TW200827352A - Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives - Google Patents
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Description
200827352 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物類、包含該等 化合物之醫藥組成物及該等化合物於治療上之用途（特別 是該等化合物於製備供治療或預防藉由調節下丘腦-垂體· 腎上腺（ΗΡΑ )軸之活性而受影響的病症或疾病用的藥物 上之用途）。
術 技 前 先 FL 於人及其他哺乳動物體內，下丘腦-垂體-腎上腺（ HP A )軸係主要之應激軸。各種不同之應激源（及多種其 他刺激類型）引起激素ACTH (促腎上腺皮質激素）自垂 體前葉腺釋出。ACTH進入體循環並作用於腎上腺皮質上 以促進腎上腺糖皮質激素（主要之內生性腎上腺糖皮質激 素於人體內係皮質醇且於嚅齒類動物體內係皮質酮）之合 成及釋出。腎上腺糖皮質激素具有廣泛之作用，其主要的 目的係移動能量源以對應激源進行成功之應答及最終之適 應。 人體內異常升高之ΗΡΑ軸活性係與各種不同之精神 障礙的發展有關，其中某些精神障礙於病原學上係與應激 有關。一般於情感障礙和各種不同之其他精神障礙中發現 升高之皮質醇量（其係爲ΗΡΑ軸過度活化及喪失正常負 面回饋調節過程之指標），且該升高之皮質醇量係廣泛地 作爲診斷工具（Holsboer W a/., 尸以以.，1 9 86，21， -10- 200827352 60 1-611)。一般認爲ΗΡΑ軸之調節不良係增加之易損性 和對慢性應激之不良適應的反射結果且慢性應激因此於情 感疾病之發展上扮演主要角色（Sperry and Carlson， D S Μ -1V diagnosis to treatment, 2nd Edition, Taylor & Francis，1 996 )。此中心觀念係由使用慢性應激之動物模 式的實驗證據所支持，其中異常之ΗΡΑ功能係極相似於 臨床设置中所觀察到者（De Goeij α/.，
Neuroendocrinology, 1991， 53， 1 5 0- 1 5 9 ； Plotsky and
Meaney, Mol. Brain Res ·，1 993, 18，1 95-200 )。 人和大鼠體內AC ΤΗ之主要促分泌素係CRH (促腎上 腺皮質激素釋出激素）和 AVP (精胺酸升壓素）。於 ΗΡΑ軸中，該等肽激素係由下丘腦之室旁細胞核（PVN) 的細小細胞神經元所合成。該等神經元之軸突突出至正中 隆起之外部區，且激素產物自該正中隆起進入垂體門脈系 統以浸浴該製造ACTH之促腎上腺皮質激素分泌細胞。 CRH和AVP係協同作用於該促腎上腺皮質激素分泌細胞 上以調節大鼠體內之 ACTH分泌（Rivier and Vale， TVWwre，1 9 83，305，325 -3 27 )和人體內之 ACTH 分泌（De Bold et al., J. Clin. Invest., 1984, 73, 533-538) o AVP對垂體促腎上腺皮質激素分泌之作用係由升壓素 V3(或Vlb)受體所中介，該升壓素V3(或Vlb)受體係 爲習知且已經選殖（人受體：Sugimoto Μ α/.，J. 5M/. Chem·，1 994，269，2708 8-27092 )。對抑鬱病患（其中藉 由伴隨投服去氨升壓素（dDAVP，一種具有V3親和性之 -11 - 200827352 A VP激動劑）可恢復對CRH之鈍性ACTH反應）之臨床 硏究報告證實抑鬱涉及該V3受體（Scott and Dinan，Zi/e 1 998，62，1 9 8 5- 1 98 8 )。於_齒類動物體內利用 非選擇性肽V3拮抗劑之硏究顯示該V3受體於控制垂體 ACTH釋出上確實扮演功能性角色（Bernardini Η α/·， N eur o endo cr inol o gy, 1 994, 60, 503 -5 08 )。因此，利用升 壓素拮抗劑調節中樞神經系統（CN S )病症中之垂體 ACTH釋出及隨後之ΗΡΑ軸功能不良並使之正常化，該 CNS病症之特徵在於異常之ΗΡΑ軸負面回饋機轉。 除了該V3受體之外，升壓素亦活化周邊受體，即主 要發現於肝和血管組織上之V! a受體和主要發現於腎臟組 織上之V2受體。此等受體之交互作用係中介AVP之升壓 和抗利尿作用。 雖然已知存有數種對該Vla或V2受體具有選擇性之 非肽低分子量拮抗劑（近期之回顧文獻係參閱Freidinger and P etti b one, Medicinal Research Reviews，1997， 17， 1-1 6 )，但是已知僅存有少數對該V 3受體具有選擇性之非 肽配體（參閱例如W0 01/55130和WO 04/009585)。因 此，需要安全且有效之另外非肽V3選擇性拮抗劑。 【發明內容】 首先，本發明提供式I之喹唑啉酮或異喹啉酮衍生物 -12- 200827352 R1
HN
〇
R
式I 其中 R 1係C 1 · 6院基、C 3 · 6環院基、C 3 · 6環院基C i _ 3院基、C 2 _ 6 嫌基或C 2 _ 6炔基，該C 1 · 6垸基、C 3 · 6環院基及C 3 · 6環院 基C 1 _ 3院基係可選擇地經經基、C 1 _ 6院氧基、氛基或多個 鹵取代； R2係可選擇地經1至3個取代基取代之C6-1()芳基，該等 取代基選自鹵、羥基、氰基、烷基、C3_6環烷基、
Ci-6垸氧基或C3-6環院氧基，該Cu院基、C3_6環院基、 C 1 -6院氧基及C 3 _6環院氧基係可選擇地經1或多個鹵取代 9 或R2係5至10員雜芳基環系統，其包含選自N、0或 S之雜原子且係可選擇地經取代基取代，該取代基選自甲 基、Cn焼氧基或鹵； 或R2係c4_7環烷基； R3係可選擇非必須之取代基，其選自Cl_6烷基、Cl·6院 氧基或鹵，該c 1 _6烷基和c i _6烷氧基係可選擇地經丨戌 多個鹵取代； R4係位於該喹唑啉酮或異喹啉酮環之第6或7位置上旦 具有式；II之基團 -13- 200827352
其中 R5與R6中之一者一起形成4至8員飽和或未飽和之雜環 基環，其可選擇地包含另一選自0、S或NR9之雜原子部 分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基取代，該等 取代基選自甲基、鹵、羥基或側氧基，或R5與R7和R8 中之一者一起形成6至8員雜環基環，其係可選擇地經1 或2個取代基取代，該等取代基選自甲基、鹵、羥基或側 氧基； 每個R6係各別爲Η、鹵或山_4烷基，該Cl-4烷基係可選 擇地經鹵或S02CH3取代，或R6中之一者與R5 —起形成 4至8員飽和或未飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一 選自〇、S或NR9之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地 經1或2個取代基取代，該等取代基選自甲基、鹵、羥基 或側氧基； R7和R8係各別爲Η、Cm烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷 基Cu烷基、氰基Cu烷基、C6_1G芳基、C6-1G芳基C1〇 烷基、Ci-3烷氧基Cm烷基或Ci-6醯基，該C!_6烷基、 C3_6環烷基及C3_6環烷基烷基係可選擇地經經基、1 或多個鹵或二烷基胺基取代； 或R7和R8及與其鍵結之氮一起形成4至8員飽和或未 飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一選自〇、3或NR10 -14- 200827352 之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基 取代，該等取代基選自Cu烷基、鹵、羥基、Cu烷氧基 、氰基或COOR1 1 ; 或R7和R8中之一者係Y、CH2 Y或CH2CH2 Y，其中Y 係4至6員飽和雜環基環，其包含選自〇、s〇2或NR10 之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基 取代，該等取代基選自甲基或鹵； 或R7和R8中之一者與R5 —起形成6至8員雜環基環 ’其可選擇地經1或2個取代基取代，該等取代基選自甲 基、鹵、羥基或側氧基； 或R7和R8中之一者與R12 —起形成4至8員飽和或未 飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一選自0、S或NR13 之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基 取代，該等取代基選自甲基、羥基或側氧基； R9和R1G係各別爲H、CU6烷基或Cu醯基； RU係Η或Cm烷基； 每個R12係各別爲Η或（^_4烷基，或R12中之一者與R7 和R8中之一者一起形成4至8員飽和或未飽和之雜環基 環，其可選擇地包含另一選自0、S或NR13之雜原子部 分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基取代，該等 取代基選自甲基、羥基或側氧基；
Rl3係H、Ci_6烷基或Cb6醯基； m係2至3 ;且 X係N或CH ; -15- 200827352 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 本文所使用之Cb6烷基代表含有1至6個碳原子之 支鏈或非支鏈烷基。該等基團之實例係甲基、乙基、異丙 基、特丁基、戊基及己基。同樣地，本文所使用之Cm 烷基代表含有1至2個碳原子之烷基。 本文所使用之C2_6烯基代表含有2至6個碳原子和 至少1個雙鍵之支鏈或非支鏈烯基。該等基團之實例係乙 烯基和異丙烯基。 本文所使用之C2_6炔基代表含有2至6個碳原子和 至少1個三鍵之支鏈或非支鏈炔基。該等基團之實例係乙 炔基和3 —甲基一 1 — 丁炔基。 本文所使用之C3-6環烷基代表含有3至6個碳原子 之支鏈或非支鏈環烷基。該等基團之實例係環丙基、環戊 基及2-甲基環戊基。同樣地，本文所使用之C4_7環烷基 代表含有4至7個碳原子之支鏈或非支鏈環烷基。 本文所使用之C 3 _ 6環垸基C 1 _ 3院基代表經C 3 - 6環院 基取代之c i -3烷基。該等基團之實例係環丙基甲基和2 -環丁基乙基。 本文所使用之氰基C ! _2烷基代表經氰基取代之C i -2 烷基。該等基團之實例係氰基甲基和氰基乙基。 本文所使用之二-C ! _2烷基胺基代表經兩個C i _2烷基 取代之胺基。該等基團之實例係二甲基胺基和二乙基胺基 〇 本文所使用之Cb6烷氧基代表含有1至6個碳原子 -16- 200827352 之支鏈或非支鏈烷氧基。該等基團之實例係甲氧基、乙氧 基、異丙氧基及特丁氧基。 本文所使用之C3_6環烷氧基代表含有3至6個碳原 子之支鏈或非支鏈環烷氧基。該等基團之實例係環丙氧基 、環戊氧基及2—甲基環戊氧基。 本文所使用之匕-6醯基代表衍生自含有1至6個碳 原子之羧酸的醯基。該醯基可包含烴，該烴可爲支鏈、非 支鏈、飽和或未飽和。該等基團之實例包括甲醯基、乙醯 基、丙醯基、丙烯醯基及特戊醯基。該Ci-6醯基之定義 亦包括衍生自二羧酸之基團，如衍生自丙二酸之基團。 本文所使用之C6_1G芳基代表含有6至10個碳原子之 芳香族基團。該等基團之實例包括苯基和萘基。 本文所使用之C6-1G芳基<^_2烷基代表經C6.1()芳基 取代之C i _2烷基。該等基團之實例包括苄基和苯乙基。 本文所使用之鹵代表氟、氯、溴或碘。 本文所使用之包含選自Ν、Ο或S的雜原子之5至10 員雜芳基環系統代表包含選自Ν、Ο或S的雜原子之單環 或稠合雙環5至1〇員雜芳基環系統。該等基團之實例包 括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、苯并噻嗯 基及喹啉基。 由R5和R6及與其鍵結之氮所一起形成且可選擇地包 含另一選自〇、S或NR7之雜原子部分之4至8員飽和或 未飽和雜環基環（其中R5至R7具有前述定義之意義）之 實例包括哌啶、高哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、4 -甲基哌嗪 -17- 200827352 及四氫吡啶。 包含選自〇、S〇2或NR1()之雜原子部分的 飽和雜環基環之實例包括四氫吡喃和哌啶。 本文所使用之溶劑化物係指由溶劑和溶質（ 中係指式I化合物）所形成之各種不同化學計量 。該溶劑不能干擾該溶質之生物活性。適當之樓 包括水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳地，所使用之 學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及乙酸。 於本發明之較佳體系中，R1係C i _6烷基、 基或C3-6環烷基Cu烷基。於另一較佳體系中， C3·4烷基、C3·4環烷基或c3-4環烷基C!_3烷基。 佳體系中，R1係異丙基、異丁基、特丁基、環 、環丁基、2,2,2 —三氟一 1—甲基乙基或2,2，: Μ —二甲基乙基。 於另一較佳體系中，R2係可選擇地經1至 基取代之芳基，該等取代基選自鹵、羥基 Ci-6烷基、C3_6環烷基、Cl 6烷氧基或C3 6環崩 Ci-6烷基、C3_6環烷基、Cl_6烷氧基及C3_6環煩 選擇地經1或多個鹵取代。於另一較佳體系中 環。於另一較佳體系中，R2係3 _經取代之苯場 較佳體系中’ R2係3 -經取代之苯環，該苯環係 個取代基取代，該等取代基選自氯、氟、Cl_2 0 甲基、Cl_3烷氧基、環烷氧基或三氟甲氧_ 較佳體系中，R2係經取代之苯環，其係選自3 一 4至6員 於本發明 :之複合物 $劑的實例 .溶劑係藥 C3-6環烷 R1係 於另一較 丙基甲基 丨一三氟― 3個取代 ;、氰基、 丨氧基，該 〖氧基係可 ，R2係苯 [。於另一 經1至3 ί基、三氟 I。於另一 -氯苯基、 -18- 200827352 3—氟苯基、3 —甲氧基苯基、3—三氟甲氧基苯基、3-氯 一 4 一氟苯基、4 —氟一 3 —甲氧基苯基或3，5—二甲氧基苯 基。 於另一較佳體系中，R2係5至1 0員雜芳基環系統， 其包含選自N、〇或S之雜原子且可選擇地經取代基取代 ，該取代基選自甲基、<^_6烷氧基或鹵。於另一較佳體系 中，R2係2 —噻嗯基、3 -噻嗯基或6 —吲哚基，其可選 擇地經氯或甲基取代。 於另一較佳體系中，R2係C4_7環烷基。 於另一較佳體系中，R3係選自氯、甲基或甲氧基之 取代基。於另一較佳體系中，R3係位於該喹唑啉酮之第7 位置上之取代基。 於另一較佳體系中，R3係位於該異喹啉酮之第6位 置上之取代基。 於另一較佳體系中，R4係下述之基團 R6 R12 \ /(Vm\ /R8
N N ι5 17
R R 其中R8至Rll具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團 -19- 200827352
，C<j_2院基
R7 其中R7和R8具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團 -20- 200827352
其中R7和R8具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團
-21 - 200827352 其中R6、R7及R12具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團
其中R7具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團
-22- 200827352 其中R7具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係選自下述之基團
N 其中R7具有前述定義之意義。 於另一較佳體系中，R4係位於該喹唑啉酮之第6位 置上之取代基。於另一較佳體系中，R4係位於該異喹啉 酮之第7位置上之取代基。 於另一較佳體系中，R7和R8係各別爲Η、Cl-6院基 、C3_6環烷基、c3_6環烷基Cu烷基、C6-1G芳基或C6_10 方基C 1 _ 3院基。於另一較佳體系中，R7和R係各別爲Η 或Cm烷基。 於另一較佳體系中，R7和R8係各別爲H、甲基、乙 基、丙基、丁基、異丙基、羥基乙基、甲氧基乙基、環丙 基甲基、1 -環丙基乙基、環戊基或環丁基。 於另一較佳體系中，R7和R8係各別選自Η、甲基或
-23- 200827352 於另一較佳體系中，R7和R8及與其鍵結之氮一起形 成4至6員雜環基環，其可選擇地包含另一選自〇、S或 NR1()之雜原子部分且可選擇地經羥基取代基取代，其中 R1()具有前述定義之意義。於另一較佳體系中，R7和R8 及與其鍵結之氮一起形成選自吡咯啶、哌啶、3 -羥基哌 啶或嗎啉之雜環基環。 於另一較佳體系中，m係2。 於另一較佳體系中，m係3。 於另一較佳體系中，X係N。 於另一較佳體系中，X係CH。 於另一較佳體系中，選自下述之喹唑啉酮： 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6-全氫-1，4-二氮呼-卜 基-4//-喹唑啉-3-基]-V-異丙基乙醯胺； 特丁基-2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6-全氫-1,4-二 氮呼-1-基喹唑啉·3_基]乙醯胺； # -特丁基-2- ( 2- ( 3 -氯-4-氯苯基）-6- ( 1，4 - 一^氣雜 環庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）乙醯胺； 2- ( 2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 1,4-二氮雜環庚烷-卜 基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）異丙基乙醯胺； 2- ( 2- ( 3 -氯-4 -氣苯基）-6- ( 3 -甲基-1，4 -二氮雑環 庚烷-1-基）-4·側氧基喹唑啉-3 ( 4/〇 -基）-iV-異丙基乙 醯胺； 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6· ( 3-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/f-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； -24- 200827352 2-[2-( 3-氯-4-氟苯基）-6-(二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2 - [ 6 - ( 一^甲基全氣-1，4 - —^氮呼-1-基）-2- ( 4 -氣-3-甲 氧基苯基）-4-側氧基-4/7-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯胺 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( ( S) -3-異丙基全氫- 1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺； 2-[2-(3-氯苯基）-6-( (S) -3-異丙基全氫-1，4_二 氮呼；[_基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (S) -3-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙 基乙醯胺； 2_[2_ ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( ( R) -3-異丙基全氫- 1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺； 2-[2-(3-氯苯基）-6-( (R) -3-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3_基]-iV-異丙基乙醯胺 ， 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (R) -3-異丙基全 氫-1，4_二氮呼-1-基）-4-側氧基- 477-喹唑啉-3·基]-7V-異丙 基乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯苯基）-6· ( 4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基 -25- 200827352 )-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-τΥ-異丙基乙醯胺； 2-[6- ( 4 -乙基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）-2- ( 3 -甲氧基 本基）-4 -側氧基- 47/ -嗤D坐琳-3-基異丙基乙酿S女， 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6- ( 4-丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-47/-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 特丁基·2-[6- (4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺； 2-[2· ( 3-氯苯基）-6- ( 4•乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 2-[6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- ( 4-氟-3-甲 氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 9 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 4-丙基全 氫-1,4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 j 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 異丙基- 2-[6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-卜基）-2-(3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 47f-喹唑啉-3-基]乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮 呼-1_基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基）-4-側氧基-6-全氫-1，4-二氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]-tV-異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3,5-二甲氧基苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1,4- -26- 200827352 二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-y-異丙基乙醯 胺； 2-{2- ( 3 -氯-4-氯苯基）-6-[4- ( 1- 丙基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}-#-異丙基 乙醯胺； 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4_側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}-iV-異丙基 乙醯胺； 2-{2-(3-氯-4-氟苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//_喹唑啉-3-基}-#-異丙基乙 醯胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2] 壬-4-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-ΛΓ·異丙基乙醯胺； 2-[2-( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6- ( 4-異丙基哌嗪-1-基 )-4-側氧基喹唑啉-3-基]-JV-異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-6- ( 4 -異丙基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-6- ( ( S) -3 -異丙基哌嗪-1-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-6· ( ( R) -3 -異丙基哌嗪-1_ 基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2- ( 3,5-二甲 氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙薩胺 -27- 200827352 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV- ( 2,2,2-三氟-1，1-二甲 基乙基）乙醯胺； 異丙基-2- ( 6- ( 4-異丙基-1，4-二氮雜環庚院-1·基 )-2- (3 -甲氧基苯基）-4 -側氧基喹哗啉- 3(4//)-基）乙 醯胺； 2- ( 2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-環丙基甲基二氮雜環 庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）異丙基乙 醯胺；及 特丁基-2- ( 2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基-1，4-二 氮雜環庚院-1-基）-側氧基卩奎嗤B林-3(4//)-基）乙酿月女 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 本發明之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物類係藉由有機化 學技藝中習知之方法加以製備。參閱例如文獻J· March， ‘Advanced Organic Chemistry ’ 4th Edition, John Wiley and Sons。在進行合成順序期間，保護任一受關切之分子 上的敏感或反應基團可能係必須及/或爲吾人所欲的。達 成之方法係藉由使用慣用之保護基，諸如文獻T· W· Greene and P. G. Μ. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis’ 2nd Edition, John Wiley and Sons，1991 戶斤描述 者。該等保護基係可選擇地於方便之隨後階段中藉由使用 此技藝習知之方法加以除去。 -28- 200827352 R1
HN
O
——R4
式I 藉由反應圖1所示之一般3階段合成順序，可製備式 I之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物，其中R4係下述之基團
且X係N (如示於下述之式8)。首先，於適當之醯 胺鍵偶合反應劑之存在下’令式2之鄰胺基苯甲酸（其中 R4係0H或適當之反應基，諸如鹵（例如溴或碘）等）與 式3之甘胺酸醯胺反應以生成偶合產物4。偶合反應劑之 一個實例係EDCI。單獨加入該偶合反應劑，或於添加劑 (諸如Η Ο B t )之存在下且於適當之惰性溶劑（諸如二氯 甲烷或DMF )中加入該偶合反應劑。該必需之鄰胺基苯 甲酸2和甘胺酸醯胺3係爲可購得者或可藉由此技藝習知 之方法輕易地加以製備。於適當之溶劑（諸如乙醇）中且 於升高之溫度下（諸如於回流下），藉由亞胺酸鹽5之縮 合反應可製備通式6之中間產物喹唑啉酮。中間產物6 ( 其中R4係反應基，諸如三氟甲烷磺酸酯）可輕易地藉由 -29- 200827352 使用此技藝習知之方法自對應之中間產物6 (其中R4係 OH )加以製備，例如藉由令該醇6與三氟甲烷磺酸酐和 吡啶反應可製備該三氟甲烷磺酸酯。該中間產物喹唑啉酮 6 (其中R4係適當之反應基，諸如鹵（例如溴或碘）、三 氟甲烷磺酸酯等）可於此技藝習知之條件下且於適當之觸 媒系統（諸如Pd2(dba)3和BINAP )的存在下經式7之二 胺官能化以生成所欲之產物8。式7之二胺係爲可購得者 或可藉由此技藝習知之方法輕易地加以製備。
反應圖1 可替代地，藉由令中間產物4與適當之醛R2CHO進 行縮合反應並隨後利用適當之氧化劑（諸如Mn02、DDQ 或CuCl2)氧化所生成之二氫喹唑啉酮中間產物9 (反應 圖2)，可生成該喹唑啉酮中間產物6。醛R2CHO係爲可 購得者或可藉由此技藝習知之方法輕易地加以製備。 -30- 200827352 R1 H^°〇
N H
Fr4 H.N 4
A
[〇] R4
n R
反應圖2 R4 = Br，I，OH 等 可替代地，於極性非質子性溶劑（諸如乙腈）中，藉 由令通式10之靛紅衍酸酐與式3之甘胺酸醯胺反應，可 製備該醯胺中間產物4。該靛紅衍酸酐10係爲可購得者 或可輕易地藉由令適當之式2鄰胺基苯甲酸與羰基化反應 劑（諸如光氣或三光氣）反應加以製備（反應圖3)。
反應圖3 4 200827352 如示於反應圖4，藉由4個階段自所需之氟一 2 一硝 基苯甲酸11亦可製備式I之化合物（其中R4係下述之基 團
且X係N )。該氟一 2 -硝基苯甲酸衍生物係爲可購得者 或可藉由有機化學技藝中習知之方法加以製備。藉由類似 於前述之方法（參閱反應圖1)，可令該酸11與式3之 甘胺酸醯胺偶合以生成該醯胺1 2。隨後於惰性極性非質 子性溶劑（諸如DMF、DMSO或DMP )中、於升高之溫 度下且於適當之鹼（例如碳酸鉀或碳酸鉋）的存在下，可 令該醯胺12與胺7反應以生成加合物13。該胺7係爲可 購得者或可藉由此技藝習知之方法輕易地加以製備。隨後 利用此技藝習知之方法（例如於氫氣下且於適當之觸媒（ 諸如Pd/C )的存在下進行還原反應）令該硝基還原以生 成苯胺14。最後，令化合物14與式5之亞胺酸HC1鹽（ 如示於反應圖1)反應或令化合物14與醛r2ch0反應並 隨後進行氧化反應（如示於反應圖2)’可製備所欲之喹 唑啉酮8。 -32- 200827352
R2C=NHOEt (5) 或 i)R2CHO, ii)[0]
I
8 反應圖4 如示於反應圖5 ’經6個階段自所需之氟〜2 -硝基 苯甲酸15，亦可製備式1之化合物（其中R4係下述之基 團
R5 R7 且X係N )。該氟一 2 -硝基苯甲酸衍生物11係爲可購得 者或可藉由有機化學技藝中習知之方法加以製備。利用類 似於前述之方法（參閱反應圖1 )，該酸11可與適當經 保護之式16甘胺酸（例如甘胺酸特丁酯或甘胺酸甲酯） -33- 200827352 偶合以生成醯胺1 5。適當經保護之式1 6甘胺酸係爲可購 得者或可藉由有機化學技藝中習知之方法加以製備。隨後 於惰性極性非質子性溶劑（諸如DMF、DMSO或DMP ) 中、於升高之溫度下且於適當之鹼（例如碳酸鉀或碳酸鉋 )的存在下，可令該醯胺1 5與胺7反應以生成加合物1 7 。該胺7係爲可購得者或可藉由有機化學技藝中習知之方 法輕易地加以製備。隨後利用此技藝習知之方法（例如於 氫氣下且於適當之觸媒（諸如Pd/C )的存在下進行還原 反應）令該硝基還原以生成苯胺1 8。令化合物1 8與式5 之亞胺酸HC1鹽（如示於反應圖1 )反應或令化合物18 與醛R2CHO反應並隨後進行氧化反應（如示於反應圖2 )以製備喹唑啉酮1 9。利用有機化學技藝中習知之方法 可輕易地除去羧酸保護基（例如於非質子性溶劑（諸如 DMF或D CM )中且於酸性條件（例如三氟乙酸）下可除 去特丁酯）以生成羧酸20。最後，利用此技藝習知之方 法（例如適當之醯胺偶合反應劑），令羧酸20與胺21反 應，可製備所欲之喹唑啉酮8。該偶合反應劑之一個實例 係EDCI。可單獨加入該偶合反應劑或於添加劑（諸如 HOBt )之存在下且於適當之惰性溶劑（諸如DMF或DCM )中加入該偶合反應劑。 -34- 200827352
16
plo
R2C=NHOEt (5) 或 i)R2CHO, ii)[0]
,R8 去保護反應
H2(g), Pd/C
R1NH2 (21)
