EA030811B1 - Соединения, применимые в качестве иммуномодуляторов - Google Patents

Соединения, применимые в качестве иммуномодуляторов Download PDF

Info

Publication number
EA030811B1
EA030811B1 EA201691857A EA201691857A EA030811B1 EA 030811 B1 EA030811 B1 EA 030811B1 EA 201691857 A EA201691857 A EA 201691857A EA 201691857 A EA201691857 A EA 201691857A EA 030811 B1 EA030811 B1 EA 030811B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
benzyl
amino
dioxin
dihydrobenzo
Prior art date
Application number
EA201691857A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691857A1 (ru
Inventor
Луис С. Чупак
Мин Динг
Скотт В. Мартин
Сяофан Жень
Пиасена Хевавасам
Тимоти П. Коннолли
Нингнинг Ху
Кап-сун Еюн
Джулянг Жу
Дэвид Р. Лэнгли
Дэниел Дж. Тэнни
Пол Майкл Скола
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201691857A1 publication Critical patent/EA201691857A1/ru
Publication of EA030811B1 publication Critical patent/EA030811B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее раскрытие в целом относится к соединениям, применимым в качестве иммуномодуляторов. В изобретении представлены соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Раскрытие дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, которые применимы для лечения различных заболеваний, включая злокачественную опухоль и инфекционные заболевания.

Description

данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с находящейся на рассмотрении заявкой на выдачу патента США с серийным № 61/979337, поданной 14 апреля 2014 г., тем самым включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Настоящее раскрытие в целом относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов взаимодействий белок/белок PD-1/PD-L1 и белок/белок CD80/PD-L1. В настоящем документе представлены соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Настоящее раскрытие, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим раскрытием, которые применимы для лечения различных заболеваний, в том числе злокачественных и инфекционных заболеваний.
Рецептор программируемой смерти-1 (CD279) является рецептором на T-клетках, который, как было показано, подавляет активирующие сигналы от T-клеточного рецептора при связывании с одним из его лигандов - лигандом программируемой смерти-1 (PD-L1, CD274, В7-Н1) или PD-L2 (CD273, B7-DC) (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). При контакте экспрессирующих PD-1 T-клеток с клетками, экспрессирующими его лиганды, снижаются функциональные активности в ответ на антигенные стимулы, в том числе пролиферация, секреция цитокинов и цитолитическая активность. Взаимодействия PD-1/PDлиганд подавляют иммунные ответы при регрессии инфекции или опухоли или при развитии аутотолерантности (Keir Me, Butte M.J., Freeman G.J., et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). Хроническая антигенная стимуляция, подобная той, что происходит при опухолевом заболевании или при хронических инфекциях, в результате дает T-клетки, которые экспрессируют повышенные уровни PD-1 и являются дисфункциональными в отношении активности по отношению к хроническому антигену (обзор в Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010). Это называется "истощением
T-клеток". В-клетки также демонстрируют подавление взаимодействия PD-1/PD-лиганд и "истощение".
Показали, что PD-L1 также взаимодействует с CD80 (Butte M.J. et al., Immunity; 27:111-122 (2007)). Показали, что взаимодействие PD-L1/CD80 на экспрессирующих иммунных клетках является ингибиторным взаимодействием. Блокирование данного взаимодействия, как было показано, устраняет это ингибиторное взаимодействие (Paterson A.M., et al., J. Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J., et al. J. Immunol. Aug 1; 187(3):1113-9 (2011)).
Показали, что блокирование взаимодействия PD-1/PD-L1 с использованием антител против PD-L1 восстанавливает и усиливает T-клеточную активацию во многих системах. Больные с запущенной злокачественной опухолью получают пользу от терапии моноклональным антителом против PD-L1 (Brahmer et al., New Engl. J. Med. 2012). Ha доклинических животных моделях опухолей показали, что блокирование пути PD-1/PD-L1 моноклональными антителами может усиливать иммунный ответ и приводить к иммунному ответу на ряд гистологически различных опухолей (Dong H., Chen L. B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity. J. Mol. Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H., Strome S.E., Salamoa D.R., et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med. 2002; 8(8):793-800).
Нарушение взаимодействия PD-1/PD-L1 также демонстрировало усиление T-клеточной активности в системах хронической инфекции. Хроническая инфекция вируса лимфоцитарного хориоменингита мышей также демонстрирует улучшенный клиренс вируса и восстановленный иммунитет при блокировании PD-L1 (Barber D.L., Wherry E.J., Masopust D., et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006; 439(7077):682-687). Гуманизированные мыши, инфицированные HIV-1, демонстрируют усиленную защиту от виремии и пониженное вирусное истощение CD4+ T-клеток (Palmer et al., J. Immunol 2013). Блокирование PD-1/PD-L1 посредством моноклональных антител против PD-L1 может восстанавливать in vitro антигенспецифическую функциональность по отношению к Tклеткам больных HIV (Day, Nature, 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J. Immunol. 2007; Zhang, Blood, 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), больных HCV (Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008) или больных HBV (Boni,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., JHep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J. Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008).
Также показали, что блокирование взаимодействия PD-L1/CD80 стимулирует иммунитет (Yang J., et al., J. Immunol. Aug 1; 187(3): 1113-9 (2011)). Показали, что иммунная стимуляция в результате блокирования взаимодействия PD-L1/CD80 усиливается комбинацией с блокированием дополнительных взаимодействий PD-1/PD-L1 или PD-1/PD-L2.
Предположили, что альтерации в фенотипах иммунных клеток являются важным фактором при септическом шоке (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). Они включают в себя повышенные уровни PD-1 и PD-L1 и апоптоз T-клеток (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). Антитела против PD-L1 могут снижать уровень апоптоза иммунных клеток (Zhang et al., Crit. Care (2011)). Кроме того, мыши, лишенные экспрессии PD-1, являются более устойчивыми к симптомам септического шока, чем мыши дикого типа (Yang J., et al.. J. Immunol. Aug 1; 187(3):1113-9 (2011)). Исследования показали, что блокирование взаи- 1 030811
модействий PD-L1 с использованием антител может подавлять неадекватные иммунные ответы и облегчать симптомы заболевания.
Также показали, что кроме усиления иммунологических ответов на хронические антигены, блокирование пути PD-1/PD-L1 усиливает ответы на вакцинацию, в том числе терапевтическую вакцинацию в контексте хронической инфекции (S.J. На, S.N. Mueller, E.J. Wherry et al., "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection", The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, p. 543-555, 2008.; A.C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination", The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, p. 980-987, 2009; M.-Y. Song, S.-H. Park, H.J. Nam, D.-H. Choi, and Y.-C. Sung, "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1", The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, p. 297-306, 2011).
Путь PD-1 является ключевой ингибиторной молекулой в T-клеточном истощении, которое возникает при хронической антигенной стимуляции при хронических инфекциях и опухолевом заболевании. Показали, что блокирование взаимодействия PD-1/PD-L1 посредством нацеливания на белок PD-L1 восстанавливает антигенспецифические иммунные функции T-клеток in vitro и in vivo, в том числе усиленные ответы на вакцинацию при опухоли или хронической инфекции.
Следовательно, средства, которые блокируют взаимодействие PD-L1 либо с PD-1, либо с CD80, являются востребованными.
Заявители нашли эффективные соединения, которые обладают активностью ингибиторов взаимодействия PD-L1 с PD-1 и CD80 и, таким образом, могут быть применимыми для терапевтического введения с целью усиления иммунитета при злокачественной опухоли или инфекциях, в том числе в терапевтической вакцине. Данные соединения обеспечены с возможностью применения в качестве фармацевтических средств с желаемыми стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и величинами токсичности, которые важны для их способности связываться с их мишенями.
Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее раскрытие также относится к способу лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью PD-L1, в том числе с его взаимодействием с другими белками, такими как PD-1 и B7-1(CD80), при этом способ предусматривает введение больному при необходимости этого соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее раскрытие также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I) и/или их солей.
Настоящее раскрытие также относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
Настоящее раскрытие также относится к применению соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медицинского препарата для лечения или предупреждения связанных с PD-L1 состояний, таких как злокачественные и инфекционные заболевания.
Соединения формулы (I) и композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть использованы в лечении, предупреждении или устранении различных инфекционных заболеваний и злокачественной опухоли. Фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, применимы в лечении, предупреждении или замедлении прогрессирования заболеваний или нарушений в ряде терапевтических отраслей, таких как злокачественные и инфекционные заболевания.
Эти и другие признаки настоящего раскрытия будут подробно изложены в следующем настоящем раскрытии.
В первом аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где m равен 0, 1 или 2;
R1 выбран из водорода, -(CH2)nX и -(CH2)nAr; n равен 1, 2, 3 или 4;
X выбран из -CH3, -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2, OR4 и пирролидонила;
R4 представляет собой Н или Ci-Q-алкил;
Ar выбран из бензодиоксанила, индазолила, изохинолинила, изоксазолила, нафтила, оксадиазолила, фенила, пиридинила, пиримидинила и хинолинила; причем каждое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Q-Q-алкокси, Q-Q-алкоксикарбонила,
- 2 030811
СгС4-алкоксикарбониламино, СгС4-алкила, (СгС4-алкил)карбонила, (С1-С4-алкил)сульфонила, амидо, аминокарбонила, аминокарбонил-С1-С3-алкила, -(СН2)чСО2С1-С4-алкила, -(CH2)qOH, карбокси, циано, формила, галогена, галоген-С1-С4-алкила, галоген-С1-С4-алкокси, нитро, фенила, необязательно замещенного одной цианогруппой, фенилокси, необязательно замещенного одной галогеновой группой, фенилкарбонила, пиррола и тетрагидропирана;
q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 выбран из
Y выбран из циано, хлора и метила;
Rq выбран из водорода, С1-С3-алкила и бензила;
Rz выбран из С1-С3-алкила, С1-С3-алкилсульфонил-С1-С3-алкила, С1-С3-алкилсульфоксил-С1-С3алкила, амидо-С1-С3-алкила, амино-С1-С4-алкила, карбокси-С1-С3-алкила, циано-С1-С3-алкила, диметиламидо-С1-С3-алкила, диметиламино-С1-С4-алкила, галоген-С1-С3-алкила, гидрокси-С1-С3-алкила, С1-С3-алкилсульфанил-С1-С3-алкила, пиридинил-С1-С3-алкила, тетразолил-С1-С3-алкила,
имидазолил-С1-С3-алкила, где имидазол необязательно замещен метильной или бензильной группой, фенил-С1-С3-алкила, где фенил необязательно замещен циано, метилом или гидрокси, тиазолил-С1-С3алкила;
R6 выбран из водорода, бензила и метила; каждый R6 независимо выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, С1-С3-алкила и бензила; о равен 1 или 2;
X представляет собой СН или N; p равен 0 или 1;
Ra представляет собой гидрокси;
Rb выбран из водорода, бензила и метила; или
R3 и Rq вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
где s равен 0 или 1; z равен 1, 2 или 3;
R8 выбран из гидрокси и -NHSO2R11;
R9 выбран из водорода и -CO2H;
R10 выбран из галогена и гидрокси;
R11 выбран из трифторметила, циклопропила, С1-С3-алкила, диметиламино и имидазолила, замещенного метильной группой;
Q выбран из СН2, S, О и NCH3;
- 3 030811
R5 выбран из С2-С4-алкенила, С^-Сд-алкила, циано, метокси, галогена и трифторметила. Согласно первому варианту осуществления первого аспекта R2 представляет собой
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта R3 представляет собой
Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта R2 представляет собой
R3 представляет собой
Во втором аспекте настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где m равен 0, 1 или 2;
R1 выбран из водорода, -(CH2)nX и -(CH2)nAr; n равен 1, 2, 3 или 4;
X выбран из -CH3, -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2, OR4 и пирролидонила;
R4 представляет собой Н или ^-^-алкил;
Ar выбран из бензодиоксанила, индазолила, изохинолинила, изоксазолила, нафтила, оксадиазолила, фенила, пиридинила, пиримидинила и хинолинила; причем каждое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из Cr^-алкокси, Cr^-алкоксикарбониламино, Cr^-алкила, (C1-C4-алкил)карбонила, (^-^-алкилХульфонила, амидо, аминокарбонила, аминокарбонил^-^-алкил), -(CH^^O^^^km^ -(CH2)qOH, карбокси, циано, формила, галогена, галоген-Q^-алкила, галоген-C1-C4-алкокси, нитро, фенила, необязательно замещенного одной цианогруппой, фенилокси, необязательно замещенного одной галогеновой группой, фенилкарбонила, пиррола и тетрагидропирана;
q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
R2 выбран из
Y выбран из циано, хлора и метила;
Rq выбран из водорода, Q-Q-алкила и бензила; R3 выбран из
- 4 030811
где Rz выбран из С1-С3-алкила, С^Щ-алкилсульфонил-С^Щ-алкила, СгСз-алкилсульфоксил-СгСзалкила, амидо-С1-С3-алкила, амино-С1-С3-алкила, карбокси-С1-С3-алкила, циано-С1-С3-алкила, диметиламидо-С1-С3-алкила, диметиламино-С1-Сз-алкила, галоген-С1-Сз-алкила, гидрокси-С1-Сз-алкила, С1-Сз-алкилсульфанил-С1-Сз-алкила, пиридинил-С1-Сз-алкила, тетразолил-С1-Сз-алкила,
имидазолил-С1-Сз-алкила, где имидазол необязательно замещен метильной или бензильной группой, фенил-С1-Сз-алкила, где фенил необязательно замещен циано, метилом или гидрокси, тиазолил-С1-С3алкила;
R6 выбран из водорода, бензила и метила; каждый R6 независимо выбран из водорода и метила;
R7 выбран из водорода, С1-Сз-алкила и бензила; о равен 1 или 2;
X представляет собой СН или N; p равен 0 или 1;
Ra представляет собой гидрокси;
Rb выбран из водорода, бензила и метила; или
IR и Rq вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
s равен 0 или 1; z равен 1 или 2; и
R8 выбран из гидрокси и -NHSO2R11;
R9 выбран из водорода и -CO2H;
R10 выбран из галогена и гидрокси;
R11 выбран из трифторметила, циклопропила, С1-С3-алкила, диметиламино и имидазолила, замещенного метильной группой;
Q выбран из СН2, S, О и NCH3;
R5 выбран из С2-С4-алкенила, С1-С4-алкила, циано, метокси, галогена и трифторметила.
Во втором аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В третьем аспекте настоящее раскрытие относится к способу усиления, стимуляции, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта при необходимости этого, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления третьего аспекта способ дополнительно предусматривает введение дополнительного средства до, после соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или одновременно с таковыми. Согласно второму варианту осуществления третьего аспекта дополнительным средством является противомикробное средство, противовирусное средство, средство, которое модифицирует генную экспрессию, цитотоксическое средство и/или модификатор иммунного ответа.
- 5 030811
В четвертом аспекте настоящее раскрытие относится к способу ингибирования роста, пролиферации или метастазирования клеток злокачественной опухоли у субъекта при необходимости этого, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта злокачественная опухоль выбрана из меланомы, почечно-клеточной карциномы, сквамозной немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого (NSCLC), несквамозной NSCLC, злокачественной опухоли ободочной и прямой кишки, кастрационно-резистентной злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли желудка, печеночно-клеточной карциномы, карциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи, карцином пищевода, желудочно-кишечного тракта и молочной железы, а также гематологического злокачественного заболевания.
В пятом аспекте настоящее раскрытие относится к способу лечения инфекционного заболевания у субъекта при необходимости этого, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления пятого аспекта инфекционное заболевание вызвано вирусом. Согласно второму варианту осуществления пятого аспекта вирус выбран из вирусов HIV, гепатита А, гепатита В, гепатита С, гепатита D, вирусов герпеса, папилломавирусов и вируса гриппа.
В шестом аспекте настоящее раскрытие относится к способу лечения септического шока у субъекта при необходимости этого, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В седьмом аспекте настоящее раскрытие относится к способу блокирования взаимодействия PD-L1 с PD-1 и/или CD80 у субъекта, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Признаки и преимущества настоящего раскрытия станут более понятными специалистам в данной области при прочтении следующего подробного описания. Следует учитывать, что некоторые признаки настоящего раскрытия, которые для наглядности описываются выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также можно объединять с получением одного варианта осуществления. И наоборот, различные признаки настоящего раскрытия, которые для краткости описываются в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Варианты осуществления, представленные в настоящем документе в качестве типичных или предпочтительных, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения.
Если особым образом не отмечено иное, ссылки на форму единственного числа также включают в себя множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.
Используемое в настоящем описании выражение "соединение(ия) или его(их) фармацевтически приемлемая соль" относится по меньшей мере к одному соединению, по меньшей мере к одной соли соединений или к их комбинации. Например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли включают в себя соединение формулы (I); два соединения формулы (I); соль соединения формулы (I); соединение формулы (I) и одну или несколько солей соединения формулы (I) и две или несколько солей соединения формулы (I).
Если не отмечено иное, предполагали, что любой атом с ненасыщенными валентностями содержит атомы водорода, которых достаточно для удовлетворения валентностей.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области с обеспечением стабильных фрагментов и соединений.
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания настоящего раскрытия. Эти определения применяют по отношению к терминам, поскольку они используются по всему описанию (если они иным образом не ограничены в конкретных случаях) или отдельно, или как часть большей группы. Изложенные в настоящем описании определения обладают приоритетом над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, включенными в настоящий документ при помощи ссылки.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Щ-алкокси" относится к C'i-C-i-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Щ-алкоксикарбонил" относится к Q-Q-алкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Щ-алкоксикарбониламино" относится к Q-Q-алкоксикарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через -NH группу.
Используемый в настоящем описании термин "Q^^km" относится к группе, полученной из насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от одного до трех атомов углерода.
- 6 030811
Используемый в настоящем описании термин "Q-Q-алкил" относится к группе, полученной из насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода.
Используемый в настоящем описании термин "Q-Q-алкилкарбонил" относится к Ci-Сд-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфанил" относится к С1-С3-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом серы.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфанил-С1-С3-алкил" относится к С1-С3-алкилсульфанилу, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфонил" относится к С1-Сд-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-Сд-алкилсульфонил" относится к С1-Сд-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через сульфонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфонил-С1-С3-алкил" относится к С1-С3-алкилсульфонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфоксил" относится к С1-С3-алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через сульфоксильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "С1-С3-алкилсульфоксил-С1-С3-алкил" относится к С1-С3-алкилсульфоксильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "амидо" относится к -С(О)ИН2.
Используемый в настоящем описании термин "амидо-С1-С3-алкил" относится к амидогруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "амино-С1-С3-алкил" относится к аминогруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "аминокарбонил" относится к аминогруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "аминокарбонил(С1-С3-алкил)" относится к аминокарбонильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через Q-Q-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "карбонил" относится к -С(О)-.
Используемый в настоящем описании термин "карбокси" относится к -СО2Н.
Используемый в настоящем описании термин "карбокси-С1-С3-алкил" относится к карбоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через Q-Q-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "пиано" относится к -СИ.
Используемый в настоящем описании термин "циано-С1-С3-алкил" относится к цианогруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "диметиламидо" относится к -С(О)И(СН3)2.
Используемый в настоящем описании термин "диметиламидо-С1-С3-алкил" относится к диметиламидогруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через Q-Q-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "диметиламино" относится к -И(СН3)2.
Используемый в настоящем описании термин "диметиламино-С1-С3-алкил" относится к диметиламиногруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через Q-Q-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "формил" относится к -С(О)Н.
