa 3
[(2R,3S)-2-Isobutil-4-(4-nitrobenciloxiamino)-3-(2-tetrahidropiranil)oxi-3-(2-tetrahidropiranil)oximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 2 anterior (620 mg) en acetonitrilo (35 ml) con clorhidrato de O-(4-nitrobencil)-hidroxilamina (324 mg), N-etilmorfolina (0,35 ml) y TBTU (555 mg) durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se suspendió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con HCl al 4% e hidrogenocarbonato sódico al 4%. La evaporación y cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc/hexano) proporcionaron el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (385 mg).
Etapa 4
[(2R,3S)-4-Hidroxiamino-2-isobutil-3-(2-tetrahidropiranil)oxi-3-(2-tetrahidropiranil)oximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se suspendió el compuesto de la Etapa 3 anterior (100 mg) en etanol (15 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (20 mg) durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con n-hexano, se agitó durante 30 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe (mezcla de diastereoisómeros en el átomo de carbono de tetrahidropirano anomérico; 27 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,75 (d, J= 6,8 Hz, 6 H, 2 x Me), 0,87 (s, 9H, t-Bu), 1,0-1,8 (m, 15H, CH_{2}CHMe_{2} y 3,4,5-metileno pirano), 2,51 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,80 (m, 1H, CH-iBu), 3,3-3,9 (m, 6H, CH_{2}O-pirano y 6-metileno pirano), 4,03 (d, J= 9,0 Hz, 1H, CONHCH), 4,46 y 5,20 (cada uno m, 1H, CH anomérico de dos piranos), 7,40 (s ancho, 1H, CONHCH_{3}), 7,70 (m, 1H, CONHCH), 8,78 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,31 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 9 [(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
32
Etapa 1
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se disolvió en DMF seco (10 ml) una muestra bruta de ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico (1,77 g, 5,02 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 4. A esta solución, se añadieron L-terc-leucina-N-metilamida (0,72 g, 5,02 mmol) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidratado; 658 mg, 4,87 mmol) a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota a 0ºC de una solución de DCC (diciclohexilcarbodiimida; 1,04 g, 5,02 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos, luego se dejó agitando durante 5 horas a temperatura ambiente y finalmente se dejó reposar durante una noche a 0ºC. Se separó por filtración la diciclohexilurea, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y la solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó dando un aceite. Este residuo se suspendió en acetato de etilo y se dejó aparte para la separación de otra cantidad de diciclohexilurea. Después de filtrar y evaporar, el residuo se trituró con éter isopropílico, obteniendo de este modo una primera tanda del compuesto del epígrafe (0,95 g). El examen de las aguas madres reveló la presencia de éster de benzotriazolilo ("éster activo") del material de partida. Después de evaporar, se dejó que este material reaccionara con una cantidad adicional de L-terc-butil-glicina-N-metilamida (0,3 g) en DMF seco (5 ml) durante 65 horas a temperatura ambiente. El tratamiento como antes dio una segunda tanda del producto del epígrafe, que cristalizó en éter etílico (280 mg). La cromatografía ultrarrápida sobre sílice de las aguas madres proporcionó una tercera tanda (230 mg). Las tres tandas se reunieron (1,46 g, 3,06 mmol; 61%).
Etapa 2
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-3,4-dihidroxi-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se suspendió el compuesto de la Etapa 1 anterior (0,9 g, 1,88 mmol) en etanol (50 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (0,35 g) durante 7 horas. Se añadió una cantidad adicional de catalizador (0,15 g) y se continuó con la hidrogenación durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad, obteniendo de este modo el producto del epígrafe (esencialmente puro por HPLC) como un sólido blanco (0,73 g, 1,88 mmol; rendimiento cuantitativo).
Etapa 3
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-4-benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se disolvió el compuesto de la Etapa 2 anterior (720 mg, 1,86 mmol) en acetonitrilo (25 ml). A esta solución, se añadieron clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (326 mg, 2,05 mmol), N-metilmorfolina (0,45 ml, 4,09 mmol) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 717 mg, 2,23 mmol), en este orden. Después de agitar durante 26 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con bicarbonato sódico acuoso saturado, HCl acuoso 2N y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el producto del epígrafe (230 mg, 0,46 mmol; 25%).
Etapa 4
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (230 mg, 0,46 mmol) en etanol (20 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (74 mg) durante 90 minutos. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con éter isopropílico, se agitó durante 15 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (135 mg, 0,335 mmol; 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,77 y 0,80 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6 H, 2 x Me), 0,91 (s, 9H, t-Bu), 0,96 y 1,63 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,28 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,94 (s, 3H, COCH_{3}), 2,54 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONCH_{3}), 2,97 (dd, J= 3,5 y 11,7 Hz, 1H, CH-iBu), 3,99 (d, J= 10,0 Hz, 1H, CONHCH), 4,15 (m, 2H, CH_{2}OAc), 5,40 (s, 1H, OH terciario), 7,88 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,19 (d, J= 10,0 Hz, 1H, CONHCH), 8,80 (s, 1H, NHOH) y 10,42 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 10 [(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
33
El producto del epígrafe se obtuvo partiendo del ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico (Preparación 4), pero sustituyendo L-terc-leucina-N-metilamida por L-fenilalanina-N-metilamida y siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,70 y 0,720 (cada uno d, J= 6,5 Hz, 6H, 2 x Me), 0,80 y 1,70 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,20 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,88 (s, 3H, COCH_{3}), 2,50 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,62 (m, 1H, CH-iBu), 2,77 y 2,89 (cada uno m, 1H, CH_{2}Ph), 3,48 y 3,95 (cada uno d, J= 11,1 Hz, CH_{2}OAc), 4,48 (m, 1H, CONHCH), 5,20 (s, 1H, OH terciario), 7,0-7,2 (m, 5H, Ph), 7,82 (s ancho, 1H, CONHCH_{3}), 8,42 (s ancho, 1H, CONHCH), 8,65 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,37 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 11 [(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)amida
34
El producto del epígrafe se obtuvo partiendo del ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico (Preparación 4), pero sustituyendo L-terc-leucina-N-(4-piridil)-amida por L-fenilalanina-N-metilamida y siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,73 y 0,80 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,90 y 1,65 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 0,99 (S, 9H, t-Bu), 1,30 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,94 (s, 3H, COCH_{3}), 3,05 (dd, J= 3,6 y 11,5 Hz, 1H, CH-iBu), 4,03 y 4,17 (cada uno d, J= 11,1 Hz, 1H, CH_{2}OAc), 4,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H, CONHCH), 5,24 (s, 1H, OH terciario), 7,52 (d, J= 6,4 Hz, 2H, protones de 2,6-piridilo), 8,40 (d, J= 6,4 Hz, 2H, protones de 3,5-piridilo), 8,40 (s, 1H, CONHCH), 8,82 (s ancho, 1H, NHOH), 10,48 (s, 1H, CONH-pir) y 10,50 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 12 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)amida
35
Se trató una solución de [(2R,3S)-3-acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxi-amino-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)amida (Ejemplo 11; 10,5 mg) en metanol (2 ml) con metóxido sódico (2,45 mg) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de añadir ácido acético (0,025 ml), la solución se hizo pasar a través de una columna de fase inversa (RP-C-18), eluyendo con EtOH/H_{2}O 3:1. Las fracciones agrupadas se liofilizaron, proporcionando el compuesto del epígrafe como un liofilizado blanco, 8 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,74 y 0,80 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,90 y 1,65 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 0,99 (s, 9H, t-Bu), 1,30 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,90 (dd, J= 3,6 y 11,7 Hz, 1H, CH-iBu), 3,20 y 3,65 (cada uno m, 1H, CH_{2}OH), 4,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H, CONHCH), 4,68 (dd, J= 4,4 y 7,0 Hz, CH_{2}OH), 5,04 (s, 1H, OH terciario), 7,53 (d, J= 6,1 Hz, 2H, protones de 2,6-piridilo), 8,12 (d, J= 8,2 Hz, 1H, CONHCH), 8,40 (d, J= 6,1 Hz, 2H, protones de 3,5-piridilo), 8,72 (d, J= 2,0 Hz, 1H, NHOH), 10,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H, NHOH) y 10,45 ppm (s, 1H, CONH-pir).
Ejemplo 13 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
36
Etapa 1
Ácido (2R,3S)-[4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetil-acetoxi)metil]succínico
Se trató a 0ºC con cloruro de pivaloilo (0,74 ml) y trietilamina (0,84 ml) una solución en diclorometano (40 ml) de (2R,3S)-(4-benciloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo (1,83 g), obtenido como se describe en la Preparación 3. Después de reposar durante 48 horas a temperatura ambiente, la solución se lavó secuencialmente con agua, HCl al 4% e hidrogenocarbonato sódico al 4%. La evaporación a vacío dejó un residuo que se suspendió en diclorometano (5 ml) y se trató a temperatura ambiente durante 2 horas con ácido trifluoroacético (4 ml) y anisol (0,5 ml). La concentración y cromatografía ultrarrápida proporcionaron los productos del epígrafe como un sólido céreo (1,55 g).
