CN109641899A - 作为内体Toll样受体抑制剂的化合物及组合物 - Google Patents

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Abstract

本文披露的发明涉及具有式(A)的4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶基化合物及4,5,6,7‑四氢‑2H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶基化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于治疗自身免疫病的用途。

Description

作为内体Toll样受体抑制剂的化合物及组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年9月09日提交的美国临时申请号62/385726的优先权的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明提供4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物及4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物，其用于抑制内体Toll样(Toll-like)受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的用途，其用于抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合的用途，及使用这些化合物治疗自身免疫病的方法。
背景技术
病原体的特定类别的早期侦测是借由先天免疫系统在模式识别受体(PRR)的帮助下完成。Toll样受体(TLR)是模式识别受体，其借由识别微生物病原体的入侵及开始细胞内信号转导通路以引发基因(其产物可控制先天免疫反应)的表达而在先天免疫中发挥重要作用。人类基因组中有10种TLR，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5及TLR6响应于细胞外刺激；而TLR3、TLR7、TLR8及TLR9响应于细胞浆内病原体相关分子模式(PAMP)，其与内溶酶体腔室相关联。
Toll样受体识别存在于由病原体广泛分享但结构上不同于宿主分子的分子中的病原体相关分子模式。这些受体的配体是高度保守的微生物分子，诸如脂多糖(LPS)(由TLR4识别)、脂肽(TLR2与TLR1或TLR6组合)、鞭毛蛋白(TLR5)、单链RNA(TLR7及TLR8)、双链RNA(TLR3)、含有CpG基序的DNA(由TLR9识别)及存在于尿道致病菌上的抑制蛋白(TLR 11)。因此，包括TLR4-MD-2、TLR1-TLR2及TLR6-TLR2的细胞表面TLR二聚物识别微生物膜脂质，而内体Toll样受体TLR3、TLR7、TLR8及TLR9存在于细胞内细胞器中并识别微生物核酸。
TLR7、TLR8及TLR9基于其基因组结构、序列相似性及同源性而属于TLR的子家族。TLR7、TLR8及TLR9位于细胞内内溶酶体腔室中并显示认为负责不同病原体反应特性的细胞类型特异性表达的独特模式。
除识别外来材料外，TLR还可错误地响应于自身产物并引起自身免疫病。TLR7及9(分别是用于微生物RNA或DNA的先天免疫传感器)已涉及自身免疫病，诸如银屑病(参见Lande等人，“Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled withantimicrobial peptide[浆细胞样树突状细胞感知与抗微生物肽偶联的自身DNA]”，Nature[自然]449，第564至569页，2007)、关节炎(参见Asagiri等人，“Cathepsin K-dependent toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis[在实验性关节炎中揭示了组织蛋白酶K依赖性toll样受体9信号传导]”，Science[科学]319，第624至627页，2008)及系统性红斑狼疮(SLE)(参见Pisitkun,P.等人，“AutoreactiveB cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication[由于TLR7基因重复，自身反应性B细胞对RNA相关抗原的反应]”，Science[科学]312，第1669至72页，2006；Deane,J.A.等人，“Control of toll-like receptor 7 expression isessential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation[控制toll样受体7表达对于限制自身免疫和树突细胞增殖是必需的]”，Immunity[免疫]，27，第801至10页，2007；Christensen,S.R.等人，“Toll-like receptor 7 and TLR9 dictateautoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory rolesin a murine model of lupus[Toll样受体7和TLR9决定自身抗体特异性，并在小鼠的狼疮模型中具有相反的炎症和调节作用]”，Immunity[免疫]25，第417至428页，2006；Ehlers,M.等人，“TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenicIgG2a and 2b autoantibodies in SLE[TLR9/MyD88信号传导是在SLE中转换为致病性IgG2a和2b自身抗体的类别所必需的]”，J.Exp.Med.[实验医学杂志]203，第553至561页，2006；Deane,J.A.及Bolland S.“Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers ofautoimmunity[核酸感应TLR作为自身免疫的修饰物]”，J.Immunol.[免疫学杂志],117，第6573至8页，2006；及Marshak-Rothstein,A.及Rifkin,I.R.，“Immunologically activeautoantigens:the role of toll-like receptors in the development of chronicinflammatory disease[免疫活性自身抗原：toll样受体在慢性炎症性疾病发展中的作用]”，Annu.Rev.Immunol.[免疫学年评],25，第419至441页，2007)。
已显示自体免疫是由自身核酸对内溶酶体的异常运输加剧(参见Lande等人，2007；Marshak-Rothstein及Rifkin,2007；及Leadbetter等人，“Chromatin-IgG complexesactivate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors[染色质-IgG复合物通过IgM和Toll样受体的双重结合激活B细胞]”，Nature[自然]，416，第603至607页，2002)。在诸如SLE的自身免疫病中，自身RNA及自身DNA是与针对核酸或核蛋白质的自身抗体复合，经由FcgRII介导的内吞作用递送至内体腔室内，导致树突细胞(DC)活化及I型干扰素(IFN)的产生(Barrat等人，“Nucleic acids of mammalian origin can act asendogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupuserythematosus[哺乳动物来源的核酸可作为Toll样受体的内源性配体起作用并且可促进系统性红斑狼疮]”，J.Exp.Med.[实验医学杂志]202，第1131至1139页，2005)。而在银屑病中，自身DNA及自身RNA与阳离子抗微生物肽LL37形成复合物，接近DC的内溶酶体的TLR7及9，并诱导IFN-a的异常产生(Ganguly等人，“Self-RNA-antimicrobial peptide complexesactivate human dendritic cells through TLR7 and TLR8[自身RNA抗微生物肽复合物通过TLR7和TLR8激活人树突细胞]”，J.Exp.Med.[实验医学杂志]206，第1983至1994页，2009；及Lande等人，2007)。在类风湿性关节炎(RA)中，滑膜是由经活化的免疫细胞(主要是巨噬细胞及T细胞)浸润，从而导致促炎细胞因子及基质金属蛋白酶的慢性产生。TNF在RA中发挥主要作用及TLR8的抑制已显示抑制TNF产生(参见Sandra M.Sacre等人，“Inhibitorsof TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial MembraneCultures[TLR8的抑制剂减少人类风湿性滑膜培养物中TNF的产生]”，J.Immun.[免疫学杂志],81，第8002至8009页，2008)。
因为TLR7、TLR8及TLR9与自身免疫病相关联，所以已表明TLR7、TLR8及TLR9是用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病及其他自身免疫病的治疗的重要治疗目标。
发明内容
仍存在针对自身免疫病(具体地与TLR7、TLR8和/或TLR9活性相关联的自身免疫病)的新颖治疗及疗法的需求。本发明提供可抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物。另外，本发明的化合物可抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合。本发明进一步提供治疗、预防或减轻与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予有效量的本发明的化合物。本文描述本发明的各种实施例。
在本发明的一个方面中是具有式(A)结构的化合物及其药学上可接受的盐，其可抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)。另外，式(A)化合物可抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合：
其中，
RA是
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-、-XCH2-或-CH2X-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5、 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、具有独立地选自N、O及S的1至3个环成员的5至6元杂芳基及具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或经1至2个R15基团取代的C1-C6烷基；
R3是H、C1-C6烷基、-CD3或经1至2个R10基团取代的苄基；
R4是H、NH2、C1-C6烷基、卤代或经0至2个R18基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基、氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤代、羟基、氧代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R11是未经取代的或经1至3个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
R15是-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-N(CD3)2、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
在这些式(A)化合物的某些实施例中是式(I)及式(II)化合物：
本发明的另一方面是包括治疗有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面是式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。
本发明的另一方面是式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与以下相关联的自身免疫病的药剂中的用途：
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性。
本发明的另一方面是式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。
本发明的另一方面是式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗自身免疫病的药剂中的用途。
本发明的另一方面是式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗自身免疫病的药剂中的用途，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征(syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。在此方面的一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、休格伦综合征或银屑病。
本发明的另一方面是用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
本发明的另一方面是用于治疗与以下相关联的自身免疫病的方法：
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性，
其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
本发明的另一方面是用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
本发明的另一方面是用于治疗与TLR7活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
本发明的另一方面是用于治疗与TLR7及TLR8活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
本发明的另一方面是用于治疗与TLR7、TLR8及TLR9活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
在治疗的这些方法的某些实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、休格伦综合征或银屑病。
本发明的另一方面是用于治疗自身免疫病的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。在此方面的一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、休格伦综合征或银屑病。
本发明的另一方面是包含治疗有效量的式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种额外的治疗剂且任选地进一步包含药学上可接受的载体的组合，其中该额外的治疗剂独立地选自抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞因子、非甾体抗炎药(NSAID)、抗疟化合物、抗风湿化合物、B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂及甾体激素。
具体实施方式
本文描述本发明的各种枚举型实施例。将认知各实施例中规定的特征可与其他规定特征组合以提供本发明的其他实施例。
定义
如本文使用的术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的完全饱和分支链或直链烃。“C1-C6烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基及己基。
如本文使用的术语“C1-C6烷氧基”是指基团-O-C1-C6烷基，其中“C1-C6烷基”是如本文定义的。“C1-C6烷氧基”的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基及己氧基。
如本文使用的术语“环烷基”是指饱和、单环、稠合双环、稠合三环或桥接多环形环系统。稠合双环或桥接多环形环系统的非限制性实例包括双环[1.1.1]戊烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷及金刚烷基。如本文使用，术语“C3-C6环烷基”是指具有至少3个且最多6个碳原子的饱和单环基团。这些“C3-C6环烷基”的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
如本文使用的术语“C1-C6卤代烷基”是指个别如本文定义的“C1-C6烷基”，其中该“C1-C6烷基”的氢原子中的至少一个是经卤原子置换。这类C1-C6卤代烷基可是单C1-C6卤代烷基，其中这些C1-C6卤代烷基具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，这类C1-C6卤代烷基可是二C1-C6卤代烷基，其中这些C1-C6卤代烷基可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤原子。此外，这类C1-C6卤代烷基可是聚C1-C6卤代烷基，其中这些C1-C6卤代烷基可具有两个或多个相同的卤原子或两个或多个不同卤原子的组合。这些聚C1-C6卤代烷基可是全卤C1-C6卤代烷基，其中个别C1-C6烷基的所有氢原子已经卤原子置换且这类卤原子可相同或是不同卤原子的组合。C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘。
如本文使用的术语“5至6元杂芳基”是指具有5或6个环成员的单环芳族环结构，其中1至3个环成员独立地选自杂原子N、O及S。5至6元杂芳基的非限制性实例包括2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；2-、4-或5-噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-或5-异噁唑基；3-、4-或5-异噻唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-、4-、5-或6-哒嗪基；2-、4-、5-或6-嘧啶基及2-或3-吡嗪基。
如本文使用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文使用的术语“4至6元杂环烷基”是指具有4至6个环成员的单环形环结构，其中这类环成员的一至两者独立地选自N、NH、NR16、O或-S-，其中R16是C1-C6烷基。在优选实施例中，4至6元杂环烷基是具有4至6个环成员的单环形环结构，其中这类环成员的一至两者独立地选自N、NH、NR16及O，其中R16是C1-C6烷基。如本文使用，4至6元杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧杂环戊基、二氧杂环戊-2-基、二氧杂环戊-4-基、二氧杂环戊-5-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-4-基、氧硫杂环己烷-5-基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷-2-基、二硫杂环戊烷-4-基、二硫杂环戊烷-5-基、吡唑烷基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基及吡唑啶-5-基。
如本文使用的术语“羟基”是指-OH基团。
如本文使用的术语“氧代”是指＝O基团。
如本文使用的术语“自身免疫病”或“自体免疫失调症”是指其中细胞不受控制地攻击身体自身组织及器官(自体免疫性)，产生炎性反应及其他严重的症状及疾病的疾病。自身免疫病的非限制性实例包括特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、全身性硬化症、由免疫介导或1型糖尿病、由免疫介导的肾小球肾炎、硬皮病、恶性贫血、秃发、天疱疮、寻常型天疱疮、重症肌无力、炎性肠疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)、葛瑞夫兹氏症(Graves’disease)、银屑病、自体免疫性甲状腺疾病、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、桥本氏甲状腺炎、多肌炎、皮肌炎、CREST综合征、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)、混合型结缔组织疾病重症肌无力假麻痹、眼球震颤、晶状体基因葡萄膜炎(phakogene uveitis)、慢性侵袭性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自体免疫性溶血性贫血、维洛夫疾病(Werlof disease)、寻常型白癜风、白塞氏病(Behcet’s disease)、胶原病、葡萄膜炎、休格伦综合征、自体免疫性心肌炎、自体免疫性肝病、自体免疫性胃炎、天疱疮、格巴二氏综合征(Guillain-Barresyndrome)、动脉粥样硬化、炎症性肠病、强直性脊柱炎、特发性血小板减少症、结节性多动脉炎、原发性胆管硬化、结节病、硬化性胆管炎、多发性大动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)及HTLV-1相关的脊髓病。
如本文使用的术语“组合”或“医药组合”意指源自混合或组合至少一种活性成分且包括活性成分的固定及非固定组合的产品。术语“固定组合”意指活性成分((作为实例)本发明的化合物及一种或多种额外的治疗剂)是以单一实体或剂量的形式向受试者同时给予。术语“非固定组合”意指活性成分((作为实例)本发明的化合物及一种或多种额外的治疗剂)是作为独立实体向受试者同时、兼而或顺序给予而无特定时间限制，其中此给予在受试者的体内提供治疗有效浓度的活性成分。后者还适用于混合物治疗，例如，3或多种活性成分的给予。
如本文使用的术语“组合物”或“药物组合物”是指本发明的化合物与至少一种及任选的多于一种其他药学上可接受的化学组分(诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
如本文使用，术语“抑制”是指给定病症、症状或失调症或疾病的减少或抑制或生物活性或过程的基线活性的显著减小。
如本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的各种立体异构构型中的任何一者且包括几何异构体。应了解取代基可连接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指与其镜像伴侣具有不可重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伴侣可重叠的分子。因此，本发明包括该化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是立体异构体对，其彼此互为不可重叠的镜像。对映异构体对的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语任选地适用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但其彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统规定。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可由R或S规定。绝对构型未知的经解析的化合物可指定为(+)或(-)，此取决于其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一或多个非对称中心或轴且可因此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构型式，其就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及类似物及其组合，如本领域普通技术人员已知(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第18版，Mack出版公司(Mack Printing Company)，1990，第1289至1329页)。除在任何常规载体与活性成分不兼容的情况下外，还预测其在治疗或药物组合物中的用途。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指不消除本发明的化合物的生物活性及性质，且对所给予的受试者不引起显著刺激的盐。
如本文使用的术语“受试者”包含哺乳动物及非哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)人类、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠及类似物。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼及类似物。通常，该受试者是人类，且可是已诊断为需针对与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联或与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及任何组合的活性相关联的疾病或失调症的治疗的人类。
术语“有此治疗需要的受试者”是指将自此治疗在生物学上、药学上或质量生活方面获益的受试者。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医药反应(例如，酶或蛋白质活性的减小或抑制或减轻症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明的化合物的量。在一项非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物在向受试者给予时有效(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或减轻(i)由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)介导或由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合介导或(ii)与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)相关联或与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合相关联或(iii)由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性(正常或异常)表征的病症或失调症或疾病；(2)减小或抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性；或(3)减少或抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的表达的量。在另一非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本文提供的化合物在向细胞或组织或非细胞生物材料或培养基给予时有效(至少部分)减小或抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性或抑制内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合的活性的量。
如本文使用的术语“TLR7抑制剂”、“TLR7拮抗物”、“TLR7的抑制剂”或“TLR7的抑制剂”是指抑制Toll样受体7(TLR7)的本发明的化合物。本发明的化合物抑制TLR7下游的I型干扰素及促炎细胞因子两者。
如本文使用的术语“TLR8抑制剂”、“TLR8拮抗物”、“TLR8的抑制剂”或“TLR8的抑制剂”是指抑制Toll样受体8(TLR8)的本发明的化合物。
如本文使用的术语“TLR7及TLR8抑制剂”、“TLR7及TLR8拮抗物”、“TLR7及TLR8的抑制剂”或“TLR7及TLR8的抑制剂”是指抑制Toll样受体7(TLR7)及Toll样受体8(TLR8)的本发明的化合物。本发明的化合物抑制TLR7及TLR8信号传导中TLR7下游的I型干扰素及NF-KB下游的促炎细胞因子。“TLR7及TLR8抑制剂”或“TLR7及TLR8拮抗物”还可由术语“TLR7/8拮抗物”表示。
如本文使用的术语“TLR7、TLR8及TLR9抑制剂”、“TLR7、TLR8及TLR9拮抗物”、“TLR7、TLR8及TLR9的抑制剂”或“TLR7、TLR8及TLR9的抑制剂”是指抑制Toll样受体7(TLR7)、Toll样受体8(TLR8)及Toll样受体9(TLR9)的本发明的化合物。本发明的化合物抑制TLR7及TLR8信号传导中TLR7下游的I型干扰素及NF-KB下游的促炎细胞因子。“TLR7及TLR8及TLR9抑制剂”或“TLR7及TLR8及TLR9拮抗物”还可由术语“TLR7/8/9拮抗物”表示。
在一项实施例中，任何疾病或失调症的术语“治疗”是指减轻该疾病或失调症(即，减缓或阻止或减少该疾病或其临床症状中的至少一个的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指缓解或减轻至少一个物理参数，这类参数包括那些无法由病患识别的参数。在又另一个实施例中，“治疗”是指物理上(例如，可识别症状的稳定化)、生理上(例如，物理参数的稳定化)或两者上调节该疾病或失调症。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟该疾病或失调症的发病或发展或进展。
本文提供的化合物名称使用ChemDraw Ultra version 12.0或JChem version 5.3.1(ChemAxon)获得。
除非本文另有规定，否则术语“本发明的化合物(Compounds of the presentinvention)”、“本发明的化合物(Compounds of the invention)”或“本文提供的化合物”是指式(A)、式(I)、式(II)及其子式化合物(诸如式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物)及药学上可接受的盐、立体异构体(包括非对映异构体及对映异构体)、旋转异构体、互变异构体及经同位素标记的化合物(包括氘取代)及固有形成的部分。
如本文使用，除非本文另有指示或与本文明显相悖，否则本发明的内容(尤其随附权利要求书的内容)中使用的术语“一”、“一个”、“该”及类似术语应视为涵盖单数及复数两者。
本发明的化合物
本发明的化合物是具有式(A)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
RA是
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-、-XCH2-或-CH2X-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5、 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、具有独立地选自N、O及S的1至3个环成员的5至6元杂芳基及具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或经1至2个R15基团取代的C1-C6烷基；
R3是H、C1-C6烷基、-CD3或经1至2个R10基团取代的苄基；
R4是H、NH2、C1-C6烷基、卤代或经0至2个R18基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基、氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤代、羟基、氧代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R11是未经取代的或经1至3个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
R15是-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-N(CD3)2、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基或及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
