KR101167142B1 - 신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자가 면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부, 및 악성 종양의 임상 치료에 이용하기 위한, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 화합물은 하루에 0.005 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 10 ㎎/체중 1 ㎏, 특히 0.025 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 2 ㎎/체중 1 ㎏의 양으로 투여된다.
DHODH, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부, 악성 종양, 안트라닐산 유도체

Description

신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 {NEW COMPOUNDS, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF}
본 발명은 DHODH(dihydroorotate dehydrogenase)의 유효한 저해제인 신규한 안트라닐산 유도체에 관한 것으로서, 상기 유도체는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부, 및 악성 종양의 임상 치료에 이용된다. 특히, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 타입 I 당뇨, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 및 악성 종양성 질환의 예방 및 치료에 효과적이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 류마티스 관절염, 및 이식 거부의 치료에 적절한 신규 유도체에 관한 것이다.
류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis)은 산업 사회에서 전세계 인구의 0.5～1.0%가 겪는 만성 염증성 및 파괴적인 관절 질환이다. RA는 다발성 관절염으로서, RA에 걸리면 실질적으로 모든 말초 관절에서 RA 증상이 나타날 수 있다. 아울러, RA의 또 다른 특징으로서는 관절 외 증상이 포함되며, 류마티스 결절에서부터 생명을 위협하는 맥관염(vasculitis)에 이르기까지 다양하게 나타난다. RA를 유발하는 원인은 밝혀지지 않은 상태이지만, RA의 만성적 특성 및 진행에 있어서 자가 면역이 중추적 역할을 한다고 알려진 바 있다 (Breedveld, 1998). 또한, RA 의 발병과 관련된 다양한 경로가 밝혀진 바 있고, 그 중 몇 가지 경로는 기본적인 연구를 통한 치료에 의해 명확하게 입증되었다.
RA는 치료 가능한 질환이 아니기 때문에, 상기 질환의 관리가 중요하다. RA의 관리를 위한 약물 요법은 2가지의 기본적인 접근법을 토대로 한다. 즉, 비(非)스테로이드계 항염증성 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug) 및 질환 경과 조정성 항류마티스 약물(DMARD: disease-modifying antirheumatic drug)을 이용하여 대증 치료(symptomatic treatment)하는 방법이다. 상기 NSAID는 일련의 염증 반응 중 일부(프로스타글란딘의 합성)를 저해할 뿐, 면역에 의한 염증 반응 자체를 저해하지는 않는다. 한편, 상기 DMARD는 모든 측면에서 질환의 경과를 조정한다. 이러한 DMARD는 소형 분자와 생물학적 제제로 분류될 수 있다.
최근에는 RA의 임상 치료용 약물로서 승인받은 약물이 다양하다. 이러한 약물(단백질, 예컨대, 단클론 항체)을 이용함으로써, 통상적으로는 향염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine), 특히 TNF-α 및 IL-1과 이들의 수용체 간의 상호 반응을 저해할 수 있다.
오늘날 RA 요법에서는 각종 소형 분자 DMARD가 이용되고 있다. 실질적으로 1990년대 유럽에서 가장 널리 이용되는 DMARD는 메토트렉세이트(methotrexate)이고, 그 다음으로 많이 이용되는 DMARD는 설파살라진(sulphasalazine)이다. 이처럼, 다양한 약물이 개발되어, RA의 유발에 중추적인 특정 경로를 목표로 하는 RA 요법에 이용되어 왔다.
상기 소형 화합물 DMARD의 예를 들면, 레플루노마이드(leflunomide)(Merck Index 13th ed. No. 5451)를 들 수 있다.
Figure 112006064453888-pct00001
레플루노마이드는 체내에서 활성 대사 산물인 A771726로 신속하게 대사되고, 이 대사 산물은 신규 피리미딘의 합성과 밀접한 관련이 있는 효소인 DHODH의 작용을 저해한다. 이러한 효소의 작용을 저해함으로써, (병리학적으로) 빠르게 증식하는 세포의 성장을 저해할 수 있다. 면역 반응에서 가장 중요한 기능을 담당하는 세포인 림프구는 세포 성장 시 전적으로 피리미딘의 합성 반응을 이용하며, 특히 DHODH 저해에 대해 반응한다 (Batt, 1999; Cherwinski et al., 1995). 림프구의 성장을 저해하는 물질은 RA를 비롯한 자가 면역 질환을 치료하는 데 중요한 약물이다. DHODH를 저해하는 이러한 레플루노마이드는 RA 치료용 화합물들 중에서 최초의 약물이다. 상기 레플루노마이드의 RA 치료 효능에 대해서는 다양한 제2상 및 제3상 단계의 임상 연구가 진행되어 왔다. 레플루노마이드는 작용 메카니즘에 대해서는 임상적으로 입증되었지만, 부작용, 예를 들면, 간 질환, 불임과 같은 부작용으로 인해 RA의 치료에는 그다지 적합하지 않다.
유럽특허 제0497740호에는 하기 일반식 (A)로 표시되는 벤질옥시페닐 유도체에 대해 기재되어 있다:
Figure 112006064453888-pct00002
.
전술한 유럽특허에 따르면, 상기 화합물은 과잉 증식 저해 활성(antihyperproliferative activity), 항염증 활성, 및 항암 활성을 갖는다고 한다. 또한, 상기 유럽특허에 따르면, 상기 화합물로서는, 상기 일반식 (A)에서 각각의 R1 및 R3가 메톡시이고, R6와 관련하여 메타 위치에 벤질옥시 모이어티가 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물이 바람직하다고 한다. 이 때, R6는 카르복시기 또는 에스테르기이고, R5는 하이드록시, 또는 아세틸아미노이고, 바람직하게는 하이드록시이다.
또한, 유럽특허 제0815087호에는 하기 일반식 (B)로 표시되는 삼중치환(trisubstitution)된 페닐 유도체에 대해 기재되어 있다:
Figure 112006064453888-pct00003
.
전술한 특허문헌은 상기 염증성 및 증식성의 피부 질환 및 종양 치료용 화합물에 관한 것이다. 전술한 특허문헌에 따르면, 상기 화합물은 국소적으로 또는 하루에 4회까지 분할 투여될 수 있다고 한다. 또한, 상기 화합물로서는, 상기 일반식 (B)에서 각각의 R1 및 R2가 메톡시이고, W가 CH2CH2이며, R3와 R4가 상기 페닐 고 리와 함께, 융합 고리 시스템을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물이 가장 바람직하다고 한다.
또한, 공개된 연구 결과물, 1998, 409(May), P561-P562(No. 40953)에는 하기 일반식 (C)로 표시되는 천연 생성물인 라벤더스틴 A(lavendustin A)의 합성 유사체에 대해 기재되어 있다:
Figure 112006064453888-pct00004
.
상기 문헌에 따르면, 상기 일반식 (C)에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 알콕시, 알킬, 또는 알케닐옥시를 나타내고, R3는 알콕시이고, R4는 아실아미노이다.
또한, Gennari 등(1994)은 하기 일반식 (D)로 표시되며 제초제로서 사용되는 2-니트로페녹시 산 (예: 아시플루오르펜(acifluorfen))(Merck Index 13th ed. No. 111)의 토양 중에서의 혐기성 분해(anaerobic degradation)에 대해 보고한 바 있다:
Figure 112006064453888-pct00005
.
그런데, 상기 화합물 D의 약학적 제제로서의 용도에 대해 기재한 문헌은 전무하다.
또한, 상기 문헌에는 하기 일반식 (E)로 표시되는 대칭형 안트라닐산을 예컨대, 내고온성 폴리헤테로사이클(polyheterocycle)로서 이용할 수 있다고 보고되어 있다:
Figure 112006064453888-pct00006
.
아울러, Sevbo 등은 하기 일반식 (F)로 표시되는 안트라닐산의 합성에 대해 보고한 바 있다(1976). 상기 화합물 F는 2-아미노-3-페노티아존 유도체의 제조 중에 합성 중간생성물로서 이용된다. 그러나, 전술한 중간생성물의 약학적 제제로서의 용도에 대해 기재한 문헌은 전무하다:
Figure 112006064453888-pct00007
.
본 발명은, 양호한 약리학적 프로파일 및 실험 모델에 대한 높은 효능을 갖고, 부작용이 적으며, 신규한 구조를 갖는 안트라닐산 유도체를 제공하는 것을 목적으로 하며, 본 발명의 안트라닐산 유도체는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부, 및 악성 종양의 치료에 효과적이다.
