JPH0395168A

JPH0395168A - ジペプチド化合物

Info

Publication number: JPH0395168A
Application number: JP3274890A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Morisawa; 森沢　靖弘; Mitsuru Kataoka; 満片岡; Yuichiro Yabe; 矢部　裕一郎; Hiroyuki Koike; 博之小池; Hidekuni Takahagi; 英邦高萩; Yasuteru Iijima; 康輝飯島; Tatsuro Kokubu; 国府　達郎; Kunio Hiwada; 日和田　邦男
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1991-04-19
Anticipated expiration: 2014-10-18
Also published as: JP2965599B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔目　的〕本発明はすぐれたレニン阻害作用を有し、経口吸収性の
良好な新規なレニン阻害活性を有するジベプチド化合物
及びその薬理上許容し得る塩に関するものである。

レニン阻害作用を有するペブチド誘導体としては、従来
、テトラベプチド、トリペブチド誘導体等が知られてい
る（特公昭５８−３９１４９号、特開昭６０−１６３８
９９号、特開昭６１−２７５２５６号等。）。

本願発明者等は、ジペプチド化合物の合戒及びそのレニ
ン阻害活性について、長年に亘って鋭意研究を行った結
果、後記一般式（１）を有する待定の構造を有するジペ
ブチド化合物がレニンに対し特異的に優れた阻害活性を
有し、経口吸収性が良好なことを見出して、本願発明を
完威させた。

〔構　戒〕

本願発明に係るジベブチド化合物は、一般式を有する化
合物及びその薬理上許容される塩である。

上記式中、Ｒｌ　は、５〜６Ｒ環状へテロシクリＣＩ　
　　Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ８はＣＩ　　Ｃ４アルキ
ル、ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換さ
れていてもよいフエニル基；フエニル部分がＣ，　Ｃ４
アルキル、Ｃ＋　　Ｃｍアルコキシ若しくはハロゲンで
置換されていてもよい、フエニルーＣＩ　　Ｃ’４アル
キル基：又はＣｓ　　Ｃｂシクロアルキル基を示す。）
を示し、Ｒ２は、ＣＩ−Ｃ４アルキル、Ｃｔ　　Ｃｓア
ルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル基又はナフチル基を示し、Ｒ３は、チアゾリル基を
示し、Ｒ４はシクロヘキシル基又はイソブロビル基を示
し、ＲＳは、Ｃ＋　　　Ｃａアルキル基を示し、Ｒ６は
、Ｃ＋　　　Ｃｈアルキル基を示す。

前記一般式（【）において、Ｒｌの５〜６員環状へテロシクリル基は、例えば、ピロ
リジニル、ビペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニルのような窒素原子、酸素原子、硫黄
原子を１〜２個有する飽和へテロシクリル基を示し、環
上の窒素原子は、Ｃ，Ｃ４アルキル若しくはフェニルで
置換されていてもよい。

Ｒ７等のＣ，−Ｃ．アルキル基、Ｒ８のフェニルーＣｔ
　　Ｃｓアルキル基若しくはＲ［１等に含まれるＣ．−
Ｃ．アルコキシ基のＣ　＋　　　Ｃ　４アルキル部分は
、例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロビル、
ブチル、イソブチルである。

Ｒ６のＣ＋　　Ｃｂアルキル基は、例えば、メチル、エ
チル、プロビル、イソブロビル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシルであり、好適にはＣ　＋　　　Ｃ　
ａアルキル基である。

Ｒ８等に含まれるハロゲン原子は、例えば、弗素、塩素
、臭素、沃素原子であり、好適には、弗素、塩素原子で
ある。

ＲｌｌのＣｓ　　Ｃｂ　シクロアルキル基は、例えば、
シクロペンチル、シクロヘキシルである。

化合物（１）におけるＲｌ　，Ｒ２　、ＲＳおよびＲ６
の好適な基は、例えば次の通りである。

Ｒｌ　　，Ｒ２　　，じＨ３？’　　：ＣＨ＊＋　ＣＪｓ，　　Ｃ：＋Ｌ＋　　ｉ−
Ｃ：＋Ｌ，　　ｉ−ＣＪｑＲ’　　：Ｃｔ｛３，　Ｃｔ
ＨＳ，　　Ｃ３Ｈ■　ｉ−Ｃ３Ｈ７＋　Ｃ４Ｈ９１　　
ｉ−ＣＪｑ，Ｃ６■１３さらに好適な基は以下の通りである。

Ｒｌ　　，ＣＨ．ＣＨｚ−ＣＨ　　Ｃ− １１１０部分がＲ配位であり、式Ｒ３ＣＨ２Ｒ２　；／ＣＨ，Ｒ　’　　：　ＣＨｉ，　ＣｚＨｓ．ｉ−ＣＪ７Ｒ’　
　：ＣＨ３，　ＣＺＨＳＩ　Ｃ３Ｈｉ　Ｃｓ’ｒＩｑ＋
　　ｉ−ＣＪｑ化合物（１）において、不斉炭素に基づ
く光学異性体が存在する場合には、光学活性体及びラセ
ミ体を含むが、好適には式する配位である化合物である。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、酢酸
、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩
のような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン
酸塩等の酸付加塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ金属塩
若しくはアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン
塩のような有機塩基塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適な化合物としては、（１）　　Ｒｌが、ビロリジニル、ピペリジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピベラジニル、４−メチ
ルビベラジニル、４−フエニルビペラジＣ　＋　　　Ｃ
　４アルキル基であり、Ｒｌｌがフエニル部分がメチル
、メトキシ、クロロで置換されていてもよいフエニルー
Ｃ　ＩＣ　ａアルキル基である．）である化合物、（２）　　Ｒ”が、フェニル、トリル、メトキシフエニ
ル又はナフチル基である化合物、（３）　　Ｒ６がＣ　ｔ　　Ｃ　ａアルキル基である化
合物をあげることができる。

さらに、好適な化合物としては、（４）　　Ｒｌがモルホリニル又は（ベンジル）（メチ
ル）アミノである化合物（特にモルホリニルである化合
物）、（５）ＲＭ＋＜フェニル又はメトキシフエニルである化
合物、（６）　　Ｒ’がシクロヘキシルである化合物、（７）
　　Ｒ’がメチル、エチル又はイソブロビルである化合
物、（８）　　Ｒ６がメチル、エチル、プロビル、ブチル又
はイソブチルである化合物、（９）Ｒｌがモルホリニル又ば（ベンジル）（メチル）
アξノであり　Ｒ２がフェニル又はメトキシフエニルで
あり、Ｒ４がシクロヘキシルであり、ＲＳがメチル、エ
チル又はイソプロビルであり、Ｒ６がメチル、エチル、
プロビル、ブチル又はイソブチルである化合物をあげる
ことができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例とし
ては、次表に示す化合物をあげることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定される前記一般式（　Ｉ’）を有する本発明の化合物は、以下の方法に従って容易に製造することができる。

Ａ法０（ＩＩ）０ＯＯ０ＨＯ（Ｉ）Ａ′法Ｂ法（ＩＩ）（ＩＶ）（Ｉ　ａ）（１）Ｏ（１）上記式中、Ｒｌ　，Ｒ”　、Ｒ３　、Ｒ’　、Ｒ５およ
びＲ６は前述したものと同意義を示す。

Ａ法は化合物（１）を製造する方法である。

本方法の第ｌ工程は化合物（ｎ）又はその反応性誘導体
と化合物（ＩＩＩ）を用いて化合吻（Ｔ）を製造する工
程で、ペプチド合或法における常法、例えばアジド法、
活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法によって行
われる。

上記ペプチド合戒法において、アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアごド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるア≧ノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることができる。又、本方法の２つ
の工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温度は、
前段が−５０゜Ｃ乃至ｏ′Ｃであり、後段が−１０’Ｃ
乃至ｌＯ゜Ｃであり又、反応に要する時間は、前段が５
分間乃至１時間であり、後段が１０時間乃至５日間であ
る。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用され
る溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒド口フランのようなエーテル類、ジメチルホルムア果
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイ壽ド、ｌ−ヒド口キシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５一ノルボルネンー２．３−ジ
カルポキシイよドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげ
ることができ、活性エステル化反応は、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのような
縮合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−１０゜Ｃ乃至
２５゜Ｃであり、活性エステル化合物とＸアミンとの反
応では室温付近であり、反応に要する時間は両反応とも
に３０分乃至１０時間である。

混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のア逅ド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシ
アノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達或され
る．反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応
温度は、−１０゜Ｃ乃至２５゜Ｃであり、反応に要する
時間は３０分間乃至５時間である。

混合酸無水物とア旦ンの反応は、好適には不活性溶剤（
例えば、前記のア累ド類、エーテル類）中、前記の有機
アえンの存在下に行われ、反応温度はＯ′Ｃ乃至室温で
あり、反応に要する時間は１時間乃至２４時間である。

縮合法は、アミノ酸とア逅ンをジシクロへキシルカルボ
ジイごド、カルボニルジイξジゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することによって行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

Ａ′法は、化合物（１）を別途に製造する方法である。

Ａ′法の第１′工程は、化合物（Ｉ［）又はその反応性
誘導体と化合物（ＸＸＩ［Ｉａ）を用いて、化合物（Ｉ
ａ）を製造する工程で、前記八法第１工程と同様に行わ
れる。

Ａ′法の第１“工程は、化合物（１）を製造する工程で
、不活性溶剤中、化合物（Ｉ　ａ）を化合物（ＸＸＩＶ
）と反応させることによって達威される。

使用される不活性溶剤は、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、
メタノール、エタノールのようなアルコール類をあげる
ことができるが、好適にはアルコール類である。又、化
合物（ＸＸＩＶ）を溶剤を兼ねて大過剰に使用すること
もできる。

