JPH0749405B2

JPH0749405B2 - レニン阻害ペプチド類似体

Info

Publication number: JPH0749405B2
Application number: JP61307058A
Authority: JP
Inventors: 靖弘森沢; 裕一郎矢部; 満片岡; 康輝飯島; 英邦高萩; 達郎国府; 邦男日和田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-12-26
Filing date: 1986-12-23
Publication date: 1995-05-31
Anticipated expiration: 2010-05-31
Also published as: JPS62246546A

Description

【発明の詳細な説明】〔目的〕本発明はレニン阻害作用を有し、水溶性及び経口吸収性
の良好な新規なレニン阻害ペプチド類似体及びその薬理
上許容し得る塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従
来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られて
いる（特開昭52−151166号等）。

本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそのレニン
阻害活性について、長年に亘つて鋭意研究を行つた結
果、従来知られていない新規な構造を有するペプチド類
似体が優れたレニン阻害活性を融資、水溶性及び経口吸
収性が良好なこと及び当該誘導体を合成するための重要
中間体となりうることを見出して、本願発明を完成させ
た。

〔構成〕

本願発明に係るペプチド類似体は、式（Ｉ）を有する化
合物である。

上記式中、ｍは、０又は１を示し、 R¹は、式を有する基〔式中、R⁶は、置換されていてもよいC₁−C
₁₀のアルキル基（該置換基は、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキル
オキシカルボニル基を示す。）、アラルキル基、（ヘテ
ロアリール）−低級アルキル基、（ヘテロシクリル）−
低級アルキル基、アリロイル−低級アルキル基、C₂−C₈
のアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテ
ロシクリル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低
級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルコキシ基、アラルキル−オキシ基又はアリールオ
キシ基を示す。〕、式−Ａ−R⁷を有する基（式中、Ａは
低級アルキレン基を示し、R⁷は、アリール基、ヘテロア
リール基、低級脂肪酸アシル基、ヘテロアリールカルボ
ニル基、ヘテロシクリルカルボニル基又は低級アルコキ
シ−低級アルコキシ基を示す。）、カルバモイル基又は
置換されていてもよいモノ若しくはジ−低級アルキルカ
ルバモイル基（該置換基は、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基又はモノ若しくはジ
低級アルキルカルバモイル基を示す。）を示し、 R²は、アリール基又はヘテロアリール基を示し、 R³は、水素原子、置換されていてもよいC₁−C₁₀のアル
キル基（該置換分は１個又は２個でもよく、それらはハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ア
ラルキルオキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メルカ
プト基、低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい低
級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、低級アルキルス
ルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、アミノ基、
モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリールアミ
ノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル
オキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若し
くはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウレイド基、チ
オウレイド基、グアニジル基、C₃−C₇シクロアルキル
基、C₅−C₈シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロ
アリール基を示す。）、ハロゲンで置換されていてもよ
いC₃−C₅のアルケニル基又はC₃−C₅のアルキニル基を示
し、 R⁴は、イソプロピル基、C₃−C₇のシクロアルキル基又は
フエニル基を示し、 R⁵は、イミノ若しくは低級アルキルイミノで中断されて
いてもよい置換されたC₁−C₁₀のアルキル基〔該置換分
は、１個,2個又は３個でもよく、それらは、アミノ基、
６員環状ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基、低級アルキ
ルグアニジル基、置換されたフエニル基（環上の置換基
は、アミノ低級アルキル基又は水酸基の他にアミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヘテロ
シクリル若しくはヘテロシクリル−低級アルキルアミノ
を置換分として有する低級アルコキシ基を示す。）、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基又はピリジル基を示す。〕を示す。但
し、R⁵のC₁−C₁₀のアルキル基は、アミノ基、６員環状
ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、グアニジル基、置換されたフエニル
基及びスルホ基の置換分の群より選ばれた置換分を必
ず、１個以上有する。

化合物（Ｉ）において定義した基は以下の意味を示す。

R⁶及びR³のC₁−C₁₀のアルキル基は、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチ
ル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、1,3
−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、1,5−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルをあげることができる。

R³に含まれる低級アルキル基又はR⁶等に含まれる低級ア
ルコキシ基、（ヘテロアリール）−低級アルキル基等の
低級アルキル部分は、C₁−C₄のアルキル基を示し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチルをあげることができる。

R⁶等のアラルキル基又はR⁶等に含まれるアラルキルオキ
シ基等のアラルキル部分は、（アリール）−低級アルキ
ル基を示し、好適には、ベンジル、フエネチル基であ
る。

R⁶等のアリール基又はR⁶等のアラルキル基、アロイル−
低級アルキル基、アリールオキシ基若しくはアリールチ
オ基等のアリール部分は、置換されていてもよいフエニ
ル、インデニル又はナフチルを示し、その置換基は１個
乃至３個存在してもよく、例えば、低級アルキル基、弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子（R⁶等に含
まれるハロゲン原子も同様）、低級アルコキシ基、低級
脂肪族アシルアミノ基、トリフルオロメチル基、水酸
基、シアノ基又はニトロ基をあげることができる。

R⁷の低級脂肪族アシル基又は上記置換基若しくはR³に含
まれる低級脂肪族アシルアミノ基のアシル部分として
は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソプチリル、バレリル、イソバレリル又はｔ
−バレリル基のようなC₁−C₅のアシル基をあげることが
できる。

R⁶等ヘテロアリール基又はヘテロアリール−アルキル
基、ヘテロアリールカルボニル基等のヘテロアーリル部
分は、フエニル環と縮環してもよく、酸素、硫黄又は／
及び窒素原子を含む５乃至６員環状芳香族基を示し、例
えば、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベゾフリ
ル、ベンゾチオフエニル、インドリル、ベンツチアゾリ
ル、ベンツイミダゾリル、キノリル又はイソキノリルを
あげることができ、又環上には置換基を有してもよく、
置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基をあげることができる。

R⁶のC₂−C₈のアルケニル基は、直鎖又は分枝状でもよ
く、例えば、ビニル、１プロペニル、１−メチルビニ
ル、アリル、１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペン
テニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテ
ニルをあげることができる。

R⁶等のヘテロシクリル基又はR⁶,R⁷等のヘテロシクリル
−低級アルキル基、ヘテロシクリルカルボニル基等のヘ
テロシクリル部分は、窒素原子を１個又は２個含み、酸
素又は硫黄原子を含んでもよい５乃至６員環状基を示
し、例えば、ピペリジル、ピペリジノ、ピロリジル、ピ
ロリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノ、オキサゾリジニル、オキサゾリジ
ノ、チアゾリジニル、チアゾリジノ、イミダゾリジノ、
ピペラジニル、ピペラジノをあげることができ、又、環
上には置換基を有してもよく、置換基としては、例え
ば、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アル
コキシ、置換されていてもよいフエニル（置換基は前記
アリール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール、アラルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル又はシンナモイル（当該フエニル環上の置換基は前
記アリール基の置換基と同一の基を示す。）をあげるこ
とができる。さらにヘテロシクリルに含まれるイミノ部
分は保護されていてもよく、それらの保護基は後述する
アミノ基の保護基をあげることができる。

Ａの低級アルキレン基は、直鎖又は分枝状のC₁−C₄のア
ルキレン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエチレン、３−
メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンをあげる
ことができる。

R⁴の又はR³に含まれるC₃−C₇のシクロアルキル基は、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を示す。

R³に含まれるC₅−C₈のシクロアルケニル基としては、例
えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘ
プテニル、シクロオクテニルをあげることができる。

R³のC₃−C₅のアルケニル基は、例えば、アリル、メタア
リル、２−ブテニル、２−ペンテニルをあげることがで
きる。

R³のC₃−C₅のアルケニル基は、例えば、プロパルギル、
２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルをあげる
ことができる。

R⁵のイミノ若しくは低級アルキルイミノで中断されてい
てもよい置換されたC₁−C₁₀のアルキル基の置換分を除
いた部分は、例えば、前記R⁶等におけるC₁−C₁₀のアル
キル基と同様の基の他に、式CH₂ ₂NH−CH₂CH₃, −（CH₂）_２−NH−（CH₂）₂NH−CH₂CH₃,−（CH₂）_３−N
HCH₂ ₂CH₃ をあげることができる。