특히, 본 발명은 DHODH를 저해하는 신규한 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환, 특히 DHODH를 저해해야 하는 질환의 치료 및 예방에 이용하기 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 타입 I 당뇨, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 및 악성 종양성 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있으나, 전술한 질환으로 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 본 발명은 류마티스 관절염, 및 이식 거부의 치료에 적절한 신규 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 DHODH 및 림프구 세포 성장의 저해제로서 높은 효과를 나타낸다:
Figure 112006064453888-pct00008
상기 일반식 (I)에서,
X는 CH2, NH, O, S, CH=CH, C≡C, NHCH2, 또는 OCH2 (여기서, 질소 원자 또는 산소 원자는 고리 A에 결합됨); 또는 CH2O 또는 CH2S (여기서, 산소 원자 또는 황 원자는 고리 B에 결합됨)이고,
Y는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고,
R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬티오(alkylthio), NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NHCOR6, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 또는 페닐아미노이고, 여기서, 페닐 모이어티는 선택적으로 플루오르로 모노치환(monosubstitution)되어 있고, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬이거나, R4와 R5가 함께 질소와 결합하여, 각각의 하기 구조식으로 표시되는 5원 고리(5-membered ring) 또는 6원 고리를 형성하고:
Figure 112006064453888-pct00009
(상기 구조식에서, Z는 CH2, O, NH, 또는 NCH3임),
R6는 선택적으로 C1～C2 알콕시 또는 플루오르로 모노치환된, C1～C3 알킬, 페닐아미노, 또는 페닐이되,
X가 OCH2인 경우, R2와 R3가 둘 다 수소인 것은 아니다.
상기 일반식 (I)에서, Y는 약학적으로 허용 가능한 양이온으로서, 예를 들면, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 및 Zn2+ 중에서 선택될 수 있다. Y가 2가의 양이온인 경우, 상기 염은 각각의 양이온에 대한 2개의 안트라닐산 유도체를 포함할 수 있다고 여겨진다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)에서,
X는 CH2, O, S, CH=CH, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
Y는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소; 또는 2번 위치, 3번 위치, 또는 5번 위치의 치환체로서, NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 및 페닐아미노 중에서 선택되는 치환체이고, 여기서, 페닐 모이어티는 선택적으로 플루오르로 모노치환되어 있고, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)에서,
X는 O, S, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R2는 2번 위치 또는 3번 위치의 치환체로서, NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택되는 치환체이고,
R3는 수소이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)에서,
X는 O, S, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R2는 2번 위치의 치환체로서, n-프로필아미노, 디-(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)에서,
X는 OCH2이고,
Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R2는 2번 위치의 트리플루오로메틸 치환체이고,
R3는 수소이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)에서,
X는 O이고,
Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
R2 및 R3는 각각 3번 위치의 트리플루오로메틸 치환체, 및 5번 위치의 트리플루오로메틸 치환체이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
5-벤질-2-프로피오닐아미노-벤조산;
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산;
5-페닐에티닐-2-프로피오닐아미노-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페녹시)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페닐설파닐)-벤조산;
2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐-비닐]-벤조산;
5-(2-페녹시-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-사이클로프로판카르보닐아미노-벤조산;
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산; 및
5-(2-디프로필아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 DHODH 효소의 작용에 대한 저해 효능이 우수하였다. 이러한 결과로부터, 신규한 구조와 활성 간의 관계를 확인할 수 있으며, 이로써, 이러한 구조의 화합물은 효소와의 특이적 상호 작용을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 중에서, 상기 카르복시산기에 인접한 아실아미노기를 하이드록시기로 치환한 경우에는 DHODH 저해 작용이 나타나지 않는다. 또한, 상기 일반식 (I)에서 상기 아실아미노 모이어티가 아세틸아미노인 화합물의 경우, 상기 아세틸아미노 모이어티를 프로피오닐아미노 또는 사이클로프로피오닐아미노로 치환한 경우에는 상기 효소에 대한 저해 효능이 10배까지 증가하였다. 그러나, 상기 화합물의 벌크도가 더 증대되는 경우에는 DHODH 저해 효능이 감소하였으며, 이러한 결과로 미루어 보아, 효소 중의 주머니(enzyme pocket)와의 특이적 상호 작용이 크기에 따라 좌우된다는 것을 알 수 있다. 또한, 상기 일반식 (I)에서 X가 O, S, CH=CH, OCH2, CH2O, 또는 CH2S인 경우, 상기 화합물은 DHODH의 저해제로서 대단히 우수한 효능을 나타내었다. 전술한 경우, 상기 R2/R3 치환체의 종류 및 위치가 DHODH의 저해 효과에 결정적인 영향을 끼친다는 것이 확인되었다. 상기 R2/R3 치환체가 0.5～2 범위(Kubinyi, 1993)의 높은 π값을 갖는 친지성 치환체인 경우에는 최대 저해 효능이 얻어졌다. 또한, 모노치환체, 즉, R3가 수소인 경우가 이중치환체(disubstitution)에 비해 저해 효능이 우수하였다. 상기 모노치환체의 위치는 상기 효소의 저해 효과에 중요한 영향을 끼치며, 보다 구체적으로 설명하면, 상기 치환체의 위치가 오르토 위치인 경우에는 메타 위치인 경우에 비해 우수한 저해 효과가 얻어지고, 파라 위치인 경우에 비해서는 더욱 더 우수한 저해 효과가 얻어진다. 아울러, 상기 R2/R3 치환체의 종류 및 위치는 약동학적 프로파일(pharmacokinetic profile)에도 영향을 끼치는 것으로 확인되었다.
(합성 방법)
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 반응 도식에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
A 방법:
Figure 112006064453888-pct00010
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 상기 반응 도식에 나타낸 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그 제조 방법을 예시하면, 니트로기로 활성화된 플루오로 유도체(II)를 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴, 또는 비(非)극성 및 비(非)프로톤성의 용매(예: DMF) 중에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행함으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 상기 반응 도식에서 적절한 반응제(III)를 예시하면, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 알칼리염의 존재 하에 이용되는 아릴 티올, 및 페놀(W= OH 또는 SH)을 들 수 있다. 실온 조건 하에, 에탄올 중에서 무수 구리(II)아세테이트 활성화된 소듐 보로하이드라이드를 이용하여, 상기 니트로 유도체를 환원시킴으로써, 그에 상응하는 아미노 유도체를 얻을 수 있다. 전술한 바와 같은 환원제는 특히, Mathis 등의 문헌(2003)에 기재된 바와 같은, 황 함유 니트로 유도체를 환원시키기에 적절하다. 그리고, 상기 환원 반응에 의해 얻어진 아미노 유도체를 아실화(acylation)함으로써, 목표 화합물(I)로 쉽게 전환시킬 수 있다. 적절한 아실화 반응제를 예시하면, 무수물 및 아실 클로라이드(J 방법 참조)를 들 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
B 방법:
Figure 112006064453888-pct00011
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 제조 방법을 예시하면, Chan 등(1998)이 기재한 합성 방법에 따라, 치환된 아닐린 또는 페놀(W= NH2 또는 OH)을 페닐보론산(V)을 이용하여 N-아릴화 및 O-아릴화함으로써 상기 화합물을 제조하는 방법을 들 수 있다. 전술한 방법에 따른 수율은 통상적으로 5～80%이며, 오르토 치환된 아릴 화합물의 경우에는 수율이 낮다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
C 방법:
Figure 112006064453888-pct00012
방향족 친핵성 치환 반응은 2번 위치가 치환된 아미노 유도체의 제조에도 적용될 수 있다. 상기 치환 반응의 조건은 전술한 A 방법에서의 반응 조건과 유사하며, 중간생성물인 니트로 유도체의 수율이 양호하다. 얻어진 니트로 유도체를 그에 상응하는 아미노 유도체로 환원시킨 다음, 상기 B 방법에 기재된 바와 같은 페닐보론산 유도체와 반응시키거나, 또는 상기 D 방법에 기재된 바와 같은 환원 알킬화 반응(reductive alkylation)을 통해 알킬화시킬 수 있다.
상기 일반식 (I)에서의 R2가 NH2인 화합물을 아실화함으로써, 상기 화합물을 더 전환시킬 수 있다. 적절한 아실화 반응제를 예시하면, 무수물 및 아실 클로라이드(J 방법 참조)를 들 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
D 방법:
Figure 112006064453888-pct00013
상기 일반식 (I)에서 X= NHCH2인 화합물은 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물(여기서, W= NH2)과 방향족 알데하이드를 환원 조건 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
E 방법:
Figure 112006064453888-pct00014
상기 일반식 (I)에서 X= CH2인 화합물은 Freitag(1970)가 기재한 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 메틸 안트라닐레이트를 가열하면서, 적절한 벤질 알코올을 이용하여 축합시킨다. 통상적으로, 전술한 방법에 따르면 상기 화합물의 수율이 낮다. 이렇게 하여 얻어진, 5번 위치가 치환된 안트라닐산 에스테르를 아실화하여, 상기 에스테르기를 적절히 가수분해한다.
F 방법:
Figure 112006064453888-pct00015
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 제조 방법을 예시하면, 상기 반응 도식에 도시된 바와 같은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 상기 화합물의 산(단, W는 친핵성 기)을 벤질 반응제(단, A는 이탈기임, 예컨대, 브로마이드, 클로라이드, 메실옥시, 또는 토실옥시)와 반응시킴으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 상기 치환 반응은 알칼리 금속 카르보네이트(예: 포타슘 카르보네이트)의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들면, 비극성 용매(예: 아세톤 또는 DMF) 중에서 수행될 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
G 방법:
Figure 112006064453888-pct00016
상기 일반식 (I)에서의 X= CH=CH 또는 C≡C인 화합물은 팔라듐 촉매를 이용하여, 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물(단, W= Br)과 스티렌을 반응(Heck 반응)시킴으로써, 또는 팔라듐 촉매를 이용하여, 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물(단, W= Br)과 페닐 아세틸렌을 반응(Steven-Castro 커플링)시킴으로써, 제조될 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
H 방법:
Figure 112006064453888-pct00017
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 제조 방법을 예시하면, 상기 반응 도식에 도시된 바와 같은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물(단, W= CH2Br)과 페놀 또는 티오페놀(A= OH 또는 SH)을 반응시킴으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
I 방법:
Figure 112006064453888-pct00018
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 제조 방법을 예시하면, 상기 반응 도식에 도시된 바와 같이 Hutchinson 등의 방법(1996)에 따라, α,ω-이관능화된 알킬 모이어티(n= 1 또는 2인 경우, Z= CH2이고; n=2인 경우, Z= NH, NCH3, 또는 O이며, A는 이탈기, 예컨대, 브로마이드, 클로라이드, 메실옥시, 또는 토실옥시임)를 이용하여 아닐린을 N-알킬화함으로써 제조하는 방법을 들 수 있다. 상기 에스테르기를 알칼리 가수분해함으로써, 산성 작용기가 얻어진다.