.R8 反應圖5 如示於反應圖6，藉由一般6個階段之合成順序，可 製備式I之化合物（其中R4係下述之基團 ,R8 、ΝΤ 、N， R7 -35- 200827352 且X係CH )(如下述之化合物29所示）。首先，於極 性非質子性溶劑（例如乙腈）中且於適當之Pd ( II )觸媒 (例如二乙酸鈀）、三芳基隣配體（例如三（鄰甲苯基） 膦）及叔胺鹼（例如三乙胺）之存在下，適當經官能化之 式22之2—鹵苯甲酸酯可與適當經官能化之式23之苯乙 烯反應以生成偶合之產物24。P代表適當之保護基（例如 甲基）。該2—鹵苯甲酸22與苯乙烯23係爲可購得者或 可藉由此技藝習知之方法輕易地加以製備。於適當之溶劑 (諸如乙醇）中，利用酸或鹼可使該羧酸酯24水解以生 成羧酸2 5。隨後於惰性溶劑（例如四氫呋喃）中，利用 鈀（II )觸媒（例如雙（乙腈）二氯鈀（Π ))和氧化劑 (例如對苯醌），可使該羧酸中間產物25環化以生成異 香豆素26。可令所得到之異香豆素26與甘胺酸醯胺3 — 起加熱以生成異喹啉酮，其係隨後可經去保護以生成異喹 啉酮27。利用此技藝習知之方法（例如令該醇27與三氟 甲烷磺酸酐和吡啶反應），可將所得到之自由醇27轉化 爲對應之三氟甲烷磺酸酯。於此技藝習知之條件下且於適 當之觸媒系統（諸如Pd2(dba)3和BINAP )的存在下，可 令該三氟甲烷磺酸酯28與式7之二胺反應以生成所欲之 異喹諾酮29(反應圖6)。 -36- 200827352
解反應
R2A 23
Pd(ll), Αγ3Ρ
如示於反應圖7，藉由一般5個階段之合成順序，可 替代地製備式I之化合物（其中R4係下述之基團 -37- 200827352
且X係CH )(如下述之化合物29所示）。首先，於惰 性極性非質子性溶劑（諸如DMF、DMSO或DMP )中、 於升高之溫度下且於適當之鹼（例如碳酸鉀或碳酸鉋）的 存在下’可令式3〇之鹵苯醛（其中鹵可爲例如氟）與 胺7反應以生成醛31。該醛31可與適當官能化之羧酸32 、羧酸酯33或腈34反應以生成羧酸35。當使用適當官 能化之羧酸32時或當分別使用羧酸酯33或腈34並隨後 水解該羧酸酯或腈時，可立即生成該羧酸35。利用有機 化學技藝中習知之方法可達成該水解反應。隨後於升高之 溫度下，令加合物35與例如DPPA進行Curtius反應，可 生成異喹諾酮36。利用適當經保護之溴乙酸衍生物37 ( 其中P代表適當之保護基（例如甲基））使異喹諾酮36 烷基化，可生成酯38。利用有機化學技藝中習知之方法 使該酯3 8水解並隨後利用此技藝中習知之方法與胺2 1反 應（如前述之反應圖7所示），可生成所欲之異喹諾酮 29 ° -38- 200827352
〇 30
或0 OR 33 (及水解励 或 r2^"CN 34 (及水解反應)
Br OP
Ο 37
1) 去保護反應 2) ΚΝΗ2(21)
反應圖7 如示於反應圖8，藉由一般5個階段之合成順序，可 替代地製備式I之化合物（其中R4係下述之基團
R8 且X係CH )(如下述之化合物29所示）。於惰性極性 非質子性溶劑（諸如DMF、DMS0或DMP )中、於升高 -39- 200827352 之溫度下且於適當之鹼（例如碳酸鉀）的存在下’可 39之3 —鹵一 6—甲基苯甲酸（其中鹵可爲例如氟） 7之二胺反應以生成羧酸4 0。利用有機化學技藝中習 方法（例如利用亞硫醯氯或草醯氯轉化爲醯基氯並隨 甲胺反應），藉由與甲胺反應可將該羧酸40轉化爲 41。該醯胺41可於適當之溶劑中與適當之鹼（例如 或BuLi )反應並隨後與適當經取代之腈42反應以生 喹諾酮36。於惰性極性非質子性溶劑（諸如DMF ) 於適當之鹼（諸如碳酸鉀）的存在下，令化合物36 當經保護之溴乙酸衍生物3 7反應，可製備異喹諾酮 P代表保護基（例如甲基）。於適當之溶劑中，利用 鹼可使該羧酸酯水解成該羧酸並隨後與胺2 1反應（ 述之反應圖7所示）以生成所欲之異喹諾酮29。 令式 與式 知之 後與 醯胺 LDA 成異 中且 與適 38 ° 酸或 如前 -40- 200827352
1) SOCI2 2) MeNH2
,R8 1) LDA 或 BuLi 2) R2CN (42)，加熱
X 1) 去保護反應 2) ί^ΝΗ2(21)
.X ,R8 反應圖8 如示於反應圖9，藉由一般5個階段之合成順序，可 替代地製備式I之化合物（其中R4係下述之基團 \叉/
N N 丨5 17 R5 R7 且X係CH )(如下述之化合物29所示）。利用有機ft 學技藝中習知之方法，可令式39之3-鹵-6-甲基苯甲酸（ 其中鹵可爲例如氯或溴）與甲胺反應以生成醯胺43。倒 -41 - 200827352 如，該酸39可於升高之溫度下與例如亞硫醯氯或草醯氯 反應而轉化爲醯基氯。該醯基氯隨後可與甲胺反應。該醯 胺43可於適當之溶劑（諸如THF )中與適當之鹼（例如 LDA或BuLi )反應並隨後與適當經取代之式42之腈反應 以生成異喹諾酮44。於極性非質子性溶劑（諸如DMF ) 中且於適當之鹼（諸如碳酸鉀）的存在下，利用溴乙酸酯 衍生物37使異喹諾酮44烷基化’可製備異喹諾酮45。P 係保護基（例如甲基）。利用有機化學技藝中習知之方法 進行去保護並隨後與胺21反應’可生成式46之異喹諾酮 。於適當之溶劑中、於升高之溫度下且於適當之觸媒系統 (諸如[1，3—雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑一 2—基]( 3 -氯吡啶基）二氯化鈀（Π ))的存在下，藉由令異喹 諾酮46與式7之二胺反應，可製備式29之異喹諾酮。 -42- 200827352
1
反應圖9
hal 熟習此技藝之人士當能瞭解的是，利用以任何適當之 次序的上述一般方法及/或反應順序可製備通式I之喹唑 啉酮和異喹啉酮。例如，鑒於上述之方法描述於使用所形 成之喹唑啉酮和異喹啉酮中間產物的合成中隨後導入R4 基，當能瞭解的是於某些情況下可於形成該喹唑啉酮和異 喹啉酮環系統之前導入該R4基。 本發明之範圍亦包括喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物因例 如構型或幾何異構現象所形成之所有立體異構型式。該等 立體異構型式係鏡像異構物、非鏡像異構物、順式及反式 -43- 200827352 異構物等。例如，當R1係2 —甲基環丙胺時 呈現一對鏡像異構物。當R4包含鏈烯片段時 可呈現（Z)和（£)立體異構型式。當爲式I 和異喹啉酮衍生物或彼等之鹽或溶劑化物的各 物時’本發明包括上述之立體異構物，其實質 一鏡像異構物，即含有低於5 %、較佳地低於 地低於1 %之另一鏡像異構物。本發明之範圍 比例之立體異構物的混合物，例如包含實質上 鏡像異構物之消旋混合物。 對手性（chiral )化合物，得到純立體異 稱性合成方法係爲此技藝所習知，例如利用手 成方法、起始自手性中間產物之合成方法、鏡 催化轉化方法、及利用手性媒質層析進行立體 離之方法。該等方法係描述於文獻C/z/ra/iiy (A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby John Wiley)中。同樣地，合成幾何異構物之 技藝所習知。 本發明之範圍亦包括本發明之化合物的所 標記之型式，例如經同位素2H、3H、MC、13C 、1251、123I及18f標記之化合物。該等經標 係用於各種不同之診斷方法中以作爲診斷工具 劑或監測劑並用於活體內受體顯影。 自反應混合物分離爲自由鹼型式的本發明 和異喹啉酮衍生物以生成藥學上可接受之鹽。 ，該化合物 ，該化合物 之喹唑啉酮 別鏡像異構 上不含有另 2 %且特別 亦包括任何 等量之兩個 構物之非對 性誘導之合 像選擇性酶 異構物之分 In Industry 編輯，1992; 方法亦爲此 有經同位素 :、14C、1311 記之化合物 、放射指示 之喹唑啉酮 亦可令該自 -44- 200827352 由鹼與有機酸或無機酸（例如氫氯酸、氫溴酸 硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸 二酸、丙二酸、甲烷磺酸、反式丁烯二酸、琥 酸、檸檬酸、苯甲酸及抗壞血酸）反應以製備 本發明之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物亦可 之型式。多重結晶型式亦爲可能。本發明之範 該等物理型式。 另一方面，本發明之喹唑啉酮和異喹啉酮 等之藥學上可接受之鹽和溶劑化物係用於治療 發明之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物係用於製備 防藉由調節ΗΡΑ軸之活性而受影響的疾病用 定言之，該喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物係用於 精神分裂症、焦慮、熱潮紅、成癮、神經性厭 關病症及Alzheimer氏癡呆用之藥物。 另一方面，本發明之喹唑啉酮和異喹啉酮 於製備供治療或預防抑鬱用之藥物。本發明之 藥學上可接受之鹽和溶劑化物所能特別用於治 文獻 Diagnostic and Statistical Manual Disorders, Fourth Edition-Text Revised， Psychiatric Association, Washington D.C.( 類之心境障礙者，其包括心境發作、抑鬱性病 情感障礙及其他心境病症。 本發明更包括治療罹患或易患抑鬱或任何 哺乳動物（包括人）之方法，其包含投服有效 、氫碘酸、 、順式丁燦 珀酸、酒石 該鹽。 呈現無定形 圍包括所有 衍生物及彼 。如此，本 供治療或預 之藥物。特 製備供治療 食、應激相 衍生物係用 化合物及其 療之抑鬱係 of Mental American 2 0 0 0 )所歸 症、雙相性 上述病症之 量之本發明 -45- 200827352 之喹唑啉酮或異喹啉酮衍生物或其藥學上可接受之鹽或溶 劑化物。 達到治療功效所需之本發明之喹唑啉酮或異喹啉酮衍 生物或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物（於本文中亦稱爲 活性成分）的量當然將依據特定之化合物、投藥途徑、接 受者之年齡和狀況、及所欲治療之特定病症或疾病而會有 所改變。 對任一上述病症之適當每日劑量係介於0.001至50 mg/kg接受者（例如人）體重/天，較佳地係介於〇.01至 2 0 mg/kg接受者（例如人）體重/天。所欲之劑量可呈現 爲多重子劑量，其係於每日經適當之時間間隔投服。 雖然可單獨投服該活性成分，但是較佳地係以醫藥調 製劑之型式投服該活性成分。因此，本發明亦提供醫藥組 成物，其包含與1或多個藥學上可接受之賦形劑混合之本 發明之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物，該等賦形劑係諸如文 獻 Gennaro e ί · a I.，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy， 2 0 th Edition， Lippincott， Williams and Wilkins, 2000 (特別參閱 part 5: pharmaceutical manufacturing)所描述者。‘可接受’一詞表示與該組成物 中之其他成分互溶且不會對接受者有害。適當之賦形劑係 描述於例如文獻 Handbook of Pharmaceutical Excipients， 2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association，Washington, The Pharmaceutical Press，London, 1994 中。組成物包括適於 -46- 200827352 口服、經鼻、局部（包括經頰、舌下及經皮）、非經腸（ 包括皮下、靜脈內及肌內）或經直腸投藥者。 本發明之喹唑啉酮和異喹啉酮衍生物與1或多個藥學 上可接受之賦形劑的混合物可壓製成固體劑量單位（諸如 藥片）或可壓製成膠囊或栓劑。藉由使用藥學上適當之液 體，亦可藉由呈溶液、懸浮液或乳化液型式之注射用製劑 或噴霧劑（例如鼻噴霧劑或頰噴霧劑）以投服該化合物。 爲製備劑量單位（例如藥片），欲使用慣用之添加劑，諸 如塡料、著色劑、聚合體黏合劑及類似物。一般而言，可 使用任何藥學上可接受之添加劑。本發明之化合物亦適用 於移植物、貼藥、凝膠或任何其他製劑以利於立即及/或 持續釋出。 製備並投服該醫藥組成物用之適當塡料包括適量使用 之乳糖、澱粉、纖維素及彼等之衍生物類、及類似物、或 彼等之混合物。 下述之實施例係進一步說明本發明之化合物及其合成 方法。下述之段落係描述爲製備本發明之化合物用的前驅 物和一般中間產物之合成。 【實施方式】
步驟I 中間產物I」：2-胺基-iV-異丙基乙醯胺
-47- 200827352 a)(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲酸苄酯
將7V-甲基嗎啉（NMM ) ( 12.1 ml，1 1 〇毫莫耳）和 氯甲酸異丁酯（13 ml，100毫莫耳）加入至〇°C下之 Cbz·甘胺酸（20.9 g，100 毫莫耳）的 THF ( 400 ml )溶 液中。於〇°C下攪拌所生成之混合物2分鐘並隨後加入異 丙胺（9.4 ml，110毫莫耳）。令該反應混合物回溫至室 溫並於室溫下攪拌16小時。經通過CELITE™墊過濾該混 合物並經真空下濃縮。令粗殘餘物溶解於乙酸乙酯（5 00 ml)中並經IN HC1水溶液（1x100 ml)、飽和NaHC03 水溶液（1 X 1〇〇 ml )及鹽水（1 X 1〇〇 ml )沖洗。乾燥（ MgS 04 )有機層，經過濾及真空下濃縮以生成白色固體之 (異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲酸苄酯（24.5 g，98毫 莫耳，9 8 % )，其係未經進一步之純化而使用。 數據：4 NMR ( 3 00 MHz，CDC13) : δ 7.37 ( m， 5 Η ) ，5.78 ( br s，1Η ) ，5.41 ( br s，1H ) ，5.15 (s， 2H ) ，4.07 ( septet，1H ) ，3.82 ( d，2H ) ’ 1.15 ( d， 6H ) ppm o b) 2-胺基異丙基乙醯胺
-48- 200827352 將10% Pd/c(425 mg)加入至（異丙基氨基甲醯基 甲基）氨基甲酸苄酯（1〇 g，40毫莫耳）之乙醇（200 ml )溶液中並於Parr搖動器中且於氫氣（50 psi)下搖動16 小時。經通過CELITE™墊過濾該反應混合物並於真空下 除去溶劑。生成澄清無色油狀之2-胺基-I異丙基乙醯胺 (中間產物Ι·1) (5.1 g，40毫莫耳，100%)。 2-胺基異丙基乙醯胺（中間產物Ι·1 )之數據：4 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : δ7·05 ( br s，1H ) ，4.1 1 ( septet，1H) ，3.33(s，2H) ，1.48 (brs，2H，胺 NH? )，1.15 (d，6 H ) ppm〇 藉由同樣之方法製備：
中間產物Ι·2 : 2-胺基特丁基乙醯胺 步驟II 中間產物II. 1 : 3-氯苯亞胺酸乙酯氫氯化物
NH
經通過氣體分散管使HC1 ( g )氣泡進入已於冰浴中 冷卻至〇°C之3 —氯苄腈（50 g，3 63毫莫耳）之無水乙醇 (5 00 ml)溶液中達約20分鐘，直至該溶液呈飽和爲止 。室溫下攪拌所生成之反應混合物1 6小時。真空下除去 揮發物並令殘餘物經無水乙醚（約200 ml )碾製。藉由過 濾以收集白色固體並於真空下經隔夜乾燥以生成3 -氯苯 -49- 200827352 亞胺 耳， 據： 1H ) 7.90 4.50 步驟 酸乙酯氫氯化物（中間產物Π.1 ) ( 80 g，3 63毫莫 1 00 % )，其係未經進一步之純化而直接使用。 3 -氯苯亞胺酸乙酯氫氯化物（中間產物Π · 1 )之數. lH NMR ( 3 00MHz ^ DMSO) : δ 1 2.0 - 1 1 · 8 ( b r s ’ ，8.22— 8.17(t，1Η ) ，8·10— 8.04( dt，1Η ) ’ 一 7.85( dt，1Η ) ，7.71 - 7.64 ( t » 1Η ) ，4.66 - (q，2H ) ，1.55-1.40 (t，3H ) ppm。 藉由同樣之方法製備： 中間產物II.2 : 3-甲氧基苯亞胺酸乙酯氫氯化物 中間產物11.3 : 4 -氟-3 -甲氧基苯亞胺酸乙酯氫氯化物 中間產物II. 4 ·· 3-氯-4-氟苯亞胺酸乙酯氫氯化物
III 中間產物III. 1 : 1_吖丁啶-3-基甲基哌啶
a) 3 -甲烷磺醯氧基甲基吖丁啶-1 -羧酸特丁酯
先後將Et3N (1 ml，7.17毫莫耳）和甲烷磺醯氯（ 0.5 ml，6.46毫莫耳）加入至3-羥基甲基吖丁啶一1 一羧 -50- 200827352 酸特丁酯（其製備係參閱文獻 Askew，B·，W 〃/·，仍 200332251 06 ) ( 0.3 g，1.60 毫莫耳）之 DCM (3 ml)溶 液中並於室溫下攪拌該反應混合物l小時。真空下濃縮該 反應混合物，令殘餘物溶解於DCM中並令有機相經飽和 碳酸氫鈉水溶液沖洗。乾燥（MgS04 )有機層並經真空下 濃縮以生成油狀之3-甲烷磺醯氧基甲基吖丁啶-1-羧酸特 丁酯（0.36 g，1.40毫莫耳，85%)，其係未經進一步之 純化而使用於下一個步驟中。 3 -甲烷磺醯氧基甲基吖丁啶-1 -羧酸特丁酯之數據： lU NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) ·· (5 4 · 3 6 ( d，2H ) ，4·05 ( appt，2H ) ，3.72 ( dd，2H ) ，3.05 ( s，3H ) ，2.92 ( m ，1 H ) ，1.42 ( s，9H ) ppm。 b ) 3-哌啶-1-基甲基吖丁啶-1-羧酸特丁酯
將哌啶（〇_7 ml，7.00毫莫耳）加入至3-甲烷磺醯氧 基甲基吖丁啶-1-羧酸特丁酯（0.36 g，1.40毫莫耳）之甲 苯（2 m 1 )懸浮液中並於密封管中加熱所生成之混合物至 1 1 0°C達1 8小時。真空下濃縮該溶液，令粗殘餘物溶解於 DCM中並經0·5Ν KOH水溶液（1 X)和鹽水（1 X)沖洗 。乾燥（Na2S04)有機層，經過濾及真空下濃縮。藉由矽 -51 - 200827352 膠層析（洗提液爲MeOH:DCM ( 1 : 19，v/v ))純化 成之油狀物以生成油狀之3 -哌啶-1 -基甲基吖丁啶-1 -特丁酯（180mg，0.70 毫莫耳，50%)。 3 -哌啶-1 -基甲基吖丁啶-1 -羧酸特丁酯之數據 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) ·· 5 4.04 ( appt，2H ) ，3· dd，2 Η ) ，2.91 ( brm，1 Η ) ，2·72 ( brm，2Η ) ，2 brm，4Η ) ，1 · 7 1 ( brm，4Η ) ，1 · 4 9 ( brm，2 Η )， (s，9 H ) ppm〇 c ) 所生 羧酸 ：lU 60 ( 48 ( 1.41 1-吖丁啶-3-基甲基哌啶
令3-哌啶-1-基甲基吖丁啶-1-羧酸特丁酯（180 0.70 毫莫耳）與 TFA : DCM ( 1 : 1 v/v，5 ml )溶液 並於室溫下攪拌所生成之溶液1小時。真空下濃縮該 以生成爲三氟乙酸鹽之1-吖丁啶-3-基甲基哌啶（中 物 III.1) (190 mg，0.70 毫莫耳，100%)，其係未 一步之純化而使用。 1-吖丁啶-3-基甲基哌啶（中間產物ΙΠ·1 )三氟 鹽之數據·· MS ( ESI) m/z : 155 ( [Μ + Η]+)。 藉由同樣之方法製備： 中間產物III. 2 ·· 1-吡咯啶-3-基甲基哌啶（自可 之3·(羥基甲基）吡咯啶-1-羧酸特丁酯，Pharmacore mg， 反應 溶液 間產 經進 乙酸 購得 ) -52· 200827352 中間產物II 1.3 : 1-哌啶-3-基甲基哌啶（自可購得之 3-(經基甲基）哌Π定-1-竣酸特丁酯，Pharmacore) 中間產物III· 4 : ( i〇 -1-哌啶-3-基甲基哌啶（自可 購得之（i? ) -3 -(羥基甲基）哌啶-1 -羧酸特丁酯，
Astatech ) 中間產物III. 5 : ( S) -1-哌啶-3-基甲基哌啶（自可 購得之（^ ) -3 -(羥基甲基）哌啶-1 -羧酸特丁酯，
Astatech ) 中間產物II 1.6 : 4_哌啶-3-基甲基嗎啉（自可購得之 3-(經基甲基）峨D定-1-竣酸特丁酯，Pharmacore) 中間產物ΠΙ.7 : 二甲基哌啶-3-基甲胺（自可購 得之3-(羥基曱基）哌啶-1-羧酸特丁酯，Pharmacore ) 中間產物III.8 : 1- ( 2-吖丁啶-3-基乙基）哌啶（自 3- ( 2-羥基乙基）吖丁啶-1-羧酸特丁酯（依據文獻 Duggan，Μ· E·，“ a/·，US 5281585所描述之方法力口以製備 )
步驟IV 中間產物IV. 1 : 5-氟-iV-(異丙基氨基甲醯基甲基）-2-硝 基苯醯胺
將卜羥基苯并三唑水合物（330 mg，2.4毫莫耳）、 -53- 200827352 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（ 460 mg，2.4毫莫耳）及2-胺基異丙基乙醯胺（中間產 物1.1) (230 mg，2.0毫莫耳）加入至5-氟·2·硝基苯甲 酸（370 mg，2.0毫莫耳）之無水DMF(5 ml)溶液中。 室溫下攪拌所生成之混合物1 8小時。真空下濃縮該反應 混合物，令黃色粗殘餘物溶解於EtOAc ( 20 ml )中並經 稀HC1水溶液（3x5 ml)、飽和NaHC03水溶液（3x5 ml )及鹽水（1x5 ml )沖洗。乾燥（Na2S04 )有機層，經真 空下濃縮並藉由矽膠層析（洗提液爲MeOH:DCM(l: 19 ，v/v))加以純化以生成黃色固體之5-氟-V-(異丙基氨 基甲醯基甲基）-2-硝基苯醯胺（中間產物IV.1 ) ( 400 mg，1.4 毫莫耳，70% )。 5 -氣-iV-(異丙基氨基甲釀基甲基）-2 -硝基苯釀胺（ 中間產物 IV.1)之數據·· 4 NMR(300MHz，CDC13): δ8·15 ( dd，1H) ，7 · 2 - 7.3 ( m，2 Η ) ，6.94 ( brs，1H)
，6.18 ( brd，1H ) ，4.07 ( s，2H ) ，4.06 ( septet，1H )，1.19 ( d，6H ) ppm ； MS ( ESI ) m/z ： 2 8 3 ( [M + H]+) 藉由同樣之方法製備： 中間產物IV ·2: TV-(特丁基氨基甲醯基甲基）-5-氟-2-硝基苯醯胺（自中間產物1.2 ) 中間產物IV.3 : ( 5-氟-2-硝基苯甲醯基胺基）乙酸 特丁酯（自甘胺酸特丁酯） -54- 200827352
步驟V 中間產物ν·1 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-(4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1_基）苯醯胺
a) (異丙基氨基甲醯基甲基）-5- (4 -甲基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺
T ο ΝΗ ο
於氬氣和回流溫度下，加熱5 -氟-7V-(異丙基氨基甲 醯基甲基）-2-硝基苯醯胺（中間產物IV.丨）（400 mg， 1.4毫莫耳）、1-甲基高哌嗪（0·20 ml，1.6毫莫耳）及 碳酸鉀（1 g )於乙腈（2 0 m 1 )中之混合物達1 6小時。 令該混合物冷卻，經過濾，利用D C Μ ( 2 X 1 m 1 )沖洗殘 餘物並於減壓下令揮發物蒸發。令紅色殘餘物溶解於 D C Μ ( 1 5 m 1 )中，經1 N N a Ο Η水溶液（2 X 5 m 1 )和鹽水 (1x5 ml)沖洗，隨後經乾燥（Na2S04)及減壓下濃縮以 生成橘紅色固體之(異丙基氨基甲醯基甲基）-5- ( 4- 甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺（510 mg，1.4 -55- 200827352 毫莫耳，100% )。該產物係未經進一步之純化而使用於 下一個步驟中。 #-(異丙基氨基甲醯基甲基）-5-(4-甲基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-2-硝基苯醯胺之數據··MS(ESI)m/z: 378 ( [M + H]+ )。 b) 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基）-5-( 4-甲基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺
於Parr搖動器中且於H2 ( g) ( 50 psi)下搖動#-( 異丙基氨基甲醯基甲基）-5- (4 -甲基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺（510 mg，1.4毫莫耳）和10% Pd/C (60 mg )於MeOH ( 30 ml )中之混合物達5小時。經通 過寅式鹽墊過濾該混合物並於真空下除去溶劑以生成呈褐 綠色玻璃狀之2 -胺基-iV-(異丙基热基甲釀基甲基）-5-( 4 -甲基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）苯醯胺（中間產物V.1)( 470 mg，1.4 毫莫耳，100%)。 2_胺基-#-(異丙基氨基甲醯基甲基）-甲基全 氫· 1,4 -二氮呼-1 -基）苯醯胺（中間產物V . 1 )之數據： lU NMR ( 300MHz，CDC13 ) ·· (5 7.38 ( br s，1H ) ，6.6 —6.8 ( m，3H) ，6.22 ( brd，1H ) ，4 · 3 6 ( b r s，2 H， -56- 200827352 NH2 ) ，4·0— 4.2(m，3H) ，3.47— 3.51( 3·39 ( t，2H) ，2·72 ( dd，2H) ，2·60 ( dd， (s，3H) ，2.00(m，2H) ，1.16(d，6H) ESI ) m/z ： 348 ( [M + H]+ )。 藉由同樣之方法製備： 中間產物V.2 : 4-{4-胺基-3-[(異丙基氨 基）氨基甲醯基]苯基}全氫-1，4 -二氮呼-1-殘 自中間產物IV· 1 ) 中間產物V.3:4-{4-胺基[(異丙基氨 基）氨基甲醯基]苯基}哌嗪-1-羧酸特丁酯（ IV. 1 ) 中間產物V · 4 : 2 -胺基-5 - ( 3 -二甲基胺基 )-ΛΝ (異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（ IV. 1 ) 中間產物V. 5 : 2-胺基-5- ( 3-二甲基胺基 基）-ΛΓ-(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（ IV.1和中間產物ΠΙ.7) 中間產物 V.6 : 2_胺基-iV-(異丙基氨基 )-5- ( 4-甲基哌嗪-1-基）苯醯胺（自中間產乘 中間產物 V.7 : 2_胺基-iV-(異丙基熱基 )-5 - ( ( S ) - 3 -哌啶-1 _基甲基哌啶-卜基）苯 間產物IV.1和中間產物III.5 ) 中間產物 V . 8 : 2 -胺基-5 - ( 4 -二甲基胺： m，2H )， 2H ) ，2.38 ppm ； M S ( 基甲醯基甲 酸特丁酯（ 基甲醯基甲 自中間產物 吡咯啶-1-基 自中間產物 曱基哌啶-1 -自中間產物 甲醯基甲基 7/ IV. 1 ) 甲醯基甲基 醯胺（自中 基哌啶-1 -基 -57- 200827352 )-ΛΓ-(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物 IV. 1 ) 中間產物 V. 9 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- ( ( R ) -3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基）苯醯胺（自中 間產物IV.1和中間產物III.4 ) 中間產物 V. 10 : 2-胺基-iV-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-( 3 -峨D定-1-基甲基曖D定-1-基）苯釀胺（自中間產物 IV.1和中間產物III.3 ) 中間產物 V.l 1 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-( 3 -脈D定-1-基甲基-Π丫丁 Π定-1-基）苯釀胺（自中間產 物IV.1和中間產物III.1 ) 中間產物 V. 12 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- (4-苯基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間產 物 IV· 1 ) 中間產物 V.13 : 2-胺基(特丁基氨基甲醯基甲基 )-5- (4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間產 物 IV.2) 中間產物 V· 14 : 2-胺基-iV-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5 - ( 3 -哌啶-1 -基甲基吡咯啶-1 -基）苯醯胺（自中間產 物IV· 1和中間產物III.2 ) 中間產物 V · 1 5 : 2 -胺基-5 - [ 1，4 ’ ]聯哌啶基-1 ’ -基( 異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物IV.1) 中間產物 V. 16 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-[3- ( 2-哌啶-1-基乙基）吖丁啶-1-基]苯醯胺（自中 -58- 200827352 間產物IV.1和中間產物III. 8 ) 中間產物V.17:2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )_5- ( 3-嗎啉-4-基甲基哌啶-1_基）苯醯胺（自中間產物 IV. 1和中間產物III.6 ) 中間產物V.18:2-胺基-iV-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- ( ( S ) -3_甲基哌嗪-1-基）苯醯胺（自中間產物 IV. 1 ) 中間產物V.19 : 2-胺基-5- ( 3,3-二甲基峨嗪-1-基）-(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物IV· 1 ) 中間產物^\20.2-胺基-5-(2,5 - 一*甲基峨曉-1-基）_ (異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物IV. 1 ) 中間產物 V.21 : [2-胺基-5-(六氫吡咯并[1，2-α]吡 嗪-2-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV.3 ) 中間產物 V·22 : 2_胺基_5-[4- ( 2-羥基乙基）-全氫-1，4-二氮呼-卜基](異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（ 自中間產物IV. 1 ) 中間產物V.23: 2-胺基-7V-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- ( 4-異丙基哌嗪-1-基）苯醯胺（自中間產物IV· 1 ) 中間產物 V.24 : 2-胺基-5- ( 3,5-二甲基哌嗪-1-基）-f (異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物IV. 1 ) 中間產物V.25 : 2-胺基-iV-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-( (R) -3 -甲基峨嗦-1-基）苯酿胺（自中間產物 IV. 1 ) 中間產物 V.26:2-胺基-5-(3-乙基全氫-1，4-二氮呼- -59- 200827352 1-基）(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產 物IV.1和中間產物X.1 ) 中間產物ν·27 : 2-胺基-5- ( 3-氟甲基哌嗪-1-基）-#- (異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產物IV.1和 中間產物ΧΠ.1 ) 中間產物 V.2 8 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )_ 5 - (( S ) - 2 -吡咯啶-1 -基甲基吡咯啶-1 -基）苯醯胺（ 自中間產物IV· 1 ) 中間產物 V.29 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- (5-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間產 物IV.1和中間產物XI.1 ) 中間產物 ν·3〇: [2_胺基_5_(4-乙基全氫-I，4-二氮 呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV. 3 ) 中間產物 V.31 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- (4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間 產物IV.1 ) 中間產物 V. 32 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )_5-(3-丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間產 物IV.1和中間產物X.3 ) 中間產物 V.33 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5_[3-(2-甲烷磺醯基乙基）-全氫-1,4-二氮呼-1-基]苯 醯胺（自中間產物IV . 