Используемые в настоящем описании термины "гало" и "галоген" относится к F, С1, Br или I.
Используемый в настоящем описании термин "галоген-С1-С3-алкил" относится к Q-Q-алкильной группе, замещенной одним, двумя или тремя атомами галогена.
Используемый в настоящем описании термин "галоген-С1-Сд-алкил" относится к Q-Q-алкильной группе, замещенной одним, двумя или тремя атомами галогена.
Используемый в настоящем описании термин "галоген-С1-Сд-алкокси" относится к галоген-С1-Сдалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый в настоящем описании термин "гидрокси" относится к -ОН.
Используемый в настоящем описании термин "гидрокси-С1-С3-алкил" относится к гидроксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
- 7 030811
Используемый в настоящем описании термин "имидазолил-С1-Сз-алкил" относится к имидазолильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "нитро" относится к -NO2.
Используемый в настоящем описании термин "фенил-С1-С3-алкил" относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "фенилкарбонил" относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "фенилокси" относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Используемый в настоящем описании термин "пиридинил-С1-С3-алкил" относится к пиридинильному кольцу, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "сульфонил" относится к -SO2-.
Используемый в настоящем описании термин "сульфоксил" относится к -SO-.
Используемый в настоящем описании термин "тетразолил-С1-С3-алкил" относится к тетразолильному кольцу, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "тиазолил-С1-С3-алкил" относится к тиазолильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через С1-С3-алкильную группу.
Выражение "фармацевтически приемлемый" использовали в настоящем описании по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в пределах объема с медицинской точки зрения подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего раскрытия. Если не отмечено иное, является понятным, что ссылка на соединение по настоящему изобретению включает в себя ссылку на одну или несколько его солей. Термин "соль(и)" означает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и)" может включать в себя цвиттерионы (внутренние соли), например, если соединение формулы (I) содержит как основный фрагмент, такой как амин или пиридиновое или имидазольное кольцо, так и кислотный фрагмент, такой как карбоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые металлические и аминовые соли, в которых катион не способствует в значительной степени токсичности или биологической активности соли. Тем не менее, другие соли могут быть применимы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть задействованы в течение получения, и, таким образом, предусмотрены в пределах объема настоящего раскрытия. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромводородом), йодгидраты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой),
2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие, что образованы с серной кислотой), сульфонаты (такие, которые были упомянуты настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Приводимые в качестве примера основные соли включают в себя аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как триалкиламины, например триэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензилβ-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы веществами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и др. Предпочтительные соли включают в себя моногидрохлоридные, гидросульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли.
- 8 030811
Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники и описаны в:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991);
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
Кроме того, соединения формулы (I) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество, по весу равное или больше чем 99% соединения формулы (I) ("в основном чистые"), которую затем использовали или составляли, как описано в настоящем изобретении. Такие "в основном чистые" соединения формулы (I) также рассматривались в настоящем описании как часть настоящего раскрытия.
Подразумевается, что "стабильное соединение" и "стабильная структура" обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси, и последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Предусмотрено, что настоящее раскрытие включает в себя стабильные соединения.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения в соответствии с настоящим раскрытием отдельно, или количество комбинации заявляемых соединений, или количество соединения в соответствии с настоящим раскрытием в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективное для ингибирования взаимодействий белок/белок PD-1/PD-L1 и/или белок/белок CD80/PD-L1 или эффективное для лечения или предупреждения злокачественного или инфекционного заболевания, такого как HIV или гепатит B, гепатит C и гепатит D.
Используемый в настоящем документе термин "процесс лечения" или "лечение" означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и предусматривает (a) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано его наличие; (b) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т. е. обеспечение регрессии болезненного состояния.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера, а не с целью ограничения, изотопы водорода включают в себя дейтерий (D) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченные изотопами соединения в соответствии с настоящим раскрытием, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием приемлемого меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-CH3) также включает в себя группы дейтерированного метила, такие как -CD3.
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены средствами, подходящими для подлежащего лечению состояния, которые могут зависеть от потребности сайтспецифического лечения или количества соединения формулы (I), подлежащего доставке. Также настоящее раскрытие предусматривает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли и одно или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами "носителя") и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, выполненной с возможностью такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим раскрытием, например, могут быть введены перорально, через слизистую, ректально или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичного дозирования, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как пластифицирующее средство, например магния стеарат, и разрыхляющее средство, такое как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в таблетку. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной дозированной формы или инфузии, например.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до
- 9 030811
100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния больного и других факторов и может быть определена с использованием рутинных способов.
Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально в виде любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Типичные пероральные препараты включают в себя без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным в уровне техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. В целях обеспечения фармацевтических препаратов с приемлемым вкусом фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, средств, уменьшающих раздражение, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для изготовления таблеток. Типичные наполнители включают в себя без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие и разрыхляющие средства, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и акациевая камедь; и пластифицирующие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и тальк. В качестве дополнения, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой известными методиками либо для маскировки плохого привкуса неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым действия активного ингредиента в течение более длительного периода. Типичные растворимые в воде маскирующие вкус материалы включают в себя без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Типичные задерживающие время материалы включают в себя без ограничения этилцеллюлозу и целлюлозы ацетат бутират.
Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его соли по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, кальция карбонат, кальция фосфат и каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, ореховое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для изготовления водной суспензии. Типичные наполнители, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например лецитин; продукты конденсации алкилен оксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе без ограничения, например, сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли либо с растительным маслом, таким как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо с минеральным маслом, таким как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. В целях обеспечения съедобной масляной суспензии могут быть добавлены в масляную суспензию по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных в настоящем документе выше, и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия дополнитель- 10 030811
но может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе без ограничения, например, антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описаны выше. Типичные консерванты включают в себя без ограничения, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один наполнитель, в том числе без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, например, может быть получена в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (I), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть обеспечена с помощью без ограничения, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Подходящие эмульгирующие средства включают в себя без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно включать гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергируемую фазу составов кремов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, натрия лурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском или другие материалы, хорошо известные в уровне техники.
Соединения формулы (I) и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной форме. Типичные инъекционные формы включают в себя без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.
Составы для парентерального введения могут иметь форму водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, ореховом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической отрасли. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой или водой, или с циклодекстрином (т.е. Captisol), солюбилизацией с совместным растворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизацией (т.е. Tween 80).
Стерильным инъекционным препаратом также могут быть стерильные инъекционные раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении инъекционных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (I) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединение формулы (I) масляной фазы со смесью воды и глицерина и 3) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена согласно способам, уже извест- 11 030811
ным в уровне техники. Например, стерильные водный раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3-бутандиол; а стерильная масляная суспензия может быть получена со стерильным нетоксическим приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такими как, например, стерильные нелетучие масла, например синтетические моно- или диглицериды; и жирными кислотами, такими как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя без ограничения ионные обменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (SEDDS), такие как d-альфа-токоферол полиэтиленгликоля 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Tween, полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностноактивное вещество CREMOPHOR (BASF), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, цинковые соли, коллоидный оксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в настоящем документе.
Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам для получения медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.п. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, получены с кишечнорастворимыми покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Количества вводимых соединений и режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим раскрытием зависят от ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозировки может широко варьировать и может быть определен по стандартной методике с использованием стандартных способов. Может быть приемлемой суточная доза от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена одной-четырьмя дозами в сутки. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу в двухсуточный цикл.
Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим раскрытием обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, приемлемыми для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, акациевой камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может быть обеспечен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим раскрытием содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и необязательно дополнительное средство, выбранное из какого-либо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим раскрытием содержат соединение формулы (I), описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием ингибируют взаимодействие белок/белок PD-1/PD-L1, что приводит к блокированию PD-L1. Блокирование PD-L1 может усиливать иммунный ответ в отношении раковых клеток и инфекционных заболеваний у млекопитающих, в том числе людей.
В одном аспекте настоящее раскрытие относится к лечению субъекта in vivo с использованием со- 12 030811
единения формулы (I) или его соли так, что ингибируется рост злокачественных опухолей. Соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы отдельно для ингибирования роста злокачественных опухолей. В качестве альтернативы соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в сочетании с другими иммуногенными средствами или стандартными видами лечения злокачественной опухоли, описываемыми ниже.
Согласно одному варианту осуществления настоящее раскрытие относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у субъекта, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
Согласно одному варианту осуществления способ, предназначенный для лечения злокачественной опухоли, предусматривает введение больному, при необходимости, этого терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. Примеры злокачественных опухолей включают в себя опухоли, рост которых может быть ингибирован с использованием соединений в соответствии с настоящим раскрытием, в том числе злокачественные опухоли, обычно отвечающие на иммунотерапию. Неограничивающие примеры предпочтительных злокачественных опухолей для лечения включают в себя меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), злокачественную опухоль почки (например, светлоклеточную карциному), злокачественную опухоль предстательной железы (например, гормонорезистентную аденокарциному предстательной железы), злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль толстой кишки и злокачественную опухоль легкого (например, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого). В качестве дополнения настоящее раскрытие включает в себя рефрактерные или рецидивные злокачественные новообразования, рост которых может быть ингибирован с использованием соединений в соответствии с настоящим раскрытием.
Примеры других злокачественных опухолей, которые можно лечить с использованием способов в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя злокачественную опухоль кости, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль кожи, злокачественную опухоль органов головы и шеи, кожную или внутриглазную злокачественную меланому, злокачественную опухоль матки, злокачественную опухоль яичника, злокачественную опухоль прямой кишки, злокачественную опухоль анальной области, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль яичка, злокачественную опухоль матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, злокачественную опухоль пищевода, злокачественную опухоль тонкого кишечника, злокачественную опухоль эндокринной системы, злокачественную опухоль щитовидной железы, злокачественную опухоль паращитовидной железы, злокачественную опухоль надпочечной железы, саркому мягких тканей, злокачественную опухоль мочеиспускательного канала, злокачественную опухоль пениса, хронические или острые лейкозы, в том числе острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфоцитарную лимфому, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль почки или мочеиспускательного канала, карциному почечной лоханки, неоплазму центральной нервной системы (CNS), первичную лимфому CNS, опухолевый ангиогенез, опухоль позвоночника, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, саркому Капоши, эпидермоидную злокачественную опухоль, плоскоклеточную злокачественную опухоль, T-клеточную лимфому, вызванные окружающей средой злокачественные опухоли, в том числе вызванные асбестом, а также комбинации указанных злокачественных опухолей. Настоящее раскрытие также применимо для лечения метастатических злокачественных опухолей, в частности метастатических злокачественных опухолей, которые экспрессируют PD-L1 (Iwai et al. (2005), Int. Immunol. 17:133-144).
Необязательно, соединения формулы (I) или их соли могут быть объединены с другим иммуногенным средством, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (в том числе рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (Не et al. (2004), J. Immunol. 173:4919-28). Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые могут быть использованы, включают в себя пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MART1 и/или тирозиназа, или опухолевые клетки, трансфицированные с экспрессией цитокина GM-CSF.
Показали, что у людей некоторые опухоли являются иммуногенными, такие как меланомы. Предполагают, что за счет повышения порога активации T-клеток с помощью блокирования PD-L1 у хозяина, как ожидается, будут активироваться опухолевые ответы.
Блокирование PD-L1 может быть объединено с протоколом вакцинации. Разработаны многочисленные экспериментальные стратегии для вакцинации против опухолей (см. Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C, 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; see also Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, p. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). Согласно одной из таких стратегий вакцину получают с использованием аутологических или аллогенных опухолевых клеток. Показали, что такие клеточные вакцины являются наиболее эффективными, если опухолевые клетки трансдуцируются с экспрессией GM-CSF. Показали, что GM-CSF является мощным
- 13 030811
активатором антигенной презентации для противоопухолевой вакцинации (Dranoff et al. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:3539-43).
Исследование паттернов генной экспрессии и крупномасштабной генной экспрессии в различных опухолях привело к определению так называемых опухолеспецифических антигенов (Rosenberg, SA. (1999), Immunity, 10: 281-7). Во многих случаях такие опухолеспецифические антигены являются дифференцировочными антигенами, экспрессируемыми в опухолях и в клетке, из которой опухоль возникает, например, меланоцитарные антигены gp100, антигены MAGE и Trp-2. Что еще более важно, многие из этих антигенов, как показано, могут быть мишенями опухолеспецифических T-клеток, обнаруживаемых у хозяина. Блокирование PD-L1 может быть использовано в сочетании с набором рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессируемых в опухоли, с целью получения иммунного ответа на эти белки. Такие белки, как правило, рассматриваются иммунной системой как собственные антигены и, поэтому, являются выносливыми по отношению к ней. Опухолевый антиген также может включать в себя белок теломеразу, который необходим для синтеза теломер хромосом и который экспрессируется более чем в 85% злокачественных опухолей человека, но только в ограниченном числе соматических тканей (Kim, N et al. (1994) Science 266:2011-2013). (Такие соматические ткани могут быть защищены от иммунной атаки различными средствами). Опухолевыми антигенами также могут быть "неоантигены", экспрессируемые в раковых клетках вследствие соматических мутаций, которые приводят к изменению последовательности белка или к образованию слитых белков между двумя неродственными последовательностями (т.е. bcr-abl в хромосоме "Philadelphia") или идиотипа В-клеточных опухолей.
Другие противоопухолевые вакцины могут включать в себя белки из вирусов, участвующих в развитии злокачественных опухолей человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV, HDV и HCV) и вирус герпеса, вызывающий саркому Капоши (KHSV). Другой формой опухолеспецифического антигена, которая может быть использована в сочетании с блокированием PD-L1, являются очищенные белки теплового шока (HSP), выделенные из самой опухолевой ткани. Такие белки теплового шока содержат фрагменты белков из опухолевых клеток, и такие HSP являются высокоэффективными в доставке к антигенпрезентирующим клеткам для элиситирования противоопухолевого иммунитета (Suot, R. & Srivastava, P. (1995), Science, 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997), Science, 278:117120).
Дендритные клетки (DC) являются мощными антигенпрезентирующими клетками, которые могут быть использованы для запуска антигенспецифических ответов. DC могут быть получены ex vivo и нагружены различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (Nestle, F. et al. (1998), Nature Medicine, 4:328-332).
DC также могут быть трансдуцированы генетическими средствами для экспрессии также этих опухолевых антигенов. DC также были слиты непосредственно с опухолевыми клетками с целью иммунизации (Kugler, A. et al. (2000), Nature Medicine, 6:332-336). В способе вакцинации иммунизация с помощью DC может быть с успехом объединена с блокированием PD-L1 для активации более сильных противоопухолевых ответов.
Блокирование PD-L1 также может быть объединено со стандартными видами лечения злокачественных опухолей. Блокирование PD-L1 может быть эффективно объединено с химиотерапевтическими режимами. В таких случаях можно снижать дозу вводимого химиотерапевтического реагента Mokyr, M. et al. (1998), Cancer Research, 58:5301-5304). Примером такой комбинации является комбинация соединения в соответствии с настоящим раскрытием с дакарбазином для лечения меланомы. Другим примером такой комбинации является комбинация соединения в соответствии с настоящим раскрытием с интерлейкином-2 (IL-2) для лечения меланомы. Научное обоснование комбинированного применения блокирования PD-L1 и химиотерапии заключается в том, что клеточная смерть, являющаяся следствием цитотоксического действия большинства химиотерапевтических соединений, должна приводить к повышенным уровням опухолевого антигена в антигенпрезентирующем пути. Другими комбинированными терапевтическими средствами, которые могут приводить к синергизму с блокированием PD-L1 посредством клеточной смерти, являются облучение, хирургическое вмешательство и выключение эндокринной функции. Каждый из этих протоколов создает источник опухолевого антигена у хозяина. Ингибиторы ангиогенеза также могут быть объединены с блокированием PD-L1. Ингибирование ангиогенеза ведет к смерти опухолевых клеток, которые могут направлять опухолевый антиген на путь презентации антигена хозяину.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием также могут быть использованы в комбинации с биспецифическими соединениями, которые нацеливают экспрессирующие Fc-альфа- или Fc-гаммарецепторы эффекторные клетки на опухолевые клетки (см., например, патенты США № 5922845 и 5837243). Биспецифические соединения могут быть использованы для доставки двух отдельных антигенов. Например, биспецифические соединения против Fc-рецептора/опухолевого антигена (например, Her-2/neu) были использованы для нацеливания макрофагов в участки опухоли. Такое нацеливание может более эффективно активировать опухолеспецифические ответы. Т-клеточная составляющая этих ответов может быть увеличена применением блокирования PD-L1. В качестве альтернативы антиген может быть доставлен непосредственно в DC путем применения биспецифических соединений, которые связы- 14 030811
ваются с опухолевым антигеном и со специфическим маркером клеточной поверхности дендритных клеток.
"Уклонение" опухолей от "иммунного надзора" хозяина происходит по большому числу механизмов. Многие из этих механизмов могут быть преодолены путем инактивации белков, которые экспрессируются опухолями и являются иммуносупрессорными. Они включают в себя, среди прочих, TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986), J. Exp. Med. 163:1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992), Immunology Today, 13:198-200) и лиганд Fas (Hahne, M. et al. (1996), Science 274:1363-1365). Ингибиторы, которые связывают и блокируют каждый из этих факторов, могут быть использованы в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим раскрытием для подавления действия подавляющего иммунитет средства и обеспечения противоопухолевых иммунных ответов у хозяина.
Соединения, которые активируют иммунный ответ у хозяина, могут быть использованы в комбинации с блокированием PD-L1. Они включают в себя молекулы на поверхности дендритных клеток, которые активируют функцию DC и презентацию антигена. Соединения против CD40 способны эффективно замещать активность Т-хелперных клеток (Ridge, J. et al. (1998), Nature, 393:474-478) и могут быть использованы в сочетании с блокированием PD-L1 (Ito, N. et al. (2000), Immunobiology, 201(5):527-40). Активирующие соединения против T-клеточных костимулирующих молекул, таких как CTLA-4 (например, патент США № 5811097), ОХ-40 (Weinberg, A. et al. (2000), Immunol. 164:2160-2169), 4-1ВВ (Melero, I. et al. (1997), Nature Medicine, 3:682-685 (1997)) и ICOS (Hutloff, A. et al. (1999), Nature, 397:262-266), также могут обеспечивать повышенные уровни активации T-клеток.
В настоящее время для лечения различных опухолей гемопоэтического происхождения применяется трансплантация костного мозга. Хотя осложнением такого лечения может быть реакция "трансплантат против хозяина", однако, в результате вырабатывания у хозяина ответа "трансплантат против опухоли" может быть достигнут положительный терапевтический эффект. Блокирование PD-L1 может быть использовано для повышения эффективности трансплантированных донору опухолеспецифических T-клеток.
Другие способы в соответствии с настоящим раскрытием используют для лечения больных, которые подвергались действию определенных токсинов или патогенов. Следовательно, другой аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения инфекционного заболевания у субъекта, предусматривающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его солей.