R⁵のC₁−C₁₀のアルキル基の置換分である６員環状ヘテ
ロシクリル低級アルキルアミノ基の６員環状ヘテロシク
リル部分は、好適には、４−メチルピペラジノ、４−フ
エニルピペラジノ又はモルホリノである。

又、化合物（Ｉ）において、R¹,R²,R³及びR₅の好適な基
は、例えば次の通りである。

R¹: R⁶:CH₃−,CH₃CH₂−,n−C₃H₇− ｉ−C₃H₇−,n−C₄H₉−,n−C₅H₁₁− ｎ−C₆H₁₃−,n−C₇H₁₅−,n−C₈H₁₇−,n−C₉H₁₉−,n−C
₁₀H₂₁−,CH₃OCH₂−,CH₃CH₂OCH₂−,CH₃CH₂−OCH₂CH₂−,C
H₃OCH₂CH₂−,CH₃OCH₂CH₂OCH₂CH₂− CH₃−COCH₂−,CH₃CH₂COCH₂−,n−C₃H₇COCH₂−,n−C₄H₉C
OCH₂−,i−C₄H₉COCH₂−,t−C₄H₉COCH₂−,CH₃NHCO−,C₂H
₅NHCO− ｎ−C₃H₇NHCO−,i−C₃H₇NHCO− ｎ−C₄H₉NHCO−,i−C₄H₉NHCO− ｔ−C₄H₉NHCO−， R²: R³:H,CH₃−,CH₃CH₂−,n−C₃H₇−,i−C₃H₇−,n−C₄H₉−,
i−C₄H₉−,s−C₄H₉−,n−C₅H₁₁−,i−C₅H₁₁−,n−C₆H₁₃
−,n−C₇H₁₅−,n−C₈H₁₇−,n−C₉H₁₉−,n−C₁₀H₂₁−,FC
H₂−,ClCH₂− Cl₂CHCHN₂−,Cl₃CCH₂−， HOCH₂−,HOCH₂CH₂−， CH₃OCH₂−,CH₃CH₂OCH₂−,t−C₄H₉OCH₂−,CH₃OCH₂CH₂−,
CH₃CH₂OCH₂CH₂−， HS−CH₂−,HSCH₂CH₂−,CH₃CONHCH₂−Ｓ−CH₂−CH₃−Ｓ
−CH₂CH₂−,CH₃CH₂−Ｓ−CH₂CH₂−,CH₃−Ｓ−（CH₂）_３
−,CH₃−Ｓ−（CH₂）_４−， CH₃SO₂CH₂CH₂−,NH₂CH₂−,NH₂CH₂CH₂−,NH₂CH₂）_３− CH₃CONHCH₂−,C₂H₅CONHCH₂）_４− ｔ−C₄H₉−OCONHCH₂）_４− HOCO−CH₂−,HOCOCH₂CH₂−,CH₃OCOCH₂−,t−C₄H₉OCOCH₂
−， H₂NCOCH₂−,H₂NCOCH₂CH₂−,CH₃NHCOCH₂−， H₂NCONHCH₂−,H₂NCONHCH₂）_３−， R⁵: H₂NCH₂CH₂,H₂NCH₂）_３−,H₂NCH₂ _４ H₂NCH₂ ₅,H₂NCH₂ ₆,H₂NCH₂ _８ H₂NCH₂ ₉, 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には式部分がＳ配位であり、式部分がＳ配位である化合物である。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等
の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若しく
はアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよ
うな有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適には（１） R¹が式を有する基（式中、R⁶は、低級アルコキシ、ハロゲン、
低級アルコキシカルボニル若しくはアラルキルオキシカ
ルボニルで置換されていてもよいC₁−C₁₀のアルキル
基、アラルキル基、ヘテロアリール−低級アルキル基、
ヘテロシクリル−低級アルキル基、アリール基、ヘテロ
アリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級
アルコキシ−低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基
を示す。）、式−Ａ−R⁷を有する基（式中、Ａは、C₁−
C₃のアルキレン基を示し、R⁷は、アリール基、ヘテロア
リール基、低級脂肪族アシル基又はヘテロシクリルカル
ボニル基を示す。）又はカルボキシで置換されていても
よい低級アルキルカルバモイル基である化合物、（２） R²がアリール基である化合物、（３） R³が水酸基で置換されていてもよいフエニル、
ヘテロアリール、水酸基、メチルチオ基、カルボキシ基
若しくはカルバモイル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、C₃−C₅のアルケニル基又はC₃−C₅のアルキニ
ル基である化合物、（４） R⁴がイソプロピル基又はシクロヘキシル基であ
る化合物、（５） R⁵がイミノ若しくはメチルイミノで中断されて
いてもよい置換されたC₁−C₁₀のアルキル基〔該置換分
は、１乃至３個有してもよく、それらはアミノ基、６員
環状ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
低級アルキルアミノ基、グアニジル基、アミノ低級アル
キル若しくは式を有する基（式中、Ｒは、アミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、ヘテロシクリル基又はヘテロシク
リル−低級アルキル基を示す。）で置換されたフエニル
基、スルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基又はピリジル基を示す。
但し、アミノ基、６員環状ヘテロシクリル低級アルキル
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、置換フエニル基又はスルホ基を必須の置換分とす
る。〕である化合物、（７） R¹が式を有する基（式中、R⁶は、低級アルコキシ、ハロゲン、
低級アルコキシカルボニル若しくはアラルキルオキシカ
ルボニルで置換されていてもよいC₁−C₁₀のアルキル
基、アラルキル基、ヘテロアリール−低級アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低
級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルコキシ基又は
アラルキルオキシ基を示す。）、式−Ａ−R⁷を有する基
（式中、Ａは、C₁−C₃のアルキレン基を示し、R⁷は、ア
リール基、ヘテロアリール基、低級脂肪族アシル基又は
ヘテロシクリルカルボニル基を示す。）又はカルボキシ
で置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル基で
あり、R²がアリール基であり、R³が水酸基で置換されて
いてもよいフエニル、ヘテロアリール、水酸基、メチル
チオ基、カルボキシ基若しくはカルバモイル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、C₃−C₅のアルケニル基
又はC₃−C₅のアルキニル基であり、R⁴がイソプロピル基
又はシクロヘキシル基であり、R⁵がイミノ若しくはメチ
ルイミノで中断されていてもよい置換されたC₁−C₁₀の
アルキル基〔該置換分は、１乃至３個有してもよく、そ
れらはアミノ基、６員環状ヘテロシクリル低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基、
アミノ低級アルキル若しくは式を有する基（式中、Ｒは、アミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、ヘテロシクリル基又はヘテロシク
リル−低級アルキル基を示す。）で置換されたフエニル
基、スルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基又はピリジル基を示す。
但し、アミノ基、６員環状ヘテロシクリル低級アルキル
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、置換フエニル基又はスルホ基を必須の置換分とす
る。〕である化合物、（８） R¹が式を有する基（式中、R⁶は、低級アルコキシで置換されて
いてもよいC₁−C₁₀のアルキル基、アラルキル基、ヘテ
ロアリール−低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基、低級アルコキシ基又はアラルキルオキシ基を示
す。）、ヘテロシクリルカルボニルメチル基、ナフチル
メチル基又は低級アルキルカルバモイル基である化合
物、（９） R²がナフチル基又はフエニル基である化合物、（10） R³が５員環のヘテロアリールで置換されていて
もよい低級アルキル基である化合物、（11） R⁵がイミノで中断されていてもよい置換された
C₁−C₁₀のアルキル基（該置換分は、２乃至３個有し、
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、アミノ低級アルキルで置換されたフエニル基、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基又はピリジル基を示す。但し、
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、置換されたフエニル基又はスルホ基を必須の置換
分とする。）である化合物。

さらに、化合物（Ｉ）において、好適には、以下の表１
−３に例示する化合物をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従つて容易に製造することができる。

