CN111777501B - 咖啡酸苯乙酯类衍生物，其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

咖啡酸苯乙酯类衍生物，其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了咖啡酸酯类衍生物及其制法和药物组合物与用途。具体涉及式(I)化合物或其异构体及其药学上可接受的盐，以及其制备方法。一种新的药物组合物，包括有效剂量的式(I)化合物和药效学上可接受的载体。本发明还公开了这类化合物在预防和/或治疗免疫失调，和/或肿瘤疾病方面的的应用。所述的肿瘤包括神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。

Description

咖啡酸苯乙酯类衍生物，其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及新的咖啡酸苯乙酯类衍生物，其可药用盐，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物/探针，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为预防/抗肿瘤药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术
医学数据表明，炎症是导致肿瘤的危险因素。例如，宫颈癌中由于乳头瘤病毒感染所致的患者较多；胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势；慢性肝炎也可能是诱发肝癌的直接原因。其它因素，如自身免疫性肠病与结肠癌密切相关，PM2.5也是诱发肺癌的黑手。肿瘤被定义为一种和心脏病、慢性呼吸系统疾病或者糖尿病一样非传染性的疾病。它们大多是长时间的慢性疾病，进展比较缓慢。炎症和肿瘤的相关性是最早在1800年前由Galenus提出的，很多研究已经证实持续的炎症可以使病变从感染或者自身免疫性的炎症进展为肿瘤。
天然产物往往能够通过合适的提取方法，加工成生活所需的药物，在这其中存在大量的天然活性成分显示对炎症和肿瘤具有较好的抑制活性，但许多活性单体无法以单独的形式成药，主要是其溶解性的问题导致在人体内的生物利用度不高，因此开发天然单体的结构衍生物对于先导物的发现以及药物的研发具有深远的意义。
咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂胶的主要成分之一，(Bankova,V.et al.,Journal ofBiosciences,1987,42:147-151)。其结构中含有儿茶酚结构，属于较强的抗氧化剂，实验表明其在10μM浓度下就能完全阻断中性粒细胞中活性氧化物质的生成，阻断黄嘌呤氧化酶系统，因此也认为具有保肝的活性(WU W.M.et al.,Food Chemistry，2007，105：107-115；7:KART A.et al.,Exper Toxicologic Pathol,2010,62:45-52)。
另外咖啡酸苯乙酯也具有其他广泛的生物活性，如抗肿瘤、消炎以及治疗免疫系统疾病、抗病毒等(Akyol,S.et al.,Nutrition and Cancer,2013,65(4):515–526；Grunberger,D.et al.,Experientia,1988,44(3):230–232.Lin,H.P.et al.,Pharmacologia,2012,3(1):26-30；Najafi,M.F.et al.,Cytotechnology,2007,54(1):49–56；Watanabe,M.A.E.et al.,Journal of pharmacy and pharmacology,2011,63(11),1378–1386)。
其它潜在的靶点概括如下：
内皮生长因子受体(EGFR)：EGFR的突变活化是导致肿瘤细胞异常生物学活动的重要因素，其中EGFR中T790M突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷(C)到胸腺嘧啶(T)的改变，即EGFR酪氨酸激酶功能中790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代，这种突变可使得EGFR重新处于被激活状态，从而导致酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药性。而我们将此突变后的蛋白与此类天然产物以及衍生物通过计算机辅助设计的方法对接后发现，此类化合物的打分都很高，提示：咖啡酸类衍生物可以成为此靶点的筛选候选物。
细胞周期蛋白依赖激酶CDK2：CDK2是蛋白质激酶家族中的一员，依赖与细胞周期蛋白的结合来执行细胞周期有序进行中的关键功能。不同的CDK周期蛋白质复合物使特异的靶蛋白质磷酸化而激发细胞周期各期的顺利进行。当缺乏细胞周期蛋白质或CDK抑制物存在时，它们即失去活性，细胞增殖停滞，甚至死亡。CDK通过调节靶蛋白磷酸化而调控细胞周期的运转。
组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2：EZH2是一个由人类EZH2基因所编码的酶。已鉴定该基因转录出的两种转录物变异体编码不同的亚型；基因序列改变与表观遗传修饰异常有本质的不同。因为DNA序列一旦发生突变，基因就难以修复或变异的基因产物也难以消除。但是表观遗传修饰异常能潜在性地被其相关染色质修饰酶类的抑制剂所逆转。因此，明确肿瘤细胞中的表观遗传修饰酶类的作用机制显得十分重要，进而为阻止表观遗传修饰变异提供相应治疗手段。目前EZH2抑制剂并未有上市药物，共有五种药物正在临床一期，二期研究中。
Caspase-3是一种与caspase-8和caspase-9相互作用的caspase蛋白。由casp3基因编码。血液中caspase-3，p17片段的水平升高是最近心肌梗死的一个标志。现在有研究表明caspase-3可能在胚胎和造血干细胞分化，细胞凋亡中起着重要作用。有研究表明头颈癌以及乳腺癌患者中caspase-3的表达量异常的高，因此降低其表达，在一定程度上也是可以减少癌症发病的方法。
尽管CAPE已被证实具有如上的活性作用，但其确切的作用机制以及在人体内的药物代谢动力学以及药效学需要进一步的研究，另外，Celli等人报道(Celli,N.；Mariani,B.；Dragani,L.K.；Murzilli,S.；Rossi,C.；Rotilio,D.J.Chromatogr.B2004,810,129)咖啡酸苯乙酯的酯基部分在体内会由胆碱酯酶水解而分解，因此，本发明提出用芳苯环结构插入到酯基中，得到新型的较CAPE稳定的结构衍生物，并研究其药物作用方式以及可用来治疗的疾病，尤其是炎症相关、肿瘤、免疫调节等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供具有优良疗效且毒性低的具有抗炎、抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类新衍生物，其可药用盐，其前药，其多晶或共晶。
本发明要解决的另一技术问题是提供这类化合物的制备方法。
本发明要解决的又一技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。
本发明要解决的再一技术问题是提供这类化合物在制备抗/预防肿瘤，以及与免疫相关疾病的药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：
式(I)化合物及其药学上可接受的盐；
Figure GDA0003738629480000031
R1和R2独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基；
R3选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基甲基，C0-6烷基氨基；
R4选自氢，羟基，C0-6烷基胺基，C1-6烷羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，O＝；