反応温度は、使用される化合物（ＸＸＩＶ）の種類等に
より異なるが、通常、０゜Ｃ乃至１５０″Ｃ（好適には
、０゜Ｃ乃至１００’Ｃ）であり、反応に要する時間は
、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至２０
時間である。

また、化合物（Ｉ　ａ）は、化合物（ＩＶ）又はその反
応性誘導体を一般弐Ｒ３０を有する化合物と、八法第１工程と同様に反応させても
製造することができる。

Ｂ法は、また化合物（１）を別途に製造する方法で、本
法の第２工程は化合物（ｒＶ）又はその反応性誘導体と
化合物（Ｖ）を用いてＡ法第ｌ工程と同様にして行われ
る。

また、所望により、化合物（ＩＩＩ）又は（Ｖ）におい
てアミノ基が保護された化合物は保護基を除去して、化
合物（ＩＩＩ）又は（Ｖ）を製造することができる。

保護基の除去反応は、保護基の種類によって異なるが、
常法に従って行われる。

例えば、保護基がｔ−プチルオキシ力ルボニル基である
場合には、不活性溶剤中（例えば、ジオキサン、メタノ
ール、ジメチルホルムアミド等）、相当する化合物を酸
（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロ
ン・エテレート等）と０゜Ｃ乃至３０゜Ｃで２０分間乃
至１時間処理することにより行われる。

保護基がアラルキルオキシ力ルボニル基又はカルボネー
ト残基である場合には、不活性溶剤中（例えば、メタノ
ール、エタノール、テＩ・ラヒドロフラン等）相当する
化合物を接触還元触媒存在下（例えばパラジウムー炭素
、パラジウム黒等）、常圧乃至１０気圧の水素と室温付
近で１時間乃至８時間反応することによって行われる。

以上の各工程の反応終了後、各目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。

例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在す
る場合には炉過により除去した後、溶剤を留去すること
により目的物を得ることができる。

さらに、所望により、常法、例えば、再結晶、再沈殿、
カラムクロマトグラフィー等により精製することもでき
る。

本発明の原料化合物（ＩＩ），　　（Ｉｆ［）．　　（
ＩＶ），（Ｖ），（Ｖａ）又は（ＸＸＩＩＩａ）は、公
知であるか、公知の方法に従って容易に製造される（例
えば、特開昭６３−６３６４９号、特開昭６２　−　５
３９５２号等）。又、化合物（ＩＶ）は、以下の方法に
従って、好ましい（Ｒ）異性体（ＩＶａ）を選択的に製
造することができる。

Ｃ法（Ｖｌ）（■） κ７（ＩＸ）（Ｘ）＼Ｒ９（ＸＩ）（ＩＶａ）上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を示す。Ｘは
、塩素、臭素等のハロゲン原子を示す。

Ｒ９はフェニル基または低級アルキルを示し、ＲＮＩは
低級アルキル基を示す。即ち、式（ＶＩ）を有する化合
物を塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）と処理し、相
当するアルカリ金属塩とした後、式（■）を有する酸ハ
ライド化合物と反応させ（第３工程）、得られた化合物
（■）を塩基（例えば、ジイソプロピルリチウムアξド
）と処理した後、ハライド化合物（ＩＸ）を立体選択的
に反応させ（第４工程）、得られた化合物（Ｘ）を常法
に従って接触還元（例えば、パラジウムー炭素触媒下で
水素と処理）又は加水分解し（第５工程）、得られた化
合物（ＸＩ）を式（Ｘｌｌ）を有するアくン化合物と縮
合剤（例えば、ジアノリン酸ジエチルートリエチルアご
ン）の存在下、反応させ、（第６工程）、得られた化合
物（ＸＩＩ［）を最後に、加水分解すること（第７工程
）によって、化合物（ＩＶａ）を製造する方法である。

なお、式を有するアミノ酸としては、以下の方法に従って容易に
製造される化合物が使用される。

Ｄ法（ＸＶ）（ＸＶＩ）（Ｘ■）０１’）上記式中、Ｒａ、Ｒ＋ｏ及びＸは前記と同意義を示し、
Ｒ１は、アセチル、プロビオニル、ブチリルのような脂
肪族アシル基を示す。

まず、弐（ＸＶ）を有する化合物を塩基（例えば、水素
化ナトリウムのような水素化アルカリ金属化合物）と処
理した後、式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させ（第
８工程）、得られた化合物（Ｘ■）を酸（例えば、塩酸
のような鉱酸）と処理すること（第９工程）によって製
造される。

また、原料化合物（Ｉｌｌ）は、Ｅ法即ち、以下の方法
に従って好ましい配位の異性体（Ｉ［Ｉａ）を選択的に
製造することができる。

Ｅ法（ＸＸＩ）（ＸＸ［［）（ＸＸＶ）（Ｘ■）（ＸＩＸ）（ｌｌｌａ）上記式中、Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ’　、Ｒ”及びＸは前述と
同意義を示し、Ｒｌはアミノ基の保護基を示す。即ち、
式（Ｘ■）を有する化合物を水素化ホウ素ナトリウムの
ような還元剤で還元し（第１０工程）、得られた化合物
（ＸＩＸ）を、三酸化イオウーピリジン錯体を用いて酸
化後、低級アルキルアセチレンカーボネートのリチウム
塩と−７８゜Ｃ乃至Ｏ″Ｃで反応させ（第ｉｔ工程）、
化合物（×Ｘ）ｉを得、パラジウムー硫酸バリウムの存
在下に接触還元後、触媒量の酢酸を加え、加熱して（第
１２工程）、化合物（ＸＸＩ）を得る。次いで、リチウ
ムジイソブロビルアミドのような塩基の存在下、アルキ
ルハライド（ＸＸＩＩ）を反応させ（第１３工程）、化
合物（ＸＸＩ［［）を製造し、アミン（ＸＸＩＶ）と反
応させ（第１４工程）、化合物（ＸＸＶ）を得、ア旦ノ
基の保３ｉ基を除去すること（第ｌ５工程）により原料
化合物（Ｉ［Ｉａ）を製造することができる。

なお、化合物（ＸＸＩＩＩ）において、ＲＳがイソプロ
ビル基である化合物（ＸＸＩＩＩａ）は、化合物（ＸＸ
Ｉ）から別途に製造することもできる。

ｐ４（ＸＸＶＩ）上記式中、Ｒ４およびＲＩ２は、前述したものと同意義
を示し、Ｒｌ３はＣＩ　　　Ｃ４アルキルを示す。

即ち、化合物（ＸＸＩ）をリチウムジイソプロピルア果
ンのような塩基の存在下、アセトンと反応させ（第１６
工程）、得られた化合物（ＸＸＶＩ）をトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、メチルオキザリルクロリドの
ようなＣ．−Ｃ．アルキルオキザリルハライドと反応さ
せ（第１７工程）、得られた化合物（ＸＸ■）を、トリ
ーｎ−プチルチンヒドリドのようなトリアルキルチンヒ
ドリドで処理することによって、目的化合′ＪｊｙＪ（
ＸＸＩＩ［ａ）を製造することができる。

〔効　果〕

本発明の前記一般式（ｆ）を有するペブチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以，下に示す．な
お、試験方法は国府らの方法（Ｈｙｐｅｒ−ｔｅｎｓｉ
ｏｎ，　　５，　１９１〜１９７　（１９８３））に準
じて、本発明ペプチドをヒツジレニン基質とあらかじめ
混和した後、ヒトレニンを添加することによって実施し
た。

実施例１の化合物　　　　　９５．２実施例２の化合物　　　　　９６．０実施例３の化合物　　　　　９３．１実施例４の化合物　　　　　９６．９実施例５の化合物　　　　　９５．６実施例６の化合物　　　　　９６．１実施例８の化合物　　　　　９６．２実施例１１の化合物　　　　　９１．６実施例１４の化
合物　　　　　９５．７実施例ｌ６の化合物　　　　　
９４．８本発明の目的化合物（１）は、上記の試験例で
示したようにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表
わした。又、化合物（Ｉ）は、マーモセットを用いた経
口投与によりすぐれた効果を示した。

従ってレニンーアンジオテンシン系に基く高血圧症の診
断薬及び治療剤、特に経口用として有用である。その投
与形態としては例えば錠剤、カブセル剤、顆粒剤、散剤
、シロップ剤などによる経口投与ばかりでなく、注射剤
、坐剤などによる非経口投与をもあげることができる。

その使用量は使用目的、症状、年令などによって異なる
が、例えば１日約０．Ｏｌｍｇ乃至１　０　０　ｍｇ／
ｋｇ体重であり、ｌ回または数回に分けて投与すること
ができる。

次に実施例及び参考例をあげ本発明をさらに具体的に説
明する。

実施例１参考例３にて合戒した化合物９　６　６ｍｇ　（２．５
　１ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン２５ｍｆｆｉ
中に加え、室温にて３０分間攪拌した。その後、溶媒を
減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、さらに減
圧留去した。この操作を３回繰り返した後、８時間減圧
下、乾燥した。乾燥後、無水テトラヒド口フラン２Ｏｍ
ｆ中に懸冫蜀させ、さらにＮ一（１−ブトキシカルボニ
ル）−３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン７５２ｍ
ｇ（２．７６ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰
囲気下、水冷にてシアノリン酸ジエチル０．４　２　ｍ
ｌ　（２．７　７ミリモル）及びトリエチルアミン０．
　７　７　ｍｌ　（５．５２ミリモル）を加え、さらに
室温で６時間攪拌した。

その後、溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２
０：１）にて精製し、標記化合物を白色結晶として、９
６０ｍｇ（７１％）得た。

