KR20210077014A - 엔도솜 톨-유사 수용체의 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

엔도솜 톨-유사 수용체의 억제제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 명세서에 개시된 발명은 화학식 A의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 화합물 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 자가면역 질병의 치료에 있어서의 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 A]

Description

엔도솜 톨-유사 수용체의 억제제로서의 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF ENDOSOMAL TOLL-LIKE RECEPTORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/385726의 이익을 주장하며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물, 엔도솜 톨-유사 수용체(endosomal Toll-like receptor)(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)을 억제하기 위한 이들의 용도, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 조합을 억제하기 위한 이들의 용도, 및 그러한 화합물을 사용하여 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 부류의 병원체의 조기 검출은 패턴 인식 수용체(PRP)의 도움으로 천연 면역 시스템에 의해 달성된다. 톨-유사 수용체(TLR)는, 미생물 병원체의 침입을 인식하고 세포내 신호 전달 경로를 개시하여 유전자의 발현을 촉발함으로써(유전자의 산물은 선천적 면역 반응을 제어할 수 있음) 선천 면역에 있어서 필수적인 역할을 하는 패턴 인식 수용체이다. 인간 게놈에는 10가지의 TLR이 있으며, 이 중 TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, 및 TLR6은 세포외 자극에 반응하고, 한편 TLR3, TLR7, TLR8, 및 TLR9는 분자 패턴과 관련된 세포질내(intracytoplasmic) 병원체(PAMP)에 반응하며, 이는 엔도리소좀 구획(endolysosomal compartment)과 관련되어 있다.
톨-유사 수용체는, 병원체들에 의해 폭넓게 공유되지만 숙주 분자와는 구조적으로 구별되는 분자에 존재하는 병원체 관련 분자 패턴을 인식한다. 이들 수용체에 대한 리간드는 고도로 보존된 미생물 분자, 예컨대 지질다당류(LPS)(TLR4에 의해 인식됨), 지질펩티드(TLR1 또는 TLR6과 조합하여 TLR2), 플라젤린(TLR5), 단일-가닥 RNA(TLR7 및 TLR8), 이중 가닥 RNA(TLR3), CpG 모티프-함유 DNA(TLR9에 의해 인식됨), 및 요로병원성 세균 상에 존재하는 프로필린(TLR 11)이다. 따라서, TLR4-MD-2, TLR1-TLR2, 및 TLR6-TLR2를 포함한 세포-표면 TLR 이량체는 미생물 막 지질을 인식하며, 한편 엔도솜 톨-유사 수용체 TLR3, TLR7, TLR8, 및 TLR9는 세포내 세포소기관 내에 상주하고 미생물 핵산을 인식한다.
TLR7, TLR8, 및 TLR9는 게놈 구조, 서열 유사성, 및 상동성에 기초하여 TLR의 하위패밀리에 속한다. TLR7, TLR8, 및 TLR9는 세포내 엔도리소좀 구획 내에 위치되어 있으며, 상이한 병원체 반응 프로파일들을 담당하는 것으로 여겨지는 세포 유형-특이적 발현의 특유의 패턴을 보여준다.
외래 물질을 인식하는 것에 더하여, TLR은 자기 산물(self product)에 잘못 반응하고 자가면역 질병을 야기할 수 있다. 각각 미생물 RNA 또는 DNA에 대한 선천적 면역 센서인 TLR7 및 TLR9는 하기와 같은 자가면역 질병에 관여해 왔다: 건선(문헌[Lande et al., "Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide", Nature 449, pp 564-569, 2007] 참조), 관절염(문헌[Asagiri et al., "Cathepsin K-dependent toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis", Science 319, pp 624-627, 2008] 참조), 및 전신 홍반성 루푸스(SLE)(문헌[Pisitkun, P. et al. "Autoreactive B cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication", Science 312, pp 1669-72, 2006]; 문헌[Deane, J.A. et al., "Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation", Immunity, 27, pp 801-10, 2007]; 문헌[Christensen, S.R. et al. "Toll-like receptor 7 및 TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus", Immunity 25, pp 417-428, 2006]; 문헌[Ehlers, M., et al. "TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenic IgG2a and 2b autoantibodies in SLE", J. Exp. Med. 203, pp 553-561, 2006]; 문헌[Deane, J.A., and Bolland S. "Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers of autoimmunity", J. Immunol., 117, pp 6573-8, 2006]; 및 문헌[Marshak-Rothstein, A., and Rifkin, I.R., "Immunologically active autoantigens: the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease", Annu. Rev. Immunol., 25, pp 419-441, 2007] 참조).
자가면역은 엔도리소좀으로의 자기 핵산의 비정상적인 수송에 의해 증악되는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Lande et al., 2007; Marshak-Rothstein and Rifkin, 2007]; 및 문헌[Leadbetter et al., "Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors", Nature, 416, pp 603-607, 2002] 참조). SLE와 같은 자가면역 질병에서는, 자기-RNA 및 자기-DNA가 핵산 또는 핵단백질에 대한 자가항체와 복합체화되고, FcgRII-매개 세포내이입을 통해 엔도솜 구획 내로 전달되며, 이는 수지상 세포(DC) 활성화 및 I형 인터페론(IFN)의 생성으로 이어진다(문헌[Barrat et al., "Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus", J. Exp. Med. 202, pp 1131-1139, 2005]). 한편 건선에서는, 자기-DNA 및 자기-RNA가 양이온성 항미생물 펩티드 LL37과 복합체화되고, DC의 엔도리소좀 내의 TLR7 및 TLR9에 대한 접근을 획득하고, IFN-a의 비정상적인 생성을 유도한다(문헌[Ganguly et al., "Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 및 TLR8", J. Exp. Med. 206, pp 1983-1994, 2009]; 및 문헌[Lande et al., 2007]). 류마티스성 관절염(RA)에서는, 활성화된 면역 세포, 주로 대식세포 및 T 세포에 의해 활막이 침윤되어, 전염증성 사이토카인 및 기질 금속단백질분해효소의 만성 생성을 초래한다. TNF는 RA에서 중요한 역할을 하며, TLR8의 억제는 TNF 생성을 억제하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Sandra M. Sacre et al. "Inhibitors of TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial Membrane Cultures", J. Immun., 81, pp 8002-8009, 2008] 참조).
자가면역 질병과의 관련성으로 인해, TLR7, TLR8 및 TLR9는 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 건선 및 다른 자가면역 질병의 치료를 위한 중요한 치료 표적인 것으로 제시되어 있다.
자가면역 질병, 특히 TLR7, TLR8 및/또는 TLR9 활성과 관련된 자가면역 질병을 위한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요성이 남아 있다. 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)을 억제할 수 있는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합을 억제할 수 있다. 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다양한 구현예가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명의 일 양태는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 이는 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)을 억제할 수 있다. 추가적으로, 화학식 A의 화합물은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합을 억제할 수 있다:
[화학식 A]
Figure pat00001
상기 식에서,
RA는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
또는
Figure pat00012
이고;
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2-, -XCH2- 또는 -CH2X-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 구성원을 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 R15 기로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬, -CD3, 또는 1개 또는 2개의 R10 기로 치환된 벤질이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬, 할로, 또는 0 내지 2개의 R18 기로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 C3-C6사이클로알킬, 옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실, 옥소, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R11은 C3-C6사이클로알킬(이는 비치환되거나 1 내지 3개의 C1-C6알킬 기로 치환됨)이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
그러한 화학식 A의 화합물의 소정 구현예는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pat00015
[화학식 II]
Figure pat00016
.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물로서, 이는 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성.
본 발명의 또 다른 양태는 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 양태는 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 건선이다.
본 발명의 또 다른 양태는 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성,
상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 TLR7 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 TLR7 및 TLR8 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 TLR7, TLR8 및 TLR9 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함한다.
그러한 치료 방법의 소정 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 건선이다.
본 발명의 또 다른 양태는 자가면역 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 쇼그렌 증후군 또는 건선이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 A, 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이들의 하위화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 병용물로서, 추가의 치료제는 독립적으로 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 사이토카인, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아 화합물, 항류마티스 화합물, B-세포 활성화 인자(BAFF)의 억제제, B-림프구 자극인자(BLyS)의 억제제, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본 명세서에 기재되어 있다. 각각의 구현예에서 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 구현예를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 완전 포화된 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. "C1-C6알킬" 기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알콕시"는 기 -O-C1-C6알킬을 지칭하며, 여기서 "C1-C6알킬" 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다. "C1-C6알콕시" 기의 비제한적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 포화된, 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭, 융합 트리사이클릭 또는 가교 폴리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 융합 바이사이클릭 또는 가교 폴리사이클릭 고리 시스템의 비제한적인 예에는 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 아다만타닐이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-C6사이클로알킬"은 적어도 3개 및 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 기를 지칭한다. 그러한 "C3-C6사이클로알킬" 기의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6할로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 각각의 "C1-C6알킬"에서, "C1-C6알킬"의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로 원자로 대체된 것을 지칭한다. C1-C6할로알킬 기는 모노C1-C6할로알킬일 수 있으며, 여기서 그러한 C1-C6할로알킬 기는 1개의 요오도, 1개의 브로모, 1개의 클로로 또는 1개의 플루오로를 갖는다. 추가적으로, C1-C6할로알킬 기는 디C1-C6할로알킬일 수 있으며, 여기서 그러한 C1-C6할로알킬 기는 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 2개의 할로 원자를 가질 수 있다. 더욱이, C1-C6할로알킬 기는 폴리C1-C6할로알킬일 수 있으며, 여기서 그러한 C1-C6할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 2개 이상의 상이한 할로 원자의 조합을 가질 수 있다. 그러한 폴리C1-C6할로알킬은 퍼할로C1-C6할로알킬일 수 있는데, 여기서는 각각의 C1-C6알킬의 모든 수소 원자가 할로 원자들로 대체되어 있으며, 할로 원자들은 동일하거나, 또는 상이한 할로 원자의 조합일 수 있다. C1-C6할로알킬 기의 비제한적인 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "5원 또는 6원 헤테로아릴"은, 5개 또는 6개의 고리 구성원을 가지며, 이 중 1 내지 3개의 고리 구성원이 독립적으로 헤테로원자 N, O 및 S로부터 선택되는 모노사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 5원 또는 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예에는 2- 또는 3-푸릴; 2- 또는 3-티에닐; 1-, 2- 또는 3-피롤릴; 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴; 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴; 1-, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴; 1-, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴; 3-, 4-, 또는 5-이소옥사졸릴; 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴; 4- 또는 5-1,2,3-옥사디아졸릴; 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴; 2- 또는 5-1,3,4-티아디아졸릴; 2-, 3-, 또는 4-피리딜; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 및 2- 또는 3-피라지닐이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은, 4 내지 6개의 고리 구성원을 가지며, 고리 구성원들 중 1개 또는 2개가 독립적으로 N, NH, NR16, O 또는 -S-(여기서, R16은 C1-C6알킬임)로부터 선택되는 모노사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은, 4 내지 6개의 고리 구성원을 가지며, 고리 구성원들 중 1개 또는 2개가 독립적으로 N, NH, NR16 및 O(여기서, R16은 C1-C6알킬임)로부터 선택되는 모노사이클릭 고리 구조이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예에는 아제타디닐, 아제타딘-1-일, 아제타딘-2-일, 아제타딘-3-일, 옥세타닐, 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-4-일, 티에타닐, 티에탄-2-일, 티에탄-3-일, 티에탄-4-일, 피롤리디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-4-일, 피롤리딘-5-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-4-일, 테트라하이드로푸란-5-일, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로티엔-4-일, 테트라하이드로티엔-5-일, 피페리디닐, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-5-일, 피페리딘-6-일, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로피란-5-일, 테트라하이드로피란-6-일, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-5-일, 테트라하이드로티오피란-6-일, 피페라지닐, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 피페라진-4-일, 피페라진-5-일, 피페라진-6-일, 모르폴리닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-5-일, 모르폴린-6-일, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-5-일, 티오모르폴린-6-일, 옥사티아닐, 옥사티안-2-일, 옥사티안-3-일, 옥사티안-5-일, 옥사티안-6-일, 디티아닐, 디티안-2-일, 디티안-3-일, 디티안-5-일, 디티안-6-일, 디옥솔라닐, 디옥솔란-2-일, 디옥솔란-4-일, 디옥솔란-5-일, 티오옥사닐, 티오옥산-2-일, 티오옥산-3-일, 티오옥산-4-일, 티오옥산-5-일, 디티올라닐, 디티올란-2-일, 디티올란-4-일, 디티올란-5-일, 피라졸리디닐, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-2-일, 피라졸리딘-3-일, 피라졸리딘-4-일 및 피라졸리딘-5-일이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자가면역 질병" 또는 "자가면역 장애"는, 세포가 신체 자신의 조직 및 기관을 제어 불가능하게 공격하여(자가면역), 염증 반응 및 다른 심각한 증상 및 질병을 야기하는 질병을 지칭한다. 자가면역 질병의 비제한적인 예에는 특발성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 전신 경화증, 면역-매개성 또는 제1형 진성 당뇨병, 면역 매개성 사구체신염, 피부경화증, 악성 빈혈, 탈모증, 천포창, 심상성 천포창, 중증 근무력증, 염증성 장 질환, 크론병, 그레이브스병, 건선, 자가면역 갑상선 질병, 하시모토병, 하시모토 갑상선염, 다발성근염, 피부근염, CREST 증후군, 굿파스처 증후군, 혼합형 결합 조직 질병, 가성마비성 중증 근무력증, 옵탈미아 심파티카(ophtalmia sympatica), 파코겐 포도막염(phakogene uveitis), 만성 공격성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 용혈성 빈혈, 베를호프병, 심상성 백반증, 베체트병, 콜라겐 질병, 포도막염, 쇼그렌 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 간성 질병, 자가면역 위염, 천포창, 길랑-바레 증후군, 죽상경화증, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, 특발성 혈소판감소증, 결절성 다발성 동맥염, 원발성 담즙성 경화증, 유육종증, 경화성 담관염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증 및 HTLV-1-관련 척수병증이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "병용물" 또는 "약제학적 병용물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성되고 활성 성분들의 고정형(fixed) 병용물 및 비고정형(non-fixed) 병용물 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정형 병용물"은, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제인 활성 성분들이 단일 물질 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정형 병용물"은, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제인 활성 성분들이 별개의 물질로서 동시에, 병행적으로 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 대상체에게 투여되며, 그러한 투여는 대상체의 체내에서 활성 성분들의 치료적 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 적어도 하나의 그리고 선택적으로 하나 초과의 다른 약제학적으로 허용되는 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "광학 이성체" 또는 "입체이성체"는, 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있고 기하 이성체를 포함한 다양한 입체 이성체 배치들 중 임의의 것을 지칭한다. 치환체는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있음이 이해된다. 용어 "키랄"은 거울상 파트너 상에서의 비중첩성(non-superimposability)의 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 한편 용어 "아키랄(achiral)"은 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상 이성체, 부분입체 이성체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상 이성체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다. "부분입체 이성체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수 거울상 이성체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배치가 알려지지 않은 분할된 화합물들은, 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 소정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 이에 따라 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 다른 입체이성체 형태를 발생시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 알려진 바와 같은 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 방부제(예를 들어, 항세균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329]을 참조한다). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료적 또는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도가 고려된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않고, 그것이 투여되는 대상체에 대해 유의한 자극을 야기하지 않는 염을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피크 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 비포유동물의 예에는 새, 물고기 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 빈번하게, 대상체는 인간이며, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련되거나, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 임의의 조합과 관련된 질병 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 진단받은 인간일 수 있다.
용어 "그러한 치료를 필요로 하는 대상체"는 그러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻게 될 대상체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 개선하거나, 질환을 경감시키거나, 질병의 진행을 감속 또는 지연시키거나, 질병을 예방하는 등을 행하게 될 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 일 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, (1) (i) 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)에 의해 매개되거나, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합에 의해 매개되는, 또는 (ii) 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)와 관련되거나, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합과 관련된, 또는 (iii) 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 질환, 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하기에; 또는 (2) 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성을 감소 또는 억제하기에; 또는 (3) 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 발현을 감소 또는 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여될 때, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 및 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나, 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합의 활성을 억제하기에 효과적인 본 명세서에서 제공되는 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "TLR7 억제제", "TLR7 길항제", "TLR7의 억제제" 또는 "TLR7의 억제제들"은 톨-유사 수용체 7(TLR7)을 억제하는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 TLR7 하류의 I형 인터페론 및 전염증성 사이토카인 둘 모두를 억제한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "TLR8 억제제", "TLR8 길항제", "TLR8의 억제제" 또는 "TLR8의 억제제들"은 톨-유사 수용체 8(TLR8)을 억제하는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "TLR7 및 TLR8 억제제", "TLR7 및 TLR8 길항제", "TLR7 및 TLR8의 억제제" 또는 "TLR7 및 TLR8의 억제제들"은 톨-유사 수용체 7(TLR7) 및 톨-유사 수용체 8(TLR8)을 억제하는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 TLR7 및 TLR8 신호전달에서, TLR7 하류의 I형 인터페론 및 NF-KB 하류의 전염증성 사이토카인 둘 모두를 억제한다. "TLR7 및 TLR8 억제제" 또는 "TLR7 및 TLR8 길항제"는 또한 용어 "TLR7/8 길항제"로 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "TLR7, TLR8 및 TLR9 억제제", "TLR7, TLR8 및 TLR9 길항제", "TLR7, TLR8 및 TLR9의 억제제" 또는 "TLR7, TLR8 및 TLR9의 억제제들"은 톨-유사 수용체 7(TLR7), 톨-유사 수용체 8(TLR8) 및 톨-유사 수용체 9(TLR9)를 억제하는 본 발명의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 TLR7 및 TLR8 신호전달에서, TLR7 하류의 I형 인터페론 및 NF-KB 하류의 전염증성 사이토카인 둘 모두를 억제한다. "TLR7 및 TLR8 및 TLR9 억제제" 또는 "TLR7 및 TLR8 및 TLR9 길항제"는 또한 용어 "TLR7/8/9 길항제"로 나타낼 수 있다.