X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
三卤C1-6烷基和三卤C1-6烷氧基中三卤指的是含3个卤素，包括F3C1-6烷基、Br3C1-6烷基、Cl3C1-6烷基、I3C1-6烷基、F2BrC1-6烷基、F2ClC1-6烷基、F2IC1-6烷基、FBr2C1-6烷基、FCl2C1-6烷基、FI2C1-6烷基、ClBr2C1-6烷基、ICl2C1-6烷基、ClI2C1-6烷基；F3C1-6烷氧基、Br3C1-6烷氧基、Cl3C1-6烷氧基、I3C1-6烷氧基、F2BrC1-6烷氧基、F2ClC1-6烷氧基、F2IC1-6烷氧基、FBr2C1-6烷氧基、FCl2C1-6烷氧基、FI2C1-6烷基、ClBr2C1-6烷氧基、ICl2C1-6烷氧基、ClI2C1-6烷氧基；
优选F3C1-4烷基、Br3C1-4烷基、Cl3C1-4烷基、I3C1-4烷基、F2BrC1-4烷基、F2ClC1-4烷基、F2IC1-4烷基、FBr2C1-4烷基、FCl2C1-4烷基、FI2C1-4烷基、ClBr2C1-4烷基、ICl2C1-4烷基、ClI2C1-4烷基；F3C1-4烷氧基、Br3C1-4烷氧基、Cl3C1-4烷氧基、I3C1-4烷氧基、F2BrC1-4烷氧基、F2ClC1-4烷氧基、F2IC1-4烷氧基、FBr2C1-4烷氧基、FCl2C1-4烷氧基、FI2C1-4烷基、ClBr2C1-4烷氧基、ICl2C1-4烷氧基、ClI2C1-4烷氧基；
最优选F3C、F3CCH2、Br3C、Br3CCH2、Cl3C、Cl3CCH2、I3C、I3CCH2、F2BrC、F2BrCCH2、F2ClC、F2ClCCH2、F2IC、F2ICCH2、FBr2C、FBr2CCH2、FCl2C、FCl2C CH2、FI2C、FI2CCH2、ClBr2C、ClBr2CCH2、ICl2C、ICl2CCH2、ClI2C、ClI2CCH2；F3CO、F3CCH2O、Br3CO、Br3CCH2O、Cl3CO、Cl3CCH2O、I3CO、I3CCH2O、F2BrCO、F2BrCCH2O、F2ClCO、F2ClCCH2O、F2ICO、F2ICCH2O、FBr2CO、FBr2CCH2O、FCl2CO、FCl2CCH2O、FI2CO、FI2CCH2O、ClBr2CO、ClBr2CCH2O、ICl2CO、ICl2CCH2O、ClI2CO、ClI2CCH2O；
Z选自O。
在通式(I)的衍生物的实施方案中：
优选的R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷羰基氧基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三卤C1-4烷基，三卤C1-4烷氧基；
优选的R3选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C0-4烷基胺基；
优选的R4选自氢，羟基，C0-4烷基胺基，C1-4烷羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，O＝；
优选的X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三卤C1-4烷基，三卤C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷羰基氧基，C1-3烷酰基，C1-4烷氧基亚甲基氧基；
优选的Z选自O。
在通式(I)的衍生物的实施方案中：
更优选的R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲氧羰基，乙氧羰基，C1-2烷羰基氧基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三卤C1-2烷基，三卤C1-2烷氧基；
更优选的R3选自氢，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C0-2烷基胺基；
更优选的R4选自氢，羟基，O＝，C0-2烷基胺基，C1-2烷氧基羰基，C1-2烷羰基氧基；
更优选的X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三卤C1-2烷基，三卤C1-2烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异丁酰基，2-甲基丁酰基，C1-2烷氧基亚甲基氧基；
更优选的Z选自O。
在通式(I)的衍生物的实施方案中：
最优选的R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲氧羰基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基；
最优选的R3选自氢，甲基，乙基，甲氧基甲基，氨基；
最优选的R4选自氢，羟基，O＝，氨基，C1-2烷羰基氧基；
最优选的X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异丁酰基，甲氧基亚甲基氧基；
最优选的Z选自O。
最优选的化合物，包括但不限定于如下化合物
Figure GDA0003738629480000061
Figure GDA0003738629480000071
Figure GDA0003738629480000081
Figure GDA0003738629480000091
在本发明中，术语“卤素"是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明，式(I)化合物可以异构体的形式存在，式(I)化合物连接R3，R4基团的碳的构型可为R或S构型。
本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。
如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
本发明还公开了制备本发明化合物的方法，包括如下路线步骤：
1)母环式(VIII)化合物与式(VI)化合物的合成
Figure GDA0003738629480000092
i:Weinreb酰化；ii:取代；iii：水解；iv：取代；
A.式(II)化合物在碱性条件下与N,O-二甲基盐酸羟胺(DMHH)反应生成式(III)化合物；
B.式(III)化合物在酸性或者碱性条件下引入保护基(THP，TBS，MOM或者Boc)得到式(VII)化合物；
C.式(III)化合物在低温条件下与式(IV)化合物反应得到式(V)化合物；
D.式(V)化合物在碱性或者酸性条件下水解脱除TBS得到式(VI)化合物；
E.式(VII)化合物在低温条件下与式(IV)化合物通过取代反应而后水解得到式(VIII)化合物；
其中R1，R2，X1，X2，X3，X4，X5如上所定义；
X6，X7，X8，X9，X10独立的选自氢，卤素，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
X11，X12，X13，X14，X15独立的选自氢，卤素，甲氧基甲基，叔丁基二甲基硅烷基，2-四氢吡喃基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
2)母环与侧链的连接
Figure GDA0003738629480000101
v:烷基化或烷基化后还原；vi:水解；
F.式(VIII)化合物与式(V)化合物经烷基化反应，或者先烷基化再还原而后水解得到式(I)化合物；
G.式(VI)化合物与式(V)化合物经烷基化反应，或者先烷基化再还原或者氧化而得到式(I)化合物；
其中R1，R2，R3，R4，X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5如上所定义；Z选自O；
X6，X7，X8，X9，X10独立的选自氢，卤素，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
X11，X12，X13，X14，X15独立的选自氢，卤素，甲氧基甲基，叔丁基二甲基硅烷基，2-四氢吡喃基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