\newpage
Etapa 2
[(2R,3S)-4-Benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetil-acetoxi)metil-succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (925 mg) en DMF seco (5 ml) con L-terc-leucina-N-metilamida (375 mg) y trietilamina (0,3 ml). Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió una solución de DCC (540 mg) en DMF seco (3 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se dejó reposar durante 6 días y finalmente se agitó a 50ºC durante 24 horas. El reparto entre EtOAc y HCl al 4%, seguido por lavado con hidrogenocarbonato sódico al 4% y evaporación del disolvente, proporcionó el producto del epígrafe bruto (800 mg).
Etapa 3
[(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)-metilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
El compuesto de la Etapa 2 anterior (700 mg) en etanol (50 ml) se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5%/C (330 mg) a temperatura ambiente durante 30 horas. La filtración del catalizador y evaporación a vacío dejó el producto del epígrafe bruto (465 mg).
Etapa 4
[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató el compuesto de la Etapa 3 anterior (450 mg) en acetonitrilo (30 ml) con clorhidrato de O-(bencil)hidroxilamina (188 mg), N-metilmorfolina (0,258 ml) y TBTU (412 mg) a temperatura ambiente durante 18 horas. El tratamiento (EtOAc/agua, HCl al 4%, hidrogenocarbonato sódico saturado) y cromatografía ultrarrápida proporcionó el producto del epígrafe como un sólido blanco (103 mg).
Etapa 5
[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(tri-metilacetoxi)metilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se expuso el compuesto de la Etapa 4 anterior (100 mg) en etanol (10 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5%/C (35 mg) a temperatura ambiente durante 2 horas. La filtración del catalizador y evaporación a vacío proporcionó el producto del epígrafe como un sólido blanco (77 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,73 y 0,77 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,88 (s, 9H, t-Bu de t-leucina), 1,05 (s, 9H, t-Bu de pivalato), 0,90 y 1,60 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,23 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,50 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,98 (dd, J= 3,4 y 11,9 Hz, 1H, CH-iBu), 3,98 y 4,09 (cada uno d, J= 11,1 Hz, 2H, CH_{2}OCO), 4,12 (d, J= 8,9 Hz, 1H, CONHCH), 5,26 (s, 1H, OH terciario), 7,85 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,20 (d, J= 8,9 Hz, 1H, CONHCH), 8,72 (s, 1H, NHOH) y 10,35 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 14 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
37
Etapa 1
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
Se disolvió (2R,3S)-(3-acetoximetil-3-benciloxicarbonil-2-isobutil)-propiolactona (1,6 g), obtenida como se describe en la Preparación 9 en DMF seco (10 ml). A esta solución se añadieron a temperatura ambiente L-terc-leucina-N-terc-butilamida (0,85 g) y una cantidad catalítica de HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidratado; 80 mg). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y la solución se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). El secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación a vacío proporcionó el producto del epígrafe bruto como un jarabe.
Etapa 2
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-3,4-dihidroxi-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
Se suspendió el compuesto bruto de la Etapa 1 anterior en etanol (100 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (0,7 g) durante 7 horas. Se añadió una cantidad adicional de catalizador (0,3 g) y se continuó con la hidrogenación durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad, obteniendo de este modo el producto del epígrafe (1,5 g).
Etapa 3
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-4-benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
Se disolvió el compuesto de la Etapa 2 anterior en acetonitrilo (50 ml). A esta solución se añadieron clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (660 mg), N-metilmorfolina (0,9 ml) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 1,5 g), en este orden. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con bicarbonato sódico acuoso saturado, HCl acuoso 2N y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el producto del epígrafe (0,7 g).
Etapa 4
[(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior en etanol (60 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (200 mg) durante 90 minutos. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió con éter isopropílico, se agitó durante 15 min y el polvo blanco resultante se recogió por filtración, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (400 mg).
Etapa 5
[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida
Se trató una solución del compuesto de la Etapa 4 anterior en metanol (50 ml) con metóxido sódico (100 mg) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición de ácido acético (0,1 ml), la solución se hizo pasar a través de una columna de fase inversa (RP-C-18), eluyendo con EtOH/H_{2}O 3:1. Las fracciones agrupadas se liofilizaron proporcionando el compuesto del epígrafe como un liofilizado blanco, 320 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 y 0,79 (cada uno d, J= 6,8 Hz, 6H, 2 x Me), 0,90 (s, 9H, t-Bu de t-leucina), 1,21 (s, 9H, CONH-t-Bu), 0,90 y 1,65 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,30 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,85 (dd, J= 3,4 y 11,9 Hz, 1H, CH-iBu), 3,22 (dd, J= 4,7 y 10,7 Hz, 1H, CH(H)OH), 3,63 (dd, J= 7,3 y 10,7 Hz, 1H, CH(H)OH), 4,18 (d, J= 9,8 Hz, 1H, CONHCH), 4,59 (dd, J= 4,7 y 7,3 Hz, 1H, CH_{2}OH), 5,14 (s, 1H, OH terciario), 7,50 (s, 1H, CONH-tBu), 7,94 (d, J= 9,8 Hz, 1H, CONHCH), 8,68 (d, J= 2,1 Hz, 1H, NHOH) y 10,17 ppm (d, J= 2,1 Hz, 1H, NHOH).
Ejemplo 15 [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]-L-ciclohexilglicina-N-terc-butilamida
38
Partiendo de (2R,3S)-(3-acetoximetil-3-benciloxicarbonil-2-isobutil)-propiolactona, obtenida como se describe en la Preparación 9 y por el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 14, pero reemplazando L-ciclohexilglicina-N-terc-butilamida por L-terc-leucina-N-terc-butilamida, se obtuvo el compuesto del epígrafe. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 y 0,79 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 1,20 (s, 9H, CONH-t-Bu), 0,8-1,7 (m, 14 H, CH_{2}CHMe_{2} y protones de ciclohexilo), 2,73 (dd, J= 3,4 y 11,9 Hz, 1H, CH-iBu), 3,20 (dd, J= 4,7 y 10,8 Hz, 1H, CH(H)OH), 3,59 (dd, J= 7,3 y 10,8 Hz, 1H, CH(H)OH), 4,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H, CONHCH), 4,60 (dd, J= 4,7 y 7,3 Hz, 1H, CH_{2}OH), 5,12 (s, 1H, OH terciario), 7,38 (s, 1H, CONH-tBu), 8,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H, CONHCH), 8,67 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,17 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 16 [(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
39
Etapa 1
Ácido (2R,3S)-4-benciloxi-3-(N-ciclohexilaminocarbonil)-oximetil-3-hidroxi-2-isobutilsuccínico
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (200 mg) e isocianato de ciclohexilo (5 ml) a una solución en diclorometano (30 ml) de (2R,3S)-(4-benciloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo (6,5 g), obtenido como se describe en la Preparación 3. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (20 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió ácido trifluoroacético al 95% (30 ml) frío (-20ºC) al residuo y la solución se dejó en reposo durante 4 horas a temperatura ambiente. La concentración y cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente de elución de hexano/EtOAc desde 80:20 a 0:100) y evaporación de las fracciones agrupadas dejó un residuo céreo que se trituró con éter isopropílico dando el producto del epígrafe como un polvo blanco (5,9 g).
Etapa 2
[(2R,3S)-4-Benciloxi-3-(N-ciclohexilaminocarbonil)-oximetil-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se disolvió el compuesto de la Etapa 1 anterior (5,9 g) en una mezcla de DMF (45 ml) y diclorometano (30 ml). Después de enfriar hasta 0ºC, se añadieron HOBT (2,03 g), clorhidrato de N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (2,88 g) y N-metilmorfolina (1,76 ml), seguido después de 1 hora a 0ºC por terc-leucina-N-metilamida (2,88 g). La reacción se dejó reposar durante 2 días a temperatura ambiente, luego se calentó a 65ºC durante 3 horas. Se repartió entre acetato de etilo y agua, seguido por el lavado secuencial con HCl al 40% e hidrogenocarbonato sódico saturado, secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación, dio el producto del epígrafe bruto. La cromatografía ultrarrápida sobre sílice proporcionó el compuesto puro como una espuma blanca, 6,3 g.
Etapa 3
[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-3,4-dihidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se expuso el compuesto de la Etapa 2 anterior (6,3 g) en etanol (400 ml) a una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas en presencia de Pd al 5% /C (1,5 g). La filtración del catalizador y evaporación dio el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (5,1 g).
Etapa 4
[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-(N-ciclohexilamino-carbonil)oximetil-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se trató el compuesto de la Etapa 3 anterior (4,15 g) en acetonitrilo (150 ml) con clorhidrato de O-(bencil)hidroxilamina (1,67 g), N-metilmorfolina (2,14 ml) y TBTU (3,37 g). Después de 20 horas a temperatura ambiente, el tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida dieron el producto del epígrafe como una espuma blanca (1,8 g).