1和中間產物X · 4 ) 中間產物 V.34 : 2-胺基- JV-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-( (S) -3-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（ -60- 200827352 自中間產物ΐν·1和中間產物χ·5 ) 中間產物V.3 5 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-( (R) -3 -異丙基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）苯醯胺（ 自中間產物IV.1和中間產物χ·6 ) 中間產物V.36 : 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5- ( ( R ) -3-異丙基哌嗪-1-基）苯醯胺（自中間產物 IV. 1 ) 中間產物V.37 : 2-胺基-V-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5 - (( S ) - 3 -異丙基哌嗪-1 -基）苯醯胺（自中間產物 IV. 1 ) 中間產物V.38:4-{4-胺基-3-[(特丁基氨基甲醯基 甲基）氨基甲醯基]苯基}-全氫-1,4-二氮呼-1-羧酸特丁酯 (自中間產物IV.2 ) 中間產物 V.39 : [2-胺基-5- ( 6,6-二甲基-3-丙基全 氫-1，4-二氮呼-卜基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間 產物IV.3和中間產物Χ.9 ) 中間產物 V.40 : [2-胺基-5- ( ( S ) -3-異丙基全氫- 1，4-二氮呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產 物IV.3和中間產物Χ·1 1 ) 中間產物V.41 ·· {2-胺基- 5-[4- ( 2-羥基乙基）全氫_ I，4-二氮呼-1-基]苯甲醯基胺基}乙酸特丁酯（自中間產物 IV.3 ) 中間產物V.42: (S) -4-{4 -胺基-3-[(異丙基氨基甲 醯基甲基）氨基甲醯基]苯基}-2-異丙基哌嗓竣酸特丁 -61 - 200827352 酯（自中間產物IV. 1 ) 中間產物 ν·43··[2-胺基-5-(6,6-二甲基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV .3 和中間產物X . 1 0 ) 中間產物 V.44:[2-胺基-5-(3,6,6-三甲基全氫-l，4-二氮呼-l-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物 IV · 3和中間產物X · 7 ) 中間產物 V.4 5 : [2-胺基-5- ( 3-乙基-6,6-二甲基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間 產物IV · 3和中間產物X . 8 ) 中間產物V.46: 2-胺基(異丙基氨基甲醯基甲基 )-5-(八氫吡啶并[1，2-糾吡嗪-2-基）苯醯胺（自中間產 物 IV·1) 中間產物V.4 7 : 2-胺基-5- ( 1,4·二氮雜雙環[3.2.2] 壬-4-基）-7V-(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間 產物IV.1 ) 中間產物V.48 : 2-胺基_5_ (六氫吡咯并[ΐ，2-α]吡嗪-2-基）-TV-(異丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（自中間產 物 IV·1) 中間產物V.49: 2-胺基(特丁基氨基甲醯基甲基 )-5- (4 -異丙基全氫-1,4 -二氮呼-1-基）苯醯胺（自中間 產物IV.2 ) 中間產物V.50: [2-胺基-5-( (R) -3-甲基哌嗪-丨_基 )苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV. 3 ) -62- 200827352 中間產物V.51 : [2-胺基-5- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2] 壬-4-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV.3 ) 中間產物V·52: [2_胺基_5·(4·異丙基全氫-1,4-二氮 呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（自中間產物IV.3 ) 中間產物乂.53:4-{4-胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基 甲基）氨基甲醯基]苯基}-2 -甲基全氫-1，4 -二氮呼-1-羧酸 特丁酯
a) (異丙基氨基甲醯基甲基）-5- (3-甲基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺
室溫下擾泮5 -氟-#-(異丙基氨基甲醯基甲基）-2 -硝 基苯醯胺（中間產物1V·1) (150 m§，0·530毫莫耳）、 2 -甲基全氫-1，4 -二氮呼（中間產物Χ·2) (61 mg’ 0.530 毫莫耳）及碳酸鉀（220 mg，1.589毫莫耳）之乙腈（3 m 1 )溶液達4 8小時’隨後於5 0 - - 6 0 °C下加熱2小時。 經通過二氧化矽管塞過濾該反應混合物’減壓下蒸發溶劑 並藉由矽膠層析（洗提液爲DCM至DCM: MeOH(4: 1 -63- 200827352 ，v/v )梯度液）純化粗產物。生成(異丙基氨基甲醯 基甲基）-5-(3-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-硝基苯醯 胺（72mg，0.191 毫莫耳，36%)。 #-(異丙基氨基甲醯基甲基）-5-(3-甲基全氫-1，4、 二氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺之數據：MS ( ESI ) m/z : 3 79 ( [M + H]+ )。
b ) 4-{3-[(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基]-4-硝 苯基卜2-甲基全氫-1,4-二氮呼-1-羧酸特丁酯
室溫下隔夜攪拌#-(異丙基氨基甲醯基甲基）-5-( 3- 甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-硝基苯醯胺（72 mg， 0.191毫莫耳）和二碳酸二特丁酯（42 mg，0.191毫莫耳 )之DCM ( 5 ml )溶液。減壓下蒸發溶劑以生成粗產物 4- {3-[(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基]-4-硝基苯 基}-2-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（100 mg， 0.209毫莫耳，100% )，其係直接使用於下一個步驟中。 c) 4-{4-胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基] 苯基}-2-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯 -64- 200827352
於室溫和氫氣（4巴）下’隔夜攪拌4-{3-[(異丙基 氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基]硝基苯基卜2-甲基全氫_ 1,4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（1〇〇 mg，0.209毫莫耳）和10 % Pd/C ( 1 0 mg，0.209 毫莫耳）之 MeOH ( 5 ml )溶液 。經通過寅式鹽墊過濾該混合物並於真空下除去溶劑以生 成胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基] 苯基}-2-甲基全氫-1，4-二氮呼-卜羧酸特丁酯（中間產物 V.5 3 ) (94 mg，0.210毫莫耳，1〇〇%)。該產物係未經 純化而直接使用。 藉由同樣之方法製備： 中間產物V.54:4-{4-胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基 甲基）氨基甲醯基]苯基}-6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼- ΐ_ 羧酸特丁酯（自中間產物IV.1和中間產物Χ·1〇 ) 中間產物 V.55:4_{4 -胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基 甲基）氨基甲醯基]苯基}-6-氟全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特 丁酯（自中間產物IV. 1和XI 1.2 )
步驟VI 中間產物 VI. 1 : 2-[6-溴-2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基- -65- 200827352 4Τί-喹唑啉-3-基]-iV-特丁基乙醯胺
2-胺基-5-溴-TV-(特丁基氨基甲醯基甲基）苯醯胺
室溫下攪拌5-溴靛紅衍酸酐（1.2 g，5.0毫莫耳）和 2-胺基·#_特丁基乙醯胺（中間產物Ι·2 ) ( 0.78 g，6.0毫 莫耳）於乙腈（8 ml )中之懸浮液達20小時。過濾該白 色懸浮液並令白色沉澱物經冰冷EtOH沖洗以生成2-胺 基-5-溴-7V-(特丁基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（1.06 g， 3.22 毫莫耳，65% )。 2-胺基-5-溴-iV-(特丁基氨基甲醯基甲基）苯醯胺之 數據：NMR ( 3 00MHz，d6-DMSO ) : δ8·44 ( t，1H) ，7.68 ( d，1H) ，7.49 ( s，1H ) ，7.27 ( dd，1H )， 6.67(d，lH) ，6.56(brs，lH) ，3.73(d，lH) ，3.33 (brs，2H ) ，1.26 ( s，9H ) ppm ； MS ( ESI ) m/z ： 3 2 8/3 3 0 ( [M + H]+ )。 -66- 200827352 b ) 2-[6-溴-2- ( 3-氯苯基）側氧基-1，4-二氫-2//-喹唑 啉-3-基]-iV-特丁基乙醯胺
於85 °C下且於加蓋之閃蒸小管（20 ml )中，於攪拌 下加熱2-胺基-5-溴(特丁基氨基甲醯基甲基）苯醯胺 (0.65 g，2.0毫莫耳）、3-氯苯醛（0.27 ml，2.4毫莫耳 )及催化性冰醋酸（2滴）之無水乙醇（1 〇 ml )溶液達 1 6小時。令所生成之白色懸浮液冷卻至室溫，藉由抽氣 過濾以收集白色固體並經冰冷EtOH沖洗，生成2-[6-溴-2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]特 丁基乙醯胺（〇·53 g，1.21毫莫耳，58%)。 2-[6-溴-2-(3-氯苯基）-4-側氧基-1，4-二氫-211-喹唑 啉-3 -基]-I特丁基乙醯胺之數據：MS ( ESI ) m/z : 450/452 ( [M + H]+ ) 〇 c ) 2- ( 6-溴-2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4好）—基 )-iV-特丁基乙醯胺 -67- 200827352
於70°C下且於加蓋之閃蒸小管（20 ml) [6 -溴-2- ( 3 -氯苯基）-4 -側氧基-1，4 -二氫- 2H-]-#-特丁基乙醯胺（0.51 g，1.13毫莫耳）和 IV ) ( 〇·44 g，5.10 毫莫耳）於氯仿（1〇 ml 物達3小時。令黑色懸浮液冷卻至室溫，經通 過濾並於真空下濃縮以生成白色固體之2-[6-苯基）-4 -側氧基-4 Η -喹唑啉-3 -基]-特丁基 間產物 VI.1) (0.51 g，1.13 毫莫耳，1〇〇%) 2-[6 -溴-2- ( 3 -氯苯基）-4 -側氧基- 4H -喹 特丁基乙醯胺（中間產物VI.1 )之數據： 3 00MHz，CDCI3 ) : δ 9.44 ( d，1Η ) ，7.86 ，7.65 -7.54 ( m，2H ) ，7 · 5 3 - 7 · 4 ( m，3 Η ) 1Η ) ，4.46 ( s，2H ) ，1.34 ( s，9H ) ppm ;
m/z ： 448/450 ( [M + H]+ )。 步驟VII 中間產物VII. 1 : 4-[3-(異丙基氨基甲醯 (3-甲氧基苯基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯 中，加熱2 -嗤唑啉-3 -基 二氧化鐘（ .)中之混合 過寅式鹽墊 溴-2- ( 3-氯 乙醯胺（中 〇 唑啉-3 -基]-lU NMR ( (dd ， 1H) ，5.47 ( s ， MS ( ESI ) 基甲基）-2-6-基]-全氣- -68 - 200827352
於回流溫度下加熱4-{4 -胺基-3-[(異丙基氨基甲醯 基甲基）氨基甲醯基]苯基}-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁 酯（中間產物V.2) (300 mg，0.69毫莫耳）和3-甲氧基 苯亞胺酸乙酯氫氯化物（中間產物II.2 ) ( 298 mg，1.38 毫莫耳）於EtOH ( 6 ml)中之混合物達16小時。冷卻該 反應混合物，經過濾並於真空下濃縮濾液。藉由製備性 HPLC純化粗殘餘物以生成4-[3-(異丙基氨基甲醯基甲基 )-2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 3,4-二氫喹唑啉-6-基卜 全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（中間產物VII.1 ) (50 mg，0.09 毫莫耳，13% )。 藉由同樣之方法製備： 中間產物VII.2: 4-[2-(3 -氯苯基）-3-(異丙基氨基 甲醯基甲基）-4-側氧基- 3,4-二氫喹唑啉_6_基]-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（自中間產物V·2和Η·1 ) 中間產物VII.3: 4-[2-(3 -氯苯基）-3-(異丙基氨基 甲醯基甲基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-哌嗪-1-羧 酸特丁酯（自中間產物V· 3和II· 1 ) 中間產物VII.4: 4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）-2- -69- 200827352 (3_氯-4-氟苯基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（自中間產物V.38和II.4 ) 中間產物VII.5: 4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）-2-(4 -氟-3-甲氧基苯基）-4 -側氧基-3,4 -二氫喹唑啉-6-基]-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（自中間產物V.38和II.3 ) 中間產物VII.6 : 4-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-3-(異丙基 氨基甲醯基甲基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-全氫-1，4-二氮呼-1_羧酸特丁酯（自中間產物V.2和II.4 ) 中間產物VII.7: 4-[2- (4 -氟-3-甲氧基苯基）-3-(異 丙基氨基甲醯基甲基）-4 -側氧基-3,4 -二氫喹唑啉-6-基]-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（自中間產物V.2和II.3 ) 中間產物 VII.8 : [2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-6- ( 4 -乙基-全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙酸 特丁酯（自中間產物V.30和Π·4) 中間產物乂11.9:{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-( 2-羥基乙基）-全氫-1,4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3 -基}乙酸特丁酯（自中間產物V · 4 1和11.3 ) 中間產物VII.10 : 4-[2- ( 4 -氟-3-甲氧基苯基）-3-( 異丙基氨基甲醯基甲基）-4 -側氧基-3,4 -二氫喹唑啉-6-基 ]-6,6 -二甲基-全氫-1，4 -二氮呼-1-殘酸特丁酯（自中間產 物 V.54 和 II.3 ) 中間產物VII.11 : 4-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-3-(異丙 -70- 200827352 基氨基甲醯基甲基）_4_側氧基_3,4_二氫喹唑啉-6 -基]-6,6-二甲基-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（自中間產物 V · 5 4 和 11 · 2 ) 中間產物VII. 12 : [2- ( 4_氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧 基-6- ( 3,6,6-三甲基-全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙酸特丁酯
於回流溫度下隔夜攪拌[2-胺基-5- ( 3，6,6-三甲基-全 氫-1，4-二氮呼-1-基）苯甲醯基胺基]乙酸特丁酯（中間產 物 V.44) ( 1.00 g，2.56毫莫耳）、4-氟-3-甲氧基苯醒 (414 mg，2.69毫莫耳）、乙醇（20 ml)及乙酸（3滴） 。減壓下蒸發溶劑。藉由S CX純化粗反應混合物並利用 2N NH3/MeOH洗提產物。減壓下蒸發溶劑並令產物溶解 於甲苯（10 ml )和水（10 ml )中。加入六氰基高鐵酸鉀 (III ) ( 8.43 g，25.6毫莫耳）並隔夜劇烈攪拌該反應混 合物。隨後藉由加入甲醇（3 00 ml)驟冷該反應，經通過 寅式鹽墊過濾該混合物並令濾餅經甲醇（200 ml )沖洗。 蒸發濾液至乾燥狀態並藉由矽膠層析（洗提液爲DCM至 DCM : MeOH ( 3 : 1，v/v )梯度液）純化以生成[2· ( 4- 氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-(3,6,6-三甲基-全氫-1，4- -71 - 200827352 二氮呼-1-基）-4H-喹唑啉-3-基]乙酸特丁酯（中間產物 VII. 1 2 ) (160 mg，0.305 毫莫耳，12%)。 中間產物 VII.13 : [2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 1，4-二 氮雜雙環[3·2 ·2]壬-4-基）-4-側氧基- 47/-喹唑啉-3-基]乙酸 特丁酯（自中間產物V · 5 1 ) 中間產物 VII.14 : [6- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2-(3,5-二甲氧基苯基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基] 乙酸特丁酯（自中間產物V.51 ) 中間產物乂11.15:[6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基 ]乙酸特丁酯（自中間產物V . 5 1 ) 中間產物 VII.16: [6-(3-乙基-6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹 唑啉基]乙酸特丁酯（自中間產物V.45) 中間產物乂11.17:[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-((1〇-3 -甲基哌嗪-1 -基）-4 -側氧基-4//-喹唑啉-3 -基]乙酸特丁酯 (自中間產物V · 5 0 ) 中間產物VII.18 : 4-[2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-3-(異丙 基氨基甲醯基甲基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-2-甲基全氫·1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯
CI -72- 200827352 令4-{4-胺基-3-[(異丙基氨基甲醯基甲基）氨基甲 醯基]苯基卜2-甲基全氫-14-二氮呼羧酸特丁酯（中間 產物V.53) ( 94 mg，0.201毫莫耳）、3•氯-4_氟苯醛（ 40 mg，0.252毫莫耳）及乙酸（3 μ1，催化性）溶解於微 波小管中之乙醇（3 ml )中並密封該小管。於9 〇它下攪样 該反應混合物1 6小時。令該反應混合物蒸發至乾燥狀態 ’並令粗產物溶解於D C Μ ( 3 m 1 )中且加入二氧化錳（ 8 0 m g ’ 0 · 8 4 0毫莫耳）。於密封小管中且於6 0 °C下攪拌 該反應混合物3小時。TLC顯示反應未完全，因此加入額 外之一氧化猛（8〇 mg，0.840毫莫耳）且於go 下再加 熱該反應混合物2小時。減壓下蒸發溶劑並藉由矽膠層析 (洗提液爲DCM : Me0H ( 9 : 1，v/v ))純化粗產物。 生成4-[2-(3-氯-4-氟苯基）_3-(異丙基氨基甲醯基甲基 )_4_側氧基_3,4-二氫喹唑啉基卜2·甲基全氫“，仁二氮 呼-1-羧酸特丁酯（中間產物νπ·18) ( 65 mg，〇·ΐη毫 莫耳，53% )。 4-[2-(3_氯_4-氟苯基）-3_(異丙基氨基甲醯基甲基 )-4-側氧基_3,4-二氫喹唑啉_6_基卜2_甲基全氫_丨，4-二氮 呼-1-羧酸抡丁酯（中間產物VII.18)之數據：Ms(ESI) 所/z : 5 8 6/5 8 8 ( [M + H]+)。 中間產物 VII.19: (§)-4-[2-(3-氯-4-氟苯基）-3- (異丙基氨基甲醯基甲基）-4-側氧基_3,4_二氫-喹唑啉 基]_2-異丙基哌嗪_卜羧酸特丁酯（自中間產物v.42) -73- 200827352 中間產物 VII.20: [2- (3 -氯-4-氟苯基）-6-(六氫吡 咯并[1，2-α]吡嗪-2-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙酸特 丁酯（自中間產物V.21 ) 中間產物 VII .21: [2- (3-氯-4-氟苯基）-6- (4-異丙 基全氫-1，4 -二氮呼-1 -基）-4 -側氧基-4//-喹唑啉-3 -基]乙 酸特丁酯（自中間產物V.52) 中間產物 VII.22: [2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(二甲基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙酸 特丁酯（自中間產物V.43 ) 中間產物VII.23: [2- (3-氯苯基）-6- (4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]乙酸特 丁酯（自中間產物V.52) 中間產物νΠ·24:[6-(4 -乙基全氫-1,4 -二氮呼-1-基 )-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基] 乙酸特丁酯（自中間產物V.30 ) 中間產物VII·25:[6-(6,6-二甲基-3-丙基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹 唑啉-3 -基]乙酸特丁酯（自中間產物V · 3 9 ) 中間產物乂11.26:[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-(( S) -3-異丙基-6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧 基-4好-喹唑啉-3-基]乙酸特丁酯（自中間產物V.40 ) 中間產物VII.27 : 4-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-3-(異丙 基氨基甲醯基甲基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-6-氟全氫-1,4-二氮呼-卜羧酸特丁酯（自中間產物V.55) -74 - 200827352 中間產物VII.28 : 4-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-3-(異丙 基氨基甲醯基甲基）-4-側氧基-3,4-二氫喹挫啉-6-基]哌 嗪-1-羧酸特丁酯（自中間產物V. 3 )
步驟VIII 中間產物VIII.1: 4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）· 2- (3-氯苯基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯
於80°C、氬氣及攪拌下加熱微波小管中之消旋_2,2’-雙（二苯鱗基）-1，1，-聯萘（5 mg，0.009毫莫耳）和無水 甲苯（0.5 ml )，直至得到均質之乳狀溶液（約5分鐘） 。令該溶液冷卻至室溫並加入乙酸鈀（Π) ( 2 mg，0.006 毫莫耳）。經室溫下攪拌2分鐘後’將2-[6-溴-2- ( 3-氯 苯基）·4-側氧基喹唑啉，3-基]特丁基乙醯胺（中 間產物VI · 1 ) ( 6 7 m g，0 · 1 5毫莫耳）、特丁基-1 -高哌嗪 竣酸酯（35 μΐ，0.18毫莫耳）及新碾磨之碳酸鉋（68 mg ，0.2 1毫莫耳）加入至該紅色溶液中。加入無水二噁烷（ 0.2 ml)以將殘留在該小管側面上之固體輕洗下來。將該 小管加蓋並於120 °C下經微波加熱40分鐘。令該反應混 -75 - 200827352 合物經DCM ( 3 ml )稀釋，經過濾後真空下濃縮濾液。 藉由製備性矽膠TLC (洗提液爲己烷：EtOAc ·· CH2C12 (1:1:1， v/v))純化粗產物，生成黃色固體之4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）-2-( 3-氯苯基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（中 間產物 VIII.1) (38.9 mg，0.07 毫莫耳，46%)。 4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）-2- (3-氯苯基）-4 _ 側氧基- 3,4-二氫喹唑琳-6-基]全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特 丁酯（中間產物 VIII. 1 )之數據：4 NMR ( 3 00MHz， CDC13 ) :57.7- 7.4(m，6H) ，7_3— 7.2(m，lH)， 5.70(s，lH) ，4.43(s，2H) ，3.7— 3.6(m，6H)， 3.3-3.2 (m^ 2H) ，2.02(m，2H) ，1.33(s，18H)
ppm ； MS ( ESI ) m/z ： 5 6 8 / 5 7 0 ( [ M + H ] + )。 步驟IX 中間產物IX. 1 : [2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( 3,6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙 酸
令[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4·側氧基-6- (3,6,6-三 -76- 200827352 甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙酸特丁酯 (中間產物 VII.12) (160 mg，0.305毫莫耳）溶解於 DCM ( 10 ml )中並加入TFA ( 3 ml )。室溫下隔夜攪拌 該反應混合物。將該粗反應混合物直接倒至S CX筒上， 令該筒經MeOH沖洗並利用2N NH3/MeOH洗提產物。減 壓下除去溶劑以生成[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 3,6,6-三甲基全氫- i，4 -二氮呼-卜基）-4H-喹唑啉-3-基 ]乙酸（中間產物IX. 1 )，其係未經進一步之純化而使用 〇 [2- ( 4·氟-3·甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 3，6,6-三甲 基全氫-1，4 -二氮呼-1 -基）-4 Η -喹唑啉-3 -基]乙酸（中間產 物 ΙΧ.1)之數據：MS(ESI) m/z :469([Μ + Η]+)。 藉由同樣之方法製備： 中間產物ΙΧ.2 : [6- ( I，4-二氮雜雙環[3·2.2]壬_4·基 )-2-(3,5-二甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙 酸（自中間產物V11. 1 4 ) 中間產物IX.3: [6- (3-乙基-6,6-二甲基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3-基]乙酸（自中間產物VII· 16 ) 中間產物IX.4 : [2- ( 3 -氯-4 -氟苯基）-6-(二甲基全 氯-1，4 -二氮呼-1-基）-4 -側氧基-4 //-喹哇琳-3 -基]乙酸（ 自中間產物VII.22 ) 中間產物1又.5:[6-(6,6-二甲基_3-丙基全氫-1，4-二 氮呼-1_基）-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑 -77- 200827352 啉-3-基]乙酸（自中間產物VII ·25 ) 中間產物IX.6: [2- (4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (S )-3 -異丙基-6,6 -二甲基全氫-1，4 -二氮呼-卜基）-4 -側氧 基- 47/-喹唑啉-3-基]乙酸（自中間產物VII.26 ) 中間產物IX. 7 : [6- ( 1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基 )-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 乙酸（自中間產物VII.15 ) 中間產物1乂.8:[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-((1〇-3-甲基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4i/-喹唑啉-3-基]乙酸（自中 間產物V 11. 1 7 ) 中間產物IX· 9 : [2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-(六氫吡咯 并[1，2-α]吡嗉-2-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙酸（自 中間產物VII.20 ) 中間產物ΙΧ.10: [2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-異丙 基全氫-1,4-二氮呼-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙 酸（自中間產物VII.21 ) 中間產物ΙΧ·1 1 : [6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 乙酸（自中間產物VII.24 ) 中間產物IX. 12 : [2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-乙基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]乙酸 (自中間產物VII.8 ) 中間產物ΙΧ.13: {2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6·[4-( 2-羥基乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/ί-喹唑啉- -78- 200827352 3-基]乙酸（自中間產物VII. 9 ) 中間產物IX.14: [2-(3-氯苯基）-6-(4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4i/-喹唑啉-3-基]乙酸（ 自中間產物VII.23 ) 中間產物IX.15 : [2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 1，4-二氮 雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙酸（ 自中間產物VII.13 )
