PT1776349E - Novos derivados de 2-amino-quinazolina úteis como inibidores de b beta-secretase (bace) - Google Patents

Novos derivados de 2-amino-quinazolina úteis como inibidores de b beta-secretase (bace) Download PDF

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Robert Boyd
Alfonzo Jordan
Charles H Reynolds
Mark Schulz
Mirielle Braeken
Marc Hubert Mercken
Ellen Baxter
Francois Paul Bischoff
Steven Coats
Yifang Huang
Chi Luo
Tina Morgan Ross
Brett A Tounge
Hans Louis Jos De Winter
Serge Maria Aloysius Pieters
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Description

Descrição NOVOS DERIVADOS DE 2-AMINO-QUINAZOLINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE β BETA-SECRETASE (BACE) A presente invenção está dirigida aos derivados de 2-amino-3,4-dihidro-quinazolin, composições farmacológicas que os contêm e o seu uso no tratamento da doença de Alzheimer (AD), impedimentos cognitivos ligeiros, senilidade e / ou demência.. Os compostos da presente invenção são inibidores de β-secretada, também conhecido como enzima de clivagem β-site amiloide, BACE, BACEl, Asp2 ou memapsin2.
HISTORIAL DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa associada com o envelhecimento. Os pacientes com AD sofrem de défices de cognição e perda de memória bem como problemas de comportamento tais como ansiedade. Mais de 90% dos afectados com AD têm uma forma esporádica da doença enquanto menos de 10% dos casos são familiares ou hereditários. Nos Estados Unidos, cerca de 1 pessoa em cada 10 na idade dos 65 têm AD enquanto que na idade dos 85 1 de cada 2 indivíduos é afectado com AD. A esperança média de vida desde o diagnóstico inicial é de 7 a 10 anos e os pacientes com AD requerem cuidados prolongados ou num serviço de permanência assistido que é muito dispendioso, ou por membros da família. Com o número cada vez maior de idosos na população, AD é uma preocupação médica crescente. As terapias actualmente existentes para AD tratam apenas os sintomas da doença e incluem inibidores acetilcolinesterase para melhorar as propriedade cognitivas bem como ansiolíticos e antipsicóticos para controlar os problemas 1/322 de comportamento associados com esta doença.
As características patológicas identificadoras no cérebro dos pacientes com AD são emaranhados neurofibrilares que são gerados por hiperfosforilação de proteína tau e placas amiloides que se formam por agregação de peptido β-amiloidei_42 (A βι_42) . A βι_42 forma oligómeros e depois fibrilos e por fim placas amiloides. Pensa-se que os fibrilos são especialmente neurotóxicos e que podem causar a maior parte dos danos associados com AD. Agentes que evitem a formação de A β i_42 têm a capacidade de serem agentes modificadores de doença para o tratamento de AD. A β i—4 2 é gerada da proteína percursora amiloide (APP), composta de 770 aminoácidos. A extremidade N-terminal de A βi—42 é clivada por β-secretada (BACE) e depois γ-secretada é clivada na extremidade C-terminal. Para além de A βι_42/ γ-secretada liberta ainda A βι-40 que é o produto de clivagem predominante juntamente com A βι_38 e A βι-43. Assim, podia-se esperar que os inibidores de BACE evitassem a formação de A βι_42 e que fossem agentes terapêuticos potenciais no tratamento de AD. Os inibidores beta- secretados são conhecidos de WO 2004/22523.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida aos compostos da fórmula (I)
R
(D 2/322
Em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 E seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, etil; trifluorometil 2,2,2-trifluoroetil, metoxi, etoxi e metil-carbonil; A1 é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1 )-(R)-metil-etil, (1 )-(S)-metil-etil, 1 -n- propil-etil, (1 )-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil. 1-isopropil-etil, (1)—(R)— isopropil-etil, (1)—(S)— isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1 )—(R)— ciclohexil- etil, (1 )—(S)— ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1 -(4- hidroxibenzil)-etil, (1 )-(R)-(4-hidroxibenzil)- etil, (1 )-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2- hidroxi-etil), 1-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1—(R) — (1 — carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(R)l-carboxi-2- benziloxi-etil), 1-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi- carbonil-2-benziloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)—(S)— hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-Isopropil-n-propil, (1)-(R)-Isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1 )-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)- (S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1—(4— metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidina-carbonil-n-propil)-n-propil, 1 -(4- tetrahidropiranil)-n-propil, (1 )—(R)—(4— tetrahidropiranil)-n-propil, (1 ) — (S) — (4 — 3/322 tetrahidropiranil)-n-propil, 1 -(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1 -(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)-(R)-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)—(S)—(1,4— dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1 -(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1 )-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil (1MS)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)—(S)— piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e 1 -(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil. Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -C(O)-, -C (S)-, -C (0)0-, —0C (0) -, - NRa -, - NRa -C (0) -, —C (0) — NRa -, - NRa -C (S)-, —C (S) - nra -, - nra -so2-, —so2— nra -, - NRa -S0-, -S0- NRa, - NRa -C(0)0-, -0C(0)- nra -, -o- so2-nra -, - nra - so2-o-, - NRa -C(0)-NRb-, -NRa-C (S)-NRb- e -NRa- S02-NRb- ; em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salkil, Ci-4alquil substituído hidroxi, Ci-4alquil substituído Ci-4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil- Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído como opção com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4alquil, 4/322
Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, C4_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, - SC>2-N(RcRD), 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rc e RD é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_i0alquil, Cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- C4_ 4alquil -, Ci_4aralquil, carbociclil-Ci_4alquil parcialmente insaturado -, heteroaril- Ci_4alquil -, heterocicloalquil-Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci_i0alquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte e substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, —C(0)— Ci_4alquil, -C (0) -Ci_4aralquil, -C(0)0- Ci_4alquil, -C(0)0-Ci_4aralquil, -Ci_4alquil -C(0)0- Ci_4alquil, - Ci_4alquil-S-Ci_4alquil, -C(0)-N(RLRM) , -Ci_4alquil-C (0)-N (RLRM) , -NRL-C(0)-Ci_4alquil, -S02-N(RLRM) , -Ci_4alquil -S02-N (RLRM) , Cl-ôalquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_ 4alcoxi, -0-Ci-4alquil, -0-(tetrahidropiranil), l-NH-C(O)0- CH2-(tetrahidropiranil), -N (CH3)-C(0)0-CH2- (tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di(Ci_4alquil)amino, fenil, 5-tetrazolil de 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) 0-Ci_4alquil, -C (0)-Ci_4alquil, -OC (0)-Ci_4alquil, - Ci_4alquil-OC (0)-Ci_4alquil, -0- Ci_ 5/322 4aralquil, Ci_4alquil, Ci-4alquil substituído fluoro, C4_ 4alquil substituído hidroxi, C4_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (C4_4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)0-2~ NRn-, —C (0) —, —C (S) —, -Ci-4alquil-(Ci_4alquil substituído hidroxi) - e -( C2-4alquenil)-; em que RN é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6alquil, C2.-6alquenil, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, bifenil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-,heterocicloalquil-Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-6alquil, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, seja isolado ou como parte de um grupo substituinte e substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C4-4alquil, C4-4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído hidrogénio, C4_4alquil substituído ciano, C2-4âlquenil, C2-4alquenil, Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi substituído halogéneo, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, -S02-R5, - S02-NRp-R5, -NRP-S02-R5, -NH2, -N(Rp)-R5, -C(0)-R5, -C(0)-NH2, -C(0)-NRp-R5, -NRP-C (0) -R5 e-NRP-C (0) 0-R5; em que R5 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-4alquil, aril, Ci-4aralquil, carbociclil parcialmente insaturado, cicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil , carbociclil-Ci-4alquil parcialmente insaturado-, 6/322 heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil -, heterocicloalquil e heterociclil-Ci-4alquil-: em que o aril Ci_4aralquil, carbociclil parcialmente insaturado, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, ciano e nitro; em que Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil,
Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído C4_ 4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril- Ci_4alquil-, heterocicloalquil- Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C4_ 4alquil, Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, - SC>2-N(RsRT), 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rs e RT é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquil substituído halogéneo, Ci-4alcoxi substituído halogéneo, -C(0)-NRvRw, - S02-NRvRw, -C (0)-Ci_4alquil e - S02-Ci-4alquil; 7/322 em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e d-4alquil; como alternativa Rv e Rw são tomados juntamente com o átomo N ao qual estão ligados para formar uma estrutura em anel com 5 a 6 membros saturada, parcialmente insaturada ou aromática; desde que os halogéneos Ci_4alquil substituído halogéneo ou Ci_4alcoxi substituído halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.
Ilustrativa da invenção é uma composição farmacológica que consiste de um transportador farmacologicamente aceitável e qualquer dos compostos acima descritos. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacológica feita misturando qualquer dos compostos acima descritos e um transportador farmacologicamente aceitável. Ilustrando a invenção é um processo para fazer uma composição farmacológica que consiste em misturar qualquer dos compostos acima descritos e um transportador farmacologicamente aceitável. A exemplificar a invenção estão métodos de tratar uma doença mediada pela enzima β-secretada, envolvendo a administração a um indivíduo que necessite disso, de uma dose terapeuticamente efectiva de qualquer dos compostos ou composições farmacológicas acima descritas.
Um exemplo da invenção é um método de tratar uma doença seleccionada do grupo que consiste de doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide, envolvendo a administração a um indivíduo que necessite disso, de uma dose terapeuticamente efectiva de qualquer dos compostos ou composições farmacológicas acima descritas. 8/322
Um outro exemplo da invenção é o uso de qualquer dos compostos acima descritos na preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) doença de Alzheimer (AD), (b) impedimento cognitivo ligeiro, (c) senilidade, (d) demência, (e) demência com corpos Lewy, (f) síndroma de Down, (g) demência associada com a doença de Parkinson e (h) demência associada com beta-amiloide, num indivíduo que necessite disso. 9/322
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (1)
em que R°, R1 R2, R3, R10, L1, a, b, A1, Q1 são conforme aqui definidos. Os compostos da fórmula (1) são inibidores da enzima β-secretada (também conhecida como (enzima de clivagem β-site, BACE, BACEl, Asp2 ou memapsin2), e são úteis no tratamento da doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro (MCI), senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide, de preferência a doença de Alzheimer.
Numa incorporação, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I)
10/322
Em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, etil; trifluorometil 2,2,2-trifluoroetil, metoxi, etoxi e metil-carbonil; A1 é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1 )-(R)-metil-etil, (1 )-(S)-metil-etil, 1 -n-propil-etil, (1 )-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil. 1-Isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (l)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1 )-(R)-ciclohexil-etil, (1 )-(S)-ciclohexil-etil, 1 -fenil-etil, 1 -(4-hidroxibenzil)-etil, (1 )-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1 )-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1—(R) — (1 -carboxi-2-hidroxi-etil), 1—(1 -carboxi-2-t-butoxi-etil), 1—(R)—(1— carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(R)l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (l)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-Isopropil-n-propil, (1)-(R)-Isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1 )-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1—(4— metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1 -(N-11/322 1 1 1 -(4- ) — (R) — (4 ) — (S) — (4 — piperidini-carbonil-n-propil)-n-propil, tetrahidropiranil)-n-propil, (1 tetrahidropiranil)-n-propil, (1 tetrahidropiranil)-n-propil, 1 -(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1 )-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1) -(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1 -(1,4-dioxaspiro[4.5]decane)-n-propil, (1)—(R)—(1,4— dioxaspiro[4.5]decane)-n-propil, (1)—(S)—(1,4— dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1 -(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1 )-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil (1MS)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (l)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e 1 -(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil. Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -C(0)-, -C(S)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRa-, NRa C(0)-, -C(0)-NRa-, -NRa-C(S)-, -C(S)-NRa-, -nra- so2-, - so2-NRa-, -NRa-S0-, -S0-NRa, -NRa-C(0)0-, -0C (0) -NRa-, -o- so2- nra-, -nra- so2-o-, -nra-c(0)-nrb-, -nra-c (s)-nrb- e -NRa- S02-NRb-;
Em que cada RA e RB é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_8alkil, Ci_4alquil substituído hidroxi, C^alquill substituído Ci_4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil- Ci_4alquil- e espiro-heterociclil;
Em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, seja isolados ou como parte de um 12/322 grupo substituinte é substituído como opção com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci-4alquil, Ci_4alkoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, - S02-N(RCRD), 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rc e RD é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_i0alquil, Cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil- Ci_ 4alquil-, Ci_4aralquil, carbociclil-Ci-4alquil parcialmente insaturado-, heteroaril- Ci_4alquil-, heterocicloalquil- Ci_ 4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte e substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci_4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, -C(0)0- Ci_4alquil, -C(0)0-Ci_4aralquil, -Ci_4alquil -C(0)0- Ci_4alquil, - Ci_4alquil-S-Ci_4alquil, -C (0)-N (RLRM) , -Ci_4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C (0) -Ci-4alquil, - S02-N(RlRm), -Ci-4alquil - S02-N(RLRM), Ci-6alquil, Ci-4alquil substituído fluoro, Ci-4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_ 4alcoxi, -0-Ci_4alquil, -0-(tetrahidropiranil), l-NH-C(O)0- CH2-(tetrahidropiranil), -N (CH3)-C(0)0-CH2- (tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di(Ci_4alquil)amino, fenil, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona) ; em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados 13/322 independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) 0-Ci_4alquil, -C (0)-Cii_4alquil, -OC (0) -Ci_4alquil, - Ci_4alquil-OC (0)-Ci_4alquil, -0- Ci_ 4aralquil, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci_ 4alquil substituído hidroxi, Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)0_2-, -NRn-, —C (0) —, —C (S) —, -Ci_4alquil-(Ci_4alquil substituído hidroxi) - e - ( C 2-4 alquenil)-; em que RN é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_4alquil, C2.-6alquenil, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, bifenil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-,heterocicloalquil-Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-6alquil, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído hidrogénio, Ci-4alquil substituído ciano, C2-4alquenil, C2-4alquenil, Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi substituído halogéneo, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, - S02-R5, - S02-NRp-R5, -NRP-S02-R5, -NH2, -N(Rp)-R5, —C (0) —R5, -C(0)-NH2, -C(0)-NRp-R5, -NRP-C(0)-R5 e-NRP-C(0)0-R5; em que R5 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_ 14/322 C4_4aralquil, 4alquil, aril, C4_4aralquil, carbociclil parcialmente insaturado, cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil , carbociclil-Ci_4alquil parcialmente insaturado -, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil -, heterocicloalquil e heterociclil-Ci_4alquil-: em que o aril Ci_4aralquil, carbociclil parcialmente insaturado, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, ciano e nitro; em que Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, Ci-4alquil substituído hidroxi, Ci-4alquil substituído Ci_4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_ 4aralquil, heteroaril- Ci_4alquil-, heterocicloalquil- Ci_ 4alquil- e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C4_ 4alquil, Ci-4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, - S02-N(RsRT), 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rs e RT é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R10 é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquil halogenado, Ci_4alcoxi halogenado, -C(0)-NRvRw, 15/322 S02-NRv Rw, -C (0) —Ci-4alquil e - S02-Ci_4alquil; em que cada Rv e Rw é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Cl-4alquil; como alternativa Rv e Rw são tomados juntamente com o átomo N ao qual estão ligados para formar uma estrutura em anel com 5 a 6 membros saturada, parcialmente insaturada ou aromática; desde que os halogéneos no Ci-4alquil ou o halogenado Ci_ 4alcoxi sejam seleccionados de cloro ou fluoro; e sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.
Numa incorporação, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula (I-AA)
em que A1, RA, R2, b, L1 e R3 são conforme aqui definidos. De preferência, no composto de fórmula (1-AA), o grupo A1 é substituído no átomo de carbono ligado ao átomo de nitrogénio no núcleo quinazolino (ou seja no átomo carbono alfa).
Numa outra incorporação, a presente invenção é dirigida aos compostos de fórmula (1-BB) 16/322
17/322 em que A1, RA e R2 são conforme aqui definidos. De preferência, no composto de fórmula (1-BB), o grupo A1 é substituído no átomo de carbono ligado ao átomo de nitrogénio do núcleo quinazolino (ou seja no átomo carbono alfa).
Numa incorporação da presente invenção estão compostos da fórmula (I) em que o grupo substituinte -(L^b-R3 está ligado na posição 6 ou 7, de preferência na posição 6.
Numa incorporação da presente invenção, R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e metil. Numa outra incorporação da presente invenção, R° é hidrogénio.
Numa incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, trifluorometil, metoxi e metil-carbonil. Numa outra incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi e metoxi. Ainda noutra incorporação da presente invenção, R1 é hidrogénio.
Numa outra incorporação da presente invenção, A1 é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1) -(R)-metil-etil, (1) -(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1) -(R)-n-propil-etil, (1) -(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1) -(R)-ciclohexil-etil, (l)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, 1 -(1 -carboxi-2-hidroxi-etil), 1 -(S)-(l -carboxi-2-hidroxi-etil), 1 —(R) — (1 -carboxi-2-hidroxi-etil), 1 — (1 — carboxi-2-t-butoxi-5 etil), 1 —(R)—(1 -carboxi-2-t-butoxi-etil), 1 -(1 -carboxi-2-benziloxi-etil), 1 -(S)-(1-carboxi-18/322 1-(R)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil) 1- 2-benziloxi-etil), _ , __ _______ _ _________ (l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1 —(S)—(1 -metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1 )-(R)-hidroximetil-h-propil, (1 )-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-Isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1 )-(R)-ciclohexil-n-propil, (1) — (S) — ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1 -(N-piperdinil-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)- (R) -(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)- (S) -(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1 ) — (R) — (1, 4 — dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)—(S)—(1,4— dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1 -(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (l)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (l)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e l-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, AI é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1) -(R)-n-propil-etil, (1) -(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-19/322 ciclohexil-etil, (1)- (R) -ciclohexil-etil, (l)-(S)- ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1 )-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1 )-(S)-(4-hidroxibenzil)- etil, n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)—(R)— hidroximetil-n-propil, (1 )-(S)-hidroximetil-n-propil, 1 -(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1 -(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1- ciclohexil-n-propil, (1) — (R)-ciclohexil-n-propil, (1) — (S) — ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-, propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1 -(4-bifenil)-n-propil, 1 -(N-piperidinil- carbonil-n-propil)-n-propil, 1 -(4-tetrahidropiranil)-n- propil, (1 )-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1 )-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1 -(4-hidroxi-ciclohexil)- n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1 -(1,4-dioxaspiro[4.5]decane)-n-propil, (1 )-(R)-(l,4- dioxaspiro[4.5]decane)-n-propil, (1 )—(S)—(1,4— dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)- hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(ciclohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)- (S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1 (ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1 -(N-ciclohexil-N- metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil- piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e l-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil,
Numa outra incorporação da presente invenção, A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-, -n-propil-, 1 -(R)-metil-etil-, 1 -n-propil-etil-, 1- ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-20/322 propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1—(4 — clorofenil)-n-propil, 1 -(4metilfenil)-n-propil, 1 -(4- metoxipheriil)-n-propil, 1 - (fenil)-etil-, 1-(ciclohexil- carbonil-amino-metil)-etil e 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-, 1 -(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1— (S) — ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4metilfenil)-n-propil e 1 -(4-metoxifenil)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, Al é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1 ciclohexil-n-propil, 1 -(S)-ciclohexil-n-propil, l-(n- propil)-n-propil, 1-(R)-isopropil-n-propil e 1—(S)— isopropil-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, l-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-isopropil-etil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1 -(S)-isopropil-n-propil, 1 -(R)- ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1 -(S)-(hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi- ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1 21/322 -(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil-, 1- (N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil- e 1—(S)— (1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, A1 é seleccionado do grupo que consiste de-etil-, -n-propil-, 1- (R) -metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1 -(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1 - (S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1 - (S) -hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1—(4— hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1 -(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1 -(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1— (S) — (N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil- e 1—(S)— (1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, AI é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1—(R)— ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-propil-, 1—(4 — tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- e 1—(S)—(4— oxo-ciclohexil)-n-propil
Numa incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, —C(0)—, -C(S)-( -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, -C (0)-N (CH2CH2OH)-, -C (0) -N (Ci_4alquil) -, —C (0) — N (cicloalquil) -, -C (0)-N (CH2CH2-0-Ci-4aralquil)-, -NH-, N (Ci_4alquil) -, -NH-C(O)-, -N(C1 -4alquil)-C (0)-, -NH-C(0)0-22/322 , -N (Ci-4alquil) -C (0)0-, -NH- S02-, - S02-NH-, -NH-C (0) -NH-, NH-C(S)-NH- Θ -NH- S02-NH-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -C(0)0-, -C (0) -NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, -C(0)- N (CH2CH2OH)-, —C (0) —N (Ci-4âlquil) ) —, -C (0) -N (cicloalquil)-, -C (0)-N (CH2CH2-0- Ci_4aralquil)-, -NH-, -N (Ci_4alquil) . -NH-C(0)-, -N (Ci_4alquil) -C (0)-, -NH-C (0)0-, -N (Ci_4alquil) -0(0)0-, -NH- S02-, -NH-0(0)-NH- e NH-C(S)-NH-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -0(0)0-, -C (0) -NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, -0(0)- N (CH2CH2OH)-, -C(0)-N(isopropil)-. -C(0)-N(ciclohexil)-, C (0) -N (CH2CH2-0-benzil) -, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -NH- 0(0)-, -N(CH3)-C(0)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0-. -NH- S02-, -NH-C(0)-NH- e NH-C(S)-NH-.
Numa incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0):NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(O)- N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-0(0)0-, -N(CH3)-C(0)0-, -NH-0(0)-NH-, -NH-C(S)-NH e -NH- S02-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -0(0)- N(CH3)-, -C(0)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, NH-C(0)0-, N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(0)-NH- e -NH-C(S)-NH.
Ainda noutra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, —C(0)— N(CH3)- e -NH-C (0) -. .
Numa incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)- N(etil)-, -C(0)-N(ciclohexil)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, C(0)-N(benziloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(0)-23/322 , -NH-C(0)O-, -N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(Ο)-ΝΗ, -NH-C(S)-NH e -ΝΗ- S02—.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(O)- N(CH3) -C(0)-N(etil)-. -C(0)-N(hidroxietil)—C(0) — N(benziloxi-etil)-N(CH3)-, -NH-C(O)-, -NH-C(0)0-, - N(CH3)-C(0)0- e -NH-C (S) -NH.
Ainda noutra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)- N (CH3)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil)- e -NH-C(0)-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0) N(CH3)-, -C(0)-N(etil)-, -C(0)-N(CH2CH20H)-, -C(0) N(ciclohexil)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(0)-, -NH-C (0)0-, -N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(0)-NH, -NH-C(S)-NH e -NH- S02-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C (0) -N (etil) -, -C(0)-N(CH2CH20H)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil)-, -N(CH3)-, -NH-C(0)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0- e -NH-C(S)-NH.
Numa outra incorporação da presente invenção, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N (CH3)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil)-, -C(0)-N(ciclohexil)- e -NH-C(O)-.
Numa incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, carbociclil-Ci_4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-24/322
Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-i0alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) -Ci_4alquil, -C(0)- Ci_4aralquil, —C (0) 0—Ci-4âlquil, —C (0) 0— Ci_4aralquil, -Ci-4alquil -C(0)0-
Ci_4alquil, -Ci_4alquil-S-Ci_4alquil, -C (0)-N (RLRM), -Ci_ 4alquil-C (0) -N (RLRM), -NRL-C (0)-Ci_4alquil, - S02-N(RLRM), -Ci_ 4alquil- S02-N (RlRm) , Ci-6alquil, Ci-4alquil substituído fluoro, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído carboxi, Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil)amino, fenil, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona) ; em que o fenil é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C(0)0-Ci_ 4alquil, C (0)-Ci_4alquil, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci-4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil;
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_4alquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_ 4alquil-, Ci_4aralquil, carbociclil-Ci_4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci_4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou 25/322 como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) -Ci_4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, -C(0)0-Ci_4alquil, -C (0) 0-Ci_4aralquil, -C (0)-N (RLRM) , -C4_ 4alquíl-C (0)0- Ci_4alquil, -Ci_4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C (0) -Ci_4alquil, Ci_6alquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído carboxi, Ci_4alcoxi, -0- Ci_4aralquil, -0- (tetrahidropiranil), -NH-C(0)-0-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci-4alquil) amino fenil e 5-tetrazolil; em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -0C (0) -Ci_4alquil, -Ci_4alquil-OC (0)-Ci-4alquil, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci_ 4alquil substituído hidroxi, Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci_4alquil)amino; em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci^i0alquil, cicloalquil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, carbociclil-Ci-4alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0)-Ci_4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, 26/322 -C(0)0-Ci-4alquil, -C (0) 0-Ci_4aralquil, -C (0) -N (RLRM) , -Ci_ 4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C (0)-Ci_4alquil, Cl-6alquil, Ci_ 4alquil substituído fluoro, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído carboxi, C^alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino ou fenil; em que o fenil é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído fluoro, Ci-4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino ou di (Ci-4alquil) amino; e em que cada RL e RM é seleccionado independentemente do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_ 4alquil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_i0alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, Ci_4aralquil, heteroaril, heterocicloalquil, espiro-heterociclil e heteroaril-Ci_4alquil-; em que o Ci-ioalquil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci_5alquil, Ci_4alcoxi, -0-Ci_2aralquil, -0-(tetrahidropiranil), -NH-C(0)-0-CH2-(tetrahidropiranil), halogéneo, trifluorometil, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenil, -C (0)-Ci_4alquil, -C (0) 0-Ci_2aralquil, -C(0)-N(RlRm), -C (0)-N(Ci_4alquil) (cicloalquil), -NH-C(0)-Ci_ 4alquil, -C (0)0-Ci_4alquil, -Ci_2alquil-C (0) 0-Ci_4alquil, Ci_ 2alquil substituído carboxi e 5-tetrazolil; em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, ciano, Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, Ci-2alquil substituído hidroxi, -0C (0)-Ci_2alquil, -Ci_2alquil-OC (0)-Ci_ 27/322 2alquil, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que RL e RM são cada um seleccionados independentemente do grupo que consiste de hidrogénio, metil e etil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_ioalquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, Ci_4aralquil. heteroaril, heterocicloalquil e espiro-heterociclil; em que o Ci-ioalquil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de Ci-salquil, Ci-4alcoxi, halogéneo, trifluorometil, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenil, -C (0)-C4-4alquil, -C(0)-NH2, -C (0) -N (Ci-4alquil) (cicloalquil) , -NH-C (0)-Ci-4alquil OU C (0) 0-Ci_4alquil; em que o fenil é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, ciano, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, amino, Ci-4alquilamino e di(Ci-4alquil) amino.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de metil, etil, n-propil, e isopropil, t-butil, e isobutil, e isopentil, 3-n-heptil, n-nonil, amino-metil, carboxi-metil-, 2-amino-etil, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 3-amino-n-propil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1—(1—(S)— carboxi-2-hidroxi-etil), 1 -(1 -(R)-carboxi-2-hidroxi- etil), 1-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1 -(1 -(R)-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1— (1 -carboxi-2-benziloxi-etil), 1—(1—(S) — carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(1-(R)-carboxi-2-benziloxi- etil), 1-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1—(1—(S)— metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(1-(R)-metoxi- carbonil-2-benziloxi-etil), ciclopropil, ciclobutil, 28/322 ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropil), 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4-carboxi)-ciclohexil, 3-carboxi-ciclohexil, cis-(3-carboxi)-ciclohexil, 4-ciano-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 3-metoxi-carbonil-ciclohexil, cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 4-etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1 ) - (R) - ( (4S)-metoxi-carbonil-ciclohexil, 2- metil-ciclohexil, 4-metil-ciclohexil, 4-n-pentil- ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentil, 3-metoxi-ciclohexil, 1 — (1 -(4-clorofenil)- ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo- ciclohexil, 1-(4-benziloxi-carbonil-ciclohexil), 1—(S)—(4— (S)-benziloxi-carbonil-ciclohexil),1-(4-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-amino-carbonil-ciclohexil), 1—(4 — metilamino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-metilamino- carbonil-ciclohexil), 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexil), fenil, benzil, fenil-etil, 3-carboxi-metil-benzil, 3-metoxi-carbonil-metil-benzil, 4-carboxifenil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenil, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4-(metilcarbonilamino)-fenil, 1 -naftil-metil, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil), 4-bifenil, benzhidril, 1-adamantil, 2-adamantil, 2-(R)-adamantil 2-(S)-adamantil, N-piperidinil, 1-(2-carboxi-piperidinil), 1-(S)-2-carboxi-piperidinil), 1-(2-metoxi-carbonil-piperidinil), 1—(S)-2-metoxi-carbonil- (missing text top of page 37/36 - English). piperidinil), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinil), 3-(2,5- dimetil-furil), 4-tetrahidropiranil, 4-(2-fenil-tiazolil)-metil, 4—(1 -fenil-pirazolil)-metil, 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1 — (2 — carboxi-5 pirrolidinil), 1-(S)-(2-carboxi- pirrolidinil), 1-(2-(N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-29/322 pirrolidinil), 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il, 2- (biciclo[2.2.1]heptil), 1- (3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octil, 2-biciclo[2.2.2]octil, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octil, 2 —(S) — biciclo[2.2.2]octil, 5-tetrazolil-metil, 2-imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4-piridil-metil, 3—(1,2,4— triazolil)-metil, 1-(2-carboxi-octahidroindole), 1—(S) — (2 — carboxi-octahidroindole), 1-(2-metoxi-carbonil- octahidroindole), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-octahidroindole), 2R-(3R, 4S,5R-tri(metil-carboniloxi)-6R-(metil-carboniloxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etil, 2R-(3S,4S, 5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etil e 3-(2R-(3S,4S, 5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidropiranil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de metil, etil, n-propil, e isopropil, t-butil, e isobutil, e isopentil, 3-n-heptil, n-nonil, amino-metil, 2-amino-etil, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 3-amino-n-propil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropil), 4- hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4—carboxi)-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 4-etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)—(S)— ((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1)-(R)-((4S)-metoxi- carbonil-ciclohexil, 2-metil-ciclohexil, 4-metil- ciclohexil, 4-n-pentil-ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)-(S)-2-(R)-metil-ciclopentil, 3-metoxi-ciclohexil, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo-ciclohexil, fenil, benzil, fenil-etil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenil, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, 4- (metilcarbonilamino)-fenil, 1-naftil-metil, 1-(1,2,3,4-30/322 tetrahidro-naftil), 4-bifenil, benzidril, 1-adamantil, 2-adamantil, 2-(R)-adamantil, 2-(S)-adamantil, N-piperidinil, 1-(2-metil-piperidinil), 1-(4-metil-piperidinil), 1— (4 — isopropil-piperidinil), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinil), 3-(2,5-dimetil-furil), 4-tetrahidropiranil, 4-(2-fenil-tiazolil)-metil, 4-(1-fenil-pirazolil)-metil, 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1—(2—(N— metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirrolidinil), 1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il, 2-(biciclo[2.2.1 ]heptil), l-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]-octil, 2-biciclo[2.2.2]octil, 2—(R)— biciclo[2.2.2]octil e 2-(S)-biciclo [2.2.2]octil.
Numa incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de isopropil, n-butil, t-butil, 1-etil-n-pentil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexil, 3-metoxi-ciclohexil, fenil, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1-(4- clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantil e 2-adamantil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de e isopropil, t-butil, 1- etil-n-pentil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, 2- metil-ciclohexil, fenil,, 4-(1-metil-piperidinil), 1-(1- (4-clorofenil)-ciclopentil), 1 -adamantil e 2-adamantil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de e isopentil, 4-n-heptil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentil-metil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantil e 2-adamantil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, 2-cianoetil-, n-propil, e isopropil, n-butil, e isobutil, t-butil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 31/322 cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1—(S)— (l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1—(R)—(1 -metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1—(S) — (1 -carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(-carboxi-2-benziloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexil, cis-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-4-oxo-ciclohexil, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metoxifenil, 2-metilfenil, benzil, feniletil-, benzhidril, 4 — (1 — isopropil)-piperidinil, 4-(1-metil-piperidinil, 1-adamantil, 2-adamantil, 4-(tetrahidropiranil), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 1,4-oxaspiro[4.5]dec-8-il e 5-tetrazolil-metil.
Numa incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de 2-cianoetil-, n-propil, e isopropil, n-butil, e isobutil, t-butil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, trans-2-metil-ciclohexil-, 1—(1 -(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil) ,4-(etoxi-carbonil)-ciclohexil, cis-(4—metoxicar bonil )-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-4-oxo-ciclohexil, fenil, 2-metoxifenil, 2-metilfenil, benzil, feniletil-, benzidril, 4-(1-isopropil)-piperidinil, 4-(1-metil-piperidinil), 1-adamantil, 2-adamantil, 4-(tetrahidropiranil), 5-(3-metilisoxazolil)-metil e 1,4-oxaspiro[4.5]dec-8-il. 32/322
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, e isopropil, e isobutil, t-butil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S) -(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1—(R) — (1-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1 -(S)-(1 -metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1 —(R)—(1 -metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1 — (S) — (1 -carboxi-2-benziloxi-etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (l)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1 )-(R)-((4S)-carboxi-ciclohexil), cis-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1 -cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metilfenil, feniletil-, 4-(l-metil-piperidinil), 1-adamantil, 2-adamantil, 4-(tetrahidropiranil), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil e 5-tetrazolil-metil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de e isopropil, e isobutil, t-butil, e isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, (1 )-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (l)-(R)-((4 S)-carboxi-ciclohexil), cis-(4—metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4~metoxi-carbonil)-ciclohexil, fenil, 2-metilfenil, feniletil-, 4-(1-metil-piperidinil), 1-adamantil, 2-adamantil, 4-(tetrahidropiranil) e 5-(3-metil-isoxazolil) -metil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, e 33/322 isobutil, e isopentil, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1 -(R)-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1 -(1 -(S)-carboxi-2- benziloxi-etil), ciciopentil, ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), 1-adamantil e 2-adamantil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de e isobutil, e isopentil, ciciopentil, ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), 1-adamantil e 2-adamantil.
Numa incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)o-2-, -C(0)-, -C(S)-,-
Ci_4alquil- e (Ci_4alquil substituído hidroxi)-. Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, —C(0)—, -CH2- e C(0H)-.
Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de-0-,-C(0)-,-CH2- e -C(OH)
Numa incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -0-.
Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é -0-.
Numa incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -(0)-.
Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é -(0)-;
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de C1-6 alquil, C2-6alquenil, cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, Ci_ 4alquil, bifenil, heteroaril e heterocicloalquil; em que o cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído 34/322 opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído halogéneo, Ci_4alquil substituído ciano, C2_ 4alquenil, C2-4alkynil, Ci_4alcoxi, Ci^alcoxi substituído halogéneo, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(0)- R5, -C(0)-NH2, -C (0) -NRP-R5, -NRP-C(0)-R5 ,-NRP-C(0)0-R5 e - S02-NRp- R5.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de C2_6alquenil, aril, bifenil, carbociclil parcialmente insaturado e heteroaril; em que o grupo aril ou heteroaril é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, Ci_ 4alcoxi, -S-Ci_4alquil, Ci-4alquil substituído hidroxi, Ci_ 4alquil substituído halogéneo, -C(0)-NH2, -C (0) -Ci-4alquil, -NH-Ci-4alquil-cicloalquil, -NH-C (0)-Ci-4alquil, -NH-C(0)-0-Ci_4aralquil, -S02-NH-Ci_4alquil ou -S02-NH-fenil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de n-penten-l-il, fenil, 2-hidroxi-fenil, 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 2,6-difluoro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 2-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 3,5-dimetoxi-fenil, 2,6-dimetoxi-fenil, 2-isopropil-fenil, 2-metiltio-fenil, 2-fluoro-6-metoxi-fenil, 2-metoxi-5metil-fenil, 2-metoxi-5-fluoro-fenil, 3-(hidroximetil)-fenil, 3-trifluorometil-fenil, 2-(metilcarbonilamino)-fenil, 2-(t-butilaminosulfonil)-fenil, 2-(aminocarbonil)-fenil, 2-(metilsulfonilamino)-fenil, 3-(metilcarbonil)-fenil, 3-(benziloxicarbonilamino)-fenil, 3-(N-(ciclohexilmetil)-amino)-fenil, 3-(fenilsulfonilamino)-fenil, 2-naftil, 1-ciclohexenil, 1 -ciclopentenil, 2-35/322 bifenil, 5-pirimidinil, 4-piridil, 3-quinolinil e 3 —(6 — fluoro-benzo[d]isoxazolil) .
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-metoxifenil, 3-(benziloxi-carbonil-amino)-fenil, 3-(N-(ciclohexil-metil)-amino)-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-metoxifenil, 3-(benziloxi-carbonil-amino)-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino) -fenil.
Ainda noutra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil e 2-metoxifenil.
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-hidroxifenil, 2-fluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2-metoxi-fenil, 2-fluoro-6-metoxifenil, 3-hidroximetil-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino) -fenil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-fluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2-metoxi-fenil e 2-fluoro-6-metoxifenil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-fluorofenil e 2-metoxi-fenil.
Numa incorporação da presente invenção, R5 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_4alquil, aril, Ci_4aralquil, cicloalquil e cicloalquil-Ci-4alquil-; em que o aril, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, 36/322 halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_4alquilamino, di(Ci_ 4alquil)amino, ciano ou nitro.
Numa incorporação da presente invenção, Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-8alquil, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci-4alquil substituído Ci-4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil e Ci_ 4aralquil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um a dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci-4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, -S02-N (RSRT), 5- tetrazolil ou 1-(1, 4-dihidro-tetrazol-5-ona); e em que cada Rs e RT é seleccionado independentemente de hidrogénio ou Ci_ 4alquil. 10/ ·
Numa incorporação da presente invenção, R e seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, Ci_4alquil substituído halogéneo, Ci_4alcoxi substituído halogéneo; desde que os halogéneos no Ci_4alquil substituído halogéneo e o Ci_4alcoxi substituído halogéneo sejam seleccionados de fluoro ou cloro.
Numa outra incorporação da presente invenção, R10 é seleccionado do grupo que consiste de halogéneo.
Numa outra incorporação da presente invenção, R10 é fluoro.
Numa incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e metilcarbonil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R1 é hidrogénio.
Numa outra incorporação da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e metoxi.
Numa incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado 37/322 do grupo que consiste de Ci_8alquil, cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, aril, Ci_4aralquil, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil e heterocicloalquil-Ci_4alquil-; em que o Ci-8alquil, cicloalquil, aril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um a três halogéneos, Ci_4alquil, -SO2-NH2 ou fenil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de trifluorometil, metil, etil, e isobutil, t-butil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 2-etil-n-hexil, ciclopentil, ciclohexil, 4-metil-ciclohexil-ciclopropil-metil, 4-aminosulfonil-feniletil, benzhidril, 1-adamantil, 2-adamantil, 2-(fl)-adamantil, 2-(S)-adamantil, 2-decahidro-isoquinolinil, 2-(l-metil-pirrolidinil)-etil, 1-piperidinil e 4-(l-metil-piperidinil).
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de metil, etil, t-butil e ciclohexil.
Numa incorporação da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo que consiste de isobutil e ciclohexil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R2 é ciclohexil.
Numa incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -NH-, -Ci-4alquil- e -C2-4alquenil-.
Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -NH-, -CH(CH3)- e -CH=CH-.
Numa outra incorporação da presente invenção, Li é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S- e -NH-. 38/322
Numa outra incorporação da presente invenção, L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0- e -S.
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_4alquil, cicloalquil, cicloalquil-Ci-4âlquil-, aril, heteroaril e heterocicloalquil; em que o cicloalquil ou aril, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um a dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, Ci_4alquilamino, di(Ci_ 4alquilamino), Ci_4alquil, C2-4alquenil, Ci_4alcoxi, Ci_ 4alquil substituído hidroxi, Ci-4alquil substituído halogéneo, Ci_4alquil substituído ciano, Ci_4alcoxi substituído halogéneo, -0-aril, -0-Ci_4aralquil, -S-Ci_ 4alquil, -S02-Ci_4alquil, -C (0)-Ci_4alquil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH (Ci_4alquil), -C (0)-N (Ci_4alquil) 2, -NH-C (0)-Ci_4alquil, C (0)-NH-Ci_4alquil, -NH-S02-Ci_4alquil, -NH-S02-feníl, aril, Ci_4aralquil, cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil ou heterocicloalquil-Ci-4alquil-; e em que o substituinte aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um a dois substituintes seleccionados independentemente de Ci-4alquil ou Ci-4alcoxi.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de n-pentil, e isopentil, e isobutil, e isopropil, ciclopentil, ciclopentil-metil, fenil, 2-hidroxi-fenil, 3-carboxi-fenil, 2-ciano-fenil, 2-nitro-fenil, 2-bromo-fenil, 2-fluoro-fenil, 2-cloro-fenil, 2,6-dicloro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 2-etil-fenil, 4-isopropil-fenil, 3,4-dimetil-fenil, 3,5-dimetil-fenil, 2,6-dimetil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 3,4-dimetoxi-fenil, 2, 6-dimetoxi-fenil, 2-etoxi-fenil, 3-etoxi-fenil, 2-39/322 isopropoxi-fenil, 2-metoxi-5-metil-fenil, 2-metoxi-6-metil-fenil, 2-trifluorometil-fenil, 2-trifluorometoxi-fenil, 2-metiltio-fenil, 4-metiltio-fenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-cianometil-fenil, 2-(aminocarbonil)-fenil, 4-(aminocarbonil)-fenil, 2-(dimetilaminocarbonil)-fenil, 3-(dimetilamino)-fenil, 4-(dimetilamino)-fenil, 2-allil-6-metil-fenil, 2-allil-6-etoxi-fenil, 2-metil-6-n-propil-fenil, 3-(metilcarbonilamino)-fenil, 2-(metilaminocarbonil)-fenil, 2-(metilcarbonil)-fenil, 4-(metilcarbonilamino)-fenil, 2-(aminocarbonilmetil)-fenil, 2- (metilsulfonil)-fenil, (3-(2-matoxi-4-metil-fenil)- sulfonilamino)-fenil, 3-(2,4,6-trimetilfenilsulfonilamino)-fenil, 3-(fenilsulfonilamino)-fenil, 2 — (t — butilaminosulfonil)-fenil, 2-(t-butilcarbonilamino)-5- metoxi-fenil, 3-(fenilsulfonilamino)-fenil, 2-fenoxi-fenil, 3- fenoxi-fenil, 2-benziloxi-fenil, 2-(2-benztiazolil)-5- metoxi-fenil, 2-(2-benztiazolil)-fenil, 2-(1-pirrolil)-fenil, 3-(2-quinolinil)-fenil, 2-(1-pirrolidinil-metil)-fenil, 2-ciclopentil-fenil, 4-ciclohexil-fenil, 4 —(4 — morfolineil)-fenil, 3-metoxi-benzil, 1-naftil, 2-naftil, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftil), 2-bifenil, 3-bifenil, 2-bifenil-metil, 3-piridil, 3, 4-metilenedioxifenil, 4(3,5 — dimeti-isoxazolil), 4-pirazolil, 3-tienil, 3-piridil, 4-piridil, 5-indolil e 3-benzotienil.
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-bromofenil, 2-clorofenil, 2,β-diclorofenil, 2-hidroxi-fenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 2-etoxi-fenil, 2-metiltio-fenil, 2-cianometil-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 3- (2,4,6-trimetilfenil-sulfonil-amino)-fenil, (3-(2-metoxi- 4- metil-fenil)-sulfonil-amino)-fenil, 2-(t-butil-carbonil- amino)-5-metoxi-fenil, 1-naftil, 3-tienil e 4-(3,5- dimetilisoxazolil).
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é 40/322 seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-bromofenil, 2-clorofenil, 2, β-diclorofenil, 2-hidroxi-fenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 2-etoxi-fenil, 2-metiltio-fenil, 2-cianometil-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 1-naftil e 3- tienil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-metoxi-fenil, 2-etoxi-fenil e 1-naftil.
Numa incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-bromofenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2,6-diclorofenil, 2-hidroxifenil, 2-hidroximetil-fenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 2, β-dimetoxifenil, 2-etoxifenil, 2-trifluorometilfenil, 2-trifluorometoxifenil, 2-metiltio-fenil, 2-nitrofenil, 2-cianofenil, 2-cianometil-fenil, 2-fenoxi-fenil, 2-(metil-carbonil-amino)-fenil, 2-(amino-carbonil)-fenil, 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil, 2-(t-butil-amino-sulfonil)-fenil, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenil, 4-(3,5-dimetil-isoxazolil), 1-naftil, 3-hienil e 3-piridil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-bromofenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-hidroxifenil, 2-hidroximetil-fenil, 3-metilfenil, 2-metoxifenil, 2-etoxifenil, 2-cianometil-fenil, 2-(t-butil-carbonil-amino)-5-metoxi-fenil, 1-naftil e 3-tienil.
Numa outra incorporação da presente invenção, R3 é seleccionado do grupo que consiste de 2-metoxifenil e 2-etoxifenil.
Numa incorporação da presente invenção, RA é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci_4alquil, Ci_4alquil substituído hidroxi, Ci_4alquil substituído Ci_4aralquiloxi, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, 41/322 cicloalquil- Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-e heterocicloalquil-Ci-4alquil-; em que o cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte, é substituído opcionalmente com um a dois substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino ou di (Ci_4alquil) amino.
Numa incorporação da presente invenção, R10 é seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci^alquil, Ci_ 4alcoxi, Ci_4alquil substituído halogéneo e Ci_4alcoxi substituído halogéneo; desde que os halogéneos no Ci_4alquil substituído halogéneo ou no Ci_4alcoxi substituído halogéneo sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro.
Numa incorporação da presente invenção estão compostos de fórmula (I) em que R3 é outra coisa que Ci_6alquil.
Numa outra incorporação da presente invenção R3 é outra coisa que Ci-6alquil, em que o Ci_6alquil é substituído com -C (O)-NRp-cicloalquil, de preferência, R3 é outra coisa que Ci_6alquil, em que o Ci_6alquil é substituído com -C(0)-NRp-R5.
Numa outra incorporação da presente invenção R3 é cicloalquil não substituído, carbociclil parcialmente insaturado, aril, heteroaril ou heterocicloalquil.
Numa outra incorporação da presente invenção R3 é um aril ou heteroaril substituído ou não substituído, em que os substituintes são conforme aqui definidos.
Numa incorporação da presente invenção são compostos de fórmula (I) seleccionados do grupo que consiste dos compostos listados nos Quadros 1-6 em baixo.
Numa incorporação da presente invenção são compostos de 42/322 fórmula (I) cujo Ki, conforme medido segundo o procedimento descrito no Exemplo 159, é inferior ou igual a cerca de ΙμΜ, de preferência inferior ou igual a cerca de 250 nM, mais preferível inferior ou igual a cerca de lOOnM, e mais preferível ainda, inferior ou igual a cerca de 50nM.
Numa incorporação da presente invenção são os compostos da fórmula (I), cuja IC50, conforme medida segundo o procedimento descrito no Exemplo 158, é inferior ou igual a cerca de ΙμΜ de preferência, inferior ou igual a cerca de 250nM, e mais preferível, inferior ou igual a cerca de 50nM.
Incorporações adicionais da presente invenção incluem aqueles em que os substituintes seleccionados para uma ou mais das variáveis aqui definidas (por exemplo: R°, R1, R2, R3, R10, L1, a, b, A1, Q1, etc.) são seleccionados independentemente para serem qualquer substituintes individual, ou qualquer subconjunto de substituintes seleccionados da lista completa conforme aqui definida.
Compostos representativos da presente invenção são conforme listados nos Quadros de 1 a 6, em baixo. Se não houver indicação de contrário, todos os compostos foram preparados como misturas de estereoisómeros.
Para grupos substituintes ligados através de dois pontos dentro das estruturas nos Quadros que se seguem, por exemplo A1, Q1, L1, etc., o grupo substituinte é identificado como seria incorporado na estrutura que encabeçando o quadro. Assim, por exemplo no Quadro 1 em que A1 é 1-(ciclohexil)-n-propil-, os átomos 1- e 3-carbono do n-propil estão ligados ao nitrogénio e aos grupos Q1 respectivamente e o ciclohexil está ligado ao 1-carbono do n-propil.
De modo semelhante, quando Q1 é -C(O)-N(CH3)-, o carbonil está ligado ao AI e o nitrogénio do metilamino está ligado 43/322 ao grupo R2.
Para além disto, a menos que de outra forma indicado, qualquer grupo substituinte terminal está ligado na posição-1. Assim por exemplo, 4-fluorofenil corresponde a um grupo fenil ligado na posição-1 e substituído com um grupo floro na posição-4, e pode como alternativa ser definido como 1-(4-fluorofenil).