Etapa 5
[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida
Se expuso el compuesto de la Etapa 4 anterior (1,8 g) en etanol (150 ml) a una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas en presencia de Pd al 5%/C (150 mg). La filtración del catalizador y evaporación dieron un sólido céreo que se trituró con éter etílico (3 x 50 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (1,25 g). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 y 0,80 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,90 (s, 9H, t-Bu), 0,9-1,7 (m, 13H, CH_{2}CHMe_{2} y protones de ciclohexilmetileno), 2,97 (m, 1H, CH-iBu), 3,17 (m, 1H, protones de ciclohexilmetileno), 3,91 y 4,06 (cada uno d, J= 11,7 Hz, 2H, CH_{2}OCO), 4,14 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 5,32 (s, 1H, OH terciario), 6,89 (d, J= 7,7 Hz, 1H, CONH-ciclohexilo), 7,87 (c, J= 4,3 Hz, 1H, CONH-Me), 8,12 (d, J= 9,4 Hz, 1H, CONHCH), 8,75 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,34 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ejemplo 17
Por procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1 a 16 anteriores se pueden preparar los siguientes compuestos:
Nº 17.1: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-terc-butilamida;
Nº 17.2: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-2-(morfolino)etilamida;
Nº 17.3: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(O-terc-butil)treonina-N-metilamida;
Nº 17.4: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-amida;
Nº 17.5: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-ciclopropilamida;
Nº 17.6: [(2R,3)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-ciclopentilamida;
Nº 17.7: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(3-quinolil)amida;
Nº 17.8: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(5-quinolil)amida;
Nº 17.9: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(3-isoquinolil)amida;
Nº 17.10: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(3-quinuclidinil)amida;
Nº 17.11: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(3,4-metilendioxi)anilida;
Nº 17.12: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(S-metil)penicilamina-N-metilamida;
Nº 17.13: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-[(S-metil)penicilamina-sulfóxido]-N-metilamida;
Nº 17.14: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-[(S-metil)penicilaminasulfona]-N-metilamida;
Nº 17.15: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-metilamida;
Nº 17.16: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-terc-butilamida;
Nº 17.17: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-2-(1-morfolino)-metilamida;
\newpage
Nº 17.18: [(2-R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-2-(4-aminosulfonilfenil)etilamida;
Nº 17.19: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isabutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-2-(4-aminosulfonilfenil)etilamida;
Nº 17.20: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-2-(4-aminosulfonilfenil)etilamida;
Nº 17.21: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(4-piperidil)amida;
Nº 17.22: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilglicina-N-(4-piperidil)amida;
Nº 17.23: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-ciclohexilglicina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.24: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-2-piridilalanina-N-terc-butilamida;
Nº 17.25: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-3-piridilalanina-N-(3,4-dioximetileno)-anilida;
Nº 17.26: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-7-isoquinolilalanina-N-metilamida;
Nº 17.27: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-2-quinolilalanina-N-metilamida;
Nº 17.28: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(4-fluoro)fenilalanina-N-metilamida;
Nº 17.29: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(4-fluoro)fenilalanina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.30: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(4-tiazolil)alanina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.31: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(4-tiazolil)alanina-N-terc-butilamida;
Nº 17.32: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(5,6,7,8-tetrahidro-7-isoquinolil)alanina-N-metilamida;
Nº 17.33: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-(1-adamantil)glicina-N-metilamida;
Nº 17.34: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-(2-metoxietil)alanina-N-terc-butilamida;
Nº 17.35: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-[1-fenil-1-(3-piridil)]-metilamida;
Nº 17.36: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.37: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-terc-butilamida;
Nº 17.38: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-carboxamida;
Nº 17.39: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.40: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-(S-metil)penicilamina-N-metilamida;
Nº 17.41: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-metilamida;
Nº 17.42: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-2-(1-morfolino)-etilamida;
Nº 17.43: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-ciclohexilalanina-N-2-(4-aminosulfonilfenil)etilamida;
Nº 17.44: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-2-(4-aminosulfonilfenil)etilamida;
Nº 17.45: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-ciclohexilglicina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.46: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-3-piridilalanina-N-(3,4-dioximetileno)anilida;
Nº 17.47: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-(4-fluoro)fenilalanina-N-metilamida;
Nº 17.48: [(2R,3S)-2-(3-(4-Clorofenil)propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.49: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(3-(4-metoxifenil)propil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.50: [(2R,3S)-2-(3-(4-Difenil)propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)-amida;
Nº 17.51: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(3-(4-metoxifenil)oxipropil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.52: [(2R,33)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(5-fenilpentil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.53: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(4-fenoxibutil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.54: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(5-(4-propilfenil)oxipentil)succinil]-L-terc-leucina-amida;
Nº 17.55: [(2R,3S)-2-(3-(Bencilaminocarbonil)propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.56: [(2R,3S)-2-(3-(3,4-Difluorofenil)aminocarbonil)-propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.57: [(2R,33)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-octilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.58: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-octilsuccinil]-L-terc-leucina-N-(4-piridil)amida;
Nº 17.59: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-(4-metoxifenilsulfonil)succinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.60: [(2R,3S)-2-(4-Butoxifenilsulfonil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.61: [(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.62: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(N-piperidil)carboniloximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.63: [(2R,33)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-fenoximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.64: [(2R,3S)-3-(4-Aminofenil)oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.65: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-(4-fluorofenil)-oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.66: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-(3,4-dioximetileno)-fenoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.67: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-(4-hidroximetil-fenil)oximetil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.68: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-metoximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 17.69: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(3-piridil)oximetilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida.
Ejemplo 19
De igual modo se pueden preparar los siguientes compuestos:
Nº 19.7: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-(4-fluorobencenosulfonil)metil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.8: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(4-metoxibencenosulfonil)metilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.10: [(2R,3S)-3-Acetiltiometil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida.
Ejemplo 20 [2R-(1-Hidroxiaminocarbonil)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(4-Benzhidriloxi-2R-isobutil-3-metilensuccinil)-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió (4-hidroxi-2R-isobutil-3-metilensuccinil)-L-fenilalanina-N-metilamida (2,0 g, 5,76 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 2, en una mezcla de acetonitrilo (66 ml) y diclorometano (34 ml). Una solución de difenildiazometano (DDM; 1,17 g, 6 mmol) en diclorometano
Etapa 2
[(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(1-metiltetrazol-5-il)tioetilsuccinil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió en diclorometano (5 ml) [(2R,3S)-4-benzhidriloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(1-metil-tetrazol-5-il)tiometilsuccinil]-L-fenilalanina-N-metilamida (20 mg, 0,031 mmol), obtenida de la Etapa 1, en diclorometano (5 ml). Se añadieron anisol (5 ml) y ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla se dejó aparte durante 3 horas. La concentración a presión reducida dio un residuo céreo que se trituró en éter etílico. El producto del epígrafe se recogió como un sólido blanco por filtración (10 mg, 0,021 mmol; 68%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,68 y 0,70 (cada uno d, J= 8,8 Hz, 6H, 2 x Me), 0,76 y 1,62 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,14 (m, 1H, CHMe_{2}), 2,51 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,66 (dd, J= 3,0 y 12,0 Hz, 1H, CH-iBu), 2,75 y 2,92 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 2,97 y 3,46 (cada uno d, J= 13,2 Hz, 2H, CH_{2}S), 3,86 (s, 3H, N-CH_{3} de tetrazol), 4,48 (m, 1H, CONHCH), 5,38 (s ancho, 1H, OH terciario), 7,0-7,2 (m, 5 H, Ph), 7,84 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,19 (d, J= 8,1 Hz, 1H, CONHCH) y 13,0 ppm (s ancho, 1H, COOH).
Ejemplo 19
De igual modo, se pueden preparar los siguientes compuestos:
Nº 19.1: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)tiometilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.2: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(2-tienil)tiometilsuccinil]-L-terc-leucina-N metilamida;
Nº 19.3: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(2-piridil)tiometilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.4: [(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(4-piridil)tiometilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.5: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(4-hidroxifenil)tiometil-2-isobutilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.6: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-metil-tiometilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.7: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-(4-fluorobencenosulfonil)metil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.8: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(4-metoxibencenosulfonil)metilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.9: [(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-mercaptometilsuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida;
Nº 19.10: [(2R,3S)-3-Acetiltiometil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-L-terc-leucina-N-metilamida.
Ejemplo 20 [2R-(1-Hidroxiaminocarbonil)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(4-Benzhidriloxi-2R-isobutil-3-metilensuccinil)-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió (4-hidroxi-2R-isobutil-3-metilensuccinil)-L-fenilalanina-N-metilamida (2,0 g, 5,76 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 2, en una mezcla de acetonitrilo (66 ml) y diclorometano (34 ml). Se añadió gota a gota una solución de difenildiazometano (DDM; 1,17 g, 6 mmol) en diclorometano (20 ml) con agitación y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético (0,5 ml) para descargar el color del DDM en exceso. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se trató con éter diisopropílico. El precipitado blanco se recogió por filtración (2,5 g, 4,88 mmol; 85%). IR (KBr), \nu_{max} 3317, 3035, 2953, 2368, 1715, 1648, 1538 y 1455 cm^{-1}.
Etapa 2
[2R-(1-Benzhidriloxicarbonil)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se suspendió el compuesto de la Etapa 1 anterior (500 mg, 0,976 mmol) en diclorometano (2 ml) y éter etílico (150 ml). Se añadió gota a gota a esta solución una solución en éter de diazometano (preparado a partir de N-metil-N-nitroso-p-toluensulfonamida, 2 g, de Aldrich Diazald® Kit). La mezcla se dejó reposar durante una noche, luego se evaporó y suspendió en acetonitrilo (150 ml). Esta solución se irradió (\lambda > 300 nm) hasta que se controló la conversión completa a un nuevo producto por HPLC. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo) proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (250 mg, 0,486 mmol; 50%). IR (KBr), \nu_{max} 3326, 3063, 3022, 2957, 1740 y 1652 cm^{-1}.