임의의 질병 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 구현예에서 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 감속 또는 정지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식이 불가능할 수 있는 것들을 포함한 적어도 하나의 신체적 파라미터를 경감 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로 조절하거나(예를 들어, 인식 가능한 증상의 안정화), 생리적으로 조절하거나(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 개시 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 제공되는 화합물명은 ChemDraw Ultra 버전 12.0(CambridgeSoft®) 또는 JChem 버전 5.3.1(ChemAxon)을 사용하여 획득하였다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들" 또는 "본 명세서에 제공된 화합물"은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II 및 이들의 하위화학식의 화합물(예컨대, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip의 화합물 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물), 및 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체(부분입체 이성체 및 거울상 이성체를 포함함), 회전이성체, 호변이성체 및 동위원소 표지 화합물(중수소 치환물을 포함함)뿐만 아니라, 고유적으로 형성된 모이어티(moiety)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 발명과 관련하여(특히 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수형 용어(관사 "a", "an", "the") 및 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 A]
Figure pat00017
상기 식에서,
RA는
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
또는
Figure pat00028
이고;
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2-, -XCH2- 또는 -CH2X-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 구성원을 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 1개 또는 2개의 R15 기로 치환된 C1-C6알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬, -CD3, 또는 1개 또는 2개의 R10 기로 치환된 벤질이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬, 할로, 또는 0 내지 2개의 R18 기로 치환된 페닐이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 C3-C6사이클로알킬, 옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실, 옥소, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R11은 C3-C6사이클로알킬(이는 비치환되거나 1 내지 3개의 C1-C6알킬 기로 치환됨)이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 발명의 화합물의 소정의 양태 및 예가 추가의 열거된 구현예의 하기 목록에 제공된다. 각각의 구현예에서 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 구현예를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
구현예 1. 화학식 A의 구조를 갖는 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pat00031
[화학식 II]
Figure pat00032
.
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 및 RA는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 2. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij 또는 화학식 Ik의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00033
,
[화학식 Ib]
Figure pat00034
,
[화학식 Ic]
Figure pat00035
,
[화학식 Id]
Figure pat00036
[화학식 Ie]
Figure pat00037
,
[화학식 If]
Figure pat00038
[화학식 Ig]
Figure pat00039
,
[화학식 Ih]
Figure pat00040
[화학식 Ii]
Figure pat00041
,
[화학식 Ij]
Figure pat00042
[화학식 Ik]
Figure pat00043
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 및 R18은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 3. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ia 또는 화학식 Ig의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00044
[화학식 Ig]
Figure pat00045
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 4. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pat00046
,
[화학식 Ic]
Figure pat00047
,
[화학식 Id]
Figure pat00048
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 5. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ie 또는 화학식 Ih의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ie]
Figure pat00049
,
[화학식 Ih]
Figure pat00050
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 및 R3은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 6. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 If의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 If]
Figure pat00051
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R14는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 7. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ii의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ii]
Figure pat00052
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R4 및 각각의 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 8. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ij 또는 화학식 Ik의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ij]
Figure pat00053
[화학식 Ik]
Figure pat00054
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 및 R18은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 9. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Im의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Im]
Figure pat00055
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 10. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 In의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 In]
Figure pat00056
상기 식에서, Y1, X, L, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 11. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Io의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Io]
Figure pat00057
상기 식에서, L, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 12. 화학식 A 또는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 화학식 Ip의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ip]
Figure pat00058
상기 식에서, R1은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 13. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIf, 화학식 IIg, 화학식 IIh, 화학식 IIi, 화학식 IIj 또는 화학식 IIk의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
Figure pat00059
,
[화학식 IIb]
Figure pat00060
,
[화학식 IIc]
Figure pat00061
,
[화학식 IId]
Figure pat00062
[화학식 IIe]
Figure pat00063
,
[화학식 IIf]
Figure pat00064
[화학식 IIg]
Figure pat00065
,
[화학식 IIh]
Figure pat00066
,
[화학식 IIi]
Figure pat00067
,
[화학식 IIj]
Figure pat00068
[화학식 IIk]
Figure pat00069
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 및 R18은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 14. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIa 또는 화학식 IIg의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIa]
Figure pat00070
[화학식 IIg]
Figure pat00071
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 15. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIb, 화학식 IIc 또는 화학식 IId의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIb]
Figure pat00072
,
[화학식 IIc]
Figure pat00073
[화학식 IId]
Figure pat00074
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 16. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIe 또는 화학식 IIh의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIe]
Figure pat00075
,
[화학식 IIh]
Figure pat00076
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 및 R3은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 17. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIf의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIf]
Figure pat00077
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 및 R14는 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 18. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIi의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIi]
Figure pat00078
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R4 및 각각의 R13은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 19. 화학식 A 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물은 화학식 IIj 또는 화학식 IIk의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IIj]
Figure pat00079
[화학식 IIk]
Figure pat00080
상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 및 R18은 화학식 A의 화합물에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다.
구현예 20. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 또는 -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5이고;
R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R11은 C3-C6사이클로알킬(이는 비치환되거나 1 내지 3개의 C1-C6알킬 기로 치환됨)이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 21. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은 -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9이고;
R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 22. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은 -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) 또는 -N(R6)2이고;
R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 23. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, 또는 -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5인, 화합물.
구현예 24. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, 또는 -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5인, 화합물.
구현예 25. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 또는 -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5인, 화합물.
구현예 26. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9인, 화합물.
구현예 27. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, 또는 -NHR8인, 화합물.
구현예 28. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, 또는 -NHR8인, 화합물.
구현예 29. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nOR9 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9인, 화합물.
구현예 30. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHR6 또는 -NH2인, 화합물.
구현예 31. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 또는 -NHR6인, 화합물.
구현예 32. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9인, 화합물.
구현예 33. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) 또는 -N(R6)2인, 화합물.
구현예 34. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00081
, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)인, 화합물.
구현예 35. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00082
, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)인, 화합물.
구현예 36. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
X는 -CH2- 또는 O이고;
R1은
Figure pat00083
,
Figure pat00084
, -OR9, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 구성원을 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실, 옥소, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 37. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00085
, N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖고 1개 또는 2개의 R7 기(여기서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 옥소로부터 선택됨)로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 38. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖고 1개 또는 2개의 R7 기(여기서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 옥소로부터 선택됨)로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 39. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 아제타디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 이미다졸릴이거나,
R1은 1개 또는 2개의 R7 기로 치환된 아제타디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 옥소로부터 선택되는, 화합물.
구현예 40. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00086
또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖고 1개 또는 2개의 R7 기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 41. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)인, 화합물.
구현예 42. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R1은 아제타디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
구현예 43. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R1은 아제타디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 이들 각각은 1개 또는 2개의 R7 기로 치환된, 화합물.
구현예 44. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R1은 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐 또는
Figure pat00087
인, 화합물.
구현예 45. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 46. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 47. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
구현예 48. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R6은, N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖고 1개 또는 2개의 R12 기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물.
구현예 49. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R6은, N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖고 1개 또는 2개의 R12 기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물.
구현예 50. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
구현예 51. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 사이클로부틸, 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제타디닐인, 화합물.
구현예 52. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R6은 사이클로부틸, 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제타디닐이며, 이들 각각은 1개 또는 2개의 R12 기로 치환되며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물.
구현예 53. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제타디닐인, 화합물.
구현예 54. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R6은 사이클로부틸인, 화합물.
구현예 55. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고; Y1은 -CH2CH2-이고; Y2는 -CH2CH2-이고; Y3은 -XCH2-이고; X는 -CH2- 또는 O인, 화합물.
구현예 56. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고; Y1은 -CH2CH2-이고; Y2는 -CH2CH2-이고; Y3은 -XCH2-이고; X는 -CH2-인, 화합물.
구현예 57. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고; X는 -CH2- 또는 O인, 화합물.
구현예 58. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고; Y1은 -CH2-이고; Y2는 -CH2-이고; Y3은 -CH2-이고; X는 -CH2-인, 화합물.
구현예 59. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고; Y1은 -CH2-이고; Y2는 -CH2CH2-이고; Y3은 -XCH2-이고; X는 -CH2- 또는 O인, 화합물.
구현예 60. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고; Y1은 -CH2-이고; Y2는 -CH2CH2-이고; Y3은 -XCH2-이고; X는 -CH2-인, 화합물.
구현예 61. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R2는 C1-C6알킬이고; R3은 C1-C6알킬이고; R4는 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 62. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R2는 메틸이고; R3은 메틸이고; R4는 메틸인, 화합물.
구현예 63. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인, 화합물.
구현예 64. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R2는 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 65. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3인, 화합물.
구현예 66. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R3은 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 67. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로인, 화합물.
구현예 68. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R4는 H, NH2 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 69. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R4는 H 또는 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 70. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되는, 화합물.
구현예 71. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -CD3로부터 선택되는, 화합물.
구현예 72. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -CH2CH2OCH2CH3 및 -CH2CH2OCH3로부터 선택되는, 화합물.
구현예 73. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R7은 독립적으로 메틸, 에틸 및 옥소로부터 선택되는, 화합물.
구현예 74. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 75. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R8은 독립적으로 -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH(CH3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3 및 -CH2C(CH3)2OH로부터 선택되는, 화합물.
구현예 76. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되는, 화합물.
구현예 77. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 각각의 R9는 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화합물.
구현예 78. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R13은 H인, 화합물.
구현예 79. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R13은 C1-C6알킬인, 화합물.
구현예 80. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R14는 H인, 화합물.
구현예 81. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 R13은 H이고, R14는 H인, 화합물.
구현예 82. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 m은 1, 2 또는 3이고, n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
구현예 83. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 m은 1, 2 또는 3인, 화합물.
구현예 84. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서 n은 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
구현예 85. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00088
, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 옥소로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, 및 -(C(R9)2)nOR9로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 86. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐,
Figure pat00089
, 또는 N, NH, NR16 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실 및 옥소로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 및 -(C(R9)2)nOR9로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 87. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, 또는 -NHR8이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
R6은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 88. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH2, -N(R5)2, 또는 -NHR8이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 89. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 또는 -NHR6이고;
R6은 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물.
구현예 90. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물에 있어서, 상기 식에서
L은 -CH2-이고;
Y1은 -CH2CH2-이고;
Y2는 -CH2CH2-이고;
Y3은 -XCH2-이고;
X는 -CH2-이고;
R1은 -NHC(=O)R6이고;
R2는 C1-C6알킬이고;
R3은 C1-C6알킬이고;
R4는 C1-C6알킬이고;
R6은 N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R13은 H이고;
R14는 H이고;
각각의 R17은 H인, 화합물.
구현예 91. 하기로부터 선택되는, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
(S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
(R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(2-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-(2-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
4-((5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
1,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1,3,5-트리메틸-7-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;