融点　１８３〜１８５゜Ｃ［α］。＝−４０．０゜（Ｃ．０．４３，メタノール）
元素分析値’　ＣｚｑＨ４ｂＮ＜ＯｓＳ　・１／２１１
２０として計算値：Ｃ，５９．２１；　Ｌ８．６５；　
Ｎ，１０．２３；　Ｓ．５．８５実測値：　Ｃ．５８．
７９；　Ｈ，８．２２；　Ｎ，９．９６．　Ｓ．５．５
９ｒＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１６Ｂ６．　１６４
０ｃｍ−’マススペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：５３９
　　（　Ｍ”＋１），３８１，１２７実施例１（ａ）にて合威した化合物３００■（０．５６
ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン５　ｍｌに加え、
室温にて３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し
、残渣にジエチルエーテルを加え、さらに減圧留去した
。この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥し
た。乾燥後、無水テトラヒド口フラン１０ｍｊ２に懸濁
させ、さらに２　（Ｒ）一ベンジルー３−（モルホリノ
カルボニル）ブロピオン酸１　７　０ｇ　（０．６　１
ミリモル）を加えた。

この溶液に、窒素雰囲気下、水冷にてシアノリン酸ジエ
チル０．０　９　・ｍｌ　（０．５　９ミリモル）、及
びトリエチルアミン０．２　６　　ｍｌ　（１．８　６
果リモル）を加え、さらに室温で８時間攪拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記化合
物を白色結晶として、２８１ｍｇ（７２％）得た。

融点　８３〜８６゜Ｃ〔α）　ｙ　＝　　３８．０”　（Ｃ＝０．５．メタノ
ール）元素分析値：　Ｃｚ，ＨｓｓＮｓＯａＳ−１／２
１｛ｚｏとして計算値：Ｃ．６２．８６；　ｌ！．７．
９８．　Ｌ９．９１：　Ｓ，４．５４実測値：Ｃ．６２
．８’２：　Ｈ．８．０Ｂ．　Ｎ．９．８０；　Ｓ，４
．５２実施例２アーニル　アミ　ー　−シク口へキシル−４−ヒドロキ
シ−２−イソブロビルへキサン　　ｎ−ブ参考例４にて
合威した化合物３７０ｍｇ（０．８７ミリモル）を４規
定塩酸／ジオキサン５　ｍｌ中に加え、室温にて３０分
間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加え、さらに滅圧留去、この操作を３回繰
り返した後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラヒド
ロフランＩＯｌｌ＋／！中に懸濁させ、さらにＮ−　（
ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−チアゾリル）一
Ｌ−アラニン２６０ｍｇ（０．９６ミリモル）を加えた
。

この溶液に、窒素雰囲気下、水冷にてシアノリン酸ジエ
チル０．　１　５　ｍｌ　（０．９　９ミリモル）、及
びトリエチルア逅ン０．２　７　ｍｌ　（１．９　４ミ
リモル）を加え、さらに６時間撹拌した。その後、溶媒
を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて
精製し、標記化合物を白色結晶として、４７０ｍｇ（９
３％）得た。

融点　２０１〜２０３゜Ｃ〔α〕。＝−４３．７°（Ｃ＝１．メタノール）元素分
析（１　：　ＣｘｏＨｓＪａＯ，Ｓとして計算値：Ｃ．
６２．０４．　Ｈ．９．０２；　Ｎ，９．６５；　Ｓ，
５．５２実測値：Ｃ，６２．１２；　Ｈ，９．０？．　
Ｎ，９．７４；　Ｓ，５．６９主上実施例２（ａ）にて合威した化合物１　５　０ｍｇ　（
０．２６ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン５　ｒｎ
ｉ．に加え、室温にて３０分間攪拌した。その後、溶媒
を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、さらに
減圧留去、この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下
、乾燥した。無水テトラヒド口フラン１０ｍｆに懸濁さ
せ、さらに２　（Ｒ）一ベンジル−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオン酸７９ｍｇ（０．２９Ｇリモル）
を加えた。この溶液に、窒素雰囲気下、水冷にてシアノ
リン酸ジエチル０．０　４　ｍｌ　（０．２　６ミリモ
ル）、及びトリエチルアミン０．１　２　ｍｌ　（０．
８　６　Ｓリモル）を加え、さらに８時間撹拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルＦ［プレート（塩化
メチレン：メタノール＝１０　７　１）にて精製し、標
記化合物を白色結晶として、１３８ｍｇ（７２％）得た
。

融点　１６１〜１６３゜Ｃ（α〕。＝−４０．４°（Ｃ＝０．５．メタノール）元
素分析値：　Ｃ４ｏＦＩｓ＋ＮｓＯ６Ｓ４／２ＨｚＯと
して計算値：Ｃ，６４．１４：　Ｈ．８．３４：　Ｎ，
９．３５；　Ｓ，４．２８実洪Ｈ直　：Ｃ，６４．３９
；　　Ｈ＋８−０７；　　Ｎｌ９−３５；　　Ｓ．４．
２９実施例３ルー３−（モルホリノ力ルボニル）プロピオン酸１　３
　７ｍｇ　（０．４　５　’：リモル）を、実施例１（
ｂ）に準じて反応させ、標記化合物を白色結晶として、
１８８ｍｇ（７０％）得た。

融点　１２８〜１３０゜Ｃ〔α）　ｏ　＝　　３７．６°（Ｃ・０．５，メタノー
ル）元素分析値：　Ｃ３ｓｌｌｓＪｓＯｔＳ−ＨｚＯと
して計算値：Ｃ．６１．１８；　｝！．７．９７．　Ｎ
，９．３９．　Ｓ．４．３０実測値：Ｃ．６１．４３；
　Ｈ，７．８３；　Ｎ，９．３１；　Ｓ，４．２１ＭＳ
スペクトル（　ｍ／ｅ　）　：　７２８　　（　Ｍ’＋
１）２９０，　１２１実施例４実施例１（ａ）にて合或した化合物２　０　０ｍｇ　（
０．３７ミリモル）と２（Ｒ）−（４−メトキシ）ペン
ジ実施例２（ａ）にて合戒した化合￥！ｙＪ３　０　０
ｍｇ　（０．５２ミリモル）と、２（Ｒ）−（４−メト
キシ）ベンジル−３．−（モルホリノ力ルボニル）プロ
ピオン酸１７５ｍｇ（０．５７ミリモル）を、実施例２
（ｂ）に準じて反応させ、標記化合物を白色結晶として
、３３２ｍｇ（８３％）得た。

融点　１５２〜１５４゜Ｃ（α）　．　＝−３７．４’　（Ｃ・０．５，メタノー
ル）元素分析（Ｊ　：　Ｃ４１Ｈ６３ＮＳＯ７Ｓとして
計算値：Ｃ，６３．９５；　１１．８．２５．　Ｎ，９
．０９；　Ｓ，４．１６実測値：Ｃ，６３．６６；　ｌ
｛．８．４３．　Ｎ，９．１０；　Ｓ，４．２２実施例
５参考例５にて合戊した（２Ｒ．４Ｓ，５Ｓ）５−（ｔ？ブトキシカルボニル）アミノー６−シクロヘキシル−
４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸メチルアミド２
００ｍｇ（０．５６ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサ
ン４　ｍｌ中に加え、室温にて３０分間既拌した。その
後、溶媒を減圧留去し、ベンゼンを加え、さらに滅圧留
去、この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥
した。無水テトラヒドロフラン１０ｍｊ２に懸濁させ、
さらにＮ−　（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−　（４
Ｔ−チアゾリル）一Ｌ−アラニン１　５　０ｍｇ　（１
．６　８　１リモル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲
気下、水冷にて９５％シアノリン酸ジエチル０．　１　
ｍ　ｌ　（０．６７ミリモル）及びトリエチルアごン０
．　２　３　ｍｌ！　（１．６８ミリモル）を加え、さ
らにｌ５時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣
に水を加え、析出する結晶を炉取、水洗後、ジクロ口メ
タンに溶解、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、淡黄色粉末として２６０■を得た。

融点　１５８〜１６０゜Ｃ元素分析値：Ｃ２Ｓｌｌ４■Ｎ４０ＳＳとして計算値：
　Ｃ，５８．８０；　Ｈ．８．２９．　Ｎ，１０．９７
；　Ｓ，６．２８実測値：Ｃ．５８．８６．　Ｈ，８．
４１．　Ｎ，１０．６７；　Ｓ．６．２５実施例５（ａ
）にて合威した（２Ｒ，４Ｓ．５Ｓ）　−　５　−［：
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル”）−３−　（４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニル］アξノー６−シクロへキシル
−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸　メチルアミ
ド１　１　０ｍｇ　（０．２　１　５ミリモル）をメタ
ノール２　ｍｌおよび４規定塩酸／ジオキサン２．Ｏｍ
ｆｆｉ中に加え、室温にて３０分間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、ベンゼンを加え、さらに減圧留去、
この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥した
。無水テトラヒド口フラン８　ｍｊ２に懸濁させ、さら
に２−（Ｒ）一ベンジルー３−（モルホリノカルボニル
）ブロピオン酸５９．６■（０．　２　１　５ミリモル
）を加えた。この溶冫夜に、窒素雰囲気下、水冷にて９
５％シアノリン酸ジエチル０．０　４　２　ｍｉ！．（
０．２　５　８ξリモル）、及びトリエチル０．１　２
　ｍｌ　（０．８　６　１リモル）を加え、さらに１８
時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、７Ａ渣をシリ
カゲル薄層プレート（塩化メチレン：メタノール＝１０
　７　１）にて精製し、白色粉末として５０■を得た。