本发明的化合物的某些方面及实例是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。将认知各实施例中规定的特征可与其他规定特征组合以提供本发明的其他实施例。
实施例1：具有式(A)结构的化合物是具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2及RA是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例2：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)或式(Ik)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13、R14及R18是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例3：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ia)或式(Ig)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例4：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ib)、式(Ic)或式(Id)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例5：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ie)或式(Ih)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2及R3是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例6：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(If)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R14是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例7：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ii)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R4及各R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例8：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ij)或式(Ik)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3及R18是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例9：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Im)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3及R4是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例10：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(In)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、X、L、R1、R2、R3及R4是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例11：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Io)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中L、R1、R2、R3及R4是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例12：具有式(A)或式(I)结构的化合物是具有式(Ip)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例13：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)或式(IIk)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13、R14及R18是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例14：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIa)或式(IIg)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例15：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIb)、式(IIc)或式(IId)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例16：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIe)或式(IIh)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2及R3是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例17：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIf)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4及R14是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例18：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIi)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R4及各R13是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例19：具有式(A)或式(II)结构的化合物是具有式(IIj)或式(IIk)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3及R18是如本文针对式(A)化合物定义的。
实施例20：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NR9C(＝O)OR11、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5或-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R11是未经取代的或经1至3个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基或及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例21：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NH(C(R9)2)nR10、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，及
n是1、2、3、4、5或6。
实施例22：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)或-N(R6)2；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例23：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5或-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5。
实施例24：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5或-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5。
实施例25：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NR9C(＝O)OR11、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5或-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5。
实施例26：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9。
实施例27：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2或-NHR8。
实施例28：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5或-NHR8。
实施例29：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9。
实施例30：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHR6或-NH2。
实施例31：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nC(＝O)R6或-NHR6；
实施例32：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NH(C(R9)2)nR10、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9。
实施例33：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)或-N(R6)2。
实施例34：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基。
实施例35：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NH(CHR9)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基。
实施例36：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-OR9、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、具有独立地选自N、O及S的1至3个环成员的5至6元杂芳基或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤代、羟基、氧代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例37：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基，其中各R7独立地选自C1-C6烷基、羟基及氧代。
实施例38：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基，其中各R7独立地选自C1-C6烷基、羟基及氧代。
实施例39：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，
或
R1是经1至2个R7基团取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，并且其中各R7独立地选自C1-C6烷基、羟基及氧代。
实施例40：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基。
实施例41：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基。
实施例42：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。
实施例43：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自经1至2个R7基团取代。
实施例44：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R1是8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基或
实施例45：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基。
实施例46：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的4至6元杂环烷基。
实施例47：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基。
实施例48：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R6是具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的、经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基，其中各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基。
实施例49：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R6是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基，其中各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基。
实施例50：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是C3-C6环烷基。
实施例51：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基。
实施例52：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R6是环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基，各自经1至2个R12基团取代，其中各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基。
实施例53：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基。
实施例54：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R6是环丁基。
实施例55：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；Y1是-CH2CH2-；Y2是-CH2CH2-；Y3是-XCH2-；并且X是-CH2-或O。
实施例56：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；Y1是-CH2CH2-；Y2是-CH2CH2-；Y3是-XCH2-；并且X是-CH2-。
实施例57：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；Y1是-CH2-或-CH2CH2-；Y2是-CH2-或-CH2CH2-；Y3是-CH2-或-XCH2-；并且X是-CH2-或O。
实施例58：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；Y1是-CH2-；Y2是-CH2-；Y3是-CH2-；并且X是-CH2-。
实施例59：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；Y1是-CH2-；Y2是-CH2CH2-；Y3是-XCH2-；并且X是-CH2-或O。
实施例60：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；Y1是-CH2-；Y2是-CH2CH2-；Y3是-XCH2-；并且X是-CH2-。
实施例61：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R2是C1-C6烷基；R3是C1-C6烷基，并且R4是C1-C6烷基。
实施例62：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R2是甲基；R3是甲基，并且R4是甲基。
实施例63：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
实施例64：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R2是H或C1-C6烷基。
实施例65：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R3是H、C1-C6烷基或-CD3。
实施例66：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R3是H或C1-C6烷基。
实施例67：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代。
实施例68：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R4是H、NH2或C1-C6烷基。
实施例69：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R4是H或C1-C6烷基。
实施例70：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R5独立地选自C1-C6烷基及-(CH2)nOR9。
实施例71：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R5独立地选自C1-C6烷基及-CD3。
实施例72：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R5独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CD3、-CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2OCH3。
实施例73：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R7独立地选自甲基、乙基及氧代。
实施例74：式(I)、式(Ia)、式(Ib)及式(Ic)化合物，其中，各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基。
实施例75：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R8独立地选自-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)CH2OH、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3及-CH2C(CH3)2OH。
实施例76：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R9独立地选自H及C1-C6烷基。
实施例77：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R9独立地选自H、甲基及乙基。
实施例78：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R13是H。
实施例79：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R13是C1-C6烷基。
实施例80：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R14是H。
实施例81：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R13是H及R14是H。
实施例82：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，m是1、2或3及n是1、2、3或4。
实施例83：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，m是1、2或3。
实施例84：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，n是1、2、3或4。
实施例85：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NH(CHR9)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
各R5独立地选自C1-C6烷基及-(CH2)nOR9；
R6是具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基或C3-C6环烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、羟基及氧代；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基及-(C(R9)2)nOR9；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R16是C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6
并且n是1、2、3、4、5或6。
实施例86：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、或具有独立地选自N、NH、NR16或O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
各R5独立地选自C1-C6烷基及-(CH2)nOR9；
R6是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的4至6元杂环烷基或C3-C6环烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、羟基及氧代；
各R8独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基及-(C(R9)2)nOR9；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例87：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2或-NHR8；
各R5独立地选自C1-C6烷基及-(CH2)nOR9；
R6是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基或C3-C6环烷基；
各R8独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例88：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH2、-N(R5)2或-NHR8；
各R5独立地选自C1-C6烷基及-(CH2)nOR9；
各R8独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例89：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nC(＝O)R6或-NHR6；
R6是具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基或C3-C6环烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
实施例90：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，
L是-CH2-；
Y1是-CH2CH2-；
Y2是-CH2CH2-；
Y3是-XCH2-；
X是-CH2-；
R1是-NHC(＝O)R6；
R2是C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R6是具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基；
R13是H；
R14是H；并且
各R17是H。
实施例91：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-((5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
4-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
3-(二甲基氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酰胺；
4-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N,N-二环丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(3-(((4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；
N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
(R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
3,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-吗啉基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)异噁唑并[5,4-d]嘧啶；
1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(三氘甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-醇；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲磺酰胺；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸叔丁酯；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基环丙酯；
3-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺；
4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-异丙基双环[2.2.2]辛-1-胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)丙-1-醇；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基双环[2.2.2]辛-1-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
-((3-甲基-5-(2-甲基喹啉-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((4-(氮杂环丁烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1,1-二氧化4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫吗啉；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-醇；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3,4-二醇；
(S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3-醇；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3,4-二醇；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈；
3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1,7-萘啶；
4-((5-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-(对甲苯基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(2-(5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2,8-二甲基-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-([2,2’-联吡啶]-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
4-((5-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
(R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基吗啉；
1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基吗啉；
(2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
(2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
N-(环丁基甲基)-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙氨基)乙酰胺；
3-氨基-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酰胺；
6-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)丙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)丙酰胺；
1-((4-(1H-咪唑-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基吗啉-3-甲酰胺；
1-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(乙氨基)丙酰胺；
N-乙基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基吗啉；
N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
2-(双(三氘甲基)氨基)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
(3-(((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰胺；
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(三氘甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(S)-N-(4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(甲氨基)丙酰胺；
N-环丁基-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
N-环丁基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺，及
4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺。
实施例92：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，选自：
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺，及