J 방법:
Figure 112006064453888-pct00019
상기 반응 도식에 도시된 바와 같이, 이사토산 무수물(isatoic anhydride) 시판품으로부터 N-아실안트라닐산 에스테르(IV)를 제조하거나, 또는 5번 위치가 치환된 안트라닐산과 포스젠을 반응시켜 얻어진 이사토산 무수물로부터 N-아실안트라닐산 에스테르(IV)를 제조할 수 있다. 소량의 소듐 메톡사이드의 존재 하에, 이사토산 무수물과 무수 알코올을 반응시킴으로써, 그에 상응하는 안트라닐산 에스테르를 양호한 수율로 얻을 수 있다 (Staiger 및 Miller, 1959). 상기 안트라닐산 에스테르를 아미드(IV)로 전환시키기에 적절한 아실화 반응제를 예시하면, 산 무수물 및 아실 클로라이드(단, A는 이탈기임)를 들 수 있다.
K 방법:
Figure 112006064453888-pct00020
상기 반응 도식에 도시된 바와 같이, 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은 5번 위치가 치환된 안트라닐산 시판품으로부터 제조될 수 있다. 즉, 티오닐 클로라이드의 존재 하에 상기 안트라닐산과 무수 알코올의 반응에 의해 안트라닐산 에스테르를 얻은 다음, 얻어진 안트라닐산 에스테르를 상기 J 방법에서와 같이 아미드(IV)로 전환시킬 수 있다.
L 방법:
Figure 112006064453888-pct00021
상기 반응 도식에 도시된 바와 같이, 1,3-디브로모-5,5-디메틸 하이단토인을 이용하여 상기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물(단, W= CH3)을 그에 상응하는 5-벤질 브로마이드로 전환시킬 수 있다 (Patil 등, 1989).
이하, 실시예를 들어, 본 발명에 대해 상세하게 설명하나, 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
각각의 실시예에서 각 화합물의 명칭은 AutoNom Standard에 따라 명명하였다.
하기 실시예에서의 핵 자기 공명 데이터는 Bruker ARX 400 분광계를 이용하여 400 ㎒에서의 측정한 값을 기록하였다. 또한, 각각의 스펙트럼은 CDCl3, CD3OD, 및 DMSO-δ 중에서 얻어진 것이며, 이동 스케일은 0.00 ppm으로 정의되는 TMS를 기준으로 비교한 값이다. 또한, NMR 스펙트럼에서의 신호는 다음과 같은 약어로서 표기한다: s= singlet, d= doublet, t= triplet, q= quartet, m= multiplet, b= broad, bs= broad singlet, dd= double doublet, 및 dt= double triplet.
실시예 1
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산
5-플루오로-2-니트로벤조산(1.9 g, 10 mmol)과 2-(트리플루오로메틸)티오페놀(2.0, 11 mmol)과 포타슘 아이오다이드(potassium iodide)(0.8 g, 5 mmol)와 세슘 카르보네이트(6.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 환류 하에 아세토니트릴(60 mL) 중에서 10분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 물질에 1M의 HCl(20 mL) 및 CH2Cl2(50 mL)를 첨가한 다음, 얻어진 유기층을 염수 용액(20 mL)으로 세척한 후, MgS04 상에서 건조시킨 다음, 상기 용매를 건조 증발시킴으로써, 미정제 생성물(crude product)로서 황색 고체인 2-니트로-5-(2-트리플루오로메틸)-페닐설파닐-벤조산(3.0 g, 8.7 mmol)이 얻 어졌다. 상기 미정제 생성물을 무수 구리(II)아세테이트(1.7 g, 8.7 mmol)와 함께 에탄올(50 mL)에 용해하였다. 그런 다음, 소듐 보로하이드라이드(3.4 g, 87 mmol)를 10분간 일부분에 첨가하였다. 그로부터 1시간 후, 상기 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 저온의 HCl 0.5M로 처리한 후, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 흑색의 유기상(organic phase)을 모은 다음, 실리카 겔이 충전된 쇼트 칼럼에 통과시켜 여과한 후, 상기 용매를 증발시킴으로써, 황색 고체인 2-아미노-5-(2-트리플루오로메틸)-페닐설파닐-벤조산이 얻어졌다(2.1 g, 6.8 mmol). 이렇게 하여 얻어진 물질을 프로피온산 무수물(20 mL)로 처리한 다음, 적절히 가온하고, 1시간 후, 상기 물질을 교반하면서 고온수(100 mL)로 처리하였다. 그런 다음, 상기 물질을 급냉시킴으로써, 회색의 결정으로서 표제 화합물 2.5 g이 침전되었다 (총 수율: 67%).
1H NMR (CDCl3)δ 1.30(t, 3H), 2.53(q, 2H), 7.13(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.36(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.80(d, 1H), 11.9(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t, 3H), 2.53(q, 2H), 7.43(m, 4H), 7.66(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.82(d, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산
1H NMR(CD30D)δ 0.99(m, 4H), 1.75(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.49(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.66(d, 1H).
5-(2-이소프로필-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.24 (d, 6H), 1.28(t, 3H), 2.50(q, 2H), 3.53(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.45(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.72(d, 1H), 10.87(bs, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-이소프로필-페닐설파닐)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.87(m, 2H), 1.08(m, 2H), 1.22(d, 6H), 1.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.64(d, 1H), 11.42(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t, 3H), 2.54(q, 2H), 7.04(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.25(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 8.29(d, 1H), 8.82(d, 1H), 11.01(bs, 1H).
실시예 2
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페녹시)-벤조산
5-하이드록시-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 4.5 mmol)와 포타슘 카르보네이트(0.62 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 DMF(5 mL) 중에 10분간 교반하였다. 그런 다음, 2-플루오로니트로벤젠(0.63 g, 4.5 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 계속 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가한 다음, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척한 다음, 진공 건조함으로써, 순수한 물질인 2-프로피오닐아미노-5-(2-니트로-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르(1.16 g, 3.4 mmol)가 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t, 3H), 2.50(q, 2H), 3.92(s, 3H), 6.97(dd, 1H), 7.22(dt, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.75(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.80(d, 1H), 10.99(bs, 1H).
상기 물질을 메탄올(50 mL)에 용해시킨 다음, 10% Pd/C (116 ㎎)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 물질이 담긴 플라스크를 H2로 플러싱(flushing)하여, 실온 및 1 atm의 압력 조건 하에 교반하였다. 5시간 동안 환원시킨 다음, 셀라이트를 통한 여과에 의해 상기 촉매를 제거하였다. 상기 촉매를 조심스럽게 세척하고, 모은 여과물을 건조 증발시킴으로써, 순수한 회색 고체로서, 2-프로피오닐아미노-5-(2-아미노-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르 화합물이 얻어졌다(0.97 g, 3.1 mmol).
1H NMR (CDCl3)δ 1.29(t, 3H), 2.48(q, 2H), 3.89(s, 3H), 6.72(dt, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.99(dt, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 8.71(d, 1H), 10.91(bs, 1H).
상기 화합물(200 ㎎, 0.636 mmol), 프로피온알데하이드(33.3 ㎎, 0.572 mmol), 및 아세트산(1 mL)을 메탄올(20 mL)과 함께 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(94.3 ㎎, 0.954 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액(2 mL)을 첨가한 다음, 상기 메탄올을 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 수상(aqueous phase)을 에테르로 추출한 다음, 얻어진 에테르상을 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 여과한 후, 건조 증발시켰다. 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 이용하여 크로마토그래피를 수행한 결과, 순수한 에스테르 생성물(110 mg)이 얻어졌다. 상기 생성물을 메탄올(3 mL), 및 1M의 NaOH(1.5 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 0.5M의 HCl을 이용하여 산성화(acidification)한 후, 여과에 의해 생성물을 수집하였다(90 ㎎, 총 수율: 54%).
1H NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H), 1.28(t, 3H), 1.66(m, 2H), 2.48(q, 2H), 3.14(t, 2H), 6.67(t, 1H), 6.79(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.26(m, 1H), 7.67(d, 1H), 10.78(bs, 1H).
중간생성물인 2-프로피오닐아미노-5-(2-아미노-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르, 또는 5-(2-아미노-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(실시 예 17)와, 실시예 6의 보론산 또는 알데하이드와 전술한 바와 같이 반응시킴으로써, 하기 화합물이 얻어졌다.