元素分析値：　Ｃ３ｓＨｓ＋ＮｓＯａＳ・３Ｈ．Ｏとし
て計算値：　Ｃ，５８．０７；　ｔｌ，？．９４；　Ｎ
，９．６７．　Ｓ，４．４３実測値：Ｃ，５７．７１；
　Ｈ，７．５６；　Ｎ，９．１９．　Ｓ，４．４０実施
例６ロキシー２−メ　ルヘ中サンー　ｎ−ブチル　ミ参考例
６にて合成した化合物２　２　０　ｍｇ　（０．５５２
ξリモル）を４規定塩酸／ジオキサン５　ｍｌ中に加え
、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
にベンゼンを加え、さらに減圧留去した。この操作も３
回操り返した後、８時間減圧下に乾燥した。無水テトラ
ヒド口フランｌＯｎｌ１に懸＞１させ、さらにＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−３−　（４−チアゾリル）−
Ｌ−アラニン０．ｌ５ｇ（０．５５２ｓリモル）を加え
た。この溶液に窒素雰囲気下、水冷にてシアノリン酸ジ
エチル０６１１ｍ．ｆ２（０．６６２Ｓリモル）、及び
トリエチルアミン０．２３ｍＪ２を加え、さらにｌ４時
間攪拌した。

反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出する粉末
を炉取、水洗し塩化メチレンに溶解後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、イソプロビルエ
ーテルで結晶化し、標記化合物を淡黄色わ｝末として２
４３ｍｇを得た。

融点　１７２〜１　７　４　’Ｃ元素分析値：　Ｃ２８８４８Ｎ４０５Ｓとして計算値：
Ｃ，６０．８４；　｝Ｉ．８．７５；　Ｎ，１０．１４
；　Ｓ，５．８０実測値：Ｃ＋６０．５１；　Ｉｆ，８
．７５；　Ｎ，１０．１３；　Ｓ，６．０２実施例６（
ａ）にて合或した化合物２　３　０　ｍｇ（０．４１６
ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン５　ｍＲ中に加え
、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣
にベンゼンを加え、さらに減圧留去、この操作を３回繰
り返した後、８時間減圧下、乾燥した。無水テトラヒド
ロフラン１５ｍｌに懸濁し、さらに２−　（Ｒ）一ベン
ジル−３−（モルホリノカルボニル）プロビオン酸１　
２　０　ｍｇ　（０．４１６ミリモル）を加えた。この
溶液に、窒素雰囲気下、水冷にてシアンリン酸ジエチル
８２μｆｆｉ　（０．４９９ミリモル）、及びトリエチ
ルア貴ン０．２３ｎ／２（１．６６４ミリモル）を加え
、さらに１５時間攬拌した。反応溶媒を滅圧留去し、残
渣に水を加え、析出した結晶を炉取、水洗後、塩化メチ
レンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣にイソブロビルエーテルを加え、結晶化
し、標記化合物を淡黄色粉末として１３８■を得た。

融点　１６２〜１　６　３　’Ｃ元素分析値：　Ｃ３ｓＨｓＪｓＯｂＳ・０．５｝１２０
として計算値：　Ｃ，６３．３１；　ＩＩ＋８．１１；
　Ｎ＋９−７１；　ｓ．４．４５実測値：Ｃ．６３．３
０：　Ｈ．８．０６；　Ｎ，９．９２；　Ｓ．４．６５
実施例７じて反応させ、標記化合物を白色粉末として１５８ｍｇ
を得た。

融点　１３０〜１３２゜Ｃ元素分析値：　ＣｉＪｓ，Ｎ，０７Ｓとして計算値：　
Ｃ，６３．１３；　Ｉ１．８．０２．　Ｎ＋９．４４；
　Ｓ．４．３２実測値：　Ｃ，６２．８１；　Ｈ，８．
１ｌ；Ｎ，９．２９；　Ｓ，５．０６実施例８実施例６（ａ）にて合威した化合物２　０　０ｍｇ　（
０．３６≧リモル’）　．１！：２　　（Ｒ）　＝（４
−メトキシベンジル）３−（モルホリノカルポニル）ブ
ロピオン酸１１０ｎ＋ｇ（０．３６ミリセル）を、実施
例６（ｂ）に準実施例６（ａ）にて合或した化合物１　
７　０　ｍｇ（０．３０８ミリモル）と２　（Ｒ）一ベ
ンジルー３−（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノカルボ
ニル）プロピオン酸９６ｍｇ（０．３０８ミリモル）を
、実施例６（ｂ）に準じて反応させ、標記化合物を白色
粉末として１４８ｍｇを得た。

融点　１１１〜１１３゜Ｃ？素分析値：Ｃ４■ｆ｛ｓＪｓｏｓｓとして計算値：Ｃ
ｌ６７．６２；　Ｈ．７．９７；　Ｎ＋９．３９；　Ｓ
．４．３０実測値：Ｃｌ６７．３３；　ＩＩ．８．０４
；　Ｎ，９．５３；　Ｓ，４．３０実施例９実施例１０実施例６（ａ）にて合成した化合物Ｌ　７　０＋ｎｇ　
（０．３１ごリモル）と２　（Ｒ）一ベンジル−３−（
Ｎ−シクロヘキシルーＮ−メチルアミノカルボニル）プ
ロビオン酸９４ｍｇ（０．３０８ミリモル）を、実施例
６（ｂ）に準じて反応させ、標記化合物乞白色粉末とし
１４９ｍｇを得た。

融点　１１６〜１１８゜Ｃ元素分析値：　ＣａｌＨｂ３ＮｓＯｓＳとして計算値：
　Ｃ，６６．７２；　Ｈ，８．６０；　Ｎ，９．４９；
　Ｓ，４．３４実測値：　Ｃ．６６．１０；　ｌ＋．８
．５９．　Ｎ．９．５７．　Ｓ，４．８４参考例７にて
合成した化合物４　１　２ｍｇ　（０．９　６ミリモル
）を４規定塩酸／ジオキサン８．０ｍｊ２中に加え、室
温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にベ
ンゼンを加え、さらに減圧留去、この操作を３回繰り返
した後、８時間減圧下に乾燥した。無水テトラヒド口フ
ラン５０ｍ２にＱ．　？’Ａさせ、さらにＮ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）３−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニン２８９ｍｇ（１．０６ξリモル）を加えた。この／
８液に窒素雰囲気下、水冷にてシアノリン酸ジエチル０
．１７ｍｌ（１．０６ミリモル）、及びトリエチルアミ
ン０．６ｍ℃（４，３ミリモル）を加え、さらに１５時
間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、
析出した結晶を炉取し、塩化メチレンに溶解後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し残渣にイ
ソプロビルエーテルを加え結晶化し、標記化合物を白色
粉末として４６５ｍｇを得た。

融点　１５６〜１５８゜Ｃた。

元素分析値二〇，。｝１６１ＮｓＯ＆ｓとして計算値：
　Ｃ＋６４．９．２；　｝１，８．３１；　Ｎ＋９−４
６；　Ｓ，４．３３実測値：Ｃ．６４．２６．　ｌ｛，
８．３１．　Ｎ，９．５０；　Ｓ．４．５５実施例１１実施例ｔＯ（ａ）にて合威した化合物２００■（０．３
４４ミリモル）と２　（Ｒ）一ベンジル−３＝（モルホ
リノカルボニル）ブロピオン酸１０５・ｍｇ（０．３８
ｓリモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応させ標記化
合物を白色粉末として１１０ｍｇを得実施例６（ａ）に
て合威した化合物１　５　０ｍｇ　（０．２７ξリモル
）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−
ベンジルーＮ−メチルアごノカルボニル）プロピオン酸
９．２＋１１ｇ（０．２７ミリモル）を実゛施例６　（
ｂ）に準じて反応させ、標記化合物を白色粉末として１
４６ｍｇ得た。

融点　１１２〜１１４’Ｃ元素分析値：　Ｃ．ｌＩ６１Ｎ，０，Ｓとして計算値：
Ｃ，６６．５５；　ＩＩ，７．９２；　Ｎ，９．０２；
　Ｓ，４．１３実測値：Ｃ，６６．３１；　Ｉ｛，７．
７４；　Ｎ．９．１６．　Ｓ，４．０１実施例１２メ　キシ　ベンジル−３−　ビベ１ジノカルボニ？施例
６（ａ）にて合或した化合物１　５　０ｍｇ　（０．２
７ごリモル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−
３−　（４−メチルピペラジノ力ルボニル）ブロビオン
酸９３ｍｇ（０．２７ミリモル）を、実施例６（ｂ）に
準じて反応させ、標記化合物を白色粉末として３２ｍｇ
得た。

融点　１２５〜１２６゜Ｃ元素分析値：Ｃ４。Ｈ６■Ｎ６０６Ｓとして計算値：Ｃ
，６３．６３：　Ｈ，８．２８．　Ｎ，１１．１３；　
Ｓ，４．２５実測値：Ｃ；６３．２９．　ＩＩ，８．０
１；　Ｎ，１０．９８；　ｓ，３．９８実施例ｌ３２ＲＳＳ−　　−　　Ｎ−　　２　　Ｒ　　−　　４−
韮１：１Ｌ実施例６（ａ）にて合戒した化合物１５０■（０．２７
ミリモル）と２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−３
−（ピペリジノカルボニル）ブロビオン酸８６ｍｇ（０
．２８−３リモル）を、実施例６（ｂ）に準じて反応さ
せ、標記化合物を白色粉末として４７■得た。

融点　１２０〜１２２゜Ｃ元素分析値：Ｃ，。Ｉ１６１ＮＳＯ＆Ｓとして計算値：
Ｃ，６４．９３；　ｌ｛．８．３１；　Ｎ．９．４６．
　Ｓ，４．３３実測値：Ｃ．６４．７５；　Ｆｌ，８．
５６；　Ｎ．９．２３；　ｓ，４．１９実施例１４ −Ｌ−アーニル　アミノー６−シ　ロへキシルー４−ヒ
゛ロキシー２−メチルへキサン　　メチル実施例５（ａ
）にて合戒した化合物２　５　０　ｍｇ　（０．４９ミ
リモル）と２　（Ｒ）一ベンジルー３−（Ｎ−ベンジル
ーＮ−メチルアミノカルボニル）プロビオン酸１５６ｍ
ｇ（０．５−５リモル）を、実施例５（ｂ）ニ準じて反
応させ、標記化合物を白色結晶として１７２■得た。