M选自：羟基，氯，溴，碘，对甲苯磺酰基，甲磺酰基。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锂盐，铵盐和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。本发明专利的所有盐都可以采用常规方法制备。另外，式(I)化合物溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明再一方面还涉及一种药物组合物，包括有效剂量的本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
根据本发明，式(I)化合物及其药学上可接受的盐在抗肿瘤中显示出优良效果。因而可作为抗肿瘤药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。本发明的化合物可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。所述的肿瘤选自胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔上皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌或直肠腺癌。优选的肿瘤选自肝癌。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-70mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的优点
本发明的化合物是咖啡酸苯乙酯的衍生物，此类衍生物与以往的结构改造多有不同，将原有酯基中的氧去除后引入芳香环而得到。此类化合物对与多个靶点蛋白都有较好的结合，并且具有较好的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，以及肿瘤的预防，其中所述的肿瘤疾病是肺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、及胶质母细胞瘤、白血病、头颈部癌。
附图说明
图1化合物2对小鼠G422脑瘤的生长的抑制作用
具体实施方式
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。
使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。
步骤A:
(1g,5.55mmol)3，4-二羟基肉桂酸，(1.62g,16.65mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐，(0.9g,6.66mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)，(2.53g,6.66mmol)HAT U，(4,6mL,27.75mmol)N，N-二异丙基乙胺于20mL DMF中，室温24h，浓缩，柱层析(PE:EA＝1：1)得1.2g化合物37，收率96.8％。
Figure GDA0003738629480000141
以(2g,10mmol)3，4-二甲氧基肉桂酸为原料，采用与制备化合物37相似操作步骤，得到化合物38，2.2g白色固体，收率91.7％。
Figure GDA0003738629480000142
以(1g,5.15mmol)3-羟基，4-甲氧基肉桂酸为原料，采用与制备化合物37相似操作步骤，得到化合物39，1.1g白色固体，收率90.2％。
Figure GDA0003738629480000143
以(3g,15.4mmol)3-甲氧基，4-羟基肉桂酸为原料，采用与制备化合物37相似操作步骤，得到化合物40，3g白色固体，收率82％。
Figure GDA0003738629480000151
以(1g,5.2mmol)4-羟基肉桂酸为原料，采用与制备化合物37相似操作步骤，得到化合物41，1.1g白色固体，收率91％。
Figure GDA0003738629480000152
以(1.48g,10mmol)肉桂酸为原料，采用与制备化合物37相似操作步骤，得到化合物42，1.8g白色固体，收率94.2％。
Figure GDA0003738629480000153
步骤B：
化合物37(4.5g,20mmol)于100mL CH2Cl2中，0℃下加入DIPEA(13mL,80mmol)，之后氯甲醚(6mL,80mmol)快速滴入，0℃到室温24h，300mL乙酸乙酯稀释，50mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得产品5.7g，收率90.9％。
Figure GDA0003738629480000154
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝15.6Hz,1H),7.37-7.38(m,1H),7.15-7.22(m,2H),6.90(d,J＝15.6Hz,1H),5.26(s,3H),3.76(s,3H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),3.31(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,148.8,147.2,143.0,129.7,123.1,116.2,116.1,114.4,95.6,95.1,61.8,56.2,32.5.
以(1g,4.22mmol)化合物39为原料，采用与制备化合物28相似操作步骤，得到化合物43，1g稠状液体，收率83.3％。
Figure GDA0003738629480000161
以(3g,12mmol)化合物40为原料，采用与制备化合物28相似操作步骤，得到化合物44，3g稠状液体，收率83.3％。
Figure GDA0003738629480000162
以(1g,4.83mmol)化合物41为原料，采用与制备化合物28相似操作步骤，得到化合物45，1.1g稠状液体，收率91.7％。
Figure GDA0003738629480000163
步骤C：
三口瓶中装有(8.93g,28.3mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，-78℃氩气保护下滴入(1.6M,17.7mL,28.3mmol)n-BuLi，于此温度下反应0.5h，之后滴入化合物28(3.5g,11.3mmol)的10mL无水THF溶液，于此温度下反应0.5h，20mL饱和氯化铵缓慢滴入反应液，浓缩出去大部分THF，加入300mL EA，50mL水，水相100mL EA提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝15:1)得化合物29，4.2g淡黄色固体收率76.4％。
Figure GDA0003738629480000164
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.6Hz,1H),7.76-7.60(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.18-7.20(m,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),5.29(s,2H),5.29(s,2H),3.90(s,3H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),1.01(s,9H),0.20(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.8,151.2,149.8,149.2,147.4,143.6,132.3,129.6,123.7,122.7,120.5,120.2,116.2,116.0,111.7,95.5,95.1,56.3,55.5,25.6,18.5,-4.6.