上記式中、R¹,R²,R³,R⁴及びR⁵は前述したものと同意義
を示し、▲Ｒ³ _a▼は、R³に含まれるアミノ基、グアニジ
ル基及びカルボキシ基が保護されている他、R³と同意義
を示し、▲Ｒ⁵ _a▼は、R⁵に含まれるアミノ基、グアニジ
ル基、カルボキシ基及びスルホ基が保護されている他、
R⁵と同意義を示し、R⁸は、低級アルキル又はアラルキル
基を示す。

▲Ｒ³ _a▼及び▲Ｒ⁵ _a▼における保護基としては、アミノ
酸の化学の分野で使用される保護基なら特に制限されな
いか、例えば、アミノ基の保護基としては、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブチル
オキシカルボニル基又は９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル基のようなカーボネート残基をあげることが
でき、カルボキシ基又はスルホ基の保護基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルのような低級
アルキル基又はベンジル基のようなアラルキル基をあげ
ることができ、グアニジル基の保護基としては、ｐ−ト
ルエンスルホニル基のようなスルホニル基をあげること
ができる。

Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法である。

本方法の第１工程は化合物（II）又はその反応性誘導体
と化合物（III）を用いて化合物（I a）を製造する工程
で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、活
性エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法に
よつて行われる。

上記ペプチド合成において、アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによつて製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10℃で
あり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１時間
であり、後段が10時間乃至５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによつて行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用され
る溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−10乃至10℃で
あり、活性エステル化合物と、アミンとの反応では室温
付近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃至
10時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキル
シアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成さ
れる。

反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度
は、−10℃乃至10℃であり、反応に要する時間は30分間
乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによつて行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

第２工程は、化合物（I a）における▲Ｒ³ _a▼及び／▲
Ｒ⁵ _a▼に含まれるアミノ基、グアニジル基、カルボキシ
基、スルホ基の保護基を除去して、化合物（Ｉ）を製造
する工程である。

保護基の除去反応は、保護基の種類によつて異なるが、
常法に従つて行われる。

例えば、アミノ基の保護基がｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基である場合及びカルボキシ基又はスルホ基の保護基
がｔ−ブチル基である場合には、不活性溶剤中（例え
ば、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムアミド
等）、所望により後述するカチオン補捉剤の存在下、相
当する化合物を酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、
弗化水素酸、トリフロロボロン・エテレート等）と０℃
乃至30℃で20分間乃至１時間処理することにより行われ
る。

アミノ基の保護基がアラルキルオキシカルボニル基又は
カルボネート残基である場合及びカルボキシ基又はスル
ホ基の保護基がアラルキル基である場合には、不活性溶
剤中（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン等）相当する化合物を接触還元触媒存在下（例え
ばパラジウム−炭素、パラジウム黒等）、常圧乃至10気
圧の水素と室温付近で２時間乃至８時間反応することに
よつて行われる。

カルボキシ基又はスルホ基の保護基が低級アルキル基で
ある場合には、不活性溶剤中（例えば、含水メタノー
ル、含水エタノール等）、アルカリ（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）と０℃乃至30℃で、２時
間乃至５時間反応させることによつて行われる。

グアニジル基の保護基がスルホニル基である場合には、
カチオン補捉剤（例えば、アニソール、チオアニソール
等）の存在下、相当する化合物を酸（例えば、沸化水素
酸、トリフロロメタンスルホン酸等）と０℃乃至40℃
で、15分間乃至１時間処理することによつて行われる。

又、所望により、R³及びR⁵に含まれるアミノ基をグアニ
ジノ基に変換することもできる。

アミノ基のグアニジノ基への変換は、不活性溶媒（例え
ばジメチルホルムアミド）中、１−グアニル−3,5−ジ
メチルピラゾール硝酸塩をトリエチルアミン等の塩基の
存在下、10℃乃至25℃で１日乃至７日間反応させること
によつて達成される〔例えば、R.A.B.Bannard et.al.,C
an.J.Chem.36,1541（1958）〕。

Ｂ法は、化合物（I a）を別途に製造する方法で、本方
法の第３工程は化合物（IV）と化合物（Ｖ）を用いて、
Ａ法第１工程と同様にして行われる。

なお、化合物（IV）は、マロン酸エステルと相当するハ
ライドを用いるマロン酸合成法により製造される（Orga
nic Synthesis.coll.vol.3,705）。

Ｃ法は、化合物（I a）をさらに、別途に製造する方法
である。

第４工程は、一般式（VII）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（IV）に化合物（VI）を反応させ、得ら
れた化合物を加水分解することにより達成される。化合
物（IV）と化合物（VI）の反応は、前記Ａ法第１工程と
同様に行われ、加水分解反応は、前記Ａ法におけるカル
ボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の脱保護
反応と同様に行われる。

第５工程は、一般式（I a）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、化合物（VII）を一般式（VII
I）を有するアミン体と反応させることによつて達成さ
れ、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。

本工程で原料として使用される化合物（VIII）は公知又
は公知の方法〔例えば、アール・ピー・アールキユイス
ト（R.P.Ahlquist）：プログレス・イン・ドラツグ・リ
サーチ（Prog.Drug Res.）20巻、イ・ユンカー編（E.Ju
nker,Verlag）1976年〕によつて容易に製造される。

さらに、化合物（I a）において、R¹が式を有する基、（式中、▲Ｒ⁶ _a▼は、アラルキルオキシ基
又はｔ−ブトキシ基を示す。）である化合物（I a′）
のを有する基を除去して、相当するアミノ化合物を製造し
た後、一般式（式中、R⁶は前述したものと同意義を示す。）を有する
カルボン酸又はその反応性誘導体と反応させて、化合物
（I a）のアシル変換を行うこともできる。

▲Ｒ⁶ _a▼を除去する反応は、前記Ａ法第２工程における
相当するアミノ基の保護基の除去反応と同様に行われ
る。この際、▲Ｒ³ _a▼及び／又は▲Ｒ⁵ _a▼に保護された
アミノ基が含まれる場合には、適宜保護基を選択するこ
とによつて、該当するアミノ基の保護基を除去すること
なく、アシル交換を行うことができる。

以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的物
を得ることができる。さらに、所望により、常法、例え
ば、再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製することもできる。

〔効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,５,191〜1
97（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジレニン
基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加するこ
とによつて実施した。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わした。
又、化合物（Ｉ）は、マーモセツトを用いた経口投与に
よりすぐれた効果を示すとともに水に対する溶解性も良
好であつた。従つてレニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口用として有用で
ある。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ばかりで
なく注射剤、坐剤などによる非経口投与をもあげること
ができる。その使用量は使用目的、症状、年令などによ
つて異なるが、例えば１日約0.01mg乃至100mg/kg体重で
あり、１回または数回に分けて投与することができる。

次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に説
明する。なお、以下の実施例において、スタチル基は、
（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタノイル基であり、スタチンは、（3S,4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸であ
る。

実施例1. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｌ−リジノール・塩酸塩（ａ）Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−ロイシル
−スタチンメチルエステルＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル−スタチンメチルエステ
ル11.58g（0.04モル）に４規定塩酸／ジオキサン溶液の
92mlを加え、室温で１時間かきまぜて、ｔ−ブチロキシ
カルボニル基を除去した。反応液を減圧で濃縮乾固し、
これにＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−ロイシン9.
25g（0.04モル）を加え、ジメチルホルムアミド300mlに
溶解し、氷冷下シアノリン酸ジエチル6.59g（0.0404モ
ル）、次いでトリエチルアミン9.7g（0.096モル）を滴
下した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、
残渣に水を加えよく撹拌し、粉末化させた。この粉末を
酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、固体の残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶して目的化合物13.7gを得た。

融点 124−125℃ （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチンメチ
ルエステルＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−スタチ
ンメチルエステル12.1g（0.03モル）に４規定塩酸／ジ
オキサン溶液69mlを加え、１時間かきまぜて、ｔ−ブチ
ロキシカルボニル基を除去した。反応液を減圧で濃縮乾
固し、これにＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン10.5g（0.03モル）を加
え、ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷下シア
ノリン酸ジエチル4.94g（0.0303モル）、ついでトリエ
チルアミン7.3g（0.072モル）を滴下した。室温で３時
間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えよく撹拌
し、粉末化させた。この粉末を酢酸エチルに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝10/1）にて精製し、さらに酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して目的化合物15.4g
を得た。