Аналогично применению способа, обсуждаемого выше для лечения опухолей, соединение формулы (I) или его соли могут быть использованы отдельно или в качестве вспомогательного средства в комбинации с вакцинами, в целях стимуляции иммунного ответа на патогены, токсины и аутоантигены. Примеры патогенов, против которых применение указанного терапевтического подхода может быть особенно эффективным, включают в себя патогены, которые не поддаются уничтожению с применением современных вакцин, или патогены, против которых действие стандартных вакцин не является достаточно эффективным. Такими патогенами являются без ограничения HIV, вирус гепатита (А, B, C или D), вирус гриппа, вирус герпеса, Giardia, малярийный плазмодий, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa. Блокирование PD-L1 является особенно применимым против известных инфекций, вызываемых такими патогенами, как HIV, который презентирует измененные антигены в процессе инфицирования. Такие новые эпитопы распознаются как чужеродные при введении, что, таким образом, вызывает сильный T-клеточный ответ, который не снижается под действием негативных сигналов, передаваемых PD-1.
Некоторые примеры патогенных вирусов, вызывающих развитие инфекций, поддающихся лечению способами в соответствии с настоящим раскрытием, включают в себя HIV, вирус гепатита (А, B, C или D), вирусы герпеса (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV и вирус ЭпштейнаБарра), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, ЕСНО-вирусы, риновирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус паротита, ротавирус, вирус кори, вирус коревой краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTLV, вирус денге, папилломавирус, вирус контагиозного моллюска, полиовирус, вирус бешенства, вирус Джеймстаун-Каньон (JC) и вирус арбовирусного энцефалита.
Некоторыми примерами патогенных бактерий, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами в соответствии с настоящим раскрытием, являются хламидии, риккетсии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки, бактерии Klebsiella, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Legionella, Diphtheria, Salmonella, Bacilli, холерный токсин, столбнячный токсоид, ботулинический токсин, токсин сибирской язвы, бактерия, вызывающая чуму; бактерия, вызывающая лептоспироз, и бактерия, вызывающая болезнь Лайма.
Некоторыми примерами патогенных грибов, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами в соответствии с настоящим раскрытием, являются Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.п.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.п.), грибы рода Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
- 15 030811
Некоторыми примерами патогенных паразитов, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами в соответствии с настоящим раскрытием, являются Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi и Nippostrongylus brasiliensis.
Во всех вышеуказанных способах блокирование PD-L1 может быть осуществлено в комбинации с другими формами иммунотерапии, такими как лечение цитокинами (например, интерферонами, GM-CSF, G-CSF, IL-2) или терапия биспецифическими антителами, которые обеспечивают повышение уровня презентации опухолевых антигенов (см., например, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448; Poljak (1994), Structure, 2:1121-1123), вакцины или средства, которые модифицируют генную экспрессию.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут индуцировать и усиливать аутоиммунные ответы. Действительно, индуцирование противоопухолевых ответов с использованием вакцин на основе опухолевых клеток и пептидов, показывает, что многие противоопухолевые ответы вызывают реакции "против своего" (депигментацию, наблюдаемую в меланоме В16, модифицированной антителом против CTLA-4+GM-CSF, van Elsas et al., supra; депигментацию у Trp-2-вакцинированных мышей (Overwijk, W. et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:2982-2987); аутоиммунный простатит, индуцируемый противоопухолевыми клеточными вакцинами TRAMP (Hurwitz, A. (2000) supra), вакцинами на основе меланомного пептидного антигена, и витилиго, наблюдаемое в клинических испытаниях с участием человека (Rosenberg, S.A. and White, D.E. (1996), J. Immunother Emphasis Tumor Immunol. 19(1):814).
Поэтому блокирование PD-L1 в сочетании с использованием различных аутологичных белков может быть взято за основу при разработке протоколов вакцинации, проводимой для эффективного продуцирования иммунных ответов против указанных аутологичных белков в целях лечения заболевания. Так, например, при болезни Альцгеймера наблюдается неадекватная аккумуляция пептида A3 в амилоидных отложениях в головном мозге, и удаление таких амилоидных отложений может быть осуществлено под действием антител против амилоида (Schenk et al., (1999), Nature, 400:173-177).
Для лечения аллергии и астмы в качестве мишеней могут быть также использованы и другие аутологичные белки, такие как IgE, а для лечения ревматоидного артрита могут быть использованы TNFa. И, наконец, антительные ответы против различных гормонов могут быть индуцированы путем применения соединения формулы (I) или его солей. Нейтрализующее антитело, направленное против репродуктивных гормонов, может быть использовано для контрацепции. Возможной целью для вакцинации может быть также ответ, продуцируемый путем вырабатывания нейтрализующего антитела против гормонов и других растворимых факторов, необходимых для роста конкретных опухолей.
Способы, аналогичные описанным выше для применения антитела против PD-L1, могут быть использованы в целях индуцирования терапевтических аутоиммунных ответов для лечения больных с неадекватной аккумуляцией других аутоантигенов, таких как амилоидные отложения, включая A3 при болезни Альцгеймера, цитокины, такие как TNFa и IgE.
Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы для стимуляции антигенспецифических иммунных ответов путем совместного введения соединения формулы (I) или его солей с представляющим интерес антигеном (например, с вакциной). Следовательно, в другом аспекте настоящее раскрытие относится к способу усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, предусматривающему введение субъекту (i) антигена и (ii) соединения формулы (I) или его солей, в целях усиления иммунного ответа на указанный антиген у субъекта. Антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген, происходящий от патогена. Неограничивающими примерами таких антигенов являются антигены, обсуждаемые в вышеприведенных разделах, такие как опухолевые антигены (или противоопухолевые вакцины), обсуждаемые выше, или антигены, происходящие от вирусов, бактерий или других патогенов, описанных выше.
Как было описано ранее, соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены совместно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например с цитотоксическим средством, радиоактивным токсическими средством или подавляющим иммунитет средством. Соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены до, после или одновременно с другим терапевтическим средством или могут быть введены совместно с другими известными терапевтическими средствами, например с противораковой терапией, например облучением. Такие терапевтические средства включают в себя, среди прочих, противоопухолевые средства, такие как доксорубицин (адриамицин), цисплатин, сульфат блеомицина, кармустин, хлорамбуцил, декарбазин и циклофосфамидная соль гидроксимочевины, которые сами по себе являются эффективными только в концентрациях, токсичных или субтоксичных для больного. Цисплатин вводят внутривенно в количестве 100 мг/мл на дозу один раз в четыре недели, а адриамицин вводят внутривенно в количестве 60-75 мг/мл на дозу один раз каждый 21 день. Совместное введение соединения формулы (I) или его солей с химиотерапевтическими средствами обеспечивает два противораковых средства, которые действуют по различным меха- 16 030811
низмам и оказывают цитотоксическое действие на человеческие опухолевые клетки. Такое совместное введение позволяет решать проблемы, связанные с развитием устойчивости к лекарственным средствам или с изменением антигенности опухолевых клеток, которое делает их невосприимчивыми к данному антителу.
Объем настоящего раскрытия также предусматривает наборы, содержащие соединение формулы (I) или их соли и инструкции по применению. Набор дополнительно может содержать по меньшей мере один дополнительный реагент. Обычно такие наборы включают в себя этикетку, на которой приводится инструкция по применению содержимого данного набора. Термин "этикетка" включает в себя любой текст или отпечатанный материал, наклеенный на упаковку или вложенный в упаковку данного набора, или прилагаемый к данному набору в какой-либо иной форме.
Вышеупомянутые другие терапевтические средства, если применяются в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим раскрытием, могут быть использованы, например, в таких количествах, которые указываются в Physicians' Desk Reference (PDR) или иным образом определяются рядовым специалистом в данной области. Согласно способам в соответствии с настоящим раскрытием такое другое терапевтическое средство^) может быть введено до введения соединений в соответствии с настоящим изобретением, одновременно с введением таковых или после введения таковых.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (I) ингибируют взаимодействие PD-1/PD-L1 со значениями IC50, составляющими 20 мкМ или меньше, например, от 0,006 до 20 мкМ, как измерено с помощью анализа связывания PD-1/PD-L1 методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Предпочтительно соединения формулы (I) ингибируют взаимодействие PD-1/PDL1 со значениями IC50, составляющими от 0,006 до 100 нМ.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно определяется последующими примерами. Следует понимать, что примеры представлены исключительно в порядке иллюстрации. Исходя из представленного выше обсуждения и примеров, специалист в данной области техники сможет выявить существенные характеристики настоящего изобретения и, без отступления от его существа и объема, сможет внести различные изменения и модификации для приспособления настоящего изобретения под различные применения и условия. В результате настоящее изобретение не ограничивается иллюстративными примерами, представленными ниже в настоящем документе, а предпочтительно определяется прилагаемой формулой изобретения.
Используемые в настоящем описании следующие термины характеризуются указанными значениями:
TFA - трифторуксусная кислота;
ACN - ацетонитрил; мин - мины;
к. т. - комнатная температура;
RT - время удерживания;
DMAP - 4-Л^-диметиламинопиридин;
EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
DMF - N/N-диметилформамид; ч - час(ы);
EtOAc - этилцетат;
THF - тетрагидрофуран;
EtOH -этанол;
Me - метил;
DMSO - диметилсульфоксид;
AcOH - уксусная кислота;
HATU - (1-[бис-(диметиламино)метилен]-fH-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат).
Для определения конечной чистоты промежуточных продуктов и примеров условия проведения аналитической LC/MS обычно выбирали из следующих способов.
Условия проведения А (способ с использованием ацетонитрила): колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
- 17 030811
Условия проведения М (способ с использованием метанола): колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия проведения Т (способ с использованием TFA): колонка Phenomenex LUNA С18, 2,0x50 мм, частицы 3 мкм; начальный % В=0, конечный % В=100;
время градиента: 4 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин; длина волны: 220 нм;
пара растворителей = вода/метанол + 0,1% TFA, растворитель А=90% вода/10% метанол + 0,1% TFA, растворитель В = 10% вода/90% метанол + 0,1% TFA.
Условия проведения АА (способ с использованием ацетата аммония): колонка Phenomenex LUNA С18, 2,0x50 мм, 3 мкм; начальный % В=0, конечный % В=100; время градиента: 4 мин;
скорость потока: 0,8 мл/мин; длина волны: 220 нм;
пара растворителей=ACN/вода + ацетат аммония, растворитель А = 5% ACN/95% вода + 10 мМ ацетат аммония, растворитель В = 95% ACN/5% вода + 10 мМ ацетат аммония.
Промежуточный продукт. (3-Бром-2-метилфенил)метанол
(см. также Gao, Shuanhu; Wang, Qiaoling; Chen, Chuo J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(4), 1410-1412, вспомогательный материал, S15.)
Растворяли 3-бром-2-метилбензойную кислоту (8,4 г, 39,1 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали на бане с льдом в воде. По каплям в течение 15-20 мин добавляли комплекс боран/тетрагидрофуран (50,8 мл, 50,8 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Добавляли по каплям 50 мл метанола для гашения избытка борана. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Твердое вещество упаривали на роторном испарителе из метанола для удаления остаточного борона. Выделяли 7,8 г бледно-желтого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.
'[ 1-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,53 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 2,45 (с, 3H).
Промежуточный продукт. (2-Метилбифенил-3-ил)метанол
Смесь (3-бром-2-метилфенил)метанола (2,071 г, 10,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (2,51 г, 20,60 ммоль) и комплекса [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (0,084 г, 0,103 ммоль) в толуоле (15,45 мл) и этаноле (5,15 мл) помещали в атмосферу аргона. К этому раствору добавляли 2 М бикарбонат натрия (15,45 мл, 30,9 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли 20 мл этилацетата и 5 мл воды. Органическую часть концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% этилацетатом в гексане, с получением 2 г не совсем белого твердого вещества.
' 11-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,47-7,29 (м, 7H), 7,23 (с, 1H), 4,80 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,63-1,59 (м, 1H).
Промежуточный продукт. (3-(2,3- Дигидробензо^Д 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанол
За 15 мин до использования тетрагидрофуран и 0,5 М водный раствор ортофосфата калия барботировали азотом. В круглодонную колбу емкостью 1 л загружали (2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)бороновую кислоту (5,201 г, 28,9 ммоль), (3-бром-2-метилфенил)метанол (5,00 г, 24,87 ммоль) и
- 18 030811
хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2ил)палладий(П) (также известный как предкатализатор XPhos 2-го поколения, CAS-номер 1310584-14-5, см. Kinzel, Tom; Zhang, Yong; Buchwald, Stephen L. J. Am. Chem Soc. 2010, 132(40), 14073-14075) (0,588 г, 0,747 ммоль), добавляли предварительно дезоксигенированный тетрагидрофуран (124 мл) и 0,5 М водн. раствор ортофосфата калия (124 мл, 62,2 ммоль), помещали в атмосферу азота и дополнительно барботировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли этилацетат (300 мл), затем 200 мл солевого раствора, а затем распределяли реакционную смесь в делительной воронке. Органический экстракт снова промывали (1х) солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель в условиях вакуума с использованием роторного испарителя. Неочищенный продукт реакции (7,84 г темного масла) очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя ступенчатым градиентом 25% этилацетата в гексанах и 30% этилацетата в гексанах. Очищенный продукт (6,19 г, выход 95%) получали в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,37 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,17-7,21 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 2,27 (с, 3H).
Промежуточный продукт. (2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-ил)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали из (3-бром-2-хлорфенил)метанола способом, сходным с описанным для (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола, с выходом 70%.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,49 (дд, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 7,36-7,22 (м, 2H), 7,00-6,86 (м, 3H), 4,84 (ушир. с, 2H), 4,31 (с, 4H), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт. Этил-2-амино-3-хлорбензоат
В круглодонной колбе емкостью 500 мл перемешивали этанол (180 мл) и 2-амино-3-хлорбензойную кислоту (12,0 г, 69,9 ммоль) до получения прозрачного раствора. По каплям в течение 15 мин добавляли серную кислоту (17,5 мл, 328 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь гасили на льду и нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х500 мл). Объединенные органические части промывали солевым раствором (1 х200 мл), сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в условиях вакуума. Получали коричневый остаток. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х100 мл), водой (1 х100 мл), солевым раствором (1х50 мл), сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель в условиях вакуума. Получали 12,5 г коричневого твердого вещества, и использовали его на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,83 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 6,6 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточный продукт. Этил-3-хлор-2-цианобензоат
В круглодонной колбе емкостью 100 мл объединяли этил-2-амино-3-хлорбензоат (1,0 г, 5,01 ммоль) и воду (12 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли соляную кислоту (3,0 мл, 99 ммоль). По каплям в течение 15 мин добавляли раствор нитрита натрия (0,86 г, 12,46 ммоль) в воде (12 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Спустя 1 ч реакционную смесь, содержащую частицы диазония, нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и выдерживали при 0°C для цианирования. Отдельно в круглодонной колбе емкостью 250 мл вместе перемешивали воду (12 мл) и пентагидрат сульфата меди(П) (1,5 г, 6,01 ммоль) с получением голубого раствора. Добавляли толуол (12 мл) и охлаждали смесь до 0°C. Добавляли цианид калия (1,46 г, 22,42 ммоль), и цвет становился коричневым. Эту коричневую смесь нагревали до 60°C. Через капельную воронку медленно в течение 15 мин добавляли полученную выше соль диазония. Температуру соли диазония поддерживали при 0°C. После добавления температуру реакционной смеси поддерживали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали через слой Celite® и промывали слой этилацетатом (2х50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 х100 мл). Объединенные органические части промывали водой (1 х25 мл), солевым раствором (1 х25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением ко- 19 030811
ричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали на колонке с 24 г силикагеля с использованием петролейного эфира/этилацетата в качестве элюента. Продукт элюировался при 10% этилацетата. Собранные фракции упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 66%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,03 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,71 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,80 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Промежуточный продукт. Этил-3-хлор-2-цианобензойная кислота
NC CI
К суспензии этил-3-хлор-2-цианобензоата (3,85 г, 18,37 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (40 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (0,925 г, 22,04 ммоль). Получали прозрачный раствор. Перемешивали в течение 5 ч. Методом TLC (петролейный эфир/этилацетат = 6/4) обнаруживали отсутствие исходного вещества. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и растворяли остаток в 50 мл воды. Значение pH водного слоя корректировали до 1 с использованием 1,5н. соляной кислоты. Выпадало в осадок белое твердое вещество. Перемешивали в течение 15 мин, белое твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали 25 мл воды. Сушили в течение ночи в условиях вакуума. Для удаления влаги, не совсем белое твердое вещество дважды подвергали азеотропной перегонке с 20 мл толуола с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (3,3 г, 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 8,11 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт. 2-Хлор-6-(гидроксиметил)бензонитрил NC CI
К раствору 3-хлор-2-цианобензойной кислоты (500 мг, 2,75 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C добавляли комплекс боран/тетрагидрофуран (2,75 мл, 5,51 ммоль). Перемешивали в течение 5 ч. Реакцию отслеживали методом HPLC и обнаруживали 39% продукта и 58% исходного вещества. Добавляли комплекс боран/тетрагидрофуран (2,75 мл, 5,51 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Мониторинг методом HPLC обнаруживал 71% продукта и 6% исходного вещества. Перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до -5°C, медленно гасили добавлением 5 мл метанола и перемешивали в течение 10 мин при -5°C и в течение 10 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. В неочищенном остатке методом LC/MS обнаруживали частичное восстановление нитрила. Проводили хроматографию на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира и ацетона в качестве элюента. Продукт элюировался при 8% ацетона в петролейном эфире. Собранные фракции упаривали с получением не совсем белого твердого вещества (0,2 г, 42%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,61 (т, J=9,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=9,8, 1,0 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,8, 1,0 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,0 (ушир. с, 1H).
Промежуточный продукт. 2-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-6-(гидроксиметил)бензонитрила способом, сходным с описанным для (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола, с выходом 60%.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 7,49 (дд, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 7,36-7,22 (м, 2H), 7,00-6,86 (м, 3H), 4,84 (ушир. с, 2H), 4,31 (с, 4H), 2,74 (т, J=6,0 Гц, 1H).
Промежуточный продукт.
гидрокси-6-метилбензальдегид
4-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-
Объединяли 2,4-дигидрокси-6-метилбензальдегид (131 мг, 0,858 ммоль), трифенилфосфин (225 мг, 0,858 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанол (200 мг, 0,780 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл), и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,167 мл, 0,858 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенное вещество очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексаны/этилацетат = 5/1).
- 20 030811
Собирали фракции с получением целевого продукта (300 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточный продукт. 3-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формил-3-метилфенокси)метил)бензонитрил
Карбонат цезия (167 мг, 0,512 ммоль), 4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидрокси-6-метилбензальдегид (100 мг, 0,256 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрил (100 мг, 0,512 ммоль) перемешивали в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, нейтрализовали добавлением разбавленной (0,1н.) соляной кислоты и промывали водой и солевым раствором. Сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексаны/этилацетат==1/1^1/2). Собирали фракции с получением белого твердого вещества (90 мг, выход 69,5%).
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,60 (с, 1H), 7,63-7,77 (м, 3H), 7,49-7,58 (м, 1H), 7,33-7,42 (м, 1H), 7,237,32 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,48 (д, 1H), 5,15 (д, 4H), 4,33 (с, 4H), 2,61-2,67 (м, 3H), 2,28 (с, 3H).
Пример 1000. N-(2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамид
К раствору 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-3метилфенокси)метил)бензонитрила (19 мг, 0,0з8 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли №(2-аминоэтил)ацетамид (11,52 мг, 0,113 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли цианборгидрид натрия (7,09 мг, 0,113 ммоль) и уксусную кислоту (2,151 мкл, 0,0з8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи.