步驟X 中間產物X.1 : 2_乙基全氫-1，4-二氮呼
a) [3- ( 2-溴丁醯基胺基）丙基]氨基甲酸特丁酯
將1-丙烷膦酸環酐（4.1 1 g，3.84 ml，6.46毫莫耳） 加入至3-胺基丙基氨基甲酸特丁酯（750 mg，4.30毫莫 耳）、2-溴丁酸（791 mg，0.51 ml，4.73毫莫耳）及三 乙胺（1.31 g，1.82 ml，12.91 毫莫耳）之 DCM(5 ml)
冷卻溶液中。室溫下攪拌該反應混合物2小時，隨後加入 Na2C03水溶液。進行攪拌30分鐘，隨後分離有機層。減 壓下蒸發溶劑並藉由矽膠層析（洗提液爲DCM : Me OH -79- 200827352 (9 : 1，v/v ))純化粗產物。生成[3- ( 2-溴丁醯基胺基 )丙基]氨基甲酸特丁酯（1.41 g，4·36毫莫耳，1〇〇%) b) #·( 3-胺基丙基）-2-溴丁醯胺三氟乙酸鹽
令[3- (2-溴丁醯基胺基）丙基]氨基甲酸特丁酯（ 1.41 g，4.36 毫莫耳）經 TFA: DCM(1: 1 (v/v) ，20 ml )處理並於室溫下攪拌該溶液3小時。真空下除去揮發 物並於下一個階段中直接使用經分離爲三氟乙酸鹽之粗產 物0 c) 3 -乙基全氯-1，4 - 一氣呼-2-酬 ΓΛ
HN NH 令#-(3 -胺基丙基）-2 -溴丁醯胺三氟乙酸鹽（1.8 g ，5.33毫莫耳）、K2C03(2.94 g，21.33毫莫耳）及乙腈 (3 0 m 1 )混合並於1 4 0 °C微波下攪拌3 5 0 0秒。分析顯不 存在大量之起始物，因此令該反應混合物再於140 °C微波 下攪拌2 0 0 0秒。令該反應混合物經D c M ( 5 0 m 1 >稀釋 並通過寅式鹽過濾。減壓下蒸發溶劑並藉由砂膠層析（洗 提液爲DCM至DCM : MeOH ( 3 : 1 ’ v/v )梯度液）純化 -80- 200827352 粗產物。生成3-乙基全氫-1，4-二氮呼-2-酮（540 mg， 3·80 毫莫耳，71% )。 d ) 2-乙基全氫-1，4-二氮呼
將氫化鋁鋰（475 mg，12.49毫莫耳）分批加入至3-乙基全氫-1，4-二氮呼-2·酮（ 740 mg，5.20毫莫耳）之 THF ( 10 ml )攪拌溶液中。經所生成之起泡退去後，於 50至60 °C之溫度下加熱該反應混合物3小時。冷卻該反 應混合物並藉由緩慢加入水和1 0 % NaOH水溶液加以驟 冷。令該反應混合物經二乙醚（20 ml )稀釋並通過寅式 鹽過濾。令濾餅經THF ( 50 ml )、二乙醚（50 ml )、 THF (50 ml)及二乙醚（50 ml)充分沖洗。經減壓下蒸 發後生成2 -乙基全氫-1，4 -二氮呼（中間產物X.1) ( 615 mg，5.20 毫莫耳，92%)。 藉由同樣之方法製備： 中間產物X.2: 2 -甲基全氫-1,4 -二氮呼 中間產物X·3: 2 -丙基全氫-1，4 -二氮呼 中間產物X.4 ·· 2- ( 2-甲烷磺醯基乙基）全氫-1，4-二 氮呼 中間產物X.5: (8)-2-異丙基全氫-1，4-二氮呼 -81 - 200827352 中間產物Χ·6: (R) -2-異丙基全氫-1，4-二氮呼 中間產物X.7: 2,6,6-三甲基全氫-1,4-二氮呼 中間產物Χ·8: 2 -乙基-6,6 -二甲基全氫-1，4 -二氮呼 中間產物Χ·9 : 6,6-二甲基_2_丙基全氫-1,4-二氮呼 中間產物Χ·1〇: 6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼 中間產物 Χ.Π: 6,6-二甲基-(S) -2-異丙基全氫-1，4-二氮呼
步驟XI 中間產物XI· 1 : 5-甲基-1，4-二氮雜環庚烷
a) 7-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-5-酮
室溫下隔夜攪拌乙烷-1，2-二胺（1.35 g，22.44毫莫 耳）和（E) - 丁 - 2-烯酸乙酯（2.56 g，22.44毫莫耳）之 Me OH ( 22 ml )溶液。減壓下蒸發溶劑並藉由矽膠層析（ 洗提液爲 DCM 至 DCM : 2M NH3/MeOH ( 4 ： 1，v/v )之 梯度液）純化粗產物。生成所欲產物與未環化物之混合物 。令該混合物經MeOH ( 4 ml)稀釋並於l5〇°C下經微波 加熱10分鐘，隨後再於160 °C下經微波加熱10分鐘。加 - 82- 200827352 入碳酸氫鈉（100 mg )並於室溫下攪拌該反應混合物48 小時。令該反應混合物經過濾，減壓下蒸發溶劑並藉由矽 膠層析（洗提液爲DCM至DCM: 2M NH3/MeOH(4: 1， v / v )之梯度液）純化粗產物，生成7 -甲基-1，4 -二氮雜環 庚垸-5-酮（310mg，2.42 毫莫耳，11%)。 b) 5-甲基-1，4-二氮雜環庚烷
類似中間產物X.1步驟d)之方法，自7-甲基-1，4-二 氮雜環庚烷-5-酮（356 mg，2.75毫莫耳）和氫化鋁鋰（ 1MTHF 溶液）（249 mg，6.56 ml，6.56 毫莫耳），生成 5-甲基-1,4-二氮雜環庚烷（中間產物XI. 1 ) ( 23 5 mg， 2.06 毫莫耳，74% )。
步驟XII 中間產物XII· 1 : 2-氟甲基哌嗪
a) 1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯 -83- 200827352
將見二苄基乙二胺（980 w，4·10毫莫耳）和三乙 胺（1.03 ml，7 ·38毫莫耳）之甲苯（15 ml )溶液逐滴加 入至2-溴丙酸乙酯（601 Μ ’ 4·14毫莫耳）之甲苯（15 ml)溶液中。於80 °C下攪拌該反應混合物72小時。令該 反應混合物經通過寅式鹽墊過濾並於減壓下蒸發溶劑以生 成黃色油狀之丨，4·二节基哌嗪_2_竣酸乙酯（1.33 g’ 3·93 毫莫耳，96% )。 1，4 -二苄基哌嗪-2 -羧酸乙酯之數據：M S ( E S I ) w/z :339 ( [M + H]+ )。 b) (1，4 - 一节基喊曉-2-基）甲醇
於氮氣下，將氫化鋁鋰（1M THF溶液）（4 ml， 3·93毫莫耳）加入至冷卻至i，4_二苄基哌嗪-2_羧 酸乙醋（1.33g，3.93毫莫耳）之THF ( 25 ml )攪拌溶液 中。於間隔45分鐘下，先後加入水（145 μΐ ) 、NaOH水 溶液（10重量％，145 μΐ)及水（450 μΐ)。令該反應混 合物，經通過寅式鹽墊過濾並於減壓下蒸發溶劑以生成淡黃 -84- 200827352 色油狀之（1，4-二苄基哌嗪-2-基）甲醇（1.16 g’ 3.93毫 莫耳，1 00% )。 (1，4-二苄基哌嗪-2-基）甲醇之數據：MS (ESI) m/z · 298 ( [Μ + Η]+) ο c ) 1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪
將（1，4 -二苄基哌嗪-2-基）甲醇（15 g，50.5毫莫耳 )之DCM(50 ml)溶液逐滴加入至冷卻至_78°C下之 DAST ( 7.42 1111，60.6毫莫耳）之〇€乂（15〇1111)攪拌溶 液中。令該反應混合物置於低於-30 °C下達24小時並隨後 回溫至室溫且攪拌20小時。藉由加入水（1〇〇 ml )驟冷 該反應。分離有機相，利用NaOH水溶液鹼化水層至pH 1 0並經D C Μ ( 3 X 7 5 m 1 )萃取。令結合之有機相經水（2 xlOO ml)和鹽水（2x100 ml)沖洗，經乾燥（Na2S04) 及減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提液爲EtOAc :庚烷（ 1 : 9 ’ v/v))純化所生成之油狀物，生成1，4-二苄基- 2-氟甲基哌嗪（6.0 g，20.1毫莫耳，40%)。亦分離該反 應之副產物1，4-二苄基-6-氟全氫-1,4-二氮呼（1.0 g， 3.35毫莫耳，7% )。 -85- 200827352
d) 2-氟甲基哌曉
將Pd/C(10重量％) (40〇11^)之^^011漿泥加入 至 1，4-二苄基-2-氟甲基哌嗪（400 mg，1.34毫莫耳）之 MeOH (20 ml)溶液中。令該反應物經5巴壓力之氫氣處 理達1 8小時。令該反應混合物經通過寅式鹽過濾並於減 壓下蒸發溶劑。生成淡黃色油狀之2-氟甲基哌嗪（中間 產物 XII.l) (136mg，1.14 毫莫耳，86%)。 中間產物ΧΠ·2 : 6-氟全氫-1，4-二氮呼
F 經類似之方法自1，4-二苄基-6-氟-全氫-1，4-二氮呼（ 於合成中間產物XII. 1之過程中經分離爲副產物）加以製 備。 本發明之合成實例 -86- 200827352 實施例 la : 特丁基-2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6-全 氫-1，4-二氮呼-1-基- 4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
令4-[3-(特丁基氨基甲醯基甲基）_2_ ( 3-氯苯基）-4-側氧基- 3,4-二氫喹唑啉-6-基]-全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸 特丁酯（中間產物VIII. 1 ) ( 38.9 mg，0.068毫莫耳）經 TFA ： DCM ( 1 ： 1 ( v/v) ，1 ml )處理並於室溫下攪拌該 溶液40分鐘。真空下除去揮發物並令殘餘物分佈於DCM 和1M NaOH水溶液中。乾燥（Na2S04)有機相並經真空 下濃縮以生成爲三氟乙酸鹽之N-特丁基-2-[2-(3-氯苯基 )-4 -側氧基-6-全氫-1，4·二氮呼-1-基-4H-喹唑啉-3-基]乙 酿胺（實施例la) (27 mg，0.046毫莫耳，68%)。
N -特丁基-2- [2_ ( 3 -氯苯基）-4 -側氧基-6-全氫-1，4 -二 氮呼-1 -基-4 Η -喹哩啉-3 -基]乙醯胺（實施例1 a )三氟乙酸 鹽之數據：4 NMR(300MHz，CDC13) ： (5 7.6 - 7.4 ( m ，6H) ，7.21(dd，lH) ，5.65(s，lH) ，4.44(s，2H
)，3.7-3.6(m，4H) ，3.09(t，2H) ，2.85(t，2H )，2·47 ( brs，1H ) ，1.98 ( m，2H) ，1.34 ( s，9H) ppm ； MS ( ESI ) m/z ： 468/470 ( [M + H]+ )。 藉由類似之方法自中間產物VII或VIII製備下述之 -87- 200827352 化合物： 實施例lb : 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6-全氫-1，4-二氮 呼基- 4//-喹唑啉-3-基]-tV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 4 54/45 6 ( [M + H]+ )(自中間產物 VII.2 ) 實施例1(：:1特丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(1，4- 二氮雜環庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 4 86/48 8 ( [M + H]+)(自中間產物 VII.4 ) 實施例Id: 2-(6-(1，4·二氮雜環庚烷-1-基）-2-(4-氟- -88- 200827352 3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）特丁基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 482 ( [M + H]+)(自中間產物 VII.5 實施例le : 2- ( 2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 1，4·二氮雜環 庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉_3 ( 4//)-基）異丙基乙 醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 472 ( [M + H]+ )(自中間產物 VII.6 實施例 If: (S) -2-(2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(3-異丙 基哌嗪-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4/〇 -基）-iV-異丙基 乙醯胺 -89- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 500/5 02 ( [M + H]+)(自中間產物 VII. 1 9 ) 實施例lg : 2- ( 2- ( 3-氯-4-氟苯基）-4-側氧基-6-(哌嗪- 1-基）喹唑啉-3 ( 4F)-基）-iV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 45 8/460 ( [M + H]+)(自中間產物 VII.28 ) 實施例lh: 2-(2-(3氯-4-氟苯基）-6-(3-甲基-1,4-二 氮雜環庚烷-1 -基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）-7V-異 丙基乙醯胺 -90- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：48 6 ( [M + H]+ )(自中間產物 VII· 1 8 ) 實施例 Π : 2- ( 6- ( 1，4-二氮雜環庚烷-1-基）-2- ( 4-氟- 3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 468 ( [M + H]+)(自中間產物 VII· 7 實施例1」：2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(6-氟全氫-1，4-二 氮呼-1_基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -91 - 200827352
MS ( ESI) m/z ： 490/492 ( [M + H]+)(自中間產物 VII.27 ) 實施例lk: 2-[2-(3-氯·4-氟苯基）-6-(二甲基全氫-1，4- 二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 500/5 02 ( [M + H]+)(自中間產物 VII. 1 1 ) 實施例 11 : 2-[6-(二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- ( 4- 氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4/f-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 乙醯胺
-92- 200827352 MS ( ESI ) m/z ： 5 9 6 ( [M + H]+ )(自中間產物 VII. 10 實施例2a : #-異丙基-2 _ [2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基_ 6-全氫-1，4-二氮呼-1-基-4好-喹唑啉-3-基]乙醯胺
令4-[3-(異丙基氨基甲醯基甲基）-2-(3-甲氧基苯 基）-4-側氧基- 3,4·二氫喹唑啉-6-基]全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（中間產物VII.1 ) ( 50 mg，0.091毫莫耳） 經4N HCl/MeOH ( 10 ml )處理並於室溫下攪拌所生成之 溶液2小時。真空下濃縮該反應混合物以生成爲鹽酸鹽之 TV -異丙基- 2- [2- ( 3 -甲氧基苯基）-4 -側氧基-6-全氨-1，4 -二 氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例2a) ( 40 mg ，0.091 毫莫耳，100% )。 f異丙基- 2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-全氫-1，4-二氮呼-卜基_4仏喹唑啉_3_基]乙醯胺（實施例2a)鹽 酸鹽：MS (ESI) m/z * 450 ( [Μ + Η]+) 〇 藉由類似之方法自中間產物VII製備下述之化合物： 實施例2b : 異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- -93- 200827352 6 -哌嗪-1 -基-4 喹唑啉-3 -基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z :43 6 ( [M + H]+ )(自中間產物 VII· 3 實施例3a ·· #-異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-6- ( 4-甲基 全氯-1，4 -二氮呼-1-基）-4 -側氧基-4// -卩奎嗤琳-3 -基]乙釀 胺
將3-甲氧基苯亞胺酸乙酯氫氯化物（中間產物II. 2 ) (1.8 g，8.3毫莫耳）加入至2-胺基-#-(異丙基氨基甲 醯基甲基）-5- (4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（ 中間產物V.1 ) ( 1.4 g，4.1毫莫耳）之無水乙醇（70 ml )溶液中。於回流溫度下加熱所生成之混合物達20小時 。真空下濃縮該反應混合物，令暗黑色殘餘物溶解於 -94- 200827352 DCM ( 70 ml )中並經IN HC1水溶液（3x20 ml )沖洗。 令水相經EtO Ac ( 20 ml )沖洗，經4N NaOH水溶液鹼化 至pH 1 0至1 1並藉由抽氣過濾以收集所生成之淡綠色沉 澱物。藉由矽膠層析（洗提液爲MeOH : DCM ( 1 : 19至 3 : 7，v/v )梯度液）純化該粗產物以生成灰白色固體之 產物（0.60g，1.3 毫莫耳，32%)。自 EtOAc:DCM 再 結晶析出以生成白色固體之純異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基 苯基）-6- ( 4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例3a) ( 0·35 g，0.76毫莫耳 ，18% )。 異丙基-2-[2-(3 -甲氧基苯基）-6-(4-甲基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實 施例 3a )之數據：4 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : 5 7.64 (d，1H) ，7.3— 7.4(m，2H) ，7·16— 7.23 (m，3H) ，7.0(dd，lH) ，5·71(brd，lH，醯胺N-H) ^ 4.49 ( s ，2H) ，4.08(m，lH) ，3.82(s，3H) ，3.68(dd， 2H ) ，3.61(t，2H) ，2.76(m，2H) ，2.57(m，2H) ，2.39 ( s，3H ) ，2.06 ( m，2H ) ，1.15 ( d，6H ) ppm ；MS (ESI) m/z ： 46 ( [M + H]+ ) ，949 ( [M + Na]+)； m.p.204°C (分解）。 藉由類似之方法自中間產物V和II製備下述之化合 物： 實施例3b : 2-[6- ( 3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）_2_ ( 3-甲 -95- 200827352 氧基苯基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 464 ( [M + H]+)(自中間產物 V. 4 和 中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3c : 2-[6- ( 3-二甲基胺基甲基-哌啶-1-基）-2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ： 492 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.5 和 中間產物II·2 ) 實施例 3d : 異丙基-2-[2- ( 3 -甲氧基苯基）-6- ( 4 -甲 基-哌嗪-1-基）-4-側氧基-4丹-喹唑啉-3-基]乙醯胺 -96- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：45 0 ( [M + H]+ )(自中間產物 V. 6 和 中間產物ΙΙ·2 ) 實施例 3e : iV-異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( (S) -3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 2 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.7 和 中間產物Π·2 ) 實施例3f : f異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6-((R) -3-哌啶-1_基甲基哌啶-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙 醯胺 -97- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 5 3 2 ( [M + H]+)(自中間產物 V.9 和 中間產物II.2 ) 實施例 3g : 異丙基- 2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6- ( 3-哌啶-1-基甲基哌啶-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺 Η
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 2 ( [M + H]+ )(自中間產物 V. 10 和中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3h : 異丙基- 2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6- ( 4-苯基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙醯 胺 -98- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 526 ( [M + H]+)(自中間產物 V.12 和中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3i: 特丁基- 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-甲基全氫- 1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 482/484 ( [M + H]+)(自中間產物 V· 13和中間產物II. 1 ) 實施例3j:2-[2-(3_氯苯基）-6-(4-甲基全氫-1，4-二氮 呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -99- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 46 8/470 ( [M-fH]+)(自中間產物 v.l和中間產物II.l ) 實施例3k : 2-[6-[l，4’]聯哌啶基_1’_基-2- ( 3-甲氧基苯基 )-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-tV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ' 5 18( [M + H]+ )(自中間產物 V· 1 5 和中間產物π.2 ) 實施例31 : 異丙基-2-{2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6-[3- ( 2-哌啶-1-基乙基）吖丁啶-1·基]-4//-喹唑啉-3-基} 乙醯胺 -100- 200827352
MS ( ESI ) m/z : 5 18 ( [M + H]+ )(自中間產物 V. 16 和中間產物ΙΙ·2 ) 實施例 3m : 異丙基- 2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-6- ( 3-嗎 啉-4-基甲基哌啶-1_基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 4 ( [M + H]+ )(自中間產物 V· 17 和中間產物Π·2 ) 實施例 3n : 異丙基- 2-[2- ( 3 -甲氧基苯基）-4-側氧基- 6- ( 3-哌啶-1-基甲基吡咯啶-1-基）喹唑啉-3-基]乙醯 胺 -101 - 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 18( [M + H]+ )(自中間產物 V· 14 和中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3〇 : TV-異丙基-2-[2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 3-哌啶-1-基甲基吖丁啶-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 5 04 ( [M-fH]+)(自中間產物 V.l 1 和中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3p : 2-[6- ( 4-二甲基胺基哌啶-1-基）-2- ( 3-甲氧 基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -102- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：47 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.8 和 中間產物ΙΙ·2 ) 實施例3q: 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (S) -3-甲 基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ： 468 ( [M + H]+ )(自中間產物 V· 18 和中間產物II·3) 實施例3r : 2-[6-(二甲基哌嗪-1-基）-2- ( 4-氟-3-甲氧基 苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-I異丙基乙醯胺 -103- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 482 ( [M + H]+)(自中間產物 V.19 和中間產物Π . 3 ) 實施例 3 s : 2 - ( 6 - ( 2，5 二甲基哌嗪-1 -基）-2 ( 4 -氟-3 - 甲氧基苯基）-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-7V-異丙基乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ' 4 82 ( [Μ + Η]+ )(自中間產物 V.20 和中間產物ΙΙ·3 ) 實施例3t : 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-(八氫吡啶并 [1，2-α]吡嗪-2-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 乙醯胺 -104- 200827352
和中 實施 )-4 MS ( ESI) m/z ： 5 08 ( [M + H]+)(自中間產物 V.46 間產物ΙΙ·3 ) 例3u· 2-[2-(3 -氯-4-氣本基）-6-( _-甲某脈曝-1 -某 -側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺
V.24 實施 [3.2. 醯胺 MS ( ESI) m/z ： 4 8 6/48 8 ( [M + H]+)(自中間產物 和中間產物ΙΙ·4 ) 例3v: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(1，4-二氮雜雙環 2]壬-4-基）-4-側氧基-4//·喹唑啉-3-基]異丙基乙 - 105- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 49 8/5 00 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.47和中間產物II.4 ) 實施例3〜：2-{2-(3-氯-4-氟苯基）-6-[4-(2-羥基乙基 )全氫-1,4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基異 丙基乙醯胺
CI
F MS ( ESI) m/z ： 516 ( [M + H]+)(自中間產物 V. 2 2 和中間產物Π·4 ) 實施例3x: 2-[2_(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3-甲基哌 嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -106- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 472/474 ( [M + H]+ )(自中間產物 V .25和中間產物II ·4 ) 貫施例3y : 2-[2- ( 3 -氯-4-每本基）-6- ( 4 -異丙基脈曉-1· 基）-4_側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 00 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.23 和中間產物Π·4 ) 實施例32:2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-(4-異丙基哌 嗪-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