以(790mg,2.5mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，(251mg,1mmol)化合物38为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物30，372mg淡黄色固体，收率86.9％。
Figure GDA0003738629480000171
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.57-7.61(m,2H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.24(dd,d,J＝1.6Hz,8Hz,1H),7.16(m,1H),6.91(t,J＝8Hz,2H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),1.01(s,9H),0.20(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.0,151.4,149.9,149.3,144.1,132.6,128.2,123.0,122.7,120.3,119.9,111.9,111.2,110.2,56.1,55.6,25.7,18.6,-4.5.
以(790mg,2.5mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，(192mg,1mmol)化合物42为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物31，346mg淡黄色固体，收率93.9％。
Figure GDA0003738629480000172
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝15.6Hz,1H),7.53-7.66(m,5H),7.40-7.42(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),3.90(s,3H),1.01(s,9H),0.20(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.9,151.4,150.1,144.0,135.2,132.3,130.4,129.0,128.4,122.8,121.9,120.3,111.8,55.6,25.7,18.6,-4.5.
以(360mg,1.2mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴甲苯，(150mg,0.48mmol)化合物28为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物32，140m g淡黄色固体，收率61.9％。
Figure GDA0003738629480000181
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.46-7.47(m,1H),7.40(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.18-7.20(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.28(s,2H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),2.28(s,3H),1.03(s,9H),0.27(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.1,158.4,149.2,147.4,143.5,131.8,131.5,129.7,129.4,128.1,123.8,120.8,118.1,116.2,116.0,95.6,95.2,56.4,25.7,18.3,17.0,-4.1.
以(427mg,1.2mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴三氟甲基苯，(150mg,0.48mmol)化合物28为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物33,180mg淡黄色固体，收率71.1％。
Figure GDA0003738629480000182
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(m,1H),8.11(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.77(d,J＝15.2Hz,1H),7.48(d,J＝2Hz,1H),7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(m,4H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),1.03(s,9H),0.33(s,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.9,157.9,149.6,147.4,144.8,133.6,130.8,129.3,128.3,124.0,119.81,119.5,116.2,95.6,95.1,56.4,25.4,18.2,-4.2.
以(427mg,1.3mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，(150mg,0.53mm ol)化合物43为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物46,180mg淡黄色固体，收率73.8％。
Figure GDA0003738629480000183
以(427mg,1.3mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，(150mg,0.53mm ol)化合物44为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物47,182mg淡黄色固体，收率74％。
Figure GDA0003738629480000191
以(427mg,1.3mmol)2-叔丁基二甲基硅氧-5-溴苯甲醚，(150mg,0.6mmol)化合物45为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物48,178mg淡黄色固体，收率69.8％。
Figure GDA0003738629480000192
以(360mg,1.2mmol)叔丁基二甲基硅氧-4-溴苯酚，(150mg,0.48mmol)化合物28为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物49，140mg淡黄色固体，收率63.6％。
Figure GDA0003738629480000193
以(360mg,1.2mmol)叔丁基二甲基硅氧-4-溴苯酚，(150mg,0.48mmol)化合物28为原料，采用与制备化合物29相似操作步骤，得到化合物50，130mg淡黄色固体，收率57％。
Figure GDA0003738629480000194
步骤D：
(4g,8.2mmol)化合物29于80mL THF中，加入TBAF(5.17g,16.4mmol)，室温下2hTLC显示完全，10mL饱和氯化铵滴入，200mL EA提取，50mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得化合物34，2.9g淡黄色固体，收率94.5％。
Figure GDA0003738629480000201
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.6Hz,1H),7.63-7.65(m,2H),7.47(m,1H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8Hz,1H),5.29(s,2H),5.29(s,2H),3.99(s,3H),3.56(s,3H),3.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,150.3,149.3,147.4,146.9,143.8,131.2,129.6,123.8,123.7,120.4,116.2,113.7,110.5,95.6,95.2,56.4,56.2；
以(110mg,0.233mmol)化合物32为原料，采用与制备化合物34相似操作步骤，得到化合物35，40mg淡黄色固体，收率48.2％。
Figure GDA0003738629480000202
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.74(d,J＝15.6Hz,1H),7.45-7.46(m,2H),7.25-7.28(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(s,2H),5.29(s,2H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),2.32(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.7,159.2,149.3,147.2,144.0,132.1,130.5,129.5,128.7,124.7,123.9,120.6,116.2,116.0,114.8,95.4,95.0,56.3,15.9.
以(60mg,0.114mmol)化合物33为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物36，35mg淡黄色固体，收率74.5％。
Figure GDA0003738629480000203
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.25(m,1H),8.11(dd,J＝2Hz,8.8Hz,1H),7.77(d,J＝15.6Hz,1H),7.46(d,J＝2Hz,1H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),5.30(s,2H),3.56(s,3H),3.53(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.5,158.1,149.8,147.4,145.5,134.1,130.6,129.1,128.3,124.2,119.6,117.8,116.3,116.3,95.6,95.1,56.4.