Quadro 1: Compostos de Formula (I) ó i ___ .A1—Q1—R2 r3 if^T^ ID No A1 Q1 R2 R3 1 - etil - - C(0)-N(CH3) - ciclohexil fenil 2 - etil - - C(0)-N(CH3) - ciclohexil 4-fluoro-f enil 3 - etil - - C(0)-N(CH2CH3)- ciclohexil fenil 4 - etil - - C(0)-N(CH3) - cicloheptil fenil 5 - etil - - C (0) -N (CH3) - cicloheptil 4-fluoro fenil 6 - etil - C(0)-N(CH2CH3) ciclohexil 4-fluoro fenil 7 - etil - - NH-C(O) - ciclohexil fenil 8 n- propil - - o - fenil fenil 10 n- propil - - C(0)-N(CH3) - ciclohexil fenil 12 - etil - C(0)- N(ciclohexil) - fenil fenil 13 - etil - - C(0)-N(CH3) - fenil fenil 15 n- - N(CH3) - ciclohexil fenil 44/322 propil - 18 - etil - - 0 - metil f enil 22 - etil - - C(0)-N(CH3) - isopropil f enil 23 - etil - - N(CH3)-C(0) - ciclohexil f enil 24 - etil - - C(0)-N(CH3) - ciclopentil f enil 25 - etil - - C (0) -N (CH3) - ciclopentil 4-fluoro-f enil 27 n- butil - - C(0)-N(CH3) - ciclohexil f enil 30 n- butil - - NH-C(O) - ciclohexil f enil 31 n- butil - - C(0)-NH - ciclohexil f enil 39 - etil - C(O)- N(ciclohexil) - ciclohexil f enil 40 - etil - - C(0)-N(CH3) - feniletil - f enil 41 - etil - - C(0)-N(CH3) - 1 -adamantil f enil 42 - etil - - C(0)-N(CH3) - 1-naftil-metil f enil 43 - etil - - C(0)-N(CH3) - Benzil f enil 45 - etil - - C(0)-N(CH3) - 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil) f enil 4 6 n- butil - C(O)- N(ciclohexil) - ciclohexil f enil 47 n- butil - - C(0)-N(CH3) - benzil f enil 48 n- butil - - C(0)-N(CH3) - 1 -adamantil f enil 50 n- butil - - C(0)-N(CH3) - feniletil - f enil 51 n- butil - - C(0)-N(CH3) - 1-naftil-metil f enil 54 n- butil - - C(0)-N(CH3) - 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naphthil) f enil 57 - etil - - so2-N(CH3) - ciclohexil f enil 45/322 QUADRO 2: Composto de fórmula (I) A1-Q1—R2 3 1 R3 <L1)b j[“ I m2 ID NO A1 Q1 R2 (L1) b R3 35 - etil - C(0)- N(CH3) ciclohexil 7-C(0) - f enil 753 1-(S) - (ciclohexil)-n - propil - C(0)- N(CH3) ciclohexil 5-0 - f enil 754 1-(S) -(ciclohexil)-n - propil - C(0)- N(CH3) ciclohexil 7-0 - f enil
Quadro 3: Compostos de Formula (I) λ Â1—D1—R® 11 Λ ID No A1 Q1 R2 R3 19 -n-butil- -C(0)- N(ciclohexil)- ciclohexil f enil 20 -etil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f enil 65 -etil- -C(0)0- etil f enil 71 -etil- -S02-N(CH3)- ciclohexil 3- (benziloxi-carbonil-amino)-f enil 75 -n-butil- -C(0)- N(ciclohexil)- ciclohexil 3- (benziloxi- 46/322 carbonil-amino)-f enil 79 -etil- -N(etil) - etil f enil 80 -etil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 84 1- (N- ciclohexil- N-metil- amino- carbonil- etil)-n- propil- -C (0) -N (CH3) - ciclohexil f enil 85 1- ciclohexil- n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f enil 47/322 19 -n-butil- -C(O)- N(ciclohexi D- ciclohexil f enil 20 -etil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 65 -etil- -C(0)0- etil f enil 71 -etil- -S02-N(CH3)- ciclohexil 3- (benziloxi carbonil-amino)-f enil 75 -n-butil- -C(O)-N(ciclohexi D- ciclohexil 3- (benziloxi carbonil-amino)-f enil 79 -etil- -N(etil)- etil f enil 80 -etil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 84 1- (N- ciclohexil- N-metil- amino- carbonil- etil)-n- propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 85 1- ciclohexil- n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 86 1- (n- propil)-n-propil- -C(O)-N (CH3) - ciclohexil f enil 90 1 - (n- propil)-n-butil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 91 1- (n- propil)-n-butil- -C(0)-NH- ciclohexil f enil 96 -n-butil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 3 — (N— (ciclohexil metil-amino)-f enil 10 1 -n-butil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 10 3 -n-propil- -NH-C(O)0- t-butil f enil 48/322 10 5 1- (η- propil)-η-butil- -C(O)-N(etil)- ciclohexil f enil 10 6 1- (η- propil)-η-butil- -C(O)- N(CH3)- 4-(1-metil-piperidinil) f enil 10 7 1- (ciclohexi 1- carbonilam ino-metil)-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 10 8 -n-propil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 10 9 -etil- -nh-so2- 4-metil-fenil f enil 11 1 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 11 2 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil f enil 11 3 -n-butil- -C(O)- N(ciclohexi D- ciclohexil 3-(fenil-sulfonil-amino)-f enil 11 4 -n-butil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 3-(fenil-sulfonil-amino)-f enil 11 5 -n-butil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 11 6 -n-butil- -NH-C(0)- ciclopentil f enil 12 1 -etil- -NH-C(O)- isopropil f enil 12 2 -etil- -NH-C(O)- 1 -etil-n-pentil f enil 12 3 -etil- -NH-C(O)- ciclopropil f enil 12 7 1- (n-propil)-n- -C(O)-N(etil)- ciclohexil f enil 49/322 propil- 12 8 1 - (n-propil)-n-propil- -C(0)-NH- cicloheptil f enil 12 9 1 - (n-propil)-n-propil- -C(0)-NH- ciclohexil f enil 13 0 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil f enil 13 1 -etil- -NH-C(0)- 1-adamantil f enil 13 3 -n-butil- -C(0)- N(CH3)- ciclohexil 3- (benziloxi-carbonil-amino)-fenil 13 4 -etil- -nh-so2- n-propil f enil 13 5 -etil- -NH-S02- n-butil fenil 13 7 1 - (n-propil)-n-butil- -C(0)-NH- cicloheptil fenil 13 9 -etil- -NH-C(0)- 2-fenil-ciclopropil fenil 14 0 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil-etil- Fenil 14 1 -etil- -NH-C(0)- t-butil fenil 14 2 -etil- -NH-C(0)- n-nonil fenil 14 3 -n-propil- -NH-C(0)- ciclopropil fenil 14 4 -n-propil- -NH-C(0)- ciclobutil fenil 14 8 1- (n- pentil)-n-propil- -C(0)- N(CH3)- ciclohexil fenil 14 9 1- (n- pentil)-n-propil- -C(0)-NH- ciclohexil fenil 15 0 1- (n- pentil)-n-propil- -C(0)-NH- cicloheptil fenil 15 1-fenil-n- -C(0)- ciclohexil fenil 50/322 1 propil N(CH3)- 15 2 1-fenil-n-butil -C(O)- N(CH3)- ciclohexil fenil 15 4 -etil- -NH-C(0)- fenil fenil 15 5 -etil- -NH-C(0)- feniletil- fenil 15 6 -etil- -NH-C(0)- 4-t-butil-fenil fenil 15 7 -etil- -NH-C(0)- 4-t-butil-fenil fenil 17 7 -n-propil- -C(0)- N(CH3)- ciclohexil fenil 17 8 -etil- C(0)-NH- ciclohexil fenil 17 9 -etil- -C(0)- N(isopropil ) ciclohexil fenil 18 0 -etil- -C(0)- N(ciclohexi D ciclohexil fenil 18 1 -etil- -C(0)-N(isopropil ) isopropil fenil 18 2 -etil- -NH-C(0)- 4-n-pentil- ciclohexil fenil 18 3 -etil- -NH-C(0)- 4-n-heptil fenil 18 4 -etil- -NH-C(0)- 4-t-butil- ciclohexil fenil 18 9 -etil- -NH-C(0)- 4-dimetil amino-fenil fenil 19 0 -etil- -NH-C(0)- isobutil fenil 19 1 -etil- -NH-C(0)- 4-metil-ciclohexil fenil 19 4 -etil- -NH-C(0)- 1-(3-n-pentil-biciclo[2.2.2]— octil) fenil 19 5 -etil- -NH-C(0)- 4-bifenil fenil 19 6 -etil- -NH-C(0)- 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil) fenil 19 9 1 ciclohexil- etil- -C(0)- N(CH3)- ciclohexil fenil 20 0 1 ciclohexil- etil- -C(0)-N(isopropil )- ciclohexil fenil 51/322 20 1 1 isopropil- etil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 20 2 1 isopropil- etil- -C(O)-N(isopropil )- ciclohexil f enil 20 5 -etil- -NH-C(O)- NH- f enil f enil 20 6 -etil- -NH-C(O)- NH- 1-adamantil f enil 20 7 -etil- -NH-C(0)- benzhidril f enil 20 8 1 - (n-octil)-n-propil- -C(0)-NH- cicloheptil f enil 21 0 1 - (n-octil)-n-propil- -c(0)- N(CH3)- ciclohexil f enil 21 4 -etil- -NH-C(S)-NH- 1-adamantil f enil 21 5 -etil- -NH-C(0)-NH- ciclohexil f enil 21 6 -etil- -NH-C(0)- 2-metoxi-fenil f enil 21 7 -etil- -NH-C(O)- 3-metoxi-fenil f enil 21 8 -etil- -NH-C(0)- 2-metil- ciclohexil f enil 21 9 -etil- -NH-C(O)- 3-metoxi- ciclohexil f enil 22 0 -etil- -NH-C(0)0- isopropil f enil 22 1 -etil- -C(O)-NH- 2-adamantil f enil 25 7 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 25 8 1 -fenil-etil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 28 8 -n-butil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 3,5- dimetoxi-f enil 29 4 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 29 5 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- ciclopentil f enil 29 7 1 -(4- cloro- -C(0)-N (CH3) - ciclohexil f enil 52/322 fenil)-n-propil- 29 8 1- (4-metoxi-fenil)-n-propil- -C(O)-N (CH3) - ciclohexil f enil 29 9 1 -fenil-etil- -C(0)-NH- ciclohexil f enil 30 0 1 ciclohexil- etil- -C(0)-NH- ciclohexil f enil 30 1 1- ciclohexil- etil- -NH-C(O)- isopropil f enil 30 2 1- ciclohexil- etil- -NH-C(O)- 4-n-heptil f enil 30 3 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil f enil 30 4 1- ciclohexil- etil- -NH-C(O)- benzhidril f enil 31 1 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- ciclopentil-metil f enil 31 2 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- 1-adamantil f enil 31 3 1- ciclohexil- etil- -C(0)-NH- ciclohexil 2- isopropil-f enil 31 4 1- ciclohexil- etil- -C(0)-NH- 2-adamantil f enil 31 7 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- t-butil f enil 31 8 1- (n-propil)-etil -NH-C(O)O- t-butil f enil 31 9 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- f enil f enil 34 1 1-fenil- etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil f enil 34 2 1-fenil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 34 3 1- (n-propil)- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 53/322 etil 34 6 1-(S) - ciclohexil- n-propil- -C(0)-N(CH3) ciclohexil f enil 36 5 -etil- -C(0)-NH- 1-adamantil f enil 36 6 1- ciclohexil- etil- -NH-C(O)- ciclopentil-etil f enil 36 7 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)0- t-butil f enil 38 6 1-(R)- ciclohexil- n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 38 8 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- isopentil f enil 38 9 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- isobutil f enil 39 0 1- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- 1-(1-(4-clorolfenil)-ciclopentil) f enil 39 1 1- ciclohexil- n-propil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 39 2 1- ciclohexil- n-propil- -NH-C(0)- ciclopentil f enil 39 3 1- ciclohexil- n-propil- -NH-C(O)- ciclopentil-metil f enil 39 4 -etil- -NH-C(0)0- t-butil 3-(fenil-sulfonil-amino)-f enil 40 0 1- ciclohexil- etil- -C(O)-NH- 2- (biciclo[2.2.1]he ptil) f enil 40 1 1- isopropil- etil- -C(0)-NH- ciclohexil f enil 40 2 1- isopropil- etil- -C(0)-NH- 2-adamantil f enil 40 3 -n-propil- -NH- ciclohexil f enil 42 0 1- (4- bifenil)-n- -C(0)- N(CH3)- ciclohexil f enil 54/322 propil- 42 1 1-(4-metil-fenil)-n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 42 5 -etil- -N(CH3)- C(0)0- t-butil f enil 42 6 -etil- -N(CH3)- C(O)- ciclohexil f enil 42 7 -etil- -NH- ciclohexil- metil- f enil 42 8 -n-propil- -N(CH3)- ciclohexil f enil 42 9 -etil- -N(CH3)- ciclohexil f enil 44 4 1-(R)- isopropil- n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 45 0 1-(S)- isopropil- n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil f enil 45 2 1-(1- piperidinil -carbonil-n-propil)- n-propil- -C(O)- N-piperidinil f enil 4 6 5 -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2,6- dimetoxi -fenil 4 6 6 -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2- isoprop il-f enil 48 4 1-(S)- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 48 5 1-(R)- ciclohexil- etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 48 6 1-(S)—metil— etil— -NH-C(0)- ciclohexil f enil 49 5 1-(R)- metil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 50 4 1-(2-metil-piperidinil carbonil-n-propil)-n-propil- -C(0)- 2-metil- piperidinil f enil 51 1 -etil- -C(0)-NH- trans-2-metil- ciclohexil- f enil 55/322 52 8 1-(S)- isopropil- etil- -NH-C(0)- ciclohexil f enil 52 9 -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2,6- difluoro-f enil 53 2 1 - (4- metil- piperidinil carbonil-n-propil)-n-propil- -C(0)- 4-metil- piperidinil f enil 55 3 1-(S)- isopropil- etil- -NH-C(0)- 1-adamantil f enil 56/322 55 4 1-(S)-n-propil-etil- -NH-C (0) - ciclohexil f eni 1 55 5 1-(S)-n-propil-etil- -NH-C (0) - 1 -adamantil f eni 1 55 7 1-(R)-hidroxi-metil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 55 8 1-(S)-hidroxi-metil)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 56 1 1-(R)- isopropil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 56 2 1-(R)- isopropil-etil- -NH-C(0)- 1-adamantil f eni 1 56 3 1-(R)- isopropil-etil- -NH-C(0)- isobutil f eni 1 56 4 1 -(R)-isopropil-etil- -NH-C(0)- isopentil f eni 1 60 1 1-(R)-n-propil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 60 2 1-(R)-n-propil-etil- -NH-C(0)- 1-adamantil f eni 1 60 3 1-(R)-n-propil-etil- -NH-C(0)- isopentil f eni 1 61 4 1 -(R)-(4- hidroxi-benzil)-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 61 5 1 -(R)-(4-hidroxi-benzil)-etil- -NH-C(0)- isopentil f eni 1 61 6 1-(S)-(4-hidroxi-benzil)-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 61 8 -etil- -C(0)-N(CH3)- 2-adamantil f eni 1 61 9 1-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil- -C (0) -N (CH3) - ciclohexil f eni 1 63 2 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 63 3 1-(R)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4- tetrahidro- piranil f eni 1 63 4 1-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil- -C (0) -N (CH3) - ciclohexil f eni 1 63 6 2-(S)-ciclohexil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 63 7 2-(R)-ciclohexil-etil- -NH-C(0)- ciclohexil f eni 1 63 1 -(S)-ciclohexil- -C(0)-N(CH3)- 4- f eni 57/322 8 n-propil- tetrahidro- piranil 1 63 9 1 -(R)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4- hidroxi- ciclohexi 1 f eni 1 70 9 1-(S)-tetrahidro-piranil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 71 0 1 -(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 1,4-dioxa- espiro[4.5]dec -8-il f eni 1 71 1 1 -(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 1,4-oxo-ciclohexil f eni 1 71 2 1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4- hidroxi- ciclohexi 1 f eni 1 71 4 1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4- carboxi- ciclohexi 1 f eni 1 72 8 1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4 — (1 — isopropil)-piperidinil f eni 1 73 0 1-(S)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 73 1 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- -C (0) -N (CH3) - ciclohexil f eni 1 73 2 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil f eni 1 73 6 1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)- N(hidroxietil )- ciclohexil f eni 1 73 7 1-(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4-etoxi- carbonil- ciclohexi 1 Feni 1 73 8 1 -(dimetil)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- ciclohexil feni 1 73 9 1 -(S)-ciclohexil- n-propil- -C(0)-N(CH3)- cis- (4-carboxi)-ciclohexil feni 1 74 0 1 -(S)-ciclohexil-n-propil- -C(0)-N(CH3)- trans-(4-carboxi)-ciclohexil feni 1 74 1 -(S)-ciclohexil- -C(0)-N(CH3)- 1 feni 58/322 1 n-propil- carboxi- ciclohexi 1 1 74 2 1-(S)-(4- tetrahidropiranil )-n-propil- -C (0) -N (CH3) - 4-(etoxi-carbonil) ciclohexi 1 f eni 1 74 3 1—(S)—(4— tetrahidropiranil )-n-propil- -C (0) -N (CH3) - 4- carboxi- ciclohexi 1 f eni 1 74 4 1—(S) — (4 — tetrahidropiranil -n-propil- -C(0)-N(CH3)- cis-(4-metoxi-carbonil) -ciclohexil f eni 1 74 5 1—(S)—(4— tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0)-N(CH3)- cis-ficar boxi) -ciclohexil f eni 1 74 6 1—(S) — (4 — tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0)-N(CH3)- trans-(4-carboxi)-ciclohexil f eni 1 74 7 1—(S)—(4— tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0)-NH- trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil f eni 1 74 8 1—(S) — (4 — tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0)-N(CH3)- cis-(4-carboxi)-ciclohexil f eni 1 74 9 1 -(S)- (ciclohexil)-n-propil- -C(0)- N(hidroxietil )- cis-(4-carboxi)-ciclohexil f eni 1 75 0 1—(S)—(4— tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0)- N(hidroxietil )- cis-(4-carboxi)-ciclohexil f eni 1 75 1 1—(S) — (4 — tetrahidropiranil )-n-propil- -C(0- N(benziloxi-etil) - cis-ficar boxi) -ciclohexil f eni 1 75 2 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil- -C(0)-N(CH3)- 4-(carboxi)-n-butil f eni 1 76 0 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0-N(CH3)- 1-cis-(4- benziloxi- carbonil- ciclohexil ) f eni 1 76 1 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0-N(CH3)- 1-cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexil) f eni 1 59/322 76 2 1-(S) - (ciclohexil)n-propil -C (0- N(CH2CH2OH)- 1-cis-(4-metoxi-carbonil-ciclohexil) f eni 1 76 3 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-cis-(4- etoxi-carbonil-ciclohexil) f eni 1 76 4 1-(S) - (ciclohexil)-n-propil -C (0) -N (CH3) - 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil) f eni 1 76 5 1-(S) - (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-cis-(4-metilamino-carbonil-ciclohexil) f eni 1 76 6 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(4-carboxi-fenil) f eni 1 76 7 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- carboxi-metil- f eni 1 76 8 1-(S) - (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N (ciclohexil)- carboxi-metil- f eni 1 76 9 1-(S) - (ciclohexil) -n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(4-ciano-ciclohexil ) f eni 1 77 0 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexil) f eni 1 77 1 1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-NH- 1-(S)-íl-carboxi 1— 2 — hidroxi-etil) f eni 1 77 3 1-(S ) - (4- tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-NH- 1-(R)-(i- carboxil-2- hidroxi-etil) f eni 1 77 4 1—(S)—(4— tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-NH- 1-(R)-(1-carboxil-2-t-butoxi-etil) f eni 1 77 5 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 3-(metoxi-carbonil-metil)-benzil f eni 1 77 6 1-(S) - (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-cis-(3-carboxi)-ciclohexil f eni 1 77 7 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexil f eni 1 60/322 77 8 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 3-(carboxi-metil-benzil f eni 1 77 9 1-(S) - (ciclohexil)-n-propil -C (0) -N (CH3) - 1—(R)—(1— metoxi- carbonil-2- benziloxi- etil) f eni 1 78 0 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(S)-(1- metoxi- carbonil-2- benziloxi- etil) f eni 1 78 1 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(S)-(1-carboxi-2-benziloxi-etil) f eni 1 78 2 1-(S)-(4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-NH- 1-(S)-(1- carboxi-2- benziloxi- etil) f eni 1 78 3 1-(S)-(4- tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1—(R)—(1— metoxi- carbonil-2- benziloxi- etil) f eni 1 78 4 1-(S)-(4- tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(R)-(1- carboxi-2- benziloxi- etil) f eni 1 61/322 78 5 1-(S) - (4-tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-NH- 1-(S)-(1-methbxi-carbonil-2-benziloxi-etil) f enil 78 6 1-(S)-(4- tetrahidro-piranil)-n-propil -C(0)-N(CH3)- 1-(S)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil) f enil 78 7 1-(S)-(ciclohexil-n-propil) -C(0)- N(ciclohexil) 5-tetrazolil- metil- f enil 78 8 1-(S)- (ciclohexil) -n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 2-imidazolil- metil- f eni 1 78 9 1-(S)-(ciclohexil) -n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 4-piridil-metil- f enil 79 0 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 3-(1,2,4-triazolil)-metil- f enil 79 1 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- 1-(S)-(2-carboxi-pirrolidinil) f enil 79 2 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -c(0)- 1-(S)-(2-metoxi-carbonil-piperidinil) f enil 79 3 1-(S)-(ciclohexil) -n-propil -C(0)- 1-(S)-(2-metoxi-carbonil-octahidroindolil ) f enil 79 4 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -c(0)- 1-(S)-(2-carboxi-piperidinil) f enil 79 5 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- 1-(S)-(2-carboxi-octahidroindolil ) f enil 79 6 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 5-imidazolil- metil- f enil 79 7 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 2R-(3R,4S,5R-tri(metil-carboniloxi)- 6R-(metil-carboniloxi-metil)-tetrahidro-piranil)oxi-etil- f enil 79 8 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N(ciclohexil) 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroxi-metil)- f enil 62/322 tetrahidro-piranil)oxi-etil- 79 9 1-(S)- (ciclohexil)-n-propil -C(0)- N (ciclohexil) 3-(2R- (3S,4S,5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidro-piranil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil- f enil 63/322
Quadro 4: Compostos de Formula (1) ^A1—Q1—R2 XXjl ^NH2 ID TVT^ A1 Q1 R2 R3 37 -etil- -C(O)-N (CH3) - ciclohexil 3-(6-fluoro benzo[d]isoxazole) 226 1-ciclohexil-n- propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 4-metoxi-fenil 227 1-ciclohexil- n-propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 2-metoxi-fenil 487 -etil- -NH- C(O)- ciclohexil 2-metoxi-fenil 488 -etil- -NH- C(O)- 1 -(amino-carbonil) -ciclotroDil 2-metoxi-fenil 490 -etil- -NH- C(O)- amino-metil- 2-metoxi-fenil 491 -etil- -NH- C(O)- 4-(1-(metil-carbonil) -piperidinil) 2-metoxi-fenil 493 -etil- -NH- C(O)- amino-etil- 2-metoxi-fenil 494 -etil- -NH- C(O)- 3-amino-n- propil 2-metoxi-fenil 506 1-(S)- ciclohexil-n- propil- -C(O)- N(CH3)- ciclohexil 2-metoxi-fenil 515 -etil- -NH- C(O)- ciclohexil f enil 530 1-(R)- ciclohexil-n- propil- -C(O)-N(CH3) - ciclohexil 2-metoxi-fenil 535 -etil- -NH- C(O)- ciclohexil 2-fluoro-fenil 536 -etil- -NH- C(O)- ciclohexil 2-cloro-fenil 64/322 537 -etil- -NH-r mi _ ciclohexil 2-metil-fenil 538 -etil- -NH-r im _ ciclohexil 2-hidroxi-fenil 539 -etil- -NH-r im _ ciclohexil 2-(metil- cnl -Frhb -ΐ Ί — 540 -etil- -NH-r mi _ ciclohexil 2-metiltio-fenil 541 -etil- -NH-r / m ciclohexil 2-(metil- 542 -etil- -NH-r m\ ciclohexil 2-(t-butil- 543 -etil- -NH-r m\ ciclohexil 2-(amino- 544 -etil- -NH-r mi _ ciclohexil 2-bifenil 545 -etil- -NH-r m\ ciclohexil 2-fluoro-6- 556 -etil- -C(O)- 1VTH 2-adamantil 2-metoxi-fenil 567 -etil- -NH- r 3-ciano-fenil 5-pirimidinil 568 -etil- -NH- r 3-ciano-fenil n-penten-l-il 569 -etil- -NH-r - n-propil 5-pirimidinil 570 -etil- -NH-r - n-propil 4-piridil 571 -etil- -NH-r irw - n-propil n-penten-l-il 572 -etil- -NH- r ir\\ - t-butil 5-pirimidinil 573 -etil- -NH- r ιγλ\ t-butil 4-piridil 574 -etil- -NH- r ιό\ t-butil n-penten-l-il 575 -etil- -NH- r tr\\ ciclohexil 5-pirimidinil 576 -etil- -NH-r tr\\ ciclohexil 4-piridil 577 -etil- -NH-r m\ ciclohexil n-penten-l-il 578 -etil- -NH-r m\ ciclopentil- f enil 580 -etil- -NH-r im ciclopentil- n-penten-l-il 582 -etil- -NH-r m\ ciclopentil- 3-(metil- 583 -etil- -NH-r im ciclopentil- 3-hidroximetil- 584 -etil- -NH-r ir \ - ciclopentil- 3- 586 -etil- -NH- C(O)- 3-(2,5- dimetil- f enil 587 -etil- -NH-C(0)- 3-(2,5- n-penten-l-il 588 -etil- -NH-C(0)- 3-(2,5- u -i mat- -ί 1 -_ 3-(metil- _narhnnί1t-_ 65/322 589 -etil- -NH-C(0)- 3-(2,5- 3-hidroximetil- 590 -etil- -NH-C(0)- 3-(2,5- 3- 591 -etil- -NH-C(0)- 4-(metil-carbonil-amino)- f enil 592 -etil- -NH-C(0)- 4-(metil-carbonil- n-penten-1 -il 593 -etil- -NH-C(0)- 4-(metil-carbonil- 3-hidroximetil-f enil 594 -etil- -NH-C(0)- 4-(metil-carbonil- 3- trifluorome 595 -etil- -NH-C(0)- benzil . fenil 596 -etil- -NH-C(0)- benzil n-penten-l-il 598 -etil- -NH-C(0)- benzil 3-(metil- 599 -etil- -NH-C(0)- benzil 3-hidroximetil-f enil 600 -etil- -NH-C(0)- benzil 3- 610 -etil- -C(0)-NH- ciclohexil 2-metoxi-fenil 623 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 4-fluoro-fenil 624 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 4-fluoro-fenil 625 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 3-cloro-fenil 626 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 4-cloro-fenil 627 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 3-metil-fenil 628 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 4-metil-fenil 629 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 2,6-difluoro- 630 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 3-metoxi-5-metil- 631 -etil- -NH-C(0)- ciclohexil 2-metoxi-5- f Ί nnrn-fcsni 1 635 -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2-fluoro-fenil 642 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil 2-fluoro-fenil 643 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil 2-fluoro-fenil 644 -etil- -NH-C(0)- 1-adamantil 2-fluoro-fenil 645 -etil- -NH-C(0)- n-propil 2-fluoro- 646 -etil- -NH-C(0)- t-butil 2-fluoro- ή 1_ 66/322 647 -etil- -NH-C(0)- isopentil 2-fluoro- 648 -etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil 2-fluoro- 649 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil 2-cloro-fenil 650 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil 2-cloro-fenil 651 -etil- -NH-C(0)- 1-adamantil 2-cloro-fenil 652 -etil- -NH-C(0)- n-propil 2-cloro-fenil 653 -etil- -NH-C(0)- t-butil 2-cloro-fenil 654 -etil- -NH-C(0)- isopentil 2-cloro-fenil 655 -etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil 2-cloro-fenil 656 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil 2-metil-fenil 657 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil 2-metil-fenil 658 -etil- -NH-C(0)- 1 -adamantil 2-metil-fenil 659 -etil- -NH-C(0)- n-propil 2-metil-fenil 660 -etil- -NH-C(0)- t-butil 2-metil-fenil 661 -etil- -NH-C(0)- isopentil 2-metil-fenil 662 -etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil 2-metil-fenil 663 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil 2-naphthil 664 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil 2-naphthil 665 -etil- -NH-C(0)- 1-adamantil 2-naphthil 666 -etil- -NH-C(0)- n-propil 2-naphthil 66 7 -etil- -NH-C(0)- t-butil 2-naphthil 668 -etil- -NH-C(0)- isopentil 2-naphthil 669 -etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil 2-naphthil 670 -etil- -NH-C(0)- ciclobutil 3-quinolinil 671 -etil- -NH-C(0)- ciclopentil 3-quinolinil 672 -etil- -NH-C(0)- 1 3-quinolinil 673 -etil- -NH-C(0)- n-propil 3-quinolinil 674 -etil- -NH-C(0)- t-butil 3-quinolinil 675 -etil- -NH-C(0)- isopentil 3-quinolinil 6 76 -etil- -NH-C(0)- 3-n-heptil 3-quinolinil 678 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- Ί- V -Í f 1 nnm-n —_ 2-metil- fQn-i 1_ 67/322 679 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-metilfenil 680 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-fluoro- 681 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-fluoro- 682 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-cloro- 683 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-cloro- 684 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- f enil 685 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- f enil 686 -etil- -NH-C(0)- 3,3,3- 2-naphthil 687 -etil- -NH-C(0)- 4-tetrahidrq- 2-fluoro- 688 -etil- -NH-C(0)- 4-trifluoro-metil- 2-fluoro-f enil 689 -etil- -NH-C(0)- 4-tetrahidro- 2-cloro- 690 -etil- -NH-C(0)- 4-trifluoro- metil- ciclohexil 2-cloro-f enil 691 -etil- -NH-C(0)- 4- (1- metilcarbonil)- ni nori rli ni 1 2-cloro-f enil 692 -etil- -NH-C(0)- 1-(3-metoxi- 2-cloro- 693 -etil- -NH-C(0)- 4-tetrahidro- 2-metil- 694 -etil- -NH-C(0)- 4-trifluoro-metil- 2-metil-f enil 695 -etil- -NH-C(0)- 4- (1- metilcarbonil) —-η i nor ί ni 1 2-metil-f enil 696 -etil- -NH-C(0)- 3-metoxi- 2-metil- 698 -etil- -NH-C(0)- 4- trifluoro-metil- 2-metoxi-f enil 699 -etil- -NH-C(0)- 4-tetrahidro- 2-fluoro-6- 700 -etil- -NH-C(0)- 4- trifluoro-metil- 2-fluoro-6-metoxi-fenil 701 -etil- -NH-C(0)- 4- trifluoro- _i 1 -_ f enil 68/322 702 -etil- -NH-C(0)- 4- (1- metilcarbonil)-piperidinil f enil 703 -etil- -NH-C(0)- 3-metoxi- η ί n~\ <cív -ΐ Ί f enil 704 -etil- -NH-C(0)- 4-trifluoro- metil- ciclohexil 1- ciclohexenil 705 -etil- -NH-C(0)- 4- (1- metilcarbonil)- 1 ciclohexenil 706 -etil- -NH-C(0)- 3-metoxi- ciclohexil 1 ciclopentenil 707 -etil- -NH-C(0)- 4-trifluoro-metil- p-i p1 nhovi 1 1- ciclopentenil 716 1-(S) - ciclohexil-n- nrnnί 1 - -c(0)- N(CH3)- 4- (2-fenil-tiazolil)- mofi 1 - 2-metoxi-f enil 717 1-(S)- ciclohexil-n- ητη-η ι Ί - -C(0)- N(CH3)- 4- (1-fenil-pirazolil)- mot- i 1 - 2-metoxi-f enil 718 1-(S) - ciclohexil-n- -n-rdh-n ί Ί — -C(0)- N(CH3)- 5- (3-metil-isoxazolil)- moí- i 1 - 2-metoxi-f enil 719 1-(S) - ciclohexil-n- -n-rrh-n ι Ί - . -C(0)-N(CH3)- 3- (5-fenil-isoxazolil)- mot- i 1 - 2-metoxi-f enil 720 1-(S)- ciclohexil-n- -n-rrh-n ί Ί — -C(0)- N(CH3)- 2-cianoetil- 2-metoxi-f enil 721 1-(S) - ciclohexil-n- nrnni1- -C(0)- N(CH3)- feniletil- 2-metoxi-f enil 722 1-(S) - ciclohexil-n- propil- -C(0)-N(CH3) - 4-(2-fenil-tiazolil)-metil- 2-fluoro-f enil 723 1-(S) - ciclohexil-n- ·ηνη·η ι 1 — -C(0)- N(CH3)- 5-(3-metil-isoxazolil)- mofi 1 - 2-fluoro-f enil 724 i-(S) - ciclohexil-n- -n-rrh-n ί Ί — -C(0)-N (CH3)- 3-(5—fenil-isoxazolil)- mot- i 1 - 2-fluoro-f enil 725 1-(S) - ciclohexil-n- -C(0)- N(CH3)- 2-cianoetil- 2-fluoro-f enil 726 1-(S) - ciclohexil-n- n-rn-n ι Ί — -C(0)- N(CH3)- 4-metil- piperidinil 2-fluoro-f enil 727 1-(S) - ciclohexil-n- n-ro-n i 1 -_ -C(0)- N(CH3)- feniletil- 2-fluoro-f enil 69/322 QUADRO 5: Composto de fórmula (I) YY N R3/s/\nA.NH2 —R2 ID No. R10 A1 Q1 R2 R3 617 H -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2- 620 F -etil- -C(0)-NH- 2-adamantil 2- mnfnv-i_
Quadro 6: Compostos de Formula (I) R3-(L1)b 1 r2 vvvvV" Vch3 n m2 ID R2 (L1)b R3 32 ciclohexil -C(OH)- f enil 36 ciclohexil -CH2- f enil
Quadro 14 em baixo indica os intermediários e produtos derivados representativos na preparação dos compostos de fórmula (1), da presente invenção. 70/322
Quadro 14: Intermediários ou Produtos Derivados 0 n L J·^ ch3 NH2 Cmpd #800 xcõ° Cmpd #806 ^ djl CXTT/£d Cmpd #801 Xcr^rO- Cmpd #807 xçqdV3 Cmpd #802 “TXCT' Cmpd #808 Çi n fYYNnAvAn/V \An^nh2 Cmpd #803 ΎΎΤ'^ A. 0 ΝΗε Cmpd #809
71/322 A presente invenção é dirigida ainda aos compostos de fórmula (Cl),
nh2 (Cl). em que R°, R2, R3, R10 , L1. a, b, Q 1 são conforme aqui definidos. A1 é conforme definido para a fórmula I, mas não é etil, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil ou (1)-(S)-metil-etil. Os compostos da fórmula (Cl) são úteis como intermédios na preparação dos compostos da fórmula (1) da presente invenção.
Se não houver indicação de contrário, o termo "halogéneo", como aqui usado, significa cloro, bromina, fluorina e iodo.
Se não houver indicação de contrário, o termo "alquil", como aqui usado e seja usado isolado ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias rectas ou ramificadas. Por exemplo, radicais alquil incluem metil, etil, n-propil, e isopropil, n-butil, e isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, e isopentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, e semelhantes. De modo semelhante, o termo "Ci^alquil" inclui cadeias rectas ou ramificadas constituídas de um a oito átomos carbono. 0 termo "alquil" pode ainda abranger radicais multivalentes quando for assim indicado na especificação e nas reivindicações Não havendo indicação de contrário, "alcoxi" como aqui usado indicará um radical oxigénio éter dos grupos de alquil acima descritos de cadeia recta ramificada. Por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-72/322 hexiloxi e semelhantes.
Como aqui usado e salvo indicação de contrário, os termos "Ci-4alquil substituído halogéneo" e "Ci_4alquil substituído halogéneo", significarão um grupo alquil de cadeia recta ou ramificada composta de um a quatro átomos carbono, em que o alquil é substituído com um ou mais, de preferência um a cinco e mais preferível um a três átomos de halogéneo. De preferência o halogéneo é seleccionado do grupo que consiste de cloro e fluoro.
De modo semelhante, os termos "Ci_4alcoxi substituído halogéneo" e "Ci_4alcoxi halogenado" significarão um grupo alcoxi de cadeia recta ou ramificada composta de um a quatro átomos carbono, em que o alcoxi é substituído com um ou mais, de preferência um a cinco, mais preferível um a três átomos halogéneo. De preferência, o halogéneo é seleccionado do grupo que consiste de cloro e fluoro.
Como aqui usado e salvo indicação de contrário, o termo "C1_4alquil substituído hidroxi" significará um Ci_4alquil de cadeia recta ramificada, em que o Ci_4alquil é substituído com um ou mais, de preferência um a três grupos hidroxi, mais preferível um a dois grupos hidroxi. De maior preferência, o grupo Ci_4alquil é substituído com um grupo hidroxi. De preferência, em que o grupo Ci_4alquil tenha um átomo carbono terminal e o grupo hidroxi é ligado ao dito átomo carbono terminal.
Salvo indicação de contrário e conforme aqui usado, o termo "Ci_4alquil substituído carboxi" significará Ci_4alquil de cadeia recta ou ramificada, em que o Ci_4alquil é substituído com um ou mais, de preferência um a três grupos carbono e mais preferível com um a dois grupos carbono. De maior preferência, o grupo Ci_4alquil é substituído com um grupo carboxi. De preferência, em que o grupo Ci_4alquil tenha um átomo carbono terminal e o grupo carboxi é ligado 73/322 a dito átomo carbono terminal.
Como aqui usado e salvo indicação de contrário, "aril" fará referência a estruturas em anel aromáticas totalmente conjugadas, tais como fenil, naftil, e semelhantes.
Como aqui usado e salvo indicação de contrário, "Ci_ 4aralquil" significará qualquer grupo Ci_4alquil substituído com um grupo aril tal como fenil, naftil e semelhantes. Por exemplo, benzil, feniletil, fenilpropil, naftilmetil, e semelhantes. Salvo indicação de contrário, o grupo " Ci_ 4aralquil" é ligado através da porção alquil. Por exemplo, feniletil- é ligado através do átomo carbono terminal do grupo etil (ou seja fenil-CH2-CH2-) .
Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "cicloalquil" significará qualquer sistema de anel saturado monocíclico, bicíclico, policíclico, em ponte ou ligado em espiral estável. Exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, norboranil, adamantil, espiropentano, 2,2,2-biciclooctil, e semelhantes. Se não houver indicação de contrário, os grupos "cicloalquil" não contêm hetero-átomos N, 0 ou hetero-átomos S.
Como aqui usado e se não houver indicação de contrário, o termo " carbociclil parcialmente insaturado" significará qualquer sistema em anel monocíclico, bicíclico, policíclico, em ponte ou ligado em espiral e estável que contém pelo menos um átomo carbono que não seja parte de uma ligação insaturada (ou seja uma ligação dupla ou tripla) ou qualquer sistema em anel bicíclico, policíclico, em ponte ou ligado em espiral e parcialmente aromático (por exemplo benzo-fundido). Exemplos apropriados incluem, mas não estão limitados a 1,2,3,4-tetrahidro-naftil, fluorenil, 9,10-dihidroantracenil, indanil, e semelhantes. Salvo indicação de contrário, os grupos "carbociclil parcialmente 74/322 insaturado" não contêm heteroátomos N, 0 ou S.
Como aqui usado e se não houver indicação de contrário, "heteroaril" indicará qualquer estrutura em anel aromática monociclica de cinco a seis membros que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a três heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, N e S; ou uma estrutura em anel aromática biciclica com nove ou dez membros que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a quatro heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, N e S. 0 grupo heteroaril pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo carbono do anel de modo que o resultado seja uma estrutura estável.
Exemplos de grupos de heteroaril adequados incluem, mas não são limitados a, pirrolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, pirazolil, e oxazolil, e otiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, e isoindolinil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, quinolizinil, quinolinil, e isoquinolinil, e isotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinail, quinoxalinil, naftiridinil, pteridinil, tetrazolil, triazolil, e semelhantes. Os grupos heteroaril preferidos incluem furil, tienil, imidazolil, piridil, triazolil, benzimidazolil e tetrazolil.
Como aqui usado, o termo "heterocicloalquil" significará qualquer estrutura em anel monociclico, saturado ou parcialmente insaturado com cinco a sete membros que contém pelo menos um hetero-átomo seleccionado do grupo que consiste de 0, N e S, contendo como opção um a três heteroátomos adicionais seleccionados independentemente do grupo 75/322 que consiste de 0, Ne S; ou um sistema de anel biciclico saturado, parcialmente insaturado, ou parcialmente aromático (por exemplo benzo-fundido) com nove a dez membros que contém pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo que consiste de 0, Ne S, contendo como opção um a quatro heteroátomos seleccionados independentemente do grupo que consiste de 0, N e S. 0 grupo heterocicloalquil pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo carbono do anel, de forma que o resultado seja uma estrutura estável.
Exemplos de grupos heterocicloalquil apropriados incluem, mas não são limitados a, pirrolinil, pirrolidinil, dioxalanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, dioxanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolineil, piperazinil, tritianil, indolinil, cromenil, 3,4-metilenedioxifenil, 2,3-ihidrobenzofuril, tetrahidropiranil, azepinil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxanil, e semelhantes. Os grupos de heterocicloalquil preferidos incluem piperidinil, morfolineil, tetrahidropiranil (de preferência tetrahidropiran-2-il ou tetrahidropyran-6-il) e azepinil.
Como usado aqui, se não houver indicação de contrário, o termo "espiro-heterociclil" significará qualquer estrutura em anel ligado em espiral em que a estrutura em anel ligado em espiral contenha pelo menos um heteroátomo seleccionado de 0, S ou N. Exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a 1,4-dioxaspiro[4.5]decil, l-oxa-4-azaspiro[4.5]decil, l-tia-4azaspiro[4.5]decil, 1,4-diazaspiro[4.5]decil, 1,3-diazaspiro[4.5]dec-2-2nil e 1-oxa-azaspiro[4.5]dec-2-enil. Os grupos espiro-heterociclil preferidos incluem:
P
(ou seja, 1,4-dioxaspiro[4.5]decil). 76/322
Como aqui usado, a anotação significará a presença de um centro estereogénico.
Quando um determinado grupo é "substituído" (por exemplo, cicloalquil, aril, heterocicloalquil, heteroaril, etc.)/ aquele grupo pode ter um ou mais substituintes, de preferência de um a cinco substituintes, mais preferível de um a cinco substituintes, mais preferível de um a três substituintes e de maior preferência de um a dois substituintes, seleccionados independentemente da lista de substituintes.
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" significa que quando é possível mais do que um dos tais substituintes, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.
Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui dadas não são qualificadas com o termo "cerca de". É intendido que seja o termo "cerca de" usado explicitamente ou não, cada quantidade aqui dada tem a intenção de se referir ao valor real dado e tem ainda a intenção de dar a aproximação a tal dado valor que seria razoável inferir com base nos conhecimentos vulgares da especialidade, incluindo aproximações devidas a condições de experiência e / ou medição para tais dados valores.
Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "dissolvente aprótico" significará qualquer dissolvente que não produz um protão. Exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, pirridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, e semelhantes
Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "grupo a sair" significará um átomo ou grupo carregado ou não carregado que sai durante uma reacção de substituição 77/322 ou deslocamento Exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, e semelhantes.
Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo" grupo protector de nitrogénio" significará um grupo que pode estar ligado a um átomo de nitrogénio para proteger o dito átomo de nitrogénio de participar numa reacção que pode ser facilmente removido depois da reacção. Grupos protectores de nitrogénio apropriados incluem, mas não são limitados a carbamatos - grupos da fórmula -C(0)0-R em que R é por exemplo metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CH2-, e semelhantes; amidos - grupos da fórmula -C(0)-R' em que R' é por exemplo metil, fenil, trifluorometil, e semelhantes; derivados N-sulfonil -grupos da fórmula -S02-R' em que R' é por exemplo tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6— trimetil-4-metoxibenzeno, e semelhantes. Outros grupos protectores de nitrogénio apropriados podem ser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999.
Como aqui usado, salvo indicação de contrário, o termo "grupo protector de oxigénio" significará um grupo que pode ser ligado a um átomo de oxigénio para proteger o dito átomo de oxigénio de participar numa reacção e que pode ser removido facilmente depois da reacção. Exemplos apropriados incluem, mas não são limitados a metil, benzil, trimetilsilil, tert-butildimetilsilil, acetato, 1-etoxietil, e semelhantes. Outros grupos protectores de nitrogénio podem ser encontrados em textos tais como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991.
Na nomenclatura normalizada usada ao longo desta apresentação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrito em primeiro lugar, seguido pela funcionalidade 78/322 adjacente até ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "fenil- (C1_6alquil) -aminocarbonil- (C1_6alquil) refere-se a um grupo da formula: O “<—CVCe alkyl
^•Ci-C6 alkyl
Salvo indicação de contrário, a posição na qual o substituinte se agrupa nos compostos da fórmula (1) ligado ao núcleo amino-quinazolina será designada da seguinte maneira:
As abreviaturas usadas nesta especificação, especialmente nos Esquemas e Exemplos, são as seguintes:
Ac = Acetil (ou seja -C(0)-CH3) ACN = Acetonitrilo AD = doença de Alzheimer AgOAc = Acetato de Prata BACE = β-secretado BH(OAc)3 = Triacetoxi Borohidrido BOC OU BOC = t-Butoxicarbonil (BOC)20 = Boc Anidrido. Cbz = Carbobenziloxi DBU = 1,8-iazabiciclo[5.4.0]undec-7— DCC = N,N'-Dlciclohexilcarbodiimida 79/322 DCE = 1,2-Dicloroetano DCM = Diclorometano DEA = dietilamina DEAD = Dietilazodicarboxilato DIAD = Diisopropilazodicarboxilato DIPE = Diisopropil Éter DIPCDI = 1,3-Diisopropilcarbodiimida DIPEA ou DIEA = Diisopropiletilamina DMA = N,N-Dimetilacetamida DMAO = 4-N,N-Dimetilaminopiridina DME = Dimetoxietano DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfoxido dppf = 1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC = 1-(3-Dimetilaminoproil)-3- etilcarbodiimida hidrocloro EDC1 = 1-(3-Dimetilaminopropil)3- etilcarbodiimida hidrocloro Et = Etil (-CH2CH3) Et3N = Trietilamina Et20 = Éter dietil EtOAc = Acetato de etil EtOH = Etanol HOAc = ácido acético 80/322
HATU Ο-(7-Azabenzotriazol-l-il) N,N,N",N"- HBTU Ν' - HEPES Piperizina Etano HOBT ou HOBt HPLC Pressão LAH pwave MCPBA acético Me MeCN MeOH MeONH2 HC1 hidrocloro MTBE Na(OAc)3BH NH40AC NMR OXONE® Potássio
Tetrametil Uronium
Hexafluorofosfato = O-Benzotriazol-l-il-N, N, Ν', tetrametiluronium hexafluorofosfato = 4-(2-Hidroxietil)-1-
Acido sulfónico = 1-Hidroxibenzotriazole = Cromotografia Liquida de Alta = Hidrido de Aluminio Litio = Micro-onda = 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi) ácido = Metil = Acetonitrilo = Metanol = O-metilhidroxilamina = Metil-tert-Butil Éter = Sódio triacetoxiborohidrido = Acetato de Amónio = Ressonância Magnética Nuclear = Sal Triplo Monopersulfato de 81/322
Pd-C ou Pd/C = Paládio em Catalizador de
Carbono
Pt-C ou Pt/C = Platina em Catalizador de
Carbono
Pd2(OAc)2 = Paládio(II)acetato
Pd2(dba)3
Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0)
Pd(dppf)Cl2 = Dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio
Pd(PPh3) 4 = tetraquistrifenilfosfina paládio (0)
Pd (PCy3) 2C12
Diclorobis(triciclohexilfosfina)paládio PTSA ou p-TsOH = Ácido p-Tolueno sulfónico monohidreto q. s. = Quanto basta RP-HPLC = Cromografia Liquido a Alta Pressão Fase Reversa RT ou rt = Temperatura ambiente SPE = Extracção em fase sólida t-BOC OU BOC = Tert-Butoxicarbonil TDA-1 = Tris(3,6-Dioxaheptil)amina TEA = Trietilamina TEMPO = Radical livre 2,2,6,6-Tetrametil-l -piperidiniloxi TFA = Ácido Trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano TLC = Cromatografia de Camada Delgada 82/322 0 termo "indivíduo" como aqui usado diz respeito a um animal, de preferência um mamífero e de maior preferência um humano, que está ou tem estado sujeito a tratamento, observação ou testes. 0 termo "dose farmacologicamente efectiva" como aqui usado, significa aquela quantidade do composto activo ou agente farmacológico que resulta na resposta biológica ou medicinal num sistema de tecidos de animal ou humano, que está a ser procurado pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui aliviar os sintomas da doença ou da desordem que está a ser tratada.
Como aqui usado, o termo "composição" tem a intenção de abranger um produto composto dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Quando os compostos segundo esta invenção tenham pelo menos um centro quiral, eles podem assim existir como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem ainda existir como diastereómeros. Deve ser entendido que todos tais e isómeros e misturas dos mesmos estão envolvidos dentro do campo da presente invenção. De preferência, quando um composto da presente invenção está presente como um enantiómero, o enantiómero está presente num enantiomérico adicional maior que ou igual a cerca de 80%, mais preferível, num enantiomérico adicional maior que ou igual a cerca de 90%, ainda mais preferível num enantiomérico adicional maior que ou igual a cerca de 95%, mais preferível ainda, num enantiomérico adicional maior que ou igual a cerca de 98%, e de maior preferência, num enantiomérico adicional maior que ou igual a cerca de 99%. De modo semelhante, quando um composto da presente invenção 83/322 é um diastereómero, o diastereómero está presente num diastereomérico adicional maior que ou igual a cerca de 80%, mais preferível, num diastereomérico adicional maior que ou igual a cerca de 90%, ainda mais preferível, num diastereomérico adicional maior que ou igual a cerca de 95%, ainda mais preferível, num diastereomérico adicional maior que ou igual a cerca de 98%, e de maior preferência, num diastereomérico adicional maior que ou igual a cerca de 99%.
Algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal é intenção incluir os mesmos na presente invenção. Para além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (ou seja hidratos), ou solventes orgânicos vulgares e é intenção que tais solventes sejam também envolvidos dentro do campo desta invenção.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que quando um PASSO de reacção da presente invenção pode ser efectuado numa variedade de solventes ou sistemas de solventes, o dito PASSO de reacção pode ainda ser efectuado numa mistura de solventes ou sistemas de solventes apropriados.
Quando os processos para a preparação dos compostos segundo a invenção resultam numa mistura de estereoisómeros, estes e isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa ou recristalização. Os compostos podem ser preparados numa forma racémica ou podem ser preparados enantiómeros individuais ou por síntese enantiospecífica, ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos para os seus enantiómeros componentes por meio de técnicas normalizadas, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sais com um ácido opticamente activo, tal como (-)-di-p-toluoil-D-84/322 ácido tartárico e / ou (+)-di-p-toluoil-L-ácido tartárico seguido de cristalização fraccional e regeneração da base livre. Os compostos podem ainda ser resolvidos por formação de esteres ou amidos diastereoméricos, seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral.
Como alternativa, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna HPLC quiral.