N-(2-메톡시에틸)-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
4-(4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(옥세탄-3-일메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
3-(디메틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판아미드;
4-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N,N-디사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
6-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(3-(((4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)메틸)옥세탄-3-일)메탄올;
N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
(S)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
(R)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
(R)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
3,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-모르폴리노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)이소옥사졸로[5,4-d]피리미딘;
1,3,5-트리메틸-7-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;
1,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(트리중수소화메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설폰아미드;
tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)(메틸)카르바메이트;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
1-메틸사이클로프로필 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
3-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민;
4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-사이클로부틸-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-이소프로필바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)프로판-1-올;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-에틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
-((3-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
1-((4-(아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-올;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3,4-디올;
(S)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3-올;
2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-메틸옥세탄-3-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-사이클로부틸-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
(3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3,4-디올;
1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-(4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)피리딘-2-일)벤조니트릴;
3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
2-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1,7-나프티리딘;
4-((5-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(2-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(2-(p-톨릴)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-(2-(5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(2,8-디메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((3-메틸-5-(2-메틸-6-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-([2,2'-바이피리딘]-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(1-메톡시프로판-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-에틸-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-1-(피페리딘-1-일)에타논;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
4-((5-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸피페라진-2-온;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)에타논;
(R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸모르폴린;
1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸피페라진-2-온;
(S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸모르폴린;
(2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
(2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
N-(사이클로부틸메틸)-1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(에틸아미노)아세트아미드;
3-아미노-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판아미드;
6-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
(R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
(S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
1-((4-(1H-이미다졸-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸모르폴린-3-카르복스아미드;
1-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(에틸아미노)프로판아미드;
N-에틸-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
(S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-메틸모르폴린;
(R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-메틸모르폴린;
N-(2-메톡시에틸)-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-카르복스아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(에틸(메틸)아미노)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드;
2-(비스(트리중수소화메틸)아미노)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-하이드록시아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아세트아미드;
(3-(((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)메틸)옥세탄-3-일)메탄올;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(N-메틸메틸설폰아미도)아세트아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(N-메틸아세트아미도)아세트아미드
4-((3-메틸-5-(6-메틸-1-(트리중수소화메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
(S)-N-(4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판아미드;
N-사이클로부틸-1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
N-사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
tert-부틸 (4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트;
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민, 및
4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민.
구현예 92. 하기로부터 선택되는, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민;
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
(S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
(R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드, 및
6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 화합물의 소정 구현예는 가능한 이성체들 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어 순수 광학 이성체로서, 또는 이성체 혼합물로서, 예컨대 비대칭 탄소 원자의 수에 따라 라세미체 및 부분입체 이성제 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체 이성체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 그러한 가능한 이성체를 포함하는 것으로 의미된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배치일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배치를 가질 수 있다. 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
소정 구현예에서, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 약제학적으로 허용되는 유기 산 또는 무기 산 또는 적합한 음이온 교환 시약과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조된다. 본 발명의 소정 화합물은 아미노 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 부가 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 소정의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는 데 사용되는 유기 산 또는 무기 산은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 카르본산, 캄퍼 설폰산, 카프르산, 클로로테오필리네이트, 시트르산, 에탄디설폰산, 푸마르산, D-글리세로-D-굴로-헵톤산, 갈락타르산, 갈락타르산/점액산, 글루셉산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루타마트산, 글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 황산, 말산, 말레산, 말론산, 만델산, 메실산, 메탄설폰산, 점액산, 나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 나프탈렌설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 니코틴산, 질산, 옥타데칸산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 설포살리실산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리페닐아세트산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
추가의 적합한 산 부가 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 적합한 염기제(basic agent)로 처리함으로써 유리 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태의 (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태의 (R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 캄퍼 설포네이트, 캄실레이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 2-나프실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 트리페나테이트, 트리페닐아세테이트 및 지나포에이트 염 형태의 6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 제공한다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 제공된 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I가 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것들을 포함한다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C를 사용함), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 포함한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 표지 화합물은 앞서 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로부터 기인되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농축은 동위원소 농축 계수로 규정될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소로 표기되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수가 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 도입), 적어도 4000(60% 중수소 도입), 적어도 4500(67.5% 중수소 도입), 적어도 5000(75% 중수소 도입), 적어도 5500(82.5% 중수소 도입), 적어도 6000(90% 중수소 도입), 적어도 6333.3(95% 중수소 도입), 적어도 6466.7(97% 중수소 도입), 적어도 6600 (99% 중수소 도입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 도입)이다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 도너 및/또는 억셉터로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 본 발명의 화합물로부터, 알려진 공결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서 본 발명의 용액 화합물 중에서 공결정 형성제와의 접촉, 공-용융(co-melting), 공-승화(co-subliming), 가열, 또는 그라인딩, 및 이로써 형성된 공결정의 단리를 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 나타내지 않거나 맥락에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 함이며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 제한을 제기하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 형태로 또는 거울상 이성체적으로 풍부화된 형태로, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배치로 존재할 수 있다. 소정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배치로 적어도 50% 거울상 이성체 과잉률, 적어도 60% 거울상 이성체 과잉률, 적어도 70% 거울상 이성체 과잉률, 적어도 80% 거울상 이성체 과잉률, 적어도 90% 거울상 이성체 과잉률, 적어도 95% 거울상 이성체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상 이성체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성체, 부분입체 이성체, 광학 이성체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서의, 가능한 이성체, 회전이성체, 회전장애 이성체, 호변이성체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
임의의 생성된 이성체 혼합물은 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 수득된 이의 부분입체 이성체 염의 분리, 및 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄퍼-10-설폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그들의 광학 거울상체로 분할하기 위해 염기성 모이어티가 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물(그들의 염을 포함함)은 또한 그들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그들의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고유적으로 또는 설계에 의해 약제학적으로 허용되는 용매(물을 포함함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 이에 따라, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는 수령자에게 무해한 것으로 알려진 것들인, 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물(이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)은 고유적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
화학식 A 및 이의 하위화학식의 화합물의 제조 방법
화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차가 본 명세서에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기(여기서, 이들은 최종 생성물에서 요구됨)는 반응에의 그들의 원치 않는 참여를 피하도록 보호될 수 있다. 본 명세서의 범주 내에서, 맥락이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특별히 원하는 최종 생성물의 구성체가 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 지정된다. 그러한 보호기에 의한 작용기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그들의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참고문헌, 예컨대 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌[H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminos
Figure pat00090
uren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌[Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에서(예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게(즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 그리고 실시예에 예시된 바와 같이 제조된다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 합성 계획의 비제한적인 예가 반응식 1 및 반응식 2에 예시되어 있다.
반응식 1은 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 아미노화를 사용하여 화학식 A, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 일 구현예를 예시하는데, 여기서는 보호된 아민 중간체(Int-A) 또는 보호된 아민 중간체(Int-B)와 헤테로아릴 할라이드 중간체(Int-1)의 Pd 촉매 교차-커플링을 수행한 후에 탈보호를 수행하여, 각각 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물(여기서, R1은 NH2임)을 수득한다. 추가의 알킬화 또는 아실화를 수행하여, 화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 화합물(여기서, R1은 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같음)을 생성한다.
[반응식 1] 부흐발트-하르트비그 아미노화
Figure pat00091
추가의 구현예에서, 화학식 A, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 중간체(Int-1)를 중간체 Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 또는 Int-11로 대체함으로써 수득될 수 있으며, 그 결과 각각 화학식 Ic, 화학식 Ib, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 Ij, 화학식 Ii, 화학식 Ik, 화학식 Ih, 화학식 IIc, 화학식 IIb, 화학식 IIf, 화학식 IIg, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIj, 화학식 IIi, 화학식 IIk, 및 화학식 IIh의 화합물이 생성된다. 표 1은 대체 중간체 및 각각의 생성물을 나타내고,
여기서, TGA는
Figure pat00092
이고, TGB는
Figure pat00093
이고, X1은 Br, Cl, I 또는 -SO3CF3이고, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 및 R14는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
[표 1]
Figure pat00094
Figure pat00095
반응식 1의 커플링 반응에 사용되는 Pd 촉매는 Pd(II) 촉매, 예를 들어 비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리-o-톨릴포스핀)Pd(dba)2, 비스(트리-o-톨릴포스핀)Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), (트리-o-톨릴포스핀)Pd(OAc)2, Pd(OAc)2 및 팔라다사이클(palladacycle)로부터 선택된다.
반응식 1의 선택적인 리간드는 하기로부터 선택된다: 디페닐포스피노바이나프틸(BINAP), 디페닐포스피노페로센(DPPF), 트리-o-톨릴포스핀(P(o-tol)3), 트리페닐포스핀(PPh3), 트리-tert-부틸포스핀(P(t-Bu)3), 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(BrettPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-바이페닐(t-BuBrettPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(XPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(t-BuXPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(SPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐(RuPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(DavePhos), 2'-(디-tert-부틸포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민, 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(t-BuDavePhos), 2-디페닐포스피노-2',6'-비스(디메틸아미노)-1,1'-바이페닐(PhCPhos), 2-디(tert-부틸)포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-3-메톡시-6-메틸바이페닐(RockPhos), 2-(디-아다만타닐포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-바이페닐(AdBrettPhos), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리사이클로헥실-3,6-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos), 2-(2-디사이클로헥실포스파닐페닐)-N1,N1,N3,N3-테트라메틸-벤젠-1,3-디아민(CPhos), 2'-(디페닐포스피노)-N,N'-디메틸-(1,1'-바이페닐)-2-아민(PhDavePhos), 2-{비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스피노}-3,6-디메톡시 -2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(JackiePhos), (2-바이페닐)디-tert-부틸포스핀(JohnPhos), (2-바이페닐)디사이클로헥실포스핀(CyJohnPhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-메틸바이페닐(MePhos), 2-디-t-부틸포스피노-2'-메틸)-1,1'-바이페닐(t-BuMePhos), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(SPhos), 나트륨 2'-디사이클로헥실포스피노-2,6-디메톡시-1,1'-바이페닐-3-설포네이트 수화물(sSPhos), rac-2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸(TrixiePhos), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(Me4 t-BuXPhos), 2'-디사이클로헥실포스피노-2,6-디-i-프로필-4-설포네이토-1,1'-바이페닐 수화물 나트륨 염(XPhos-SO3Na), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-4,5-디메톡시-3,6-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 및 2'-(디사이클로헥실포스피노)-N,N-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-아민 및 트리사이클로헥실포스핀(P(Cy)3).
반응식 1의 그러한 커플링 반응에 사용되는 염기는 KOAc, NaOAc, K2CO3, Na2CO3, NaOEt, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, Cs2CO3, K3PO4, NaOH, KOH, tBuOH 및 NEt3를 포함한다. 그러한 커플링 반응은 대략 100 내지 180℃ 범위의 온도에서 교반되거나, 마이크로파 오븐 내에서 수행된다. 게다가, 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, DCM, DMF, THF, 디옥산 및 N-메틸-2-피롤리돈이 사용된다. 반응은 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에서 수행될 수 있다.
반응식 2는 화학식 A, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 구현예를 예시하는데, 여기서는 보호된 아민 중간체(Int-A) 또는 보호된 아민 중간체(Int-B)와 헤테로아릴 할라이드 중간체(Int-1)의 염기 촉매 교차-커플링을 사용한 후에 탈보호를 수행하여, 각각 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물(여기서, R1은 NH2임)을 수득한다. 추가의 알킬화 또는 아실화를 수행하여, 화학식 Ia 또는 화학식 IIa의 화합물(여기서, R1은 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같음)을 생성한다.
[반응식 2] 염기 촉매 교차-커플링
Figure pat00096
추가의 구현예에서, 화학식 A, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 중간체(Int-1)를 중간체 Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 또는 Int-11로 대체함으로써 수득될 수 있으며, 그 결과 각각 화학식 Ic, 화학식 Ib, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 Ij, 화학식 Ii, 화학식 Ik, 화학식 Ih, 화학식 IIc, 화학식 IIb, 화학식 IIf, 화학식 IIg, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIj, 화학식 IIi, 화학식 IIk, 및 화학식 IIh의 화합물이 생성된다. 표 2는 대체 중간체 및 각각의 생성물을 나타내고,
여기서, TGA는
Figure pat00097
이고, TGB는
Figure pat00098
이고, X1은 Br, Cl, I 또는 -SO3CF3이고, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 및 R14는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
[표 2]
Figure pat00099
Figure pat00100
반응식 2의 그러한 커플링 반응에 사용되는 염기는 DIPEA, Cs2CO3, 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU), NEt3, K2CO3, CaCO3, Na2CO3, K3PO4, KF, KOAc, NaOEt, KOtBu 및 NaOH를 포함한다. 그러한 커플링 반응은 대략 80 내지 180℃ 범위의 온도에서 교반되거나, 마이크로파 오븐 내에서 수행된다. 반응식 (VII) 및 반응식 (VIII)의 그러한 커플링 반응에 사용되는 용매는 H2O, 2-메틸-THF, 2-메틸-THF/H2O(1:1), THF, MeOH, 부탄올, t-부탄올, EtOAc, CAN, ACN, DMSO, NMP, 톨루엔 디메틸아세트아미드 및 DMF를 포함한다. 반응은 불활성 가스, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에서 수행될 수 있다.
중간체 Int-A 및 Int-B
반응식 3은 중간체 Int-A 및 Int-B를 제조하기 위한 구현예를 예시한다.
[반응식 3]
Figure pat00101
반응식 4는 중간체 Int-A 및 Int-B를 제조하기 위한 구현예를 예시한다.
[반응식 4]
Figure pat00102
