JPH0720918B2 - ペプチド化合物 - Google Patents
ペプチド化合物Info
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- JPH0720918B2 JPH0720918B2 JP61208621A JP20862186A JPH0720918B2 JP H0720918 B2 JPH0720918 B2 JP H0720918B2 JP 61208621 A JP61208621 A JP 61208621A JP 20862186 A JP20862186 A JP 20862186A JP H0720918 B2 JPH0720918 B2 JP H0720918B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明はレニン阻害作用を有し、水溶性、経口吸収性及
び／又は腸管吸収性の良好な新規なペプチド化合物及び
その薬理上許容し得る塩に関するものである。
び／又は腸管吸収性の良好な新規なペプチド化合物及び
その薬理上許容し得る塩に関するものである。
レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従
来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られて
いる（特開昭52−151166号等）。
来、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られて
いる（特開昭52−151166号等）。
本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそのレニン
阻害活性について、長年に亘つて鋭意研究を行つた結
果、従来知られていない新規な構造を有するペプチド化
合物が優れたレニン阻害活性を有し、水溶性、経口吸収
性及び／又は腸管吸収性が良好なこと及び当該誘導体を
合成するための重要中間体となりうることを見出して、
本願発明を完成させた。
阻害活性について、長年に亘つて鋭意研究を行つた結
果、従来知られていない新規な構造を有するペプチド化
合物が優れたレニン阻害活性を有し、水溶性、経口吸収
性及び／又は腸管吸収性が良好なこと及び当該誘導体を
合成するための重要中間体となりうることを見出して、
本願発明を完成させた。
本願発明に係るペプチド化合物は、式（Ｉ）を有する化
合物である。
合物である。
上記式中、 R1は、式−Ｂ−R7基（式中、Ｂは、直鎖状若しくは分枝
状の低級アルキレン基を示し、R7は、アリール基、ヘテ
ロアリール基又はヘテロシクリルカルボニル基を示
す。）又は式−Ｅ−R8基（式中、Ｅは１個の酸素原子で
中断されていてもよい低級アルキレン基を示し、R8は低
級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、
アラルキルオキシ基又はヘテロシクリル基を示す。）を
示し、 R2は、アリール基又はヘテロアリール基を示し、 Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R3は、水素
原子、置換されていてもよいC1−C10のアルキル基（該
置換分は１個又は２個でもよく、それらはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、水酸
基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキル
オキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メルカプト基、
低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい低級アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、低級
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アミノ
基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリール
アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラル
キルオキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウレイド
基、チオウレイド基、クアニジル基、C3−C7シクロアル
キル基、C5−C8シクロアルケニル基、アリール基又はヘ
テロアリール基を示す。）、C3−C5アルケニル基、C3−
C5アルキニル基、C3−C7シクロアルキル基、C5−C8シク
ロアルケニル基、アリール基又はヘテロアリール基を示
し、 R4はイソプロピル基、C3−C7のシクロアルキル基又はフ
エニル基を示し、 R5は、直鎖状又は分枝状のC1−C5のアルキル基を示し、 R6は、窒素原子で中断されていてもよい置換されたC1−
C10のアルキル基〔該置換分は、１個,2個又は３個でも
よく、それらは、アミノ基、６員環状ヘテロシクリル低
級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
基、グアニジル基、置換されたフエニル基（環上の置換
基は、アミノ低級アルキル基又は水酸基の他にアミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヘテ
ロシクリル若しくはヘテロシクリル低級アルキルアミノ
を置換分として有する低級アルコキシ基を示す。）、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基又はピリジニル基を示す。〕を示す。但
し、R6のC1−C10のアルキル基は、アミノ基、６員環状
ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、グアニジル基、置換されたフエニル
基及びスルホ基の置換分の群より選ばれた置換分を必
ず、１個以上有する。
状の低級アルキレン基を示し、R7は、アリール基、ヘテ
ロアリール基又はヘテロシクリルカルボニル基を示
す。）又は式−Ｅ−R8基（式中、Ｅは１個の酸素原子で
中断されていてもよい低級アルキレン基を示し、R8は低
級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、
アラルキルオキシ基又はヘテロシクリル基を示す。）を
示し、 R2は、アリール基又はヘテロアリール基を示し、 Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R3は、水素
原子、置換されていてもよいC1−C10のアルキル基（該
置換分は１個又は２個でもよく、それらはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、水酸
基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキル
オキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メルカプト基、
低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい低級アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、低級
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アミノ
基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリール
アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラル
キルオキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウレイド
基、チオウレイド基、クアニジル基、C3−C7シクロアル
キル基、C5−C8シクロアルケニル基、アリール基又はヘ
テロアリール基を示す。）、C3−C5アルケニル基、C3−
C5アルキニル基、C3−C7シクロアルキル基、C5−C8シク
ロアルケニル基、アリール基又はヘテロアリール基を示
し、 R4はイソプロピル基、C3−C7のシクロアルキル基又はフ
エニル基を示し、 R5は、直鎖状又は分枝状のC1−C5のアルキル基を示し、 R6は、窒素原子で中断されていてもよい置換されたC1−
C10のアルキル基〔該置換分は、１個,2個又は３個でも
よく、それらは、アミノ基、６員環状ヘテロシクリル低
級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
基、グアニジル基、置換されたフエニル基（環上の置換
基は、アミノ低級アルキル基又は水酸基の他にアミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヘテ
ロシクリル若しくはヘテロシクリル低級アルキルアミノ
を置換分として有する低級アルコキシ基を示す。）、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基又はピリジニル基を示す。〕を示す。但
し、R6のC1−C10のアルキル基は、アミノ基、６員環状
ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、グアニジル基、置換されたフエニル
基及びスルホ基の置換分の群より選ばれた置換分を必
ず、１個以上有する。
化合物（Ｉ）において定義した基は以下の意味を示す。
Ｂの直鎖又は分枝状の低級アルキレン基は、C1−C4のア
ルキレン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエチレン、３−
メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンをあげる
ことができる。
ルキレン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエチレン、３−
メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンをあげる
ことができる。
R2,R3,R7,R8等のアリール基又は、アラルキルチオ基、
アリールオキシ基若しくはアリールチオ基等のアリール
部分は、置換されていてもよいフエニル、インデニル又
はナフチルを示す。その置換基としては、１個乃至３個
存在してもよく、例えば、低級アルキル基、弗素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、（以下、ハロゲ
ン原子は、同じ意味を示す。）、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、シアノ基又はニトロ基を示す。又、ここで、低
級アルキル基又は低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
シ基等の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、Ｓ−ブチル又はｔ−ブチルをあげることがで
きる（以下、低級アルキル基等は、同じ意味を示
す。）。
アリールオキシ基若しくはアリールチオ基等のアリール
部分は、置換されていてもよいフエニル、インデニル又
はナフチルを示す。その置換基としては、１個乃至３個
存在してもよく、例えば、低級アルキル基、弗素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、（以下、ハロゲ
ン原子は、同じ意味を示す。）、低級アルコキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、ア
ミノ基、シアノ基又はニトロ基を示す。又、ここで、低
級アルキル基又は低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
シ基等の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、Ｓ−ブチル又はｔ−ブチルをあげることがで
きる（以下、低級アルキル基等は、同じ意味を示
す。）。
R2,R3,R7等のヘテロアリール基は、フエニル環と縮環し
てもよく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至
６員環状芳香族基を示し、例えば、フリル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、
ベンゾチオフエニル、インドリル、ベンツチアゾリル、
ベンツイミダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあげ
ることができ、又環上にも置換基を有してもよく、置換
基としては、例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基をあげることができる。
てもよく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至
６員環状芳香族基を示し、例えば、フリル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフリル、
ベンゾチオフエニル、インドリル、ベンツチアゾリル、
ベンツイミダゾリル、キノリル又はイソキノリルをあげ
ることができ、又環上にも置換基を有してもよく、置換
基としては、例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子又
は低級アルコキシ基をあげることができる。
R6,R7,R8のヘテロシクリル基又はヘテロシクリルカルボ
ニル基のヘテロシクリル部分は、窒素原子を１個又は２
個含み、酸素又は硫黄原子を含んでもよい５乃至６員環
状基を示し、例えば、ピペリジル、ピロリジル、モルホ
リニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾ
リジニル又はピペラジニルをあげることができ、又、環
上には置換基を有してもよく、置換基としては、例え
ば、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アル
コキシ、置換されていてもよいフエニル（置換基は前記
アリール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール、アラルキルカルボキシ、低級脂肪族アシル、ヘテ
ロアリールアシル、低級アルコキシカルボニル、ピリジ
ル又はシンナモイル（当該フエニル環上の置換基は前記
アリール基の置換基と同一の基を示す。）をあげること
ができる。
ニル基のヘテロシクリル部分は、窒素原子を１個又は２
個含み、酸素又は硫黄原子を含んでもよい５乃至６員環
状基を示し、例えば、ピペリジル、ピロリジル、モルホ
リニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾ
リジニル又はピペラジニルをあげることができ、又、環
上には置換基を有してもよく、置換基としては、例え
ば、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アル
コキシ、置換されていてもよいフエニル（置換基は前記
アリール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリ
ール、アラルキルカルボキシ、低級脂肪族アシル、ヘテ
ロアリールアシル、低級アルコキシカルボニル、ピリジ
ル又はシンナモイル（当該フエニル環上の置換基は前記
アリール基の置換基と同一の基を示す。）をあげること
ができる。
Ｅの１個の酸素原子で中断されていてもよい低級アルキ
レン基は、C1−C4のアルキレン基を示し、例えば、前記
ＢにおけるC1−C4アルキレン又は式CH2−Ｏ−CH2−，−
CH2CH2−Ｏ−CH2−,CH2−Ｏ−CH2CH2−若しくは−CH2CH
2−Ｏ−CH2CH2−を有する基をあげることができる。
レン基は、C1−C4のアルキレン基を示し、例えば、前記
ＢにおけるC1−C4アルキレン又は式CH2−Ｏ−CH2−，−
CH2CH2−Ｏ−CH2−,CH2−Ｏ−CH2CH2−若しくは−CH2CH
2−Ｏ−CH2CH2−を有する基をあげることができる。
R3,R8等に含まれるアラルキル基又はアラルキルオキシ
基、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニルアミノ基若しくはアラルキルチオ基等のアラ
ルキル部分は、アリール基で置換された低級アルキル基
を示し、例えば、ベンジル基、フエネチル基、４−フエ
ニルブチル基をあげることができる。
基、アラルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニルアミノ基若しくはアラルキルチオ基等のアラ
ルキル部分は、アリール基で置換された低級アルキル基
を示し、例えば、ベンジル基、フエネチル基、４−フエ
ニルブチル基をあげることができる。
R3のC1−C10アルキル基は、例えば、前記のC1−C4のア
ルキル基の他に、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｓ−ヘキシル、1,3−ジメチルブチル、3,3−ジ
メチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、1,5−ジ
メチルヘキシル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルをあげるこ
とができる。
ルキル基の他に、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｓ−ヘキシル、1,3−ジメチルブチル、3,3−ジ
メチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、1,5−ジ
メチルヘキシル、ｎ−ノニル又はｎ−デシルをあげるこ
とができる。
R3における低級脂肪族アシルアミノ基等のアシル部分又
はヘテロシクリル基の置換分である低級脂肪族アシル基
等は、C1−C4のアシル基であり、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルをあ
げることができる。
はヘテロシクリル基の置換分である低級脂肪族アシル基
等は、C1−C4のアシル基であり、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル又はイソブチリルをあ
げることができる。
R3における又はR4のC3−C7のシクロアルキル基は、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロプチル基を示す。
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロプチル基を示す。
R3におけるC5−C8シクロアルケニル基は、例えば、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又
はシクロオクテニルをあげることができる。
ロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又
はシクロオクテニルをあげることができる。
R3におけるC3−C5アルケニル基は、例えば、アリル、メ
タアリル、２−ブテニル、３−ブテニル又は２−ペンテ
ニルをあげることができる。
タアリル、２−ブテニル、３−ブテニル又は２−ペンテ
ニルをあげることができる。
R3におけるC3−C5のアルキニル基は、例えば、プロパル
ギル、２−ブチニル、３−ブチニル又は２−ペンチニル
をあげることができる。
ギル、２−ブチニル、３−ブチニル又は２−ペンチニル
をあげることができる。
R5のC1−C5のアルキルは、例えば、前記のC1−C4のアル
キル基の他に、ｎ−ペンチル又はイソペンチルをあげる
ことができる。
キル基の他に、ｎ−ペンチル又はイソペンチルをあげる
ことができる。
R6の窒素原子で中断されていてもよい置換されたC1−C
10のアルキル基の置換分を除いた部分は、例えば、前記
R3等におけるC1−C10のアルキル基と同様の基の他に、
式 CH2 2NH−CH2CH3, −（CH2）２−NH−（CH2）2NH−CH2CH3, −（CH2）３−NHCH2 2CH3又は を有する基をあげることができる。
10のアルキル基の置換分を除いた部分は、例えば、前記
R3等におけるC1−C10のアルキル基と同様の基の他に、
式 CH2 2NH−CH2CH3, −（CH2）２−NH−（CH2）2NH−CH2CH3, −（CH2）３−NHCH2 2CH3又は を有する基をあげることができる。
R6のC1−C10のアルキル基の置換分である６員環状ヘテ
ロシクリル低級アルキルアミノ基の６員環状ヘテロシク
リル部分は、好適には、４−メチルピペラジノ、４−フ
エニルピペラジノ又はモルホリノである。
ロシクリル低級アルキルアミノ基の６員環状ヘテロシク
リル部分は、好適には、４−メチルピペラジノ、４−フ
エニルピペラジノ又はモルホリノである。
又、化合物（Ｉ）において、R1,R2,R3,R5及びR6の好適
な基は、例えば次の通りである。
な基は、例えば次の通りである。
R1: CH3OCH2CH2−,CH3CH2OCH2CH2−,CH3OCH2 2OCH
2 2,CH3CH2−ＯCH2 2O（CH2 2, R2: R:H,CH3 R3: H, −CH3,−CH2CH3,−ｎ−C3H7,−ｉ−C3H7, −ｎ−C4H9,−ｉ−C4H9,−ｓ−C4H9,−ｎ−C5H11, −ｉ−C5H11,−ｎ−C6H13,−ｎ−C7H15,−ｎ−C8−H17, −ｎ−C9C19,−ｎ−C10H21, −CH2F,−CH2Cl,−CH2CHCl2, −CH2CCl3, −CH2OCH3,−CH2OCH2CH3,−CH2O−ｔ−C4H9, −CH2CH2OCH3,−CH2CH2OCH2CH3, −CH2SH,−CH2CH2SH,−CH2−Ｓ−CH2NHCOCH3, −CH2−CH2−Ｓ−CH3, −CH2−CH2−Ｓ−CH2CH3,CH2 3S−CH3,CH2 4S−C
H3, −CH2CO2H,−CH2CH2CO2H, −CH2CO2CH3,−CH2CO2−ｔC4H9, −CH2CH2CO2−ｔC4H9, R5: −ｎ−C3H7,−ｉ−C3H7,−ｎ−C4H9,−ｉ−C4H9, −ｓ−C4H9,−ｎ−C5H11,−ｉ−C5H11 R6: H2NCH2CH2−,H2NCH2）３−,H2NCH2 ４ H2NCH2 5,H2NCH2 6,H2NCH2 ８ H2NCH2 9, 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位である化合物である。
2 2,CH3CH2−ＯCH2 2O（CH2 2, R2: R:H,CH3 R3: H, −CH3,−CH2CH3,−ｎ−C3H7,−ｉ−C3H7, −ｎ−C4H9,−ｉ−C4H9,−ｓ−C4H9,−ｎ−C5H11, −ｉ−C5H11,−ｎ−C6H13,−ｎ−C7H15,−ｎ−C8−H17, −ｎ−C9C19,−ｎ−C10H21, −CH2F,−CH2Cl,−CH2CHCl2, −CH2CCl3, −CH2OCH3,−CH2OCH2CH3,−CH2O−ｔ−C4H9, −CH2CH2OCH3,−CH2CH2OCH2CH3, −CH2SH,−CH2CH2SH,−CH2−Ｓ−CH2NHCOCH3, −CH2−CH2−Ｓ−CH3, −CH2−CH2−Ｓ−CH2CH3,CH2 3S−CH3,CH2 4S−C
H3, −CH2CO2H,−CH2CH2CO2H, −CH2CO2CH3,−CH2CO2−ｔC4H9, −CH2CH2CO2−ｔC4H9, R5: −ｎ−C3H7,−ｉ−C3H7,−ｎ−C4H9,−ｉ−C4H9, −ｓ−C4H9,−ｎ−C5H11,−ｉ−C5H11 R6: H2NCH2CH2−,H2NCH2）３−,H2NCH2 ４ H2NCH2 5,H2NCH2 6,H2NCH2 ８ H2NCH2 9, 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には式 部分がＳ配位であり、式 部分がＳ配位である化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等
の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若しく
はアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよ
うな有機塩基塩をあげることができる。
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シユ
ウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等
の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩若しく
はアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のよ
うな有機塩基塩をあげることができる。
又、化合物（Ｉ）において、好適には （１）R1が式−Ｂ−R7基を有する基（式中、Ｂは、C1−
C3のアルキレン基を示し、R7は、アリール基、ヘテロア
リール基又はヘテロシクリルカルボニル基を示す。）で
ある化合物、 （２）R2がアリール基である化合物、 （３）Ｒが水素原子又はメチル基である化合物、 （４）R3が水酸基で構成されていてもよいフエニル、ヘ
テロアリール若しくはカルバモイルで置換されていても