-107- 200827352 MS ( ESI) m/z ： 497 ( [M + H]+)(自中間產物 V.23 和中間產物ΙΙ·3 ) 實施例4a: 2-[6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(3- 甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺
加熱異丙基- 2·[2-(3·甲氧基苯基）-4-側氧基- 6-全氫-1，4-二氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例 2a)氫氯化物鹽（50 mg，0.103毫莫耳）、乙基溴（22 mg，0.21毫莫耳）及K2C03 (43 mg，0.31毫莫耳）於乙 腈（5 ml )中之混合物至回流狀態達24小時。隨後令該 混合物冷卻，經過濾及真空下濃縮。藉由製備性HP LC純 化粗殘餘物以生成爲氫氯化物鹽之 2-[6- ( 4-乙基全氫-1,4-二氮呼-1-基）-2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//·喹 唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（實施例 4a) (5.1 mg， 0.010 毫莫耳，10% )。 2-[6- ( 4 -乙基全氣-1，4 - _^氮呼-1-基）-2- ( 3 -甲氧基 苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（實 -108- 200827352 施例 4a )氫氯化物鹽之數據：MS ( ESI ) m/z : 478 ( [M + H]+) ，9 5 5 ( [2M + H]+ ) ，9 7 7 ( [ 2 Μ+ N a] + )。 藉由類似之方法自實施例1或2之化合物製備下述之 化合物： 貫施例4b : -異丙基- 2- [6- ( 4 -異丙基全氨·1，4 - 一^氣呼-1- 基）-2-(3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ： 492 ( [M + H]+ )(自實施例 2a) 實施例4c : 異丙基-2-{2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6-[4- ( 2,2,2-三氟乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4/f-喹唑 啉-3-基}乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 3 2 ( [M + H]+ )(自實施例 2a) -109- 200827352 -1?4- 娶啉_ 實施例4d ·· #-異丙基-2-[6-[4- ( 2-甲氧基乙基）全氫 二氮呼-1-基]-2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//_喹ί 3-基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 0 8 ( [M + H]+ )(自實施例 2a) -(3- 乙醯 實施例4e· 2-[6-(4 -卞基全氨-1，4 - _*氣呼-1-基）-2 甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基 胺
MS ( ESI ) m/z ： 540 ( [M + H]+ )(自實施例 2a) )-2- 丙基 實施例4f:2-[6-(4-氰基甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基 (3 -甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異 乙醯胺 -110- 200827352
〇、 MS ( ESI ) m/z ： 4 8 9 ( [M + H]+ )(自實施例 2a ) 實施例4g: 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-環丙基甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/7-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 0 8/5 0 1 0 ( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 實施例4h : 2-[6- ( 4-環丙基甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- ( 3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 乙醯胺
-111 - 200827352 MS ( ESI ) m/z ' 504 ( [M + H]+ )(自實施例 2a) 實施例 4i : TV-特丁基- 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基}乙醯胺
於l〇〇°C下微波加熱f特丁基-2-(2-(3-氯-4-氟苯 基）-6- ( 1，4-二氮雜環庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）乙醯胺（實施例lc) (100 mg，0.206毫莫耳 )、2-溴乙醇（206 mg，0.117 ml，1.64 6 毫莫耳）及碳 酸鉀（57 mg，0.412毫莫耳）之DMF(1 ml)溶液達10 分鐘。過濾該反應混合物並藉由 SCX (洗提液先後爲 MeOH和2M NH3/MeOH )力口以純化。減壓下蒸發溶劑並 藉由HPLC純化產物。生成白色固體之iV-特丁基-2-{2-( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基}乙醯胺（實施例4i) (39 mg，0.074 毫莫耳，90% )。 f特丁基- 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 2-羥基乙 基）全氫-1,4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基}乙 醯胺（實施例 4i )之數據：MS ( ESI ) w/z : 5 3 0/5 3 2 ( -112- 200827352 [M + H]+)。 實施例4j : ΛΜ寺丁基-2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4/f-喹唑 啉-3_基}乙醯胺
/〇 MS ( ESI ) m/z ： 526 ( [M + H]+ )(自實施例 Id ) 實施例4k: 2-{2-(3_氯苯基）-6-[4-(3-甲基環氧丙烷- 3-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑啉- 3- 基異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 8/540 ( [M + H]+ )(自實施例 lb) 實施例41 : 2-{2- ( 3-氯苯基）-6-[4- ( 2,2-二氟環丙基甲 基）全氫-1,4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基丨-TV- -113 - 200827352 異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 544/546 ( [M + H]+ )(自實施例 lb) 實施例4m : 2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4- ( 3-甲基 ί哀氧丙院-3 -基甲基）全氣-1，4 - +^氣呼-1-基]-4 -側氧基_ 4丹-喹唑啉-3-基}-7V-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 5 2 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例411:2-[6-[4-(2,2-二氟環丙基甲基）全氫-1，4-二 氮呼-1-基]-2- ( 4-氟-3 -甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3-基]異丙基乙醯胺 -114- 200827352
實施例4o: 2-{2-(3-氯-4-氟苯基）-6-[4-(3-甲基環氧丙 烷-3-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3-基卜異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 5 6/5 5 8 ( [M-f-H]+)(自實施例 le) 貫施例4p : 2·{2- ( 3-氯-4 -赢苯基）-6-[4- ( 2,2 - 一^親環丙 基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 47/-喹唑啉- 3-基}-iV-異丙基乙釀胺 -115- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 562/564 ( [M + H]+)(自實施 實施例4q: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉- 3- 1J le) 羥基乙 基卜iV- 異丙基乙醯胺
於微波小管中混合2-(6- (1，4-二氮雜環庚怎 )-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 基）異丙基乙醯胺（實施例li) ( 28 mg，0.06 )、2-溴乙醇（30 mg，0.017 ml，0·24 毫莫耳） 鉀（17 mg，0.12毫莫耳）及碘化鉀（1 mg，5.99 )並加入DMF ( 1 ml)。於100°C下微波加熱該反 物5分鐘。LC/MS分析顯不正在生成所欲之產物。 外之 2-溴乙醇（30 mg’ 0.017 ml，0.24毫莫耳 1 00 °C下再微波加熱該反應混合物5分鐘。藉由 笔-1-基 4H)- 毫莫耳 、碳酸 微莫耳 應混合 加入額 )並於 製備性 -116- 200827352 LC/MS純化產物以生成2_{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4- ( 2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]_4·側氧基_4丹_喹 唑啉-3-基}-#-異丙基乙醯胺（實施例4q) (4 mg，7.82 微莫耳，1 3 % )。 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4·側氧基-4丑-喹唑啉_3_基異丙基 乙醯胺（實施例4q)之數據：MS(ESI) m/z: 512( [M + H]+ ) 〇 藉由類似之方法自實施例1或2之化合物製備下述之 化合物： 實施例4r : 特丁基- 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙 基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）-4 -側氧基- 4//-喹坐琳-3-基]乙 醯胺
MS ( ESI ) m/z : 5 28/5 3 0 ( [Μ + Η] + )(自實施例 1 c ) 實施例4s : iV-特丁基- 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/f-喹唑啉-3-基 ]乙醯胺 -117- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 524 ( [M + H]+ )(自實施例 Id ) 實施例41:2-{2-(3-氯-4-氟苯基）-6-[4-(2-甲氧基乙基 )全氫-1,4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基卜iV-異 丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z : 5 3 0/5 3 2 ( [M + H] + )(自實施例 le ) 實施例4u: 2-{2-(3-氯苯基）-6-[4-(2·甲氧基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基卜iV-異丙基 乙醯胺 -118- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 512/514 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例4v: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-甲氧基 乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 26 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例 4w: 2-{2-(3-氯苯基）-6-[4-(2-羥基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}-f異丙基 乙醯胺 -119- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 498/500 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例4x: 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6- (4-異丙基全 氫-1,4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙 基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 10( [M + H]+ )(自實施例 1 i ) 實施例5a: 特丁基-2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/f-喹唑啉-3-基]乙 醯胺
-120- 200827352 於！30°C下微波加熱TV-特丁基-2·[2- ( 3-氯苯基）·4-側氧基-6-全氫- ΐ，4-二氮呼-l_基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺 (實施例la) (17 mg，0.03毫莫耳）、無水丙酮（30 μΐ )、氰基氫硼化鈉（3 m g，0 · 0 3毫莫耳）及冰醋酸（12 μΐ，0.21毫莫耳）之無水THF(0.15 ml)溶液10分鐘。 藉由製備性矽膠TLC (洗提液爲DCM : MeOH : NH4OH ( 40 : 2 : 1 ’ v/v))純化所生成之混合物以生成ΛΜ寺丁基_ 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例5a) (7.1 mg ，0.014 毫莫耳，47% )。 特丁基- 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-卜基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施 例 5a) ·· lU NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) : 5 7.6 ( m，2H ) ，7·5— 7.3(m，4H) ，7.21(dd，lH) ，5.63(s，lH) ，4.44 ( s，2H) ，3.64 ( m，4H) ，2.94 ( m，1H)， 2.81 (t，2H) ，2.57(t，2H) ，1.96(m，2H) » 1.34 (s，9H ) ，1 .00 ( d，6H ) ppm ； MS ( ESI ) m/z ： 510/512 ( [M + H]+)。 藉由類似之方法自實施例1、2或3之化合物製備下 述之化合物： 實施例5b : 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼- ；!-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯胺 -121 - 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 496/498 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例 5c ·· # -特丁基-2-[2- ( 3 -氯苯基）-6- ( 4 -乙基全 氫- 二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
將特丁基-2-[2- ( 3 -氯苯基）-4-側氧基-6-全氫· i 4_二氣卩平-1-基_4仏喹唑啉_3_基]乙醯胺（實施例la)( 0107毫莫耳）、乙醛（7·1 mg，0.160毫莫耳） 5 0 mg，u. 及乙腈（i ml ) g Λ 皮/J、胃Ψ °力口 Λ t ?L f生Φ @ ¥乙 儲氨基藝硼化三乙銨（7〇 mg，0.107毫莫耳）和乙酸（ π 0】，〇 107毫莫耳）並於130°C下微波加熱該反應混合 物達12〇〇秒。過濾粗產物並令殘餘物溶解於Me〇H ( 1 ml )中旦藉由製備性HPLC加以純化。生成f特丁基-2-「2 (3_藝苯基）-6-(4-乙基全氨-1，4 - —^氮卩平- I-基）-側 -122- 200827352 氧基-47f-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例 5c ) ( 1 1 mg， 0.023 毫莫耳，21% )。 #·特丁基- 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-乙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例 5c)之數據·· MS ( ESI) m/z ： 496 ( [M + H]+)。 貫施例5d : 2-[2· ( 3 -氯-4-氣苯基）-6- ( 4 -異丙基峨嗦-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 500/502 ( [M + H]+)(自實施例 lg) 實施例5e:2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6·(4_環丙基甲基哌 嗪-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z : 5 12/5 14 ( [Μ + Η]+)(自實施例 lg) -123- 200827352 實施例5f : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-乙基哌嗪-1-基 )-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 486/488 ( [M + H]+ )(自實施例 1 g ) 實施例5g : 2-[2· ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6- ( 4-丙基全氬-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-ΛΓ-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z : 496/498 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例5h:2-[6-(3 -乙基-4-異丙基全氫-1，4 -二氮呼-1-基 )_2_ ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉_3-基卜 ^異丙基乙醯胺 -124- 200827352
MS ( ESI ) m/z ' 5 3 8 ( [M + H]+ )(自實施例 6f) 實施例5i : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙基-3-丙基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異 丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 5 6/5 5 8 ( [M + H]+)(自實施例 6Av 實施例5j: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (S) -4-環丙基 甲基-3-異丙基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 異丙基乙醯胺 -125- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 5 4/5 5 6 ( [M + H]+)(自實施例 If) 實施例5k: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -4-異丙基- 3-甲基哌嗪-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自實施例 3x) 實施例51: 2-[2-(3-氯-4_氟苯基）-6-( (R) -4-環丙基 甲基-3-甲基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4f喹唑啉-3-基]-TV-異 丙基乙醯胺 -126- 200827352
實施例 5m : iV-特丁基- 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-乙 基全氫-1,4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙 醯胺 十
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自實施例 lc) 實施例511:#-特丁基-2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-甲基 全氫-1，4 -二氮呼-1 -基）-4 -側氧基-4//-喹唑啉-3 -基]乙醯 胺 -127- 200827352 十
MS ( ESI ) m/z ： 500/502 ( [M + H]+)(自實施例 lc) 實施例特丁基- 2-[6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 乙醯胺 十
MS ( ESI ) m/z ： 5 10( [M + H]+ )(自實施例 Id ) 實施例5p : ΛΜ寺丁基- 2-[6- ( 4-環戊基全氫-1，4-二氮呼-l-基）-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）·4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基 ]乙醯胺 -128- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 5 0 ( [M + H]+ )(自實施例 Id) 實施例5q: f特丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-(4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί_喹唑啉-3-基] 乙醯胺 十
MS ( ESI ) m/z ： 496 ( [M + H]+ )(自實施例 Id ) 實施例 5r:2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-異丁基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺 -129- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 52 8 ( [M + H]+ )(自實施例 le ) 實施例 5s : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-4-側氧基-6- ( 4,6,6- 三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙 基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自實施例 lk) 實施例5t : 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( 4,6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-7V- 異丙基乙醯胺
-130- 200827352 MS ( ESI ) m/z ： 5 10( [M + H]+ )(自實施例 11) 實施例511:2_[6-[4-(1，2-二甲基丙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基卜2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4F-喹唑啉- 3-基]-iV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 8 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 貫施例5v · 2-[2- ( 3 -氯本基）-6- ( 4 -乙基全氨-1，4 -—‘氣 呼-1-基）-4-側氧基- 4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 482 ( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 實施例5w: 2-[6-(4-另丁基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-( 3-氯苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基乙醯胺 -131 - 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 10( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 貫施例 5x · 2-[2- ( 3 -氯苯基）-6- ( 4 -環戊基甲基全氫^ 1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 6 ( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 實施例5y: 2-{2-(3-氯苯基）-6-[4-(2-二甲基胺基-1-甲 基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4/ί-喹唑啉- 3- 基卜f異丙基乙醯胺
-132- 200827352 MS ( ESI) m/z ： 540 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例 5z:2-{2-(3-氯苯基）-6-[4-(3 -甲基丁基）全 氫·1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4/ί-喹唑啉-3-基異丙基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 524 ( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 實施例 5Aa: 2-{2-(3-氯苯基）-6-[4-(2-甲氧基-1-甲基 乙基）全氫-1，4-二氮呼-1 -基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 52 6 ( [M + H]+ )(自實施例 lb ) 實施例5Ab : 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 1-環丙基乙 -133- 200827352 基）全氣·1，4 - __.氮呼-1-基1-4-側氣基- 4//-陸哗琳-3-某丨- 7V- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 540/542 ( [M + H]+)(自實施例 le) 實施例 5Ac : 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 2,2-二甲基 丙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}- 異丙基乙醯胺
CI
F MS ( ESI ) m/z ： 542 ( [M + H]+ )(自實施例 le ) 實施例5Ad: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-環戊基全氫-1，4-二氮呼_1_基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-#·異丙基 乙醯胺 -134- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 540 ( [M + H]+)(自實施例 le) 實施例5Ae:2-[6-[4-(l-乙基丙基）全氫-l，4-二氮呼-l-基]-2·(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4i/-喹唑啉-3-基]- Λ^異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 3 8 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例 5八£:2-[6-(4-環戊基甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-2·( 4 -氣-3-甲氧基苯基）-4 -側氧某-4 -陸哗U林-3 -某]- 異丙基乙醯胺
-135- 200827352 MS ( ESI ) m/z ： 5 5 0 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例 5Ag : 2-[6- ( 4-環丁基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4_側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異 丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 522 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例5Ah : 2-[6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氣基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙 基乙醯胺
/〇
F MS ( ESI ) m/z ： 496 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例5Ai : 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( -136- 200827352 4-丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-47/-喹唑啉-3-基]-TV-異丙 基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ：510( [M + H]+)(自實施例 li 實施例 5Aj : 2-[6- ( 4-丁基全氫-1,4-二氮呼-1-基）-2-( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-jV-異丙 基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 525 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例5Ak : 2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4- ( 1-甲基 丁基）全氫-1，4_二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}- 異丙基乙醯胺 -137- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：5 3 8 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例 5 Al: 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6- (4-甲基全 氫·1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4f喹唑啉-3-基]-iV-異丙 基乙醯胺