5-(2-페닐아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t, 3H), 2.49(q, 2H), 6.8-6.9(m, 2H), 6,99(t, 1H), 7.06(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.26-7.33(m, 3H), 7.40(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 8.75(d, 1H), 10.77(bs, 1H).
5-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CD30D)δ 1.24(t, 3H), 2.45(q, 2H), 6.87(m, 1H), 6.92-6.99(m, 3H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.14(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 8.48(d, 1H).
5-(2-에틸아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CD30D)δ 1.23(m, 6H), 2.43(q, 2H), 3.19(q, 2H), 6.61(dt, 1H), 6.78(m, 2H), 7.02(m, 2H), 7.65(d, 1H), 8.47(d, 1H).
5-(2-디프로필아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.81(t, 6H), 1.27(t, 3H), 1.46(q, 4H), 2.48(q, 2H), 3.18(t, 4H), 6.91(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.11(m, 2H), 7.18(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.68(d, 1H), 11.29(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페닐설파닐)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.78(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.46(m, 2H), 2.36(q, 2H), 3.06(bt, 2H), 5.33(bs, 1H), 6.62(t, 1H), 7.71(d, 1H), 7.29(dt, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 8.38(d, 1H), 11.01(bs, 1H).
실시예 3
5-(2-부티릴아미노-페녹시)-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산
5-(2-아미노-페녹시)-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르(50.0 ㎎, 0.153 mmol, 실시예 2에서 제조된 것)와 부티릴 클로라이드(23.3 ㎎, 0.184 mmol)를 CH2Cl2 (1.5 mL)에 용해하여 얻어진 혼합물을 마이크로파 오븐 중, 110℃의 온도에서 10분간 가열하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치한 후, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 이렇게 하여 미정제 에스테르 생성물을 메탄올(2 mL) 및 1M의 NaOH(1 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 얻어진 생성물을 여과시킴으로써 상기 생성물을 분리하였다(18 ㎎, 총 수율: 31%).
1H NMR(CDCl3)δ 0.91(m, 2H), 0.99(t, 3H), 1.12(m, 2H), 1.64(m, 1H), 1.75(m, 2H), 2.38(t, 2H), 6.79(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.13(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.73(bs, 1H), 8.42(d, 1H), 8.76(d, 1H), 11.09(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로피오닐아미노-페녹시)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.26(m, 6H), 2.47(m, 4H), 6.79(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.33(m, 2H), 8.45(d, 1H), 8.80(d, 1H), 10.86(bs, 1H).
5-(2-벤조일아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t, 3H), 2.50(q, 2H), 6.84(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.49(t, 2H), 7.56(t, 1H), 7.77(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.51(bs, 1H), 8.62(d, 1H), 8.82(d, 1H), 10.84(bs, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-[2-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.86(m, 2H), 1.05(m, 2H), 1.60(m, 1H), 3.79(s, 3H), 6.85(dd, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.01(dt, 1H), 7.11(dt, 1H), 7.15(dt, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.46(dt, 1H), 7.71(d, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.68(d, 1H), 10.70(bs, 1H), 11.43(bs, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-[2-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.91(m, 2H), 1.12(m, 2H), 1.63(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.84(dd, 1H), 7.07(m, 2H), 7.19(dt, 1H), 7.38(m, 3H), 7.44(bs, 1H), 7.76(d, 1H), 8.49(bs, 1H), 8.59(dd, 1H), 8.78(d, 1H), 11.05(bs, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-페닐아세틸아미노-페녹시)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.87(m, 2H), 1.11(m, 2H), 1.62(m, 1H), 3.70(s, 2H), 6.84(d, 1H), 7.02(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.17(m, 2H), 7.25(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.66(bs, 1H), 8.27(d, 1H), 8.67(d, 1H), 11.33(bs, 1H).
실시예 4
5-[2-(3-페닐-유레이도(ureido)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산
2-프로피오닐아미노-5-(2-아미노-페녹시)-벤조산 메틸 에스테르(50.0 ㎎, 0.153 mmol, 실시예 2에서 제조된 것)와 페닐 이소시아네이트(21.0 ㎎, 0.175 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해하여 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜 제거한 다음, 얻어진 미정제 에스테르 생성물을 메탄올(1 mL) 및 1M NaOH(1 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 1M의 HCl로 산성화한 다음, 얻어진 생성물을 여과에 의해 수집하였다 (54 ㎎, 총 수율: 80%).
1H NMR(CDCl3)δ 1.40(t, 3H), 2.66(q, 2H), 6.67(d, 1H), 6.94(m, 2H), 7.05(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.29(t, 2H), 7.43(d, 2H), 7.68(bs, 1H), 7.95(bs, 1H), 8.42(bd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.94(bs, 1H).
실시예 5
5-(2-피페리딘-1-일-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
상기 표제 화합물을 Hutchinson 등(1996)의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조하였다. 5-(2-아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(1.26 g, 5.00 mmol)와 1,5-디브로모-펜탄(1.38 g, 6.00 mmol)과 에틸-디이소프로필-아민(2.60 mL, 6.00 mmol)을 DMF(30 mL) 중에 용해하여 얻어진 혼합물을 100℃의 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물의 온도가 실온이 되도록, 상기 혼합물을 방치한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 유기층을 NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척한 다음, MgS04 상에서 건조시킨 후, 여과한 다음, 상기 용매를 건조 증발시켰다. 얻어진 미정제 생성물을, 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(4:1→1:1)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(19:1→4:1)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 다시 정제한 결과, 순수한 에스테르 생성물(304 ㎎)이 얻어졌다. 상기 생성물을 에탄올(2 mL) 및 1M의 NaOH(2 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 1M의 HCl로 산성화한 후, 얻어진 생성물을 여과에 의해 분리하였다(132 ㎎, 총 수율: 7%).
1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t, 3H), 1.53(bd, 1H), 1.94(bd, 2H), 2.01(bd, 1H), 2.50(q, 2H), 2.79(bd, 2H), 3.83(bs, 2H), 3.88(bd, 2H), 6.83(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.86(d, 1H), 11.08(s, 1H), 12.99(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
5-(2-피페리딘-1-일-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-피페리딘-1-일-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-피페리딘-1-일-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[(E)-2-(2-피페리딘-1-일-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-피페리딘-1-일-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-모르폴린-4-일-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-모르폴린-4-일-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-모르폴린-4-일-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-(2-모르폴린-4-일-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t, 3H), 2.49(q, 2H), 3.17(bs, 4H), 3.88(bs, 4H), 6.94(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.11(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.71(d, 1H), 10.08(bs, 1H).
5-(2-모르폴린-4-일-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[(E)-2-(2-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-{(E)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-비닐}-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질옥시]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐설파닐메틸]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산,
5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐설파닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산.
실시예 6
5-(2-페녹시-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
5-하이드록시-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(2.2 g, 10 mmol)과 (2-페녹시)페닐보론산(4.3 g, 20 mmol)과 무수 구리(II)아세테이트(1.8 g, 10 mmol)와 피리딘(4.0 g, 50 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해하여 얻어진 혼합물을, 5Å의 분말화된 분자 체(molecular sieve)의 존재 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 실리카 겔(Rf= 0.11, CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 중간생성물로서 메틸 에스테르가 얻어졌다. 메탄올(5 mL)과 1M의 NaOH(5 mL)의 혼합물에 상기 중간생성물을 용해한 다음, 60℃에서 1시간 동안 가온한 후, 1M의 HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 산성화된 물질을 냉각시킨 다음, 여과에 의해 순수한 표제 화합물을 수집하고, 건조시킴으로써, 회색의 고체 생성물을 얻었다(0.34 g, 수율: 9%).
1H NMR(CDCl3)δ 1.27(t, 3H), 2.48(q, 2H), 6.90(d, 2 H), 7.03-7.10(m, 3H), 7.11-7.19(m, 3H), 7.28(t, 2H), 7.64(d, 1H) 8.69(d, 1H), 10.7(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산
1H NMR(CD30D)δ 1.25(t, 3H), 2.48(q, 2H), 7.22(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.72(d, 1H), 8.63(d, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t, 3H), 2.50(q, 2H), 6.04(bs, 1H), 6.96(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.74(d, 1H), 10.8(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t, 3H), 2.50(q, 2H), 6.89(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.47(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.78(d, 1H), 10.8(bs, 1H).
5-(바이페닐-2-일옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.27(t, 3H), 2.48(q, 2H), 6.98(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.22-7.40(m, 5H), 7.47(dd, 1H), 7.53(d, 2H), 7.66(d, 1H), 8.67(d, 1H), 10.8(bs, 1H).
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.87(m, 2H), 1.09(m, 2H), 1.62(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.15(t, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.44(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.70(d, 1H), 11.3(bs, 1H).
5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 0.88(m, 2H), 1.08(m, 2H), 1.63(m, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.32(s, 2H), 7.54(s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.76(d, 1H), 11.4(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페녹시)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.13(t, 3H), 2.41(q, 2H), 7.14(d, 1 H), 7.30(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.42(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55(d, 1H), 8.50(d, 1H), 11.0(bs, 1H).
5-(3,5-비스-트리플루오로메톡시-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.41(q, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.63(s, 2H), 7.68(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.55(d, 1H), 11.05(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-벤조산
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(t, 3H), 2.50(q, 2H), 5.89(bs, 1H), 6.86(m, 1H), 7.15(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.82(d, 1H), 8.72(d, 1H), 10.93(bs, 1H).