融点 148−149℃ （ｃ）３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロ
イシル−スタチンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチンメチルエステ
ル3.17g（５ミリモル）をメタノール300mlに溶解し、１
規定塩酸5mlを加える。５％パラジウム−炭酸350mgを添
加跡、マグネチツクスターラーで撹拌しながら室温で２
時間水素を通すことによつてベンジルオキシカルボニル
基を除去した。次に触媒を去し、液を減圧濃縮後、
メタノール−ベンゼンを加え粉末化させ、酢酸エチルか
ら再結晶して目的物2.6gを得た。

融点 193〜194℃ （ｄ）Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチンメチルエステル３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−
スタチンチメルエステル2.6g（５ミリモル）をジメチル
ホルムアミド50mlに溶解し、ニコチン酸0.616g（５ミリ
モル）を加え、ついで、氷冷撹拌しながらシアノリン酸
ジエチル0.816g（５ミリモル）およびトリエチルアミン
1.01g（10ミリモル）を滴下した。室温で５時間撹拌し
た後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えよく撹拌し、
粉末化させた。酢酸エチルに溶解し、水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し目的化合物2.4g
を得た。

融点 140〜143℃ （ｅ）Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチンＮ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチンメチルエステル2.42g（４
ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、２規定水酸化ナ
トリウム3ml（６ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌
する。ついで減圧下にメタノールを留去し、１規定塩酸
でPHを5.0としてから酢酸エチルで抽出した。有機層を
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、固体の残渣を酢酸エチルから再結晶して、目的
化合物1.9gを得た。

融点 172−174℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−89.7゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値:C₃₃H₄₂N₄O₆・H₂Oとして計算値 C,65.11;H,7.29;N,9.21 実測値 C,64.95;H,7.06;N,9.16 （ｆ）Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−リジノール参考例１で合成したＮ^α−ｔ−ブチロキシカルボニルＮ
^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジノール248.1m
g（0.677ミリモル）に４規定塩酸／ジオキサン溶液5ml
を加え、室温で１時間かきまぜて、ｔ−ブチロキシカル
ボニル基を除去した。反応液を減圧濃縮乾固し、これに
ジメチルホルムアミド20mlを加え溶解した。これに実施
例１（ｅ）で合成したＮ−ニコチノイル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチン400m
gを加え、氷冷下シアノリン酸ジエチル110.4mg（0.677
ミリモル）、ついでトリエチルアミン136.8mg（1.35ミ
リモル）を滴下した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル抽出する。有
機層を５％炭酸ナトリウム、水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝15/1）にて精製し、目的化合物16
7mgを得た。

融点 165−167℃ 元素分析値:C₄₇H₆₂N₆O₈・H₂Oとして計算値 C,65.87;H,7.53;N,9.81 実測値 C,65.33;H,7.41;N,9.72 （ｇ）Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｌ−リジノール
・２塩酸塩実施例１（ｆ）で合成したＮ−ニコチノイル−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル
−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジノール15
0mg（0.175ミリモル）をメタノール15mlに溶解し、１規
定塩酸0.35mlを加えた。10％パラジウムー炭素100mgを
添加後、マグネチツクスターラーで撹拌しながら２時間
水素を通すことによつてベンジルオキシカルボニル基を
除去した。触媒を去し、液を減圧濃縮乾固後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再沈澱して目的化合物95mgを
得た。

融点 184−186℃ 〔α〕_Ｄ−627゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値:C₃₉H₅₆N₆O₆・2HCl・H₂Oとして計算値 C,58.86;H.7.60;N,10.56;Cl,8.91 実測値 C,58.54;H,7.92;N,10.23;Cl,8.72 実施例2. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｌ−リジンアミド・２塩
酸塩Ｎ^α−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ^ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンアミド270mg（0.68ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサン溶液5ml中、室温で20分
間処理し、減圧濃縮，乾固した。これをジメチルホルム
アミド8mlに溶解し、実施例１（ｅ）で合成したＮ−ニ
コチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ロイシル−スタチン400mg（0.68ミリモル）とシアノ
リン酸ジエチル130mg（0.68ミリモル）を加えて、氷冷
した。トリエチルアミン138mg（1.36ミリモル）を滴下
し、３時間室温で撹拌した。反応液に倍量の酢酸エチル
を加え,5％重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール＝10/1）で精製し、Ｎ−ニコチノイル−３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル−
Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド29
0mgを無色粉末として得た。この全量（0.33ミリモル）
をメタノールに溶解し、１規定塩酸0.66ml（0.68ミリモ
ル）を加え、10％パラジウム−炭素触媒で加水素分解し
た。触媒を去し、液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エ
チルを加えて析出した沈澱を取し、無色粉末として目
的化合物160mgを得た。

融点 147−149℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−60.3゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値 C₃₉H₅₅N₇O₆・HCl・1.5H₂Oとして計算値 C,57.28;H.7.39;N,11.99;Cl,8.67 実測値 C,57.57;H,7.29;N,11.43;Cl,8.73 実施例3. Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−ε−Ｌ−
リジンエチルエステル・２塩酸塩（ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−ヒスチジル−スタチンヒドラジドＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド4.76g（9.5
ミリモル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解し，−60
℃に冷却し、４規定塩酸／ジオキサン溶液8.08（32.3ミ
リモル）と亜硝酸イソアミル1.76ml（10.5ミリモル）を
加えた後、−20℃で10分間撹拌した。ヒドラジドが消失
したのを確認して、反応液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−
メチルモルホリン3.34g（33ミリモル）を加えて中和し
た。このアジド溶液にスタチンメチルエステル塩酸塩2.
14g（9.5ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液20mlと
Ｎ−メチルモルホリン0.96g（9.5ミリモル）を加え、４
℃で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に５％
重曹水を加えて析出した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルの酢
酸エチル混合溶剤（2:1）を加え、析出したゼリー状の
沈澱物を液し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチンメチルエステル3.67gを淡黄色粉末として得た。
この全量（5.6ミリモル）をジメチルホルムアミド30ml
に溶解し、抱水ヒドラジン5.6g（112ミリモル）を加え
て室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水を加えて、析出した沈澱を取し、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−
Ｌ−ヒスチジル−スタチンヒドラジド3.68gを無色粉末
として得た。

融点 178−181℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−69.3゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値 C₃₅H₄₃N₇O₆として計算値 C,63.91;H.6.59;N,14.91 実測値 C,63.65;H,6.45;N,15.03 （ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−
ε−Ｌ−リジンエチルエステル・２塩酸塩（ａ）で合成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチンヒドラジド329mg（0.5ミリモル）をジメチルホル
ムアミド8mlに溶解し、−60℃に冷却し、４規定塩酸／
ジオキサン溶液0.43ml（1.7ミリモル）と亜硝酸イソア
ミル0.08ml（0.55ミリモル）を加えた後、−20℃で10分
間撹拌した。反応液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−メチル
モルホリン172mg（1.7ミリモル）を加えて中和した。こ
れに、Ｎ^α−ブチロキシカルボニル−Ｎ^ε−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−リジンエチルエステル225mg（0.5
5ミリモル）のベンジルオキシカルボニル基を10％パラ
ジウム−炭素を触媒として加水素分解して得られたＮ^α
−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−リジンエチルエステ
ル塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液5mlとＮ−メチル
モルホリン51mg（0.55ミリモル）を加え、４℃で２日間
撹拌した。反応液に倍量の酢酸エチルを加え、５％重曹
水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝10/1）で精
製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ
^α−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−リジンエチルエス
テル117mgを無色粉末として得た。これを４規定塩酸／
ジオキサン溶液5ml中、室温で20分間処理し、減圧濃
縮、乾固した。固体残渣にジエチルエーテルを加えてつ
きくだき取した。無色粉末として目的化合物166mgを
得た。