6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
取决于起始材料及程序的选择，本发明的化合物的某些实施例是以可能的异构体中的任何一者的形式存在或作为其混合物存在，例如作为纯光学异构体或作为异构体混合物，诸如外消旋物及非对映异构体混合物存在，此取决于非对称碳原子的数量。本发明意欲包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物及光学纯形式。光学活性(R)-及(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术解析。若化合物含有双键，则取代基可是E或Z构型。若化合物含有经双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有互变异构型式是意欲包括在本发明内。
在某些实施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物是借由使式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的药学上可接受的有机酸或无机酸或合适的阴离子交换试剂反应制备成药学上可接受的酸加成盐。本发明的某些化合物可借由氨基或与其类似的基团的存在形成酸加成盐。可替代地，式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物的盐形式是使用起始材料或中间物的盐制备。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸及有机酸形成。用以形成式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物的某些药学上可接受的酸加成盐的有机酸或无机酸包括(但不限于)乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟脑磺酸、癸酸、叶绿茶酸、柠檬酸、乙二磺酸、延胡索酸、D-甘油基-D-古洛糖酸、半乳糖二酸、半乳糖二酸/黏液酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonoic acid)、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸(mesylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘磺酸、2-萘磺酸、烟碱酸、硝酸、十八酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、癸二酸、硬酯酸、琥珀酸、磺基水杨酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸及三苯基乙酸。
额外的合适的酸加成盐的列表可(例如)在“Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]”，第20版，Mack出版公司(Mack Publishing Company),伊斯顿(Easton),宾夕法尼亚州(Pa.),(1985)；及在Stahl及Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：性质、选择和使用]”(Wiley-VCH,魏因海姆(Weinheim),德国(Germany),2002中找到。
本发明的化合物的盐可借由用合适的碱性试剂处理转化为游离化合物。
式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylatye)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、叶绿茶酸、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐(stearate)、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯及昔萘酸盐盐形式。
在一项实施例中，本发明提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺，其以乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯或昔萘酸盐盐形式。
在一项实施例中，本发明提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，其以乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯或昔萘酸盐盐形式。
在一项实施例中，本发明提供(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺，其以乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯或昔萘酸盐盐形式。
在一项实施例中，本发明提供(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺，其以乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯或昔萘酸盐盐形式。
在一项实施例中，本发明提供6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其以乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、溴化物/氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、黏液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三苯乙酸盐、乙酸三苯酯或昔萘酸盐盐形式。
本文给定的任何式是还意欲表示化合物的未经标记的形式及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文给定的式绘示的结构，除一或多个原子是经具有经选择的原子质量或质量数的原子置换外。可并入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，诸如分别2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本发明包括如本文定义的各种经同位素标记的化合物，例如那些其中存在放射性同位素诸如3H及14C者或那些其中存在非放射性同位素诸如2H及13C者。这些经同位素标记的化合物适用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、侦测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层扫描摄影术(SPECT)，其包括药物或底物组织分布分析，或适用于病患的放射性治疗。具体地，18F或经标记的化合物可尤其适用于PET或SPECT研究。经同位素标记的式(I)化合物可通常借由本领域普通技术人员已知的常规技术或借由类似在那些随附实例及制备中描述者的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未经同位素标记的试剂进行制备。
此外，以较重的同位素(具体地氘(即，2H或D))置换可提供因较大代谢稳定性所引起的某些治疗优势，例如经增加的活体内半衰期或经减小的剂量需求或治疗指数的改善。应了解在本文内容中将氘视为式(I)化合物的取代基。此较重的同位素(具体言的，氘)的浓度可由同位素浓化因子定义。如本文使用的术语“同位素浓化因子”意指指定同位素的同位素丰度与指定同位素的天然丰度间的比率。若本发明的化合物中的取代基经指示为氘，则此化合物针对各指定氘原子具有以下的同位素浓化因子：至少3500(在各指定氘原子下并入52.5％氘)、至少4000(并入60％氘)、至少4500(并入67.5％氘)、至少5000(并入75％氘)、至少5500(并入82.5％氘)、至少6000(并入90％氘)、至少6333.3(并入95％氘)、至少6466.7(并入97％氘)、至少6600(并入99％氘)或至少6633.3(并入99.5％氘)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些其中结晶化的溶剂可经同位素取代者，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有可充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物可与合适的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可借由已知的共晶形成程序制备自本发明的化合物。这些程序包括在溶液中令本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。合适的共晶形成体包括那些WO 2004/078163中描述者。因此，本发明进一步提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物的共晶体。
除非本文另有指示或与内容明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何及所有实例或例示性语言(例如，“诸如”)的使用仅意欲更适切地阐述本发明且非对本文另外主张的本发明的范围进行限制。
本发明的化合物的任何非对称原子(例如，碳或类似物)可以外消旋或对映体上富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，各非对称原子在(R)-或(S)-构型下具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。具有不饱和双键的原子处的取代基可(若可能)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文使用，本发明的化合物可以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的任何一者的形式存在，例如，呈大体上纯几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、消旋物或其混合物。
异构体的任何所得混合物可基于成分的物理化学差异例如借由色谱法和/或分步结晶分离成纯或大体上纯几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。最终产物或中间物的任何所得外消旋物可借由已知方法解析为光学对映体，例如，借由分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构盐，并释放光学活性酸性或碱性化合物。具体地，碱性部分可因此用以将本发明的化合物解析为其光学对映体，例如，借由分步结晶用光学活性酸(例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O’-对甲苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐。外消旋产物还可借由手性色谱法解析，例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶化的其他溶剂。本发明的化合物可固有地或借由设计与具有药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意欲包含溶剂化及非溶剂化形式两者。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子络合物。这些溶剂分子是那些常用于医药领域中的已知对接受者无害的溶剂分子，例如，水、乙醇及类似物。术语“水合物”是指其中该溶剂分子是水的络合物。
本发明的化合物(包括其盐、水合物及溶剂合物)可固有地或借由设计形成多晶型物。
用于制造式(A)及其子式化合物的方法
本文描述用于制备式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物的一般程序。在本文描述的反应中，反应性官能团(例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，其中这些在最终产物中是需要的)可经保护以避免其在这类反应中非所需的参与。在本文内容的范围中，除非内容另有明确指示，否则仅非本发明的化合物的特定所需最终产物的成分的易于移除的基团被指定为“保护基”。官能团受这些保护基的保护、保护基本身及其裂解反应是描述(例如)在标准参考著作中，诸如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry[有机化学中的保护基团]”，Plenum出版社(Plenum Press),伦敦和纽约1973，T.W.Greene及P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林保护基团]”，第三版，威利出版社(Wiley),纽约1999，“The Peptides[肽]”；第3卷(编辑：E.Gross及J.Meienhofer),学术出版社(Academic Press),伦敦和纽约1981，“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry[有机化学方法]),Houben Weyl，第4版，第15/I卷，格奥尔格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag),斯图加特(Stuttgart)1974，H.-D.Jakubke及H.Jeschkeit,“Peptide,Proteine”(Amino acids,Peptides,Proteins[氨基酸、肽、蛋白质]),Verlag Chemie,魏因海姆(Weinheim)、Deerfield Beach及巴塞尔(Basel)1982及Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives[碳水化合物的化学：单糖和衍生物]),格奥尔格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag),斯图加特(Stuttgart)1974。保护基的特征在于其可易于移除(即，不发生非所需的副反应)，例如，借由溶剂分解、还原、光解或或者在生理条件下(例如，借由酶裂解)移除。
式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物是借由本文描述的方法且如实例中阐述制得。用以制造本发明的化合物的合成方案的非限制性实例是阐述在方案1及方案2中。
方案1阐述使用布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Buchwald-Hartwig Amination)制造式(A)、式(I)及式(II)化合物的一项实施例，其中Pd催化受保护的胺中间物(Int-A)或受保护的胺中间物(Int-B)与杂芳基卤化物中间物(Int-1)的交联，接着去保护分别产生式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1是NH2。此外，烷化或酰化导致式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1是如本文进一步定义的。
方案1：布赫瓦尔德-哈特维希胺化
在额外的实施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可借由用中间物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置换中间物(Int-1)获得，分别获得式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表1显示替代中间物及个别产物，
其中TGA是TGB是X1是Br、Cl、I或-SO3CF3，及Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13及R14是如本文定义的。
表1
用于方案1的偶合反应中的Pd催化剂是选自Pd(II)催化剂，例如，双(三邻甲苯基膦)二氯化钯(II)、双(三邻甲苯基膦)Pd(dba)2、双(三邻甲苯基膦)Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、(三邻甲苯基膦)Pd(OAc)2、Pd(OAc)2及钯环。
方案1的任选的配体是选自二苯基膦基联萘(BINAP)、二苯基膦二茂铁(DPPF)、三邻甲苯基膦(P(o-tol)3)、三苯基膦(PPh3)、三-叔丁基膦(P(t-Bu)3)、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(BrettPhos)、2-(二-叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-联苯(t-BuBrettPhos)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)、2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(t-BuXPhos)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)、2’-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺、2-二-叔丁基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(t-BuDavePhos)、2-二苯基膦基-2’,6’-双(二甲基氨基)-1,1’-联苯(PhCPhos)、2-二(叔丁基)膦基-2’,4’,6’-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、2-(二-金刚烷基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-联苯(AdBrettPhos)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三环己基-3,6-二甲氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2-(2-二环己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)、2’-(二苯基膦基)-N,N’-二甲基-(1,1’-联苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{双[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(JackiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦(JohnPhos)、(2-联苯)-二环己基膦(CyJohnPhos)、2-二环己基膦基-2’-甲基联苯(MePhos)、2-二-叔丁基膦基-2’-甲基)-1,1’-联苯(t-BuMePhos)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)、2’-二环己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1’-联苯-3-磺酸钠水合物(sSPhos)、外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1,1’-联萘(TrixiePhos)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Me4t-BuXPhos)、2’-二环己基膦基-2,6-二-异丙基-4-磺酸根基-1,1’-联苯水合物钠盐(XPhos-SO3Na)、二-叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-4,5-二甲氧基-3,6-二甲基-[1,1’-联苯]-2-基)膦及2’-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’-联苯]-4-胺及三环己基膦(P(Cy)3)。
用于方案1的这些偶合反应中的碱包括KOAc、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、NaOEt、KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、Cs2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、tBuOH及NEt3。这些偶合反应是在约100至180℃的范围内的温度下搅拌或是在微波炉中进行。另外，使用溶剂，例如，苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、DMF、THF、二噁烷及N-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可在惰性气体(诸如氮或氩)下进行。
方案2阐述用于制造式(A)、式(I)及式(II)化合物的另一个实施例，其使用碱催化受保护的胺中间物(Int-A)或受保护的胺中间物(Int-B)与杂芳基卤化物中间物(Int-1)的交联，接着去保护分别产生式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1是NH2。进一步烷化或酰化导致式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1是如本文进一步定义的。
方案2：碱催化交联
在额外的实施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可借由用中间物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置换中间物(Int-1)获得，分别获得式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表2显示替代中间物及个别产物，
其中TGA是TGB是X1是Br、Cl、I或-SO3CF3，及Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13及R14是如本文定义的。
表2
用于方案2的这些偶合反应中的碱包括DIPEA、Cs2CO3、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、NEt3、K2CO3、CaCO3、Na2CO3、K3PO4、KF、KOAc、NaOEt、KOtBu及NaOH。这些偶合反应是在约80至180℃的范围内的温度下搅拌或是在微波炉中进行。用于方案(VII)及方案(VIII)的这些偶合反应中的溶剂包括H2O、2-甲基-THF、2-甲基-THF/H2O(1:1)、THF、MeOH、丁醇、叔丁醇、EtOAc、CAN、ACN、DMSO、NMP、甲苯二甲基乙酰胺及DMF。该反应可在惰性气体(诸如氮或氩)下进行。
中间物Int-A及Int-B
方案3阐述用于制造中间物Int-A及Int-B的实施例。
方案3
方案4阐述用于制造中间物Int-A及Int-B的实施例。
方案4
方案1至4中的胺保护基(Prot)是选自胺甲酸甲酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸叔丁酯(Boc)、胺甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(Teoc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸苄酯(Cbz)、亚苄基胺、对甲苯磺酰胺、三氟乙酰胺、乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄胺、4-甲氧基苄胺(PMB)、烯丙胺及三苯甲胺。
本发明进一步包括本发明方法的任何变体，其中在其任何阶段处可获得的中间物产物是用作起始材料并进行剩余步骤，或其中起始材料是在反应条件下当场形成，或其中反应组分是以其盐或光学纯材料的形式使用。
本发明的化合物及中间物还可根据本领域普通技术人员通常已知的方法彼此转化。
实例
本发明的化合物可如下列实例中显示产生。下列实例意欲阐述本发明且不应视为限制本发明。温度以摄氏度给定。若未另外提及，则所有蒸发均在减压(通常在约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133mbar)之间)下进行。最终产物、中间物及起始材料的结构由标准分析方法(例如，微量分析及光谱特征(例如，MS、IR、NMR))证实。本文使用的缩写是那些本领域中常用的缩写。
用以合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂是购买获得或可由一般技术者已知的有机合成方法产生或可由如本文描述的有机合成方法产生。
缩写：
BH3-DMS 硼烷二甲基硫醚
盐水 浓氯化钠水溶液
CPME 环戊基甲基醚
d 双峰
dd 双重双峰
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIPEA 二异丙基乙胺
ESI 电喷雾离子化
ESIMS 电喷雾离子化质谱法
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
eq 当量
HPLC 高压液相色谱法
hr 小时
hrs 小时
IPA 异丙醇
LC-MS或LC/MS 液相色谱法及质谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱法
m 多重态
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
m/z 质荷比
nm 纳米
nm 奈摩尔
NMR 核磁共振
RT 滞留时间
rt 室温
s 单重态
t 三重态
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
μm 微米
仪器法
LC-MS方法
方法1：仪器包含具有1200sl HPLC泵及具有电喷雾(ESI)离子化的6100系列单四级杆质谱仪的Agilent LC/MS系统。在60℃下将样品注射在WatersHSS T3柱C181.8μm 2.1x 50mm上。梯度泵方法在整个2.25分钟运行期间使用0.9mL/分钟的流动速率，以流动相A：在H2O中的0.05％TFA，及流动相B：在乙腈中的0.035％TFA，10％B至100％B在1.36分钟内。
方法2：3.5MIN_10TO100B：仪器包含具有1200sl HPLC泵及具有电喷雾(ESI)离子化的6100系列单四级杆质谱仪的Agilent LC/MS系统。在60℃下将样品注射在WatersHSS T3柱C18 1.8μm 2.1x 50mm上。梯度泵方法在整个2.25分钟运行期间使用0.9mL/分钟的流动速率，以流动相A：在H2O中的0.05％TFA，及流动相B：在乙腈中的0.035％TFA，10％B至100％B在1.36分钟内。
尾基
用以获得本发明的化合物的尾基中间物显示在下文及表4中，且下文还描述其各自合成。除非购买，否则用以获得这些中间物的某些试剂的合成还描述在下文中。
购买的试剂
在各种尾基的合成中使用的某些中间物的合成
4-(三氟甲基)苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)的合成
步骤1：在0℃下向4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(4.565g,16.9mmol)在THF(30mL)中的溶液添加BH3-DMS(5.15mL,3.0当量)。添加后，在室温下将该反应进一步搅拌整夜。LC/MS指示该反应完成。该反应然后以滴加10％柠檬酸处理。水性处理后，接着ISCO纯化(己烷/EtOAc)提供呈白色固体的(4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.31(s,1H),4.31(t,J＝5.4Hz,1H),2.99(d,J＝5.4Hz,2H),1.75-1.61(m,6H),1.41-1.27(m,15H)。ESIMS(M+H+)256.20。
步骤2：在室温下向(4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(1.021g,4.0mmol)及4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.566g,6.4mmol,1.6当量)及DCM(10mL)的混合物添加Et3N(1.12mL,2.0当量)及DMAP(49mg,0.1当量)。添加后，在室温下将所得混合物进一步搅拌4小时。LC/MS指示该反应完成：主要两个峰，m/z 408(M+H+-56)的产物峰及m/z 331的中间物峰。水性处理后，接着ISCO纯化(己烷/EtOAc)以获得呈白色固体的产物(i-B1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.39(s,1H),3.74(s,2H),1.75-1.57(m,6H),1.42-1.26(m,15H)。针对C21H28F3NO5S，ESIMS计算值(M+H+)464.17，实测值408.00(M+H+-56)。
4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)的合成
步骤1：在0℃下将LiAlH4(83mg,2.188mmol)溶解在THF(20mL)中。将起始材料3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(240mg,0.995mmol)溶解在5mL THF中，然后在0℃下添加至LiAlH4溶液。该反应完成后，将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后添加饱和Na2SO4溶液以淬灭该反应。过滤后移除溶剂以获得用于下一步骤中的(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤2：将(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸叔丁酯(180mg,0.844mmol)、4-(三氟甲基)苯磺酰氯(206mg,0.844mmol)及DIPEA(0.295mL,1.688mmol)混合在DCM(5mL)中并在25℃下将该反应混合物搅拌5小时。后处理及制备型LC-MS后，获得用于下一步骤中的4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)。ESIMS(M+H+)422.1。
甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)的合成
甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)是借由将(287mg,1.065mmol)(4-(2-羟乙基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯及三乙胺(216mg,2.131mmol)混合在DCM(10.700ml)中合成。在0℃下向此溶液添加甲磺酰氯(159mg,1.385mmol)。添加后，在25℃下将所得混合物进一步搅拌18小时。LC-MS指示该反应完成。后处理(添加水及在DCM中萃取)后，有机层在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.23(d,J＝6.0Hz,1H),4.15(t,J＝7.3Hz,2H),2.92(s,3H),1.78-1.71(m,6H),1.55-1.50(m,2H),1.50-1.42(m,6H),1.35(s,9H)。ESIMS(M+H+)348.2。
4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)的合成
三氟甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)是借由遵循用于甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)的合成方法制备，除使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯置换(4-(2-羟乙基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯外。三氟甲磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)通常用作粗产物。
甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)的合成
甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)是借由遵循用于甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)的合成方法制备，除使用(4-(2-羟乙基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯置换(4-(2-羟乙基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯外。甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)通常用作粗产物。
4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)的合成
4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)是借由遵循用于4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)的合成方法制备，除使用4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯置换3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯外。RT(方法1)：1.84分钟。针对C20H26F3NO6S(M+H+)，ESIMS计算值465.5，实测值488.5(M+Na)。
尾基的合成
(4-((4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG1)及(4-((4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG2)的合成
步骤1：4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A0)(165mg,0.64mmol)在甲醇(13.5ml)中的溶液用DIPEA(2.91ml,16.66mmol)处理，接着滴加氯甲酸苄酯(0.837ml,5.95mmol)。将整个混合物搅拌18小时。LCMS显示反应完成并在真空中浓缩该反应混合物。将残余物装载在24g硅胶柱上，使用在DCM中的10％甲醇，以提供1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(针对C14H15N3O2(M+H+)，MS计算值258.1，实测值258.1)。
步骤2：向含有1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(165mg,0.641mmol)的20mL闪烁小瓶添加4-(三氟甲基)苯磺酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)(446mg,0.962mmol)、碳酸铯(418mg,1.28mmol)及无水DMSO(3.2mL)。将该混合物加热至110℃，历时18小时，然后稀释在乙酸乙酯及水中。添加柠檬酸固体以中和pH。分层后，水层用乙酸乙酯反萃取三次。组合所有有机层，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。残余物在40g硅胶柱上使用在DCM中的0至10％甲醇纯化以提供两种所需区域异构体的混合物(针对C20H32N4O2(M+H+)，MS计算值361.3，实测值361.3)。
步骤3：向(TG1a)及(TG2a)(102mg,0.21mmol)的混合物添加碳载钯(0.0220g,0.0207mmol)及乙醇(1ml)。用氢(65psi)将该混合物搅拌18小时；LCMS显示～90％转化率。过滤该混合物，用甲醇清洗并在真空中浓缩。将残余物装载在40g硅胶柱上使用在DCM中的0至80％异丙醇以2％氨作为改性剂以提供直接用于分离步骤(下文)中的粗产物。
区域异构体分离
来自步骤2的56mg(0.16mmol)TG1及TG2是使用SFC色谱法在21x 250mm氰基柱(相：3μm 4.6x 50mm，氰基，溶剂混合物：CO2：85％；1/1v/v IPA:MeOH+10mm NH4OAc-15％；制备条件：80g/分钟，88/6/6CO2/IPA/MeOH+10mm NH4OAc，～115bar，2分钟堆栈注射，5.25分钟洗脱时间)上分离以提供(4-((4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG1；峰2，RT 2.1分钟，针对C21H34N4O2(M+H+)，ESIMS计算值361.3，实测值361.3)及(4-((4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG2；峰1，RT 1.71分钟。针对C20H32N4O2(M+H+)，ESIMS计算值361.3，实测值361.3。
(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)及(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG4)的合成
步骤1：3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1)(2.66g,19.98mmol)在DMSO(80ml)中的悬浮液用4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)(9.26g,19.98mmol)及碳酸铯(13.02g,40.0mmol)处理。将该混合物加热至120℃历时18小时以完成，然后冷却至室温并稀释在乙酸乙酯及水中。分配后，有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。残余物是在120g硅胶柱上使用在己烷中的0至80％乙酸乙酯及经延伸至在己烷中的80％乙酸乙酯纯化以提供所需产物(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(产物1)。梯度为经延伸的100％乙酸乙酯以洗脱副产物(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(产物2)。
产物1：RT(LCMS方法1)：1.510分钟(质量–M+1-371.2)，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.07(s,1H),8.37(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝6.2Hz,1H),6.18(宽s,1H),4.17(s,2H),2.71(s,3H),1.87(dd,J＝10.0,5.9Hz,6H),1.66(dd,J＝10.0,5.9Hz,6H),1.47(s,9H)。针对C21H30N4O2(M+H+)，ESIMS计算值371.5，实测值371.5。
产物2：RT(LCMS方法1)：1.47分钟。针对C21H30N4O2(M+H+)，ESIMS计算值371.5，实测值371.5。
步骤2：产物1的氢化
(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(产物1)(3.6267g,9.79mmol)是使用H-cube系统氢化。一经完成，则浓缩反应溶液并装载在120g硅胶柱上使用在DCM中的0至100％IPA以1％氨作为改性剂且然后经延伸至100％IPA以1％氨作为改性剂以洗脱(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.73(s,2H),3.65(s,2H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.87-1.74(m,6H),1.61-1.47(m,6H),1.39(s,9H)；针对C21H34N4O2(M+H+)，ESIMS计算值375.5，实测值375.5。
步骤2：产物2的氢化
(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(1.011g,2.73mmol)是使用H-cube系统氢化。一经完成，则浓缩反应溶液并装载在24g硅胶柱上使用在DCM中的0至100％IPA以3％NH3作为改性剂以产生(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG4)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.89(d,J＝1.4Hz,1H),3.75(m 4H),3.09(t,J＝5.9Hz,2H),2.72(m,2H),2.15(s,3H),1.79(m,6H),1.54(m,6H),1.40(s,9H)。针对C21H34N4O2(M+H+)，ESIMS计算值375.5，实测值375.5。
(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG5)的合成
步骤1：在80℃下将3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1)(133mg,1.0mmol)、甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)(351mg,1.1mmol)及Cs2CO3在DMSO(2mL)中的混合物搅拌整夜。LC-MS显示反应完成。然后将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc/水稀释。将层分离且有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物添加(固体装载)至40g硅胶柱并用在己烷中的0至100％EtOAc洗脱。收集级分并浓缩以产生产物1，(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯，及产物2，(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤2：使用H-Cube：90℃，20bar H2，10％Pd/C，1mL/分钟流动速率将220mg(0.617mmol)(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯转化为所需产物(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG5)。RT(LCMS方法2)1.92分钟。针对C20H32N4O2(M+H+)，MS计算值361.5，实测值361.5。注意：产物2未经氢化。
1-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG6a)及2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG7a)的合成
将7,7-二甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(iA3)(120mg,0.477mmol)、4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)(220mg,0.477mmol)及Cs2CO3(156mg,0.477mmol)混合在DMA(10mL)中并在120℃下搅拌1小时。处理及制备型LC-MS后，获得1-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG6a)及2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯TG7a)。
4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG6)的合成
将在二噁烷(4N)中的1-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG6a)(70mg,0.143mmol)及HCl(0.433mL,14.27mmol)混合在MeOH(1mL)中并在50℃下搅拌5小时。处理及制备型LC-MS后获得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG6)。
4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG7)的合成
将在二噁烷(4N)中的2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG7a)(70mg,0.143mmol)及HCl(0.433mL,14.27mmol)混合在MeOH(1mL)中并在50℃下搅拌5小时。处理及制备型LC-MS后获得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG7)。
4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG8)的合成
步骤1：在80℃下将291mg(1mmol)3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(i-A7)、510mg(1.1mmol)甲磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.1]庚-1-基)甲基甲烷磺基(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯及碳酸铯(652mg,2.0mmol)在DMSO(5mL)中的混合物搅拌整夜。冷却至室温后，该混合物用EtOAc/水稀释。将层分离且水层用EtOAc萃取。经组合的有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩以产生粗产物。将粗产物添加(固体装载)至40g硅胶柱并用在己烷中的0至50％EtOAc洗脱。收集级分并浓缩以产生所需产物，1-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG8a)及痕量的2-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(TG9a)。TG8a：1H NMR(500MHz，二氯甲烷-d2)δ4.51-4.46(m,2H),4.36(s,1H),3.84(s,2H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),1.82–1.73(m,6H),1.59-1.52(m,6H),1.46(s,9H),1.38(s,9H)。MS(ES+):529.4(M+1)+。TG9a：方法1(RT：2.07分钟)，MS(ES+):529.4(M+1)+。
步骤2：向66mg(0.125mmol)1-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(TG8a)在二噁烷/MeOH(0.5mL/0.3mL)中的溶液添加HCl(在二噁烷中的4M溶液，0.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将该反应混合物浓缩并冻干以产生最终产物，呈HCl盐的4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(TG8)。方法1(RT＝0.9分钟)，MS(ES+):329.2(M+1)+。
甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG10)的合成
步骤1：在0℃下在N2下向1.85g(4.0mmol)4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)在THF中的溶液添加208mg(5.2mmol)naH。将该混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后冷却回至0℃，然后滴加CH3I(2.84g,20.0mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。LC-MS显示所需产物但反应未完成。添加额外的NaH(1.0当量)及CH3I(5.0当量)并在室温下将该反应混合物搅拌整夜。在0℃下借由滴加2.0mL 2-丙醇，然后滴加3.0mL冷水淬灭该反应。然后将该混合物分配至EtOAc与水之间。将层分离且水层用EtOAc萃取。经组合的有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物添加至80g硅胶柱并用在己烷中的0至30％EtOAc洗脱。收集级分并浓缩以产生4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯。RT：3.1分钟(方法2)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),3.73(d,J＝1.9Hz,2H),2.82(s,3H),2.04-1.95(m,6H),1.53-1.42(m,15H)。
步骤2：在80℃下将133mg(1.0mmol)3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、525mg(1.1mmol)4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲酯及652mg(2.0mmol)Cs2CO3在DMSO中的混合物搅拌整夜。冷却至室温后，该混合物用EtOAc/水稀释。将层分离且有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物添加(固体装载)至40g硅胶柱并用在己烷中的0至100％EtOAc洗脱。收集级分并浓缩以产生作为主要产物(第一洗脱)的甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯及作为次要或副产物(第二洗脱)的甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。主要产物(甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.99(d,J＝1.1Hz,1H),8.29(d,J＝6.2Hz,1H),7.52(dd,J＝6.2,1.2Hz,1H),4.10-4.07(m,2H),2.80(s,3H),2.63(s,3H),2.01-1.94(m,6H),1.63-1.56(m,6H),1.43(s,9H)。MS(ES+):385.2(M+1)+。次要或副产物(甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.08(d,J＝1.3Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.48(dd,J＝6.3,1.2Hz,1H),4.19(s,2H),2.81(s,3H),2.77(s,3H),2.07-1.97(m,6H),1.70-1.62(m,6H),1.43(s,9H)。MS(ES+):385.2(M+1)+。
步骤3：使用H-Cube：100℃，15bar H2，10％Pd/C，1mL/分钟流动速率，将甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(233mg,0.606mmol)转化为所需产物，甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG10)。该产物无需纯化即可直接使用。RT(方法2)：1.7分钟，MS(ES+):389.3(M+1)+。
表4：额外的尾基
头基
用以获得本发明的化合物的头基中间物显示在表5中且下文显示其合成。除非购买，否则用以获得这些中间物的某些试剂的合成还描述在下文中。
表5：头基
三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)的合成
步骤1：在室温下将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺及乙酰乙酸乙酯在乙酸中的溶液搅拌整夜。在真空中浓缩反应且然后溶在DOWThermA中并在密封容器中加热至230℃。该反应是在此温度下维持40分钟且然后冷却至室温。该反应是由柱色谱法(SiO2,ISCO,0-15％MeOH在二氯甲烷中)纯化以提供直接用于下一步骤中的所需酚。
步骤2：在0℃下向1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1.895g,7.04mmol)在DCM(100mL,3.33份)及THF(30mL,1份)的混合溶剂中的溶液添加三乙胺(7.36mL,52.8mmol)，接着添加三氟甲磺酸酐(2.97mL,17.59mmol)。在3小时内将该反应逐渐升温至室温。该反应是用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用DCM萃取。有机相用盐水清洗并干燥。粗产物由硅胶色谱法纯化，用在己烷中的0％至50％乙酸乙酯洗脱以产生三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)。RT(LC/MS方法2):2.79分钟。针对C16H14F3N3O4(M+H+)，ESIMS计算值402.9，实测值402.9。
4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10)的合成
历时30分钟在室温下向4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(405mg,2.267mmol)在THF(10mL)中的溶液间歇性添加甲基溴化镁(4.53mL,13.60mmol，3M在乙醚中)。该反应自浅棕色变化至深绿色悬浮液。搅拌整夜后，该反应停止且然后借由添加饱和NH4Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(3x 25mL)萃取。EtOAc用盐水(5mL)清洗，在Na2SO4上干燥并蒸发以产生所需粗产物4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氢-1,7-萘啶。MS 195.1(M+1)，RT(LC/MS方法1)0.94分钟。含有副产物MS193.1(M+1)，RT(LC/MS方法1)0.85分钟。该粗产物无需纯化即可用于下一步骤中。
将来自上文的粗4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氢-1,7-萘啶(440mg,2.260mmol)溶解在DCM(20mL)中。添加DDQ(513mg,2.260mmol)。将该混合物超声处理2分钟。LCMS显示反应完成。该混合物用EtOAc(50mL)稀释，滤过硅藻土滤饼。该滤饼用EtOAc(50mL)清洗。蒸发有机物以产生黑色残余物。粗产物由急速色谱法(EtOAc:hex/0至100％)纯化产生4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10):MS 193.1(M+1)，RT 0.82分钟。(方法1)。
4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)的合成
步骤1：使2.5g 1-乙基-1H-吡唑-5-胺(22.5mmol)、23.4g(180mmol)3-氧代氧代丁酸乙酯及1.35g(22.5mmol)AcOH的混合物在流动中使用Vapourtec R2C+/R4(解列压力设定为40bar；SS管式反应器；溶液压力设定为250psi BPR)在二噁烷中以0.2mL/分钟的流动速率在250℃下反应。该反应使用MeOH(流动速率0.25mL/分钟)淬灭。浓缩所得溶液并在EtOAc中研磨以提供呈灰白色固体的1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。RT 0.95分钟(方法2)。MS(M+1):178.2。
步骤2：
在130℃下将装有在苯甲醚(8mL)中的1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1g,5.64mmol)及POCl3(0.631mL,6.77mmol)的密封容器加热2小时。使该反应冷却下来且在真空中移除溶剂并干燥以提供4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)。RT 0.52分钟(LC/MS方法2)。MS(M+1):196.6。
例示性化合物的合成
实例1
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)的合成
步骤1：向含有(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(0.565g,42.5mmol)的压力烧瓶添加4-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG1)(0.94g,2.5mmol)、碳酸铯(1.63g,5.0mmol)、Pd2(dba)3(0.057g,0.062mmol)、RuPhos(0.14g,0.3mmol)及THF(25mL)。在80℃下将该混合物加热18小时至完成，然后冷却至室温。将该混合物稀释在乙酸乙酯及水中。分层后，水层用乙酸乙酯再萃取一次。组合两个有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物是经由急速色谱法使用0至100％B/A(A＝庚烷；B＝25％乙醇在乙酸乙酯中)以洗脱(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯来纯化：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),4.38-4.25(m,1H),4.11(s,3H),3.94(t,J＝5.5Hz,2H),3.70(s,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.25(s,3H),1.89-1.75(m,6H),1.58(m,6H),1.42(s,9H)；针对C29H72N7O2(M+H+)，MS计算值520.34，实测值520.4。
步骤2：向含有(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(1.5g,1.45mmol)的500mL圆底烧瓶添加甲醇(6mL)，然后添加在二噁烷中的4N HCl(7.2mL,28.9mmol)。在室温下将该混合物搅拌18小时然后在真空中浓缩。残余物用异丙醇在70℃下分批处理以使所有固体溶解。让该溶液自然冷却至室温并老化18小时。然后过滤固体并浓缩滤液且重复结晶过程。组合两个批次并在真空下在40℃下干燥18小时以提供呈HCl盐的4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物-HCl)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H),6.88(s,1H),5.06-4.92(m,2H),4.24(s,2H),4.11(s,3H),3.97(s,2H),3.10(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.38(s,3H),1.88-1.59(m,12H)；MS(M+H+)，实测值420.3。
步骤3：将Ambersep 900OH(17ml,0.8毫当量/mL，用60mL MeOH预清洗)添加至呈HCl盐的4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物-HCl)(1.53g,2.7mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后过滤，用50mL MeOH清洗并浓缩。将粗产物添加(借由固体装载)至12g硅胶柱并用在DCM中的2至9％MeOH(含有少量氨)洗脱。收集级分并浓缩以产生呈游离碱的产物4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),6.45(s,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),1.55(s,12H)；MS(M+H+)420.3。
实例2
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(2号化合物)及4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(53号化合物)的合成
步骤1：将(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(110mg,0.294mmol)、三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)(118mg,0.294mmol)、DIPEA(0.154mL,0.881mmol)及BuOH(0.05mL)添加至反应小瓶且然后在120℃下搅拌3小时。反应混合物借由HPLC纯化以产生(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。RT(方法2)：2.29分钟，ESIMS m/z 626.4(M++1)。
步骤2：向(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(110mg,0.176mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加盐酸(0.879mL,5.27mmol)。在25℃下将该反应搅拌16小时且然后干燥以产生呈HCl盐的4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(53号化合物)。RT(方法1)：1.28分钟，ESIMS m/z 526.3(M++1)。
步骤3：向20mL压力管添加4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(53号化合物)(80mg,0.152mmol)、半胱氨酸(36.9mg,0.304mmol)及TFA(2mL)。在75℃下将该混合物加热2小时且然后冷却至室温并在真空中浓缩。残余物借由HPLC纯化以产生4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(2号化合物)。ESIMS m/z 406.2(M++1)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.09(s,1H),6.34(s,1H),4.44(s,2H),3.88(t,J＝5.6Hz,2H),3.63(s,2H),3.56(s,4H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.13(s,3H),1.44(s,12H)。
实例3
4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(3号化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(147号化合物)的合成
步骤1：向反应小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(105mg,0.280mmol)、4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(HG9)(50mg,0.280mmol)、DIPEA(0.147mL,0.840mmol)及BuOH(0.1mL)。在120℃下将该反应搅拌3小时，用甲醇稀释并借由HPLC纯化。汇集级分，用Na2CO3中和且然后用乙酸乙酯萃取以产生(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(147号化合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.73(d,J＝5.9Hz,1H),8.34-7.92(m,2H),7.39(s,1H),4.68(s,2H),4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.08(s,2H),2.78(s,3H),2.51(s,9H),2.12(s,3H),1.80-1.45(m,12H)。ESIMS m/z 518.0(M++1)。
步骤2：向(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(124mg,0.240mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加盐酸(1.200mL,7.20mmol)。在25℃下将该反应搅拌16小时。干燥该反应以产生呈HCl盐的4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(3号化合物)。ESIMS m/z 417.2(M++1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.73(d,J＝5.9Hz,1H),8.16-8.05(m,4H),7.39(s,1H),4.70(s,2H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(s,2H),3.13-3.03(m,2H),2.78(s,3H),2.12(s,3H),1.75-1.63(m,6H),1.60-1.49(m,6H)。