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-85% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 13,6 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
LC/MS условия проведения А: 2,07 мин, М+1=592,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,90-7,98 (м, 1H), 7,76-7,84 (м, 3H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,69 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения N-(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамида из 3-((5-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-2-формил-3-метилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина.
- 21 030811
Пример 1001. (R)-2 - (2 - (3 -Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,99 мин, М+1=596,2, M-1=594,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,93-7,97 (м, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,73-6,79 (м, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,02 (ушир. с, 2H), 3,63 (д, 1H), 3,56 (д, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1002. (R)-2 - (2 - (3 -Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,90 мин, М+1=595,3, M-1=593,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (м, 1H),
7,16 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,72-6,79 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,24 (д, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,15 (ушир. с, 2H), 3,83 (д, 1H), 3,58-3,66 (м, 1H), 3,21 (д, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).
Пример 1003. (S)-4 - (2-(3 -Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,87 мин, М+1=609,3, M-1=607,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,80-7,87 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,53-7,54 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,79 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,89-3,93 (м, 1H), 2,90 (с, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,68 (ушир. с, 2H), 2,37 (ушир. с, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,222,31 (м, 1H), 2,20 (с, 3H).
Пример 1004. (S)-1 -(2-(3 -Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,97 мин, М+1=619,3, M-1=617,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 3H), 7,86 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,24 (м, 1H),
7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,80 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,89-3,94 (м, 1H), 3,71 (д, 1H), 3,13 (ушир. с, 1H), 2,93 (ушир. с, 1H), 2,90 (с, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,76 (ушир. с, 2H), 1,45 (ушир. с, 2H).
- 22 030811
Промежуточный продукт. 5-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формил-3-метилфенокси)метил)никотинонитрил
Карбонат цезия (125 мг, 0,384 ммоль), 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидрокси-6-метилбензальдегид (100 мг, 0,256 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (78 мг, 0,512 ммоль) перемешивали при 75°C в течение 3 ч в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексан/этилацетат=1/2^2/1). Собирали фракции с получением 113 мг белого твердого вещества (выход 87%).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,45 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,03 (д, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,75-6,80 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения N-(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамида из 5-((5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-2-формил-3-метилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина.
Пример 1005. N-(2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 1,77 мин, М+1=593,4, M-1=591,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,98 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,17 (с, 1H),
6,93 (д, 1H), 6,74-6,80 (м, 2H), 6,65 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,12 (д, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,56 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Пример 1006. (S)-4-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,68 мин, М+1=610,3, M-1=608,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (ушир. с, 2H), 8,45 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,79 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,86-3,94 (м, 2H), 3,79-3,86 (м, 2H), 2,69 (ушир. с, 2H), 2,38 (д, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (м, 1H), 2,20 (с, 3H).
Пример 1007. (R)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,67 мин, М+1=596,3, M-1=594,3.
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,04 (с, 1H), 9,01 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H),
- 23 030811
6,93 (д, 1H), 6,72-6,80 (м, 3H), 6,65 (с, 1H), 5,20-5,35 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,06-4,16 (м, 2H), 3,78 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).
Пример 1008. (R)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,73 мин, М+1=610,3, M-1=608,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,02 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (д, 1H),
6,93 (д, 1H), 6,70-6,78 (м, 3H), 6,65 (с, 1H), 5,24-5,30 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,03-4,18 (м, 2H), 3,69 (д, 1H), 3,62 (ушир. с, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,29 (с, 3H).
Пример 1009. (S)-1-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,79 мин, М+1=620,2, M-1=618,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (ушир. с, 2H), 8,45 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,80 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,21-5,26 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,29 (с, 4H),
3,93 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 3,13-3,17 (м, 1H), 2,90 (с, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,76 (ушир. с, 2H), 1,46 (ушир. с, 2H).
Пример 1010. (S)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,71 мин, М+1=610,3, M-1=608,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,04 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,72-6,79 (м, 3H), 6,65 (с, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,67 (д, 1H), 3,59 (д, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,28 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид
Объединяли 2,4-дигидроксибензальдегид (3,14 г, 22,75 ммоль), трифенилфосфин (5,97 г, 22,75 ммоль) и (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанол (4,1 г, 20,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждали на бане со льдом в воде. Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (4,33 мл, 22,25 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Избыток растворителя удаляли на роторном испарителе. Реакционную смесь подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 020% этилацетатом в гексанах, с получением целевого продукта (4,2 г, 64%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 11,53 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,51-7,29 (м, 11H), 6,67 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 2,26 (с, 3H).
- 24 030811
Пример 1011. ^)-4-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-
К 2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегиду (32 мг, 0,101 ммоль) добавляли раствор 3-(бромметил)бензонитрила (21,68 мг, 0,111 ммоль) и триэтиламина (15,41 мкл, 0,111 ммоль) в 0,5 мл диметилформамида и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63,9 мг, 0,302 ммоль) и ^)-4-амино-3-гидроксибутановую кислоту (23,95 мг, 0,201 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,0 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Введение пробы 1 - Условия A: LC/MS: 2,0 мин, М+1=537,4, M-1=535,4, ЕМ=536,2.
Введение пробы 2 - Условия проведения М: LC/MS: 3,0 мин, М+1=537,3, M-1=535,4, ЕМ=536,2.
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-de) δ: 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (т,
J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 3H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,34-7,24 (м, 4H), 7,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,69 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,94 (квинт, J=5,8 Гц, 1H), 3,84 (ушир. с, 1H), 2,67 (д, J=3,3 Гц, 2H), 2,38 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,19-1,02 (м, 1H).
Промежуточный продукт. 3-((2-Формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрил
Карбонат цезия (307 мг, 0,942 ммоль), 2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегид (200 мг, 0,628 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрил (185 мг, 0,942 ммоль) нагревали при 75°C в течение 3 ч в диметилформамиде (4 мл). Нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексаны/этилацетат=3/1). Собирали фракции с получением 170 мг указанного в заголовке соединения в виде белой пленки.
LC/MS условия проведения А: 1,5 мин, М+1=434,3, ЕМ=433,2.
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения N-(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамида из 3-((2-формил-5-((2-метилбифенил-3ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные идентификации методом LC/MS представлены в табличной форме.
- 25 030811
Пример 1012. (28,38)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 5,21-5,28 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,95-4,07 (м, 3H), 3,10 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,06 (д, 3H).
Пример 1013. (2R,3R)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[ 1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,69-6,75 (м, 1H), 5,20-5,28 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,964,08 (м, 3H), 3,11 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,06 (д, 3H).
Пример 1014. 2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1015. (2R,3S)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,42-7,51 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 5,19-5,28 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,94-4,04 (м, 2H), 3,87-3,94 (м, 1H), 3,87 (ушир. с, 1H), 3,64 (ушир. с, 2H), 2,96 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,14 (д, 3H).
- 26 030811
Пример 1016. Щ)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (кв, J=7,3 Гц, 3H), 7,26-7,41 (м, 5H), 7,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,21-5,29 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,99-4,16 (м, 2H), 3,91 (с, 1H), 3,75 (дд, J=11,2, 4,2 Гц, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,19 (с, 3H).
Пример 1017. 2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (ушир. с, 1H), 7,87-7,98 (м, 2H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,25-7,49 (м, 8H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,20-5,32 (м, 2H), 5,15 (ушир. с, 2H), 3,99-4,22 (м, 2H), 3,91 (с, 1H), 3,76 (ушир. с, 1H), 3,66 (ушир. с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,19 (с, 3H).
Пример 1018. (В)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,25-7,42 (м, 5H), 7,20 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,20-5,30 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,11 (д, 1H), 4,05 (д, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,91 (с, 1H).
Пример 1019. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,24-7,35 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,65 (д, 1H), 3,56 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,91 (с, 1H), 1,26 (с, 3H).
- 27 030811
Пример 1020. 2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)2-(гидроксиметил)-3-метилбутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 4H), 7,20 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,72 (д, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,07 (д, 1H), 3,98 (д, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,10-2,17 (м, 1H), 0,96 (д, 3H), 0,83 (д, 3H).
Пример 1021. ^)-3-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 4H), 7,20 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,98 (д, 1H), 3,86 (д,
1H), 3,53 (м, 2H), 2,98 (д, 1H), 2,10-2,27 (м, 5H), 1,90 (с, 1H).
Пример 1022. ^)-3-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 4H), 7,20 (д, 1H), 6,81 (с, 1h), 6,70 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,98 (д, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,43 (д, 1H), 2,98 (ушир. с, 1H), 2,11-2,27 (м, 5H).
Пример 1023. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,39 (м, 2H), 7,24-7,35 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
- 28 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1012: (28,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)бензил)амино)-3 гидроксибутановая кислота А 1,89 537,4 535,4
Пример 1013: (2К,ЗК)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксибутановая кислота А 1,9 537,4 535,5
Пример 1014: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси2-метилпропановая кислота А 2,13 537,4 535,4
Пример 1015: (2К,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)бензил)амино)-3 гидроксибутановая кислота А 1,92 537,4 535,4
Пример 1016: (К)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)бензил)амино)-3 гидроксипропановая кислота А 1,98 523,3 521,4
Пример 1017: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 2,01 523,3 521,3
Пример 1018: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 1,87 523,3 521,3
Пример 1019: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,93 537,4 535,3
Пример 1020: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-2(гидроксиметил)-З-метилбутановая кислота А 2,06 565,4 563,4
Пример 1021: (8)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-4гидроксибутановая кислота А 1,85 537,3 535,3
Пример 1022: (К)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-4гидроксибутановая кислота А 1,85 537,3 535,4
Пример 1023: (К)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,89 537,4 535,3
Пример
этил)ацетамид
1335. ^(2-((2-Метокси-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-
Метилйодид (65 мг) растворяли в 3 мл DMF. 2-Гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегид (0,016 г, 0,05 ммоль) и карбонат калия (0,021 г, 0,150 ммоль) объединяли в 0,5 мл метилйодида (6,25 мкл, 0,100 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через 500 мг SPE-колонку StratoSpheres™ PL-Thiol MP, со- 29 030811
держащую 1,5 ммоль свободного тиола для перехвата остаточного метилйодида. Колонку предварительно увлажняли метанолом. Реакционную смесь оставляли проходить через колонку под действием силы тяжести и дополнительно элюировали 1 мл метанола. Элюент объединяли с ^(2-аминоэтил)ацетамидом (0,015 г, 0,150 ммоль) и триацетоксиборгидридом натрия (0,032 г, 0,150 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Данные LC/MS-анализа соответствовали смеси исходного вещества и невосстановленного имина (М+1=417). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,032 г, 0,150 ммоль) и ^(2-аминоэтил)ацетамид (0,015 г, 0,150 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 25 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,4 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
LC/MS условия проведения А: 1,68 мин, М+1=419,4.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,86-7,80 (м, 1H), 7,46 (т, J=7,3 Гц, 3H), 7,39 (с, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,20 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,64-6,59 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,13 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,55-2,52 (м, 2H), 2,21 (с, 3H).
Примеры 1024-1120 получали с использованием двухстадийной методики, описанной для примера 1335. ^(2-((2-Метокси-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид.
Для алкилирования кислорода фенола вместо метилйодида использовали соответствующий алкилбромид, а для восстановительного аминирования использовали ^(2-аминоэтил)ацетамид с получением целевого примера. Данные идентификации представлены в таблице после примеров.
Пример 1024. ^(2-((2-(Бензилокси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1025. амино)этил)ацетамид
^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((3-метилбензил)окси)бензил)-
Пример 1026. ^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1027. ^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-пропоксибензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1028. ^(2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 30 030811
Пример 1029. ^(2-((2-((4-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1Д '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1030. ^(2-((2-(2-Гидроксиэтокси)-4-((2-метил-[1Д'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1031. 2-(2-(((2-Ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)ацетамид
Пример 1032. Метил-5-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)пентаноат
Пример 1033.
фенэтоксибензил)амино)этил)ацетамид
^(2-((4-((2-Метил-[1Д'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-
Пример 1035. ^(2-((2-(3-Гидроксипропокси)-4-((2-метил-[1Д'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1036. Метил-4-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)бутаноат
- 31 030811
Пример 1037. ^(2-((2-((3-(Гидроксиметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1038. ^(2-((2-((2-(Гидроксиметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1039. 4-((2-(((2-Ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензамид
Пример 1040. ^(2-((2-((4-Ацетилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1041. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1042. ^(2-((2-(3-Метоксипропокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1043. 4-((2-(((2-Ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензойная кислота
Пример 1044. ^(2-((2-Этокси-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1045. ^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 32 030811
Пример 10дб. И-(2-((2-((д-(трет-Бутил)бензил)окси)-д-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 10д7. И-(2-((д-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((д-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 10д8. И-(2-((2-((2-Фторбензил)окси)-д-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 10д9. И-(2-((2-((2,6-Дифторбензил)окси)-д-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1050. И-(2-((2-((3-Фторбензил)окси)-д-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1051. И-(2-((д-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((3-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1052. И-(2-((д-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((д-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1053. И-(2-((2-((2-Хлорбензил)окси)-д-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 33 030811
Пример 1054. ^(2-((2-((3-Хлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1055. ^(2-((2-((2-Цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1056. ^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(нафталин-2-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1057. амино)этил)ацетамид
Пример 1058. амино)этил)ацетамид
^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-нитробензил)окси)бензил)-
^(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((4-нитробензил)окси)бензил)-
F
Пример 1059. ^(2-((2-((3,4-Дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Н
Пример 1060. ^(2-((2-((2,5-Дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1061. ^(2-((2-((3,5-бис-(Трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 34 030811
Пример 1062. Ы-(2-((2-((3,5-Дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1063. N-( 2-((4-( (2-Метил-|1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(нафталин-1-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1064. Ы-(2-((2-((2,4-Дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1065. Ы-(2-((2-((3,5-Диметилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1066. N-(2-((4-((2-Метил-|1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
о
Пример 1067. Метил-4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)бензоат
н
Пример 1068. Ы-(2-((2-((4-Хлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1069. Ы-(2-((2-((3,4-Дихлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 35 030811
Пример 1070. К-(2-((2-((2-Фтор-3-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[ 1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
F
Пример 1071. К-(2-((2-((2,3-Дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Н
Пример 1072. К-(2-((2-((3-Хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1073. К-(2-((2-((3-Бензоилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1074. амино)этил)ацетамид
К-(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(хинолин-8-илметокси)бензил)-
Пример 1075. амино)этил)ацетамид
К-(2-((2-((4-Фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-
Пример 1076. амино)этил)ацетамид
К-(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((3-нитробензил)окси)бензил)-
- 36 030811
Пример 1077. №(2-((2-((3-(2-Фторфенокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1078. №(2-((2-((3-(4-Фторфенокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1079. №(2-((2-((2-Фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1080. №(2-((2-((2-Фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1081. №(2-((2-((3-Фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
F
Пример 1082. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((3-(трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Н
- 37 030811
Пример 1083. №(2-((2-((4-Хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1084. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1085. №(2-((2-((2-(Дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1086. №(2-((2-((3-Метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1087. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-(трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1088. №(2-((2-((4-(Дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1089. №(2-((2-((2'-Циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1090. амино)этил)ацетамид
№(2-((2-((4-Метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)-
- 38 030811
Пример 1091. ^(2-((2-((3-Хлор-5-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1092. №(2-((2-((2,6-Дифтор-3-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1093. №(2-((2-((4-Фтор-3-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1094. №(2-((2-((2-Фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1095. №(2-((2-((5-Циано-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1096. №(2-((2-((3-Фтор-5-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1097. №(2-((2-((4-Бром-2-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 39 030811
Пример 1098. №(2-((2-((Ш-Индазол-5-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1099. №(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)Ш-индазол-5-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1100. №(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(пиримидин-4-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1101. Метил-2-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)фенил)ацетат
Пример 1102. №(2-((2-((Ш-Индазол-6-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1103. Метил-3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)-4-фторбензоат
Пример 1104. №(2-((2-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
- 40 030811
Пример 1105. трет-Бутил-3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)бензоат
Пример 1106. №(2-((2-((3-Фтор-5-(трифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1107. ^(2-((2-((3,5-Диметоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1108. №(2-((2-((4-Фтор-3-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1109. №(2-((2-((5-Хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1110. №(2-((2-((3-Хлор-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
CI
Пример 1111. ^(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(пиридин-4илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
- 41 030811
Пример 1112. №(2-((2-((3-(1И-пиррол-1-ил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1113. №(2-((2-((3-Фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1114. №(2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1115. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((5-метилизоксазол-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1116. №(2-((2-((3-(Дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Пример 1117. №(2-((4-((2-Метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Пример 1118. №(2-((2-(Изохинолин-1-илметокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 42 030811
Пример 1119. трет-Бутил-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)фенил)карбамат
Пример 1120. ^)-^(2-((4-((2-Метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((5-оксопирролидин-2ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
н
Данные LC/MS-идентификации примеров
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1024: Ы-(2-((2-(бензилокси)-4-((2-метил-[1,Гбифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,13 495,4
Пример 1025: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((3-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,17 509,4
Пример 1026: К-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)амино)этил)ацетамид А L91 487,4
Пример 1027: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-пропоксибензил)амино)этил)ацетамид А 1,96 447,4
Пример 1028: М-(2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,98 520,3
- 43 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1029: М-(2-((2-((4-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,13 520,2
Пример 1030: К-(2-((2-(2-гидроксиэтокси)-4-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,64 449,4
Пример 1031: 2-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)ацетамид М 2,55 462,4
Пример 1032: метил-5-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)5-((2-метил- [1,1 '-бифенил]-3 -ил)метокси)фенокси)пентаноат А 2,14 519,4
Пример 1033: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-фенэтоксибензил)амино)этил)ацетамид М 3,12 509,4
Пример 1034: метил-3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензоат М 3,06 553,6
Пример 1035: М-(2-((2-(3-гидроксипропокси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,82 463,4
Пример 1036: метил-4-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)бутаноат М 2,97 505,4
Пример 1037: М-(2-((2-((3-(гидроксиметил)бензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,83 525,4
Пример 1038: М-(2-((2-((2-(гидроксиметил)бензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,89 525,5
Пример 1039: 4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензамид М 2,83 538,4
- 44 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1040: М-(2-((2-((4-ацетилбензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,09 537,4
Пример 1041: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,9 573,4
Пример 1042: М-(2-((2-(3-метоксипропокси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,04 477,4
Пример 1043: 4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензойная кислота А 1,71 539,4
Пример 1044: К-(2-((2-этокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,76 433,5
Пример 1045: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,16 509,3
Пример 1046: М-(2-((2-((4-(трет-бутил)бензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,35 551,1
Пример 1047: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((4-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,17 509,4
Пример 1048: М-(2-((2-((2-фторбензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид КД 1V± а по ci а л U ±U,~r
Пример 1049: М-(2-((2-((2,6-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид м 3,08 531,2
Пример 1050: М-(2-((2-((3-фторбензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид м 3,08 513,4
- 45 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1051: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((3-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,16 563,4
Пример 1052: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((4-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,22 563,2
Пример 1053: М-(2-((2-((2-хлорбензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,4 529,2
Пример 1054: М-(2-((2-((3-хлорбензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,16 529,2
Пример 1055: М-(2-((2-((2-цианобензил)окси)-4-((2-метил[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,98 520,3
Пример 1056: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(нафталин-2-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,24 545,3
Пример 1057: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((2-нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,06 540,2
Пример 1058: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((4-нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,05 540,3
Пример 1059: М-(2-((2-((3,4-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,28 531,2
Пример 1060: ]\[-(2-((2-((2,5-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,09 531,2
- 46 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1061: К-(2-((2-((3,5-бис(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,37 631,2
Пример 1062: М-(2-((2-((3,5-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,26 531,4
Пример 1063: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(нафталин-1 -илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,24 545,4
Пример 1064: М-(2-((2-((2,4-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,12 531,4
Пример 1065: М-(2-((2-((3,5-диметилбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,27 523,4
Пример 1066: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2-(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,23 563,4
Пример 1067: метил-4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензоат М 3,04 553,4
Пример 1068: М-(2-((2-((4-хлорбензил)окси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,23 529,4
Пример 1069: М-(2-((2-((3,4-дихлорбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,24 563,6
- 47 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1070: К-(2-((2-((2-фтор-3-метилбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,2 549,6
Пример 1071: М-(2-((2-((2,3-дифторбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,25 531,4
Пример 1072: М-(2-((2-((3-хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,2 547,4
Пример 1073: М-(2-((2-((3-бензоилбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,15 599,4
Пример 1074: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(хинолин-8-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,07 546,4
Пример 1075: М-(2-((2-((4-фторбензил)окси)-4-((2-метил[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,07 513,4
Пример 1076: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((3-нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,23 540,2
Пример 1077: М-(2-((2-((3-(2-фторфенокси)бензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,24 605,6
Пример 1078: М-(2-((2-((3-(4-фторфенокси)бензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,27 605,6
- 48 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1079: К-(2-((2-((2-фтор-3-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,19 581,6
Пример 1080: М-(2-((2-((2-фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,18 581,6
Пример 1081: М-(2-((2-((3-фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,2 581,6
Пример 1082: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((3-(трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,21 579,4
Пример 1083: К-(2-((2-((4-хлор-2-(трифторметил)хинолин6-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,42 648,4
Пример 1084: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,74 573,3
Пример 1085: М-(2-((2-((2-(дифторметокси)бензил)окси)-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,09 561,8
Пример 1086: М-(2-((2-((3-метоксибензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,07 525,3
Пример 1087: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((2(трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,24 579,3
- д9 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1088: К-(2-((2-((4-(дифторметокси)бензил)окси)-4((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,2 561,4
Пример 1089: М-(2-((2-((2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,11 596,4
Пример 1090: М-(2-((2-((4-метоксибензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,16 525,3
Пример 1091: М-(2-((2-((3-хлор-5-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,21 547,3
Пример 1092: К-(2-((2-((2,6-дифтор-3-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,16 561,3
Пример 1093: М-(2-((2-((4-фтор-3-метоксибензил)окси)-4((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,17 543,3
Пример 1094: М-(2-((2-((2-фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,15 527,3
Пример 1095: М-(2-((2-((5-циано-2-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,96 538,3
Пример 1096: М-(2-((2-((3-фтор-5-метоксибензил)окси)-4((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,11 543,4
- 50 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1097: М-(2-((2-((4-бром-2-цианобензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,15 600,3
Пример 1098: М-(2-((2-((1Н-индазол-5-ил)метокси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,91 535,6
Пример 1099: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол5-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,09 619,4
Пример 1100: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(пиримидин-4-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,81 497,3
Пример 1101: метил-2-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)фенил)ацетат М 2,98 567,3
Пример 1102: М-(2-((2-((1Н-индазол-6-ил)метокси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,93 535,3
Пример 1103: метил-3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)-4-фторбензоат М 3,1 571,4
Пример 1104: К-(2-((2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метокси)-4-((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,81 501,5
Пример 1105: трет-бутил-3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензоат М 3,27 595,4
- 51 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1106: К-(2-((2-((3-фтор-5-(трифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,24 597,3
Пример 1107: К-(2-((2-((3,5-диметоксибензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,09 555,6
Пример 1108: М-(2-((2-((4-фтор-3-метилбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,15 527,6
Пример 1109: М-(2-((2-((5-хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,14 547,6
Пример 1110: К-(2-((2-((3-хлор-4-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,15 547,6
Пример 1111: М-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)-2-(пиридин-4-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,68 496,5
Пример 1112: К-(2-((2-((3-(1Н-пиррол-1-ил)бензил)окси)-4((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3,18 560,6
Пример 1113: К-(2-((2-((3-фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,14 527,6
Пример 1114: К-(2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((2метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,99 538,5
- 52 030811
Пример Способ LC/MS Время удерживания (мин) М+1
Пример 1115: К-(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,82 500,5
Пример 1116: К-(2-((2-((3-(дифторметокси)бензил)окси)-4((2-метил-[ 1, Г-бифенил] -3 -ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 2,08 561,5
Пример 1117: ]Х-(2-((4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3ил)метокси)-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,8 496,3
Пример 1118: И-(2-((2-(изохинолин-1-илметокси)-4-((2метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 3 546,6
Пример 1119: трет-бутил-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)фенил)карбамат А 2,28 610,5
Пример 1120: (8)-1\Г-(2-((4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3ил)метокси)-2-((5-оксопирролидин-2-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид А 1,61 502,5
Промежуточный продукт. 4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегид
Объединяли 2,4-дигидроксибензальдегид (0,356 г, 2,58 ммоль), трифенилфосфин (0,675 г, 2,58 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанол (0,6 г, 2,341 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали на бане со льдом в воде. Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,501 мл, 2,58 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Избыток растворителя удаляли на роторном испарителе. Реакционную смесь, содержащую продукт, очищали на силикагеле с использованием этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 56%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 11,52 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2Н, совпадает с пиком остаточного хлороформа), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,69-6,63 (м, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,33 (с, 4H), 2,28 (с, 3H).