融点 131−133℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−61.3゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値 C₄₃H₅₇N₇O₈・2HCl・2H₂Oとして計算値 C,56.82;H.6.98;N,10.27;Cl,7.80 実測値 C,56.54;H,6.79;N,9.48;Cl,8.05 実施例4. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｌ−リジンアミド・塩酸塩（ａ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシンベンジルエステルビス（１−ナフチルメチル）酢酸6.81g（20ミリモル）
及び、Ｌ−ロイシンベンジルエステル・パラトルエン
スルホン酸塩7.90g（20ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン200ml中に懸濁させ、窒素雰囲気下、シアノリン
酸ジエチル3.33ml（22ミリモル）、トリエチルアミン6.
14ml（44ミリモル）を氷冷下加え、さらに、室温にて一
晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加
え、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液にて、順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:3）にて精製し、
標記化合物を白色結晶として8.3g（76％）得た。

融点 88−91℃ （ｂ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシン実施例４（ａ）で合成したエステル8.3g（15.3ミリモ
ル）をエタノール200ml中に溶解し、10％パラジウム−
炭素1.0gを加え、水素雰囲気下、室温にて、一晩撹拌し
た。撹拌後、触媒を去し，液を減圧濃縮し、標記化
合物を白色結晶として6.6g（95％）得た。

融点 184−186℃ （ｃ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチンメチルエステル実施例４（ｂ）で合成した、Ｎ−〔ビス（１−ナフチル
メチル）アセチル〕−Ｌ−ロイシン4.70g（10.4ミリモ
ル）及びスタチンメチルエステル塩酸塩235g（10.4ミリ
モル）を無水テトラヒドロフラン100ml中に溶解し、窒
素雰囲気下、シアノリン酸ジエチル1.73ml（11.4ミリモ
ル）、トリエチルアミン3.18mlを氷冷下加え、さらに室
温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル:n−ヘキサ
ン＝1:4）にて精製し標記化合物の1/2水和物を白色結晶
として、4.50g（69％）得た。

融点 71−75℃ 元素分析値:C₃₉H₄₈N₂O₅・l/2H₂Oとして計算値 C,73.90;H.7.79;N,4.42 実測値 C,73.86;H,7.73;N,4.51 （ｄ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチン実施例４（ｃ）で合成したメチルエステル1.00g（1.60
ミリモル）を水及びメタノールの混合液（1:4）50ml中
に溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム640mg（16ミリモ
ル）を水10mlに溶解した水溶液を加え、そのまま１時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、さら
に、濃塩酸にてPHを１とした後、析出した結晶を取、
乾燥して、標記化合物を白色結晶として900mg（92％）
得た。

融点 99−104℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−96.0゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値:C₃₈H₄₆N₂O₅として計算値:C,74.73;H.7.59;N,4.59 実測値:C,74.11;H,7.70;N,4.58 （ｅ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジンアミドＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リジンアミド200mg（0.51ミリモル）
を４規定塩酸／ジオキサンにて、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基を除去した塩酸塩、及び実施例４（ｄ）で合成し
た、Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ
−ロイシル−スタチン310mg（0.51ミリモル）を無水テ
トラヒドロフラン中に溶解し、窒素雰囲気下，シアノリ
ン酸ジエチル0.09ml（0.59ミリモル）、トリエチルアミ
ン0.16ml（1.15ミリモル）を氷冷下加え、さらに室温に
て一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタノー
ル＝10:1）にて精製し、標記化合物の１水和物を白色結
晶として、318mg（72％）得た。

融点 101−103℃ 元素分析値:C₅₂H₆₅N₅O₇・H₂Oとして計算値 C,70.17;H.7.59;N,7.87 実測値 C,69.61;H.7.45;N,7.61 （ｆ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｌ−リジンアミド・塩酸塩実施例４（ｅ）で合成した化合物283mg（0.33ミリモ
ル）をエタノール10ml中に溶解し、１規定塩酸0.33ml及
び10％パラジウム−炭素30mgを加え、水素雰囲気下、３
時間撹拌した。触媒を去し、液を減圧乾固させ、標
記化合物の１水和物を白色結晶として、187mg（74％）
得た。

融点 151−154℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−87.3゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値:C₄₄H₅₉N₅O₅・HCl・H₂Oとして計算値 C,67.46;H.7.85;N,8.94;Cl,4.53 実測値 C,67.78;H,8.13;N,8.13;Cl,4.93 実施例5. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｌ−リジノール・塩酸塩（ａ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−リジノール実施例４（ｄ）で合成したＮ−〔ビス（１−ナフチルメ
チル）アセチル〕−Ｌ−ロイシル−スタチン400mg（0.6
4ミリモル）と前もつてＮ^α−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジノール
233mg（0.64ミリモル）を常法により４規定塩酸／ジオ
キサン溶液にて、ｔ−ブチロキシカルボニル基を除去し
て得たＮ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジノー
ル塩酸塩を加えてジメチルホルムアミド20mlに溶解し
た。氷冷下、90％シアノリン酸ジエチル195mg（1.20ミ
リモル）およびトリエチルアミン500mg（4.95ミリモ
ル）を滴下し、４℃で１時間、室温で１夜撹拌した。反
応液は氷水中にあけ、酢酸エチルを加え抽出した後、10
％くえん酸水溶液、10％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル分取用薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝20/1）にて精製し、白色粉末
として目的化合物350mg得た。

融点 75−80℃ 元素分析値 C₅₂H₆₆N₄O₇として計算値:C,72,70;H,7.74;N,6.52 実測値:C,72.43;H,7.95;N,6.29 （ｂ）Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル〕アセチル〕
−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｌ−リジノール・塩酸塩Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｎ^ε−カルボベンゾイルオキシ−Ｌ
−リジノール190mg（0.22ミリモル）をメタノール10ml
に溶解させ,1規定塩酸0.23ml、10％パラジウム−炭素50
mgを加え接触還元を４時間行つた。反応液を別し、濃
縮後、エーテルを加えると目的化合物110mgが無色粉末
として得られた。

融点 105−110℃ ▲〔α〕²³ _D▼−69.3゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値 C₄₄H₆₀N₄O₅・HClとして計算値:C,69.40;H.8.08;N,7.36 実測値:C,69.41;H,8.27;N,7.14 実施例6. α−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−
Ｌ−ロイシル−スタチルアミノ｝−ε−アミノピメリン
酸・塩酸塩（ａ） α−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセ
チル〕−Ｌ−ロイシル−スタチルアミノ−Ｎ^ε−ｔ−ブ
チロキシカルボニルアミノピメリン酸 α，ε−ジメチ
ルエステルＮ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチン500mg（0.80ミリモル）Ｎ^α−アミノ
−Ｎ^ε−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノピメリン酸
α，ε−ジメチルエステル253mg（0.80ミリモル）をジ
メチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下90％シアノリ
ン酸ジエチル155mg（0.95ミリモル）およびトリエチル
アミン0.5mlを加え１時間、さらに室温で３時間撹拌し
た。反応液は氷水中に加え、酢酸エチルによつて抽出
し、10％クエン酸水溶液、10％重曹水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
分取用薄層クロマトグラフイー（展開触媒：クロロホル
ム／メタノール＝20/1）にて精製し、白色粉末として目
的化合物450mgを得た。

（ｂ） α−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセ
チル〕−Ｌ−ロイシル−スタチルアミノ｝−Ｎ^ε−ｔ−
ブチロキシカルボニルアミノピメリン酸 α−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−
Ｌ−ロイシル−スタチルアミノ｝−Ｎ^ε−ｔ−ブチロキ
シカルボニルアミノピメリン酸 α，ε−ジメチルエス
テル450mg（0.49ミリモル）を10％水酸化ナトリウム
（水／メタノール＝1/5）10mlを加え、30分間室温で撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、10
％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメチレンクロラ
イド−ｎ−ヘキサンより再沈澱させ、白色の目的化合物
360mgを得た。

融点 115−120℃ 元素分析値 C₅₀H₆₆N₄O₁₀・3/2H₂Oとして計算値:C,65.95;H,7.64;N,6.16 実測値:C,66.39;H,7.56;N,5.72 （ｃ） α｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチ
ル〕−Ｌ−ロイシル−スタチルアミノ｝−ε−アミノピ
メリン酸・塩酸塩 α−｛Ｎ−〔２−（１−ナフチル）メチル−３−（１−
ナフチル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイシル−スタチルア
ミノ｝−Ｎ^ε−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノピメリ
ン酸250mg（0.28ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン
溶液10mlを加え30分間撹拌した。反後液を減圧濃縮後
し、エーテルを加えて洗浄し、その後クロロホルム−ｎ
−ヘシサンより再沈澱させ、白色の目的化合物200mgを
得た。