实例4
4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(4号化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(146号化合物)的合成
步骤1：向反应小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(67.0mg,0.179mmol)、4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG14)(30mg,0.179mmol)、DIPEA(0.094mL,0.537mmol)及BuOH(0.1mL)。在120℃下将该反应搅拌3小时且然后用甲醇稀释并借由HPLC纯化以产生(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(146号化合物)。RT(方法2)：2.11分钟。MS(ES+):507.3(M+1)+。
步骤2：向(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(35mg,0.075mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加盐酸(0.445mL,2.67mmol)。在25℃下将该反应搅拌16小时且然后干燥以产生呈HCl盐的4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(4号化合物)。ESIMS m/z 406.2(M++1)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.08(d,J＝3.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,2H),4.17(s,2H),3.16(t,J＝5.3Hz,2H),2.71(s,3H),2.52(s,3H),1.90-1.66(m,12H)。
实例5
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(5号化合物)的合成
步骤1：向反应小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(62.2mg,0.166mmol)、4-氯-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(HG15)(30mg,0.166mmol)、RuPhos(9.30mg,0.020mmol)、三(二亚苄丙酮)二钯(0)(7.60mg,8.30μmol)、Cs2CO3(108mg,0.332mmol)及THF(2mL)。在75℃下将该反应搅拌18小时。反应完成。该反应用乙酸乙酯稀释并滤过硅藻土以移除盐。干燥滤液且粗产物直接用于下一步骤中。
步骤2：向(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(30mg,0.046mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加盐酸(0.231mL,1.388mmol)。在25℃下将该反应搅拌16小时，然后干燥并借由HPLC纯化以产生-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(5号化合物)：ESIMS m/z 419.2(M++1)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.14(d,J＝3.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),6.66(s,1H),4.67(s,2H),4.03(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.69(s,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.13(s,3H),1.66(dd,J＝10.9,4.6Hz,6H),1.56(dd,J＝10.8,4.7Hz,6H)。
实例6
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺(6号化合物)的合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物，1.68g,4.0mmol)在DCE(40mL)中的溶液添加乙酸(0.229mL,1.0当量)及氧杂环丁烷-3-酮(2.94g,10当量)。在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.62g,3.0当量)。然后在室温下将该混合物搅拌整夜。添加更多的氧杂环丁烷-3-酮(1.47g,5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g,1.5当量)及20mL DCE并在室温下将该混合物搅拌额外的5小时然后用40mL 1N NaOH处理。将层分离且水层用DCM/MeOH(5:1v/v,100mL x 3)萃取。经组合的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将该粗产物添加至40g金硅胶柱并用在DCM中的0至50％(历时25分钟)IPA(含有0.02M氨)洗脱。收集级分并浓缩以产生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺(6号化合物)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.35(s,1H),4.60(t,J＝6.8Hz,2H),4.43(s,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,2H),4.04(p,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.61(s,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.12(s,3H),1.47-1.33(m,12H)。MS(ES+):476.3(M+1)+。
实例7
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(7号化合物)的合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物，2.52g,6.0mmol)及2-(二甲基氨基)乙酸(0.742g,1.2当量)在DCM(60mL)中的混合物添加DIPEA(2.1mL,2.0当量)，然后添加HATU(2.74g,1.2当量)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后用30mL水清洗。水层用DCM(100mL x 3)萃取及经组合的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以产生粗产物。将该粗产物添加至80g金硅胶柱并用在DCM中的0至50％(历时30分钟)IPA(含有0.02M氨)洗脱。收集级分并浓缩以产生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(7号化合物)：1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δ8.17(s,1H),6.47(s,1H),4.56(s,2H),4.02(s,3H),3.99(dd,J＝6.1,5.1Hz,2H),3.74(s,2H),2.94-2.91(m,2H),2.90(s,2H),2.56(s,3H),2.36(s,1H),2.30(s,6H),2.25(s,3H),1.94-1.87(m,6H),1.63-1.57(m,6H)。MS(ES+):505.4(M+1)+。
实例8
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺(8号化合物)的合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物)(42mg,0.1mmol)、(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸(25.4mg,0.11mmol)及DIPEA(0.035mL,0.2mmol)在1.0mL DMF中的混合物添加HATU(45.6mg,0.12mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。LC-MS证实反应完成。中间物是借由质量诱发的HPLC(10至90％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化。浓缩经收集的级分并将残余物溶解在MeOH/1,4-二噁烷(1.5mL,1:2v/v)中。添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(1.0mL)并在室温下将该混合物搅拌1小时，然后浓缩并冻干以产生呈HCl盐的(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺(8号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s,1H),7.92(s,1H),6.88(s,1H),5.06-4.91(m,2H),4.25(s,2H),4.19-4.09(m,4H),4.03-3.89(m,4H),3.78-3.56(m,4H),3.22(ddd,J＝12.9,11.2,3.7Hz,1H),3.17-3.05(m,2H),2.70(s,3H),2.41(s,3H),1.93(dd,J＝8.9,5.0Hz,6H),1.72-1.54(m,6H)。MS(ES+):533.3(M+1)+。
实例9
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺(9号化合物)的合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物)(42mg,0.1mmol)、(R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-羧酸(25.4mg,0.11mmol)及DIPEA(0.035mL,0.2mmol)在1.0mL DMF中的混合物添加HATU(45.6mg,0.12mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。LC-MS证实反应完成。中间物是借由质量诱发的HPLC(10至90％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化。浓缩经收集的级分并将残余物溶解在MeOH/1,4-二噁烷(1.5mL,1:2v/v)中。添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(1.0mL)并在室温下将该混合物搅拌1小时，然后浓缩并冻干以产生呈HCl盐的(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺(9号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s,1H),7.92(s,1H),6.88(s,1H),5.03-4.92(m,1H),4.32-4.18(m,2H),4.20-4.09(m,4H),4.03-3.89(m,4H),3.78-3.54(m,4H),3.22(ddd,J＝13.0,11.2,3.8Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.69(s,3H),2.39(s,3H),1.98-1.85(m,6H),1.62(dd,J＝10.3,5.9Hz,6H)。MS(ES+):533.3(M+1)+。
实例10
6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(10号化合物)及4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(26号化合物)的合成
步骤1：将7-氯-1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(HG4)(263mg,1.335mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(500mg,1.335mmol)及DIPEA(0.233mL,1.335mmol)在2-丙醇(30mL)中的混合物加热至100℃，历时1小时。处理及柱色谱法(洗脱：2:1EtOAc:己烷)后，获得(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。LC-MS:MS(ES+):535.4；RT:1.171分钟(方法1)。
步骤2：使(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯经受实例4的步骤2中描述的相同条件以产生4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(26号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.96(s,2H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.24(s,3H),3.77(s,2H),3.04-2.98(m,2H),2.71(s,3H),2.53(s,3H),2.21(s,3H),1.80-1.62(m,12H)。MS(ES+):435.4(M+1)+。
步骤3：将(60mg,0.138mmol)4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(26号化合物)、101mg(0.414mmol)1,1-双(溴甲基)环丁烷及K2CO3(95mg,0.690mmol)在2-丙醇(10mL)中的混合物加热至120℃，历时72小时。冷却至室温后，蒸发2-丙醇，添加水且该混合物用EtOAc萃取。组合有机层，干燥(Na2SO3)并浓缩。残余物借由制备型LC-MS纯化以产生6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(10号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.70(s,4H),4.52(s,2H),4.11(s,3H),3.86(t,J＝5.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.39(s,4H),2.99(t,J＝5.5Hz,2H),2.59(s,3H),2.50(s,3H),2.18(s,3H),1.58-1.40(m,12H)。MS(ES+):517.3(M+1)+。
实例11
4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(83号化合物)的合成
步骤1：将4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(HG16)(40mg,0.197mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(70mg,0.187mmol)、Pd2dba3(10mg,10.92μmol)、RuPhos(10mg,0.021mmol)及Cs2CO3(65mg,0.199mmol)混合在二噁烷(5mL)中并在120℃下搅拌6小时。处理及制备型LC-MS后，获得(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤2：将(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(20mg,0.037mmol)、(4-氟苯基)硼酸(10mg,0.071mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加成物(6mg,7.35μmol)及K2CO3(20mg,0.145mmol)混合在二噁烷(3mL)中并在110℃下搅拌6小时。处理及制备型LC-MS后，获得(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤3：将(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(10mg,0.017mmol)及4N HCl(0.152mL,4.99mmol)混合在MeOH(1mL)中并在50℃下搅拌5小时。处理及制备型LC-MS后，获得4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(83号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(dd,J＝8.7,5.7Hz,2H),8.27(s,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,2H),4.38(brs,2H),4.06(s,3H),3.80(s,2H),2.92(t,J＝5.4Hz,2H),2.29(s,3H),1.80-1.60(m,12H)。MS(ES+):501.3(M+1)+。
实例12
4-(4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84号化合物)的合成
步骤1：将2-氯-4-氟吡啶(130mg,0.988mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(TG3)(370mg,0.988mmol)及DIPEA(130mg,1.006mmol)混合在DMA(5mL)中并在150℃下搅拌4小时。处理及柱色谱法(2:1EtOAc:己烷)后，获得(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤2：将(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(25mg,0.051mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(15mg,0.102mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加成物(5mg,6.12μmol)及K2CO3(25mg,0.181mmol)混合在二噁烷(3mL)中并在120℃下搅拌17小时。处理及制备型LC-MS后，获得(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。
步骤3：将(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯(20mg,0.036mmol)及4NHCl(0.220mL,7.24mmol)混合在MeOH(1mL)中并在50℃下搅拌3小时。处理及制备型LC-MS后，获得4-(4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(d,J＝7.4Hz,1H),8.08-7.97(m,4H),7.56(brs,1H),7.36(m,1H),4.71(s,2H),4.09(brs,2H),3.79(s,2H),2.93(t,J＝5.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.82-1.60(m,12H)。MS(ES+):453.3(M+1)+。
实例13
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(58号化合物)的合成
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物)(23mg,0.055mmol)用碳酸钾(22.73mg,0.164mmol)、1,4-二溴丁烷(59.2mg,0.274mmol)及乙醇(548μL)处理。借由微波照射将该混合物加热至120℃，历时30分钟。该混合物用乙酸乙酯及1N NaOH稀释。萃取后，水层用乙酸乙酯反萃取两次。组合有机层，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物装载在4g硅胶柱上使用0至50％IPA/DCM以3％氨作为改性剂以获得5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物58)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.06(s,1H),6.36(s,1H),4.45(s,2H),3.99(s,3H),3.89(m,2H),3.64(s,2H),2.81(m,2H),2.64(s,4H),2.45(s,3H),2.13(s,3H),1.68(s,4H),1.63-1.35(m,12H)。ESIMS(M+H+)475.2。
实例14
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉(59号化合物)的合成
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉是使用实例13中描述的方法获得，除使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(63.6mg,0.274mmol)置换1,4-二溴丁烷外。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),6.46(s,1H),4.55(s,2H),3.99(d,J＝9.5Hz,5H),3.73(s,2H),3.68-3.51(m,4H),2.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.57(m,12H)。ESIMS(M+H+)491.0。
实例15
1-((4-(1H-咪唑-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(119号化合物)的合成
将4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物)(55mg,0.131mmol)溶在水(807μL)中并添加1滴亚磷酸(pH:～1)。添加在水中的多聚甲醛(4.72mg,0.157mmol)及乙二醛(18.04μL,0.157mmol)40％并将所得混合物加热至80℃。历时10分钟滴加溶解在水(202μL)中的氯化铵(8.41mg,0.157mmol)的溶液并将所得混合物加热至110℃，历时18小时，LC-MS显示仍～50％未经转化的起始材料。将额外的47mg多聚甲醛、乙二醛(18mL)及NH4Cl(84mg)添加至该混合物(让它完成)。在110℃下将该混合物加热18小时。使用Na2CO3水溶液将该反应混合物调整至pH 8至9，用DCM萃取两次。浓缩有机层并装载在4g硅胶柱上使用在DCM中的0至50％IPA以3％NH3作为改性剂以提供1-((4-(1H-咪唑-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物119)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),6.46(s,1H),4.55(s,2H),4.01(s,3H),3.91(m,2H),3.73(s,2H),3.68-3.51(m,4H),2.91(m,2H),2.55(m,4H),2.52(s,3H),2.23(s,3H),1.57(m,12H)。ESIMS(M+H+)实测值471.6。
实例16
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(140号化合物)的合成
在0℃下向在含有3mL DMF的20mL圆底烧瓶中的(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯及K2CO3的混合物滴加CD3I(27.7μL CD3I在1mL DMF中的0.1mL溶液)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。然后浓缩该混合物，然后借由ISCO(4g硅胶柱，0至10％MeOH在DCM中作为洗脱液)纯化以提供(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯。RT＝1.13分钟(方法1),MS(ES+):524.3(M+1)+。向11.5mg(0.022mmol)(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯在1mL二噁烷及0.1mL MeOH中的溶液添加1mL在二噁烷中的4M HCl。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后浓缩并冻干以产生呈HCl盐的所需产物(140号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s,1H),6.88(s,1H),5.04-4.94(m,2H),4.25(s,2H),3.98(s,2H),3.78-3.56(m,2H),3.11(d,J＝5.1Hz,2H),2.70(s,3H),2.39(s,3H),1.85-1.66(m,12H)。MS(ES+):423.3(M+1)+。
实例17
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(43号化合物)的合成
向在100mL圆底烧瓶中的4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(来自实例1的1号化合物)在THF/MeOH(5mL/1.5mL)中的溶液添加DIPEA(0.13mL,97mg,0.75mmol)。在室温下将该混合物搅拌10分钟，然后添加甲醛(0.037mL,37重量％在水中)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后添加NaBH3CN(157mg,2.5mmol)。然后在室温下将该混合物搅拌整夜，借由添加2.0mL水淬灭，然后用DCM萃取。经组合的有机层然后在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至8％MeOH(含有非常少量的氨)洗脱。收集级分并浓缩，然后冻干以产生所需产物4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基双环[2.2.2]辛-1-胺。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δ8.07(s,1H),6.39(s,1H),4.47(s,3H),3.86(s,5H),3.63(d,J＝2.5Hz,2H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,6H),2.41(s,3H),2.07(s,3H),1.71-1.65(m,6H),1.55-1.49(m,6H)。MS(ES+):448.4(M+1)+。
实例18
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲磺酰胺(48号化合物)的合成
在0℃下向57mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)及39mg(0.052mL,0.3mmol)DIPEA在2mL DCM中的混合物添加14.9mg(10.1μL,0.13mmol)甲磺酰氯。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将粗产物添加(借由固体装载)至4g硅胶柱并用在DCM中的0至7％MeOH(含有非常少量的氨)洗脱，且借由质量诱发的HPLC进一步纯化。收集级分，添加1.0mL 1N HCl水溶液，然后浓缩并冻干以产生呈HCl盐的N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲磺酰胺(48号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s,1H),6.89(s,1H),5.06-4.94(m,2H),4.25(s,2H),4.12(s,3H),3.98(s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.94(s,3H),2.70(s,3H),2.43(s,3H),1.96-1.85(m,6H),1.67-1.57(m,6H)。MS(ES+):498.2(M+1)+。
实例19
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(50号化合物)及(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸叔丁酯(49号化合物)的合成
步骤1：4-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG1)(67mg,0.295mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁基甲酯(TG10)(115mg,0.295mmol)、Pd2dba3(6.8mg,0.074mmol)、RuPhos(17mg,0.035mmol)及Cs2CO3(192mg,0.590mmol)在THF中的混合物用氩冲洗，然后加热至75℃，历时15小时。将反应混合物冷却至室温然后稀释在乙酸乙酯及水中。将层分离且水层用乙酸乙酯萃取。经组合的有机层在Na2SO4上干燥，在真空中过滤并浓缩。将粗产物添加至12g硅胶柱并用在DCM中的0至5％甲醇洗脱。收集级分并浓缩以产生(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸叔丁酯(49号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),6.46(s,1H),4.54(s,2H),4.00(s,5H),3.72(s,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),2.04-1.91(m,6H),1.60-1.52(m,6H),1.43(s,9H)。MS(ES+):534.4(M+1)+。
步骤2：向90mg(0.169mmol)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸叔丁酯(49号化合物)在二噁烷/MeOH(1mL/1mL)中的溶液添加HCl(2mL在二噁烷中的4M溶液)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。浓缩反应混合物并将残余物溶解在2.0mL MeOH中然后添加Ambersep 900OH(0.8毫当量/mL，5.0当量，用5.0mLMeOH预先清洗)并在室温下将该混合物搅拌1小时。过滤并用10mL MeOH清洗然后浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的2至9％MeOH(含有少量的氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以产生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(50号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.36(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.88(t,J＝5.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.49(s,12H)。MS(ES+):434.3(M+1)+。
实例20
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基环丙酯(51号化合物)的合成