よい低級アルキル基、C3−C5のアルケニル基又はC3−C5
のアルキニル基である化合物、 （５）R4がイソプロピル基、シクロヘキシル基又はフエ
ニル基である化合物、 （６）R5がイソプロピル基、イソブチル基又はＳ−ブチ
ル基である化合物、 （７）R6が窒素原子で中断されていてもよい置換された
C1−C10のアルキル基（該置換分は、１乃至３個有して
もよく、それらは、アミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
アミノ基、グアニジル基、水酸基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しく
はジ低級アルキル置換カルバモイル基又はアミノ低級ア
ルキルで置換されたフエニル基を示す。但し、アミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基及
び置換フエニル基の置換分の群より選らばれた置換分を
必ず１個以上有する。）である化合物、 （８）R1が式−Ｂ−R7を有する基（式中、Ｂは、C1−C3
のアルキレン基を示し、R7はアリール基、ヘテロアリー
ル基又はヘテロシクリルカルボニル基を示す。）であ
り、R2がアリール基であり、Ｒが水素原子又はメチル基
であり、R3が水酸基で置換されていてもよいフエニル、
ヘテロアリール若しくはカルバモイルで置換されていて
もよい低級アルキル基、C3−C5のアルケニル基又はC3−
C5のアルキニル基であり、R4がイソプロピル基、シクロ
ヘキシル基又はフエニル基であり、R5がイソプロピル
基、イソブチル基又はＳ−ブチル基であり、R6が窒素原
子で中断されていてもよい置換されたC1−C10のアルキ
ル基（該置換分は、１乃至３個有してもよく、それら
は、アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グア
ニジル基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキ
ル置換カルバモイル基又はアミノ低級アルキルで置換さ
れたフエニル基を示す。但し、アミノ基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノ基、グアニジル基及び置換フエニル基
の置換分の群より選らばれた置換分を必ず１個以上有す
る。）である化合物、 （９）R1が式−Ｂ−R7を有する基（式中、ＢはC1−C3の
アルキレン基を示し、R7はフエニル基、ナフチル基、ピ
リジル基又は５乃至６員環ヘテロシクリルカルボニル基
を示す。）である化合物、 （10）R2がナフチル基又はフエニル基である化合物、 （11）R3が５員環のヘテロアリールで置換されていても
よい低級アルキル基である化合物、 （12）R6が窒素原子で中断されていてもよい置換された
C1−C10のアルキル基（該置換分は、２乃至３個有し、
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を示す。但し、アミノ基、ヒド
ロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基及び置換さ
れたフエニル基の置換分の群より選らばれた置換分を必
ず１個以上有する。）である化合物、 （13）R3がチアゾリルで置換された低級アルキル基であ
る化合物。さらに、化合物（Ｉ）において、好適には、
以下の表１−４に例示する化合物をあげることができ
る。
C3のアルキレン基を示し、R7は、アリール基、ヘテロア
リール基又はヘテロシクリルカルボニル基を示す。）で
ある化合物、 （２）R2がアリール基である化合物、 （３）Ｒが水素原子又はメチル基である化合物、 （４）R3が水酸基で構成されていてもよいフエニル、ヘ
テロアリール若しくはカルバモイルで置換されていても
よい低級アルキル基、C3−C5のアルケニル基又はC3−C5
のアルキニル基である化合物、 （５）R4がイソプロピル基、シクロヘキシル基又はフエ
ニル基である化合物、 （６）R5がイソプロピル基、イソブチル基又はＳ−ブチ
ル基である化合物、 （７）R6が窒素原子で中断されていてもよい置換された
C1−C10のアルキル基（該置換分は、１乃至３個有して
もよく、それらは、アミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
アミノ基、グアニジル基、水酸基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しく
はジ低級アルキル置換カルバモイル基又はアミノ低級ア
ルキルで置換されたフエニル基を示す。但し、アミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基及
び置換フエニル基の置換分の群より選らばれた置換分を
必ず１個以上有する。）である化合物、 （８）R1が式−Ｂ−R7を有する基（式中、Ｂは、C1−C3
のアルキレン基を示し、R7はアリール基、ヘテロアリー
ル基又はヘテロシクリルカルボニル基を示す。）であ
り、R2がアリール基であり、Ｒが水素原子又はメチル基
であり、R3が水酸基で置換されていてもよいフエニル、
ヘテロアリール若しくはカルバモイルで置換されていて
もよい低級アルキル基、C3−C5のアルケニル基又はC3−
C5のアルキニル基であり、R4がイソプロピル基、シクロ
ヘキシル基又はフエニル基であり、R5がイソプロピル
基、イソブチル基又はＳ−ブチル基であり、R6が窒素原
子で中断されていてもよい置換されたC1−C10のアルキ
ル基（該置換分は、１乃至３個有してもよく、それら
は、アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グア
ニジル基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキ
ル置換カルバモイル基又はアミノ低級アルキルで置換さ
れたフエニル基を示す。但し、アミノ基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノ基、グアニジル基及び置換フエニル基
の置換分の群より選らばれた置換分を必ず１個以上有す
る。）である化合物、 （９）R1が式−Ｂ−R7を有する基（式中、ＢはC1−C3の
アルキレン基を示し、R7はフエニル基、ナフチル基、ピ
リジル基又は５乃至６員環ヘテロシクリルカルボニル基
を示す。）である化合物、 （10）R2がナフチル基又はフエニル基である化合物、 （11）R3が５員環のヘテロアリールで置換されていても
よい低級アルキル基である化合物、 （12）R6が窒素原子で中断されていてもよい置換された
C1−C10のアルキル基（該置換分は、２乃至３個有し、
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジ
ル基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルバモイル基を示す。但し、アミノ基、ヒド
ロキシ低級アルキルアミノ基、グアニジル基及び置換さ
れたフエニル基の置換分の群より選らばれた置換分を必
ず１個以上有する。）である化合物、 （13）R3がチアゾリルで置換された低級アルキル基であ
る化合物。さらに、化合物（Ｉ）において、好適には、
以下の表１−４に例示する化合物をあげることができ
る。
又、前記表１において、化合物番号1,3,9,及び11の化合
物については、Ｒがメチル基である相当する化合物を好
適なものとして具体的にあげることができる。
物については、Ｒがメチル基である相当する化合物を好
適なものとして具体的にあげることができる。
前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従つて容易に製造することができる。
法に従つて容易に製造することができる。
Ａ法 Ｂ法 Ｃ法 上記式中、R1,R2,R,R3,R4,R5及びR6は前述したものと同
意義を示し、▲Ｒ３ ａ▼は、R3に含まれるアミノ基、グ
アニジル基及びカルボキシ基が保護されている他、R3と
同意義を示し、▲Ｒ６ ａ▼は、R6に含まれるアミノ基、
グアニジル基、カルボキシ基及びスルホ基が保護されて
いる他、R6と同意義を示し、R9は、低級アルキル基又は
アラルキル基を示す。
意義を示し、▲Ｒ３ ａ▼は、R3に含まれるアミノ基、グ
アニジル基及びカルボキシ基が保護されている他、R3と
同意義を示し、▲Ｒ６ ａ▼は、R6に含まれるアミノ基、
グアニジル基、カルボキシ基及びスルホ基が保護されて
いる他、R6と同意義を示し、R9は、低級アルキル基又は
アラルキル基を示す。
▲Ｒ３ ａ▼及び▲Ｒ６ ａ▼における保護基としては、ア
ミノ酸の化学の分野で使用される保護基なら特に制限さ
れないか、例えば、アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基又は９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基のようなカーボネート残基をあげるこ
とができ、カルボキシ基又はスルホ基の保護基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルのよう
な低級アルキル基又はベンジル基のようなアラルキル基
をあげることができ、グアニジル基の保護基としては、
ｐ−トルエンスルホニル基のようなスルホニル基をあげ
ることができる。
ミノ酸の化学の分野で使用される保護基なら特に制限さ
れないか、例えば、アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基又は９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基のようなカーボネート残基をあげるこ
とができ、カルボキシ基又はスルホ基の保護基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルのよう
な低級アルキル基又はベンジル基のようなアラルキル基
をあげることができ、グアニジル基の保護基としては、
ｐ−トルエンスルホニル基のようなスルホニル基をあげ
ることができる。
Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法である。
本方法の第１工程は化合物（II）又はその反応性誘導体
と化合物（III）を用いて化合物（Ia）を製造する工程
で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、活
性エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法に
よつて行われる。
と化合物（III）を用いて化合物（Ia）を製造する工程
で、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、活
性エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法に
よつて行われる。
上記ペプチド合成において、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによつて製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによつて製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。
使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。
反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10℃で
あり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１時間
であり、後段が10時間乃至５日間である。
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が−50℃乃至０℃であり、後段が−10℃乃至10℃で
あり又、反応に要する時間は、前段が５分間乃至１時間
であり、後段が10時間乃至５日間である。
活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによつて行われる。
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによつて行われる。
両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ使用される
溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。
溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。