融点 140−150℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−66.7゜（Ｃ＝0.3,メタノール）元素分析値 C₄₅H₅₈N₄O₈・HCl・H₂Oとして計算値:C,64.54;H,7.34;N,6.69 実測値:C,64.28;H,7.29;N,6.45 実施例7. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−グルタミニル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジンア
ミド・塩酸塩実施例１（ａ）において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシンの代りにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
グルタミンを使用し、実施例１（ｆ）において、Ｎ^ε−
ベンジルオキシカルボニルリジノールの代りにＮ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニルリジンアミドを使用する他、実
施例１（ａ）乃至（ｇ）と同様にして、ｔ−ブトキシカ
ルボニルスタチンメチルエステルおよびＮ−ｔ−ブト
キシカルボニルグルタミンを出発原料として，標記化合
物を合成した。

融点 54−55℃ 元素分析値:C₃₈H₅₂N₈O₇・HCl・3H₂Oとして計算値:C,55.43;H,7.22;N,13,61;Cl,4.31 実測値:C,55.42;H,7,42;N,13.89;Cl,4.59 実施例8. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−グルタミニル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジノー
ル・２塩素塩実施例１（ａ）において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
ロイシンの代りに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグルタ
ミンを使用する他、実施例１（ａ）乃至（ｇ）と同様に
して,N−ｔ−ブトキシカルボニルスタチンメチルエス
テルおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルグルタミンを出
発原料として、標記化合物を合成した。

融点 120−124℃ 元素分析値 C₃₈H₅₃N₇O₇・2HCl・3H₂Oとして計算値:C,53.90;H,7.26;N,11.58;Cl,8.37 実測値:C,53.69;H,7.55;N,11.32;Cl,8.57 実施例9. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール
・３塩酸塩（ａ）実施例３（ｂ）において、Ｎ^α−ｔ−ブトキシ
カルボニルリジンメチルエステルの代りにＮ^α−ｔ−
ブトキシカルボニルリジノールを使用する他、実施例３
（ａ）および（ｂ）と同様にして、Ｎ^ε〔Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル〕−Ｎ^α−ｔ−ブトキシ
カルボニルリジノールを合成した。

（ｂ）化合物９（ａ）を出発原料として、実施例１
（ｄ）において、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを使用する他、実施例１（ｃ）および（ｄ）と
同様の反応を行つた後、塩化水素−ジオキサンで処理
し、標記化合物を合成した。

融点 134−138℃ 実施例10. Ｎ−イソニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノ
ール・３塩酸塩実施例（ｄ）において、縮合剤としてジシクロヘキシル
カルボジイミドを使用する他、実施例１（ｃ）および
（ｄ）と同様にして、Ｎ^ε−〔Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−ヒスチ
ジル−スタチル〕−Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジ
ノールおよびイソニコチン酸を出発原料として得られた
化合物を塩化水素−ジオキサンと処理して、標記化合物
を合成した。

融点 137−140℃ 実施例11. Ｎ−ピコリノイル−３−（１−ナフチル）Ｌ−アラニル
−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール・
３塩酸塩実施例１（ｄ）において、縮合剤としてジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを使用する他、実施例１（ｃ）および
（ｄ）と同様にして、Ｎ^ε−〔Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−ヒスチ
ジル−スタチル〕−Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジ
ノールおよびピコリン酸を出発原料として、得られた化
合物を塩化水素−ジオキサンと処理して、標記化合物を
合成した。

融点 141−145℃ 実施例12. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジンメ
チルエステル実施例３（ｂ）と同様に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−スタチンヒドラジドとＮ^α−ｔ−ブトキシカル
ボニルリジンメチルエステルを反応させ、得られた化
合物を、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド
およびＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドを使用する他、実施例９（ｂ）と同様に
して、標記化合物を合成した。

融点 119−123℃ 元素分析値 C₄₀H₅₂N₈O₇・2.5H₂Oとして計算値:C.59.91;H,7.16;N,13.97 実測値:C.60.18;H,6.68;N,13.55 実施例13 Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジンアミ
ド・３塩酸塩実施例３（ｂ）と同様に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−スタチンヒドラジドとＮ^ε−ｔ−ブトキシカル
ボニルリジンアミドを反応させ、得られた化合物を、縮
合剤としてジシクロヘキシカルボジイミドおよびＮ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミ
ドを使用する他，実施例９（ｂ）と同様にして無定形の
標記化合物を合成した。

元素分析値 C₃₉H₅₁N₉O₆・3HCl・4H₂Oとして計算値:C,50.73;H,6.77;N,13.65 実測値:C,50.48;H,6.21;N,13.38 実施例14. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−（2R,3
S）−ノルスタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジンアミド・３塩酸
塩（ａ）実施例３（ａ）の第１段階および第２段階と同
様に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニンヒドラジドとノルスタチンメチルエステルを
反応させ、得られた化合物を、実施例１（ｄ）と同様
に、ニコチン酸と反応させ、Ｎ−ニコチノイル−３−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−（2R,3S）−ノルスタチンメチ
ルエステルを合成した。

マススペクトル,m/e:626（M⁺）（ｂ）実施例３（ａ）と同様に実施例14（ａ）の化合
物をヒドラジンと反応させ、得られた化合物をＮ^α−ｔ
−ブトキシカルボニルリジンメチルエステルの代りに
Ｎ^ε−ｔ−ブトキシカルボニルリジンアミドを使用する
他、実施例３（ｂ）と同様に処理して、標記化合物を合
成した。

融点 92−96℃ 元素分析値 C₃₈H₄₈N₈O₆S・3HCl・2H₂Oとして計算値:C,51.26;H,6.23;N,12.59; S,360;Cl,11.95 実測値:C,51.11;H,6.21;N,12.25; S,3.96;Cl,11.20 実施例15 Ｎ^ε−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル〕
−Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンエチル
エステル実施例３（ａ）の第１段階および第２段階と同様に、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジドとＮ^ε−スタ
チル−Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジンエチルエ
ステルを反応させ標記化合物合成した。

融点 152−154℃ 実施例16. Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル
−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル
−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジノール・塩酸塩実施例１（ｆ）および（ｇ）と同様に、Ｎ−２−（２−
メトキシエトキシ）エトキシ−カルボニル−３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンとロイシンベンジルエステ
ルを反応させ、得られた化合物とＮ^α−スタチル−Ｎ^ε
−ベンジルオキシカルボニルリジノールを実施例１
（ｆ）および（ｇ）と同様に反応させ、標記化合物を合
成した。

融点 122−128℃ 実施例17. Ｎ−（５−アミノ−２−ニトロベンゾイル）−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチ
ル−Ｎ^ε−Ｌ−リジンメチルエステル・３塩酸塩実施例１（ｄ）と同様に、Ｎ^ε−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｎ^α−ｔ
−ブトキシカルボニルリジンメチルエステルと２−ニ
トロ−５−アミノ安息香酸を反応させ、得られた化合物
を塩化水素／ジオキサンと処理して、標記化合物を合成
した。

融点 175−180℃ 実施例18. Ｎ−（５−アミノ−２−ニトロベンゾイル）−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチ
ル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール・３塩酸塩実施例17の化合物を実施例１（ｅ）と同様に加水分解
し、標記化合物を得た。

融点 180−185℃ 実施例19 Ｎ−モルホリノアセチル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジノ
ール・２塩酸塩実施例１（ｄ）乃至（ｇ）と同様にして、３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシルースタチンメ
チルエステルとモルホリン酢酸から標記化合物を合成し
た。

融点 100−105℃ 元素分析値 C₃₉H₆₂N₆O₇・2HCl・H₂Oとして計算値:C,57.27;H,8.13;N,10.28;Cl,8.67 実測値:C,57.63;H,8.06;N, 9.59;Cl,9.00 実施例20. Ｎ−モルホリノアセチル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミニル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リ
ジンアミド・1 1/2塩酸塩実施例１（ｆ）において、Ｎ^ε−ベンジルオキシリジノ
ールの代りに、Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニルリジン
アミドを使用する他，実施例１（ｄ）乃至（ｇ）と同様
にして、３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−グ
ルタミニル−スタチンメチルエステルとモルホリン酢
酸から標記化合物を合成した。