以(60mg,0.14mmol)化合物30为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物51，35mg淡黄色固体，收率80％。
Figure GDA0003738629480000211
以(60mg,0.16mmol)化合物31为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物52，35mg淡黄色固体，收率85.3％。
Figure GDA0003738629480000212
以(60mg,0.13mmol)化合物46为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物53，35mg淡黄色固体，收率85.3％。
Figure GDA0003738629480000213
以(60mg,0.13mmol)化合物47为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物54，34mg淡黄色固体，收率85％。
Figure GDA0003738629480000214
以(60mg,0.14mmol)化合物48为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物55，30mg淡黄色固体，收率68.2％。
Figure GDA0003738629480000215
以(60mg,0.13mmol)化合物49为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物56，35mg淡黄色固体，收率77.8％。
Figure GDA0003738629480000221
以(60mg,0.13mmol)化合物49为原料，采用制备化合物34相似操作步骤，得到化合物57，35mg淡黄色固体，收率78％。
Figure GDA0003738629480000222
实施例1：
步骤F烷基化操作:
100mL圆底瓶中装有(0.7g,1.87mmol)化合物34，(685mg,2.81mmol)
3,4-二甲氧基苯乙基溴，碳酸铯(1.36g,3.74mmol)，乙腈15mL加入，室温反应4h，TLC显示完全，浓缩后得柱层析(PE:EA＝2:1)得0.67g化合物1，收率67％。
Figure GDA0003738629480000223
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.6Hz,1H),7.63-7.65(m,2H),7.47(m,1H),7.41(d,J＝14.4Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),6.83-6.89(m,3H),5.29(s,4H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,152.4,149.4,149.2,148.9,147.8,147.3,143.6,131.4,130.2,129.5,123.7,122.8,120.9,120.4,116.2,116.0,112.5,111.2,111.2,111.1,95.5,95.2,69.9,56.3,56.0,55.9,55.8,35.1.
实施例2：
以(35mg,0.11mmol)化合物51，(65mg,0.26mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物2，35mg淡黄色固体，收率66％。
Figure GDA0003738629480000231
1H NMR(400MHz,CD3Cl3)δ7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.24(dd,d,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.16(m,1H),6.89-6.92(m,3H),6.83(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,152.4,151.2,149.4,149.2,148.9,147.8,144.1,131.5,130.3,128.0,122.9,120.9,119.6,112.5,111.2,111.1,110.2,69.9,56.1,56.0,55.9,55.8,35.2.
实施例3：
以(35mg,0.137mmol)化合物52为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物3，40mg淡黄色固体，收率69％。
Figure GDA0003738629480000232
1H NMR(400MHz,CD3Cl3)δ7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.64-7.67(m,4H),7.55(d,J＝15.6Hz,1H),7.41-7.43(m,3H),6.89-6.92(m,2H),6.83(s,2H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.6,152.7,149.5,149.0,147.9,144.0,138.2,135.1,131.4,130.4,129.3,129.0,128.4,127.0,124.3,123.0,121.7,121.0,112.6,111.3,111.3,111.2,70.0,56.1,56.0,55.8,35.2.
实施例4：
以3,4-二甲氧基苯乙基溴(35mg,0.128mmol)，化合物34(40mg,0.107mmol)为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物4，35mg淡黄色固体，收率58.3％。
Figure GDA0003738629480000241
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.63-7.65(m,2H),7.47(m,1H),7.41(d,J＝15.5Hz,1H),7.26(m,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,1H),6.55(s,2H),5.29(s,4H),4.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.87(s,6H),3.84(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.14(t,J＝6.5Hz,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.6,153.2,152.4,149.4,149.3,147.4,143.8,136.7,133.5,131.5,129.5,123.8,122.9,120.4,116.2,116.0,111.2,111.2,106.1,95.5,95.1,69.7,60.9,56.3,56.1,36.0.
实施例5：
以4-甲氧基苯乙基溴(27mg,0.128mmol)，化合物34(40mg,0.107mmo l)为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物5，35mg淡黄色固体，收率64.8％。
Figure GDA0003738629480000242
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.62(m,2H),7.46(m,1H),7.41(d,J＝15.5Hz,1H),7.18-7.26(m,4H),6.87-6.92(m,3H),5.29(s,4H),4.26(m,2H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),3.14(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.7,158.5,152.5,149.5,149.3,147.4,143.7,131.5,130.1,129.6,123.8,123.0,120.5,116.2,116.1,114.1,111.3,95.6,95.2,70.0,56.4,56.2,55.3,34.8.
实施例6：
以2-甲基苯乙基溴(25mg,0.128mmol)，化合物34(40mg,0.107mmol)为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物6，35mg淡黄色固体，收率67.3％。
Figure GDA0003738629480000251
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.6Hz,1H),7.63-7.65(m,2H),7.47(m,1H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.14-7.21(m,5H),6.91(d,J＝8Hz,1H),5.30(s,2H),5.29(s,2H),4.27(t,J＝7.6Hz,2H),3.97(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,152.5,149.5,149.3,147.4,143.7,136.3,134.4,131.4,129.6,129.3,128.9,123.8,122.9,120.4,116.2,116.0,111.3,111.2,95.6,95.1,69.9,56.3,56.2,35.2,21.0.
实施例7：
以对氟苯乙基溴(25mg,0.128mmol)，化合物34(40mg,0.107mmol)为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物7，40mg淡黄色固体，收率75.5％。
Figure GDA0003738629480000252
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.2Hz,1H),7.62-7.65(m,2H),7.47(d,J＝2Hz,1H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.29(m,3H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.29(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ188.6,162.6,161.0,152.3,149.5,149.3,147.4,143.8,133.3,131.6,130.5,130.5,129.5,123.8,122.8,120.4,116.2,116.0,115.4,115.3,111.4,111.3,95.5,95.1,69.7,56.3,56.2,34.8.