使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。
反応温度は、活性エステル化反応は、−10乃至10℃であ
り、活性エステル化合物と、アミンとの反応では室温付
近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃至10
時間である。
り、活性エステル化合物と、アミンとの反応では室温付
近であり、反応に要する時間は両反応ともに30分乃至10
時間である。
混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行われる。
後、アミンと反応させることにより行われる。
混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシ
アノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成され
る。
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシ
アノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成され
る。
反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度
は、−10℃乃至10℃であり、反応に要する時間は30分間
乃至５時間である。
ホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度
は、−10℃乃至10℃であり、反応に要する時間は30分間
乃至５時間である。
混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。
（例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有
機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至24時間である。
縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによつて行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによつて行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。
第２工程は、化合物（Ia）における▲Ｒ３ ａ▼及び／又
は▲Ｒ６ ａ▼に含まれるアミノ基、グアニジル基、カル
ボキシ基、スルホ基の保護基を除去して、化合物（Ｉ）
を製造する工程である。
は▲Ｒ６ ａ▼に含まれるアミノ基、グアニジル基、カル
ボキシ基、スルホ基の保護基を除去して、化合物（Ｉ）
を製造する工程である。
保護基の除去反応は、保護基の種類によつて異なるが、
常法に従つて行われる。
常法に従つて行われる。
例えば、アミノ基の保護基がｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基である場合及びカルボキシ基又はスルホ基の保護基
がｔ−ブチル基である場合には、不活性溶剤中（例え
ば、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムアミド
等）、相当する化合物を酸（例えば、塩酸、トリフレオ
ロ酢酸、トリフロロボロン・エテレート等）と０℃乃至
30℃で20分間乃至１時間処理することにより行われる。
ル基である場合及びカルボキシ基又はスルホ基の保護基
がｔ−ブチル基である場合には、不活性溶剤中（例え
ば、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムアミド
等）、相当する化合物を酸（例えば、塩酸、トリフレオ
ロ酢酸、トリフロロボロン・エテレート等）と０℃乃至
30℃で20分間乃至１時間処理することにより行われる。
アミノ基の保護基がアラルキルオキシカルボニル基又は
カルボネート残基である場合及びカルボキシ基又はスル
ホ基の保護基がアラルキル基である場合には、不活性溶
剤中（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン等）、相当する化合物を接触還元触媒存在下（例
えばパラジウム−炭素、パラジウム黒等）、常圧乃至10
気圧の水素と室温付近で２時間乃至８時間反応すること
によつて行われる。
カルボネート残基である場合及びカルボキシ基又はスル
ホ基の保護基がアラルキル基である場合には、不活性溶
剤中（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン等）、相当する化合物を接触還元触媒存在下（例
えばパラジウム−炭素、パラジウム黒等）、常圧乃至10
気圧の水素と室温付近で２時間乃至８時間反応すること
によつて行われる。
カルボキシ基又はスルホ基の保護基が低級アルキル基で
ある場合には、不活性溶剤中（例えば、含水メタノー
ル、含水エタノール等）、アルカリ（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）と０℃乃至30℃で、２時
間乃至５時間反応させることによつて行われる。
ある場合には、不活性溶剤中（例えば、含水メタノー
ル、含水エタノール等）、アルカリ（例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等）と０℃乃至30℃で、２時
間乃至５時間反応させることによつて行われる。
グアニジル基の保護基がスルホニル基である場合には、
カチオン補捉剤（例えば、アニソール、チオアニソール
等）の存在下、相当する化合物を酸（例えば、沸化水素
酸、トリフロロメタンスルホン酸等）と０℃乃至40℃
で、15分間乃至１時間処理することによつて行われる。
カチオン補捉剤（例えば、アニソール、チオアニソール
等）の存在下、相当する化合物を酸（例えば、沸化水素
酸、トリフロロメタンスルホン酸等）と０℃乃至40℃
で、15分間乃至１時間処理することによつて行われる。
又、所望により、R3及びR6に含まれるアミノ基をグアニ
ジノ基に変換することもできる。
ジノ基に変換することもできる。
アミノ基のグアニジノ基への変換は、不活性溶媒（例え
ばジメチルホルムアミド）中、１−グアニル−3,5−ジ
メチルピラゾール硝酸塩をトリエチルアミン等の塩基の
存在下、10℃乃至25℃で１日乃至７日間反応させること
によつて達成される〔例えば、R.A.B.Bannard et.Al,Ca
n.J.Chem,36,1541（1958）〕。
ばジメチルホルムアミド）中、１−グアニル−3,5−ジ
メチルピラゾール硝酸塩をトリエチルアミン等の塩基の
存在下、10℃乃至25℃で１日乃至７日間反応させること
によつて達成される〔例えば、R.A.B.Bannard et.Al,Ca
n.J.Chem,36,1541（1958）〕。
Ｂ法は、化合物（Ia）を別途に製造する方法で本法の第
３工程は化合物（IV）と化合物（Ｖ）を用いてＡ法第１
工程と同様にして行われる。
３工程は化合物（IV）と化合物（Ｖ）を用いてＡ法第１
工程と同様にして行われる。
なお、化合物（IV）は、マロン酸エステルと相当するハ
ライドを用いるマロン酸合成法により製造される（Orga
nic Synthesis.Coll.voI.3,705）。
ライドを用いるマロン酸合成法により製造される（Orga
nic Synthesis.Coll.voI.3,705）。
Ｃ法は、化合物（Ia）をさらに、別途に製造する方法で
ある。
ある。
第４工程は、一般式（VII）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（IV）に化合物（VI）を反応させ、得ら
れた化合物を加水分解することにより達成される。化合
物（IV）と化合物（VI）の反応は、前記Ａ法第１工程と
同様に行われ、加水分解反応は、前記Ａ法におけるカル
ボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の脱保護
反応と同様に行われる。
工程で、化合物（IV）に化合物（VI）を反応させ、得ら
れた化合物を加水分解することにより達成される。化合
物（IV）と化合物（VI）の反応は、前記Ａ法第１工程と
同様に行われ、加水分解反応は、前記Ａ法におけるカル
ボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合の脱保護
反応と同様に行われる。
第５工程は、一般式（Ia）を有する化合物を製造する工
程で、不活性溶剤中で、化合物（VII）を一般式（VII
I）を有するアミン体と反応させることによつて達成さ
れ、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。
程で、不活性溶剤中で、化合物（VII）を一般式（VII
I）を有するアミン体と反応させることによつて達成さ
れ、本工程は、前記Ａ法第１工程と同様に行われる。
以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的物
を得ることができる。さらに、所望により、常法、例え
ば、再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製することもできる。
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には
過により除去した後、溶剤を留去することにより目的物
を得ることができる。さらに、所望により、常法、例え
ば、再結晶、再沈澱、カラムクロマトグラフイー等によ
り精製することもできる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,5,191〜19
7（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジレニン
基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加するこ
とによつて実施した。
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。な
お、試験方法は国府らの方法〔Hypertension,5,191〜19
7（1983）〕に準じて、本発明ペプチドをヒツジレニン
基質とあらかじめ混和した後、ヒトレニンを添加するこ
とによつて実施した。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わした。
又、化合物（Ｉ）は、マーモセツトを用いた腸内投与に
よりすぐれた効果を示すとともに水に対する溶解性も良
好であつた。従つてレニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口用として有用で
ある。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ばかりで
なく注射剤、坐剤などによる非経口投与をもあげること
ができる。その使用量は使用目的、症状、年令などによ
つて異なるが、例えば１日約0.01mg乃至100mg/kg体重で
あり、１回または数回に分けて投与することができる。
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わした。
又、化合物（Ｉ）は、マーモセツトを用いた腸内投与に
よりすぐれた効果を示すとともに水に対する溶解性も良
好であつた。従つてレニン−アンジオテンシン系に基く
高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口用として有用で
ある。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与ばかりで
なく注射剤、坐剤などによる非経口投与をもあげること
ができる。その使用量は使用目的、症状、年令などによ
つて異なるが、例えば１日約0.01mg乃至100mg/kg体重で
あり、１回または数回に分けて投与することができる。
次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に説
明する。なお、以下の実施例において、スタチル基は、
（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタノイル基であり、スタチンは、（3S,4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸であ
る。
明する。なお、以下の実施例において、スタチル基は、
（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタノイル基であり、スタチンは、（3S,4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸であ
る。
実施例1. Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−
ヒスチジル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジノ
ール ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ
α−ｔ−ブトキシカルボニル−ε−Ｌ−リジノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル1.81g（５ミリモル）
とＮα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノール1.16
g（５ミリモル）を塩化メチレン25mlにとかし室温で１
日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加
え、１規定硫酸、水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体残
渣にジエチルエーテルを加えてつきくだき取し、無色
粉末として標記化合物2.13gを得た。
ヒスチジル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジノ
ール ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ
α−ｔ−ブトキシカルボニル−ε−Ｌ−リジノール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル1.81g（５ミリモル）
とＮα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノール1.16
g（５ミリモル）を塩化メチレン25mlにとかし室温で１
日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加
え、１規定硫酸、水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。固体残
渣にジエチルエーテルを加えてつきくだき取し、無色
粉末として標記化合物2.13gを得た。
融点 119〜123℃ ▲〔α〕22 Ｄ▼−22.0゜（ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値 計算値 C,62.02;H,8.64;N,8.68 実測値 C,62.21;H,8.68;N,8.68 ｂ）Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−
Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リ
ジノール Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−
ヒスチジル−スタチンヒドラジド0.65g（１ミリモル）
をジメチルホルムアミド6mlに溶解し−60℃に冷却し
て、４規定塩酸／ジオキサン溶液0.84mlと亜硝酸イソア
ミル0.2mlを加えた後、−20℃で10分間撹拌した。反応
液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン0.34
（3.4ミリモル）を加えて中和した。これに、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リジノール0.48g（１ミリモル）
のベンジルオキシカルボニル基を10％パラジウム−炭素
を触媒として加水素分解して得られたＬ−ロイシル−Ｎ
α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノール塩酸塩の
ジメチルホルムアミド溶液5mlとＮ−メチルモルホリン
0.11g（1.1ミリモル）を加え、４℃で２日間撹拌した。
反応液に倍量の酢酸エチルを加え、１規定硫酸、５％重
曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール
＝10/1）で精製し、Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジイル−スタチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノー
ル0.40gを淡黄色粉末として得た。これを４規定塩酸／
ジオキサン溶液10ml中、室温で30分間処理した後、減圧
濃縮、乾固した。固体残渣に酢酸エチルを加えてつきく
だき、取し淡橙色粉末として目的化合物0.38gを得
た。
Ｌ−ヒスチジル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リ
ジノール Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｌ−
ヒスチジル−スタチンヒドラジド0.65g（１ミリモル）
をジメチルホルムアミド6mlに溶解し−60℃に冷却し
て、４規定塩酸／ジオキサン溶液0.84mlと亜硝酸イソア
ミル0.2mlを加えた後、−20℃で10分間撹拌した。反応
液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン0.34
（3.4ミリモル）を加えて中和した。これに、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−リジノール0.48g（１ミリモル）
のベンジルオキシカルボニル基を10％パラジウム−炭素
を触媒として加水素分解して得られたＬ−ロイシル−Ｎ
α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノール塩酸塩の
ジメチルホルムアミド溶液5mlとＮ−メチルモルホリン
0.11g（1.1ミリモル）を加え、４℃で２日間撹拌した。
反応液に倍量の酢酸エチルを加え、１規定硫酸、５％重
曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をフラツシユカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール
＝10/1）で精製し、Ｎα−〔ビス（１−ナフチルメチ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジイル−スタチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジノー
ル0.40gを淡黄色粉末として得た。これを４規定塩酸／
ジオキサン溶液10ml中、室温で30分間処理した後、減圧
濃縮、乾固した。固体残渣に酢酸エチルを加えてつきく
だき、取し淡橙色粉末として目的化合物0.38gを得
た。
融点 127〜130℃ ▲〔α〕22 Ｄ▼−36.6゜（ｃ＝0.5,メタノール） 元素分析値 C50H67N7O6・2HCl・3H2Oとして 計算値 C,60.71;H,7.64;N,9.91;Cl,7.17 実測値 C,60.83;H,7.48;N,9.65;Cl,7.32 実施例2. Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−リジンア
ミド・２塩酸塩 ａ）Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニンメチルエステル ３−（４−チアゾリル）−DL−アラニンメチルエステル
塩酸塩1.3g（５ミリモル）、２−（１−ナフチル）メチ
ル−３−（３−ピリジル）プロピオン酸1.46g（５ミリ
モル）をジメチルホルムアミド25mlに溶解し、氷冷下、
シアノリン酸ジエチル0.82g（５ミリモル）およびトリ
エチルアミン1.66g（16.5ミリモル）を加え、室温にて
６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残査に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下、溶媒を留去した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製した。目的の
溶出分を集め、減圧濃縮し、目的物1.58gを得た。
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−リジンア
ミド・２塩酸塩 ａ）Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニンメチルエステル ３−（４−チアゾリル）−DL−アラニンメチルエステル
塩酸塩1.3g（５ミリモル）、２−（１−ナフチル）メチ
ル−３−（３−ピリジル）プロピオン酸1.46g（５ミリ
モル）をジメチルホルムアミド25mlに溶解し、氷冷下、
シアノリン酸ジエチル0.82g（５ミリモル）およびトリ
エチルアミン1.66g（16.5ミリモル）を加え、室温にて
６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残査に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下、溶媒を留去した。残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製した。目的の
溶出分を集め、減圧濃縮し、目的物1.58gを得た。
融点 133−135℃ 元素分析値 C26H25N3O3として 計算値:C,67.95;H,5.48;N,9.14;S,6.98 実測値:C,67.86;H,5.61;N,8.95;S,6.69 ｂ）Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニンヒドラジド Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニンメチルエステル1.38g（３ミリモル）をジ
メチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、80％ヒドラ
ジン・水和物3.75g（60ミリモル）を加え、室温にて４
時間撹拌した。一夜放置後、減圧下に濃縮し、残査に水
を加え、析出する結晶を取し、水から再結晶して目的
物1.05gを得た。
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニンヒドラジド Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニンメチルエステル1.38g（３ミリモル）をジ
メチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、80％ヒドラ
ジン・水和物3.75g（60ミリモル）を加え、室温にて４
時間撹拌した。一夜放置後、減圧下に濃縮し、残査に水
を加え、析出する結晶を取し、水から再結晶して目的
物1.05gを得た。
融点 174〜176℃ 元素分析 C25H25N5O2S・H2Oとして 計算値:C,62.87;H,5.70;N,14.66;S,6.72 実測値:C,62.71;H,5.43;N,14.72;S,6.62 Ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ−ロイ
シル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンア
ミド Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リジン6.0g（15.8ミリモル）を塩化メ
チレン50mlに溶解し、これにトリエチルアミン1.83g（1
8.3ミリモル）、イソブチルクロロホーメート2.5g（18.
3ミリモル）を氷冷下滴下し、撹拌した。30分後、反応
液にアンモニアで飽和されたメタノール溶液10mlを氷冷
下加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、10
％重曹水を加え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白
色結晶としてＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド5.1gを得
た。精製することなくこのアミド2.8g（10.0ミリモル）
に４規定塩酸／ジオキサン溶液20mlを加え、室温で30分
間かきまぜて、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。
反応液を減圧濃縮乾固し、残査にＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル1.7g（7.4ミリモル）を加え、さ
らに塩化メチレン40ml及びトリエチルアミン1.78g（17.