N 一 MS ( ESI ) m/z ： 482 ( [M + H]+ )(自實施例 li ) 實施例 5Am: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基 乙醯胺
-138- 200827352 MS ( ESI ) m/z 實施例5An : 2-[2- 基全氫-1，4-二氮呼-醯胺
ci :5 00 ( [M + H]+)(自實施例 le) (3 -氯-4-氛苯基）-4 -側氧基-6- ( 4 -丙 1-基）-4//-喹唑啉-3-基]異丙基-乙
MS ( ESI ) m/z 實施例5 Ao : 2-[2- 基全氫-1，4 -二氮呼-異丙基乙醯胺
ci :514 ( [M + H]+)(自實施例 le) (3-氯-4-氟苯基）-6-(4-異丙基-3·甲 1-基）-4-側氧基_4/ί-喹唑啉-3-基]
MS ( ESI ) m/z 實施例6 a : 2 - [ 2 -( :5 2 8/5 3 0 ( [M + H]+)(自實施例 lh) 3-氯-4-氟苯基）-6-(3-乙基全氫-1，4--139- 200827352 二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-Λ^異丙基乙醯
令2-胺基-5- ( 3-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）(異 丙基氨基甲醯基甲基）苯醯胺（中間產物 V.26) (100 mg，0.277毫莫耳）、3-氯-4-氟苯酸（51 mg，0.332毫莫 耳）及乙酸（4滴，催化性）（0.33毫莫耳）溶解於微波 小管中之乙醇（4 ml )中並密封該小管。於90 °C下攪拌該 反應混合物1 6小時。蒸發該反應混合物至乾燥狀態，隨 後再溶解於DCM中並加入二氧化錳（105 mg，1.1 1毫莫 耳）。令密封小管中之該反應混合物於60 °C下攪拌3小 時。減壓下蒸發溶劑並藉由矽膠層析（洗提液爲DCM至 MeOH : DCM ( 1 : 4，v/v)梯度液）純化粗產物。生成2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 3-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（實施例 6a) (95 mg，0.192 毫莫耳，69%)。 2-[2- ( 3 -氣-4-氟苯基）-6- ( 3 -乙基全氨-1，4 -二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（實 施例 6a)之數據：MS(ESI) m/z : 500/502 ( [M + H]+)。 -140- 200827352 同樣地自中間產物V製備： 實施例6b ·· 2-[2- ( 3-氯苯基）-6-(六氫吡咯并[1，2-α]吡 嗪_2_基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 480/482 ( [M + H]+)(自中間產物 V.48 ) 實施例6c : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-(六氫吡咯并[1，2-α]吡嗪-2-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉_3_基]異丙基乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ： 498/500 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.48 ) -141 - 200827352 貫施例6d : 2-[2- ( 3 -氯-4-氛苯基）-6- ( 3-每甲基脈曉-1· 基）-4-側氧基- 4i/-喹唑啉-3-基]-tV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 490/492 ( [M + H]+)(自中間產物 V.27 ) 實施例6e: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(二甲基哌嗪-1-基 )-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 486/48 8 ( [M + H]+)(自中間產物 V. 1 9 ) 實施例6f: 2-[6- ( 3-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 乙醯胺 -142- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 496 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.26) 實施例6g : 2-[2- ( 3 -氯苯基）-6- ( 3 -乙基全氫-1，4 -二氮 呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 482/484 ( [M + H]+)(自中間產物 V.26 ) 實施例 611:2-[6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-( 3 -甲氧基苯基）-4-側氧基-4/f-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙 醯胺
-143- 200827352 MS ( ESI ) m/z ： 476 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.47) 實施例6i : 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6- ( ( S ) -2-吡 咯啶-1-基甲基吡咯啶-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 0 8/5 1 0 ( [M + H]+)(自中間產物 V.28 ) 實施例6j: 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (R) -3-甲 基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯 胺
MS ( ESI ) m/z ：46 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.25) -144- 200827352 實施例6k: 2-[2- (3-氯-4-氟苯基）-6- (4-異丙基全氫-1，4 -二氮呼-1 -基）-4 -側氧基-4嗤哇淋-3 -基]· 異丙基 乙醯胺
令2·胺基-5- ( 4-異丙基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基） (2-(異丙基胺基）-2-側氧基乙基）苯醯胺（中間產物 V.31) (400 mg’ 1.07 毫莫耳）、3-氯-4-氟苯醛（253 mg，1.60毫莫耳）及乙酸（〇·〇ΐ ml)溶解於乙醇（12 ml )中。於90 t下隔夜加熱該反應混合物。過濾該反應混 合物，令殘餘物經EtOAc沖洗並於減壓下蒸發濾液。藉 由 SCX (洗提液爲2N NH3/MeOH )純化粗產物以生成紫 色固體。令該固體溶解於甲苯（12.00 ml)中並加入六氰 基高鐵（III )酸鉀（3.51 g，10.65毫莫耳），隨後再加 入水（1 2 ml )和10M K0H水溶液（4 ml )。室溫下隔夜 攪拌該反應混合物。令該反應混合物經濃鹽酸酸化’經 MeOH ( 10 ml)稀釋並經過濾。令殘餘物經MeOH沖洗且 令濾液經SCX (洗提液爲2N NH3/Me〇H )純化。藉由矽 膠層析（洗提液爲DCM至DCM ·· MeOH : NH3 ( 94 : 5 : 1 200827352 ，v/v )梯度液）純化粗產物以生成2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基 )-6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4_側氧基-4丹-喹 唑啉-3-基卜異丙基乙醯胺（實施例 6k )( 155 mg， 0.3 02 毫莫耳，28% )。 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮 呼-1_基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（ 實施例 6k )之數據：MS ( ESI ) m/z : 515/517 ( [M + H] + ) 實施例61: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(5-甲基全氫-1，4- 二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 486/48 8 ( [M + H]+)(自中間產物 V.29 ) 實施例6m : 2-[2- ( 3,5-二甲氧基苯基）-4-側氧基-6-全 氫-1，4-二氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -146- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 480 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.2) 實施例6n: 2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基）-4-側氧基-6-全 氫-1，4-二氮呼-1-基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 522/524 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.2 ) 實施例 6〇: 2-[2-(3，5-二氟苯基）-6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-I異丙基 乙醯胺
F -147- 200827352 MS ( ESI ) m/z : 49 8 ( [M + H] + )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例 6?:2-[2-(3,5-二氯苯基）-6-(4-異丙基-全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4Θ-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 3 0/5 3 2/5 3 4 ( [M + H]+)(自中間產 物 V · 3 1 ) 實施例6q : 2-[2- ( 3-氯-5-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) -148- 200827352 實施例6r:2-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基）-6-(4-異丙基 全氫-1,4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3·基]-7V-異 丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z · 54 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6s:f異丙基- 2-[6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-l-基）-2-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯基）-4-側氧基_4//-喹唑 啉-3-基]乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 60 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6t : 2-[2- ( 3,5-二甲基苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 乙醯胺 -149- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 490 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例611:2-[2-(3,5-二甲氧基苯基）-6-(4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]-iV-異丙 基乙醯胺
/0 /0 MS ( ESI ) m/z ： 522 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6v: 2-[2-(3-氯-5-三氟甲基苯基）-6- (4-異丙基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-7V-異 丙基乙醯胺
-150- 200827352 MS ( ESI) m/z ： 5 64/5 6 6 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6w: 2-[2-(3-氯-5-三氟甲氧基苯基）-6- (4-異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4丹-喹唑啉-3-基]-ΛΓ- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 8 0/5 82 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6x: 2-[2-(2-氟-3-甲氧基苯基）-6- (4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基·4/ί-喹唑啉-3-基]-ΛΓ-異丙 基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：510( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) -151 - 200827352 實施例6y: 2-[2-(2-氟-3-三氟甲基苯基）-6- (4-異丙基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異 丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 54 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例 6z: 2-[2-(2,3-二氯苯基）-6-(4-異丙基全氫-l，4-二氮呼_l-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-Λ^異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 3 0/5 3 2 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6Aa : 2-{2- ( 3 ·氯-4-氟苯基）-6-[3- ( 2-甲烷磺醯 基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4付-喹唑啉- 3- -152- 200827352 基卜iV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 7 8/5 8 0 ( [M + H]+)(自中間產物 V.33 ) 實施例6Ab: 2-{2-(3-氯苯基）-6-[3-(2-甲烷磺醯基乙 基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//·喹唑啉-3-基}-#- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 60/5 62 ( [M + H]+)(自中間產物 V.33 ) 實施例6Ac: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[3-(2-甲烷 磺醯基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3-基異丙基乙醯胺 -153- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 574([M + H]+)(自中間產物 V.33) 實施例 6Ad : 2-[2- ( 3 -氯-4-氣苯基）-6- ( ( S) -3 -異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-7V- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自中間產物 V.34 ) 貫施例 6Ae: 2-[2-(3 -氯苯基）-6-( (S) -3 -異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙 基乙醯胺 -154 - 200827352
MS ( ESI) m/z ： 496/498 ( [M + H]+)(自中間產物 V.34 ) 貫施例 6Af· 2-[2-(4 -赢-3-甲氧基苯基）-6-( (S) -3_ 異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基 ]-#-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：510( [M + H]+ )(自中間產物 V.34) 實施例6Ag: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3-異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4i/-喹唑啉-3-基] 異丙基乙醯胺 -155- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+) V.35 ) 實施例 6Ah : 2-[2- ( 3-氯苯基）-6-(( 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑 基乙醯胺 (自中間產物 )-3-異丙基全 -3-基]異丙
MS (ESI) m/z ： 496/498 ( [M + H]+) V.3 5) 實施例 6Ai : 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基） 異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-]_ΛΓ-異丙基乙醯胺 (自中間產物 -6-( ( R ) -3- 4/ί-喹唑啉-3-基 -156- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 10( [M + H]+ )(自中間產物 V.35 ) 實施例6Aj: 2-[2-(4-氯-3-氟苯基）-6-(4·異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6八1^:2-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基）-6-(4-異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 異丙基乙醯胺 -157- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 54 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6A1 : iV-異丙基-2-[6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼· 1-基）-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 06 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6Am: 2-[2-(3-氟-4-甲基苯基）-6-(4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-ΛΝ異丙 基乙醯胺
-158- 200827352 MS ( ESI ) m/z ：494 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.31) 實施例6 An :2-[2-(3，4-二氯苯基）-6- (4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 3 0/5 3 2/5 3 4 ( [M + H]+)(自中間產 物 V · 3 1 ) 實施例6八〇:2-[2-(3,4-二甲基苯基）-6-(4-異丙基全 氫-1,4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-I異丙 基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：490 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.31) -159- 200827352 實施例6Ap : 2·[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( ( R) -3-異丙 基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 500/502 ( [M + H]+)(自中間產物 V.36 ) 實施例 6Aq : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( ( S ) -3-異丙 基哌嗪-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺
MS ( ESI) m/z ： 5 00/502 ( [M + H]+)(自中間產物 V.37 ) 實施例6Ar : TV-異丙基- 2-[6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1 -基）-2- ( 6 -甲基吡啶-2-基）-4·側氧基- 4//-喹唑啉-3-基 -160- 200827352 ]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 477 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6人8:2-[2-(2-氟-4-三氟甲基苯基）-6-(4-異丙 基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/i-喹唑啉-3-基]-7V- 異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 54 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例6At : 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 6,6-二甲基全氫-1，4- 二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺 -161 - 200827352
令2-胺基-5-(6,6-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基）-N- ( 2-(異丙基胺基）-2-側氧基乙基）苯醯胺（中間產 物 V.54) (110 mg，0.304 毫莫耳）、3 -氯苯酸（58 mg ，0.365毫莫耳）及乙酸（10 mg’ 0.0003毫莫耳）溶解 於乙醇（3 ml )中並於90 °C下攪拌16小時。令該反應混 合物蒸發至乾燥狀態，令粗產物溶解於DCM ( 3 ml )中 並加入4,5-二氯-3,6-二側氧基環己-1，4-二烯-1，2-二腈（ 138 mg，0.609毫莫耳）。室溫下攪拌該反應混合物4小 時。令粗混合物溶解於MeOH中並經SCX (洗提液爲2N NH3/MeOH )純化。減壓下蒸發溶劑並藉由矽膠層析（洗 提液爲DCM至DCM : MeOH ( 3 : 1，Wv)梯度液）純化 粗產物。生成 2-[2-(3-氯苯基）-6-(6,6-二甲基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基^Λ^異丙基 乙醯胺（實施例6At) ( 17 mg，0.034毫莫耳，11% )。 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺（實 施例 6At )之數據：MS ( ESI ) m/z : 482/484 ( [M + H]+ ) -162- 200827352 實施例6Au : 2-[2- 3 -丙基全氣-1，4 - __. 基乙醯胺
(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( R呼-1-基）_4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙
MS ( ESI ) m/z 實施例6Av : 2-[2- :5 10 ( [M + H]+)(自中間產物 V.32) (3 -氣-4-氣苯基）-4 -側氧基-6- ( 3 -丙 1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基乙 基全氣-1，4 - ^氣呼 醯胺
MS ( ESI ) m/i V.32 ) 實施例 6Aw : 2-[2-氣-1，4 - —^氣呼-1-基 :5 14/5 16 ( [M + H]+ )(自中間產物 (3 -氯本基）-4 -側氧基-6- ( 3 -丙基全 )-4/ί-喹唑啉·3-基]-iV-異丙基乙醯胺 -163- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 496/498 ( [M + H]+)(自中間產物 V.32 ) 實施例7a: iV -特丁基-2- (2 -環戊基-4-側氧基-6 -全氫- i，4_ —*氮呼-1-基）-4丹-嗤卩坐咐-3-基-乙酿胺
將吡啶（2 1 m g，0 · 0 2 2 m 1，0 · 2 6 8毫莫耳）和環戊火完 碳醯氯（30 mg，0.223毫莫耳）加入至4-{4-胺基_3_[( 特丁基氨基甲醯基甲基）氨基甲醯基]苯基}全氫-1，4_二氮 呼-1-羧酸特丁酯（中間產物V.3 8 ) ( 1 00 mg，0.223毫莫 耳）之THF ( 1 ml )冰水冷卻溶液中並攪拌該反應混合物 15分鐘。真空下除去溶劑並令殘餘物分佈於DCM ( 1〇 ml )和水（1 0 m 1 )中。令有機相乾燥（n a2 S Ο 4 )並經真空 下濃縮。令粗產物溶解於1，2 -二氯乙烷（5 ml )中並加入 三乙胺（1.04 g，1.39 ml，1〇·28毫莫耳）和三甲基甲矽 烷基氯（364 mg，0.428 ml，3·35毫莫耳）。於回流溫度 下加熱該反應混合物3小時。令該反應混合物經Et〇Ac ( -164- 200827352 1 0 m 1 )稀釋並經1Μ H C 1水溶液和碳酸氫鈉水溶液沖洗。 令有機相經乾燥（Mg S04 )並於真空下除去溶劑。藉由矽 膠層析（洗提液爲DCM至DCM : EtOAc ( 1 : 4，v/v)梯 度液）純化粗產物。令產物溶解於DCM ( 5 ml )中，加 入TFA ( 0.5 ml )並於室溫下攪拌該反應物2小時。將該 溶液直接倒至SCX筒上並利用2N NH3/MeOH洗提產物。 減壓下除去溶劑以生成iV-特丁基-2- ( 2-環戊基-4-側氧基-6 -全氫·1，4_二氮呼-1-基- 4//-喹嗤琳-3 -基-乙酿胺（實施例 7a) (35mg，0.082 毫莫耳，37%)。 特丁基-2- ( 2-環戊基-4-側氧基-6-全氫-1，4-二氮 呼-1 -基-4 f喹唑啉-3 -基-乙醯胺（實施例 7 a )之數據： MS ( ESI) m/z ： 426 ( [M + H]+ )。 同樣地自中間產物V製備z 實施例713:#-特丁基-2-(4-側氧基-6-全氫-1，4_二氮呼-1-基-2-苯基-4/f-喹唑啉-3-基）乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 434 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.38 ) 實施例7c : 特丁基-2-[2- ( 3-氟苯基）-4-側氧基-6-全 -165- 200827352 氫-1，4-二氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 45 2 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.38 ) 實施例7d : iV-特丁基- 2-[2_ ( 3-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/7-喹唑啉-3-基]乙醯胺
將3-氟苯甲醯氯（24 mg’ 0.154毫莫耳，0.019 ml) 加入至2-肢基(特丁基氨基甲醯基甲基）-5- ( 4-異丙 基全氫- i，4-二氮呼-1-基）苯醯胺（中間產物V.49 ) (60 mg，0.154 毫旲耳）和三乙胺（716 mg’ 0.96 ml，7.09 毫 莫耳）之pCM ( 2 ml )冰水冷卻溶液中。持續攪拌15分 鐘。加入彡甲基甲矽烷基氯（251 mg，0.295 ml，2.31毫 莫耳）並於1 5 0 °C下微波加熱該反應混合物7分鐘。令該 反應混合物經DCM ( 1 0 ml )稀釋並經水沖洗。令有機相 -166- 200827352 經乾燥（MgS04 )並經真空下濃縮。藉由矽膠層析（洗提 液爲 DCM 至 DCM: MeOH: NH3(95·· 4: 1，v/v)梯度 液）純化粗產物。藉由製備性HPLC進一步純化’生成 特丁基- 2-[2- ( 3-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮 呼-1_基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施例7d )(5 mg，10 微莫耳，7% )。 特丁基- 2-[2- ( 3-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4丹-喹唑啉-3-基]乙醯胺（實施 例 7d)之數據：MS(ESI) m/z ： 494 ( [M + H]+ )。 實施例7e : 2-[2- ( 3-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1,4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：480 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.31) 實施例7£:2-[2-環戊基-6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-卜 基）-4·側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 -167- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 454 ( [M + H]+) 實施例7g:2-[2-(2-氟苯基）-6-( 氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-