Etapa 3
[2R-(1-Carboxi)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se suspendió el compuesto de la Etapa 2 anterior (250 mg, 0,486 mmol) en etanol (20 ml) y se expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (100 mg) durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad obteniendo el compuesto del epígrafe bruto como un sólido blanco.
Etapa 4
[2R-(1-Benciloxiaminocarbonil)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se disolvió el compuesto bruto de la Etapa 3 anterior en una mezcla de DMF (3 ml) y acetonitrilo (12 ml). A esta solución se añadieron clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (90 mg, 0,55 mmol), N-metilmorfolina (0,12 ml, 1,1 mmol) y tetrafluoroborato de O-benzotriazol-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 193 mg, 0,6 mmol), en este orden. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación dejó un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (55 mg, 0,12 mmol; 25% en las dos etapas).
Etapa 5
[2R-(1-Hidroxiaminocarbonil)ciclopropil-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 4 anterior (55 mg, 0,12 mmol) en etanol (5 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre sulfato de bario (30 mg) durante 2,5 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter etílico y el polvo blanco resultante se recogió por filtración (20 mg; 0,053 mmol; 44%). IR (KBr), \nu_{max} 3380, 2958, 1654 y 1660 cm^{-1}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,18, 0,43, 0,54 y 0,98 (cada uno m, 4H, -CH_{2}-CH_{2} de ciclopropilo), 0,77 y 0,78 (cada uno d, J= 6,8 Hz, 6H, 2 x Me), 1,16 y 1,68 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,33 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,09 (dd, J= 4,7 y 10,3 Hz, 1H, CH-iBu), 2,55 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,75 y 2,94 (cada uno m, 2H, metileno de Phe), 4,50 (m, 1H, CONHCH), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph), 7,97 (c, J= 4,7 Hz, 1H, CONHCH_{3}), 8,47 (d, J= 9,0 Hz, 1H, CONHCH), 8,62 (5, 1H, CONHOH) y 10,97 ppm (s, 1H, CONHOH).
Ejemplo 21 [2R-[(2S)-2-Carboxi-2-oxiranil]-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida
42
Se disolvió en etanol (5 ml) [2R-[(2S)-2-benzhidriloxicarbonil-2-oxiranil]-4-metilpentanoil]-L-fenilalanina-N-metilamida (25 mg, 0,047 mmol), preparado como se describe en el Ejemplo 18, Etapa 1 y expuso a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 10% sobre carbón activado (10 mg) durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración (adyuvante de filtrado de Celite®), se lavó con más etanol y la solución combinada de etanol se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con éter etílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración (15 mg, 0,041 mmol; 87%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,67 y 0,70 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,95-1,30 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,21 y 2,55 (cada uno d, J= 6,0 Hz, 2H, metileno oxirano), 2,51 (d, J= 4,7 Hz, 3H, CONHCH_{3}), 2,74 (dd, J= 13,6 y 10,0 Hz, 1H, CH-CHH-Ph), 2,82 (m, 1H, CH-iBu), 2,96 (dd, J= 13,6 y 4,7 Hz, 1H, CH-CHH-Ph), 4,30 (m, 1H, CONHCH), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph), 7,90 (m, 1H, CONHCH_{3}) y 8,60 ppm (m, 1H, CONHCH).
Ejemplo 22 1-[(2R,3S)-3-Benzoiloximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]morfolina
43
Etapa 1
1-[(2R,3S)-4-Benciloxi-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]morfolina
Se disolvió ácido (2R,3S)-(4-benciloxi-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutil)-succínico (1,15 g, 2,77 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 5, en una mezcla de DMF seco (8 ml) y diclorometano (12 ml). Se añadieron a esta solución N-metil-morfolina (0,39 ml), HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidratado; 478 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (670 mg) a 0ºC. Después de 75 minutos se añadió morfolina (0,15 ml) y la mezcla de reacción se dejó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se suspendió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 2%, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, obteniendo de este modo el producto del epígrafe como un aceite (960 mg, 1,99 mmol; 72%).
Etapa 2
1-[(2R,3S)-3-Benzoiloximetil-1,4-dihidroxi-2-isobutil-succinil]morfolina
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (957 mg; 1,98 mmol) en etanol (35 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (450 mg) durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración, se lavó con etanol y la solución reunida se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico y se concentró obteniendo el producto del epígrafe como un polvo blanco (750 mg, 96%).
Etapa 3
1-[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutilsuccinil]morfolina
Se dejó que una solución en acetonitrilo (30 ml) del compuesto de la Etapa 2 anterior (750 mg, 1,91 mmol) reaccionara con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (335 mg, 2,01 mmol), N-metilmorfolina (0,46 ml, 4,2 mmol) y tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 735 mg, 2,3 mmol). Después de 16 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en acetato de etilo. El lavado secuencial con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo (800 mg) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el producto del epígrafe puro (504 mg, 1,01 mmol; 53%).
\newpage
Etapa 4
1-[(2R,3S)-3-Benzoiloximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]morfolina
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (500 mg; 1 mmol) en etanol (40 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (167 mg) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración, se lavó con etanol y la solución reunida se filtró a través de una membrana Millipore®. Después de evaporar hasta sequedad, el residuo se suspendió en éter etílico y se concentró obteniendo el producto del epígrafe como un sólido blanco (340 mg, 0,83 mmol; 83%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,81 y 0,82 (cada uno d, J= 6,0 Hz, 6H, 2 x Me), 1,22 y 1,78 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,30 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 3,30 (oscurecido por agua, 1H, CH-iBu), 3,40-3,60 (m, 8H, morfolino), 4,29 y 4,33 (cada uno d, J= 10,7 Hz, CH_{2}OCOPh), 5,73 (s, 1H, OH terciario), 7,51 (m, 2H, protones de meta-benzoilo), 7,65 (m, 1H, protón de para-benzoilo), 7,92 (m, 2H, protones de orto-benzoilo), 8,85 (s, 1H, NHOH) y 10,65 ppm (s, 1H, NHOH).
Ejemplo 23 1-[(2R,3S)-3-Acetoximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutilsuccinil]piperidina
44
El compuesto del epígrafe se obtuvo partiendo de ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil) succínico (véase la Preparación 4), siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 anterior pero reemplazando morfolina por piperidina. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,77 y 0,78 (cada uno d, J= 6,8 Hz, 6H, 2 x Me), 1,05 y 1,65 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,23 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,3-1,6 (m, 6H, protones de piperidina 3,4,5-metileno), 1,92 (s, 3H, COCH_{3}), 3,21 (dd, J= 3,0 y 11,1 Hz, 1H, CH-iBu), 3,50 (m, 4H, protones de piperidina 2,6-metileno), 3,92 y 4,00 (cada uno d, J= 11,1 Hz, 2H, CH_{2}OCO), 5,65 (s, 1H, OH terciario), 8,75 (s, 1H, NHOH) y 10,48 ppm (s, 1H, NHOH).
Ejemplo 24 1-[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]piperidina
45
Ruta A
Etapas 1-3
1-[(2R,3S)-(3-Acetoximetil-4-benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutil)succinil]piperidina
El compuesto del epígrafe se obtuvo partiendo de ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico (véase la Preparación 4) y siguiendo las tres primeras etapas de la preparación del Ejemplo 23.
\newpage
Etapa 4
1-[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinil]piperidina
Se dejó que una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (600 mg) en metanol (40 ml) reaccionara con metóxido sódico (112 mg) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de inactivar con ácido acético (0,16 ml) la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El secado del extracto orgánico con sulfato sódico y evaporación dejó el compuesto del epígrafe bruto como un sólido blanco (540 mg).
Etapa 5
1-[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-isobutil-succinil]piperidina
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 4 anterior (540 mg) en etanol (40 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5%/C (175 mg) durante 90 minutos a temperatura ambiente. La filtración del catalizador y evaporación hasta sequedad proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido gomoso (350 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 y 0,77 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 1,02 y 1,65 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,20 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,3-1,6 (m, 6H, protones de piperidina 3,4,5-metileno), 3,20 (m, 2 H, CH-iBu y CH(H)OH), 3,3-3,5 (m, 5H, protones de piperidina 2,6-metileno y CH(H)OH), 4,63 (s ancho, 1H, CH_{2}OH), 5,38 (s, 1H, OH terciario), 8,63 (s ancho, 1H, NHOH) y 10,20 ppm (s ancho, 1H, NHOH).