融点　１２１〜１２３゜Ｃ元素分析値：　Ｃ３Ｊ｛ｓＪｓＯｓｓ・１／２ＨｚＯと
して計算値：Ｃ，６５．７４；　ｌｌ，７．６４；　Ｎ
，９．８３；　Ｓ．４．５０実測値：　Ｃ，６５．７？
．　Ｈ，７．４７；　Ｎ＋９−９０；　Ｓ，４．２４実
施例１５ミリモル）と２　（Ｒ）一ベンジルー３−（Ｎ−ベンジ
ルーＮ−メチルアミノカルポニル）ブロピオン酸１５０
ｍｇ（０．４８ミリモル）を、実施例１（ｂ）に準じて
反応させ、標記化合物を白色粉末として１９０ｒＤｇ得
た。

融点　１２５〜１２７゜Ｃ元素分析値：　Ｃ４１１｛Ｓ？ＮＳＯＳＳとして計算値
：Ｃ．６１．２７．　Ｈ．７．８５；　Ｎ，９．５７；
　Ｓ，４．３８実測値：Ｃ，６７．０２；　Ｉｆ，７．
９２；　Ｎ．９．４８；　Ｓ，４．１７実施例１６実施例１（ａ）にて合威した化合物２　６　０ｍｇ　（
０．４８実施例２（ａ）にて合威した化合物２　８　０
ｍｇ　（０．４８ミリモル）と２　（Ｒ）一ベンジル−
３−（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノカルボニル）プ
ロビオン酸１　５　０　ｍｇ　（　０．　４　８ミリモ
ル）を、実施例２（ｂ）？準じて反応させ、標記化合物
を白色粉末として１　８　７　ｍｇ得た。

融点　１５５〜１５６゜Ｃ元素分析値：　Ｃ４４Ｈ６３ＮＳＯＳＳ・１／２＋１■
０として計算値：Ｃ．６７．４９；　ｔ｛，８．２４；
　Ｎ，８．９４；　Ｓ．４．０９実測値：　Ｃ，６７．
７４；　Ｈ．８．１７；　Ｎ，８．９３；　ｓ．ｌ１．
ｏａ実施例１７３−（４−チアゾリル）一Ｌ−アラニン２１０ｍｇ（０
．７５３ミＩＪモル）を、実施例５（ａ）に準じて反応
させ、標記化合物を無色粉末として３２０ｍｇｆ４た。

融点　１７８〜１　８　０　”Ｃチルアミド１−ヒ参考例１７にて合威した化合物３００■（０．７５３ミ
リモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）一？施例１
７（ａ）にて合成した化合物３００ｍｇ（０．５４３ミ
リモル）と２　（Ｒ）一ベンジル−３−（Ｎ−ベンジル
ーＮ−メチルアミノカルボニル）プロピオン酸１７０■
（０．５４３ミリモル）を実施例６（ｂ）に準じて反応
させ、標記化合物を無色粉末として２１６ｍｇ得た。

融点　１１８〜１　２　０　’Ｃ元素分析値：Ｃ４■ｌ（ｓＪｓｏｓｓとして計算｛直　
：Ｃ．６７．６２；　　ｆｌ，？．９７；　　Ｎ，９．
３９．　　Ｓ，４．３０実測値：　Ｃ．６７．５０；　
Ｈ，８．１６：　Ｎ，９．１８；　Ｓ．４．１３実施例
ｌ８ベンジル−３−　　Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミロビ
ルアくド参考例ｌ８にて合威した化合物２　８　０　ｍｇ（０．
７２８ミリモ／Ｌ，）　（！：Ｎ　−　（ｔ−ブトキシ
カルポニル）−３−（４−チアゾ１ｙル）−Ｌ−アラニ
ン２　０　４　ｍｇ（０．７５ミリモル）を、実施例５
（ａ）に′！＄して反応させ、標記化合物を無色結晶と
して３０６■得た。

融点　１８２〜１８４゜Ｃ１８（ｂ）　　　２Ｒ４Ｓ５Ｓ　　−５−　　Ｎ−　　
２　　Ｒ実施例１８（ａ）にて合或した化合物２５２■
（０．４６８ミリモル）と２　（Ｒ）一ベンジルー３−
（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノカルボニル）ブロビ
オン酸１　５　２ｍｇ　（０．４　８　８ミリモル）を
実施例６Φ）に準じて反応させ、標記化合物を無色粉末
として、ｌｌｌｍｇ得た。

融点　１１５〜１１Ｂ’Ｃ元素分析値’Ｃ４１１１５フＮｓＯｓＳとして計算値：
Ｃ，６７．２７；　Ｈ，７．８５．　ＩＪ，９．５７．
　Ｓ，４．３８実測値：Ｃ，６６．９７；　Ｈ，８．１
０；　Ｎ，９．３０．　Ｓ，４．４２実施例１９ −Ｌ一　一ニル　ア≧　一　−シ　ロヘキシル４−ヒ　
ロキシー２−メチルへキサン　　エチルアミド参考例１９にて合成した化合物３２１■（０．８７ミリ
モル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニン２　４　２　ｍｇ（０．８
９．．リモル）を、実施例５（ａ）に準じて反応させ、
標記化合物を白色結晶として、３　４　４　ｍｇ得た。

融点　１７９〜１　８　１　”Ｃ（Ｏ。６２ミリモル）と２（Ｒ）一ベンジル−３−（Ｎ
−ベンジルーＮ−メチルアミノカルボニル）プロビオン
酸２００ｍｇ（０．６４累リモル）を、実施例６（ｂ）
に準じて反応させ、標記化合物を白色結晶として１２９
■得た。

融点　１４８〜１５０゜Ｃ元素分析値：　Ｃ４０ＨＳ５ＮＳＯ５Ｓとして計算値：
Ｃ．６６．９２；　ＩＩ，７．７２．　Ｎ＋９．７５；
　Ｓ，４．４７実測値：Ｃ，６６．７４；　！１，７．
６４；　Ｎ，９．６８；　Ｓ，４．３０実施例２０エチルアミド実施例１９（ａ）にて合戒した化合物３２５ｍｇ′ロキ
シールヘキンイソプロビルｌ二ＬＥ参考例２の化合物とイソプロビルアミンを参考例１９に
準じて反応させて得られた、（２Ｒ，　４Ｓ，　５Ｓ）
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー６−シクロ
ヘキシル−４−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン酸イソ
プロビルアミド１　８　０ｍｇ　（０．４　７ミリモル
）を、実施例５（ａ）に準じて反応させ、標記化合物１
８５ｍｇを得た。

融点　１８５〜１８７゜Ｃ融点　１４２〜１４４゜Ｃ元素分析値：　Ｃ４１Ｈ５７ＮＳＯＳＳとして計算値：
　Ｃ，６７．２７；　ＩＩ．７．８５；　Ｎ，９．５７
；　Ｓ，４．３８実測値：　Ｃ，６７．０８；　ｔｌ．
７．９０；　Ｎ＋９−４４；　Ｓ．４．２２実施例２１実施例２　Ｑ　（ａ）の化合物１　７　０ｍｇ　（０．
３　２ミリモル）と、２　（Ｒ）一ベンジル−３−（Ｎ
−ベンジルーＮ−メチルアミノカルボニル）プロビオン
酸９８．４ｍｇ（０．３２ミリモル）を実施例６（ｂ）
に準じて反応させ、標記化合物１０８ｍｇを得た。

一オン参考例２６にて合成した化合物１．７ｇ（３．６４ミリ
モル）を４規定塩酸／ジオキサン２Ｏｎ＋ｊ２中に加え
、室温にて６０分間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、さらに減圧留去し
た。この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、乾燥
した。乾燥後、無水テトラヒドロフラン３０ｎ／２中に
懸濁させ、さらに（２Ｒ）一ベンジルー３−（モルホニ
ルカルボニル）ブロビオン酸１．１１ｇ（４．０ミリモ
ル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲気下、水冷にてシ
アノリン酸ジエチル０．　７　１　ｍｌ　（４．３　７
ミリモル）及びトリエチルアミン２．０　ｍｌ．　（１
　４．５　６ミリモル）を加え、さらに室温で１５時間
攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シリ
カゲル力ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて精
製し、標記化合物を無色泡状物として、１．　４　３　
ｇ得た。

元素分析値’　ＣｚＪ４Ｊ４０ｂＳ・１／２Ｈ２０とし
て計算値：Ｃ，６３．０４；　Ｈ，７．３１．　Ｎ，８
．６５；　Ｓ，４．９５実測値：　Ｃ．６３．２８；　
Ｈ，？．３８；　Ｎ，８．５４；　Ｓ，４．７０シー　
−メ　ルヘキサン　　　　ル　ミ実施例２１（ａ）にて
合威した化合物２　０　０　ｍｇ（０．３１３ミリモノ
レ）をメタノーノレ２　ｍｆに｝容解し、４０％メチル
アミンーメタノール溶液２．５ｎｆ！（２５．３ミリモ
ル）を加え、室温にて１時間放置した。過剰のアミンと
メタノールを減圧留去後、残渣に４　ｍｌの酢酸エチル
を加え、溶解後放置した。析出晶を炉取し、標記化合物
を白色結晶として１５０ｍｇ得た。

