JP2001511139A

JP2001511139A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2001511139A
Application number: JP53254398A
Authority: JP
Inventors: アルペジアーニ，マルコ; パラデイーノ，マツシミリアーノ; コリグリー，リカルド; ヤベス，ダニエラ; ペツローネ，エツトーレ; アブラーテ，フランチエスカ; ビツソリーノ，ピエールイジ; ロンブローソ，マリーナ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2001-08-07
Also published as: DE69827236T2; ES2231965T3; EP0960108B1; DE69827236D1; ATE280763T1; EP0960108A1; AU6294298A; US6194451B1; GB9702088D0; WO1998033788A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｗが−ＮＨＯＨもしくは−ＯＨであり、Ｒ₁が遊離もしくは保護されたヒドロキシメチルもしくはメルカプトメチルもしくはそれらの誘導体であり、Ｒ₂が遊離もしくは保護されたヒドロキシであり、Ｒ₃およびＲ₄が有機基であり、Ｒ₅が水素もしくはメチルであるか、またはＲ₄およびＲ₅が、それらが結合している窒素と共にアザヘテロシクリル基を構成している］の化合物、ならびにその化合物の溶媒和物、水和物および医薬品として容認できる塩は、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害することができ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を阻害することができる。この化合物の製造方法、この製造方法において形成される中間体、およびこの化合物を含有する医薬品組成物についても記述する。

Description

【発明の詳細な説明】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（以下ＭＭＰｓとよぶ）の新規阻害剤、それらの調製方法、それらを含有する医薬品組成物、ならびにＭＭＰｓのタンパク分解作用が関与する疾患の予防、抑制および治療におけるこれら化合物の使用法に関する。さらに、本明細書に記載の一部の化合物は細胞からの腫瘍壊死因子α（以下ＴＮＦとよぶ）の放出を強力に阻害するため、本発明の別の目的は、このようなサイトカインの放出によって促進される炎症性、免疫性または感染性疾患の治療または予防のために前記化合物を含有する医薬品組成物を使用する方法にもある。マトリックスメタロプロテイナーゼ、詳細にはストロメリシン−１（ＭＭＰ− ３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２；ＥＣ３．４．２４．２４）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９；ＥＣ３．４．２４．３５）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８；ＥＣ３．４．２４．３４）、間質コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１；ＥＣ３．４．２７．７）、マトリリシン（ＭＭＰ−７；ＥＣ３．４．２４．２３）およびコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）の１つまたはそれ以上を阻害しうる低分子量化合物は、今日では、変性、腫瘍性および自己免疫病理の有望な治療薬とみなされている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎの「Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２：６１７ −６２６，１９９３、Ａ．Ｋｒａｎｔｚの「ＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：１８７−１９５，１９１９３）。これまで記述されているこのような化合物の多くはペプチド誘導体またはプソイドペプチドであって、すでに認知されているこれら酵素のペプチド基質との相似性を有しており、さらに前記酵素の触媒部位に存在するＺｎ（ＩＩ）原子との結合能を有する官能基を特徴としている。知られている種類のＭＭＰ阻害剤にはＺｎ結合基がヒドロキサム酸であるものが含まれるが、このヒドロキサム酸は（置換）スクシン部分、詳細には一般式（Ａ）で表されるスクシンアミドの一部である。式中、Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cおよびＲ_dは水素原子または適当な置換基（例えば、Ｎ．Ｒ．Ａ．Ｂｅｅｌｅｙ他の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰ’ｓ）」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ４：７−１６，１９９４、Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒ他の「Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ５：１２８７−１２９６，１９９５、Ｊ．Ｒ．Ｍｏｒｐｈｙ他の「Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２：７４３−７６２，１９９５、Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔｔ他の「Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｒｅｓｅａｒｃｈ」，ＤＤＴ１：１６−２６，１９９６）である。また今日では、同じ一般式（Ａ）で表される一部の化合物が細胞膜アンカー前駆体からのＴＮＦ、プロＴＮＦの放出を阻害しうることも認められている（例えば、Ｇ．Ｍ．ＭｃＧｅｅｈａｎ他の「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｂｙａｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」，Ｎａｔｕｒｅ３７０：５５８−５６１，１９９４）。ＭＭＰｓは、少なくとも２０年間、薬剤標的であると認められており、一般式（Ａ）に含まれるＭＭＰ阻害剤も１９８６年もしくはそれ以前より開示されているにもかかわらず(例えば、Ｊ．Ｐ．Ｄｉｃｋｅｎｓ他の米国特許第４，５９９，３６１号を参照のこと)、この種の薬剤はいまだ１つとして市場に出ていない。これは、ＭＭＰ阻害剤の治療学上の可能性に問題があるというわけではなく、阻害剤の効力、水溶性、代謝安定性およびその他の所望の特性、特に生体内利用率（例えば、Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒの前記参考文献、Ｊ．Ｈｏｄｇｓｏｎの「ＲｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇＭＭＰＩｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１３：５５４−５５７，１９９５）などの、「第１世代」化合物の諸問題に原因がある。例えば、ほとんどの「第１世代」ヒドロキサム酸塩ＭＭＰ阻害剤は急速にグルクロニド化され、酸化されてカルボン酸となり、胆汁中に排出されることはよく知られている（例えば、Ｊ．Ｓｉｎｇｈ他のＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：３３７−３４２，１９９５および前記参考文献を参照のこと）。したがって、よりすぐれてかつ多様性の分子が切に必要とされており、前記した特性に関しては特にその必要性が高い。本発明は、カルボニル基の隣に１，２−グリコールもしくはその誘導体が存在することを特徴とする、新種のカルボン酸誘導体またはヒドロキサム酸誘導体に関するものである。詳細には、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその溶媒和物、水和物および医薬品として容認できる塩を提供する。式中、ｗは−ＮＨＯＨまたは−ＯＨであり、Ｒ₁はヒドロキシメチル、またはエーテル、エステル、炭酸塩もしくはカルバミン酸塩いずれかのヒドロキシメチル誘導体であり、またはＲ₁はメルカプトメチル、またはスルフィド(すなわちチオエーテル)、スルホキシド、スルホンもしくはチオエステルであるメルカプトメチル誘導体であり、Ｒ₂はヒドロキシもしくはその保護誘導体であり、またはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合している炭素原子と共に下式（Ｂ１）〜（Ｂ４）で表される、随意で置換されるシクロプロパン、オキシラン、１，３−ジオキソランもしくは２−オキソ−１，３−ジオキソラン環を表し、Ｒ₃は−Ａ^I−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ａ基であり、式中、ＡはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの各基は非置換もしくは置換されており、ｎは０もしくは１から５までの整数であり、−Ｘ−は直接結合かまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ −、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−もしくは−ＮＨＳＯ₂−のいずれかであり、−Ａ^I −はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンもしくはフェニレンであり、Ｒ₄は式（Ｃ）の基であり、式中、Ｒ₆は水素原子または天然もしくは非天然アルファ−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ₇はアミノまたは式中Ａが先に定義のとおりである−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ− ＣＨ₂−Ａもしくは−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ａ基であり、またはＲ₄は先に定義したとおりの基Ａもしくは式中Ａ、−Ｘ−、−Ａ^I−が先に定義したとおりである基 −Ａ^I−Ｘ−Ａであり、またはＲ₄は式（Ｄ）の基であり、式中、Ｒ₈はメチル、エチル、フェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジルメチル、チエニルメチル、３−インドリルメチル、３− （Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチルもしくは随意で置換されたそれらの誘導体であり、またはＲ₈は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、もしくは−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨもしくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、Ｒ₉ は水素もしくは基が随意で置換しているメチル、エチル、フェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジル、ベンズイミダゾリルおよび４−テトラゾリルから選択された基であり、またはＲ₈とＲ₉は、それらが結合している窒素原子と共にジヒドロカルボスチリル環（Ｄ’）を構成しており、式中、チッソ原子とフェニル環は随意で置換していてもよく、Ｒ₅は水素もしくはメチルであり、またはＲ₄とＲ₅は、それらが結合している窒素原子と共に随意で置換しているアザヘテロシクリル環を形成している。本明細書で用いられる「アルキル」とは、炭素原子を１個から１０個まで有する直鎖または分岐鎖のアルキル部分のことを言い、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが含まれる。「アルキレン」とは、先に定義したようなアルキル基であるが、分子の残りの部分の同一の炭素原子または異なる炭素原子のいずれかに、２つの共有結合によって結合しているものを言い、例えばメチレン(−ＣＨ₂−)、１，２−エチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）および１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−）が含まれる。本明細書で用いられる「アルケニル」とは、炭素原子を２個から１０個まで有し、さらに妥当な場所にＥまたはＺ立体化学いずれかの二重結合を１個有する直鎖または分岐鎖のアルケニル部分のことを言う。アルケニル基の例にはビニル、アリル、メタリル、ブテニルおよびクロチルが含まれる。「アルケニレン」とは、先に定義したようなアルケニル基であるが、分子の残りの部分の同一の炭素原子または異なる炭素原子のいずれかに、２つの共有結合によって結合しているものを言い、例えば１，２−エチニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、１，１−エチニレン（−Ｃ（＝ＣＨ₂）−）および１，３−プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−）が含まれる。本明細書で用いられる「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インダニルなどの炭素原子を６個から１０個まで有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基のことを言うが、本明細書で用いられる「アリール」はさらに、ビフェニル基（−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₆Ｈ₅−）のことを言うこともある。「フェニレン」とは、分子の残りの部分に２つの共有結合によって結合しているフェニル基のことを、すなわち１，２−Ｃ₆Ｈ₄（オルト−フェニレン）、１，３−Ｃ₆Ｈ₄（メタ−フェニレン）および１，４−Ｃ₆Ｈ₄（パラ−フェニレン）のことを言う。本明細書で用いられる「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの、炭素原子が３〜７個の飽和炭素還式基を示す。本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する、３から７損の飽和または不飽和ヘテロシクリル環であって、環の窒素はいずれも酸化してＮ−酸化物としてもよく、環の炭素はいずれも酸化してカルボニルとしてもよく、環の硫黄はいずれも酸化してスルホキシドまたはスルホンとしてもよく、また前記ヘテロシクリル環は随意で縮合して、別の５もしくは６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリル環、またはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル環、またはベンゼンもしくはナフタレン環とすることができる。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、フリル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、スクシンイミド、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピリミジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、クロメニル、インドリル、オキシンドリル、フタルイミド、１−オキソ −２−イソインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリジニル、イソインドリル、２−オキソイソインドリル、１，２−（メチレンジオキシ）フェニル、キヌクリジニル、ヒダントイニル、サッカリニル、シンノリニル、プリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニルおよびアゼピニルが挙げられる。本明細書で用いられる「アザヘテロシクリル」には、窒素原子を少なくとも１個有し、分子の残りの部分に１個の窒素原子によって結合している先に定義済みのヘテロシクリル基のいずれもが含まれる。「天然に生じるα−アミノ酸の側鎖」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびペニシラミン、ならびにそれらの誘導体の側鎖を含み、この場合いずれの−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨおよび−ＮＨ₂もベンジル基またはＣ₁〜Ｃ₆の直線状もしくは分岐アルキル基によってアルキル化していてもよく、またはベンゾイル基またはＣ₂〜Ｃ₇の直線状もしくは分岐アルカノイル基によってアシル化していてもよい。「非天然α−アミノ酸の側鎖」とは、α−アミノ−ｎ−酪酸、α−アミノ−ｎ −ペンタン酸、α−アミノ−ｎ−ヘキサン酸、α−アミノ−ネオヘキサン酸、α −アミノ−ネオヘプタン酸、Ｓ−メチルペニシラミンスルホキシドおよびスルホン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（別名、ｔｅｒｔ−ロイシン）、（２−メトキシ −２−プロピル）グリシン、（３−メトキシ−１−プロピル）グリシン、フェニルグリシン、（ジフェニルメチル）−グリシン、キノリルアラニン、イソキノリルアラニン、ピリジルグリシン、（２−ピリジル）アラニン、（３−ピリジル）アラニン、（４−ピリジル）アラニン、アダマンチルグリシン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、チエニルアラニン、ホモシステイン、ホモセリン、アロイソロイシン、アロトレオニンおよびオルニチンなどの、知られているα−アミノ酸の側鎖であって「天然に生じるα−アミノ酸」の範疇に属さない側鎖を含む。例えば３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、５ −ヒドロキシリジンおよび４−フルオロフェニルアラニンなどの、いずれかの炭素原子においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている先に定義済みの天然α−アミノ酸の側鎖も、本明細書で用いられるこの定義に含まれる。Ｒ₁の前記定義において、「ヒドロキシメチル誘導体」とはエーテル、エステル、炭酸塩またはカルバミン酸塩である。より詳細には、Ｒ₁は−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ａ、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ａ、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ａ、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−Ａまたは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）−（ＣＨ₂）_n−Ａ’あってよく、この場合ｎおよびＡは先に定義のとおりであって、Ａ’は同一かまたは異なる先に定義済みの基Ａであり、またこの場合残基−Ｎ（Ａ）−（ＣＨ₂）_n−Ａ’はさらに、随意でメチル、フェニル、ベンジル、クロロ、フルオロ、メトキシおよびカルバモイルによって置換されるモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびヘキサヒドロピリダジンから選択される、５員または６員のアザ複素環を構成していてもよい。このようなヒドロキシメチル基のエーテル誘導体には、メトキシメチルエーテルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどの、ヒドロキシ保護基として一般に使用されるエーテル誘導体が含まれる。Ｒ₁の前記定義において、「メルカプトメチル誘導体」とはスルフィド、スルホキシド、スルホンまたはチオエステルである。より詳細には、Ｒ₁は−ＣＨ₂− Ｓ−（ＣＨ₂）_n−Ａ、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ａ、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂ −（ＣＨ₂）_n−Ａまたは−ＣＨ₂−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ａであってよく、この場合Ａおよびｎは先に定義のとおりである。Ｒ₁およびＲ₂が、それらが結合している炭素原子と共に置換シクロプロパン環またはオキシラン環を形成しているとき、このような環は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される１個または２個の置換基で置換されていることが好ましい。Ｒ₁およびＲ₂が、それらが結合している炭素原子と共に置換１，３−ジオキシラン環を形成しているとき、この環は、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、フェニルおよびベンジルから選択される１個または２個の置換基で置換されていることが好ましい。Ｒ₁〜Ｒ₇の前記定義のすべてにおいて、メチル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアザヘテロシクリルの各基中に存在しうる置換基には以下のものが含まれる。 −ハロ（すなわち、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨード）、 −ヒドロキシ、 −ニトロ、 −アジド、 −メルカプト（すなわち、−ＳＨ）、およびそのアセチルエステルもしくはフェニルアセチルエステル（すなわち、−ＳＣＯＣＨ₃および−ＳＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −アミノ（すなわち、−ＮＨ₂または−ＮＨＲ^Iまたは−ＮＲ^IＲ^II、式中、同一もしくは互いに異なるＲ^IおよびＲ^IIは、随意でヒドロキシ、メトキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロもしくはフルオロで置換される直鎖もしくは分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、フェニル基、ビフェニル基（すなわち、−Ｃ₆Ｈ₄−Ｃ₆Ｈ₅）もしくはベンジル基であるか、またはＲ^IおよびＲ^IIは、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノなどの複素環を形成している、 −グアニジノ、すなわち、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、 −ホルミル（すなわち、−ＣＨＯ）、 −シアノ、 −カルボキシ（すなわち、−ＣＯＯＨ）、またはそのエステル（すなわち、−ＣＯＯＲ^I）、またはそのアミド（すなわち、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ^Iもしくは−ＣＯＮＨＲ^IＲ^II）、式中、Ｒ^IおよびＲ^IIは先に定義のとおりであって、モルホリノ−アミド、ピロリジノ−アミドおよびカルボキシメチルアミド−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨを含む、 −スルホ（すなわち、−ＳＯ₃Ｈ）、 −アシル、すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｒ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりであって、モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチルおよびトリフルオロアセチルを含む、 −カルバモイルオキシ（すなわち、−ＯＣＯＮＨ₂）およびＮ−メチルカルバモイルオキシ、 −アシルオキシ、すなわち−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりである、またはホルミルオキシ −アシルアミノ、すなわち−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Iまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりであるか、またはｔが１、２もしくは３である−（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨ基である、 −ウレイド、すなわち−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ^I、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ^IＲ^II、式中、Ｒ^IおよびＲ^IIは先に定義のとおりであって、−ＮＨ（ＣＯ）−（４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含む、 −スルホンアミド、すなわち−ＮＨＳＯ₂Ｒ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりである、 −基−（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨ、ならびにそのエステルおよびアミド、すなわち−（ＣＨ₂）_tＣＯＯＲ^Iおよび−（ＣＨ₂）_tＣＯＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_tＣＯＮＨＲ^I、 −（ＣＨ₂）_tＣＯＮＲ^IＲ^II、式中ｔ、Ｒ^IおよびＲ^IIは先に定義のとおりである、 −基−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＨ₂、−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＨＲ^I、−ＮＨ（ＳＯ₂）ＮＲ^IＲ^II 、式中、Ｒ^IおよびＲ^IIは先に定義のとおりであって、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（１ −ピロリジノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＳＯ₂）−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含む、 −基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりである、 −基−ＯＲ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりであって、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨを含む、 −基−ＳＲ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりであって、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨを含む、 −基−Ｓ（Ｏ）Ｒ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりである、 −基−Ｓ（Ｏ₂）Ｒ^I、式中、Ｒ^Iは先に定義のとおりである、 −基−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＲ^Iまたは−ＳＯ₂ＮＲ^IＲ^II、式中、Ｒ^IおよびＲ^IIは先に定義のとおりである、 −Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル、 −Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、 −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル，カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルメチルおよびグアニジノメチルから選択される置換メチル。カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトおよびアミノの各基が存在するとき、それらは遊離の形または保護された形のいずれであってもよい。前記保護された形の基とは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅが「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記述しているように、当技術分野で一般に知られているものすべてである。カルボキシル基はそのエステルとして、詳細にはメチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルおよび４−ニトロベンジルエステルとして保護されていることが好ましい。ヒドロキシ基はそのエーテルまたはエステルとして、詳細にはメトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、酢酸エステル、安息香酸エステルとして保護されていることが好ましい。メルカプト基はチオエーテルまたはチオエステルとして、詳細にはｔｅｒｔ−ブチルチオエーテル、チオ酢酸エステルまたはチオ安息香酸エステルとしで保護されていることが好ましい。アミノ基は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体などのカルバミン酸エステル、または例えばアセトアミドおよびベンズアミドなどのアミドとして保護されていることが好ましい。本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、特にカルボキシル基、Ｎ −ヒドロキシカルバモイル基およびスルホ基を有する化合物の塩、または塩基性基、特にアミノ基またはグアニジノ基を有する化合物の塩を提供する。これらの塩は特に生理学的に許容できる塩であって、例としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグネシウムの各塩）、アンモニウム塩および適切な有機アミンもしくはアミノ酸を含む塩（例えば、アルギニン、プロカインの各塩）、ならびに好適な無機酸と形成されるその他の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩）もしくはカルボン有機酸およびスルホン有機酸と形成されるその他の塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）が挙げられる。