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e / ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups em Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protectores podem ser removidos na fase seguinte convencional usando métodos conhecidos na especialidade. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito prodrogas dos compostos desta invenção. No geral, tais prodrogas serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveis em vivo no composto desejado. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deve abranger o tratamento das diversas desordens descritas com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte no compostos especificado em vivo depois de administrado ao paciente, Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação de derivados prodroga apropriados são descritos, por exemplo em Design of Prodrugs. ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção dizem respeito a "sais farmacologicamente aceitáveis" não 85/322 tóxicos. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos segundo esta invenção ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis. Sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados ao misturar-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmacologicamente aceitável tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ou ácido fosfórico. Mais ainda, quando os compostos da invenção transportam uma parte molecular acídica, os seus sais farmacologicamente aceitáveis podem incluir sais metálicos alcalinos, por exemplo sais de potássio ou de sódio, sais metálicos de terra alcalina, por exemplo sais de magnésio ou de cálcio, e sais formados com ligantes orgânicos apropriados, por exemplo sais quaternários de amónio. Assim, os sais farmacologicamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, e isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Ácidos e bases representativos que podem ser usados na 86/322 preparação de sais farmacologicamente aceitáveis incluem os seguintes: Ácidos que incluem ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, ácidos amino acilatos, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenesulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, (+)-ácido camfórico, ácido camforsulfónico, (+)-(IS)-cânfora-10-ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecil sulfúrico, etano-1,2-ácido disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etanosulfónico 2-hidroxi, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, acido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL - ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanesulfónico, ácido naftaleno-2-suifónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicótino, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido palóico, ácido fosfórico, ácido, L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfónico, e ácido undecilénico e bases incluindo amónio,, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamina)-10 etanol, etanolamina, etilenediamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-lmidazola, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido 87/322 de zinco. A presente invenção compreende ainda composições farmacológicas que contêm um ou mais dos compostos da fórmula (I) com um transportador farmacologicamente aceitável, Composições farmacológicas que contêm um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos como os ingredientes activos podem ser preparados por mistura intima do composto ou compostos com um transportador farmacológico de acordo com as técnicas de composição farmacológica convencionais. 0 transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo oral, parenteral). Assim, para preparações orais liquidas tais como suspensões, elixires e soluções, os transportadores e aditivos apropriados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, apaladantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e semelhantes e para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, os transportadores e aditivos incluem amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes disintegrantes e semelhantes. As preparações orais sólidas podem ainda ser envolvidos em substâncias tais como açucares, ou podem ter capa entérica de modo a moderar o local principal de absorção. Para administração parenteral, o transportador consiste em geral de água estéril e podem ser adicionados outros ingredientes para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injectáveis podem também ser preparadas utilizando transportadores aquosos juntamente com aditivos apropriados.
Para preparar as composições farmacológicas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção, como ingrediente activo, é misturado intimamente com um transportador farmacológico segundo as técnicas convencionais de composição farmacológica. Esse transportador pode tomar 88/322 uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo oral ou parenteral, tal como intramuscular. Na preparação das composições na forma de dose oral, qualquer dos meios farmacológicos vulgares pode ser usado. Para preparações orais liquidas, tais como por exemplo suspensões, elixires e soluções, transportadores e aditivos apropriados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, apaladantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, cápsulas de gel e comprimidos, os transportadores e aditivos apropriados incluem amidos, açucares, diluentes, agentes granulizadores, lubrificantes, ligantes, agentes disintegrantes e semelhantes. Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitário de dosagem mais vantajosa e nesse caso são empregues transportadores farmacológicos sólidos. Se for desejado, os comprimidos podem ter uma capa de açúcar ou entérica usando técnicas normalizadas. Para parenterais, o transportador será no geral água estéril, com outros ingredientes, por exemplo, para fins tais como solubilidade ou conservação possivelmente incluídos. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas e neste caso podem ser utilizados transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. As composições farmacológicas aqui mencionadas contêm, por unidade de dosagem, por exemplo comprimido, cápsula, pó, injecção, colherada, etc. a quantidade do ingrediente activo necessária para assegurar uma dose efectiva como acima se descreve.. As composições farmacológicas aqui descritas contêm, por unidade de dosagem, por exemplo comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colherada, etc. de cerca de 0,1 -1000 mg e pode ser administrada numa dose de cerca de 0,1-500 mg/kg/dia. No entanto, as dosagens podem 89/322 ser variadas segundo a necessidades dos pacientes, a severidade da doença a ser tratada e o composto a ser empregue. 0 uso de dosagem de administração diária ou pós-periódica pode ser empregue.
De preferência, estas composições estão na forma de unidades de dosagem, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parenterais ou suspensões, aerossol ou spray liquido, gotas, ampolas, dispositivos de auto-injecção ou supositórios dosados para administração parenteral, oral, internasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Como alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma apropriada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês, por exemplo, num sal insolúvel do composto activo, tal como o sal decanoato, pode ser adaptado de modo a proporcionar uma preparação depot para injecção intramuscular. Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um transportador farmacológico, por exemplo ingredientes convencionais para comprimidos tais como amido, lactose, sucrose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estereato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacológicos, por exemplo água, para formar uma composição de preformulação sólida que contém uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. Quando se faz referência a estas composições de preformulação, e to significa que o ingrediente activo é dispersado por igual através da composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividido em formas iguais de dosagem efectiva tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de preformulação sólida é então subdividida em formas de unidades de dosagem do tipo acima descrito, contendo de 0,1 a cerca de 1000 mg, de preferência de cerca de 0,1 até 90/322 cerca de 500 mg, do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ter uma capa exterior ou podem então ser compostos de modo a proporcionar uma forma de dosagem que oferece a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode ser composto de um componente dei dosagem interior e um componente de dosagem exterior, sendo este último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e que permite ao componente interior passar intacto para o duodeno ou ser retardado na libertação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou capas entéricas, tais materiais incluem uma série de ácidos poliméricos com materiais tais como shellac, álcool cetil e acetato de celulose.
As formas liquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes de sabor apropriado, suspensões aquosas ou em óleo e emulsões apaladadas com óleos alimentares tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacológicos semelhantes. Agentes apropriados de dispersão ou suspensão para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tais como tragacanth, acácia, dextram, sódio carboximetil celulose, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. O método de tratar desordens do sistema nervosa central descrito na presente invenção pode ser efectuado usando uma composição farmacológica que é constituída de qualquer dos compostos como aqui definidos e um transportador farmacologicamente aceitável. A composição farmacológica pode conter entre cerca de 0 a 1 mg e 1000 mg, de preferência cerca de 50 ao 500 mg, do composto e pode ser 91/322 constituído em qualquer forma apropriada para o modo de administração seleccionado..
Os transportadores incluem excipientes farmacológicos necessários e inertes, incluindo, mas não limitados a, ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, apaladantes, adoçantes, conservantes, tintas e capas. As composições apropriadas para administração oral incluem formas sólidas tais como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação temporizada e libertação sustentada), grânulos e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas que são úteis para administração parenteral incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
De modo vantajoso, um ou mais dos compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária única, ou a dose diária total pode ser administrada em dose divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Mais ainda, os compostos da presente invenção podem ser administrados em forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais apropriados, ou por meio de "pachos" através da pele bem conhecidos da prática vulgar na especialidade. Para administração na forma de um sistema de entrega através da pele, a administração da dose será, evidentemente, contínua e não intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de droga activo pode ser combinado com um transportador inerte não tóxico farmacologicamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e semelhantes, Mais ainda, quando for desejado ou necessário, podem ser ainda incorporados na mistura ligantes, lubrificantes, agente disintegrantes e agentes 92/322 corantes. Ligantes apropriados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açucares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas sintéticas e naturais tais como acácia, tragacanth ou oleato de sódio, sódio de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, , acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Disintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xantano e semelhantes.
As formas liquidas em agentes de suspensão ou dispersão com sabores apropriados tais como as gomas sintéticas ou naturais, por exemplo, tragacanth, acácia, metil-celulose e semelhantes. Para administração parenteral, são desejáveis suspensões e soluções estéreis. Preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes apropriados são utilizadas quando se procura administração intravenosa.
Os compostos da presente invenção podem ainda ser administrados na forma de sistemas de entrega liposomos, tais como pequenos veículos unilamelares, grande veículos unilamelares e veículos multilamelares. Liposomos podem ser formados de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fofatidilcolinas.
Compostos da presente invenção podem ainda ser entregues usando anticorpos monoclonais como transportadores individuais aos quais as moléculas dos compostos são acoplados. Os compostos da presente invenção podem ainda ser acoplados com polímeros apropriados como transportadores de droga que podem ser alvos. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, piran copolímero, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxi-etilaspartamidefenol, ou polietil eneoxidepolilisina substituído com resíduo de palmitoil. Mais ainda, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são 93/322 úteis para se conseguir a libertação controlada da droga, por exemplo, ácido polilactico, ácido poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butirico, poliortoesteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolimeros de hidrogels ligados em cruz ou em bloco amfipático.
Compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições acima mencionadas e de acordo com os regimes de dosagem estabelecidos na especialidade quando se necessita de tratar de desordens do sistema nervoso central. A dosagem diária dos produtos pode variar sobre uma larga gama de 0,01 a 1,000 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são fornecidas de preferência em forma de comprimidos que contêm, 0,01, 0,05, 0, 1, 0,5, 1, 0, 2, 5, 5, 0, 10,0, 15,0, 25, 0, 50, 0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente activo para ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantidade efectiva da droga é geralmente proporcionada a um nivel de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia. De preferência, a gama é de cerca de 0,5 a cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia e de maior preferência, de cerca de 1,0 a cerca de 250 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes ao dia.
As dosagens óptimas a administrar podem ser determinados facilmente pelos conhecedores da especialidade e variam com o compostos especifico usado, com o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o adiantamento do estado da doença. Além disso, factores associados com o paciente específico a ser tratado, incluindo a idade do paciente, o seu peso, dieta e momento 94/322 de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.
Compostos da fórmula (I) podem ser preparados segundo o processo geral alinhado no Esquema 1.
Esquema 1
Desta maneira, um composto da fórmula (X) devidamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um compostos da (XI) adequadamente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um agente de redução tal como NaBH(OAc)3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, acetonitrilo, e semelhantes, ou na presença de um agente de redução tal como NaBH3CN, NaBH4, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, acetonitrilo, e semelhantes para se obter o composto correspondente da fórmula (XII). 0 composto da fórmula (XII) é reagido com gás hidrogénio, na presença de um catalisador tal como Pd em carbono (Pd/C), e semelhantes, num solvente prótico tal como 95/322 metanol, etanol, e semelhantes para se obter o composto correspondente da fórmula (XIII). Como alternativa, o composto da fórmula (XII) é reagido com um agente de redução tal como cloreto estanoso, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etil, THF e semelhantes, ou num ácido tal como HC1 concentrado e semelhantes, ou com um agente de redução tal como zinco, na presença de uma fonte ácida tal como cloreto de amónio, cloreto de cálcio, HBr, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetato de etil, e semelhantes, ou numa mistura de solvente orgânico e água como um co-solvente, ou em ácido aquoso tal como ácido acético e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (XIII). 0 composto da fórmula (XIII) é reagido com bromureto de cianogeno, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, tolueno, e semelhantes para se obter o composto correspondente da fórmula (la) . Como alternativa, o composto da fórmula (XIII) é reagido com 2-metil-2-tiopseudoureia, na presença de um ácido tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e semelhantes, num solvente orgânico tal como butanol, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (la) . A pessoa conhecedora da especialidade reconhece que os compostos da fórmula (I) em que o amino ligado na posição 2 da estrutura nuclear é substituído com metil-carbonil, pode ser preparado do composto correspondente da fórmula (la) acima por reacção com um anidrido ou cloroformato devidamente substituído, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, DMAP, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCM, clorofórmio, THF, e semelhantes. A pessoa conhecedora da especialidade reconhece que ainda que os compostos da fórmula (I) em que o amino está ligado 96/322 na posição 2 da estrutura nuclear seja substituído com hidroxi ou metoxi pode ser preparado do composto correspondente da fórmula (la) por reacção do composto da fórmula (XIII) com um reagente tal como disulfeto de carbono, 1,1'-tiocarbonildiimidazola, tiofosgeno, e semelhantes na presença de uma base tal como NaOH, KOH, DIPEA, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetonitrilo, DMF, e semelhantes, ou numa mistura de solvente orgânico e água, para converter o grupo amino da posição 2 no composto da fórmula (XIII) para a tiouréia correspondente. A tiouréia e é reagido então com um agente metilante tal como iodeto de metil, sulfeto de dimetil, e semelhantes, na presença de uma base tal como NaOH, NaH, DMAP, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, acetona, THF, éter dietil, e semelhantes, de modo a converter a tiouréia no composto de tiometil correspondente. 0 composto de tiometil é reagido então com N-hidroxilamina ou N- metoxiamina, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, acetonitrilo, THF, metanol, e semelhantes, como opção, na presença de um reagente tiofílico tal como HgCl2, AgOAc, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (I) em que R1 é hidroxi ou metoxi.
Compostos da fórmula (I) em que R° é metil ou trifluorometil podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 1 em cima substituindo-se um composto devidamente substituído da fórmula (XIV).
97/322 para o composto da fórmula (X).
Compostos da fórmula (I) em que Q1 é -NH-C(O)- podem como alternativa ser preparados de acordo com o processo indicado no Esquema 2.
Esquema 2
Desta maneira, um composto da fórmula (XV) devidamente substituído, em que Pg1 é um grupo de protecção de nitrogénio apropriado tal como Cbz, BOC, e semelhantes, de preferência BOC, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, (por exemplo por reacção com o composto da fórmula (X), como acima definido, com um composto da fórmula NH2-A1-NHPg1 e depois reduzindo o grupo nitro ao amino correspondente), é reagido com brometo de cianogeno, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, tolueno , e semelhantes, para se obter o composto 98/322 correspondente da fórmula (XVI). Como alternativa, o composto da fórmula (XV) é reagido com 2-metil-2-tiopseudoureia, na presença de um ácido tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, e semelhantes, num solvente orgânico tal como etanol, butanol, xileno, ou dioxeno, ou num solvente aquoso tal como água para se obter o composto correspondente da fórmula (XVI). 0 composto da fórmula (XVI) é desprotegido de acordo com os métodos conhecidos, para se obter o composto correspondente da fórmula (XVII). Por exemplo, em que Pg1 é BOC, o composto da fórmula (XVI) é desprotegido por reacção com um ácido tal como TFA, HC1, ácido fórmico e semelhantes, em que Pg1 é Cbz, o composto da fórmula (XVI) é desprotegido por reacção com uma fonte de hidrogénio tal como H2(g) na presença de um catalisador. (Veja por exemplo, Protective Groups em Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ou T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999) 0 composto da fórmula (XVII) é reagido com um cloreto ácido devidamente substituído, um composto da fórmula (XVIII), um composto conhecido, ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como tea, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como dioxeno, DCM, clorofórmio, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (lb) .
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que os compostos da fórmula (I) em que Q é -NH-C(S)-NH- podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 2 em cima por reacção com o composto da fórmula (XVII) com um e isotiocianato devidamente substituído, um composto da fórmula R2-NCS, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orgânico tal como dioxeno, diclorometano, clorofórmio e semelhantes. 99/322
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da fórmula (I) em que Q é -NH-C(0)-NH- pode ser preparados de modo semelhante de acordo com o processo apresentado no Esquema 2 em cima, por reacção do composto da fórmula (XVII) com um e isocianato devidamente substituído, um composto da fórmula R2-NC0, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orqânico tal como dioxeno, DCM, clorofórmio e semelhantes.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da fórmula (I)em que Q é -NH-C(0)-0- podem ser preparados de modo semelhante de acordo com o processo apresentado no Esquema 2 em cima, por reacção do composto da fórmula (XVII) com um cloroformato divinamente substituído, um composto da fórmula R2-0-C(0)-Cl, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecido, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orqânico tal como dioxeno, DCM, clorofórmio e semelhantes.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da fórmula (I) em que Q é -NH-S02- podem ser preparados de modo semelhante de acordo com o processo apresentado no Esquema 2 em cima por reacção do composto da fórmula (XVII) com um cloreto de sulfonil devidamente substituído, um composto da fórmula R2-S02-C1, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes num solvente orqânico tal como dioxeno, DCM, clorofórmio e semelhantes.
Compostos da fórmula (I) em que Q1 é -NH- e em que R2 é seleccionado do qrupo que consiste de Ci_8alquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, carbociclil-Ci-4alquil-parcialmente insaturado, carbociclil-Ci_4alquil- e 100/322 heteroaril-Ci_4alquil- e heterocicloalquil-Ci_4alquil- podem ser preparados como alternativa ao processo apresentado no Esquema 3.
Esquema 3
Desta maneira, um composto adequadamente substituído da fórmula (XVII) é reagido com um aldeído adequadamente substituído, um composto da fórmula (XIX), em que R2a é Ci_ 7alquil, cicloalquil-Comalquil-, Co-3aralquil, carbociclil-Co-3alquil- parcialmente insaturado, heteroaril-Co-3alquil-ou heterocicloalquil-Co-3alquil-, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um agente de redução tal como NaBH(0Ac)3, e semelhantes, num solvente aprótico, tal como DCM, DCE, THF, e semelhantes; ou na presença de um agente de redução tal como NaCNBH3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, thf, acetonitrilo, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Ic).
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que quando R2 é seleccionado do grupo que consiste de -CH(Ci-4alquil) - (Ci_4alquil), cicloalquil-CH (Ci_4alquil)-, aril-CH(Ci_4alquil}-, parcialmente insaturado, carbociclil-CH(Ci_ 3alquil)-, heteroaril-CH(Ci-4alquil)- e heterocicloalquil-CH(Ci_4lquil)-, o composto da fórmula (I) pode ser preparado de acordo com o processo apresentado no Esquema 4. 101/322
Esquema 4
Desta forma, um composto devidamente substituído da fórmula (XVII) é reagido com um cetona devidamente substituído, um composto da fórmula (XX), em que R2b é seleccionado de (Ci_ 3-alquil), cicloalquil, aril, carbociclil parcialmente insaturado, heteroaril ou heterocicloalquil, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um agente de redução tal como NaBH(0Ac)3, e semelhantes, num solvente aprótico tal como DCM, DCE, THF, e semelhantes; ou na presença de um agente de redução tal como NaCNBH3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, THF, acetonitrilo, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Id).
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da fórmula (I) em que Q1 é NH e R2 é seleccionado do grupo que consiste de cicloalquil, carbociclil parcialmente insaturado e heterocicloalquil pode ser preparado de modo semelhante de acordo com o processo apresentado no Esquema 4 em cima, ao substituir uma cetona devidamente substituída (ou seja um cicloalquil cetona tal como ciclohexona; um carbociclil cetona parcialmente insaturado; ou um heterocicloalquil cetona) para o composto da fórmula (XX).
Compostos da fórmula (X) são compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. Os esquemas 8-12 a seguir descrevem processos 102/322 para a preparação de compostos representativos da fórmula (X). Por exemplo, compostos da fórmula (X) em que (L1^ é -0- e R3 é 20, por exemplo aril ou heteroaril, podem ser preparados de acordo com qualquer dos processos apresentados no Esquema 8.
{XXXVÍlf) (Xa) CH(OCH3)3
(XXSX) (XXXX)
Esquema 8
Desta forma, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXV), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o anel de fenil possa ainda ser substituído como opção com um ou três grupos R10 e em que o F está ligado no carbono do anel de fenil ao qual o grupo -(Ll)b-R3 no composto desejado da fórmula (I) vai ser ligado, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como K2C03, Cs2C03, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMA, e semelhantes, de preferência DMF, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 25°C até cerca de 150°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 120°C, ou como opção na presença de 103/322 irradiação por micro-ondas, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXVII). 0 composto da fórmula (XXXVII) é reagido com uma fonte de formil electrofilico tal como DMF dimetil acetal, DMF dietil acetal, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMA, e semelhantes, de preferência DMF; ou com tripiperidinometano puro, de preferência sob vácuo, ou com tert- butoxi-bis(dimetil)aminometano puro, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 150°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 130°C até cerca de 140°C, seguido por reacção com Nal04, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DME, e semelhantes, na presença de água como co solvente, para se obter 0 composto correspondente da fórmula (Xa).
Como alternativa, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVIII) em que J é F, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, em que o anel de fenil pode ainda ser por opção substituído com um a três grupos R10 e em que o F está ligado ao carbono do anel de fenil ao qual o grupo -(Ll)b-R3 no compostos desejado da fórmula (I) vai ser ligado, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVI), um composto conhecido, ou um composto preparado por métodos conhecidos; na presença de uma base tal como K2C03, Cs2C03, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMA, e semelhantes, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 170°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 140°C até cerca de 160°C, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xa).
Como alternativa, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVIII) em que J é OH, um composto conhecido ou compostos preparado por métodos conhecidos, em que o anel 104/322 de fenil pode ainda por opção ser substituído com um a três grupos R10 e em que o OH está ligado no carbono do anel de fenil ao qual o grupo -(L1)b-R3 no composto desejado da fórmula (I) vai ser ligado, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVI), sob condições Mitsonobu, por exemplo, na presença de um reagente fosfino tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, e semelhantes e na presença de um acetileno dicarboxilato tal como DEAD, DIAD, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xa). De preferência, as condições Mitsonobu são aplicadas na preparação dos compostos da fórmula (Xa) em que R3 é Ci_4alquil.
Como outra alternativa, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVIII) em que J é Cl ou F, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, em que o anel de fenil pode ainda por opção ser substituído com um a três grupos R10 e em que o Cl ou F está ligado no carbono do anel de fenil ao qual o grupo -(L^b-Fe no composto desejado da fórmula (I) vai ser ligado; é reagido com CH(OCH3)3 na presença de um catalisador ácido tal como p-TsOH, NH4C1, AICI3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, THF, e semelhantes, numa temperatura elevada, de preferência a cerca da temperatura de refluxo, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXIX). 0 composto da fórmula (XXXIX) é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (XXVI), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como K2C03, Cs2C03, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, DMA, e semelhantes, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 25°C até cerca de 150°C, de preferência numa temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 120°C, para 105/322 se obter o composto correspondente da fórmula (XXXX). 0 composto da fórmula (XXXX) é hidrolizado por reacção com um ácido tal como HC1, H2SO4 , ácido trifluoroacético, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DCM, éter dietil, e semelhantes, na presença de água, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xa).
Compostos da fórmula (X) em que (L1)b é -S- pode ser preparado de modo semelhante de acordo com o processo descrito em cima por reacção com um composto da fórmula (XXXVIII) em que J é F, substituindo com um composto devidamente substituído da fórmula R3-SH (ou seja, substituindo o composto da fórmula R3-SH pelo composto da fórmula (XXXVI)). 0 composto resultante pode então por opção, ser selectivamente oxidado para se obter o composto correspondente da fórmula (X) em que o -S- é oxidado para -S0- e / ou -SO2-.
Compostos da fórmula (X) em que (L1)b é -NRn-, podem ser preparados de modo semelhante de acordo com o processo apresentado no Esquema 7 em cima, por reacção de um composto da fórmula (XXXVIII) em que J é Br com um composto devidamente substituído da fórmula R3-NHRn, na presença de um catalisador ou mistura do mesmo, tal como uma mistura 1:3 de Pd2(dba)3 e dppf, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DMF, D ME, tolueno , e semelhantes; ou um catalisador tal como Pd2(dba)3 ou Pd(dppf)Cl2 na presença ou uma base tal como
Cs2C03Na0C (CH3) 3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como tolueno, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (X) em que (L^b é -NRn-.
Compostos da fórmula (X) em que (L1^ é -C(0)- podem ser preparados de acordo com os processos revelados na Patente Europeia número EP 0 371 564 Bl; Katritzky, A.R.,
Chassaing, C, Toader, D. e Gill, K., J. Chem. Research. 106/322 (S), 1999, pp 504-505; Katritzky, A.R., Lang, H., Wang, 2., Zhang, Z. e Song, H., J. Orq. Chem.. 60,1990, pp 7619-7624; e / ou Vetelino, M.G. e Coe, J.W., Tetrahedron Lett.. 35(2), 1994, pp 219-22; com modificação apropriada, como seria evidente para uma pessoa com conhecimento vulgar da especialidade.
Compostos da fórmula (X) em que (L1)b é —C (S) — podem ser preparados por reacção do composto correspondente da fórmula (X) em que (L1^ é -C(O)- com um reagente de tionação devidamenté seleccionado tal como P2S5, reagente de Lawesson, e semelhantes, num solvente orgânico tal como tolueno, benzeno, xileno, e semelhantes, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 70°C até cerca del50°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 80°C até cerca de 110°C.
Compostos da fórmula (X) em que (L1^ é -C2-4alquenil-podem ser preparados por reacção do composto da fórmula (XXXVIII) em que J é Br ou I com um estanano apropriado, ou um borato devidamente substituído na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, e semelhantes, de acordo com os métodos conhecidos (por exemplo, como revelados em Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576,147).
Como alternativa, os compostos da fórmula (X) em que (L1)b é -C2-4alquenil- podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 9. *€((xxxvnia) CHO R3—(C2^,alkenyl)—B(OH)2 N02 (XXXXI) R3 (Ç&4alkenyQ-4-
(Xb) -ÇHO N02
Esquema 9 107/322
Desta maneira, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVIIIa), um composto da fórmula (XXXVIII) em que J é Br, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto devidamente substituído ou Fórmula (XXXXI), em que R3 é como acima descrito, de preferência, em que R3 é aril ou alquil, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo como revelado em Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, , 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147) , na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl 2, e semelhantes, na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03, NaHCOs, e semelhantes, numa mistura de um solvente orgânico tal como tolueno, DME, THF, MeOH, e semelhantes, e um solvente prótico tal como água, e semelhantes, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 60°C até cerca de 150°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 120°C, ou por opção na presença de irradiação por micro-ondas, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xb).
Compostos da fórmula (X) em que (L1)b é -C2-4alquil- podem ser preparados por hidrogenação do composto correspondente da fórmula (X) em que (L1)b é - (C2-4alquenil) -.
Compostos da fórmula (X) em que (L1)b é -CH2- ou -CH(OH)-podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo, por redução do composto correspondente da fórmula (X) em que (L1)b é —C (O) — com um agente de redução devidamente seleccionado, de acordo com os métodos conhecidos.
Compostos da fórmula (X) em que (L1)*, é -CH(OH) podem ser preparados como alternativa com o processo apresentado no Esquema 10. 108/322
(XXXXII) .CH(OCH3)2 no2
HO
R' (XXXXIII) ,CHO ,CH(OCH3)2 N02
HC
(XC) N02
Esquema 10
Desta forma, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXXII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um agente de redução devidamente seleccionado, tal como borohidrido de sódio, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, e isopropanol, e semelhantes, a uma temperatura na ordem de cerca de temperatura ambiente até cerca de 100°C, de preferência a cerca da temperatura ambiente, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXIII). O composto da fórmula (XXXXIII) é hidrolizado por reacção com um ácido devidamente seleccionado tal como HC1, H2S04 , ácido trifluoroacético, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DCM, éter dietil, e semelhantes, na presença de água, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xc).
Compostos da fórmula (X) em que (L1^ é - (C2-4alquil substituído hidroxi)- podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 11. 109/322
CH(OCH3)2 R3-(CH2)i-2 (XXXXV)
z”3(CHshí
Esquema 11
Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXXIV) , em que G é seleccionado de cloro, bromo ou iodo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um ester de borato de vinil devidamente substituído, um composto da fórmula (XXXXV) em que Rz é seleccionado de aril ou heteroaril, um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo como revelados em Lhermitte, F.; Carboni, B. SYNLETT 1996, 377; Matsubara, S.; Otake, Y.; Hashimoto, Y.; Utimoto, K. Chem. Lett. 1999, 747; Takai, K.; Shinomiya, N.; Kaihara, H.; Yoshida, N.; Moriwake, T. SYNLETT1995, 963; Deloux, L.; Srebnik, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 6871), na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2, e semelhantes, (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 110/322 576,147), na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03, NaHC03, e semelhantes, numa mistura de solvente orgânico tal como tolueno, DME, THF, Me OH, e semelhantes, e um solvente prótico tal como água, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 60°C até cerca de 150°C, de preferência, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 120°C, ou por opção na presença de irradiação por micro-ondas, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXVI). 0 composto da fórmula (XXXXVI) é reagido com um agente oxidante devidamente seleccionado tal como OXONE®, e semelhantes, (Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M.-K. Org. Synth. 2000, 78,225) na presença de um catalisador tal como tetrahidrotiopiran-4-ona, e semelhantes, na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03, NaHC03, e semelhantes, numa mistura de um solvente orgânico tal como MeCN, THF, e semelhantes, e um solvente prótico como água, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXVII).
Como alternativa, o composto da fórmula (XXXXVI) é reagido com um agente oxidante, tal como MCPBA, (Jung, Μ. E.; Lam, P. Y.-S.; Marisuri, Μ. M.; Speltz, L. M. J. Org. Chem. 1985, 50,1087), dióxido de hidrogénio, e semelhantes, na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03, NaHC03, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCM, DCE, e semelhantes, a uma temperatura na ordem de cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C, de preferência, a cerca da temperatura ambiente, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXVII). O composto da fórmula (XXXXVII) é reagido com um ácido prótico tal como ácido p-tolueno sulfónico, ácido metanesulfónico, e semelhantes, (Bakke, J. M.; Lorentzen, G. B. Acta Chem. Scand. B1974,28, 650) num solvente 111/322 orgânico tal como benzeno, tolueno, e semelhantes, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 80°C até cerca de 150°C, de preferência, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 80°C até cerca de 100°C, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXVIII)
Como alternativa, o composto da fórmula (XXXXVII) é reagido com um ácido Lewis tal como BF3-Et20, e semelhantes, (Baumgarth, M.; Beier, N.; Gericke, 5 R. J. Med. Chem. 1998, 41, 3736) num solvente orgânico tal como DCM, éter dietil, e semelhantes, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 40°C até cerca de 100°C, de preferência, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 40°C até cerca de 60°C, para se obter o composto correspondente da fórmula (XXXXVIII). O composto da fórmula (XXXXVIII) é reagido com um agente de redução devidamente seleccionado, tal como sódio borohidrido, e semelhantes, num solvente orgânico tal como MeOH, e propanol, e semelhantes, a uma temperatura na ordem de cerca de 0°C até cerca de 100°C, de preferência, de cerca de 10°C até cerca de 40°C, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xd). Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece na reacção do composto da fórmula (XXXXVIII) com um agente de redução devidamente seleccionado, o aldeído no composto da fórmula (XXXXVIII) é de preferência protegido de modo a evitar redução do álcool correspondente.
Compostos da fórmula (X) em que (L1^ está ausente (ou seja. b é 0) podem ser preparados de acordo com o processo apresentado no Esquema 12.
(XXXVI lia) (Xe) 112/322
Esquema 12
Desta maneira, um composto devidamente substituído da fórmula (XXXVIIIa), um composto da fórmula (XXXVIII) em que J é Br, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo, 4-bromo-2-nitro-benzaldeido que pode ser preparado conforme revelado em Jung, M.E. e Dansereau, S.M.K., Heterocvcles. Vol. 39,1994, p. 76 7; ou 5-bromo-2-nitro-benzaldeido , que pode ser preparado conforme revelado em Hu, Y.-Z., Zhang, G., e Thummel, R.P., Cm Lett.. Vol. 5,2003, p. 2251) é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (XXXXIX), em que R3 é aril ou heteroaril, um composto conhecido, ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um catalisador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2) e semelhantes, na presença de uma base tal como Na2C03, K2C03) NaHC03) e semelhantes, numa mistura de um solvente orgânico tal como tolueno , DME, THF, MeOH, e semelhantes, e um solvente prótico tal como água, e semelhantes, a uma temperatura elevada no gama de cerca de 60°C até cerca de 150°C, de preferência, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 100°C até cerca de 120°C, ou por opção na presença de irradiação por micro-ondas, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xe).
Compostos da fórmula (XI) são compostos conhecidos, ou compostos que podem ser preparados por métodos conhecidos. Os esquemas 13-17 em baixo indicam processos representativos para a preparação dos compostos representativos da fórmula (XI).
Por exemplo, compostos da fórmula (XI) em que Q1 é C(O)-NRa- podem ser preparados de acordo com os processos apresentados no Esquema 13. 113/322
(XXXXIV)
Esquema 13
Desta forma, um composto devidamente substituído da fórmula (D), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (Dl), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DCM, clorofórmio, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Dll) . 0 composto da fórmula (Dll) é reagido com NaCN, num solvente orgânico tal como DMSO, DMF, NMP, e semelhantes, a uma temperatura elevada na ordem de cerca de 50 a cerca de 160°C, de preferência, numa temperatura elevada na ordem de cerca de 80°C até cerca de 125°C, para se obter o composto 114/322 correspondente da fórmula (DIV). 0 composto da fórmula (DIV) é reduzido de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo por reacção com gás hidrogénio na presença de niquel ou ródio Raney, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, água, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xla).
Como alternativa, um composto devidamente substituído da fórmula (DI11), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (Dl), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um reagente de acoplamento de peptido tal como HATU, HOBT, dipcdi, hbtu, e semelhantes, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DIV). 0 composto da fórmula (DIV) é reduzido de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, por reacção com gás H2, na presença de níquel Raney ou ródio, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, água, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xla).
Como alternativa, um composto devidamente substituído da fórmula (DV), em que Pg1 é um grupo de protecção de nitrogénio apropriado, tal como Cbz, BOC, e semelhantes, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (Dl), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um reagente de acoplamento de peptido tal como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU, e semelhantes, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DMF, e semelhantes, para se obter o 115/322 composto correspondente da fórmula (DVI). 0 composto da fórmula (DVI) é desprotegido de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo por hidrogenolise (em que PG1 é Cbz) ou clivagem de ácido (em que PG1 é BOC), para se obter o composto correspondente da fórmula (Xla).
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que para os compostos da fórmula (XI) em que Q1 é -C(0)-NRA- e em que o grupo A1 (ou seja o grupo - (Ci_4alquil) - ) é substituído como aqui é definido, podem ser preparados de modo semelhante de acordo com os processos apresentados no Esquema 12.
Por exemplo, os compostos da fórmula (XI) em que o — (Ci_ 4alquil)- (o grupo A1) é substituído no átomo carbono ligado directamente ao núcleo do composto desejado da fórmula (I) podem ser preparados por substituição de um composto devidamente substituído da fórmula (DVII).
,X
Í>G1 (DVII) em que Rx é o substituinte no grupo A1 como aqui definido, para o composto da fórmula (DV) em cima.
De modo semelhante, os compostos da fórmula (XI) em que átomos de carbono alternados do grupo A1 são substituídos, podem ser preparados de modo semelhante por selecção e substituição de reagente de inciação devidamente substituídos para o composto da fórmula (D), (DI11) ou (DV) .
Como alternativa, o composto da fórmula (XI) em que Q1 é C (0) -NRA- e o grupo A1 (ou seja o grupo - (C4-4alquil)-) é substituído no átomo de carbono ligado directamente ao 116/322 átomo de nitrogénio no núcleo do compostos desejado da fórmula (I) pode ser preparado de acordo com o processo apresentado no Esquema 14.
(DIX) (DVIII)
Esquema 14
Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (DVIII), um composto conhecido, ou um composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo por reacção com dihidro-furan-2,5-dione ou dihidro-piran-2,6-dione com um composto da fórmula Rx-MgCl ou Rx-MgBr, por opção na presença de um catalisador tal como Cul, num solvente orgânico tal como THF) é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (Dl), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de um reagente de acoplamento peptido tal como HATU, HOBT, DIPCDI, HBTU, e semelhantes, na presença de uma base tal como tea, dipea, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DIX). 0 composto da fórmula (DIX) é então substituído pelo composto da fórmula (XI) e reagido ainda de acordo com os processos descritos em cima, para se obter o composto correspondente da fórmula (I).
Compostos da fórmula (XI) em que Q1 é -NRA- podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo, do acordo com o processo apresentado no Esquema 15. 117/322
Esquema 15
Desta maneira, um composto devidamente substituído da fórmula (DX), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (Dl), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DXI) . 0 composto da fórmula (DXI) é reagido com N2h4, e semelhantes, num solvente orgânico tal como um etanol, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (Xlc) .
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que os compostos da fórmula (XI) em que Q1 é -nra-C(0)- podem ser preparados do composto correspondente da fórmula (DXI) em que -A^-H é - (C2-4alqui)-NRa-H, por reacção com um cloreto ácido devidamente substituído da fórmula R2-C(0)C1, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, de preferência, com a base presente numa quantidade igual até cerca de um equivalente, num solvente orgânico tal como dioxeno, DCM, THF, e semelhantes.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da fórmula (XI) em que -Q^R2 é 118/322 seleccionado de -NRA-R2, -NRA-C(0)-R2 ou -NRA-C(0)-R2 e em que o grupo A1 é substituído opcionalmente, podem ser preparados de modo semelhante de acordo com os processos apresentados no Esquema 15 em cima, por selecção e substituição de reagentes de iniciação devidamente substituídos.
Como alternativa, os compostos da fórmula (XI) em que C^-R2 é -NRa-R2 e em que o grupo A1 opcionalmente substituído, podem ser preparados de modo semelhante de acordo com os processos apresentados no Esquema 16. P92 o HN—(alkyl)^—f H Hgtr voch3 PgJ 0 . - HNHalkyl),*—( (DXII) (OHofOC^alkyl) (DXIII) .N-OCH3 h3c Pg2 0 PgJ nh2 Rx—MgCI ——- (DXIV) hV- -(alkyl)i-3—? R* (DXV) -► HN- (alkyl)i-s—\ V (DXVI)
Esquema 16
Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (DXII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é reagido com NH(CH3) (OCH3), na presença de um agente de acoplamento tal como (CH3)3AI (para compostos da fórmula (DXII) em que W é Ci_4alquil), ou um agente de acoplamento tal como DCC, edc, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCM, DMF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DXIII) . 0 composto da fórmula (DXIII) é reagido com um composto devidamente substituído da fórmula (DXIV), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, num solvente orgânico tal como THF, éter dietil, e 119/322 semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DXV). 0 composto da fórmula (DXV) é reagido com NH4OAc, NH4C1, e semelhantes, na presença de um agente de redução tal como NaBíbCN, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, e semelhantes; ou reagido com NH4O2CCF3, NH4OAC, e semelhantes, na presença de um agente de redução tal como NaBH(OAc)3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCE, THF, acetonitrilo, e semelhantes; para se obter o composto correspondente da fórmula (DXVI). 0 composto da fórmula (DXVI) é reagido então de acordo com os processos aqui revelados (por exemplo como no Esquema 1) e desprotegido para se obter o composto correspondente desejado.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que o composto da fórmula (Xld) pode ainda, por opção ser reagido de acordo com os métodos conhecidos (por exemplo por reacção com um composto devidamente substituído da formula) para substituir ainda o amino desprotegido conforme desejado.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece que os compostos da fórmula (XI) em que -Ç^-R2 é -NH-C(O)- R2 e em que o grupo A1 é substituído opcionalmente podem ser preparados do composto correspondente da fórmula (DXV) de acordo com os processos apresentados no Esquema 17.
hKi—(alkyO-i^—^ (DXV) H -► HN—(alkyl)^· (DXVII) Ή HN—(alkyl),*· (DXVIII) * R2 1 i. Yl-(alkyl)^—( (DXIX)
NHa ~RX (XI®) 120/322
Esquema 17
Assim, um composto devidamente substituído da fórmula (DXV) é desprotegido de acordo com os métodos conhecidos, para se obter o composto correspondente da fórmula (DXVII). 0 composto da fórmula (DXVII) é reagido com um ácido clórico devidamente substituído, um composto da fórmula (DXVIII), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA, piridina, e semelhantes, num solvente orgânico tal como dioxeno, DCM, THF, e semelhantes, para se obter o composto correspondente da fórmula (DXIX). 0 composto da fórmula (DXIX) é reagido com NH4OAc, NH4C1, e semelhantes, na presença de um agente de redução como NaBíbCN, e semelhantes, num solvente orgânico tal como metanol, etanol, e semelhantes; ou reagido com NH402CCF3, NH4OAc, e semelhantes, na presença de um agente de redução tal como NaBH(OAc)3, e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCE, THF, acetonitrilo, e semelhantes; para se obter o composto correspondente da formula.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da formula (XI) em que -A^C^-R2 é - (C2-4alquil) -NH-C (0) -0R2, compostos da fórmula (XI) em que -A1-Q1-R2 é - (C2-4alquil) -NH-C (S) -NH-R2 e compostos da fórmula (XI) em que -A^C^-R2 é — (C2-4alquil)-NH-C(0)-NH-R2 podem ser preparados de modo semelhante de acordo com os métodos conhecidos, por modificação do processo descrito no Esquema 2.
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os compostos da formula (XI) em que Q1 é outro que um dos grupos substituintes especificamente exemplificados em cima, por exemplo em que Q1 é seleccionado de -0-, -S-, -0C(0)-, -NRA-S0-, -NRA-S02-, 121/322 -SO-NRA-, -S02-NRa -0C(0)-NRa-, -NRa-S02-0-,-0-S02NRa- ou - NRA-S02-NRB-, podem ser preparados de modo semelhante de acordo com métodos conhecidos.
Compostos da fórmula (XI) em que o grupo A1 é substituído no átomo de carbono mais próximo da estrutura nuclear é substituído e em que um enantiómero individual é desejado (ou em que é desejado um enantiomérico adicional e um enantiómero individual) podem, como alternativa, ser preparados por separação quiral da mistura racémica correspondente.
Compostos da fórmula (XI) em que o grupo A1 é substituído no átomo de carbono mais próximo da estrutura nuclear é substituído e em que um enantiómero individual é desejado (ou em que é desejado um enantiomérico adicional de um enantiómero individual) podem ser preparados, como alternativa, de acordo com qualquer um dos processos revelados em Burk, M. J.; Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,9375; Smrcina, M.; Majer, P.; Majerov$, E;; Guerassina, T. A.; Eissenstat, Μ. A.
Tetrahedron 1997, 53, 12867; e / ou Hintermann, T.;
Gademann, K.; Jaun, B. Seebcada, D. Helv. Chim. Ada 1998, 81, 983
Uma pessoa conhecedora da especialidade reconhece ainda que os processos descritos nos Esquemas 8 al7 podem ser modificados.
Os Exemplos que se seguem são apresentados de modo a ajudar na compreensão da invenção e não têm a finalidade nem devem ser interpretados como limitando de qualquer forma a invenção apresentada nas reivindicações que daqui seguem.
Nos Exemplos que se seguem, alguns produtos de síntese vêm indicados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido pela pessoa com conhecimentos vulgares da especialidade que o termo "residuo" não limita o espaço 122/322 físico em que o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e semelhantes.
Exemplo 1 3-Amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Uma mistura de 2-ciano-Wciclohexil-N-metil-acetamida (3,96 g, 0,022 mol), um composto conhecido, (que pode ser preparado como revelado em Osdene, Thomas S. et al. Journal de Medicinal Chemistry (1967), 10(2), 165-7; Osdene, Thomas S.; Santilll, Arthur A. US Patent 3138595) e níquel Raney (3 g) em NHa/MeOH (300 mL) foi hidrogenizado a pressão normal. Após terem sido consumidos 2 equivalentes de hidrogénio o catalisador foi removido por filtragem. O filtrado foi evaporado, e foi adicionado tolueno ao resíduo e depois evaporado para se obter um resíduo.
Exemplo 2 3-(5-Benzoil-2-nitro-benzilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Uma mistura de 5-benzoil-2-nitro-benzaldehido (10 g, 0,0390 mol), um composto conhecido (que pode ser preparado como 123/322 revelado na Patente Europeia Número EP 371564) e 3-amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (7.5 g, 0.0410 mol) em 1,2-dicloroetano (250 mL) foi mexido à temperatura ambiente sob nitrogénio. Foi acrescentado triacetoxiborohidrido de sódio(8,7 g, 0,0410 mol) e a mistura de reacção foi mexida durante 6 h à temperatura ambiente. Foi então acrescentada solução saturada de NaHCCp (200 mL) . A camada orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo resultante foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de silica (eluente: 99:1 CH2C12:MeOH). As fracções mais puras foram combinadas e o solvente foi evaporado para se obter um resíduo.
Exemplo 3 3-(2-Amino-5-benzoi1-benzilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
Uma mistura de 3-(5-benzoil-2-nitro-benzilamirio)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (9 g, 0,02 mol), 10% de paládio sobre carbono (2 g), e solução de tiofeno (2 mL) em MeOH (250 mL) foi hidrogenizada até serem consumidos 3 equivalentes de hidrogénio. A mistura de reacção foi filtrada através de Dicalite, e o filtrado foi concentrado para se obter um resíduo.
Exemplo 4 3-(2-Amino-6-benzoil-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-N-metil- propionamida (Composto #1) 124/322
Foi acrescentado a uma solução de 3-(2-amino-5-benzoil-benzilamino)-N-ciclohexil-N- metil-propionamida (3,94 g, 0,0100 mol) em metanol (200 mL) bromureto de cianogeno (1.16 g, 0,0110 mol). A mistura resultante foi mexida à temperatura ambiente durante o fim de semana e foi depois reaquecida sob refluxo durante 5 h. O solvente foi evaporado para se obter um resíduo que foi cristalizado de EtOAc (100 mL) . O precipitado resultante foi filtrado e seco para se obter produto cru que foi recristalizado de 2-propanol (50 mL) para se obter o composto titular, 3-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-A/-ciclohexil-A/-metil-propionamida.
mpl98.1°C
Exemplo 5 2-(Dimetoximetil)-l-nitro-4-fenoxi-benzeno
Nd
Uma mistura de 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno (11.55 g, 0.0500 mol), fenol (4.70 g, 0.0500 mol), e carbonato de potássio (8,16 g, 0.0600 mol) em DMA (100 mL) foi mexido a 150°C durante 6 h. Depois de arrefecida, a mistura foi vazada em água e tratada com éter diisopropílico. A camada orgânica foi separado, lavada com solução aquosa KOH a 10%, seca (MgSCt ), filtrada, e 125/322 concentrada. 0 resíduo resultante foi purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando como eluente CH2Cl2:éter de petróleo (40:60, 60:40,100:0 gradiente) . Os produtos contendo fracções foram combinados e evaporados para se obter um resíduo que foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com solução aquosa KOH a 10% de modo a remover os restos de fenol. A secagem e evaporação produziram um resíduo.
Exemplo 6 2-Nitro-5-fenoxi-benzaldeído
O
02N
A uma solução de 2-(dimetoximetil)-l-nitro-4-phenoxi-benzeno (7,4 g, 0, 0256 mol) em THF (80 mL), foi adicionado 12 N HC1 (10 mL) e água (20 mL) . A mistura resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 2 dias. Foi então acrescentado água e a mistura foi extraída com éter diisopropílico. A camada orgânica foi separada, lavado com solução aquosa NaHCCt a 10% e depois com água, seca (MgSC>4 ), filtrada, e concentrada para se obter um sólido amarelo.
Exemplo 7 N-Metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-N-fenil-propionamida
2-Nitro-5-phenoxi-benzaldeido (2,14 g, 0,00882 mol) foi 126/322 acrescentado a uma solução de 3-amino-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (1,5 g, 0, 00882 mol) em 100 mL de 1,2-dicloroetano, e a mistura foi mexida a 80°C durante 1 hora. Foi acrescentado triacetoxiborohidrido de sódio (2,87 g, 0,00882 mol) à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi mexida durante 15 h. Foi acrescentado mais triacetoxiborohidrido de sódio(1 g) e a mistura de reacção foi mexida durante mais 20 h à temperatura ambiente. Foi acrescentada a uma mistura de solução aquosa NaOH a 10% (50 mL), e a mistura foi extraída com CH2C12. Foi separada a camada orgânica, seca (MgSCq ), filtrada e concentrada para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica usando 97:3 CH2Cl2:MeOH como o eluente. Os produtos contendo fracções foram combinados e evaporados para se obter um produto derivado (MW 638) . O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica usando 97:3 CH2Cl2:MeOH. Os produtos contendo fracções foram combinados e evaporados para se obter um residuo. As fracções contendo produto impuro foram combinados e evaporados para se obter um segundo residuo, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica para se obter produto desejado adicional.
Exemplo 8 3-(2-Amino-5-fenoxi-benzilaminol-N-metil-N-fenil-propionamida
Uma mistura de N-metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-N-fenil-propionamida (2 g, 0,0049 mol), 10% de paládio sobre carbono (1 g), e solução de tiofeno (1 mL) em 150 mL de 127/322
MeOH foi hidrogenizado até que foram consumidos 3 equivalentes de hidrogénio. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna num Biotage. Os produtos contendo fracções foram recolhidos e concentrados para se obter um resíduo.
Exemplo 9 3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (Composto # 20)
Uma solução de 3-(2-amino-5-phenoxi-benzilamino)-N-metil-N-fenil-propionamida (diamina) (1, 4 g, 0,0037 mol) e brometo de cianogeno (0.58 g, 0.0055 mol) em 70 mL de etanol foi refluxada durante 3 h. O solvente foi evaporado para se obter um resíduo, que foi cristalizado de EtOAc (100 mL). o precipitado resultante foi dissolvido em etanol e mexido durante 3 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtragem, lavado com etanol, e seco para se obter o produto titular, 3-(2-amino-6-phenoxi-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida puro.
Exemplo 10 (3-Dimetoxvmetil-4-nitro-fenil)-morfoline-4-vl-fenil-acetonitrilo 128/322
NaH (0,975 mol) foi lavado com hexano. Depois do hexano ser decantado, o NaH foi mexido em DMF (1950 mL) à temperatura ambiente. Foi acrescentado por gotas morfoline-4-il-fenil-acetonitrilo (0.70 mol) em DMF (300 mL) sob gás N2. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo e 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitrobenzeno (0,86 mol) em DMF (150 mL)foi adicionado por gotas. A mistura de reacção foi mexida a 0°C durante 2 e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi vazada sobre gelo / água e extraída com éter diisopropilico. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04 ) e evaporada para se obter o composto titular como um sólido.
Exemplo 11 (3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona
Uma solução do residuo foi preparada como no Exemplo 10 (0,7 mol) em ácido acético 70% (1500 mL), foi mexida e refluxada durante 30 min. A mistura de reacção foi vazada sobre gelo / água com éter diisopropilico. A camada orgânica foi lavada com água alcalina e água. A camada 129/322 orgânica foi seca (MgS04 ) e evaporada para um resíduo. As camadas aquosas que continham o produto foram ainda extraídas com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSCg ) e evaporada para se obter um resíduo. Os resíduos dos acima referidos foram purificados num filtro de vidro sobre gel de sílica (eluente: DCM). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto titular como um sólido.