融点　１３０−１３２゜Ｃ元素分析値：　Ｃ３ＳＨＳＩＮＳＯ＆Ｓとして計算値：
Ｃ．６２．７５：　Ｈ，７．６’７；　Ｎ，１０．４５
；　Ｓ，４．７９実測値：Ｃ，６２．７４；　Ｈ，７．
７８；　Ｎ，１０．２５；　Ｓ，４．７９参考例１ル　アミノー６−シクロへキシル−４−ヒ゛ロキブ　キ
シカルボニル　アミノ一　一シ　ロヘキシルエ　ル　ー
３−　　１−ヒ′ロキシーＬ−メチルジイソブロピルア
ξン３．５　５　ｍｌ（２５．３　，”リモル）を無水
テトラヒド口フラン３０ｎｆ！．中に溶解し、窒素雰囲
気下、−７８゜Ｃにて、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ
，ｎ−ヘキサン？容液）１５．８１ｍＣ（２５．３−３
リモル）を加え、３０分間攪拌し、（５Ｓ）−５−　（
（Ｉｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー２
−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２　　（３
Ｈ）一オン３．　５　８　ｇ（１１．５ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン１０ｍｊ２に溶かした溶液を加え
、−７８゜Ｃにてさらにｌ時間攪拌後、蒸留したアセト
ン１．８６ｎ！！．（　２　５．　３ミリモル）を加え
、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層をｌＯ％クエン酸水溶液
、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ジエチルエ
ーテル＝１　：　１）にて精製し、極性の小さい方の化
合物がら標記化合物６ム４３．　６　５　ｇ（８６％）
も白色結晶として得た。

融点　１２３〜１２５゜Ｃ（α）　ｏ　　２０，６＠（Ｃｄ．メタノール）元素分
析値：０２。ＨｓｓＮＯ，として計算値：Ｃ，６５，０
１；　１１，９．５５；　Ｎ，３．７９実測値：Ｃ，６
５．０１；　Ｈ．９．６２；　Ｎ．３．９１質量分析ス
ヘクト”　（　ｒｎ／ｅ　）　　：　３６９（　Ｐ　）
＋ステレオ？−＝　（３’Ｒ）体ト云４２　９　０　ｍ
ｇ　（　７％）を白色結晶として得た。

融点　１４１〜１４３゜Ｃ〔α）　．　−３０．４°　（Ｃ＝１，メタノール）元
素分Ｆｒ値：　ＣｔｏＨ３ｓＮＯｓとして計算値：　Ｃ
，６５．０１：　Ｈ，９．５５；　Ｎ，３．７９実測値
：Ｃ＋６４．９９；　ＩＩ，９．６６；　Ｎ，３．９１
マススペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　３６９（　Ｍ”
　），２２６，　１７０．　１２６１（ｂ）　　　ＳＳ−−　　　　Ｓ−−ｔ一ブ　キシカ
ルボニル　ア短ノー２−シクロヘキシ（３Ｓ，５Ｓ）−
５−　（（Ｉｓ）−４−　（ｔ−ブトキシカルボニル）
アごノー２−シクロヘキシルエチル）−３−　（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）ジヒドロフラン−２　　
（３Ｈ）一オン２．　１　５　ｇ（５．８２ミリモル）
を無水テトラヒド口フラン２０　ｍｌ中に？容角翠し、
トリエチノレアミン１．６２ｍｆｆｉ（１．１６ｑリモ
ル）及び４−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン５■を加
え、さらに水冷下、メチルオキザリルクロリド１．０　
７　ｍｌ　（　１　１．６ミリモル）を窒素雰囲気下、
滴下し、さらに２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
渣に酢・酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧留去後、残渣を中
圧シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ｎーヘキサン＝１：４）にて精製し、オキザリルエステ
ル体ヲ２．６　１　ｇ　（９　９％）得た。このエステ
ル体２．３７ｇ（５．２０ミリモル）をトルエン３０ｒ
ｎｌ中に溶解し、この溶液にトリーｎ−プチルチンヒド
リド２．６　１　ｇ　（８．９　７ミリモル）及びアゾ
ビス（イソブチロニトリル）４２７■（２．６０ミリモ
ル）を加え、窒素雰囲気下、２時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−６＝１）にて精
製し、ｎ−ヘキサンから再結晶を行い、標記化合物を白
色結晶として、１．３９ｇ（７６％）得た。

融点　１１４〜１１６℃ 〔α）ｏ　　２５．０″’　　（Ｃ・１．メタノール）
元素分析値：０２。Ｈ．，ＮＯ４として計算値：Ｃ．６
７．９５；　｝ｌ．９．９８；　Ｎ，３．９６実測値：
Ｃ．６７．６３；　Ｈ，９．９２；　Ｎ，４．０７マス
スペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　３５３（　Ｍ”　）
，　１７０．１２６参考例２ル　ー　−　　ルジヒ゛ロ　ーンー　　　Ｈ主ヱジイソブ口ピルアミン０．９　９　ｍｊ２　（７．０　
７　，”リモル）を無水テトラヒド口フラン２０ｍｊ２
中に溶解し、窒素雰囲気下、−　７　８　”Ｃにて、ｎ
−ブチルリチウム（２．５Ｍ　　ｎ−ヘキサン溶液）　
２．　８　３ｍｌ（７．０７Ｇリモル）を加え、３０分
間撹拌した。（ｓｓ）−５−　（　（ｔ　ｓ）−１−　
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー２−シクロヘキシ
ルエチル）ジヒドロフラン−２　　（３Ｈ）一オン１．
０ｇ（３．２．．リモル）を無水テトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶解した溶液を加え、−　７　８　’Ｃにてさ
らに３０分間撹拌後、ヨー化メチル０．４　４　ｍｅ　
Ｃ１．０７旦リモル）を滴下した。同温度に１．５時間
反応後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムキサンを加
え、結晶化後、溶媒を留去して白色結晶０．　６　９　
ｇを得た。

融点　８０〜８２゜Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ａＨｚ＋ＮＯａとして計算値：　Ｃ
，６６．４３；　１１．９．６０．　Ｎ，４．３０実測
値：Ｃ，６６．２４；　ｔｌ，９．６７；　Ｎ．４．３
８参考例３参考例ｌにて合威した（３Ｓ，５Ｓ＞−　５　−　（　
（　Ｉ　Ｓ　）−１−（１−ブトキシカルポニル）アミ
ノー２一シクロヘキシルエチル〕−３−イソプロピノレ
ジヒドロフラン−２　（３旧一オン１．３３ｇ（３．７
６ミリモル）をメタノール１０＋ｙ／！中に溶解させ、
水冷下、メチルアミンガスを吹き込み飽和させ、密栓し
て一晩放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−へキサ
ンから再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として１．
３２ｇ（９１％）得た。

融点　１５４〜１５７゜Ｃ〔α〕。＝−４２．０°　（Ｃ・０．７５，メタノール
）元素分析値：　Ｃ２１Ｈ４。Ｎ２０４として計算イ直
　：　Ｃ，６５．５９；　　Ｈ，１０．４８：　　Ｎ，
７．２８実測値：　Ｃ．６５．８８；　ｔｌ，１０．２
８；　Ｎ．７．２４ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１
６６６．　１６２９ｃｍ−’マススペクトル（　ｍ／ｅ
　）　　：　３８５（　Ｍ”＋１），　１５８参考例４参考例１にて合或した（３Ｓ，５Ｓ）−５−　（　（Ｉ
　Ｓ）−１−（ｊ−ブトキシカルボニル）アミノー２一
シクロヘキシルエチル）−３−イソブロビルジヒドロフ
ラン−２（３Ｈ）一オン８９０ｍｇ（２．５２ミリモル
）をｎ−プチルアミン２．　５　ｍ　ｌ　（　２　５．
　３込リモル）に溶解し、１００″Ｃにて４時間加熱し
た。過剰のアミンを減圧留去後、残渣を中圧シリカゲル
力ラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン；メタノール
−２０　７　１）にて精製し、ジイソプ口ピルエーテル
より再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として１．０
５ｇ（９８％）得た。

融点　１１５〜１１８’Ｃ〔α３；’３４．９°　（Ｃ・１，メタノール）元素分
析値：　ＣｚａｌｌａｂＮｚＯａとして計算値：　Ｃ，
６７．５７；　Ｈ，１０．８７；　Ｎ，６．５７実測値
：Ｃ，６７．２２；　Ｈ．１０．８８；　Ｎ，６．７３
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１６７８，　１６２０
ｃｍ−’マススペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　４２７
（　Ｍ”＋１）．　２００参考例５参考例２にて合戒した（３Ｒ，５Ｓ）−５　−　Ｃ　（
Ｉ　Ｓ）−１−Ｄ−ブトキシカルボニル）アごノー２一
シクロヘキシルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−
２（３Ｈ）一オン０．２　ｇ　（０．６　１　５ξリモ
ル）をメタノール６　ｍｌに溶解し、メチルアミンのガ
スを３分間Ｘ導入し、３時間放置した。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、白色結晶として
０．　２　３　ｇを得た。

融点　１４４〜１４５゜Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ｑｌｈＪｚ０４として計算値：Ｃ．
６３．２１；　ｆ｛，１０．１９；　Ｎ，７．７６実測
値：Ｃ，６３．２８；　｝１，１０．３６；　Ｎ．７．
７２参考例６参考例２にて合威した（３Ｒ．５Ｓ）−５−　（　（Ｉ
　Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノー２−
シクロヘキシルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−
２（３Ｈ）一オン０．４ｇ（１．２３ミリモル）にｎ−
プチルアミン６　ｍｌを加え、攪拌下に３．０時間還流
した。反応混合物を減圧濃縮後、シリカゲル力ラムクロ
マトグラフィ−（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物
を白色粉末として０．　４　８　ｇを得た。

参考例７参考例２にて合威した（３Ｒ，５Ｓ）−５−（　（ｌ　
Ｓ）−ｔ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア逅ノー２−シ
クロヘキシルエチル〕−３−メチルジヒドロフラン−２
（３Ｈ）一オン４５０■（１．３８もリモル）にｎ−へ
キシルア累ン１０＋＋／！を加え、攪拌下に２．２時間
還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝１１）にて精製し、標記化合物を白色結晶とし
て４４３ｍｇを得た。