式（Ｉ）の化合物中、カルボン酸塩およびアンモニウム基を含有するものは双性イオンとして存在することがあるが、このような塩もまた本発明の一部である。さらに、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、ならびに式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能な誘導体（すなわち、プロドラッグ）も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のあり得るすべての立体異性体（例えば、ジアステレオ異性体、エピマー、幾何異性体）を含み、ならびにＲ₁〜Ｒ₅の置換基に関係するそのラセミ混合物または光学活性混合物を含む。本発明はまた、有効成分としての式（Ｉ）のアミド誘導体、またはその溶媒和物、水和物または医薬品として容認できる塩と、医薬品として容認できる担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む医薬品組成物を提供する。本発明の好ましい化合物は下式（Ｉ’）で表される。式中、Ｗは−ＮＨＯＨまたは−ＯＨであり、Ｒ₁は先に定義したとおり、ヒドロキシメチル、もしくはそのエーテル、エステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩誘導体であるか、またはＲ₁は先に定義したとおり、メルカプトメチル、もしくはそのスルフィド、スルホンおよびチオエステル誘導体であり、Ｒ₂はヒドロキシもしくはその保護された誘導体であり、またはＲ₁およびＲ₂はそれらが結合している炭素原子と共に、随意でフェニルもしくはベンジルと置換されるシクロプロパンもしくはオキシランの環を形成しており、Ｒ₃は−ＣＨ₂−アルキル、−ＣＨ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n'− アリール、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n− Ｓ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n'−アリール、−（ＣＨ₂）_n'−Ｓ−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n'−アリール、−（ＣＨ₂）_n −ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_n'−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n'−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n'− ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ −シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n'−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ− アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ −（ＣＨ₂）_n'アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＳＯ₂−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＳＯ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n'−アリールまたは−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n'−ヘテロシクリルであって、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルの各基は非置換のものであり、あるいはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換され、ｎおよびｎ’は同一であるかまたは互いに異なっていて、ゼロまたは１から５までの整数であり、Ｒ₃はイソブチル、シクロペンチルメチル、３−（４−クロロフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−ビフェニル）プロピル、３−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル、３ −［４−（４−クロロフェニル）フェニル］プロピル、３−［４−（４−メトキシフェニル）フェニル］プロピル、３−（４−フェノキシフェニル）プロピル、３−（４−ピリドキシフェニル）プロピル、（４−メトキシベンゼン）スルホニルメチルおよび（４−ブトキシベンゼン）スルホニル−メチルから成る群より選択されることがより好ましく、Ｒ₄、Ｒ₅は先に定義のとおりである。特に好ましい化合物の第１の群は式（Ｉ’）で表される化合物の群であって、式中、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義のとおりであり、Ｒ₄は式（Ｃ）で表される基であり、式中、Ｒ₆はフェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−インドリルメチル、３−（Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、キノリルメチルもしくはイソキノリルメチル、またはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイルおよびＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルから選択された１個から３個の置換基で置換されているそれらの誘導体であり、またはＲ₆は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨもしくはそのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、式中、Ｒ₇は−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ａ−、ＮＨ−ＣＨ₂−ＡもしくはＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ −Ａの各基であり、式中、Ａは先に定義のとおりであって、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（ジメチルアミノスルホニルメチル）フェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、２−ピリジル、３ −ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５−イソキノリル、３−キヌクリジニル、２−ベンズイミダゾリル、５−テトラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−モルホリノ、１−ピペリジノまたは１−ピロリジノから選択され、Ｒ₅は水素またはメチルである。特に好ましい化合物の第２の群は式（Ｉ’）で表される化合物の群であって、式中、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義のとおりであり、Ｒ₄は式（Ｄ）で表される基であり、式中、Ｒ₈はメチル、エチル、フェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジルメチル、チエニルメチル、３−インドリルメチル、３−（Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、またはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された１個から３個の置換基で置換されているそれらの誘導体であり、またはＲ₈は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨもしくはそのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、Ｒ₉は水素か、もしくはメチル、エチル、フェニル、３，４− （メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジル、ベンズイミダゾリルおよび４−テトラゾリルから選択される基であって、この基は置換されていないかもしくはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された１個から３個の置換基で置換されており、またはＲ₈およびＲ₉は、それらが結合している窒素原子と共に、ジヒドロカルボスチリルの環（Ｄ’）を構成しており、式中、窒素原子はメチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換してもよく、フェニル環はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシまたは３，４−メチレンジオキシから選択される１個または２個の置換基で置換してもよく、またＲ₅は水素またはメチルである。特に好ましい化合物の第３の群は式（Ｉ’）で表される化合物の群であって、式中、Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義したとおりであり、Ｒ₄およびＲ₅は、それらが結合している窒素原子と共にモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリダジン、チアゾリジン、テトラヒドロイソキノリン、ヘキサメチレンイミンおよびヘキサヒドロピリダジンから選択されるアザ複素環を構成しており、そのアザ複素環は非置換であるか、またはメチル、エチル、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、アルファ−メチルベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換しているか、または式中Ａがメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５−イソキノリル、３−キヌクリジニル、３，４ −（メチレンジオキシ）フェニルおよびピペロニルから選択される基−ＣＯＮＨ −Ａで置換しているかのいずれかである。Ｒ₁がヒドロキシメチル誘導体のとき、Ｒ₁は−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｏ− （テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃ 、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ 、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）−シクロヘキシル、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−モルホリノ、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ピロリジノ、− ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ピペリジノであることが好ましく、またはＲ₁は−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈ、もしくはそれらの誘導体であって、式中、Ｐｈ基はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、メチルおよびカルバモイルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているか、または３，４−ジオキシメチレンで置換されている。Ｒ₁がメルカプトメチル誘導体のとき、Ｒ₁は基−ＣＨ₂Ｓ−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ Ｓ−ＣＯＰｈ、−ＣＨ₂Ｓ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｓ−Ｐｈ、−ＣＨ₂Ｓ−ＣＨ₂Ｐｈ、 −ＣＨ₂ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＣＨ₂ＳＯ₂−ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ Ｓ−チエニル、−ＣＨ₂Ｓ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５− イル）またはそれらの誘導体であることが好ましく、式中、Ｐｈ基はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、メチルおよびカルバモイルから選択される１個または２個の置換基で置換されているか、または３，４−ジオキシメチレンで置換されている。好ましい化合物はまた式（Ｉ’）の化合物であって、式中、Ｗは−ＮＨＯＨまたはＯＨであり、Ｒ₁はヒドロキシメチルかもしくはメルカプトメチル、または先に定義したとおりヒドロキシメチル誘導体、または先に定義したとおりメルカプトメチル誘導体であり、Ｒ₂はヒドロキシであり、Ｒ₃はイソブチル、シクロペンチルメチル、３−（４ −クロロフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−ビフェニル）プロピル、３−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル、３−［４−（４−クロロフェニル）フェニル］プロピル、３−［４−（４−メトキシフェニル）フェニル］プロピル、３−（４−フェノキシフェニル）プロピル、３−（４−ピリドキシフェニル）プロピル、（４−メトキシベンゼン）スルホニルメチルおよび（４−ブトキシベンゼン）スルホニルメチルであり、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義のとおりである。一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、当技術分野で知られている好適な方法、または本発明のもう１つの態様を成す下記の方法によって生成される。下記の説明および諸式において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義したとおりである。下記の方法においては、必要に応じて、または所望であればいずれの官能基も従来の方法によってマスキングすることができ、最後にまたは都合のよいときにはマスキングを止めることもできることは理解されよう。このような官能基に対する好適な保護基については、当業者には明らかであろうし、また化学文献（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「ＰｒｏｔｅｃｔｉｙｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと）に十分記述されている。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、所望であれば下記の方法の最後にまたはいずれの段階であっても、従来の方法によって、先に定義した基の中に含まれるような異なる基に変換することができることも理解されよう。このような変換については、当業者には知られていて明らかであろうし、また化学文献（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照のこと）に十分記述されている。したがって本発明は、先に定義済みの発明の化合物の生成方法を提供するものであり、その方法は、（ａ）式（ＩＩ）の酸もしくはその塩を、式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｗ’は保護された−ＯＨもしくは保護された−ＮＨＯＨである、式（ＩＩＩ）のアミンもしくはその塩とカップリングさせて、式中、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義したとおりである、式（Ｉａ）の化合物を得、式中、Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義したとおりである、次いでこの化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨもしくはそれらの塩である式（Ｔ）の化合物を生じること、または（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、式中、Ｗ”はＯＨもしくはＷ’であり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＷ’は先に定義したとおりである、先に定義したとおりの式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物に変換し、次いで、式（Ｉａ）の化合物を得る場合には、この化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨもしくはそれらの塩である式（Ｉ）の化合物を生じること、または（ｃ）式（Ｖ）のラクトンを、式中、Ｗ’、Ｒ₁およびＲ₃は先に定義したとおりである、先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）のアミンと縮合させて、式中、Ｒ₂がヒドロキシである先に定義したとおりの式（Ｉａ）の化合物を得、次いでこの化合物から保護基をはずし、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨであり、Ｒ₂がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を生じること、または（ｄ）式（Ｖ１）のラクトンを、式中、Ｗ’、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義したとおりである、先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）のアミンと縮合させて、式中、Ｒ₁がヒドロキシメチルである先に定義したとおりの式（Ｉａ）の化合物を得、次いでこの化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨでありＲ₁がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物を生じること、さらに所望であれば、（ｅ）式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の１つの化合物を、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）のもう１つの化合物に変換し、さらに／または式（Ｉ）の化合物を医薬品として容認できるその塩に変換し、さらに／または式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換することを含む。前記式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物においてＷ’が保護されている−ＯＨであるとき、Ｗ’はベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｔｅｒ−ｔ−ブトキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔｅｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、フェニルジメチルシリルオキシ、アリルオキシ、メトキシおよびエトキシであることが好ましい。前記方法の変形例（ａ）〜（ｄ）によって得られる、式中Ｗ’が保護されている−ＯＨである式（Ｉａ）の化合物の、式中Ｗが−ＯＨもしくはその塩である式（Ｉ）の化合物への変換は、前記保護されている−ＯＨ基の脱保護を伴う。この変換は、一般に前記のように呼ばれている、当技術分野で良く知られている、保護されているカルボン酸から保護基をはずす方法によって実施される。この種の好ましい変換は、特に室温で大気圧もしくは適度な圧力下、特にパラジウム触媒の存在下での、エタノールまたはＤＭＦ等の不活性有機溶媒中の水素化分解であって、このような水素化分解は、例えばベンジルおよびｐ−ニトロベンジルの各エステルを親カルボン酸に変換するのに好適である。この種の別の好ましい変換は、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲における、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸による、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の不活性有機溶媒中での、随意で水、メタノールまたはエタノールとの混合物中での酸加水分解である。特に、トリフルオロ酢酸による加水分解は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｐ−メトキシベンジルエステルを親カルボン酸に変換するのに好適であり、アニソール、メタノール、エタノールおよび水などのｔｅｒｔ−ブチルカチオンのスカベンジャーの存在下で実施することができる。この種の第３の好ましい変換は、アリルエステルの脱保護に好適であって、テトラキス−（トリフェニルホスフィン） −パラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物を用いて処理する。この種の第４の好ましい変換は、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステルなどのアルキルエステルを親カルボン酸に変換するのに好適であって、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨの水とメタノールの混合溶液で、アルカリ媒体中でけん化する。前記式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物においてＷ’が保護されている−ＮＨＯＨであるとき、Ｗ’は基−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀または基−Ｎ（Ｒ₁₁）−Ｏ−Ｒ₁₀のいずれかであって、式中、Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ当技術分野で知られているヒドロキシ保護基およびアミノ保護基である。このような基は、当技術分野で知られている従来の方法によって、前記方法の変形例（ａ）〜（ｄ）によって得られる式（Ｉａ）の化合物から取り除かれ、式中Ｗが−ＮＨ−ＯＨである式（Ｉ）で表される所望の最終化合物を得る。同一であるかまたは互いに異なっている好ましいＲ₁₀およびＲ₁₁の両基は、水素化分解または穏やかな加水分解によってはずすことが可能な基であって、これには特にベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。式中Ｗ ’が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ₁₀または−Ｎ（Ｒ₁₁）−Ｏ−Ｒ₁₀のいずれかである式（Ｉａ）の化合物から、このようなＲ₁₀およびＲ₁₁両基をはずすことによって、式中Ｗが−ＮＨ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得ることは、当技術分野で一般に知られている、Ｎ−保護されているか、Ｏ−保護されているか、またはＮ，Ｏ−脱保護されているヒドロキサム酸誘導体からヒドロキサム酸またはその塩を得る条件下で実施される。例えばベンジル、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジルの各基は、好ましくは活性炭に担持させたパラジウムまたは水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、接触水素化によってはずすことが好ましく、４−メトキシベンジル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびテトラヒドロピラニルの各基は、穏やかな酸加水分解によってはずすことが好ましく、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの各基は、水性ワークアップ（workup）または穏やかな酸処理によってはずすことができる。さらに４−ニトロベンジル基は溶解金属還元によって、好ましくは亜鉛または鉄の粉末によってはずすことができ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基はフッ化物試薬、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムによってはずすことができる。方法の変形例（ａ）においては、式（ＩＩ）の酸またはその塩と、式（ＩＩＩ）のアミンまたはその塩とをカップリングして先に定義したとおりの式（Ｉａ）の化合物を得ることは、それ自体ペプチド化学で知られている方法で実施される。したがって、例えば、良く知られている酸ハロゲン化物法、酸無水物法、活性アミド法、混合無水物法または活性エステル法にしたがって縮合を実施することができる。好ましい方法では、酸塩化物法にしたがって、詳細には、式（ＩＩ）の酸を塩化オキサリルまたは塩化チオニルの作用によって相当する酸塩化物に変換することによって、縮合を実施する。別の好ましい方法では、活性エステル法によって縮合を実施する。特に好ましい活性エステルはヒドロキシベンゾトリアゾリル、ヒドロキシスクシニルおよびペンタフルオロフェニルの各エステルであり、これらは例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣとよぶ）、塩酸Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などの脱水剤の存在下、酸を相当するアルコールと反応させることによって得る。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を有する活性エステルは、縮合剤としてベンゾトリアゾリル−１ −イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート（ＴＢＴＵ）を使用することによって得ることができ、またｉｎｓｉｔｕで反応させることができる。好ましい混合無水物は、酸またはその塩を、クロロ炭酸エチルなどの炭酸塩または塩化ピバロイルなどの酸ハロゲン化物と反応させて得られる混合無水物である。また別の好ましい方法では、式（ＩＩ）の酸またはその塩と式（ＩＩＩ）のアミンまたはその塩との縮合は、先に述べたように、ＤＤＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ−ＣｌまたはＥＥＤＱなどの知られているペプチドカップリング試薬の存在下、直接実施される。ＤＤＣ存在下での好ましい縮合条件は実施例１３で詳しく説明し、ＤＤＣおよびＨＯＢＴ存在下での好ましい縮合条件は実施例４および９で詳しく説明し、ＤＤＣおよびＥＤＣ存在下での好ましい縮合条件は実施例１６、２２および２５で詳しく説明する。式（ＩＩＩ）のアミンは知られている化合物であるか、または知られている化合物から知られている方法によって得ることができる化合物である。式（ＩＩ）のコハク酸誘導体は新規化合物であり、したがって本発明のさらなる目的である。それらは、式（ＶＩＩ）の知られている化合物、または末端カルボキシ基すなわちアリル位の二重結合に付加しているカルボキシ基が保護されているそれらの誘導体を、式中、Ｗ’およびＲ₃は先に定義したとおりである、適当な試薬と反応させた後、適当な保護基をはずすおよび／もしくは導入し、ならびに／または式（ＩＩ）のそれぞれ異なる化合物に変換することによって得ることができる。例えば、式中Ｗ’およびＲ₃が先に定義したとおりであり、Ｒ₁およびＲ₂がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルまたは置換シクロプロピルの環（前記式Ｂ１）を構成している式（ＩＩ）の酸は、ジアゾメタンまたはその置換誘導体を、先に定義済みの式（ＶＩＩ）のビニレン化合物または末端カルボキシ基が保護されているその誘導体に付加環化した後、窒素を放出し、保護基がある場合にはそれをはずすことによって得られる。この反応は、当技術分野で知られている二重Ｃ−Ｃ結合のシクロプロパン化の条件のいずれの条件によっても実施することができる。特に好ましい条件は、式（ＶＩＩ）のビニレン化合物の保護されている誘導体、特にそのベンジルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルを、０℃から＋４０℃の温度範囲下で、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中ジアゾメタンで処理し、窒素の放出が完了するまで照射（３００ｎｍまたはそれ以上）するという条件である。式中Ｗ’およびＲ₃が先に定義したとおりであり、Ｒ₁が− ＣＨ₂ＯＨおよびＲ₂が−Ｏ−Ｈである式（ＩＩ）の酸は、前記式（ＶＩＩ）のビニレン化合物または末端カルボキシ基が保護されているその誘導体を、それ自体ビニレン基（＞Ｃ＝ＣＨ₂）の変態における従来の試薬として知られている酸化剤と反応させてグリコール（＞ＣＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ）とし、保護基がある場合にはそれをはずすことによって生成することができる。このような変換に特に好ましい酸化剤は、０℃から還流温度の温度範囲下、不活性溶媒中または不活性溶媒と水の混合物中、ただしこの混合物はアセトン水溶液であることが好ましい、触媒量の四酸化オスミウムの存在下で、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドである。式中Ｗ’およびＲ₃が前記のとおりであり、Ｒ₂がヒドロキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ₁がエステル、エーテル、炭酸塩またはカルバミン酸塩であるヒドロキシメチル誘導体である式（ＩＩ）の酸またはそのエステルは、ｐｒｉｍ−カルビノールをエステル、エーテル、炭酸塩およびカルバミン酸塩に変換した後、保護基がある場合にはそれをはずすという当技術分野で知られている条件によって、式中Ｒ₁がヒドロキシメチルまたは末端カルボキシル基が保護されているその誘導体である、式（ＩＩ）の相当する化合物から得ることができる。