8ミリモル）を加え、懸濁液とした後、氷冷下シアノリ
ン酸ジエチル1.45g（9.1ミリモル）を加え、室温で３時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10％重曹水を加
え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白色結晶として
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド3.5gを得
た。精製することなくこのアミド2.3g（4.5ミリモル）
に、４規定塩酸／ジオキサン溶液20mlを加え、室温で30
分間かきまぜて、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し
た。反応液を減圧濃縮乾固し、残査にＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−スタチン1.24g（4.5ミリモル）を加えた。
さらに、塩化メチレン30ml。及びトリエチルアミン1.08
g（1.07ミリモル）を加え、懸濁液とした後、氷冷下シ
アノリン酸ジエチル0.88g（5.4ミリモル）を加え、室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10％重曹
水を加え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白色結晶
としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン
アミド1.90gを得た。
シル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンア
ミド Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リジン6.0g（15.8ミリモル）を塩化メ
チレン50mlに溶解し、これにトリエチルアミン1.83g（1
8.3ミリモル）、イソブチルクロロホーメート2.5g（18.
3ミリモル）を氷冷下滴下し、撹拌した。30分後、反応
液にアンモニアで飽和されたメタノール溶液10mlを氷冷
下加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、10
％重曹水を加え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白
色結晶としてＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド5.1gを得
た。精製することなくこのアミド2.8g（10.0ミリモル）
に４規定塩酸／ジオキサン溶液20mlを加え、室温で30分
間かきまぜて、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。
反応液を減圧濃縮乾固し、残査にＮ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシル1.7g（7.4ミリモル）を加え、さ
らに塩化メチレン40ml及びトリエチルアミン1.78g（17.
8ミリモル）を加え、懸濁液とした後、氷冷下シアノリ
ン酸ジエチル1.45g（9.1ミリモル）を加え、室温で３時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10％重曹水を加
え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白色結晶として
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド3.5gを得
た。精製することなくこのアミド2.3g（4.5ミリモル）
に、４規定塩酸／ジオキサン溶液20mlを加え、室温で30
分間かきまぜて、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し
た。反応液を減圧濃縮乾固し、残査にＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−スタチン1.24g（4.5ミリモル）を加えた。
さらに、塩化メチレン30ml。及びトリエチルアミン1.08
g（1.07ミリモル）を加え、懸濁液とした後、氷冷下シ
アノリン酸ジエチル0.88g（5.4ミリモル）を加え、室温
で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10％重曹
水を加え、ロ過し、結晶をエーテルで洗浄し、白色結晶
としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ−ロ
イシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン
アミド1.90gを得た。
ｄ）Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド 実施例2b）で合成したＮ−〔２（RS）−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル〕−３
−（４−チアゾリル）−DL−アラニンヒドラジド0.46g
（１ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
−５℃に冷却して４規定塩酸／ジオキサン溶液0.85mlと
亜硝酸イソアミル0.18mlを加えた後、同温度で10分間撹
拌した。これに、Ｎ−メチルモルホリン0.35g（3.5ミリ
モル）を加えて中和した。これに実施例2c）で合成した
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ−ロイシル
−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド
0.63g（１ミリモル）のｔ−ブトキシカルボニル基を４
規定塩酸／ジオキサンによつて除去して得られるスタチ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジンアミド塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液5ml
とＮ−メチルモルホリン0.1g（１ミリモル）を加え、４
℃で２日間撹拌した。反応液に倍量の酢酸メチルを加
え、１規定硫酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残査をフラツシユカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン／メタノール＝10/1）で精製し、Ｎ
−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピ
リジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル−DL−
アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−リジンアミド0.53gを得た。
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド 実施例2b）で合成したＮ−〔２（RS）−（１−ナフチ
ル）メチル−３−（３−ピリジル）プロピオニル〕−３
−（４−チアゾリル）−DL−アラニンヒドラジド0.46g
（１ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
−５℃に冷却して４規定塩酸／ジオキサン溶液0.85mlと
亜硝酸イソアミル0.18mlを加えた後、同温度で10分間撹
拌した。これに、Ｎ−メチルモルホリン0.35g（3.5ミリ
モル）を加えて中和した。これに実施例2c）で合成した
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ−ロイシル
−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド
0.63g（１ミリモル）のｔ−ブトキシカルボニル基を４
規定塩酸／ジオキサンによつて除去して得られるスタチ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−リジンアミド塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液5ml
とＮ−メチルモルホリン0.1g（１ミリモル）を加え、４
℃で２日間撹拌した。反応液に倍量の酢酸メチルを加
え、１規定硫酸、５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残査をフラツシユカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン／メタノール＝10/1）で精製し、Ｎ
−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピ
リジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル−DL−
アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−リジンアミド0.53gを得た。
融点 140−145℃ 元素分析値： 計算値:C,64.55;H,7.05;N,11.36;S,3.25 実測値:C,64.55;H,7.14;N,11.36;S,3.25 ｅ）Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ
−リジンアミド２弗化水素塩 Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド0.53gを弗化水
素塩10mlに溶解し、これにカチオントラツプ剤として少
量のアニソールを加え、氷冷下に30分間撹拌した。これ
を減圧濃縮乾固し、得られた残査にジエチルエーテルを
加えてつきくだき、取し、白色粉末として目的物0.5g
を得た。
（３−ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリ
ル）−DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ
−リジンアミド２弗化水素塩 Ｎ−〔２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−
ピリジル）プロピオニル〕−３−（４−チアゾリル）−
DL−アラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド0.53gを弗化水
素塩10mlに溶解し、これにカチオントラツプ剤として少
量のアニソールを加え、氷冷下に30分間撹拌した。これ
を減圧濃縮乾固し、得られた残査にジエチルエーテルを
加えてつきくだき、取し、白色粉末として目的物0.5g
を得た。
融点 150〜155℃ 実施例3. Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モル
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル−DL−アラニン
−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジンアミド・２
弗化水素酸塩 ａ）Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル−DL−アラ
ニンメチルエステル 参考例６で合成したカルボン酸1.60g（5.77ミリモル）
及びDL−４−チアゾリルアラニン メチルエステル・２
塩酸塩1.79g（6.91ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン50ml中に溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下、シアノリン
酸ジエチル1.05ml（6.92ミリモル）及びトリエチルアミ
ン2.66ml（1.91ミリモル）を加え、同温度で３時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶剤：クロロホルム／メタノール
＝20/1）にて精製し標記化合物を無色油状物質として、
2.10g（82％）得た。
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル−DL−アラニン
−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジンアミド・２
弗化水素酸塩 ａ）Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル−DL−アラ
ニンメチルエステル 参考例６で合成したカルボン酸1.60g（5.77ミリモル）
及びDL−４−チアゾリルアラニン メチルエステル・２
塩酸塩1.79g（6.91ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン50ml中に溶解し、氷冷下、窒素雰囲気下、シアノリン
酸ジエチル1.05ml（6.92ミリモル）及びトリエチルアミ
ン2.66ml（1.91ミリモル）を加え、同温度で３時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶剤：クロロホルム／メタノール
＝20/1）にて精製し標記化合物を無色油状物質として、
2.10g（82％）得た。
マススペクトル,m/e:445（M+） ｂ）Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニンヒドラジド 実施例3a）で合成したメチルエステル2.00g（4.49ミリ
モル）をメタノール15ml中に溶解させ、ヒドラジン、１
水和物1.59g（31.4ミリモル）を加え、室温で５時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残
査をジメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物
1.70g（85％）得た。
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニンヒドラジド 実施例3a）で合成したメチルエステル2.00g（4.49ミリ
モル）をメタノール15ml中に溶解させ、ヒドラジン、１
水和物1.59g（31.4ミリモル）を加え、室温で５時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、得られた残
査をジメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物