MS ( ESI ) m/z ： 480 ( [M + H]+ ) 實施例 7h : 2-[2- ( 3,4-二氟苯基） 1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹乙醯胺 (自中間產物V.31 )4-異丙基全氫-1，4-二 基]-#-異丙基乙醯胺 (自中間產物V . 3 1 ) -6- ( 4 -異丙基全氣-唑啉-3-基]-iV-異丙基
- 168- 200827352 MS ( ESI) m/z ： 498 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例7i: 2-[2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4/Λ喹唑啉-3-基]-JV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 480 ( [M + H]+)(自中間產物 V.3 1 ) 實施例7j : 異丙基- 2-[6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1- 基）-4-側氧基-2-苯硫-2-基- 4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 468 ( [M + H]+ )(自中間產物 V.3 1 ) 實施例 8a : 2-[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-( 3，6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-tV- 異丙基乙醯胺 -169- 200827352
a) 4-[3-竣基甲基-2-(4-^-3 -甲氧基$ 3，4-二氫喹唑啉-6-基]-2,6,6-三甲基全氫 酸特丁酯 ί基）-4-側氧基--1，4 - _* 氣呼-1-竣
令[2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側 甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉 產物 IX.1) (160 mg，0.341 毫莫耳）、 (78 mg，0.359毫莫耳）及三乙胺（76 耳）混合並於室溫下且於DCM ( 5 ml ) 。令粗產物混合物經IN HC1 ( 2x20 ml ) 洗。令有機相經乾燥（Na2S04)並經真3 膠層析（洗提液爲DCM : MeOH ( 3 : 1 產物以生成4-[3-羧基甲基-2- (4-氟-3-甲 氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-2,6,6-三甲 呼-1-羧酸特丁酯（200 mg，0.352毫莫耳 ^ 基-6- ( 3,6,6-三 3-基]乙酸（中間 二碳酸二特丁酯 mg，0.7 51 毫莫 中進行隔夜攪拌 和水（40 ml )沖 【下濃縮。藉由矽 ，v/v ))純化粗 氧基苯基）-4 -側 基全氫-1，4-二氮 ，100% )。 -170- 200827352 b) 4-[2-(4 -氯-3-甲氧基苯基）-3-(異丙基氨基甲釀基甲 基）-4-側氧基- 3,4 -二氫喹唑啉-6-基]-2,6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯
室溫下攪拌於DCM(15 ml)中之4-[3-羧基甲基-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 3,4-二氫喹唑啉-6-基]-2,6,6 -二甲基全氯-1，4 -二氮呼-1-殘酸特丁醋（ 200 mg’ 0.3 52毫莫耳）、異丙胺（ 208 mg，299 μΐ，3.52毫莫耳 )、1-丙烷膦酸環酐（3 3 6 mg，3 20 μΐ，0.528毫莫耳） 及 DIPEA(135 mg，186 μΐ，1.06 毫莫耳）達 2 小時。加 入 NaHC03 7jc溶液（15 ml)，分離有機層並經乾燥（ Na2S04 )及減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提液爲DCM 至 DCM : MeOH ( 4 : 1，v/v )梯度液）純化粗產物，生 成4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-3-(異丙基氨基甲醯基甲 基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基]-2，6,6-三甲基全氫-1,4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（120 mg，0.197毫莫耳，56% c ) 2·[2- ( 4-氟-3_甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 3,6,6-三甲 -171 - 200827352 基全氣-1，4 - 一*氣呼-1-基）-47/-嗤D坐琳_3_基]-7V -異丙基乙 醯胺
令4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-3-(異丙基氨基甲醯 基甲基）-4-側氧基- 3,4-二氫喹唑啉-6-基]-2,6,6-三甲基全 氫-1，4-二氮呼-1-羧酸特丁酯（120 mg，0.197毫莫耳）溶 解於DCM ( 6 ml )中並加入TF A ( 3 ml )。室溫下攪拌反 應物4小時。將產物混合物直接倒至SCX筒上並利用2N NH3/MeOH洗提產物。減壓下蒸發溶劑以生成紅色固體。 令產物經Me OH ( 20 ml )稀釋並於回流溫度下與活性碳 加熱。經通過寅式鹽墊過濾該混合物’減壓下蒸發溶劑並 令所生成之產物自乙醇：庚烷中再結晶析出。生成2 - [2 _ (4 -氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6- ( 3,6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙_胺（實 施例 8a) ( 74 mg，〇·145 毫莫耳 ’ 74% ) ° 2-[2- ( 4 -氟-3-甲氧基苯基）-4 -側氧基-6- ( 3,6,6 -二 甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）_4丑-喹唑啉_3_基]異丙基 乙醯胺（實施例8a)之數據：MS(ESI) m/z: 510( [M + H]+)。 -172- 200827352 藉由同樣之方法製備： 實施例81^:2-[6-(3-乙基-6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4/ί-喹唑啉-3-基 ]-#-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：524 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.3) 實施例8c: 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (S) -3-異 丙基- 6,6-二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹 唑啉-3-基]異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 3 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·6) 貫施例8d : 2-[2- ( 3 -氯-4-裁苯基）-6- ( _>甲基全氣-1，4- 二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-#- ( ( S )- -173- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 5 4 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.4 ) 實施例8e: 2-[2·(3-氯-4-氟苯基）-6-(二甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV- ( ( R )- 2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺
F
MS ( ESI ) m/z ： 5 54 ( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·4 ) 實施例8f : TV-特丁基_2-[2· ( 3-氯-4_氟苯基）-6-(二甲基 全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4/7-喹唑啉-3-基]乙醯 胺 -174- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：514( [M + H]+ )(自中間產物 IX.4) 實施例8g:2-[6-(6,6-二甲基-3-丙基全氫-1，4-二氮呼-l-基）-2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基 ]_#-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 3 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.5) 實施例9a: ΛΜ寺丁基- 2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2- ( 4-氟-3_甲氧基苯基）-4-側氧基- 4/ί-喹唑啉-3-基 ]乙醯胺 -175- 200827352
令[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2- ( 4-氟- 3- 甲氧 IX.7 加入 胺（ (21 混合 SCX 進一k [3.2. 喹口坐 耳， (4- (實 實施 嗪-1 基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]乙酸（中間產物 )(2〇11^，〇.44毫莫耳）溶解於〇0^4(5 1111)中。 特丁胺（6.5 mg，0.08 8毫莫耳）和二異丙基乙 7 mg，0.0 5 3毫莫耳），隨後再加入1-丙烷膦酸環酐 mg，〇.〇2 ml，0.066毫莫耳）。室溫下攪拌該反應 物1 2小時。加入甲醇（5 ml )並將該溶液直接倒至
筒上。經2N NH3/MeOH洗提，隨後經製備性HPLC 步純化以生成特丁基-2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環 2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//· 啉_3_基]乙醯胺（實施例9a) (7.3 mg，0.014毫莫 33% )。 #-特丁基-2-[6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-氣_3·甲氧基苯基）-4-側氧基-4if-喹唑啉-3-基]乙醯胺 施例 9a)之數據：MS(ESI) m/z ： 5 08 ( [M + H]+ )。 藉由同樣之方法製備： 例 9b: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3-甲基哌 -基）-4-側氧基_4//-喹唑啉-3-基]-TV· ( 2,2,2-三氟- -176- 200827352
MS (ESI) m/z ： 540/542 ( [M + H]+) IX.8 ) 實施例9c : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-(户 α]吡嗪-2-基）-4-側氧基喹唑啉-3-基 2,2J-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺 (自中間產物 氫吡咯并[l，2- ]善 （ （ R ) -
MS (ESI) m/z ： 5 5 2/5 54 ( [M + H]+) IX.9 ) 實施例9d: 2-[2-(3 -氯-4-赢苯基）-6-( α]吡嗪-2-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺 (自中間產物 氫吡咯并[1，2- ]善（（S )- -177- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 5 5 2/5 54 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.9 ) 實施例 9e: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-異丙基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基^Λ^(2,2,2-三氟-l，l-二甲基乙基）乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 8 2/5 84 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 1 0) 實施例9f:2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-異丙基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-4-側氧基·4//-喹唑啉-3-基]-7V-(2,2,2-三氟-l-甲基乙基）乙醯胺 -178- 200827352
F
MS ( ESI ) m/z ： 5 6 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 10 實施例9g : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丁基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 2 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 10 ) 實施例9h: 2-[6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV- ( 2,2,2- 三氟-1，1_二甲基乙基）乙醯胺 -179- 200827352
MS ( ESI ) m/z ' 5 64 ( [M + H]+ )(自中間產物 ) 實施例9i: 2-[6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）- 氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-#-)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺
F
MS ( ESI ) m/z ：5 5 0 ( [M + H]+ )(自中間產物 實施例9j : 2-[6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）· 氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]-#-)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺
IX. 1 1 -(4- ((S
IX. 1 1 -(4- ((R -180- 200827352
F
MS ( ESI ) m/z ：5 5 0 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 11 實施例9k: AT-環丁基-2-[6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 0 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·1 1 實施例 91: 2·[6- (4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4- 氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4/7-喹唑啉-3-基]-JV-異丁基 乙醯胺 -181 - 200827352
MS ( ESI ) m/z ：510( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·11 實施例9m : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4·側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-#- ( ( S )- 2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 5 4/5 5 6 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.12) 貫施例9n · 2-[2- ( 3 -氯-4-每苯基）-6- ( 4·乙基全氣-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-TV- (( R ) · 2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺 -182- 200827352
F
MS ( ESI ) m/z ' 5 5 4 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 12 實施例 9ο : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-乙基-全氫-1，4_二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-環丁基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 512/514 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 12 ) 實施例9p: 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-乙基全氫-l，4-二氮呼-l-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丁基乙醯 胺 -183- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 514/516 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 1 2) 實施例9q: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-羥基乙 基）全氣-1，4 - 一^氣呼基]-4 -側氧基- 4/ί -陸哩琳-3-基、-Ν -((S) -2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺
F
MS ( ESI ) m/z ： 5 66 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX. 13 實施例9r : 2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4- ( 2-羥基乙 基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}-#-((R) -2,2,2-三氟-1-甲基乙基）乙醯胺 -184- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 66 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 13 實施例9s : TV-環丁基-2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4- (2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基喹唑 啉-3-基}乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 524 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.13 實施例9t: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2-羥基乙 基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基}-7V- 異丁基乙醯胺 -185- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 526 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX· 13 實施例9u: 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3 _基]-TV-異丙基-Λ^甲基 乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 510/512 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 1 4) 實施例9v : 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-I乙基乙醯胺 -186- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 482/484 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX. 14) 貫施例9w: 2-[2-(3 -氯苯基）-6-(4-異丙基全氨-1，4 - 一. 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-環丁基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 5 08/5 1 0 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.14) 實施例9x: 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4_異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基-4/f-喹唑啉-3-基]-TV- ( 2,2,2-三氟- 1 -甲基乙基）乙醯胺 -187- 200827352
F
MS ( ESI) m/z ： 5 5 0/5 5 2 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.14) 實施例97:2_[2-(3-氯苯基）-6-(4-異丙基全氫-1,4-二 氮呼基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]-iV-異丁基乙醯胺
MS ( ESI) m/z ： 510/512 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.14) 實施例9z: 2-[2-(3-氯苯基）-6- (4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 喹唑啉-3-基]-V- ( 2,2,2-三氟- 1，1-二甲基乙基）乙醯胺 -188- 200827352
F
MS ( ESI) m/z ： 5 64/5 66 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 1 4) 實施例9Aa : 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3-甲基 哌嗪-1 -基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-TV-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 472/474 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.8 ) 實施例9Ab : 2-[2_ ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 1，4-二氮雜雙 環[3 ·2.2]壬-4-基）-4-側氧基- 47/-喹唑啉-3-基]異丙基 乙醯胺 -189- 200827352
MS ( ESI) m/z ： 498/5 00 ( [M + H]+)(自中間產物 IX. 1 5 ) 實施例 9Ac : 2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3 · 2.2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異 丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 494 ( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·7) 實施例 9Ad : 2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-iV-異 丁基乙醯胺 -190- 200827352
MS ( ESI ) m/z ：5 0 8 ( [M + H]+ )(自中間產物 IX.7) 實施例9Ae : #- ( ( R)-另丁基）-2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環 [3·2·2]壬-4-基）-2- (4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//- 喹唑啉-3-基]乙醯胺
/0
F MS (ESI) m/z ： 508 ( [M + H]+)(自中間產物 IX.7) 實施例 9Af: 2-[6_(l，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-tV-( 1-三氟甲基丙基）乙醯胺 -191 - 200827352
MS ( ESI ) m/z : 5 62 ( [M + H] + )(自中間產物 ΙΧ·7 ) 實施例9八§:2-[6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-( 2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙基）乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ：5 62 ( [M-f H]+ )(自中間產物 IX.7) 實施例 9Ah: 2-[6-(l，4-二氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2-(4-氟-3_甲氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]( 2-甲氧基-1_甲基乙基）乙醯胺 -192- 200827352
MS ( ESI ) m/z ·· 5 24 ( [M + H] + )(自中間產物 IX.7 ) 實施例9Ai : TV-(氰基二甲基甲基）-2-[6_ ( 1，4-二氮雜雙 環[3.2.2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基· 4//-喹唑啉·3-基]乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 5 19( [M + H]+ )(自中間產物 ΙΧ·7 ) 實施例9Aj : 環丙基甲基- 2-[6- ( 1，4-二氮雜雙環[3·2·2] 壬-4-基）-2- (4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑 啉-3-基]乙醯胺 -193- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 實施例9Ak : 2-[6-(3,5-二甲氧基苯基 基乙醯胺 5 06 ( [M + H]+ )(自中間產物 (1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-)-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基] IX.7 ) 基）-2 - -iV-異丙
MS ( ESI ) m/z ： 實施例 10a : 2-[6-( (4 -氣-3-甲氧基苯3 丙基乙醯胺 5 06 ( [M + H]+)(自中間產物 4 -環丙基全氣-1，4 - _^氮呼-1-)-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-3 IX.2 ) 基）-2 -π_#_ 異 -194- 200827352
於氮氣下混合2-(6_(1，4-二氮雜環庚垸-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4F)-基）-異丙基乙醯胺（實施例1〇 (50 mg，0.107毫莫耳） 、大孔性甲基聚苯乙烯氰基氫硼化三乙銨（7〇 mg，〇· 107 毫莫耳）、乙腈（1.5ml)&AcOH(0.3ml)。力D入（卜 乙氧基環丙氧基）三甲基矽烷（19 mg，0.04 ml，0.107 毫莫耳）並於室溫下攪拌該反應混合物4 8小時。減壓下 蒸發溶劑。令殘餘物溶解於2M NH3/MeOH中並經製備性 HPLC純化。生成2-[6- ( 4-環丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-異丙基乙醯胺（實施例10a) (3 mg，0.0039毫莫耳’ 6% )。 2-[6-(4-環丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3- 甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯 胺（實施例 10a)之數據：MS(ESI)m/z:508 ([M + H] + )° 藉由同樣之方法製備： 實施例10b : 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-環丙基全氫- -195- 200827352 1,4-二氮呼-卜基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-tV-異丙基 乙醯胺
MS ( ESI ) m/z : 5 12/5 14 ( [M + H]+)(自實施例 le) 實施例10c: 2-[2-(3-氯苯基）-6-(4-環丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 495/497 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 實施例1 la : 2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-[4- (四氫吡喃-4-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4/7-喹唑 啉-3-基}-#-異丙基乙醯胺 -196- 200827352