向57mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)在1mLDMA中的悬浮液添加DIPEA(52mg,0.4mmol)，然后添加(4-硝苯基)碳酸1-甲基环丙酯(24mg,0.1mmol)。在微波照射下在150℃下将所得混合物加热2小时。该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。经组合的有机层用盐水清洗，在上Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至8％MeOH洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以产生(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基环丙酯(51号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.35(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.61(s,2H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.74-1.63(m,6H),1.50-1.40(m,6H),1.35(s,3H),0.71-0.61(m,2H),0.48-0.41(m,2H)。MS(ES+):518.3(M+1)+。
实例21
N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(61号化合物)的合成
向29.4mg(0.07mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)及18.1mg(0.024mL,0.14mmol)DIPEA在1mL THF中的混合物添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(16.5mg(10.3μL,0.077mmol)。在85℃下将所得混合物搅拌2小时。LC-MS显示所需产物及反应完成。将粗产物直接添加至4g硅胶柱并用在DCM中的2至9％MeOH(含有少量的氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以产生N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(61号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.36(s,1H),5.79(tt,J＝55.9,4.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.89(m,5H),3.64(s,2H),2.94-2.75(m,4H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.49(s,12H)。MS(ES+):484.2(M+1)+。
实例22
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(69号化合物)及4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(70号化合物)的合成
在微波照射下在120℃下将21mg(0.05mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)、43mg(0.031mL,0.250mmol)1-溴-2-乙氧基乙烷及21mg(0.150mmol)碳酸钾在EtOH(1mL)中的混合物加热30分钟。LC-MS显示所需产物1但反应未完成。将溶剂变为IPA并在油浴中在110℃下加热整夜。LC-MS显示两种产物。将粗产物添加至12g硅胶柱并用在DCM中的0至30％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以产生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(69号化合物)及4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(70号化合物)。69号化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,0H),8.04(s,0H),7.54(d,J＝8.1Hz,0H),6.46(s,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.35(s,2H),2.98(s,3H),2.94(s,3H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),1.56(s,12H)。MS(ES+):505.4(M+1)+。
70号化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(s,1H),6.45(s,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H),3.97(t,J＝5.5Hz,2H),3.69(s,2H),3.31(d,J＝1.1Hz,6H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.75-2.65(m,4H),2.55(s,3H),2.23(s,3H),1.64-1.47(m,12H)。MS(ES+):536.4(M+1)+。
实例23
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(73号化合物)的合成
在微波照射下在150℃下将12mg(0.028mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(50号化合物)、19mg(0.013mL,0.138mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷及11.5mg(0.083mmol)K2CO3在IPA中的混合物加热1小时。将粗产物直接添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至30％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以产生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺(73号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(s,1H),6.46(s,1H),4.54(s,2H),4.00(s,3H),3.98(t,J＝5.7Hz,2H),3.72(s,2H),3.43(t,J＝5.8Hz,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,2H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),1.67-1.49(m,12H)。MS(ES+):492.4(M+1)+。
实例24
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(76号化合物)的合成。
在室温下将42.0mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)、18.3mg(0.11mmol)2-溴-N,N-二甲基乙酰胺及65.2mg(0.2mmol)碳酸铯在1mL DMF中的混合物搅拌整夜。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至30％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以提供2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(76号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.56(s,2H),4.02(s,3H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),3.76(m,2H),3.56(m,2H),3.03-2.95(m,6H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,3H),2.25(s,3H),1.73-1.56(m,12H)。MS(ES+):505.4(M+1)+。
实例25
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(77号化合物)的合成
向2.1mg(4.4μmol N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺(6号化合物)在THF(1mL)中的溶液添加乙酸(1.33mL(1.26μL,0.022mmol)及10.9mg(0.134mmol)甲醛。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后添加氰基硼氢化钠。然后在室温下将所得混合物搅拌整夜。该反应借由添加0.1mL水淬灭然后浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至50％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(77号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.35(s,1H),4.58(t,J＝6.9Hz,2H),4.47(t,J＝7.0Hz,2H),4.44(s,2H),4.25(q,J＝7.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),3.61(s,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.45(s,12H)。MS(ES+):490.4(M+1)+。
实例26
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(101号化合物)的合成
步骤1：向14.2mg(0.12mmol)2-甲氧基-2-甲基丙酸在DMF(2mL)中的溶液添加HATU(45.6mg,0.12mmol)及DIPEA(0.035mL,25.8mg,0.2mmol)。在室温下将该混合物搅拌5分钟，然后添加42.0mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)。然后在室温下将所得混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将该混合物分配至EtOAc与水之间。将层分离且水层用EtOAc萃取。经组合的有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至50％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后冻干以提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(s,1H),6.77(s,1H),6.51(s,1H),4.58(s,2H),3.96(t,J＝5.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.64(s,2H),3.12(s,3H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.49(s,3H),2.14(s,3H),1.83-1.73(m,6H),1.53-1.43(m,6H),1.17(s,6H)。MS(ES+):520.3(M+1)+。
步骤2：在0℃下向17mg(0.033mmol)n-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺在THF(1mL)中的经搅拌的溶液添加6.5mg(0.164mmol)LiAlH4。然后将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。在0℃下冷却后，该反应用IPA然后用水淬灭并浓缩。将粗产物添加(借由固体装载)至4g硅胶柱并用在DCM中的0至30％IPA(含有1％氨)洗脱。收集级分并浓缩然后借由质量诱发的HPLC进一步纯化以提供4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)双环[2.2.2]辛-1-胺(101号化合物)，其使用Ambersep 900 OH(强碱性阴离子交换剂)中和。1H NMR(600MHz，甲醇-d4)δ8.05(d,J＝1.1Hz,1H),6.35(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.90-3.85(m,2H),3.64(d,J＝6.3Hz,2H),3.07(s,2H),2.83-2.77(m,2H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.57-1.46(m,12H),1.07(s,6H)。MS(ES+):506.4(M+1)+。
实例27
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(104号化合物)的合成
步骤1：向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)(121mg,0.246mmol)在CPME(12.3mL)中的溶液添加甲基(2-氧代氧代乙基)胺甲酸叔丁酯(63.8mg,0.369mmol)。在25℃下将该混合物搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(156mg,0.737mmol)。然后在25℃下将该混合物搅拌3小时。浓缩该混合物并使用在DCM中的0至40％IPA以2％NH3作为改性剂在4g硅胶柱上纯化来洗脱88.6mg(0.154mmol)(2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯。RT(方法1)：1.26分钟，MS(ES+):577.4(M+1)+。
步骤2：在微波照射下在150℃下将40mg(0.069mmol)(2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯、35.5mg(0.024mL,0.208mmol)2-溴乙酸乙酯及10.5mg(0.076mmol)碳酸钾在EtOH(1mL)中的混合物加热1小时。LC-MS显示反应完成。使该反应冷却下来至室温，添加1N NaOH水溶液并在室温下将该混合物搅拌3小时。然后该反应混合物用2mL水稀释且有机溶剂在旋转蒸发仪上移除并用Et2O(3mL)清洗。然后水层用1N HCl水溶液小心酸化至～pH 3。用EtOAc萃取，然后用DCM/MeOH萃取，但基于LC-MS大部分产物仍留在水相中。浓缩水相及有机相两者，然后借由质量诱发的HPLC纯化以提供2-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)乙酸。RT(方法2)：1.72分钟，MS(ES+):634.8(M+1)+。
步骤3：向27.0mg(0.043mmol)2-((2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)乙酸在1mL 1,4-二噁烷中的混合物添加0.3mLMeOH以获得澄清溶液。滴加在二噁烷中的4M HCl并在室温下将所得混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。浓缩该混合物并将残余物溶解在2.0mL DMF及DIPEA(38μL,5当量)中然后在0℃下滴加至HATU(21mg,1.3当量)在3.0mL DMF中的溶液内。在0℃下将所得混合物搅拌30分钟。LC-MS显示反应完成。粗产物借由质量诱发的HPLC(10至20％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化然后使用碱性树脂中和以提供4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(104号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.35(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),3.62(s,2H),3.17(dd,J＝6.3,4.5Hz,2H),3.08(s,2H),2.80(m,5H),2.66(dd,J＝6.3,4.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.48(tq,J＝9.4,6.4,4.7Hz,12H)。MS(ES+):517.3(M+1)+。
实例28
1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(108号化合物)的合成
步骤1：在0℃下向80mg(0.139mmol)(2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯(实例27，步骤1)及36mg(0.048μL,0.277mmol)DIPEA在1.0mL DCM中的混合物滴加2-溴乙酰溴(0.062mL,0.694mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液内。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。然后该反应借由添加0.1mL水淬灭并浓缩。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至30％IPA(含有0.02M氨)洗脱。收集级分并浓缩以提供(2-(2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰氨基)乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯。RT(方法1)：1.45分钟。MS(ES+):701.2,700.3(M+1)+。
步骤2：向40.0mg(0.057mmol)(2-(2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰氨基)乙基)(甲基)胺甲酸叔丁酯在1mL 1,4-二噁烷中的混合物添加0.5mLMeOH以获得澄清溶液。滴加在二噁烷中的4M HCl(0.5mL,2.0mmol)并在室温下将所得混合物搅拌30分钟。LC-MS显示反应完成。浓缩该混合物并向残余物添加5.0mL DMF及碳酸铯。在室温下将所得混合物搅拌1小时并浓缩。粗产物借由质量诱发的HPLC(10至20％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化然后添加1N HCl水溶液并冻干以提供呈HCl盐的1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(108号化合物)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s,1H),6.35(s,1H),4.44(s,2H),3.90(s,3H),3.87(t,J＝5.5Hz,2H),3.62(s,2H),2.80(t,J＝5.5Hz,2H),2.45(m,5H),2.17(dd,J＝7.9,6.9Hz,2H),2.14(s,6H),2.13(s,3H),1.80-1.73(m,6H),1.50-1.43(m,6H)。MS(ES+):519.3(M+1)+。
实例29
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(133号化合物)的合成
步骤1：向16.7mg(0.120mmol)2-溴乙酸及42.0mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)在DCM(1mL)中的混合物添加HATU(45.6mg,0.12mmol)及DIPEA(25.8mg,0.035mL,0.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。LC-MS证实反应完成并浓缩该混合物。将粗产物添加至4g硅胶柱并用在DCM中的0至50％IPA(含有0.02M氨)洗脱。收集级分并浓缩以提供2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺。RT(方法1)：1.26分钟。MS(ES+):540.2及542.1(M+1)+。
步骤2：在120℃下在微波照射下将27mg(0.05mmol)2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺、7.3mg(0.065mmol)3-氟氮杂环丁烷及20.7mg(0.15mmol)碳酸钾在DMA(1mL)中的混合物加热40分钟。浓缩后，粗产物借由质量诱发的HPLC(10至30％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化然后添加1N HCl水溶液并冻干以提供呈HCl盐的N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(133号化合物)。RT(方法1)：1.04分钟。MS(ES+):535.3(M+1)+。
实例30
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-羟基乙酰胺(135号化合物)及N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(136号化合物)的合成。
步骤1：向10.1mg(0.11mmol)2-氧代乙酸及42mg(0.1mmol)4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺(1号化合物)在DCM中的混合物添加HATU(41.8mg,0.11mmol)及DIPEA(25.8mg,0.035mL,0.2mmol)。然后在室温下将所得混合物搅拌1小时然后装载在4g硅胶柱上并用在DCM中的0至50％IPA(含有0.02M氨)洗脱。收集级分并浓缩。将残余物溶解在2mL DCE中，添加氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐)并在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠。然后在室温下将该混合物搅拌整夜。LC-MS显示一些所需产物1但主要副产物2。粗产物借由质量诱发的HPLC(10至30％ACN在H2O中，历时3.5分钟)纯化然后添加1N HCl水溶液并冻干以产生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(136号化合物)[RT(方法1)：1.05分钟。MS(ES+):478.3(M+1)+]及N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-羟基乙酰胺(135号化合物)[RT(方法1)：0.98分钟。MS(ES+):533.3(M+1)+]，两者皆为HCl盐。
表6：额外的例示性化合物
给予及药物组合物
就本发明的化合物的治疗用途而言，这些化合物是以治疗有效量单独或作为药物组合物的一部分给予。因此，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。出于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂合物及水合物一般视为组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。
本发明的药物组合物针对约50至70kg的受试者可以约1至1000mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于该受试者的物种、体重、年龄及治疗中的个别病症、失调症或疾病或其严重性。具备一般技能的医师、临床医生或兽医可易于确定预防、治疗或抑制失调症或疾病的进展所需的活性成分中的各自的有效量。
上文引用的剂量性质可在活体外及活体内测试中有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其经分离的器官、组织及制剂进行证实。本发明的化合物可以溶液的形式(例如，水溶液)活体外施用，及肠内、非经肠、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水溶液中活体内施用。活体外剂量可在约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间。活体内治疗有效量可取决于给予途径而在约0.1至500mg/kg之间的范围内变化。根据本发明的化合物的活性可借由下列活体外及活体内方法进行评估。
本发明的药物组合物可使用包括混合本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的方法加以制备。作为实例，本发明的药物组合物是借由混合、造粒和/或包衣方法使用本发明的化合物以游离形式或以药学上可接受的盐形式结合至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂进行制造。
本发明进一步提供包含作为活性成分的本发明的化合物的无水药物组合物及剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物及剂型可使用无水或低含水量成分及低水分或低湿度条件进行制备。无水药物组合物可经制备及储存使得保持其无水性质。因此，无水组合物是使用已知材料包装以防止暴露在水使得其可包括在合适的规定试剂盒中。合适的包装的实例包括(但不限于)经气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装及条形包装。
本发明进一步提供包含减小作为活性成分的本发明的化合物分解的速率的一种或多种药剂的药物组合物及剂型。这些药剂(本文中称为“稳定剂”)包括(但不限于)抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物可针对特定的给予途径加以调配，诸如经口给予、直肠给予、透皮给予、非经肠、静脉给予、肌内给予、肺部给予、吸入给予、鼻内给予、眼部给予及局部给予。
经口给予剂型
本发明的药物组合物可作为离散剂型经口给予，其中这些剂型包括(但不限于)胶囊、明胶胶囊、胶囊型片剂、片剂、咀嚼片剂、锭剂、可分散粉末、颗粒、糖浆、调味糖浆、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫或搅打泡沫及水包油液乳胶或油包水液乳胶。
因此，就经口给予而言，包含有效量的本发明的化合物的本发明的药物组合物可以固体形式(包括(但不限于)胶囊、明胶胶囊、硬质或软质胶囊、片剂、咀嚼片剂、锭剂、胶囊型片剂、丸剂、颗粒或可分散粉末)或以液体形式(包括(但不限于)溶液、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂、泡沫、搅打泡沫或乳剂)制成。这类药物组合物可经受常规医药操作(诸如灭菌)和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂及辅助剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂及缓冲剂等)。
旨在用于经口用途的组合物是根据本领域中已知用于制造药物组合物的任何方法制备且这些组合物可含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂及保藏剂组成的组的一种或多种药剂，以提供药学上精致且可口的制剂。
通常，药物组合物是包含活性成分及以下中的一个或多个的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还还包含
c)黏合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；任选地
d)崩散剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；及
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬酯酸或滑石。片剂可根据本领域中已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。这类片剂是不添加包衣或借由已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收且借此提供长期持续作用。例如，可采用时间延迟材料，诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于经口用途的配制品可呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
非经肠剂型
在某些实施例中，本发明的药物组合物是借由各种途径非经肠给予，包括(但不限于)皮下、静脉内(包括推注)、肌内及动脉内。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液，且栓剂是有利地制备自脂肪乳剂或悬浮液。这类组合物可经灭菌和/或含有辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可含有其他有治疗价值的物质。这类组合物是分别根据常规混合、造粒或包衣方法加以制备，且含有约0.1至75％或含有约1至50％的活性成分。
局部剂型
在某些实施例中，本发明的药物组合物是借由呈洗剂、凝胶、软膏剂、溶液、乳液、悬浮液或霜剂的形式的含有本发明的化合物的药物组合物的局部施用给予。
适用于局部施用(例如，施用至皮肤及眼睛)的组合物包括水溶液、悬浮液、软膏剂、霜剂、凝胶或可喷雾配制品，例如，用于借由气溶胶或类似物递送。这些局部递送系统将具体地适用于真皮施用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于防晒霜、洗剂、喷雾及类似物中的预防用途。因此它尤其适用于局部中的用途，包括本领域中熟知的化妆品、配制品。这些可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
如本文使用，局部施用还可关在吸入或鼻内施用。其可在使用或不使用合适的推进剂的情况下自干燥粉末吸入器以干燥粉末的形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干燥掺混物，或经混合的组分颗粒，例如与磷脂质混合的组分颗粒)或自加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器以气溶胶喷雾形式便利地递送。
直肠给予
在某些实施例中，本发明的药物组合物是以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏直肠泡沫或直肠凝胶的形式进行直肠给予。在某些实施例中，这些栓剂是制备自脂肪乳液或悬浮液、可可脂或其他甘油酯。
储积给予(Depot Administration)
在某些实施例中，本发明的药物组合物是调配成储积制剂。这些配制品是借由移植(例如，皮下或肌内)或借由肌内注射进行给予。在某些实施例中，这些配制品包括聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如，作为微溶盐。
组合治疗
本发明的化合物及本文提供的药物组合物是单独或与一种或多种额外的治疗剂组合给予。
本发明的组合针对约50至70kg的受试者可是以约1至1000mg活性成分的单位剂量。这类组合的治疗有效剂量是取决于受试者的物种、体重、年龄及个别病症、治疗中的失调症或疾病或其严重性。具备一般技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制失调症或疾病的进展所需的这类活性成分中的各自的有效量。
上文引用的剂量性质可在活体外及活体内测试中有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其经分离的器官、组织及制剂进行证实。本发明的化合物可以溶液的形式(例如，水溶液)活体外施用，及肠内、非经肠、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水溶液中活体内施用。活体外剂量可在约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间。活体内治疗有效量可取决于给予途径而在约0.1至500mg/kg之间的范围内变化。根据本发明的化合物的活性可借由下列活体外及活体内方法进行评估。
本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或之前或之后给予。本发明的化合物可借由相同或不同的给予途径分开给予或与其他药剂呈现在相同药物组合物中一起给予。治疗剂是(例如)化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其是治疗活性或当与本发明的化合物组合向病患给予时增强治疗活性。