1.70g（85％）得た。
マススペクトル,m/e:445（M+） ｃ）Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンアミド 実施例3b）で合成したＮ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4
−ジオキソ−４−モルホリノ〕ブチル−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニンヒドラジド0.31g（0.7ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド8mlに溶解し、−60℃に冷
却して４規定塩酸／ジオキサン溶液0.60mlと亜硝酸イソ
アミル0.11mlを加えた後、−20℃で10分間撹拌した。反
応液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン0.30
ml（2.7ミリモル）を加えて中和した。これに実施例2
c）で合成したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル
−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンアミド0.59g（0.87ミリモル）のｔ−ブトキシ
カルボニル基を４規定塩酸／ジオキサンを用いて除去し
て、得られたスタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド塩酸塩のジメチル
ホルムアミド溶液5mlとＮ−メチルモルホリン0.10ml
（0.91ミリモル）を加え、４℃で一晩撹拌した。反応液
に倍量の酢酸エチルを加え、１規定硫酸、５％重曹水お
よび飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残査をシリカゲル薄層プレート（展開溶剤：クロ
ロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、Ｎ−〔２
（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モルホリノ〕
ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−スタ
チル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−リジンアミド・３水和物250mg（37％）を得た。
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンアミド 実施例3b）で合成したＮ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4
−ジオキソ−４−モルホリノ〕ブチル−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニンヒドラジド0.31g（0.7ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド8mlに溶解し、−60℃に冷
却して４規定塩酸／ジオキサン溶液0.60mlと亜硝酸イソ
アミル0.11mlを加えた後、−20℃で10分間撹拌した。反
応液を再び−60℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン0.30
ml（2.7ミリモル）を加えて中和した。これに実施例2
c）で合成したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル
−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−リジンアミド0.59g（0.87ミリモル）のｔ−ブトキシ
カルボニル基を４規定塩酸／ジオキサンを用いて除去し
て、得られたスタチル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−リジンアミド塩酸塩のジメチル
ホルムアミド溶液5mlとＮ−メチルモルホリン0.10ml
（0.91ミリモル）を加え、４℃で一晩撹拌した。反応液
に倍量の酢酸エチルを加え、１規定硫酸、５％重曹水お
よび飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残査をシリカゲル薄層プレート（展開溶剤：クロ
ロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、Ｎ−〔２
（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モルホリノ〕
ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニル−スタ
チル−Ｌ−ロイシル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−リジンアミド・３水和物250mg（37％）を得た。
融点 98〜100℃ 元素分析値:C49H70N8O10・3H2Oとして 計算値:C,57.85;H,7.53;N,11.02;S,3.15 実測値:C,57.94;H,7.41;N,10.81;S,3.06 ｄ）Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジンアミ
ド・２弗化水素酸塩 実施例3c）で得られた化合物140mg（0.14ミリモル）
を、アニソール及び弗化水素酸にて、30分間処理し、減
圧濃縮し、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、ジエチルコーテル
を加え、結晶化させ、標記化合物90mg（75％）得た。
モルホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−ア
ラニル−スタチル−Ｌ−ロイシル−ε−Ｌ−リジンアミ
ド・２弗化水素酸塩 実施例3c）で得られた化合物140mg（0.14ミリモル）
を、アニソール及び弗化水素酸にて、30分間処理し、減
圧濃縮し、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、ジエチルコーテル
を加え、結晶化させ、標記化合物90mg（75％）得た。
融点 156〜159℃ 実施例4. Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モル
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−スタチル−Ｌ−イソロイシル−ε−Ｌ−リジンアミ
ド・２弗化水素塩 実施例3b）で合成したＮ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4
−ジオキソ−４−モルホリノ〕ブチル−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニンヒドラジドとｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシンの代りにｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシンを用いる他実施例2c）と同様にして
合成した、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ
−イソロイル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンアミドを用いて、実施例3c）と同様に反応、処理
して、 Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モル
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−スタチル−Ｌ−イソロイシル−Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンアミド・１水和物（融点184
〜187℃）を得、これを実施例3d）と同様に反応、処理
し、目的化合物を得た。
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−スタチル−Ｌ−イソロイシル−ε−Ｌ−リジンアミ
ド・２弗化水素塩 実施例3b）で合成したＮ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4
−ジオキソ−４−モルホリノ〕ブチル−３−（４−チア
ゾリル）−DL−アラニンヒドラジドとｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−ロイシンの代りにｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシンを用いる他実施例2c）と同様にして
合成した、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−スタチル−Ｌ
−イソロイル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンアミドを用いて、実施例3c）と同様に反応、処理
して、 Ｎ−〔２（Ｒ）−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モル
ホリノ〕ブチル−３−（４−チアゾリル）−DL−アラニ
ル−スタチル−Ｌ−イソロイシル−Ｎα−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−リジンアミド・１水和物（融点184
〜187℃）を得、これを実施例3d）と同様に反応、処理
し、目的化合物を得た。
融点 137〜142℃ 参考例1. （１−ナフチル）メチル−（３−ピリジル）メチルマロ
ン酸ジエチルエステル 金属ナトリウム0.69g（30ミリモル）を無水エタノール2
0mlに溶解後、エタノールを濃縮乾固した。これをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下に（１−ナフチ
ルメチル）マロン酸ジエチル9.0g（30ミリモル）を10ml
のジメチルホルムアミドにとかした溶液を滴下し、10分
間撹拌後、さらに室温で１時間撹拌した。一方、金属ナ
トリウム0.69gを無水エタノール20mlに溶解した溶液を
冷却し、これに３−ピコリルクロリド塩酸塩4.92g（30
ミリモル）を加え、30分間撹拌後、減圧濃縮乾固した。
これをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、さきの反応
溶液を加え、氷冷下に１時間撹拌後、50℃〜60℃に８時
間撹拌した。ついで減圧下にジメチルホルムアミドを留
去し、残査に100mlの水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で
精製した。目的の溶出分を集め減圧濃縮し、油状物5.9g
（50.2％）を得た。
ン酸ジエチルエステル 金属ナトリウム0.69g（30ミリモル）を無水エタノール2
0mlに溶解後、エタノールを濃縮乾固した。これをジメ
チルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷下に（１−ナフチ
ルメチル）マロン酸ジエチル9.0g（30ミリモル）を10ml
のジメチルホルムアミドにとかした溶液を滴下し、10分
間撹拌後、さらに室温で１時間撹拌した。一方、金属ナ
トリウム0.69gを無水エタノール20mlに溶解した溶液を
冷却し、これに３−ピコリルクロリド塩酸塩4.92g（30
ミリモル）を加え、30分間撹拌後、減圧濃縮乾固した。
これをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、さきの反応
溶液を加え、氷冷下に１時間撹拌後、50℃〜60℃に８時
間撹拌した。ついで減圧下にジメチルホルムアミドを留
去し、残査に100mlの水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で
精製した。目的の溶出分を集め減圧濃縮し、油状物5.9g
（50.2％）を得た。
元素分析値 C19H17NO2として 計算値:C,78.33;H,5.88;N,4.81 実測値:C,78.33;H,6.02;N,4.72 参考例2. ２（RS）−（１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジ
ル）プロピオン酸 （１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジル）メチル
マロン酸ジエチル5.9g（15ミリモル）を85％水酸化カリ
ウム5.9g（98ミリモル）水40mlおよび、ｎ−ブタノール
40mlの混液中に加え、７時間還流した。ブタノールを減
圧濃縮し、残査を濃酸塩で酸性とした後2N−水酸化ナト
リウムでPH6〜７とした。析出した沈澱を取し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒:CHCl3/メ
タノール＝9:1）で精製した。目的の溶出分を集め減圧
濃縮し、目的物2.04g（46.7％）を得た。
ル）プロピオン酸 （１−ナフチル）メチル−３−（３−ピリジル）メチル
マロン酸ジエチル5.9g（15ミリモル）を85％水酸化カリ
ウム5.9g（98ミリモル）水40mlおよび、ｎ−ブタノール
40mlの混液中に加え、７時間還流した。ブタノールを減
圧濃縮し、残査を濃酸塩で酸性とした後2N−水酸化ナト
リウムでPH6〜７とした。析出した沈澱を取し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒:CHCl3/メ
タノール＝9:1）で精製した。目的の溶出分を集め減圧
濃縮し、目的物2.04g（46.7％）を得た。
融点 157〜158℃ 元素分析値 C24H25NO4として 計算値:C,73.64;H,6.44;N,3.58 実測値:C,73.65;H,6.46;N,3.57 参考例3. Ｎ−３−フエニルプロピオニル−（Ｓ）−（−）−４−
ベンジル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン200ml中に（Ｓ）−（−）−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノン12.41g（70ミリモ
ル）を溶解し、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム・ヘ
キサン溶液（77ミリモル）を−78℃で滴下した。30分間
撹拌後、３−フエニルプロピオニルクロリド13.0g（77
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン100ml中に溶解し