具体的な実施例については、生成法４および５で記述する。式中Ｗ’およびＲ₃が前記のとおりであり、Ｒ₂ がヒドロキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ₁がメルカプトメチル、またはメルカプトメチル誘導体すなわちスルフィド（すなわちチオエーテル）、チオエステル、スルホキシドもしくはスルホンである式（ＩＩ）の酸またはそのエステルは、ｐｒｉｍ−カルビノールを相当するｐｒｉｍ−メルカプタン、チオエステルまたはスルフィドに変換する当技術分野で知られている条件によって、式中Ｒ₁がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の相当する化合物から得ることができる。式中Ｒ₁がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の化合物を、相当するチオエーテル、すなわち式中Ｒ₁が−ＣＨ₂−Ｓ−Ａであり、Ａが前記のとおりである式（ＩＩ）の化合物に変換する好ましい条件は、カルボキシル基を保護した後、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、すなわちホスフィン（特にトリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボン酸塩（特にアゾジカルボン酸エチル）の存在下、式Ａ− ＳＨのメルカプタンと反応させ、カルボキシル保護基をはずすことを含む。スルホンおよびスルホキシドの各誘導体は、式中Ｒ₁が−ＣＨ₂−Ｓ− Ａである前記中間体を、スルフィドをスルホキシドおよびスルホンに変換するための当技術分野で知られている酸化剤を用いて酸化して得ることが好ましい。同様に、式中Ｒ₁がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の化合物を、相当するチオエステル、すなわち式中Ｒ₁が−ＣＨ₂−Ｓ（ＣＯ）−Ａであり、Ａが前記のとおりである式（ＩＩ）の化合物に変換する好ましい条件は、カルボキシル基を保護した後、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、式Ａ−ＣＯＳＨのチオ酸と反応させ、カルボキシル保護基をはずす条件である。式中Ｒ₁がヒドロキシメチルである式（ＩＩ）の化合物を、相当するメルカプタン、すなわち式中Ｒ₁が−ＣＨ₂−ＳＨである式（ＩＩ）の化合物に変換する好ましい条件は、その酢酸チオエステル、すなわち式中Ｒ₁が−ＣＨ₂−ＳＣＯＣＨ₃である式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含む、ただしこの化合物は当技術分野で知られている一般的な条件下で前記のように生成される。式中Ｗ’およびＲ₃が先に定義したとおりであり、Ｒ₁およびＲ₂がそれらが結合している炭素原子と共にオキシランまたは置換オキシランの環（前記式Ｂ２）を構成している式（ＩＩ）の酸は、前記式（ＶＩＩ）のビニレン化合物または末端カルボキシ基が保護されているその誘導体を、それ自体ビニレン基（＞Ｃ＝ＣＨ₂）をエポキシ化するための従来の試薬として知られている過酸化物と反応させ、保護基がある場合にはそれをはずすことによって生成することができる。別法として、これらのエポキシドを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、すなわちホスフィン（特にトリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボン酸塩（特にアゾジカルボン酸エチル）の存在下分子内縮合させ、その後カルボキシル保護基をはずすことによって、式中Ｒ₁がヒドロキシメチルであり、Ｒ₂が末端カルボキシル基が保護されているヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物から得ることもできる。式（ＶＩＩ）のビニレン中間体は知られている化合物であるか、または当業者には明らかであり本明細書でも後に例示するような知られている方法で、知られている化合物から得ることができる。式（ＶＩＩ）の中間体化合物を得る好ましい方法は、例えば式（ＶＩＩＩ）のマロン酸または末端カルボキシル基が保護されているその誘導体を、式中、Ｗ’およびＲ₃が先に定義したとおりである、好ましくはピペリジンの存在下ホルムアルデヒドと反応させ、その後保護基がある場合にはそれを随意ではずすことによって脱炭酸メチレン化する方法であり、この反応については生成法２に例示する。式（ＶＩＩＩ）の中間体は知られている化合物であるか、またはそれ自体良く知られている方法によって知られている化合物から生成することができる。式中、Ｒ₃基をもつ炭素原子の立体化学が式（Ｉ’）に記載の立体化学であるような式（Ｉ）の好ましい化合物の生成に使用される、式（ＶＩＩＩ）の特に好ましい化合物は式（ＶＩＩＩ’）の化合物であり、式中、Ｗ’およびＲ₃は先に定義したとおりであり、この化合物は、式（ＩＸ）のカルボキシル基が保護されている誘導体から、式中、Ｗ’およびＲ₃は先に定義したとおりであり、Ｗ'''はカルボキシル保護基、好ましくはべンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルであるが、知られている方法、すなわち酸もしくはアルカリ加水分解または水素化分解によって前記カルボキシル保護基をはずすことによって、生成することができる。式中Ｒ₃がイソブチルである式（ＩＸ）の中間体は知られている化合物であり、式中Ｒ₃が前記のとおりであるがイソブチルとは異なる類似化合物は、同様の前記方法または当技術分野で知られている方法によって生成することができる。詳細には、式中Ｗ’およびＷ'''がベンジルである式（ＩＸ）の中間体は、式Ｈ₂Ｎ−ＣＨ（Ｒ₃ ）−ＣＯＯＨの（Ｄ）−アミノ酸から出発して、脱アミノ臭素化、カルボキシル基の保護、マロン酸ジベンジルとの縮合および保護基をはずすことを含む方法によって生成される。別法として、式（ＩＸ）の中間体を、天然または非天然のラセミアミノ酸から出発し、先に例示したと同様の方法によってラセミ化合物として得、最後に、得られたラセミ化合物を、生成法１に例示するようにＳ−（−） −１−フェニルエチルアミンで結晶化することにより光学的に分解し、式（ＩＸ）の化合物を純粋な立体異性体として（すなわち、Ｒ配置で）提供する。方法の変形例（ｂ）においては、前述した式（ＩＶ）のビニレン化合物の、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物への変換は、式（ＶＩＩ）の中間体を相当する式（ＩＩ）の中間体へ変換するための前述したのと同様の方法によって実施される。すなわちビニレン基（＞Ｃ＝ＣＨ₂）を、適当な試薬を用いて、シクロプロパン環、オキシラン環、基＞Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ₂ＯＨ、およびそのエーテル誘導体、エステル誘導体、炭酸塩誘導体もしくはカルバミン酸塩誘導体に変換するか、または基＞Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ₂ＳＨ、およびそのスルフィド誘導体、スルホキシド誘導体、スルホン誘導体およびチオエステル誘導体に変換する。好ましい条件の一部は実施例で例示する。したがって、式（ＩＶ）の化合物の、式中Ｒ₁およびＲ₂が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を構成している式（Ｉ）の化合物への変換は、実施例２０で例示する。式（ＩＶ）の化合物の、式中Ｒ₁およびＲ₂が、それらが結合している炭素原子と共にオキシラン環を構成している式（Ｉ）の化合物への変換は、実施例２１で例示する。式（ＩＶ）の化合物の、式中Ｒ₁がヒドロキシメチルまたは保護されているヒドロキシメチルであり、Ｒ₂ がヒドロキシまたは保護されているヒドロキシである式（Ｉ）の化合物への変換は、実施例１および４で例示する。式（ＩＶ）の化合物の、式中Ｒ₁が−ＣＨ₂ＳＨ（すなわちスルフィド）のチオエーテル誘導体であり、Ｒ₂がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物への変換は、実施例１８で例示する。方法の変形例（ｃ）においては、式中Ｒ₂がヒドロキシである式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を生成するための、式（Ｖ）のラクトンと式（ＩＩＩ）のアミンとの縮合は、随意で活性エステルの形成にペプチド化学で使用する触媒量の試薬の存在下、好ましくはＨＯＢＴの存在下、０℃から還流温度の温度範囲で、随意で無機または有機塩基の存在下、不活性有機溶媒中で実施される。不活性有機溶媒は典型的な例では、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、エタノールまたはそれらの混合物であり、随意の無機または有機塩基は典型的な例では、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンである。方法の変形例（ｃ）の典型的な条件は、実施例１４で例示する。式（Ｖ）のラクトンは新規化合物であり、本発明の一部である。したがって本発明はまた、前述した方法の変形例（ｃ）にしたがって式（Ｉ）の化合物を生成するのに使用する、式（Ｖ）の化合物を提供する。式中、Ｗ’、Ｒ₁およびＲ₃は先に定義したとおりである。式（Ｖ）のラクトンは、式中Ｒ₂がヒドロキシでありＷ’、Ｒ₁およびＲ₃が先に定義したとおりである先に定義済みの式（ＩＩ）の化合物から、Ｒ₂で表されるヒドロキシ基と末端カルボキシル基との間の分子内縮合（脱水）によって生成されるか、ただしこの場合の縮合は、例えば生成法９に記述するように、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは水溶性カルボジイミドなどの脱水剤の存在下、アセトニトリルもしくはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で実施される、または式中Ｒ₂がヒドロキシである前記式（ＩＩ）の化合物をヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＴＢＴＵで処理するかもしくはカルボニルジイミダゾールで処理することによって生成されるか、または前記式（ＩＩ）の化合物を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下すなわちトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エチルと共にさらすことによって生成される。方法の変形例（ｄ）においては、式（ＶＩ）のラクトンと式（ＩＩＩ）のアミンの縮合は、０℃から還流温度の温度範囲で、随意で無機または有機塩基の存在下、不活性有機溶媒中で試薬を混合することによって遂行される。不活性有機溶媒は典型的な例では、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、エタノールまたはそれらの混合物である。随意の無機または有機塩基は典型的な例では、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンである。方法の変形例（ｄ）については、実施例２４、経路Ｂで例示する。式（ＶＩ）のラクトンは新規化合物であり、本発明の一部である。したがって本発明はまた、先に詳述した方法の変形例（ｄ）にしたがって式（Ｉ）の化合物を生成するのに使用する、式（ＶＩ）の化合物を提供する。式中、Ｗ’、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義したとおりである。式（ＶＩ）のラクトンは、式（ＩＩａ）の化合物またはそのエステルから、式中、Ｗ’、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義したとおりである、ヒドロキシメチル基と末端カルボキシル基もしくはそのエステルとの間の分子内縮合によって生成される。この縮合は通例室温で自然に起こり、すなわち式（ＶＩ）のラクトンは、先に詳述したような従来のエステル加水分解条件下、式（ＩＩａ）の化合物のエステル誘導体から直接得られる。別法として、このような分子内縮合を、式（ＩＩａ）の化合物を脱水剤、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、または先に定義したようなカルボン酸をその「活性エステル」に変換する条件下にさらすことによって促進することもできる。式（ＩＩ）の化合物、本発明の化合物はまた、前述したように生成することができる式（ＩＩａ）の酸ならびにそのエステル、詳細には、先にｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよびｐ−メトキシベンジルの各エステルを含む。前記ラクトンの具体的な生成例は、生成法６〜８に示す。本発明の方法の一部はまた、式(Ｉ)の１つの化合物を式(Ｉ)の別の化合物へ変換する方法であり、例えば、方法の変形例（ａ）〜（ｄ）のいずれによっても得られる式中Ｗが−ＯＨまたはその塩である式（Ｉ）の化合物を、式中Ｗが−ＮＨＯＨまたはその塩である式（Ｉ）の化合物に変換する方法である。この変換は、カルボン酸またはその塩をヒドロキサム酸またはその塩に一般的に変換する、当技術分野で良く知られている方法によって実施される。典型的な例では、式中Ｗが−ＯＨまたはその塩であって、必要もしくは都合に応じて、置換基Ｒ₁〜Ｒ₄にある反応性官能基がいずれも保護されている式（Ｉ）の化合物を、ヒドロキシルアミンもしくはその塩と、または式Ｒ₁₀−Ｏ−ＮＨ₂ のＯ−保護ヒドロキシルアミンもしくはその塩と、または式Ｒ₁₀−Ｏ−ＮＨ−Ｒ₁₁ のＮ，Ｏ−ジ保護ヒドロキシルアミンもしくはその塩と縮合させ、この場合式中Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、先述したようにそれぞれ当技術分野で知られているヒドロキシ保護基およびアミノ保護基であり、式中Ｗ’が−ＮＨ−ＯＨであるか−ＮＨ −ＯＲ₁₀であるかまたは−Ｎ（Ｒ₁₁）−ＯＲ₁₀であり、Ｒ₁〜Ｒ₅が先に詳述したとおりであり、さらに必要もしくは都合に応じて、式中置換基Ｒ₁〜Ｒ₅にある反応性官能基がいずれも保護されている式（Ｉａ）の化合物を得る。次いで、得られた先に明記の式（Ｉａ）の化合物を、前記保護基Ｒ₁₀ およびＲ₁₁がある場合にはそれらをはずし、また置換基Ｒ₁〜Ｒ₅にある保護基すべてをはずすことによって、式（Ｉ）の所望の化合物に変換する。好ましいＲ₁₀ 基およびＲ₁₁基は、両基は同一のこともあれば互いに異なることもあるが、水素化分解または穏やかな加水分解によってはずすことができる基であって、詳細にはベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。したがって、Ｏ−保護ヒドロキシルアミンは、典型的な例ではＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（４−ニトロベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−トリチル−ヒドロキシルアミンまたはＯ −テトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミンである。Ｎ，Ｏ−ジ保護ヒドロキシルアミンは、Ｎ，Ｏ−ビス（ベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル）−ヒドロキシルアミンおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミンであることが好ましい。式中Ｗが−ＯＨかまたはその塩である式（Ｉ）の化合物と、ヒドロキシルアミンもしくは保護ヒドロキシルアミンもしくはそれらの塩との縮合は、様々な条件で実施することができる。したがって、式中Ｗが−ＯＨかまたはその塩である式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、ｉｎｓｉｔｕでもまたは全く異なるステップにおいても、その「活性誘導体」への変換が可能であって、変換後はその「活性誘導体」が、反応混合物中に添加されるかまたはすでに存在しているヒドロキシルアミン、保護ヒドロキシルアミンまたはそれらの塩と反応することになる。式中Ｗが−ＯＨである式（Ｉ）のカルボン酸の「活性誘導体」は、酸塩化物、混合無水物およびそれらのエステルである。詳細には、酸塩化物は、酸またはその塩を、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させることによって得られ、混合無水物は、酸またはその塩を、クロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸塩と、または塩化ピバロイルなどの酸ハロゲン化物と反応させることによって得られ、エステルは、この場合メチル、エチル、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシスクシニルまたばヒドロキシベンゾトリアゾリルの各エステルが好ましいが、酸を、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ試薬、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＥＤＱなどの脱水剤の存在下、相当するアルコールと反応させることによって得られる。別法として、式中Ｗが−ＯＨまたはその塩である式（Ｉ）のカルボン酸は、当技術分野で知られていてペプチドカップリングに使用される縮合剤の存在下、この場合ＢＯＰ試薬、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣおよびＥＤＣが好ましいが、ヒドロキシルアミン、保護ヒドロキシルアミンまたはそれらの塩と直接縮合させる。縮合反応は、随意でｔｅｒｔ−有機塩基の存在下、−２０℃から＋６０℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中で実施することが好ましい。保護ヒドロキシルアミンを用いると、反応によって、式中Ｗ’が保護−ＮＨＯＨである前記式（Ｉａ）の化合物が得られる。次いで、式中Ｗ’が保護−ＮＨＯＨであるこれら式（Ｉａ）の化合物を、先に詳述したようにこのような保護基をはずすことによって、式中Ｗが−ＮＨＯＨまたはその塩である式（Ｉ）の化合物に変換する。例えばベンジル、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロシベンジルの各基は、好ましくは活性炭に担持させたパラジウムまたは水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、好ましくは接触水素化によってはずされ、４−メトキシベンジル、トリチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびテトラヒドロピラニルの各基は好ましくは穏やかな酸加水分解によってはずされ、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルの各基は水性ワークアップまたは穏やかな酸処理によってはずされる。さらに、４−ニトロベンジル基は溶解金属還元によって、好ましくは亜鉛または鉄の粉末によってはずすことができ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基はフッ化物試薬によって、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムによってはずすことができる。式中Ｒ₂が−ＯＨでありＲ₁が−ＣＨ₂ＯＨである式（Ｉ）の化合物および式（Ｉａ）もしくは（ＩＩ）の中間体も、式中Ｒ₂が−ＯＨでありＲ₁がヒドロキシメチル誘導体、すなわちヒドロキシメチルのエーテル、エステル、炭酸塩もしくはカルバミン酸塩であるか、またはＲ₁がメルカプトメチルもしくはメルカプトメチル誘導体、すなわちメルカプトメチルのチオエーテル、チオエステル、スルフィド、スルホキシドもしくはスルホンである式（Ｉ）の化合物の生成に有用な中間体として使える。この変換は、（ｉ）分子のどの位置にある反応性官能基も随意で保護するステップ、（ｉｉ）ヒドロキシメチル基Ｒ₁を、ｐｒｉｍ−カルビノールの一般化学においてそれ自体知られている方法によって、先に定義済みの基の中から選択される新規基Ｒ₁もしくはその保護誘導体に変換するステップ、（ｉｉｉ）保護基がある場合にはそれを随意ではずすステップの各ステップを含む方法によって遂行することができる。さらに詳細には、式中Ｒ₁がヒドロキシメチル誘導体である選択された種類の式（Ｉ）の化合物は、前記ステップ（ｉｉ）において、ｐｒｉｍ−カルビノールからエーテル、エステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩を得るためのそれ自体知られている試薬および条件を使用することによって、例えばＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋの「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載の方法によって得ることができる。同様に、式中Ｒ₁がメルカプトメチルかまたはメルカプトメチル誘導体である選択された種類の式（Ｉ）の化合物は、前記ステップ（ｉｉ）において、ｐｒｉｍ−カルビノールからメルカプタン、チオエーテル、チオエステル、スルホキシドおよびスルホンを得るためのそれ自体知られている試薬および条件を使用することによって、直接にかまたは第１に得られたメルカプタンもしくはチオエーテルの中間体によって得ることができる。前述のように、一般式（Ａ）のヒドロキサム酸塩を含めた低分子量ＭＭＰ阻害剤はすでに知られているが、医療に使用するための、詳細には慢性関節リウマチおよび骨関節症などの変性関節疾患の抑制もしくは予防、または多発性硬化症の処置、または浸潤性腫瘍の治療に使用するためのよりすぐれてかつ多様性の分子が切に必要とされている。本発明者等は、本発明が提供する式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）で表される好ましい立体化学を有する化合物に、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメリシン（それぞれヒト間質コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ−Ａおよびストロメリシン−１）に対して強い阻害活性を有する特徴があることを見いだした。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−３に対する式（Ｉ）の化合物の生化学的活性の評価は、下記のプロトコルを使用しておこなった。生化学試験（プロトコールＡ）選択されたマトリックスメタロプロテイナーゼの競合的阻害剤としての本発明の化合物の生体内有効性を以下に記載するように決定した。ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）は１０１−２６９残基を包含する不完全な組み換え型酵素として得られ、活性化を必要とはしなかった。ヒトゼラチナーゼ−Ａ（ＭＭＰ−２）は酵素前駆体（７２ＫＤａ）として得られ、使用直前に１ｍＭの酢酸４−アミノフェニル水銀を用いて３７℃で３０分間活性化した。ヒトストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）は大腸菌から、またはバキュロウィルスに感染したＳｆ９昆虫細胞からの何れかから単離される組み換え型酵素前駆体として得られ、加熱（１時間、５５℃）によるか、または５ｍｇ／ｌトリプシン（３０分、３７℃）、続いてダイズトリプシン阻害因子を加えて最後に遠心分離法で除去することによるかの何れかで活性化した。酵素阻害剤解離定数の値を決定する全ての酵素試験は、ペプチド基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３ −［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ₂(Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ −Ａｒｇ−ＮＨ₂)（Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２９６巻、２６３〜２６６頁、１９９２年）を用いて行った。酵素は内部クエンチングＤｐａ基を除去してＧｌｙ−Ｌｅｕ結合を切断する。高蛍光性のペプチドであるＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕの遊離は、３２６ｎｍ（バンド幅５ｎｍ）での励起波長と３９２ｎｍ（バンド幅２０ｎｍ）での発光とに設定して蛍光定量的に追跡した。連続的蛍光発光試験は恒温４位攪拌セル自動交換装置を装備したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬＳ−５０蛍光発光分光光度計を用いて行った。阻害剤を３７℃ の恒温で試験緩衝液（０．１５ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ₂、０．０１ｍＭのＺｎＣｌ₂および０．０５％のブリジ３５を含有する５０ｎＭトリス／ＨＣｌ溶液、ｐＨ７．４）に溶解させた。基質の添加（２ｍＭ）により反応を開始させ、酵素（例えば、１．０ｎＭコラゲナーゼ、０．０４ｎＭゼラチナーゼ、または３．０ｎＭストロメリシン）を添加して、蛍光の増加を３０分間観測した。阻害剤の濃度が０．１〜１０，０００ｎＭの範囲で異なる濃度で本操作を繰り返し、酵素阻害剤解離定数として計算値を用いた時のこの領域における阻害剤濃度でのデータを取得した。基質の消費は初期濃度の５％以内であり、この範囲外でのデータは削除した。酵素基質錯体におけるミカエリス定数（Ｋｍ）は７０ｍＭまたはそれ以上（Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔらの上記参考文献）であり、このため因子（１＋Ｓ／Ｋｍ）は明らかなミスもなく単一に近づくことができる。例えば、以下の実施例で記載したいくつかの化合物において次の結果が得られた。実施例３の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝２．３ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝９．２ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝１５０ｎＭ．実施例５の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝２．７ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝０．６２ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝１５．０ｎＭ．実施例６の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝６７ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝２３ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝４３０ｎＭ．実施例７の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝１．５ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝３．１ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝３２ｎＭ．実施例８の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝４５ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝４０ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝１１００ｎＭ．実施例９の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝２．２ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝１．７ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝１１０ｎＭ．実施例１１の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝７．３ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝４．７ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝４．９ｎＭ．実施例１２の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝６．８ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝９．５ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝１０．０ｎＭ．実施例１３の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝３．４ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝６．５ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝７１ｎＭ．実施例１６の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝１．５ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝３．２ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝２３ｎＭ．実施例２０の化合物：ＭＭＰ−１、Ｋ_i＝２５ｎＭ；ＭＭＰ−２、Ｋ_i＝１９ｎＭ；ＭＭＰ−３、Ｋ_i＝８８０ｎＭ．式（Ｉ）の多くの化合物は異なる刺激条件下、種々の異なる細胞株からのＴＮＦの遊離を阻害する高い活性を有していることも示された。例えば、以下の細胞に基づく試験をこのような活性を評価するために用いた。細胞試験（プロトコールＢ）細胞からのＴＮＦ遊離の阻害剤として、本発明の化合物の生体内有効性を以下に記載するように決定した。１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を追加したＲＰＭＩ１６４０中で培養したＴＨＰ−１細胞を、２４個のウェルプレート中に、それぞれのウェル中に１×１０⁶細胞／ｍＬの懸濁液１ｍＬづつとなるよう分配した。