融点 86−88℃ 元素分析値 C₃₈H₅₈N₈O・1 1/2HCl・1 1/2H₂Oとして計算値:C,54.55;H,7.53;N,13.39;Cl,6.36 実測値;C,54.45;H,7.73;N,13.15;Cl,6.07 実施例21. Ｎ−モルホリノアセチル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−グルタミニル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リ
ジノール・４塩酸塩実施例１（ｆ）および（ｇ）と同様にして、３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニル−スタチ
ンメチルエステルとモルホリノ酢酸から標記化合物を
合成した。

融点 123−126℃ 元素分析値 C₃₈H₅₉N₇O₈・4HClとして計算値:C,51.41;H,7.15;N,11.04;Cl;15.97 実測値:C,51.70;H,7.45;N,10.81;Cl,16.22 実施例22. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−イ
ソロイシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジン・1.3トリフ
ルオロ酢酸塩実施例４（ａ）および（ｂ）と同様にして、ビス（１−
ナフチルメチル）酢酸とＮ−ベンジルオキシカルボニル
イソロイシンから得られた化合物とＮ^ε−スタチル−Ｎ
^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジンｔ−ブチルエステ
ルを実施例４（ａ）と同様に反応させ、さらにトリフル
オロ酢酸と処理して、標記化合物を合成した。

融点 68−69℃ 元素分析値 C₄₄H₅₈N₄O₆・1.3CF₃CO₂H・H₂Oとして計算値:C,61.83;H,6.83;N,6.19;F,8.19 実測値:C,61.64;H,7.05;N,6.18;F,8.36 実施例23. Ｎ−〔ビス−（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−
イソロイシル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジン・1.5トリ
フルオロ酢酸塩実施例４（ａ）と同様に、Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメ
チル）アセチル〕−Ｌ−イソロイシンとＮ^α−スタチル
−Ｎ^α−スタチル−Ｎ^ε−ｔ−ブトキシカルボニルリジ
ンｔ−ブチルエステルを反応させ、得られた化合物を
アニソール存在下、トリフルオロ酢酸と処理し、標記化
合物を合成した。

融点 142−144℃ 元素分析値 C₄₄H₅₈N₄O₆・1 1/2CF₃CO₂H・1/2H₂Oとして計算値:C,61.42;H,6.64;N,6.10;F,9.30 実測値:C,61.45;H,6.70;N,6.08;F,9.25 実施例24 Ｎ−モルホリノアセチル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−ス
タチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール・３塩酸塩実施例１（ｄ）と同様に、３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−ス
タチンメチルエステルとモルホリノ酢酸と反応させ、
得られた化合物をヒドラジンと処理した後、Ｎ^α−ｔ−
ブトキシカルボニルリジンと代りにＮ^α−ｔ−ブトキシ
カルボニルリジノールを使用する他、実施例３（ｂ）と
同様にして、標記化合物を合成した。

融点 92−96℃ 元素分析値 C₃₈H₄₈N₈O₆S・3HCl・3H₂Oとして計算値:C,49.75;H,7.03;N,10.69; S,3.49;Cl,11.59 実測値:C,49.20;H,6.85;N,10.52; S,3.15;Cl,11.76 実施例25. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジン・トリフルオロ酢
酸塩実施例４（ｃ）と同様に、ビス（１−ナフチルメチル）
−アセチルロイシンとＮ^α−スタチル−Ｎ^ε−ｔ−ブト
キシカルボニルリジンｔ−ブチルエステルを反応さ
せ、得られた化合物をトリフルオロ酢酸と処理して、標
記化合物を合成した。

融点 130−135℃ 実施例26. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジン・トリフルオロ酢
酸塩実施例４（ｃ）と同様に、Ｎ−ビス（１−ナフチルメチ
ル）−アセチル〕ロイシンとＮ^α−スタチル−Ｎ^ε−ｔ
−ブトキシカルボニルリジンｔ−ブチルエステルを反
応させ、得られた化合物をトリフルオロ酢酸と処理して
標記化合物を合成した。

融点 125−130℃ 実施例27. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−スタチン−２−（アミノエチル）アミノエチ
ルアミド実施例３（ａ）の第１段階および第２段階と同様にて、
Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−スタチンヒドラジドとジエチレントリアミ
ンから標記化合物を合成した。

融点 129−132℃ 元素分析値 C₄₂H₅₃N₇O₄・2CH₃CO₂Hとして計算値:C,65.77;H,7.32;N,11.67 実測値:C,65.35;H,6.84;N,11.37 実施例28. Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−６−フエニルヘキ
サノイル〕−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジ
ン実施例１（ｆ）および（ｇ）と同様にして、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシンとＮ^ε−スタチル−Ｎ^α−
ｔ−ブトキシカルボニルリジンｔ−ブチルエステルか
ら得られた化合物を６−フエニル−２−（１−ナフチル
メチル）ヘキサン酸と実施例１（ｄ）と同様に反応さ
せ、次いで弗化水素と処理して標記化合物を合成した。

融点 150−160℃ 元素分析値 C₄₃H₆₂N₄O₆・1/2H₂Oとして計算値:C,70.17:H,8.63;N,7.61 実測値:C,70.19;H,6.54;N,7.58 実施例29. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジンアミド
・２塩酸塩実施例１（ｂ）および（ｃ）と同様にて、Ｎ^α−ｔ−プ
トキシカルボニル−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニルリ
ジンアミドとＮ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチンから標記化合
物を合成した。

融点 138−141℃ 元素分析値 C₃₉H₅₅N₇O₆・2HCl・1.5H₂Oとして計算値:C,57.28;H,7.39;N,11.99;Cl,8.67 実測値:C,57.57;H,7.29;N,11.43;Cl,8.73 実施例30. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジンアミド
・２塩酸塩実施例１（ｄ）と同様にして、Ｎ^ε−〔３−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル〕−Ｎ
^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジノールとニコチン酸か
ら得られた化合物を塩化水素／ジオキサンと処理して、
標記化合物を合成した。

融点 93−95℃ 元素分析値 C₃₉H₅₆N₆O₆・2HCl・2H₂Oとして計算値:C,57.56;H,7.68;N,10.33;Cl,8.71 実測値:C,57.73;H,7.56;N,10.04;Cl,8.99 実施例31. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−（ｍ−アミノメチル）ベ
ンジルアミド・２塩酸塩実施例１（ｆ）と同様に、Ｎ−ニコチノイル−３−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチン
とモノーｔ−ブトキシカルボニル−ｍ−キシリレンジ
アミンを反応させ、得られた化合物を塩化水素／ジオキ
サンと処理して、標記化合物を合成した。

融点 144−148℃ 実施例32 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−イソロイシル−スタチル−Ｎ^ε−
Ｌ−リジン・トリフルオロ酢酸塩実施例１（ｆ）および（ｃ）と同様にして、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニンとイソロイシンベンジルエステルから得られた化
合物をＮ^ε−スタチル−Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニル
リジンｔ−ブチルエステルと、実施例１（ｆ）と同様に
反応させ、続いて、アニソールの存在下、トリフルオロ
酢酸と処理して，標記化合物を合成した。

融点 180−183℃ 元素分析値 C₄₁H₅₇N₅O₈・1.2CF₃CO₂H・H₂Oとして計算値:C,57.74;H,6.72;N,7.76;F,7.58 実測置:C,57,56;H,6,76;N,7.78;F,7.80 実施例33. Ｎ−ニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−スタチル
−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール・３塩酸塩（ａ）実施例３（ａ）の第１段階および第２段階と同
様にして、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−DL
−アラニンヒドラジドとスタチンメチルエステルから
得られた化合物を塩化水素と処理して、３−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニル−３−（４−チアゾリル）−DL−
アラニルスタチンメチルエステルを合成した。