Пример 1121. (S)-4-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
К 3-(бромметил)бензонитрилу (21,56 мг, 0,110 ммоль) и 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегиду (37,6 мг, 0,1 ммоль) добавляли раствор триэтиламина (15,33 мкл, 0,110 ммоль) в диметилформамиде (1000 мкл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63,6 мг, 0,300 ммоль) и ^)-4-амино-3гидроксибутановую кислоту (23,82 мг, 0,200 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
- 53 030811
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 3,1 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
LC/MS условия проведения А: 1,7 мин, M+l=595,3, M-1=593,2, EM=594,2.
LC/MS условия проведения М: 3,0 мин, М+1=595,3, М-1=593,3, ЕМ=594,2.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80-6,73 (м, 3H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,91 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,84-3,69 (м, 2H), 2,62 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,41-2,22 (м, 2H), 2,20 (с, 3H).
Следующие примеры получали способом, сходным с описанным для получения (S)-4-(2-(3цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3гидроксибутановой кислоты из 3-((5-(3-(2,3-дигидробензо^ЦД] диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1122. (R)-2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
Л-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,34 (д, 1H),
7,23 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,82 (ушир. с, 1H), 6,69-6,80 (м, 3H), 5,20-5,29 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,12 (д, 1H), 4,05 (д, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,71-3,80 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,18 (ушир. с, 1H), 2,19 (с, 3H).
Пример 1123. (2R,3 S)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Пример 1124. 2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
- 54 030811
Пример 1125. (2R,3R)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,33 (д, 1H),
7,24 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,68-6,84 (м, 4H), 5,20-5,28 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,944,08 (м, 3H), 3,10 (д, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,06 (д, 3H).
Пример 1126. (S)-3-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (метанол-^) δ: 7,93 (с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,68-7,73 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,14-7,24 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,67-6,76 (м, 3H), 5,30 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,34 (д, 1H), 4,29 (с, 4H), 4,21 (д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,35-3,44 (м, 2H), 2,39-2,57 (м, 2H), 2,22 (с, 3H).
Пример 1127. (Я)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-
Ή-ЯМР (метанол^) δ: 8,00 (с, 2H), 7,87-7,96 (м, 2H), 7,71 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,33-7,44 (м, 2H), 7,14-7,23 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,70-6,77 (м, 3H), 5,29 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,25 (с, 2H), 3,95 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,45 (с, 3H).
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,68-6,77 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,63 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 3,18 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,91 (с, 1H), 1,26 (с, 3H).
- 55 030811
Пример 1129. (Р)-3-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (метанол-Q) δ: 7,94 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,147,24 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,69-6,77 (м, 3H), 5,31 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,32-4,38 (м, 1H), 4,29 (с, 4H), 4,17-4,25 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,36-3,43 (м, 2H), 2,40-2,58 (м, 2H), 2,22 (с, 3H).
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1122: (К)-2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановая кислота А 1,8 581,3 579,4
Пример 1123: (21<,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота М 2,76 595,4 593,5
Пример 1124: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,75 595,3 593,4
Пример 1125: (2К,ЗК)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,8 595,4 593,4
Пример 1126: (8)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота А 1,76 595,3 593,3
Пример 1127: (К)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,87 595,3 593,4
Пример 1128: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь1 [ 1,41 диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,79 595,3 593,4
Пример 1129: (К)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота А 1,67 595,6 593,7
- 56 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1123: (2К,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота М 2,76 595,4 593,5
Пример 1124: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,75 595,3 593,4
Пример 1125: (2К,ЗК)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,8 595,4 593,4
Пример 1126: (8)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота А 1,76 595,3 593,3
Пример 1127: (К)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,87 595,3 593,4
Пример 1128: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,79 595,3 593,4
Пример 1129: (К)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота А 1,67 595,6 593,7
Промежуточный продукт. 2-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формилфенокси)метил)изоникотинонитрил
Карбонат цезия (173 мг, 0,531 ммоль), 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидрокси-6-метилбензальдегид (100 мг, 0,256 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрил (81 мг, 0,531 ммоль) перемешивали в диметилформамиде при 75°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.) и промывали водой и солевым раствором. Сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и удаляли растворитель на роторном испарителе. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексаны/этилацетат=2/3). Собирали фракции с получением белого твердого вещества (18 мг, выход 13,8%).
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования из 2-((5-(3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-формилфенокси)метил)-изоникотинонитрила и соответствующего амина с использования способа, сходного с описанным для получения (S)-4-(2-(3цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3гидроксибутановой кислоты.
- 57 030811
Пример 1130. №(2-(2-((4-Цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 1,87 мин, М+1 =579,3.
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 8,85 (д, 1H), 7,91-8,04 (м, 1H), 7,72-7,91 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,71-6,82 (м, 3H), 6,66 (д, 1н), 5,30 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,71 (м,
2н), 3,11-3,19 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,19 (с, 3н), 1,77 (с, 3H).
Пример 1131. Щ)-2-(2-((4-Цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-
LC/MS условия проведения А: 1,81 мин, М+1=596,2, M-1=594,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,84 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,70-6,79 (м, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,29 (с, 4Н), 4,06 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н).
Пример 1132. ^)-1-(2-((4-Цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-
LC/MS условия проведения А: 1,81 мин, М+1=606,3, M-1=604,3.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,84 (д, 1Н), 8,09 (с, 1H), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,68-6,82 (м, 4Н), 5,28-5,33 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,29 (с, 4Н), 4,02 (д, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 3,17 (д, 1Н), 3,00 (ушир. с, 1Н), 2,44 (ушир. с, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,83 (ушир. с, 1Н), 1,76 (ушир. с, 1Н), 1,53 (ушир. с, 3Н), 1,37 (ушир. с, 1Н).
Промежуточный продукт. 3-((2-Формил-3-метокси-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрил
Карбонат цезия (112 мг, 0,344 ммоль), 2-гидрокси-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегид (40 мг, 0,115 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрил (67,5 мг, 0,344 ммоль) нагревали при 75°C в течение ночи в диметилформамиде (1 мл). Нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=2/1). Собирали фракции с получением 28 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пленки.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10,31 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=19,6, 7,9 Гц, 2Н), 7,69-7,58 (м,
- 58 030811
1H), 7,54-7,44 (м, 3H), 7,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Пример 1133. ^)-4-((2-((3-Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[ 1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Раствор 3-((2-формил-3-метокси-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила (26 мг, 0,056 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) объединяли с ^)-4-амино-3гидроксибутановой кислотой (20,04 мг, 0,168 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия 10,6 мг, 0,168 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (3,21 мкл, 0,056 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 7 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 12,3 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,21 (д, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 3,76-3,99 (м, 4H), 2,63 (д, 2H), 2,55 (с, 2H), 2,34 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,91 (с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 2,03 мин, М+1=567,4, M-1=565,4, ЕМ=566,2.
Следующие примеры получали способом, сходным с описанным для получения (S)-4-((2-((3цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты из 3-((2-формил-3-метокси-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина путем восстановительного аминирования. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1134. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,78-7,93 (м, 3H), 7,57-7,65 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,39 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,21 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,22-5,27 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,04-4,16 (м, 2H), 3,91 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,72 (ушир. с, 1H), 3,57-3,65 (м, 1H), 3,09 (ушир. с, 1H), 2,21 (с, 3H).
Пример 1135. (2R,3S)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (ушир. с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,47 (ушир. с, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,21 (д, 1H), 6,52 (ушир. с, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 5,23 (д, 2H), 5,18 (ушир. с, 2H), 4,07 (ушир. с, 2H), 3,89-3,99 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,75-3,96 (м, 5H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,21 (ушир. с, 3H), 1,16 (д, 3H).
- 59 030811
Пример 1136. (28,38)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,43-7,51 (м, 3H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,21 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,24 (д, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,07-4,18 (м, 2H), 3,99-4,07 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,10 (д, 1H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,04 (д, 3H).
Пример 1137. 2-((2-((3 -Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,20-7,23 (м, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,15-5,28 (м, 3H), 4,05 (с, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,53 (д, 1H), 2,20 (с, 2H), 1,24 (с, 2H).
Пример 1138. (2R,3R)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,43-7,51 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,21 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,16-5,25 (м, 4H), 4,02 (ушир. с, 2H), 3,91 (ушир. с, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,88-2,98 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,05 (д, 3H).
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1134: (К)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6метокси-4-((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3-ил)метокси)бензил)амино)-3 -гидроксипропановая кислота А 1,92 553,5 551,5
Пример 1135: (2К,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6метокси-4- ((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3 -и л)метокси) бензил)амино)-3 -гидроксибутановая кислота А 1,96 567,5 565,5
Пример 1136: (28,38)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6метокси-4- ((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3 -и л)метокси) бензил)амино)-3 -гидроксибутановая кислота А 2,08 567,4 565,5
Пример 1137: 2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,96 567,3 565,3
Пример 1138: (2К,ЗК)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6метокси-4- ((2-метил- [1,1 '-бифенил] -3 -и л)метокси) бензил)амино)-3 -гидроксибутановая кислота А 1,93 567,4 565,4
- 60 030811
Промежуточный продукт. 3-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формил-3-метоксифенокси)метил)бензонитрил
Смесь карбоната цезия (120 мг, 0,369 ммоль), 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидрокси-6-метоксибензальдегида (100 мг, 0,246 ммоль) и 3-(бромметил)бензонитрила (72,4 мг, 0,369 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) нагревали при 75°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=2/1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде белой пленки.
11-Я\]|> (400 МГц, хлороформ-d) δ: 10,47 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 1H), 7,79-7,75 (м, 1H), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,31-7,29 (м, 2Н частично перекрывается пиком хлороформа), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,86-6,83 (м, 1H), 6,82-6,77 (м, 1H), 6,31-6,25 (м, 1H), 6,24-6,18 (м, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,34 (с, 4H), 3,94 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
Пример 1139. (Я)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
К раствору 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-3метоксифенокси)метил)бензонитрила (20 мг, 0,038 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли (Я)-2-амино-3-гидроксипропановую кислоту (12,09 мг, 0,115 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (7,23 мг, 0,115 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,195 мкл, 0,038 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-85% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 6,5 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (ушир. с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,70-6,84 (м, 2H), 6,48 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,20-5,30 (м, 2H), 5,16 (ушир. с, 2H), 4,29 (ушир. с, 4H), 4,06-4,21 (м, 2H), 3,74-3,82 (м, 1H), 3,60-3,64 (м, 1H), 3,13 (ушир. с, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,22 (ушир. с, 3H).
LC/MS условия проведения А: 1,85 мин, М+1=611,4, M-1=609,4, ЕМ=610,2.
Следующие примеры получали способом, сходным с описанным для получения (R)-2-((2-((3цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты из 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-3-метоксифенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
- 61 030811
Пример 1140. ^)-4-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,24 (м, 1H),
7,18 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,71-6,82 (м, 2H), 6,48 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,28-4,28 (м, 1H), 4,29 (с, 4H), 3,84-3,93 (м, 1H), 3,82 (ушир. с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,62 (д, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,22 (с, 3H).
Пример 1141. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (ушир. с, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,72-6,82 (м, 2H), 6,52 (ушир. с, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 5,20-5,30 (м, 2H), 5,16 (ушир. с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,06-4,22 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,78 (д, 1H), 3,58-3,67 (м, 1H), 3,13 (ушир. с, 1H), 2,22 (с, 3H).
Пример 1142. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,24 (м, 1H),
7,18 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,20-5,29 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,66 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1140: (8)-4-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,8 625,5 623,3
Пример 1141: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота А 1,82 611,3 609,4
Пример 1142: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6-метоксибензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,86 625,4 623,4
- 62 030811
Промежуточный продукт. 5-(2-Формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)пентаннитрил
Карбонат цезия (115 мг, 0,353 ммоль), 2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегид (75 мг, 0,236 ммоль) и 5-хлорвалеронитрил (41,5 мг, 0,353 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) нагревали при 75°C в течение ночи. Смесь фильтровали и нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.). Промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=3/1). Собирали фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, с получением бесцветной пленки.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10,24 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,44 (м, 3H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,35-7,28 (м, 3H), 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,19 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,51 (ушир. с, 3H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,83-1,72 (м, 2H).
Пример 1143. Щ)-2-((2-(4-Цианобутокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксипропановая кислота
Раствор 5-(2-формил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)пентаннитрила (20 мг, 0,050 ммоль) и Щ)-2-амино-3-гидроксипропановой кислоты (15,78 мг, 0,150 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (9,44 мг, 0,150 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,87 мкл, 0,050 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 14,6 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 98%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,46 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,68 (д, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,98-4,12 (м, 4H), 3,77 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,17 (д, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,84-1,93 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 2H).
LC/MS условия проведения М: 2,81 мин, М+1=489,5, M-1=487,6, ЕМ=488,2.
Пример 1144. ^)-4-((2-(4-Цианобутокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановая кислота
Раствор 5-(2-формил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)пентаннитрила (20 мг, 0,050 ммоль) и ^)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты (17,89 мг, 0,150 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (9,44 мг, 0,150 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,87 мкл, 0,050 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препара- 63 030811
тивной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-100% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 10,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,47 (м, 3H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,03 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 4H), 2,40 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,91 (с, 1H), 1,81-1,88 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 2H).
LC/MS условия проведения А: 2,0 мин, М+1=503,3, M-1=501,3, ЕМ=502,3.
Промежуточный продукт. 4-((2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2гидроксибензальдегид
Объединяли 2,4-дигидроксибензальдегид (212 мг, 1,538 ммоль), трифенилфосфин (404 мг, 1,538 ммоль) и (2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)фенил)метанол (387 мг, 1,399 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и охлаждали на бане со льдом в воде. Добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (0,299 мл, 1,538 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Полученный желтый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть концентрировали на роторном испарителе. Проводили хроматографию на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах). Фракции, содержащие согласно данным LC/MS-анализа соединение с целевой массой, объединяли. Согласно данным ЯМР предполагали смесь продуктов (два пика альдегида). Это вещество (368 мг) использовали без дополнительной очистки для получения 3-((5-((2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрила.