試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、培養液（最終ＤＭＳＯ濃度１％）で希釈して添加した。プレートを５％ＣＯ₂中３７℃で３０分間培養し、リボ多糖類（ＬＰＳ０１１１：Ｂ４、５μｇ／ｍＬ）を賦活薬として添加した。さらに４時間培養後、細胞を収集し、遠心分離（２，０００ｒｐｍ、７分）して、ｓｕｒｎａｔａｎｔを取り出し、分析まで冷凍（−２０℃）しておいた。古典的なＥＬＩＳＡ法により分析を行った（単クローンの抗ＴＮＦ抗体、ラビットの多クローン抗体、および過酸化抗ラビット抗体）。例えば、以下の実施例に記載したいくつかの化合物において次の結果が得られた。実施例２の化合物：ＩＣ₅₀＝５．２ｍＭ実施例３の化合物：ＩＣ₅₀＝８．１ｍＭ実施例５の化合物：ＩＣ₅₀＝１．４９ｍＭ実施例６の化合物：ＩＣ₅₀＝６５．４ｍＭ実施例７の化合物：１００μＭで９０％抑制さらに、特にＲ₂がヒドロキシであり、Ｒ₁がヒドロキシメチルである種々の式（Ｉ）の化合物は、従来技術における大部分のＭＭＰ阻害剤に比べて水溶性が高い。水溶性の閾値は大きく変化するが大まかに１〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲にあると、全身投与を容易にし、単に良好な経口利用に重要なだけではない。例えば、いくつかの好ましい化合物の（２５℃、ｐＨ７．０での）水溶性は以下の通りであった。実施例３の化合物：＞１５ｍｇ／ｍＬ実施例７の化合物：６ｍｇ／ｍＬ実施例８の化合物：１０ｍｇ／ｍＬ実施例９の化合物：＞９ｍｇ／ｍＬ実施例１１の化合物：３．４ｍｇ／ｍＬ実施例１２の化合物：＞１０ｍｇ／ｍＬ実施例１３の化合物：１．３ｍｇ／ｍＬ実施例２０の化合物：５．８ｍｇ／ｍＬ実施例２２の化合物：１．９ｍｇ／ｍＬ実施例２３の化合物：５ｍｇ／ｍＬ実施例２４の化合物：＞６ｍｇ／ｍＬ実施例２５の化合物：＞８ｍｇ／ｍＬ本発明の化合物の高められた代謝安定性は、肝細胞懸濁液に対して生体内で観測され、優れた薬学特性に反映されている。これは、Ｗが−ＮＨＯＨである式（Ｉ）の化合物（プロトコールＣ）をラットに静脈および経口投与した後に達成する血漿濃度を観測することにより決定される。薬物動態学的試験（プロトコールＣ）雄のラット（ＳＤ系、体重約２５０〜３００ｇ）を試験開始前約１週間順応させた。およそ投薬前の１週間および麻酔下の間、頸動脈を介して上大静脈中に埋め込んだカニューレをラットに取り付けた。処置前、ラットを一晩絶食させた。評価するそれぞれの化合物に対して、３匹のラットを１５ｍｇ／Ｋｇ(必要であれば遊離塩基または遊離酸として)体重の単一用量で静脈内（大量瞬時投与として尾静脈への注射）処置した。他の３匹のラットには同一の化合物を１５ｍｇ／Ｋｇ経口（胃管法による単一大量用量）処置した。多くの場合、それぞれの特殊な化合物の検出限界およびその貯蔵能力により、これらの標準用量は必要に応じて修飾される。ＳＣＶカニューレを介してカニューレされた動物に使用するために特に調製された注射器に血液サンプルを採取した。標準条件では、血液サンプル（０．２ｍＬ）を以下の時間でヘパリン処理された管に移液した。０（投与前）、静注投与後２、４、８、１６、３０、４５、６０、９０分、２、４、６、８および２４時間、０（投与前）、経口投与後５、１０、３０、４５、６０、９０分、２、４、６、８および２４時間。血漿を遠心分離（約１０，０００ｒｐｍ、３分間）により直ちに得、分析まで−８０℃で貯蔵した。血漿サンプルを適切な分析法を用いて母体の薬濃度として試験した。標準条件下、液体クロマトグラフィ−タンデム型質量分析計（ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ）を用いた。非区画の薬物動態学的計算をＰｈａｒｍ−ＮＣＡパッケージ（ＳＩＭＥＤ、フランス）を用いて行った。最大血漿濃度Ｃ_maxおよびその時の時間ｔ_maxを、個々の血漿形状に対して最高の生データ点の座標として読み込んだ。末期は目視によるグラフィック判断によって評価した。形質転換した血漿濃度対時間曲線の自然対数の終点直線部分の傾きとして、直線回帰を用いて終点速度定数ｌ_z を計算した。終点半減期ｔ_1/2,zをｌｎ（２）／ｌ_zとして計算した。血漿濃度− 時間曲線下の面積を最終測定濃度（ＡＵＣ（０−ｔ_z））まで直線的台形法則により測定し、単一指数関数減衰を次式を用いて仮定し無限領域まで外挿したＡＵＣ＝ＡＵＣ（０−ｔ_z）＋Ｃ（ｔ_z）／ｌ_z (式中、Ｃ（ｔ_z）は検出可能濃度で測定した最終濃度である。)。静注投薬に続き、全身間隔を式Ｃｌ＝用量／ＡＵＣを用いて得た。プロトコールＣによって、本発明の種々の代表的な化合物のラットにおける薬物動態学を評価した。１５ｍｇ／Ｋｇ用量にてラットで得られた重要な薬物動態学的データは以下の通りであった。実施例３の化合物：間隔、９．８９ｍＬ／分／Ｋｇ、ＡＵＣ静注、１．５３ｍｇ ×分／ｍＬ、ｔ_1/2,z、５．４時間、ＡＵＣｏｓ、６６μｇ×分／ｍＬ、実施例１６の化合物：間隔、１１ｍＬ／分／Ｋｇ、ＡＵＣ静注、１．３５ｍｇ× 分／ｍＬ、ｔ_1/2,z、２．３時間、ＡＵＣｏｓ、８０μｇ×分／ｍＬ。特に、実施例３および実施例１６の化合物の血漿間隔は、我々の知見によると、文献に記載されているヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤において報告されている化合物より劣っている。式（Ｉ）の新規な化合物は治療により人または動物を処置する方法に用いることができる。それゆえ、人または動物患者の状態を改善することができる。特に、本発明の化合物は定着した癌の局所的成長を制限するのに、および二次転移の成長を制限するのに用いることができる。以下のプロトコールを本発明の化合物の生体内における抗癌効果を評価するために用いた。抗癌効果試験（プロトコールＤ）ヒトＤＵ１４５前立腺癌細胞（２×１０⁶）を第０日にＢａｌｂｎｕ／ｎｕマウス中皮下注射した。阻害剤での処置（腹腔内注射）を第＋１日に開始し、第＋２０日に停止した。動物を第＋２１日に犠牲にし、癌を取り出して秤量した。癌成長阻害対対照マウスの百分率（％ＴＧＩ）を以下のように計算した。％ＴＧＩ＝１００−（処置群における平均癌重量）／（対照群における平均癌重量）×１００例えば、実施例１６の化合物を用いて１００ｍｇ／Ｋｇｂ．ｉ．ｄ．処置した後に決定したＴＧＩは８３％であった（ダネット法、ｐ＜０．０１）。本発明の化合物は典型的には適合性のある医薬用担体材料とともにこれらを含有する薬医薬製剤の形で投与される。それゆえ、本発明の明確な一面は、活性材料として式（Ｉ）の化合物を担持する医薬製剤の調製法、およびＭＭＰｓによりヒトおよび温血動物に媒介する疾病または状態を管理（即ち、処置または予防）する方法であって、この方法は上記式（Ｉ）の化合物の効果的な量を哺乳類に投与することを含んでおり、または薬学的に許容しうるこれらの塩である。それゆえ、本発明はさらにマトリックスメタロプロテイナーゼによって哺乳類において媒介される疾病を処置または予防する方法に、およびＴＮＦの遊離により促進される炎症、感染症または免疫学的疾病を処置または予防する方法に使用するために上記に定義したような本発明の化合物を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物は、次のように投与することができる。Ａ）経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、薬用錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉体もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として投与することができる。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造について当業界で知られている任意の方法に従って製造することができ、そのような組成物には甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の添加剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造に好適な無毒の医薬的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有させる。その賦形剤としては例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤はコーティングしないか、または知られている方法によってコーティングして、消化管における崩壊および吸着を遅らせて、比較的長期間にわたり持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの徐放性物質を用いることができる。経口用の製剤は、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル、または有効成分が水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して有効成分を含有させる。そのような賦形剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤があり、分散剤または湿潤剤としては、例えば、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。前記の水性懸濁液は、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１種またはそれ以上の保存剤、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の芳香剤、またはショ糖もしくはサッカリンなどの１種またはそれ以上の甘味剤を含有させることもできる。油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることで製剤化することができる。油性懸濁液には、例えば蜜ロウ、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を加えて、口当たりの良い経口用製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。水を加えることで水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存剤と有効成分とを混合することで得られる。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、既に上述したものがある。甘味剤、芳香剤および着色剤などの別の賦形剤が存在していても良い。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えばアカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物などがあり得る。乳剤は甘味剤および芳香剤を含有ずることもできる。シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、ソルビトールもしくはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに芳香剤および着色剤を含有させることもできる。Ｂ）非経口的に、皮下投与、静脈投与、筋肉投与、胸骨内投与もしくは灌流法により、水性もしくは油性の無菌懸濁注射剤の形で投与することができる。この懸濁液は、前述した好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いる知られている技術に従って製剤化することができる。無菌注射剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射液もしくは懸濁液とすることもできる。使用が可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒もしくは懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的のためには、調製モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる種類の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤において使用することができる。Ｃ）吸入により、噴霧器用のエアロゾルもしくは液剤の形で投与することができる。Ｄ）経腸により、常温では固体であるが、直腸温度では液体となることで、直腸中で融解して薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混和することで製剤化される坐剤の形で投与することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコール類である。Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、液剤もしくは懸濁製剤の形で投与することができる。１日用量は適度に広く変化し、それぞれの特定の場合における個々の要件に適合している。一般的に人への投与には、適切な１日用量は約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であるが、都合がよければ上限を越えてもよい。１日用量は単一用量としてまたは分割用量で投与することができる。以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。実施例１［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −メチルアミド段階１：［（２Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２ −イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド調製１で述べたように得られたベンジル（３Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ−５−メチル）ヘキサン酸塩（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −メチルアミド（２．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；２．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、さらにＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；７．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液を０℃にて滴下した。この混合液を０℃で３０分放置した後、室温で５時間攪拌した。ジシクロヘキシルウレアをろ過し、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、その溶液を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を除去して油状物を得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配溶出）による精製を行い、標題化合物を白い泡沫（６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ；８６．６％）として得た。段階２：［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−メチレンスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を１０％パラジウム活性炭触媒（０．６ｇ）で処理し、水素ガスに３時間接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノール（５０ｍＬ）を添加して洗浄、得られた粗（２Ｒ）−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシカルボニル−２−イソブチルスクシニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ −ロイシン−Ｎ−メチルアミドの溶液をピペリジン（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０．１ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）で処理した。室温にて２０時間放置した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび４％塩酸の間で分配した。有機層を食塩水および水で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後留去し、標題化合物を白色の固形物（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ；８０．３％）として得た。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイジン−Ｎ −メチルアミド上記の段階２で得られた化合物（３．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（３５ｍＬ）を、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（６０％水溶液；３．３２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ− ブタノール溶液；０．８１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液に添加した。室温で２０時間攪拌した後、溶液を留去して乾燥し、粗（３Ｓ、２Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドを淡黄褐色の泡沫として得た。この物質をアセトニトリルに溶解し、ジフェニルジアゾメタン（ＤＤＭ；１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温で２時間放置した後、過剰なＤＤＭの色が消失まで氷酢酸を滴下した。溶媒を除去し、シリカを使用したフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの勾配溶出）を行い、標題化合物をほぼ純粋なジアステレオ異性体（２．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ；５２．７％）の白色固形物として得た。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−２− イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］ −Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階３で得られた化合物（２．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、０℃にてピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１５０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を冷所（４℃）にて３日間放置した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、４％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後留去し、無色の油状物を得、この油状物を石油エーテル（１５０ｍＬ）で処理し、４℃にて一晩放置した。形成された白色の沈殿物をろ過によって回収し、標題化合物（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ；６６％）を２−テトラヒドロピラン炭素原子におけるジアステレオ異性体混合物として得た。段階５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階４で得られた化合物（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭触媒（０．２ｇ）存在下、水素ガスに一晩接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノ−ル溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解しで３０分撹拌し、得られた白色の粉末をろ過して集め、これにより標題化合物（テトラヒドロピランのアノマー炭素原子におけるジアステレオマーの混合物；１．３９ｇ、３．２ｍｍｏｌ；９２％）を得た。実施例２［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル− ３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド段階１：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ−２− イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］ −Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の実施例１で述べた化合物（１．３９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．５９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）、および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ；１．２９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、この順番で添加した。室温にて２０時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後留去し、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配溶出）に残った残渣をかけ精製して、表記生成物の（ピランのアノマー炭素における）２つの異性体を白色の固形物として得た（２つの異性体の合計７４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ；４２％）。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］−Ｌ −ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（異性体ＡおよびＢを一緒にした混合物；７４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）を、１０％パラジウム活性炭触媒（７４ｍｇ）存在下、水素ガスに２時間接触させた。触媒をろ過除去（セライト^Rろ過助剤）し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し３０分撹拌し、白色の粉末をろ過によって集め、これによって標題化合物（２−テトラヒドロピラン炭素原子におけるジアステレオマーの混合物；５６５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ；９２％）を得た。上記の段階１の化合物の各異性体（ＡおよびＢ）に同様の操作を行い、標題化合物の各異性体（ＡおよびＢ）を得た。実施例３［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル）−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の実施例２で述べた化合物（５７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を８０％エタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧除去して、シリカを用いた逆相クロマトグラフィ（水とエタノールの勾配溶出）で残渣を精製し、標題化合物を白色の固形物として得ることができた（３７２．ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ；８５％）。実施例４［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−スクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミド段階１：［（２Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２ −イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド調製１で述べたようにして得られたベンジル（３Ｒ）−（２ −ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ−５−メチル）ヘキサン酸塩（３３．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩酸Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２１．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、０℃ にてＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド；１７．３３ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合液を０℃で３０分放置した後、室温にて５時間攪拌を続けた。ジシクロヘキシルウレアをろ過除去し、溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチルに溶解し、その溶液を１０％クエン酸溶液（８００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８００ｍＬ）および食塩水（８００ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、溶媒を除去して油状物を得、それをジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。２０時間攪拌した後、ろ過して標題化合物を白色の固形物（３８．０ｇ、６８ｍｍｏｌ；８１％）として集めた。段階２：［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−メチレンスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（８．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム活性炭触媒（０．８ｇ）で処理し、水素ガスに３時間接触させた。ろ過によって触媒を除去し（セライト^Rろ過助剤）、さらにエタノール（５０ｍＬ）を添加して洗浄し、得られた粗（２Ｒ）−（４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシカルボニル−２−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドの溶液をピペリジン（１．７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１．７ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２０時間放置した後、混合液を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチルと４％塩酸の間で分配した。有機層を食塩水および水で順次洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して留去し、残った残渣をジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。ろ過することによって標題化合物を白色の固形物（４．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ；８５％）として得ることができた。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ− メチルアミドおよび［（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の段階２で得られた化合物（２．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ− ブタノール溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６０％水溶液；１．９６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（２．５％ｔｅｒｔ −ブタノール溶液；０．５２１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、アセトン（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液に添加した。室温にて２０時間攪拌した後、その溶液を留去して乾燥すると、粗（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル− ２−イソブチルスクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドが淡黄褐色の泡沫として残った。この物質をアセトニトリルに溶解し、ジフェニルジアゾメタン（ＤＤＭ；１．１２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。室温にて２時間放置した後、過剰なＤＤＭの色が消失するまで氷酢酸を滴下した。溶媒を除去して残った残渣を、ジイソプロピルエーテルで磨砕して、ろ過し、エチルエーテルで洗浄して、白色の固形物として集めたのち、表記生成物、（２Ｒ，３Ｓ）異性体（１．７５ｇ、３ｍｍｏｌ；５２．８％）を得た。この母液を留去して、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの勾配溶出）でその残渣を精製し、表記生成物、（２Ｒ，３Ｒ）異性体（４９５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ；１４．９％）を得ることができた。