本发明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及其他治疗剂的药物组合物。任选地，如上文描述，该药物组合物可包含药学上可接受的载体。
本发明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一种其他治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序使用。在一项实施例中，该治疗是对由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性介导的自身免疫病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同药物组合物中的其他治疗剂，或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以独立形式(例如，以试剂盒的形式)的其他治疗剂的组合物。
在一个实施例中，本发明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一种其他治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序使用。在一项实施例中，该治疗是对由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7、TLR8及TLR9活性介导的自身免疫病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同药物组合物中的其他治疗剂或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以独立形式(例如，以试剂盒的形式)的其他治疗剂的组合物。
本发明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一种其他治疗剂的产品作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序使用。在一项实施例中，该治疗是对由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性介导的自身免疫病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同药物组合物中的其他治疗剂或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以独立形式(例如，以试剂盒的形式)的其他治疗剂的组合物。
在一项实施例中，本发明提供包含两种或多种不同药物组合物的试剂盒，这类不同药物组合物中的至少一个含有式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在一项实施例中，该试剂盒包含用于分别保留这类组合物的构件，诸如容器、经分开的瓶子或经分开的箔包。此试剂盒的实例是泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可用于给予不同剂型(例如，经口及非经肠)，用于以不同剂量间隔给予各别组合物或用于相对在彼此滴定各别组合物。为有助在依从性，本发明的试剂盒通常包含用于给予的用法说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物及其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或调配。此外，本发明的化合物及其他治疗剂可一起用于组合治疗中：(i)在向医师释放组合产品之前(例如，在包含本发明的化合物及其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在给予前即刻由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)由病患自身，例如，在本发明的化合物及其他治疗剂的顺序给予期间。
在本文描述的组合治疗的某些实施例中，本发明的化合物及额外的制剂额外地发挥作用。在本文描述的组合治疗的某些实施例中，本发明的化合物及额外的治疗剂协同发挥作用。
与本发明的化合物组合使用的额外的治疗剂包括(但不限于)抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞因子、非甾体抗炎药(NSAID)、抗疟化合物、抗风湿化合物、B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂及甾体激素。
与本发明的化合物组合使用的非甾体抗炎药(NSAID)包括(但不限于)水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、水杨酸盐、奥色拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、甲氧芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟洛芬(flurbinprofen)、奥沙普秦oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈恶昔康(droxicam)、吡罗昔康(pivoxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、保泰松(phenylbutazone)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、氨基比林(aminopyrine)、阿帕酮(apazone)及尼美舒利(nimesulide)。
与本发明的化合物组合使用的抗风湿化合物包括(但不限于)胺甲喋呤。
与本发明的化合物组合使用的抗疟化合物包括(但不限于)氯喹及羟基氯喹。
与本发明的化合物组合使用的B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂还称为B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂，包括(但不限于)贝利木单抗Blisibimod及BR3-Fc。
与本发明的化合物组合使用的免疫抑制剂包括(但不限于)霉酚酸吗啉乙酯(MMF)、麦考酚酸、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤及拉喹莫德(Laquinimod)(5-氯-N-乙基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺)。
与本发明的化合物组合使用的甾体激素包括(但不限于)脱氢表雄甾酮(DHEA)。
本发明的药物组合物及组合的某些方面是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。将认知各实施例中规定的特征可与其他规定特征组合以提供本发明的其他实施例。
实施例93：一种药物组合物，其包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例94：一种药物组合物，其包含式(I)或式(Ia至Ip)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例95：一种药物组合物，其包含式(II)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例96：一种药物组合物，其包含式(A)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例97：一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例98：一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或式(Ia至Ip)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例99：一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(II)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例100：一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(A)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
实施例101：本发明的药物组合物进一步包含一种或多种独立地选自抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞因子、非甾体抗炎药(NSAID)、抗疟化合物、抗风湿化合物、B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂及甾体激素的额外的治疗剂。
实施例102：一种组合，其包含治疗有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种额外的治疗剂且任选地进一步包含药学上可接受的载体，其中该额外的治疗剂独立地选自抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞因子、非甾体抗炎药(NSAID)、抗疟化合物、抗风湿化合物、B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂及甾体激素。
药理学及效用
本发明的化合物大体上是内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的抑制剂，且可因此适用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病。因此，本发明的化合物可适用于治疗自身免疫病，自身免疫病包括系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征(syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
本发明的化合物大体上是TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9的抑制剂且可因此适用于治疗与TLR7活性、TLR7及TLR8活性或TLR7及TLR8及TLR9活性相关联的自身免疫病。因此，本发明的化合物可适用于治疗自身免疫病，自身免疫病包括系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
另外，本发明的化合物大体上是内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的抑制剂，且可因此适用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病。因此，本发明的化合物可适用于治疗自身免疫病，自身免疫病包括系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的本发明的化合物显示有价值的药理学性质，例如，如本文提供的如指示的活体外及活体内测试，且因此经指示用于治疗或用作研究化学品，例如，作为工具化合物。
因此，作为另一个实施例，本发明提供本发明的化合物在治疗中的用途，其中该治疗是自身免疫病的治疗，该自身免疫病可借由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的抑制进行治疗。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
在另一个实施例中，该治疗是自身免疫病的治疗，该自身免疫病可借由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9的抑制进行治疗。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
另一个实施例，本发明提供本发明的化合物在治疗中的用途，其中该治疗是自身免疫病的治疗，该自身免疫病可借由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何组合的抑制进行治疗。在另一个实施例中，该自身免疫病是选自诸如系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病的自身免疫病。
在另一个实施例中，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该自身免疫病是借由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的抑制进行治疗，其中该方法包括给予治疗上可接受的量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
在另一个实施例中，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该自身免疫病是借由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9的抑制进行治疗，其中该方法包括给予治疗上可接受的量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
在另一个实施例中，本发明提供治疗自身免疫病的方法，该自身免疫病是借由内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的抑制进行治疗，其中该方法包括给予治疗上可接受的量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
因此，作为另一个实施例，本发明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在制造用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
在另一个实施例中，本发明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在制造用于治疗与TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
作为另一个实施例，本发明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在制造用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或任何组合的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。在另一个实施例中，该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
本发明的化合物的用途及本发明的治疗方法的某些方面是提供在额外的枚举型实施例的下列列表中。将认知各实施例中规定的特征可与其他规定特征组合以提供本发明的其他实施例。
实施例103：一种用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
实施例104：一种用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自体免疫的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，及其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例105：一种用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
实施例106：一种用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，及其中该自体免疫是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例107：一种用于治疗与以下相关联的自身免疫病的方法
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性，
其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，借此治疗该疾病。
实施例108：一种用于治疗与以下相关联的自身免疫病的方法
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性，
其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予有效量的式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，及其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例109：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9的活性相关联的自身免疫病。
实施例110：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例111：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病。
实施例112：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例113：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与以下相关联的自身免疫病
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性，
其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例114：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9的活性相关联的自身免疫病。
实施例115：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何组合(包括(但不限于)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)的活性相关联的自身免疫病，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例116：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病。
实施例117：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与内体Toll样受体(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何组合的活性相关联的自身免疫病，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
实施例114：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与以下相关的疾病
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性及TLR8活性，或
iii)TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性，
其中该疾病是自身免疫病。
实施例115：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗其中与TLR7活性、TLR7及TLR8活性或TLR7及TLR8及TLR9活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。
实施例116：一种式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗自身免疫病的药剂中的用途，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
分析
本发明的化合物是在下列段落中描述的分析中进行分析。
测试化合物制备
通常将化合物连续稀释(1/3)在DMSO中并接种在无菌384孔组织培养盘上且储存直至准备使用。通常将各十点稀释平行一式三份进行接种。
在人类PBMC中的TLR7、TLR8及TLR9拮抗物分析
PBMC分离
在分析的早上，在书面知情同意下自正常人供体收集新鲜血液至肝素化注射器中。将血液稀释在RPMI-1640培养基中并借由在Ficoll垫上离心(800g 15’0加速，0制动)自红血球分离白血球。借由在PBS+5％HI-FBS及1mm EDTA中的一系列低速离心(1000RPM 10’)自血小板分离外周血单核细胞(PBMC)。将经纯化的PBMC重悬浮在分析培养基(以5％HI-FBS、10mm HEPES、50μMβ-巯基乙醇及100mG/L盘尼西林/链霉素混合物补充的RPMI-1640wGlutamax(英杰公司(Invitrogen)))中。在血细胞计数器上计数活PBMC并保持在冰上直至准备接种。
促效剂治疗批量转染
使4X浓度(针对TLR8或TLR7分析，分别4μg/ml或40μg/ml)的TLR7/8促效剂ssRNA40(IDT)在分析培养基与10％DOTAP(罗氏公司(Roche))复合30分钟，然后添加至PBMC悬浮液(5百万个细胞/ml)。添加后，ssRNA40在受TLR7/8刺激的PBMC悬浮液中的最终浓度针对TLR8分析是1μg/ml，及针对TLR7分析是10μg/mL。最终DOTAP浓度是2.5％。
经稀释的PBMC(5百万个细胞/ml)是用4X TLR9促效剂ODN2216(Invivogen)处理。ODN2216在受TLR9刺激的PBMC悬浮液中的最终浓度是0.3μm。
PBMC接种及化合物处理
以150,000个细胞/孔将受促效剂刺激的PBMC接种在经化合物处理的384孔盘上。将未受刺激的PBMC作为对照接种在各盘上。接种体积是每孔40μL。各孔中的DMSO浓度是0.25％。
每个分析中包括无化合物的具有ssRNA40及ODN2216的滴定的各别盘以测量各供体的PBMC制剂的促效剂反应。将分析盘在组织培养培养器(37℃，5％CO2)中放置14至16小时。在此培养后，将这类盘离心并储存在-20℃下直至对其进行分析。
针对TLR8活性的IL-6TR-FRET分析：
1)使用Cisbio Human IL-6试剂盒，20,000次测试(62TNFPEC)，及GNF High-BaseTC 384孔盘(目录号789163G)；
2)将抗-TIL-6穴状化合物结合物及抗-IL-6XL665结合物1:20稀释在复水缓冲剂中；
3)制备3μL/孔抗-IL-6穴状化合物结合物及3μL/孔抗-IL-6XL665结合物的1:1混合物；
4)将6μL/孔HTRF稀释主混合物(mastermix)添加至在浅孔微孔盘(proxiplate)中的6μL经转移的上清液样品；
5)在室温下，在黑暗中将这类盘培养3小时；及
6)IL-6产生的浓度是使用具有HTRF设定及比例读数：(XL665发射/Eu穴状化合物发射)X10,000的Envision盘读数器(665nm(发射)/590nm(激发))进行测量。
针对TLR7或TLR9活性的IFNα2b AlphaLISA分析
在将分析盘解冻后，将6μL上清液样品转移至低体积AlphaPlate 384SW(Perkin-Elmer)。IFNα在上清液中的浓度是使用IFNα2b AlphaLISA分析(Perkin-Elmer:AL297F)进行测量。首先使用实验室自动装置添加3μL IFNα受体珠/生物素化抗体溶液。在培养一小时后，添加3μL链霉亲和素受体珠溶液。在黑暗中将含有此混合物的盘培养一小时并在由制造商设定的读数参数下在适当的盘读数器上进行读数。(Envision,EnSpire:Perkin-Elmer)。
THP-1 TLR8拮抗物TNFαTR-FRET分析
基于细胞的分析：
1)将THP-1细胞培养在具有10％FBS、10mm HEPES、1mm丙酮酸钠、1％盘尼西林-链霉素L-谷酰氨酸及1％非必需氨基氨基酸的RPMI 1640中；
2)将在分析培养基中的3组不同传代的THP-1细胞汇集，计数及重悬浮在与培养培养基相同但具有5％FBS的培养基中；
3)将细胞稀释至100,000个细胞/孔(30μL/孔)并以10μl/孔将R848促效剂在培养基中稀释至25μm；
4)组合细胞及促效剂稀释并以40μL/孔添加至含有在DMSO中的测试化合物的384孔平底格雷纳(Greiner)分析盘，所述测试化合物是以8mM最高剂量及10点1:3连续稀释-10μm最终最高剂量以每孔50nL预点样；
5)在37℃下以5％CO2将这类盘培养整夜，历时18至20小时；
6)然后在室温下以1000rpm将这类盘离心2分钟；
7)将10μL/孔的上清液转移至384孔低体积白色格雷纳浅孔微孔盘；及
8)TNFα浓度是使用下文描述的TR-FRET分析进行测量。
TNFαTR-FRET分析：
1)使用Cisbio Human TNFα试剂盒，20,000次测试(62TNFPEC)及格雷纳Bio-OneLIA-白色TC 384孔小体积盘(目录号784080)；
2)将抗-TNFα穴状化合物结合物及抗-TNFαXL665结合物1:20稀释在复水缓冲剂中；
3)制备5μL/孔抗-TNFα穴状化合物结合物及5μL/孔抗-TNFαXL665结合物的1:1混合物；
4)将10μL/孔HTRF稀释主混合物添加至在浅孔微孔盘中的10μL经转移的上清液样品；
5)在室温下在黑暗中将这类盘培养3小时；及
6)TNFα产生的浓度是使用Envision盘读数器(665nm(发射)/590nm(激发))进行测量。
呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的本发明的各种化合物显示(例如)如由表7中呈现的分析结果指示的药理学性质。IC50值是作为所讨论的测试化合物的在基线与最大反应之间的反应的浓度给定。表7中的虚线(---)意指未进行测试。
表7：分析结果
表8：分析结果
应了解本文描述的实例及实施例仅出于说明目的且本领域普通技术人员可依此进行各种修改或改变且这类各种修改或改变欲包括在本申请的精神及范围内及随附权利要求书的范畴内。

Claims (24)

1.一种具有式(A)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
RA是
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-、-XCH2-或-CH2X-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)(CH2)nR5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5、 8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、具有独立地选自N、O及S的1至3个环成员的5至6元杂芳基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R7基团取代的4至6元杂环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或经1至2个R15基团取代的C1-C6烷基；
R3是H、C1-C6烷基、-CD3或经1至2个R10基团取代的苄基；
R4是H、NH2、C1-C6烷基、卤代或经0至2个R18基团取代的苯基；
各R5独立地选自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基、氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤代、羟基、氧代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R11是未经取代的或经1至3个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
R15是-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NHC(＝O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(＝O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-N(CD3)2、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地选自H及C1-C6烷基；
各R18独立地选自卤代、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I)或式(II)结构，或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2及RA是如权利要求1中定义的。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(A)化合物或式(I)化合物具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)或式(Ik)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13及R14是如权利要求1中定义的。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(A)化合物或式(II)化合物具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)或式(IIk)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中Y1、Y2、Y3、L、R1、R2、R3、R4、R13及R14是如权利要求1中定义的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NHC(＝O)(CH2)nOR9、-NHC(＝O)OR9、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NR9C(＝O)OR11、-NH(CH2)nR6、-N(R6)2、-NHC(＝O)(CH2)nN(CD3)2、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9、-NHCH2(C(R9)2)nOR9、-OR9、-NR9C(＝O)R5、-NR9C(＝O)OR5、-NHS(＝O)2R5、-NHC(＝O)(CH2)nNR9C(＝O)R5或-NHC(＝O)(CH2)nNR9S(＝O)2R5。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)nR6、-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CH2)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(＝O)(CHR9)mNHR5、-NHC(＝O)(CH2)mNH2、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
R1是-NHC(＝O)R6、-NHC(＝O)(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nC(＝O)R6或-NHR6。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-NH(CH2)nC(＝O)R6、-NH(CH2)mC(＝O)N(R5)2、-NH(CHR9)nC(＝O)R6、-NH(CHR9)nC(＝O)N(R8)2、-NH(CHR9)mC(＝O)R6、-NH(C(R9)2)nR10、-NH(CH2)nR6、-NH(CHR9)nR6、-NH(CHR9)nCH2OR9、-NHCH2(CHR9)nOR9、-NH(CHR9)nOR9、-NR9(CH2)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R5独立地是C1-C6烷基、-CD3或-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R9独立地选自H及C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地是H或C1-C6烷基；
各R18独立地是卤代、-CN、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，
L是-CH2-或-CH2CH2-；
Y1是-CH2-或-CH2CH2-；
Y2是-CH2-或-CH2CH2-；
Y3是-CH2-或-XCH2-；
X是-CH2-或O；
R1是-NHR6、-NR5R6、-NH2、-N(R5)2、-NHR5、-NHR8、-N(R6R8)或-N(R6)2；
R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是H、C1-C6烷基或-CD3；