实施例8：
以溴代苯乙烷(30mg,0.16mmol)，化合物34(40mg,0.107mmol)为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物8,50mg淡黄色固体，收率98％。
Figure GDA0003738629480000261
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝15.5Hz,1H),7.63-7.64(m,2H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝15.5Hz,1H),7.26-7.34(m,6H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(s,4H),4.30(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.21(t,J＝7.5Hz,2H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.6,152.4,149.5,149.3,147.4,143.7,137.5,131.5,129.5,129.0,128.6,126.7,123.7,122.9,120.4,116.2,116.0,111.3,111.2,95.5,95.1,69.7,56.3,56.2,35.6.
实施例9：
以(35mg,0.1mmol)化合物35，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物9，40mg淡黄色固体，收率78.4％。
Figure GDA0003738629480000262
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.88(m,2H),7.71(d,J＝15.6Hz,1H),7.46(m,1H),7.40(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(m,3H),5.29(s,2H),5.28(s,2H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.53(s,3H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),2.28(s,3H)。
化合物58
以(40mg,0.1mmol)化合物36，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物58，40mg淡黄色固体，收率71.4％。
Figure GDA0003738629480000263
1H NMR(150MHz,CDCl3)δ187.7,160.1,149.6,148.9,147.9,147.4,144.8,134.1,130.4,130.3,129.2,128.1,128.0,124.0,121.0,119.7,116.2,112.5,112.3,111.2,95.6,95.1,70.4,56.4,55.9,55.8,35.2.
化合物59
以(40mg,0.12mmol)化合物53，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物59，40mg淡黄色固体，收率67.8％。
Figure GDA0003738629480000271
化合物60
以(40mg,0.13mmol)化合物55，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物60，40mg淡黄色固体，收率65.6％。
Figure GDA0003738629480000272
化合物61
以(40mg,0.11mmol)化合物57，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物61，40mg淡黄色固体，收率68.9％。
Figure GDA0003738629480000273
化合物62
以(40mg,0.12mmol)化合物54，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物62，40mg淡黄色固体，收率67.8％。
Figure GDA0003738629480000281
化合物63
以(50mg,0.133mmol)化合物34，(30mg,0.199mmol)对羟基溴代苯乙醇为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物63，40mg淡黄色固体，收率61.5％。
Figure GDA0003738629480000282
化合物64
以(50mg,0.133mmol)化合物56，(40mg,0.15mmol)3，4-二甲氧基苯乙基溴为原料，采用实施例1相似操作步骤，得到化合物64，40mg淡黄色固体，收率60.6％。
Figure GDA0003738629480000283
实施例10：
步骤F水解操作:
100mL圆底烧瓶中装有(0.65g,1.21mmol)化合物1,20mL THF溶解,20mL浓盐酸加入，室温反应过夜，TLC显示完全，浓缩柱层析(PE:EA＝1:1—DCM:MeOH＝20:1)得化合物10，淡黄色固体0.5g，收率92.6％。
Figure GDA0003738629480000284
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),7.38(d,J＝15.6Hz,1H),7.23(m,1H),7.14-7.16(m,1H),6.88-6.92(m,3H),6.91(s,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.0,152.6,149.4,148.9,147.8,146.3,144.3,143.7,131.3,130.2,128.3,123.0,122.6,120.9,119.5,115.6,115.0,112.5,111.2,69.9,56.1,55.9,55.8,35.2；HR-MS(ESI)calcd for C26H26O7(M+H)+:451.1751,found 451.1737.
实施例11：
以化合物5(30mg,0.059mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物11，18mg淡黄色固体，收率73.4％。
Figure GDA0003738629480000291
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.79(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),7.29-7.31(m,3H),7.18(dd,J＝2Hz,8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.90(s,3H),4.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H)；
实施例12：
以化合物8(40mg,0.08mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物12,30mg淡黄色固体，收率91％。
Figure GDA0003738629480000292
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.49(s,1H),8.09(s,1H),7.80(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),7.39-7.40(m,2H),7.31-7.34(m,3H),7.21-7.25(m,1H),7.18(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(t,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H)；
实施例13：
以化合物6(30mg,0.061mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物13，15mg淡黄色固体，收率62.5％。
Figure GDA0003738629480000301
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.78-7.81(m,1H),7.64-7.67(m,3H),7.25-7.31(m,3H),7.19(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),2,29(s,3H)；
13C NMR(150MHz,(CD3)2CO)δ187.1,152.7,149.5,143.6,135.6,135.2,131.6,129.0,127.6,122.7,122.1,118.8,115.4,114.8,111.8,111.4,69.5,55.4,34.9,20.1,-0.9.
实施例14：
以化合物4(30mg,0.053mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物14，18mg淡黄色固体，收率72％。
Figure GDA0003738629480000302
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.52(s,1H),8.11(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.67(m,3H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,2H),4.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,6H),3.70(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H)；
13C NMR(150MHz,(CD3)2CO)δ187.1,153.3,152.7,149.5,147.9,145.4,143.6,136.9,134.0,131.5,127.6,122.7,122.1,118.8,115.4,114.8,111.6,111.2,106.6,69.3,59.5,55.4,35.6.
实施例15：
以(40mg,0.08mmol)化合物59为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物15，30mg淡黄色固体，总收率83.3％。
Figure GDA0003738629480000311
HR-MS(ESI)calcd for C27H29O7(M+H)+:465.1908found 465.1905.