실시예 7
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산.
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-하이드록시-벤조산(7.0 g, 32 mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드(9.09 g, 38 mmol)을 0.5 M의 KOH(158 mL, 79 mmol)와 아세톤(200 mL)에 용해하여 얻어진 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 그로부터 4시간 후, 상기 아세톤을 증발시키고, 얻어진 혼합물을 다량의 물로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 수상을 1M의 HCl로 산성화한 다음, 여과시킴으로써 고체가 수집되었다. 상기 고체를 메탄올 중에서 재결정화함으로써, 생성물로서 회색을 띤 백색(off-white) 분말이 얻어졌다(6.0 g, 수율: 50%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80-0.87 (m, 4H), 1.66-1.74(m, 1H), 5.30(s, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.73(t, 1H), 7.77(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.33(d, 1H), 11.1(bs, 1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ 7.4(2xCH2), 15.6(CH), 66.5(CH2), 115.6(CH), 118.3(C), 120.7(CH), 122.2(CH), 124.2(CF3, q, JCF= 273.9 ㎐), 126.1(CH, q, JCF= 5.5 ㎐), 126.8(C, q, JCF= 30.4 ㎐), 128.7(CH), 130.3(CH), 132.8(CH), 134.6(C), 134.7(C), 152.7(C), 168.9(COOH), 171.2(C=O). MS-ESI: m/z 380 [MH]+.
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.84(m, 4H), 1.70(m, 2H), 5.23(s, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.71(d, 3H), 7.78(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.31(d, 1H), 10.98(bs, 1H), 13.62(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.08(t, 3H), 2.33(q, 2H), 5.22(s, 2H), 7.23(dd, 1H), 7.48(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.74(m, 3H), 8.35(d, 1H), 10.8(bs, 1H), 14.1(bs, 1H).
5-(바이페닐-2-일메톡시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.08(t, 3H), 2.20(q, 2H), 4.92(s, 2H), 7.10(dd, 1H), 7.36(m, 9H), 7.57(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 10.76(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.37(q, 2H), 5.16(s, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.44(t, 2H), 7.52(dt, 2H), 7.66(d, 1H), 8.37(d, 1H), 10.79(s, 1H).
실시예 8
2-프로피오닐아미노-5-(3-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산
5-(3-니트로-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(196 ㎎, 0.54 mmol, 실시예 7에서 제조된 것)와 하이드라진 수화물(0.81 mL, 1.62 mmol)을 1,2-디클로로에탄(15 mL) 중에 용해하여 얻어진 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 레이니 니켈(Raney-nickel)(50 ㎎)을 일부에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 레이니 니켈을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물의 온도가 실온이 되도록 상기 반응 혼합물을 방치한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 상기 촉매를 제거한 다음, 얻어진 유기상을 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과한 후, 상기 용매를 건조 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 미정제 아민, 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드(241 ㎎, 1.10 mmol), 프로피온알데하이드(1,2-디클로로에탄 중에 용해하여 얻어진 1M의 용액 0.54 mL, 540 mmol), 및 아세트산(0.43 mL)을 실온의 1,2-디클로로에탄 중에서 10분간 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 60을 통해 여과한 다음, CHCl3로 세척하였다. 그런 다음, 상기 용매를 증발시켜 제거한 후, 순수한 에스테르 생성물이 얻어졌다. 상기 생성물을 에탄올(3 mL) 및 1M의 NaOH(1 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 1M의 HCl을 이용하여 pH 6이 될 때까지 산성화한 후, 여과시킴으로써, 얻어진 생성물을 수집하였다(83 ㎎, 총 수율: 43%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.92(t, 3H), 1.11(t, 3H), 1.54(m, 2H), 2.37(q, 2H), 2.95(t, 2H), 4.99(s, 2H), 6.50(dd, 1H), 6.57(d, 1H), 6.62(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 8.36(d, 1H), 10.83(s, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.94(t, 3H), 1.12(t, 3H), 1.56(m, 2H), 2.37(q, 2H), 3.07(t, 2H), 5.03(s, 2H), 5.08(bs, 1H), 6.58(t, 1H), 6.62(d, 1H), 7.15(dt, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.36(d, 1H), 10.82(s, 1H), 13.61(bs, 1H).
실시예 9
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산
5-아미노-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(100 ㎎, 1.12 mmol)와 2-트리플루오로메틸 벤즈알데하이드(196 ㎎, 1.12 mmol)와 소듐 아세테이트 삼수화물(305 ㎎, 2.24 mmol)과 아세트산(2.7 mL)의 혼합물을, 메탄올(9 mL)과 물(7 mL) 의 혼합물 중에서, 실온에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 시아노보로하이드라이드(98 ㎎, 1.57 mmol)를 일부에 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 교반된 혼합물을 물(50 mL)에 첨가한 후, 얻어진 수용액을 2M의 NaOH로 염기화하였다. 염기화된 혼합물을 아이스 배스(ice bath) 중에서 냉각시킨 결과, 순수한 에스테르 생성물이 얻어졌으며, 여과에 의해 상기 생성물을 수집하였다(330 ㎎). 상기 에스테르 생성물을 메탄올(19 mL) 및 5M의 NaOH(0.5 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 2M의 HCl을 이용하여 산성화한 후, 얻어진 생성물을 여과시켜 수집하였다(265 ㎎, 총 수율: 64%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.09(t, 3H), 2.30(q, 2H), 4.42(s, 2H), 6.44(bs, 1H), 6.74(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.62(m, 2H), 7.77(d, 1H), 8.11(d, 1H), 10.54(bs, 1H), 13.21(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.09(t, 3H), 2.30(q, 2H), 4.36(s, 2H), 6.41(bs, 1H), 6.80(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.73(s, 1H), 8.09(d, 1H), 10.48(bs, 1H), 13.26(bs, 1H).
실시예 10
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
5-브로모메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(250 ㎎, 0.83 mmol)와 3-트리플루오로메틸 페놀(149 ㎎, 0.92 mmol)과 포타슘 카르보네이트(173 ㎎, 1.25 mmol)의 혼합물을 아세톤(6 mL) 중에서 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치한 다음, 강하게 교반하면서 물(20 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물 수용액을 CHCl3 (40 mL)로 추출한 다음, 얻어진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과한 다음, 상기 용매를 건조 증발시켰다. 그런 다음, 얻어진 물질을, 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(4:1)를 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제한 결과, 순수한 에스테르 혼합물(239 ㎎)이 얻어졌다. 상기 에스테르 혼합물을 에탄올(10 mL) 및 1M의 NaOH(10 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 1M의 HCl을 이용하여 산성화한 후, 얻어진 생성물을 여과시켜 수집하였다(215 ㎎, 총 수율: 71%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.13(t, 3H), 2.42(q, 2H), 5.19(s, 2H), 7.32(m, 3H), 7.54(t, 1H), 7.68(d, 1H), 8.08(s, 1H), 8.53(d, 1H), 11.18(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
5-페녹시메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.11(t, 3H), 2.42(q, 2H), 5.06(s, 2H), 6.94(t, 1H), 7.00(d, 2H), 7.29(t, 2H), 7.65(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.52(d, 1H), 11.10(s, 1H), 13.63(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.42(q, 2H), 5.25(s, 2H), 7.10(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.62(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.51(d, 1H), 11.12(s, 1H), 13.64(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.13(t, 3H), 2.42(q, 2H), 5.21(s, 2H), 7.04(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.36(m, 2H), 7.63(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.52(d, 1H), 11.22(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.40(q, 2H), 4.31(s, 2H), 7.19(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.45(d, 1H), 8.01(s, 1H), 8.44(d, 1H), 11.15(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐설파닐메틸)-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페녹시메틸)-벤조산,
5-(2-디프로필아미노-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(3-프로필아미노-페녹시메틸)-벤조산,
5-(3-디프로필아미노-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페닐설파닐메틸)-벤조산,
5-(2-디프로필아미노-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(3-프로필아미노-페닐설파닐메틸)-벤조산,
5-(3-디프로필아미노-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산.
실시예 11
5-[(E)-2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산(청구의 범위에 포함되지 않음)
5-브로모-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.50 mmol)와 포타슘 카르보네이트(532 ㎎, 3.85 mmol)와 트리-n-부틸 아민(0.917 mL, 3.85 mmol)과 PdCl2(PPh3)2 (35 ㎎, 0.05 mmol)를 DMF(20 mL) 중에 용해하여 얻어진 혼합물에, 2-플루오로-스티렌(0.50 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 150℃로 가열한 후, 상기 온도에서 18시간 동안 유지시킨 다음, 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 물(10 mL) 및 5M의 NaOH(2 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물의 온도를 150℃로 다시 상승시켰다. 상기 온도로 상승시킨 지 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 물(50 mL)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 흡입함으로써 여과시켰다. 얻어진 여과물을 5M의 HCl로 산성화한 다음, 여과시킴으로써 생성물을 수집한 후, 에탄올로부터 재결정화하였다(511 ㎎, 47%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.13(t, 3H), 2.42(q, 2H), 7.26(m, 5H), 7.79(t, 1H), 7.89(d, 1H), 8,14(s, 1H), 8.53(d, 1H), 11.18(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-((E)-스티릴)-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.38(q, 2H), 7.28(m, 3H), 7.36(t, 2H), 7.59(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8,14(s, 1H), 8.52(d, 1H), 11.13(s, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.11(t, 3H), 2.43(q, 2H), 7.32(m, 2H), 7.48(t, 1H), 7.70(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.58(d, 1H), 11.16(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.41(q, 2H), 7.32(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.87(m, 2H), 7.96(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.54(d, 1H), 11.21(bs, 1H).