Ruta B
Se dejó que una solución en DMF seco de (2R,3S)-(3-benciloxiaminocarbonil-3-hidroxi-2-isobutil)butirolactona (400 mg, obtenida como se describe en la Preparación 8) reaccionara con piperidina (0,5 ml) durante 2 días. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 4%. Después de lavar con hidrogenocarbonato sódico saturado y secar sobre sulfato sódico, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, obteniendo de este modo 1-[(2R,3S)-(4-benciloxiamino-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinil]-piperidina, idéntica al material obtenido por la Ruta A, Etapa 4. La hidrogenolisis de este compuesto, como se describe en la Etapa 5, Ruta A, proporcionó el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 25 1-[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metilsuccinil]-morfolina 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
1-[(2R,3S)-4-Benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metilsuccinil]morfolina
Se añadieron N-metilmorfolina (0,382 ml) y HOBT (465 mg) a una solución en diclorometano (12 ml) de ácido (2R,3S)-[4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metil]succínico (1,13 g), obtenido como se describe en el Ejemplo 13, Etapa 1. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió clorhidrato de N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (660 mg), seguido después de 75 min a 0ºC por morfolina (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en reposo durante 2 días a temperatura ambiente. La solución se suspendió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con HCl acuoso al 2%, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, obteniendo de este modo el producto del epígrafe como un aceite amarillento (1,28 g).
\newpage
Etapa 2
1-[(2R,3S)-3,4-Dihidroxi-2-isobutil-3-(trimetil-acetoxi)metilsuccinil]morfolina
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 1 anterior (1,25 g) en etanol (40 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (0,5 g) durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración, se lavó con etanol y la solución reunida se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico y se concentró obteniendo el producto del epígrafe como un sólido gomoso (970 mg).
Etapa 3
1-[(2R,3S)-4-Benciloxiamino-3-hidroxi-2-isobutil-3-(trimetil)acetoximetilsuccinil]morfolina
Se dejó que una solución en acetonitrilo (30 ml) del compuesto de la Etapa 2 anterior (950 mg) reaccionara con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (456 mg), N-metilmorfolina (0,62 ml) y TBTU (735 mg). Después de 40 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró a presión reducida hasta un pequeño volumen y se repartió entre acetato de etilo y agua. El lavado secuencial con HCl acuoso 2N, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, seguido por secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación, dejó un residuo (800 mg) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (elución con gradiente de n-hexano y acetato de etilo), obteniendo de este modo el producto del epígrafe puro (580 mg) como un polvo blanco.
Etapa 4
1-[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-2-isobutil-3-(trimetilacetoxi)metilsuccinil]morfolina
Se expuso una solución del compuesto de la Etapa 3 anterior (580 mg) en etanol (40 ml) a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (275 mg) durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración, se lavó con etanol y la solución reunida se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con un pequeño volumen de éter etílico obteniendo el producto del epígrafe como un sólido blanco (460 mg). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,78 y 0,80 (cada uno d, J= 6,5 Hz, 6H, 2 x Me), 1,09 (s, 9H, t-Bu), 1,0-1,8 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 3,3 (oscurecido por agua, 1H, CH-iBu), 3,57 (m, 8H, morfolino), 4,00 y 4,08 (cada uno d, J= 11,0 Hz, CH_{2}OCO), 5,43 (s, 1H, OH terciario), 8,75 (s, 1H, NHOH) y 10,43 ppm (s, 1H, NHOH).
Ejemplo 26
De igual forma se pueden preparar los siguientes compuestos:
N 26.3: 1-[(2R,3S)-3-Hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetil-2-octisuccinil]piridazina;
N 26.4: 1-[(2R,3S)-2-(3-(4-Bifenil)propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-6-(N-metilcarbamoil)-hexahidropiridazina;
N 26.7: 1-[(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-(4-fluorobencenosulfonil)metil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]piperidina;
N 26.8: 1-[(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-(4-metoxibencenosulfonil)metilsuccinil]-6-(N-metil-carbamoil)hexahidropiridazina;
N 26.9: 1-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]piperidina;
N 26.10: 1-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-6-(N-metilcarbamoil)-hexahidropiridazina;
N 26.11: N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-2-ciclohexiletilamina;
N 26.12: (R)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-ciclohexiletilamina;
N 26.13: (R)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-feniletilamina;
N 26.14: (R)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-bencil-etilamina;
N 26.15: (S)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-bencil-2-hidroxietilamina;
N 26.16: (S)-N-[(2R,3S)-2-(3-(4-Clorofenil)propil)-3-(N-ciclohexilaminocarbonil)oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-succinil]-1-bencil-2-hidroxietilamina;
N 26.17: (S)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-(1H-imidazol-5-il)metil-2-hidroxietilamina;
N 26.18: (S)-N-[(2R,3S)-2-(3-(4-Bifenil)propil)-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-1-(1H-imidazol-5-il)-metil-2-hidroxietilamina;
N 26.19: (S)-N-[(2R,3S)-2-(3-(4-Bifenil)propil)-3-(N-ciclo-hexilaminocarbonil)oximetil-3-hidroxi-4-hidroxiaminosuccinil]-1-(1H-imidazol-5-il)metil-2-hidroxietilamina;
N 26.20: (S)-N-[(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-(3,4-dihidro)carboestiril-3-amina;
N 26.21: (S)-N-[(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-(N-metil-3,4-dihidro)-carboestiril-3-amina;
N 26.22: (S)-N-[(2R,3S)-2-Ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-3-hidroximetilsuccinil]-(6,7-dioximetilen-N-etil-3,4-dihidro)carboestiril-3-amina;
N 26.23: (S)-N-[(2R,3S)-3-(N-Ciclohexilaminocarbonil)oximetil-2-ciclopentilmetil-3-hidroxi-4-hidroxiamino-
succinil]-(6,7-dioximetilen-N-etil-3,4-dihidro)carboestiril-3-amina.
Ejemplo 27
Se pueden preparar comprimidos que contienen los siguientes ingredientes de una forma convencional:
Ingrediente Por comprimido
Compuesto de fórmula I \; 25,0 mg
Lactosa 125,0 mg
Almidón de maíz \; 75,0 mg
Talco \; \; 4,0 mg
Estearato de magnesio \; \; 1,0 mg
\hskip0.5cm Peso total 230,0 mg
Ejemplo 28
Se pueden preparar cápsulas que contienen los siguientes ingredientes de una forma convencional:
Ingrediente Por cápsula
Compuesto de fórmula I \; 50,0 mg
Lactosa 165,0 mg
Almidón de maíz \; 20,0 mg
Talco \; \; 5,0 mg
Peso de la cápsula llena 240,0 mg 
\newpage
Preparación 1
Preparación de (3R)-(2-benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)hexanoato de bencilo por resolución óptica
47
Etapa 1
Ácido 2-bromo-4-metilpentanoico
Se disolvieron D,L-leucina (50 g, 0,38 mol) y bromuro potásico (158,7 g, 1,33 mol) en ácido sulfúrico acuoso (de 75 ml de H_{2}SO_{4} y 250 ml de agua) y se añadió en varias porciones nitrito sódico (34,8 g, 0,5 mol) manteniendo la temperatura por debajo de -1ºC. La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 1 hora, luego se añadió diclorometano con agitación. La fase de diclorometano se recogió y la fase acuosa se extrajo dos veces con porciones adicionales de diclorometano. Los extractos reunidos de diclorometano se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (63,4 g, 0,32 mol; 85,5%).
Etapa 2
2-Bromo-4-metilpentanoato de terc-butilo
Se disolvió el producto de la Etapa 1 anterior (63,3 g, 0,32 mol) en diclorometano (250 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y se enfrió hasta -40ºC en un frasco a presión. Se condensó isobuteno en la solución para doblar aproximadamente el volumen y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar hasta la mitad del volumen a presión reducida, la solución se lavó con bicarbonato sódico al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó exhaustivamente a presión reducida a temperatura ambiente dando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (79,9 g, 0,314 mol; 98%).
Etapa 3
(2-Benciloxicarbonil-3-terc-butoxicarbonil-5-metil)hexanoato de bencilo
Se añadió terc-butóxido potásico (26,9 g, 0,24 mol) con agitación a una solución enfriada (-5ºC) de malonato de dibencilo (59,3 ml, 0,24 mol) en DMF seco (100 ml). Después de otros 10 minutos de agitación entre -5ºC y 0ºC se añadió una solución de 2-bromo-4-metilpentanoato de terc-butilo (60,7 g, 0,24 mol) de la Etapa 2 anterior en DMF seco (100 ml), gota a gota durante 1 hora, manteniendo la temperatura a 0ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 días en una sala fría (4ºC), y luego se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con más acetato de etilo antes de descartarse. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron, dejando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (95:5 n-hexano y acetato de etilo). El compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite incoloro (79,9 g, 0,175 mol; 73,1%). RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 0,83 y 0,84 (cada uno d, J= 6,5 Hz, 6H, 2 x Me), 1,0-1,6 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,39 (s, 9H, terc-Bu), 3,06 (m, 1H, CH-iBu), 3,74 (d, J= 10,1 Hz, 1H, CH(CO_{2} Bn)_{2}), 5,12 (m, 4H, 2 x CO_{2}CH_{2}Ph) y 7,30 ppm (m, 10H, 2 x Ph).
Etapa 4
(2-Benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)-hexanoato de bencilo
Se añadió el compuesto de la Etapa 3 anterior (72 g, 0,16 mol) a una solución de ácido trifluoroacético (100 ml) y agua (5 ml) y se dejó reposar a 4ºC durante una noche. Después de evaporar a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó dando el producto del epígrafe bruto como un aceite incoloro (63,7 g, 0,16 mol; rendimiento cuantitativo).