Exemplo 12 5-Benzoil-2-nitrobenzaldeido
Uma mistura do sólido preparado como no Exemplo 11 (0,0659 mol) e 5N 5 HC1 (40 mL) em clorofórmio (80 mL) foi mexido à temperatura ambiente durante a noite. Então, a mistura de reacção foi refluxada durante 4 horas. Depois de arrefecida, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi tornado alcalina adicionando-se por gotas NH4OH. A camada orgânica foi lavado, seca (MgS04 ) e evaporada. O resíduo foi cristalizado de éter disopropil / acetato de etil (50 mL / 20 mL) . O precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropílico/acetato de etil e éter disopropil e seco em vácuo a 50°C para se obter o composto titular como um sólido acastanhado.
mp 9 6.7 0 C
Nota: o composto titular pode como alternativa ser preparado de acordo com o procedimento revelado em EP 0371564 A2. 130/322
Exemplo 13 2-amino-5-benzoilbenzaldeido
O
Uma mistura de 5-benzoil-2-nitrobenzaldeido (0.01 mol) em tolueno foi hidrogenizado à temperatura ambiente e pressão normal com 5% Pd/C (2 g) como um catalisador na presença de uma solução a 4% de tiofeno (2 mL). Depois da aceitação do gás H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado (banho de água a 50C°) . O residuo foi dissolvido em éter dietil (10 mL) e cristalizado à temperatura ambiente. Os cristais foram filtrados, lavados com uma pequena quantidade de éter dietil e éter diisopropil, e depois secos (vácuo, 40°C) para se obter o composto titular como um sólido.
mpl24.9°C
Exemplo 14 Ácido Ciclohexanocarboxilico [2-(2-amino-5-benzoil- benzilamino)-etil]-amido
Uma mistura de 2-amino-5-benzoilbenzaldeido (0,007 mol) e ácido ciclohexanocarboxilico (2-amino-etil)-amido (0.007 mol) em metanol foi hidrogenizado a 50°C com 10% Pd/C (0,5 g) como um catalisador, na presença de uma solução de tiofeno (1 mL). Depois da aceitação do gás H2 (1 equiv.) o catalisador foi filtrado e o solvente evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 131/322 gel de sílica (coluna Biotage) (eluente :CH2C12rgradiante metanol). As fracções desejadas foram recolhidas e o solvente evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 15 Ácido Ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-benzoil-4H- quinazolina-3-il)-
Etil]-amido (Composto #7)
Uma mistura de ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-5-benzoil-benzilamino)-etil]-amido (0,0032 mol) em etanol (30 mL) foi mexida à temperatura ambiente. Foi adicionado brometo de cianogeno (0,0048 mol). A mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 2 horas, depois arrefecida e mexida durante a noite à temperatura ambiente, resultando num precipitado. O precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropil e seco para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 16 2-Nitro-5-fenoxi-benzaldeído
132/322 PASSO A: A uma solução de 5-fluoro-2-nitro-tolueno (38,2 g, 0,25 mol) em 200 ml de DMF foi adicionado fenol (23,5 g, 0,25 mol) e K2CO3 (43,0 g, 0,31 mol) e a mistura foi aquecida a 140°C durante a noite. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, depois a maior parte do DMF foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água (2x) e salmoura e depois seco (K2C03) . A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um óleo castanho escuro. O produto cru foi purificado por distilação Kugelrohr e depois de uma pequena antecedência (80-90°C),foi recolhido 4-fenoxi-2-nitrotolueno como um óleo viscoso amarelo (mp 120-130°C) que cristalizou em repouso. PASSO B:
Uma mistura de 2-nitro-5-fenoxitolueno (57,3 g, 0,25 mol) preparado no PASSO A acima e dimetilformamida dimetil acetal (43.1 mL, 0.324 mol) em DMF (259 mL) foi aquecida durante a noite a 140°C. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (500 mL) e transferido para um balão de 3 bocas de 3L equipado com um agitador superior. A mistura foi diluída com 500 mL de água e foi adicionado Nal04 (160 g, 0,75 mol) em porções (ligeiramente exotérmica). A mistura foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e bem lavados com EtOAc. O filtrado foi lavado 3x com solução saturada aquosa NaHC03 e depois seco (MgS04 ). A solução foi filtrado e o solvente foi evaporado em vácuo. O produto cru foi cromatografado (10-40% CH2C12:hexano) para se obter 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido como um sólido 133/322 cristalino amarelo.
Exemplo 17 2-Nitro-5-fenoxi-benzaldeido
CHO N02
Uma mistura de 5-fluoro-2-nitrobenzaldeido (15,00 g, 0,089 mol), fenol (9,12 g, 0, 098 mol) , e K2C03 (13,5 g, 0,089
mol) em 200 mL de dmf foi aquecido a 120°C durante 50 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada em vácuo. Foi adicionado ao resíduo EtOAc (500 mL) e H20 (500 mL) . As camadas foram separadas, e o EtOAc extraído foi concentrado. O resíduo foi purificado em gel de sílica usando-se 20% EtOAc-hexano como eluente. Os produtos contendo fracções foram combinados e concentrados para se obter um óleo amarelo que solidificava em repouso. Este material foi dissolvido numa quantidade mínima de EtOAc e hexano, e a solução resultante foi arrefecida num banho de gelo seco de acetona. A filtragem produziu 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido como um sólido amarelo claro. O filtrado foi concentrado em vácuo para se obter 2-nitro-5-penosa-benzaldeido adicional.
Exemplo 18 Ácido Ciclohexanocarboxilico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-amido (Composto #111)
134/322
PASSO A
Uma solução de 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (1.4 g, 5.8 mmol) e N-tert- butoxicarboniletilenediamina (1,4 g, 8,75 mmol) em 6 0 mL de DCE foi mexida à temperatura ambiente durante 40 minutos. Foi depois adicionado NaBH(OAc)3 (1,86 g, 8,75 mmol) e a mistura foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi rapidamente parada pela adição de 3N NaOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura e foi então concentrada em vácuo para se obter um produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (40% EtOAc/hexano) para se obter um residuo.
MH+ = 388 PASSO B
Uma solução do composto preparado no PASSO A em cima (2,0 g, 5,2 mmol) em 100 mL de EtOH foi hidrogenizado (40 psi) durante a noite com 10% Pd/C. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado em vácuo de modo a produzir um residuo.
PASSO C A uma solução do residuo preparado no PASSO B em cima (0,44 g, 1,18 mmol) EtOH (15 mL) foi adicionado BrCN (0,13 g, 1,3 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante lhe depois aquecida sob refluxo durante 3 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o residuo foi purificado por fase inversa HPLC para se obter um sólido branco.
MH+= 383 PASSO D 135/322
Uma solução do sólido branco preparado no PASSO C em cima (0,13 g, 0,28 mmol) 10 mL de TFA foi mexido à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO E A uma solução do resíduo preparado no PASSO D em cima (0,088 g, 0,17 mmol) em 5 mL de dioxeno foi adicionado TEA (0.14 g, 6.41 mmol) seguido de cloreto de ciclohexilcarbonil (0.02 g 0.14 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e o produto foi purificado por fase invertida HPLC para se obter o composto titular, ácido ciclohexanocarboxílico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-etil]-amido como um sólido branco. MH + = 393 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.15-1.64 (m, 10H), 2.04 (m, 1.H), 3.50 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 6.88-7.41 (m, 8H), 7.87-7.90 (m, 3H).
Exemplo 19 Ácido Ciclohexanocarboxilico'[2-(2-amino-6-fenoxi-4H- quinazolina-3-il)-2-ciclohexil-etil]-amido (Composto #294)
PASSO A A uma suspensão de N,O-dimetilhidroxilamina HC1 (0.443 g, 4.5 mmol) em 100 mL de CH2C12 arrefecida a -10°C, foi adicionado uma solução de 1.2/W de AI(CH3)3 em hexano (2.19 136/322 mL, 4.39 mmol). A mistura resultante da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e mexida durante 30 min, e depois arrefecida novamente até 0°C. Uma solução de N-(tert-butoxicarbonil) glicina metil ester (0.23 g 1.46 mmol) em 2 mL de CH2C12 foi então adicionada. A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e mexida durante a noite. A reacção foi rapidamente parada pela adição de 1M KHS04 (5 mL), e a camada aquosa foi extraída com duas porções adicionais de CH2C12. Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2S04 . A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um sólido branco.
PASSO B A uma solução de sólido branco preparada como no PASSO A (2.8 g, 12.8 mmol) em 50 mL de THF arrefecida num banho de gelo, foi adicionado 2.0M de solução de cloreto ciclohexil magnésio em éter dietil (38.4 mL, 76.8 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até atingir a temperatura ambiente e mexida durante 1 h. A mistura de reacção foi rapidamente parada com NH4C1 saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04 . A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter produto cru, que foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação.
PASSO C A uma solução do produto cru preparado no PASSO B em cima (3.5 g) em 40 mL de MeOH foi adicionado NH4OAc (24.0 g, 0.33 mol), e a mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 5 h. A seguir, NaCNBH3 (1.2 g, 19.0 mmol) foi adicionado e a reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com Et20 (3x). 137/322
Os extractos combinados foram lavados com salmoura e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um óleo.
PASSO D A uma solução de 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (1.56 g, 6.4 mmol) e o produto cru preparado no PASSO C em cima em 100 mL de CH2C12 foi adicionado NaBH(OAc)3 (2.0 g, 9.6 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi rapidamente parada com 2N NaOH, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x). Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgS04 A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um óleo.
Cromatograf ia flash (1 a 10% EtOAc em CH2C12) do óleo produziu um resíduo. MH+ = 470
PASSO E
Uma solução do produto preparado no PASSO D em cima (1.03 g, 2.19 mmol) e Pd/C (200 mg) em 100 mL de EtOH foi hidrogenizado a 40 psi durante 3 h. A solução foi filtrado através de Dicalite, e o filtrado foi concentrado para uma solução de 30 mL.
PASSO F A uma solução preparada no PASSO E foi adicionada BrCN (0.26 g, 2.5 mmol), e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 90 min, e depois o solvente foi evaporado em vácuo. O produto cru foi purificado por fase invertida HPLC para se obter um sólido branco sujo. MH+ = 465
PASSO G 138/322
Uma solução do sólido branco preparado no PASSO F em cima (0.86 g, 1.49 mmol) em 15 mL de TFA foi mexido à temperatura ambiente durante 5 h. O TFA em excesso foi evaporado para se obter um óleo.
PASSO H A uma solução do óleo preparado no PASSO G em cima (0.06 g, 0.12 mmol) em 7 mL de dioxeno adicionado TEA (37.6 mg, 0.37 mmol) seguido da adição de cloreto de ciclohexilcarbonil (0.018 g, 0.12 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo, para se obter o composto titular, ácido ciclohexanocarboxilico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3—i1)-2-ciclohexil-etil]-amida como um sólido branco. MH+ = 475 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) : 51.13-2.51 (m, 22H) , 3.43 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.93-7.41 (m, 8H), 7.77 (m, 3H).
Exemplo 20 Ácido ciclohexanocarboxilico r2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-2- (R)-ciclohexil-etil-amido (Composto #485)
PASSO A A uma solução de ácido tert-butoxicarbonilamino-(R)-139/322 ciclohexil-acético (2.57 g, 10.0 mmol), (Boc)20 (2.83 g, 13.0 mmol), e NH4C03 (1.0 g, 12.6 mmol) em 50 mL de acetonitrilo foi adicionado 0.05 mL de piridina, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Foi acrescentada água (50 mL) e a mistura de reacção foi concentrada até 1/2 do volume original. A suspensão foi filtrada e foi recolhido um sólido branco que foi lavado com água.
PASSO B O sólido branco preparado no PASSO A em cima, (0.65 g) foi suspenso em CH2CI2 (20 mL), e 10 mL de TFA foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO C
Uma solução do resíduo preparado no PASSO B em cima (0.66 g, 2.44 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.4 g, 1.63 mmol) em 40 mL de THF foi mexido durante 30 min. A seguir foi adicionado NaBH(OAc)3 (0.521 g, 2.44 mmol) e a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi rapidamente parada com IN NaOH e extraída com EtOAc (3x). Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgS04 . A solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO D A uma solução do resíduo preparado no PASSO C em cima (0.31 g, 0.8 mmol) em 10 mL de THF foi adicionado 4.0 mL de BH3 THF, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida em gelo e rapidamente parada com 1.5 mL de HC1, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 90 min. A solução foi basifiçada com 3A/ 140/322
NaOH e extraída com CH2C12 (3x) . Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 , filtrados e depois evaporados em vácuo para se obter um óleo. Cromatografia flash (3-5% MeOH em CHCI3) produziu um óleo amarelo. MH+ = 370
PASSO E A uma solução do óleo amarelo preparado no PASSO D em cima (0.44 g, 1.2 mmol) e TEA (0.35 mL, 2.5 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado cloreto de ciclohexanocarbonil (0.21 g, 1.4 mmol). A mistura resultante foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A seguir, a mistura de reacção foi diluída com CH2C12 adicional e lavada com água, e depois salmoura, e depois seca sobre Na2S04 . A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um produto cru. Cromatografia flash do produto cru (5-15% EtOAc em CH2C12) produziu uma espuma amarela. MH+ = 480
PASSO F
Uma solução da espuma amarela preparada no PASSO E em cima (0.78 g, 1.63 mmol) em 100 mL de EtOH e 30 mL de THF foi hidrogenizada (40 psi) durante a noite com 10% Pd/C. O catalisador foi removido por filtragem e foi acrescentado BrCN (0.19 g, 1.63 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente, O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por fase invertida HPLC para se obter o composto titular como um sólido castanho. MH+ = 475 Exemplo 21 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-4. N-diciclohexil-N-metil- butiramida (Composto #85) 141/322
PASSO A
Uma solução de anidrido succínico (1 g, 0.01 mol) e Cul (0.2 g, 0.001 mol) em THF (20 mL) foi arrefecida até -20°C. Cloreto ciclohexil magnésio (2.0M em éter dietil, 6 mL, 0.012 mol) foi adicionado lentamente á mistura de reacção. (Formou-se uma cor púrpura, mas ela desapareceu depois da adição terminada), o banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reacção foi mexida durante uma hora à temperatura ambiente. H20 (50 mL) e depois HC1 (IN, 30 mL) foram adicionados à mistura de reacção. Formou-se um precipitado que foi recolhido por filtragem. Foi acrescentado ao filtrado 0Η2012 (200 mL) . As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução de Na2S03 saturada e NaCl . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo incolor. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 51.23-1.33 (m, 6H) , 1.65-1.88 (m, 4H) , 2.40 (m,lH), 2.59-2.64 (m,4H).
PASSO B A uma solução do óleo incolor preparado no PASSO A em cima (1.1 g, 6 mmol) em CH2C12 (50 mL),foi adicionado e cloroformato de isobutil (1 mL, 6.3 mmol) a 0°C seguido da adição de TEA (2.5 mL, 18 mmol) e N-metilciclohexilamina (1 mL, 6.6 mmol). A mistura de reacção foi mexida à 142/322 temperatura ambiente durante a noite. Foi então adicionada uma solução NaCl (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e evaporadas. A purificação por cromatografia em coluna flash (1:1 hexano: EtOAc) produziu um óleo castanho. MH+ 280.1 NMR (300 MHz, CDC13) : 51.23-1.78 (m, 21H), 2.5 (m, 1H), 2.58-2.8 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 3.66 (m, 0.4x1 H), 4.39 (m, 0.6xlH).
PASSO C A uma solução de nh4OAc (0.83 g, .11 mmol) e cianoborohidrido de sódio (0.045 g, 8 mmol) em MeOH (20 mL) foi lentamente adicionada uma solução do óleo castanho preparado no PASSO B em cima (0.2 g, 0.7 mmol) em MeOH (5 mL) . A mistura de reacção foi então mexida à temperatura ambiente durante a noite. O MeOH foi evaporado, e adicionado CH2C12 (100 mL) seguido de IN HC1 (5 mL) . A mistura foi mexida durante 5 minutos, e depois basificada com Iav NaOH (6 mL). A camada CH2CI2 foi seca com MgS04 , e depois evaporada para se obter um óleo. MH+281.1 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.0-1.75 (m, 21H) , 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.6 (m, 0.4xlH), 4.3 (m, 0.6xlH),
PASSO D A uma solução do óleo preparado no PASSO C em cima (0.3 g, 1.1 mmol), 2- nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.27 g, 1.1 mmol), e ácido acético (0.07 mL, 1.1 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado NaCNBH3 (0.07 g, 1.2 mmol). A mistura de reacção foi então mexida à temperatura ambiente durante 8 143/322 h. IN HC1 (10 mL) foi então acrescentado e a mistura de reacção foi mexida durante 5 minutos e depois basificada por IN NaOH (15 mL). A solução foi extraída com CH2CI2 (50 mLx2). A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo que foi purificado numa coluna (1:1 hexano:EtOAc) para se obter um óleo amarelo. MH+ 508.5 NMR (300 MHz, CDC13) : 51.0-1.8 (m, 24H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.78 (s, 0.4x3H), 2.80(s, 0.6x3H), 3.57 (m, 0.4x1 H), 4.0 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.37 (m, 25 0.6x1 H), 6.86 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.33 Hz, 2H), 7.2-7.38 (m, 2H) , 7.42-7.44 (m, 2H),7.97(d,J = 8.9Hz,1H).
PASSO E A uma solução do óleo amarelo preparado no PASSO D em cima (0.34 g, 6.7 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 0.05 g de 10% Pd em carbono activado sob N2. A mistura foi sujeita a hidrogenização a 30 psi durante uma hora. O catalisador foi então filtrado e o MeOH foi evaporado para se obter um óleo. MH+478.4 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.1-1.77 (m, 24H), 2.05-2.19 (m, 2H) , 2.78 (s, 0.4x3H), 2.79 (s, 0.6x3H), 3.5 (m, 0.4x1 H), 3.75 (s, 2H), 4.44 (m, 0.6x1 H) , 6.7 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.8 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H),7.3(m,3H).
PASSO F
Uma mistura do óleo preparado no PASSO E em cima (0.2 g, 0.4 mmol) e BrCN (0.044 g, 0.4 mmol) foi refluxada em EtOH (10 mL) durante a noite. O EtOH foi evaporado. Éter dietil (1 mL) e hexano (5 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 30 144/322 minutos. A suspensão foi filtrada e o composto titular foi recolhido como um sal HBr sólido. MH+ 503.7 XH NMR (300 MHz, CD3OD): 51.1-1.9 (m, 22H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.5 (m, 1H) 2.74 (s, 0.4x3H), 2.78 (s, 0.6x3H), 3.47 (m, 0.4xlH), 3.97 (m, 1H), 4.3 (m, 0.6xlH), 4.4 (m, 2H), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.76 Hz, 2H) .
Exemplo 22 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-4-(S)-,N- diciclohexil-N-metil-butiramida (Composto #346)
PASSO A A uma solução arrefecida com gelo de Boc-D-ciclohexilglicina (3.7 g, 0.014 mol), HOBT (2.5 g, 0.018 mol) e N,O-dimetilhidroxilamina'HC1 (1.8 g, 0.019 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado TEA (3.9 mL, 0.028 mol) seguido da adição de 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 3.6 g, 0.018 mol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e mexida durante a noite. EtOAc (300 mL) foi então adicionado na mistura de reacção. A mistura de reacção foi lavada com ácido cítrico, solução aquosa NaHCCh, e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O óleo 145/322 cru foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação. MH+301.1 *Η NMR (300 MHz, CDC13) : 50.93-1.07 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.54-1.68 5 (m, 6H) , 3.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 5.06 (m, 1H).
PASSO B A uma solução arrefecida com gelo do óleo preparado no PASSO A em cima (4.6 g, 0.015mol) em THF (200 mL) foi lentamente adicionado LiAIH4 (1M em THF, 18 mL) . O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois arrefecida novamente até 0°C, Uma solução de NaHS04 em água (5 mL) foi então adicionada lentamente na mistura de reacção ao mesmo tempo que a temperatura era mantida abaixo de 5°C. A mistura foi extraída com EtOAc (200mLx2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de ácido citrico diluído, NaHC03 aquoso saturado, e solução aquosa saturada de NaCl e depois secas com Na2S04 e evaporadas para se obter um óleo incolor. O óleo cru foi então usado no PASSO seguinte sem mais purificação. MH+ 242.1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 50.93-1.07 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 6H), 4.16 (m,lH), 5.02 (m,lH), 9.7 (m, 1H) .
PASSO C A uma solução arrefecida com gelo de trietilfosfonoacetato (6.3 mL, 0.039 mol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral, 1 g, 0.025 mol) em porções. A mistura resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi então arrefecida novamente até 0°C. Uma solução do óleo preparado no PASSO B em cima 146/322 (3.1 g, 0.013 mol) em THF (50 mL) foi então adicionada. A mistura de reacção foi mexida durante 5 minutos a 0°C e depois durante mais 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi rapidamente parada com água, e solução aquosa NaCl foi adicionada. A mistura de reacção foi extraida com EtOAc (200 mLx2), seca com MgS04 , e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (1:1 EtOAc:heptano) para se obter um óleo, que se transformou em repouso num sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 50.93-1.07 (m, 4H), 1.3 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
1.40 (s, 9H), 1.6-1.85 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H) , 4.5 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 15.6 Hz, J = 1.57 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H) .
PASSO D A uma solução do sólido branco preparado no PASSO C em cima (4.0 g, 0.013 mol) em MeOH (50 mL) foi adicionado 0.4 g de 10% Pd/C sob N2. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 10 psi durante uma hora. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um sólido. MH+314.2 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 50.96-1.2 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.55-1.85 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 4.32 (m, 1H).
PASSO E
Uma solução do sólido preparado no PASSO D em cima (3.5 g, 0.012 mol) e LiOH (0.29 g, 0.012 mol) em THF:H2Q (30 mL:30 mL) foram mexidos à temperatura ambiente durante a noite. 147/322 Ácido cítrico (2.8 g, 0.014 mol) em H20 (10 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi extraída com EtOAc (100mLx2), seca com MgS04 , e evaporada para se obter um sólido. M' 284.1 *Η NMR (300 MHz, CDC13) : 50.96-1.1 (m, 6H) , 1.36 (s, 9H), 1.5 -1.8 (m, 6H), 2.3 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 4.22 (m, 1H) .
PASSO F A uma solução arrefecida com gelo do sólido preparado no PASSO E em cima (3.4 g, 0.012 mol), HOBT (2.1 g, 0.015 mol) e N-metilciclohexilamina (2 mL, 0.015 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado TEA (3.3 mL, 0.024 mol) seguido da adição de EDO (2.9 g, 0.015 mol). A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e mexida durante a noite. EtOAc (300 mL) foi adicionado na mistura de reacção. A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico, solução aquosa de NaHC03, e solução aquosa de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho claro. O produto de óleo cru foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação. MH+381.3 NMR (300 MHz, CDCI3) : 50.96-1.37 (m, 12H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 1.63-1.84 (m, 13H), 2.8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.52 (m, 0.4x1 H), 4.48 (m, 0.6x1 H).
PASSO G
Uma solução do óleo preparado no PASSO F em cima (1 g, 2.6 148/322 mmol) em 20% TFA:CH2C12 (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente e a maior parte do TFA foram evaporados sob pressão reduzida. EtOAc (100 mL) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi lavada com solução aquosa NaHC03 e uma solução de NaCl, depois seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho. MH+281.2 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 51.1-1.9 (m, 25H) , 2.5 (m, 1H), 2.79 (s, 0.4x3H), 2.85 (s, 0.6x3H), 3.5 (m, 0.4x1 H), 4.3 (m, 0.6xlH).
PASSO H A uma solução do óleo preparado no PASSO G em cima (0.6 g, 2.1 mmol), 2- nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.6 g, 2.3 mmol) e ácido acético (0.15 mL, 2.1 mmol) em DCE (50 mL), foi adicionado NaBH3CN (0.2 g, 3.2 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite, e então 1 N NaOH (10 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi extraida com CH2C12 (50mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCh e evaporadas para se obter um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna (1:1 hexano:EtOAc) para se obter um óleo. MH+508.5 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 50.96-1.99 (m, 23H), 2.34(m, 3H), 2.79 (s, 25 0.4x3H), 2.79 (s, 0.6x3H), 3.59 (m, 0.4x1 H), 4.0 (m, 2H), 4.4 (m, 0.6x1 H), 6.83 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.43 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.25 Hz, 1H). 149/322
PASSO I A uma solução do óleo preparado no PASSO H em cima (0.78 g, 1.5 mmol) em MeOH (50 mL), foi adicionado 0.1 g 10% Pd/C sob N2. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 30 psi durante uma hora. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado. O preparativo TLC produziu um óleo. MH+ 478.6 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 50.96-2.0 (m, 23H), 2.3 (m, 3H), 2.78 (s, 0.4x3H) , 2.79 (s, 0.6x3H), 3.75 (m, 0.4x1 H), 3.75 (s, 2H), 4.42 (m, 0.6x1 H), 6.64 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.27 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.84 Hz, 2H) , 6.97 (t, J = 6.43 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H) .
PASSO J
Uma mistura do óleo preparado no PASSO I em cima (0.56 g, 1.2 mmol) e BrCN (0.13 g, 1.23 mmol) em EtOH (20 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado, e éter dietil (50 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi depois filtrada para se obter o composto titular como o seu sal HBr como um sólido castanho claro. MH+503.7 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : 50.9-2.18 (m, 25H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.81 (s, 0 .4x3H), 2.87 (s, 0.6x3H), 3.51 (m, 0.4xlH), 4.16 (m, 2H), 4.3 (m, 0.6xlH), 6.72 (s, 1H), 6.91- 6.97 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 150/322
Exemplo 23 4-[2-Amino-6-(2-metoxi-fenil)-4H-quinazolina-3-il-4-(S)-ciclohexil-N-metil-N-fenetil-butiramida (Composto #721)
PASSO A Ácido acético d-benziloxicarbonilamino-ciclohexil (13.3 g, 45.6 mmol), HOBT (6.8 g, 50.1 mmol), e N 0- dimetilhidroxilamina hidrocloreto (4.9 g, 50.1 mmol) foram dissolvidos em CH2C12 (50 mL) com agitação. A solução resultante foi arrefecida num banho de gelo, e depois foram adicionados TEA (13.3 mL, 95.7 mmol) e DCC (50.1 mL, 50.1 mmol, l/w em CH2C12) . A mistura de reacção foi mexida a 0°C durante 1 h, depois à temperatura ambiente durante 4 h, e arrefecida novamente até 0°C. O precipitado branco resultante (diciclohexilureia) foi filtrado, e o filtrado lavado com IN NaOH (2x), 10% ácido citrico (aquoso) (2x), e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2S04 ) e concentrada. Cromatografia em coluna (10% EtOAc:heptano a 60% EtOAc:heptano) produziu um sólido branco.
(M+H): 355.2 PASSO B A uma solução arrefecida num banho de gelo do sólido preparada no PASSO A em cima (14.1 g, 0.042 mol) em Et20 (300 mL) foi adicionado LiAIH4 (53 mL, 0.053 mmol, lMin THF) . A mistura de reacção foi mexida durante 5 minutos. O banho de arrefecimento foi então removido, e a mistura de 151/322 reacção foi mexida durante mais 30 minutos enquanto aquecia até temperatura ambiente antes de uma solução de NaHS04 (8.9 g, 73.8 mmol) em H20 (0.33/W) ser adicionado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com Et20 (3 x 100 mL) . A camada orgânica foi lavado com IN HC1 (3 x 50 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), e salmoura (50 mL), e depois seca (Na2S04 ), e concentrada. O produto resultante, um óleo, foi armazenado a -20°C e usado dentro de 1 hora sem mais purificação.
(M+H): 276.2 PASSO C Ácido acético(Dimetoxi-fosforil) - tert-butil ester (25 mL, 126 mmol) foi dissolvido em THF (400 mL) e arrefecido num banho de gelo com agitação. A adição de NaH (3.4 g, 84 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) conduziu a uma massa gelatinosa. O banho de arrefecimento foi removido e então a massa fluida foi aquecida e mexida a 30°C durante 20 minutos. A mistura de reacção foi novamente arrefecida num banho de gelo, e uma solução do produto preparado no PASSO B em cima (-42 mmol) em THF (250 mL) foi adicionada. A mistura de reacção foi mexida durante 5 minutos a 0°C e depois durante 35 minutos enquanto aquecia até atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi rapidamente parada com salmoura (250 mL) . EtOAc (250 mL) foi então adicionado, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL), seca (Na2S04 ), e concentrada. Cromatografia em coluna (heptano a 30% EtOAc:heptano) produziu um sólido branco.
(M+H): 374.2 PASSO D 152/322 A uma solução de nitrogénio desgaseifiçado / branqueado do sólido branco preparado no PASSO C em cima (9.55 g, 25.5 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado 10% Pd/C (1 g) em água (1.5 mL) . A mistura de reacção foi evacuada e bem lavada três vezes com H2, e depois agitada num aparelho Parr à temperatura ambiente durante 3 horas sob H2 (38 psi). A mistura de reacção foi filtrada através de
Celite® e concentrada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco que foi usado sem mais purificação.
(M+H): 242.2 PASSO E
A um balão de base redonda contendo o sólido branco preparado no PASSO D em cima (5.5 g, 22.8 mmol) em DCE (150 mL) foi adicionado 5-bromo-2- nitrobenzaldeido (5.24 g, 22.8 mmol). Depois de se mexer à temperatura ambiente durante
30 minutos, NaBH(OAc)3 (9.7 g, 45.6 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi rapidamente parada com IN
NaOH (100 mL) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg , filtradas, e concentradas em vácuo para peso constante. Cromatografia em coluna (heptanos a 15% EtOAc/heptanos) produziu um óleo amarelo.
(M+H): 455.2 PASSO F
A uma solução agitada do óleo amarelo preparado no PASSO E 153/322 em cima (4 g, 8.8 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado TFA (50 mL). A solução resultante foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente, concentrada até ficar um resíduo, armazenada durante 2 horas a <1 mmHg, e usada no PASSO seguinte sem mais purificação.
(M+H): 399.1 PASSO G A uma solução a -10°C do resíduo preparado no PASSO F em cima (8.8 mmol) em THF (50 mL) e água (30 mL) foi adicionado 4N NaOH (10 mL, 40 mmol) e dicarbonato de di-tert-butil (8.1 mL, 35.2 mmol). O banho de arrefecimento foi removido, e a solução foi aquecida até 40°C com agitação durante 20 horas. A solução foi concentrada até formar uma camada aquosa, arrefecida até 0°C, e o pH foi ajustado a 2 com 2N HC1. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. Cromatografia em coluna (heptanos a 30% EtOAc:heptanos) produziu um sólido branco sujo que foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação.
(M+H): 499.1 PASSO H A um vaso para micro-ondas contendo o sólido branco sujo preparado no PASSO G em cima (50 mg, 0.1 mmol) em DCM (0.5 mL) foi adicionado TEA (0.11 mL, 0.8 mmol), N- metilfenetilamina (27 mg, 0.2 mmol) e 2-cloro-l,3-cloreto de dimetilimidazólio (43 mg, 0.25 mol) em DCM (0.5 mL). A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 24 horas, rapidamente parada com água (0.1 mL), e depois concentrada sob vácuo para se obter o resíduo que foi usado directamente sem mais purificação. 154/322
PASSO I
Ao resíduo preparado no PASSO H em cima foi adicionado ácido 2-metoxifenilborónico (23 mg, 0.15 mmol) em EtOH (0.5 mL), carbonato de potássio (21 mg, 0.15 mmol) em água (0.05 mL) e bis(difenil-fosfino)ferroceno dicloropaládio (8.2 mg, 0.01 mmol). A mistura de reacção foi desgaseifiçada com nitrogénio durante um minuto e depois irradiada (microondas) a 120°C durante 6 minutos. O resíduo foi suspenso em EtOAc, carregado num cartucho de 1 g sílica SPE e depois eluído com 15 mL de EtOAc. O eluente foi concentrado em vácuo para se obter um resíduo que foi usado directamente no PASSO seguinte sem mais purificação.
PASSO J A um resíduo preparado no PASSO I em cima foi adicionado NH4CI (2 7 mg, 0.5 mmol) em EtOH (0.65 mL) e pó de zinco (131 mg, 2.0 mmol). A mistura de reacção foi irradiada (microondas) a 80°C durante 10 minutos, arrefecida até temperatura ambiente, e filtrada através de um filtro de polipropileno de 70 micras e usada directamente como uma solução no PASSO seguinte.
PASSO K A uma solução preparado no PASSO J em cima foi adicionado brometo de cianogeno (0.1 mL, 0.5 mmol, 5M em
acetonitrilo), e a solução resultante foi mexida durante 36 horas à temperatura ambiente. A reacção foi rapidamente parada com 3M NaOH (0.1 mL), foi mexida durante 5 minutos e depois concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em EtOAc com 1 % TEA e carregado num cartucho 2 g sílica SPE e então eluído coml5 ml de EtOAc com 1% TEA. O 155/322 eluente foi concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por preparativo RP-HPLC para se obter o composto titular como um sólido castanho como o sal TFA correspondente. (M+H): 539.3
Exemplo 24
Ciclopentanecarboxílico [2-(2-amino-6-o-tolil-4H- quinazolina-3-il)-etil]-amido (Composto #657)
PASSO A
Um balão de base redonda 1-L e de uma boca foi carregado com ácido sulfúrico concentrado (440 mL). O balão foi arrefecido num banho de gelo, e nitrato de potassa nitrato (57.3 g, 0.567 mol) foi adicionado lentamente numa porção, e a mistura de reacção foi mexida durante 10 minutos. 3-Bromobenzaldeido (100 g, 0.540 mol) foi então adicionada ao longo de um período de 15 minutos, e a mistura de reacção foi mexida num banho de gelo durante 45 minutos. A mistura de reacção foi vazada sobre 2 L de gelo picado, e o gelo foi deixado derreter durante a agitação. Foi extraída uma pasta aquosa com diclorometano (3 x 400 mL), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas (MgS04 ), e concentradas em vácuo para se obter um sólido (uma mistura do produto desejado bem como outros isómeros de nitração) O material foi dividido em duas 156/322 porções, e cada porção foi dissolvida em diclorometano/heptano (2:1, 400 mL) e carregada numa coluna Biotage 75L (800 g gel de silica) . As colunas foram eluidas com petano (2 L) e 1:19 acetato de etilo-heptano (10 L) para se obter o composto desejado como um sólido. mp 69-71 °C.
Análise elementar para C7H4BrN03:
Calculado: %C 36.55, %H 1.74, %N 6.09, %Br 34.74
Encontrado: %C 36.68, %H 1.68, %N 5.88, %Br 35.01 HPLC: Rt = 3.273 min; ABZ+PLUS, 3 ym, 2.1 x 50 mm. Gradiente: A = água (0.1% TFA), B = MeCN (0.1%TFA) a 0.75 mL/min. Inicial: A:B, 90:10. t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10-6.00 min (A:B, 0:100) .
PASSO B
Um balão de 2 L de base redonda e três gargalos foi carregado com o sólido preparado no PASSO A em cima (30 g, 0.130 mol), ácido 2-(amino-etil)-carbónico tert-butil ester (20.9 g, 0.130 mol), e DCE (700 mL). A mistura de reacção foi mexida durante 1 h, e depois NaBH(OAc)3 (68.9 g, 0.325 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi aquecida a 40°C (observada exotermia, 47°C) durante 3.5 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida a 30°C e rapidamente parada com 3M hidróxido de sódio (observada exotermia, 39°C). A mistura de reacção foi diluída com água (500 mL), e as camadas foram separas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 400 mL), e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04 ) e concentradas em vácuo para se obter produto cru como um óleo residual. O óleo residual foi dissolvido em 1:2 heptano-diclorometano 157/322 (400 mL) e carregado numa coluna Biotage 75L (800 g gel de sílica). A coluna foi eluída com heptano (4 L), depois com acetato de etilo-heptano, 1:9 (2 L), 1:4 (4 L), 2:3 (2 L), e 1:1 (4 L) para se obter em primeiro lugar um derivado não identificado (4 g, 18514-163B) e em seguida o produto desejado como um óleo que solidificou num sólido amarelo após repouso.
mp 43-46°C
Espectro de massa (Electrospray, modo positivo): m/z- 373/375 (M+) HPLC: Rt = 2.321 min; ABZ+PLUS, 3ym, 2.1 x 50 mm. gradiente: A = água (0.1 % TFA), B = MeCN (0.1 %TFA) a 0.75 mL/min. inicial: A:B, 90:10. t = 25 0.00-4,00 min (A:B, 10:90), t = 4.00-4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.0Q min (A:B, 0:100)
PASSO C
Um balão agitador Parr de 2 L foi carregada com uma massa de 3.0 g de 5% platina (sulfitada) sobre carbono em tetrahidrofuran (25 mL) seguido de uma solução do sólido amarelo preparado no PASSO B em cima (27.9 g, 74.5 mmol) em THF (600 mL) . O balão foi agitado sob gás hidrogénio (20-25 psi) durante 5 horas. O sistema necessitou de repressurização frequente durante os primeiros 30 minutos de reacção. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite®, e o filtrado foi concentrado para se obter um resíduo. O resíduo foi usado sem mais purificação.
Espectro de massa (Electrospray, modo positivo): m/z= 343/345 (M+) HPLC: Rt = 2.426 min; ABZ+PLUS, 3 pm, 2.1 x 50 mm. Gradiente: A = 5 água (0.1 % TFA), B = MeCN (0.1 %TFA) 158/322 a 0.75 mL/min. Inicial: A:B, 90:10. t = 0.00-4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00-4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10-6.00 min (A:B, 0:100)
PASSO D
Um balão de 3 L de um gargalo equipado com agitador magnético e uma entrada de nitrogénio foi carregado com o residuo preparado no PASSO C em cima (26 g, 75.5 mmol) em EtOH (600 mL) . A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo e uma solução de brometo de cianogeno em MeCN (5M, 15.1 mL, 75.5 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, mexida durante 4 dias e depois sujeita a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, vazada em água (1.2 L), basifiçada com 3M hidróxido de sódio aquoso, e mexida num banho de gelo durante 2 horas. 0 sólido resultante foi recolhido por filtragem, lavado com 1:9 água EtOH (250 mL), e seco para se obter um sólido. mp 199-205°C, decomp.
Espectro de massa (Electrospray, modo positivo): m/z= 368/370 (M+)
Análise elementar: (Cis^iBrN^) :
Calculado: %C 48.79, %H 5.73, %N 15.17, %Br 21.64 Encontrado: %C 49.63, %H 5.81, %N 15.30, %Br 21.22
Karl-Fisher: 0.14% (peso/peso) água HPLC: Rt = 7.967 min; Agilent Eclipse XDB-C8, 5 ym, 4.6 x 150 mm.
Gradiente: A = água (0.1% TFA), B = MeCN (0.1%TFA) a 1.0 mL/min. Inicial: A:B, 90:10. t = 0.00-0.50 min (A:B, 90:10), t = 0.50-11.50 159/322 min (A:B, 5:95), t = 11.50-12.50 min (A:B, 5:95)
PASSO E A um vaso de reacção contendo o sólido preparado no PASSO D em cima (66 mg, 0.18 mmol) foi adicionado 50% TFA:DCM (1.4 mL) . A mistura de reacção foi mexida a 40°C durante 2 horas e depois foi concentrada em vácuo para se obter um resíduo, que foi levado ao PASSO seguinte sem mais purificação.
PASSO F
Ao resíduo isolado no PASSO E foi adicionado clorofórmio (0.5 mL), TEA (138 pL, 0.99 mmol), e cloreto de ciclopentanecarbonil (24 mg, 0.18 mmol) em clorofórmio (0.2 mL). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e foi depois concentrada em vácuo. Foi adicionado ao resíduo metanol (0.2 mL) e a solução foi concentrada para se obter um resíduo.
PASSO G A um vaso de reacção contendo o resíduo preparado no PASSO F em cima foi adicionado ácido o-tolilborónico (37 mg, 0.27 mmol) em EtOH (1 mL) , K2CO3 (10 mg, 0.36 mmol) em água (0.2 mL), e [1,1'-Bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio (II) (7 mg, 0.008 mmol). A mistura de reacção foi irradiada (microondas) a 120°C durante 6 minutos e depois foi concentrado em vácuo. O resíduo foi recolhido em 1 % TEA:EtOAc (0.8 mL) e água (0.35 mL). A solução foi absorvida em terra diatomácia e eluída com 1% TEA:EtOAc. O eluído foi concentrado num 160/322 resíduo e então foi purificado por cromatografia de fase invertida para se obter o composto titular, ácido ciclopentanecarboxílido [2-(2-amino-6-o-tolil-4H- quinazolin-3-il)-etil]-amido como um sal trifluoroacetato como um óleo. MS m/z (MH+) calculado 377.23, encontrado 377.4
Exemplo 25 4-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il-4-(S)-ciclohexil-butiril]-metil-amino)-ácido ciclohexanocarboxílico (Composto #714)
PASSO A
Uma solução de 4-ciclohexanonecarboxílico ácido etil ester (6 g, 35 mmol), sal da metilamina'HC1 (2.4 g, 35 mmol), trietilamina (0.15 mL, 3 mol%) 5% Pd/C húmido (0.18 g, 3% peso) em MeOH (100 mL) foi colocada num balão de hidrogenização. A mistura de reacção foi sujeita a hidrogenização a 60 psi e 50°C durante a noite. 0 catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado. O resíduo foi mexido em EtOAc: hexano (1:1) durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada e foi recolhido um sólido branco como seu sal HC1. MS m/z (MH+) = 186.2 161/322
PASSO B A uma solução arrefecida com gelo de ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(S)-ciclohexil-butírico (3.8 g, 0.014 mol; preparado como no Exemplo 22, PASSOS A-E) em CH2C12 (200 mL), foi adicionado o amino (3.2 g, 0.0144 mol) preparado no PASSO A, HOBT (2.4 g, 0.017 mol) e TEA (5.5 mL, 0.042 mol) seguido da adição de 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDO) (3.3 g, 0.017 mol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi mexida durante a noite. EtOAc (300 mL) foi depois adicionada com a mistura de reacção. A mistura resultante foi lavada com solução de ácido citrico, NaHCCg aquosa e salmoura. A camada orgânica foi recolhida, seca (MgSCg ) e evaporada para se obter um óleo. O óleo cru foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação. MS m/z (MH+) = 453.1
PASSO C
Uma solução do material (6 g, 13 mmol) isolado no PASSO B em 20%TFA-CH2C12 (100 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado, e EtOAc (200 mL) foi adicionado ao resíduo. O EtOAc extraído foi lavado com uma solução aquosa de NaHC03 e salmoura e depois seco (MgS04 ) e evaporado para se obter um óleo castanho claro. MS m/z (MH+) = 353.3
PASSO D A uma solução do óleo (4.8 g, 13.6 mmol) do PASSO C em DCE (200 mL) foi adicionado 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (3.9 g, 16 mmol), ácido acético (0.9 mL), e NaBH(OAc)3 (4.7 g, 162/322 20 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite, e depois extraída com EtOAc (2x200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Mg2S04 ), e evaporada. A purificação numa coluna de gel de sílica (1:1 heptano EtOAc) produziu um óleo.
MS m/z (MH+) = 580.4 PASSO E A uma solução do óleo (2.9 g, 5 mmol) isolado no PASSO D em MeOH (100 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.29 g) sobre carbono activado sob N2. A mistura de reacção foi sujeita a hidrogenização a 5 psi durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem e depois o MeOH foi evaporado. A purificação em gel de sílica flash (100% EtOAc) produziu um sólido. MS m/z (MH+) = 550.7
PASSO F
Uma solução do sólido e isolado (2.2 g, 4.1 mmol) no PASSO E e BrCN (3M em CH2C12,1.4 mL, 4.3 mmol) em EtOH (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um resíduo que foi purificado em gel de sílica (10% 1M NH3 em MeOH:CH2Cl2) para se obter um sólido.
MS m/z. (MH*) = 575.3 PASSO G
Uma solução do sólido (1.75 g, 3 mmol) isolado no PASSO F em MeOH (20 mL) e IN NaOH (3.2 mL, 3.2 mmol) foi mexida à temperatura ambiente durante um fim de semana. A análise espectral de massa indicou que ainda restava material 163/322 inicial e assim foi adicionado mais IN NaOH (3 mL) . A solução foi mexida à temperatura ambiente durante 6 horas. Ácido cítrico (1.4 g, 6.6 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado para se obter produto cru. 1.2 g do produto cru foi purificado por hplc para se obter o composto titular, 4-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4- ciclohexil-butiril]-metil-amino}-ácido ciclohexanocarboxilico, como um sólido branco. MS m/z (MH+) = 547.4 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : 50.91-1 .25 ( 4H), 1.51-1 .76 (m, 10H) , 2 .02- 2.21 ( m, 8H) , 2.57-2 .76 (m, 1H), 2.81 (s, 3H) , 3.5 (m, 0. 4xlH), 3.73 (s, 2H), 4.15 (m, , 2H), 4.4 (m, 0.6x :1 H) , 6- 72 ( s, 1H) , 6.94 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.44 Hz, 1H) , 7.2- 7.36 (i m, 4H).
Exemplo 26 (S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-4,N-diciclohexil-N-(2-hidroxi-etil)-butiramida (Composto #736)
PASSO A A uma solução arrefecida com gelo de Boc-D-ciclohexilglicina (10 g,. 39 mmol), N,-dimetilhidroxiamina-sal HC1 (4.6 g, 46 mmol) e HOBT (7 g, 51 mmol) em CH2C12 (200 mL), foi adicionado tea (11 mL) seguido da adição de EDC (10 g, 51 mmpl) . A mistura de reacção foi deixada 164/322 aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi depois mexida durante a noite. EtOAc (300 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi então lavada com uma solução de ácido citrico, solução de NaHC03 e solução de NaCl. A camada orgânica foi recolhida, seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo incolor. O produto cru foi usado sem mais purificação.
MH+301.2 PASSO B A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO A em cima (12.3 g, 40 10 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado lentamente LAH (1M solução em THF, 45 mL) de modo a manter a temperatura de reacção abaixo de cerca de 5°C. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de NaHS04 (7.3 g) em água (10 mL) foi adicionado lentamente de modo a parar a reacção. A mistura de reacção foi então filtrada através de Celite®. EtOAc (300 mL) foi adicionado ao filtrado, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O produto cru foi usado sem mais purificação.
MH+242.2 PASSO C A uma solução arrefecida com gelo de fofonoacetato de trimetilo (19 mL, 0.11 mol) em THF (200 mL) foi adicionado 60% NaH (3.1 g, 0.08 mol) em porções. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida novamente até atingir 0°C antes de ser 165/322 adicionada uma solução do óleo isolado no PASSO B (9 g, 37 mmol) em THF (200 mL) . A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante mais 20 minutos • Foi adicionada água (100 mL) e a maior parte do THF foi evaporado. 0 produto foi extraído em EtOAc (400 mL), e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl e seca com MgSC>4 . Cromatografia de coluna (1:1 heptano: EtOAc) produziu um sólido branco. XH NMR (300 MHz, CDCI3) : 51. 1-1.3 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 5H) , 3 .73 (s, 3H) , 4.17 (m, 0.6x1 H), 4.58 (m, 0.4x1 H) , 5. 9 (dd, J=1.4 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.6 Hz, J = 15 .6 Hz, 1H) .
PASSO D A uma solução do sólido branco isolado no PASSO C (9 g, 30 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado 10% Pd em carbono activado (1 g) sob N2. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 20 psi durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ.9-1.3 (m, 7H) , 1.43 (S, 9H), 1.5-1.8(m, 6H), 2.37 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.67 (s, 3H) , 4.29 (m, 1H).
PASSO E A uma solução do sólido isolado no PASSO D (9 g) em MeOH (100 mL) foi adicionado IN NaOH (31 mL) . A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado ácido cítrico, e o MeOH foi removido em vácuo. O produto foi extraído em EtOAc (300 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl e depois 166/322 seca com MgS04para se obter um sólido branco. MH+ 284.1
PASSO F A uma solução arrefecida com gelo de N-ciclohexi!etanolamina (0.55 g, 3.9 mmol) em CH2C12 (200 mL) do sólido isolado no PASSO E (1.0 g, 3.5 mmol), foram adicionados HOBT (0.62 g, 4.5 mmol), TEA (1.0 mL), seguido de EDO (0.87 g, 4.5 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi mexida durante a noite. EtOAc (300 mL) foi adicionado na mistura de reacção. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de ácido cítrico, e uma solução de NaHCCb, e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi recolhida, seca com MgSCh , e evaporada para se obter um óleo. O produto cru foi usado sem mais purificação.
MH+ 411.4 PASSO G
Uma solução do óleo isolado no PASSO F (1.5 g, 3.6 mmol) em 20% TFA:CH2C12 (60 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente e a maior parte do TFA foram evaporados, e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavado com uma solução de NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho claro.
MH+ 311.0 PASSO H A uma solução do óleo isolado no PASSO G (0.4 g, 1.3 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.31 g, 1.3 mmol) em 1,2-167/322 dicloroetano (50 mL), NaBH(OAc)3 (0.37 g, 2.0 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de IN NaOH foi adicionada, e a mistura de reacção foi extraída com EtOAc (2x200 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada. Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano/EtOAc) produziu um óleo.
MH+ 538.4 PASSO I A uma solução do óleo isolado no PASSO H (0.07 gm, 0.13 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carbono activo sob N2' A mistura de reacção foi sujeita a hidrogenização a 5 psi durante uma hora. O catalisador foi filtrado, e o MeOH foi evaporado para se obter um resíduo. Purificação por preparativo TLC (100% EtOAc) produziu um óleo.
MH+ 508.3 PASSO J A uma solução do óleo isolado no PASSO I (0.03 g, 0.06 mmol), BrCN (3M em CH2C12, 0.02 mL) em EtOH (5 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um óleo que foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 minutos. Formou-se um sólido, que foi recolhido por filtragem. O produto foi isolado como um sólido, no seu sal HBr correspondente. MH+ 533.3 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 50.9-1.9 (m, 22H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H) , 4. i_4.3 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.25 168/322 ΜΗζ, 1Η), 7.2 (m, 2H) 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H) .
Exemplo 27 S-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-4-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-N-metil- butiramida (Composto #730)
PASSO A
Uma solução de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicin trimetil ester (5 g, 15 mmol) e DBU (2.3 mL, 15 mmol) em THF (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de se adicionar por gotas uma solução de 1,4-ciclohexanodiona mono-etileno acetal (2.4 g, 15 mmol) em THF (20 mL). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite antes de se adicionar 5% HC1 (50 mL) . A mistura de reacção foi extraída com EtOAc (3x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de NaCl, secas com MgSO/j, e evaporadas. Cromatografia de coluna (1:1 hexano:EtOAc) produziu um óleo amarelo claro que se transformou em repouso num sólido.
MH+ 362.1 PASSO B
Uma solução do sólido isolado no PASSO B (3.2 g, 8.8 mmol) e Ri-R(+)-BPE (1,2-bis(fosfolano)etano)-Rh catalisador 169/322 (0.03 g) em MeOH (60 mL) foi colocada num reactor de alta pressão Parr e sujeita a hidrogenização sob 410 psi durante três dias. O MeOH foi removido, e cromatografia em coluna (1:1 hexano:EtOAc) produziu um óleo que se transformou num sólido durante a noite.
MH+ 364.2 PASSO C A uma solução do sólido isolado no PASSO B (2.8 g, 8 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado IN NaOH (8 mL, 8 mmol) . A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Ácido citrico (3.1 g, 17 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante mais 10 minutos. O MeOH foi evaporado, e a solução resultante foi extraida com EtOAc (200 mL) . A camada orgânica foi lavado com uma solução aquosa de NaHC03 e uma solução aquosa de NaCl e depois seca com MgS04 . A evaporação produziu um óleo, que se transformou num sólido após repouso.