参考例日無水テトラヒドロフラン２０Ｏｍｆｆ中に（４Ｓ）−　
（−）−４−ベンジルー２−オキサゾリジノン１２．４
１ｇ（７０−；リモル）を溶解し、窒素雰囲気下、１．
６Ｍｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液４８．１ｍｆ（
７７ミリモル）を−７８゜Ｃで滴下した。３０分間攪拌
後、３−フェニルブ口ビオニルクロリド１３．０ｇ（７
７ミリモル）を無水テトラヒド口フラン１００ｍｆ中に
？容解した？容液を、同温にて、ゆっくり滴下し、工時
間攪拌した。１時間後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル
にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて、乾燥後
、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（展開溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）
にて精製し、再結晶（酢酸エチルーヘキサン）を行い、
標記化合物を白色結晶として、１６．８ｇ（７８％）得
た。

融点　９２〜９５゜Ｃ元素分析値’　ＣＩ９Ｈｌ９ＮＯ３として計算値：Ｃ，
７３．１１．　Ｈ，６．１９；　Ｎ，４．５３実測値：
Ｃ，７３．５７；　Ｈ，６．２８．　Ｎ，４．４１マス
スペクトル（　ｍ／ｅ　）：　　３０９　（　Ｍ”　）
参考例９無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に、−７８゛Ｃにて
窒素雰囲気下、ジイソプロビルア逅ン２．９１ｍｆｆｉ
（２０．８Ｑリモル）及び１．６Ｍｎ−プチルリチウム
ーヘキサン溶液１　３．４　０　ＩＩＩｆ２（２　１．
４ミリモルを加え、３０分間攪拌した。この溶液中に参
考例日で得られた、（４３）−　（−）−４−ベンジル
ーＮ−（３−フェニルブロビオニル）−２一オキサゾリ
ジノン５．３５ｇ（１７．３ミリモル）を無水テトラヒ
ドロフラン２０ｍｊ２に溶解した溶液を加え、さらに１
時間、同温にて攪拌した。反応終了後、ブロム酢酸ベン
ジルエステル５．７４ｍ．ｅ（３６．２ξリモル）を無
水テトラヒド口フラン１０ｆｆｌｌ中に溶解した溶液を
滴下し、さらに３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液
中に、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し、残渣
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（？容出液
：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製し、標
記化合物を無色油状物質として、５．４７ｇ（６９％）
得た。

マススペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　４５７　　（門
゛）参考例１０４Ｓ　　−　　−　　−−ベンジルーＮ−２Ｒベンジル
−３一　モルホ１ノカルボニル　ブ参考例９で得られた
化合物５．１０ｇ（１１．１ミリモル）をエタノール１
００ｍｌ中に溶解し、１０％パラジウムー炭素５００ｍ
ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて、３時間攪拌した。

反応終了後、触媒を炉去し、炉液を減圧濃縮した。残渣
を無水テトラヒドロフラン５０ｍ！！．中に溶解し、窒
素雰囲気下、水冷下、モルホリン１．１　６　ｍｉ！　
（１３．３ミリモル）、シアノリン酸ジエチル２．０２
＋ｙｌ（　１　３．　３ξリモル）、トリエチルアミン
１．８６ｍｊ２（１３．３逅リモル）を順次加え、さら
に２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣を、中圧シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開
溶剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製し
、標記化合物を白色結晶として、３．９０ｇ（８０％）
得た。

融点　５６〜５９゛Ｃ元素分析値：　ＣｚｓＨｚｅＮｚＯｓとして計算値：Ｃ
＋６８．７９；　Ｆｌ＋６、４７；　Ｎ，６．．４２実
測値：　Ｃ，６Ｂ．５９；　｝１，６．７５；　Ｎ，６
．５０参考例１ｌ参考例１０で得られた化合物３．７０ｇ（８．５Ｇリモ
ル）をテトラヒドロフラン８０ｍＩ！．及び水３０ｍｌ
中に溶解し、水冷下、水酸化リチウム・ｌ水和物７１１
ｍｇ（１６．９Ｓリモル）を加え、同温にて３時間攪拌
した。反応終了後、テトラヒド口フランを減圧留去後、
残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチ
レンにて抽出した、水層を濃塩酸にて、水冷下、ｐ１１
１とし、塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧留去し、標記化合物を白色油状物質と
して、１．７５ｇ（７５％）得た。

マススペクトル（ｍ／ｅ　）　　：２７７　（Ｍ”　）
参考例１２４　（Ｓ）一イソプロビル−２−オキサゾリジノン１　
１．７　５　ｇ　（９　１．０ミリモル）を無水テトラ
ヒ　　質量スペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　２６Ｈ　
Ｍ”　），　１３０ドロフラン２０Ｏｎ＋ｆｆｉ中に溶
解し、窒素雰囲気下、　　　　１０４．　９１−７８゜
Ｃにて、ｎ−ブチルリチウム（　１．　６　Ｍヘキ　　
参考例１３オン酸クロリド１８．４　１　ｇ　（０．１
　１モル）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｆに｝容
解した溶？皮を１０分間かけて滴下した。さらにＩ時間
撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝ｌ：３）にて
精製した後、ジイソプ口ピルエーテルにて再結晶を行い
、標記化合物を白色結晶として、２０．１２ｇ（８５％
）得た。

融点　６２〜６３゜Ｃ（α）　ｎ＝−｝−７１．４゜　（Ｃ・１．クロロホル
ム）元素分析値’　Ｃ＋　５Ｈｌ　９ＮＯ：ｌとして計
算値：　Ｃ，６８．９４；　Ｈ＋７．３３；　Ｎ，５．
３６実濁ｌ値：　Ｃ＋６８．８９；Ｉｔ，７．１２；　
Ｎ．５．４３ジイソプロビルアξン５．０　５　ｍｌ　
（３６．０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン１００
ｍｆｆｉ中に溶解し、窒素雰囲気下、−７８゜Ｃにてｎ
−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶？ｔｆｆｌ）　
２　２．５　０　　ｍｅ（３６．０ミリモル）を滴下し
、３０分間撹拌後、参考例１２にて合威した、（４Ｓ）
一イソプロビル−３−（３−フェニルー１−オキソプ口
ビル）一２−オキサゾリジノン７．８４ｇ（３０．０ξ
リモル）を無水テトラヒド口フラン５０ｍｊ２に溶解し
た溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。１時間後、プ
ロム酢酸ベンジル１４．２６ｍ之（９０．０ξリモル）
を加え、徐々に室温迄戻しながら６時間攪拌した。飽和
塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。

有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１１）にて精製し、ジイソ
プ口ビルエーテルにて再結晶を行い、標記化合物を白色
結晶として、９．０５ｇ（７４％）得た。

融点　１１８〜１　２　０　’Ｃ〔α）　Ｄ”＋８６．６＠（Ｃ・１，クロロホルム）元
素分析値：　ＣｚａＨｚｒＮＯｓとして計算値：Ｃ，７
０．４０；　Ｉｔ，６．６５；　Ｎ，３．４２実測値：
Ｃ，７０．７８．　Ｈ，６．７１．　Ｎ，３．５４質量
分析スペクトル（　ｍ／ｅ　）　　：　４０９（　Ｍ”
　），　３１８１３０．　９１参考例１４ン参考例１３にて合威したベンジルエステル体１．０３ｇ
（２．５２累リモル）をエタノール２０ｍｌ中に溶解し
、１０％パラジウムー炭素１００■を加え、水素雰囲気
下、室温にて４時間撹拌した。４時間後、触媒を炉去し
、溶媒を減圧留去し、残渣を無水テトラヒド口フラン５
０ｍｊ２に溶解し、さらに窒素雰囲気下、水冷にてＮ−
ベンジルーＮ−メチルア稟ン０．３　９　ｍｌ　（３．
０　２ミリモル）、シアノリン酸ジエチル”０．４６ｍ
ｊ２及びトリエチルアミン０．４２ｍｌを加え、６時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を中圧シリカゲル力
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−
１：１）にて精製し、イソプロビルエーテルにて再桔晶
を行い、標記化合物を白色結晶として、１．０４ｇ（９
８％）得た。

融点　６０〜６２゜Ｃ（Ｑ’）　ｏ＝＋１０７．１　’　　（Ｃ＝１．クｏａ
ホルム）元素分析値’Ｃ２ｓｌｌｘ。Ｎ２０４として計
算値：Ｃ＋７１．０７；　Ｈ＋７．１６；　Ｎ，６．６
３実測値：　Ｃ，７０．５９；　Ｈ＋７．１４；　Ｎ．
６．５１参考例１５Ｒ　−ペンジル一　一　Ｎ−ベンジルーＮル　≧　カル
ポニル　　ロピオン？考例１４で合威した化合物４００ｍｇ（０．９５ミリ
モル）をテトラヒド口フラン１０ｍｌ及び水４　ｍｊ２
の混液に液解し、水酸化リチウム８０■（１．８９ミリ
モル）を加え、室温に５時間撹拌した。減圧下に溶媒を
留去し、残渣に塩化メチレンを加え、さらにｌＯ％水酸
化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をクエン酸にてｐ
Ｈ２．０に調整後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色の油分を
得た。

得られた油分｛こｎ−ヘキサンを加え、粉末化後、炉取
し、・ｆソブロビルエーテルより再結晶し、標記化合物
を針状結晶として８４■得た。

融点　１１９〜１２１゜Ｃ元素分析値：Ｃ，，Ｕ■Ｎｏ，として計算値：　Ｃ，７３．２９；　Ｈ，６．８０：　Ｎ，４
．５０実測値：　Ｃ，７２．７４；Ｈ＋７−１０；　Ｎ
．４．２９参考例ｌ６３−（４−メトキシフエニル）プロピオン酸クロリドを
出発原料として、アξンとしてモルホリンを用いて、参
考例１２−１４と同様の操作を行ない、合或した２（Ｒ
）−（４−メトキシベンジノール５０ｍｊ２中に溶解し
、１０％パラジウムー炭素１６０ｍｇを加え、水素雰囲
気下、室温にて４時間攪拌した。４時間後、触媒を炉去
し、炉液を減圧濃縮し、標記化合物を無色油状物として
１．２５ｇ得た。