R4是H、NH2、C1-C6烷基或卤代；
各R5独立地是C1-C6烷基、-CD3或-(CH2)nOR9；
R6是C3-C6环烷基或具有独立地选自N、NH、NR16及O的1至2个环成员的、未经取代或经1至2个R12基团取代的4至6元杂环烷基；
各R8独立地选自C1-C6卤代烷基、-(C(R9)2)nOR9及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
各R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、卤代及经1至3个-OH取代的C1-C6烷基；
R13是H或C1-C6烷基；
R14是H或C1-C6烷基；
各R16是C1-C6烷基；
各R17独立地是H或C1-C6烷基；
各R18独立地是卤代、-CN、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基；
m是1、2、3、4、5或6，并且
n是1、2、3、4、5或6。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
R6是具有独立地选自N、NH及O的1至2个环成员的未经取代的4至6元杂环烷基。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
R6是环丁基、氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自：
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺；
4-((5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
4-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
3-(二甲基氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酰胺；
4-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N,N-二环丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(3-(((4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；
N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
(R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
3,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-吗啉基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)异噁唑并[5,4-d]嘧啶；
1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶；
1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(三氘甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-醇；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲磺酰胺；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸叔丁酯；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基环丙酯；
3-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺；
4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-异丙基双环[2.2.2]辛-1-胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)丙-1-醇；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基双环[2.2.2]辛-1-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
-((3-甲基-5-(2-甲基喹啉-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((4-(氮杂环丁烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1,1-二氧化4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)硫吗啉；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-醇；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-双(2-乙氧基乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3,4-二醇；
(S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3-醇；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-异丙基-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-环丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
(3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吡咯烷-3,4-二醇；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-(1-((4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈；
3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
2-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯烷-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1,7-萘啶；
4-((5-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-(对甲苯基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(2-(5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)乙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(2,8-二甲基-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((3-甲基-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-([2,2’-联吡啶]-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基-N-甲基双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-1-(哌啶-1-基)乙酮；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
4-((5-(2-氯-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(二甲基氨基)丙酰胺；
2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
(R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基吗啉；
1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
(S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基吗啉；
(2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
(2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
N-(环丁基甲基)-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基吗啉；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙氨基)乙酰胺；
3-氨基-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)丙酰胺；
6-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)丙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)丙酰胺；
1-((4-(1H-咪唑-1-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基吗啉-3-甲酰胺；
1-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(乙氨基)-N-(4-((3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-2-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(乙氨基)丙酰胺；
N-乙基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基吗啉；
(R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基吗啉；
N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
2-(双(三氘甲基)氨基)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺；
(3-(((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基甲基磺酰氨基)乙酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰胺；
4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(三氘甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(S)-N-(4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-3-(甲氨基)丙酰胺；
N-环丁基-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺；
N-环丁基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺；
(4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸叔丁酯；
(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸叔丁酯；
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺，及
4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-胺。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)氧杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺；
(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)吗啉-3-甲酰胺，以及
6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛-1-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制造用于治疗与选自TLR7、TLR8以及TLR9或其组合的内体Toll样受体的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。
16.如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制造用于治疗与选自TLR7通路、TLR8通路以及TLR9通路或其组合的内体Toll样受体通路的活性相关联的自身免疫病的药剂中的用途。
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制造用于治疗与以下相关联的自身免疫病的药剂中的用途，
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性以及TLR8活性，或
iii)TLR7活性以及TLR8活性以及TLR9活性。
18.一种用于治疗与选自TLR7、TLR8以及TLR9或其组合的内体Toll样受体的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物。
19.一种用于治疗与选自TLR7通路、TLR8通路以及TLR9通路或其组合的内体Toll样受体通路的活性相关联的自身免疫病的方法，其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物。
20.一种用于治疗与以下相关联的自身免疫病的方法
i)TLR7活性，或
ii)TLR7活性以及TLR8活性，或
iii)TLR7活性以及TLR8活性以及TLR9活性，
其中该方法包括向有此治疗需求的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物。
21.如权利要求15至17中任一项所述的用途或如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
22.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗自身免疫病。
23.如权利要求22所述的化合物，其中该自身免疫病是系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合型结缔组织疾病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎或银屑病。
24.一种组合，其包含治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物，以及一种或多种额外的治疗剂，其中该额外的治疗剂独立地选自抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、细胞因子、非甾体抗炎药(NSAID)、抗疟化合物、抗风湿化合物、B细胞活化因子(BAFF)的抑制剂、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)的抑制剂及甾体激素。
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RS (1) RS62913B1 (zh)
RU (1) RU2759678C2 (zh)
SG (1) SG11201900482SA (zh)
SI (1) SI3510033T1 (zh)
WO (1) WO2018047081A1 (zh)
ZA (1) ZA201900227B (zh)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
CN115317603A (zh) 2016-07-07 2022-11-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
BR112019004597A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Novartis Ag compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123294A2 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Novartis Ag Novel uses of pyrazolo piperidine derivatives
CN111699187A (zh) 2018-02-12 2020-09-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的砜化合物和衍生物
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
KR20200140867A (ko) 2018-04-06 2020-12-16 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2019220390A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Novartis Ag Crystalline forms of a tlr7/tlr8 inhibitor
TW202016105A (zh) 2018-06-12 2020-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於治療自體免疫疾病的新穎雜芳基雜環基化合物
JP7366994B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP7233809B2 (ja) 2018-09-04 2023-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物
WO2020048595A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
US20210253575A1 (en) * 2018-09-07 2021-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
KR102650496B1 (ko) 2018-10-31 2024-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
JP7350871B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ２’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
KR20220004634A (ko) 2019-03-15 2022-01-11 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 Her2를 표적으로 하는 면역접합체
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020240272A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Dr.Reddy's Institute Of Life Sciences Preparation of novel 1 h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, their compositions, synthesis and methods of using them for treating tuberculosis
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2022013136A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroisoquinoline or hydronaphthyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2024513945A (ja) 2021-04-16 2024-03-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チオノピロール化合物
JP2024518558A (ja) 2021-05-13 2024-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＴＬＲ８調節化合物と抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ治療薬との組合せ
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117355531A (zh) 2021-06-23 2024-01-05 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023046806A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
TW202337443A (zh) 2022-01-11 2023-10-01 瑞士商諾華公司 使用ｔｌｒ７／８拮抗劑治療ｓｊｏｇｒｅｎ氏症候群或混合性結締組織病之方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022280A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2013117615A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Janssen R&D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
CN104507939A (zh) * 2012-05-31 2015-04-08 卫材R&D管理有限公司 四氢吡唑并嘧啶化合物

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03001169A (es) 2000-08-10 2003-06-30 Pharmacia Italia Spa Biciclo-pirazoles activos como inhibidores de quinasa, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20070037790A1 (en) 2003-03-11 2007-02-15 Francesca Abrate Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2005302697B2 (en) 2004-10-27 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007123953A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
NZ585063A (en) * 2007-11-02 2012-05-25 Vertex Pharma [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
US8524702B2 (en) 2009-08-18 2013-09-03 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
WO2011049825A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2012068450A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
CA2840060A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
JPWO2014034719A1 (ja) 2012-08-29 2016-08-08 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するキノリン誘導体
ES2670513T3 (es) 2012-10-10 2018-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
WO2014111496A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
SG11201506800YA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Bristol Myers Squibb Co Bicyclo [2.2.2] acid gpr120 modulators
WO2014177977A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 Pfizer Inc. Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors
US10471139B2 (en) * 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
WO2015024120A1 (en) 2013-08-19 2015-02-26 Queen's University At Kingston Carbene functionalized composite materials
MX2016002238A (es) 2013-08-22 2016-05-31 Hoffmann La Roche Alcoholes de alquilino y metodos de uso.
WO2015036044A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Telormedix Sa Cationic lipid vehicles for delivery of tlr7 agonists for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
JP6483666B2 (ja) 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
PT3057964T (pt) * 2013-10-14 2020-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de quinolina seletivamente substituídos
WO2016004272A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
LT3190113T (lt) 2014-08-15 2021-08-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pirolopirimidino junginiai, naudotini kaip tlr7 agonistai
WO2016097918A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CA2972434A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP6826993B2 (ja) 2015-03-12 2021-02-10 ノバルティス アーゲー 複素環化合物およびその使用方法
IL261606B (en) 2016-03-16 2022-09-01 Kura Oncology Inc Inhibitors of converted menin-mll and methods of use
BR112019004597A2 (pt) 2016-09-09 2019-06-11 Novartis Ag compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022280A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2013117615A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Janssen R&D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
CN104507939A (zh) * 2012-05-31 2015-04-08 卫材R&D管理有限公司 四氢吡唑并嘧啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JOP20190041A1 (ar) 2019-03-10
SI3510033T1 (sl) 2022-04-29
EP4059934A1 (en) 2022-09-21
CY1125007T1 (el) 2023-01-05
US20210101902A1 (en) 2021-04-08
EA036880B1 (ru) 2020-12-30
DK3510033T3 (da) 2022-02-28
KR20210077014A (ko) 2021-06-24
PL3510033T3 (pl) 2022-03-07
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CN115215886A (zh) 2022-10-21
JP2019531280A (ja) 2019-10-31
MX2019002797A (es) 2019-05-09
PT3510033T (pt) 2022-02-18
RU2019110157A (ru) 2020-10-09
RU2759678C2 (ru) 2021-11-16
KR20190039809A (ko) 2019-04-15
EP3510033B1 (en) 2021-11-24
BR112019004597A2 (pt) 2019-06-11
CR20190119A (es) 2019-06-03
EP3510033A1 (en) 2019-07-17
CL2019000588A1 (es) 2019-05-10
DOP2019000055A (es) 2019-05-31
CU24526B1 (es) 2021-06-08
AU2017323584B2 (en) 2020-03-05
HUE057254T2 (hu) 2022-04-28
MA46196A (fr) 2021-05-19
US10954233B2 (en) 2021-03-23
CO2019003397A2 (es) 2019-06-19
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ES2905981T3 (es) 2022-04-12
AU2017323584A1 (en) 2019-01-31
EA201990657A1 (ru) 2019-07-31
PH12019500161A1 (en) 2019-10-28
LT3510033T (lt) 2022-02-25
HRP20220144T1 (hr) 2022-04-15
IL265159B (en) 2021-08-31
PE20190732A1 (es) 2019-05-23
SG11201900482SA (en) 2019-03-28
WO2018047081A1 (en) 2018-03-15
ECSP19024046A (es) 2019-04-30
KR102411532B1 (ko) 2022-06-22
JP6779371B2 (ja) 2020-11-04
ZA201900227B (en) 2019-10-30
CU20190018A7 (es) 2019-10-04
RU2019110157A3 (zh) 2020-10-30
IL265159A (en) 2019-05-30
JOP20190041B1 (ar) 2023-03-28
MY194813A (en) 2022-12-16
CA3031585A1 (en) 2018-03-15
CN109641899B (zh) 2022-07-22
AU2017323584C1 (en) 2020-09-17

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