MH+ 348.1 PASSO D A uma solução arrefecida com gelo do sólido isolado no PASSO C (2.8 g, 8 mmol), Νχ O-dimetilhidroxilamina sal HC1 (0.86 gm, 8.8 mmol) e HOBT (1.5 g, 11 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado TEA (3 mL) seguido da adição de EDO (2.2 g, 11 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi mexida durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado na mistura de reacção, que foi depois lavada com uma solução de ácido citrico, uma solução de NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi depois seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O produto de óleo cru foi usada sem 170/322 mais purificação.
MH+ 393.3 PASSO E A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO D (2.8 g, 7.1 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado lentamente LAH (1M solução em THF, 7.2 mL) de maneira a manter a temperatura de reacção abaixo de 5°C. 0 banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de NaHS04 (1.1 g) em água (3 mL) foi adicionada lentamente de modo a parar a reacção. A mistura de reacção foi então filtrada através de Celite®. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um óleo. O óleo do produto cru foi usado sem mais purificação.
MH+ 334.1 PASSO F A uma solução arrefecida com gelo de fosfonoacetato de trimetilo (3.5 mL, 21 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado 60% NaH (0.6 g, 14 mmol) em porções. O banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida novamente até atingir 0°C antes de ser adicionada uma solução do óleo isolado no PASSO E (2.3 g, 7 mmol) em THF (100 mL) . O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante mais 20 minutos. Foi adicionada água (50 mL) e a maior parte do THF foi evaporado. A solução aquosa foi extraida com EtOAc (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl e seca 171/322 com MgS04 . Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano/EtOAc) produziu um sólido branco.
MH+ 390.2 PASSO G
Uma solução do sólido branco isolado no PASSO F (1.7 g, 4.4 mmol), 10% Pd/C (1.1 g), Boc anidrido (1.0 g, 4.4 mmol), 1,4-ciclohexadieno (3 mL, 44 mmol) em EtOH (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e EtOH foi evaporado para se obter um óleo incolor.
MH+ 358.2 PASSO H O óleo (1.1 g) isolado no PASSO G foi dissolvido em MeOH (20 mL) antes de se adicionar IN NaOH (3.0 mL). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e foi depois acidificada com ácido cítrico (1.2 g) . O MeOH foi removido por vácuo. O produto foi extraído em EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 , e concentrada para se obter um óleo amarelo.
MH+ 342.1 PASSO I A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO H (0.82 g, 2.4 mmbl), N-metilciclohexilamina (0.35 mL, 2.7 mmol), HOBT (0.42 g, 3.1 .mmol) em CH2C12 (50 mL), foi adicionado TEA (0.7 mL) seguido da adição de EDO (0.62 g, 3.1 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir à temperatura ambiente e foi mexida durante a 172/322 A solução de noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado, reacção foi lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHCOs e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um óleo castanho que foi usado sem mais purificação. MH+ 439.3, MH+ 339.1 (M-Boc)
PASSO J
Uma solução do óleo isolado no PASSO I (1.0 g, 2.3 mmol) em 20%TFA-CH2C12 (60 mL) foi mexida à temperatura ambiente
durante uma hora. 0 solvente foi evaporado juntamente com a maior parte do TFA, e EtOAc (100 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho.
MH+ 339.0 PASSO K A uma solução do óleo isolado no PASSO J (0.4 g, 1.1 mmol) e 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.3 g, 1.2 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL), foi adicionado NaBH(OAc)3 (0.44 g, 2.1 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de IN NaOH foi então adicionada. A mistura de reacção foi extraído com EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada. Cromatografia em coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um óleo.
MH+ 566.5 PASSO L A uma solução do óleo isolado no PASSO K em MeOH (10 mL) 173/322 A mistura de foi adicionado 10% Pd/C (0.02 g) sob N2. reacção foi sujeita a hidrogenização a 5 psi durante 1 hora. O catalisador foi filtrado, e o MeOH foi evaporado para se obter um resíduo. Purificação por preparativo TLC (100% EtOAc) produziu um óleo.
MH+ 536.4 PASSO M A uma solução do óleo isolado no PASSO L (0.06 g, 0.1 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado BrCN (3M em CH2C12, 0.04 mL). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um óleo que foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 minutos. Formou-se um precipitado, e a suspensão foi filtrada para se obter o composto titular como um sólido, como o seu sal HBr. MH+ 561.3 1ti NMR (300 MHz, CD3OD): 50.9-1.8 (m, 22H), 2.3-2.5(m, 6H), 3.21 (s,3H), 3.81 (s, 2H), 6.86 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 7.24 (m, 2H)
Exemplo 28 (S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N- ciclohexil-N-metil-4-(4-oxo-ciclohexil)-butiramida (Composto #732) 174/322
Uma solução do composto preparado como no Exemplo 29 (0.06 g, 0.1 mmol) em IN HC1 (1 mL) e THF (1 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O THF foi evaporado, e o produto cru foi dissolvido numa pequena quantidade de MeOH. Purificação por preparativo HPLC produziu o composto titular como um sólido, com o seu sal TFA correspondente. MH+ 517.2 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 51.2-1, ,8 (m, 20H), 2.1- -2. (m, 4H) , 2.8 (d, J = 15 Hz, 3H), 3.44 (m, 0.4xlH), 4.23 (s 2H) , , 4. 4 (m, 0.6xlH), 6 .72 (s, 1H), 6 .95 (d, J = 7.61 Hz 2H) , , 7. 12 (d, 1H), 7,27- -7.34 (m, 4H) .
Exemplo 29 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-4-(4-hidroxi-ciclohexil)-N-metil-butiramida (Composto #632)
PASSO A
Uma solução do composto preparado como no Exemplo 29, PASSO 175/322 A (4.0 g, 11 mmol), 10% Pd/C (4 g) , Boc anidrido (3.6 g, 16 mmol), e 1, 4-ciclohexadieno (10.4 mL, 0.1 mol) em EtOH (60 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o EtOH foi evaporado para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (1:1 hexano:EtOAc) para se obter um óleo incolor. MH+ 330.0, MH+ 230.2 (M-Boc)
PASSO B A uma solução do óleo isolado no PASSO A (1 g, 3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado IN NaOH (5 mL, 5mmol) . A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O MeOH foi evaporado, e o produto foi extraído em EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução diluída de HC1, uma solução de NaHC03, uma solução aquosa NaCl, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um óleo.
MH+ 314 PASSO C A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO B (1.0 g, 3 mmol), N,0-dimetilhidroxiamina HC1 sal (0.6 g, 6 mmol) e HOBT (0.78 g, 6 mmol) em CH2C12 (50 mL), foi adicionado TEA (1.3 mL) seguido da adição de EDO (1.2 g, 6 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi depois mexida durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a mistura de reacção foi lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHC03, e uma solução de NaCl, A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O produto de óleo cru foi usado sem mais 176/322 purificação. MH+359.1, MH+259.1 (M-Boc)
PASSO D A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO C (1.2 g, 3.3 mmol) em THF (50 mL) foi lentamente adicionado lah (1m solução em THF, 4 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5°C. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 20 minutos. Uma solução de NaHS04 (0.9 g) em água (3 mL) foi adicionada lentamente de modo a parar a reacção. A mistura de reacção foi então filtrada através de Celite®. EtOAc (100 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgSCg e evaporada para se obter um óleo. O produto do óleo cru foi usado sem mais purificação. MH+ 300.1, MH+ 200.1 (M-Boc)
PASSO E A uma solução de fosfonoacetato de trimetilo (5.5 mL, 33 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado 60% NaH (1.4 g, 22 mmol) em porções. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida novamente até 0°C antes de ser adicionada uma solução do óleo isolado no PASSO D (3.4 g, 11 mmol) em THF (100 mL) . O banho de arrefecimento foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante mais 20 minutos. Água (50 mL) foi então adicionada, e a maior parte do THF foi evaporado. O produto foi extraído em EtOAc (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 , e evaporada. Purificação por 177/322 cromatografia em coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um sólido branco. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) : 51.1-1.8 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.25 (m, 0.6x1 H), 4.68 (m, 0.4x1 H), 5.9 (dd, J = 1.6 Hz, J = 14 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.1 Hz, J = 15 Hz, 1H).
PASSO F A uma solução do sólido branco isolado no PASSO E (2.0 g) em MeOH (50 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.2 g) sob N2, e a mistura de reacção foi hidrogenizada a 30 psi durante três horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um óleo. MH+ 358.2, MH+ 258.1 (M-Boc)
PASSO G A uma solução do óleo isolado no PASSO F (1.15 g, 3.2 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado IN NaOH (5 mL, 5 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O MeOH foi evaporado, e o produto foi extraído em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução diluída de HC1, uma solução de NaHC03 e uma solução aquosa de NaCl, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um óleo incolor. MH+344.1, MH+ 342.0
PASSO H A uma solução arrefecida com gelo de N-metilciclohexilamina (0.4 mL, 3.0 mmol), ao óleo isolado no PASSO G (0.95 g, 2.8 mmol), e a HOBT (0.41 g, 3.0 mmol) em CH2CI2 (50 mL), foi adicionado tea (0.77 mL) seguido da adição de EDO (0.58 g, 3.0 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até 178/322 atingir a temperatura ambiente e depois foi mexida durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHC03, e uma solução de NaCl, A camada orgânica foi separada e seca com MgSCg e depois foi evaporada para se obter um óleo castanho. O produto de óleo cru foi usado sem mais purificação. MH+439.3, MH+339.2 (M-Boc)
PASSO I
Uma solução do óleo isolado no PASSO H (1.1 g, 2.5 mmol) em 20%TFA: CH2CI2 (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado, e EtOAc (100 mL) foi adicionado. A solução EtOAc foi lavada com uma solução de NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho.
MH+ 339.2 PASSO J A uma solução do óleo isolado no PASSO I (0.74 g, 2.1 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.55 g, 2.2 mmol), e HOAc (0.15 mL) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionado NaBH3CN (0.20 g, 3.2 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi vazada em IN NaOH (10 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada. Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um óleo incolor. MH+566.2 179/322
PASSO K
Uma solução do óleo isolado no PASSO J (0.41 g, 0.72 mmol) em IN HC1 (2 mL) em THF (5 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (50 mL) e uma solução de NaHC03 (20 mL) foram adicionadas na mistura de reacção. A camada orgânica foi separada, seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo incolor.
MH+ 522.3 PASSO L A uma solução do óleo isolado no PASSO K (0.14 g, 0.27 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (0.01 g, 0.27 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante uma hora. O MeOH foi evaporado, e EtOAc (50 mL) foi adicionado ao resíduo. A solução EtOAc foi então lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04, e evaporada para se obter um óleo incolor.
MH+ 524.6 PASSO M A uma solução do óleo isolado no PASSO L (0.14 g) em MeOH (10 mL), 10% Pd/C (0.01 g) foi adicionado sob N2. A mistura foi hidrogenizada a 5 psi durante uma hora. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um óleo.
MH+ 494.3 PASSO N
O óleo (0.1 g) isolado no PASSO M foi redissolvido em EtOH 180/322 (5 mL) . BrCN (3M em CH2C12, 0.02 mL) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um óleo, que foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 minutos. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado de éter etilo/acetato de etilo (3:1) para se obter o composto titular como um sólido branco sujo, com o seu sal HBr. MH+ 519.5 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 50.9-2.1 (m, 22H) , 2.6-2.7 (m, 1H), 2.84 (s, 0.63x3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H) , 6.98 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.12 (m, 1H), 7.2-7.3 (m,3H), 8.18 (s,lH)
Exemplo 30 (S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-4 (tetrahidro-piran-4-il)- butiramida (Composto #709)
PASSO A A uma solução de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina trimetil ester (6.6 g, 20 mmol) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (3.3 mL, 27 mmole) em THF (50 mL) foi 181/322 adicionado por gotas uma solução de tetrahidro-4H-piran-4-ona (2 g, 20 mmol) em THF (30 mL) . A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite, e 5% HC1 (50 mL) foi depois adicionado. A mistura de reacção foi então extraída com EtOAc (porções de 200 mL e depois 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de NaCl, secas com MgSC>4 , e evaporadas. O resíduo foi recristalizado duas vezes de EtOAc e hexano para se obter um sólido branco.
MH+ 306.0 PASSO B
Uma solução do sólido isolado no PASSO A (4 g, 13 mmol) e RiR-(+)- ΒΡΕ (1,2-bis(fosfolano)etane)-Rh catalisador (0.08 g) em MeOH (60 mL) foi colocada num reactor de alta pressão Parr e sujeita a hidrogenização sob 410 psi durante três dias. O MeOH foi removido por evaporação, e o resíduo foi purificado numa coluna (1:1 hexano:EtOAc) para se obter um óleo, que se transformou num sólido ao repousar durante a noite.
MH+ 308.1 PASSO C A uma solução do sólido isolado no PASSO B (4.5 g, 14.5 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado IN NaOH (14.5 mL, 14.5 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O MeOH foi evaporado, e a solução resultante foi extraída com EtOAc (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa diluída de HC1, uma solução de NaHC03, e uma solução de NaCl, seca com MgS04, e evaporada para se obter um óleo incolor. MH+ 394.1, MH+ 392.0 182/322
PASSO D A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO C (3.8 g, 13 mmol), N, O-dimetilhidroxilamina'HC1 sal (1.4 g, 15 mmol), e HOBT (2 g, 16 mmol) em CH2C12 (100 mL) foi adicionado TEA (3.6 mL) seguido da adição de EDO (3.0 g, 16 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e foi mexida durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a mistura de reacção foi então lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHCCb, e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um óleo incolor. O produto do óleo cru foi usado sem mais purificação.
MH+ 337.1 PASSO E A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO D. (4.3 g, 13 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado lentamente LAH (1M solução em THF, 14 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo dos 5°C. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 20 minutos, Uma solução de NaHS04 (1.5 g) em água (5mL) foi adicionada lentamente de modo a parar a reacção. A mistura de reacção foi então filtrada através de Celite®. A seguir, EtOAc (200 mL) foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O produto de óleo cru foi usado sem mais purificação. MH+ 278.0 183/322
PASSO F A uma solução arrefecida com gelo de fosfonoacetato de trimetilo (6.4 mL, 13 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado 60% NaH em óleo mineral (1.1 g, 26 mmol) em porções. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi arrefecida novamente até atingir 0°C antes de ser adicionada uma solução do óleo isolado no PASSO E (3.8 g, 13 mmol) em THF (100 mL) . O banho de arrefecimento foi removido. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante mais 20 minutos. Água (50 mL) foi adicionado, e a maior parte do THF foi evaporado. O produto foi extraído em EtOAc (200 mL), e a camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 , e evaporada para se obter um resíduo. Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um óleo que se transformou após repouso num sólido branco.
MH+ 334.1 PASSO H
Uma solução do sólido isolado no PASSO G (2.7 g, 8 mmol), 10% Pd/C (2.7 30 g), Boc anidrido (1.83 g, 8 mmol), e 1,4-ciclohexadieno (7.5 mL, 80 mmol) em EtOH (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o EtOH foi evaporada para se obter um óleo MH+ 302.2, MH+ 202.2 (M-Boc)
PASSO I
Uma solução do óleo isolado no PASSO H (2.5 g, 8 mmol) em MeOH (20 mL) e IN NaOH (8.0 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi ajustado a seguir até 184/322 cerca de pH 2 pela adição de uma solução diluída de HC1. 0
MeOH foi removido em vácuo, e o produto foi extraído em EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl, seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo.
MH+ 286.1 PASSO J A uma solução arrefecida com gelo de N-metilcicIohexilamina (1.1 mL, 8 mmol), óleo isolado no PASSO I (2.1 g, 7.3 mmol), e HOBT (1.1 g, 8 mmol) em CH2C12 (100 mL) foi adicionado TEA (2 mL) seguido da adição de EDO (1.5 g, 8 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir à temperatura ambiente e depois foi mexida durante a noite. A seguir, EtOAc (100 mL) foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHC03, e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho. O produto de óleo cru foi usado sem mais purificação. MH+ 383.2, MH+ 283.1 (M-Boc)
PASSO K
Uma solução do óleo isolado no PASSO J (2.44 g, 6.4 mmol) em 20%TFA:CH2C12 (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado para se obter um resíduo, ao qual EtOAc (100 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavada com uma solução de NaHC03, e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho. . MH+ 283.2 185/322
PASSO L A uma solução do óleo isolado no PASSO K (1.3 g, 4.6 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (1.2 g, 4.9 mmol) e HOAc (0.28 mL) em 1,2-dicloroetano (20 mL), foi adicionado NaBH(OAc)3 (0.57 g, 9 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi vazada para IN NaOH (10 mL), e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (1:1 heptano/EtOAc) para se obter um óleo incolor.
MH+ 510.1 PASSO M A uma solução do óleo isolado no PASSO L (0.6 g, 1.2 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.06 g) sob N2. A mistura foi hidrogenizada a 10 psi durante duas horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado. Purificação por preparativo TLC (100% EtOAc) produziu um óleo incolor. (MH+ 480.2)
PASSO N
O óleo isolado no PASSO M foi dissolvido em EtOH (5 mL), e BrCN (3M solução em CH2C12) 0.16 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite, e depois o EtOH foi evaporado. O resíduo resultante foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 minutos. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado de éter dietil/ acetato de etilo (4:1) para 186/322 se obter o composto titular como um sólido amarelo, como seu sal HBr. MH+ 519.5 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.1-2.0 (m, 18H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.82 (s, 0.37x3H), 2.90 (s, 0.63x3H) , 3.18-3.51 (m, 3H), 3.83-4.00 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 8.22(s, 1H).
Exemplo 31 (S)-enantiómero de 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-5-hidroxi-ácido pentanóico ciclohexil-metil-amido (Composto #558)
A uma solução arrefecida com gelo de N-metilciclohexilamina (3.4 mL, 26 mmol), AJ-carbobenziloxi-D- ácido glutâmico metil ester (6 g, 20 mmol), e HOBT (3.6 g, 26 mmol) em CH2CI2 (200 mL), foi adicionado TEA (6 mL) seguido da adição de EDC (6.0 g, 30 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e mexida durante a noite. EtOAc (200 mL) foi adicionado na mistura de reacção. a solução resultante foi lavada com uma solução de ácido cítrico, solução NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgSCg , e evaporada 187/322 para se obter um óleo. 0 produto do óleo cru foi usado sem mais purificação.
MH+ 391.2 PASSO B LÍBH4 (2M solução em THF, 20 mL, 40 mmol) foi adicionado a uma solução do óleo isolado no PASSO A (8 g, 20 mmol) em THF (100 mL) . A solução resultante foi refluxada sob N2 durante 8 horas e depois foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do THF foi removido sob vácuo, e EtOAc (300 mL) foi adicionado ao resíduo. A camada de EtOAc foi lavada com uma solução aquosa de NaCl, seca com MgS04 1 e evaporada para se obter um óleo incolor. MH+ 363.1
PASSO C A uma solução do óleo isolado no PASSO B (7.5 g, 20 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.8 g) sob N2. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 5 psi durante 20 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um óleo incolor. MH+ 229.2
PASSO D A uma solução do óleo isolado no PASSO C (6 g, 26 mmol), 2rnitro-5-25 fenoxibenzaldeido (6.4 g, 26 mmol) e HOAc (1.6 mL) em 1,2-dicloroetano (150 mL), foi adicionado NaBH3CN (2.5 g, 40 mmol). A mistura de reacção foi mexida 188/322 à temperatura ambiente durante o fim de semana. A seguir, a mistura de reacção foi vazada para IN NaOH (50 mL) e extraída com EtOAc (2x100 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos com MgS04) e evaporados para se obter um resíduo. Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um óleo amarelo.
MH+ 456.1 PASSO E A uma solução do óleo isolado no PASSO D (6.3 g, 20 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.6 g) sob N2. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 5 psi durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH foi evaporado para se obter um óleo castanho.
MH+ 426.3 PASSO F
Uma solução do óleo isolado no PASSO E (0.5 g, 1.2 mmol) e BrCN (3/W solução em CH2C12,0.4 mL) em EtOH (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um óleo, que foi mexida em éter dietil (100 mL) durante uma hora. O sólido resultante foi recolhido para se obter o composto titular como o seu sal HBr. MH+ 451.2 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.0-1.9 (m, 12H) , 2.35 (m, 2H), 2.75 (d, J = 3.22 Hz, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 4.6 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.1 (m, 2H), 7.3 (t, J = 8.04 Hz, 2H) . 189/322
Exemplo 32 (S)-enantiómero de 2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-ácido pentanedióico bis-(ciclohexil-metil-amido) (Composto #634)
A uma solução do material preparado como no Exemplo 33, PASSO A (7.5 g, 19 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado IN NaOH (24 mL, 24 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e foi então acidificada com ácido cítrico (10 g). O MeOH foi removido por vácuo, A solução resultante foi extraída com EtOAc (2x200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaCl, secas com MgS04 , e concentradas para se obter um óleo.
MH+ 375.0 PASSO B
A uma solução arrefecida com gelo de N metilciclohexilamina (0.31 mL, 2.2 mmol), o óleo isolado no PASSO A (0.8 g, 2.1 mmol) e HOBT (0.4 g, 3 mmol) em CH2C12 (50 mL), foi adicionado TEA (0.6 mL) seguido da adição de EDO (0.6 g, 3 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente e depois foi mexida durante a noite. EtOAc (100 mL) foi então adicionado, e a mistura de reacção foi lavado com uma solução de ácido cítrico, uma solução NaHC03 e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo. O 190/322 produto do óleo cru foi usado sem mais purificação. MH+ 472.5.
PASSO C A uma solução do óleo isolado no PASSO B (1.0 g, 2.1 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0.1 g) sob N2. A mistura foi hidrogenizada a 5 psi durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem, e MeOH foi evaporado para se obter um óleo incolor.
MH+ 338.3 PASSO D A uma solução do óleo isolado no PASSO D (0.7 g, 21 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.5 g, 21 mmol) e HOAc (6.12 mL) em 1,2-dicloroetano (20 mL), foi adicionado NaBHsCN (0.25 g, 4 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura de reacção foi vazada para IN NaOH (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado numa coluna (1:1 heptano:EtOAc) para se obter um óleo. MH+ 565.6
PASSO E
A uma solução do óleo isolado no PASSO D (0.56 g, 1 mmol) em MeOH (20 mL), 10% Pd/C (0.05 g) foi adicionado. A mistura de reacção foi hidrogenizada a 5 psi durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o MeOH 191/322 foi evaporado. Purificação por preparativo TLC produziu um óleo incolor.
MH+ 535.3 PASSO F
Uma solução do óleo isolado no PASSO E (0.15 g, 0,3 mmol) e BrCN (3M solução em CH2C12, 0.1 mL) em EtOH (10 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado, e o óleo resultante foi mexido em éter dietil (50 mL) durante uma hora. O sólido resultante foi recolhido para se obter o composto titular como um sólido, como o seu sal HBr. MH+ 560.3 XH NMR (300 MHz, CDCI3) : 51.0-2.1 (m, 22H) , 2.35 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.4 (m, 1H) , 8H) . 3.99 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.6-7.3 (m,
Exemplo 33
Butano-l-ácido sulfónico [2-(2-amino-6-fenoxi-4H- quinazolina-3-il-etil]-amido (Composto #135)
HN
A uma solução do intermédio preparado como no Exemplo 18, PASSO D (0.16 mmol) em dioxeno (5 mL) foi adicionado TEA (42 mg, 0.48 mmol) seguido de cloreto de sulfonil n-butil (22 mg, 0.14 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 3 dais. O solvente foi 192/322 removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado sobre um Gilson para se obter o composto titular como um sólido amarelo. MH+ 430.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 50.86 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.36 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.67 Hz, 2H), 3.23-3.55 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.90-7.41 (m, 9H), 7.80 (br s,2H).
Exemplo 34 l-Adamantan-l-il-3-[2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-ureia (Composto #206)
A uma solução do intermédio preparado como no Exemplo 18, PASSO D (16.3 mg, 0,137 mmol) em dioxeno (5 mL) foi adicionado TEA (0.28 mL, 0.41 mmol) seguido de 1-adamantil isocianato (26.3 mg, 0.137 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 430.2 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) : 50. 86 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1 .36 (q, J = 7.20 Hz, 2H) , 3. 00 (t , J = 7.67 Hz, 2H), 3.23-3, ,55 (m, 4H), , 4.62 (s, 2H), 6 .90-7, ,41 (m, 9H) , 7.80 (br s,2H), 193/322
Exemplo 35 1 -Adamantano-1 -il-3-[2-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-tioureia (Composto #214)
A uma solução do intermédio preparado como no Exemplo 18, PASSO D (0.133 mmol) em dioxeno (5 mL) foi adicionado TEA (0.27 mL, 0.40 mmol) seguido de 1-adamantil isotiocianato (25.7 mg, 0.133 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e análise HLPC do resíduo resultante indicou a presença principal de amino não reagido. O material foi dissolvido novamente em dioxeno (5 mL) e depois TEA (0.27 mL, 0.40 mmol) foi adicionado seguido de 1-adamantil isotiocianato (25.7 mg, 0.133 mmol). A mistura de reacção foi removida em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 476.2 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 51.59-2.06 (m, 15H) , 3.69 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 5.83 (s, 2H) . 6.89-740 (m, 10H) , 7.82 (s, 2H).
Exemplo 36 194/322 [2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-ácido carbónico isopropil ester (Composto #220)
A uma solução do intermédio preparado no Exemplo 18, PASSO D (0.133 mmol) em dioxeno (5 mL) foi adicionado TEA (40.3 mg, 6.40 mmol) seguido de cloroformato de isopropil (0.133 mL, 0.133 mmol) como uma solução 1.0M em tolueno . A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 369.1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 51.11 (d, J = 6.22 Hz, 6H), 3.29 (m, 4H), 4.58 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.88 - 7.41, (m, 9H), 7.85 (s, 2H).
Exemplo 37 3-[3-(Ciclohexil-metil-amino)-propil]-6-fenoxi-3.4-dihidro-quinazolina-2-ilamina (Composto #428)
PASSO A 195/322 A uma solução de N-(3-bromopropil)ftalimida (1.61 g, 6 mmol) em 10 mL de DMF foi adicionado N-metilciclohexilamina (2.04 g, 18 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até atingir a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Ao resíduo resultante foi adicionado água (10 mL) . A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x30 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, e evaporados para se obter um óleo castanho.
MH+ 301.1 PASSO B
Uma solução do óleo isolado no PASSO A (1.61 g, 5.32 mmol) e monohidrato de hidrazina (0.532 g, 10.64 mmol) em metanol foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reacção foi concentrada, e água (50 mL) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi acidificada com IN HC1. A mistura de reacção foi então extraída com EtOAc (4x50 mL) . A camada aquosa foi basificada com NaHC03 e depois extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extractos de EtOAc foram combinados, secos (Na2S04 ), e concentrados num resíduo. O resíduo não tinha o peso molecular do produto desejado e por isso a camada aquosa foi basificada com anónia aquosa. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x50 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (Na2S04 ), e concentrados para se obter um óleo transparente.
MH+ 171.3 PASSO C
Uma solução do óleo isolado no PASSO B (0.28 g, 1.6 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.27 g, 1.1 mmol) em DCE foi mexida durante 30 minutos. A seguir NaBH(OAc)3 (0.34 g, 1.6 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida 196/322 durante a noite. A mistura de reacção foi parada com IN NaOH (4 mL), e depois foi adicionada água (10 mL) . A solução resultante foi extraída com CH2C12 (3x15 mL). Os extractos de CH2C12 foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04 ), e concentrados num resíduo. Purificação por cromatograf ia flash 5% (2N NH3 em MeOH) em CHCI3 produziu um óleo amarelo. MH+ 398.3
PASSO D
Uma solução do óleo isolado no PASSO C (0.31 g) e paládio sobre carbono (60 mg) em EtOH (50 mL) foi hidrogenizada a 40 psi num agitador Parr durante 3 horas. A mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo. MH+ 368.3
PASSO E A uma solução do resíduo isolado no PASSO D (0.78 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado brometo de cianogeno em 1 mL de EtOH. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois refluxada durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada para se obter o composto titular como um sólido branco sujo. MH+ 393.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) : 50.90-2.00 (m, 12H) , 2.70 (d, 3H), 2.90-3.40 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 6.90-7.42 (m, 8H), 7.89 (br s, 2H) .
Exemplo 38 [2-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-etil]-metil-ácido carbâmico tert-butil ester (Composto #425) 197/322
Uma solução de N-(2-aminoetil)-N-metil ácido carbâmico tert- butil ester (0.33 g, 1.90 mmol) e 2-nitro-5- fenoxibenzaldeido (0.31 g, 1.27 mmol) em DCE foi mexida durante 30 minutos. A seguir, NaBH(OAc)3 (0.40 g, 1.90 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi parada com IN NaOH (4 mL), e depois foi adicionada água (10 mL) . A solução resultante foi extraída com CH2CI2 (3x15 mL). Os extractos de CH2C12 foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04, e concentrados num resíduo. Purificação por cromatografia flash produziu um óleo. mh+ 401.5
PASSO B
Uma solução do óleo isolado no PASSO A (0.40 g) e paládio sobre carbono (80 mg) em EtOH foi hidrogenizada a 45 psi num agitador Parr durante 3 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo.
MH+ 372.3 PASSO C A uma solução do resíduo isolado no PASSO B (0.36 g, 0.97 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado brometo de cianogeno (0.113 g, 1.07 mmol) em 1 mL de EtOH. A mistura de 198/322 reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois refluxada durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada de modo a produzir um resíduo. Purificação por fase invertida HPLC produziu o composto titular como um sólido branco. MH+ 397.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) : 51.20 (d, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.30 (m, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 6.92-7.40 (m, 8H) , 7.84 (br s, 2H)
Exemplo 39 Ácido Ciclohexanocarboxilico[2-(2-amino-6-fenoxi-4H- quinazolina-3-il)-etil]-metil-amido (Composto #426)
PASSO A
Uma solução do sólido preparado como no Exemplo 40, PASSO C (0.153 g) em TFA (15 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante foi concentrado em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO B A uma solução do resíduo isolado no PASSO A (0.26 mmol) e TEA (80 mg, 0.79 mmol) em dioxeno (10 mL) foi adicionado cloreto de ciclohexanocarbonil (38.0 mg, 0.26 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada em vácuo e 199/322 produziu um resíduo. 0 resíduo foi purificado por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 407.3 ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 51.00-2.00 (m, 11H), 3.01 (br s, 3H), 3.5 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.80-7.40 (m, 8H), 7.9 (br s, 2H)
Exemplo 40 (R)-enantiómero de ácido ciclohexanocarboxílico [2 —(2 — amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-1-ciclohexil-etil]-amido (Composto #636)
O
PASSO A
H N 2 A uma solução de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (6.1 g, 33.0 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloreto de tionil (8.0 mL, 110. mmol). A mistura de reacção foi refluxada durante 3.5 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduo resultante foi vazado para uma solução aquosa de 28% de amónio (30 mL) . Formou-se um sólido amarelo que foi extraído em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca (Na2SC>4 ), e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo e hexanos para se obter um sólido amarelo. 200/322
PASSO B
Uma solução do sólido amarelo isolado no PASSO A (6.13 g, 33.3 mmol), fenol (3.14 g, 33.4 mmol), e K2C03 (5.52 g, 40.0 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecida a 130°C durante 2 horas. O DMF foi evaporado para se obter um sólido amarelo que foi lavado com hexano. Purificação por HPLC produziu um sólido amarelo.
PASSO C A uma solução do sólido amarelo isolado no PASSO B (4,0 g, 15.5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado BH3THF (1M solução em THF, 80 mL). A mistura de reacção foi refluxada durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida para 0°C, e então concentrado de HC1 (20 mL) foi adicionado. A solução resultante foi refluxada durante 1 hora e depois arrefecida. O THF foi evaporado, e a solução de NaOH (100 mL) foi adicionada. A solução resultante foi extraída com CH2CI2 (3x100 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 mL), e secos (MgS04 ). A concentração produziu produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna (100% EtOAc) para se obter um resíduo.
PASSO D A uma mistura de N-Boc-D-ciclohexilglicina (2.40 g, 9.33 mmol) e N, O-dimetilhidroxilamina hidrocloreto (0.91 g, 9.4 mmol) foi adicionado DMF (10 mL) e TEA (1.9 g, 18.66 mmol) seguido de HBTU (3.6 g, 9.4 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi parada com água (50 mL) e depois foi extraída com EtOAc (3x50 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (3x50 mL) e concentrados num óleo contendo algum sólido. IN NMR indicou que o produto estava contaminado com HBTU. O material cru foi 201/322 dissolvido em EtOAc (60 mL) e foi lavado com IN HC1 (10 mL), água (3x10 mL), e salmoura (30 mL). A solução resultante foi seca e concentrada para se obter um resíduo.
PASSO E
Uma solução de LAH (0.37 g, 9.6 mmol) em 20 mL de THF foi arrefecida a cerca de 0°C. então uma solução do resíduo isolado no PASSO D (2.23 g, 7.4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada, e a mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 20 min e então foi arrefecida novamente a 0°C. A reacção foi parada com uma solução de NaHS04 (1.8 g) em água (10 mL) . A mistura de reacção foi então extraída com EtOAc (3x50mL). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgS04 ), e concentrados sob pressão reduzida para se obter um resíduo.
PASSO F
Uma solução do resíduo isolado no PASSO E (1.54 g, 7.4 mmol) e o resíduo isolado no PASSO C (1.82 g, 7.4 mmol) em DCE foram mexidos durante 30 minutos, então NaBH(OAc)3 (1.57 g, 7.4 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi parada com IN NaOH (10 mL). A solução resultante foi extraída com CH2C12 (3x30 mL). Os extractos CH2C12 foram combinados, lavados com salmoura (1x30 mL), secos (MgS04 ), e concentrados num resíduo. Purificação por cromatografia flash (30% EtOAc-hexanos) produziu um óleo cor de laranja.
MH+ 470.2 PASSO G
Uma solução do óleo isolado no PASSO F (1.88 g) e paládio em carbono (20 mg) em EtOH foi hidrogenizado a 45 202/322 psi num agitador Parr durante 3 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo.
MH+ 440 PASSO H A uma solução do resíduo isolado no PASSO G (2.5 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado brometo de cianogeno (0.278 g, 2.6 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada para se obter um residuo. Recristalização do resíduo de EtOH produziu um sólido. Uma segunda recristalização foi feita para se obter uma segunda colheita do produto.
PASSO I
Uma solução do sólido isolado no PASSO H (0.24 g) em tfa (10 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução foi concentrada em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO J A uma solução do resíduo isolado no PASSO I (0.22 mmol) e TEA (55.1 mg, 0.55 mmol) em dioxeno (10 mL) foi adicionado cloreto de ciclohexanocarbonil (33 : mg, 0.22 mol) . A mistura de reacção foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 475.5 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 51.00-2.00 (m, 22H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, lH)f 4.5 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 4.6 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.8-7.4 (m, 9H), 7.83 (br s,2H) 203/322
Exemplo 41 3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-N- biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-ciclohexil-propionamida (Composto #400)
PASSO A
Uma mistura de ácido malónico (10.4 g, 0.1 mol), ciclohexano carboxaldehido (11.2 g, 0.1 mol), e acetato de amónio (11.6 g, 0.15 mol) em EtOH (100 mL) foi refluxada durante a noite. A reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, e o produto foi recolhido como um sólido branco.
PASSO B
Uma solução do sólido isolado no PASSO A (1.4 g, 5.0 mmol), 2-norbornilamina (0.6 g, 5.0 mmol), HBTU (1.9 g, 5.0 mmol), e TEA (0.5 g, 5.0 mmol) em DMF foi mexida durante 3 dias. A mistura de reacção foi diluída com água, e formado um precipitado. Um sólido branco foi recolhido por filtragem e deixado a secar ao ar durante a noite. O sólido foi dissolvido em CH2CI2, seco (Na2S04 ), e filtrado. À solução resultante foi adicionado TFA (5 mL) . O solvente foi evaporado em vácuo para se obter um resíduo que foi dissolvido em isopropanol. A essa solução foi adicionado mais K2C03. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter um óleo amarelo. 204/322
PASSO C
Uma solução do óleo isolado no PASSO B (1.1 g, 4.1 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.98 g, 4.0 mmol) em DCE (40 mL) foi mexida durante 1 hora. Depois NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.0 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante três dias. A mistura de reacção foi parada com 3N NaOH. A solução resultante foi extraída com CH2C12. Os extractos de CH2C12 foram combinados, secos (K2C03), e concentrados para se obter um resíduo. Purificação por cromatografia flash 0 a 2% (1.0M NH3 em
MeOH) em CH2C12, produziu um resíduo.
PASSO D
Uma solução do resíduo isolado no PASSO C (0.15 g) e paládio sobre carbono em EtOH foi hidrogenizado a 50 psi num agitador Parr durante 90 minutos. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um volume de 10 mL.
PASSO E À solução preparada no PASSO D foi adicionado brometo de cianogeno (0.05 g, 0.4 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada para se obter o composto titular, um sólido. MH+487 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 50.55-0.70 (br d, 0.5H), 0.75 -0.85 (br d, 0.5H), 0. 90-1 .82 (m, 20. 5H), .1. 98 (br d, J = 14.7 Hz, 1H) , 2.11 (br s, 0.5H), 3.15 -4.0 (br m, 2H), 4. .10-4. 25 (br m, 1H), 4.21_4.5 0 (m, 2H), 6.93 (s , 1H), 6 .95- 7.05 (m, 4H) , 7 .15 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, 7.3 Hz, 2 H) , 7. 78 (br s , 3H) . 205/322
Exemplo 42 (fl)-Enantiómero de ácido ciclohexanocarboxilíco (2-(2-amlno-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il-propil]-amido (Composto #495)
PASSO A
Uma solução de L-alanamida (0.93 g, 7.5 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (1.2 g, 5.0 mmol) em THF foi mexida durante 1 hora. A seguir NaBH(OAc)3 (1.6 g, 7.5 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e 3n NaOH. As camadas foram separadas, e o extracto de EtOAc foi lavado com salmoura, seca (K2C03), e concentrada num resíduo. Purificação por cromatografia flash 1.0 a 2.0% (0.5M NH3 em MeOH) em CH2C12 produziu um resíduo.
PASSO B
A uma solução do resíduo (0.54 g, 1.7 mmol) isolado no PASSO B em THF (20 mL) foi adicionado BH3«THF (solução 1.0M em THF, 7.6 mL), e a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. Após 24 horas de aquecimento, mais BH3»THF (solução 1.0M em THF, 5 mL) foi adicionado à mistura de reacção. Após 16 horas, a mistura de reacção foi arrefecida, e IN HC1 foi adicionado. A mistura resultante foi basif içada com Na2C03 e extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (K2C03), filtrados, e depois evaporados em vácuo para se obter um óleo. Cromatografia flash 2.5-7.5% (0.5N NH3 em 206/322
MeOH) em CH2C12produziu um óleo.
PASSO C
Uma solução do óleo isolado no PASSO B (0.27 g, 0.9 mmol) e TEA (0.125 ml, 0.9 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi arrefecida para 0°C. A seguir, cloreto de ciclohexanocarbonil (0.13 g, 0.9 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e foi mexida durante a noite. Mais cloreto de ciclohexanocarbonil (20 pL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante 2 horas. A seguir, uma solução de 3N NaOH foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca (K2CO3), filtrada, e evaporada em vácuo para se obter um residuo. Cromatografia flash 5-25% (0.5A/ NH3 em MeOH) em CH2C12 produziu um residuo.
PASSO D
Uma solução do resíduo isolado no PASSO C (0.25 g) e 10% de paládio sobre carbono em EtOH foi hidrogenizado a 50 psi num agitador Parr durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um volume de 5 mL
PASSO E À solução preparada no PASSO D foi adicionado brometo de cianogeno (0.1 g) . A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado para se obter um resíduo que foi dividido em duas porções e purificado por fase invertida HPLC usando 30:70 MeCN: água com 0.1% TFA como o eluente para se obter, o composto titular como um pó branco. MH+407 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 50.98-1.38 (m, 6H), 1.20 (d, J = 207/322 6.5 Hz, 3 H), 1. 40-1. 72 (m, 5H), 1.90-2 .10 (br m, 1H), 3.08 (dt, J : = 4.8 Hz , 1H) , 4. .12- -4.32 (br m, 1H), < 1.43 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6 . .92-7, ,02 (m, 4H), 7.13 ( t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, 7.6 Hz, 2 H) , 7. .38 (br t / 1 H), , 8.06 (br s, 2H)
Exemplo 43 N-Adamantano-2-il-3-(2-amino-6-Dhenoxi-4H-quinazolina-3-iD- propionamida (Composto #221)
A uma solução de N-Boc β-alanina (4.7 g, 25.0 mmol), 2-adamantanamina hidrocloreto (4.7 g, 25.0 mmol), e TEA (5.0 g, 50.0 mmol) em DMF (75 mL) foi adicionado HBTU (9.5 g, 55.0 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura e secas sobre K2C03. Evaporação produziu um resíduo.
PASSO B A uma solução do resíduo isolado no PASSO A (4.7 g, 25.0 mmol) em CH2CI2 foi adicionada TFA (10 mL) . A mistura de reacção foi concentrada num resíduo. Ao resíduo foi adicionado EtOAc e água seguido de Na2C03 sólido. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (K2C03), filtradas, e evaporadas para se obter um resíduo. 208/322
PASSO C
Uma solução do resíduo isolado no PASSO B (0.55 g, 2.5 mmol) e 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.49 g, 2.0 mmol) em DCE foi mexida durante 1 hora. A seguir NaBH(OAc)3 (0.63 g, 3.0 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi parada com 3N NaOH. A solução resultante foi extraída com CH2C12. Os extractos CH2C12 foram combinados, secos (K2C03), e concentrados a um resíduo. Purificação por cromatografia flash 0.5 a 2.0% (0.5 M NH3 em MeOH) em CH2C12 produziu um resíduo.
PASSO D
Uma solução do resíduo isolado no PASSO E (0.8 g) e 10% de paládio sobre carbono em EtOH foi hidrogenizado a 55 psi num agitador Parr durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um volume de 20 mL.
PASSO E À solução preparada no PASSO D foi adicionado brometo de cianogeno (0.26 g, 2.5 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada para se obter um sólido branco. O filtrado foi evaporado
para se obter um resíduo que foi recristalizado de MeCN para se obter um sólido que foi combinado com o sólido recolhido da mistura de reacção. Estes foram combinados e recristalizados de CH3CN para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+ 445 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 51.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.55-1.92 (m, 13 H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.69 (t, J = 209/322 5.5 Hz, 2H) , 3. 82 (d, J = 6.6 Hz. 1H), 4; 55 (s, 2H) , 6.67 (S, lH) , , 6. 90-7 .05 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, 7.9 Hz, 2H) , r 7. ,96 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8, .00 (br s, . 2H)
Análise de elementos para C27H32N4O2 · 1.0 HBr :
Calculado: C, 61.71; H, 6.33; N, 10.66
Encontrado: C, 61.77; H. 6.36; N, 10.57
Exemplo 44 N-Adamantano-2-il-3 [2-amino-7-(2-metoxi-fenil-4H- quinazolina-3-il- proplonamida (Composto #617)
PASSO A A uma solução de 4-bromo-2-nitrotolueno (2.16 g, 10.0 mmol) e 2-metoxifenil ácido borónico em EtOH (50 mL) foi adicionado K2CO2 (1.8 g, 13.0 mmol) em água (1.8 mL) seguido de Pd(dppf)Cl2 (0.5 g, 0.065 mmol). A mistura de reacção foi refluxada durante 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada através de Dicalite, e concentrada para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando 5% a 20% CH2C12 em heptano para se obter um sólido amarelo.
PASSO B
Uma mistura do sólido isolado no PASSO A (0.82 g, 3.4 mmol) dimetilformamida dimetil acetal (0.6 mL, 4.4 mmol) em de DMF (4 mL) foi aquecida durante 2 horas a 210°C. A 210/322 mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado em vácuo para se obter um resíduo.
PASSO C 0 resíduo isolado no PASSO B foi dissolvido em thf (75 mL) . A mistura foi diluída com água (75 mL) e Nal04 (4.3 g, 20.4 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e bem lavados com EtOAc. O filtrado foi lavado três vezes com uma solução aquosa saturada de NaHC03, e depois seco (MgS04 ) . A solução foi filtrada e o solvente foi evaporado em vácuo. O produto cru foi cromatografado para se obter um sólido branco sujo.
PASSO D
Uma solução do sólido isolado no PASSO C (0.32 g, 1.25 mmol), o resíduo isolado em Exemplo 53, PASSO B como o seu sal TFA (0.50 g, 1.5 mmol), e TEA (1.25 mmol) em DCE foi mexida durante 1 hora. A seguir NaBH(OAc)3 (0.33 g, 32.5 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi parada com 3N NaOH. A solução resultante foi extraída com CH2CI2. Os extractos CH2C12 foram combinados, secos (K2C03), e concentrados num resíduo. Purificação por cromatografia flash 1.0 a 2.5% (0.5M NH3 em MeOH) em CH2C12 produziu um vidro amarelo.
PASSO E
Uma solução do vidro amarelo isolado no PASSO D (0.24 g, 0.51 mmol) e 10% de paládio sobre carbono em EtOH foi hidrogenizado a 55 psi num agitador Parr durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão, reduzida a um volume de 5 ml 211/322
PASSO F À solução preparada no PASSO F foi adicionado brometo de cianogeno (0.08 g, 0.75 mmol). A mistura de reacção foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada para se obter um sólido branco. O filtrado foi evaporado para se obter um resíduo que foi purificado por fase invertida HPLC (35% MeCN em H20 com % TFA) para se obter o composto titular como um pó branco. MH+459 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 51.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60-1.85 (m, 11 H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.64 (br t, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.76 (s,3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.00-7.28 (m, 6H) , 7.37 (t, 6.9 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 8.03 (br s, 2H)
Exemplo 45 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-ácido heptanodióico bis- (ciclohexil-metil-amido) (Composto #84)
212/322
PASSO A A uma mistura fria de ácido 4-ceto pimélico (1.7415 g 10.0 mmol) e trietilamina (7.00 mL, 50.2 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado difenilfosforilazido (5.1 mL, 23.7 mmol) e N-metilciclohexil amino. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 40 horas. A reacção foi diluida com H20 (50 mL) e extraída com EtOAc (2x100 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com água (4x50 mL), IN HC1 aquoso (2x50 mL), H20 (2x50 mL) , secos (Na2S04 ), filtrados, e concentrados em vácuo para se obter um óleo. O óleo cru foi combinado com um produto sintetizado anteriormente numa escala 1 mmol e purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (2% MeOH em CHCI3) para se obter um resíduo.
MH+365 PASSO B
A uma solução mexida do resíduo isolado no PASSO A (1.1449 g, 3.14 mmol) e acetato de amónio (2.4874 g, 32.3 mmol) em anidrido de metanol (30 mL) foi adicionado cianoborohidrido de sódio (196.7 mg, 3.13 mmol). A mistura resultante foi mexida durante 72 horas e depois foi tratada com IN HC1 aquoso de modo a destruir o excesso de reagente de borohidreto. A mistura de reacção foi basificada com 3N NaOH aquoso, e a mistura aquosa foi extraída com CHC13 (2x50 mL) . Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04 ), filtrados, e concentrados para se obter um óleo incolor que foi avançado sem mais purificação.
PASSO C
Uma mistura de 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (760.2 mg, 3.13 mmol) e o óleo isolado no PASSO B (1.1421 g, 3.12 mmol) em MeOH (30 mL) foi mexido à temperatura ambiente 213/322 durante 2 dias e depois foi arrefecida para 0°C e tratada com NaBH4 (0.12 g, 3.17 mmol) e depois mexida durante mais 20 horas à temperatura ambiente. NH4C1 aquoso foi adicionado de modo a destruir excesso de reagente de borohidreto. A mistura aquosa foi extraída em CHC13 (2x50 mL) . A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada em vácuo para se obter um óleo amarelo. O óleo cru foi purificado por cromatograf ia em coluna (gel de silica, 2% MeOH em CHC13) para se obter um resíduo.
PASSO D
Uma mistura heterogénea do óleo isolado no PASSO C (162.5 mg, 0.27 mmol), e 10% Pd/C (20 mg) em EtOH (25 mL) foi agitada sob 55 psi de gás H2 à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma cama de Celite®, e bolo filtrado foi passado com EtOH (25 mL) . O filtrado orgânico foi evaporado. O resíduo foi purificado por preparativo TLC (2 pratos côncavos; 90:10:1 CHCl3:MeOH concentrado NH4OH) para se obter um óleo amarelo.
PASSO E
Uma mistura do óleo isolado no PASSO D (69.7 mg, 0.124 mmol) e brometo de cianogeno (19.2 mg, 0.181 mmol) em EtOH (5 mL) foi mexida sob refluxo durante 6 horas e depois à temperatura ambiente durante 60 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo que ficou foi triturado com Et20. O solvente foi decantado e o restante sal HBr foi seco sob vácuo elevado à temperatura ambiente durante a noite para se obter os compostos titulares como um sólido amorfo castanho claro. MH+=588 XH NMR (300 MHz, CDCls) 51.00-2.10 (m, 24H), 2.20-2.35 214/322 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 6H), 3.30-3.45 (m, 1H), 4.10-4.25 (m, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.35-7.50 (m, 2H), 11.5 (br s,lH).
Exemplo 46 3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il) ácido pentanedióico bis- (ciclohexil-metil-amido) (Composto #107)
PASSO A A uma solução fria (-60°C) de 1,3-diamino-2-hidroxipropano (947.1 mg, 10.0 mmol) e trietilamina (3.5 mL, 25.1 mmol) numa mistura 4:1 THF:CH2C12 (50 mL) foi adicionado cloreto de ciclohexanocarbonil (2.90 mL, 21.7 mmol). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura heterogénea foi diluída com CH2C12 (20 mL) e foi mexida durante a noite. Depois disso, a mistura foi lavada com H20 (50 mL), Na2C03 aquosa (50 mL), e H20 (50 mL), e depois seca (Na2S04 ). filtrada, e concentrada num resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 6% MeOH em CHC13) para se obter um sólido branco.
PASSO B 215/322 À mistura mexida do sólido isolado no PASSO A (2.1783 g, 7.03 mmol) e trietilamina (10.0 mL, 71.7 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionada trióxido de enxofre e piridina complexo (3.3662 g, 21.1 mmol) em DMSO (20 mL) numa atmosfera de N2. A mistura de reacção foi mexida durante 60 horas e depois foi diluída com água gelada (100 mL) e extraída em CHCI3 (2x75 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com ácido cítrico aquoso (2x125 mL),
Na2C03 aquoso (1x150 mL), H20 (100 mL), secos (Na2S04 ), filtrados, e concentrados para se obter um sólido branco sujo.