Промежуточный продукт. 3-((5-((2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрил
Растворяли 4-((2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2гидроксибензальдегид (368 мг, 0,927 ммоль) и карбонат цезия (604 мг, 1,855 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Добавляли 3-(бромметил)бензонитрил (273 мг, 1,391 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение уикенда. Разбавляли 100 мл диэтилового эфира, и формировался осадок. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Ресуспендировали в этилацетате и наносили на силикагель. Проводили хроматографию остатка на 40 г силикагеля (0-100% этилацетат в гексанах). Продукт проявлялся в виде сглаженного пика, связанного с плохой растворимостью. Указанное в заголовке соединение (180 мг, 38%) выделяли в виде белого твердого вещества после удаления растворителя.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 10,28 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,90-7,80 (м, 3H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,42 (д, J=16,1 Гц, 2H), 6,99-6,77 (м, 5H), 5,35 (д, J=14,2 Гц, 4H), 4,30 (с, 4H).
Пример 1145. (S)-1-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Объединяли цианборгидрид натрия (6,87 мг, 0,109 ммоль), ^)пиперидин-2-карбоновую кислоту (10,60 мг, 0,082 ммоль) и 3-((5-((2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрил (28 мг, 0,055 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) и уксусной кислоте (0,050 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
- 64 030811
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 35-75% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 9,5 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
LC/MS условия проведения А: 1,8 мин, М+1=625,3, M-1=623,3, ЕМ=624,2.
LC/MS условия проведения М: 2,8 мин, М+1=625,3, M-1=623,3, ЕМ=624,2.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 2H), 7,83 (дд, J=19,1, 7,7 Гц, 2H), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,35 (дд, J=13,9, 8,1 Гц, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,98-3,71 (м, 3H), 2,96 (ушир. с, 1H), 2,41 (ушир. с, 1H), 1,87-1,67 (м, 2H), 1,58-1,31 (м, 4H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(4-(2-хлор3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3-цианобензилокси)бензил)пиперидин-2карбоновой кислоты из 3-((5-((2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-идентификации представлены в табличной форме.
Пример 1146. (R)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из ^)-2-амино-3-гидроксипропановой кислоты. Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (т,
J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,70 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,30-5,22 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 4,13-4,01 (м, 2H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,65 (дд, J=11,3, 6,7 Гц, 1H), 3,18 (т, J=5,5 Гц, 1H).
Пример 1147. (S)-4-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из ^)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,90-7,78 (м, 2H), 7,67-7,60 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц,
1H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,90-6,85 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,67 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,97-3,92 (м, 1H), 3,88-3,78 (м, 2H), 2,66 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,44-2,36 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H).
Пример 1148. (R)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из ^)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,45-7,34 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,89- 65 030811
6,85 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73-6,66 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 4,01 (с, 2H), 3,68-3,61 (м, 1H), 3,56 (д, J=11,4 Гц, 1H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1149. (S)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из (Б)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,89-6,85 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 4,01 (с, 2H), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,56 (д, J=11,4 Гц, 1H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1150. N-(2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)этил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали из ^(2-аминоэтил)ацетамида.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,93 (с, 1H), 7,83 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,57 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,90-6,86 (м, 1H), 6,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,13 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,77 (с, 3H).
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1146: (Я)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3гидроксипропановая кислота М 2,8 601,2 599,3
Пример 1147: (S)-4-(4-(2-xnop-3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,8 615,3 613,3
Пример 1148: (Я)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота М 2,8 615,3 613,3
Пример 1150: Ы-(2-(4-(2-хлор-3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)этил)ацетамид А 1,9 598,3 656,3 (+АсОН)
Пример 1149: (S)-2-(4-(2-xaop-3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота М 2,8 615,3 613,3
- 66 030811
Промежуточный продукт. 5-((5-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо^Д 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрил
Карбонат цезия (178 мг, 0,548 ммоль), 4-((2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)бензил)окси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегид (150 мг, 0,365 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (111 мг, 0,730 ммоль) перемешивали при 75°C в течение 3 ч в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексан/этилацетат==1/2^2/1). Собирали фракции с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (110 мг, 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 10,34 (с, 1H), 8,92-8,88 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,577,49 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,02-6,88 (м, 3H), 6,51 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,35 (с, 4H), 2,32 (с, 3H).
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения (S)-1-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((5-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина.
Пример 1151. 5-((5-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрил
LC/MS условия проведения А: 1,83 мин, М+1 =572,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,97 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,85-6,97 (м, 4H), 5,28 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,47 (м, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,58 (м, 2H), 2,14 (с, 3H).
Пример 1152. (S)-1-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,80 мин, М+1=640,2, M-1=638,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (с, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,92-6,97 (м, 2H), 6,88-6,91 (м, 2H), 5,30 (д, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,94 (с, 1H), 3,71-3,77 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,94 (ушир. с, 1H), 2,39 (д, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,83 (ушир. с, 1H), 1,75 (д, 1H), 1,51 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H).
- 67 030811
Пример 1153. (R)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,70 мин, М+1=616,2, M-1=614,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,04 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,92-6,97 (м, 3H), 6,88-6,91 (м, 1H), 5,28-5,35 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,30 (с, 4н), 4,08 (д, 1н), 4,00 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,11-3,19 (м, 1H), 2,14 (с, 3H).
Пример 1154. (S)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,74 мин, М+1=630,3, M-1=628,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,87-6,97 (м, 4H), 5,32 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1155. (R)-1-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,80 мин, М+1=640,2, M-1=638,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,94-9,05 (м, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,92-6,97 (м, 2H), 6,88-6,91 (м, 2H), 5,26-5,32 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,89-3,97 (м, 1H), 3,723,78 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,94 (ушир. с, 1H), 2,39 (д, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,83 (ушир. с, 1H), 1,75 (д, 1н), 1,52 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H).
Пример 1156. (R)-2-(4-(2-Хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,76 мин, М+1=630,3, M-1=628,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,87-6,97 (м, 4H), 5,32 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,30 (с, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
- 68 030811
5-Хлор-2,4-дигидроксибензальдегид получали с использованием методики, описанной в литературе: Vogel, H; Goeldner, M. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505-3508, вспомогательная информация, стр. 6. Соединение дополнительно очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (1/5) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,26 (с, 1H), 9,70 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,21 (ушир. с, 1H).
Промежуточный продукт. 5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид
К охлажденному (0°C) раствору 5-хлор-2,4-дигидроксибензальдегида (421 мг, 2,440 ммоль), трифенилфосфина (711 мг, 2,71 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (686 мг, 2,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,532 мл, 2,68 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Продукт фильтровали из реакционной смеси с использованием фильтр-воронки Бюхнера и промывали тетрагидрофураном (~5 мл), а затем сушили в условиях вакуума при комнатной температуре с получением 393 мг почти бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,44 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45 (дд, J=6,5, 2,4 Гц, 1H), 7,237,27 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,28 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрил
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид (180 мг, 0,438 ммоль) частично суспендировали в диметилформамиде (4,3 мл), добавляли карбонат цезия (180 мг, 0,552 ммоль) и перемешивали реакционную смесь приблизительно в течение 5 мин, в процессе чего в ней улучшалась растворимость. К реакционной смеси добавляли 3-цианобензилбромид (94 мг, 0,479 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества и распределяли твердый остаток между дихлорметаном и водой. Водную фазу однократно экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (241 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Методом протонного ЯМР наблюдали сольват с дихлорметаном (х0,45).
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,33 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,25-7,27 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,29 (с, 3H).
- 69 030811
Пример 1157. Щ)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Растворяли сольват 3-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрилх0,45 метиленхлорид (32 мг, 0,057 ммоль) в диметилформамиде (568 мкл), добавляли D-серин (9,9 мг, 0,094 ммоль), метанол (142 мкл) и уксусную кислоту (14,2 мкл). К непрозрачному реакционному раствору добавляли цианборгидрид натрия (8,8 мг, 0,140 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном приблизительно до 2 мл и добавляли 2 капли воды для улучшения растворения солей. Реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр и очищали продукт методом HPLC с обращенной фазой с использованием следующих условий:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 50-100% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 17,1 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 94%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1н), 6,68-6,83 (м, 2Н), 5,27-5,37 (м, 2н), 5,24 (с, 2Н), 4,28 (с, 4н), 3,93-4,04 (м, 2Н), 3,60-3,75 (м, 3Н), 3,47 (ушир. с, 4Н), 3,18 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н).
LC/MS условия проведения А: 1,79 мин, N-1: 613, Точная масса: 614.
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения Щ)-2-((5-хлор-2((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)3-гидроксипропановой кислоты из 3-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина с получением указанных в заголовках примеров в реакции восстановительного аминирования. Данные LC/MSидентификации этих примеров представлены в табличной форме после примеров.
Пример 1158. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-
Пример 1159. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-
- 70 030811
Пример 1160. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(метилтио)пропановая кислота
Пример 1161. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусная кислота
Пример 1162. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3,3,3-трифторпропановая кислота
Пример 1163. (2R,3R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-
Пример 1164. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-
- 71 030811
Пример 1165. 1 -(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 1166. (2R,4R)- 1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-
Пример 1167. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-
Пример 1168. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-
Пример 1169. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота
- 72 030811
Пример 1170. 3-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2гидроксиэтил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил
Пример 1171. ^)-2-(Бензил(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Пример 1172. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(диметиламино)пропановая кислота
Пример 1173. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-6-(диметиламино)гексановая кислота
Пример 1174. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилсульфинил)бутановая кислота
- 73 030811
Пример 1175. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)янтарная кислота
Пример 1176. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1-метил-Ш-имидазол-4-ил)пропановая кислота
Пример 1177. 1 -((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-циклопропанкарбоновая кислота
Пример 1178. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-2-ил)пропановая кислота
Пример 1179. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-метокси-3-метилбутановая кислота
Пример 1180. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-цианопропановая кислота
- 74 030811
Пример 1181. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Пример 1182. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-д-(метилсульфонил)бутановая кислота
Пример 1183. (8)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Пример 118д. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-метоксипропановая кислота
Пример 1185. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пропановая кислота
Пример 1186. (8)-3-(1-Бензил-1Н-имидазол-д-ил)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-д-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота
- 75 030811
Пример 1187. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропановая кислота
Пример 1188. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)пропановая кислота
Пример 1189. ^^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Пример 1190. ^^)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2,3-дикарбоновая кислота
Пример 1191. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-( 1 H-имидазол-4-ил)-2-метилпропановая кислота
Пример 1192. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1H-индол-3-ил)пропановая кислота
- 76 030811
Пример 1193. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутановая кислота
Пример 1194. ^)-3-(Бензилокси)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-
Пример 1195. (2R,3S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Пример 1196. (2S,4S)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 1197. (2S,4R)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 1198. (R)- 1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
- 77 030811
Пример 1199. (2R,4S)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 1200. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилсульфонил)бутановая кислота
Пример 1201. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутановая кислота
Пример 1202. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилтио)бутановая кислота
Пример 1203. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)янтарная кислота
Пример 1204. (2S,3R)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
- 78 030811
Пример 1205. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота
Пример 1206. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-
Пример 1207. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1-метил-Ш-имидазол-5-ил)пропановая кислота
Пример 1208. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-4-ил)пропановая кислота
Пример 1209. 1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)азетидин-2-карбоновая кислота
Пример 1210. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-
- 79 030811
Пример 1211. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил^кси^ензил^мино^ДШ-индол-З-ил^ксусная кислота
Пример 1212. 3-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2гидрокси-3-морфолинопропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил
Пример 1213. 4-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)морфолин-3-карбоновая кислота
Пример 1214. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутановая кислота
Пример 1215. (2S,4R)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-4-фторпирролидин-2-карбоновая кислота
Пример 1216. 2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4,4,4-трифторбутановая кислота
- 80 030811
Пример 1217. ^)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(3-цианофенил)пропановая кислота
Пример 1218. 2-Бензил-2-((5 -хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3 -дигидробензо [b][1,4] диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Пример 1219. (2S,3S)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-
Пример 1220. 4-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)- 1-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
Пример 1221. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пропановая кислота
Пример 1222. (S)-4-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)тиоморфолин-3-карбоновая кислота
- 81 030811
Пример 1223. 3 -((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-
Пример 1224. 1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-
Пример 1225. 3-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2гидрокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил
Пример 1226. 5-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-3И-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновая кислота
Пример 1227. (S)-2-((5 -Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропановая кислота
Пример 1228. (R)-3 -(1 -Бензил-Ш-имидазол-4-ил)-2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота
- 82 030811
Пример 1229. 3-((2-(((( Ш-Тетразол-5-ил )метил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)бензонитрил
Пример 1230. (S)-1-(5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,82 (т, J=8,1 Гц, 2H), 7,57-7,66 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,217,28 (м, 1H), 7,14-7,20 (м, 1h), 7,07 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1h), 6,71-6,80 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,63-3,84 (м, 2H), 3,16 (дд, J=7,5, 4,2 Гц, 1H), 2,90 (д, J=10,3 Гц, 1H), 2,27-2,38 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,65-1,86 (м, 2H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H).
- 83 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1158: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарная кислота М 2,78 644
Пример 1159: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(3гидроксифенил)пропановая кислота А 1,96 691,1
Пример 1160: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3- М 2,92 645,4
(метилтио)пропановая кислота Пример 1161: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(4гидроксифенил)уксусная кислота А 1,92 677,2
Пример 1162: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3,3,3 трифторпропановая кислота А 1,99 653,3
Пример 1163: (2К,ЗК)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая М 2,85 629,2
кислота
Пример 1164: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 Н-имидазол-4ил)пропановая кислота М 2,84 665
Пример 1164: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1Н-имидазол-4ил)пропановая кислота А 1,83 665,1
Пример 1165: 1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пирролидин-2-карбоновая М 2,86 625,1
кислота
- 84 030811
Пример 1166: (2К,4К)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота М 2,84 641,2
Пример 1167: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(5-гидрокси-1Ниндол-3-ил)пропановая кислота М 2,78 730,1
Пример 1168: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 -метил-1Ниндол-3-ил)пропановая кислота м 3,06 728,1
Пример 1169: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота А 1,86 599,2
Пример 1170: 3-((4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил А 2,01 571
Пример 1171: (8)-2-(бензил(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)-окси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота М 2,98 705,2
Пример 1172: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3(диметиламино)пропановая кислота м 2,91 642,1
- 85 030811
Пример 1173: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-б-(диметиламино)гексановая кислота А 1,7 684,2
Пример 1174: (28)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4(метилсульфинил)бутановая кислота А 1,74 675,1
Пример 1175: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарная кислота А 1,57 643,1
Пример 1176: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 -метил-1Нимидазол-4-ил)пропановая кислота А 1,74 679,2
Пример 1177: 1-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)циклопропанкарбоновая кислота А 1,9 611,2
Пример 1178: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-2ил)пропановая кислота А 1,97 682,4
Пример 1179: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-метокси-3метилбутановая кислота А 1,96 657,1
- 86 030811
Пример 1180: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-цианопропановая кислота А 1,8 1247,2
Пример 1181: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2гидроксифенил)пропановая кислота А 1,92 691,1
Пример 1182: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4(метилсульфонил)бутановая кислота А 1,85 691,1
Пример 1183: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 1,88 629,1
Пример 1184: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3метоксипропановая кислота М 2,9 629,1
Пример 1185: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-3-ил)пропановая кислота М 2,84 715,1
Пример 1185: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин-3-ил)пропановая кислота А 1,85 715,2
- 87 030811
Пример 1186: (8)-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-((5хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота М 2,99 755,8
Пример 1187: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(4гидроксифенил)пропановая кислота М 2,84 691,1
Пример 1188: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)пропановая кислота М 2,85 613,1
Пример 1189: (28,38)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,83 629,2
Пример 1190: (28,ЗК)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2,3дикарбоновая кислота М 2,76 683,4
Пример 1191: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 Н-имидазол-4ил)-2-метилпропановая кислота М 2,86 680
Пример 1192: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 Н-индол-3 ил)пропановая кислота А 2,01 714
- 88 030811
Пример 1193: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]ди оксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)бутановая кислота А 1,89 613,1
Пример 1194: (К)-3-(бензилокси)-2-((5-хлор-2-((3цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота М 3,07 705,1
Пример 1195: (2К,38)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота А 1,85 628,9
Пример 1196: (28,48)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота М 2,84 641,1
Пример 1197: (28,4К)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота А 1,85 641
Пример 1198: (К)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота А 1,93 639
Пример 1199: (2К,48)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота А 1,85 641,1
- 89 030811
Пример 1200: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4(метилсульфонил)бутановая кислота А 1,84 691,2
Пример 1201: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)бутановая кислота А 1,89 613,4
Пример 1202: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4(метилтио)бутановая кислота А 1,96 659,1
Пример 1203: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)янтарная кислота А 1,63 657,4
Пример 1204: (28,ЗК)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-3-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота М 2,85 641,2
Пример 1205: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановая кислота М 2,85 629,1
Пример 1206: (К)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-4ил)пропановая кислота А 1,95 682,2
- 90 030811
Пример 1207: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)пропановая кислота М 2,77 1680
Пример 1208: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-4ил)пропановая кислота М 2,89 682,8
Пример 1209: 1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)азетидин-2-карбоновая кислота м 2,83 611,1
Пример 1210: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -гидрокси-3 метилбутановая кислота А 1,87 643
Пример 1211: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-( 1 Н-индол-3 ил)уксусная кислота А 2 700,1
Пример 1212: 3-((4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-гидрокси-3-морфолинопропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил М 3,02 670,1
Пример 1213: 4-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)морфолин-3-карбоновая кислота А 1,81 641,2
- 91 030811
Пример 1214: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(гидроксиметил)3-метилбутановая кислота М 2,93 657,4
Пример 1215: (28,4К)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-фторпирролидин-2карбоновая кислота М 2,88 643
Пример 1216: 2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4,4,4трифторбутановая кислота А 1,94 665,2
Пример 1217: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3 -(3 цианофенил)пропановая кислота М 2,92 698,3
Пример 1218: 2-бензил-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)-окси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 2,04 705,2
Пример 1219: (28,38)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-3-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота М 2,86 641,2
Пример 1220: 4-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-1 -метилпиперидин4-карбоновая кислота А 1,8 668,2
- 92 030811
Пример 1221: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-2ил)пропановая кислота А 1,99 676,1
Пример 1222: (8)-4-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)тиоморфолин-3-карбоновая М 2,92 657,2
кислота
Пример 1223: 3-((4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан2-ил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил М 3,04 681,2
Пример 1224: 1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-метилпиперазин-2карбоновая кислота А 1,89 654
Пример 1225: 3-((4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-гидрокси-3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрил М 2,98 668,2
Пример 1226: 5-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-ЗНимидазо [4,5 -с] пиридин-4-карбоновая кислота А 1,83 677,2
Пример 1227: (8)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь] [1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2Н-тетразол-2ил)пропановая кислота А 1,85 667,3
Пример 1228: (R)-3-(l-бензил-1 Н-имидазол-4-ил)-2((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пропановая кислота Пример 1229: 3-((2-((((1Н-тетразол-5-ил)метил)амино)- М 3,01 754,9
метил)-4-хлор-5 -((3 -(2,3 -дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)бензонитрил А 1,87 609,3
Пример 1230: (8)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая М 2,88 639,2
кислота
- 93 030811
Промежуточный продукт. 5-Хлор-2,4-дигидроксибензальдегид
он
5-Хлор-2,4-дигидроксибензальдегид получали с использованием методики, описанной в литературе: Vogel, H.; Goeldner, M. et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3505-3508, вспомогательная информация, стр. 6. Соединение дополнительно очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (1/5) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,26 (с, 1H), 9,70 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,21 (ушир. с, 1H).