\newpage
Etapa 5
Resolución óptica de (3R)-(2-benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)hexanoato de bencilo
El compuesto bruto racémico de la Etapa 4 anterior (63,7 g, 0,16 mol) se suspendió en éter diisopropílico (300 ml) y la mezcla se calentó hasta temperatura de reflujo hasta que se formó una solución homogénea, que mientras estaba caliente se trató gota a gota con S(-)-1-feniletilamina (10,3 ml, 0,08 mol). La mezcla se dejó enfriar a continuación hasta temperatura ambiente, la filtración dio la sal feniletilamonio del ácido del epígrafe (3R) (36,4 g, 0,07 mol). Esta sal se añadió con agitación a una mezcla de éter etílico (250 ml) y HCl acuoso 2N (35 ml, 0,07 mol). La fase acuosa se extrajo con porciones adicionales de éter etílico y las fases de éter reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro que cristalizó en reposo (27,9 g, 0,07 mol, 87,5%). RMN de ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): 0,76 (d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 1,0-1,6 (m, 3H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,92 (m, 1H, CH-iBu), 3,70 (d, J= 10,1 Hz, 1H, CH(CO_{2} Bn)_{2}), 5,11 (s, 2H, CO_{2}CH_{2}Ph), 5,12 y 5,17 (cada uno d, J= 12,3 Hz, 2H, CO_{2}CH_{2}Ph), 7,32 (m, 10H, 2 x Ph) y 12,59 ppm (s ancho, 1H, CO_{2}H).
Preparación 2
(2R,3S)-(3,4-Dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)-succinato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(2R)-(4-Hidroxi-2-isobutil-3-metileno)-succinato de terc-butilo
Se expuso una solución en etanol (250 ml) de (3R)-(2-benciloxicarbonil-3-carboxi-5-metil)hexanoato de bencilo (60 g; 0,13 mol), obtenida como se describe en la Preparación 1, a una atmósfera de hidrógeno en presencia de Pd al 5% sobre carbón activado (20 g) durante una noche. El catalizador se separó por filtración, se lavó con etanol y se añadieron piperidina (15 ml) y formaldehído acuoso al 37% (91 ml) a la solución combinada en etanol. Después de reposo a 4ºC durante 3 días, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se suspendió en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso al 4%. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar, se obtuvo el producto del epígrafe (32 g, 0,13 mol; rendimiento cuantitativo).
Etapa 2
(2R,3S)-(3,4-Dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo
Se disolvió N-metilmorfolina-N-óxido (18,5 g, 0,159 mol) en una mezcla de agua (10 ml) y acetona (5 ml) y se añadió tetraóxido de osmio (2,5% en terc-butanol; 13 ml, 1,32 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió una solución del compuesto bruto de la Etapa 1 anterior (32 g, 0,13 mol) en terc-butanol (300 ml). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, se concentró la solución y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso al 4%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad dando un aceite pardusco. La adición de éter etílico y agitación provocó la separación del producto del epígrafe puro, que se recogió como un polvo blanco por filtración (8,6 g). La eliminación del disolvente de las aguas madres dio una tanda adicional del compuesto del epígrafe como un jarabe (23,25; total 31,85 g, 0,116 mol; 87,9%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,79 y 0,82 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6H, 2 x Me), 0,95 y 1,77 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,36 (s, 9H, t-Bu), 1,36 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 2,57 (dd, J= 2,9 y 12,0 Hz, 1H, CH-iBu), 3,39 y 3,65 ppm (cada uno d, J= 10,8 Hz, 2H, CH_{2}OH).
\newpage
Preparación 3
(2R,3S)-(4-Benciloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo
49
Se trató una solución en DMF seco (210 ml) de (2R,3S)-(3,4-dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo (23,2 g, 96 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 2, a 0ºC con bromuro de bencilo (12,5 ml, 106 mmol) y trietilamina (14,7 ml, 106 mmol). Después de 15 minutos a 0ºC se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó durante 20 horas. El reparto entre agua y acetato de etilo seguido por separación de la fase orgánica, lavado secuencial con HCl acuoso al 4%, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación, dejó un residuo que se fraccionó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (4:1 hexano-acetato de etilo). El producto del epígrafe se obtuvo como un compuesto que eluía lentamente (13,5 g, 37 mmol; 38,5%). También se obtuvo una segunda tanda, formada por una mezcla del mismo compuesto con el isómero 2R,3R (7,54 g, 20,6 mmol; 21,5%; rendimiento total 60%). IR (CHCl_{3} película), \nu_{max} 2959, 2872 y 1738 cm^{-1}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,67 y 0,75 (cada uno d, J= 6,6 Hz, 6H, 2 x Me), 0,81 y 1,74 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,31 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,35 (s, 9H, t-Bu), 2,58 (dd, J= 2,6 y 11,9 Hz, 1H, CH-iBu), 3,45 (dd, J= 4,8 y 11,0 Hz, 1H, CH(H)OH), 3,70 (dd, J= 6,8 y 11,0 Hz, 1H, CH(H)OH), 4,90 (dd, J= 4,8 y 6,8 Hz, 1H, OH primario), 5,01 (s, 1H, OH terciario), 5,11 y 5,16 (cada uno d, J= 12,5 Hz, 2H, COOCH_{2}Ph) y 7,36 ppm (m, 5H, Ph).
Preparación 4
Ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)-succínico
50
Etapa 1
(2R,3S)-(3-Acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succinato de terc-butilo
Se disolvió en diclorometano (80 ml) (2R,3S)-(4-benciloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo (2,1 g, 5,75 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 3. Se añadieron, gota a gota a 0ºC, piridina (0,92 ml, 11,5 mmol) y luego cloruro de acetilo (0,81 ml, 11,5 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la solución se dejó durante 5 horas en agitación. El lavado secuencial con HCl acuoso al 4%, bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación, dio el producto del epígrafe (esencialmente puro por HPLC; 2,16 g, 5,3 mmol; 92,2%).
Etapa 2
Ácido (2R, 3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico
Se añadió ácido trifluoroacético (2,3 ml) a una solución enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa 1 anterior (2,16 g, 5,3 mmol) en diclorometano (5 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se evaporó repetidamente a vacío después de la adición de éter etílico, obteniendo de este modo el compuesto bruto como un aceite (1,87 g, 5,3 mmol; rendimiento cuantitativo).
Preparación 5
Ácido (2R,3S)-(4-benciloxi-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutil)-succínico 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
(2R,3S)-(4-Benciloxi-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutil)succinato de terc-butilo
Se trató a 0ºC con cloruro de benzoilo (0,7 ml, 6 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) una solución en diclorometano seco (30 ml) de (2R,3S)-(4-benciloxi-3-hidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)-succinato de terc-butilo (1,83 g, 5 mmol), obtenido como se describe en la Preparación 3. La solución se dejó aparte durante 20 horas a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso (lavado con bicarbonato sódico y HCl diluido) y cromatografía ultrarrápida proporcionó el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (1,4 g, 3 mmol; 60%).
Etapa 2
Ácido (2R,3S)-(4-benciloxi-3-benzoiloximetil-3-hidroxi-2-isobutil)succínico
El compuesto de la Etapa 1 anterior (1,4 g, 3 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se trituró con éter isopropílico y se filtró, obteniendo de este modo el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (550 mg). Se recuperó una segunda tanda (600 mg) de las aguas madres por evaporación y cromatografía ultrarrápida sobre sílice (n-hexano y acetato de etilo como eluyentes). Rendimiento total 1,15 g (2,8 mmol; 92%). RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): 0,77 y 0,84 (cada uno d, J= 6,4 Hz, 6 H, 2 x Me), 0,92 y 1,90 (cada uno m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,51 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 3,03 (dd, J= 3,2 y 11,9 Hz, 1H, CH-iBu), 4,58 (s, 2H, CH_{2}OCOPh), 5,23 y 5,30 (cada uno d, J= 11,7 Hz, 2H, COOCH_{2}Ph) y 7,2-7,9 ppm (m, 10H, Ph).
Preparación 6
(2R,3S)-(2-Bencil-3-carboxi-3-hidroxi)butirolactona 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de (2R,3S)-(2-bencil-3,4-dihidroxi-3-hidroximetil)succinato de terc-butilo (300 mg; 1,02 mmol) en diclorometano (6 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a vacío dando un residuo. La trituración con éter isopropílico y filtración proporcionó el producto del epígrafe como un polvo blanco (180 mg, 0,76 mmol; 75%). RMN de ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): 2,82 (m, 2H, CH_{2}Ph), 3,30 (m, 1H, CHCH_{2}Ph), 4,11 y 4,28 (cada uno d, J= 9,4 Hz, 2H, metileno de lactona), 6,10 (s ancho, 1H, OH), 7,17 (m, 5H, Ph) y 13,00 ppm (s ancho, 1H, COOH).