PASSO C A uma solução do sólido isolado no PASSO B (924.2 mg. 3.00 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado NH4OAc (4.7890 g, 62.1 mmol). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora e então foi tratada com NaBH3CN (185.6 mg, 2.95 mmol). A mistura de reacção foi depois mexida durante 1 dia e depois parada com IN de solução aquosa de HC1 (25 mL) e depois foi basificada para pH 9.0 com Na2CC>3 e extraída em CHCI3 (2x50 mL) . A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, 8% MeOH em CHC13 a 90:10:1 CHCl3:MeOH: concentrado NH4OH) para se obter um sólido branco sujo.
PASSO D
Uma mistura de 5-fenoxi-2-nitrobenzaldeido (217.1 mg, 0.893 mmol) e o sólido isolado no PASSO C (274.8 mg, 0.889 mmol) foi mexida em MeOH (15 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão resultante foi diluída com MeOH (5 mL), dissolvida com aquecimento suave e tratada com NaBH4 (38.8 mg, 1.02 mmol). A mistura de reacção foi mexida 216/322 durante mais uma hora e depois parada com NH4C1 aquosa, seguida de extracção em CHC13 (2x50 mL). A solução orgânica foi seca (Na2SC>4 ), filtrada, e evaporada para se obter um resíduo que foi levado ao próximo PASSO químico.
PASSO E O resíduo isolado no PASSO D (274.5 mg) e 10% Pd/C (31.4 mg) em EtOH absoluto (30 mL) foi agitado a 55 psi de H2 à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi filtrada através de uma cama de Celite®, e o bolo filtrado foi lavado com solvente (50 mL). O filtrado orgânico foi evaporado e purificado por preparativo TLC (3 pratos côncavos de gel de sílica, 3 a 5% Me OH em CHC13) para se obter um sólido amorfo castanho claro.
PASSO F
Uma mistura do sólido isolado no PASSO E (109.2 mg, 0.215 mmol) e BrCN (25.8 mg, 0.243 mmol) em EtOH (6 mL) foi mexida sob refluxo durante 18 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo que ficou foi triturado com Et20. O solvente foi decantado e o sal resultante HBr foi seco sob vácuo elevado à temperatura ambiente durante a noite para se obter o composto titular como um sólido amorfo castanho claro. MH+=532 XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) 51.00-1.35 (m, 10H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90 -2.10 (m, 2H), 3.15- -3.25 (m, 2H), 3.45 -3.55 (m, 2H), 4.25 -4.35 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6 .85 (s, 1H), 6.90 -7.05 (m, 4H), 7.10 -7.15 (m, 1H), 7.35-7 .45 (m, 2H), 7.75 -7.80 (m, 2H) , 7.85- 7.95 (m, 2H), 10 .5 (s, 1H) 217/322
Exemplo 47 4-(2 mino-6-fenoxi 4H-quinazolina-3-il)-N-ciclohexil-4- (cis-4-hidroxi-ciclohexil-N-metil-butiramido (Composto #731)
OH
PASSO A
Seguindo o procedimento descrito em PCT Publication WO 02/76450, um balão de 500 mL de fundo redondo foi carregado com MeOH anidroso (200 mL). O balão foi colocado sobre um banho de gelo, arrefecido a 0°C, e tratado com cloreto de acetilo (10 mL, 140 mmol) seguido de D-( + )-4-hidroxifenilglicina (10.01 g, 59.8 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, depois a 40°C durante 5 horas e depois concentrada como um óleo. O óleo foi redissolvido em MeOH (250 mL) e a solução concentrada para se obter um sólido. O sólido húmido foi lavado com Et20, seco em estufa de vácuo a 40°C durante 5 h para se obter um sólido branco sujo. Este material foi levado directamente para o PASSO seguinte.
PASSO B
Uma suspensão de D-(+)-4-hidroxifenilglicina metil ester (12.9620 g, 59.8 mmol) em CH2CI2 (150 mL) foi tratada com éter disopropil (15 mL, 86.0 mmol), dicarbonato di-218/322 tert-butil (15.1740 g, 69.5 mmol) em DCM (50 mL) e Nx N -diispropiletilamina (12.0 mL, 68.8 mmol). A mistura resultante foi mexida durante 60 horas à temperatura ambiente e então foi concentrada num residuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (250 mL), lavado com H20 (2xl00mL), NaHCCb saturado (lxlOOmL), salmoura (lxlOOmL), seco (Na2S04 ), filtrado, e concentrado num residuo gomoso A goma foi triturada com 1:4 Et20: hexanos (200 mL) para se obter um sólido.
PASSO C
Uma solução do sólido (5.0550 g, 0.018 mol) isolado no PASSO B em HOAc (90 mL) foi preparada com aquecimento ligeiro. A seguir Pt02 (403.2 mg) foi adicionado, e a reacção foi agitada sob 50 psi de gás H2 durante 2 horas à temperatura ambiente. Ácido acético foi evaporado por remoção azeatrópica usando benzeno como cosolvente. O residuo oleoso foi diluído com EtOAc (100 mL), lavado com NaHC03 aquoso saturado (100 mL), salmoura (100 mL) e H20 (100 mL). A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada num óleo espesso que solidificou em repouso. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente (gel de sílica; 10% a 60% EtOAc em heptano) no Isco para se obter os isómeros cis e trans- i do tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-ciclohexil)-ácido acético metil ester como sólidos.
PASSO D
Uma mistura do isómero cis isolado no PASSO C (998.0 mg, 3.48 mmol) e hidróxido de lítio (179.5 mg, 7.49 mmol) em 70:33 THF:H20 (103 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reacção foi tornada acídica pela adição de ácido cítrico (1.61 g), e depois H20 (25 mL) foi adicionada. A mistura de reacção foi extraída com CHCI3 219/322 (2x75 mL). A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada para se obter espuma que foi levada para o próximo PASSO quimico sem mais purificação.
PASSO E À suspensão de espuma arrefecida (10°C) preparada no PASSO D (887.7 mg, 3.25 mmol), N,Odimetilhidroxilamina'HC1 (438.2 mg, 4.49 mmol) e hidrato de N-hidroxibenzotriazole (607.9 mg, 4.50 mmol) em CH2C12 (30 mL) foi adicionada trietilamina (2.0 mL, 14.3 mmol) e 1 -[(3- dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimide'HC1 (866 .2 mg, 4.52 mmol). A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois foi mexida durante a noite. A mistura de reacção foi diluida com CH2CI2 (125 mL), lavada com salmoura (3x50 mL), ácido citrico aquoso (2x50 mL), seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada num resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; 7% MeOH em CHCI3) para se obter um resíduo.
PASSO F À solução arrefecida (0°C) do resíduo isolado no PASSO E (500.3 mg, 1.58 mmol) em THF (22 mL) foi adicionado 1M LiAIH4 em THF (3.8 mL, 3.8 mmol) em forma de gota a gota durante um período de 6 minutos. A mistura resultante foi mexida durante 10 minutos a 0°C, depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um intervalo de 20 minutos e depois foi rearrefecida num banho de gelo durante 20 minutos. A mistura de reacção arrefecida tratada com NaHS04 (602.4 mg) em H20 (10 mL) e ácido cítrico aquoso (30 mL) . A mistura de reacção foi extraída em EtOAc (2x50 mL), e a solução orgânica foi lavada com H20 (50 mL), seca (Na2S04 ), filtrada e concentrada para se obter um resíduo cru, que foi levado até ao próximo PASSO. 220/322
PASSO G A uma solução gelada (0°C) de trimetilfosfonoacetato (0.90 mL, 6.24 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 60% NaH em óleo mineral (não lavado; 194.6 mg, 4.86 mmol) em três porções. A mistura heterogénea foi diluída ainda com THF (10 mL) e foi mexida à temperatura ambiente durante 2.5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida em banho de gelo durante 15 minutos e depois foi tratada com o resíduo isolado no PASSO F (530.5 mg) em THF (30 mL) . O banho de gelo foi removido e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um intervalo de 45 minutos. A reacção foi parada com uma solução aquosa de ácido cítrico (50 mL) e extraída em EtOAc (2x50 mL) . A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; 70% EtOAc em heptano) para se obter um sólido branco.
PASSO H A mistura heterogénica do sólido isolado no PASSO G (286.5 mg, 0.915 mmol), e 10% Pd/C (72 mg) em MeOH (65 mL) foi agitada sobre 50 psi de gás H2 à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma cama de Celite®, e o bolo filtrado foi lavado com CHCl3/MeOH (50 mL) . O filtrado orgânico foi concentrado para se obter um sólido. A reacção foi repetida com mais sólido preparado como no PASSO G (177.4 mg) para se obter mais produto sólido. Os dois lotes foram combinados e levados para o próximo PASSO sem mais manipulação.
PASSO I
Uma mistura do composto isolado no PASSO H (400.0 mg, 221/322 1.2 7 mmol) e hidróxido de litio (65.8 mg, 2.75 mmol) em 7:3 THF:H20 (40 mL) foi mexida durante 3 horas e depois foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi tratada com ácido cítrico (764.2 mg, 3.98 mmol) e água (25 ml) e depois foi mexida durante 15 minutos e depois foi extraída em CHC13 (3x50mL). A solução orgânica foi lavada com H20 (50 mL), seca (Na2SC>4 ), filtrada e concentrada para se obter um sólido branco.
PASSO J À suspensão arrefecida (10°C) do sólido isolado no PASSO I (331.6 mg, 1.10 mmol), trietilamina (0.21 mL, 1.50 mmol) e hidrato de N-hidroxibenzotriazole (204.6 mg, 1.51 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado N-metil-ciclohexilamina (0.20 mL, 1.52 mmol), trietilamina (0.29 mL, 2.08 mmol) e 1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida HC1 (289.3 mg, 1.51 mmol). Depois da reacção ser mexida a 0°C durante 1 hora, o banho de gelo foi removido, e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois foi mexida durante mais 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com CHC13 (75 mL), lavada com H20 (4x75 mL), seca (Na2SC>4 ), filtrada, e concentrada num resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica; 6% MeOH em CHC13) para se obter um resíduo.
PASSO K
Uma solução do resíduo isolado no PASSO J (382.4 mg, 0.966 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (3 mL) e mexida durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada para se obter um resíduo, que foi basificado com NaHC03 aquoso, extraído em CHC13 (12x40 ml) . Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04 ), filtrados, e evaporados para se obter um óleo. 222/322
PASSO L
Uma mistura de 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (189.9 mg, 0.781 mmol) e o óleo isolado no PASSO K (231.2 mg, 0.781 mmol) em MeOH (15 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 40 horas e depois foi arrefecida num banho de gelo durante 30 minutos. A mistura de reacção foi tratada com NaBH4 (65.5 mg, 1.73 mmol) e foi mexida durante 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi parada com NH4C1 aquoso (50 mL) e depois foi extraída em CHC13 (2x50 mL). A solução orgânica foi seca (Na2S04 ), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de silica, 6% MeOH em CHCI3) para se obter uma goma amarela.
PASSO M
Uma mistura heterogénea da goma amarela (345.7 mg, 0.660 mmol) isolada no PASSO L e 10% Pd/C (74.5 mg) em EtOH (70 mL) foi agitada sob 53 psi de gás H2 à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma cama de Celite®, e o bolo filtrado foi lavado com EtOH (50 mL) . O filtrado orgânico foi concentrado num sólido amarelo às camadas que foi levado para o próximo PASSO sem mais manipulação.
PASSO N A uma solução do sólido isolado no PASSO M (290.2 mg, 0.5886 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 3M brometo de cianogeno em CH2C12 (200 pL, 0.600 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 20 horas, e depois foi tratada com uma solução de brometo de cianogeno adicional (25 pL) e foi aquecida a 55°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi concentrada num resíduo que foi purificada por preparativo TLC (4 pratos côncavos de gel de silica; 80:18:2 223/322 CHC13 :MeOH :NH40H) para se obter o composto titular como um sólido acastanhado como a sua base livre.
Uma solução da base livre (135.0 mg) em CHC13 (3 mL) foi acidificada com IN HC1 (0.5 mL) em Et20 e foi mais diluida com Et20 (75 mL) . O sal HC1 foi recolhido por filtragem e seco na estufa de vácuo a 50°C para se obter o composto titular, um residuo, como uma mistura 6:4 de rotâmeros, como sal HC1. MH+ =519 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 51.00-2.10 (m, 21H), 2.15- 2.25 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.75 (s, 0.4x1 H), 2.85 (S, 0.6x1 H), 3.40-3.50 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H) , 6.65 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 8.25 (br s, 2H), 11.70-11.75 (m, 1H)
Exemplo 48 (S)-enantiómero de 4-cis-([4-(2-Amlno-6-fenoxi-4H- quinazolina-3-il-4- ciclohexil-butiril]-metil-amino}-ácido ciclohexanocarboxilico (Composto #739)
PASSO A A uma solução mexida de cis-4-(tert-butoxicarbonilamino) ácido ciclohexano carboxilico (7.19 g, 29.6 mmole) em THF (100 mL) a 0°C, foram lentamente 224/322 adicionados bolinhas de hidreto de alumínio e lítio (6.73 g, 177 mmole). Depois da adição do hidreto de alumínio e lítio, a solução foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a solução foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados Tartarato de potássio e sódio tetrahidratado e água para terminar a reacção. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. Foi usado etanol para lavar a almofada. 0 filtrado foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em 6N ácido hidroclórico (50 mL) . A solução foi concentrada para se obter um óleo incolor que foi usado directamente no próximo PASSO sem mais purificação. MH+= 144.0
PASSO B À solução mexida (S)-enantiómero de 4-tert- butoxicarbonilamino-4-ácido ciclohexil-butírico (preparada como no Exemplo 28, PASSO E) (10.07 g, 35.3 mmole), o óleo isolado no PASSO A (9.51 g, 52.9 mmole), e DIPEA (18.5 mL, 106.2 mmole) em DMF (100 mL), HBTU (9.51 g, 25.1 mmole) foi adicionado. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi diluída com éter dietil (300 mL) . A solução foi extraída com IN HC1 (80 mL) três vezes e uma vez com água, e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada para se obter um óleo incolor. MH+ 411.1
PASSO C
Uma mistura mexida do óleo isolado no PASSO B (13.20 g, 32.1 mmole) em solução aquosa 15% bicarbonato de sódio (150 mL), brometo de sódio (0.661 g, 6.4 mmole), e TEMPO (0.1005 g, 6.4 mmole) em acetona (400 mL) foi arrefecida 225/322 para 0°C, e ácido tricloroisocianúrico (14.94 g, 64.3 mmole) foi adicionado lentamente durante 30 min. A solução depois foi aquecida para a temperatura ambiente e foi mexida a essa temperatura durante 24 horas. A solução foi filtrada através de Celite®. O solvente orgânico foi evaporado. Foi adicionado carbonato de sódio (5.0 g) . A solução foi lavada com acetato de etilo uma vez e depois foi acidificada com IN HC1. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para se obter um óleo incolor. MH+= 425.3
PASSO D A uma solução mexida do óleo isolado no PASSO C (7.4 g, 17.4 mmole) em diclorometano (lOOmL), ácido trifluproacético (100 mL) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi concentrado. Água (50 mL) foi adicionada. Bicarbonato de sódio foi adicionado até a solução deixar de borbulhar. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para se obter um sólido branco que foi usado directamente na próxima reacção.
PASSO E
A uma solução mexida do sólido isolado no PASSO D em diclorometano (100 mL), 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (3.85 g, 15.8 mmole), ácido acético (4.0 mL) e peneiras moleculares 4A (5.0 g) foram adicionados. Após ser mexida à temperatura ambiente durante 20 min, a solução foi arrefecida para 0°C, e triacetoxiborohidrido de sódio (3.36 g, 15.8 mmole) foi adicionado lentamente à solução. A 226/322 solução foi mexida a essa temperatura durante 7-8 horas, e depois foi deixada aquecer durante a noite. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. 0 filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi tratado com IN HC1 (30 mL) . A solução foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa IN NaOH duas vezes. Os extractos aquosos combinados foram acidificados pela adição de IN HC1. A solução foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado para se obter um sólido com uma ligeira coloração.
MH+= 552.3 PASSO F A uma solução do sólido isolado no PASSO E (2.80 g, 3.6 mmole) numa mistura de solvente de THF (40 mL) e etanol (60 mL), 10% de paládio sobre carbono (1.24 g) foi adicionado. A solução foi sujeita a hidrogenização durante 1 hora a 30 psi. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite® para se obter uma solução.
PASSO G À solução obtida no PASSO F, brometo de cianogeno (3M em dlclorometano, 2.5 mL, 7.6 mmole) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois foi concentrada. Água (100 mL) foi adicionada. Bicarbonato de sódio foi adicionado até não se observar mais borbulhagem. A solução foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. Depois de se remover o solvente, o resíduo foi purificado sobre coluna de gel de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e metanol de 227/322 99:1 a 70:30 para se obter o composto titular como um sólido branco. MH+= 547.5 1H NMR (300 MHz, DMSO), 50.83-2.27 (m, 24H), 2.54 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 3H), 6.95- 7.16 (m, 6H), 7.35-7.41 (m, 2H), 8.04 (br s, 1H)
Exemplo 49 (S)-Enantiómero de 4-cis-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H- quinazolin-3-il)-4- (tetrahidro-piran-4-il-butiril-metil-amino)-ácido ciclohexanocarbóxilico (Composto #745)
PASSO A
Uma solução mexida do óleo isolado no Exemplo 59, PASSO A (6.69 g, 27.5 mmole) em 15% solução aquosa de bicarbonato de sódio (80 mL), brometo de sódio (0.566 g, 5.5 mmole), e TEMPO (0.0859 g, 5.5 mmole) em acetona (200 mL) foi arrefecida para 0°C, e ácido tricloroisocianúrico (12.78 g, 55.0 mmole) foi adicionado lentamente durante 30 min. A mistura de reacção depois foi aquecida até à temperatura ambiente e foi mexida a essa temperatura durante 24 horas e depois foi filtrada através de Celite®. O solvente orgânico foi evaporado. Bicarbonato de sódio (5.0 g) foi adicionado. A solução foi lavada com acetato de etilo uma vez e depois foi acidificada com IN HC1. A 228/322 solução resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado para se obter um sólido branco.
MH+= 256.1 PASSO B
Cloreto de acetilo (4.0 mL, 55 mmole) foi adicionado lentamente a metanol a 0°C, e a mistura foi mexida a essa temperatura durante 30 min. O sólido isolado no PASSO A (7.31 g, 28.4 mmole) foi adicionado. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente. Após ser mexida à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de acetona e éter dietil para se obter um sólido branco.
MH+= 172.2 PASSO C A uma solução mexida do (S)-enantiómero de 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(tetrahidro-piran-4-il)-ácido butirico (Exemplo 32, PASSO 1)(0.74 g, 2.57 mmole), o sólido isolado no PASSO B (0.59 g, 2.84 mmole), e DIPEA (1.8 mL, 10.3mmole) em DMF (10 mL), HBTU (1.27 g, 3.3 mmole) foi adicionado. Após ser mexida à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi diluída com éter dietil (50 mL) . A solução foi lavada com IN HC1 (20 mL) três vezes e uma vez com água, e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada para se obter um óleo com ligeira coloração. MH+=441.2 229/322
PASSO D A uma solução mexida do óleo isolado no PASSO C (1.23 g, 2.8 mmole) em diclorometano (25 mL), ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi concentrada. Água (50 mL) foi adicionada. Bicarbonato de sódio foi adicionado até não haver mais borbulhagem na solução. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para se obter um óleo negro.
PASSO E A uma solução mexida do sólido isolado no PASSO D (0.28 g, 1.15 mmole) em diclorometano (10 mL), 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeidom (0.39 g, 1.15 mmole), ácido acético (0.2 mL), e peneiras moleculares 4A (0.9 g) foram adicionados. Após ser mexida à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi arrefecida para 0°C, e
triacetoxiborohidrido de sódio foi lentamente adicionado à solução. A solução foi mexida a essa temperatura durante 8 horas e depois foi deixada aquecer durante a noite. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução foi lavada com solução aquosa IN NaOH duas vezes e uma vez com água e depois foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para se obter um sólido com uma ligeira coloração. MH+=568
PASSO F 230/322 A uma solução do sólido isolado no PASSO E (0.47 g, 0.83 mmole) em etanol (50 mL), 10% de paládio em carbono (0.37 g) foi adicionado. A mistura foi sujeita a hidrogenização durante 1 hora a 30 psi. A mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de Celite® para se obter uma solução.
PASSO G À solução obtida no PASSO F, brometo de cianogeno (3M em diclorometano, 0.42 mL, 1.26 mmole) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois foi concentrada. O residuo foi purificado sobre HPLC para se obter um sólido branco como o seu sal TFA. MH+= 563.2
PASSO H A uma solução mexida do sólido isolado no PASSO G (0.045 g, 0.066 mmole) numa mistura solvente de THF (1.0 mL), metanol (1.0 mL), e água (1.0 mL), IN NaOH aquoso (0.6 mL) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante 58 horas. A mistura de reacção foi neutralizada com IN HC1 e depois foi purificada por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco como o seu sal TFA. MH+= 549.3 1R NMR (300 MHz, DMSO), 51.30-2.27 (m, 18H) , 2.55 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H), 3. 88 (m, 3H), 4.39-4.45 (m, 2 H), 6.96- 7.04 (m, 5H) , 7-11-7. 16 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H) , 7.93 (s, 2H), 10.76 (s, 1H) , 12.1 (s, 1H).
Exemplo 50 231/322 (S) Enantiómero de 4-cis-([4-(2-Amino-6-fenoxi>4H-quinazolin-3-il)-4- ciclohexil-butiril])-(2-hidroxi-etil)-aminol-ácido ciclohexanocarboxílico (Composto #749)
PASSO A
Uma solução de c/s-4-ácido aminociclohexanocarboxílico sal HC1 (10.27 g, 71.7 mmole), benzil álcool (36.4 mL, 351.7 mmole), e ácido monohidrato p-tolueno sulfónico (16.37 g, 86.0 mmole) em tolueno (500 mL) foi refluxada num balão de base redonda montado com um condensador e captação Dean-Stark durante 24 horas. A seguir, a mistura de reacção foi arrefecida para 0°C, e éter dietil foi adicionado. Foi produzido um precipitado branco e recolhido por filtragem. O precipitado foi dissolvido em acetato de etilo (400 mL) . A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de sódio três vezes e cloreto de sódio aquoso saturado uma vez e depois seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido para se obter um óleo incolor.
MH+= 234.0 PASSO B A uma solução mexida do óleo isolado no PASSO A (6.25 232/322 g, 26.8 mmole) em metanol (100 mL), foi adicionado benziloxiacetaldeido (3.76 mL, 26.8 mmole). Após ser mexida à temperatura ambiente durante uma hora, a solução foi arrefecida para 0°C. Borohidreto de sódio (1.01 g, 26.7 mmole) foi lentamente adicionado à solução. Depois da solução ter sido mexida a 0°C durante uma hora, 2n HC1 (30 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com éter dietil duas vezes e depois foi basificada por adição de carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. como fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado duas vezes e uma vez com cloreto de sódio e depois secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido para se obter um óleo incolor.
MH+= 368.3 PASSO C A uma solução mexida do (S)-enantiómero de 4-tert-butoxicarbonilamino-4-ácido ciclohexil-butírico (preparada como no Exemplo 28, PASSO E) (2.67 g, 10.3 mmole), o óleo isolado no PASSO B (3.78 g, 10.3 mmole), e DIPEA (3.3 mL, 34.5 mmole) em DMF (50 mL), HBTU (4.61 g, 12.1 mmole) foi adicionado. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi diluída com éter dietil (200 mL). A solução foi extraída com IN HC1 (20 mL) três vezes e uma vez com água e seca sobre sulfato de magnésio. Este material foi purificado numa coluna de gel de sílica com 10:90 a 60:40 acetato de etilo:heptano para se obter um óleo incolor.
MH+= 635.4 PASSO D A uma solução mexida do óleo isolado no PASSO C (4.34 233/322 g, 6.8 mmole) em diclorometano (20 mL), ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi concentrada. Água (50 mL) foi adicionada. Bicarbonato de sódio foi adicionado até não haver mais borbulhagem na solução. A mistura resultante foi extraida com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para se obter um óleo incolor que foi usado directamente na reacção seguinte.
PASSO E A uma solução do sólido isolado no PASSO D em etanol (60 mL), 10% de paládio sobre carbono (1.2 g) foi adicionado. A solução foi sujeita a hidrogenização durante 4 horas a 50 psi. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite® para se obter um sólido branco.
MH+= 355.2 PASSO F A uma solução mexida do sólido isolado no PASSO E (0.47 g, 1.3 mmole) e 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.29 g, 1.2 mmole) em diclorometano (40 mL), ácido acético (0.2 mL) e peneiras moleculares 4A (1.0 g) foram adicionados.
Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante 30 minutos, a solução foi arrefecida para 0°C, e triacetoxiborohidrido de sódio(0.51 g, 2.4 mmole) foi adicionado lentamente à solução. A solução foi mexida a essa temperatura durante 8 horas, e depois foi deixada aquecer durante a noite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi tratado com acetato de etilo (100 mL) . A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O 234/322 filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio três vezes e uma vez com salmoura e então foi seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado para se obter um óleo incolor.
MH+= 582.3 PASSO G A uma solução do sólido isolado no PASSO F (1.36 g, 2.3 mmole) numa mistura de solvente de THF (10 mL) e etanol (60 mL), 10% de paládio sobre carbono (1.4 g) foi adicionado. A solução foi sujeita a hidrogenização durante 30 minutos a 30 psi. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite® para se obter uma solução. O solvente foi removido, e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi extraída com uma solução saturada de bicarbonato de sódio duas vezes e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido para se obter um resíduo que foi usado directamente no PASSO seguinte.
PASSOU
Ao resíduo obtido no PASSO G, brometo de cianogeno (3M em diclorometano, 0.42 mL, 1.26 mmole) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para se obter o composto titular como um sólido branco, como o seu sal TFA. MH+= 577.3 1H NMR (300 MHz, DMSO), 51.30-2.49 (m, 25H), 3.28 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 6.97- 7.07 (m, 5H) , 7.14-7.16 (m, 1H) , 7.36-7.40 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 10.77 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) 235/322
Exemplo 51 (S) Enantiómero de 4-cis-([4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-4- (tetrahidro-piran-4-il-butiril-(2-hidroxi-etil)-amino -ácido ciclohexanocarboxílico (Composto #750)
PASSO A A uma solução arrefecida com gelo de (S)-enantiómero de 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(tetrahidro-piran-4-il)-ácido butirico (2.4 g, 8 mmol), preparada como no Exemplo 32, PASSO I, cis-4-(2-benziloxietilamino)ácido ciclohexanocarboxílico benzil ester (3.0 g, 8.1 mmol), preparada como para o Exemplo 61, PASSO B, HOBT (1.4 g, 10 mmol) em CH2C12 (lOOmL), TEA (2.3 mL, 16 mmol) foi adicionado seguido de 1,3- dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (2.0 g, 10 mmol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois foi mexida durante a noite. A seguir, EtOAc (200 mL) foi adicionado, e esta solução foi lavada com uma solução de ácido cítrico, uma solução de NaHCCb e uma solução de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgS04, e evaporada para se obter um óleo. O produto cru (óleo) foi purificado por cromatografia em coluna (1:1 hexano:EtOAc) para se obter um óleo incolor. 236/322 ΜΗ+637.3 PASSO Β
Uma solução do óleo incolor isolado no PASSO A (4.8 g, 7.5 mmol) em 5%TFA:CH2C12 (100 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Mais 2 mL de TFA foi adicionado, e a solução foi mexida à temperatura ambiente durante mais uma hora. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado para se obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (300mL). A solução resultante foi lavada com soluções aquosas de NaHC03 e de NaCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgSCh , e evaporada para se obter um óleo castanha claro.
MH+537.2 PASSO C
Uma solução do óleo isolado no PASSO B (1.9 g, 3.5 mmol), 2-nitro-5-fenoxibenzaldeido (0.86 g, 3.5 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 4 horas. A seguir, NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.1 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi vazado para dentro de uma solução saturada de NaHC03 e então foi extraída com EtOAc (2 X 200 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada. Cromatografia de coluna (1:1 heptano:EtOAc) produziu um óleo amarelo. MH+ 764.1
PASSO D 237/322 A uma solução do óleo isolado no PASSO C (1.45 g, 1.9 mmol) em MeOH (250 mL), pó de zinco (16.7 g) e NH4C1 (2.0 g, 38 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. O zinco residual foi removido por filtragem através de Celite®. Depois do MeOH ter sido removido, EtOAc (300 mL) foi adicionado, a solução foi lavada com soluções aquosas de NaHC03 e de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter um óleo castanho claro.
MH+ 734.4 PASSO E
Uma solução do óleo isolado no PASSO D (0.67 g, 0.9 mmol) e BrCN (3M em CH2CI2, 0.31 mL, 0.93 mmol) em EtOH (20 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um residuo cru, como o seu sal HBr, que foi usado directamente na reacção seguinte.
MH+759.9 PASSO F
Uma solução do residuo isolado no PASSO E (0.35 g, 0.42 mmol) e 10% Pd sobre carbono (0.18 g) em EtOH (100 mL) foi sujeita a hidrogenização a 10 psi durante 48 horas. A mistura de reacção então foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado para se obter um residuo. Purificação por HPLC produziu o composto titular como um residuo, como o seu sal tfa MH+ 579.1 1ti NMR (300 MHz, CD3OD): 50.91-1.25 (m, 4H), 1.51-1.76 (m, 10H), 2.02-2.21 (m, 8H), 3.3-3.61 (m, 8H), 3.9-3.99 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.84 Hz, 238/322 2Η), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.11 ( m, 1H), 7.35 (m, 2H).
Para além do composto titular desejado, separação HPLC produziu o (S)-enantiómero de 4-( [4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-(2-benziloxi-etil)-amino]-ácido ciclohexanocarboxílico (Composto #751) :
MH+ 669.2, MH' 667.4 1H NMR (300 MHz, CD3OD) : 51.17-1-33 (m, 4H), 1.46-1.68 (m, 6H), 1.76-1.89 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 6H), 3.13-3.29 (m, 2H), 3.43 -3.54 (m, 1H), 3.53-3.54 (d, J=5.16 Hz, 2H), 3.94-4.02 (m, 1H) , 4.06 (d, J = 5.16 Hz, 2H), 4.46 (S, 2H), 6.68 (d, J = 2.33 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.28-7.3 (m, 8H) .
Exemplo 52 (S)-4-tert-Butoxicarbonilamino-5-ácido metil-hexanóico (Smrcina, M., Majer, P., Majerova, E., Guerassina, T.A., Eissenstat, M.A.,
Tetrahedron, 1997, 53 (38), 12867)
O 239/322 PASSO A: (R)-M-(2.2-Dimetil-4.6-dioxo-n .31dioxeno-5- carbonil)-2-ácido metil-propin-carbâmico, tert- butil ester
Um balão de quatro gargalos 5 L (equipado com agitador mecânico, entrada de nitrogénio, termopar e rolha de vidro) foi carregado com Boc-D-Valine (143.6 g, 0.661 mol) e diclorometano (2.8 L). A reacção foi arrefecida a ~3°C num banho de gelo, e então 4-N,N-dimetilaminopiridina (124.6 g, 1.02 mol) e ácido de Meldrum (104.8 g, 0.727 mol) foram adicionados à reacção. Na mistura de reacção foi depois adicionado 1-3-(dimetilaminopropil)] -3- etilcarbodiimida
hidrocloreto (EDC1, 139.4 g, 0.727 mol) durante um periodo de 5 minutos, e depois a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 18 horas (durante a noite) . A mistura de reacção foi lavada com 5% (peso/peso) bisulfato de potássio aquoso (4x600 mL), seca (MgSCh ), e a solução foi usada directamente no PASSO seguinte sem concentração ou purificação. Uma pequena porção foi concentrada e apresentou os dados analíticos que se seguem.
Espectro de Massa (Electrospray, modo Negativo): m/z= 342 (M-l). HPLC: Rt = 5.051 min; ABZ+PLUS, 3 prn, 2A x 50 mm
Gradiente: A = água (0.1% TFA), B = ACN (0.1%TFA) a 0.75 mL/min
Inicial: A:B, 90:10.t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 -4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100) PASSO B: (S) [1-(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5- ilmetil)-2-metil-Propil]-ácido carbâmico, tert-butil ester 240/322
Num balão de quatro gargalos 5 L (equipado com agitador mecânico, entrada de nitrogénio, termopar e rolha de vidro), foi carregado com uma solução de (R)-[1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxeno-5-carbonil)-2-metil-propil-ácido carbâmico, tert-butil ester em diclorometano preparada no PASSO A em cima, (-3.2 L) . A reacção foi arrefecida a ~3°C num banho de gelo, e foi adicionado ácido acético (437 g, 7.27 mol). A mistura de reacção foi depois tratada, com grânulos de borohidreto de sódio (62.5 g, 1.65 mol), que foram adicionados em porções durante 1 hora. Durante a adição, a temperatura de reacção aumentou até ~9°C e foi mexida a essa temperatura durante 1.5 horas e depois foi dividida em duas porções. Cada porção foi vazada para dentro de salmoura (1 L), mexida (magneticamente) durante 20 minutos, e separada. Cada fase orgânica foi lavada com salmoura (3x750 mL) e água distilada (2x500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh ) e concentradas para se obter produto cru. O produto cru foi dissolvido em heptano-diclorometano (~1:1) e carregado num cartucho Biotage 150M (2.5 kg gel de silica) e depois eluido com heptano (2 L), 15:85 (14 L), 3:7 (16 L), e 1:1 acetato de etilo-heptano (8 L) para se obter duas fracções principais. A primeira fracção produziu o material desejado contaminado com impurezas ligeiras.
Ponto de Fusão: 108-112°C
Rotação óptica: [a]D = -10.2° (c 4.15, MeOH, 23°C) A segunda fracção produziu mais produto, que apresentou os dados analíticos que se seguem.
Ponto de fusão: 115-117°C
Rotação óptica: [a]D = -11.2° (c 4.18, MeOH, 23°C)
Espectro de massa (Electrospray, modo Negativo): m/z= 241/322 328 (M-l) HPLC: Rt = 3.700 min; ABZ+PLUS, 3 μιη, 2.1 x 50 mm
Gradiente: A = água (0.1 % TFA), B = ACN (0.1 %TFA) a 0.75 mL/min
Inicial: A:B, 90:10.t = 0.00-4.00 min (A: B, 10:90), t = 4.00 -4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100) PASSO C: (S)-2-lsopropil-5-oxo-pirrolidina-l-ácido carboxilico tert- butil ester
Num balão de um gargalo 3 L, (equipado com barra agitadora magnética e um condensador com entrada de nitrogénio) foi carregado com (S)-[1-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-2-metil-propil]-ácido carbâmico, tert- butil ester preparado no PASSO B em cima (147 g, 0.446 mol) e tolueno (1.4 L). A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e depois arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo para se obter produto cru como um óleo residual. O produto cru foi dissolvido em heptano (-200 ml) e carregado num Biotage 75 L (800 g gel de silica) e eluido com heptanos (1 L) ; 1:9 (7 L), e 1:3 acetato de etilo-heptano (2 L) para se obter o produto como um óleo.
[a]D = -71.9° (c 1.05
Rotação óptica: CHC13, 23°C); valor lit (R) +77.4° (c 1.4 CHCI3) [a]D = -72.20 (c 0.983
Rotação óptica: MeOH, 23°C)
Análise de elementos: C12H21NO3:
Calculado:
%C = 63.41, %H = 9.31, %N 6.16 242/322
Encontrado: %C = 63.51, %H = 9.35, %N = 6.41 PASSO D: (S) 4-tert-Butoxicarbonilamino-5-ácido metil- hexanoico
Um balão 2 L de um gargalo (equipado com barra agitadora magnética, e uma entrada de nitrogénio) foi carregado com (S)-2-isopropil-5-oxo-pirrolidina-l-ácido carboxilico, tert- butil ester preparado no PASSO C em cima (77.4 g, 6.341 mol) e acetona (260 mL) . A esta solução foi adicionada 1M hidróxido de sódio aquoso (408 mL, 0.408 mol), e a mistura de reacção foi mexida durante 30 minutos. A acetona foi removida em vácuo e a massa aquosa resultante foi acidificada, com agitação vigorosa, por adição de bisulfato de sólido (55 g, 0.45 mol) e diluida a 1 L com água desionizada. A massa foi mexida durante 2 horas e o sólido branco resultante foi recolhido por filtragem, lavado com água desionizada, e seca numa estufa de vácuo para se obter o produto como um sólido branco.
Ponto de fusão: 107-109°C
Rotação óptica: [a]D = -6.40° (c 4.13, MeOH, 23°C); valor lit (R) +2.9° (c 1.4, EtOH)
Espectro de massa (Electrospray, modo Positivo): m/z= 267.9 (M+Na)
Análise de elementos: C12H23NO4:
Calculado: %C = 58.75, %H = 9.45, %N = 5.71 Encontrado: %C = 58.84, %H = 9.21, %N = 5.60 O enantiómero oposto foi preparado de modo idêntico começando de Boc-L-Valine e deu os dados analíticos que se seguem. 243/322
Ponto de fusão: 91-95°C
Rotação óptica: [a]D = +5.49° (c 3.16, MeOH, 23°C) Espectro de massa (Electrospray, modo Positivo): m/z= 268.0 (M+Na)
Titração Karl Fisher: 0.20% (peso/peso); indicada 0.3 mol eq. hidrato.
Análise de elementos: CI2H23NO4 · 0.3 H20:
Calculado: %C = 57, ,49, %H = 9, ,49, %N = 5, .59 Encontrado: %C = 57, ,78, %H= 10, ,04, %N = 5, .21
Exemplo 53 (S)-4-tert-Butoxicarbonilamino-ácido 5-metil-hexanoico, benzil ester
Um balão de um gargalo de 50 mL, com fundo redondo (equipado com um agitador magnético e uma entrada de nitrogénio) foi carregado com (S)-4-tert butoxicarbonilamino-5-ácido metil-hexanóico preparado como no Exemplo 63 em cima (500 mg, 2.04 mmol), carbonato de cesio(1.99 g, 6.11 mmol), cloreto de benzila (773 mg, 6.11 mmol), e tetrahidrofurano (15 mL). A reacção foi mexida à temperatura ambiente durante três dias (fim de semana) e 244/322 depois foi aquecida sob refluxo suave durante 6 horas. A mistura de reacção foi vazada para dentro de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraida com éter de etilo (2x100 mL). Os orgânicos combinados foram secos e concentrados para se obter 1 g de produto cru. O resíduo foi dissolvido em heptano-diclorometano (9:1, ~7 mL) e eluído através de um cartucho de 12 g Isco gel de sílica para se obter o composto titular como um sólido.
Ponto de fusão: 94~96°C
Rotação óptica: [a]D = -8.52° (c 4.08, MeOH, 23°C) Espectro de massa (Electrospray, modo Positivo): m/z = 357.9 (M+Na)
Análise de elementos: C19H29NO4:
Calculado: %C = 68.03, %H = 8.71, %N = 4.18 Encontrado: %C = 68.06, %H = 8.97, %N = 4.07 HPLC: Rt = 4.157 min; ABZ+PLUS, 3 pm, 2.1x50 mm
Gradiente: A = água (0.1 % TFA), B = ACN (0.1 %TFA) a 0.75 mL/min.
Inicial: A:B, 90:10 t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10 - 6.00 min (A:B, 0:100)
Quiral HPLC: Rt = 5.865 min; Chiralpak AD, 10 pm , 4.6 x 250 mm
Isocrático: Hexano:Iso-Propanol (9:1) A pequena quantidade de enantiómero foi sintetizada como uma referência e teve as seguintes características (19415-84A) .
Ponto de fusão: 94-96°C.
Espectro de massa (Electrospray, modo Positivo): m/z= 357.9 (M+Na) 245/322 HPLC: Rt = 4.208 min; ABZ+PLUS, 3 μιη, 2.1 x 50 mm Gradiente: A = água (0.1 % TFA), B = ACN (0.1 %TFA) a 0.75 mL/min Inicial: A:B, 90:10 t = 0.00 - 4.00 min (A:B, 10:90), t = 4.00 - 4.10 min (A:B, 0:100), t = 4.10-6.00 min (A:B, 0:100)
Quiral HPLC: Rt = 11.376 min; Chiralpak AD, 10 μιη, 4.6 x 250 mm.
Isocrático: Hexano:Iso-Propanol (9:1)
Avaliação do quiral HPLC indicou um enantiomérico adicional de -97.3% para cada isómero. Isto indica que nesta rota sintética há pouca ou nenhuma racemização.
Exemplo 54 -4-Cloro-2-dimetoximetil-l-nitro-benzeno
ci
Uma mistura de 5-cloro-2-nitro-benzaldeido (0.0792 mol), trimetoxi-metano (0.126 mol) e PTSA (0.00079 mol) em metanol (80 mL) foi refluxada até que o 5-cloro-2-nitro-benzaldeido reagiu completamente. A mistura foi arrefecida, Na2C03 foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida durante 5 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 55 (3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona 246/322
Fenil-acetonitrilo (0.0793 mol) em DMA (lOOml) foi mexido à temperatura ambiente e 50% NaH (0.0793 mol) foi adicionado como porções. A mistura foi mexida à temperatura ambiente até ter terminado a evolução de H2. TDA-1 (0.004 mol) foi adicionado e 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benzeno (0.0793 mol) em DMA. (30 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi mexida a 60°C e a 100°C durante a noite. 50% NaH (0.0793 mol) voltou a ser adicionado e a mistura foi mexida outra vez à temperatura ambiente. A mistura foi vazada com cuidado sobre gelo / água e levada até cerca de pH 6-7 com CH3COOH. O produto foi extraido com CH2C12. A camada orgânica foi seca (MgSCg ) e evaporada. DMA foi evaporado por uso de bomba de vácuo elevado para se obter 0 composto titular como um resíduo.
Uma mistura do composto titular preparada como acima se descreve e K2C03 (0.0939 mol) em DMA (420 mL) foi mexida à temperatura ambiente com borbulhagem de ar através da solução durante a noite. A mistura foi vazada em água e extraída com CH2C12. A camada orgânica foi seca (MgSCg ) e evaporada. O resíduo (26.4 g) foi purificado num filtro de vidro sobre gel de sílica (eluente: hexano-.CHC13 20:80). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 56 5-Benzoil-2-nitro-benzaldeido 247/322
Uma mistura de (3-dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona (0.0659 mol) e 5N HC1 (40 mL) em CH3C1 (80 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A seguir a mistura foi refluxada durante 4 horas. Depois do arrefecimento, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi alcalizada por adição gota a gota de NH4OH. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSCg ) e evaporada. O residuo (14.6 g) foi cristalizado de éter disopropil/EtOAc (50 mL:20 mL). O precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropil/EtOAc, éter disopropil e seco em vácuo a 50°C para se obter o composto titular como um residuo,
Exemplo 57 (4-Amlno-3-{[3-(ciclohexil-metil-amino)-propilaminol-metil-fenil)-fenil-metanona
Uma mistura de 5-benzoil-2-nitrobenzaldeido (0.0058 mol) em THF (100 ml) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (1 g) como um catalisador na presença de 4% solução de tiofeno (1 mL). Após aceitação de H2 (3 equiv), a mistura foi colocada num autoclave. N-ciclohexil, N-metil-propano-1,3-diamina 248/322 (0.01 mol) e CaH2 (0.5 g) foram adicionados e a mistura foi reagida sob 10 atm de C02 e 50 atm de H2 a 50°C durante 16 horas. Quando a reacção terminou, a mistura foi purificada sobre gel de silica num filtro de vidro (eluente: 90:10 CH2C12: (CH30H:NH3) ) . As fracções do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um residuo.
Exemplo 58 {2-Amino-3-[3-(ciclohexil-metil-amino)-propil]-3.4-dihidro-quinazolina 6-il-fenil-metanona (Composto #15)
Uma mistura de (3—{[3-(Ciclohexil-metil-amino)-propilamino]-metil}-4-nitro-fenil)-fenil-metanona (0.0037 mol) em etanol (40 mL) foi mexida à temperatura ambiente. Brometo de cianogeno (0.0055 mol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 4 horas, depois arrefecida e o precipitado resultante foi filtrada e seco. Esta fracção foi recristalizada de CH3CN, depois filtrada e recristalizada de metanol, filtrada, lavada com éter diisopropil, e depois seca para se obter o composto titular como um sólido.
Exemplo 59 3-(2-Amino-6-benzoil-4H-quinazolina-3-in-N-ciclohexil-N metil-Propionamida 249/322 ο
CXA ι
Uma mistura de 3-(2-amino-5-benzoil-benzilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.017) preparada como se descreve no Exemplo 3 em etanol (250 mL) foi mexida à temperatura ambiente e brometo de cianogeno (0.027 mol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida e refluxada durante 3 horas, então arrefecida. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e seco para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 60 3-(2-Amlno-6-benzoil-4H-quinazolina-3-il) -N-ciclohexil-N-metil-Propionamida
Brometo de cianogeno (O.Ollmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-amino-5-benzoil-benzilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.01 mol) em metanol (200 mL), mexida à temperatura ambiente. A solução de reacção foi mexida durante o fim de semana à temperatura ambiente, depois mexida e refluxada durante mais 5 horas. O solvente foi evaporado para se obter um resíduo. O resíduo foi cristalizado de acetato de etilo (100 mL). O precipitado 250/322 resultante foi filtrado e seco. A fracção do produto foi recristalizado de 2-propanol (50 mL) . Os cristais foram filtrados e secos para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 61 3-[2-Amlno-6-(hidroxi-fenil-metinl-4H-quinazolina-3-il-N-ciclohexil-N-metil-propionamida
a.
Uma mistura de 3-(2-amino-6-benzoil-4H-quinazolin-3-il)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.0056 mol) em metanol (60 mL) e THF (30 mL) foi mexida à temperatura
ambiente. A seguir, NaBH4 (0.0056 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi mexido em H20 e depois extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi separada e seca, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: 94:6 CH2CI2: (CH30H:NH3)) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 62 3-(2-Amino-6-benzil-4H-quinazolina-3-il-N-ciclohexil-N-metil-Propionamida 251/322 α. υ Η,Ν
Uma mistura de 3-[2-amino-6-(hidroxi-fenil-metil)-4H- quinazolin-3-il]-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0. 0012 mol) em metanol (40 mL) e HCl/2-propanol (0.5 mL) foi hidrogenizado a 50°C com 10% Pd/C (0.4 g) como um catalisador. Depois da absorção de H2 ( ;i equiv.) , a mistura de reacção foi filtrada sobre Dicalite e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi triturado sob éter dlisopropil, depois os sólidos resultantes foram filtrados e secos para se obter o composto titular como um sólido.
Brometo de cianogeno (0.0030 mol) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-5-[3-[(ciclohexilmetil)amino]fenoxi]-N-propil-benzenemetamina (0.0027 mol) em etanol (100 mL) e a mistura de reacção foi mexida durante 2 horas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi convertido na base livre com uma solução aquosa de NaHC03, e a mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04 ), e filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi separado por cromatografia líquida de alto rendimento de fase invertida sobre rp-18, depois foram recolhidas duas fracções de produto e o solvente foi evaporado para se obter os compostos títulos, cada um como um sólido branco.
Exemplo 63 3-(2-Amino-5-benzoi1-benzilamino)-N-ciclohexil-N>metil-252/322 propionamida
O
^2"*
H 3-(5-Benzoil-2-nitro-benzilamino)-N-ciclohexil-N-metil-propionamida (0.01 mol) foi convertido na sua base livre correspondente. Uma mistura da base livre (0.01 mol) em metanol (200 mL) foi hidrogenizada sob condições atmosféricas, com 5% Pt/C (2 g) como um catalisador na presença de 4% de solução de tiofeno (1 mL). Após absorção de H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Tolueno foi adicionado ao resíduo, depois evaporado novamente para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 64 (3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-fenil-metanona o
N> (3-Dimetoximetil-4-nitro-fenil)-morfolina-4-il-fenil-acetonitrilo (0.7 mol) em CH3CO2H (1500ml) foi mexido e refluxado durante 30 min. A mistura foi vazada sobre gelo / água e extraída com éter diisopropil. A camada orgânica foi lavada com água alcalina e água. A camada orgânica foi seca (MgS04 ) e evaporada para se obter um resíduo. As 253/322 camadas aquosas que continham produto foram extraídas com CH2C12. A camada orgânica foi seca (MgS04 ) e evaporada para se obter um resíduo. Os resíduos combinados foram purificados num filtro de vidro sobre sílica (eluente: CH2C12) . As fracções puras foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 65 3-3-Dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina
K2C03 (0.34 mol), seguido de 4-cloro-2-dimetoximetil-1-nitro-benzeno (0.2 mol) foi adicionado a uma solução de 3-amino-fenol (0.3 mol) em DMA (400 mL) e a mistura de reacção foi mexida durante a noite a 130°C. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em H20 e a mistura foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCg ), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: CH2C12 100 %). As fracções de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 66 3-(3-Dlmetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina
K2CO3 (0.076 mol) foi adicionado a uma mistura de 3-amino-fenol (0.069 mol) em etanol (200 mL) e a mistura foi mexida durante 10 min à temperatura ambiente, depois 4-cloro-2-dimetoximetil-l-nitro-benzeno (0.046 mol) foi adicionado e a mistura de reacção foi mexida durante 16 horas a temperatura de refluxo. A mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e extraído duas vezes com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCh ), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2IOO %). As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 67 N-[3-(3-Dlmetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenin-benzenosulfonamida
"'O
Uma mistura de 3-(3-dimetoximetil-4-nitro-fenoxi)-fenilamina (0.013 mol) em THF (100 mL) e TEA (200 mL) foi 255/322 mexida à temperatura ambiente e uma mistura de cloreto de benzenosulfonil (0.013 mol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota e depois a mistura de reacção foi mexida durante a noite à temperatura ambiente e novamente durante a noite a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi mexido em h20. Depois de extracção com CH2C12, a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Biotage (eluente: CH2C12 100%). As fracções mais puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um residuo.
Exemplo 68 Ácido etenesulfonico ciclohexil-metil-amido
Q
Uma mistura de N-metilciclohexilamina (0.048 mol) e TEA (0.053 mol) em DCM (200 mL) foi arrefecida num banho de gelo a 5°C, e então uma solução de 2-cloro-etanosulfonil cloreto (0.048 mol, 97%) em DCM (20 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente e então foi lavada com H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04 , e filtrada, e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 69 256/322 Ácido 2-Amino-etanosulfonico ciclohexil-metil-amido o.
Ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amide (0.0167 mol) foi reagido com uma mistura de metanol/amónio (10 mL) num autoclave durante 16 horas à temperatura ambiente, e depois o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 90:10 CH2CI2: (CH3OH:NH3) ) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um residuo.
Exemplo 70 2- (5-Benzoi1-2-nitro-benzilamino)-ácido etanesulfónico ciciohexil-metil-amido
NaBH(OAc)3 (0.014 mol) foi adicionado a uma mistura de 2-amino-ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amido (0.0091 mol) e 5-benzoil-2-nitro-benzaldeido (0.0091 mol) em DCE (150 mL) . A mistura de reacção foi então mexida durante a noite à temperatura ambiente e depois lavada com solução saturada de NaHC03. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04 , filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: 100% CH2CI2) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o 257/322 composto titular como um resíduo.
Exemplo 71 etanosulfónico 2-(2-Amlno-5-benzoil-benzilamino)-ácido ciclohexil- metil-amido
Uma mistura de 2-(5-benzoil-2-nitro-benzilamino)-ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amido (0.009 mol) em metanol (150 mL) foi hidrogenizada com 10% Pd/C (1 g) como um catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) . Depois da absorção de H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre Biotage (eluente: 98:2 CH2CI2:CH3OH) . As fracções mais puras do produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado para se obter o composto titular como um resíduo.
Exemplo 72 2-(2-Amino-6-benzoil-4H-qulnazolin-3-in-ácido etanosulfónico ciclohexil- metil-amido
258/322
Uma mistura de 2-(2-amino-5-benzoil-benzilamino)-ácido etanosulfónico ciclohexil-metil-amido (0.0054 mol) e brometo de cianogeno (0.0080 mol) em etanol (100 mL) foi mexida e refluxada durante 2 horas, e depois a mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente. Após filtragem, o residuo do filtro foi lavado com éter disopropil e seco sob vácuo para se obter o composto titular como um sólido.
Exemplo 73 2-[4-(2-Amlno-6-fenoxi-4H-qulnazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamlnol-3R-tert-ácido butoxi-propionico e 2 - [4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il-4S-tetrahidro-piran-4-il)- butirilamino]-3R-hidroxi-ácido propiónico
.0.
PASSO A A uma solução arrefecida com gelo de H-D-Ser(t-
Butil)OCH3HCI, 4-tert-butoxicarbonilamino-4-(4- tetrahidropiranil)-ácido bútrico (0.5 g, 1.8 mmol) e HOBT (0.32 g, 2.4 mmol) em CH2CI2 (50 mL), TEA (0.7 mL) foi 259/322 adicionado, seguido da adição de 1,3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDC, 0.45 g, 2.4 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e mexida durante a noite. Acetato de etilo (200 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com uma solução de ácido- HC1 diluida (cerca de 0.1 N, 50 mL), NaHC03 saturada aquosa, e uma solução aquosa de NaCl. A camada orgânica foi seca com MgSCg . Após filtragem, o EtOAc foi evaporado para se obter 3-(R)-tert-butoxi-2-[4-tert- butoxicarbonilamino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]- ácido propiónico metil ester como um óleo cru. MH+444.9 PASSO B:
Uma solução do óleo isolado no PASSO A (0.8 g, 1.8
mmol) em TFA (5% em CH2CI2, 50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado, e EtOAc (100 mL) foi adicionado. O extracto orgânico foi lavado com uma solução aquosa de NaHC03 e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgS04 , filtrada, e evaporada para se obter 2-[4-amino-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-tert-butoxi-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH+345.0 PASSO C:
Uma solução do óleo isolado no PASSO C (0.5 g, 1.4 mmol) e 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.35 g, 1.4 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) foi mexido à temperatura ambiente durante 5 horas, e depois NaBH(0Ac)3 (0.6g, 2.8 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à 260/322 temperatura ambientes durante 3 horas. A mistura de reacção foi depois vazada dentro de EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSC>4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia em coluna (1:1 heptano/EtOAc) produziu 3-(R)-tert-butoxi-2-[4-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH+571.9 PASSO D: A uma solução do óleo isolado no PASSO C (0.37 g, 0.65 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 0.05 g de 10% Pd sobre carbono activado sob N2. A mistura de reacção foi sujeita a hidrogenização sob 5 psi durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi evaporado para se obter 2-[4-(2-amino-5-fenoxi-benzilamino)-4-(S)- (tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-tert-butoxi-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH +542.0 PASSO E: A uma solução do óleo isolado no PASSO D (0.29 g, 0.53 mmol) foi adicionado BrCN (3M em CH2CI2, 0.18 mL) em EtOH (20 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado para se obter um óleo que foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 minutos. O precipitado que se formou foi recolhido para se obter 2-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-tert-butoxi-ácido propiónico metil ester como um sólido, como o seu sal HBr correspondente. MH +567.9 261/322 PASSO F: A uma solução do sólido isolado no PASSO E (0.4 g, 0.7 mmol) em MeOH (20 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH (0.04 g, 1.7 mmol). A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite e depois foi acidificada (pH=2) com ácido cítrico. O MeOH foi removido por vácuo para se obter um óleo cru que foi purificado por Gilson HPLC para se obter 2-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4-(S) -(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3-(R)-tert-butoxi-ácido propiónico como um sal TFA. MH+ 553.8 :H NMR (300 MH z, CDCI3) : 51. 17 (s, 9H), 1.60 -2.40 (m, 9H), 3. 28-3.36 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.83- 3.97 (m, 4H), 4.14 (d , J=14.4 Hz, 1H), 4.32 (d, 25 J=14.4 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H) , 6.73 (d, J=2.3 Hz, 1H, ), 6.95 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H) PASSO G:
Uma solução do sal isolado no PASSO H (0.4 g) em 30% TFA/ CH2CI2 (5 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para se obter um óleo cru que foi purificado por Gilson HPLC para se obter 2— [4— (2 — amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butirilamino]-3R-hidroxi-ácido propiónico como a sal TFA. MH + 497.9 XH NMR (300 MHz, CDC13) : 51.27-1.36 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 4H), 2.17-2.46 (m, 3H), 3.23 -3.34 (m, 2H), 3.85- -3.95 (m, 5H), 3.83-3.97 (m, 4H), 4.15 (d, J= =14.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=14 .3 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 262/322 6.95 (m. 4H), 7.11 (t, J=7.38 Hz, 1H), 7.3 (m, 2H) .
Exemplo 74 2 - { [r4 - (2-Amlno-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S- (tetrahidro-piran-4 - il)- butirin-metil-amino)-3R-benziloxi-ácido proplónico ,0.
ASSO A:
Uma solução de Boc-D-Ser(Benzil)-OH (1 g, 3.4 mmol), CH3I (2M em éter dietil, 16 mL) em DMF (16 mL) foi arrefecida para 0°C antes de ser adicionado NaH (60% wt., 0.31 g, 7.2 mmol). A mistura de reacção foi mexida sob 0°C durante 5 horas antes de ser guardada durante a noite num congelador. Mais CH3I (2M em éter dietil, 5 mL) foi adicionado e continuou a ser agitada durante 5 horas. A reacção foi parada com água e acidificada a pH 3 com HC1 antes da extracção com éter dietil (4x100 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04 e evaporada para se obter 3R-benziloxi-2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-ácido propiónico como um óleo cru. H+210.0 (MH+ -Boc) PASSO B:
Uma solução do óleo isolado no PASSO A (1.1 g, 3.4 mmol), concentrado H2SO4 (0.7 mL) em MeOH (50 mL) foi refluxada durante 24 h. Mais H2SO4 (1 mL) foi adicionado, e a mistura de reacção foi refluxada durante mais 5 horas. 263/322 0 MeOH foi removido sob vácuo. A uma mistura de reacção foi então adicionado CH2C12 (100 mL), e a camada aquosa foi basifiçada com NH4OH. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 , filtradas, e evaporadas para se obter 3R-benziloxi-2-metilamino-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH +223.9 PASSO C: A uma solução arrefecida com gelo do óleo isolado no PASSO C (0.7 g, 3 mmol), 4-tert-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-ácido bútirico (0.76 g, 3 mmol) e HOBT (0.6 g, 4.4 mmol) em CH2C12 (100 mL) , TEA (0.87 mL, 7 mmol) foi adicionado seguido da adição de 1,3- dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (EDO, 0.8g, 4.2 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e mexida durante a noite. A mistura de reacção foi acidificada pela adição de solução aquosa de ácido citrico. Esta mistura foi depois extraída por EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e evaporadas para se obter 3R-benziloxi-2-{[4-tert-butoxicarbonilamino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH +492.9 PASSO D:
Uma solução do óleo isolado no PASSO C (1.5 g, 3 mmol) em TFA (10% em CH2C12, 100 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente e a maior parte do TFA foi evaporado para se obter uma solução que foi basificada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com 264/322 CH2C12 (2x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e evaporadas para se obter 2-{[4-amino-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benziloxi-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH +392.9 PASSO E:
Uma solução do óleo isolado no PASSO D (0.5 g, 1.3 mmol), 2-nitrc-5-fenoxi-benzaldeido (0.33 g, 1.3 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. NaBH(OAc)3 (0.58 g, 2.6 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reacção foi depois vazada para dentro de EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavado com salmoura, seca com MgS04 , filtrada, e evaporada. Cromatografia de coluna (1:1 heptano: EtOAc) produziu 3R-benziloxi-2-{metil-[4-(2-nitro-5-fenoxi- benzilamino)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-amino}-ácido propiónico metil ester como um óleo. MH +620.8 PASSO F: A uma solução do óleo isolado no PASSO E (0.5 g, 0.8 mmol) em MeOH (lOmL) foi adicionado 0.1 g de 10% Pd sobre carbono activado sob N2. A mistura de reacção foi sujeita a hidrogenização sob 5 psi durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtragem, e o filtrado foi evaporado para se obter 2-{[4-(2-amino-5-fenoxi-ben2ilamino)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benziloxi-ácido propiónico metil ester como um óleo. 265/322 ΜΗ + 590.8 PASSO G:
Uma solução do óleo isolado no PASSO F (0.48 g, 0.8 mmol), BrCN (3M em CH2C12,0.41 mL) em EtOH (50 mL) foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. O EtOH foi evaporado. O óleo resultante foi mexido em éter dietil (50 mL) durante 30 min, e o precipitado que se formou foi recolhido para se obter 2-{[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benziloxi-ácido propiónico metil ester como um sólido, como o seu sal HBr correspondente. MH +615.8 PASSO H: A uma solução do sólido isolado no PASSO G (0.24 g, 0.4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado IN NaOH (0.6 mL). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite antes de acidificação com ácido cítrico. O metanol foi evaporado para se obter um óleo cru que foi purificado por Gilson HPLC para se obter 2-{ [4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-(tetrahidro-piran-4-il)-butiril]-metil-amino}-3R-benziloxi-ácido propiónico como o seu sal TFA. MH +601.7 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 51.18-2.18 (m, 11H) , 2.9 (s, 3H), 3.27-3.36 30 (m, 2H) , 3.8-4.0 (m, 4H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.50 (d, J=ll. 87 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J=11.87 Hz, 1H) , 6.7 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.8-7.0 (m, 4H) , 7.1-7.2 (m, 2H) , 7.28-7.33 (m, 6H) .
Exemplo 75 266/322 4-{[2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-il)-4S-ciclohexil butiril]-metil-amino}-S.R- ácido ciclohexanocarboxílico amido PASSO A: À solução mexida de 4-{ [4-{2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolln-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino} - S.Flácido ciclohexanocarboxilico (1.51 g, 2.3 mmol) e trietilamina (0.95 mL, 6.8 mmol) em diclorometano (50 mL), dl-tert-butil dicarbonato (1.25 g, 5.7 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi depois mexida à temperatura ambiente durante a noite. NiN— diisopropiletilamina (1.0 mL, 5.8 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante mais 48 horas à temperatura ambiente. Diclorometano (50 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (1.0 M) duas vezes e uma vez em água e depois seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter um sólido branco. O sólido foi dissolvido em THF (20 mL). Hidróxido de sódio (1 N, 3.8 mL, 3.8 mmol) foi adicionado. A solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi acidificada a pH 4 pela adição de uma solução aquosa de ácido hidroclórico (1.0 N) . A solução foi extraida com acetato de etilo duas vezes. Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água e secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 4-{[4-(2-tert-butoxicarbonilamino-6-fenoxi-4H-qulnazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ácido ciclohexanocarboxilico como um sólido branco. MH += 647.4. 267/322 PASSO B: À solução mexida do sólido branco isolado no PASSO A (0.104 g, 0.16 mmole), cloreto de amónio (0.017 g, 0.32 mmole), e N, N-dilsopropiletilamina (0.08 mL, 0.48 mmole) em DMF (1.0 mL), hbtu (0.073 g, 0.19 mmole) foi adicionado. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reacção foi diluída com éter dietil (3.0 mL) . A mistura de reacção foi extraída com ácido hidroclórico aquoso (1.0 N) duas vezes, uma vez com água, e seca sobre sulfato de sódio. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada num resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1.0 mL) . Ácido trifluoacético (1.0 mL) foi adicionado. A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi então concentrada num resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC para se obter 4-{[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quiazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-metil-amino}-S,R-ácido ciclohexanocarboxílico amido como um sólido branco. MH += 546.7. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 57.83 (s, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 6.90-7.20 (m, 5H), 6.74 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 2H), 3.50- 3.90 (br m, 3H) , 2.00-2.40 (m,5H), 1.00-2.00 (m, 21H) .
Exemplo 76 4-(2-Amlno-6-fenoxi-4H-quinazolln-3-vO-4S.N-diciclohexil-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil-butiramido
268/322 PASSO A:. À solução mexida de N-ftaloilglicina (11.92 g, 58 mmol) em diclorometano 200 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de oxalil (7.5 mL, 87 mmol). DMF (duas gotas) foi depois então adicionado. A solução resultante foi concentrada depois de ser mexida durante quatro horas à temperatura ambiente. Deoclorometano (100 mL, seco) foi então adicionado ao resíduo. Benzilamina (9.5 mL, 87 mmol) foi adicionada lentamente à solução resultante. Trietilamina (12 mL, 87 mmol) foi então adicionada lentamente à solução. Diclorometano (200 mL) e metanol (50 mL) foram adicionados 30 minutos depois de se terminar a adição de trietilamina. A solução resultante foi extraída com uma solução de 2 N HC1 duas vezes, e solução 1 N NaOH uma vez e uma vez 1 N HC1, e depois seca sobre MgSCU . A solução foi filtrada e concentrada para se obter N-benzil-2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida como um sólido branco. MH += 294.9. PASSO B:
Dissolução do sólido branco isolado no PASSO A (8.02 g, 27.2 mmol) em acetonitrilo (100 mL) foi conseguida por aquecimento ao refluxo. Depois da solução ser arrefecida para 0°C, NaN3 (2.30 g, 35.4 mmol) e anidrido trifluorometanesulfónico (10 g, 35.4 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi então mexida à temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano (200 mL) foi adicionado. A solução resultante foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado três vezes e uma vez com salmoura e depois seca sobre MgSCg . A solução foi filtrada e concentrada para se obter 2-(1-benzil-lH-269/322 tetrazol-5-ilmetil)-isoindole-1,3-dione como um sólido branco. MH += 320.0 PASSO C: À solução mexida do sólido, isolado no PASSO B (7.88 g, 24.7 mmol) em etanol (300 mL), foi adicionada hidrazina (1.58 g, 49.3 mmol). A mistura de reacção foi então refluxeada durante quatro horas. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, o sólido branco da solução foi
removido por filtragem. 0 filtrado foi concentrado. Acetonitrilo ( 50 mL) foi adicionado ao resíduo. O precipitado da solução foi removido por filtragem. O filtrado foi concentrado para se obter um óleo incolor que foi tratado com IN HC1 em éter dietil para se obter C-(l-benzil-1 H-tetrazol-5-il)rmetilamina como um sólido branco, como o seu sal HC1 correspondente. MH+ =190.1 PASSO D: À solução mexida do sólido isolado no PASSO C (3.27 g, 14.5 mmol) em metanol (100 mL), acetato de sódio (1.43 g, 17.4 mmol) e ciclohexanone (1.65 mL, 15.9 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi concentrada, e então THF (50 mL) e diclorometano (50 mL) foram adicionados. A solução foi arrefecida para 0°C, e triacetoxiborohidrido de sódio(6.14 g, 29 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi mexida a essa temperatura durante seis horas e depois à temperatura ambiente durante seis horas. A mistura de reacção foi concentrada num resíduo. O resíduo foi dissolvido em 1 N solução de ácido hidroclórico (50 mL). A solução resultante foi extraída com éter dietil uma vez. Bicarbonato de sódio foi adicionado lentamente dentro da 270/322 solução aquosa até não ser observada mais borbulhagem na solução. A solução foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados de acetato de etilo foram secos sobre MgS04. A solução foi concentrada para se obter (l-benzil-lH-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil-amino como um óleo incolor. MH + = 272.1. PASSO E: À solução mexida de 4-tert-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-ácido bútrico (2.63 g, 9.2 mmole), o óleo isolado no PASSO D (2.50 g, 9.2 mmole), e Ni,N- diisopropiletilamina (3.2 mL, 18.4 mmole) em DMF (50 mL), HBTU (4.19g, 11.0 mmole) foi adicionado. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi diluída com éter dietil (200 mL). A solução foi extraída com água três vezes e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi depois concentrada para se obter {3 —[(1 -benzil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil- carbamoil]-l S-ciclohexil-propil}-ácido carbâmico tert-butil ester como um óleo incolor. MH + = 539.2. PASSO F: À solução mexida do óleo isolado no PASSO E (2.34 g, 4.3 mmol) em THF (50 mL) e etanol (50 mL), Pd(OH)2 (3.25 g, 20% sobre carbono) foi adicionado. A solução foi hidrogenizada a 50 psi à temperatura ambiente durante cinco horas. A solução foi filtrada e concentrada para se obter um sólido branco. MH+= 449.0. A uma solução do sólido branco (1.29 g, 2.9 mmole) em diclorometano (21 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (21 mL). A solução 271/322 resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada para se obter 4-amino-4S,N-diciclohexil-N-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como um resíduo como o seu sal TFA correspondente. PASSO G: A uma solução mexida do material isolado no PASSO G (0.66 g) em metanol (30 mL), 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.318 g, 1.3 mmole), e acetato de sódio (0.32 g, 3.9 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi concentrada até à secagem. Diclorometano (30 mL), THF (30 mL) e peneiras moleculares 4A (4 g) foram adicionadas. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução resultante foi arrefecida para 0°C. Triacetoxiborohidrido de sódio(0.55 g, 2.6 mmol) foi adicionado lentamente à solução. A solução foi mexida a 0°C durante 8 horas e depois aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. Éter dietil (200 mL) foi adicionado. A solução resultante foi filtrada e extraída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado três vezes e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 4S,N-diciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-N-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como um óleo com uma ligeira coloração. MH += 575.8.
PASSO H A uma solução do óleo isolado no PASSO H (0.35 g, 0.6 mmole) em etanol (20 mL) e THF (20 mL), 10% de paládio
sobre carbono (0.27 g) foi adicionado. A solução resultante foi sujeita a hidrogenização durante 1 hora a 20 psi. A solução resultante foi filtrada. Brometo de cianogeno (3 M em diclorometano, 0.30 mL, 0.9 mmole) foi adicionado. A 272/322 solução foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi depois concentrada num resíduo. 0 resíduo foi purificado por HPLC para se obter 4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S,N-diciclohexil-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-butiramida como um sólido branco, como o seu sal tfa correspondente. MH += 570.9 ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO) , 57.85 (s, 2H) , 6.73-7.41 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.00-2.45 (m, 3H), 1.00-2.00 (m, 23H) .
Exemplo 77 {[4-(2-Amlno-6-fenoxi-4H-quinazolina -3-il)-4S-ciclohexil- butiril]- ciclohexil-amino}-ácido acético
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO D, excepto pela substituição do sal cloridrato de aminoacetonitrila para o produto do Exemplo 152, PASSO C, ciclohexilamino-acetonitrilo, foi preparado como um sólido branco. H + = 139.1. PASSO B:
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO E, excepto pela substituição do produto do Exemplo 153, PASSO A, para o produto de Exemplo 152, PASSO D, [3-(cianometil-ciclohexil-carbamoil)-1 S-ciclohexil-propil]-ácido carbâmico tert-butil ester foi preparado como um óleo com 273/322 uma ligeira coloração. MH += 406.4. PASSO C: À solução mexida do óleo isolado no PASSO B (6.10 g, 15.0 mmole) em diclorometano (20 mL), ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado. A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi depois concentrada. Uma solução de ácido nidroclórico (1 N, 10 mL) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi extraída com éter dietil uma vez. Bicarbonato de sódio foi adicionado até não ser observada mais borbulhagem da solução aquosa. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio. A solução resultante foi filtrada e concentrada para se obter [(4-amino-4S-ciclohexil-butiril)-ciclohexil-amino]-ácido acético como um sólido cinzento. MH+= 324.0 PASSO D: À solução mexida do sólido isolado no PASSO C (3.40 g, 10.5 mmole),. 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (2.71 g, 11.1 mmole) em THF (20 mL), diclorometano (40 mL) e 4 A peneiras moleculares (6 g) foram adicionadas. Depois de ser mexida à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi arrefecida para 0°C. Sódio triacetoxi-borohidreto (4.72 g, 22.3 mmol) foi adicionado lentamente à solução. A solução resultante foi mexida a 0°C durante 8 horas e depois aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. Éter dietil (200 mL) foi adicionado. A solução resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi 274/322 extraído com uma solução de 1 N HC1 três vezes. Os extractos aquosos HC1 combinados foram neutralizados pela adição de bicarbonato de sódio sólido. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. Os extractos combinados de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter ciclohexil-[4-Ciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-butiril]-amino}- ácido acético como um óleo com uma ligeira coloração. MH += 551.0. PASSO E:
No seguimento do procedimento do Exemplo 152, PASSO H, excepto pela substituição do produto do PASSO D em cima para o produto do Exemplo 152, PASSO G, {[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril]-ciclohexil-amino}-ácido acético foi preparado como um sólido branco. MH += 546.0 XH NMR (300 MHz, DMSO) , 510.80 (s, 1H), 7.91 6.96-7.47 (m, 8H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.81-3.87 2.00-2.45 (m, 5H), 1.00-2.00 (m, 23H). (s, 1H), (m, 3H),
Exemplo 78 3-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolina-3-0-N-(4-ciano-ciclohexiO-3S- ciclohexil-N-metil-propionamida
275/322 PASSO A: À solução mexida de Boc-D-ciclo-hexilglicina (4.25 g, 16.5 mmol) e trietilamina (2.7 ml, 19.8 mmol) em THF (100 mL) a 0°C, foi adicionado cloroformato de etilo. A solução resultante foi mexida a essa temperatura durante 1 hora. Diazometano em éter dietil, preparada de fresco de N-metil-N-nitrosouréia (6.0 g, 58.2 mmol), foi adicionado lentamente à solução. A solução foi mexida a 0°C durante duas horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etilo (100 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com ácido hidroclórico aquoso (1.0 N) uma vez, uma vez com bicarbonato de sódio saturado, e depois foi seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter um sólido branco. XH NMR (300 MHz, CDC13) , 55.40 (brs, 1H) , 5.12 (br m, 1H), 4.04 (br m, 1H), 0.98-1.76 (m, 11H), 1.43 (s, 9H) . PASSO B: À solução mexida do sólido branco (4.99 g, 17.6 mmol) isolado no PASSO A numa mistura de solvente de THF (100 mL) e água (10 mL) a 0°C, foi adicionado trifluoroacetato de prata (0.78 g, 3.5 mmol) em trietilamina (7.3 mL, 52.7 mmol). A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente no escuro durante quatro horas. Éter dietil (100 mL) foi então adicionado. A solução resultante foi extraída com hidróxido de sódio aquoso (1.0 N) três vezes. As fases aquosas combinadas foram acidificadas com uma solução de 2 N HC1. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados de 276/322 acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 3-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-ácido propiónico como um sólido com coloração ligeira. 1H NMR (300 MHz, CDC13), 55.63 (br s, 1H) , 3.74 (br, 1H), 2.57 (br m, 2H), 0.98-1.76 (m, 11H), 1.44 (s, 9H). PASSO C:
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO E, excepto substituindo o sólido do PASSO B em cima para 4-tert-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-ácido butirico e N-(4-cianociclohexil), N-metilamina hidrocloreto para o óleo isolado no Exemplo 152, PASSO D, foi obtido um óleo de coloração ligeira. MH += 292.0
Seguindo o Exemplo 153, PASSO C, excepto substituindo o óleo de ligeira coloração pelo sólido isolado no Exemplo 153, PASSO B, 3-amino-N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-propionamida, foi preparado como um óleo de ligeira coloração. PASSO D:
Seguindo o procedimento do Exemplo 153, PASSO D, excepto substituindo o óleo Isolado no PASSO C em cima pelo sólido isolado no Exemplo 153, PASSO C, (1.63g, 89%)N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-3-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-propionamida foi preparado como um sólido de ligeira coloração. 1n NMR (300 MHz, CDCI3) , 58.14 (m, 1H) , 6.90-7.50 (m, 277/322 7Η) , 4.96 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.50-2.83 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.08-1.79 (m, 15H). PASSO E:
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO H, excepto substituindo o óleo isolado no PASSO D em cima pelo óleo isolado no Exemplo 152, PASSO G, 3-(2-amino-6:fenoxi-4H-quinazolln-3-il)-N-(4-ciano-ciclohexil)-3S-ciclohexil-N-metil-propionamida foi preparado como um sólido branco. MH += 513.9 58.00 (br s, 2H) , 6.89-7.43 2.77 (s, 3H), 2.60-2.95 (m, 1H NMR (300 MHz, DMSO) , (m, 8H), 4.09-4.51 (m, 3H), 4H), 1.00-2.00 (m, 19H).
Exemplo 79 1-[4-(2-Amlno-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril])- octahidro-indole-2S-ácido carboxilico
PASSO A: A uma solução mexida de Boc-L-octahidroindole-2S-ácido carboxilico (0.98g, 3.64 mmol) numa mistura de solvente de diclorometano (20 mL) e metanol (3.0 mL) a 0°C, trimetilsilil) diazometano (2.0 M em hexano, 5.5 mL, 10.9 278/322 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante duas horas. A solução foi depois concentrada num resíduo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (11 mL) . TFA (11 mL) foi depois adicionado. A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante uma hora. A solução foi depois concentrada. Água (20 mL) foi adicionada seguido de bicarbonato de sódio sólido adicional. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter octahidro-indole-2S-ácido carboxílico metil ester como um óleo incolor. MH+=184.1 PASSO B:
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO E, excepto substituindo o óleo isolado no PASSO A em cima pelo óleo isolado no Exemplo 152, PASSO D, l-(4-tert- butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-butiril)-octahidro-indole-2S-ácido carboxílico metil ester foi preparado como um óleo com uma ligeira coloração. MH+= 450.9. PASSO C:
Seguindo o procedimento do Exemplo 153, PASSO C, excepto substituindo o óleo isolado no PASSO B em cima pelo óleo isolado no Exemplo 153, PASSO B, 1-(4-amino-4-ciclohexil-butiril)-octahidro-indole-2S-ácido carboxílico metil ester foi preparado como um sólido cinzento. MH+=351.2 279/322 PASSO D:
Seguindo o procedimento do Exemplo 153, PASSO D substituindo o sólido isolado no PASSO C em cima pelo sólido isolado no Exemplo 3, PASSO C, 1-[4-S-ciclohexil-4-(2-nitro-5-fenoxi-benzilamino)-butiril]-octahidro-indole-2S-ácido carboxilico metil ester foi preparado como um óleo com uma ligeira coloração. MH+= 578.2. PASSO E:
Seguindo o procedimento do Exemplo 152, PASSO H, excepto substituindo o óleo isolado no PASSO D em cima pelo óleo isolado no Exemplo 152, PASSO G, 1-[4-(2-amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril] -octahidro-indole- 2S-ácido carboxilico metil ester foi preparado como um sólido branco. MH+= 573.3. PASSO F: A uma solução para ser mexida do sólido isolado no PASSO E (0.1365 g, 0.20 mmol) numa mistura de solvente de THF (1.0 mL) e metanol (1. 0 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (1.0 M, 0.6 mL, 0.60 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi mexida à temperatura ambiente durante três horas. A solução foi depois acidificada com ácido hidroclórico aquoso (2.0 Μ). A solução foi purificada por HPLC para se obter 1—[4—(2— Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S- ciclohexil-butiril]-octahidro-indole-2S-ácido carboxilico como um sólido branco. MH+=559.3 280/322 XH NMR (300 ΜΗζ, DMSO) 510.96 (s, 1Η) , 8.03 (s, 2Η) 7.34-7.62 (m, 2Η), 6.95-7.23 (m, 6Η), 4.10-4.50 (m, 3Η) 3.71 -3.81 (m, 1Η), 3.05-3.09 (m, 1H), 0.73-2.34 (m, 28H).
Exemplo 80 4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S.N-diciclohexil-N-[2R-{3R.4S.5S-trihidroxi-6R-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil-butiramida
PASSO A: 2-CiclohexÍlamino-etanol (11.6 g, 81 mmol) foi colocado numa mistura de 1:1 dioxeno:água (200 mL), e carbonato de sódio (8.6 g, 81 mmol) foi então adicionado. A solução resultante foi arrefecida com um banho de gelo e Bbc-anidrido e (18.6 mL, 81 mmol) em dioxeno (50 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite, e depois foi parada com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com IN HC1, NaHC03 saturada e salmoura e depois foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para se obter um óleo límpido. XH NMR (300 ΜΗζ, DMSO): 51.0-1.3 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.45-1.8 (m, 6H), 3.1 (s, 2H), 3.4 (rri, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.6 (m, 1H). 281/322 PASSO B: O óleo do PASSO A (4.67 g, 19.2 mmol) e 8-D-glucose pentaacetato (15 g, 38 mmol) foram absorvidos em DCM seco (50 mL) . A mistura de reacção foi arrefecida com um banho de gelo e trifluoreto de boro dietil eterato (23.86 mL, 190 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi completa, e o grupo Boc tinha sido removido. A mistura de reacção foi vazada para dentro de água gelada e extraída com DCM. Os extractos de DCM foram combinados e lavados com uma solução de NaHC03 fria saturada e salmoura e depois foram secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para se obter um resíduo que foi purificado em coluna de fase normal com 95/5 DCM/MeOH para se obter um óleo. 'h NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1. ,0- -1.3 (m, 5H), 1.6- -1. (m, 6H) , 1. 95 1 is, 3H) , 1.98 1 (s, 3H) I 2.05 (s , 3H), 2.1 (s 3H), 2 . .38 (m, 1H) , 2. .75 (m, 2H) , 3. ,64 (m, 2H) , 3 .94 (m 1H), 4 . .12 (m, 1H) , 4. ,26 (m, 1H) , 4. ,55 (d, 1H), 4 .98 (t 1H), 5. 1 (t , 1H) ,5. 2 (t, 1H) . PASSO C: A uma solução do óleo do PASSO B (3.0 g, 6.3 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionado 4-tert-butoxicarbonilamino-4-ciclohexil-ácido butírico (1.85 g, 6.3 mmol), HOBT (1.06 g, 7.9 mmol), EDC (1.5 g, 7.9 mmol) e DIPEA (1.6 mL, 9.5 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi parada com água, e a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi lavado com NaHC03 saturada e salmoura e depois foi seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado numa 282/322 coluna de fase normal com 95/5 DCM/MeOH para se obter um óleo amarelo claro. MH+741.0 PASSO D: 0 óleo do PASSO C (2.0 g, 2.7 mmol) foi absorvido em DCM (20 mL) e depois tfa (10 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi parada com NaHC03 saturada e extraída com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para se obter um residuo que foi usado no próximo PASSO sem mais purificação. MH+6 41.0 PASSO E: O produto do PASSO D (1.0 g, 1.56 mmol) e 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.42 g, 1.56 mmol) foram absorvidos em metanol (20 mL) e mexidos à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida com um banho de gelo. Uma pelete de borohidreto de sódio (0.18 g, 4.8 mmol) foi adicionada, e a mistura de reacção efervesceu. Após 1 hora, a reacção foi parada com ácido acético para um pH neutro. Acetato de etilo foi adicionado, e a solução resultante foi lavada com uma solução de NaHCCb saturada e salmoura e depois seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para se obter um resíduo que foi purificado numa coluna de fase normal com 98/2 DCM/MeOH para se obter um resíduo. MH+ 867.9 PASSO F: 283/322 0 resíduo do PASSO E (0.5 g, 0.5 7 mmol) foi colocado em etanol (15 mL) e 10% Pd/C (0.10 g) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida sob H2 durante 4 horas. A mistura de reacção foi depois filtrada através de Celite. O solvente foi removido para se obter um resíduo como material cru. MH+837.9 PASSO G: O material cru do PASSO F (0.5 g, 0.57 mmol) foi absorvido em etanol (8 mL), e então 3M brometo de cianogeno em DCM (0.288 mL, 0.86 mmol) foi adicionado. A mistura de reacção foi mexida a 80°C durante 2.5 horas. A mistura de reacção foi parada com uma solução de NaHC03 saturada e depois extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo para se obter um resíduo que foi purificado numa coluna de fase normal com 97.5/2.5 DCM/MeOH para se obter um sólido branco. MH+ 863.0 PASSO H: A uma solução do sólido branco preparada no PASSO G (0.10 g, 0.12 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado monohidrato de hidrazina (75 pL, 2.4 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 2.5 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado no HPLC. As fracções desejadas foram tornadas básicas com uma solução de NaHC03 saturada e extraídas com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi absorvido 284/322 em isopropanol (4 mL) e 01N HC1 foi adicionado, seguido da adição de água (8mL). A solução resultante foi congelada e liofilizada para se obter o composto titular como um pó branco. MH+695.4 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.8-1.3 (m, 10H), 1.32-1.75 (m, 12H), 1.8-2.8 (m, 5H), 3.2-4.5 (m, 16H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.1 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H), 7.9 (s,2H), 10.6 (S.1H)
Exemplo 81 (3-{[4-(2-Amino-6-fenoxi-4H-quinazolin-3-il)-4S-ciclohexil-butiril- ciclohexil-amino} propil} -ácido carbâmico 3R.4R.S5.6S-tetrahidroxi-tetrahidro-piran-2R-ilmetil ester
285/322 PASSO A: lmidazole-1-ácido carboxílico 3,4,5,6-tetraquis-benziloxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil ester (0.114 g, 0.18 mmol), sintetizado de acordo com o procedimento revelado em Ora. Biomol. Chem.. 2003, 1, 767-771, foi absorvido em THF (10 mL) sob N2. 1,3- diaminopropano (0.067 mL, 0.72 mmol) e trietilamina (0.278 mL, 1.8 mmol) foram adicionados, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi parada com água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água e salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo para se obter um óleo amarelo que foi levado ao PASSO seguinte, sem mais purificação. MH+ 641.0 PASSO B: O óleo amarelo do PASSO A (0.10 g, 0.16 mmol) e ciclohexanona (0.032 mL, 0.32 mmol) foram tomados THF (10 mL) . A mistura de reacção foi então mexida à temperatura ambiente durante 1 hora. Triacetoxiborohidrido de sódio(0.135 g, 0.64 mmol) foi adicionado, e a mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etilo foi adicionado, e a solução resultante foi lavada com uma solução de NaHCCb aquosa saturada e salmoura, e depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo para se obter um óleo que foi levado ao PASSO seguinte sem mais purificação. MH+ 723.0 PASSO C: A uma solução do óleo do PASSO B (2.58 g, 3.6 mmol) em 286/322 DMF (35 mL) foi adicionado (S)-4-f-butoxicarbonilamino-4-acido ciclohexilbutírico (1.27 g, 4.5 mmol), HOBT (0.73 g 5.4 mmol), EDC (1.0 g, 5.4 mmol), e DIPEA (1.25 mL, 7.2 mmol). A mistura de reacção foi mexida à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi parada com água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com uma solução de NaHC03 aquosa saturada e salmoura, e depois seco sobre sulfato de sódio, filtrado, concentrado e o resíduo purificado numa coluna de fase normal com 99:1 DCM:MeOH para se obter um óleo amarelo claro. MH+989.9 PASSO D: O óleo do PASSO C (1.58 g, 0.16 mmol) foi absorvido em DCM (20 mL) e depois foi adicionado tfa (10 mL). A solução foi mexida durante 2 horas à temperatura ambiente e depois parada com uma solução de NaHC03 aquosa saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados em vácuo para se obter produto cru que foi usado no PASSO seguinte sem mais purificação. MH+ 890.0 PASSO E: O produto cru do PASSO D (1.4 g, 1.6 mmol) e 2-nitro-5-fenoxi-benzaldeido (0.48 g, 2.0 mmol) foram absorvidos em metanol (20 mL) e mexidos à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma pelete de borohidreto de sódio (0.30 g, 6.7 mmol) foi adicionada, e a reacção foi observada efervescer. Depois de 30 minutos, a reacção foi parada com 287/322 água. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com uma solução de NaHC03 aquosa saturada e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo para se obter um resíduo. 0 resíduo foi purificado numa coluna de fase normal com 98:2 DCM:MeOH para se obter produto. MH+1116.8 PASSO F: 0 produto do PASSO E (0.35 g, 0.3 mmol) foi absorvido numa mistura de solvente 50:50 etanol/acetato de etilo (15 mL) e depois 10% Pd/C (0.080 g) foi adicionado. A reacção foi mexida por baixo de um balão de H2 durante 1 hora. A solução foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para se obter produto cru. MH+1086.8 PASSO G: O produto cru do PASSO F (0.32 g, 0.3 mmol) foi absorvido em etanol (4 mL) e depois 3M brometo de cianogeno em DCM (0.157 mL, 0.45 mmol) foi adicionado. A reacção foi mexida a 80°C durante 2.5 horas. A reacção foi parada com uma solução de NaHC03 aquosa saturada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados em vácuo para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado numa coluna de fase normal com 97.5:2.5 DCM:MeOH para se obter produto. MH+1111.8 288/322 PASSO Η: O produto do PASSO G (0.40 g, 0.36 mmol) foi absorvido numa mistura de solvente 4:3:3 EtOAc:tolueno :MeOH (20 mL) e depois 10% Pd/C (200 mg) foi adicionado. H2 foi adicionado, e a mistura de reacção foi agitada sob 50 psi durante a noite. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido em vácuo. A reacção foi repetida mais cinco vezes. O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido em vácuo para se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC para se obter o sal TFA correspondente, que foi basificado com uma solução de NaHCCh aquosa saturada seguido da adição de HC1 para se obter o composto titular como um pó branco. MH+ 752.0 1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ 0.9-1.3 (m, 8H), 1.4-1.85 (m, 16H) , 2.0-2.4 (m, 3H), 2.85-3. 6 (m, 13H) , 3.75-4.5 (m 5H) , 4.85 (S, 1H) f 6 .97 (m, 5H) , 7.15 (t, 1H), 7.40 (t, CM 7.98 (S, 2H), 10. 9 (m, 1H) .
Exemplo 82 ENSAIO BACE-1
Os seguintes reagentes normalizados foram usados neste ensaio: Sódio Citrato trisódio sal dihidrato (Sigma), ácido cítrico monohidrato (Merck), PEG8000 (Sigma), MCA-substrato (Bachem), B-secretase (BACE) (Panvera), placa zwart 96-cavidades (Costar (Elscolab)), StatVal (Bachem). A seguinte solução de reagente compensador de ensaio normalizado foi preparada e usada neste ensaio: 0.05 M, pH 5.0 mistura de sódio citrato trisódio sal dihidrato (9.5 6 g), ácido cítrico monohidrato (3.6 8g) e PEG8000 (0.50g). 289/322 A solução de caldo MCA-substrato foi preparada pela mistura de 10 mg MCA-substrato com 5 mL DMSO para uma concentração final da solução de 2.0 mg/mL. A solução de substrato de trabalho foi preparada pela mistura de 0.1 mL de substrato em 1.90 mL de reagente compensador de ensaio para a concentração final de 0.05 mM. A solução de trabalho p-secretase (BACE) foi preparada pela mistura de 8pL BACE em 2 mL de reagente compensador de ensaio para a concentração final de lOp.g/mL.
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO em diversas concentrações numa escala de 3.3xl0“3 M a 1.5xl0“6 M. O procedimento de análise para este ensaio foi como se segue. 60 pL. de reagente compensador de ensaio foi introduzido por pipeta em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades. Em cada cavidade foi então introduzido por pipeta 1 pL do composto de ensaio na concentração escolhida. Foi depois adicionado em cada cavidade 20pl de solução de trabalho ρ-β-secretase e 20pL da solução de caldo MCA-substrato. Cada cavidade foi mexida durante alguns segundos e o TQ medido com fluoroscan Ex320/Em405. As placas foram depois incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405. O procedimento para o blank foi como se segue. 80 pL de reagente compensador de ensaio foi introduzido por pipeta em cada cavidade a ser usada como um controlo blank. A cada cavidade foi então adicionado 1 pL de DMSO e 20 pL de solução MCA-substrato. O T0 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405, a placa foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 foi então medido com 290/322 fluoroscan Ex320/Em405. 0 procedimento durante o controlo positive foi como se segue. 60 pL de reagente compensador de ensaio foi introduzido por pipeta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. A cada cavidade foi então adicionado 1 pL de DMSO, 20 pL de solução de trabalho BACE e 20 pL de solução de caldo MCA-substrato. O T0 foi medido com fluoroscan Ex320/Em405, a placa foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente e ο T60 foi então medido com fluoroscan Ex320/Em405.
Para os compostos de ensaio, medidos a concentrações múltiplas, os valores T0 e Túo medidos foram usados para calcular um valor IC50 usando software Graphpad (ou PIR).
Exemplo 83 ENSAIO BACE-2
Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, FS1 substrato [R(AedensE) EEVNLDAEFK-(DabcilK)R], β-secretase (BACE) (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).
Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5, 0.1% PEG8000 (peso/volume)), (2) reagente compensador de ensaio de substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veiculo composto (30% DMSO em 50 mM HEPES, pH 7.4). A solução de caldo FS -substrato foi preparada em DMSO como uma solução de 10 mg/mL. A solução de trabalho FS1-291/322 substrato foi preparada pela diluição da solução de caldo de 10 mg/mL com reagente compensador de ensaio de substrato para uma concentração final de 300 pg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada pela diluição de uma solução de caldo 30 0.83 mg/mL BACE com reagente compensador de ensaio de enzima numa concentração final de 4pg/mL.
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO a lOmM. Os compostos foram ainda diluídos em veículo de composto em diversas concentrações numa escala de 675 μΜ a 13.5nM (13.5 x concentração final de composto em placa Ki). O procedimento para este ensaio foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi introduzida por pipeta em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades. Em cada cavidade foi então introduzido por pipeta 2 pL de composto de ensaio à concentração escolhida. O composto de ensaio e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Em cada cavidade foi então adicionado 10pL da solução de trabalho FS1 substrato. Foi então medida a fluorescência para cada cavidade num fluorómetro Polarstar (Ex 390nm/Em 520 nm) durante 20 min à temperatura ambiente, registando-se a fluorescência a intervalos de 1 minuto. O procedimento para o controlo positivo foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi introduzida por pipeta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. Em cada cavidade foi então introduzido por pipeta 2 pL de veículo. O veículo e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 min à temperatura ambiente. A cada cavidade foi então adicionada 10pl da solução de trabalho FS1 substrato. Foi 292/322 então medida a fluorescência num fluorómetro Polarstar (Ex 390nm/Em 520 nm) durante 20 minutos à temperatura ambiente, registando-se a fluorescência a intervalos de 1 minuto.
Para compostos de ensaio, medidos a concentrações múltiplas, os valores medidos de T0 e T60 foram usados para calcular um valor IC50 usando software Graphpad (ou PIR) . Para compostos de ensaio, a inibição K| foi determinada como se segue: para cada concentração de composto e controlo positivo, taxa de clivagem de substrato (Vi, em que i = concentração de composto em μΜ) foi determinada como A Fluorescência/A tempo (min). Taxas de clivagem (Vi) foram registadas como uma função de concentração de inibidor em μΜ [I] . Ο Κι foi então determinado por se enquadrar na equação que se segue para o gráfico de [I] vs Vi Y=aVmax / (50+24* (1+Χ/Κχ) ), em que 50 = concentração de substrato (μΜ) e 24 = Km de substrato (μΜ).
Compostos representativos da presente invenção foram ensaiados de acordo com os procedimento descritos nos Exemplos 158 e 159 em cima com valores IC50 e Κτ medidos como indicados no Quadro 15 em baixo. O procedimento usado para determinar um valor especifico encontra-se definido no cabeçalho entre parênteses (por exemplo (158) indica que os valores IC50 naquela coluna foram determinados usando o procedimento descrito no Exemplo 158) .
Quadro 15: Resultados de Ensaio BACE in viro 293/322 ID NO. ICsopM (158) IC50 μΜ (159) Ki μΜ (159) 1 2.1 6.1 0.91 2 26 3 4.0 4 2.5 5 5.1 6 9.1 7 1.4 5.3 0.24 8 3.1 15 1.2 10 3.7 12 10 13 16 15 2.3 4.0 18 91 19 0.18 1.6 0.38 20 0.48 2.1 0.34 22 12 23 4.9 10 1.1 24 1.8 25 5.5 27 1.2 3.0 0.66 30 11 20 2.3 31 2.3 32 14 35 33 36 2.3 37 12 39 1.3 40 9.8 41 5.1 42 15 43 7.2 294/322 45 2.7 4 6 0.60 2.1 0.6 47 4.2 48 4.0 50 1 11 0.53 51 2.2 13 1.2 54 2.3 57 1.4 65 71 2.6 75 0.66 80 0.94 0.12 80 0.11 84 0.47 3.1 0.76 85 0.021 0.025 85 0.030 86 0.048 0.13 90 0.074 0.22 91 0.60 0.32 96 0.78 98 0.20 2.3 1.1 101 11 103 3.6 4.0 106 0.15 0.23 107 0.82 4.581 1.2 108 0.32 0.954 0.076 111 0.10 0 0.082 111 0.067 112 0.12 0 0.59 113 0.99 114 0.079 0.27 121 0.58 0.32 122 0.19 0.17 295/322 123 1.2 0.3 127 0.16 0.18 128 0.072 0.13 129 0.10 0.12 130 0.45 0.21 131 0.10 0.17 133 0.15 134 0.37 135 0.89 0.29 137 0.73 140 0.32 141 0.15 0.08 148 0.25 149 0.21 150 0.46 151 0.23 152 0.3 154 0.61 177 0.56 178 0.19 0.11 179 1.04 183 0.058 0.19 196 0.015 0.11 199 0.51 201 0.4 205 0.32 206 0.078 0.27 214 0.19 0.1 215 0.23 0.4 216 0.52 218 0.13 0.1 219 0.31 0.17 220 0.45 0.2 296/322 221 0.023 0.025 221 0.011 0.029 227 0.043 0.065 257 0.083 0.056 258 0.39 0.33 288 >10 294 0.016 0.020 295 0.016 0.030 297 0.066 0.12 298 0.22 0.23 301 0.15 0.21 302 0.050 0.14 303 0.062 0.24 304 0.56 311 0.020 0.05 312 0.039 0.039 317 0.39 0.18 318 0.25 0.19 319 0.053 0.074 342 0.082 0.19 343 0.041 0.065 346 0.021 0.013 346 0.027 0.0082 346 0.021 0.012 365 366 367 386 0.033 386 0.41 0.17 388 0.063 389 0.028 390 0.57 391 0.054 0.10 297/322 392 0.093 0.16 393 0.15 0.29 394 0.87 421 0.054 425 0.14 0.074 426 0.53 428 0.23 444 0.58 450 0.011 0.019 484 1.1 0.74 485 0.012 0.017 487 0.36 0.26 487 0.36 495 0.25 0.10 506 0.018 506 0.0075 507 511 0.10 515 0.13 530 0.13 535 0.076 536 0.086 537 0.041 538 0.44 545 0.14 556 0.044 558 0.16 561 0.016 562 0.026 563 0.020 564 0.018 0.011 578 0.18 583 0.49 298/322 595 0.33 601 0.027 602 0.056 603 0.033 610 0.076 618 0.19 619 0.011 625 0.27 627 0.16 629 0.13 632 0.0084 634 0.054 635 0.014 638 0.23 647 0.033 654 .046 657 0.032 692 0.13 693 0.17 709 0.0065 710 0.30 711 0.45 712 0.10 714 0.029 714 0.022 720 0.30 721 0.22 723 0.23 725 0.45 727 0.43 728 0.38 730 0.054 731 0.087 299/322 732 0.010 736 0.013 739 0.005 740 0.037 742 0.168 744 0.031 745 0.01 746 0.035 747 0.088 748 0.372 749 0.017 750 0.005 751 0.025 752 0.221 753 0.656 761 0.175 762 0.111 764 0.061 768 0.013 771 0.173 773 0.028 774 0.003 776 0.107 779 0.045 781 0.038 782 0.015 783 0.301 784 0.398 785 0.198 786 0.101 787 0.038 800 17 300/322
Exemplo 84 BACE FS1 % Ensaio de Inibição
Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES, FS1-substrato, [R(AedensE)EEVNLDAEFK-(DabcilK)R], β-secretase (BACE) (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).
Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) reagente compensador de ensaio de substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veiculo de composto (30% DMSO em 50mM HEPES, pH 7.4). A solução de caldo FSl-substrato foi preparada em DMSO como uma solução 10 mg/mL. A solução de trabalho FSl -substrato foi preparada pela diluição de 10 hg/mL solução de caldo com reagente compensador de ensaio de substrato numa concentração final de 300 pg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada pela diluição de 0.83.mg/mL de uma solução de caldo BACE com reagente compensador de ensaio de enzima numa concentração final de 4pg/mL.
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO a lOmM. Os compostos foram diluídos ainda em veiculo a diversas concentrações numa escala de 405 μΜ a 4.05 μΜ (13.5 x concentração final de composto em placa de ensaio). O procedimento de analise durante este ensaio foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi introduzida por pipeta em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades. Foi então introduzido por pipeta em cada cavidade 2 pL do composto de ensaio na concentração escolhida. O composto de 301/322 ensaio e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi então adicionado a cada cavidade lOp.L da solução de trabalho FS1 substrato. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência para cada cavidade foi então medida num analisador ljl (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento para o blank foi como se segue. 15 pL de reagente compensador de ensaio foi introduzido por pipeta em cada cavidade a ser usada como um controlo blank. A cada cavidade foi então adicionado 2 pL do veiculo e 10 pL da solução de trabalho FSl-substrato. As placas foram incubadas então durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência foi medida num analisador LJL (Ex 360nm/Em 530 nm). O procedimento para o controlo positivo foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi introduzida por pipeta em cada cavidade a ser usado como um controlo positive. Então em cada cavidade foi introduzido por pipeta 2 pL do veículo. O veículo e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi então adicionado a cada cavidade lOpL da solução de trabalho FSl-substrato. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência (Fl) foi então medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm).