Промежуточный продукт. 5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид
К охлажденному (0°C) раствору 5-хлор-2,4-дигидроксибензальдегида (421 мг, 2,440 ммоль), трифенилфосфина (711 мг, 2,71 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (686 мг, 2,68 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,532 мл, 2,68 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Продукт фильтровали из реакционной смеси с использованием фильтр-воронки Бюхнера и промывали тетрагидрофураном (~5 мл), а затем сушили в условиях вакуума при комнатной температуре с получением 393 мг почти бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,44 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,45 (дд, J=6,5, 2,4 Гц, 1H), 7,237,27 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,28 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрил
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид (180 мг, 0,438 ммоль) частично суспендировали в диметилформамиде (4,3 мл), добавляли карбонат цезия (180 мг, 0,552 ммоль) и перемешивали реакционную смесь приблизительно в течение 5 мин, в процессе чего в ней наблюдалось улучшение растворимости. К реакционной смеси добавляли 3-цианобензилбромид (94 мг, 0,479 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества и распределяли твердый остаток между дихлорметаном и водой. Водную фазу однократно экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения (241 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Методом протонного ЯМР наблюдали сольват с дихлорметаном (x0,45).
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,33 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,25-7,27 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,29 (с, 3H).
- 94 030811
Пример 1157. (R)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Растворяли сольват 3-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрилх0,45 метиленхлорид (32 мг, 0,057 ммоль) в диметилформамиде (568 мкл) и добавляли D-серин (9,9 мг, 0,094 ммоль), метанол (142 мкл) и уксусную кислоту (14,2 мкл). К непрозрачному реакционному раствору добавляли цианборгидрид натрия (8,8 мг, 0,140 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном приблизительно до 2 мл и добавляли 2 капли воды для улучшения растворения солей. Реакционную смесь фильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр и очищали продукт методом HPLC с обращенной фазой с использованием следующих условий:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 50-100% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 17,1 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 94%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,68-6,83 (м, 2H), 5,27-5,37 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,93-4,04 (м, 2H), 3,60-3,75 (м, 3H), 3,47 (ушир. с, 4H), 3,18 (т, J=5,3 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
LC/MS условия проведения А: 1,79 мин, M-1: 613, Точная масса: 614.
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-2-((5-хлор-2((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)3-гидроксипропановой кислоты из 3-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующих аминов в реакции восстановительного аминирования.
Пример 1243. 3-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-
LC/MS условия проведения М: 2,85 мин, M-1=625,5.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,97 (ушир. с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37-7,47 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 6,88-6,95 (м, 1H), 6,68-6,80 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,68 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,40-4,48 (м, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,65-3,72 (м, 1H), 2,23 (с, 3H).
- 95 030811
Пример 1244. Щ)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-
LC/MS условия проведения А: 1,79 мин, M-1=627,5.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 5,27-5,35 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,50-3,68 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
Пример 1245. (S)-2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-
LC/MS условия проведения М: 2,85 мин, М+1=629,4, M-1=627,3.
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 8,01 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 5,27-5,35 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,50-3,68 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
Пример 1246. ^)-4-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-
LC/MS условия проведения М: 2,85 мин, М+1=629,5, M-1=627,5.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,39-7,48 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,19 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,70-6,80 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,91-4,00 (м, 1H), 3,81 (ушир. с, 2H), 2,65 (ушир. с, 2H), 2,40 (дд, J=15,4, 4,8 Гц, 1H), 2,27 (дд, J=15,4, 6,6 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 1247. №(2-((5-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
- 96 030811
LC/MS условия проведения М: 2,96 мин, М+1=612,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,91 (т, J=5,1 Гц, 1H), 7,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,13-3,20 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-Хлор-2,4-дигидроксибензальдегид ск .н
но.
сг
он
3-Хлор-2,4-дигидроксибензальдегид получали с использованием методики, описанной в литературе: Ciufolini, M.A.; Tan, J.S. Org. Lett. 2006, 8(21), 4771-4774, вспомогательный материал, стр. 4. Соединение дополнительно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексанах (об./об.) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 12,01 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,33 (ушир. с, 1H).
Промежуточный продукт. 3-Хлор-2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид
он о
К охлажденному (0°С) раствору 3-хлор-2,4-дигидроксибензальдегида (600 мг, 3,48 ммоль), трифенилфосфина (1016 мг, 3,87 ммоль) и 2-метил-3-бифенилметанола (758 мг, 3,82 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8,5 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,758 мл, 3,82 ммоль) в тетрагидрофуране (8,5 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 60% гексанов в дихлорметане (об./об.) в качестве элюента, с получением 491 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 2,28 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((2-Хлор-6-формил-3-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрил
Растворяли 3-хлор-2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-бензальдегид (80 мг, 0,227 ммоль) в диметилформамиде (2,2 мл), а затем добавляли карбонат цезия (88 мг, 0,270 ммоль) и 3-цианобензилбромид (50 мг, 0,255 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя и распределяли бесцветный реакционный остаток между дихлорметаном и водой. Органический экстракт промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,11 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,50 (дд, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 4H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).
- 97 030811
Пример 1231. ^)-2-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
К 3-((2-хлор-6-формил-3-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрилу
(30 мг, 0,064 ммоль) и D-серину (10,8 мг, 0,103 ммоль) добавляли диметилформамид (336 мкл) и метанол (319 мкл). К реакционной суспензии добавляли диметилформамид (336 мкл), а затем уксусную кислоту (16,8 мкл). Реакционную смесь осторожно нагревали, перемешивали на вортексе, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционная смесь представляла собой полупрозрачную смесь. К реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (10,6 мг, 0,169 ммоль), реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Из реакционной смеси удаляли летучие вещества в условиях вакуума с использованием роторного испарителя. К реакционному остатку добавляли диметилформамид (1 мл) с некоторым количеством ацетонитрила и тетрагидрофурана в попытке солюбилизировать остаток. Реакционную смесь нагревали, а затем фильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр. В процессе охлаждения происходило формирование осадка. Растворители удаляли в условиях вакуума, и повторно растворяли реакционный остаток в тетрагидрофуране (1 мл) и диметилформамиде (1 мл). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 50-90% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 8 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 13,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 98%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 7,99 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,41-7,49 (м, 3H), 7,35-7,41 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,04-5,12 (м, 2H), 3,94-4,01 (м, 1H), 3,85-3,93 (м, 1H), 3,58-3,69 (м, 3H), 3,18 (т, J=4,6 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,23 (ушир. с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 1,89 мин, M-1: 555, M+H: 557; Точная масса: 556.
Пример 1232. ^)-4-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
К 3-((2-хлор-6-формил-3-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрилу
(30 мг, 0,064 ммоль) и ^)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоте (8,1 мг, 0,068 ммоль) добавляли диметилформамид (336 мкл) и метанол (319 мкл). К реакционной суспензии добавляли диметилформамид (336 мкл), а затем уксусную кислоту (16,8 мкл). Реакционную смесь осторожно нагревали, перемешивали на вортексе, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь представляла собой полупрозрачную смесь. К реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (10,3 мг, 0,164 ммоль), реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (0,9 мл) и фильтровали реакционную смесь через 0,45 мкм шприцевой фильтр. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
- 98 030811
градиент: 40-100% В в течение ‘5 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при ‘00% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил ‘,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила ‘00%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,86 (дд, J=16,5, 8,1 Гц, 2H), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,43-7,48 (м, 2H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,14-7,25 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,86-3,92 (м, 1H), 3,33-3,76 (м, 3H), 2,51 (ушир. с, 1H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,17-2,25 (м, 4H), ‘,90 (с, 1H), ‘,03 (д, J=5,9 Гц, 1H).
LC/MS условия проведения А: ‘,96 мин, M-1: 569,3, M+H: 571,3; Точная масса: 570.
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения ^)-4-((3-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты из 3-((2-хлор-6-формил-3-((2-метил-[1,1'бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина.
Пример 1233. (S)- ‘ -(3-Хлор-2-(3-цианобензилокси)-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 2,12 мин, М+1=581,3, M-1=579,3.
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60-7,68 (м, 1H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,43-7,49 (м, 2H), 7,27-7,41 (м, 5H), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,‘8 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,99-5,15 (м, 2H), 3,80 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,56 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,11 (т, J=5,3 Гц, 1H), 2,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,23 (с, 4H), ‘,64-1,74 (м, 2H), ‘,33-1,48 (м, J=11,7 Гц, 4H).
Пример ‘234. ^(2-(3-Хлор-2-(3-цианобензилокси)-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 2,27 мин, М+1=554,3.
‘H-ЯМР (DMSO-de) δ: 7,95 (с, 1H), 7,86 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,77 (т, J=5,3 Гц, 1H), 7,60-7,69 (м, 1H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,27-7,41 (м, 5H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,07 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,10 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 2,51-2,54 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), ‘,76 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид
К охлажденному (0°C) раствору 3-хлор-2,4-дигидроксибензальдегида (200 мг, 1,159 ммоль), трифенилфосфина (342 мг, 1,304 ммоль) и (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (340 мг, 1,327 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,9 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,253 мл, 1,275 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Неочищенный продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (55 г) с использованием 30% гексанов в дихлорметане в качестве элюента, с получением 174 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
‘H-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H), 7,42-7,51 (м, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,75-6,81 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,29 (с, 3H).
- 99 030811
Промежуточный продукт. 3-((2-Хлор-3-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-6-формилфенокси)метил)бензонитрил
Растворяли 3-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегид (151 мг, 0,368 ммоль) в диметилформамиде (3,5 мл). Для растворения субстрата в диметилформамиде было необходимо осторожно нагреть реакционную смесь. Добавляли карбонат цезия (150 мг, 0,460 ммоль) и 3-цианобензилбромид (79 мг, 0,404 ммоль), реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя и распределяли бесцветный реакционный остаток между дихлорметаном и водой. Водную часть экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,11 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,79-7,85 (м, 2H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,46 (дд, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 7,27-7,30 (м, J=3,9 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,31 (с, 3H).
Пример 1235. (R)-2-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
К 3-((2-хлор-3-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6-формилфенокси)метил)бензонитрилу (30 мг, 0,057 ммоль) и D-серину (10,7 мг, 0,102 ммоль) добавляли диметилформамид (284 мкл) и метанол (270 мкл). К реакционной суспензии добавляли диметилформамид (284 мкл), а затем уксусную кислоту (14,2 мкл). К реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (7,2 мг, 0,115 ммоль), реакционную смесь перемешивали на вортексе, затем закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду (2 капли) и тетрагидрофуран (0,9 мл). Реакционную смесь перемешивали на вортексе, а затем фильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 10,9 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 96%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,14-7,22 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,72-6,80 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,02-5,15 (м, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,92-3,99 (м, 1H), 3,87 (т, J=13,6 Гц, 1H), 3,55-3,69 (м, 3H), 3,39 (ушир. с, 2H), 2,23 (с, 3H).
LC/MS условия проведения А: 1,77 мин, M-1: 613,5, M+H: 615,5; Точная масса: 614.
- 100 030811
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения ^)-2-((3-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты из 3 -((2-хлор-3-((3 (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-6-формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина.
Пример 1236. (S)-1-(3 -Хлор-2-(3 -цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси) бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 2,07 мин, М+1=639,4, M-1=637,4.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,98-5,15 (м, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,76-3,83 (м, 1H), 3,33-3,63 (м, 7H), 3,12 (т, J=5,0 Гц, 1H), 2,80-2,88 (м, J=8,8 Гц, 1H), 2,23 (с, 4H), 1,70 (ушир. с, 2H), 1,42 (ушир. с, 4H).
Пример 1237. Ы-(2-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 2,15 мин, М+1=612,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,97 (с, 1H), 7,88 (дд, J=13,6, 7,7 Гц, 3H), 7,61-7,71 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71-6,82 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,14 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,57 (ушир. с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1238. (S)-2-((3 -Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 2,03 мин, М+1=629,4, M-1=627,3.
'H-ЯМР (DMSO-de) δ: 8,00 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,19 (дд, J=17,2, 8,1 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,04-5,16 (м, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,83-3,95 (м, 2H), 3,48-3,61 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
Пример 1239. ^)-2-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
- 101 030811
LC/MS условия проведения А: 2,03 мин, М+1=629,4, M-1=627,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,19 (дд, J=17,2, 8,1 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,04-5,16 (м, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,83-3,95 (м, 2H), 3,48-3,61 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
Пример 1240. (S)-4-((3-Хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,83 мин, М+1=629,3, M-1=627,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,86 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 2H), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,726,80 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,98-5,09 (м, 2H), 4,29-4,51 (м, 1H), 4,28 (с, 4H), 3,86-3,94 (м, 1H), 3,23-3,74 (м, 2H), 2,52 (ушир. с, 1H), 2,33-2,42 (м, 1H), 2,17-2,25 (м, 4H).
Промежуточный продукт. 2-((2-Хлор-4-формил-5-гидроксифенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензонитрил
К охлажденному (0°C) раствору 5-хлор-2,4-дигидроксибензальдегида (127 мг, 0,736 ммоль), трифенилфосфина (212 мг, 0,810 ммоль) и 2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)бензонитрила (211,6 мг, 0,792 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,160 мл, 0,810 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Из реакционной смеси удаляли растворитель, смесь растворяли в дихлорметане и добавляли гексаны. Неочищенный продукт наносили на картридж Isco Redi-sep с 24 г силикагеля, и проводили хроматографию на системе Biotage Isolera One с использованием следующих условий: ГУ=объем колонки=33,6 мл; % А=гексаны; % В=дихлорметан; Длина волны детекции=254 нм, Скорость потока=35 мл/мин; Градиент: 70% В^ 100% В в соответствии со следующей схемой:
1. А/В 70% 2,0 объема колонки.
2. А/В 70%-90% 4,0 объема колонки.
3. А/В 90% 3,0 объема колонки.
4. А/В 90%-100% 2,0 объема колонки.
5. А/В 100% 5,4 объема колонки.
Затем фракции подвергали анализу методом TLC, содержащие продукт чистые фракции объединяли и удаляли растворитель в условиях вакуума с использованием роторного испарителя с получением 83,8 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 11,41 (с, 1H), 9,73 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,48 (дд, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 6,98-7,01 (м, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,30-4,35 (м, 4H).
Промежуточный продукт. 2-((2-Хлор-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил )-6-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензонитрил
- 102 030811
Растворяли 2-((2-хлор-4-формил-5-гидроксифенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)бензонитрил (78,7 мг, 0,187 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Добавляли карбонат цезия (74,4 мг, 0,228 ммоль) и 3-цианобензилбромид (40,7 мг, 0,208 ммоль), реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя и распределяли бледно-желтый реакционный остаток между дихлорметаном и водой. Водную часть экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением 106 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,35 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,64-7,79 (м, 5H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 6,98-7,03 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,34 (с, 4H).
Пример 1241. (R)-2-((5-Хлор-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2((3-цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Сольват 2-((2-хлор-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензонитрилх0,2 ацетонитрил (20 мг, 0,037 ммоль) растворяли в диметилформамиде (436 мкл). Для растворения требовалось осторожное нагревание. К реакционной смеси добавляли метилD-серин (13,8 мг, 0,116 ммоль), а затем уксусную кислоту (21,8 мкл). К желтой гетерогенной реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (6,9 мг, 0,110 ммоль), реакционную смесь перемешивали на вортексе, затем закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном, нагревали с использованием тепловой пушки и фильтровали через 0,45 мкм шприцевой фильтр для очистки методом HPLC. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 11,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 96%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (ушир. с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,71-7,78 (м, 1H), 7,68 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,10 (д, J=12,8 Гц, 2H), 6,95-7,07 (м, 2H), 5,42 (ушир. с, 2H), 5,26-5,35 (м, 2H), 4,31 (ушир. с, 4H), 3,92-4,03 (м, 2H), 3,49-3,70 (м, 1h), 1,26 (с, 3H).
Условия проведения М: LC/MS: 2,70 мин, M-1: 638,5; Точная масса: 639.
Указанное в заголовке соединение получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения (R)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)бензил)окси)-2-((3-цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты из
2-((2-хлор-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6ил)бензонитрила и соответствующего амина.
- 103 030811
Пример 1242. ^)-2-((5-Хлор-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-
Указанное в заголовке соединение получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения ^)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)бензил)окси)-2-((3-цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты из 2-((2хлор-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)бензонитрила и ^)-2-амино-3-гидроксипропановой кислоты.
LC/MS условия проведения М: 2,6 мин, M-1=624,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74-7,79 (м, 1H), 7,68 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,00-7,04 (м, 1H), 5,41 (с, 2H), 5,26-5,35 (м, 2H), 5,06 (ушир. с, 1H), 4,28-4,35 (м, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,673,74 (м, 1H), 3,59-3,66 (м, 1H), 3,20 (ушир. с, 1H).
Промежуточный продукт. 5-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрил
Карбонат цезия (159 мг, 0,487 ммоль), 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид (100 мг, 0,243 ммоль) объединяли в диметилформамиде (1 мл). Добавляли 5-(хлорметил)никотинонитрил (74,3 мг, 0,487 ммоль) и перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1н.) и промывали водой и солевым раствором. Органическую часть сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=1/1^1/2) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 72%).
LC/MS: 1,5 мин, М+1=527,3, ЕМ=526,1 (начальный % В=0, конечный % В=98, время градиента= 1,5 мин, скорость потока=0,8 мл/мин, длина волны=220 нм, пара растворителей=АСМ/вода + 0,05% TFA, растворитель А=100% вода + 0,05% TFA, растворитель В=100% ACN + 0,05% TFA, колонка=Waters Aquity UPLC ВЕН С18 2,1x50 мм 1,7 мкм, температура = 40°C).
Пример 1244. (S)-1 -(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Раствор 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрила (19 мг, 0,036 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли к ^)пиперидин-2-карбоновой кислоте (4,66 мг, 0,036 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (6,80 мг, 0,108 ммоль) и уксусную кислоту (2,064 мкл, 0,036 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
- 104 030811
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-85% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,1 мг (22%), а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
LC/MS условия проведения А: 1,9 мин, М+1=640,4, M-1=638,3, ЕМ=639,2.
LC/MS условия проведения М: 2,8 мин, М+1=640,4, M-1=638,4, ЕМ=639,2.
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 9,01 (д, J=5,1 Гц, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,51-7,39 (м, 2H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,38-5,30 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,80 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,72-3,59 (м, 1H), 3,14 (ушир. с, 1H), 2,31 (ушир. с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,80 (ушир. с, 1H), 1,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1248. (R)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,40-5,32 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,96 (ушир. с, 2H), 3,66-3,58 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,24 (с, 3H).
Пример 1249. (R)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 9,02 (д, J=9,9 Гц, 2H), 8,52 (ушир. с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82-6,72 (м, 2H), 5,41-5,31 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,08-3,93 (м, 2H), 3,71 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,63 (д, J=6,2 Гц, 1H), 3,17 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H).