반응식 1 내지 반응식 4에서의 아민 보호기(Prot)는 메틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), 2,2,2-트리클로르에틸 카르바메이트(Troc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르바메이트(Teoc), 알릴 카르바메이트(Alloc), 벤질 카르바메이트(Cbz), 벤질리덴아민, p-톨루엔설폰아미드, 트리플루오로아세트아미드, 아세트아미드, 프탈이미드, 벤질아민, 4-메톡시벤질 아민(PMB), 알릴 아민 및 트리틸아민으로부터 선택된다.
본 발명은 본 방법의 임의의 변형 형태를 추가로 포함하는데, 여기서는 이의 임의의 단계에서 수득 가능한 중간 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건 하에서 동일계내(in situ)에서 형성되거나, 반응 성분이 이의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물과 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 그에 대한 제한인 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에서, 전형적으로 약 15 mmHg 내지 100 mmHg(= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록(building block), 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는, 구매 가능하거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있거나 본 명세서에 기재된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
약어:
BH3-DMS 보란 디메틸 설파이드
염수 진한 염화나트륨 수용액
CPME 사이클로펜틸 메틸 에테르
d 이중선
dd 이중 이중선
DCM 디클로로메탄
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
ESI 전기분무 이온화
ESIMS 전기분무 이온화 질량 분석
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
hr 시간
hrs 시간
IPA 이소프로필 알코올
LC-MS 또는 LC/MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석
MeOH 메탄올
MS 질량 분석
m 다중선
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
mm 밀리미터
mmol 밀리몰
m/z 질량 대 전하 비
nm 나노미터
nM 나노몰
NMR 핵 자기 공명
RT 체류 시간
rt 실온
s 단일선
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
UV 자외선
μm 마이크로미터
계측
LC-MS 방법
방법 1: 기기는 전기분무(ESI) 이온화를 구비한 6100 시리즈 단일 사중극자 질량 분석계 및 1200sl HPLC를 구비한 Agilent LC/MS 시스템으로 구성되었다. 샘플을 60℃에서 Waters Acquity® HSS T3 컬럼 C18 1.8 μm 2.1 x 50 mm 상에 주입하였다. 구배 펌프 방법은 2.25분의 이동 내내 0.9 mL/min의 유량을 사용하였다: 이동상 A: H2O 중 0.05% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.035% TFA, 1.36분만에 10% B에서 100% B까지.
방법 2: 3.5MIN_10TO100B: 기기는 전기분무(ESI) 이온화를 구비한 6100 시리즈 단일 사중극자 질량 분석계 및 1200sl HPLC를 구비한 Agilent LC/MS 시스템으로 구성되었다. 샘플을 60℃에서 Waters Acquity® HSS T3 컬럼 C18 1.8 μm 2.1 x 50 mm 상에 주입하였다. 구배 펌프 방법은 2.25분의 이동 내내 0.9 mL/min의 유량을 사용하였다: 이동상 A: H2O 중 0.05% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.035% TFA, 1.36분만에 10% B에서 100% B까지.
테일 기(Tail Group)
본 발명의 화합물을 수득하는 데 사용된 테일 기 중간체가 하기 표 4에 제시되어 있으며, 그들 각각의 합성이 또한 하기에 기재되어 있다. 구매되지 않는다면, 이들 중간체를 수득하는 데 사용된 소정 시약의 합성이 또한 하기에 기재되어 있다.
구매된 시약
Figure pat00103
다양한 테일 기의 합성에 사용된 소정 중간체의 합성
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B1)의 합성
Figure pat00104
단계 1: THF(30 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(4.565 g, 16.9 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3-DMS(5.15 mL, 3.0 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 추가로 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 10% 시트르산의 적가에 의해 처리하였다. 수성 후처리 후에 ISCO 정제(헥산/EtOAc)를 수행하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.31 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 15H). ESIMS (M+H+) 256.20.
단계 2: tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(1.021 g, 4.0 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(1.566 g, 6.4 mmol, 1.6 eq) 및 DCM(10 mL)의 혼합물에 실온에서 Et3N(1.12 mL, 2.0 eq) 및 DMAP(49 mg, 0.1 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다: 주요한 2개의 피크, m/z 408 (M+H+-56)인 생성물 피크 및 m/z 331인 중간체 피크. 수성 후처리 후에 ISCO 정제(헥산/EtOAc)를 수행하여, 백색 고체로서 생성물(i-B1)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 15H). ESIMS: C21H28F3NO5S (M+H+)에 대한 계산치 464.17, 실측치 408.00 (M+H+-56).
(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B2)의 합성
Figure pat00105
단계 1: LiAlH4(83 mg, 2.188 mmol)를 0℃에서 THF(20 mL) 중에 용해시켰다. 출발 물질 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(240 mg, 0.995 mmol)를 5 mL의 THF 중에 용해시키고, 이어서 0℃에서 LiAlH4 용액에 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 Na2SO4 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭(quenching)하였다. 여과 후에, 용매를 제거하여, 다음 단계에 사용하기 위한 tert-부틸 (3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(180 mg, 0.844 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(206 mg, 0.844 mmol) 및 DIPEA(0.295 mL, 1.688 mmol)를 DCM(5 mL) 중에서 혼합하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B2)를 다음 단계에 사용하기 위해 수득하였다. ESIMS (M+H+) 422.1.
2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸 메탄설포네이트(i-B3)의 합성
Figure pat00106
DCM(10.700 ml) 중에서 (287 mg, 1.065 mmol)의 tert-부틸 (4-(2-하이드록시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 및 트리에틸아민(216 mg, 2.131 mmol)을 혼합함으로써 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸 메탄설포네이트(i-B3)를 합성하였다. 이 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(159 mg, 1.385 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 후처리(물 첨가 및 DCM 중에서의 추출) 후에, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 6H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.35 (s, 9H). ESIMS (M+H+) 348.2.
(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B4)의 합성
Figure pat00107
메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (4-(2-하이드록시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸 메탄설포네이트(i-B3)에 대한 합성 방법에 따라, (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(i-B4)를 제조하였다. 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트(i-B4)는 전형적으로 조 물질(crude)로서 사용하였다.
(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(i-B5)의 합성
Figure pat00108
tert-부틸 (4-(2-하이드록시에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트를 tert-부틸 (4-(2-하이드록시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)에틸 메탄설포네이트(i-B3)에 대한 합성 방법에 따라, (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(i-B5)를 제조하였다. (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(i-B5)는 전형적으로 조 물질로서 사용하였다.
(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B6)의 합성
Figure pat00109
메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트를 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 대신 사용한 것을 제외하고는, (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B2)에 대한 합성 방법에 따라 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B6)를 제조하였다. RT (방법 1): 1.84분, ESIMS: C20H26F3NO6S (M+H+)에 대한 계산치 465.5, 실측치 488.5 (M+ Na).
테일 기의 합성
tert-부틸 (4-((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG1) 및 tert-부틸 (4-((4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG2)의 합성
Figure pat00110
단계 1: 메탄올(13.5 ml) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(i-A0)(165 mg, 0.64 mmol)의 용액을 DIPEA(2.91 ml, 16.66 mmol)로 처리한 후, 벤질 클로로포르메이트(0.837 ml, 5.95 mmol)를 적가하였다. 전체 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 완료된 반응을 보여주었으며, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올을 사용하는 24 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 벤질 1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(MS: C14H15N3 O2 (M+H+)에 대한 계산치 258.1, 실측치 258.1)를 수득하였다.
단계 2: 벤질 1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(165 mg, 0.641 mmol)가 담긴 20 mL 섬광 바이알에 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B1)(446 mg, 0.962 mmol), 탄산세슘(418 mg, 1.28 mmol) 및 무수 DMSO(3.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 110℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 물 중에 희석시켰다. 시트르산을 고체로서 첨가하여 pH를 중화시켰다. 분배 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% 메탄올을 사용하는 40 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2가지 원하는 위치이성체의 혼합물을 수득하였다(MS: C20H32N4 O2 (M+H+)에 대한 계산치 361.3, 실측치 361.3).
단계 3: (TG1a) 및 (TG2a)의 혼합물(102 mg, 0.21 mmol)에 탄소 상의 팔라듐(0.0220 g, 0.0207 mmol) 및 에탄올(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 수소(65 psi)와 함께 교반하였으며; LCMS는 약 90% 전환율을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을, 조정제로서 2% 암모니아를 함유하는 DCM 중 0 내지 80% 이소프로판올을 사용하는 40 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 순수한 생성물을 수득하였으며, 이를 분리 단계(하기)에 직접 사용하였다.
위치이성체 분리
단계 2로부터의 56 mg(0.16 mmol)의 TG1 및 TG2를 21 x 250 mm 시아노(Cyano) 컬럼(상: 3 μM 4.6 x 50 mm, 시아노, 용매 혼합물: CO2: 85%; 1/1 v/v IPA:MeOH + 10 mM NH4OAc - 15%; 분취 조건(prep condition): 80 g/min, 88/6/6 CO2/IPA/MeOH + 10 mM NH4OAc, 약 115 bar, 2분의 스택 주입(stacked injection), 5.25분의 용리 시간) 상에서의 SFC 크로마토그래피를 사용하여 분리하여, tert-부틸 (4-((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG1; 피크 2, RT 2.1분, ESIMS: C21H34N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 361.3, 실측치 361.3) 및 tert-부틸 (4-((4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG2; 피크 1, RT 1.71분, ESIMS: C20H32N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 361.3, 실측치 361.3)를 수득하였다.
tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3) 및 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG4)의 합성
Figure pat00111
단계 1: DMSO(80 ml) 중 3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(i-A1)(2.66 g, 19.98 mmol)의 현탁액을 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B1)(9.26 g, 19.98 mmol) 및 탄산세슘(13.02 g, 40.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 완료될 때까지 18시간 동안 120℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 중에 희석시켰다. 분배 후에, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 120 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 헥산 중 80% 에틸 아세테이트까지 상승시켜 원하는 생성물 tert-부틸 (4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(생성물 1)를 수득하였다. 구배를 100% 에틸 아세테이트로 상승시켜 부산물 tert-부틸 (4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(생성물 2)를 용리하였다.
생성물 1: RT (LCMS 방법 1): 1.510분 (질량 -M+1- 371.2), 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.66 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H). ESIMS: C21H30N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 371.5, 실측치 371.5.
생성물 2: RT (LCMS 방법 1): 1.47분, ESIMS: C21H30N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 371.5, 실측치 371.5.
단계 2: 생성물 1의 수소화
tert-부틸 (4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(생성물 1)(3.6267 g, 9.79 mmol)를 H-큐브 시스템을 사용하여 수소화하였다. 일단 완료되면, 반응 용액을 농축시키고, 조정제로서 1% 암모니아를 함유하는 DCM 중 0 내지 100% IPA를 사용하는 120 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 이어서 조정제로서 1% 암모니아를 함유하는 100% IPA로 상승시켜 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)를 용리하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (s, 9H); ESIMS: C21H34N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 375.5, 실측치 375.5.
단계 2: 생성물 2의 수소화
tert-부틸 (4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(1.011 g, 2.73 mmol)를 H-큐브 시스템을 사용하여 수소화하였다. 일단 완료되면, 반응 용액을 농축시키고, 조정제로서 3% NH3를 함유하는 DCM 중 0 내지 100% IPA를 사용하는 24 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG4)를 용리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.75 (m 4H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.40 (s, 9H). ESIMS: C21H34N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 375.5, 실측치 375.5.
tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(TG5)의 합성
Figure pat00112
단계 1. DMSO(2 mL) 중 3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(i-A1)(133 mg, 1.0 mmol), (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(i-B5)(351 mg, 1.1 mmol) 및 Cs2CO3의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc/물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고(고체 로딩), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, 생성물 1, tert-부틸 (4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트, 및 생성물 2, tert-부틸 (4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2. 220 mg(0.617 mmol)의 tert-부틸 (4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트를 하기와 같이 H-큐브를 사용하여 원하는 생성물, tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(TG5)로 변환시켰다: 90℃, 20 bar H2, 10% Pd/C, 1 mL/min 유량. RT (LCMS 방법 2) 1.92분, MS: C20H32N4 O2 (M+H+)에 대한 계산치 361.5, 실측치 361.5. 주: 생성물 2는 수소화되지 않았다.
tert-부틸 1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG6a) 및 tert-부틸 2-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG7a)의 합성
Figure pat00113
tert-부틸 7,7-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(iA3)(120 mg, 0.477 mmol), (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B1)(220 mg, 0.477 mmol) 및 Cs2CO3(156 mg, 0.477 mmol)를 DMA(10 mL) 중에서 혼합하고, 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, tert-부틸 1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG6a) 및 tert-부틸 2-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG7a)를 수득하였다.
4-((7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG6)의 합성
Figure pat00114
tert-부틸 1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG6a)(70 mg, 0.143 mmol) 및 디옥산 중 HCl(4N)(0.433 mL, 14.27 mmol)을 MeOH(1 mL) 중에서 혼합하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, 4-((7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG6)을 수득하였다.
4-((7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG7)의 합성
Figure pat00115
tert-부틸 2-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-7,7-디메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG7a)(70 mg, 0.143 mmol) 및 디옥산 중 HCl(4N)(0.433 mL, 14.27 mmol)을 MeOH(1 mL) 중에서 혼합하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, 4-((7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG7)을 수득하였다.
4-((3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG8)의 합성
Figure pat00116
단계 1. DMSO(5 mL) 중 291 mg(1 mmol)의 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(i-A7), 510 mg(1.1 mmol)의 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 메탄설포네이트 및 탄산세슘(652 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc/물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 40 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고(고체 로딩), 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, 원하는 생성물, tert-부틸 1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG8a) 및 소량의 tert-부틸 2-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트(TG9a)를 수득하였다. TG8a: 1H NMR (500 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.82 -1.73 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H). MS (ES+): 529.4 (M+1)+. TG9a: 방법 1 (RT: 2.07분), MS (ES+): 529.4 (M+1)+.
단계 2: 디옥산/MeOH(0.5 mL/0.3 mL) 중 66 mg(0.125 mmol)의 tert-부틸 1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(TG8a)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 동결건조시켜, 최종 생성물, 4-((3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(TG8)을 HCl 염으로서 수득하였다. 방법 1 (RT = 0.9분), MS (ES+): 329.2 (M+1)+.
tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG10)의 합성
Figure pat00117
단계 1. THF 중 1.85 g(4.0 mmol)의 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트(i-B1)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 208 mg(5.2 mmol)의 NaH를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 다시 냉각시킨 후, CH3I(2.84 g, 20.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 하룻밤 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물을 보여주었지만, 반응은 완료되지 않았다. 추가의 NaH(1.0 eq) 및 CH3I(5.0 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 2.0 mL의 2-프로판올, 이어서 3.0 mL의 냉수를 적가함으로써 반응물을 0℃에서 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 80 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, (4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트를 수득하였다. RT: 3.1분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 15H).
단계 2. DMSO 중 133 mg(1.0 mmol)의 3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 525 mg(1.1 mmol)의 (4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포네이트 및 652 mg(2.0 mmol)의 Cs2CO3의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc/물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 40 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고(고체 로딩), 헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, 주요 생성물(첫 번째로 용리됨)로서 tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를, 그리고 소량의 부산물(두 번째로 용리됨)로서 tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다. 주요 생성물 (tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). MS (ES+): 385.2 (M+1)+. 소량의 생성물 (tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트): 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (s,3H), 2.07 - 1.97 (m, 6H), 1.70 - 1.62 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). MS (ES+): 385.2 (M+1)+.
단계 3. tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(233 mg, 0.606 mmol)를 하기와 같이 H-큐브를 사용하여 원하는 생성물, tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG10)로 변환시켰다: 100℃, 15 bar H2, 10% Pd/C, 1 mL/min 유량. 생성물을 정제 없이 직접 사용하였다. RT (방법 2): 1.7분, MS (ES+): 389.3 (M+1)+.
[표 4] 추가의 테일 기
Figure pat00118
헤드 기(Head Group)
본 발명의 화합물을 수득하는 데 사용된 헤드 기 중간체가 표 5에 제시되어 있으며, 그들의 합성이 하기에 기재되어 있다. 구매되지 않는다면, 이들 중간체를 수득하는 데 사용된 소정 시약의 합성이 또한 하기에 기재되어 있다.
[표 5] 헤드 기
Figure pat00119
Figure pat00120
1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(HG7)의 합성
Figure pat00121
단계 1: 아세트산 중 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 및 에틸 아세토아세테이트의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 이어서 DOWThermA 중에 흡수시키고, 밀봉된 베셀(vessel) 내에서 230℃까지 가열하였다. 반응물을 이 온도에서 40분 동안 유지하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, ISCO, 디클로로메탄 중 0 내지 15% MeOH)로 정제하여 원하는 페놀을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 DCM(100 mL, 3.33 부) 및 THF(30 mL, 1 부)의 혼합 용매 중 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올(1.895 g, 7.04 mmol)의 용액에 트리에틸아민(7.36 mL, 52.8 mmol)을 첨가한 후, 트리플산 무수물(2.97 mL, 17.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간만에 실온까지 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(HG7)를 수득하였다. RT (LC/MS 방법 2): 2.79분, ESIMS: C16H14F3N3O4 (M+H+)에 대한 계산치 402.9, 실측치 402.9.