（ｂ）実施例１（ｄ）と同様に、実施例33（ａ）の化
合物とニコチン酸と反応させ、得られた化合物をヒドラ
ジンと処理した後、Ｎ^α−ｔ−ブトキシカルボニルリジ
ノールを実施例３（ｂ）と同様に反応させ、標記化合物
を合成した。

融点 94−98℃ 元素分析値 C₃₉H₅₁N₇O₆S・3HCl・3H₂Oとして計算値:C,51.51,H,6.65;N,10.78; S,3.53;Cl,11.70 実測値:C,50.89;H,6.94;N,10.58; S,3.20;Cl,11.30 実施例34 Ｎ−ピコリノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノール・
２塩酸塩実施例１（ｅ），（ｆ）および（ｇ）と同様にして、実
施例１（ｂ）の化合物とＮ^α−ｔ−ブトキシカルボニル
リジノールから得られた化合物をピコリン酸と実施例１
（ｆ）と同様に反応させ、続いて塩化水素／ジオキサン
と処理して、標記化合物を合成した。

融点 88−90℃ 元素分析値 C₃₉H₅₆N₆O₆・2HCl・4H₂Oとして計算値:C,54.99;H,8.06;N,9.86;Cl,8.32 実測値:C,54.70;H,7.81;N,9.64;Cl,8.60 実施例35 Ｎ−イソニコチノイル−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル−Ｎ^ε−Ｌ−リジノー
ル・２塩酸塩実施例１（ｆ）と同様に、Ｎ^ε−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−スタチル〕−Ｎ^α−ｔ
−ブトキシ−カルボニルリジノールとイソニコチン酸を
反応させ、得られた化合物を塩化水素／ジオキサンと処
理して、標記化合物を合成した。

融点 90−92℃ 元素分析値 C₃₉H₅₆N₆O₆・2HCl・2H₂Oとして計算値:C,57.56;H,7.68;N,10.33;Cl,8.71 実測値:C.57.40;H,7.54;N,10.16;Cl、9.01 実施例36 Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−ロ
イシル−スタチル−Ｎ^α−Ｌ−リジノール・塩酸塩実施例１（ｆ）および（ｇ）と同様にして、実施例４
（ｄ）の化合物とＮ^ε−ベンジルオキシカルボニルリジ
ノールから標記化合物を合成した。

融点 105−110℃ 元素分析値 C₄₄H₆₀N₄O₅・HClとして計算値:C,69.40;H,8.08;N,7.36;Cl,4.66 実測値:C,69.41;H,8.24;N,7.24;Cl,4.02 参考例1. Ｎ^α−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ^ε−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジノール塩化リチウム10g（0.24モル）をエタノール及びテトラ
ヒドロフランの混合溶液（3:2）340mlに溶かしそこへ水
素化ホウ素ナトリウム9g（0.24モル）を加えて30分間か
くはんした後、Ｎ^α−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ^ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステ
ル31.6g（0.08モル）をエタノール及びテトラヒドロフ
ラン混合溶液（3:2）160mlにとかして加え、室温で１日
撹拌した。アセトンを20ml加えて10分撹拌後、反応液を
濃縮し残渣に水を加えてとかし、ベンゼンで抽出した。
有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、源圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルとｎ−
ヘキサンで再結晶させて白色針状晶の目的物を11g得
た。

融点 65−67℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼−11.0゜（Ｃ＝0.3,メタノール）参考例2. Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチンヒドラジドＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）
−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−スタチンメチルエステル
2.42g（3.7ミリモル）を25％臭化水素／酢酸溶液20ml
中、室温で30分間処理し、氷冷下10％重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層で飽和食塩水で１回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を源圧留去し、
得られた残渣をジメチルホルムアミド20mlを加え溶解
し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート0.87g（４ミリモ
ル）およびトリエチルアミン0.75g（7.4ミリモル）を加
え室温で14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチルを加え、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメ
タノール20mlを加え溶解し、泡水ヒドラジン1.85g（37
ミリモル）を加えて室温２日間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加えて、析出した沈澱を取し、Ｎ
−ｔ−ブチロキシカルボニル−３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジルースタチンヒドラジド1.
61gを無色粉末として得た。

参考例3. Ｎ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−イ
ソロイシンベンジルエステルビス（１−ナフチルメチル）酢酸2.4g（７ミリモル）と
Ｌ−イソロイシンベンジルエステル・Ｐ−トルエンスル
ホン酸塩2.8g（７ミリモル）を21mlのジメチルホルムア
ミドに溶解し、氷冷下トリエチルアミン1.5g（15ミリモ
ル）とシアノリン酸ジエチル1.15g（７ミリモル）を加
え、室温にて２時間撹拌し、１晩放置後、減圧下ジメチ
ルホルムアミドを除き、水を加えて、酢酸エチルにて抽
出した。抽出後は水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥
後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/4）により
精製し、目的化合物として、2.2g（57.8％）の油状物質
を得た。

元素分析値:C₃₇H₃₇NO₃として計算値:C,81.74;H,6.86;N,2.58 実測値:C,81.47;H,6.93;N,2.65

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 323/60 7419−4ＨＣ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ 5/08 8318−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＢＵ 31/38 ＡＥＱ 31/42 31/44 38/55 Ｃ０７Ｄ 213/81 213/82 233/64 １０６ 295/14 Ａ 333/38 (72)発明者飯島康輝東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者高萩英邦東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者国府達郎愛媛県温泉郡重信町田窪2310−７ (72)発明者日和田邦男愛媛県温泉郡重信町田窪2108−６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式を有するレニン阻害ペプチド類似体及びその薬理上許容
し得る塩。上記式中、ｍは、０又は１を示し、 R¹は、式を有する基〔式中、R⁶は、置換されていてもよいC₁−C
₁₀のアルキル基（該置換基は、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキル
オキシカルボニル基を示す。）アラルキル基、（ヘテロ
アリール）−低級アルキル基、（ヘテロシクリル）−低
級アルキル基、アリロイル−低級アルキル基、C₂−C₈の
アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ
シクロリル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低
級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルコキシ基、アラルキルオキシ基又はアリールオキ
シ基を示す。〕、式−Ａ−R⁷を有する基（式中、Ａは低
級アルキレン基を示し、R⁷は、アリール基、ヘテロアリ
ール基、低級脂肪酸アシル基、ヘテロアリールカルボニ
ル基、ヘテロシクリルカルボニル基又は低級アルコキシ
−低級アルコキシ基を示す。）、カルバモイル基又は置
換されていてもよいモノ若しくはジ−低級アルキルカル
バモル基（該置換基は、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基又はモノ若しくはジ低級
アルキルカルバモイル基を示す。）を示し、 R²は、アリール基又はヘテロアリール基を示し、 R³は、水素原子、置換されていてもよいC₁−C₁₀のアル
キル基（該置換分は１個又は２個でもよく、それらはハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ア
ラルキルオキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メルカ
プト基、低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい低
級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、低級アルキルス
ルフイニル基、低級アルキルスルホニル基、アミノ基、
モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリールアミ
ノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル
オキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若し
くはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウレイド基、チ
オウレイド基、グアニジル基、C₃−C₇シクロアルキル
基、C₅−C₈シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロ
アリール基を示す。）、ハロゲンで置換されていてもよ
いC₃−C₅のアルケニル基又はC₃−C₅のアルキニル基を示
し、 R⁴は、イソプロピル基、C₃−C₇のシクロアルキル基又は
フエニル基を示し、 R⁵は、イミノ若しくは低級アルキルイミノで中断されて
いてもよい置換されたC₁−C₁₀のアルキル基〔該置換分
は、１個,2個又は３個でもよく、それらは、アミノ基、
６員環状ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基、低級アルキ
ルグアニジル基、置換されたフエニル基（環上の置換基
は、アミノ低級アルキル基又は水酸基の他にアミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヘテロ
シクリル若しくはヘテロシクリル−低級アルキルアミノ
を置換分として有する低級アルコキシ基を示す。）、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基又はピリジル基を示す。〕を示す。但
し、R⁵のC₁−C₁₀のアルキル基は、アミノ基、６員環状
ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、グアニジル基、置換されたフエニル
基及びスルホ基の置換分の群より選ばれた置換分を必
ず、１個以上有する。