質量分析スペクトル　（　ｍ／ｅ　）　　：　　３０７
（　Ｍ゛）参考例Ｉ７参考例２にて合戒した化合物２９０ｍｇ（０．９３ξリ
モノレ）を３ｍｌのメタノーノレに？容解し、３ｍｌの
イソプチルア累ンを加え、室温で１夜放置した。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、
標記化合物を無色結晶として３４０ｍｇを得た。

融点　１２５〜１２６゜Ｃ参考例１８減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をイソプロビルエ
ーテルから再結晶し、標記化合物を白色結晶として３２
１■得た。

融点　１２６〜１　２　７　’Ｃ参考例２０参考例２にて合成した化合物２９３ｍｇ（０．９ミリモ
ル）を３　ｍｌのメタノールに溶解し、水冷下で３　ｎ
／２のｎ−プロビルアミンを加え、室温で１夜放置した
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加え
、標記化合物を白色結晶として３　１　５ｍｇ得た。

融点　１１５〜１１６゜Ｃ参考例ｌ９参考例２にて合成した化合物３２５ｍｇ（１．０ミリモ
ル）を１０ｍｆの２３％エチルアミンーメタノール溶液
に溶かし、室温で３時間５５分放置後、参考例１２−１
４と同様の操作を行ない合威した３−〔４−オキソー２
　（Ｒ）一ベンジルー４−（Ｎ−シクロへキシルーＮ−
メチルアごノ）ブチリル）一４（Ｓ）一イソプロビル−
２−オキサゾリジノン５　０　０ｍｇ　（１．２　１　
逅リモル）をテトラヒドロフラン１０ｍｊ２及び水４　
ｍｌの混液に溶解し、水酸化リチウムｌ　Ｏ　ｏｍｇ　
（２．４　２　Ｇリモル）を加え、室温で５時間撹拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣に重曹水を加え、塩化
メチレンで抽出した。

水層をクエン酸水にてρ｝１２に澗整し、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し標記化合物をアモルファスとして１３０＋＋＋ｇ
を得た。

？素分析値：Ｃ．Ｈ■ｓＮ（ｈとして計算値：Ｃ，？１．２６；　Ｈ，８．３１；　Ｎ，４．
６２実測値：Ｃ，７１．４１；　Ｉｆ，８．２０；　Ｎ
，４．７８参考例２１３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸クロリドを
出発原料として、アξンとしてピペリジンを用いて、参
考例１２−１４と同様の操作を行ない、合或した３−｛
４−オキソー２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−４
−　（ピベリジノ）ブチリル）−４（Ｓ）一イソブロビ
ル−２−オキサゾリジノン１．０ｇ（２．４ミリモル）
をテトラヒドロフラン２５ＩＩｌｌ及び水１５ｎ＋ｊ２
の混液に溶解し、水酸化リチウム２００■（４．８ミリ
モル）を加え、室温にて１夜撹拌した。減圧下に溶媒を
留去し、残渣に酢酸エチルを加え、更に重曹水で抽出し
た。水層を１０％塩酸水にて酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、標記化合物を油状物として？　４　３　＋ｌＩｇ得
た。

〔α）　ｏ”＋６．０　　（Ｃ＝１，メタノーノレ）元
素分析埴：ＣＩ７１１■，Ｎ０４　として計算イ直：Ｃ
．６６．８６；　　ＩＩ，？．５９；　　Ｎ．４．５９
実測値：　Ｃ，６６．６２；　Ｈ，７．６７．　Ｎ，４
．３５参考例２２３−（４−メトキシフヱニル）プロビオン酸クロリドを
出発原料として、アミンとしてＮ−ベンジルーＮ−メチ
ルア旦ンを用いて、参考例１２−１４と同様の操作を行
ない、合威した３−（４−オキソー２（Ｒ）−（４−メ
トキシベンジル）４−（Ｎ−ベンジルーＮ−メチルア果
ノ）ブチリル）−４（Ｓ）一イソブロビル−２−オキサ
ゾリジノン１．０ｇ（２．３５Ｓリモル）をテトラヒド
口フラン２５ｍｆｆｉ及び水１０ｎ＋ｊ２の混液に溶解
し、水酸化リチウム２００■（４．８ミリモル）を加え
、室温にて２３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチルを加え、更に重曹水で抽出した。水層
をクエン酸水にてｐＨ２に調整し、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、標記化合物を油状物として、３９０ｍｇ得た。

元素分析値：Ｃ２。ｌｈＪＯｎとして計算値：Ｃ，７０．３６；　ＩＩ，６．７９；　Ｎ，４
．１０実測値：Ｃ．７０．５２；　ｔＬ６．４８；　Ｎ
，４．２５参考例２３ベンジルアルコール０．４　８　ｍｌ　（４．６ミリモ
ル）のテトラヒド口フラン３５ｍｆ溶液に、窒素雰囲気
下、水冷下で、２．　５　Ｎ　−　ｎ−ブチルリチウム
１．３８ｍｆｆｉ（３．４５ミリモル）を加えた液に滴
下し、同条件下で１時間撹拌した。塩化アルモニウム水
を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（５％メタノールー３−（４−メトキ
シフエニル）ブロピオン酸クロリドを出発原料として、
アミンとしてＮ−メチルビペラジンを用いて、参考例１
２−１４と同様の操作を行ない、合成した３−（４−オ
キソー２（Ｒ）−（４−メトキシベンジル）−４−（Ｎ
一メチルピペラジノ）ブチリル）−４（Ｓ）一イソブロ
ビル−２−オキサゾリジノン１．０ｇ（２．３ミリモノ
レ）のテトラヒド口フラン１０ｍｊ２？容液を、を加え
ｐＨ１に調整後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣に
アセトンを加え放置後、標記化合物を無色粉末晶として
０．　６　ｇ得た。

融点　１８８〜１９０゜Ｃ元素分析値：Ｃ！．＋１．。ＮＺ０４・ｌＩｃＩ！．・
１／２１ｈＯとして計算値：　Ｃ，６３．２２；　Ｉ＋
，７．０７；　Ｎ，６．１４；　ＣＩ！．．７．７８実
測値：Ｃ，６３．６０；　Ｉｆ，７．０１；　Ｎ，６．
１．９；　Ｃ℃．７．５６参考例２４メ　キシベンジル　−３Ｎ−メチルピページノ力ルポニル　プロピオン酸二ｍ狂参考例２３にて合或した（２Ｒ）−　（４−メトｇをエ
タノーノレ２０ｍｊ２に懸冫局し、１０％パラジウムー
炭素０．　２　ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて４時
間撹拌した。触媒を炉去し、炉液を減圧濃縮して、｛７
られた残渣にエタノールを加え、放置して、標記化合物
を無色粉末品として０．　２　５　ｇ得た。

融点　１　１　７〜ｌ　１　８”Ｃ　（ｄｅｃ．）元素
分析値：　Ｃ＋７ｌ１ｚ４Ｎ２０４・ｌｌｃｊ２・２Ｈ
２０として計算値：　Ｃ，５２．３４；　ｉｆ，７．３
８；　Ｎ＋７．０８；　ｃｘ，ａ。９６実測値：Ｃ，５
２．７９；　ｌＩ．６．８８；　Ｎ，６．９８；　Ｃｌ
．８．９７参考例２５参考例２にて合或した化合物５　１　３ｍｇ　（１．５
　８ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサン２Ｏｍｎ中に
加え、室温にて６５分間撹拌した。その後、溶媒を減圧
留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、さらに減圧留
去した。この操作を３回繰り返した後、８時間減圧下、
乾燥した。乾燥後、無水テトラヒド口フラン３０ｍｌ中
に懸濁させ、さらにＮ（ｔ−ブトキシカルポニル）−３
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン４６０■（１．６
９ミリモル）を加えた。この溶液に、窒素雰囲気下、水
冷にてシアノリン酸ジエチル０．２　７　ｍｌ　（１．
６　９ミリモル）及びトリエチルアミン０．　８　８　
ｍ／！．（　６．３４ミリモル）を加え、さらに室温で
６時間撹拌した。

？化メチレンに溶解して、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。イソプロビルエーテルから再結晶
し、標記化合物を白色結晶として５３２■得た。

融点　１１８〜１２０゜Ｃ元素分析値：Ｃ２．＋｛３■Ｎ３０５Ｓとして計算ｊｌ
ｆｉ：　Ｃ，６０．１０；　ＩＩ，７．７８；　Ｎ，８
．７６；　Ｓ，６．６９実測値：　Ｃ，６０．１７；参考例２６Ｈ＋７．７７；Ｎ．８．６９；Ｓ．６．８６？考例２５にて合威した化合物５００■（１．０４累リ
モル）を４０％メチルアミンーメタノール２．５ｍｎに
溶解し、室温にて１時間放置した。過剰のア箋ンとメタ
ノールを減圧留去後、残渣を酢酸エチルより再結晶し、
標記化合物を白色結晶として４０５■得た。

融点　１５８〜１６０゜Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は、５〜６員環状ヘテロシクリル基又は
式▲数式、化学式、表等があります▼を有する基（式中
、Ｒ＾７は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示し、Ｒ＾８
はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
若しくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基；
フェニル部分がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよい
、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基；又はＣ＿５−
Ｃ＿６シクロアルキル基を示す。）を示し、Ｒ＾２は、
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ若
しくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基又は
ナフチル基を示し、Ｒ＾３は、チアゾリル基を示し、Ｒ
＾４はシクロヘキシル基又はイソプロピル基を示し、Ｒ
＾５は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示し、Ｒ＾６は、
Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基を示す。〕を有するジペプチ
ド化合物及びその薬理上許容される塩。