4-클로로-2,8-디메틸-1,7-나프티리딘(HG10)의 합성
Figure pat00122
THF(10 mL) 중 4-클로로-2-메틸-1,7-나프티리딘 (405 mg, 2.267 mmol)의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 메틸마그네슘 브로마이드(4.53 mL, 13.60 mmol, 디에테르 에테르 중 3M)를 간헐적으로 첨가하였다. 반응물이 담갈색에서 암록색 현탁액으로 바뀌었다. 하룻밤 교반 후에, 반응을 정지하고, 이어서 포화 NH4Cl(10 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc(3X25 mL)로 추출하였다. EtOAc를 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조 상태의 원하는 생성물 4-클로로-2,8-디메틸-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘을 수득하였다. MS 195.1 (M+1), RT (LC/MS 방법 1) 0.94분. 함유된 부산물: MS 193.1 (M+1), RT (LC/MS 방법 1) 0.85분. 조 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기로부터의 조 4-클로로-2,8-디메틸-7,8-디하이드로-1,7-나프티리딘(440 mg, 2.260 mmol)을 DCM(20 mL) 중에 용해시켰다. DDQ(513 mg, 2.260 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 초음파 처리하였다. LCMS는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 여과하여 여과 케이크를 수득하였다. 여과 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 유기물을 증발시켜 어두운 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(EtOAc:hex/0 내지 100%)로 정제하여 4-클로로-2,8-디메틸-1,7-나프티리딘(HG10)을 수득하였다: MS 193.1 (M+1), RT 0.82분 (방법 1).
4-클로로-1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(HG13)의 합성
Figure pat00123
단계 1. 2.5 g의 1-에틸-1H-피라졸-5-아민(22.5 mmol), 23.4 g(180 mmol)의 에틸 3-옥소부타노에이트 및 1.35 g(22.5 mmol)의 AcOH의 혼합물을 Vapourtec R2C+/R4(트립 압력은 40 bar로 설정됨; SS 튜브 반응기; 용액 압력은 250 psi BPR로 설정됨)를 사용하여 250℃에서 0.2 mL/min의 유량으로 디옥산 중에서 유동 상태로 반응시켰다. 반응물을 MeOH(유량 0.25 mL/min)를 사용하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 농축시키고 EtOAc 중에서 분쇄하여, 황백색(off-white) 고체로서 1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올을 수득하였다. RT 0.95분 (방법 2). MS (M+1): 178.2
단계 2.
아니솔(8 mL) 중 1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올(1g, 5.64 mmol) 및 POCl3(0.631 mL, 6.77 mmol)가 장입된 밀봉된 베셀을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 건조시켜 4-클로로-1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(HG13)을 수득하였다. RT 0.52분 (LC/MS 방법 2). MS (M+1): 196.6.
예시적인 화합물의 합성
실시예 1
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)의 합성
Figure pat00124
단계 1: tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(0.565 g, 42.5 mmol)가 담긴 압력 플라스크에 4-브로모-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(HG1)(0.94 g, 2.5 mmol), 탄산세슘(1.63 g, 5.0 mmol), Pd2(dba)3(0.057g, 0.062 mmol), RuPhos(0.14 g, 0.3 mmol) 및 THF(25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하여 완료하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 희석시켰다. 분배 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 두 유기 층을 모두 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 100% B/A(A = 헵탄; B = 에틸 아세테이트 중 25% 에탄올)를 사용하는 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 용리하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H); MS: C29H72N7 O2 (M+H+)에 대한 계산치 520.34, 실측치 520.4.
단계 2: tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(1.5 g, 1.45 mmol)가 담긴 500 mL 둥근바닥 플라스크에 메탄올(6 mL)을 첨가하고, 이어서 디옥산 중 4N HCl(7.2 mL, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 70℃의 일부씩의 이소프로판올로 처리하여 모든 고체가 용해되게 하였다. 용액을 실온까지 자연스럽게 냉각시키고, 18시간 동안 에이징하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 여과액을 농축시키고, 결정화 공정을 반복하였다. 두 배치(batch)를 모두 합하고, 40℃에서 18시간 동안 진공 하에서 건조시켜, HCl 염으로서의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1-HCl)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 12H); MS (M+H+) found 420.3.
단계 3: Ambersep 900OH(17 ml, 0.8 meq/mL, 60 mL의 MeOH로 사전 세척됨)를 MeOH(100 mL) 중 HCl 염으로서의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1-HCl)(1.53 g, 2.7 mmol)의 용액 내로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 50 mL의 MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 컬럼에 (고체 로딩에 의해) 첨가하고, DCM 중 2 내지 9% MeOH(소량의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, 유리 염기로서의 생성물, 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 12H); MS (M+H+) 420.3.
실시예 2
4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 2) 및 4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 53)의 합성
Figure pat00125
Figure pat00126
단계 1: tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(110 mg, 0.294 mmol), 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(HG7)(118 mg, 0.294 mmol), DIPEA(0.154 mL, 0.881 mmol) 및 BuOH(0.05 mL)를 반응 바이알에 첨가하고, 이어서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 tert-부틸 (4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다. RT (방법 2): 2.29분, ESIMS m/z 626.4 (M+ + 1)
단계 2: MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 (4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(110 mg, 0.176 mmol)의 용액에 염산(0.879 mL, 5.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 건조시켜 HCl 염으로서의 4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 53)을 수득하였다. RT (방법 1): 1.28분, ESIMS m/z 526.3 (M+ + 1)
단계 3: 20 mL 압력 튜브에 4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 53)(80 mg, 0.152 mmol), 시스테인(36.9 mg, 0.304 mmol) 및 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 2)을 수득하였다. ESIMS m/z 406.2 (M+ + 1); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 12H).
실시예 3
4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 3) 및 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 147)의 합성
Figure pat00127
단계 1: 반응 바이알에 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(105 mg, 0.280 mmol), 4-클로로-2-메틸-1,7-나프티리딘(HG9)(50 mg, 0.280 mmol), DIPEA(0.147 mL, 0.840 mmol) 및 BuOH(0.1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석시키고, HPLC로 정제하였다. 분획을 풀링하고, Na2CO3로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하여 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 147)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.34 - 7.92 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.51 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 12H). ESIMS m/z 518.0 (M+ + 1).
단계 2: MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(124 mg, 0.240 mmol)의 용액에 염산(1.200 mL, 7.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조시켜 HCl 염으로서의 4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 3)을 수득하였다. ESIMS m/z 417.2 (M+ + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 6H).
실시예 4
4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 4) 및 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 146)의 합성
Figure pat00128
단계 1: 반응 바이알에 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(67.0 mg, 0.179 mmol), 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(HG14)(30 mg, 0.179 mmol), DIPEA(0.094 mL, 0.537 mmol) 및 BuOH(0.1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올로 희석시키고, HPLC로 정제하여 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 146)를 수득하였다. RT (방법 2): 2.11분. MS (ES+): 507.3 (M+1)+.
단계 2: MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(35 mg, 0.075 mmol)의 용액에 염산(0.445 mL, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 건조시켜 HCl 염으로서의 4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 4)을 수득하였다. ESIMS m/z 406.2 (M+ + 1); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 12H).
실시예 5
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 5)의 합성
Figure pat00129
단계 1: 반응 바이알에 tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(62.2 mg, 0.166 mmol), 4-클로로-1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(HG15)(30 mg, 0.166 mmol), RuPhos(9.30 mg, 0.020 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.60 mg, 8.30 μmol), Cs2CO3(108 mg, 0.332 mmol) 및 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 염을 제거하였다. 여과액을 건조시키고, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 염산(0.231 mL, 1.388 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 건조시키고 HPLC로 정제하여 -((5-(1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 5)을 수득하였다. ESIMS m/z 419.2 (M+ + 1); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 6H), 1.56 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 6H).
실시예 6
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄 3-아민 ( 화합물 No. 6)의 합성
Figure pat00130
DCE(40 mL) 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1, 1.68 g, 4.0 mmol)의 용액에 아세트산(0.229 mL, 1.0 eq) 및 옥세탄-3-온(2.94 g, 10 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시하이드로붕산나트륨(2.62 g, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 옥세탄-3-온(1.47 g, 5 eq), 트리아세톡시하이드로붕산나트륨(1.3 g, 1.5 eq) 및 20 mL의 DCE를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하고, 이어서 40 mL의 1N NaOH로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM/MeOH(5:1 v/v, 100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 40g 금 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 50%(25분에 걸침) IPA(0.02 M 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민(화합물 No. 6)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 12H). MS (ES+): 476.3 (M+1)+.
실시예 7
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드(화합물 No. 7)의 합성
Figure pat00131
DCM(60 mL) 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1, 2.52 g, 6.0 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산(0.742 g, 1.2 eq)의 혼합물에 DIPEA(2.1 mL, 2.0 eq)를 첨가하고, 이어서 HATU(2.74g, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 30 mL의 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 80 g 금 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 50%(30분에 걸침) IPA(0.02 M 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜, N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드(화합물 No. 7)를 수득하였다: 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 6H). MS (ES+): 505.4 (M+1)+.
실시예 8
(S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드(화합물 No. 8)의 합성
Figure pat00132
1.0 mL의 DMF 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1)(42 mg, 0.1 mmol), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산(25.4 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(0.035 mL, 0.2 mmol)의 혼합물에 HATU(45.6 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 확인시켜 주었다. 중간체를 질량-유도(mass-triggered) HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 90% ACN)로 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/1,4-디옥산(1.5 mL, 1:2 v/v) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고 동결건조시켜 HCl 염으로서의 (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드(화합물 No. 8)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.56 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 12.9, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 6H). MS (ES+): 533.3 (M+1)+.
실시예 9
(R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드(화합물 No. 9)의 합성
Figure pat00133
1.0 mL의 DMF 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1)(42 mg, 0.1 mmol), (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산(25.4 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(0.035 mL, 0.2 mmol)의 혼합물에 HATU(45.6 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 확인시켜 주었다. 중간체를 질량-유도 HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 90% ACN)로 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/1,4-디옥산(1.5 mL, 1:2 v/v) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 4M HCl(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고 동결건조시켜 HCl 염으로서의 (R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드(화합물 No. 9)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 13.0, 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.62 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 6H). MS (ES+): 533.3 (M+1)+.
실시예 10
6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(화합물 No. 10) 및 4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 26)의 합성
Figure pat00134
단계 1. 2-프로판올(30 mL) 중 7-클로로-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘(HG4) (263 mg, 1.335 mmol), tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3) (500 mg, 1.335 mmol) 및 DIPEA(0.233 mL, 1.335 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(용리제: 2:1 EtOAc:헥산) 후에, tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다. LC-MS: MS (ES+): 535.4; RT: 1.171분 (방법 1).
단계 2. tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 실시예 4의 단계 2에 기재된 것과 동일한 조건을 거쳐서 4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 26)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.96 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 12H). MS (ES+): 435.4 (M+1)+.
단계 3. 2-프로판올(10 mL) 중 (60 mg, 0.138 mmol)의 4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 26), 101 mg(0.414 mmol)의 1,1-비스(브로모메틸)사이클로부탄 및 K2CO3(95 mg, 0.690 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 2-프로판올을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고(Na2SO3), 농축시켰다. 잔류물을 분취용 LC-MS로 정제하여 6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(화합물 No. 10)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.70 (s, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.86 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.99 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.40 (m, 12H). MS (ES+): 517.3 (M+1)+.
실시예 11
4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 83)의 합성
Figure pat00135
단계 1: 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(HG16)(40 mg, 0.197 mmol), tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(70 mg, 0.187 mmol), Pd2dba3(10 mg, 10.92 μmol), RuPhos(10 mg, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3(65 mg, 0.199 mmol)를 디옥산(5 mL) 중에서 혼합하고, 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, tert-부틸 (4-((5-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (4-((5-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(20 mg, 0.037 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(10 mg, 0.071 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물(6 mg, 7.35 μmol) 및 K2CO3(20 mg, 0.145 mmol)를 디옥산(3 mL) 중에서 혼합하고, 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, tert-부틸 (4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(10 mg, 0.017 mmol) 및 4N HCl(0.152 mL, 4.99 mmol)을 MeOH(1 mL) 중에서 혼합하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, 4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 83)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.55 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (brs, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 12H). MS (ES+): 501.3 (M+1)+.
실시예 12
4-(4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)피리딘-2-일)벤조니트릴(화합물 No. 84)의 합성
Figure pat00136
단계 1: 2-클로로-4-플루오로피리딘(130 mg, 0.988 mmol), tert-부틸 (4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG3)(370 mg, 0.988 mmol) 및 DIPEA(130 mg, 1.006 mmol)를 DMA(5 mL) 중에서 혼합하고, 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(2:1 EtOAc:헥산) 후에, tert-부틸 (4-((5-(2-클로로피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (4-((5-(2-클로로피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(25 mg, 0.051 mmol), (4-시아노페닐)보론산(15 mg, 0.102 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물(5 mg, 6.12 μmol) 및 K2CO3(25 mg, 0.181 mmol)를 디옥산(3 mL) 중에서 혼합하고, 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, tert-부틸 (4-((5-(2-(4-시아노페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (4-((5-(2-(4-시아노페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(20 mg, 0.036 mmol) 및 4N HCl(0.220 mL, 7.24 mmol)을 MeOH(1 mL) 중에서 혼합하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리 및 분취용 LC-MS 후에, 4-(4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)피리딘-2-일)벤조니트릴(화합물 No. 84)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.56 (brs, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 12H). MS (ES+): 453.3 (M+1)+
실시예 13
5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(화합물 No. 58)의 합성
Figure pat00137
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1)(23 mg, 0.055 mmol)을 탄산칼륨(22.73 mg, 0.164 mmol), 1,4-디브로모부탄(59.2 mg, 0.274 mmol) 및 에탄올(548 μl)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N NaOH로 희석시켰다. 추출 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을, 조정제로서 3% 암모니아를 함유하는 0 내지 50% IPA/DCM을 사용하는 4 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(화합물 58)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.63 - 1.35 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 475.2.
실시예 14
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린(화합물 No. 59)의 합성
Figure pat00138
1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(63.6 mg, 0.274 mmol)을 1,4-디브로모부탄 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 13에 기재된 방법을 사용하여, 4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.5 Hz, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 491.0.
실시예 15
1-((4-(1H-이미다졸-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(화합물 No. 119)의 합성
Figure pat00139