た溶液を、同温にて、ゆつくり滴下し、１時間撹拌し
た。１時間後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を流酸マグネシウムにて、乾燥後、減圧留
去、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶剤：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/4）にて精製し、再
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を行い、標記化合物を白
色結晶として、16.9g（78％）得た。
ベンジル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン200ml中に（Ｓ）−（−）−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノン12.41g（70ミリモ
ル）を溶解し、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム・ヘ
キサン溶液（77ミリモル）を−78℃で滴下した。30分間
撹拌後、３−フエニルプロピオニルクロリド13.0g（77
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン100ml中に溶解し
た溶液を、同温にて、ゆつくり滴下し、１時間撹拌し
た。１時間後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を流酸マグネシウムにて、乾燥後、減圧留
去、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶剤：酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/4）にて精製し、再
結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を行い、標記化合物を白
色結晶として、16.9g（78％）得た。
融点 92〜95℃ 元素分析値 C19H19NO3として 計算値:C,73.77;H,6.19;N,4.53 実測値:C,73.57;H,6.28;N,4.41 マススペクトル,m/e:309（M+） 参考例4. （2R）−Ｎ−（３−カルボベンゾキシ−２−ベンジル−
１−オキソ−プロピル〕−（Ｓ）−（−）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン50ml中に、−78℃にて窒素雰囲
気下、ジイソプロピルアミン2.91ml（20.8ミリモル）及
びｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液13.40mlを加え、3
0分間撹拌した。この溶液中に、参考例３で得られた、
Ｎ−（３−フエニルプロピオニル）−（Ｓ）−（−）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン5.35g（17.3ミリ
モル）を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を
加え、さらに１時間、同温にて撹拌した。反応終了後、
ブロム酢酸ベンジルエステル5.74ml（36.2ミリモル）を
無水テトラヒドロフラン10ml中に溶解した溶液を滴下
し、さらに３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液中
に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去、残査を中
圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：酢酸
エチル/n−ヘキサン＝1/5）にて精製し、標記化合物を
無色油状物質として、5.47g（69％）得た。
１−オキソ−プロピル〕−（Ｓ）−（−）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリジノン 無水テトラヒドロフラン50ml中に、−78℃にて窒素雰囲
気下、ジイソプロピルアミン2.91ml（20.8ミリモル）及
びｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液13.40mlを加え、3
0分間撹拌した。この溶液中に、参考例３で得られた、
Ｎ−（３−フエニルプロピオニル）−（Ｓ）−（−）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン5.35g（17.3ミリ
モル）を無水テトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を
加え、さらに１時間、同温にて撹拌した。反応終了後、
ブロム酢酸ベンジルエステル5.74ml（36.2ミリモル）を
無水テトラヒドロフラン10ml中に溶解した溶液を滴下
し、さらに３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液中
に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去、残査を中
圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：酢酸
エチル/n−ヘキサン＝1/5）にて精製し、標記化合物を
無色油状物質として、5.47g（69％）得た。
参考例5. （2R）−Ｎ−〔２−ベンジル−1,4−ジオキソ−４−モ
ルホリノブチル〕−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２
−オキサゾリジノン 参考例４で得られた化合物5.10g（11.1ミリモル）をエ
タノール100ml中に溶解し、10％パラジウム−炭素500mg
を加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間撹拌した。反
応終了後、触媒を去し、液を減圧濃縮した。残査を
無水テトラヒドロフラン50ml中に溶解し、窒素雰囲気
下、氷冷下、モリホリン1.16ml（13.3ミリモル）、シア
ノリン酸ジメチル2.02ml（13.3ミリモル）、トリエチル
アミン1.86ml（13.3ミリモル）を順次加え、さらに２時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残査を、
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶剤：
酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/1）にて精製し、標記化合
物を白色結晶として、3.90g（80％）得た。
ルホリノブチル〕−（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２
−オキサゾリジノン 参考例４で得られた化合物5.10g（11.1ミリモル）をエ
タノール100ml中に溶解し、10％パラジウム−炭素500mg
を加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間撹拌した。反
応終了後、触媒を去し、液を減圧濃縮した。残査を
無水テトラヒドロフラン50ml中に溶解し、窒素雰囲気
下、氷冷下、モリホリン1.16ml（13.3ミリモル）、シア
ノリン酸ジメチル2.02ml（13.3ミリモル）、トリエチル
アミン1.86ml（13.3ミリモル）を順次加え、さらに２時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残査を、
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶剤：
酢酸エチル/n−ヘキサン＝1/1）にて精製し、標記化合
物を白色結晶として、3.90g（80％）得た。
融点 56〜59℃ 元素分析値:C25H28N2O5として 計算値:C,68.79;H,6.47;N,6.42 実測値:C,68.59;H,6.75;N,6.50 マススペクトル,m/e:436（M+） 参考例6. （2R）−２−ベンジル−４−モルホリノ−４−オキソ−
ブタン酸 参考例５で得られた化合物3.70g（8.5ミリモル）をテト
ラヒドロフラン80ml及び水30ml中に溶解し、氷冷下、水
酸化リチウム・１水和物711mg（16.9ミリモル）を加
え、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、テトラヒド
ロフランを減圧留去後、残査に10％水酸化ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した、水層を濃塩酸
にて、氷冷下、pH1とし、塩化メチレンにて抽出した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、標記化合物
を白色油状物質として、1.75g（75％）得た。
ブタン酸 参考例５で得られた化合物3.70g（8.5ミリモル）をテト
ラヒドロフラン80ml及び水30ml中に溶解し、氷冷下、水
酸化リチウム・１水和物711mg（16.9ミリモル）を加
え、同温にて３時間撹拌した。反応終了後、テトラヒド
ロフランを減圧留去後、残査に10％水酸化ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した、水層を濃塩酸
にて、氷冷下、pH1とし、塩化メチレンにて抽出した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、標記化合物
を白色油状物質として、1.75g（75％）得た。
マススペクトル,m/e:277（M+）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 275/04 279/08 279/14 309/15 317/50 7419−4Ｈ 323/52 323/59 7419−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ 323/63 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 高萩 英邦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 国府 達郎 愛媛県温泉郡重信町田窪2301−７ (72)発明者 日和田 邦男 愛媛県温泉郡重信町田窪2108−６
Claims (1)
- 【請求項１】 を有するペプチド化合物及びその薬理上許容し得る塩。 上記式中、 R1は、式−Ｂ−R7基（式中、Ｂは、直鎖状若しくは分枝
状の低級アルキレン基を示し、R7はアリール基、ヘテロ
アリール基又はヘテロシクリルカルボニル基を示す。）
又は式−Ｅ−R8基（式中、Ｅは１個の酸素原子で中断さ
れていてもよい低級アルキレン基を示し、R8は低級アル
コキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラル
キルオキシ基又はヘテロシクリル基を示す。） を示し、 R2は、アリール基又はヘテロアリール基を示し、 Ｒは、水素原子又は低級アルキル基を示し、R3は、水素
原子、置換されていてもよいC1−C10のアルキル基（該
置換分は１個又は２個でもよく、それらはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、水酸
基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキル
オキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、メルカプト基、
低級脂肪族アシルアミノで置換されてもよい低級アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、低級
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アミノ
基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、アリール
アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、アリールアシル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラル
キルオキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウレイド
基、チオウレイド基、クアニジル基、C3−C7シクロアル
キル基、C5−C8シクロアルケニル基、アリール基又はヘ
テロアリールを示す。）、C3−C5アルケニル基、C3−C5
アルキニル基、C3−C7シクロアルキル基、C5−C8シクロ
アルケニル基、アリール基又はヘテロアリール基を示
し、 R4はイソプロピル基、C3−C7のシクロアルキル基又はフ
エニル基を示し、 R5は、直鎖状又は分枝状のC1−C5のアルキル基を示し、 R6は、窒素原子で中断されていてもよい置換されたC1−
C10のアルキル基〔該置換分は、１個,2個又は３個でも
よく、それらは、アミノ基、６員環状ヘテロシクリル低
級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
基、グアニジル基、置換されたフエニル基（環状の置換
基は、アミノ低級アルキル基又は水酸基の他にアミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヘテ
ロシクリル若しくはヘテロシクリル低級アルキルアミノ
を置換分として有する低級アルコキシ基を示す。）、ス
ルホ基、水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキル
カルバモイル基又はピリジル基を示す。〕を示す。但
し、R6のC1−C10のアルキル基は、アミノ基、６員環状
ヘテロシクリル低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキルアミノ基、グアニジル基、置換されたフエニル
基及びスルホ基の置換分の群より選ばれた置換分を必
ず、１個以上有する。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61208621A JPH0720918B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | ペプチド化合物 |
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