F 令2- ( 6- ( 1，4-二氮雜環庚烷-1-基）-2- ( 4-氟-3-甲 氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）異丙基乙醯 胺（實施例1〇 (30 mg，0.064毫莫耳）、4-甲基苯磺酸 (四氫- 2//-吡喃-4-基）甲酯（35 mg，0.128毫莫耳）及 DIPEA ( 17 mg，21 μ 1，0 · 1 2 8 毫莫耳）溶解於 DMF ( 1 m 1 )中並於室溫下進行隔夜攪拌。藉由製備性HPLC純化以 生成2-{2- ( 4 -氣-3-甲氧基苯基）-4 -側氧基- 6- [4-(四氣 吡喃_4_基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4/ί-喹唑啉-3-基}-異丙基乙醯胺（實施例11a) (5 mg，0.0088毫莫耳， 14% )。 2-{2- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基- 6-[4-(四氫 吡喃-4-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4//-喹唑啉-3-基}-異丙基乙醯胺（實施例 1 la ) : MS ( ESI ) m/z : 5 66 ( [M + H]+)。 藉由同樣之方法製備： 實施例1 lb : 2-{2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基- 6-[4-(四氫吡 喃-4-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4//-喹唑啉-3-基}-#- 異丙基乙醯胺 -197- 200827352
MS ( ESI ) m/z ： 5 5 3 /5 5 5 ( [M + H] + )(自實施例 lb ) 貫施例 11c : 2-{2· ( 3 -氯苯基）-6-[4- ( 1，1- 一^側氧基六 氫-1 λ6-噻喃-4-基甲基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基異丙基乙醯胺
MS ( ESI ) m/z ： 600/602 ( [M + H]+)(自實施例 lb) 貫施例 lid : 2-{2- ( 3 -氯-4·截苯基）-6-[4- ( 1，1- 一·側氧 基六氧-1λ6 -嚷喃-4-基甲基）全氣-1，4 -一氮呼-1-基]-4 -側 氧基-4//-喹唑啉-3-基}-iV-異丙基乙醯胺
-198- 200827352 MS ( ESI ) m/z ： 619/621 ( [M + H]+)(自實施例 le) 實施例 lie: 2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(l，l-二 側氧基六氣-1λ6 -嚷喃-4 -基甲基）全氨-1，4 - _*氮呼-1-基]_ 4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基}-#-異丙基乙醯胺
MS (ESI) m/z: 615/617 ( [M + H]+)(自實施例 li) 實施例12a: 4-(2-(3-氯-4-氟苯基）-3-(2-(異丙基胺 基）-2-側氧基乙基）-4-側氧基-3,4-二氫喹唑琳-6-基）-1-異丙基-1，4-二氮雜環庚烷1-氧化物
將3-氯過氧苯甲酸（19 mg，0.078毫莫耳）加入至 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1- 基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺（實施 -199- 200827352 例6k) (40 mg，0.078毫莫耳）於DCM(5 ml)中之攪 拌溶液中。室溫下攪拌該反應混合物1 0分鐘。令該反應 混合物經DCM ( 1 0 ml )稀釋並經碳酸氫鈉水溶液（1 〇 ml )沖洗。令有機相乾燥（Na2S04)，經減壓下濃縮並藉由 矽膠層析（洗提液爲DCM至DCM: MeOH(4: 1，v/v) 梯度液）加以純化，生成4 - ( 2 - ( 3 -氯-4 -氟苯基）-3 -( 2-(異丙基胺基）-2 -側氧基乙基）-4 -側氧基-3,4 -二氫喹 唑啉基）_卜異丙基-丨，4-二氮雜環庚烷氧化物（實施 例 12a) (25 mg，0.047 毫莫耳，61%)。 2- (4- (2- (3 -氯-4 -氟苯基）-3- (2-(異丙基胺基 )-2 -側氧基乙基）-4 -側氧基-3，4 -二氫喹D坐啉-6 -基）-卜 異丙基-1，4 -二氮雜環庚烷1 -氧化物（實施例1 2 a )之數據 :MS ( ESI ) m/z ： 5 3 0 ( M+ )。 實施例13a: 2-[3- (4-氟-3-甲氧基苯基）mj氧基-7_全 氫-1，4-二氮呼-1-基-1//-異喹B林-2-基異丙基乙醯胺
a) 5-氯-2，f二甲基苯醯胺 -200- 200827352
於回流溫度下加熱5-氯-2-甲基苯甲酸（9· l6 g ’ 53· 7 毫莫耳）和亞硫醯氯（25.6 g，15.7 ml，215毫莫耳）達 1.5小時。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物溶解於DCM ( 55 ml )中。於0°C下逐滴加入甲胺水溶液（40% ) ( 12.51 g ，13.9 0 ml，161毫莫耳）。令該反應混合物隔夜回溫至 室溫。令該反應混合物經EtOAc ( 50 ml )萃取，經鹽水 (50 ml )沖洗，經乾燥（Na2S04 )及真空下蒸發以生成 白色固體之5-氯·2，Ν-二甲基苯醯胺（8.79 g，47.9毫莫 耳，89% )。該產物係未經純化而直接用於下一個階段中 〇 5-氯-2，N-二曱基苯醯胺之數據：MS (ESI) m/z: 184 ([M + H]+ )。 b) 7·氯-3- (4 -氣-3-甲氧基苯基）-2/ί -異嗤琳-1-醒
-201 - 200827352 令5-氯-2，#-二甲基苯醯胺（5.0 g，27.2毫莫耳 THF (28 ml )溶液冷卻至-7 8 °C並加入經T H F ( 6 8 m 釋之2M二異丙基氨化鋰之THF溶液（40.8 ml，82 耳）。加入4-氟-3-甲氧基苄腈（4.12 g，27.2毫莫 之THF(28 ml)溶液並於-78°C下攪拌該混合物2.5 。加入飽和NH4C1水溶液並令該混合物經EtOAc ( ml)萃取。於該水溶液中生成沉澱物，其係經過濾收 生成 7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-2/7-異喹啉-1-3.74 g，12.3 毫莫耳，45% )。 c) [7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-1//-異 2-基]乙酸甲酯 )之 1)稀 毫莫 耳） 小時 2x50 集以 酮（ 啉-
令7-氯-3- ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-2//-異喹啉-1 500 mg，1.646毫莫耳）與碳酸鉀（455 mg，3.29毫 )混合並加入DMF ( 5 ml )以生成白色懸浮液。室； 拌該反應混合物30分鐘。加入溴乙酸甲酯（756 0.45 6 ml，4.94毫莫耳）並再持續攪拌2小時。令ί 混合物經EtOAc (50 ml)稀釋並經水（2x10 ml); -酮（ 莫耳 下攪 mg， 反應 鹽水 -202- 200827352 (10 ml )沖洗，乾燥（MgS04 )有機層並經減壓下濃縮 。生成[7·氯-3- (4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基- li/-異喹 啉-2-基]乙酸甲酯，其仍含有DMF (約2 ml)。該溶液係 未經進一步之純化而用於下一個步驟中。 [7-氯-3- (4-氟-3 -甲氧基苯基）-1-側氧基-1/7-異喹 啉-2-基]乙酸甲酯之數據：MS (ESI) m/z: 376/378 ( [M + H].)。 〇1)2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-1//-異喹 啉-2-基]異丙基乙醯胺
令[7-氯-3- (4-氟-3-甲氧基苯基）-卜側氧基-1//-異喹 啉-2-基]乙酸甲酯（得自前述實驗之粗產物）溶解於NMP (4 ml)中。於攪拌下逐滴加入丙-2-胺（973 mg，1.402 ml，16.46毫莫耳）並觀察放熱反應。LC/MS分析顯示該 反應進行至完成約75%。再加入丙-2-胺（3 48 mg，0.5 ml，5 · 8 8毫莫耳）並於回流溫度下加熱該反應混合物5分 鐘，隨後再於室溫下進行隔夜攪拌。過濾所生成之沉澱物 -203- 200827352 並經二乙醚（1 50 ml )沖洗。生成經異丙胺污染之產物。 令該固體溶解於D C Μ ( 5 0 m 1 )中並經水（2 X 1 0 m 1 )沖洗 。乾燥（MgS 04 )有機相並經濃縮以生成2-[7-氯-3· ( 4-氟-3-甲氧基苯基）-卜側氧基- li^異喹啉-2-基]-iV-異丙基 乙醯胺（300 mg，0.745毫莫耳）。 2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-1//-異喹 啉-2-基]異丙基乙醯胺之數據：MS ( ESI ) m/z : 404/406 ( [M + H]+ )。 e) 2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-7-全氫-1，4-二 氮呼_卜基-1//-異喹啉-2-基異丙基乙醯胺
將卜高哌嗪羧酸特丁酯（66 mg，0.07 ml，0.330毫 莫耳）加入至特丁氧化鉀（67 mg，0.601 毫莫耳）、 [1，3-雙（2,6-二異丙基苯基）亞咪唑-2-基](3-氯吡啶基 )鈀（II )二氯化物（PEPPSI-Ipr 觸媒）（20 mg，0.030 毫莫耳）及2-[7-氯-3-(4-氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-1//-異喹啉-2-基]異丙基乙醯胺（121 mg，0.300毫莫 耳）之甲苯（3 ml )溶液中。於1〇〇 °C下加熱該反應混合 -204- 200827352 物2小時，隨後冷卻該反應混合物並藉由加入飽和NH4Cl 水溶液（0.2 ml )加以驟冷。室溫下持續攪拌1小時。加 入Me OH ( 3 ml )並再持續攪拌30分鐘。將該溶液加入 至預先經酸化之 SCX筒上並先後經 MeOH和 2M NH3/MeOH洗提。TLC分析顯示所欲之產物及去Boc保護 之產物係存在於鹼性分級液中。減壓下蒸發溶劑。令所生 成之微綠色膠狀物溶解於DCM ( 10 ml )中，經冷卻至 〇°C下並加入三氟乙酸（0.2 ml)。於0°C下攪拌該反應 混合物3小時。減壓下蒸發溶劑並藉由SCX筒（洗提液 爲2M NH3/MeOH )純化粗產物。藉由製備性LC/MS (鹼 性條件下）進一步純化粗產物，生成2-[3- ( 4-氟-3-甲氧 基本基）-1-側氧基-7-全氣-1，4 -二氮呼-1-基-1 異喹琳-2 _ 基]-iV-異丙基乙醯胺（2 mg，0.004毫莫耳，13%)。 2-[3- ( 4 -氟-3-甲氧基苯基）-1-側氧基-7-全氫- i，4 -二 氮呼-1-基異喹啉-2-基]異丙基乙醯胺之數據：MS (ESI ) m/z ： 467 ( [M + H]+ ) 〇 實施例1 4 : 培育能穩定表現人Vs受體之中國倉鼠卵巢（c H〇 ) 細胞至與測試化合物（最終測試濃度爲1 〇·1G莫耳· L·1至 10 5旲耳.L 1 )和[3H]AVP (最終測試濃度爲2·5χ1 〇·9莫耳 • L 1 )達到平衡狀態。整個期間二甲亞颯（D M s 〇 )之濃 度不超過0.1 % ( v/v )。經冰冷磷酸鹽緩衝鹽水（pBS ) 沖洗後，加入閃爍流體並將該盤置入T〇pc〇unt Νχτ儀器 - 205- 200827352 中以進行計數。 畫出測試化合物之濃度（莫耳.1^1)對[3H]AVP專一 性結合％之S型劑量反應曲線（非線性回歸，可變斜率） 並計算Ki値。每個測定係進行三重複並於至少3個不同 之時期重複進行。 表1顯示本發明之某些代表性化合物之結合活性。 表1 :本發明之化合物的V3結合活性
-206- 200827352 實施例3f:iV-異丙基- 2- [2-(3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-((R)-3-哌啶-1-基甲基哌 啶-1-基）-4ii-喹唑啉-3-基] 乙醯胺 〇\ + + + 實施例4d-異丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基）-4-側氧基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4//-喹唑啉-3-基}乙醯胺 /~f~F η 丫 rN) f 〇、 + 實施例4d:iV -異丙基- 2- [6-[4-(2-甲氧基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-2-(3-甲 氧基苯基）-4-側氧基-4//- 喹唑啉-3-基]乙醯胺 丫 ΗΝγ°〇 ΛΝ\ 〇\ + + + 實施例5s:2_[2-(3-氯-4-氟 苯基）-4-側氧基-6·(4,6,6-三甲基全氫-1，4-二氮呼·1-基）-4//-喹唑啉-3-基]·#-異 丙基乙醯胺 Cl + + + -207- 200827352 實施例 5Ac:2-{2-(3-氯-4-飯/苯基）-6-[4-(2,2 - __^甲基 丙基）全氨-1，4 - 一*氣呼-1-基]-4-側氧基-4//_喹唑啉- 3-基異丙基乙醯胺 CI +++ 實施例6w:2-[2-(3-氯-5-三 氟甲氧基苯基）-6-(4-異丙 基全氣-1，4 - __^氣呼-1-基）_ 4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基 ]-#-異丙基乙醯胺 〇N-< Cl +++ 實施例7aH寺丁基-2-(2-ί哀戊基-4·側氧基-6-全氣· 1，4 -二氮呼-1 -基-4 i/-喹唑 啉-3-基-乙醯胺 Y Η ΗΝ丫0 0 ++ 實施例9h:2-[6-(4-乙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧 基-4//-喹唑啉-3-基] (2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙 基）乙醯胺 "Hf 广 HIV〇 0 厂' 々COT /〇 +++ -208- 200827352 實施例9u:2-[2-(3_氯苯基 )-6-(4-異丙基全氯-1，4 - 一* 氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基 甲基乙醯胺 丫 ，丫。s rN〉 Cl + + 實施例 9Ah:2-[6-(l，4-二 氮雜雙環[3·2·2]壬-4-基）-2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-W-(2-甲氧基-1-甲基乙基） 乙醯胺 /〇 + + + + + 0- 10 η Μ
+ + 10-100ηΜ + 100nM-luM 藉由測定本發明之化合物反應精胺酸升壓素（AVP ) 之處置而阻斷促腎上腺皮質激素（ACTH )自垂體前葉促 腎上腺皮質激素分泌細胞釋出之能力，測定本發明之化合 物於生理相關系統中作爲V3拮抗劑之能力° 自成年雌性Sprague-Dawley大鼠製備垂體則葉促腎 上腺皮質激素分泌細胞並接種於48孔槽盤上。於暴露於 化合物之前，培養該細胞4天。測試化合物於1 〇〇 % D M S Ο中之濃度爲1 (Γ5莫耳.L ·1。令該細胞暴露於測試化 合物之劑量反應下達20分鐘（1(Γ8莫耳.L_1至1(Γ5莫耳 -209- 200827352 •厂1 )。測試期間DMSO之最終濃度維持一定爲0.3%。 隨後令該細胞暴露於AVP(3xl(T9莫耳.L·1)下達120分 鐘。收集上清液並儲存於-20 °C下。隨後依照製造商之指 示（Immuno di agno Stic systems ? UK ( Cat No. DX-SDX018 ))，藉由ELISA測定ACTH量。每個實驗皆進行四重 複並得出所釋出之AC ΤΗ量之平均値。經對AC ΤΗ之基礎 値調整後，拮抗作用程度經計算爲藉由激動劑單獨作用所 釋出之ACTH量％。利用套裝軟體GraphPad prism，藉由 對數據之非線性（擬合）之擬合S型劑量反應（可變斜率 )曲線，計算PIC 5G値。每個測定皆於至少3個不同之時 期重複進行。 表2顯示本發明之某些代表性化合物之活性。 表2 :本發明之化合物對經分離之大鼠垂體前葉細胞之V3 受體的拮抗作用 ____________. 實施例 413:#-異丙基-2-[6-(4-異 丫 η 丫 + + 丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- (3 -甲氧基苯基）-4-側氧基-4//- ζτΝ 喹唑啉-3-基]乙醯胺
+ + lO-lOOnM + 1 00nM-luM -210 -
Claims (1)
- 200827352 十、申請專利範圍 1 * ~種式I之喹挫琳酮或異喹啉酮衍生物R1係Cu烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷基Cb3烷基、c2.e 烯基或c2_6炔基，該Cu烷基、c3_6環烷基及Cm環烷 基Ci_3烷基係可選擇地經羥基、Ci_6烷氧基、氰基或1或 多個鹵取代； R2係可選擇地經1至3個取代基取代之C6-1G芳基，該等 取代基選自鹵、羥基、氰基、Ci_6院基、C3-6環院基、 Ci-6烷氧基或C3_6環烷氧基，該Cu烷基、C3-6環烷基、 Cu烷氧基及C3_6環烷氧基係可選擇地經1或多個鹵取代 > 或R2係5至10員雜芳基環系統，其包含選自Ν、Ο或 S之雜原子且係可選擇地經取代基取代，該取代基選自甲 基、Ci_6院氧基或齒； 或R2係C4-7環烷基； R3係可選擇非必須之取代基，其選自Cl-6烷基、Cl_6烷氧 基或鹵’該Cn院基和Ci 6烷氧基係可選擇地經1或多個 鹵取代； -211 - 200827352 R4係位於該喹唑啉酮或異喹啉酮環之第6或7位置上且具 有式II之基團R5與R6中之一者一起形成4至8員飽和或未飽和之雜環 基環’其可選擇地包含另一選自0、S或NR9之雜原子部 分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基取代，該等 取代基選自甲基、鹵、經基或側氧基，或R5與R7和R8 中之一者一起形成6至8員雜環基環，其係可選擇地經1 或2個取代基取代，該等取代基選自甲基、鹵、羥基或側 氧基； 每個R6係各別爲Η、鹵或（^_4烷基，該烷基係可選 擇地經鹵或S〇2CH3取代，或R6中之一者與R5 一起形成 4至8員飽和或未飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一 選自〇、S或NR9之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地 經1或2個取代基取代，該等取代基選自甲基、鹵、羥基 或側氧基； R7和R8係各別爲H、Cl_6烷基、C3-6環烷基、C3 6環烷基 Cu院基、氰基Cl_3烷基、c6_1()芳基、C6-1Q芳基Cu烷 基、Cu院氧基Cl_3烷基或Ci 6醯基，該Ci 6烷基、c3-6 環院基及C3_6環烷基Cl_3烷基係可選擇地經羥基、丨或多 個鹵或二-Ch2烷基胺基取代； -212- 200827352 或R7和R8及與其鍵結之氮一起形成4至8員飽和或未 飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一選自〇、S或NR10 之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基 取代，該等取代基選自Cl_6烷基、鹵、羥基、Cu烷氧基 、氰基或COOR1 1 ; 或R7和R8中之一者係Y、CH2Y或CH2CH2Y，其中γ 係4至6員飽和雜環基環，其包含選自〇、S02或NR1G之 雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基取 代，該等取代基選自甲基或鹵； 或R7和R8中之一者與R5 —起形成6至8員雜環基環 ’其可選擇地經1或2個取代基取代，該等取代基選自甲 基、鹵、羥基或側氧基； 或R7和R8中之一者與R12 —起形成4至8員飽和或未 飽和之雜環基環，其可選擇地包含另一選自0、S或NR13 之雜原子部分，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基 取代，該等取代基選自甲基、羥基或側氧基； R9和R1G係各別爲Η、Cu烷基或C!_6醯基； R11係Η或山_6烷基； 每個R12係各別爲Η或Cm烷基，或Ri2中之一者與R7 和R8中之一者一起形成4至8員飽和或未飽和之雜環基 環，其可選擇地包含另一選自〇、S或NR13之雜原子部分 ，該雜環基環係可選擇地經1或2個取代基取代，該等取 代基選自甲基、羥基或側氧基； R13係Η、Cu烷基或Cu醯基； -213- 200827352 m係2至3 ;且 X係N或CH ; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之喹唑啉酮或異喹啉酮衍 生物，其中R1係異丙基、異丁基、特丁基、環丙基甲基 、環丁基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基或2,2,2·三氟-1，1-二甲 基乙基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之喹唑啉酮或異喹啉 酮衍生物，其中R2係選自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧 基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧 基苯基或3,5·二甲氧基苯基之經取代之苯環。 4. 如申請專利範圍第1或2項之喹唑啉酮或異喹啉其中R6、R7及R12係如前述所定義者。 5.如申請專利範圍第4項之喹唑啉酮或異喹啉酮衍 生物，其中R4係位於該喹唑啉酮之第6位置上之取代基 -214- 200827352 6·如申請專利範圍第1或2項之喹唑啉酮或異喹啉 酮衍生物，其中X係Ν。 7. —種喹唑啉酮衍生物，其係選自： 2-[2- ( 3 -氯苯基）-4 -側氧基-6-全氫-1,4 -二氮呼- ΐ_ 基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 特丁基- 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6-全氫- i，4-二 氮呼-丨-基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺； iV-特丁基-2- ( 2- ( 3_氯-4-氟苯基）-6- ( 1,4-二氮雜 環庚烷-1 -基）-4-側氧基喹唑啉_3 ( 47/)-基）乙醯胺； 2- ( 2- ( 3 -氯-4-氟苯基）-6- ( 1，4 -二氮雜環庚院-1-基 )-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）-V-異丙基乙醯胺； 2- ( 2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 3-甲基-1，4-二氮雜環庚 烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉-3 ( 4//)-基）異丙基乙醯 胺； 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( 3 -乙基全氫-1，4-二氮呼-1_基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(二甲基全氫-1，4-二氮呼-1_基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[6-(二甲基全氫-1，4 -二氮呼-1-基）-2- ( 4 -氟-3-甲 氧基苯基）-4-側氧基- 4//-喹嗤啉-3-基]異丙基乙醋胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-((3)-3-異丙基全氫-1，4-二氮呼-卜基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙 醯胺； -215- 200827352 2-[2-(3-氯苯基）-6-( (S) -3-異丙基全氫-1，4-二氮 呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2 - [ 2 - ( 4 -每-3-甲氧基苯基）-6- ( ( S) -3-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基- 4//·喹唑啉-3-基]-7V-異丙 基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3-異丙基全氫- 1，4·二氮呼-1·基）-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙 醯胺； 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- (( R) -3-異丙基全氫-1,4-二 氮呼—1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺 2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基）-6-( (R) -3-異丙基全 氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙 基乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-甲基全氫-1，4-二氮呼-1-基 )-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 2 - [ 6 - ( 4 -乙基全氣-1，4 - 一^氣呼-1-基）-2- ( 3 -甲氧基 苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-V-異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯苯基）-4-側氧基-6- ( 4-丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4//-喹唑啉_3_基]異丙基乙醯胺·， 特丁基- 2-[6- ( 4-乙基全氫-1,4-二氮呼-1-基）-2-( 4-氟-3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺； 2-[2- ( 3 -氯苯基）-6- ( 4 -乙基全氯-1，4 -二氮呼-1-基 )-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； -216- 200827352 2-[6- ( 4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2- ( 4-氟-3-甲 氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 4 -氯-3-甲氧基苯基）-4 -側氧基-6- ( 4 -丙基全 氫-1，4_二氮呼-1-基）_4//_喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-(4-乙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 異丙基- 2-[6-(4-異丙基全氫-1，4-二氮呼-1-基）-2-(3-甲氧基苯基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]乙醯胺； 2-[2- ( 3 -氯-4-氣苯基）-6- ( 4 -異丙基全氣-1，4 -—.氣 呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]-7V-異丙基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-5-二氯/甲基苯基）-4-側氧基-6-全氣-1，4-二氮呼-1-基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3,5-二甲氧基苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-1，4-二 氮呼-1-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺 9 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 1-環丙基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4_側氧基- 4//-喹唑啉-3-基卜異丙基乙 醯胺； 2-{2- (4-氟-3-甲氧基苯基）-6-[4-(2·羥基乙基）全 氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基}-#-異丙基 乙醯胺； 2-{2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6-[4- ( 2-羥基乙基）全氫-1，4-二氮呼-1-基]-4-側氧基- 4//-喹唑啉-3-基卜τΥ-異丙基乙 -217- 200827352 醯胺； 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( l，4-二氮雜雙環[3.2.2] 壬-4-基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2· ( 4 -氟-3-甲氧基苯基）-6- ( 4 -異丙基哌曉-1-基 )-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6- (4-異丙基哌嗪-1-基）_4-側氧基_4/ί-喹唑啉-3-基]-iV-異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯-4-氟苯基）-6- ( ( S ) -3-異丙基哌嗪 基）-4-側氧基-47/-喹唑啉-3-基]-I異丙基乙醯胺； 2-[2-(3-氯-4-氟苯基）-6-( (R) -3_異丙基哌嗪-卜 基）-4-側氧基-4//-喹唑啉-3-基異丙基乙醯胺； 2-[6-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4_基）-2-(3,5-二甲 氧基苯基）-4-側氧基喹唑啉-3-基]異丙基乙醯胺； 2-[2- ( 3-氯苯基）-6- ( 4-異丙基全氫-14-二氮呼-1-基）-4-側氧基-4f喹唑啉-3-基]-#- ( 2,2,2-三氟-1，1-二甲 基乙基）乙醯胺； 異丙基-2- ( 6- ( 4-異丙基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基 )-2- ( 3 -甲氧基苯基）-4-側氧基喹唑咻-3 ( 47/)-基）乙 醯胺； 2- ( 2- ( 3-氯苯基）-6-(心環丙基甲基- i，4-二氮雜環 庚烷-1-基）-4-側氧基喹唑啉·3 ( 4H)-基）異丙基乙 醯胺；及 特丁基-2- ( 2- ( 3-氯苯基）_6_ ( 4-異丙基-1，4_二 氮雜環庚烷-1-基）-4-側氧基喹嗤啉_3 ( 4好）-基）乙醯胺 -218- 200827352 或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之喹唑啉酮或異喹琳 酮衍生物或如申請專利範圍第7項之喹唑啉酮衍生物’其 係用於治療。 9. 一種醫藥組成物，其包含與1或多種藥學上可接 受之輔劑混合之申請專利範圍第1至6項中任一項之喹唑 啉酮或異喹啉酮衍生物或申請專利範圍第7項之喹唑啉酮 衍生物。 1 0. —種申請專利範圍第1至6項中任一項之喹唑啉 酮或異喹啉酮衍生物或申請專利範圍第7項之喹唑啉酮衍 生物於製備供治療或預防藉由調節下丘腦-垂體-腎上腺（ ΗΡΑ )軸之活性而受影響的病症或疾病用的藥物上之用途 〇 11.如申請專利範圍第1 〇項之用途，其中該藥物係 供治療或預防與應激有關之病症或抑鬱。 219 200827352 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ， 代 定一二 指 xfv ✓fv 無 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
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