2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-벤조산
2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-비닐]-벤조산
실시예 12
5-페닐에티닐-2-프로피오닐아미노-벤조산
디에틸 아민(55 mL) 중에 5-브로모-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(2.0 g, 7.0 mmol)를 용해하여 얻은 용액에, PdCl2(PPh3)2 (708 ㎎, 0.49 mmol), 페닐 아세틸렌(2.21 mL, 20.1 mmol), 및 구리(I)아이오다이드(109 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 가열된 혼합물을 교반하면서 상기 온도에서 18시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 상기 혼합물의 온도가 실온이 되도록 방치한 결과, 상기 혼합물이 에틸 아세테이트와 물로 분리되었다. 이렇게 하여 얻어진 유기상을 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과한 다음, 상기 용매를 건조 증발시켰다. 얻어진 물질을, 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(3:1)를 이용하여 크로마토그래피를 수행한 결과, 오렌지색의 미정제 생성물이 얻어졌으며, 상기 생성물에 에탄올(50 mL)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 현탁액의 온도를 비점으로 상승시킨 다음, 여과한 후, 얻어진 여과물을 방치하여 실온으로 서서히 냉각시켰다. 그런 다음, 냉각된 물질을 여과시킴으로써 회색의 침전물을 수집한 후, 에탄올로 세척한 결과, 순수한 에스테르 생성물이 얻어졌다(1.20 g). 상기 생성물 중 일부(400 ㎎)를 에탄올(10 mL) 및 1M의 NaOH(10 mL) 중에서 하룻밤 동안 가수분해한 다음, 1M의 HCl을 이용하여 산성화한 후, 여과시킴으로써 생성물이 수집되었다(362 ㎎, 총 수율: 53%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12(t, 3H), 2.45(q, 2H), 7.44(m, 3H), 7.58(m, 2H), 7.76(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.60(d, 1H), 11.24(bs, 1H), 13.96(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조산,
2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조산.
실시예 13
5-벤질-2-프로피오닐아미노-벤조산
메틸 안트라닐레이트(30.9 g; 205 mmol), 및 벤질 알코올(4.43 g; 40,9 mmol)을 50 mL의 p-자일렌에 용해하였다. 몬트모릴로나이트(1.3 g)를 염산으로 활성화한 다음, 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 비등(boiling)시켰다. 상기 반응 중에 생성된 물을 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에 수집하였다. 3시간 후, 상기 용매 및 과량의 메틸 안트라닐레이트를 감압 하에 증류 제거하였다. 그런 다음, 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(19/1→9/1)를 이용하여 크로마토그래피를 수행함으로써, 430 ㎎(4.4%)의 메틸 5-벤질안트라닐레이트가 얻어졌다.
메틸 5-벤질안트라닐레이트(300 ㎎; 1.24 mmol)를 7 mL의 클로로포름 중에 용해한 다음, 프로피오닐 클로라이드(344 ㎎; 3.72 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 18시간 동안 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 혼합물에 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액(5 mL)을 첨가한 후, 얻어진 유기 상을 분리하여, 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 여과하여, 상기 용매를 건조 증발시켰다. 이렇게 하여 얻어진 황색 오일을 5 mL의 메탄올 중에 용해한 다음, 소듐 하이드록사이드 수용액(1M, 5 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 20 mL의 염산(1M)으로 산성화하였다. 이렇게 하여 얻어진 백색의 침전물을 흡입하여 여과한 다음, 물로 2회 세척한 후, 진공 건조시킴으로써, 상기 표제 화합물이 정량적으로 얻어졌다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.09(t, 3H, J=7.4, -CH 3 ), 2.37(q, 2H, J=7.5,-CH 2 -CH3), 3.92(s, 2H,-CH 2 -Ph), 7.13-7.45(m, 5H, -Ph), 7.44(d, 1H, J=8.6, H4), 7.79(s, 1H, H6), 8.39(d, 1H, J=8.5, H3), 11.01 (s, 1H, ＞NH), 13.54(bs, 1H, -COOH).
실시예 14
5-하이드록시-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(600 mL) 중에 소듐 메톡사이드(0.5 g, 0.01 mol)를 용해하여 얻어진 용액과 함께, 5-하이드록시 이사토산 무수물(17.9 g, 0.1 mol)을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시킨 다음, 프로피온산 무수물(15.0 g, 0.115 mol)을 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 환류 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 그 부피를 원래 부피의 반으로 감소시킨 다음, 냉장고에 넣고 하룻밤 동안 방치하였다. 그 결과 얻어진 침전물을 수집하여, 메탄올로 세척한 다음, 건조시킴으로써, 백색의 순수한 결정으로서 상기 표제 화합물이 얻어졌다(15.2 g, 0.068 mol).
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.08(t, 3H), 2.31(q, 2H), 3.80(s, 3H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.93(d, 1H), 9.6(bs, 1H), 10.1(bs, 1H).
실시예 15
5-아미노-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
메탄올(600 mL) 중에 소듐 메톡사이드(0.5 g, O.O1 mol)를 용해하여 얻어진 용액과 함께, 5-니트로이사토산 무수물(20.8 g, 0.1 mol)을 환류 하에 가열하였다. 1시간 후, 상기 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 1,2-디클로로에탄(400 mL)에 용해한 다음, 냉수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 얻어진 용액에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(20.9 g, 0.2 mol)를 첨가한 다음, 4.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 가열된 혼합물을 냉각시킨 다음, 강하게 교반하면서 물(200 mL)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 교반을 중단하자, 상이 분리되었고, C2H4Cl2층을 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 그런 다음, 상기 용매를 증발시킨 결과, 2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르(21.7 g, 0.082 mmol)가 얻어졌다. 전술한 바와 같이 얻어진 물질을 메탄올(500 mL)에 용해시킨 다음, 10%의 Pd/C(2.2 g)를 첨가하였 다. 그런 다음, 상기 플라스크를 H2로 플러싱한 다음, 실온, 및 1 atm의 압력에서 교반하였다. 5시간 동안 환원시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과함으로써 상기 촉매를 제거하였다. 제거된 촉매를 조심스럽게 세척하고, 여과물을 모아 건조 증발시킴으로써, 회색의 고체인 상기 표제 화합물이 얻어졌다(18.0 g, 0.077 mol).
1H NMR(CDCl3 + CD30D)δ 0.84(m, 2H), 1.06(m, 2H), 1.60(m, 1H), 3.91(s, 3H), 6.89(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 8.47(d, 1H), 10.9(bs, 1H).
전술한 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라, 해당 출발 물질로부터 하기 각각의 화합물을 제조하였다:
5-아미노-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 1.27(t, 3H), 2.45(q, 2H), 3.64(bs, 2H), 3.91(s, 3H), 6.92(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.7(bs, 1H).
실시예 16
2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-하이드록시-벤조산
2-아미노-5-하이드록시-벤조산(15.3 g, 0.1 mol)을 0.5M의 NaOH(650 mL, 0.325 mol)에 용해하였다. 그런 다음, 톨루엔(300 mL)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 4℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 강하게 교반하면서, 상기 혼합물의 일부에 사이클로프로판-카르보닐 클로라이드(26.1 g, 0.25 mol)를 첨가한 다음, 약 10분간 계속 교반하였다. 그런 다음, 5M의 HCl을 첨가하였을 때, 부분적으로 디아실 화된 생성물이 침전되었고, 여과에 의해 생성물을 수집하였다. 그런 다음, 실온 조건 하, 5M의 NaOH(150 mL) 중에서 1시간 동안 교반함으로써, 상기 생성물을 가수분해한 후, 4℃로 냉각시킨 다음, 2.5M의 HCl로 산성화한 다음, 여과, 및 건조시킨 결과, 밝은 보라색의 고체가 얻어졌다(19 g, 수율: 86%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.73-0.79 (m, 4H), 1.59-1.64(m, 1H), 6.90(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 8.12(d, 1H), 9.5(bs, 1H), 10.9(bs, 1H).
실시예 17
5-(2-아미노-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
에틸 아세테이트(5 mL) 중에 5-(2-니트로-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(110 ㎎, 0.31 mmol, Sevbo 등(1976)이 기재한 방법에 따라 제조된 것)와 차콜(charcoal) 상의 팔라듐(10%, 25 ㎎)을 용해하여 얻어진 혼합물을 실온, 및 수소(1 atm) 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하여 제거한 다음, 상기 용매를 증발시켜 제거함으로써, 상기 표제 화합물이 정량적으로 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t, 3H), 2.47(q, 2H), 3.93(s, 3H), 4.28(bs, 2H), 6.80(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.90(d, 1H), 9.24(d, 1H), 10.97(bs, 1H).
실시예 18
5-브로모메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
2-아미노-5-메틸-벤조산(23.58 g, 156 mmol)을 메탄올에 용해하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 아이스 배스 중에서 0℃로 냉각시킨 다음, 티오닐 클로라이드(46.3 mL, 636 mmol)를 30분간 적하 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 다음, 방치하여 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 용매를 증발시킨 후, 그 잔류물은 CH2Cl2 (500 mL)와 NaHC03 포화 수용액(500 mL) 사이에 분리되었다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 500 mL의 NaHC03 포화 수용액으로 추가적으로 세척한 다음, MgS04 상에서 건조한 후, 상기 용매를 건조 증발시켰다 (16.59 g, 64%).
2-아미노-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(8.00 g, 48.4 mmol)를 CHCl3 (275 mL) 중에 용해한 다음, 프로피오닐 클로라이드(12.6 mL, 145 mmol)를 10분간 적하 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 교반하면서 실온에서 72시간 동안 방치하였다.
그런 다음, 상기 혼합물을 강하게 교반하면서 NaHC03 포화 수용액(400 mL)을 조심스럽게 첨가하였고, 더 이상의 기체가 생성되지 않을 때, 상기 유기층을 분리하여, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과한 후, 상기 용매를 건조 증발시켰다(10.06 g, 94%).
그리고, Patil 등(1989)이 기재한 바와 같이, 라디칼 브롬화 반응을 수행하였다. 즉, 5-메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르(8.85 g, 40 mmol)와 1,3-디브로모-5,5-디메틸 하이단토인(DDH)(5.72 g, 20 mmol)의 혼합물을, CHCl3 (500 mL)와 CCl4 (500 mL)의 혼합물 중에 용해하여 얻어진 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 그리고, 가열된 혼합물에 60분마다 50 ㎎의 디벤조일 퍼옥사이드를 6시간 동안 첨가한 다음, 얻어진 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 동안 방치하였다. 그런 다음, 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 상기 용매를 증발시켜 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을, 실리카 겔 60, 및 용출 용매로서 헵탄/에틸 아세테이트(18:2→17:3→16:4)를 이용하여 크로마토그래피를 수행함으로써, 순수한 표제 화합물이 얻어졌다 (6.40 g, 53%).
1H NMR(CDCl3)δ 1.26(t, 3H), 2.48(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.47(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.72(d, 1H), 11.06(bs, 1H).
실시예 19
5-브로모-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
2-아미노-5-브로모-벤조산 메틸 에스테르(6.37 g, 27.7 mmol)를 CHCl3 (140 mL)에 용해한 다음, 프로피오닐 클로라이드(4.81 mL, 55.4 mmol)를 10분간 적하 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 그런 다음, NaHC03 포화 수용액(150 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 강하게 교반하면서 2시간 동안 방치하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 분리하여, MgS04 상에서 건조시킨 다음, 여과한 후, 상기 용매를 건조 증발시켰다 (7.54 g, 95%).
1H NMR(CDCl3)δ 1.26(t, 3H), 2.42(q, 2H), 3.91(s, 3H), 7.62(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.67(d, 1H), 11.02(bs, 1H).
약리학적 방법
DHODH 활성에 대한 저해성 분석
디하이드로오로테이트(DHO: dihydroorotate)에 의해 일어나는 디클로로인도페놀(DCIP)의 환원도를 측정하여, 인간 재조합 DHODH에 대한 저해 활성을 분석하였다 (Bruneau 등, 1998). 표준 분석 혼합물로서는 0.4 ㎍/mL의 재조합 단백질, 50 mM의 트리스 pH 8, 100 μM의 데사일루비퀴논(decylubiquinone), 1 mM의 KCN, 200 μM의 DCIP, 0.1%의 트리톤 X-100을 포함하는 혼합물을 이용하였다. 저해제로서 화합물을 각각 10가지의 다른 농도로 첨가하였으며, 500 μM의 DHO를 첨가하여 상기 효소의 반응을 개시하였다. 상기 효소를 10분간 계속 반응시킨 다음, 마이크로타이터플레이트 판독기를 이용하여 파장 650 ㎚에서의 흡광도 감소값을 측정하고, 이 값을 상기 DCIP의 환원도로서 평가하였다. 그런 다음, 용량-반응 곡선으로부터 상기 각각의 화합물에 대한 IC50값(50%의 저해율을 얻는데 필요한 저해제의 농도)을 계산하였다.
T-세포 증식 저해
기능적 분석법에 의해 T-세포 증식 저해에 대해 분석하였다. DHODH 저해 화합물의 존재 및 부재 하에서, 인간의 T 림프아세포주(Jurkat)를 배양하였다. 울트라글루타민, 10%의 우태아혈청, 1 mM의 소듐 피루베이트, 10 mM의 HEPES, 및 0.1 ㎎/mL의 젠타마이신을 포함하는 RPMI 1640 배양 배지가 담긴 마이크로타이터플레이트에 상기 Jurkat 세포를 5×105 /mL의 농도로 접종(seeding)하였다. 그런 다음, 10가지 농도의 저해제 희석물을 각각 상기 웰에 첨가한 후, 상기 플레이트는 세포 배양기에 3일간 두었다. 마지막 4시간 주기의 시작 시점에 상기 배양물에 10 ㎕/웰 0.1 Ci/mmol 3H-TdR를 가한 다음, 여과지 상에 배양물을 모은 후, β-카운터를 이용하여 방사능을 계측하였다. 수득한 용량-반응 곡선으로 각 화합물의 IC50을 계산하였다. 상기 웰에 50 μM의 유리딘(uridine)을 첨가한 다음, 메카니즘의 특이성을 모니터링하였다. 이는 외부 피리미딘 소스를 이용하여 DHODH 효소의 관여를 배제함으로써, 상기 항증식 효과를 되돌린다.
랫 에서의 이식 거부 반응 저해
순계 교배 랫(rat)인 수컷 PVG(RT1c)(100～149 g)와 DA(RT1av1)(180～240 g) 랫을 각각 공여체와 수용체로서 이용하였다. 비봉합 커프 기법(non-suture cuff technique)을 이용하여, 상기 랫에게 이소 심장 이식 수술을 수행하였다. 상기 공여체 랫의 심장을 상기 수용체 랫 목의 우측 혈관에 이식하고, 대동맥 뿌리는 통상의 목동맥에, 폐동맥은 목정맥에 연결(anastomosis)하였다. 이식된 정맥을 결찰하였다. 그런 다음, 하루에 2회에 걸쳐 이식 생존률(graft survival)을 모니터링하고, 자각 가능한 수준에서 심장 이식체의 박동이 정지한 경우를 이식 거부로서 정의하였다. 상기 수용체와 유사한 소집단의 수용체에 대해 하루에 1회씩, 10일간 지속적으로 위 공급용 카테터를 이용하여 화합물을 경구 투여하였다. 투여 첫 날은 이식일이며, 상기 랫에게 이식하기 몇 분 전에 화합물을 투여하였다.
마우스에서의 약동학적 특성의 확인
각각의 암컷 마우스(SJL/N Tac)에게 카세트 당 4종 화합물의 혼합물 또는 6종 화합물의 혼합물을 1회 정맥 투여 또는 1회 경구 투여하였다(명목 투여량: 1 ㎎/㎏/화합물). 각각의 테스트 물질을 생리 식염수/5% Cremophor® 중에서 각각 0.1 ㎎/mL의 최종 농도로 제제화하였다. 그리고, 대정맥(말단 출혈(terminal bleeding))으로부터 소듐 헤파린화 튜브(sodium heparinised tube)로 혈액 샘플을 채취하였다. 그런 다음, LC-MS/MS를 이용하여 각각의 화합물의 용량 및 혈장 농도를 측정하였다. WinNonlin Professional(버전 4.0.1)을 이용한 비구획적 분석(non-compartmental analysis)에 의해 약동학적 파라미터를 평가하였다.
유럽특허 제0497740호에는 항증식성/항염증성/항암 제제로서 유용하다고 하는 화합물에 대해 기재되어 있다. 상기 특허문헌에 따르면, 상기 화합물로서 가장 바람직한 화합물은 5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르이다. 그러나, 본 발명자들은 5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-2-하이드록시-벤조산이 DHODH 저해제로서는 활성을 갖지 않는다는 것을 확인하였다.
아울러, 상기 유럽특허 제0497740호에는 2-아세틸아미노-5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-벤조산 메틸 에스테르 화합물에 대해서도 기재되어 있다. 그런데, 상기 2-아세틸아미노-5-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-벤조산 메틸 에스테르 화합물(이하, 화 합물 G라 칭함)을 테스트한 결과, 단지 T-세포 증식에 대해 약한 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되었다(표 1 참조).
한편, 유럽특허 제0815087호에는 증식성 및/또는 염증성 질환 및 종양의 치료에 적절한 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 구조적으로 관련이 있는 화합물, 예를 들면, 2-아세틸아미노-5-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르에 대해 기재되어 있다. 그런데, 상기 2-아세틸아미노-5-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-벤조산(이하, 화합물 H라 칭함)을 테스트한 결과, 단지 T-세포 증식에 대해 대단히 약한 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되었다(표 1 참조). 참조 화합물로서는 2-프로피오닐아미노-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤조산 (이하, 화합물 J라 칭함)가 포함된다. 상기 화합물 J는 표 1에 나타낸 바와 같이, 약한 항증식 효과를 나타낸다.