Para compostos de ensaio, % de inibição foi determinada em cada concentração como se segue: % Inibição negativo)] [FI(composto) - Fl (controlo [FI(controlo positivo) 302/322 F1 (controlo negativo)] % valores de inibição inferiores a 30% foram indistinguíveis do controlo e são indicados como <30% no Quadro que se segue. % valores de inibição superiores a 100% foram indistinguíveis de 100% dentro do erro de medição.
Compostos representativos da presente invenção foram ensaiados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 160 em cima com os resultados que vêm indicados no Quadro 16 a seguir.
Quadro 16: % Inibição (FS) ID No. 30μΜ 10μΜ 3μΜ ΙμΜ 0.3 μΜ 1 108 81 59 <30 <30 85 117 112 96 90 124 106 91 117 68 98 114 93 49 105 <30 <30 <30 106 114 103 114 126 109 115 105 40 116 81 39 121 117 103 122 123 101 123 116 71 125 80 42 127 102 79 128 108 97 129 113 113 130 123 101 303/322 131 130 115 134 104 70 135 118 89 137 107 82 139 61 <30 140 101 79 141 102 100 142 38 <30 143 32 <30 144 59 39 148 114 62 35 149 111 71 32 150 90 <30 <30 151 104 79 152 107 85 154 79 56 155 49 <30 156 40 <30 157 50 <30 177 102 80 <30 178 107 93 50 179 85 54 <30 180 77 <30 <30 181 32 <30 <30 182 38 <30 <30 183 106 93 48 184 31 <30 <30 169 <30 <30 <30 190 101 86 51 191 88 4 6 <30 194 38 42 <30 195 <30 <30 <30 196 120 96 65 304/322 199 82 <30 <30 200 <30 <30 <30 201 66 <30 <30 202 <30 <30 <30 205 90 47 <30 206 106 62 <30 207 108 90 48 208 67 <30 <30 210 <30 <30 <30 214 101 70 <30 215 106 71 39 216 91 45 <30 217 56 <30 <30 218 114 101 75 219 108 85 51 220 102 72 103 221 118 115 100 221 121 119 110 226 54 <30 <30 227 116 109 86 257 111 105 67 258 72 4 6 <30 294 118 109 94 295 116 106 79 297 109 76 <30 298 110 75 <30 299 <30 <30 <30 300 77 <30 <30 301 106 82 <30 302 108 72 <30 303 109 70 <30 304 100 4 6 <30 311 118 108 74 305/322 312 115 103 <74 313 31 <30 <30 314 85 45 <30 398 <30 <30 <30 400 94 <30 <30 401 52 <30 <30 402 99 53 <30 403 66 <30 <30 420 53 <30 <30 421 111 71 <30 425 111 85 4 6 426 86 34 <30 427 62 26 <30 428 98 60 <30 429 <30 <30 <30 444 30 <30 <30 450 121 112 97 452 78 42 <30 465 <30 <30 <30 466 53 <30 <30 484 62 <30 <30 485 123 112 100 486 <30 <30 <30 487 93 44 38 487 95 32 <30 488 <30 <30 <30 490 <30 <30 <30 491 44 <30 <30 491 <30 <30 <30 493 49 <30 <30 494 <30 <30 <30 495 106 75 <30 504 96 31 <30 306/322 506 128 115 106 511 113 85 34 515 110 66 41 528 41 <30 <30 529 66 <30 <30 530 118 80 <30 532 68 <30 <30 535 116 86 57 536 118 83 61 537 125 106 83 538 100 53 <30 539 <30 <30 <30 540 84 30 <30 541 <30 <30 <30 542 73 <30 <30 543 <30 <30 <30 544 51 <30 32 545 118 77 55 553 49 <30 <30 554 42 <30 <30 555 4 6 <30 <30 556 126 118 103 557 <30 <30 <30 558 115 92 42 561 125 118 114 562 128 118 106 563 127 119 101 564 129 119 112 567 <30 <30 <30 568 <30 <30 <30 569 <30 <30 <30 570 <30 <30 <30 571 <30 <30 <30 307/322 573 <30 <30 <30 574 <30 <30 <30 575 <30 <30 <30 576 <30 <30 <30 577 <30 <30 <30 578 <30 <30 <30 578 <30 <30 <30 580 97 6 4 31 582 <30 <30 <30 583 <30 <30 <30 584 86 56 40 586 56 <30 <30 587 59 <30 <30 588 <30 <30 <30 589 <30 <30 <30 590 <30 <30 <30 591 <30 <30 <30 592 <30 <30 <30 593 <30 <30 <30 594 <30 <30 <30 595 104 70 32 596 <30 <30 <30 598 36 <30 <30 599 65 <30 <30 600 41 <30 <30 601 121 115 105 602 121 113 78 603 122 114 101 610 119 106 75 614 <30 <30 <30 615 <30 <30 <30 616 <30 <30 <30 617 41 34 <30 308/322 618 104 70 <30 619 125 118 119 620 37 <30 <30 623 82 <30 <30 624 78 38 <30 625 95 54 <30 626 56 <30 <30 627 105 75 39 628 32 <30 <30 629 102 72 <30 630 48 <30 <30 631 48 <30 <30 632 117 118 115 633 70 30 <30 634 114 88 4 6 635 119 115 104 636 30 <30 <30 637 73 <30 <30 638 116 101 74 639 48 <30 <30 642 96 63 37 643 110 92 74 644 104 72 4 6 645 91 57 67 646 97 72 52 647 113 100 79 648 104 74 39 649 95 65 34 650 112 94 72 651 96 51 <30 652 91 63 31 653 101 82 4 6 654 111 102 83 309/322 655 104 79 45 656 104 87 56 657 111 103 88 658 100 62 <30 659 100 69 43 660 105 86 63 661 106 98 68 662 109 97 66 663 <30 <30 <30 664 <30 <30 <30 665 <30 <30 35 666 <30 <30 37 66 7 <30 <30 33 668 <30 <30 <30 669 32 <30 <30 670 44 <30 <30 671 <30 30 <30 672 <30 <30 <30 673 <30 <30 34 674 41 <30 36 675 <30 <30 35 6 76 44 <30 33 678 99 88 51 679 103 99 78 680 90 75 42 681 103 100 67 682 97 77 39 683 102 86 6 4 684 78 38 33 685 101 90 50 686 80 73 <30 687 87 50 <30 688 81 36 <30 310/322 689 102 82 33 690 52 <30 <30 691 51 <30 <30 692 116 90 4 6 693 109 83 47 694 84 <30 <30 695 54 <30 <30 696 104 72 <30 697 63 <30 <30 698 6 4 <30 <30 699 93 6 4 31 700 85 36 <30 701 54 <30 <30 702 <30 <30 <30 703 83 4 6 <30 704 <30 <30 <30 705 <30 <30 <30 706 <30 <30 <30 707 <30 <30 <30 709 139 143 141 710 126 68 <30 711 113 43 <30 712 134 104 39 714 138 126 100 714 138 129 98 716 72 <30 <30 717 72 39 33 718 114 30 <30 719 81 <30 31 720 138 93 72 721 127 66 60 722 78 35 35 723 111 63 47 311/322 724 65 <30 38 725 126 74 33 726 4 6 <30 <30 727 137 80 4 6 728 97 58 43 730 114 109 93 731 132 114 56 732 133 135 135 736 135 134 125 737 97 34 22 738 61 28 14 739 105 104 99 740 104 98 82 741 -25 -38 -48 742 101 63 17 743 130 125 107 744 112 108 91 745 114 114 115 746 112 104 85 747 104 74 41 748 97 71 20 749 115 112 113 750 116 114 115 751 116 112 112 752 109 81 45 753 93 47 13 754 89 35 8 760 89 44 < 30 761 112 91 51 762 113 102 74 763 109 84 < 30 764 116 110 87 765 97 56 < 30 766 < 30 < 30 < 30 767 106 71 < 30 768 126 120 122 312/322 769 107 61 < 30 770 < 30 < 30 < 30 771 105 79 4 6 773 119 111 102 774 124 120 122 775 111 62 < 30 776 117 95 41 777 123 97 38 778 113 77 <30 779 120 107 102 780 109 97 689 781 121 109 106 782 113 107 104 783 121 110 109 784 120 108 107 785 107 91 71 786 114 105 97 787 121 109 108 788 118 114 110 789 106 99 80 801 <30 <30 <30 802 50 <30 <30 803 <30 <30 <30 804 <30 <30 <30 805 <30 <30 <30 806 <30 <30 <30 807 <30 <30 <30 808 <30 <30 <30 809 32 <30 <30 810 <30 <30 <30 811 <30 <30 <30
Exemplo 85 BACE % Ensaio de Inibição 313/322
Os seguintes reagentes foram usados neste ensaio: acetato de sódio, PEG8000 (Sigma), DMSO, HEPES (Aedens), EEVNLDAEFK-(Dabcyl K-amide) substrato, β-secretase (BACE) (Panvera), e placa de 96 cavidades (HE microplate, Molecular Devices).
Os seguintes reagentes compensadores de ensaio foram preparados e usados neste ensaio: (1) reagente compensador de ensaio de enzima (0.05 M acetato de sódio, pH5, 0.1% PEG8000 (w/v)), (2) reagente compensador de ensaio de substrato (0.05 M acetato de sódio, pH5), e (3) veiculo de composto (30% DMSO em 50mM HEPES, pH 7.4). A solução de caldo de substrato foi preparada em DMSO como uma solução de 10 mg/mL. A solução de trabalho de substrato foi preparada pela diluição de uma solução de caldo de 10 mg/mL com reagente compensador de ensaio de substrato numa concentração final de 300 pg/mL. A solução de trabalho β-secretase (BACE) foi preparada por diluir uma solução de caldo de 0.83 mg/mL BACE com reagente compensador de ensaio de enzima numa concentração final de 4pg/mL.
Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO a lOmM. Os compostos foram diluídos ainda em veículo a diversas concentrações numa escala de 405 μΜ a 4.05 μΜ (13.5 x concentração final de composto na placa de ensaio). O procedimento de análise para este ensaio foi como se segue: 15 pL de solução de trabalho BACE foi introduzido por pipeta em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades. Foi então introduzido por pipeta em cada cavidade 2 pL do composto de ensaio na concentração escolhida. O composto de ensaio e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi então adicionado a cada cavidade 10pl da solução de trabalho de substrato. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência 314/322 para cada cavidade foi então medida num analisador UL (Ex 360nm /Em 530 nm) . O procedimento para o blank foi como se segue: 15 pL de reagente compensador de ensaio foi introduzido por pipeta em cada cavidade a ser usado como um controlo de blank. A cada cavidade foi então adicionado 2 pL do veiculo e 10 pL da solução de trabalho de substrato. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência foi medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm). O procedimento para o controlo positivo foi como se segue: 15 pl de solução de trabalho BACE foi introduzida por pipeta em cada cavidade a ser usada como um controlo positivo. Em cada cavidade foi então introduzido por pipeta 2 pL do veiculo. O veiculo e BACE foram então misturados com uma vareta e incubados durante 20 minutos à temperatura ambiente. Foi então adicionado a cada cavidade lOpL da solução de trabalho de substrato. As placas foram então incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. A fluorescência (Fl) foi então medida num analisador LJL (Ex 360nm /Em 530 nm).
Para os compostos de ensaio, % inibição foi determinada a cada concentração como se segue: % Inibição = [FI (composto) - Fl (controlo negativo)] [FI (controlo positivo) - Fl (controlo negativo)] % valores de inibição inferiores a 30% foram indistinguíveis do controlo e são indicados como <30% no Quadro em baixo.
Compostos representativos da presente invenção foram ensaiados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 315/322 161 em cima com resultados como indicados no Quadro 17 em baixo. A % de erro nas medições foi de ±10%.
Quadro 17: % Inibição ID NO. 30ym 10 pm 3 ym 1 ym 0.3 ym 1 61 44 24 1 61 38 7 87 76 15 69 42 19 92 67 20 83 68 23 76 47 27 81 63 30 48 32 4 6 82 66 50 34 <30 51 56 <30 65 <30 <30 79 <30 <30 80 80 61 84 63 38 85 93 81 86 80 72 88 <30 <30 101 6 4 45 103 74 56 105 <30 <30 107 78 48 108 90 73 109 58 <30 111 94 84 111 115 96 63 316/322 112 92 88 317 107 66 <30 318 103 70 32 319 120 95 61 341 72 <30 <30 342 119 93 50 343 118 101 81 346 126 121 110 346 123 122 115 365 113 86 <30 366 119 113 64 367 111 80 <30 386 122 112 80 386 107 53 <30 388 119 119 107 389 120 112 85 390 102 50 <30 391 115 93 35 392 120 116 75 393 113 52 <30
Exemplo 86 Ensaio BACE (CEREP)
Este ensaio foi executado por CEREP (Catalog Ref. 761-B, Reffered a SOP No. 10131; ERMOLIEFF, J., LOI, J,A, KOELSCH, G. e TANG, J., Proteolitic activation of recombinant pro-memapsin 2 (pro^-secretase) studied with new fluorogenic substrates, Biochemistry, (2000) Vol. 39, p.12450) .
Mais especificamente, o ensaio, executado a 50yL em placa de 96 cavidades, avaliou o efeito do composto de ensaio sobre a actividade do BACE-1 humano quantificado por medição da formação de Mca-S-E-V-N-L-NH2 a partir de Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2, usando uma enzima 317/322 recombinante. 0 composto de ensaio, composto de referência ou água (controlo) foi adicionado a um reagente compensador contendo 0.09 M de acetato de sódio (pH 4.5) e 0.25 yg de BACE-1. Interferência do composto com o método de detecção fluorimétrico devido a autofluorescência foi então verificada por medições nos comprimentos de onda definidos para avaliar a actividade da enzima. Depois disso, a reacção foi iniciada pela adição de 7.5 μΜ do substrato Mca-S-E-V-N-L-D-A-E-F-R-K(Dnp)-R-R-NH2 e a mistura foi incubada durante 60 minutos a 37°C. Para controlo da medição basal, o substrato foi omitido da mistura de reacção. Logo após a incubação, a intensidade de fluorescência emitida pelo produto de reacção Mca-S-E-V-N-L-NH2 foi medida a Àex=320 nm e Àem=405 nm usando um leitor microplaca (Ultra, Tecan). O composto de referência inibidor normalizado foi OM99-2, que foi testado em cada experiência a diversas concentrações de modo a se obter uma curva de inibição da qual foi calculado o seu valor IC50.
Os compostos representativos da presente invenção foram ensaiados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 162 em cima com resultados como indicados no Quadro 18 em baixo.
Quadro 18: % Inibição e IC50 ID No. 1 ym 0.3 ym ICso (yM) 154 >1.0 346 99 0.18 788 97 .016 789 94 0.078 790 98 0.093 795 98 0.15 796 97 0.19 318/322 797 95 0.12 798 95 0.074
Exemplo 87
Como uma incorporação específica de uma composição oral, 100 mg do Composto #346, preparado como no Exemplo 22 é formulado com lactose suficientemente bem dividido de modo a proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gel dura tamanho O.
Enquanto a especificação antecedente ensina os princípios da presente invenção, com Exemplos dados para fins de ilustração, será entendido que a prática da invenção enquadra todas as variações, adaptações e / ou modificações normais que estão dentro do campo das reivindicações que se seguem e os seus equivalentes.
Lisboa, 23 de Novembro de 2010 319/322
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citada pelo requerente é somente para conveniência do leitor. Isso não faz parte do documento de patente Europeia. Ainda que tenha havido o maior cuidado na compilação das referências, não se pode excluir que tenha havido erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade em relação a isso.
Documentos de patente citados na descrição
• WO 200422523 A • EP 0371564 Bl • US 3138595 A, Osdene, Thomas S.; Santilli, Arthur A.
• EP 371564 A • EP 0371564 A2
• WO 0276450 A
Literatura não de patente citada na descrição • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 320/322
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Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I)
    em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil, e CF3; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, etil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, metoxi, etoxi e metil-carbonil; A1 é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1) -(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1)—(S)— ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2- hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(1- carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi- etil), 1-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2- benziloxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1—(1— metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi- carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(l-metoxi-carbonil-2- benziloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)- (S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-1/27 ciclohexil-n-propil, (1) -(R)-ciclohexil-n-propil, (1) — (S) — ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidiny-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1) — (R) -(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4- tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)- (S) -(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4- dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)—(R)—(1,4— dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1) — (S) — (1,4 — dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)—(R)—((4R)- hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(S)-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (1)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N- metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2-metil- piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e l-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil. Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -C(0)-, -C (S)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRa-, -NRa-C(0)-, -C(0)-NRa -, -NRa-C(S)-, -C(S)-NRa-, -nra-so2-, -so2-nra-, -nra-so-, -so-NRa, -NRa-C(0)0-, -0C(0)-NRa-, -o-so2-nra-, -nra-so2-o-, - NRa-C(0)-NRb-, -NRa-C (S)-NRb- e -NRA-S02-NRB-: em que cada RA e RB é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, Ci_4aralquiloxi substituído Ci_ 4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil 2/27 ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci-4alquil) amino, -S02-N (RCRD), 5- tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rc e R° é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, parcialmente insaturado carbociclil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, C4-4aralquil, parcialmente insaturado carbociclil-Ci-4alquil-, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, parcialmente insaturado carbocicli, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci_ 4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, -C (0) 0-Ci-4alquil, -C(0)0-Ci_ 4aralquil·, -Ci_4alquil-C (0) 0-Ci_4alquil, -Ci_4alquil-S-Ci_ 4alquil, -C(0)-N(RlRm), Ci_4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C (0) -C4_ 4alquil, -S02-N (RlRm) , -Ci_4alquil-S02-N (RLRM), Ci-6alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído C4_ 4alquil, carboxi substituído Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, -0-Ci_ 4aralquil, -0-(tetrahidropiranil), NH-C(0)-0-CH2- (tetrahidropiranil), -N (CH3) -C (0) 0-CH2- (tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, fenil, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente por um ou mais substituinte independentemente seleccionado do grupo que consiste de 3/27 halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0)0-Ci_4alquil, -C(0)-Ci_4alquil, -0-C (0) -Ci_4alquil, -Ci_4alquil-OC (0) -Ci_4alquil, -0-Ci_4aralquil, Ci_4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, Ci^alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que cada RL e RM é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)o-2-, -NRn-, —C (0) —, -C(S)-, - Ci-4alquil-, -(hidroxi substituído Ci_4alquil) e - (C2-4alquenil) em que Rn é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-6alquil, C2-6alquenil, cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, bifenil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil Ci-4aralquil, heteroaril-Ci- 4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro- heterociclil; em que o Ci_4alquil, cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído Ci_4alquil, ciano substituído Ci_4alquil, C2-4alquenil, C2_4alkynil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído Ci_ 4alcoxi, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, -S02-R5, -S02-NRp-R5, -nrp-so2-r5, -NH2, -N(Rp)-R5, -C(0)-R5, -C(0)-NH2, —C (0) — NRP-R5, -NRP-C(0)-R5 e -NRP-C (0)0-R5; em que R5 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_ 4alquil, aril, Ci-4aralquil, parcialmente insaturado carbociclil, cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, 4/27 parcialmente insaturado carbociclil-Ci_4alquil-, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil e heterociclil-Ci_4alquil-; em que o aril, Ci_4aralquil parcialmente insaturado carbociclil, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituinte independentemente seleccionado do grupo que consiste de Ci_ 4alquil, Ci-4alcoxi, halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_ 4alquilamino, di(Ci_4alquil)amino, ciano e nitro; em que cada Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, Ci_ 4aralquiloxi substituído Ci_4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil- Ci_ 4alquil e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci-4alquil) amino, -S02-N (RSRT), 5- tetrazolil e 1 -(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rs e RT é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R10 é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, C4-4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído C4_ 4alcoxi, -C (0) -NRVRW, -S02-NRvRw, -C (0)-Ci_4alquil e -S02-Ci_ 4alquil; em que cada Rv e Rw é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; como 5/27 alternativa Rv e Rw são tomados juntamente com o átomo N ao qual estão ligados de modo a formar uma estrutura em anel de 5 a 6 membros, saturada, parcialmente insaturada ou aromática; desde que o halogéneos no halogéneo substituído Ci_4alquil ou no halogéneo substituído Ci_4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  2. 2. Um composto como na Reivindicação 1 em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e metil; R1 é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, hidroxi, metil, trifluorometil, metoxi e metil-carbonil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, —C(0)— , -C(S)-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, -C(0)-N(CH2CH20H)-, -C(0)-N(Ci-4alquil) )-, -C(0)-N(cicloalquil)-, -C(0)- N(CH2CH2-0-Ci-4aralquil)-, -NH-, N (Ci_4alquil) -, -NH-C(O)-, -N (Ci_4alquil) -C (0)-, -NH-C(0)0-, -N(Ci-4alquÍl)-C(0)0-, -NH-S02, -S02-NH-, -NH-C (0)-NH-, NH- C(S)-NH- e -NH-S02-NH-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, parcialmente insaturado carbociclil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_ 4alquil -, Ci_4aralquil, parcialmente insaturado carbociclil-Ci_4alquil-, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci_4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci_i0alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci-4alquil, —C(0)— Ci-4aralquil, -C (0) 0-Ci-4alquil, -C (0) 0-Ci-4aralquil, -C(0)-6/27 Ν (RlRm) , -Ci_4alquil-C (Ο) 0-Ci_4alquil, -C4_4alquil-C (Ο) - N(RlRm). -NRl-C (0) -C4_4alquil, Ci-6alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído C4_4alquil, carboxi substituído Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, -0-Ci_4aralquil, -0-(tetrahidropiranil), -NH-C(0)-0-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (C4-4alquil) amino fenil e 5-tetrazolil; em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente por um a dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -OC (0) -Ci_4alquil, -Ci_4alquil-OC (0)-Ci_4alquil, Ci_4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, C4-4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; em que cada RL e RM é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e C4-4alquil; b é um número inteiro seleccionado de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S(0)o-2~f -C(0)-, —C (S) —, -C4_4alquil- e (hidroxi substituído Ci_ 4alquil)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6alquil, C2_ 6alquenil, cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, Ci_4aralquil, bifenil, heteroaril e heterocicloalquil; em que o cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um a dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, C4_4alquil, hidroxi substituído C4_ 4alquil, halogéneo substituído Ci-4alquil, ciano substituído Ci_4alquil, C2-4alquenil, C2_4alkynil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído Ci-4alcoxi, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, - NH2, -N(Rp)-R5, -C(0)-R5, -C(0)-NH2, -C (0)-NRp-R5, -NRp-C (0) -7/27 R5,-NRp-. C(0)0-R5 e -S02-NRp-R5; em que R5 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_ 4alquil, aril, Ci_4aralquil, cicloalquil e cicloalquil-Ci-4alquil-; em que o aril, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um a dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de Ci-4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, ciano e nitro; em que Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, Ci_ 4aralquiloxi substituído Ci-4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil e Ci-4aralquil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um a dois substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci-4alquil Ci_4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, -S02-N (RSRT), 5- tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rs e RT é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 a 1; R10 é seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído Ci_ 4alquil, halogéneo substituído Ci-4alcoxi; desde que os halogéneos no halogéneo substituído Ci-4alquil e no halogéneo substituindo Ci_4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de fluoro e cloro; Desde que quando R° é hidrogénio, R1 é hidrogénio, b é 1, L1 é -0-, R3 é Csalquil, em que o Csalquil é substituído por -C (0)-NRP-R5, 8/27 em que Rp é metil e R5 é ciclohexil, A1 é -CH2- e Q1 é -C(0)-0-, então R2 é outro que não Ci_6alquil, cicloalquil ou Ci_4aralquil; ou é um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  3. 3. Um composto como na Reivindicação 2 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -C(0)0-, -C (0) -NH-, -C(0)-N(CH3)-, C (0)-N (CH2CH3)-, -C(0)- N (CH2CH2OH) -C (0) -N (Ci-4alquil) ) -, -C (0) -N (cicloalquil)-, -C (0)-N (CH2CH2-0-Ci_4aralquil)-, -NH-, -N (Ci-4alquil)-, -NH- C(0)-, -N (Ci-4alquil) -C (0) -NH-C(0)0-, -N (Ci-4alquil) - C(0)0-, -NH-S02-, -NH-C(0)-NH-and NH-C(S)-NH-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-i0alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, Ci-4aralquil, heteroaril, heterocicloalquil, espiro-heterociclil e heteroaril-Ci-4alquil-; em que o Ci_i0alquil, aril, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um a dois substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de Ci_5alquil, C4-4alcoxi, -0-Ci_2aralquil, -0-(tetrahidropiranil), -NH-C(0)-0-CH2-(tetrahidropiranil), halogéneo, trifluorometil, amino, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, fenil, -C (0)-Ci_4alquil, -C (0) 0-Ci_2aralquil, C(0)-N(RLRM) , -C(0)-N(Ci_4alquil) (cicloalquil), -NH-C(0)-Ci_ 4alquil, -C (0) 0-Ci_4alquil, Ci_2alquil-C (0)0- Ci_4, alquil, carboxi substituído Ci_2alquil e 5-tetrazolil; em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente por um a dois substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, ciano, Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, hidroxi 9/27 substituído Ci_2alquil, -0C (O) -Ci_2alquil, -Ci_2alquil-OC (0)-Ci_2alquil, amino, Ci_4alquilamino e di (Ci_4alquil) amino; em que RL e RM são cada um independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil e etil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de-0-, -C(0)-, - CH2- e -C(OH)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de C2-6alquenil, aril, bifenil, parcialmente insaturado carbociclil e heteroaril; em que o grupo aril ou heteroaril é substituído opcionalmente por um a dois substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, -S-Ci-4alquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, halogéneo substituído Ci-4alquil, -C(0)-NH2, -C (0) -C4-4alquil, -NH-C4-4alquil-cicloalquil, -NH-C (0)-Ci-4alquil, -NH-C (0) -0-C4-4aralquil, -S02-NH-C4-4alquil e - S02NH-fenil; a é um número inteiro de 0 a 1; R10 é seleccionado do grupo que consiste de halogéneo; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  4. 4. Um composto como na Reivindicação 3 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de etil, 1-metil-etil, (1)-(R)-metil-etil, (1)-(S)-metil-etil, 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (l)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (l)-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(S)-(4-hidroxibenzil)-etil, n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (l)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-10/27 (dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-n-propil, (1)-(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)—(S)— ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidiny-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1, 4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1) — (R) — (1,4— dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)—(S)—(1,4— dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)-hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)-(R)-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (1)—(S)— (cilcohexan-4-ona)-n-propil, 1 -piranil-n-propil, (1)—(S)— piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N-ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, l—(2— metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e l-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -O-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C (0)-N(CH2CH3)-, -C(0)-N (CH2CH2OH)-, -C(0)-N(isopropil)-, -C(0)-N(ciclohexil)-, -C (0) -N (CH2CH2-0-benzil) -, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -NH-C(0)-, -N(CH3)-C(0)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0-, -nh-so2-, -NH-C(0)-NH- e NH-C(S)-NH-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de metil, etil, n-propil, isopropil, t-butil, isobutil, isopentil, 3-n-heptil, n-nonil, amino-metil, carboxi-metil-, 2-amino-etil, 2-ciano-etil, 4-carboxi-n-butil, 3-n-heptil, 4-n-11/27 heptil, 3-amino-n-propil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, 3,3,3-trifluoro-isobutil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1- (S) — (l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1- (R)- (l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1 -(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1—(S)—(1— carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1—(S)—(1— metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, 2-fenil-ciclopropil, ciclopentil-metil, ciclopentil-etil, 1-(1-aminocarbonil-ciclopropil), 4-hidroxi-ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, cis-(4-carboxi)-ciclohexil, trans-(4-carboxi)-ciclohexil, 3- carboxi-ciclohexil, cis-(3-carboxi)-ciclohexil, 4-ciano-ciclohexil, 4-metoxi-carbonil-ciclohexil, 3-metoxi-carbonil-ciclohexil, cis-(3-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 4- etoxi-carbonil-ciclohexil, (1)—(S)—((4R)-metoxi-carbonil-ciclohexil, (1)—(R)—((4S)-metoxi-carbonil-ciclohexil, 2-metil-ciclohexil, 4-metil-ciclohexil, 4-n-pentil-ciclohexil, 4-t-butil-ciclohexil, (1)—(S)—2—(R)— metil-ciclopentil, 3-metoxi-ciclohexil, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 4-trifluorometil-ciclohexil, 4-oxo-ciclohexil, 1-(4-benziloxi-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-benziloxi-carbonil-ciclohexil), 1-(4-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(S)-(4-(S)-amino-carbonil-ciclohexil), 1-(4-metilamino-carbonil-ciclohexil), 1—(S)— (4-(S)-metilamino-carbonil-ciclohexil), 1-(4-(5-tetrazolil)-ciclohexil), fenil, benzil, fenil-etil, 3-carboxi-metil-benzil, 3-metoxi-carbonil-metil-benzil, 4-carboxi-fenil, 3-ciano-fenil, 4-metil-fenil, 4-t-butil-fenil, 4-n-butil-fenil, 2-metoxi-fenil, 3-metoxi-fenil, 4-dimetilamino-fenil, (metilcarbonilamino)-fenil, 1-naftil-metil, 1-(1,2,3,4-tetrahidro-naftil), 4-bifenil, benzhidril, 1-adamantil, 2-adamantil, 2-(R)-adamantil, 2-12/27 (S)-adamantil, N-piperidinil, 1-(2-carboxi-piperidinil), 1-(S)-2-carboxi-piperidinil), 1-(2-metoxi-carbonil- piperidinil), 1-(S)-2-metoxi-carbonil-piperidinil), 1—(2 — metil-piperidinil), 1-(4-metil-piperidinil), 1— (4 — isoproil-piperidinil), 4-(1-metilcarbonil)-piperidinil), 3- (2,5-dlmetil-furil), 4-tetrahidropiranil, 4-(2-fenil- tiazolil)-metil, 4—(1 -fenil-pirazolil)-metil, (3-metil-isoxazolil)-metil, 3-(5-fenil-isoxazolil)-metil, 1 -(2- carboxi-pirolidinil), 1-(S)-2-carboxi-pirolidinil), 1—(2— (N-metil-N-ciclohexilaminocarbonil)-pirolidinil), 1, 4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il, 2-(biciclo[2.2.1]heptil), l-(3-n- pentil-biciclo[2.2.2]-octil, 2-biciclo[2.2.2]octil, 2-(R)-biciclo[2.2.2]octil, 2-(S)-biciclo[2.2.2]octil, 5- tetrazolil-metil, 2-imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4- piridil-metil, 3-(1,2,4-triazolil)-metil, 1-(2-carboxi- octahidroindolil), 1-(S)-2-carboxi-octahidroindolil), 1- (2-metoxi-carbonil-octahidroindolil), 1—(S)-2-metoxi- carbonil-octahidroindolil), 2R-(3R,4S,5R-tri(metil- carboniloxi)-6R-(metil-carboniloxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etil, 2R-(3S, 4S, 5R-trihidroxi-6R- (hidroxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi-etil e 3-(2R-(3 S,4S,5R,6R-tetrahidroxi-tetrahidropiranil)-metoxi-carbonil-amino)-n-propil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -O-, -C(0)-, -CH2- e -C(OH)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de n-penten-1 -il, fenil, 2-hidroxi-fenil, 2-cloro-fenil, 3-cloro-fenil, 4-cloro-fenil, 2-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 2, 6-difluoro-fenil, 2-metil-fenil, 3-metil-fenil, 4-metil-fenil, 2-metoxi-fenil, 4-metoxi-fenil, 3,5-dimetoxi-fenil, 2,6- dimetoxi-fenil, 2-isopropil-fenil, 2-metiltio-fenil, 2-fluoro-6-metoxi-fenil, 2-metoxi-5- metil-fenil, 2-metoxi- 5- fluoro-fenil, 3-(hidroximetil)-fenil, 3-trifluorometil-13/27 fenil, 2-(metilcarbonilamino)-fenil, 2—(t— butilaminosulfonil)-fenil, 2-(aminocarbonil)-fenil, 2- (metilsulfonilamino)-fenil, 3-(metilcarbonil)-fenil, 3- (benziloxicarbonilamino)-fenil, 3-(N-(ciclohexilmetil)- amino)-fenil, 3-(fenilsulfonilamino)-fenil, 2-naftil, 1-ciclohexenil, 1-ciclopentenil, 2-bifenil, 5-pirimidinil, 4-piridil, 3-quinolinil e 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazolil); a é um número inteiro de 0 a 1; Ί Π R e fluoro; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  5. 5. Um composto como na Reivindicação 4 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, l-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, l-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(fenil)-etil-, 1-(ciclohexil-carbonil-amino-metil)-etil e 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil-etil)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(0)-NH-, -NH-C(S)-NH e -nh-so2-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de isopropil, n-butil, t-butil, 1-etil-n-pentil, isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexil, 3-metoxi-ciclohexil, fenil, feniletil-, 4-(l-metil-piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1- adamantil e 2-adamantil; 14/27 b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -0-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-metoxifenil, 3-(benziloxi-carbonil-amino)-fenil, 3-(N-(ciclohexil-metil)-amino)-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  6. 6. Um composto como na Reivindicação 5 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-, 1-(R)-metil-etil-, 1-n-propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, l-(n-propil)-n-butil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1—(S)— isopropil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1— (4 — metilfenil)-n-propil e 1-(4-metoxifenil)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C(O)-N(ciclohexil)-, -NH-C(O)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(0)-NH-and-NH-C(S)-NH; R2 é seleccionado do grupo que consiste de isopropil, t-butil; 1 -etil-n-pentil, isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, 2-metil-ciclohexil, fenil, 4-(l-metil- piperidinil), 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 1- adamantil e 2-adamantil; b é um número inteiro de 0 a 1 ; L1 é -0-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-metoxifenil, 3-(benziloxi-carbonil-amino)-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil; a é 0 15/27 ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  7. 7. Um composto como na Reivindicação 6 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, 1-n- propil-etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil-, 1-ciclohexil-n-propil, 1-(S)-ciclohexil-n-propil, l-(n-propil)-n-propil, 1-(R)-isopropil-n-propil e 1—(S)— isopropil-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, - C(0)-N(CH3)-and-NH-C(0)-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de isopentil, 4-n-heptil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentil-metil-, 1— (1— (4-clorofenil)-ciclopentil), 1-adamantil e 2-adamantil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é -0-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil e 2-metoxifenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  8. 8. Um composto como na Reivindicação 4 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-butil-,-n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, 1-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil-n-butil-, 1-isopropil-etil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-(S)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1—(4— metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-,1-(S)-(ciclohexil)-n-16/27 propil-, 1-(S)-(hidroximetil)-n-propil-, 1— (4— tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(S)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-,1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4- oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi- ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil-, 1-(N-ciclohexil-N-metil-amino- carbonil-etil)-n-propil-and 1-(S)-(1,4-dioxa- espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, - C(0)-N(CH3)-, -C (0) -N (etil) -C (0) -N (CH2CH2OH) -, -C(0)- N(ciclohexil)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil) -, -N(CH3)-, -NH-C(O)-, -N(CH3)-C(0)-, -NH-C(0)0-, - N(CH3)-C(0)0-, -NH-C(0)-NH, -NH-C(S)-NH e -NH-SO2-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, 2-cianoetil-, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil-, 1-(S)-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1—(R)—(1 carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi- etil), 1-(S)-(l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)- (l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2- benziloxi-etil), 1-(R)-(-carboxi-2-benziloxi-etil), trans- 2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3- metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (1)-(S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4 S)-carboxi-ciclohexil), 4-(etoxi-carbonil)-ciclohexil, cis-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4-metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-4-oxo-ciclohexil, 1- cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metoxifenil, 2- metilfenil, benzil, feniletil-, benzhydril, 4 —(1 — isopropil)-piperidinil, 4-(1-metil-piperidinil), 1- adamantil, 2-adamantil, 4-(tetrahidropiranil), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil, 1,4-oxaspiro[4.5]dec-8-il e 5-17/27 tetrazolil-metil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -(0)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-hidroxifenil, 2-fluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2- clorofenil, 3-clorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2-metoxi-fenil, 2-fluoro-6-metoxifenil, 3 hidroximetil-fenil e 3-(fenil-sulfonil-amino)-fenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  9. 9. Um composto como na Reivindicação 8 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, -n-propil-, 1-(R)-metil-etil, 1-n-propil-etil, l-(R)-n-propil-etil-, 1-(n-propil)-n-propil-, 1-(n-propil)-n-butil-, 1-(n-pentil)-n-propil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-clorofenil)-n-propil-, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-fenil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1—(S)— isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1— (S) — (ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-hidroximetil)-n-propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1—(S)—(4— tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil-, 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(S)-(N-ciclohexil-N-metil-amino-carbonil)-n-propil- e 1-(S)-(1,4-dioxa- espiro[4.5]dec-8-il)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, -C(0)-N(CH3)-, -C (0) -N (etil) -, -C(0)-N(CH2CH20H)-, -C(0)- N (hidroxietil) -. -C (0)-N (benziloxi-etil)-, -14((3¾)-, -NH- C(0)-, -NH-C(0)0-, -N(CH3)-C(0)0- e -NH-C(S)-NH; 18/27 R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, isopropil, isobutil, t-butil, isopentil, 3-n-heptil, 4-n-heptil, 4-carboxi-n-butil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil-metil-, ciclopentil-etil 1-(S) -(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2- hidroxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1—(s)— (l-metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(1-metoxi- carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2-benziloxi- etil), trans-2-metil-ciclohexil-, 1-(1-(4-clorofenil)-ciclopentil), 3-metoxi-ciclohexil, 4-hidroxi-ciclohexil, 1-cis-(3-carboxi-ciclohexil), 4-carboxi-ciclohexil, (1) — (S)-((4R)-carboxi-ciclohexil), (1)-(R)-((4 S)-carboxi- ciclohexil), cis-(4—metoxi-carbonil)-ciclohexil, trans-(4--metoxi-carbonil)-ciclohexil, 1-cis-(4-amino-carbonil-ciclohexil), fenil, 2-metilfenil, feniletil-, 4— (1 -metil-piperidinil), 1-adamantil, 2-adamantil, 4- (tetrahidropiranil), 5-(3-metil-isoxazolil)-metil e 5- tetrazolil-metil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -(0)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-fluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2-metoxi-.fenil e 2-fluoro-6-metoxifenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  10. 10. Um composto como na Reivindicação 9 R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é seleccionado do grupo que consiste de -etil-, 1-ciclohexil-etil-, 1-(R)-ciclohexil-etil, 1-ciclohexil-n-propil-, 1-(R)-isopropil-n-propil, 1-(S)-isopropil-n-propil, 1-(R)-ciclohexil-n-propil-, 1-(S)-(ciclohexil)-n-19/27 propil-, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil-, 1— (S) — (4 — tetrahidropiranil)-n-propil-, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil- Θ 1-(S)-(4-oxo-ciclohexil)-n-propil; Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)-NH-, - C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(hidroxietil)-, -C(0)-N(benziloxi-etil)-, -C(0)-N(ciclohexil)- e -NH-C(O)-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de carboxi-metil, isobutil, isopentil, 1-(1-(R)-carboxi-2-hidroxi-etil), 1- (1-(R)-carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(1-(S)-carboxi-2- benziloxi-etil), ciclopentil, ciclohexil, 4-carboxi-ciclohexil, (1)- (S)- ( (4R)-carboxi-ciclohexil), 1-adamantil e 2-adamantil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é -(0)-; R3 é seleccionado do grupo que consiste de fenil, 2-fluorofenil e 2-metoxi-fenil; a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  11. 11. Um composto como na Reivindicação 4 em que R° é hidrogénio; R1 é hidrogénio; A1 é 1-(S)-ciclohexil-n-propil, Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -C(0)- e -C(0)-N(ciclohexil)-; R2 é seleccionado do grupo que consiste de 2-imidazolil-metil, 5-imidazolil-metil, 4-piridil-metil, 2-carboxi-octahidroindolil, 2R-(3R,4S,5R-tri(metoxi-carbonil-oxi)-6R-(metil-carbonil-oxi-metil)-tetrahidropiranil)oxi e 2R-(3S,4S,5R-trihidroxi-6R-(hidroximetil)-tetrahidropiranil)oxi; b é 1; R3 é fenil; e a é 0; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável.
  12. 12. Uma composição farmacológica composta de um transportador farmacologicamente aceitável e um composto da Reivindicação 1. 20/27
  13. 13. Uma composição farmacológica feita pela mistura de um composto da Reivindicação 1 e um transportador farmacologicamente aceitável.
  14. 14. Um processo de fazer uma composição farmacológica constituída pela mistura de um composto da Reivindicação 1 e um transportador farmacologicamente aceitável.
  15. 15. Um composto como na Reivindicação 1 para tratamento de uma desordem mediada por β-secretase, por administração de uma dose terapeuticamente eficiente do composto a um indivíduo que necessite disso. 16. 0 composto da Reivindicação 5, em que a desordem mediada por β-secretase é seleccionada do grupo que consiste da doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com corpos Lewy, síndroma de Down, demência associada com a doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide.
  16. 17. Uma composição como na Reivindicação 13 para tratar uma desordem mediada por β-secretase, por administração a um indivíduo que necessite disso, de uma dose terapeuticamente eficiente da composição.
  17. 18. Uma composição como na Reivindicação 1 para tratar uma condição seleccionada do grupo que consiste de Doença de Alzheimer (AD), impedimento cognitivo ligeiro, senilidade, demência, demência com Corpos Lewy, Síndroma de Down, demência associada com Doença de Parkinson e demência associada com beta-amiloide, por administração a um indivíduo que necessite disso, de uma dose terapeuticamente eficiente do composto. 21/27 19. 0 uso de um composto como na Reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de: (a) Doença de Alzheimer (AD), (b) impedimento cognitivo ligeiro, (c) senilidade, (d) demência, (e) demência com Corpos Lewy, (f) Síndroma de Down, (g) demência associada com Doença de Parkinson e (h) demência associada com beta-amiloide, num indivíduo que necessite disso.
  18. 20. Um composto da fórmula (Cl)
    em que R° é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, metil, e CF3; A1 é seleccionado do grupo que consiste de 1-n-propil-etil, (1)-(R)-n-propil-etil, (1)-(S)-n-propil-etil, 1-isopropil-etil, (1)-(R)-isopropil-etil, (1)-(S)-isopropil-etil, 1-ciclohexil-etil, (1)-(R)-ciclohexil-etil, (1) — (S) — ciclohexil-etil, 1-fenil-etil, 1-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)-(R)-(4-hidroxibenzil)-etil, (1)—(S)—(4-hidroxibenzil)-etil, 1-(l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2- hidroxi-etil), 1-(R) - (l-carboxi-2-hidroxi-etil), 1 — (1 — carboxi-2-t-butoxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-t-butoxi- etil), 1-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(l-carboxi-2- benziloxi-etil), 1-(R)-(l-carboxi-2-benziloxi-etil), 1—(1— metoxi-carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(S)-(1-metoxi- carbonil-2-benziloxi-etil), 1-(R)-(l-metoxi-carbonil-2- benziloxi-etil), n-propil, 1-hidroximetil-n-propil, (1)-(R)-hidroximetil-n-propil, (1)-(S)-hidroximetil-n-propil, 1-(dimetil)-n-propil, 1-(n-propil)-n-propil, 1-isopropil-22/27 n-propil, (1) -(S)-isopropil-n-propil, (1)-(R)-isopropil-n-propil, 1-(n-pentil)-n-propil, 1-n-octil-n-propil, 1-ciclohexil-n-propil, (1)-(R)-ciclohexil-n-propil, (1)—(S)— ciclohexil-n-propil, 1-fenil-n-propil, 1-(4-clorofenil)-n-propil, 1-(4-metilfenil)-n-propil, 1-(4-metoxifenil)-n-propil, 1-(4-bifenil)-n-propil, 1-(N-piperidiny-carbonil-n-propil)-n-propil, 1-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1) — (R)-(4-tetrahidropiranil)-n-propil, (1)-(S)-(4- tetrahidropiranil)-n-propil, 1-(4-hidroxi-ciclohexil)-n-propil, 1-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(R)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, (1)-(S)-(N-metil-N-ciclohexil-aminocarbonil)-n-propil, 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1) — (R) — (1, 4— dioxaspiro[4.5]decano)-n-propil, (1)- (S)-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-n-propil, (1)-(R)-((4R)- hidroxiciclohexil)-n-propil, 1-(cilcohexan-4-ona)-n- propil, (1)-(R)-(cilcohexan-4-ona)-n-propil, (l)-(S)- (cilcohexan-4-ona)-n-propil, 1-piranil-n-propil, (l)-(S)-piranil-n-propil, n-butil, 1-propil-n-butil, 1-fenil-n-butil, 1-(ciclohexilcarbonilaminometil)-etil, 1-(N- ciclohexil-N-metil-aminocarboniletil)-n-propil, 1-(2- metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil e l-(4-metil-piperidinilcarbonil-n-propil)-n-propil. Q1 é seleccionado do grupo que consiste de -0-, -S-, -C(0)-, -C (S) -, -C(0)0-, -0C(0)-, -NRa-, -NRa-C(0)-, -C(0)- NRa-, -NRa-C(S)-, -C(S)-NRa-, -nra-so2-, -so2-nra, -nra-so-, -S0-NRa, -NRa-C(0)0-, -0C(0)-NRa-, -o-so2-nra-, -nra-so2-o-, -NRa-C (0)-NRb-, -NRa-C (S) -NRb- e -NRA-S02-NRB-; em que cada RA e RB é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci-4alquil, Ci^aralquiloxi substituído Ci_ 4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, heteroaril-Ci-4alquil-, heterocicloalquil-Ci_4alquil e espiro-heterociclil; 23/27 em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci_4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, -S02-N (RCRD), 5- tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rc e RD é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; R2 é seleccionado do grupo que consiste de Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, bifenil, parcialmente insaturado carbociclil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci_ 4alquil-, Ci-4aralquil, parcialmente insaturado carbociclil-Ci_4alquil-, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci_ 4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci-ioalquil, cicloalquil, aril, parcialmente insaturado carbociclil, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C(0)-Ci_ 4alquil, -C (0)-Ci_4aralquil, -C (0)0-Ci_4alquil, -C(0)0-Ci_ 4aralquil, -Ci_4alquil-C (0) 0-Ci_4alquil, -Ci_4alquil-S-Ci_ 4alquil, -C(0)-N(RlRm), Ci_4alquil-C (0) -N (RLRM) , -NRL-C (0) -Ci_ 4alquil, -S02-N(RLRM), -Ci-4alquil-S02-N(RLRM), Ci_6alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci_ 4alquil, carboxi substituído Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, -0-Ci_ 4aralquil, -0-(tetrahidropiranil),NH-C (0)0-CH2- (tetrahidropiranil), -N (CH3)-C(0)0-CH2-(tetrahidropiranil), nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, fenil, 5-tetrazolil e 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que o fenil ou tetrahidropiranil é substituído opcionalmente por um ou mais substituinte 24/27 independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, -C (0) 0-Ci_4alquil, -C(0)-Ci_4alquil, -0C (0) —Ci_4alquil, -Ci_4alquil-0C (0)-Ci_4alquil, -0-Ci_4aralquii, Ci_4alquil, fluoro substituído Ci_4alquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino e di (Ci-4alquil) amino; em que cada RL e RM é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; b é um número inteiro de 0 a 1; L1 é seleccionado do grupo que consiste de-0-, -S(O)0-2-, -NRn-, —C (0) — r —C (S) -, -Ci-4alquil-, -(hidroxi substituído Ci_4alquil) e - (C2_4alquenil) em que RN é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci-4alquil; R3 é seleccionado do grupo que consiste de Ci_6alquil, C2_ 6alquenil, cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, bifenil, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci_4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil-Ci-4alquil- e espiro-heterociclil; em que o Ci_6alquil, cicloalquil, parcialmente insaturado carbociclil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído Ci_4alquil, ciano substituído Ci_4alquil, C2-4alquenil, C2_4alkynil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído C4_ 4alcoxi, nitro, ciano, -R5, -0-R5, -S-R5, -S02-R5, -S02-NRp-R5, -NRp-S02-R5, -NH2, -N(RP)-R5, -C(0)-R5, -C(0)-NH2, -C(0)-NRP-R5, -NRP-C (0) -R5 e -NRP-C (0) 0-R5; em que R5 é seleccionado do grupo que consiste de C4_ 4alquil, aril, Ci-4aralquil, parcialmente insaturado carbociclil, cicloalquil, cicloalquil-Ci_4alquil-, 25/27 parcialmente insaturado carbociclil-Ci_4alquil-, heteroaril, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil e heterociclil-Ci_4alquil-; em que o aril, parcialmente insaturado carbociclil, cicloalquil, heteroaril ou heterocicloalquil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituinte independentemente seleccionado do grupo que consiste de Ci_ 4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo, hidroxi, carboxi, amino, Ci_ 4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, ciano e nitro; em que cada Rp é seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio, Ci-salquil, hidroxi substituído Ci_4alquil, Ci_ 4aralquiloxi substituído Ci_4alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil-Ci-4alquil-, Ci-4aralquil, heteroaril-Ci_4alquil-, heterocicloalquil- Ci_ 4alquil e espiro-heterociclil; em que o cicloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou espiro-heterociclil, esteja isolado ou como parte de um grupo substituinte é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes independentemente seleccionado do grupo que consiste de halogéneo, hidroxi, oxo, carboxi, Ci_ 4alquil, Ci-4alcoxi, Ci_4alcoxi-carbonil, nitro, ciano, amino, Ci-4alquilamino, di (Ci_4alquil) amino, -SO2-N (RSRT), 5- tetrazolil e 1 -(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); em que cada Rs e RT é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; a é um número inteiro de 0 a 3; cada R10 é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidroxi, halogéneo, Ci_4alquil, Ci_4alcoxi, halogéneo substituído Ci_4alquil, halogéneo substituído C4_ 4alcoxi, -C (0) -NRVRW, -S02-NRVRV, -C (0)-Ci_4alquil e -S02-Ci_ 4alquil; em que cada Rv e Rv é independentemente seleccionado do grupo que consiste de hidrogénio e Ci_4alquil; como 26/27 alternativa Rv e Rw são tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados numa estrutura em anel de 5 a 6 membros, saturada, parcialmente insaturada, ou aromática; desde que os halogéneos no halogéneo substituído Ci-4alquil ou no halogéneo substituído Ci-4alcoxi sejam seleccionados do grupo que consiste de cloro e fluoro; ou um sal do mesmo farmacologicamente aceitável. Lisboa, 23 de Novembro de 2010 27/27
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