实施例16：
以(40mg,0.1mmol)化合物58为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物16，20mg淡黄色固体，收率60.6％。
Figure GDA0003738629480000312
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.98-8.00(m,1H),7.95(m,1H),7.52-7.64(m,2H),7.25(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(m,1H),6.84-6.90(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.76(s,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H)；
实施例17：
以(40mg,0.08mmol)化合物60为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物17，30mg淡黄色固体，总收率83.3％。
Figure GDA0003738629480000313
实施例18：
以化合物9(40mg,0.08mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物18，25mg淡黄色固体，收率75.8％。
Figure GDA0003738629480000321
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.98-8.00(m,1H),7.95(m,1H),7.52-7.64(m,2H),7.25(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(m,1H),6.84-6.90(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.76(s,1H),4.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H)；
实施例19：
以化合物61(40mg,0.08mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物19，30mg淡黄色固体，总收率90.1％。
Figure GDA0003738629480000322
实施例20：
以(40mg,0.08mmol)化合物62为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物20，32mg淡黄色固体，收率87.8％。
Figure GDA0003738629480000323
实施例21：
以化合物7(30mg,0.06mmol)为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物21，15mg淡黄色固体，收率60％。
Figure GDA0003738629480000324
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ7.78-7.80(m,1H),7.63-7.66(m,3H),7.43(m,2H),7.31(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.05-7.09(m,3H),6.88-6.91(m,1H),4.31(m,2H),3.91(m,3H),3.15(m,2H)；
13C NMR(150MHz,(CD3)2CO)δ187.1,162.4,160.8,152.6,149.6,143.6,134.5,131.7,130.9,127.6,122.7,122.1,118.7,115.4,114.9,114.8,111.9,111.4,69.3,55.4,34.5.
实施例22：
以(40mg,0.0.08mmol)化合物63为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物22，25mg淡黄色固体，收率76％。
Figure GDA0003738629480000331
实施例24：
以(40mg,0.08mmol)化合物64为原料，采用实施例10相似操作步骤，得到化合物24,20mg淡黄色固体，收率60.6％。
Figure GDA0003738629480000332
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),7.17(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.03-7.05(m.2H),6.84-6.94(m,5H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(t,J＝6.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H)；
实施例25：
步骤G：烷基化，还原后水解操作：
(100mg,0.27mmol)化合物34与(100mg,0.27mmol)(S)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate(制备方法参考Hecheng Huaxue(2008),16(6),712-715)于乙腈中，加入(37mg,0.27mmol)碳酸钾，室温搅拌2h，过滤浓缩，得中间体153mg，不经分离，加入10mL甲醇溶解后，滴入硼氢化钠的四氢呋喃溶液，反应2h后淬灭反应，浓缩后采用实施例10相似操作步骤，得到化合物25，40mg淡黄色固体，总收率30％。
Figure GDA0003738629480000341
HR-MS(ESI)calcd for C27H29O8(M+H)+:481.1857,found 481.1852.
实施例26：
以(100mg,0.27mmol)化合物34与(94mg,0.27mmol)2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl 4-methylbenzenesulfonate(制备方法参考文献Chemistry&Biology Interface(2012),2(5),331-338)为原料采用实施例25相似操作步骤，得到化合物26，50mg淡黄色固体，收率32.9％。
Figure GDA0003738629480000342
HR-MS(ESI)calcd for C26H27O8(M+H)+:467.1700found 467.1692.
实施例27：
步骤G氧化操作：
以化合物25(25mg,0.052mmol)为原料，戴斯-马丁氧化剂(22mg,0.052mmol)在5mL二氯甲烷中，搅拌2h后过滤，浓缩得到化合物27，20mg淡黄色固体，收率80％。
Figure GDA0003738629480000343
HR-MS(ESI)calcd for C27H27O8(M+H)+:479.1722,found 479.1700.
药理实验
实验例1、咖啡酸苯乙酯类衍生物MTT法测定肿瘤细胞存活率
(一)方法
MTT法测定肿瘤细胞存活率将对数生长期的细胞用胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按1500-3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μl。次日加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设3个剂量组(0.5，5，50μmol/L)每组设三个平行孔。于37℃，5％CO2继续培养96h后弃上清，每孔加入50μL新鲜配制的含2.0mg/mL MTT(SigmaChemical)的无血清培养基。继续培养4h，弃上清，每孔加入150μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪(WD-2102A,中国)在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按下列公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
Figure GDA0003738629480000351
体外抗肿瘤筛选结果见表
表1体外抗肿瘤筛选结果
Figure GDA0003738629480000352
HCT116：人结肠癌细胞株
U87-MG：人胶质母细胞瘤细胞株
NCI-H460：人肺癌细胞株
BGC823：人胃癌细胞株
HepG2:人肝癌细胞株
实验例2、咖啡酸苯乙酯类衍生物对小鼠异位脑瘤的生长抑制作用
(一)方法
实验步骤以TMZ(替莫脞胺)为对照，小鼠G422脑癌模型，实验动物共分5组，荷瘤溶剂对照组(Control)，TMZ 30.0mg·kg-1给药组，化合物10(图中表示为LXY4646)15.0mg/kg，30.0mg/kg，60.0mg/kg剂量组，每组6只动物。化合物10每日口服灌胃给两次，共给药12天。实验结束，处死动物，称体重，剥取肿瘤组织并称重。根据重量计算肿瘤抑制率(％)、体重、瘤重用均值±标准差
Figure GDA0003738629480000363
表示，并进行各给药组与阴性对照组之间的t检验。
Figure GDA0003738629480000361
(二)结果
化合物10(附图1中为LXY4646)在30.0mg/kg化合物10对小鼠G422脑瘤的生长具有较强的抑制作用，肿瘤抑制率为70.5％。
表2化合物10对小鼠G422脑瘤的生长抑制作用
Figure GDA0003738629480000362
*p<0.05,**p<0.01，与溶剂对照组比较；
化合物10对小鼠G422脑瘤的生长的抑制作用见图1
Control为荷瘤溶剂对照组，TMZ为替莫脞胺对照，LXY4646为化合物10。