Preparación 7
(2R,3S)-(2-Bencil-3-benciloxiaminocarbonil-3-hidroxi)-butirolactona 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, Etapa 1, se dejó que una solución en acetonitrilo (10 ml) de (2R,3S)-(2-bencil-3-carboxi-3-hidroxi)butirolactona (110 mg, 0,46 mmol), obtenida como se describe en la Preparación 6, reaccionara con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (88 mg), N-metilmorfolina (0,12 ml) y tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU; 190 mg). Después de 2 días a temperatura ambiente, el tratamiento y la cromatografía ultrarrápida sobre sílice proporcionaron el producto del epígrafe como un polvo blanco (85 mg, 0,25 mmol; 54%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2,77 (dd, J= 9,0 y 14,5 Hz, 1H, CH(H)Ph), 2,86 (dd, J= 4,7 y 14,5 Hz, 1H, CH(H)Ph), 3,38 (dd, J= 4,7 y 9,0 Hz, 1 H, CHCH_{2}Ph), 4,18 y 4,31 (cada uno d, J= 9,8 Hz, 2H, metileno de lactona), 4,15 y 4,23 (cada uno d, J= 10,2 Hz, 2H, OCH_{2}Ph), 6,53 (s, 1H, OH), 7,0-7,3 (m, 10H, 2 x Ph) y 11,31 ppm (s, 1H, CONHO).
Preparación 8
(2R,3S)-(3-Benciloxiaminocarbonil-3-hidroxi-2-isobutil)-butirolactona 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de (2R,3S)-(3,4-dihidroxi-3-hidroximetil-2-isobutil)succinato de terc-butilo (0,6 g), obtenido como se describe en la Preparación 2 y usando procedimientos idénticos a los descritos en la Preparación 6 y en la Preparación 7, en este orden, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,3 g).
\newpage
Preparación 9
(2R,3S)-(3-Acetoximetil-3-benciloxicarbonil-2-isobutil)-propiolactona
55
Se dejó que una solución en diclorometano (10 ml) de ácido (2R,3S)-(3-acetoximetil-4-benciloxi-3-hidroxi-2-isobutil)succínico, (210 mg), obtenido como se describe en la Preparación 4, reaccionara con clorhidrato de N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (120 mg) durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y se evaporó dando el producto del epígrafe bruto como un sólido céreo con un rendimiento cuantitativo. Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice. IR (CHCl_{3} película), \nu_{max} 1831, 1772 y 1713 cm^{-1}. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 0,74 y 0,78 (cada uno d, J= 6,7 Hz, 6H, 2 x Me), 1,26 (m, 2H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,56 (m, 1H, CH_{2}CHMe_{2}), 1,95 (s, 3H, COMe), 4,15 (dd, J= 6,3 y 9,0 Hz, 1H, CH-iBu), 4,54 y 4,69 (cada uno d, J= 12,8 Hz, 2H, CH_{2}OAc), 5,27 y 5,32 (cada uno d, J= 12,1 Hz, 2H, COOCH_{2} Ph) y 7,38 ppm (m, 5H, Ph).

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I)
56
en el que
W es -NHOH o -OH;
R_{1} es hidroximetilo o un derivado de hidroximetilo el cual es un éter, un éster, un carbonato o un carbamato;
R_{2} es hidroxi o hidroxi protegido; o
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están anclados, representan un ciclopropano, oxirano, anillo 1,3-dioxolano o 2-oxo-1,3-dioxolano opcionalmente sustituido de las siguientes fórmulas (B1)-(B4):
57
R_{3} es un grupo -A^{I}-X-(CH_{2})_{n}-A, en el que A es alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), arilo, o heterociclo, estando los citados grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo insustituidos o sustituidos; n es bien cero o bien un número entero de 1 a 5; -X- es bien un enlace directo o un grupo -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -OCONH-, NHCONH o -NHSO_{2}-, y -A^{I}- es alquileno(C_{1} -C_{10}), alquenileno(C_{2}-C_{6}), o fenileno;
R_{4} es un grupo de fórmula (C):
58
en el que R_{6} es hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido alfa natural o no natural, y R_{7} es amino o un grupo -NH-A, -NH-CH_{2}-A o -NH-CH_{2}CH_{2}-A en el que A es como se ha definido anteriormente; o
R_{4} es un grupo A como se ha definido anteriormente o un grupo -A^{I}-X-A en el que A, -X- y -A^{I}- son como se definen anteriormente;
o R_{4} es un grupo de fórmula (D):
59
en el que R_{8} es metilo, etilo, fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilmetilo, tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, naftilo, naftilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, o un derivado del mismo opcionalmente sustituido, o R_{8} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o un sulfóxido o sulfona del mismo, -C(CH_{3})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o un éter de terc-butilo del mismo; R_{9} es bien hidrógeno o bien un grupo seleccionado de metilo, etilo, fenilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilo, benzimidazolilo y 4-tetrazolilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido; o R_{8} y R_{9}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se anclan, constituyen un anillo dihidrocarbostirilo (D'):
60
en el que el átomo de nitrógeno y el anillo fenilo se pueden sustituir opcionalmente;
R_{5} es hidrógeno o metilo; o
R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se anclan, forman un anillo azaheterociclilo opcionalmente sustituido;
y los solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la estereoquímica absoluta de los átomos de carbono de la amida succínica es la de la fórmula (I'):
61 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
W es -NHOH o -OH;
R_{1} es hidroximetilo o los derivados éter, éster, carbonato y carbamato del mismo, como se define en la reivindicación 1;
R_{2} es hidroxi o un derivado protegido del mismo; o
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se anclan, forman un anillo ciclopropano u oxirano, opcionalmente sustituido mediante fenilo o bencilo; y:
R_{3} es -CH_{2}-alquilo, -CH_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo, -(CH_{2})_{n}-O-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n'}-arilo,
-(CH_{2})_{n}-O-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-S-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n'}-S-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{n}-S(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-alquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-CO-alquilo, -(CH_{2})_{n}-CO-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CO-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-CO-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-alquilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-CONH-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{n}-
NHCO-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{n'}-arilo, -(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo-(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{n'}-arilo, o -(CH_{2})_{n}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{n'}-heterociclilo, en los que los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo están sustituidos o insustituidos por de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, y alquilo(C_{1}-C_{4}); y n y n', que son el mismo o diferentes, son cero o un número entero de 1 a 5, y R_{4}, R_{5} son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define en la reivindicación 1;
R_{4} es un grupo de fórmula (C);
62
en el que R_{6} es fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, -piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, quinolilmetilo o isoquinolilmetilo, o uno de sus derivados sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, carbamoilo y alquilo(C_{1}-C_{4}); o R_{6} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o un sulfóxido o sulfona del mismo, -C(CH_{3})_{2}-OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o el éter de terc-butilo del mismo; y en la que R_{7} es -NH_{2} o un grupo -NH-A-, NH-CH_{2}-A o NH-CH_{2}CH_{2}-A, en los que A, que es como se define anteriormente, se selecciona de metilo, isopropilo, terc-butilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(dimetilamino-sulfonilmetil)fenilo, (3,4-metilenodioxi)fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidilo, 2-tiazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 3-isoquinolinilo, 5-isoquinolilo, 3-quinuclidinilo, 2-benzimidazolilo, 5-tetrazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-morfolino, 1-piperidino, o 1-pirrolidino; y
R_{5} es hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
en el que W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1, R_{4} es un grupo de fórmula (D):
63
en el que R_{8} es metilo, etilo, fenilo, piridilo, isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, adamantilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, fenilmetilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilmetilo, tienilmetilo, 3-indolilmetilo, 3-(N-metil)indolilmetilo, 1,1-difenilmetilo, naftilo, naftilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, tiazolilo, tiazolilmetilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, o un derivado de los mismos sustituidos por de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, y alquilo(C_{1}-C_{4}); o R_{8} es -C(CH_{3})_{2}SCH_{3} o un sulfóxido o sulfona del mismo, -C(CH_{3})_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-OCH_{3}, o -CH(CH_{3})OH o un éter de terc-butilo de los mismos; R_{9} es bien hidrógeno o bien un grupo seleccionado de metilo, etilo, fenilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo, piperonilo, piridilo, benzimidazolilo y 4-tetrazolilo, grupo el cual no está sustituido o está sustituido por de uno a tres sustituyentes seleccionados a partir de cloro, fluoro, hidroxi, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y alquilo(C_{1}-C_{4}); y R_{5} es hidrógeno o grupo metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1, R_{4} es un derivado 3,4-dihidrocarbostirilo de fórmula (D'):
64
en el que el átomo de nitrógeno se puede sustituir por metilo, etilo, propilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, y el anillo fenilo se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, metilo, metoxi o 3,4-metilenodioxi; y R_{5} es hidrógeno o grupo metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que W, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1, R_{4} y R_{5}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se anclan, constituyen un anillo azaheterocíclico seleccionado de morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, piridazina, tiazolidina, tetrahidroisoquinolina, hexametilenoimmina y hexahidropiridazina, bien insustituido o bien sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, bencilo, alfa-metilbencilo, hidroxi, hidroximetilo, y carbamoilo, o por un grupo -CONH-A en el que A se selecciona a partir de metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidilo, 2-tiazolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 3-isoquinolinilo, 5-isoquinolilo, 3-quinuclidinilo, 3,4-(metilenodioxi)fenilo y piperonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
W es bien -NHOH u OH;
R_{2} es hidroxi;
R_{3} es como se define en la reivindicación 3;
R_{4} y R_{5} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4-7;
R_{1} es un derivado hidroximetilo el cual es -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}-O-(tetrahidropiranilo), -CH_{2}OCOCH_{3}, -CH_{2}OCOC(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}OCONHCH_{3}, -CH_{2}OCON(CH_{3})_{2}, -CH_{2}OCONH-ciclohexilo, -CH_{2}OCON(CH_{3})-ciclohexilo, -CH_{2}-O-CO-morfolino, -CH_{2}-O-CO-pirrolidino, -CH_{2}-O-CO-piperidino; o es -CH_{2}OCH_{2}Ph, -CH_{2}OCOPh, -CH_{2}OCOCH_{2}Ph, -CH_{2}OCONHCH_{2}Ph o un derivado de los mismos en el que el grupo Ph está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), metilo y
carbamoilo, o por 3,4-dioximetileno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
W es bien -NHOH u OH;
R_{1} es bien hidroximetilo, o bien es un derivado hidroximetilo como se define en la reivindicación 8;
R_{2} es hidroxi;
R_{3} es isobutilo, ciclopentilmetilo, 3-(4-clorofenil)propilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, 3-(4-bifenil)propilo, 3-[4-(4-fluorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-clorofenil)fenil]propilo, 3-[4-(4-metoxifenil)fenil]propilo, 3-(4-fenoxifenil)propilo, 3-(4-piridoxifenil)propilo, (4-metoxibenceno)sulfonilmetilo, y (4-butoxibenceno)sulfonilmetilo; y R_{4}, R_{5} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4-7.