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−２− イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の段階３で得られた化合物（（２Ｒ，３Ｓ）異性体；８２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。室温で２０時間攪拌して反応を完了した。この混合液を減圧濃縮し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して、２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄を入れ乾燥し留去した後、得られた固形物を石油エーテル（５０ｍＬ）で処理し３０分攪拌した。ろ過によって白色の沈殿物が回収され、（２Ｒ，３Ｓ）の絶対配置を有する標題化合物（０．７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ；７４．３％）を、テトラヒドロピランのアノマー炭素原子におけるジアステレオマー混合物として得た。段階５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−スクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の段階４で得られた化合物（７００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭触媒（７０ｍｇ）存在下で２時間水素ガスに接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し、３０分攪拌した後、得られた白色の固形物をろ過して集め、標題化合物（テトラヒドロピランのアノマー炭素原子によるジアステレオマー混合物；４７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；９４．３％）を得た。実施例５［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル− ３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド段階１［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の実施例４で述べた化合物（４３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１６１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＴＢＴＵ；３５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をこの順番に添加した。室温にて２０時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して留去し、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの勾配溶出）で残った残渣を精製し、これによって表記生成物（ピランのアノマー炭素によるジアステレオマーの混合物）を白色の固形物として得た。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（テトラヒドローピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）を、１０％パラジウム活性炭触媒（１０ｍｇ）存在下で２時間水素ガスに接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解して３０分攪拌し、得られた白色の粉末をろ過によって集め、これにより標題化合物（テトラヒドロピランのアノマー炭素原子によるジアステレオマー混合物；７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；９４％）を得た。分析のために、逆相クロマトグラフィで２つのジアステレオ異性体を分離した。実施例６［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル− ３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）スクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の実施例４段階３で述べた化合物の（２Ｒ，３Ｒ）異性体を初発物質として、同実施例４の段階４、段階５および実施例５の段階１、段階２で述べたのと同様の操作で、標題化合物を白色の粉末として得た。実施例７［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記の実施例５で述べた化合物（６４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、８０％エタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５９℃で３時間加熱し、溶媒を減圧除去し、シリカを用いた逆相クロマトグラフィ（水とエタノールの勾配溶出）で残った残渣を精製し、表記生成物を白色の固形物（４５．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ；８７％）として得ることができた。実施例８［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド段階１：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンゾヒドリルオキシ−２−イソブチル−３− （２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド実施例１、段階３で得られた化合物（２．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、０℃にてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１５０ｍｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を冷所（４℃）に３日間放置した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、４％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、および水で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後留去し、無色の油状物が得られたので、この油状物を石油エーテル（１５０ｍＬ）で処理し、４℃にて一晩放置した。モノピラニル付加物（実施例１、段階４）をシリカゲルのクロマトグラフィで分離して、標題化合物を得ることができた。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（２−テトラヒドロピラニル）−オキシ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（０．９ｇ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭触媒（０．４３ｇ）存在下で水素ガスに一晩接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解し３０分攪拌して、得られた白色の粉末をろ過によって集め、これにより標題化合物（６２０ｍｇ）を得た。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−イソブチル−４−（４−ニトロベンジルオキシアミノ）−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階２で得られた化合物（６２０ｍｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を、塩酸Ｏ−（４−ニトロベンジル）−ヒドロキシルアミン（３２４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５ｍＬ）およびＴＢＴＵ（５５５ｍｇ）で室温にて２０時間処理した。混合物を酢酸エチルに溶解し、４％塩酸および４％炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。留去して、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）を行い、標題化合物を白色の固形物（３８５ｍｇ）として得ることができた。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（２ −テトラヒドロピラニル）オキシ−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階３で得られた化合物（１００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０：％パラジウム活性炭触媒（２０ｍｇ）存在下で水素ガスに１２時間接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をｎ−ヘキサンに溶解して３０分攪拌し、得られた白色の粉末をろ過によって集め、これによって標題化合物(テトラヒドロピランのアノマー炭素原子によるジアステレオ異性体混合物)を得た。実施例９［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド段階１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３− ヒドロキシ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド調製４で述べたようにして得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル −４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸の粗試料（１．７７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（０．７２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；６５８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、０℃にてＤＣＣ(ジシクロヘキシルカルボジイミド；１．０４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。混合液を０℃にで３０分放置し、その後室温にて５時間攪拌し続け、最後に０℃にて一晩放置した。ジシクロヘキシルウレアをろ過除去、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、その溶液を１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を除去し油状物を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、さらにジシクロヘキシルウレアを分離させるために放置した。ろ過した後留去して、残渣をイソプロピルエーテルで磨砕し、第１次表記生成物（０．９５ｇ）を得た。母液を調べたところ、初発物質のベンゾトリアゾリルエステル（「活性エステル」）の存在が認められた。留去後、この物質と、さらに添加したＬ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミド（０．３ｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）溶液を、室温にて６５時間反応させた。第１次表記生成物と同様の操作を行い、エチルエーテルで結晶化させて第２次表記生成物（２８０ｍｇ）を得た。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィに母液をかけ、第３次生成物（２３０ｍｇ）を得た。３つの生成物は一緒にした。（１．４６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ；６１％）段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロキシ−２ −イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（０．９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム活性炭触媒（０．３５ｇ）の存在下で７時間水素ガスに接触させた。さらに触媒（０．１５ｇ）を添加し、水素添加反応を１６時間続けた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥し、これにより表記生成物（ＨＰＬＣによって本質的に純粋であると確認）を白色の固形物（０．７３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ；定量的収率）として得た。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシアミノ −３−ヒドロキシ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −メチルアミド上記の段階２で得られた化合物（７２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３２６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ；７１７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をこの順番で添加した。室温にて２６時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液、２Ｎ塩酸および水で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して留去した、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの勾配溶出）で残渣を精製し、これによって表記生成物（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；２５％）を得た。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階３で得られた化合物（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を５％パラジウム活性炭触媒（７４ｍｇ）存在下で、９０分水素ガスに接触させた。触媒をろ過によって(セライト^Rろ過助剤)除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥した。残渣をイソプロピルエーテルに溶解して１５分攪拌し、得られた白色の粉末をろ過によって集め、標題化合物を白色の固形物（１３５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ；７３％）として得た。実施例１０［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（調製４）を初発物質として、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドの代わりにＬ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを用いて、実施例９と類似の方法で表記生成物を得た。実施例１１［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（調製４）を初発物質として、Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）−アミドの代わりにＬ−フェニルアラニン−Ｎ −メチルアミドを用いて、実施例９と類似の方法で表記生成物を得た。実施例１２［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド（実施例１１；１０．５ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）をナトリウムメトキシド（２．４５ｍｇ）で室温にて１時間処理した。酢酸（０．０２５ｍＬ）を添加した後、その溶液を逆相（ＲＰ− Ｃ−１８）カラムにかけ、エタノール／水３：１で溶出した。集めた画分を凍結乾燥し、標題化合物を白色の凍結乾燥物８ｍｇとして得ることができた。実施例１３［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル− ３−（トリメチル−アセトキシ）メチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド段階１：（２Ｒ，３Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（トリメチル−アセトキシ）メチル］コハク酸調製３で述べたようにして得られた（２Ｒ，３Ｓ）−(４−ベンジルオキシ− ３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル)コハク酸ｔｅｒｔ− ブチル（１．８３ｇ）を０℃にてピバロイル塩酸塩（０．７４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ）で処理した。室温にて４８時間放置した後、その溶液を、水、４％塩酸および４％炭酸水素ナトリウムにて順次洗浄した。真空にて留去して、残った残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）およびアニソール（０．５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。濃縮してフラッシュクロマトグラフィにかけ、表記生成物（１．５５ｇ）をろう状固形物として得た。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（トリメチル−アセトキシ）メチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階１で得られた化合物（９２５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（３７５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）で処理した。０℃で冷却した後、ＤＣＣ（５４０ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。混合液の温度を室温まで上げ、６日間放置し、最後に５０℃で２４時間攪拌した。酢酸エチルと４％塩酸の間で分配し、４％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶媒留去して、表記の粗生成物（８００ｍｇ）を得ることができた。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）−メチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ− メチルアミド上記の段階２で得られた化合物（７００ｍｇ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）を、５％パラジウム活性炭触媒（３３０ｍｇ）存在下で、室温にて３０時間水素ガスに接触させた。触媒をろ過し、真空留去して表記の粗生成物（４６５ｍｇ）を得た。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ−２− イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階３で得られた化合物（４５０ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）を、塩酸Ｏ−（ベンジル）ヒドロキシルアミン（１８８ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２５８ｍｇ）およびＴＢＴＵ（４１２ｍｇ）で室温にて１８時間処理した。操作（酢酸エチル／水、４％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和）後、フラッシュクロマトグラフィを行い、表記生成物を白色の固形物（１０３ｍｇ）として得ることができた。段階５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチル−スクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記の段階４で得られた化合物（１００ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を、５％パラジウム活性炭触媒（３５ｍｇ）存在下で、室温にて２時間水素ガスに接触させた。触媒をろ過し、真空留去して、表記生成物を白色の固形物（７７ｍｇ）として得ることができた。実施例１４［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ− ブチルアミド段階１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３− ヒドロキシ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド調製９で述べたようにして得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル −３−ベンジルオキシカルボニル−２−イソブチル）−プロピオラクトン（１．６ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（０．８５ｇ）および触媒量のＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；８０ｍｇ）を室温にて添加した。室温にて一晩攪拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、その溶液を１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空留去して、シロップ状の表記粗生成物を得ることができた。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロキシ−２ −イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド段階１で得られた粗化合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム活性炭触媒（０．７ｇ）存在下で水素ガスに７時間接触させた。さらに触媒（０．３ｇ）を添加し、水素添加を１６時間続けた。触媒をろ過(セライト^Rろ過助剤)によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥させ、これにより表記生成物（１．５ｇ）を得た。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシアミノ −３−ヒドロキシ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −ｔｅｒｔ−ブチルアミド上記の段階２で得られた化合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（６６０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．９ｍＬ）および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−イル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ；１．５ｇ）をこの順番で添加した。室温にて２４時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液、２Ｎ塩酸および水で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して留去し、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配溶出）で残渣を精製し、表記生成物（０．７ｇ）を得た。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド上記の段階３で得られた化合物をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム活性炭触媒（２００ｍｇ）の存在下、水素ガスに９０分間接触させた。触媒をろ過（セライト^Rろ過助剤）によって除去し、さらにエタノールを添加して洗浄し、全エタノール溶液を留去して乾燥させた。残渣をイソプロピルエーテルに溶解し、１５分攪拌し、得られた白色の粉末をろ過によって集め、標題化合物を白色の固形物（４００ｍｇ）として得た。段階５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルスクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド上記の段階４で得られた化合物のメタノール溶液（５０ｍＬ）を、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）で室温にて１時間処理した。酢酸（０．１ｍＬ）を添加後、その溶液を逆相カラム（ＲＰ−Ｃ−１８）にかけ、エタノール／水３：１で溶出した。集めた画分を凍結乾燥し、標題化合物を白色の凍結乾燥物、３２０ｍｇとして得ることができた。実施例１５［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド調製９に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル− ３−ベンジルオキシカルボニル−２−イソブチル）−プロピオラクトンを出発物として、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの代わりにＬ− シクロヘキシルグリシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミドを用いた以外は実施例１４に記載した方法と同様の方法により、表題化合物を得た。実施例１６［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル −３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ− ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド段階１：（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）−オキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチルコハク酸４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）およびシクロヘキシルイソシアネート（５ｍＬ）を、調製３に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に添加した。室温にて１６時間攪拌後、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）にて停止し、減圧下溶媒を留去した。冷却した(−２０℃)９５％トリフルオロ酢酸水溶液（３０ｍＬ）を残さに加え、溶液を室温で４時間放置した。濃縮し、シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル勾配溶離液、８０：２０から０：１００）を行い、合わせたフラクションを濃縮乾固すると蝋状残さが残り、これをイソプロピルエーテルで粉砕して表題化合物を白色粉体として得た（５．９ｇ）。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）−オキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記段階１により得られた化合物（５．９ｇ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合液に溶解させた。０℃に冷却後、ＨＯＢＴ（２．０３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１．７６ｍＬ）を加え、続いて、０℃１時間後、ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（２．８８ｇ）を加えた。反応を室温にて２日間放置し、そして６５℃にて３時間加熱した。酢酸エチルと水とを分液し、続いて４％ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮乾固して、粗製の表題化合物を得た。シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィにより純品の化合物を白色発泡体として得た（６．３ｇ）。段階３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ −ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記段階２により得られた化合物（６．３ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）中５％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し濃縮乾固して、表題化合物を白色発泡体として得た（５．１ｇ）。段階４：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記段階３により得られた化合物（４．１５ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中、Ｏ−（ベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．１４ｍＬ）およびＴＢＴＵ（３．３７ｇ）と処理した。室温で２０時間後、水性処理およびフラッシュクロマトグラフィを行い、表題化合物を白色発泡体として得た（１．８ｇ）。段階５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド上記段階４により得られた化合物（１．８ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）中５％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の存在下５時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し濃縮乾固して蝋状固体を得、これをエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で粉砕して表題化合物を白色粉体として得た（１．２５ｇ）。実施例１７上記実施例１〜１６に記載した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製することができる。＃１７．１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ− ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ− ２−（モルホリノ）エチルアミド、＃１７．３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）スレオニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−アミド、＃１７．５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −シクロプロピルアミド、＃１７．６：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −シクロペンチルアミド、＃１７．７：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −（３−キノリル）アミド、＃１７．８：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −（５−キノリル）アミド、＃１７．９：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −（３−イソキノリル）アミド、＃１７．１０：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（３−キヌクリジニル）アミド、＃１７．１１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン− Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）アニリド、＃１７．１２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）ペニシルアミン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．１３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−［（Ｓ−メチル）ペニシルアミン−スルホキシド］−Ｎ−メチルアミド、＃１７．１４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−［（Ｓ−メチル）ペニシルアミン−スルホン］−Ｎ−メチルアミド、＃１７．１５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．１６：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．１７：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−２−（１−モルホリノ）エチルアミド、＃１７．１８：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルアミド、＃１７．１９：［（２Ｒ，３：Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ− ３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン− Ｎ−２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルアミド、＃１７．２０：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルアミド、＃１７．２１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン− Ｎ−（４−ピペリジル）アミド、＃１７．２２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−（４−ピペリジル）アミド、＃１７．２３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．２４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロギシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−ピリジルアラニン −Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．２５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン −Ｎ−（３，４−ジオキシメチレン）アニリド、＃１７．２６：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−７−イソキノリルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．２７：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−２−イソキノリルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．２８：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（４−フルオロ）フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．２９：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（４−フルオロ）フェニルアラニン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．３０：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（４ −チアゾリル）アラニン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．３１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（４−チアゾリル）アラニン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．３２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−イソキノリル）アラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．３３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−（１−アダマンチル）グリシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．３４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−（２−メトキシエチル）アラニン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．３５：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−［１−フェニル−１−（３−ピリジル）］メチルアミド、＃１７．３６：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．３７：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、＃１７．３８：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−カルボキシアミド、＃１７．３９：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．４０：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−（Ｓ−メチル）ペニシルアミン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．４１：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．４２：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−２−（１−モルホリノ）エチルアミド、＃１７．４３：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルアラニン−Ｎ−２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルアミド、＃１７．４４：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ− ロイシン−Ｎ−２−（４− アミノスルホニルフェニル）エチルアミド、＃１７．４５：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．４６：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−３−ピリジルアラニン−Ｎ−（３，４−ジオキシメチレン）アニリド、＃１７．４７：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−（４−フルオロ）フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．４８：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．４９：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５０：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ジフェニル）プロピル）− ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］− Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド、＃１７．５１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−（３−（４−メトキシフェニル）オキシプロピル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−（５−フェニルペンチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−（４−フェノキシブチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−（５−（４−プロピルフェニル）オキシペンチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−アミド、＃１７．５５：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（ベンジルアミノカルボニル）プロピル）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５６：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニル）プロピル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．５７：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−オクチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −メチルアミド、＃１７．５８：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−オクチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ −（４−ピリジル）アミド、＃１７．５９：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニルスルホニル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６０：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニルスルホニル）− ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］− Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６２：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−（Ｎ−ピペリジル）カルボニルオキシメチル−サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２ −イソブチル−３−フェノキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン− Ｎ−メチルアミド、＃１７．６４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）オキシメチル− ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２− イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６５：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−（４−フルオロフェニル）オキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６６：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−（３，４− ジオキシメチレン）フェノキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６７：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３ −（４−ヒドロキシメチルフェニル）オキシメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６８：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−３−メトキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１７．６９：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２ −イソブチル−３−（３−ピリジル）オキシメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド。実施例１８［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（１−メチル −１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド段階１：［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンズヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−２− イソブチル−３−（１−メチルテトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］ −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、および［２Ｒ−［（２Ｓ）−２− ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−オキシラニル］−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例４段階３に記載した通りに調製した（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンズヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジタロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、５−メルカプト−１−メチルテトラゾール（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．０９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と処理した。室温にて２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を２％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水の順で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して乾燥した。シリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの勾配溶離液）により分画して以下の順で得た。［２Ｒ−［（２Ｓ）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−オキシラニル］−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、白色発泡体（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３１％）、ＩＲ（フィルム）、ν_ma _x ３２９６、２９５７、２８７０、１７３６および１６４５ｃｍ^-1。［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンズヒドリルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（１−メチルテトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド、白色発泡体（３２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３０％）、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として僅かに含有。段階２：［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３−（１ −メチルテトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記段階１より得られた［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンズヒドリルオキシ−３− ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（１−メチルテトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。アニソール（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）とを添加し、混合物を３時間放置した。減圧下濃縮すると蝋状残さが残り、これをエチルエーテルにて粉砕した。濾過により表題生成物を白色固体として取り出した（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、６８％）。実施例１９同様に以下の化合物を調製することができる。＃１９．１：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２− イソブチル−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．２：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ− ４−ヒドロキシアミノ−３−（２−チエニル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．３：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２− イソブチル−３−（２−ピリジル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．４：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２− イソブチル−３−（４−ピリジル）チオメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．５：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ− ４−ヒドロキシアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオメチル−２−イソブチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．６：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ− ４−ヒドロキシアミノ−３−メチルチオメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．７：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．８：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ− ４−ヒドロキシアミノ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）メチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．９：［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ− ４−ヒドロキシアミノ−３−メルカプトメチルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド、＃１９．１０：［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセチルチオメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ −ロイシン−Ｎ−メチルアミド。実施例２０［２Ｒ−（１−ヒドロキシアミノカルボニル）シクロプロピル−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド段階１：（４−ベンズヒドリルオキシ−２Ｒ−イソブチル−３−メチレンサクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例４段階２に記載した通りに調製された（４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３−メチレンサクシニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６６ｍＬ）とジクロロメタン（３４ｍＬ）との混合液に溶解させた。ジフェニルジアゾメタン（ＤＤＭ、１．１７ｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら滴下し、混合液を１時間室温にて放置した。酢酸（０．５ｍＬ）を添加すると過剰のＤＤＭの色が消失した。減圧下濃縮乾固して残さを得、これをジイソプロピルエーテルで処理した。白色沈殿物を濾取した（２．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８５％）。ＩＲ（ＫＢｒ）、ν_max３３１７、３０３５、２９５３、２３６８、１７１５、１６４８、１５３８および１４５５ｃｍ^-1。段階２：［２Ｒ−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニル）シクロプロピル−４ −メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記段階１により得られた化合物（５００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）とエチルエーテル（１５０ｍＬ）とに溶解させた。この溶液にジアゾメタンのエーテル溶液（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドからの調製品、２ｇ、ＡｌｄｒｉｃｈＤｉａｚａｌｄ^Rキット）を滴下した。混合液を終夜放置し、濃縮乾固し、アセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた。ＨＰＬＣにより測定して新規生成物への変換が完全となるまでこの溶液に照射（λ＞３００ｎｍ）した。本溶液を減圧下濃縮乾固し、残さをフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチル勾配溶離液）により精製して、表題化合物を白色発泡体として得た（２５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、５０％）。ＩＲ（ＫＢΓ）、ν_max３３２６、３０６３、３０２２、２９５７、１７４０、および１６５２ｃｍ^-1。段階３：［２Ｒ−（１−カルボキシ）シクロプロピル−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記段階２により得られた化合物（２５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、活性炭担持１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾過（セライト^R濾過助剤）により除去し、更にエタノールで洗浄し、合わせたエタノール溶液を濃縮乾固して乾燥し、粗製の表題化合物を白色固体として得た。段階４：［２Ｒ−（１−ベンジルオキシアミノカルボニル）シクロプロピル−４ −メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記段階３により得られた粗化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）とアセトニトリル（１２ｍＬ）との混合液中に溶解させた。この溶液に塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、１９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。室温にて１５時間攪拌後、溶媒を減圧下に留去し、残さを酢酸エチルに溶解させた。続いて２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮乾固して残さを得、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの勾配溶離液）により精製し、これにより表題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２段階で２５％）。段階５：［２Ｒ−（１−ヒドロキシアミノカルボニル）シクロプロピル−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド上記段階４により得られた化合物（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を硫酸バリウム担持５％Ｐｄ（３０ｍｇ）の存在下２．５時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾過（セライト^R 濾過助剤）により除去し、更にエタノールで洗浄し、合わせたエタノール溶液を濃縮乾固して乾燥した。残さをエチルエーテルにて粉砕し、得られた白色固体を濾取した（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、４４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）、ν_max ３３８０、２９５８、１６５４、および１６６０ｃｍ^-1。実施例２１［２Ｒ−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−オキシラニル］−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド実施例１８段階１に記載した通りに調製した［２Ｒ−［（２Ｓ）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−オキシラニル］−４−メチルペンタノイル］− Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、活性炭担持１０％Ｐｄ（１０ｍｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾過（セライト^R濾過助剤）により除去し、更にエタノールで洗浄し、合わせたエタノール溶液を濃縮乾固して乾燥した。残さをエチルエーテルにて粉砕し、得られた白色固体を濾取した（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８７％）。実施例２２１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルサクシニル］モルホリン段階１：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］モルホリン調製５に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３ −ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）とジクロロメタン（１２ｍＬ）との混合液に溶解させた。