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1)(55 mg, 0.131 mmol)을 물(807 μl) 중에 흡수시키고, 1 방물의 아인산을 첨가하였다(pH: 약 1). 파라포름알데하이드(4.72 mg, 0.157 mmol) 및 물 중 40% 글리옥살(18.04 μl, 0.157 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 물(202 μl) 중에 용해된 염화암모늄(8.41 mg, 0.157 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 110℃까지 가열하였다. LC-MS는 여전히 약 50%의 미전환 출발 물질을 보여주었다. 추가 47 mg의 파라포름알데하이드, 글리옥살(18 mL) 및 NH4Cl(84 mg)을 혼합물에 (그것이 완료되도록) 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 조정제로서 3% NH3를 함유하는 DCM 중 0 내지 50% IPA를 사용하는 4 g 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하여 1-((4-(1H-이미다졸-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(화합물 119)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 실측치 471.6.
실시예 16
4-((3-메틸-5-(6-메틸-1-(메틸-d3)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 140)의 합성
Figure pat00140
3 mL의 DMF가 담긴 20 mL 둥근바닥 플라스크 내의 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 및 K2CO3의 혼합물에, 0℃에서 CD3I(1 mL의 DMF 중 27.7 μL의 CD3I의 용액 0.1 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 이어서 ISCO(4 g 실리카 겔 컬럼, 용리제로서 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(6-메틸-1-(메틸-d3)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 수득하였다. RT = 1.13분 (방법 1), MS (ES+): 524.3 (M+1)+. 1 mL의 디옥산 및 0.1 mL의 MeOH 중 11.5 mg(0.022 mmol)의 tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(6-메틸-1-(메틸-d3)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트의 용액에 디옥산 중 4M HCl 1 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고 동결건조시켜 HCl 염으로서의 원하는 생성물(화합물 No. 140)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 12H). MS (ES+): 423.3 (M+1)+.
실시예 17
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 43)의 합성
Figure pat00141
100 mL 둥근바닥 플라스크 내의 THF/MeOH(5 mL/1.5 mL) 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(실시예 1로부터의 화합물 No. 1)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 97 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 포름알데하이드(0.037 mL, 물 중 37 중량%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(157 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 2.0 mL의 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 8% MeOH(매우 소량의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 원하는 생성물, 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.55 - 1.49 (m, 6H). MS (ES+): 448.4 (M+1)+.
실시예 18
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설폰아미드(화합물 No. 48)의 합성
Figure pat00142
2 mL의 DCM 중 57 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1) 및 39 mg(0.052 mL, 0.3 mmol)의 DIPEA의 혼합물에, 0℃에서 14.9 mg(10.1 μL, 0.13 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 (고체 로딩에 의해) 첨가하고, DCM 중 0 내지 7% MeOH(매우 소량의 암모니아를 함유함)로 용리하고, 질량-유도 HPLC로 추가로 정제하였다. 분획을 수집하고, 1.0 mL의 1N HCl 수용액을 첨가하고, 이어서 농축시키고 동결건조시켜 HCl 염으로서의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설폰아미드(화합물 No. 48)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 6H). MS (ES+): 498.2 (M+1)+.
실시예 19
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 50) 및 tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)(메틸)카르바메이트(화합물 49)의 합성
Figure pat00143
단계 1. THF 중 4-브로모-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(HG1)(67 mg, 0.295 mmol), tert-부틸 메틸(4-((3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(TG10)(115 mg, 0.295 mmol), Pd2dba3(6.8 mg, 0.074 mmol), RuPhos(17 mg, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3(192 mg, 0.590 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후, 15시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 및 물 중에 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 5% 메탄올로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜 tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)(메틸)카르바메이트(화합물 No. 49)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 5H), 3.72 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 6H), 1.60 - 1.52 (m, 6H), 1.43 (s, 9H). MS (ES+): 534.4 (M+1)+.
단계 2. 디옥산/MeOH(1 mL/1 mL) 중 90 mg(0.169 mmol)의 tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)(메틸)카르바메이트(화합물 No. 49)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M 용액 2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 2.0 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 이어서 Ambersep 900 OH(0.8 meq/mL, 5.0 eq, 5.0 mL의 MeOH로 사전 세척함)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 10 mL의 MeOH로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 2 내지 9% MeOH(소량의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 50)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 12H). MS (ES+): 434.3 (M+1)+.
실시예 20
1-메틸사이클로프로필 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 51)의 합성
Figure pat00144
1 mL의 DMA 중 57 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)의 현탁액에 DIPEA(52 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 1-메틸사이클로프로필 (4-니트로페닐) 카르보네이트(24 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 8% MeOH로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 1-메틸사이클로프로필 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(화합물 No. 51)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 2H). MS (ES+): 518.3 (M+1)+.
실시예 21
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 61)의 합성
Figure pat00145
1 mL의 THF 중 29.4 mg(0.07 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1) 및 18.1 mg(0.024 mL, 0.14 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(16.5 mg(10.3 μL, 0.077 mmol))를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물 및 반응의 완료를 보여주었다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 직접 첨가하고, DCM 중 2 내지 9% MeOH(소량의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 N-(2,2-디플루오로에틸)-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 61)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 12H). MS (ES+): 484.2 (M+1)+.
실시예 22
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 69) 및 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 70)의 합성
Figure pat00146
EtOH(1 mL) 중 21 mg(0.05 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1), 43 mg(0.031 mL, 0.250 mmol)의 1-브로모-2-에톡시에탄 및 21 mg(0.150 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. LC-MS는 원하는 생성물 1을 보여주었지만, 반응은 완료되지 않았다. 용매를 IPA로 교환하고, 유조 내에서 110℃에서 하룻밤 가열하였다. LC-MS는 2가지 생성물을 보여주었다. 조 생성물을 12 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 30% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 69) 및 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 70)을 수득하였다. 화합물 No. 69: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 8.04 (s, 0H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (s, 12H). MS (ES+): 505.4 (M+1)+.
화합물 No. 70: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.31 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 12H). MS (ES+): 536.4 (M+1)+.
실시예 23
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 73)의 합성
Figure pat00147
IPA 중 12 mg(0.028 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 50), 19 mg(0.013 mL, 0.138 mmol)의 1-브로모-2-메톡시에탄 및 11.5 mg(0.083 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 직접 첨가하고, DCM 중 0 내지 30% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 73)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.67 - 1.49 (m, 12H). MS (ES+): 492.4 (M+1)+.
실시예 24
2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 No. 76)의 합성.
Figure pat00148
1 mL의 DMF 중 42.0 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1), 18.3 mg(0.11 mmol)의 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 및 65.2 mg(0.2 mmol)의 탄산세슘의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 30% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 No. 76)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 6H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 12H). MS (ES+): 505.4 (M+1)+.
실시예 25
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-메틸옥세탄-3-아민(화합물 No. 77)의 합성
Figure pat00149
THF(1 mL) 중 2.1 mg(4.4 μmol)의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민(화합물 No. 6)의 용액에 아세트산(1.33 mL(1.26 μL, 0.022 mmol)) 및 10.9 mg(0.134 mmol)의 포름알데하이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 시아노트리하이드로붕산나트륨을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.1 mL의 물을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 50% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-메틸옥세탄-3-아민(화합물 No. 77)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 12H). MS (ES+): 490.4 (M+1)+.
실시예 26
4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 101)의 합성
Figure pat00150
단계 1. DMF(2 mL) 중 14.2 mg(0.12 mmol)의 2-메톡시-2-메틸프로판산의 용액에 HATU(45.6 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.035 mL, 25.8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 42.0 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 50% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 동결건조시켜 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (s,3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 6H), 1.17 (s, 6H). MS (ES+): 520.3 (M+1)+.
단계 2. THF(1 mL) 중 17 mg(0.033 mmol)의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판아미드의 교반된 용액에, 0℃에서 6.5 mg(0.164 mmol)의 LiAlH4를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 0℃에서 냉각시킨 후에, 반응물을 IPA, 이어서 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 4g 실리카 겔 컬럼에 (고체 로딩에 의해) 첨가하고, DCM 중 0 내지 30% IPA(1%의 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고, 농축시키고, 이어서 질량-유도 HPLC로 추가로 정제하여 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 101)을 수득하였으며, 이것을 Ambersep 900 OH(강염기 음이온 교환제)를 사용하여 중화시켰다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 12H), 1.07 (s, 6H). MS (ES+): 506.4 (M+1)+.
실시예 27
4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸피페라진-2-온(화합물 No. 104)의 합성
Figure pat00151
단계 1: CPME(12.3 mL) 중 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)(121 mg, 0.246 mmol)의 용액에 tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트(63.8 mg, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(156 mg, 0.737 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조정제로서 2% NH3를 함유하는 DCM 중 0 내지 40% IPA를 사용하는 4 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 88.6 mg(0.154 mmol)의 tert-부틸 (2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트를 용리하였다. RT (방법 1): 1.26분, MS (ES+): 577.4 (M+1)+.
단계 2: EtOH(1 mL) 중 40 mg(0.069 mmol)의 tert-부틸 (2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트, 35.5 mg(0.024 mL, 0.208 mmol)의 에틸 2-브로모아세테이트 및 10.5 mg(0.076 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 1N NaOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 mL의 물로 희석시키고, 유기 용매를 로터바프(rotorvap) 상에서 제거하고, Et2O(3 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1N HCl 수용액으로 조심스럽게 약 pH 3으로 산성화하였다. EtOAc, 이어서 DCM/MeOH로 추출하였지만, LC-MS에 기초하면 대부분의 생성물은 수성 상에 남아 있었다. 수성 상 및 유기 상 둘 모두를 농축시키고, 이어서 질량-유도 HPLC로 정제하여 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)아세트산을 수득하였다. RT (방법 2): 1.72분, MS (ES+): 634.8 (M+1)+.
단계 3. 1 mL의 1,4-디옥산 중 27.0 mg(0.043 mmol)의 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)아세트산의 혼합물에 0.3 mL의 MeOH를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 디옥산 중 4 M HCl을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 2.0 mL의 DMF 및 DIPEA(38 μL, 5 eq) 중에 용해시키고, 이어서 0℃에서 3.0 mL의 DMF 중 HATU(21 mg, 1.3 eq)의 용액 내로 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 조 생성물을 질량-유도 HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 20% ACN)로 정제하고, 이어서 염기성 수지를 사용하여 중화시켜 4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸피페라진-2-온(화합물 No. 104)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (tq, J = 9.4, 6.4, 4.7 Hz, 12H). MS (ES+): 517.3 (M+1)+.
실시예 28
1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸피페라진-2-온(화합물 No. 108)의 합성
Figure pat00152
단계 1: 1.0 mL의 DCM 중 80 mg(0.139 mmol)의 tert-부틸 (2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트(실시예 27, 단계 1) 및 36 mg(0.048 μL, 0.277 mmol)의 DIPEA의 혼합물을, 0℃에서 DCM(1.0 mL) 중 2-브로모아세틸 브로마이드(0.062 mL, 0.694 mmol)의 용액 내로 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 0.1 mL의 물을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 30% IPA(0.02 M 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜 tert-부틸 (2-(2-브로모-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미도)에틸)(메틸)카르바메이트를 수득하였다. RT (방법 1): 1.45분. MS (ES+): 701.2, 700.3 (M+1)+.
단계 2: 1 mL의 1,4-디옥산 중 40.0 mg(0.057 mmol)의 tert-부틸 (2-(2-브로모-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미도)에틸)(메틸)카르바메이트의 혼합물에 0.5 mL의 MeOH를 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 디옥산 중 4 M HCl(0.5 mL, 2.0 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 5.0 mL의 DMF 및 탄산세슘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 질량-유도 HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 20% ACN)로 정제하고, 이어서 1N HCl 수용액을 첨가하고 동결건조시켜, HCl 염으로서의 1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸피페라진-2-온(화합물 No. 108)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.17 (dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 6H). MS (ES+): 519.3 (M+1)+.
실시예 29
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드(화합물 No. 133)의 합성
Figure pat00153
단계 1: DCM(1 mL) 중 16.7 mg(0.120 mmol)의 2-브로모아세트산 및 42.0 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)의 혼합물에 HATU(45.6 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(25.8 mg, 0.035 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완료를 확인시켜 주었으며, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 4 g 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, DCM 중 0 내지 50% IPA(0.02 M 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켜 2-브로모-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드를 수득하였다. RT (방법 1): 1.26분. MS (ES+): 540.2 및 542.1 (M+1)+.
단계 2: DMA(1 mL) 중 27 mg(0.05 mmol)의 2-브로모-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드, 7.3 mg(0.065 mmol)의 3-플루오로아제티딘 및 20.7 mg(0.15 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 농축 후에, 조 생성물을 질량-유도 HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 30% ACN)로 정제하고, 이어서 1N HCl 수용액을 첨가하고 동결건조시켜, HCl 염으로서의 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드(화합물 No. 133)를 수득하였다. RT (방법 1): 1.04분. MS (ES+): 535.3 (M+1)+.
실시예 30
N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-하이드록시아세트아미드(화합물 No. 135) 및 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아세트아미드(화합물 No. 136)의 합성.
Figure pat00154
단계 1: DCM 중 10.1 mg(0.11 mmol)의 2-옥소아세트산 및 42 mg(0.1 mmol)의 4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(화합물 No. 1)의 혼합물에 HATU(41.8 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(25.8 mg, 0.035 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4 g 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, DCM 중 0 내지 50% IPA(0.02 M 암모니아를 함유함)로 용리하였다. 분획을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 2 mL의 DCE 중에 용해시키고, 아제티딘-3-올(HCl 염)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 트리아세톡시하이드로붕산나트륨을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LC- MS는 약간의 원하는 생성물 1을 보여주었지만, 주로 부산물 2를 보여주었다. 조 생성물을 질량-유도 HPLC(3.5분에 걸쳐 H2O 중 10 내지 30% ACN)로 정제하고, 이어서 1N HCl 수용액을 첨가하고 동결건조시켜, 하기 둘 모두를 HCl 염으로서 수득하였다: N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아세트아미드(화합물 No. 136)[RT (방법 1): 1.05분. MS (ES+): 478.3 (M+1)+] 및 N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-하이드록시아세트아미드(화합물 No. 135)[RT (방법 1): 0.98분. MS (ES+): 533.3 (M+1)+].
[표 6] 추가의 예시적인 화합물
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투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 화합물의 치료적 용도를 위하여, 그러한 화합물은 단독으로 또는 약제학적 조성물의 일부로서 치료적 유효량으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균성이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량을 나타낼 수 있다. 화합물, 이의 약제학적 조성물, 또는 이의 병용물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료되는 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병을 예방하거나, 치료하거나, 이의 진행을 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 프레파라트를 사용하여 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서, 그리고 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 형태로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내에서의 투여량은 약 10-3 몰농도 내지 10-9 몰농도의 범위일 수 있다. 생체내에서의 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 회합된 상태로 사용하여 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는, 물이 소정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 수분 저함유 성분 및 낮은 수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은, 그것이 적합한 제형 키트 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징된다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본 명세서에서 "안정제"로 지칭되는 그러한 작용제는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
약제학적 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구, 정맥 투여, 근육내 투여, 폐 투여, 흡입 투여, 비강내 투여, 안내(ophthalmic) 투여 및 국소 투여와 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여용 투여 형태
본 발명의 약제학적 조성물은 개별 투여 형태로서 경구 투여될 수 있으며, 그러한 투여 형태는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 당의정, 정제, 츄어블 정제, 로젠지, 분산성 분말, 과립, 시럽, 향미부여된 시럽, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 식용 폼(foam) 또는 휩(whip), 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