Claims (11)

1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐
Figure FDA0003738629470000011
R1和R2独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基；
R3选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基甲基，C0-6烷基胺基；
R4选自氢，羟基，C0-6烷基胺基，C1-6烷羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，O＝；
X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
Z选自O。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷羰基氧，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三卤C1-4烷基，三卤C1-4烷氧基；
R3选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C0-4烷基胺基；
R4选自氢，羟基，C0-4烷基胺基，C1-4烷羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，O＝；
X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，卤素，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三卤C1-4烷基，三卤C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷羰基氧基，C1-3烷酰基，C1-4烷氧基亚甲基氧基；
Z选自O。
3.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲氧羰基，乙氧羰基，C1-2烷羰基氧基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三卤C1-2烷基，三卤C1-2烷氧基；
R3选自氢，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C0-2烷基胺基；
R4选自氢，羟基，O＝，C0-2烷基胺基，C1-2烷羰基氧基，C1-2烷氧基羰基；
X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三卤C1-2烷基，三卤C1-2烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异丁酰基，2-甲基丁酰基，C1-2烷氧基亚甲基氧基；
Z选自O。
4.根据权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物，其特征在于，
R1和R2独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲氧羰基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基；
R3选自氢，甲基，乙基，甲氧基甲基，氨基；
R4选自氢，羟基，O＝，氨基，C1-2烷羰基氧基；
X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5独立的选自氢，氟，氯，溴，羟基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，氨基，羧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异丁酰基，甲氧基亚甲基氧基；
Z选自O。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自
Figure FDA0003738629470000031
Figure FDA0003738629470000041
Figure FDA0003738629470000051
Figure FDA0003738629470000061
6.根据权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锂盐，铵盐或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锂盐，铵盐或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐。
8.制备权利要求1-6任一项的所述化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003738629470000062
1)母环式(VIII)化合物与式(VI)化合物的合成
Figure FDA0003738629470000071
i:Weinreb酰化；ii:取代；iii：水解；iv：取代；
A.式(II)化合物在碱性条件下与N,O-二甲基盐酸羟胺反应生成式(III)化合物；
B.式(III)化合物在酸性或者碱性条件下引入保护基THP，TBS，MOM或者Boc得到式(VII)化合物；
C.式(III)化合物在低温条件下与式(IV)化合物反应得到式(V)化合物；
D.式(V)化合物在碱性或者酸性条件下水解脱除TBS得到式(VI)化合物；
E.式(VII)化合物在低温条件下与式(IV)化合物通过取代反应而后水解得到式(VIII)化合物；
其中R1，R2，X1，X2，X3，X4，X5如权利要求1-6任一项所定义；
X6，X7，X8，X9，X10独立的选自氢，卤素，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
X11，X12，X13，X14，X15独立的选自氢，卤素，甲氧基甲基，叔丁基二甲基硅烷基，2-四氢吡喃基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
2)母环与侧链的连接
Figure FDA0003738629470000081
v:烷基化或烷基化后还原；vi:水解；
F.式(VIII)化合物与式(V)化合物经烷基化反应，或者先烷基化再还原而后水解得到式(I)化合物；
G.式(VI)化合物与式(V)化合物经烷基化反应，或者先烷基化再还原或者氧化而得到式(I)化合物；
其中R1，R2，R3，R4，X1，X2，X3，X4，X5，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5如上所定义；Z选自O；
X6，X7，X8，X9，X10独立的选自氢，卤素，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
X11，X12，X13，X14，X15独立的选自氢，卤素，甲氧基甲基，叔丁基二甲基硅烷基，2-四氢吡喃基，二甲胺基，氰基，硝基，甲胺基，甲磺酰基，二甲胺磺酰基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三卤C1-6烷基，三卤C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基氧基，C1-5烷酰基，C1-6烷氧基亚甲基氧基；
M选自：羟基，氯，溴，碘，对甲苯磺酰基，甲磺酰基。
9.一种药物组合物，包括有效剂量的权利要求1-7中任一项的化合物及其药学上可接受的盐和药效学上可接受的载体。
10.权利要求1-7中任一项的化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，所述的肿瘤选自胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔上皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌或直肠腺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Design, synthesis, and evaluation of chalcone analogues incorporate α,β-Unsaturated ketone functionality as anti-lung cancer agents via evoking ROS to induce pyroptosis;Zhu Min等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20180905(第157期);第1395-1405页 *
Synthesis and evaluation of some pyrazoline derivatives as anticancer agents;Yahya, Tawfeek Ahmed Ali等;《Journal of Chemical and Pharmaceutical Research》;20141231;第6卷(第11期);第235-237页 *
Synthesis of Diarylheptanoid Scaffolds Inspired by Calyxins I and J;Ackrill Thomas D.等;《Organic Letters》;20150724;第17卷(第15期);第3884-3887页 *
Yahya, Tawfeek Ahmed Ali等.Synthesis and evaluation of some pyrazoline derivatives as anticancer agents.《Journal of Chemical and Pharmaceutical Research》.2014,第6卷(第11期), *

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