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３９ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４７８ｍｇ）、および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６７０ｍｇ）を０℃で添加した。７５分後モルホリン（０．１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて２０時間放置した。この溶液を酢酸エチルに溶解し、続いて２％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥後、溶媒を留去し、残さをフラッシュクロマトグラフィにて精製し、これにより表題生成物をオイルとして得た（９６０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、７２％）。段階２：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシメチル−１，４−ジヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］モルホリン上記段階１により得られた化合物（９５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液を活性炭担持５％Ｐｄ（４５０ｍｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、合わせた溶液を濃縮乾固して乾燥した。残さをエチルエーテルに溶解し、濃縮して表題生成物を白色粉体として得た（７５０ｍｇ、９６％）。段階３：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチルサクシニル］モルホリン上記段階２により得られた化合物のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３３５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、および四フッ化ホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、７３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と反応させた。室温にて１６時間後、溶媒を減圧下に留去し、残さを酢酸エチルに溶解させた。続いて２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮乾固して残さ（８００ｍｇ）を得、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの勾配溶離液）により精製し、これにより純品の表題化合物を得た（５０４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５３％）。段階４：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ −４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルサクシニル］モルホリン上記段階３により得られた化合物（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を活性炭担持５％Ｐｄ（１６７ｍｇ）の存在下３時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、合わせた溶液をミリポアメンブランフィルタ^Rにて濾過した。濃縮乾固して乾燥後、残さをエチルエーテルに溶解し、濃縮して表題生成物を白色固体として得た（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８３％）。実施例２３１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチルサクシニル］ピペリジン（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（調製４参照）を出発物として、モルホリンの代わりにピペリジンを用いた以外は上記実施例２２に記載した方法に従い表題化合物を得た。実施例２４１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］ピペリジン経路Ａ段階１−３：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）サクシニル］ピペリジン（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（調製４参照）を出発物として、実施例２３の方法における最初の３段階に従い表題化合物を得た。段階４：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ −３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）サタシニル］ピペリジン上記段階３により得られた化合物（６００ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を室温で２時間ナトリウムメトキシド（１１２ｍｇ）と反応させた。酢酸（０．１６ｍＬ）にて停止させた後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮乾固して、粗製の表題化合物を白色固体として得た（５４０ｍｇ）。段階５：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３− ヒドロキシメチル−２−イソブチルサクシニル］ピペリジン上記段階４により得られた化合物（５４０ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）の存在下９０分間室温にて水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、濃縮乾固して乾燥し、表題生成物をゴム状固体として得た（３５０ｍｇ）。経路Ｂ（２Ｒ，３Ｓ）−（３−ベンジルオキシアミノカルボニル−３−ヒドロキシ− ２−イソブチル）ブチロラクトン（４００ｍｇ、調製８に記載された通りに得られた）の乾燥ＤＭＦ溶液をピペリジン（０．５ｍＬ）と２日間反応させた。反応混合物を酢酸エチルと４％ＨＣｌ水溶液とで分液した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残さをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィにて精製し、これにより経路Ａ段階４により得られた物質と同一である１−［（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）サクシニル］ピペリジンを得た。経路Ａ段階５にて記載したように、この化合物を加水分解して表題化合物を得た。実施例２５１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２−イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチルサクシニル］モルホリン段階１：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチルサクシニル］モルホリン実施例１３段階１に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチル］コハク酸（１．１３ｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３８２ｍＬ）とＨＯＢＴ（４６５ｍｇ）とを添加した。０℃に冷却後塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６６０ｍｇ）を添加し、０℃で７５分後モルホリン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて２日間放置した。この溶液を酢酸エチルに溶解し、続いて２％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥した後、溶媒を留去し、残さをフラッシュクロマトグラフィにて精製し、これにより表題生成物を黄味がかったオイルとして得た（１．２８ｇ）。段階２：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−イソブチル−３− （トリメチルアセトキシ）メチルサクシニル］モルホリン上記段階１により得られた化合物（１．２５ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を活性炭担持５％Ｐｄ（０．５ｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、合わせた溶液を濃縮乾固して乾燥させた。残さをエチルエーテルにて溶解し濃縮して、表題生成物をゴム状固体として得た（９７０ｍｇ）。段階３：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシ− ２−イソブチル−３−（トリメチル）アセトキシメチルサクシニル］モルホリン上記段階２により得られた化合物（９５０ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４５６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６２ｍＬ）、およびＴＢＴＵ（７３５ｍｇ）と反応させた。室温にて４０時間後、溶液を減圧下に濃縮して少量とし、酢酸エチルと水とにより分液した。続いて２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水にて洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮乾固して残さ（８００ｍｇ）を得、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの勾配溶離液）により精製し、これにより純品の表題化合物を白色粉体として得た（５８０ｍｇ）。段階４：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−２− イソブチル−３−（トリメチルアセトキシ）メチルサクシニル］モルホリン上記段階３により得られた化合物（５８０ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を活性炭担持５％Ｐｄ（２７５ｍｇ）の存在下２時間水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、合わせた溶液を濃縮乾固して乾燥させた。残さを少量のエチルエーテルにて粉砕し、表題生成物を白色固体として得た(４６０ｍｇ)。実施例２６同様に以下の化合物を調製することができる。＃２６．１：１−［２（Ｒ）−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］ピペリジン、＃２６．２：１−［２（Ｒ）−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−メルカプトメチルサクシニル］ピペリジン、＃２６．３：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ− ３−ヒドロキシメチル−２−オクチルサクシニル］ピリダジン、＃２６．４：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ビフェニル）プロピル） −３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］ −６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピリダジン、＃２６．５：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ− ２−イソブチル−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）チオメチルサクシニル］ピペリジン、＃２６．６：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオメチルサクシニル］ピペリジン、＃２６．７：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］ピペリジン、＃２６．８：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）メチルサクシニル］−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピリダジン、＃２６．９：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］ピペリジン、＃２６．１０：１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキサヒドロピリダジン、＃２６．１１：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−２−シクロヘキシルエチルアミン、＃２６．１２：（Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ヒドロキシアミノサクシニル］−１−シクロヘキシルエチルアミン、＃２６．１３：（Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ヒドロキシアミノサクシニル］−１−フェニルエチルアミン、＃２６．１４：（Ｒ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ヒドロキシアミノサクシニル］−１−ベンジルエチルアミン、＃２６．１５：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ヒドロキシアミノサクシニル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルアミン、＃２６．１６：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル− ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルアミン、＃２６．１７：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ヒドロキシアミノサクシニル］−１−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル −２−ヒドロキシエチルアミン、＃２６．１８：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ビフェニル）プロピル）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−１−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル−２−ヒドロキシエチルアミン、＃２６．１９：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４ −ビフェニル）プロピル）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−１−（１Ｈ− イミダゾル−５−イル）メチル−２−ヒドロキシエチルアミン、＃２６．２０：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３ −ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−（３，４−ジヒドロ）カルボスチリル−３−アミン、＃２６．２１：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３ −ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−（Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ）カルボスチリル−３−アミン、＃２６．２２：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−シクロペンチルメチル−３ −ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノ−３−ヒドロキシメチルサクシニル］−（６，７−ジオキシメチレン−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロ）カルボスチリル− ３−アミン、＃２６．２３：（Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）オキシメチル−２−シクロペンチルメチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシアミノサクシニル］−（６，７ −ジオキシメチレン−Ｎ−エチル−３，４−ジヒドロ）カルボスチリル−３−アミン。実施例２７以下の成分を含有する錠剤を慣用の方法により製造することができる。成分錠剤当たり式（Ｉ）の化合物２５．０ｍｇ乳糖１２５．０ｍｇトウモロコシでんぷん７５．０ｍｇ滑石４．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ全量２３０．０ｍｇ実施例２８以下の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法により製造することができる。成分錠剤当たり式（１）の化合物５０．０ｍｇ乳糖１６５．０ｍｇトウモロコシでんぷん２０．０ｍｇ滑石５．０ｍｇカプセル充填量２４０．０ｍｇ調製１光学分割による（３Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ− ５−メチル）ヘキサン酸ベンジルの調製段階１：２−ブロモ−４−メチル吉草酸Ｄ，Ｌ−ロイシン（５０ｇ、０．３８ｍｏｌ）および臭化カリウム（１５８．７ｇ、１．３３ｍｏｌ）を硫酸水溶液（Ｈ₂ＳＯ₄ ７５ｍＬと水２５０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（３４．８ｇ、０．５ｍｏｌ）を−１℃以下の温度を保ちなから分割添加した。混合物を１時間０℃に維持し、そしてジクロロメタンを攪拌しながら添加した。ジクロロメタン層を取り出し、水層を更に一部のジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た（６３．４ｇ、０．３２ｍｏｌ、８５．５％）。段階２：２−ブロモ−４−メチル吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル上記段階１により得られた生成物（６３．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（２ｍＬ）を添加し、加圧容器中で− ４０℃に冷却した。容量が凡そ２倍となるようにこの溶液にイソブテンを液挿入し、そして混合液を一晩室温で加温した。減圧下容量が半分となるように濃縮し、この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、室温で減圧下完全に濃縮乾固して、表題化合物を黄色オイルとして得た（７９．９ｇ、０．３１４ｍｏｌ、９８％）。段階３：（２−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −５−メチル）吉草酸ベンジルカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、冷却（− ５℃）したマロン酸ジベンジル（５９．３ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に攪拌しながら分割添加した。−５℃から０℃の間で更に１０分間攪拌した後、上記段階２により得られた２−ブロモ−４−メチル吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃の温度に維持しながら１時間かけて滴下した。完全に添加した後、反応混合物を低温室（４℃）中４日間維持し、そして酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液とで分液した。水層は処分前に更に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して残さを得、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（９５：５のｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。表題化合物を無色オイルとして得た（７９．９ｇ、０．１７５ｍｏｌ、７３．１％）。段階４：（２−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ−５−メチル）吉草酸ベンジル上記段階３により得られた化合物（７２ｇ、０．１６ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）と水（５ｍＬ）との溶液に添加し、４℃で終夜放置した。減圧下濃縮乾固した後、残さをジクロロメタン（２５０ｍＬ）と食塩水（２５０ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して、粗製の表題化合物を無色オイルとして得た（６３．７ｇ、０．１６ｍｏｌ、定量的収率）。段階５：（３Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシ−５−メチル）吉草酸ベンジルの光学分割上記段階４により得られたラセミ体の粗製化合物（６３．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に溶解させ、混合物が均一溶液となるまで還流温度に加熱し、これが熱いうちにＳ（−）−１−フェニルエチルアミン（１０．３ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を滴下して処理した。その後混合物を室温に冷却し濾過して、表題（３Ｒ）カルボン酸のフェニルエチルアミン塩を得た（３６．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）。この塩を攪拌しながらエチルエーテル（２５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）との混合物に添加した。水層を更に一部のエチルエーテルで抽出し、合わせたエーテル層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して、表題化合物を無色オイルとして得、これを放置して結晶化させた（２７．９ｇ、０．０７ｍｏｌ、８７．５％）。調製２（２Ｒ，３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル段階１：（２Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２−イソブチル−３−メチレン）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル調製１に記載した通りに得られた（３Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニル −３−カルボキシ−５−メチル）吉草酸ベンジル（６０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を、活性炭担持５％Ｐｄ（２０ｇ）の存在下終夜で水素雰囲気に曝した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、合わせたエタノール溶液にピペリジン（１５ｍＬ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（９１ｍＬ）とを添加した。４℃で３日間放置した後、反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、４％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し濃縮乾固した後、粗製の表題化合物を得た（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ、定量的収率）。段階２：（２Ｒ，３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２ −イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１８．５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）とアセトン（５ｍＬ）との混合液に溶解させ、四酸化オスミウム( ｔｅｒｔ−ブタノール中２.５％、１３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ)を添加した。１５分間攪拌後、上記段階１により得られた粗製化合物（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｍＬ）溶液を添加した。室温にて１８時間攪拌後、この溶液を濃縮し、残さを酢酸エチルに溶解させ、４％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固して乾燥し、茶色がかったオイルを得た。エチルエーテルを加えて攪拌し、純品の表題化合物を分離させ、これを濾過により白色粉体として取り出した（８．６ｇ）。母液より溶媒を留去して更に表題化合物の一部をシロップ状として得た（２３．２５ｇ、全量で３１．８５ｇ、０．１１６ｍｏｌ、８７．９％）。調製３（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル調製２に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシ− ３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２１０ｍＬ）溶液を、０℃にて臭化ベンジル（１２．５ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）とで処理した。０℃で１５分後、冷却槽を取り除き、混合物を２０時間攪拌した。水と酢酸エチルとで分液し、有機層を分離して、続いて４％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して残さを得、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（４：１のヘキサン：酢酸エチル）により分画した。表題化合物を徐々に溶離する化合物として得た（１３．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、３８．５％）。同じ化合物と２Ｒ，３Ｒ異性体との混合物を含有するものも更に得られた（７．５４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２１．５％、全収率は６０％）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃フィルム）、ν_m _ax ２９５９、２８７２、および１７３８ｃｍ^-1。調製４（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸段階１：（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３− ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル調製３に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３ −ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（０．９２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）そして次に塩化アセチル（０．８１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。冷却槽を取り除き、溶液を５時間攪拌した。続いて４％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し濃縮乾固して、表題生成物を得た（ＨＰＬＣにより本質的に純品、２．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ、９２．２％）。段階２：（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−３− ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸上記段階１により得られた化合物（２．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の冷却（０ ℃）したジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）を淵加した。冷却槽を取り除き、混合物を終夜攪拌した。溶液を繰り返しエチルエーテルを加えながら何度も減圧下で濃縮乾固し、これにより粗製の表題化合物をオイルとして得た（１．８７ｇ、５．３ｍｍｏｌ、定量的収率）。調製５（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−ベンゾイルオキシメチル−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸段階１：（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−ベンゾイルオキシメチル −３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル調製３に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３ −ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸（１．