따라서, 경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(제한 없이, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 츄어블 정제, 로젠지, 당의정, 환제, 과립 또는 분산성 분말을 포함함)로, 또는 액체 형태(제한 없이, 용액, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭서(elixir), 폼, 휩 또는 에멀젼을 포함함)로 형성될 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 제약 공정, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/있거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라, 애쥬번트, 예컨대 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
경구 사용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 그러한 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
전형적으로, 약제학적 조성물은 하기 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위하여 또한,
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스,
메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요하다면,
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼화물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 알려진 기법에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그럼으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐(여기서는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기서는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 제공될 수 있다.
비경구 투여 형태
소정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 피하, 정맥내(볼루스 주사를 포함함), 근육내, 및 동맥내 경로를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 비경구 투여된다.
소정의 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 등장성 수현탁액이며, 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 좌제가 제조된다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제와 같은 애쥬번트를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 75% 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
국소 투여 형태
소정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 로션, 겔, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 크림 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 국소 적용에 의해 투여된다.
국소 적용에, 예를 들어 피부 및 눈에 대한 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현택액, 연고, 크림, 겔 또는 분무 가능한 제형, 예를 들어 에어로졸에 의한 전달을 위한 제형 등을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에, 예를 들어 피부 암의 치료를 위한, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 사용을 위한 적용에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려진 국소(화장품을 포함함) 제형에 사용하기에 특히 적합하다. 그러한 것은 가용화제, 안정제, 장성 증강제(tonicity enhancing agent), 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은, 적합한 추진제의 사용과 함께 또는 사용 없이, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 프리젠테이션 또는 건조 분말 흡입기로부터 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질과 혼합된 성분 입자로서) 건조 분말의 형태로 편의상 전달될 수 있다.
직장 투여
소정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 좌제, 관장제, 연고, 크림, 직장용 폼 또는 직장용 겔의 형태로 직장 투여된다. 소정 구현예에서, 그러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드로부터 제조된다.
데포(depot) 투여
소정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 데포 제제로서 제형화된다. 그러한 제형은 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 이식에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 소정 구현예에서, 그러한 제형은 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서의) 중합체 재료 또는 소수성 재료, 또는 난용성 유도체로서의, 예를 들어 난용성 가용성 염으로서의 이온 교환 수지를 포함한다.
병용 치료
본 명세서에 제공되는 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 병용물 형태로 투여된다.
본 발명의 병용물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량을 나타낼 수 있다. 병용물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료되는 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병을 예방하거나, 치료하거나, 이의 진행을 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 프레파라트를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서, 그리고 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 형태로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내에서의 투여량은 약 10-3 몰농도 내지 10-9 몰농도의 범위일 수 있다. 생체내에서의 치료적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 작용제와 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 작용제와 동일한 약제학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이며, 이는 본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이거나 치료적 활성을 향상시킨다.
본 발명은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 약제학적 조성물은 전술된 바와 같이 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 요법은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성에 의해 매개되는 자가면역 질병 또는 질환의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 약제학적 조성물 중에 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하거나, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 요법은 TLR7, TLR7 및 TLR8 또는 TLR7, TLR8 및 TLR9 활성에 의해 매개되는 자가면역 질병 또는 질환의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 약제학적 조성물 중에 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하거나, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 요법은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성에 의해 매개되는 자가면역 질병 또는 질환의 치료이다. 병용 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 약제학적 조성물 중에 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하거나, 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은, 둘 이상의 개별 약제학적 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물을 함유하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 한 예는 정제의 패키징에 전형적으로 사용되는 것으로서의 블리스터 팩(blister pack), 캡슐 등이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 간격으로 개별 조성물들을 투여하기 위하여, 또는 개별 조성물들을 서로에 대해 적정하기 위하여 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)를 투여하는 데 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위하여, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 하기와 같이 병용 요법으로 합쳐질 수 있다: (i) 병용 제품을 의사에게 배포하기 전에(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 단독으로(또는 의사의 지침 하에서); (iii) 환자 스스로, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안.
본 명세서에 기재된 병용 요법의 소정 구현예에서, 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)는 상가적으로 작용한다. 본 명세서에 기재된 병용 요법의 소정 구현예에서, 본 발명의 화합물과 추가의 치료제(들)는 상승적으로 작용한다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 추가의 치료제는 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 사이토카인, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아 화합물, 항류마티스 화합물, B-세포 활성화 인자(BAFF)의 억제제, B-림프구 자극인자(BLyS)의 억제제, 및 스테로이드 호르몬을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메설리드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 항류마티스 화합물은 메토트렉세이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 항말라리아 화합물은 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 B-세포 활성화 인자(BAFF)의 억제제(B-림프구 자극인자(BLyS)의 억제제로도 알려짐)는 벨리무맙(Benlysta®), 블리시비모드 및 BR3-Fc를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 면역억제제는 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 미코페놀산, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 라퀴니모드(5-클로로-N-에틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소- N-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르복스아미드)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과의 병용물 형태로 사용되는 스테로이드 호르몬은 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 병용물의 소정의 양태가 추가의 열거된 구현예의 하기 목록에 제공된다. 각각의 구현예에서 지정된 특징은 다른 지정된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 구현예를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
구현예 93. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 94. 화학식 I 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 95. 화학식 II 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 96. 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 97. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 98. 화학식 I 또는 화학식 Ia 내지 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 99. 화학식 II 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 100. 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 101. 본 발명의 약제학적 조성물로서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하며, 추가의 치료제는 독립적으로 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 사이토카인, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아 화합물, 항류마티스 화합물, B-세포 활성화 인자(BAFF)의 억제제, B-림프구 자극인자(BLyS)의 억제제, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 102. 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 및 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 병용물로서, 추가의 치료제는 독립적으로 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 사이토카인, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항말라리아 화합물, 항류마티스 화합물, B-세포 활성화 인자(BAFF)의 억제제, B-림프구 자극인자(BLyS)의 억제제, 및 스테로이드 호르몬으로부터 선택되는, 병용물.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 억제제이며, 이에 따라 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선을 포함한 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 TLR7, TLR7 및 TLR8, 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9의 억제제이며, 이에 따라 TLR7 활성, TLR7 및 TLR8 활성, 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9 활성과 관련된 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선을 포함한 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 일반적으로 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 억제제이며, 이에 따라 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선을 포함한 자가면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 명세서에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 이에 따라 연구용 화학물질, 예를 들어 툴 화합물(tool compound)로서의 사용에 또는 요법에 적응된다.
따라서, 추가의 구현예로서, 본 발명은 요법에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 요법은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 억제에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질병의 치료이다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
추가의 구현예에서, 요법은 TLR7, TLR7 및 TLR8, 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9의 억제에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질병의 치료이다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
추가의 구현예로서, 본 발명은 요법에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 용도에서 요법은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 및 이들의 임의의 조합의 억제에 의해 치료될 수 있는 자가면역 질병의 치료이다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선과 같은 자가면역 질병으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 억제에 의해 치료되는 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 치료적으로 허용되는 양의 투여를 포함한다. 추가의 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 TLR7, TLR7 및 TLR8 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9의 억제에 의해 치료되는 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 치료적으로 허용되는 양의 투여를 포함한다. 추가의 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 억제에 의해 치료되는 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 치료적으로 허용되는 양의 투여를 포함한다. 추가의 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
따라서, 추가의 구현예로서, 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 TLR7, TLR7 및 TLR8 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
추가의 구현예로서, 본 발명은 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선이다.
본 발명의 화합물의 용도 및 본 발명의 치료 방법의 소정의 양태가 추가의 열거된 구현예의 하기 목록에 제공된다. 각각의 구현예에서 지정된 특징은 다른 지정된 특징과 조합되어 본 발명의 추가의 구현예를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
구현예 103. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 104. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역을 치료하기 위한 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 방법.
구현예 105. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 106. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 자가면역은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 방법.
구현예 107. 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성,
그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 108. 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 방법으로서:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성,
그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 방법.
구현예 109. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 110. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 111. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 112. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 113. 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성,
자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 114. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 115. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 또는 이들의 임의의 조합(TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9, 및 TLR8/9를 포함하지만 이로 한정되지 않음)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 116. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 117. 엔도솜 톨-유사 수용체(예를 들어, TLR7, TLR8 또는 TLR9) 경로 또는 이들의 임의의 조합의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 114. 하기 i) 내지 iii)과 관련된 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서:
i) TLR7 활성, 또는
ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성,
질병은 자가면역 질병인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 115. TLR7 활성, TLR7 및 TLR8 활성, 또는 TLR7 및 TLR8 및 TLR9 활성이 관여되어 있는 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 116. 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 A, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 내지 화학식 Ip 또는 화학식 IIa 내지 화학식 IIk의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
검정
하기 단락에서 기재된 검정에서 본 발명의 화합물을 검정하였다.
시험 화합물의 제조
화합물을 일반적으로 DMSO 중에 연속 희석시키고(1/3), 멸균 384웰 조직 배양 플레이트 상에 플레이팅하고 사용 직전까지 저장하였다. 각각의 10-포인트 희석물을 전형적으로 평행한 행으로 3회 반복하여 플레이팅하였다.
인간 PBMC에서의 TLR7, TLR8 및 TLR9 길항제 검정
PBMC 단리
검정 당일 아침에 신선한 혈액을 사전동의 하에 정상 인간 공여자로부터 헤파린 첨가 시린지에 수집하였다. 혈액을 RPMI-1640 배지 중에 희석시키고, 피콜 쿠션(Ficoll cushion) 상에서 원심분리(800g 15' 0 가속, 0 브레이크)에 의해 적혈구로부터 백혈구를 분리하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 PBS+5% HI-FBS 및 1 mM EDTA 중에서 일련의 저속 원시분리(1000RPM 10')에 의해 혈소판으로부터 분리하였다. 정제된 PBMC를 검정 배지(5% HI-FBS, 10 mM HEPES, 50 uM β-메르캅토에탄올, 및 100 mG/L 페니실린/스트렙토마이신 칵테일이 보충된 RPMI-1640 w Glutamax(Invitrogen)) 중에 재현탁시켰다. 생존 가능한 PBMC를 혈구계 상에서 계수하고, 플레이팅 직전까지 얼음 상에 유지하였다.
효능제 처리 벌크 형질감염
4X 농도(TLR8 또는 TLR7 검정에 대해 각각 4 ug/ml 또는 40 ug/ml)의 TLR7/8 효능제 ssRNA40(IDT)을 30분 동안 검정 배지 중에서 10% DOTAP(Roche)와 복합체화한 후, PBMC 현탁액(500만개의 세포/ml)에 첨가하였다. 첨가 후에, TLR7/8 자극된 PBMC 현탁액 중 ssRNA40의 최종 농도는 TLR8 검정의 경우 1 μg/ml이고, TLR7 검정의 경우 10 μg/mL였다. 최종 DOTAP 농도는 2.5%였다. 희석된 PBMC(500만개의 세포/ml)를 4X TLR9 효능제 ODN2216(Invivogen)으로 처리하였다. TLR9 자극된 PBMC 현탁액 중 ODN2216의 최종 농도는 0.3 μM이었다.
PBMC 플레이팅 및 화합물 처리
효능제 자극된 PBMC를 화합물 처리된 384웰 플레이트 상에 150,000개의 세포/웰로 플레이팅하였다. 자극되지 않은 PBMC를 대조군으로서 각각의 플레이트 상에 플레이팅하였다. 플레이팅 부피는 웰당 40 μL였다. 각각의 웰에서의 DMSO 농도는 0.25%였다.
ssRNA40 및 ODN2216의 적정을 갖는, 화합물이 없는 별도의 플레이트를 매 검정마다 포함시켜, 각각의 공여자의 PBMC 조제물의 효능제 반응을 측정하였다. 검정 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃, 5% CO2) 내에 14 내지 16시간 동안 넣어두었다. 이러한 인큐베이션 후에, 플레이트를 원심분리하고, 이들이 검정될 때까지 -20℃에서 저장하였다.
TLR8 활성에 대한 IL-6 TR-FRET 검정:
1) Cisbio Human IL-6 키트, 20,000회의 시험(62TNFPEC), 및 GNF High-Base TC 384웰 플레이트(cat # 789163G)를 사용하고;
2) 항-TIL-6 크립테이트 접합체 및 항-IL-6 XL665 접합체를 재구성 완충액 중에 1:20으로 희석시키고;
3) 3 μl/웰의 항-IL-6 크립테이트 접합체 및 3 μl/웰의 항-IL-6 XL665 접합체의 1:1 혼합물을 제조하고;
4) 6 μl/웰의 HTRF 희석 마스터믹스를 ProxiPlate 내에 옮겨진 6 μl의 상층액 샘플에 첨가하고;
5) 플레이트를 암소에서 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고;
6) HTRF 설정치 및 라디오메트릭 판독치(ratiometric read-out)와 함께 Envision 플레이트 판독기(665 nm(방출)/590 nm(여기))를 사용하여 IL-6 생성의 수준을 측정하였다: (XL665 방출/Eu 크립테이트 방출)X10,000.
TLR7 또는 TLR9 활성에 대한 IFNα 2b AlphaLISA 검정
검정 플레이트를 해동한 후에, 6 μL의 상층액 샘플을 저용량 AlphaPlate 384SW(Perkin-Elmer)에 옮겼다. IFNα2b AlphaLISA 검정(Perkin-Elmer: AL297F)을 사용하여 상층액 중의 IFNα의 농도를 측정하였다. 실험실 자동화를 사용하여, 3 μL의 IFNα 억셉터 비드/비오티닐화된 항체 용액을 먼저 첨가하였다. 1시간의 인큐베이션 후에, 3 μL의 스트렙타비딘 억셉터 비드 용액을 첨가하였다. 이러한 혼합물이 담긴 플레이트를 암소에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 적절한 플레이트 판독기 상에서 제조자에 의해 설정된 판독 파라미터에서 판독하였다. (Envision, EnSpire: Perkin-Elmer).
THP-1 TLR8 길항제 TNF알파 TR-FRET 검정
세포-기반 검정:
1) THP-1 세포를 10% FBS, 10 mM HEPES, 1 mM 피루브산나트륨, 1% 페니실린-스트렙토마이신 L-글루타민, 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 RPMI 1640 중에서 배양하고;
2) 검정 배지 중의 상이한 계대의 THP-1 세포 3 세트를 풀링하고, 계수하고, 5% FBS를 함유하는 것을 제외하고는 배양 배지와 동일한 배지 중에 재현탁시키고;
3) 세포를 100,000개의 세포/웰(30 μl/웰)로 희석시키고, R848 효능제를 배지 중에서 10 ul/웰로 25 μM로 희석시키고;
4) 세포 희석물과 효능제 희석물을 합하고, 40 μl/웰을 DMSO 중 시험 화합물(이들은 8 mM 최고 용량으로 웰당 50 nL로 Echo 사전 스포팅(pre-spotting)함) 및 10-포인트 1:3 연속 희석물(10 μM 최종 최고 용량)이 담긴 384웰 편평 바닥 Greiner 검정 플레이트에 첨가하고;
5) 플레이트를 5% CO2 하에서 37도에서 18 내지 20시간 동안 하룻밤 인큐베이션하고;
6) 이어서, 플레이트를 실온에서 2분 동안 1000 rpm으로 원심분리하고;
7) 10 μl/웰의 상층액을 384웰 저용량 화이트 Greiner ProxiPlate에 옮기고;
8) 하기에 기재된 TR-FRET 검정을 사용하여 TNFα 수준을 측정하였다.
TNF알파 TR-FRET 검정:
1) Cisbio Human TNF알파 키트, 20,000회의 시험(62TNFPEC), 및 Greiner Bio-One LIA-화이트 TC 384웰 소용량 플레이트(cat # 784080)를 사용하고;
2) 항-TNF알파 크립테이트 접합체 및 항-TNF알파 XL665 접합체를 재구성 완충액 중에 1:20으로 희석시키고;
3) 5 μl/웰의 항-TNF알파 크립테이트 접합체 및 5 μl/웰의 항-TNF알파 XL665 접합체의 1:1 혼합물을 제조하고;
4) 10 μl/웰의 HTRF 희석 마스터믹스를 ProxiPlate 내에 옮겨진 10 μl의 상층액 샘플에 첨가하고;
5) 플레이트를 암소에서 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고;
6) Envision 플레이트 판독기(665 nm(방출)/590 nm(여기))를 사용하여 TNF알파 생성의 수준을 측정하였다.
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 다양한 화합물은, 예를 들어 표 7에 제시된 검정 결과에 의해 나타나는 바와 같이 약리학적 특성을 나타낸다. 기저선과 최대 반응 사이의 중간이 되는 반응을 유발하는 대상 시험 화합물의 농도로서 IC50 값이 제공되어 있다. 표 7에서의 대시(---)는 시험이 수행되지 않았음을 의미한다.
[표 7] 검정 결과
Figure pat00188
Figure pat00189
Figure pat00190
Figure pat00191
Figure pat00192
Figure pat00193
[표 8] 검정 결과
Figure pat00194
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 시사될 것이고, 이는 본 출원의 사상 및 범위 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 함이 이해된다.