10. Un procedimiento para producir un compuesto como se define en la reivindicación 1, procesimiento el cual comprende:
(a) acoplar un ácido de fórmula (II), o una sal del mismo,
65
en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1 y W' es -OH protegido o -NHOH protegido, con una amina de fórmula (III) o una sal de la misma:
66
en la que R_{4} y R_{5} son como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia):
67
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son como se definen anteriormente, y después eliminar el grupo protector de este compuesto para producir un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH o una sal de los mismos; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (IV)
68
en el que W'' es OH o W', y R_{3}, R_{4}, R_{5} y W' son como se definen anteriormente, en un compuesto de fórmula (I) o (Ia) como se define anteriormente, y después, cuando se obtiene un compuesto de fórmula (Ia), eliminar el grupo protector de este compuesto para producir un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH, o una sal del mismo; o
(c) condensar una lactona de fórmula (V)
69
en la que W', R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente, con una amina de fórmula (III) como se define anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Ia) como se define anteriormente en el que R_{2} es hidroxi, y después eliminar el grupo protector de este compuesto dando un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH y R_{2} es hidroxi; o
(d) condensar una lactona de fórmula (VI):
70
en la que W', R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente, con una amina de fórmula (III), para obtener un compuesto de fórmula (Ia) anterior en el que R_{1} es hidroximetilo, y después eliminar el grupo protector de este compuesto dando un compuesto de fórmula (I) en el que W es -OH o -NHOH y R_{1} es hidroximetilo y, si se desea,
(e) convertir un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en otro compuesto de fórmula (I) o (Ia) y/o convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o convertir una sal de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto libre.
11. Una composición farmacéutica la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada en un mamífero mediante una metaloproteinasa de matriz.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad tumoral en el hombre, en particular para el control de la dispersión local de los tumores conocidos, y para la inhibición del crecimiento de las metástasis conocidas u ocultas, bien solo o en combinación con fármacos citotóxicos y citostáticos, o con inhibidores de angiogénesis.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para usar en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de artritis reumatoide u osteoartritis en el hombre, solo o en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o esteroideos, o con fármacos inmunosupresores.
15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria, infecciosa o inmunológica promovida por liberación local o sistémica de TNF soluble.
16. Un ácido de fórmula (II), o un éster del mismo:
71
en el que W' es -OH protegido o -NHOH protegido, y de R_{1} a R_{3} son como se definen en la reivindicación 1.
17. Una propiolactona de fórmula (V):
72
en la que W' es -OH o -NHOH libre protegido o protegido, y R_{1} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1.
18. Una butirolactona de fórmula (VI):
73
en la que W' es -OH o -NHOH libre o protegido, y R_{2} y R_{3} son como se definen en la reivindicación 1.
ES98906901T 1997-01-31 1998-01-23 Inhibidores de metaloproteinasas de matriz. Expired - Lifetime ES2231965T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9702088.7A GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-01-31 Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9702088 1997-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2231965T3 true ES2231965T3 (es) 2005-05-16

Family

ID=10806941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98906901T Expired - Lifetime ES2231965T3 (es) 1997-01-31 1998-01-23 Inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6194451B1 (es)
EP (1) EP0960108B1 (es)
JP (1) JP2001511139A (es)
AT (1) ATE280763T1 (es)
AU (1) AU6294298A (es)
DE (1) DE69827236T2 (es)
ES (1) ES2231965T3 (es)
GB (1) GB9702088D0 (es)
WO (1) WO1998033788A1 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5959087A (en) * 1989-08-07 1999-09-28 Peptide Technology, Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US20030225254A1 (en) * 1989-08-07 2003-12-04 Rathjen Deborah Ann Tumour necrosis factor binding ligands
DK0486526T3 (da) 1989-08-07 1996-06-24 Peptide Technology Ltd Bindingsligander for tumornekrosefaktor
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
US20040120952A1 (en) * 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US6277969B1 (en) * 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US6284471B1 (en) * 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
US20050255104A1 (en) * 1993-01-29 2005-11-17 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis using anti-TNF receptor fusion proteins
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
ATE488250T1 (de) * 1999-03-02 2010-12-15 Centocor Inc Antikörper gegen tnf alpha zur therapie von steroidresistentem asthma
GB9929979D0 (en) * 1999-12-17 2000-02-09 Darwin Discovery Ltd Hydroxamic acid derivatives
CA2393825A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Versicor, Inc. Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
DE60114022T2 (de) 2000-05-30 2006-07-13 Board Of Governors Of Wayne State University, Detroit Matrix metalloproteinase-inhibitoren
US20050249735A1 (en) * 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20110195063A1 (en) * 2000-08-07 2011-08-11 Centocor, Inc. Methods of Treating Ankylosing Spondylitis Using Anti-TNF Antibodies and Peptides of Human Tumor Necrosis Factor
US20060018907A1 (en) * 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
TWI334439B (en) 2001-08-01 2010-12-11 Centocor Inc Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
JP2006516252A (ja) * 2002-12-27 2006-06-29 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト コラーゲンおよびｍｍｐｉを用いる組成物および方法
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EP1651664B9 (en) * 2003-08-05 2012-03-21 Almac Sciences (Scotland) Limited Ligation method
EA012584B1 (ru) 2004-07-26 2009-10-30 Лаборатуар Сероно Са Производные n-гидроксиамида и их применение
WO2006125208A1 (en) 2005-05-19 2006-11-23 Wayne State University Inhibitors of matrix metalloproteinases
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
US20090038182A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Lans Maris J Footwear with built-in scale
US8937151B2 (en) 2010-03-04 2015-01-20 University Of Notre Dame Du Lac Gelatinase inhibitors and prodrugs
US10465003B2 (en) 2016-02-05 2019-11-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594006A (en) * 1993-03-18 1997-01-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
DK0822186T3 (da) 1994-01-20 2000-06-26 British Biotech Pharm L-tert-leucin-2-pyridylamid
AU2394795A (en) 1994-04-28 1995-11-29 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
JP2000514787A (ja) 1996-06-21 2000-11-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チアジアゾールアミドｍｍｐ阻害剤
WO1998013340A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS
US5804593A (en) 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5859061A (en) 1997-01-17 1999-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US5847148A (en) 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation

Also Published As

Publication number Publication date
DE69827236D1 (en) 2004-12-02
AU6294298A (en) 1998-08-25
US6194451B1 (en) 2001-02-27
ATE280763T1 (de) 2004-11-15
WO1998033788A1 (en) 1998-08-06
DE69827236T2 (de) 2006-03-02
EP0960108A1 (en) 1999-12-01
EP0960108B1 (en) 2004-10-27
JP2001511139A (ja) 2001-08-07
GB9702088D0 (en) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2231965T3 (es) Inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
CA2264254C (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
RU2126791C1 (ru) Производные гидроксамовой кислоты, способ их получения и фармацевтическая или ветеринарная композиция на их основе
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
JP2565599B2 (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
ES2428539T3 (es) Nuevos inhibidores de histona deacetilasas
MXPA02009020A (es) Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa.
SK9662000A3 (en) Sulphonamide derivatives as prodrugs of aspartyl protease inhibitors
RU2092492C1 (ru) Производные гидразина или их соли, фармацевтическое средство, аминоалкилгидразины или их соли
BG63042B1 (bg) Етери на субстратните изостери на аспартатпротеазата с противовирусно действие
KR20000035917A (ko) 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
WO1992022523A2 (en) Peptide derivatives of collagenase inhibitor
WO1991015487A1 (fr) Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
WO1999002510A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0031104A1 (en) Thiazolidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20000022534A (ko) 매트릭스 메탈로프로티나아제 억제제
ES2286404T3 (es) Oxa-y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa.
JP2000191616A (ja) 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
WO1997003060A1 (fr) Derives de la piperazine et leurs utilisations
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
US20040024000A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
PT94818A (pt) Processo de preparacao de compostos de peptidil aminodoiol e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds