JP2533905B2 - レニン阻害活性を有するペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明はすぐれたレニン阻害作用を有し、水溶性及び
経口吸収性の良好な新規なレニン阻害活性を有するペプ
チド誘導体及びその塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従
来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られて
いる（特公昭58-39149号、特開昭60-163899号、特開昭6
1-275256号等。）。

本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそのレニ
ン阻害活性について、長年に亘つて鋭意研究を行つた結
果、従来知られていない新規な構造を有するペプチド誘
導体がレニンに対し特異的に優れた阻害活性を有し、低
毒性であり、水溶性及び経口吸収性が良好なこと及び当
該誘導体を合成するための重要中間体となりうることを
見出して、本願発明を完成させた。

〔構成〕

本願発明に係るペプチド誘導体は、式（Ｉ）を有する
化合物およびその塩である。

上記式中、 Ｒ¹は、置換基として、置換されていてもよいヘテロ
シクリル、ピリジル又は式 （式中、Ｒ⁵,R⁶は同一又は異なつて、水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフ
エニル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示
す。）を有する低級アルキル基又は置換されていてもよ
いヘテロシクリル基を示し、 Ｒ²は、シクロアルキル基、置換されていてもよいフ
エニル基又は置換されていてもよいナフチル基を示し、 Ｒ³は、置換されていてもよいヘテロアリール基、置
換されていてもよいフエニル基又は低級アルキル基を示
し、 Ｒ⁴は、置換基として、置換されていてもよいヘテロ
シクリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、アミノ基又
はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基を有し、そ
して水酸基を有してもよいアルキル基またはアルキル基
を示し、 Ｒ⁴′は、水素原子又はアルキル基を示す。

前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹又はＲ⁴に含まれるヘ
テロシクリル部分は、窒素原子を１個又は２個含み、酸
素、硫黄原子又はオキソ基を含んでもよい５乃至６員環
状基を示し、例えば、ピペリジル、ピロリジニル、２−
オキソピロリジニル、モルホリニル、２−オキソモルホ
リニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソオ
キサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、
ピペラジニル基をあげることができ、又、環上には置換
基を有してもよく、置換基としては、例えば、低級アル
アル基、ハロゲン、低級アルキル若しくは低級アルコキ
シで置換されていてもよいフエニル基、ピリジル基、ピ
リミジル基、ベンジル、フエネチルのようなアラルキル
基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基、低級アルキルカルボニル基又はベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルのような
アラルキルオキシカルボニル基をあげることができる。
好適には、オキソ基、低級アルキル基、置換されてもよ
いフエニル基、ピリジル又はピリミジル基で置換されて
もよい５乃至６員環状へテロシクリル基であり、さらに
好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニル
基、チオモルホリニル基、２−オキソピロリジニル基又
はメチル若しくは置換されていてもよいフエニル（該置
換基はメチル、メトキシ又はハロゲンを示す。）で置換
されていてもよいピペラジニル基である。

Ｒ¹およびＲ³に含まれる低級アルキル基又は低級アル
キル部分は、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキル基であり、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、２−メチルブチル、1,2−ジメチルブ
チルをあげることができるが、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄のア
ルキル基であり、Ｒ³の場合は、イソプロピルが最適で
ある。

Ｒ⁴およびＲ⁴′に含まれるアルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₈の
アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルをあげることができる
が、好適には、Ｃ₃−Ｃ₆のアルキル基である。

Ｒ¹に含まれるシクロアルキル基は、３乃至７員環状
のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルをあげることができるが、好適には、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシル基である。

Ｒ¹に含まれるアラルキル基は、フエニル−低級アル
キル基であり、好適には、ベンジル又はフエネチル基で
ある。

Ｒ¹,R²およびＲ³に含まれるフエニル基、ナフチル基
又はアラルキル基のフエニル部分は、置換されていても
よく、その置換基としては、例えば、低級アルキル基、
弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基又はニトロ
基を示す。又、ここで、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基等の低級アルキル部分としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル等をあげる
ことができる。

Ｒ³のヘテロアリール基は、フエニル環と縮環しても
よく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至６員
環状芳香族基を示し、例えばフリル、チエニル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフエニル、イ
ンドリル、ベンツチアゾリル、ベンツイミダゾリル、キ
ノリル又はイソキノリルをあげることができ、又環上に
は置換基を有してもよく、置換基としては、例えば低級
アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基をあげ
ることができるが、好適には、無置換の５乃至６員環状
ヘテロアリール基又はインドリル基であり、さらに好適
には、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル又はインドリル基であり、最も好適にはチアゾ
リル、イソオキサゾリル、又はイミダゾリル基である。

又、化合物（Ｉ）において、Ｒ¹,R²,R³,R⁴,R⁴′の好
適な基は、例えば次の通りである。

−CH₂−NH₂，−CH₂−NHCH₃，−CH₂−NHC₂Ｈ₅， −ｉ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｎ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｎ−Ｃ₄Ｈ₉，−ｉ−Ｃ
₄Ｈ₉， −CH₃，−Ｃ₂Ｈ₅，−ｎ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｉ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｎ
−Ｃ₄Ｈ₉，−ｉ−Ｃ₄Ｈ₉,sec−Ｃ₄Ｈ₉，−ｎ−Ｃ
₅Ｈ₁₁， −ｎ−Ｃ₆Ｈ₁₃，−ｉ−Ｃ₆Ｈ₁₃，−ｎ−Ｃ₇Ｈ₁₅，−ｎ
−Ｃ₈Ｈ₁₇ Ｒ⁴′:HおよびＲ⁴に記載した基 化合物（Ｉ）において、Ｒ¹,R²,R³,R⁴およびＲ⁴′の
さらに好適な基は、例えば次の通りである。

ｎ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｉ−Ｃ₃Ｈ₇，−ｎ−Ｃ₄Ｈ₉，−ｉ−Ｃ₄
Ｈ₉,sec−Ｃ₄Ｈ₉,n−Ｃ₅Ｈ₁₁，−ｉ−Ｃ₅Ｈ₁₁， ｎ−Ｃ₆Ｈ₁₃,i−Ｃ₆Ｈ₁₃， Ｒ⁴′:H 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体
が存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含む
が、好適には式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位である化合物である。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上
許容し得る塩にすることができる。そのような塩として
は例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シ
ユウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよ
うな有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩
等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若し
くはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩の
ような有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適には、 （１）Ｒ¹が５乃至６員環状ヘテロシクリル基で置換さ
れたＣ₁−Ｃ₄のアルキル基又は式 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一又は異なつて、水素原
子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、５乃至６員環状シクロアル
キル基、フエニル基又はフエニル−Ｃ₁−Ｃ₂のアルキル
基を示す。）で置換されたＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であ
り、更に好適には、５乃至６員環状ヘテロシクリル基で
置換されたＣ₁−Ｃ₃のアルキル基又は式 を有する基（式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基を示
し、Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル基、５乃至６員環状シ
クロアルキル基又はフエエニル−Ｃ₁−Ｃ₂のアルキル基
を示す。）で置換されたＣ₁−Ｃ₃のアルキル基であり、
特に好適には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
リジル、ピロリジニル、Ｃ₁−Ｃ₃のアルキル若しくは置
換されていてもよいフエニル（該置換基は、ハロゲン又
はＣ₁−Ｃ₃のアルコキシを示す。）で置換されたピペラ
ジニル、ジ−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃
のアルキル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃のアル
キル−Ｎ−フエネチルアミノ又はＮ−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノで置換されたＣ₂−Ｃ₃の
アルキル基である化合物、 （２）Ｒ²がフエニル基、４−メトキシフエニル基又は
ナフチル基である化合物、 （３）Ｒ³が５乃至６員環状ヘテロアリール基、インド
リル基、フエニル基又はＣ₃−Ｃ₄のアルキル基であり、
更に好適には、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、フエニル又
はイソプロピル基であり、特に好適には、チエニル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はイソプ
ロピル基である化合物、 （４）Ｒ⁴が置換基として、５乃至６員環状ヘテロシク
リル若しくはジ−Ｃ₁−Ｃ₃のアルキルアミノを有するＣ
₁−Ｃ₄のアルキル基又はＣ₃−Ｃ₈のアルキル基であり、
更に好適には、置換基として５乃至６員環状ヘテロシク
リル基を有するＣ₁−Ｃ₃のアルキル基又はＣ₃−Ｃ₆のア
ルキル基であり、特に好適には置換基としてモルホリノ
又は２−オキソ−１−ピロリジニルを有するＣ₂−Ｃ₃の
アルキル基、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシル又は２−メチルペンチル基であ
る化合物。

（５）Ｒ⁴′が水素原子である化合物。

を挙げることができる。

また、化合物（Ｉ）において、好適には、以下の表１
乃至表７に例示する化合物をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の
方法に従つて容易に製造することができる。

上記式中、Ｒ¹,R²,R³,R⁴及びＲ⁴′は前述したものと
同意義を示し、▲Ｒ¹ _a▼は、Ｒ¹に含まれるイミノ部分
（−NH−）、又はアミノ基が保護されている他、Ｒ¹と
同意義を示し、▲Ｒ¹ _b▼は、ピリジル低級アルキル基を
除く他、▲Ｒ¹ _a▼と同意義を示し、▲Ｒ⁴ _a▼は、Ｒ⁴に
含まれるイミノ部分（−NH−）、又はアミノ基が保護さ
れている他、Ｒ⁴と同意義を示し、Ｒ⁷は、低級アルキル
基又はアラルキル基を示し、Ｒ⁸はアミノ基の保護基を
示し、Ｒ⁹はハロゲン置換低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁰
及びＲ¹¹は同一又は異なつて水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、フエニル基、アラルキル基を示
し、あるいは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれらが結合している
窒素原子と一緒になつてヘテロシクリル基を示す。

▲Ｒ¹ _a▼，▲Ｒ⁴ _a▼及びＲ⁸における保護基として
は、アミノ酸の化学の分野で使用される保護基なら特に
制限されないが、例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基のよ
うなカーボネート残基をあげることができる。

Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法である。

本方法の第１工程は化合物（II）又はその反応性誘導
体と化合物（III）を用いて化合物（Ia）を製造する工
程で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、
活性エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法
によつて行われる。

上記ペプチド合成において、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジ
ンと、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）
中、室温付近で反応させることによつて製造されるアミ
ノ酸ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合
物に変換した後、アミン化合物と処理することにより行
われる。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナト
リウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソア
ミルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される
溶剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
のようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのよう
なピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２
つの工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度
は、前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10
℃であり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１
時間であり、後段が10時間乃至５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反
応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反
応させることによつて行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用さ
れる溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげる
ことができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−
ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では−10乃至10℃で
あり、活性エステル化合物と、アミンとの反応では室温
付近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃至
10時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造し
た後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例え
ば、前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチ
ル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハ
ライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキ
ル シアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達
成される。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温
度は、−10℃乃至室温であり、反応に要する時間は30分
間乃至16時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤
の存在下、直接反応することによつて行われる。本反応
は前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われ
る。

第２工程は、所望により、化合物（Ia）における▲Ｒ
¹ _a▼及び／又は▲Ｒ⁴ _a▼に含まれるイミノ基等の保護基
を除去して、化合物（Ｉ）を製造する工程である。

保護基の除去反応は、保護基の種類によつて異なる
が、常法に従つて行われる。

例えば、アミノ基及びイミノ基の保護基がｔ−ブチル
オキシカルボニル基である場合には、不活性溶剤中（例
えば、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムアミド
等）、相当する化合物を酸（例えば、塩酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロボロン・エテレート等）と０℃乃
至30℃で20分間乃至１時間処理することにより行われ
る。

アミノ基及びイミノ基の保護基がアラルキルオキシカ
ルボニル基又はカルボネート残基である場合は、不活性
溶剤中（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン等）、相当する化合物を接触還元触媒存在下
（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒等）、常圧
乃至10気圧の水素と室温付近で２時間乃至８時間反応す
ることによつて行われる。

Ｂ法は、化合物（Ia）を別途に製造する方法で本法の
第３工程は化合物（IV）と化合物（Ｖ）を用いてＡ法第
１工程と同様にして行われる。

Ｃ法は、化合物（Ia）をさらに、別途に製造する方法
である。

第４工程は、一般式（VII）を有する化合物を製造す
る工程で、化合物（IV）に化合物（VI）を反応させ、得
られた化合物を加水分解することにより達成される。化
合物（IV）と化合物（VI）の反応は、前記Ａ法第１工程
と同様に行われ、加水分解反応は、前記Ａ法におけるカ
ルボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の脱保
護反応と同様に行われる。

第５工程は、一般式（Ia）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、化合物（VII）を一般式（VII
I）を有するアミン体と反応させることによつて達成さ
れ、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。

本工程で原料として使用される化合物（VIII）は、公
知又は公知の方法〔例えば、アール・ピー・アールキユ
イスト（R.P.Ahlquist）：プログレス・イン・ドラツグ
・リサーチ（Prog.Drug.Res.）20巻，イ・ユンカー編
（E.Junker,Ed.），ビルクハウザー出版（Birknauser,V
erlag）1976年〕によつて容易に製造される。

Ｄ法は、化合物（Ia）を別途に製造する方法である。

第６工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（Ｖ）に化合物（IX）又はその反応性誘
導体と反応させることにより達成され、本工程は、前記
Ａ法第１工程と同様に行われる。

第７工程は、化合物（Ｘ）におけるアミノ基の保護基
Ｒ⁸を除去し、化合物（XI）又はその反応性誘導体と反
応させ、化合物（Ia）を製造する工程で、Ｒ⁸の除去反
応は、前記Ａ法第２工程と同様に行われ、化合物（XI）
との反応は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。

Ｅ法は、化合物（Ia）において、▲Ｒ¹ _a▼が▲Ｒ¹ _b▼
である化合物（Ｉ′ａ）の製造法である。

第８工程は、式（XIII）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（XII）又はその反応性誘導体と化合物
（Ｘ）を用い、Ａ法第１工程と同様にして行われる。

第９工程は、化合物（Ｉ′ａ）を製造する工程で不活
性溶剤中、化合物（XIII）をアミン（XIV）と反応させ
ることによつて達成される。

反応に使用される不活性溶剤は、例えば、前記Ａ法の
活性エステル法で使用されるものと同様のものをあげる
ことができる。

反応は、好適には、塩基の存在下に行われ、使用され
る塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機アミンをあげることができる。

反応温度は、−30℃乃至100℃（好適には０℃乃至50
℃）であり、反応に要する時間は,30分間乃至２日間で
ある。

以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従
つて反応混合物から採取することができる。例えば、反
応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的
物を得ることができる。さらに、所望により、常法、例
えば、再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフイー等に
より精製することもできる。

また、ヘテロアリールアラニンは、以下の方法に従つ
て容易に製造される。

上記式中、▲Ｒ³ _a▼はヘテロアリール基を示す。

アラニン誘導体（XVIII）は、まず、式（XV）を有す
る化合物を塩基（例えば、ナトリウム水素）と処理した
後、式（XVI）を有する化合物と反応させ（第11工
程）、得られた化合物（XVII）を酸（例えば、塩酸）と
処理すること（第12工程）によつて製造される。

〔効果〕 本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド誘導体の
ヒトのレニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示
す。なお、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,5,1
91〜197（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジ
レニン基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加
することによつて実施した。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示した
ようにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わし
た。又、化合物（Ｉ）は、マーモセツトを用いた経口投
与によりすぐれた血漿レニン活性阻害効果を示すととも
に水に対する溶解性も良好であり、更にマウス、ラツト
に対しても低毒性であつた。従つてレニン−アンジオテ
ンシン系に基く高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口
用として有用である。その投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる
経口投与ばかりでなく注射剤、坐剤などによる非経口投
与をもあげることができる。その使用量は、使用目的、
症状、年令などによつて異なるが、例えば１日約0.01mg
乃至100mg/kg体重であり、１回または数回に分けて投与
することができる。

次に実施例及び参考例をあげ、本発明をさらに具体的
に説明する。なお、以下の実施例においてシクロスタチ
ンは、（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシペンタン酸を示す。

実施例1. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド314mg（0.74ミリモ
ル）に４規定塩酸／ジオキサン5mlを加え、室温にて30
分間攪拌後、溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加
え、さらに減圧で溶媒を留去した後、残渣を充分に乾燥
後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニン200mg（0.73ミリモル）と共に、無
水テトラヒドロフラン10mlに懸濁させた。窒素雰囲気
下、氷冷下にて95％シアノリン酸ジエチル0.13ml（0.86
ミリモル）及びトリエチルアミン0.34ml（2.44ミリモ
ル）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、標
記化合物の一水和物を白色結晶として、404mg（95％）
得た。

融点:73−75℃ 元素分析値：C₂₈H₄₇N₅O₆S・H₂O 計算値:C,56.07;H,8.23;N,11.68;S,5.34 実測値:C,56.31;H,7.96;N,11.41;S,5.70 （ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）で合成したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４
−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド254mg（0.44ミリモル）を
４規定塩酸／ジオキサンを用いて、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基を除去した後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−アラニン165mg（0.52
ミリモル）と共に無水テトラヒドロフラン10ml中に懸濁
させ、窒素雰囲気下、氷冷下にて、95％シアノリン酸ジ
エチル0.08ml（0.53ミリモル）及びトリエチルアミン0.
27ml（1.94ミリモル）を加え、室温にて、一晩攪拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝7:1）にて精製し、標記化合物の二水和物を白色結晶
として303mg（87％）得た。

融点:113−116℃ 元素分析値 C₄₁H₅₈N₆O₇S・2H₂Oとして 計算値:C,60.42;H,7.67;N,10.31;S,3.93 実測値:C,60.60;H,7.43;N,10.09;S,3.97 （ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ｂ）で合成した化合物262mg（0.34ミリモル）のｔ
−ブトキシカルボニル基を、４規定塩酸／ジオキサンを
用いて除去した後、１−モルホリノ酢酸59mg（0.40ミリ
モル）と共に、無水テトラヒドロフラン5ml中に懸濁
し、窒素雰囲気下、氷冷下にて、95％シアノリン酸ジエ
チル0.06ml（0.40ミリモル）及びトリエチルアミン0.21
ml（1.51ミリモル）を加え、室温にて一晩攪拌した。溶
媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝7:
1）にて精製し、標記化合物の二水和物を白色結晶とし
て、230mg（85％）得た。

融点:98−99℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₇O₇S・2H₂Oとして 計算値:C,59.90;H,7.54;N,11.64;S,3.81 実測値:C,59.69;H,7.61;N,11.50;S,3.74 実施例2. Ｎ−（３−モルホリノプロピオニル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル−DL−アラニル
−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド200mg（0.26ミリモル）及びＮ−
３−モルホリノプロピオン酸塩酸塩57mg（0.29ミリモ
ル）を実施例１（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合
物の一水和物を白色粉末として130mg得た。シリカゲル
薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メ
タノール＝10:1）:Rf＝0.21 元素分析値：C₄₃H₆₁N₇O₇S・H₂Oとして 計算値:C,61.63;H,7.58;N,11.70;S,3.82 実測値:C,61.65;H,7.59;N,11.64;S,3.68 実施例3. Ｎ−（４−モルホリノブチリル）−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド200mg（0.26ミリモル）及びｎ−
４−モルホリノ酪酸61mg（0.29ミリモル）を実施例１
（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物の1.5水和物
を白色粉末として100mg得た。シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝1
0:1）:Rf＝0.27 元素分析値：C₄₄H₆₃N₇O₇S・1.5H₂Oとして 計算値:C,61.37;H,7.73;N,11.39;S,3.72 実測値:C,61.19;H,7.65;N,11.22;S,3.60 実施例4. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−２−（１−ピロリジニル エチル）アミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミドの代りに、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−シクロスタチン−２−（１−ピロリジニ
ル エチル）アミド324mg（0.79ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）−DL
−アラニン215mg（0.79ミリモル）を実施例１（ａ）の
方法に準じて反応後、さらに、実施例１（ｂ）および１
（ｃ）の方法で反応し、標記化合物54mgを得た。

融点 75〜83℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₇O₆S・8H₂Oとして 計算値:C,54.00;H,8.08;N,10.50;S,3.43 実測値:C,53.73;H,7.95;N,10.40;S,3.53 実施例5. Ｎ−（2,6−ジメチルモルホリノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）ア
ミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド270mg（0.35ミリモル）及び2,6−
ジメチルモルホリノ酢酸69mg（0.4ミリモル）を実施例
１（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物の1.5水和
物をアモルフアスとして90mg得た。シリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール
＝10:1）:Rf＝0.33 元素分析値：C₄₄H₆₃N₇O₇S・1.5H₂Oとして 計算値:C,61.37;H,7.73;N,11.39;S,3.72 実測値:C,61.11;H,7.43;N,11.33;S,3.89 実施例6. Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリル−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド150mg（0.19ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン40mg（0.19
ミリモル）を実施例１（ｃ）の方法に準じて反応し、標
記化合物の１水和物をアモルフアスとして90mg得た。シ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチ
レン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.42 元素分析値：C₄₆H₆₅N₇O₈S・H₂Oとして 計算値:C,61.79;H,7.55;N,10.97;S,3.59 実測値:C,61.58;H,7.42;N,11.23;S,3.42 実施例7. Ｎ−モルホリノアチセル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニル−（４−チアゾリル）−DL−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド350mg（0.45ミリモル）をメタノ
ール5mlに溶かし、４規定塩酸／ジオキサン5mlを加え、
室温に１時間攪拌した。減圧下にジオキサンを濃縮乾固
し、これをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、氷冷下に
ブロモアセチルクロリド0.085g（0.54ミリモル）とトリ
エチルアミン0.165g（1.62ミリモル）を加え、３時間攪
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝9:1）にて精製し、標記化合物の二水和物を白色結晶
として122mg得た。

融点 96−100℃ 元素分析値 C₃₈H₅₁N₆O₆SB_r・2H₂Oとして 計算値:C,54.60;H,6.63;N,10.05 実測値:C,54.83;H,6.36;N,9.89 （ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）で合成した化合物100mg（0.12ミリモル）をジ
メチルホルムアミド5mlに懸濁し、氷冷下に、モルホリ
ン0.026g（0.3ミリモル）を加え、室温にて一夜攪拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝9:
1）にて精製して、標記化合物の二水和物の結晶52mgを
得た。

融点 96−99℃ 実施例8. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（５−イソオ
キサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド0.125g（0.29ミリモ
ル）をジオキサン5mlに溶解し、氷冷下で４規定ジオキ
サン−塩酸5mlを加え、室温で２時間攪拌した。減圧下
にジオキサンを濃縮乾固し、残渣にＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニ
ン89mg（0.348ミリモル）をジメチルホルムアミド15ml
にとかした溶液を加える。攪拌下にトリエチルアミン0.
13g（12.76ミリモル）及び95％シアノリン酸ジエチル57
mg（0.348ミリモル）を加え、室温下に21時間反応し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、メチレン
クロライドで抽出し、乾燥後、溶媒を留去して、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；メタ
ノール：塩化メチレン＝1:49）にて精製し、標記化合物
85mg（51.8％）を油状物として得た。

（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−
アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）
アミド （ａ）で合成した化合物0.2g（0.35ミリモル）のメタ
ノール5ml溶液に４規定ジオキサン−塩酸5mlを加え、室
温で１時間攪拌した。減圧下にメタノール及びジオキサ
ンを濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフランに懸濁
し、氷冷下にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン0.11g（0.35ミリモル）、ト
リエチルアミン0.14g（1.4ミリモル）及び95％シアノリ
ン酸ジエチル69mg（0.42ミリモル）を加え、0.5時間攪
拌後、室温下に39時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒；メタノール：塩化メチレン＝1:9）にて精製し、標
記化合物を無色アモルフアスとして0.19g（70.4％）を
得た。

元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₈・2.5H₂Oとして 計算値:C,60.95;H,7.86;N,10.40 実測値:C,60.76;H,7.67;N,10.36 （ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル
−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラ
ニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ド90mg（0.118ミリモル）のメタノール2ml溶液に４規定
塩酸／ジオキサン2mlを加え、室温で１時間攪拌した。
減圧下に溶媒を濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフ
ランに懸濁し、氷冷下に１−モルホリノ酢酸17mg（0.11
8ミリモル）、トリエチルアミン48mg（0.472ミリモル）
及び95％シアノリン酸ジエチル23mg（0.142ミリモル）
を加え、0.5時間攪拌後、室温下に14時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒；メタノール：塩化メチレン＝1:
9）にて精製し、標記化合物を淡黄色粉末として33mg（3
3.8％）を得た。

融点75−77℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₇O₈・2H₂Oとして 計算値:C,61.07;H,7.69;N,11.87 実測値:C,61.16;H,7.47;N,11.96 実施例9. Ｎ−（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド 無水テトラヒドロフラン30mlにＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−シクロスタチン3.16g、２−モルホリノエ
チルアミン1.43gおよびトリエチルアミン2.1mlを加え、
氷冷下、シアノリン酸ジエチル（90％）2gを滴下し、４
時間攪拌した後、さらに一夜放置した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、つづいて飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：塩化メチレン及びメタノール：塩化メチレ
ン＝1:9）で精製して、無色アモルフアスとして標記化
合物3.4gを得た。

（ｂ）シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ド・２塩酸塩 メタノール30mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド3.4g
と1N−塩酸−ジオキサン30mlを加え、室温で１時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで洗
浄して、融点70〜80℃を有する無色粉末結晶として標記
化合物3.7gを得た。

（ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド ジメチルホルムアミド50mlにシクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド２塩酸塩3g、Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−（４−チアゾリル）−DL−アラニン
2.04gおよびトリエチルアミン4.2mlを加え、氷冷下、シ
アノリン酸ジエチル（90％）1.34gを滴下し、６時間攪
拌した後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮
し、塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝
1:19）で精製して、融点72−75℃を有する白色結晶とし
て、標記化合物280gを得た。

（ｄ）Ｎ−（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド メタノール2mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド279mgおよび４規定塩
酸／ジオキサン2mlを加え、室温で１時間攪拌した後、
反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジメチルホルムア
ミド5mlに溶かし、氷冷下、参考例２で得られたＮ−
（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン200mg、トリエチルアミン0.3
3mlおよび95％シアノリン酸ジエチル（90％）100mgを加
え４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；メタノール：
塩化メチレン＝1:19）より精製して無色アモルフアスと
して、標記化合物233mgを得た。シリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝
10:1）:Rf＝0.53 元素分析値：C₄₈H₆₄N₈O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C,62.25;H,7.51;N,12.10;S,3.46 実測値:C,62.48;H,7.52;N,11.97;S,3.67 実施例10 Ｎ−ピペリジノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニンメチルエス
テル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−４−チアゾリル−DL−アラニン−メチ
ルエステル491mg（1.02ミリモル）に４規定ジオキサン
／塩酸10mlを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下にジ
オキサンを濃縮乾固し、これをテトラヒドロフラン10ml
に懸濁し、氷冷下にブロモアセチルクロリド0.10ml（1.
21ミリモル）を加え、１時間攪拌後、さらに室温下、１
時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に少量の飽和食塩水
を加え酢酸エチルで抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒:nーヘキサン：酢酸エチル＝1:4）で精製し、標
記化合物360mgを得た。

（ｂ）Ｎ−ピペリジノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニンメチル
エステル （ａ）で合成した化合物300mg（0.59ミリモル）をジ
メチルホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷下に炭酸ナトリ
ウム3.44mg（0.325ミリモル）およびピペリジン55.3mg
（0.65ミリモル）を加え、室温で10時間攪拌した後、減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝1
0:1）で精製して、目的化合物251mgを得た。

（ｃ）Ｎ−ピペリジノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニンヒドラ
ジド （ｂ）で合成した化合物300mg（0.589ミリモル）をジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、ヒドラジン水和物29
5mg（5.9ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、
目的化合物150mgを得た。

（ｄ）Ｎ−ピペリジノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ｃ）で合成した化合物150mgをジメチルホルムアミ
ド3mlに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて、−6
0℃に冷却した。攪拌下に４規定ジオキサン／塩酸0.248
ml、および亜硝酸イソアミル59μｌ（0.295ミリモル）
を加え−20℃で20分間攪拌した。ついで、Ｎ−／メチル
モルホリン159.5mg（1.58ミリモル）、シクロスタチン
−（２−モルホリノエチル）アミド118mg（0.295ミリモ
ル）を加え、４℃で16時間攪拌した。減圧下にジメチル
ホルムアミドを留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1
0:1）で精製し、標記化合物89mgを得た。

融点85−90℃ 元素分析値：C₄₃H₆₁N₇O₆S・3H₂Oとして 計算値:C,60.26;H,7.74;N,11.44;S,3.74 実測値:C,60.54;H,7.75;N,11.69;S,3.59 実施例11 Ｎ−チオモルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド 実施例10（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL
−アラニンメチルエステル150mg（0.295ミリモル）及び
チオモルホリン33.5mg（0.325ミリモル）を実施例10
（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実施例10（ｃ）、
および10（ｄ）の方法に準じて反応し、標記化合物の一
水和物を白色結晶として55mg得た。

融点115−120℃ 元素分析値：C₄₂H₅₉N₇O₆S₂・H₂Oとして 計算値:C,60.12;H,7.32;N,11.68;S,7.64 実測値:C,59.89;H,7.34;N,11.45;S,7.26 実施例12 Ｎ−ジエチルアミノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステル （１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル1.3g
（５ミリモル）に塩化メチレン30mlを加え攪拌しなが
ら、冷却下にトリエチルアミン1.11g（11.1ミリモル）
およびブロモアセチルクロリド1.02g（5.5ミリモル）を
加え、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、酢酸
エチルを留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、標記化合物1.5gを得た。

融点110℃ （ｂ）Ｎ−ジエチルアミノアセチル−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニンメチルエステル （ａ）で合成した化合物350mg（１ミリモル）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶解し、炭酸ナトリウム63.6mg
（0.6ミリモル）、ジエチルアミン87.8mg（1.2ミリモ
ル）を加え、室温で10時間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝1
0:1）で精製し、標記化合物319mgを油状物として得た。

（ｃ）Ｎ−ジエチルアミノアセチル−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−
シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド （ｂ）で合成した化合物159mg（0.465ミリモル）をメ
タノール1mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム1mlを加
え、室温で４時間攪拌した。反応物に１規定塩酸1mlを
加え、減圧下に濃縮乾固した。残渣をジメチルホルムア
ミド3mlに溶解し、トリエチルアミン47mg（0.465ミリモ
ル）、（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド224mg（0.465ミ
リモル）および95％シアノリン酸ジエチル75.8mg（0.46
5ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で
精製し、標記化合物95mgを白色粉末として得た。

元素分析値：C₄₂H₆₁N₇O₆S・2H₂Oとして 計算値:C,60.99;H,7.92;N,11.85;S,3.88 実測値:C,61.06;H,7.94;N,11.94;S,3.87 シリカゲル薄層カラムクロマトグラフイー（展開溶媒；
塩化メチレン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.57 実施例13. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及びＮ−メチルベンジルアミン60.1mg（0.5
ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応後、さ
らに実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物
の1.5水和物を白色結晶として51mg得た。

融点71−75℃ 元素分析値：C₄₆H₆₁N₇O₆Ｓ・1.5H₂Oとして 計算値:C,63.71;H,7.44;N,11.30;S;3.70 実測値:C,63.70;H,7.28;N,11.04;S,3.57 実施例14. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン64.1mg
（0.5ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応
後、さらに実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記
化合物の１水和物を白色粉末として65mg得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.56 元素分析値：C₄₅H₆₅N₇O₆Ｓ・H₂Oとして 計算値:C,63.58;H,7.94;N,11.53;S;3.77 実測値:C,63.67;H,8.05;N,11.28;S,3.64 実施例15. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチンメチルエステル メタノール20mlに、−20℃で塩化チオニル2mlを加え、1
0分間攪拌後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シク
ロスタチン2.85g（9.0ミリモル）を加え、室温で14時間
攪拌した。溶媒を留去後、ベンゼンで３回共沸し、シク
ロスタチン・メチルエステル塩酸塩を得た。これをジメ
チルホルムアミド30mlに溶解し、氷冷下、Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ン2.71g（9.9ミリモル）、95％シアノリン酸ジエチル1.
97g（10.9ミリモル）、およびトリエチルアミン2.76ml
（19.9ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム、５％クエン酸、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノール＝50:1）にて精製し、ア
モルフアスとして目的化合物3.76gを得た。

元素分析値：C₂₃H₃₇N₃O₆Ｓとして 計算値:C,57.12;H,7.71;N,8.69;S;6.63 実測値:C,56.87;H,7.75;N,8.41;S,6.68 （ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリルゾリル）−DL−アラニル
−シクロスタチン （ａ）で合成した化合物2.7g（5.6ミリモル）を４規
定塩酸／ジオキサンを用いて、ｔ−ブトキシカルボニル
基を除去し、得られた塩酸塩と参考例３で得られたＮ−
モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
1.9g（5.6ミリモル）を塩化メチレン40mlに溶かし、氷
冷下95％シアノリン酸ジエチル1.37g（7.6ミリモル）お
よびトリエチルアミン1.83ml（13.2ミリモル）を加え、
室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶かし５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを
加えると、結晶としてＮ−モルホリノアセチル−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−
アラニル−シクロスタチンメチルエステル3.8g（融点:5
4−57℃）を得た。このメチルエステル2.2g（3.1ミリモ
ル）をメタノール20mlに溶かし、１規定水酸化ナトリウ
ム3.1ml（3.1ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に４規定塩酸／ジオキサン0.78ml（3.1ミリ
モル）を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶
として目的物2.0gを得た。

融点:113−120℃ 元素分析値：C₃₆H₄₇N₅O₇S・2H₂Oとして 計算値:C,59.23;H,7.04;N,9.60;S;4.39 実測値:C,59.04;H,7.03;N,9.66;S,4.52 （ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）
アミド （ｂ）で合成した化合物250mg（0.36ミリモル）およ
び２−アミノメチル−１−エチルピロリジン69mg（0.54
ミリモル）をテトラヒドロフラン5mlに溶かし、氷冷下9
5％シアノリン酸ジエチル78mg（0.43ミリモル）および
トリエチルアミン60μｌ（0.43ミリモル）を加え室温で
５時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノ
ール＝5:1）で精製し、目的化合物120mgを得た。

融点:63−67℃ 元素分析値：C₄₃H₆₁N₇O₆S・2H₂Oとして 計算値:C,61.47;H,7.80;N,11.67;S;3.82 実測値:C,61.22;H,7.52;N,11.48;S,3.78 実施例16. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−ジエチルアミノエチル）アミド 実施例15（ａ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロス
タチンメチルエステル2.7g（5.6ミリモル）及びＮ−モ
ルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン1.
92g（5.6ミリモル）を実施例15（ｂ）の方法に準じ反応
後、実施例15（ｃ）の方法を用い、２−アミノメチル−
１−エチルピロリジンの代りに、β−ジエチルアミノエ
チルアミンと反応して、標記化合物110mgを得た。

融点65−69℃ 元素分析値：C₄₂H₆₁N₇O₆S・1.5H₂Oとして 計算値:C,61.59;H,7.88;N,11.97;S;3.91 実実測値:C,61.37;H,7.60;N,11.69;S,3.75 実施例17. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（２−ピリジルメチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−（２−ピリジルメチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン25
0mg（0.79ミリモル）および２−ピリジルメチルアミン1
03mg（0.96ミリモル）の塩化メチレン溶液10mlに氷冷
下、攪拌しながら95％シアノリン酸ジエチル194mg（1.1
9ミリモル）およびトリエチルアミン250mg（2.48ミリモ
ル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を10％重曹水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた目的化合物を精製することなく次の反応に
使用した。

（ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−シクロスタチン−（２−ピリジルメチル）アミド （ａ）で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
シクロスタチン−（２−ピリジルメチル）アミド271mg
（0.67ミリモル）を４規定塩酸−ジオキサン溶液10mlに
加え、１時間攪拌し、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去
した。反応液を減圧濃縮し、ベンゼンを加え減圧濃縮し
た。この操作を２〜３回くりかえし行ない充分脱水し
た。この中に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−DL
−アラニン345mg（0.74ミリモル）の塩化メチレン溶液1
0mlを加え、懸濁液とした後、氷冷下、攪拌しながら95
％シアノリン酸ジエチル163mg（1.0ミリモル）およびト
リエチルアミン406mg（4.0ミリモル）を加え、室温にて
一晩攪拌した。反応液を10％重曹水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた目的化合物
を精製することなく次の反応に使用した。

（ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（２−ピリジルメチル）アミド （ｂ）で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−ピリジルメチ
ル）アミド294mg（0.39ミリモル）を４規定塩酸−ジオ
キサン溶液10mlに加え、１時間攪拌し、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去した反応液を減圧濃縮しベンゼンを加
え減圧濃縮した。この操作を２〜３回くりかえし行い充
分脱水した。

この中に、Ｎ−モルホリノ酢酸84mg（0.58ミリモル）
の塩化メチレン溶液10mlを加え懸濁液とした後、氷冷
下、攪拌しながら95％シアノリン酸ジエチル128mg（0.7
9ミリモル）およびトリエチルアミン234mg（2.32ミリモ
ル）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を10％重曹
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し
た。得られた化合物をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精
製し、標記化合物280mgを得た。

融点83−88℃ 元素分析値：C₄₂H₅₃N₇O₆S・2H₂Oとして 計算値:C,61.51;H,7.00;N,11.96;S;3.91 実実測値:C,61.38;H,6.70;N,12.25;S,4.06 実施例18. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（２−チエニル）−DL−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２−チエニ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド２
塩酸塩0.3g（0.74ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−（２−チエニル）−DL−アラニン0.2g
（0.74ミリモル）を無水テトラヒドロフラン10mlに懸濁
させた。氷冷下にて、トリエチルアミン0.25mg（2.48ミ
リモル）および95％シアノリン酸ジエチル0.15g（0.9ミ
リモル）を加え、更に0.5時間攪拌後、室温下にて15時
間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（塩化メチレン：メタノール＝9:
1）にて精製し、標記化合物を無色アモルフアスとし
て、0.31g（72.1％）を得た。

元素分析値：C₂₉H₄₈N₄O₆Sとして 計算値:C,59.97;H,8.33;N,9.65;S;5.52 実測値:C,59.70;H,8.18;N,9.62;S,5.68 （ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（２−チエニル）−DL−アラニル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２−チエニル）
−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド0.21g（0.366ミリモル）のメタノール5ml
溶液に４規定塩酸／ジオキサン5mlを加え、室温にて２
時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣を無水
テトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下にＮ−モリホリノ
アセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン0.13g（0.3
66ミリモル）、トリエチルアミン0.15g（1.46ミリモ
ル）及び95％シアノリン酸ジエチル72mg（0.44ミリモ
ル）を加え、0.5時間攪拌後、室温下にて16時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフイー（塩化メチレン：メタノール＝9:1）にて精
製し、標記化合物の三水和物を無色アモルフアスとし
て、0.24g（77.4％）得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.53 元素分析値：C₄₃H₆₀N₆O₇S・3H₂Oとして 計算値:C,60.12;H,7.74;N,9.78;S;3.73 実測値:C,59.62;H,7.03;N,9.98;S,3.87 実施例19. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（２−ピリジル）−DL−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−チエニルアラ
ニンの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
ピリジル−DL−アラニン0.2g（0.75ミリモル）及びシク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド・２塩酸
塩0.3g（0.75ミリモル）を実施例18（ａ）の方法に準じ
て反応後、さらに実施例18（ｂ）の方法で反応し、標記
化合物を白色アモルフアスとして87mg得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.28 元素分析値：C₄₄H₆₁N₇O₇S・3.5H₂Oとして 計算値:C,61.23;H,7.94;N,11.36 実測値:C,60.95;H,7.74;N,11.06 実施例20. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−トリプトフイル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−チエニルアラ
ニンの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
トリプトフアン228mg（0.749ミリモル）及びシクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド300mg（0.749ミ
リモル）を実施例18（ａ）の方法に準じて反応後、さら
に実施例18（ｂ）の方法で反応し、標記化合物の水和物
をアモルフアスとし380mg得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1）:Rf＝0.37 元素分析値：C₄₇H₆₃N₇O₇・10H₂Oとして 計算値:C,55.44;H,8.22;N,9.63 実測値:C,55.50;H,7.92;N,9.54 実施例21. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−〔３−（２−メチルピペリジノプロピル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−〔３−（２−
メチルピペリジノ）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン0.19g（0.4ミリモ
ル）とＮ−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリン0.
08g（0.48ミリモル）をジメチルホルムアミド5mlにとか
し、氷冷下で95％シアノリン酸ジエチル0.09g（0.48ミ
リモル）とトリエチルアミン0.05g（0.48ミリモル）を
加え、さらに氷冷下で１時間、室温で一晩攪拌した。反
応液に倍量の酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタ
ノール＝3:1）にて精製し標記化合物をアモルフアスと
して、0.23gを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−〔３−（２−メチルピペリジノ）プロピ
ル〕アミド （ａ）で合成した化合物0.23g（0.38ミリモル）を４
規定塩酸／ジオキサンと処理して、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基を除去し、得られた塩酸塩とＮ−モルホリノアセ
チル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン0.13g（0.38ミ
リモル）をジメチルホルムアミド5mlにとかし、氷冷下
で95％シアノリン酸ジエチル0.08g（0.46ミリモル）と
トリエチルアミン0.17g（1.71ミリモル）を加え、氷冷
下で１時間さらに室温で一晩攪拌した。反応液に倍量の
酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝5:1）で精製
し、目的化合物0.60gを得た。

融点:97−101℃ 元素分析値：C₄₅H₆₅N₇O₆S・3.5H₂Oとして 計算値:C,60.37;H,8.11;N,10.95;S,3.58 実測値:C,60.65;H,7.95;N,10.69;S,3.48 実施例22. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−プロ
ピル〕アミド Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンの代り
に、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン70
mg（0.48ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン190mg（0.4ミリモル）を実施例21（ａ）に準じて反
応後、さらに実施例21（ｂ）の方法と同様に反応し、標
記化合物の２水和物を白色結晶として240mg得た。

融点:95−98℃ 元素分析値：C₄₃H₅₉N₇O₇S・2H₂Oとして 計算値:C,60.46;H,7.44;N,11.48 実測値:C,60.70;H,7.39;N,11.51 実施例23. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Nim−ｐ−ト
リエンスルホニル−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Nim−ｐ−トリエ
ンスルホニル−Ｌ−ヒスチジン0.57g（1.38ミリモル）
とシクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド塩
酸塩0.50g（1.38ミリモル）をジメチルホルムアミド10m
lにとかし、氷冷下で95％シアノリン酸ジエチル0.28g
（1.52ミリモル）とトリエチルアミン0.34g（3.31ミリ
モル）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で一晩攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。

得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフイー
（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝15:1）で精製
し、標記化合物をアモルフアスとして0.56gを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Nim−ｐ−トリエンスルホニル−Ｌ−ヒス
チジル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）ア
ミド （ａ）で合成した化合物0.56g（0.78ミリモル）を４
規定塩酸／ジオキサンと処理してｔ−ブトキシカルボニ
ル基を除去し、得られた塩酸塩と１−モルホリノアセチ
ル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン0.27g（0.78ミリ
モル）をジメチルホルムアミド5mlに溶かし、氷冷下で9
5％シアノリン酸ジエチル0.39g（2.15ミリモル）とトリ
エチルアミン0.39g（3.86ミリモル）を加え、氷冷下で
１時間、さらに室温で４日間攪拌した。反応液に倍量の
酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝10:
1）にて精製し、標記化合物をアモルフアスとして、0.1
2gを得た。

（ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド （ｂ）で得られた化合物0.12g（0.13ミリモル）をメ
タノール3mlに溶かし、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール0.07g（0.52ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌
した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、５％重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチル
エーテルを加えて、結晶として目的化合物を0.90g得
た。

融点:103−106℃ 元素分析値：C₄₂H₆₀N₈O₇・3H₂Oとして 計算値:C,59.84;H,7.89;N,13.29 実測値:C,60.10;H,7.98;N,13.46 実施例24. Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及びＮ−メチルアニリン53.6mg（0.5ミリモ
ル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実
施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物の水和
物を白色粉末として260mg得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.48 元素分析値：C₄₅H₅₉N₇O₆S・6H₂Oとして 計算値:C,57.86;H,7.66;N,10.50 実測値:C,57.75;H,7.79;N,10.67 実施例25. Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及びＮ−エチルベンジルアミン65.6mg（0.5
ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応後、さ
らに実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物
の2.5水和物を白色粉末として250mg得た。

Rf＝0.51 元素分析値：C₄₇H₆₃N₇O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C,62.78;H,7.62;N,10.90;S,3.57 実測値:C,62.85;H,7.73;N,11.07;S,3.52 実施例26. Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及びＮ−イソプロピルベンジルアミン74.6mg
（0.5ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応
後、さらに実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記
化合物の２水和物を白色粉末として175mg得た。

Rf＝0.51 元素分析値：C₄₈H₆₅N₇O₆S・2H₂Oとして 計算値:C,63.76;H,7.69;N,10.84;S,3.55 実測値:C,63.75;H,7.50;N,10.59;S,3.84 実施例27. Ｎ−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及び１−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ン115mg（0.5ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に準じ
て反応後、さらに実施例12（ｃ）の方法に準じて反応
し、標記化合物の１水和物を白色結晶として341mg得
た。

融点 100−105℃ 元素分析値：C₄₉H₆₆N₈O₇S・H₂Oとして 計算値:C,63.34;H,7.38;N,12.05 実測値:C,63.15;H,7.25;N,12.12 実施例28. Ｎ−〔４−（４−クロロベンズヒドリル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル175mg（0.5
ミリモル）及び１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペ
ラジン143mg（0.5ミリモル）を実施例12（ｂ）の方法に
準じて反応後、さらに実施例12（ｃ）の方法に準じて反
応し、標記化合物の１水和物を白色結晶として168mg得
た。

融点 75−80℃ 元素分析値：C₅₅H₆₉ClN₈O₆S・H₂Oとして 計算値:C,61.75;H,7.01;N,12.00 実測値:C,61.66;H,6.89;N,11.86 実施例29. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg
（0.370ミリモル）をメタノール2mlに溶解し、４規定塩
酸／ジオキサン2mlを加え、室温で１時間攪拌した。

減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をジメチルホルムア
ミド5mlに溶解後、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン140m
g（0.372ミリモル）及びトリエチルアミン0.26ml（1.87
ミリモル）、95％シアノリン酸ジエチル76mg（0.443ミ
リモル）を加え、室温で４時間攪拌した後、一夜放置し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール
＝9:1）で精製し、標記化合物の白色粉末として202mg得
た。

Rf＝0.51 元素分析値：C₄₆H₆₆N₆O₆・H₂Oとして 計算値:C,67.62;H,8.39;N,10.29 実測値:C,67.43;H,8.19;N,10.26 実施例30. Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（Ｎ−エ
チル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニン113mg（0.289ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロス
タチン−（２−モルホリノエチル）アミド156mg（0.288
ミリモル）を実施例29に準じて反応し、標記化合物の白
色粉末として142mg得た。

Rf＝0.51 元素分析値：C₄₇H₆₈N₆O₆・1.5H₂Oとして 計算値:C,67.19;H,8.52;N,10.00 実測値:C,66.93;H,8.24;N,9.94 実施例31. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル
−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン138mg（0.375ミリモル）及びＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロ
スタチン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.3
70ミリモル）を用いて実施例29に準じて反応し、標記化
合物の白色粉末として106mg得た。

Rf＝0.50 元素分析値：C₄₅H₇₀N₆O₆・5H₂Oとして 計算値:C,61.34;H,9.15;N,9.54 実測値:C,61.33;H,9.00;N,9.43 実施例32. Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（Ｎ−メ
チルアニリノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニン141mg（0.389ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モ
ルホリノエチル）アミド210mg（0.388ミリモル）を用い
て実施例29に準じて反応し、標記化合物の白色粉末とし
て189mg得た。

Rf＝0.53 元素分析値：C₄₅H₆₄N₆O₆・2H₂Oとして 計算値:C,65.83;H,8.35;N,10.24 実測値:C,65.74;H,8.03;N,10.29 実施例33. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル
−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミド300mg（0.54ミリモル）のメタノ
ール5ml溶液に４規定塩酸／ジオキサン5mlを加え、室温
に１時間攪拌した。

減圧下に溶媒を濃縮乾固し、残渣をN,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロヘキシルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニン199mg（0.54ミリモル）及びトリエチルアミン2
49mg（2.46ミリモル）、95％シアノリン酸ジエチル150m
g（0.92ミリモル）を加え、室温で４時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝1
0:1）で精製し、標記化合物の白色結晶として360mg得
た。

融点 75〜82℃ 元素分析値：C₄₆H₇₀N₆O₆・1/2H₂Oとして 計算値:C,68.03;H,8.81;N,10.35 実測値:C,67.86;H,8.63;N,10.14 実施例34. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピル〕アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン203mg（0.54ミリモル）及び
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピル〕アミド300mg（0.54ミリモル）を用いて実施
例33に準じて反応し、標記化合物の１水和物を白色結晶
として350mg得た。

融点 78〜86℃ 元素分析値：C₄₇H₆₆N₆O₆・H₂Oとして 計算値:C,68.09;H,8.27;N,10.14 実測値:C,68.40;H,8.22;N,10.05 実施例35. Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノアセチル〕−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プ
ロピル〕アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン280mg（0.70ミリモル）及びＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロ
スタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プ
ロピル〕アミド300mg（0.54ミリモル）を用いて実施例3
3に準じて反応し、標記化合物の2.5水和物を白色結晶と
して270mg得た。

融点 66〜70℃ 元素分析値：C₄₄H₆₈N₆O₆・2.0H₂Oとして 計算値:C,65.00;H,8.93;N,10.34 実測値:C,64.75;H,8.81;N,10.20 実施例36. Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−
〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
ミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−
（Ｎ−メチルアニリノアセチル）−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニン160mg（0.39ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−
〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
ミド210mg（0.38ミリモル）を用いて実施例33に準じて
反応し、標記化合物の１水和物を白色結晶として228mg
得た。

融点 141〜143℃ 元素分析値：C₄₆H₆₄N₆O₆・H₂Oとして 計算値:C,67.78;H,8.16;N,10.31 実測値:C,67.94;H,7.95;N,10.25 実施例37. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフイル
−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−トリプトフイル−シクロスタチン−〔３
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド
642mg（1.0ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン376mg（1.0ミリモル）を用いて実施例33に準じて反応
し、標記化合物の3/2水和物を白色結晶として700mg得
た。

融点 80〜90℃ 元素分析値：C₅₂H₆₅N₇O₆・3/2H₂Oとして 計算値:C,68.55;H,7.52;N,10.76 実測値:C,68.64;H,7.38;N,10.77 実施例38. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニル
アラニル−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−
〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕ア
ミド250mg（0.43ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノアセチル）−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニン192mg（0.52ミリモル）を実施例33に準
じて反応し、標記化合物の2.5水和物を白色結晶として1
58mg得た。

融点 109−113℃ 元素分析値：C₄₉H₆₈N₆O₆・5/2H₂Oとして 計算値:C,66.71;H,8.28;N,9.46 実測値:C,66.53;H,8.08;N,9.33 実施例39. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−モル
ホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン175m
g（0.53ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−フエニルアラニル−シクロヘキシル−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド25
0mg（0.43ミリモル）を用いて実施例38に準じて反応
し、標記化合物の１水和物を白色結晶として165mg得
た。

融点 114−118℃ 元素分析値：C₄₆H₆₂N₆O₇・H₂Oとして 計算値:C,66.64;H,7.78;N,10.14 実測値:C,66.65;H,7.71;N,9.80 実施例40. Ｎ−（N,N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ
−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチ
ル）アミド Ｎ−（N,N−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（N,
N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル160mg（0.35ミリモ
ル）を用い、一方Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド208mg（0.35ミリモ
ル）よりｔ−ブトキシカルボニル基を除去後、実施例12
（ｃ）の方法に準じて反応し標記化合物の1.5水和物を
白色粉末として210mgを得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.53 元素分析値：C₅₀H₇₃N₇O₆S・1.5H₂Oとして 計算値:C,64.77;H,8.26;N,10.57;S,3.46 実測値:C,64.89;H,7.97;N,10.34;S,3.63 実施例41. Ｎ−（N,N−ジイソブチルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−ア
ラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）ア
ミド Ｎ−（N,N−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（N,
N−ジイソブチルアミノアセチル）−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニンメチルエステル140mg（0.35ミリモル）
及び、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド208mg（0.35ミリモル）よりｔ−ブ
トキシカルボニル基を除去後の化合物を実施例12（ｃ）
の方法に準じて反応し標記化合物の水和物を白色粉末と
して230mgを得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.49 元素分析値：C₄₆H₆₉N₇O₆S・H₂Oとして 計算値:C,63.79;H,8.26;N,11.32;S,3.70 実測値:C,63.51;H,8.29;N,11.04;S,3.58 実施例42. Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−Ｌ
−フエニルアラニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド200mg
（0.37ミリモル）をメタノール2mlに溶解し、４規定塩
酸／ジオキサン2mlを加え、室温で１時間攪拌した。減
圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をN,N−ジメチルホルム
アミド5mlに溶解後、Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノアセチル）−Ｌ−フエニルアラニン121mg（0.371
ミリモル）及びトリエチルアミン0.26ml（1.87ミリモ
ル）、95％シアノリン酸ジエチル76mg（0.443ミリモ
ル）を加え、室温で４時間攪拌した後、一夜放置した。
減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝9:
1）で精製し、標記化合物の白色粉末として129.5mg得
た。

Rf＝0.49 元素分析値：C₄₂H₆₄N₆O₆・2.5H₂Oとして 計算値:C,63.53;H,8.76;N,10.58 実測値:C,63.82;H,8.37;N,10.51 実施例43. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−ロイシル−シクロス
タチン−（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
Ｌ−フエニルアラニンの代りにＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノアセチル）−Ｌ−フエニルアラニ
ン140mg（0.44ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド200mg（0.37ミリモル）を実施例4
2に準じて反応し、標記化合物の１水和物を白色粉末と
して200mg得た。

Rf＝0.48 元素分析値：C₄₁H₆₈N₆O₆・H₂Oとして 計算値:C,64.88;H,9.03;N,11.07 実測値:C,64.67;H,9.10;N,10.82 実施例44. Ｎ−〔４−（４−フルオロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４
−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（６−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド200mg（0.26ミリモル）及び〔４
−（４−フルオロフエニル）−１−ピペラジニル〕酢酸
63.1mg（0.26ミリモル）を実施例１（ｃ）の方法に準じ
て反応し、標記化合物の２水和物を白色粉末として51mg
得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.50 元素分析値：C₄₈H₆₃FN₈O₆S・2H₂Oとして 計算値:C,61.65;H,7.22;N,11.98 実測値:C,61.88;H,7.20;N,11.70 実施例45. Ｎ−〔４−（２−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕アセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４
−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２
−モルホリノエチル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチル）アミド200mg（0.26ミリモル）及び〔４
−（２−クロロフエニル）−１−ピペラジニル〕酢酸6
7.5mg（0.26ミリモル）を実施例１（ｃ）の方法に準じ
て反応し、標記化合物の１水和物を白色粉末として55mg
得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.48 元素分析値：C₄₈H₆₃ClN₈O₆S・H₂Oとして 計算値:C,61.75;H,7.01;N,12.00 実測値:C,61.66;H,6.89;N,11.86 実施例46. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド15
0mg（0.26ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン120mg（0.31ミリモル）を実施例34の方法に準じて反
応し、標記化合物の1.5水和物を白色結晶として118mg得
た。

融点 91〜94℃ 元素分析値：C₄₇H₆₂N₈O₆・1.5H₂Oとして 計算値:C,65.48;H,7.60;N,13.00 実測値:C,65.27;H,7.31;N,12.83 実施例47. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニル
アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）
アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）プロピル〕アミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド200mg（0.348ミリモ
ル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
アセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン129mg
（0.350ミリモル）を実施例33に準じて反応し、標記化
合物の白色粉末として121mg得た。

Rf＝0.53 元素分析値：C₄₈H₆₈N₆O₆・４H₂Oとして 計算値:C,64.26;H,8.54;N,9.37 実測値:C,64.26;H,8.31;N,9.25 実施例48. Ｎ−（４−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエ
チル）アミド 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル350mg（１
ミリモル）及びＮ−ベンジルピペラジン190mg（1.1ミリ
モル）を実施例12（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに
実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し標記化合物の１水
和物を白色粉末として152mg得た。

融点 84〜88℃ 元素分析値：C₄₉H₆₆N₈O₆S・H₂Oとして 計算値:C,64.45;H,7.51;N,12.27;S,3.51 実測値:C,64.33;H,7.46;N,12.10;S,3.54 実施例49. Ｎ−（N,N−ジイソブチルアセチル）−Ｌ−フエニルア
ラニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
Ｌ−フエニルアラニンの代りに、Ｎ−（N,N−ジイソブ
チルアセチル）−Ｌ−フエニルアラニン150mg（0.44ミ
リモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）ア
ミド200mg（0.37ミリモル）を実施例42に準じて反応
し、標記化合物の無色アモルフアスとして200mgを得
た。

Rf＝0.53 元素分析値：C₄₂H₇₂N₆O₆・4H₂Oとして 計算値:C,60.84;H,9.73;N,10.14 実測値:C,60.58;H,9.67;N,9.99 実施例50. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド130mg
（0.24ミリモル）にメタノール2ml、４規定塩酸／ジオ
キサン溶液2mlを加え、１時間攪拌し、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去した。反応液を濃縮乾固し、これにＮ
−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン82.2mg（0.24ミリモル）を加えテトラヒドロフランに
懸濁し、氷冷下トリエチルアミン97mg（0.96ミリモ
ル）、ついでジフエニルリン酸アジド79.3mgを加え更に
0.5時間攪拌後室温で64時間攪拌した。

減圧下で溶媒を留去し残渣を分取薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝9:1）で
精製し、標記化合物の２水和物100mgを無色アモルフア
スとして得た。

Rf＝0.50 元素分析値：C₄₂H₆₄N₆O₇S・2H₂Oとして 計算値:C,62.98;H,8.56;N,10.49 実測値:C,62.98;H,8.14;N,10.36 実施例51. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラ
ニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ド100mg（0.17ミリモル）にメタノール1ml、４規定塩酸
／ジオキサン溶液1mlを加え、１時間攪拌しｔ−ブトキ
シカルボニル基を除去した。反応液を濃縮乾固し、これ
にＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニン58.2mg（0.17ミリモル）を加え、テトラヒドロフ
ランに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン69mg（0.68ミリ
モル）、ついでジフエニルリン酸アジド56.1mg（0.204
ミリモル）を加え更に0.5時間攪拌後室温で19時間攪拌
した。減圧下で溶媒を留去し残渣を分取薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝9/
1）で精製し、標記化合物の２水和物70mgを無色アモル
フアスとして得た。

Rf＝0.51 元素分析値：C₄₅H₆₂N₆O₇・2H₂Oとして 計算値:C,64.73;H,7.97;N,10.06 実測値:C,64.63;H,7.87;N,10.02 実施例52. Ｎ−（N,N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル−
シクロスタチン−〔３−−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）プロピル〕アミド Ｎ−（N,N−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（N,
N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル160mg（0.35ミリモ
ル）を用い、一方、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−〔３−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド205mg
（0.35ミリモル）よりｔ−ブトキシカルボニル基を除去
後、実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物
の２水和物を白色粉末として240mgを得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.58 元素分析値：C₅₄H₇₆N₆O₆・2H₂Oとして 計算値:C,68.91;H,8.57;N,8.93 実測値:C,68.68;H,8.48;N,8.85 実施例53. Ｎ−（N,N−ジイソブチルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル−シク
ロスタチン−〔３〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピル〕アミド Ｎ−（N,N−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（N,
N−ジイソブチル アミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル140mg（0.35ミリモ
ル）を用い、一方、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−フエニルアラニル−シクロスタチン−〔３−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド205mg
（0.35ミリモル）より、ｔ−ブトキシカルボニルを除去
後、実施例12（ｃ）の方法に準じて反応し標記化合物の
１水和物を白色粉末として210mgを得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メチノール＝10:1） Rf＝0.56 元素分析値：C₅₀H₇₂N₆O₆・H₂Oとして 計算値:C,68.94;H,8.56;N,9.65 実測値:C,68.84;H,8.56;N,9.62 実施例54. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−（２−メチル−２−モルホリノエチル）アミド モルホリン3.5g（40ミリモル）をエチル ２−ブロモ
プロピオナート3.6g（20ミリモル）と乾燥したベンゼン
50mlの混合液に加え７時間加熱還流する。終了後反応液
を過し液は濃縮後クロロホルムに溶かし、水洗後乾
燥、濃縮し3.19gのエチル ２−モルホリノプロピオナ
ートを得た。このエステル3.1g（16.6ミリモル）にメタ
ノール10mlと濃アンモニア水10mlを加え28時間加熱還流
する。反応液は濃縮し減圧下加熱乾燥し２−モルホリノ
プロピオナミドを沈殿物として得た。この沈殿物をリチ
ウムアルミニウムハイドライド2.43g（64ミリモル）を
乾燥テトラヒドロフラン90mlに加えた液に少しずつ加
え、後に９時間加熱還流し、冷却後酢酸エチルを滴下
し、クエンチした後過し液は濃縮し４−（２−アミ
ノ−１−メチルエチル）モルホリンを油状物質として1.
16g得た。このアミン1.16g（８ミリモル）をメタノール
8mlと水4mlに溶かし、トリエチルアミン3.2g（32ミリモ
ル）を冷却下加え、更にジ−ｔ−ブチル−ジカーボナー
ト3.8g（17.6ミリモル）を加え17時間室温にて攪拌す
る。後に反応液を濃縮し酢酸エチルにて抽出し、抽出後
は乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り精製し、Ｎ−（２−モルホリノプロピル）カルバミド
酸ｔ−ブチルを油状物質として220mgを得た。このアミ
ン120mg（0.5ミリモル）をメタノール2mlに溶かし４規
定−塩酸／ジオキサン溶液2mlを加え室温にて30分攪拌
したのち減圧下濃縮乾固した。これに実施例15（ｂ）に
準じて合成したＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−ｌ−アラニ
ル−シクロスタチン350mg（0.5ミリモル）を実施例15
（ｃ）の方法に準じて反応し標記化合物の1.5水和物を
白色粉末として150mg得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；塩化
メチレン：メタノール＝10:1） Rf＝0.54 元素分析値：C₄₃H₆₁N₇O₇S・1.5H₂Oとして 計算値:C,60.97;H,7.62;N,11.57;S,3.78 実測値:C,60.74;H,7.40;N,11.38;S,4.01 実施例55. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−〔３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−モ
ルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン17
5mg（0.53ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシルーシクロスタチン−〔３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド238mg（0.4
3ミリモル）を用いて実施例33に準じて反応し、標記化
合物の１水和物を白色結晶として109mg得た。

融点 105〜109℃ 元素分析値：C₄₃H₆₄N₆O₇・H₂Oとして 計算値:C,64.96;H,8.37;N,10.57 実測値:C,64.83;H,8.21;N,10.32 実施例56. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔３−（２−
オキソピロリジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔３−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミド200mg（0.3
4ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代り
にＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン124mg（0.34ミ
リモル）をもちい、実施例29に準じて反応し、標記化合
物の白色粉末として160mgを得た。

融点 75〜80℃ 元素分析値：C₄₆H₆₅N₇O₆S・H₂Oとして 計算値:C,64.09;H,7.83;N,11.37;S,3.71 実測値:C,64.10;H,7.56;N,11.52;S,3.72 実施例57. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−〔２−（４−イミダゾリル）エチル〕アミド 実施例15（ｂ）で合成したＮ−モルフオリノアセチル
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−シクロスタチン250mg（0.36ミリ
モル）及び４−（２−アミノエチル）イミダゾール99mg
（0.54ミリモル）を実施例15（ｃ）の方法に準じて反応
し、標記化合物の1 1/2水和物を白色粉末として160mg得
た。

融点 107〜110℃ 元素分析値：C₄₁H₅₄N₈O₆S・1 1/2H₂Oとして 計算値:C,60.49;H,7.06;N,13.77;S,3.94 実測値:C,60.41;H,6.87;N,13.48;S,4.15 実施例58. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シクロスタ
チン−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル）ア
ミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（３−モルホ
リノ−２−ヒドロキシプロピル）アミド 55％水素化ナトリウム0.87g（20ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン20mlにけんだくさせた後、氷冷下モルホリ
ン1.74g（20ミリモル）を加え、さらにエピクロルヒド
リン1.85g（20ミリモル）を加え、室温で48時間反応し
た。反応液に塩化メチレンを加え飽和食塩水で有機層を
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出液：塩
化メチレン）にて精製し、１−モルホリノ−2,3−エポ
キシプロパン530mgを得た。１−モリホリノ−2,3−エポ
キシプロパン500mgを飽和アンモニアメタノール溶液20m
lに溶かし、３日間室温で放置した。反応液を減圧濃縮
し、１−アミノ−３−モルホリノ−２−プロパノール53
0mgを得た。この１−アミノ−３−モルホリノ−３−プ
ロパノール255mg（1.59ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−
シクロスタチン500mg（1.06ミリモル）を無水テトラヒ
ドロフランに溶かし、氷冷下にて95％シアノリン酸ジエ
チル231mg（1.27ミリモル）及びトリエチルアミン0.18m
l（1.27ミリモル）を加え、室温にて２時間攪拌した。
反応液を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝5:
1）にて精製し、標記化合物をアモルフアスとして350mg
得た。

元素分析値：C₂₉H₄₉N₅O₇S・H₂Oとして 計算値:C,55.30;H,8.16;N,11.12;S,5.09 実測値:C,54.99;H,7.96;N,11.05;S,4.80 （ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−シク
ロスタチン−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）アミド （ａ）で合成した化合物300mg（0.49ミリモル）及び
参考例で得られたＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニン168mg（0.49ミリモル）を実施例1
5（ｂ）に準じて反応し、標記化合物の１水和物を白色
結晶として205mg得た。

融点 100〜105℃ 元素分析値：C₄₃H₆₁N₇O₈S・H₂Oとして 計算値:C,60.47;H,7.44;N,11.48;S,3.75 実測値:C,60.28;H,7.55;N,11.08;S,3.64 実施例59. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド ２−モルホリノエチルアミンの代りに（Ｓ）−２−メ
チルブチルアミン0.33g（3.81ミリモル）及びＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン1.00g（3.17
ミリモル）を実施例９（ａ）に準じて反応し、白色粉末
1.13gを得た。（93％） （ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミドの代りに上記化合
物0.50g（1.30ミリモル）をｔ−ブトキシカルボニル基
を除去後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４
−チアゾリル−Ｌ−アラニン354mg（1.30ミリモル）と
実施例１（ａ）に準じて反応後、さらに１（ｂ）に準じ
て反応し、標記化合物の2 1/2水和物を白色粉末として2
54mg得た。（72％） Rf＝0.63 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₆S・2.5H₂Oとして 計算値:C,60.94;H,7.60;N,10.40;S,3.97 実測値:C,60.56;H,7.14;N,10.61;S,3.99 実施例60. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチ
ルブチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−〔（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルブチ
ル〕アミド １−（２−アミノエチル）ピロリジンの代りに（ｓ）
−２−アミノ−３−メチルペンタノール446mg（3.81ミ
リモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロ
スタチン1.00g（3.17ミリモル）を参考例４に準じて反
応し、白色粉末を得た。

（ｂ）シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ドの代りに上記化合物500mg（1.21ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニン330mg（1.21ミリモル）を実施例１
（ａ）に準じて反応後、さらに実施例１（ｂ）に準じて
反応し、標記化合物の水和物を白色粉末として125mg得
た。

Rf＝0.16 実施例61 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル）−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（1S,2S）−
（２−メチル−１−モルホリノメチル）ブチルアミド 参考例20で合成した化合物188mg（0.66ミリモル）を
４規定塩酸／ジオキサンにて、ｔ−ブトキシカルボニル
基を除去し得られた塩酸塩と、参考例23で合成した化合
物300mg（0.44ミリモル）をジメチルホルムアミド5mlに
溶かし、氷冷下95％シアノリン酸ジエチル95mg（0.53ミ
リモル）、トリエチルアミン0.26ml（1.84ミリモル）を
加え、室温で14時間反応した。反応液を濃縮後、残渣を
シリカゲル薄層プレート（塩化メチレン：メタノール＝
10:1）にて精製し、標記化合物の白色結晶25mgを得た。

融点 76−79℃ 元素分析値：C₄₆H₇₃N₇O₆S・1/2H₂O 計算値:C,64.15;H,8.66;N,11.39;S,3.72 実測値:C,63.97;H,8.41;N,11.40;S,3.73 実施例62 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル）−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−DL−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド 参考例23で合成した化合物200mg（0.29ミリモル）と
アミノエチルモルホリン58μｌ（0.44ミリモル）をテト
ラヒドロフランに溶かし、氷冷下95％シアノリン酸ジエ
チル57mg（0.35ミリモル）およびトリエチルアミン89μ
ｌ（0.64ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩
化メチレン：メタノール＝10:1）にて精製し、標記化合
物の白色結晶200mgを得た。

Rf＝0.53 元素分析値：C₄₂H₆₅N₇O₆S・5/2H₂O 計算値:C,59.97;H,8.39;N,11.66;S,3.81 実測値:C,60.10;H,8.18;N,11.87;S,3.70 実施例63 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル）−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ヘキシル
アミド 参考例23で合成した化合物130mg（0.19ミリモル）と
ｎ−ヘキシルアミン30μｌ（0.23ミリモル）をテトラヒ
ドロフランに溶かし、氷冷下95％シアノリン酸ジエチル
41.3mg（0.23ミリモル）およびトリエチルアミン32μｌ
（0.23ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化
メチレン：メタノール＝10:1）にて精製し、標記化合物
の白色結晶120mgを得た。

融点 48−51℃ 元素分析値：C₄₂H₆₆N₆O₅S・1.5H₂O 計算値:C,63.52;H,8.76;N,10.58;S,4.04 実測値:C,63.49;H,8.66;N,10.42;S,4.14 実施例64 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−ｎ−プロピルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ｎ−プロピルアミド 無水テトラヒドロフラン20mlにＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−シクロスタチン510mg（1.6ミリモル）、ｎ
−プロピルアミン90mg（1.6ミリモル）およびトリエチ
ルアミン320mg（3.2ミリモル）を加え、氷冷下、95％シ
アノリン酸ジエチル280mg（1.6ミリモル）を滴下し、４
時間攪拌した後、さらに一夜放置した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを加えて
結晶化し、標記化合物446mgを得た。融点135〜136℃ （ｂ）Ｎ−（ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミド メタノール2mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド440mg（1.24ミリ
モル）と4N−塩酸−ジオキサン8mlを加え、室温で１時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固し、残留物を無
水テトラヒドロフラン17mlに溶解し、Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン34
0mg（1.24ミリモル）およびトリエチルアミン510mg（5.
0ミリモル）を加え、氷冷下、95％シアノリン酸ジエチ
ル210mg（1.24ミリモル）を滴下し、４時間攪拌した
後、さらに一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をメチレンクロライド−ｎ−ヘキサンで結晶化し、
標記化合物513mgを得た。融点198〜200℃ （ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シ
クロスタチン−ｎ−プロピルアミド メタノール4mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミド510mg（1.0ミリモル）と4N−塩酸−
ジオキサン12mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解後、Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン340mg（1.0ミリモル）およびト
リエチルアミン510mg（5.0ミリモル）を加え、氷冷下、
95％シアノリン酸ジエチル170mg（1.0ミリモル）を滴下
し、４時間攪拌した後、さらに一夜放置した。反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にメチレンクロラ
イド−ｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、標記化合物を１
水和物として630mg得た。融点189〜191℃ 元素分析値：C₃₉H₅₄N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,62.21;H,7.50;N,11.16;S,4.26 実測値:C,62.34;H,7.32;N,11.05;S,3.99 実施例65 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロ
スタチン−ｎ−ブチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ｎ−ブチルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、ｎ−ブチルアミン120m
g（1.6ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−シクロスタチン510mg（1.6ミリモル）を実施例64
（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物396mgを白色
結晶として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−ｎ−ブチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン−ｎ−ブチルアミド390mg
（1.05ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン290mg（1.05ミリ
モル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに
実施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を1/2水和
物として590mg得た。

・融点180〜182℃ 元素分析値：C₄₀H₅₆N₆O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C,63.38;H,7.58;N,11.09;S,4.23 実測値:C,63.09;H,7.57;N,10.97;S,4.16 実施例66 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−イソブチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−イソブチルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、イソ−ブチルアミン14
0mg（1.9ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン500mg（1.59ミリモル）を実施例6
4（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物470mgを白色
結晶として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−イソブチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン−イソ−ブチルアミド460mg
（1.24ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン340mg（1.24ミリ
モル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに
実施例１（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１水和物
として785mg得た。融点195〜197℃ 元素分析値：C₄₀H₅₆N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,62.64;H,7.62;N,10.96;S,4.18 実測値:C,62.94;H,7.64;N,10.85;S,4.24 実施例67 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−ジ−イソブチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ジ−イソブチルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、ジ−イソブチルアミン
205mg（1.59ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−シクロスタチン500mg（1.59ミリモル）を実施
例64（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物560mgを
白色粉末として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−ジ−イソブチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン−ジ−イソブチルアミド427m
g（1.0ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン272mg（1.0ミリモ
ル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実
施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１水和物と
して690mg得た。アモルファスRf0.53（酢酸エチル−メ
タノール30:1.5） 元素分析値：C₄₄H₆₄N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,64.21;H,8.08;N,10.21;S,3.89 実測値:C,64.51;H,7.79;N,10.47;S,3.88 実施例68 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−ｎ−ペンチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ｎ−ペンチルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、ｎーペンチルアミン0.
22ml（1.9ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン500mg（1.59ミリモル）を実施例6
4（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物580mgを白色
結晶として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−ｎ−ペンチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン−ｎ−ペンチルアミド580mg
（1.5ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン463mg（1.7ミリモ
ル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実
施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１水和物と
して574mg得た。融点141〜143℃ 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,63.05;H,7.74;N,10.76;S,4.10 実測値:C,63.13;H,7.63;N,10.86;S,4.05 実施例69 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−イソペンチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−イソペンチルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、イソペンチルアミン0.
22ml（1.9ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン500mg（1.59ミリモル）を実施例6
4（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物600mgを白色
結晶として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−イソペンチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン−イソペンチルアミド600mg
（1.56ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン425mg（1.56ミリ
モル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに
実施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１水和物
として828mg得た。融点160〜162℃ 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,63.05;H,7.74;N,10.76;S,4.10 実測値:C,63.26;H,7.62;N,10.74;S,4.25 実施例70 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−〔（RS）−２−メチルブチルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド ｎ−プロピルアミンの代りに、〔（RS）−２−メチル
ブチルアミン170mg（1.9ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−シクロスタチン500mg（1.59ミリモ
ル）を実施例64（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合
物440mgを白色結晶として得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド550mg
（1.43ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン390mg（1.43ミリ
モル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに
実施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を1/2水和
物として862.5mg得た。融点138〜140℃ 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₆S・1/2H₂Oとして 計算値:C,63.79;H,7.70;N,10.88;S,4.15 実測値:C,63.54;H,7.67;N,10.94;S,4.17 実施例71 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−ｎ−ヘキシルアミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ｎ−ヘキシルアミド ｎ−プロピルアミンの代りに、ｎ−ヘキシルアミン38
0mg（3.8ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン1.0g（3.17ミリモル）を実施例64
（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物1.1gを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−ｎ−ヘキシルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチンｎ
−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−シクロスタチン−ｎ−ヘキシルアミド1.1g（2.
76ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン750mg（2.76ミリモ
ル）を実施例64（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実
施例64（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１水和物と
して1.40g得た。

融点 154〜156℃ 元素分析値：C₄₂H₆₀N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,63.45;H,7.86;N,10.57;S,4.03 実測値:C,63.67;H,7.85;N,10.60;S,4.09 これを酢酸エチルから再結晶すると、融点180〜182℃
を示す無水物を得た。

元素分析値：C₄₂H₆₀N₆O₆Sとして 計算値:C,64.92;H,7.78;N,10.82;S,4.13 実測値:C,64.87;H,7.57;N,11.82;S,4.11 実施例72 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−イソペンチルアミド メタノール4mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
イソペンチルアミド539mg（1.0ミリモル）と4N−塩酸−
ジオキサン12mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解後、Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
アセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン376mg
（1.0ミリモル）およびトリエチルアミン510mg（5.0ミ
リモル）を加え、氷冷下、95％シアノリン酸ジエチル17
0mg（1.0ミリモル）を滴下し、16時間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣にメチレ
ンクロライド−ｎ−ヘキサンを加え、結晶化し、標記化
合物を1/2水和物として670mg得た。融点128〜132℃ 元素分析値：C₄₅H₆₀N₆O₅S・1/2H₂Oとして 計算値:C,67.05;H,7.63;N,10.43;S,3.98 実測値:C,67.00;H,7.55;N,10.43;S,3.71 実施例73 Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ブチルア
ミド メタノール4mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−ブチルアミド520mg（1.0ミリモル）と4N−塩酸−ジ
オキサン12mlを加え、室温に１時間攪拌した。反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解後、Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
370mg（1.0ミリモル）およびトリエチルアミン510mg
（5.0ミリモル）を加え、氷冷下、95％シアノリン酸ジ
エチル170mg（1.0ミリモル）を滴下し、17時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣にイソプ
ロピルエーテルを加え、結晶化し、標記化合物を1/2水
和物として480mg得た。融点78℃ 元素分析値：C₄₃H₆₂N₆O₅S・1/2H₂O 計算値:C,65.87;H,8.10;N,10.72;S,4.09 実測値:C,65.82;H,8.16;N,10.55;S,4.02 実施例74 Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ヘキシル
アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ヘキシルア
ミド400mg（0.724ミリモル）及びＮ−（シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニン270mg（0.724ミリモル）を実施例73に準じて
反応し、標記化合物380mgを1/2水和物として得た。融点
117〜119℃ 元素分析値：C₄₅H₆₆N₆O₅S・1/2H₂Oとして 計算値:C,66.55;H,8.32;N,10.35;S,3.95 実測値:C,66.55;H,8.31;N,10.49;S,4.11 実施例75 Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（５−イソオ
キサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニン33
0mg（1.3ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕
アミド500mg（1.3ミリモル）を実施例59（ｂ）の方法に
準じて反応し、標記化合物520mgを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル
−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミ
ド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−
メチルブチル〕アミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル
−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミ
ド200mg（0.38ミリモル）及びＮ−モルホリノアセチル
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン130mg（0.38ミリモ
ル）を実施例59（ｂ）に準じて反応し、標記化合物を２
水和物として260mg得た。融点124〜126℃ 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₇・２H₂Oとして 計算値:C,62.89;H,7.98;N,10.73 実測値:C,62.63;H,7.76;N,10.50 実施例76 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（５−イソオキサゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２
−メチルブチル〕アミド Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニンの代りに、Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノア
セチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン120mg（0.3
8ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（５−イソオキサゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタ
チン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド200mg（0.3
8ミリモル）を実施例75に準じて反応し、標記化合物を
1.5水和物として220mg得た。融点138〜140℃ 元素分析値：C₄₁H₅₈N₆O₆・1.5H₂Oとして 計算値:C,64.97;H,8.11;N,11.09 実測値:C,64.83;H,7.98;N,10.71 実施例77 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−シ
クロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ル−シクロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕ア
ミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド25g（6.5ミリモ
ル）を4N−塩酸−ジオキサン30mlに溶解し、室温に１時
間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を
ジメチルホルムアミド20mlに溶解後、トリエチルアミン
3.29g（32.5ミリモル）,N−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジン2.16g（8.45ミリモル）を加え、
氷冷下、95％シアノリン酸ジエチル1.45g（8.45ミリモ
ル）を滴下し、18時間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、
残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を５％重炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣を薄層シ
リカゲルプレート（メチレンクロライド：メタノール＝
10:1）で精製し、標記化合物2.03gを得た。

（ｂ）Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−シ
クロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−
シクロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド
0.52g（1.0ミリモル）を4N−塩酸−ジオキサン7.5mlに
溶解し、１時間攪拌した。反応物を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をジメチルホルムアミド5mlに溶解後、トリエ
チルアミン0.51g（5.0ミリモル）、Ｎ−（ベンジル−Ｎ
−メチルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニン0.45g（1.2ミリモル）を加え、氷冷下、95％シア
ノリン酸ジエチル0.21g（1.2ミリモル）を滴下し、17時
間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣に少量の水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリ
ウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去後、残渣を薄層シリカゲルプレート
（メチレンクロライド：メタノール＝10:1）で精製し、
標記化合物1.5水和物として0.54g得た。融点103〜106℃ 元素分析値：C₄₅H₆₁N₇O₅・1.5H₂Oとして 計算値:C,66.97;H,7.99;N,12.15 実測値:C,66.93;H,7.70;N,12.09 実施例78 Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−シクロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕ア
ミド Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りに、Ｎ−（Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン0.66g（1.8ミリモル）及びＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−シク
ロスタチン−〔（RS）−２−メチルブチル〕アミド0.78
g（1.5ミリモル）を実施例77（ｂ）に準じて反応し、標
記化合物を２水和物として0.62g得た。融点110〜113℃ 元素分析値：C₄₄H₆₅N₇O₅・２H₂Oとして 計算値:C,65.40;H,8.61;N,12.13 実測値:C,65.44;H,8.31;N,12.10 実施例79 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミド メタノール2mlにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミド350mg（0.69ミリモル）と4N−塩酸
−ジオキサン10mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応
混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロ
フラン15mlに溶解し、Ｎ−モルホリノアセチル−フェニ
ル−Ｌ−アラニン200mg（0.69ミリモル）およびトリエ
チルアミン350mg（3.45ミリモル）を加え、氷冷下、95
％シアノリン酸ジエチル120mg（0.69ミリモル）を滴下
し、４時間攪拌した後、さらに一夜放置した。反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン−
ｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、標記化合物を1/2水和
物とし360mg得た。

融点162〜163℃ 元素分析値：C₃₅H₅₂N₆O₆S 1/2H₂Oとして 計算値:C,60.58;H,7.70;N,12.11;S,4.62 実測値:C,60.82;H,7.70;N,12.08;S,4.66 実施例80 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−ブチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−
ブチルアミド520mg（1.0ミリモル）及びＮ−モルホリノ
アセチル−フェニル−Ｌ−アラニン290mg（1.0ミリモ
ル）を実施例79の方法に準じて反応し、標記化合物を１
水和物として450mg得た。融点152〜153℃ 元素分析値：C₃₆H₅₄N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,60.31;H,7.87;N,11.72;S,4.47 実測値:C,60.11;H,7.57;N,11.81;S,4.43 実施例81 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
イソブチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−イソ
ブチルアミド450mg（0.86ミリモル）及びＮ−モルホリ
ノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン250mg（0.86ミリ
モル）を実施例79の方法に準じて反応し、標記化合物を
１水和物として450mg得た。融点146〜148℃ 元素分析値：C₃₆H₅₄N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,60.31;H,7.87;N,11.72;S,4.47 実測値:C,60.61;H,7.78;N,11.83;S,4.61 実施例82 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−ペンチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ペ
ンチルアミド360mg（0.67ミリモル）及びＮ−モルホリ
ノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン205mg（0.7ミリモ
ル）を実施例79の方法に準じて反応し、標記化合物を38
7mg得た。融点155〜160℃ 元素分析値：C₃₇H₅₆N₆O₆Sとして 計算値:C,62.33;H,7.92;N,11.79;S,4.50 実測値:C,62.04;H,7.93;N,11.73;S,4.54 実施例83 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
イソペンチルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−イソ
ペンチルアミド830mg（1.54ミリモル）及びＮ−モルホ
リノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン468mg（1.6ミリ
モル）を実施例79の方法に準じて反応し、標記化合物を
１水和物として803mg得た。融点164〜167℃ 元素分析値：C₃₇H₅₆N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,60.79;H,8.00;N,11.50;S,4.39 実測値:C,60.90;H,7.86;N,11.36;S,4.34 実施例84 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド630mg（1.17ミリ
モル）及びＮ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−ア
ラニン380mg（1.3ミリモル）を実施例79の方法に準じて
反応し、標記化合物を１水和物として727mg得た。

融点160〜162℃ 元素分析値：C₃₇H₅₆N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,60.79;H,8.00;N,11.50;S,4.39 実測値:C,60.79;H,7.84;N,11.46;S,4.58 実施例85 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−
ｎ−ヘキシルアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ヘキシ
ルアミド500mg（0.9ミリモル）及びＮ−モルホリノアセ
チル−フェニル−Ｌ−アラニン260mg（0.9ミリモル）を
実施例79の方法に準じて反応し、標記化合物を１水和物
として530mg得た。融点154〜156℃ 元素分析値：C₃₈H₅₈N₆O₆S・H₂Oとして 計算値:C,61.26;H,8.12;N,11.28;S,4.30 実測値:C,61.56;H,8.06;N,11.39;S,4.39 実施例86 Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ロイシル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブ
チル〕アミド （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル
−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミ
ド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニンの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシン1.32g（5.3ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド1.7g（4.42ミリモ
ル）を実施例59（ｂ）の方法に準じて反応し、標記化合
物1.82gを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メ
チルブチル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリ
ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−
メチルブチル〕アミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシ−
Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチル
ブチル〕アミド200mg（0.4ミリモル）及びＮ−モルホリ
ノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン118mg（0.4ミリモ
ル）を実施例84に準じて反応し、標記化合物を１水和物
として228mg得た。アモルファスRf0.46（塩化メチレ
ン：メタノール＝10:1） 元素分析値：C₃₇H₆₁N₅O₆・H₂Oとして 計算値:C,64.41;H,9.20;N,10.15 実測値:C,64.08;H,9.08;N,9.99 実施例87 Ｎ−（シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
フエニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−シクロスタチ
ン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕アミド Ｎ−モルホリノアセチル−フエニル−Ｌ−アラニンの
代りに、Ｎ−（シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル）−フエニル−Ｌ−アラニン150mg（0.48ミリモ
ル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシ
ル−シクロスタチン−〔（Ｓ）−２−メチルブチル〕ア
ミド200mg（0.4ミリモル）を実施例86の方法に準じて反
応し、標記化合物を2.5水和物として260mg得た。アモル
フアスRf0.80（塩化メチレン−メタノール＝10:1） 元素分析値：C₄₀H₆₇N₅O₅・2.5H₂Oとして 計算値:C,64.66;H,9.77;N,9.43 実測値:C,64.83;H,9.49;N,9.20 参考例１ Ｎ−（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン メチルエステル塩酸
塩 ジメチルホルムアミド5mlに（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニン メチルエステル・塩酸塩266mg、（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）酢酸221mg、およびトリエチ
ルアミン0.35mlを加え、氷冷下シアノリン酸ジエチル
（90％）200mgを滴下し、４時間攪拌した後、さらに一
夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム、つづいて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；メタノール：
ジクロロメタン＝1:9）で精製して、無色油状物として
目的物278mgを得た。

参考例2. Ｎ−（４−フエニル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン メタノール8mlと（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）アセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチル
エステル250mgに1N−水酸化ナトリウム水溶液1.2mlを加
え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に1N−塩酸1.2m
lを加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレ
ン＝15:85）で精製して、融点160〜180℃を有する無色
粉末結晶として標記化合物220mgを得た。

参考例3. Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニン １−モルホリノ酢酸7.8g（53.8ミリモル）および３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
15.7g（59.2ミリモル）をジメチルホルムアミド80mlに
溶かし、氷冷下、ジフエニルホスホリルアジド7.8g（6
4.6ミリモル）およびトリエチルアミン17.9ml（129.1ミ
リモル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和食
塩水300mlに加え、酢酸エチルで抽出し、５％クエン
酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒；塩化メチレン：メタノール＝70:1及び30:1）にて
精製し、油状のＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル9.8gを得た。このメ
チルエステル7.0g（19.6ミリモル）をメタノール50mlに
溶かし、1N水酸化ナトリウム溶液19.6ml（19.6ミリモ
ル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に４規定塩
酸／ジオキサン4.9ml（19.6ミリモル）を加えた後、塩
化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣
にジエチルエーテルを加え、結晶として目的物6.25gを
得た。

融点 100〜103℃ 参考例4. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−ピロリジルエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン25
0mg（0.79ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピロ
リジン109mg（0.96ミリモル）および95％シアノリン酸
ジエチル194mg（1.2ミリモル）を塩化メチレン5mlに溶
解し、氷冷下トリエチルアミン202mg（2.0ミリモル）を
滴下し、３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加
え、10％重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮乾固して標記化合物325mgを得た。

参考例5. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフチル−Ｌ
−アラニル−（４−チアゾリル）−DL−アラニン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ナフチル−Ｌ
−アラニン9.45g（30ミリモル）を塩化メチレン80mlに
溶解し、氷冷攪拌下に４−チアゾールアラニン−メチル
エステル8.51g（33ミリモル）、95％シアノリン酸ジエ
チル7.35g（45ミリモル）およびトリエチルアミン7.5g
（74ミリモル）を加え、室温で16時間攪拌した。反応混
合物を10％クエン酸水溶液、５％重曹水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた
粉末を90％メタノール50mlに溶解し、攪拌下に1N−水酸
化ナトリウム25mlを加え、室温で３時間反応した。反応
物を減圧濃縮後、1N−塩酸25mlを加え、酢酸エチルで抽
出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固して標記化合物5.7gを得た。

参考例6. Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン−水
和物1.37g（5.5ミリモル）をメタノールにとかし２〜３
回共沸して水を除いておく。また、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）プロピル〕アミド2.20g（５ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサンにてｔ−ブトキシカルボ
ニル基を除去しておく。このふたつの原料を塩化メチレ
ン25mlにとかし95％シアノリン酸ジエチル1.03g（６ミ
リモル）とトリエチルアミン2.02g（20ミリモル）を加
え氷冷下で１時間、室温で３日間攪拌した。反応液を濃
縮後、酢酸エチルで抽出し、10％クエン酸溶液、水、５
％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮し、残渣を塩化メチレンにとかして
不溶物を去後、再び濃縮し、残渣にエーテルを加えト
リチユレイトし、目的化合物1.87gを得た。

融点 170〜173℃ 元素分析値：C₂₉H₅₂N₄O₆・1/4H₂Oとして 計算値:C,62.50;H,9.50;N,10.06 実測値:C,62.40;H,9.46;N,10.04 参考例7. Ｎ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトフイ
ル−シクロスタチン−３−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）プロピルアミド Ｎ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン
−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルアミ
ド2.0g（4.55ミリモル）に４規定塩酸／ジオキサン溶液
20mlで処理してｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、減
圧濃縮した。ベンゼン20mlを加え減圧濃縮する操作を２
〜３回繰りかえしおこない十分乾燥させる。この化合物
にＮ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトフ
アン1.52g（4.99ミリモル）を加え、塩化メチレン20ml
を加え懸濁溶液とした後、氷冷下、95％シアノリン酸ジ
エチル1.11g（6.8ミリモル）、トリエチルアミン0.92g
（9.1ミリモル）を攪拌しながら加える。室温で一晩攪
拌後減圧濃縮する。残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽
出し10％クエン酸、10％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩
水でそれぞれ洗浄する。酢酸エチルの抽出液は無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣はシリカゲル薄
層クロマトグラフイーで分離（メタノール：クロロホル
ム＝1:10）し、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再沈さ
せると淡黄色粉末が2.8g（収率96％）得られた。

参考例8. Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン （ａ）Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（1.0ミリモル）及びＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン120mg（1.0ミリモル）をN,N−ジ
メチルホルムアミド15mlに溶解し、炭酸ナトリウム53mg
（0.5ミリモル）を加え、室温で10時間攪拌した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量の水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝10:1）で精製し、標記化合物280mgを
油状物として得た。

（ｂ）Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン （ａ）で合成した化合物250mg（0.64ミリモル）をメ
タノール2mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
1.92ml（1.92ミリモル）を加え、室温に４時間攪拌し
た。反応液に１規定塩酸1.92ml（1.92ミリモル）加え、
中和後、減圧下にメタノール分を留去し、酢酸エチルで
抽出、乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝5:1）で精製し、白色結晶171mgを得た。

融点 104〜107℃ 参考例9. Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（1.0ミリモル）及びＮ−ベンジ
ル−Ｎ−エチルアミン161mg（1.2ミリモル）を参考例８
（ａ）に準じて反応後、得られたエステル体370mg（0.9
2ミリモル）をメタノール3ml溶解し、１規定水酸化ナト
リウム水溶液2.76ml（2.76ミリモル）を加え、室温に４
時間反応後、１規定塩酸2.76ml（2.76ミリモル）を加
え、減圧下に濃縮乾固し、良く乾燥、塩化ナトリウム含
有の標記化合物を白色粉末として518mg得た。

参考例10. Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（1.0ミリモル）及びＮ−ベンジ
ル−Ｎ−イソプロピルアミン179mg（1.2ミリモル）を参
考例８（ａ）に準じて反応後、得られたエステル体314m
g（0.75ミリモル）をメタノール5mlに溶解し、１規定水
酸化ナトリウム水溶液2.25ml（2.25ミリモル）を加え、
室温に４時間反応後、１規定塩酸2.25ml（2.25ミリモ
ル）を加え、中和し、減圧下に濃縮乾固、よく乾燥、塩
化ナトリウム含有の標記化合物を白色粉末として434.9m
g得た。

参考例11. Ｎ−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（1.0ミリモル）及びＮ−ブチル
−Ｎ−メチルアミン105mg（1.2ミリモル）を参考例８
（ａ）に準じて反応後、得られたエステル300mg（0.84
ミリモル）をメタノール3.0mlに溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液3ml（3.0ミリモル）を加え、室温に４
時間反応後、１規定塩酸3.0ml（3.0ミリモル）を加え、
中和し、減圧下に濃縮乾固、よく乾燥、塩化ナトリウム
を含有した標記化合物を白色粉末として433mg得た。

参考例12. Ｎ−（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン・メチルエステル350mg
（１ミリモル）とＮ−ベンジルピペラジン194mg（1.1ミ
リモル）をジメチルホルムアミド20mlにとかし、室温で
１日攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレ
ート（塩化メチレン：メタノール＝20:1）にて精製し、
Ｎ−（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン・メチルエステル440m
g（0.99ミリモル）を得た。このものをメタノール3mlに
とかし、１規定水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え室温
で2.5時間反応した。反応液に１規定塩酸3mlを加えて中
和し、濃縮したら残渣にエタノールを加えて再び濃縮、
これを２〜３回繰り返してよく乾燥させ、塩化ナトリウ
ムを含む目的化合物を白色粉末として590mgを得た。

参考例13. Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル1.75g（５
ミリモル）とＮ−メチルアニリン5.36g（50ミリモル）
をジメチルホルムアミドに溶かし、室温で40時間、50℃
にあたため９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣
を酢酸エチルで抽出し、２％クエン酸水溶液（３回）、
水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層
シリカゲルプレート（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:
1）にて精製し、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアセ
チル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステ
ル0.44g（1.17ミリモル）を油状物として得た。このも
のを１規定苛性ソーダの90％メタノール溶液12mlにとか
し室温で３時間攪拌した。１規定塩酸12mlを加えて中和
後、生成した塩化ナトリウムを去し、液を濃縮し、
残渣にエーテルを加えてトリチユレイトし、白色粉末と
して472mg得た。

参考例14. Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン 実施例12（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル5g（14.3ミ
リモル）とＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン6.5g
（57.5ミリモル）をジメチルホルムアミドに溶かし、50
℃にあたため３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残
渣を酢酸エチルで抽出し、２％クエン酸水溶液（３
回）、水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を１規定苛性ソーダの90％メタノール溶液30mlにとかし
室温で３時間攪拌した。その後１規定の塩酸30mlを加
え、液を濃縮後メタノールを加え不溶の食塩を去
後、残渣にｎ−ヘキサンを加えてトリエチユレイトし、
白色粉末状の目的化合物5.5gを得た。

融点 72〜77℃ 参考例15. Ｎ−（N,N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン （ａ）N,N−ジシクロヘキシルグリシンメチルエステル N,N−ジシクロヘキシルアミン7.25g（40ミリモル）を
50mlの乾燥したベンゼンに溶かし、氷冷下メチルブロモ
アセタート3.06g（20ミリモル）を加え、９時間加熱還
流する。冷却後析出した沈殿物は過により除き、液
を減圧下濃縮し、標記化合物5.07gを油状物質として得
た。

（ｂ）Ｎ−（N,N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル 参考例15（ａ）により合成した化合物1.01g（４ミリ
モル）をメタノール8mlに溶かし、これに１規定水酸化
ナトリウム溶液8ml（８ミリモル）を加え、室温にて４
時間攪拌する。後に１規定塩酸12ml（12ミリモル）を加
え、減圧下濃縮する、残渣にベンゼンを加え減圧下濃縮
を２回繰返すことにより乾固する。これに３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル530mg（２ミリ
モル）を加え、ジメチルホルムアミド10mlに溶解する。
冷却下トリエチルアミン1.62g（16ミリモル）、95％シ
アノリン酸ジエチル0.33g（２ミリモル）を加え、室温
にて４時間攪拌した後１晩放置する、反応液は溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化メチレ
ン）にて精製し、標記化合物を油状物質として440mg得
た。

マススペクトル m/e:450（Ｍ⁺） 元素分析値：C₂₈H₃₈N₂O₃として 計算値:C,74.63;H,8.50;N,6.22 実測値:C,74.71;H,8.80;N,6.09 （ｃ）Ｎ−（N,N−ジシクロヘキシルアミノアセチル）
−（１−ナフチル）−Ｌ− アラニン 参考例15（ｂ）により合成した化合物160mg（0.35ミ
リモル）を参考例８（ｂ）の方法に準じて反応し、標記
化合物を白色粉末として152mgを得た。

参考例16. Ｎ−（N,N−ジイソブチルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン （ａ）N,N−ジイソブチルグリシンメチルエステル N,N−ジイソブチルアミン5.17g（40ミリモル）とメチ
ルブロモアセタート3.06g（20ミリモル）を参考例15
（ａ）の方法に準じて反応し、標記化合物4.02gを油状
として得た。

（ｂ）Ｎ−（N,N−ジイソブチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル。

参考例16（ａ）により合成した化合物805mg（４ミリ
モル）を参考例15（ｂ）の方法に準じて３−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステル530mg（２ミリモ
ル）と反応し、標記化合物を油状物質として640mg得
た。

マススペクトル m/e:398（Ｍ⁺） 元素分析値：C₂₄H₃₄N₂O₃として 計算値:C,72.33;H,8.60;N,7.03 実測値:C,72.07;H,8.57;N,7.15 （ｃ）Ｎ−（N,N−ジイソブチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン 参考例16（ａ）により合成した化合物140mg（0.35ミ
リモル）を参考例８（ｂ）の方法に準じて反応し、標記
化合物を白色粉末として115mgを得た。

参考例17. Ｎ−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン （ａ）Ｎ−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（１ミリモル）をN,N−ジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、炭酸ナトリウム63.6mg（0.
6ミリモル）、１−（２−メトキシフエニル）ピペラジ
ン230mg（１ミリモル）を加え、室温に10時間攪拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノー
ル＝10:1）で精製し、標記化合物を油状物として396.9m
gを得た。

（ｂ）Ｎ−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン 参考例17（ａ）で得られた化合物390mg（0.845ミリモ
ル）をメタノール3mlに溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液3ml（３ミリモル）を加え、室温に４時間攪拌
した。減圧下にメタノール分を留去し、水層部分に１規
定塩酸3mlを加え、析出する結晶を取、水洗乾燥し、
標記化合物367mgを得た。

融点 147〜152℃ 参考例18. Ｎ−〔−（４−クロロベンズヒドリル）−１−ピペラジ
ニルアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル350mg（１ミリモル）をN,N−ジメチル
ホルムアミド10mlに溶解し、炭酸ナトリウム63.6mg（0.
6ミリモル）、１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペ
ラジン273mg（１ミリモル）を加え、室温に10時間攪拌
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノ
ール＝10:1）で精製し、エステル体を油状物として389.
3mgを得た。ついで、１規定水酸化ナトリウム水溶液2.1
mlをもちい、参考例17（ｂ）に準じて反応し、標記化合
物を白色結晶として、306.7mg得た。

融点 140〜145℃ 参考例19. Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルア
ラニン・ジシクロヘキシルアミン塩 Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニ
ン10g（37.7ミリモル）をエタノール100mlに溶かし、５
％ロジウム／アルミナ1gを触媒とし、中圧で水素添加を
14時間行なつた。触媒を去後、溶媒を留去し、残渣に
酢酸エチルを加え溶解し、有機層を水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し
た。残渣をエーテルに溶かし、ジシクロヘキシルアミン
をアルカリ性になるまで加え、放置しておくと、標記化
合物の白色結晶16.6gが得られた。

融点 169〜171℃ 元素分析値：C₂₆H₄₈N₂O₄として 計算値:C,68.98;H,10.69;N,6.19 実測値:C,68.92;H,10.52;N,6.08 参考例20. （1S,2S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
−１−モルホリノメチル−ブチルアミン Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシノー
ル5.0g（23.0ミリモル）をジメチルスルホキシド50mlに
溶かし、トリエチルアミン9.59ml（69.0ミリモル）及び
ピリジン・サルフアートリオキサイドコンプレツクス1
1.0g（69.0ミリモル）を加え、室温で15分攪拌した。反
応液を氷水中に加え、エーテルで抽出し、有機層を５％
クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム、水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、Ｎ^α−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシナール5.0gが油状物質
として得られた。メタノール100ml中にモルホリン12.0m
l（0.14モル）及び４規定塩酸／ジオキサン11.5ml（46
ミリモル）を加え攪拌後、Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシナール5.0g（23ミリモル）及びシアノ水
素化ホウ素ナトリウム1.0g（16ミリモル）を加え、室温
で40時間攪拌した。反応液を4N塩酸／ジオキサンで中和
後減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素
ナトリウム、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣を塩化メチレンを溶出液とする
シリカゲルクロマトグラフイーで精製し、標記化合物の
油状物3.49gを得た。

Ｒ_f＝0.80 元素分析値：C₁₅H₃₀N₂O₃として 計算値:C,62.90;H,10.56;N,9.78 実測値:C,62.65;H,10.37;N,9.60 参考例21. Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−チアゾリ
ルアラニル−シクロスタチン メチルエステル メタノール20mlに、−20℃で塩化チオニル2mlを加え1
0分間攪拌後、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−（3S,4
S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−ペンタン酸2.85g（9.0ミリモル）を加え、室温で14
時間攪拌した。溶媒を留去後、ベンゼンで３回共沸し、
（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシペンタン酸メチル塩酸塩を得た。これをジメチ
ルホルムアミド30mlに溶解し、氷冷下Ｎ^α−ｔ−ブチロ
キシチアゾリルアラニン2.71g（9.9ミリモル）、95％シ
アノリン酸ジエチル1.97g（10.9ミリモル）およびトリ
エチルアミン2.76ml（19.9ミリモル）を加え、室温で３
時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに
溶かし、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％クエン
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝50
/1）にて精製し、エーテルより目的化合物の白色結晶3.
76gを得た。

Ｒ_f＝0.69 融点:128−130℃ 元素分析値：C₂₃H₃₇N₃O₆Sとして 計算値:C,57.12;H,7.71;N,8.69;S,6.63 実測値:C,56.87;H,7.75;N,8.41;S,6.48 参考例22 Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロ
ヘキシルアラニル−チアゾリルアラニル−シクロスタチ
ン メチルエステル 参考例21で合成した化合物2.0g（4.14ミリモル）を４
規定塩酸／ジオキサンにて、ｔ−ブトキシカルボニル基
を除去した。一方、参考例19で合成した化合物1.87g
（4.14ミリモル）を１規定塩酸にて、ジシクロヘキシル
アミン塩をカルボン酸とし、これと先程のチアゾリルア
ラニル−シクロスタチン メチルエステル塩酸塩をテト
ラヒドロフラン20mlに溶かし、氷冷下95％シアノリン酸
ジエチル0.90g（4.97ミリモル）およびトリエチルアミ
ン1.84ml（13.3ミリモル）を加え、室温で14時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、溶媒を減
圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えると表記化合物の白色
結晶2.55gを得た。

融点 82−85℃ 参考例23 Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−チアゾリルアラ
ニル−シクロスタチン 参考例22で合成した化合物2.30g（3.61ミリモル）を
４規定塩酸／ジオキサンで処理し、ｔ−ブトキシカルボ
ニルを除去して得られた塩酸塩と、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ酢酸0.78g（4.33ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド10mlに溶かし、氷冷下95％シアノリン酸ジエ
チル0.78g（4.33ミリモル）およびトリエチルアミン1.6
1ml（11.6ミリモル）を加え、室温で18時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝20:1）にて
精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル−Ｌ
−シクロヘキシルアラニル−チアゾリルアラニル−シク
ロスタチン メチルエステル1.87gを得た。このメチル
エステル1.44g（2.06ミリモル）をメタノール10mlに溶
かし、１規定水酸化ナトリウム2.48ml（2.48ミリモル）
を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に４規定塩酸／
ジオキサン0.62ml（2.48ミリモル）を加え中和した後、
反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、有
機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えると表記化
合物の白色結晶1.34gを得た。

融点 109−112℃ 元素分析値：C₃₆H₅₃N₅O₆S・H₂Oとして 計算値:C,61.60;H,7.90;N,9.98;S,4.57 実測値:C,61.66;H,7.70;N,9.93;S,4.73 参考例24 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロス
タチン−（２−ピロリジルエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン25
0mg（0.79ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピロ
リジン109mg（0.96ミリモル）および95％シアノリン酸
ジエチル194mg（1.2ミリモル）を塩化メチレン5mlに溶
解し、氷冷下トリエチルアミン202mg（2.0ミリモル）を
滴下し、３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加
え、10％重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮乾固して標記化合物325mgを得た。

参考例25 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイ
シル−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン25
0mg（0.79ミリモル）、１−（２−アミノエチル）ピロ
リジン109mg（0.96ミリモル）および95％シアノリン酸
ジエチル194mg（1.2ミリモル）を塩化メチレン5mlに溶
解し、氷冷下トリエチルアミン202mg（2.0ミリモル）を
滴下し、３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加
え、10％重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下に濃縮乾固して標記化合物325mgを得た。

参考例25 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイ
シル−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）プロピル〕アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン−水
和物1.37g（5.5ミリモル）をメタノールにとかし２〜３
回共沸して水を除いておく。また、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−シクロスタチン−〔３−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）プロピル〕アミド2.20g（５ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサンにてｔ−ブトキシカルボ
ニル基を除去しておく。このふたつの原料を塩化メチレ
ン25mlにとかし95％シアノリン酸ジエチル1.03g（６ミ
リモル）とトリエチルアミン2.02g（20ミリモル）を加
え氷冷下で１時間、室温で３日間攪拌した。反応液を濃
縮後、酢酸エチルで抽出し、10％クエン酸溶液、水、５
％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮し、残渣を塩化メチレンにとかして
不溶液を去後、再び濃縮し、残渣にエーテルを加えト
リチユレイトし、目的化合物12.25gを得た。

融点 170〜173℃ 元素分析値：C₂₉H₅₂N₄O₆・1/4H₂Oとして 計算値:C,62.50;H,9.50;N,10.06 実測値:C,62.40;H,9.46;N,10.04 参考例26 Ｎ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ト
リプトフイル−シクロスタチン−３−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）プロピルアミド Ｎ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン
−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルアミ
ド2.0g（4.55ミリモル）に４規定塩酸／ジオキサン溶液
20mlで処理してｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、減
圧濃縮した。ベンゼン20mlを加え減圧濃縮する操作を２
〜３回繰りかえしおこない十分乾燥させる。この化合物
にＮ^α−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトフ
アン1.52g（4.99ミリモル）を加え、塩化メチレン20ml
を加え懸濁溶液とした後、氷冷下、95％シアノリン酸ジ
エチル1.11g（6.8ミリモル）、トリエチルアミン0.92g
（9.1ミリモル）を攪拌しながら加える。室温で一晩攪
拌後減圧濃縮する。残渣に水水を加え、酢酸エチルで抽
出し10％クエン酸、10％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩
水でそれぞれ洗浄する。酢酸エチルの抽出液は無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣はシリカゲル薄
層クロマトグラフイーで分離（メタノール：クロロホル
ム＝1:10）し、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再沈さ
せると、淡黄色粉末が2.8g（収率96％）得られた。

参考例27 Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル （１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸
塩1.3g（５ミリモル）に塩化メチレン30mlを加え攪拌し
ながら、冷却下にトリエチルアミン1.11g（11.1ミリモ
ル）およびブロモアセチルクロリド1.02g（5.5ミリモ
ル）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥
後、酢酸エチルを留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶し、標記化合物1.5gを得た。融点110℃ 参考例28 Ｎ−モルホリノアセチル−フエニル−Ｌ−アラニン （ａ）Ｎ−ブロモアセチル−フエニル−Ｌ−アラニンエ
チルエステル メチレンクロライド100mlにＬ−フエニルアラニンエ
チルエステル11.49g（50ミリモル）及びトリエチルアミ
ン14.3ml（103ミリモル）を加え、氷冷下に攪拌しなが
らブロモアセチルクロライド4.3ml（52.1ミリモル）を
滴下する。室温に２時間攪拌後、反応混合物を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒:5
％−メチレンクロライド−メタノール）で精製し、白色
結晶14.67gを得た。

（ｂ）Ｎ−モルホリノアセチル−フエニル−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル ジメチルホルムアミド50mlにＮ−ブロモアセチル−フ
エニル−Ｌ−アラニン−エチルエステル4.95g（15.8ミ
リモル）、モルホリン1.65g（18.9ミリモル）及び炭酸
ナトリウム0.92g（8.69ミリモル）を加え、室温に６時
間攪拌後、さらに一夜放置した。減圧下に濃縮乾固し、
残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:1）で精製し、淡黄色油分4.14gを得
た。

（ｃ）Ｎ−モルホリノアセチル−フエニル−Ｌ−アラニ
ン メタノール40mlに上記で得た油分4.14g（12.9ミリモ
ル）及び１規定水酸化ナトリウム40mlを加え、室温に３
時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、１規定塩酸40mlを
加え、少量の不溶物を去後、液を減圧下に濃縮乾固
し、無色アモルフアス3.73gを得た。Rf0.19（ｎ−ブタ
ノール：酢酸：水＝4:1:1） 参考例29 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチル）アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3S,4S）−４−
アミノ−５−フエニル−３−ヒドロキシペンタン酸−
（２−モルホリノエチル）アミド5.0g（11.9ミリモル）
をメタノール20mlに溶かした溶液を、５％ロジウム／ア
ルミナ500mgの存在下、30〜50psiの加圧下で18時間接触
還元した。反応混合物より触媒を去し、液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒；塩化メチレン：メタノール＝10:1）で精製し、標
記化合物の白色結晶4.9gを得た。

融点 68−69℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 高萩 英邦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 国府 達郎 愛媛県温泉郡重信町田窪2301―７ (72)発明者 日和田 邦男 愛媛県温泉郡重信町田窪2108―６ (56)参考文献 特開 昭62−258349（ＪＰ，Ａ) 西独国特許公開3610593（ＤＥ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ¹は、置換基として、置換されていてもよい
   ヘテロシクリル（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲ
   ン、低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されて
   いてもよいフエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ア
   ラルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、ホルミル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級
   アルキルカルバモイル基、低級アルキルカルボニル基又
   はアラルキルオキシカルボニル基を示す。）、ピリジル
   又は式 〔式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なつて水素原子、低級
   アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい
   フェニル基（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原
   子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基又
   はニトロ基を示す。）又は置換されていてもよいアラル
   キル基（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基又はニ
   トロ基を示す。）を示す。〕を有する低級アルキル基又
   は置換されていてもよいヘテロシクリル基（該置換基
   は、低級アルキル基、ハロゲン、低級アルキル若しくは
   低級アルコキシで置換されていてもよいフエニル基、ピ
   リジル基、ピリミジル基、アラルキル基、カルボキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルバ
   モイル基、モノ若しくはジ低級アルキルカルバモイル
   基、低級アルキルカルボニル基又はアラルキルオキシカ
   ルボニル基を示す。）を示し、 Ｒ²は、シクロアルキル基、置換されていてもよいフエ
   ニル基（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基または
   ニトロ基を示す。）又は置換されていてもよいナフチル
   基（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
   基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
   トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基またはニト
   ロ基を示す。）を示し、 Ｒ³は、置換されていてもよいヘテロアリール基（該置
   換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコ
   キシ基を示す。）、置換されていてもよいフェニル基
   （該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
   基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
   トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基またはニト
   ロ基を示す。）又は低級アルキル基を示し、 Ｒ⁴は、置換基として、置換されていてもよいヘテロシ
   クリル基（該置換基は、低級アルキル基、ハロゲン、低
   級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されていても
   よいフエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、アラルキ
   ル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ホ
   ルミル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキ
   ルカルバモイル基、低級アルキルカルボニル基又はアラ
   ルキルオキシカルボニル基を示す。）、ピリジル基、イ
   ミダゾリル基、アミノ基又はモノ若しくはジ低級アルキ
   ルアミノ基を有し、そして水酸基を有してもよいアルキ
   ル基またはアルキル基を示し、 Ｒ⁴′は、水素原子又はアルキル基を示す。 ただし、Ｒ¹が、置換基として、ピリジル基、アミノ基
   又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有する低級
   アルキル基である場合には、Ｒ⁴は、置換基として、上
   記の置換されていてもよいヘテロシクリル基、ピリジル
   基、イミダゾリル基、アミノ基又はモノ若しくはジ低級
   アルキルアミノ基を有するアルキル基、置換基として、
   上記の置換されていてもよいヘテロシクリル基、アミノ
   基又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有し、そ
   して水酸基を有するアルキル基またはアルキル基を示
   す。〕 を有するペプチド誘導体およびその塩。