Claims (19)

  1. 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 A]
    Figure pat00195

    (상기 식에서,
    RA는
    Figure pat00196
    ,
    Figure pat00197
    ,
    Figure pat00198
    ,
    Figure pat00199
    ,
    Figure pat00200
    ,
    Figure pat00201
    ,
    Figure pat00202
    ,
    Figure pat00203
    ,
    Figure pat00204
    ,
    Figure pat00205
    또는
    Figure pat00206
    이고;
    L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y3은 -CH2-, -XCH2- 또는 -CH2X-이고;
    X는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5,
    Figure pat00207
    ,
    Figure pat00208
    , 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 구성원을 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R7 기로 치환됨)이고;
    R2는 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C6알킬, -CD3, 또는 1개 또는 2개의 R10 기로 치환된 벤질이고;
    R4는 H, NH2, C1-C6알킬, 할로, 또는 0 내지 2개의 R18 기로 치환된 페닐이고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 및 -(CH2)nOR9로부터 선택되고;
    R6은 C3-C6사이클로알킬, 옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로, 하이드록실, 옥소, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R11은 C3-C6사이클로알킬(이는 비치환되거나 1 내지 3개의 C1-C6알킬 기로 치환됨)이고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00209

    [화학식 II]
    Figure pat00210

    (상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 및 RA는 제1항에 정의된 바와 같음).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij 또는 화학식 Ik의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pat00211
    ,
    [화학식 Ib]
    Figure pat00212
    ,
    [화학식 Ic]
    Figure pat00213
    ,
    [화학식 Id]
    Figure pat00214

    [화학식 Ie]
    Figure pat00215
    ,
    [화학식 If]
    Figure pat00216

    [화학식 Ig]
    Figure pat00217
    ,
    [화학식 Ih]
    Figure pat00218

    [화학식 Ii]
    Figure pat00219
    ,
    [화학식 Ij]
    Figure pat00220

    [화학식 Ik]
    Figure pat00221

    (상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 및 R14는 제1항에 정의된 바와 같음).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 A의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIf, 화학식 IIg, 화학식 IIh, 화학식 IIi, 화학식 IIj 또는 화학식 IIk의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIa]
    Figure pat00222
    ,
    [화학식 IIb]
    Figure pat00223
    ,
    [화학식 IIc]
    Figure pat00224
    ,
    [화학식 IId]
    Figure pat00225

    [화학식 IIe]
    Figure pat00226
    ,
    [화학식 IIf]
    Figure pat00227

    [화학식 IIg]
    Figure pat00228
    ,
    [화학식 IIh]
    Figure pat00229

    [화학식 IIi]
    Figure pat00230
    ,
    [화학식 IIj]
    Figure pat00231

    [화학식 IIk]
    Figure pat00232

    (상기 식에서, Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 및 R14는 제1항에 정의된 바와 같음).
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, 또는 -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 또는 -NHR6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
    X는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, 또는 -NHCH2(C(R9)2)nOR9이고;
    R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
    R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 또는 -(CH2)nOR9이고;
    R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y3은 -CH2- 또는 -XCH2-이고;
    X는 -CH2- 또는 O이고;
    R1은 -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) 또는 -N(R6)2이고;
    R2는 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C6알킬 또는 -CD3이고;
    R4는 H, NH2, C1-C6알킬 또는 할로이고;
    각각의 R5는 독립적으로 C1-C6알킬, -CD3 또는 -(CH2)nOR9이고;
    R6은 C3-C6사이클로알킬, 또는 N, NH, NR16 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬(이는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R12 기로 치환됨)이고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6할로알킬, -(C(R9)2)nOR9, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, 하이드록실, 할로, 및 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R13은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R14는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 C1-C6알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R18은 독립적으로 할로, -CN, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알킬이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R6은 N, NH 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리 구성원을 갖는 비치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R6은 사이클로부틸, 옥세타닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제타디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
    (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(2-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-(2-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-아민;
    4-((5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    1,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1,3,5-트리메틸-7-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;
    N-(2-메톡시에틸)-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
    2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    4-(4-((3-메틸-5-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
    2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(옥세탄-3-일메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    3-(디메틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판아미드;
    4-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
    4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N,N-디사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    6-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (3-(((4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)메틸)옥세탄-3-일)메탄올;
    N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
    3,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-모르폴리노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)이소옥사졸로[5,4-d]피리미딘;
    1,3,5-트리메틸-7-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘;
    1,6-디메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(트리중수소화메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설폰아미드;
    tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)(메틸)카르바메이트;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    1-메틸사이클로프로필 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
    3-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민;
    4-((5-(1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-사이클로부틸-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-이소프로필바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)프로판-1-올;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-에틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-(2,2-디플루오로에틸)-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    -((3-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    1-((4-(아제티딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,7-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드;
    5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-올;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-메톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-비스(2-에톡시에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    (3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3,4-디올;
    (S)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3-올;
    2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-메틸옥세탄-3-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-사이클로부틸-4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    (3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)피롤리딘-3,4-디올;
    1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
    5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-((5-(6-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-(4-(1-((4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-3-메틸-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)피리딘-2-일)벤조니트릴;
    3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    2-메틸-4-(3-메틸-1-((4-(피롤리딘-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)-1,7-나프티리딘;
    4-((5-(2-(4-플루오로페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(2-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(2-(4-메톡시페닐)피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(2-(p-톨릴)피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-(2-(5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)에틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(2,8-디메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((3-메틸-5-(2-메틸-6-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-([2,2'-바이피리딘]-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-1-((4-(피페리딘-1-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(1-메톡시프로판-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-에틸-N-메틸바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N,N-디메틸-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
    2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-1-(피페리딘-1-일)에타논;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-N-(2-메톡시에틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
    4-((5-(2-클로로-5,7-디하이드로푸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1-메틸피페라진-2-온;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
    2-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-1-(피롤리딘-1-일)에타논;
    (R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸모르폴린;
    1-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸피페라진-2-온;
    (S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-메틸모르폴린;
    (2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    (2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    N-(사이클로부틸메틸)-1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
    (2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2,6-디메틸모르폴린;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(에틸아미노)아세트아미드;
    3-아미노-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로판아미드;
    6-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    1-((4-(1H-이미다졸-1-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    (1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-4-메틸모르폴린-3-카르복스아미드;
    1-((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    2-(에틸아미노)-N-(4-((3-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(에틸아미노)프로판아미드;
    N-에틸-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    (S)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-메틸모르폴린;
    (R)-4-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-메틸모르폴린;
    N-(2-메톡시에틸)-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아제티딘-3-카르복스아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(에틸(메틸)아미노)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드;
    2-(비스(트리중수소화메틸)아미노)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-하이드록시아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아세트아미드;
    (3-(((4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아미노)메틸)옥세탄-3-일)메탄올;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(N-메틸메틸설폰아미도)아세트아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(N-메틸아세트아미도)아세트아미드
    4-((3-메틸-5-(6-메틸-1-(트리중수소화메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    (S)-N-(4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판아미드;
    N-사이클로부틸-1-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-아민;
    N-사이클로부틸-4-((3-메틸-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민;
    tert-부틸 (4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
    tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
    tert-부틸 (4-((3-메틸-5-(2-메틸-1,7-나프티리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트;
    tert-부틸 (4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트;
    4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민, 및
    4-((5-(1-에틸-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민.
  13. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)옥세탄-3-아민;
    N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드, 및
    6-(4-((3-메틸-5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄.
  14. 제1항에 있어서, (S)-N-(4-((5-(1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)모르폴린-3-카르복스아미드인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, TLR7, TLR8 및 TLR9, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 엔도솜 톨-유사 수용체(endosomal Toll-Like Receptor)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  16. 제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, TLR7, TLR8 및 TLR9, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 엔도솜 톨-유사 수용체(endosomal Toll-Like Receptor)의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, TLR7 경로, TLR8 경로 및 TLR9 경로, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 엔도솜 톨-유사 수용체 경로의 활성과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제1항, 제2항, 제12항, 제13항, 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 하기 i) 내지 iii)과 관련된 자가면역 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    i) TLR7 활성, 또는
    ii) TLR7 활성 및 TLR8 활성, 또는
    iii) TLR7 활성 및 TLR8 활성 및 TLR9 활성.
  19. 제16항에 있어서, 자가면역 질병은 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 원판상 루푸스, 혼합성 결합 조직 질병, 원발성 담즙성 간경변, 면역성 혈소판감소성 자반증, 화농성 한선염, 피부근염, 다발성근염, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선인 약제학적 조성물.
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