하기 화합물은 DHODH 저해 효과를 테스트하는 데 이용된 본 발명의 화합물이다:
화합물 K: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산
화합물 L: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산
화합물 M: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산
화합물 N: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산
화합물 O: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산
화합물 P: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조산
화합물 Q: 2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐-비닐]-벤조산
화합물 R: 2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐-비닐]-벤조산
화합물 S: 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
화합물 T: 2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페녹시)-벤조산
화합물 U: 2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산
화합물 AA: 2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페닐설파닐)-벤조산
화합물 AB: 5-(2-디프로필아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산
화합물 AC: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤조산
화합물 AD: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-벤조산
화합물 AE: 2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-벤조산
기능적 분석법에 의해 T-세포 증식의 저해에 대해 분석하였다. 표 1에 기재된 결과는 본 발명의 일례일 뿐, 본 발명은 표 1의 결과로 한정되지 않는다. 인간의 T 림프아세포주(Jurkat)를 각각의 화합물을 이용하여 배양하였으며, 상기 각각의 화합물은 스크리닝 분석되었다. 그런 다음, 용량-반응 곡선으로부터 상기 각각 의 화합물에 대한 IC50값을 계산하였다. 상기 웰에 50 μM의 유리딘(uridine)을 첨가한 다음, DHODH 메카니즘의 특이성을 모니터링하였다.
표 1: 시험관 내 T-세포 증식의 저해
Figure 112006064453888-pct00022
종래 기술에 따른 화합물 및 참조 화합물(본 발명에 포함되지 않음)에 비해, 본 발명의 화합물은 약동학적 특성, 및 경구 투여에 의한 생체이용률(oral bioavailability)이 우수하다. 표 2에는 마우스에 각각의 화합물을 정맥내 투여한 경우, 상기 각각의 화합물의 소거율(CL) 및 반감기(t½)가 기재되어 있다. 표 2의 결과는 본 발명의 일례일 뿐, 본 발명은 표 2의 결과로 한정되지 않는다.
표 2: 각각의 화합물을 마우스에 투여한 경우, 각각의 화합물의 약동학적 특성
Figure 112006064453888-pct00023
a) 2-아세틸아미노-5-페네틸-벤조산
b) 2-프로피오닐아미노-5-[(E)-스티릴]-벤조산
c) 5-벤질-2-프로피오닐아미노-벤조산
랫의 심장 이식 모델에서 대조군(N=6)의 경우에는 심장 이식 후 6.5일째에 이식 거부 반응이 나타났다. 매일 10일간, 2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산(본 발명에 따른 화합물)(N=6), 또는 화합물 S(N=6)으로 처리한 처리군의 경우에는 이식물에 대한 거부 반응이 없었으며, 평균 이식 생존률이 100일 이상이었다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 물 또는 유기 용매 중에서 유리 산(free acid)과 염기를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염으로서 적절한 것을 예시하면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418에 기재된 염을 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량은, 통상적인 투여 방법에 따라 전술한 바와 같은 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하기에 바람직한 양, 그리고 유효량의 활성 성분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로 제제화하기에 바람직한 양이다. 이러한 약학적 조성물은 다양한 제형, 예컨대, 경구 투여용으로서 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐제, 및 산제(powder), 비경구 투여용으로서 멸균 용액, 및 직장 투여용 좌제, 또는 적절한 국소 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 적절한 약학적 조성물의 선택 및 제조 방법으로서는 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M. B. Aulton, Churchill Living- stone, 1988에 기재된 방법을 참고할 수 있다.
자가 면역 질환, 염증성 질환, 장기 이식 거부, 및 악성 종양의 임상 치료 중에서 선택되는 질환의 치료에 이용하기에 적절한, 상기 화합물의 1일 투여량은 치료 상태, 환자의 연령 및 체중, 및 처치에 대한 환자의 반응에 따라 다르며, 0.005 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 약 10 ㎎/체중 1 ㎏, 특히 0.025 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 2 ㎎/체중 1 ㎏의 범위이다. 1일 투여량을 비롯하여, 정확한 개별 투여량은 의사의 지시 하에 통상적 의약 투여법에 따라 결정할 수 있다.
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Claims (19)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물:
    Figure 112008080396198-pct00024
    상기 일반식 (I)에서,
    X는 CH2, NH, O, S, CH=CH, C≡C, NHCH2, 또는 OCH2 (여기서, 질소 원자 또는 산소 원자는 고리 A에 결합됨); 또는 CH2O 또는 CH2S (여기서, 산소 원자 또는 황 원자는 고리 B에 결합됨)이고,
    Y는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬티오(alkylthio), NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NHCOR6, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 또는 페닐아미노이고, 여기서, 페닐 모이어티는 선택적으로 플루오로 모노치환(monosubstitution)되고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬이거나,
    R4와 R5가 함께 질소와 결합하여, 각각의 하기 구조식으로 표시되는 5원 고리(5-membered ring) 또는 6원 고리를 형성하고:
    Figure 112008080396198-pct00025
    Z는 CH2, O, NH, 또는 NCH3이고,
    R6는 선택적으로 C1～C2 알콕시 또는 플루오르로 모노치환되는, C1～C3 알킬, 페닐아미노, 또는 페닐이되,
    X가 OCH2인 경우, R2와 R3가 둘 다 수소인 것은 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CH2, O, S, CH=CH, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
    Y는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소; 또는 2번 위치, 3번 위치, 또는 5번 위치의 치환체로서, NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 및 페닐아미노 중에서 선택되는 치환체이고, 여기서, 페닐 모이어티는 선택적으로 플루오로 모노치환되고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 O, S, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
    Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2는 2번 위치 또는 3번 위치의 치환체로서, NHR4, NR4R5, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시 중에서 선택되는 치환체이고,
    R3는 수소이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 O, S, OCH2, CH2O, 또는 CH2S이고,
    Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2는 2번 위치의 치환체로서, n-프로필아미노, 디-(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이고,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X는 OCH2이고,
    Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2는 2번 위치의 트리플루오로메틸 치환체이고,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X는 O이고,
    Y는 수소, 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2 및 R3는 각각 3번 위치의 트리플루오로메틸 치환체, 및 5번 위치의 트리플루오로메틸 치환체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    X는 O, OCH2 또는 CH2O이고,
    Y는 수소 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    X는 O, S, OCH2, NHCH2 또는 CH2이고,
    Y는 수소 또는 약학적으로 허용 가능한 무기 양이온이고,
    R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, NHR4, NHCOR6 또는 페록시이고,
    R4는 직쇄형 또는 분지형 C1～C4 알킬이고,
    R6는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    R2 및 R3는 둘다 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R2 및 R3는 둘다 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산;
    5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-사이클로프로판카르보닐아미노-벤조산;
    5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산; 및
    약학적으로 허용 가능한 무기 양이온과의 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    5-벤질-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-페녹시-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페녹시)-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산;
    5-(2-벤조일아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산; 및
    약학적으로 허용 가능한 무기 양이온과의 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    5-페닐에티닐-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페닐에티닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐설파닐메틸)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-프로필아미노-페닐설파닐)-벤조산;
    5-(2-디프로필아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-[(E)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐-비닐]-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐설파닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(3-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-벤조산;
    5-(2-페닐아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-에틸아미노-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-부티릴아미노-페녹시)-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(2-프로피오닐아미노-페녹시)-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-[2-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-[2-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-프로필아미노-벤질옥시)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-벤조산;
    5-페녹시메틸-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-프로피오닐아미노-5((E)-스티릴)-벤조산;
    5-(비페닐-2-일옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(비페닐-2-일메톡시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(3-페닐-우레이도)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-피페리딘-1-일-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-피페리딘-1-일-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-피페리딘-1-일-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-피페리딘-1-일-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[(E)-2-(2-피페리딘-1-일-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-피페리딘-1-일-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-모르폴린-4-일-벤질옥시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-모르폴린-4-일-페녹시메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-모르폴린-4-일-페닐설파닐메틸)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-모르폴린-4-일-페녹시)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-모르폴린-4-일-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[(E)-2-(2-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-{(E)-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-비닐}-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질옥시]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐설파닐메틸]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페녹시]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐설파닐]-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    5-(2-아미노-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산 메틸 에스테르; 및
    약학적으로 허용 가능한 무기 양이온과의 이들의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 5-(2-이소프로필-페닐설파닐)-2-프로피오닐아미노-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-이소프로필-페닐설파닐)-벤조산;
    2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-5-(2-페닐아세틸아미노-페녹시)-벤조산; 및
    약학적으로 허용 가능한 무기 양이온과의 이들의 염 중에서 선택되는 화합물.
  15. 유효 성분으로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는,
    급성 및 만성 염증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 타입 I 당뇨, 염증성 장 질환, 건선, 이식 거부, 및 악성 종양성 질환 중에서 선택되는 질병 치료용 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화합물은 1일 투여량이 0.005 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 10 ㎎/체중 1 ㎏이 되도록 하는 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화합물은 1일 투여량이 0.025 ㎎/체중 1 ㎏ 내지 2 ㎎/체중 1 ㎏이 되도록 하는 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    경구 투여용 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐제, 또는 산제; 비경구 투여용 멸균 용액; 직장 투여용 좌제; 또는 국소용 제형의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 질병은 DHODH(dihydroorotate dehydrogenase)의 저해에 반응성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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