８３ｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、０℃にて塩化ベンゾイル（０．７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）とで順次処理した。溶液を室温にて２０時間放置した。水性処理（炭酸水素ナトリウムおよび希薄ＨＣｌで洗浄する）およびフラッシュクロマトグラフィにより、表題化合物を白色粉体として得た（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ、６０％）。段階２：（２Ｒ，３Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−３−ベンゾイルオキシメチル −３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸上記段階１により得られた化合物（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と処理した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮乾固して乾燥し、残さをイソプロピルエーテルで粉砕し濾過して、これにより表題化合物を白色粉体として得た（５５０ｍｇ）。母液を濃縮乾固しシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィ（溶離液としてｎ−ヘキサンと酢酸エチル）を行って、更に一部を回収した（６００ｍｇ）。全収量１．１５ｇ（２．８ｍｍｏｌ、９２％）。調製６（２Ｒ，３Ｓ）−（２−ベンジル−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ）ブチロラクトン（２Ｒ，３Ｓ）−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）コハク酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温にて３時間後、混合物を減圧下濃縮して残さを得た。イソプロピルエーテルにて粉砕し濾過して、表題生成物を白色粉体として得た（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、７５％）。調製７（２Ｒ，３Ｓ）−（２−ベンジル−３−ベンジルオキシアミノカルボニル−３− ヒドロキシ）ブチロラクトン実施例２段階１に記載した方法と同様の方法に従い、調製６に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（２−ベンジル−３−カルボキシ−３−ヒドロキシ）ブチロラクトン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８８ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ）、およびＯ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１９０ｍｇ）と反応させた。室温にて２日後、処理およびシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィにより、表題生成物を白色粉体として得た（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５４％）。調製８（２Ｒ，３Ｓ）−（３−ベンジルオキシアミノカルボニル−３−ヒドロキシ−２ −イソブチル）ブチロラクトン調製２に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシ− ３−ヒドロキシメチル−２−イソブチル）コハク酸（０．６ｇ）を出発物として、調製６と調製７に記載した方法と同一の方法をこの順で用いて、表題化合物を白色粉体として得た（０．３ｇ）。調製９（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル−３−ベンジルオキシカルボニル−２ −イソブチル）プロピオラクトン調製４に記載した通りに得られた（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アセトキシメチル− ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−イソブチル）コハク酸（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、室温にて１５時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ）と反応させた。反応混合物を水で洗浄し濃縮乾固して、粗製の表題生成物を蝋状固体として定量的収率で得た。分析用試料をシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィにより得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃フィルム）、ν_max１８３１、１７７２、および１７１３ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/336 Ａ６１Ｋ 31/336 31/351 31/351 31/357 31/357 31/36 31/36 31/366 31/366 31/381 31/381 31/41 31/41 31/426 31/426 31/439 31/439 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/4453 31/4453 31/4468 31/4468 31/47 31/47 31/472 31/472 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 213/55 213/55 213/65 213/65 213/75 213/75 215/38 215/38 217/04 217/04 217/16 217/16 217/22 217/22 257/04 257/04 Ｍ 277/44 277/44 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ 303/40 303/40 305/12 305/12 307/33 309/12 309/12 317/30 317/30 317/34 317/34 317/58 317/58 333/34 333/34 405/12 405/12 417/12 417/12 453/02 453/02 307/32 Ｔ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者コリグリー，リカルドイタリー国、イ―20148・ミラン、ビア・モルガンテイーニ、31 (72)発明者ヤベス，ダニエライタリー国、イ―20146・ミラン、ビア・コスタンツア、３ (72)発明者ペツローネ，エツトーレイタリー国、イ―20100・ボツフアローラ、テイチノ、ビア・アルド・モロ、44 (72)発明者アブラーテ，フランチエスカイタリー国、イ―20129・ミラン、ビア・アメデオ・ダオスタ、５ (72)発明者ビツソリーノ，ピエールイジイタリー国、イ―27020・サン・ジヨルジヨ・ロメリーナ、ビア・ローマ、36／２ (72)発明者ロンブローソ，マリーナイタリー国、イ―20133・ミラン、ビア・ザネーラ・ジアコモ、48／５

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物、ならびにその溶媒和物、水和物および医薬品として容認できる塩。式中、Ｗは−ＮＨＯＨまたは−ＯＨであり、Ｒ₁はヒドロキシメチル、またはエーテル、エステル、カーボネートもしくはカルバメートの形態のヒドロキシメチル誘導体であり、またはＲ₁はメルカプトメチル、またはスルフィド、スルホキシド、スルホンもしくはチオエステルの形態のメルカプトメチル誘導体であり、Ｒ₂はヒドロキシもしくは保護ヒドロキシであり、またはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合している炭素原子と共に下式（Ｂ１）〜（Ｂ４）で表される、置換されていてもよいシクロプロパン、オキシラン、１，３−ジオキソランもしくは２−オキソ−１，３−ジオキソラン環を表し、Ｒ₃は−Ａ^I−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ａ基であり、ここで、ＡはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであって、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの各基は非置換もしくは置換されており、ｎは０もしくは１から５までの整数であり、−Ｘ−は直接結合かまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨ −、ＮＨＣＯＮＨもしくは−ＮＨＳＯ₂−のいずれかであり、−Ａ^I−はＣ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキレン、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニレンもしくはフェニレンであり、Ｒ₄は式（Ｃ）の基であり、式中、Ｒ₆は水素原子または天然もしくは非天然アルファ−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ₇はアミノまたは式中Ａが先に定義のとおりである−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ− ＣＨ₂−Ａもしくは−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ａ基であり、またはＲ₄は先に定義したとおりの基Ａもしくは式中Ａ、−Ｘ−、−Ａ^I−が先に定義したとおりである基−Ａ^I−Ｘ−Ａであり、またはＲ₄は式（Ｄ）の基であり、式中、Ｒ₈はメチル、エチル、フェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジルメチル、チエニルメチル、３−インドリルメチル、３− （Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチルもしくは置換されていてもよいそれらの誘導体であり、またはＲ₈は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、もしくは−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨもしくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、Ｒ₉ は水素もしくは置換されていてもよいメチル、エチル、フェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジル、ベンズイミダゾリルおよび４−テトラゾリルから選択された基であり、またはＲ₈とＲ₉は、それらが結合している窒素原子と共にジヒドロカルボスチリル環（Ｄ’）を構成しており、式中、チッソ原子とフェニル環は置換されていてもよく、Ｒ₅は水素もしくはメチルであり、またはＲ₄とＲ₅は、それらが結合している窒素原子と共に置換されていてもよいアザヘテロシクリル環を形成している。２．スクシンアミドの炭素原子の絶対立体化学が式（Ｉ’）の１つである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｗが−ＮＨＯＨまたは−ＯＨであり、Ｒ₁が請求の範囲第１項で定義したとおり、ヒドロキシメチルもしくはそのエーテル、エステル、カーボネートおよびカルバメート誘導体であるか、またはＲ₁ が請求の範囲第１項で定義したとおり、メルカプトメチルもしくはそのスルフィド、スルホンおよびチオエステル誘導体であり、Ｒ₂がヒドロキシもしくはその保護された誘導体であり、またはＲ₁およびＲ₂がそれらが結合している炭素原子と共に、フェニルもしくはベンジルで置換されていてもよいシクロプロパンもしくはオキシランの環を形成しており、Ｒ₃が−ＣＨ₂−アルキル、−ＣＨ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n’− アリール、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n− Ｓ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−（ＣＨ₂ ）_n’−アリール、−（ＣＨ₂）_n’−Ｓ−（ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−（ＣＨ₂）_n −Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−アルキル、−（ＣＨ₂）_n −ＳＯ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n’−アリール、− （ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ −アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ ＮＨ−（ＣＨ₂）_n’−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＳＯ₂ＮＨ−（ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n’−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ− （ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−アルキル、−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n’−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨＣＯ−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）_n’−アリール、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂ ）_n’−ヘテロシクリル、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＳＯ₂−アルキル、−（ＣＨ₂）_n −ＮＨＳＯ₂−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n− ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n’−アリールまたは−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＳＯ₂−（ＣＨ₂ ）_n’−ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルの各基は、置換されていないかまたはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択された１個から３個の置換基で置換されており、ｎおよびｎ’は同一であるかまたは互いに異なっていて、ゼロまたは１から５までの整数であり、またＲ₄、Ｒ₅が請求の範囲第１項で定義したとおりである請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ₄が式（Ｃ）で表される基であり、式中、Ｒ₆はフェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−インドリルメチル、３−（Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、キノリルメチルもしくはイソキノリルメチル、またはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されているそれらの誘導体であるか、またはＲ₆は −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、または−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨもしくはそのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、式中、Ｒ₇は−ＮＨ₂または−ＮＨ− Ａ−、ＮＨ−ＣＨ₂−ＡもしくはＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ａの基であり、式中、Ａは先に定義のとおりであって、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（ジメチルアミノスルホニルメチル）フェニル、（３，４−メチレンジオキシ）フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５−イソキノリル、３−キヌクリジニル、２−ベンズイミダゾリル、５−テトラゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−モルホリノ、１−ピペリジノまたは１− ピロリジノから選択され、またＲ₅が水素またはメチルである請求の範囲第２項に記載の化合物。５．Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ₄が式（Ｄ）で表される基であり、式中、Ｒ₈はメチル、エチル、フェニル、ピリジル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジルメチル、チエニルメチル、３−インドリルメチル、３− （Ｎ−メチル）インドリルメチル、１，１−ジフェニルメチル、ナフチル、ナフチルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、チアゾリル、チアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、またはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されているそれらの誘導体であるか、またはＲ₈は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＳＣＨ₃もしくはそのスルホキシドもしくはスルホン、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、または−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＯＨもしくはそのｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、Ｒ₉は水素か、もしくはメチル、エチル、フェニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル、ピペロニル、ピリジル、ベンズイミダゾリルおよび４−テトラゾリルから選択される基であって、この基は置換されていないかもしくはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されており、またＲ₅が水素またはメチル基である請求の範囲第２項に記載の化合物。６．Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ₄が式（Ｄ’）で表される３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体であり、式中、窒素原子はメチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていてもよく、フェニル環はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシまたは３，４−メチレンジオキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、またＲ₅が水素またはメチル基である請求の範囲第２項に記載の化合物。７．Ｗ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｒ₄およびＲ₅が、それらが結合している窒素原子と共にモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリダジン、チアゾリジン、テトラヒドロイソキノリン、ヘキサメチレンイミンおよびヘキサヒドロピリダジンから選択されるアザ複素環を構成しており、そのアザ複素環は非置換であるか、またはメチル、エチル、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、アルファ−メチルベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか、または式中Ａがメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４− メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５−イソキノリル、３−キヌクリジニル、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルおよびピペロニルから選択される基−ＣＯＮＨ−Ａで置換されているかのいずれかである請求の範囲第２項に記載の化合物。８．Ｗが−ＮＨＯＨまたは−ＯＨのいずれかであり、Ｒ₂がヒドロキシであり、Ｒ₃が請求の範囲第３項で定義したとおりであり、Ｒ₄およびＲ₅が請求の範囲第４項から第７項のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｒ₁が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＯＣ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃） −シクロヘキシル、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−モルホリノ、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ピロリジノ、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＯ−ピペリジノであるヒドロキシメチル誘導体であり、またはＲ₁が−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨＣＨ₂Ｐｈもしくはそれらの誘導体であって、式中、Ｐｈ基がクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、メチルおよびカルバモイルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されているか、または３，４−ジオキシメチレンで置換されている請求の範囲第２項に記載の化合物。９．Ｗが−ＮＨＯＨまたは−ＯＨのいずれかであり、Ｒ₂がヒドロキシであり、Ｒ₃が請求の範囲第３項で定義したとおりであり、Ｒ₄およびＲ₅が請求の範囲第４項から第７項のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｒ₁が基−ＣＨ₂Ｓ−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｓ−ＣＯＰｈ、−ＣＨ₂Ｓ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｓ−Ｐｈ、−ＣＨ₂Ｓ−ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＳＯ₂−Ｐｈ、−ＣＨ₂ＳＯ₂ −ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂Ｓ−チエニル、−ＣＨ₂Ｓ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）またはそれらの誘導体であって、式中Ｐｈ基はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、メチルおよびカルバモイルから選択される１個または２個の置換基で置換されているか、または３，４−ジオキシメチレンで置換されているメルカプトメチル誘導体である請求の範囲第２項に記載の化合物。１０．Ｗが−ＮＨＯＨまたはＯＨであり、Ｒ₁がヒドロキシメチルかもしくはメルカプトメチルのいずれかであるか、または請求の範囲第７項で定義したとおりのヒドロキシメチル誘導体であるか、または請求の範囲第８項で定義したとおりのメルカプトメチル誘導体であり、Ｒ₂がヒドロキシであり、Ｒ₃がイソブチル、シクロペンチルメチル、３−（４−クロロフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−ビフェニル）プロピル、３−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピル、３−［４−（４− クロロフェニル）フェニル］プロピル、３−［４−（４−メトキシフェニル）フェニル］プロピル、３−（４−フェノキシフェニル）プロピル、３−（４−ピリドキシフェニル）プロピル、（４−メトキシベンゼン）スルホニルメチルおよび（４−ブトキシベンゼン）スルホニルメチルであり、Ｒ₄およびＲ₅が請求の範囲第４項から第７項に定義のとおりである請求の範囲第２項に記載の化合物。１１．（ａ）式（ＩＩ）の酸もしくはその塩を、（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求の範囲第１項で定義したとおりであり、Ｗ’ は保護された−ＯＨもしくは保護された−ＮＨＯＨである）、式（ＩＩＩ）のアミンもしくはその塩とカップリングさせて、（式中、Ｒ₄およびＲ₅は請求の範囲第１項で定義したとおりである）、式（Ｉａ）の化合物を得、（式中、Ｗ’、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義したとおりである）、次いでこの化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨもしくはそれらの塩である式（Ｉ）の化合物を生じること、または（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、（式中、Ｗ”はＯＨもしくはＷ’であり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＷ’は先に定義したとおりである）、先に定義したとおりの式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物に変換し、次いで、式（Ｉａ）の化合物を得る場合には、この化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨもしくはそれらの塩である式（Ｉ）の化合物を生じること、または（ｃ）式（Ｖ）のラクトンを、（式中、Ｗ’、Ｒ₁およびＲ₃は先に定義したとおりである）、先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）のアミンと縮合させて、式中、Ｒ₂がヒドロキシである先に定義したとおりの式（Ｉａ）の化合物を得、次いでこの化合物から保護基を取りはずし、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨであり、Ｒ₂がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を生じること、または（ｄ）式（ＶＩ）のラクトンを、（式中、Ｗ’、Ｒ₂およびＲ₃は先に定義したとおりである）、先に定義したとおりの式（ＩＩＩ）のアミンと縮合させて、式中、Ｒ₁がヒドロキシメチルである先に定義したとおりの式（Ｉａ）の化合物を得、次いでこの化合物から保護基をはずして、式中、Ｗが−ＯＨもしくは−ＮＨＯＨでありＲ₁がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物を生じること、さらに所望であれば、（ｅ）式（Ｉ）もしくは式（Ｔａ）の１つの化合物を、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）のもう１つの化合物に変換し、さらに／または式（Ｉ）の化合物を医薬品として容認できるその塩に変換し、さらに／または式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換することを含む請求の範囲第１項で定義したとおりの化合物を生成する方法。１２．有効成分としての請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項で定義したとおりの化合物、および医薬品として容認できる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬品組成物。１３．哺乳動物中でマトリックスメタロプロテイナーゼが媒介となる疾患の治療法または予防法で使用される、請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項で定義したとおりの化合物。１４．ヒトの腫瘍性疾患の治療法または予防法において使用される化合物であって、詳細には、単独で使用するか、または細胞毒性もしくは細胞増殖抑制性薬剤と併用するかまたは血管形成抑制剤と併用して、慢性腫瘍の局部拡散を抑制しまた慢性もしくは潜在性転移部の増殖を抑制するための請求の範囲第１３項に記載の化合物。１５．ヒトの慢性関節リウマチもしくは骨関節症の治療法または予防法において、単独で使用されるか、または非ステロイド系もしくはステロイド系抗炎症薬と併用されるかまたは免疫抑制薬と併用される請求の範囲第１３項に記載の化合物。１６．溶解性ＴＮＦの局部放出または全身放出によって促進される炎症性、感染性または免疫疾患の治療法または予防法において使用される請求の範囲第１項から第１０項のいすれか一項で定義したとおりの化合物。１７．式（ＩＩ）の酸またはそのエステルであって、式中、Ｗ’が保護されている−ＯＨまたは保護されている−ＮＨＯＨであり、Ｒ₁ からＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりである化合物。１８．式（Ｖ）のプロピオラクトンであって、式中、Ｗ’が遊離または保護されている−ＯＨまたは−ＮＨＯＨであり、Ｒ₁およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであるプロピオラクトン。１９．式（ＶＩ）のブチロラクトンであって、式中、Ｗ’が遊離または保護されている−ＯＨまたは−ＮＨＯＨであり、Ｒ₂およびＲ₃が請求の範囲第１項で定義したとおりであるブチロラクトン。