Пример 1250. (S)-4-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 9,05-8,96 (м, 2H), 8,44 (ушир. с, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,96-6,87 (м, 1H), 6,81-6,69 (м, 2H), 5,395,29 (м, 2H), 5,27-5,19 (м, 2H), 4,33-4,21 (м, 4H), 3,78-3,67 (м, 1H), 3,66-3,43 (м, 2H), 2,59-2,53 (м, 2H), 2,42-2,33 (м, 1H), 2,28-2,18 (м, 5H).
- 105 030811
Пример 1251. N-(2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (д, J=18,0 Гц, 2H), 8,43 (ушир. с, 1H), 7,79 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,72 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,12 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 2,55-2,51 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,93-1,85 (м, 5H).
Пример 1252. (S)-2-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,24 (с, 1H),
7,19 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,80 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,60 (д, 1H), 3,52 (д, 1H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,23 (с, 3H)._
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1248: (К)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,8 630,3 628,3
Пример 1249: (Я)-2-((5-хлор-2-((5-цианопири дин-3 ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 1,8 616,3 614,3
Пример 1250: (8)-4-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3гидроксибутановая кислота А 1,7 630,3 628,2
Пример 1251: ГГ-(2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,9 613,3 611,4
Пример 1252: ((8)-2-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,74 630,2 628,2
- 106 030811
Промежуточный продукт. 2-((5-Бромпиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензальдегид
Карбонат цезия (159 мг, 0,487 ммоль), 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид (100 мг, 0,243 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (74,3 мг, 0,487 ммоль) перемешивали при 75°С в течение 3 ч в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.) и промывали водой и солевым раствором. Сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=1/1^1/2). Собирали фракции с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 1,46 мин, М+1=527,3.
Следующие примеры получали путем восстановительного аминирования тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 2-((5-бромпиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензальдегида и соответствующего амина.
Пример 1254. (R)-2-(2-((5-Бромпиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,85 мин, М+1=685,1, M-1=683,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,74 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,17-7,20 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,74-6,80 (м, 2H), 5,28 (д, 4H), 4,29 (с, 4H), 3,57 (д, 1H), 3,51 (д, 1H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,22 (с, 3H).
Пример 1255. N-(2-(2-((5-Бромпиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 1,93 мин, М+1=668,3, M-1=664,5.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,69-8,72 (м, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,80 (ушир. с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,75-6,80 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,29 (с, 4н),
3,12 (м, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,53-2,55 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,78 (с, 3H).
- 107 030811
Промежуточный продукт. 5-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрил
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид (1,06 г, 2,58 ммоль) частично суспендировали в DMF (25 мл), добавляли карбонат цезия (1,186 г, 3,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь приблизительно в течение 8 мин, в процессе чего в ней наблюдалось улучшение растворимости. К реакционной смеси добавляли 5-(хлорметил)никотинонитрил (433 мг, 2,84 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 75С в течение 3 ч. Реакционный растворитель удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя и распределяли твердый остаток между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический экстракт промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и удаляли растворитель в условиях вакуума с получением неочищенного продукта в виде коричнево-бежевого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с этилацетатом и фильтровали продукт с использованием воронки Бюхнера с получением 851 мг продукта в виде бежевого твердого вещества после сушки в условиях вакуума. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,29 (с, 1Н), 8,92 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,09 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,26 (ушир. с, 1н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1н), 6,78 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,32 (с, 4Н), 2,30 (с, 3Н).
Пример 1253. ^)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]-
5-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрил (300 мг, 0,569 ммоль) растворяли в DMF (6,3 мл) при нагревании, затем ненадолго оставляли охлаждаться, после чего добавляли L-пипеколиновую кислоту (226 мг, 1,748 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (374 мг, 1,765 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли 5 капель воды и приблизительно 3-5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали на вортексе, а затем фильтровали через ватманскую бумагу #1 с использованием воронки Бюхнера. Осадок промывали небольшим количеством ацетонитрила. Содержащую неочищенный продукт смесь очищали методом HPLC с обращенной фазой на Shimadzu Prep HPLC-системе с программным обеспечением Discovery в условиях пяти введений по 2 мл пробы:
колонка Waters Sunfire C18, 19 ммх 150 мм; скорость потока: 25 мл/мин;
% А: 10% ацетонитрил/90% вода+0,1% TFA;
% В: 90% ацетонитрил/10% вода+0,1% TFA; обнаружение: УФ при 220 нм;
градиент 0% В^ 100% В в течение 20 мин, выдерживание при 100% В в течение 10 мин.
Время удерживания продукта=11,9 мин.
Содержащие продукт фракции объединяли и удаляли растворитель в условиях вакуума с использованием роторного испарителя. Переносили во флакон с DCM, а затем удаляли растворитель и сушили с получением 204 мг продукта в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
LC/MS - Shimadzu HPLC-система с программным обеспечением Discovery: градиент: начальный % В=0, конечный % В=100;
время градиента: 4 мин, затем удерживание при 100% В в течение 1 мин;
- 108 030811
скорость потока: 0,8 мл/мин; длина волны: 220 нм;
пара растворителей=АСМ/вода + ацетат аммония, растворитель А=5% ACN/95% вода +10 мМ ацетат аммония, растворитель В=95% ACN/5% вода +10 мМ ацетат аммония;
колонка 2=Phenomenex LUNA C18, 50x2 мм, 3 мкм;
Время удерживания=2,8 мин, M-1: 638,4, М+1: 640,2.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 8,91 (ушир. с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,02-8,39 (м, 1H), 7,41-7,54 (м, 1H), 7,37 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,17-5,25 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,43 (ушир. с, 2H), 4,31 (с, 4H), 2,72-2,86 (м, 1H),
2,28 (с, 3H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,84 (ушир. с, 3H), 1,36-1,71 (м, 2H).
Методом ЯМР обнаруживали сольват (x0,3 DCM).
Пример 1256. (S)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Л-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид
Во флакон, содержащий ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновую кислоту и TFA (8,0 мг, 10,61 мкмоль), добавляли дихлорметан (150 мкл), DMAP (8,4 мг, 0,069 ммоль), метансульфонамид (3,9 мг, 0,041 ммоль) и в завершение - EDC (7,1 мг, 0,037 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционный растворитель удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя, реакционный остаток растворяли в 0,5 мл DMF и дополнительно разбавляли 0,4 мл ацетонитрила. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 6,9 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 97%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (с, 2H), 8,51 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,01 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,80 (ушир. с, 1H), 2,99 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,42 (ушир. с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,83-1,88 (м, 1H), 1,63 (т, J=10,3 Гц, 2H), 1,53 (ушир. с, 2H), 1,33 (ушир. с, 1H).
- 109 030811
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 1,85 мин, M-1: 715,2, M+H: 717,3; Точная масса: 716. Ряд ацилсульфонамидов и ацилсульфамидов синтезировали, как описано в представленной ниже
методике получения (S)-1 -(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-№(Н^диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида.
Пример 1257. ^)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-М-(Н^диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамид
Сольват трифторацетат ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислотых0,3 метиленхлорид (15 мг, 0,019 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мкл), к реакционной смеси добавляли DMAP (15,2 мг, 0,124 ммоль), диметилсульфамид (9,8 мг, 0,079 ммоль, а затем EDC (13,3 мг, 0,069 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 17,5 ч. Реакционный растворитель удаляли в условиях вакуума с использованием роторного испарителя, реакционный остаток растворяли в 0,5 мл DMF и дополнительно разбавляли 0,5 мл ацетонитрила. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-85% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 9,9 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 94%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5+ 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,227,28 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,32-5,40 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,28 (с, 5H), 3,86 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,72-3,79 (м, 1H), 3,34 (ушир. с, 1H), 3,27 (ушир. с, 1H), 2,98 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,68 (с, 6H), 2,41 (ушир. с, 1H), 1,88 (ушир. с, 1H), 1,57-1,72 (м, 2H), 1,54 (ушир. с, 2H), 1,36 (ушир. с, 1H).
- 110 030811
LC/MS (ацетонитрил/вода/ацетат аммония) 2,02 мин, M-1: 744,3, M+H: 746,3; Точная масса: 745. Пример 1258. ^-Е^-Хлор^Д^-цианопиридин-З-ил^етокси^-ДЗ-^З-дигидробензо^ДД]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Л-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-2-карбоксамид
Получали способом, сходным с представленным выше для получения (S)- 1-(5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)№(Н^диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида. Очистка и анализ: Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 50-90% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 10,3 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,32 (ушир. с, 1H), 9,03 (д, J=3,3 Гц, 2H), 8,43-8,55 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 1H), 7,17-7,22 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 4,23-4,31 (м, 5H), 4,13 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,72-3,81 (м, 1H), 3,18 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,82 (ушир. с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,09 (д, J=16,1 Гц, 1H), 1,56-1,72 (м, 4H), 1,42 (ушир. с, 1H).
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 2,12 мин, M-1: 769,3, M+H: 771,3; Точная масса: 770.
Пример 1259. ^-Е^-Хлор^Д^-цианопиридин-З-ил^етокси^-ДЗ-^З-дигидробензо^ДД]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Л-(циклопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид
Получали способом, сходным с представленным выше для получения (S)- 1-(5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)- 111 030811
№(Н№диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида.
Очистка и анализ.
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях: колонка Waters Xbridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В:
ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 10,3 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 2H), 8,50 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,10-4,17 (м, 1H), 4,02-4,09 (м, 1H), 3,08 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,82-2,88 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,53-1,72 (м, 4H), 1,31-1,46 (м, J=11,0 Гц, 1H), 0,83-0,92 (м, 2H), 0,78 (д, J=7,7 Гц, 2H).
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 1,77 мин, M-1: 741,5, M+H: 743,3; Точная масса: 742.
Пример 1260. (S)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Л-(изопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид
Получали способом, сходным с представленным выше для получения (S)-1-(5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)№(Н^диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида.
Очистка и анализ.
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 10,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
- 112 030811
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,02 (с, 2H), 8,49 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,04-4,13 (м, 1H), 3,97-4,04 (м, 1H), 3,51-3,60 (м, J=13,6, 6,8, 6,8 Гц, 1H), 3,06 (д,
J=11,7 Гц, 1H), 2,57-2,67 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,99 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,51-1,74 (м, 4H), 1,33-1,45 (м,
J=15,4 Гц, 1H), 1,17 (дд, J=6,8, 1,7 Гц, 6H).
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 1,81 мин, M-1: 743,4, M+H: 745,3; Точная масса: 744.
Пример 1261. (S)-1 -(5 -Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Х-((1-метил-Ш-имидазол-4-ил)сульфонил)пиперидин-2карбоксамид
Получали способом, сходным с представленным выше для получения (S)-1-(5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)Х-(Х,Х-диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида.
Очистка и анализ.
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 12,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 97%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А:
метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
- 113 030811
температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм).
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 1,86 мин, M-1: 781,3; M+H: 783,3; Точная масса: 782. Пример 1262. (S)-1 -(5 -Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-Л-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)пиперидин-2карбоксамид
Получали способом, сходным с представленным выше для получения (S)-1-(5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)^(^№диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида.
Очистка и анализ.
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-70% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Полученное вещество дополнительно очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 50-90% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,6 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 95%. Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,99 (д, J=5,1 Гц, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,227,28 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,28 (с, 5H), 3,79 (д, J=13,9 Гц, 2H), 3,48 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,98 (ушир. с, 3H), 2,85 (ушир. с, 1H), 2,26 (ушир. с, 2H), 2,21-2,25 (м, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 1,55-1,68 (м, 2H), 1,45 (ушир. с, 2H), 1,20-1,30 (м, 1H).
LC/MS (ацетонитрил/вода + ацетат аммония) 1,98 мин, M-1: 799,3; M+H: 801,5; Точная масса: 800.
- 114 030811
Пример 1263. (R)-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-
Растворяли при нагревании 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрил (150 мг, 0,285 ммоль) в DMF (2,7 мл), добавляли уксусную кислоту (0,135 мл) и оставляли ненадолго охлаждаться, после чего добавляли 2-метилD-серин (86 мг, 0,722 ммоль). К реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (39 мг, 0,621 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Анализ реакционной смеси методом LC/MS указывал на значительное количество побочного продукта (указанное в заголовке соединение). Затем реакционную смесь помещали в морозильник на ночь. Реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и фильтровали через воронку Бюхнера, промывая фильтрующий слой тетрагидрофураном. Фильтрат разбавляли тетрагидрофураном до конечного объема 6 мл и очищали смесь методом HPLC с обращенной фазой на Shimadzu Prep HPLC-системе с программным обеспечением Discovery, осуществляя 3 введения пробы по 2 мл:
колонка Waters Sunfire C18, 19 ммх150 мм;
скорость потока: 25 мл/мин; % А: 10% ацетонитрил/90% вода + 0,1% TFA, % В: 90% ацетонитрил/10% вода + 0,1% TFA;
обнаружение: УФ при 220 нм;
градиент 0%^ 100% В в течение 20 мин, выдерживание при 100% В в течение 10 мин.
Время удерживания указанного в заголовке соединения=10,9-11,0 мин.
Содержащие целевой продукт фракции сушили посредством центробежного упаривания, затем растворяли в дихлорметане, объединяли во флаконе и концентрировали с обдуванием азотом, а затем удаляли оставшийся в результате растворитель в условиях вакуума с использованием роторного испарителя. Продукт сушили в условиях вакуума при комнатной температуре с получением 36,0 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пленки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 7,39 (т, J=4,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,4 Гц, 3H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,65 (ушир. с, 1H), 4,97 (ушир. с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,88 (д, J=19,2 Гц, 3H), 3,65 (ушир. с, 3H), 2,15-2,22 (м, 3H), 1,35 (ушир. с, 3H).
LC/MS Shimadzu HPLC-система с программным обеспечением Discovery: градиент: начальный % В=0, конечный % В=100, время градиента=4 мин, затем выдерживание при 100% В в течение 1 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин; длина волны: 220 нм; пара растворителей=АСМ/вода/ацетат аммония; растворитель А=5% ACN/95% вода +10 мМ ацетат аммония, растворитель В=95% ACN/5% вода +10 мМ ацетат аммония; колонка 2=Phenomenex LUNA C18, 50х2 мм, 3 мкм; время удерживания=2,55 мин, M-1: 512,1
Промежуточный продукт. 4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидрокси-5-метилбензальдегид
К раствору (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (168 мг, 0,657 ммоль) и 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида (100 мг, 0,657 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (207 мг, 0,789 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,153 мл, 0,789 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем ее концентрировали и очищали остаток на колонке с силикагелем, используя гексаны^20% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением конечного продукта, 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида (85 мг, 0,218 ммоль, выход 33,1%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,46 мин, 391,0 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 11,46 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,42 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,75-6,82 (м, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
- 115 030811
Промежуточный продукт. 3-((5-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида (85 мг, 0,218 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли
3-(бромметил)бензонитрил (46,9 мг, 0,239 ммоль) и карбонат цезия (106 мг, 0,327 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли воду и собирали конечный продукт, 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4метилфенокси)метил)бензонитрил (100 мг, 0,198 ммоль, выход 91%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,535 мин, 506 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,36 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,63-7,73 (м, 3H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,34-7,41 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,27 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1264. N-(2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,93 (с, 1H), 7,74-7,85 (м, 3H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,68-6,81 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,44-3,79 (ушир. с, 2H), 3,11 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 2,52 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Пример 1265. (S)-4-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Пример 1266. (S)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,03 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 6,88-6,95 (м, 2H), 6,78 (с, 1H),
6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,23-5,32 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,98-4,12 (м, 2H), 3,76 (дд, J=11,6, 4,6 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=11,2, 7,2 Гц, 1H), 3,17 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).
- 116 030811
Пример 1267. ^)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,02 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88-6,96 (м, 2H), 6,78 (с, 1H),
6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,98 (с, 2H), 3,50-3,70 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1268. ^)-1-(2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,97 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,56-7,65 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 6,85-6,94 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,18-5,33 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,94 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,78 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,08-3,21 (м, 1H), 2,93-3,00 (м, 1H), 2,38-2,47 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,80-1,88 (м, 1H), 1,641,76 (м, 1H), 1,45-1,55 (ушир. м, 3H), 1,31-1,41 (м, 1H).
Пример 1269. (Я)-2-((2-((3-Цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89-6,94 (м, 2H), 6,78 (с, 1H),
6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,11-3,70 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,26 (с, 3H)
- 117 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1264: Ы-(2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамид М 2,96 592,6 590,6
Пример 1265: (8)-4-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота м 2,9 609,6 607,6
Пример 1266: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота м 2,89 595,3 593,3
Пример 1267: (8)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота м 2,91 609,4 607,4
Пример 1268: (8)-1-(2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота м 2,94 619,6 617,7
Пример 1269: Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота м 2,88 609,3 607,4
Промежуточный продукт. 5-((5-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида (85 мг, 0,218 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 5-(бромметил)-2фторбензонитрил (51,3 мг, 0,239 ммоль) и карбонат цезия (106 мг, 0,327 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и собирали неочищенный продукт в виде желтоватого твердого вещества. Растирали с этилацетатом с получением конечного продукта, 5-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)-2-фторбензонитрила (86 мг, 0,164 ммоль, выход 75%), в виде белого твердого вещества.
LC/Ms условия проведения Т: 4,511 мин, 524 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,33 (с, 1Н), 7,65-7,74 (м, 3Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,24-7,31 (м, 3Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,15 (д, J=1,7 Гц, 4Н), 4,32 (с, 4Н),
2,28 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения 5-((5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)-2фторбензонитрила из 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
- 118 030811
Пример 1270. ^)-4-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,92-7,97 (м, 1H), 7,55 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,78 (с, 1H),
6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,98-4,07 (м, 1H), 3,87-3,94 (м, 2H), 2,67-2,83 (м, 2H), 2,38-2,45 (м, 1H), 2,27-2,36 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).
Пример 1271. №(2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,03 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,80-7,92 (м, 2H), 7,55 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,40 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,12 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 2,54 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1272. ^)-1-(2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,08 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,85-8,01 (м, 1H), 7,55 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 6,88-6,95 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,18-5,27 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,93-4,03 (м, 1H), 3,75-3,87 (м, 1H), 3,12-3,18 (м, 1H), 2,943,01 (м, 1H), 2,41-2,48 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,82-1,89 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,47-1,56 (м, 3H), 1,30-1,40 (м, 1H).
Пример 1273. (Я)-2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,96-8,04 (м, 1H), 7,52 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,78 (с, 1H),
6,75 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,85 (ушир. с, 2H), 3,32-3,57 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,19 (с, 3H).
- 119 030811
Пример 1274. ^)-2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ: 8,13 (ушир. с, 1H), 7,92-8,04 (м, 1H), 7,54 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,75 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 5,21-5,29 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,99-4,13 (м, 2H), 3,75-3,80 (м, 1н), 3,64 (дд, J=11,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,16-3,21 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 1275. ^)-2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,09 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,10-7,17 (м, 2Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,78 (с, 1н),
6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,28 (с, 4Н), 3,81 (ушир. с, 2Н), 3,11-3,55 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н)._ _
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1270: (8)-4-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3гидроксибутановая кислота М 2,93 627,4 625,3
Пример 1271: ЬГ-(2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамид м 2,92 610,4
Пример 1272: (S)-l-(2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2карбоновая кислота м 2,95 637,6 635,6
Пример 1273: (К)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,8 625,2
Пример 1274: (8)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3гидроксипропановая кислота м 2,92 611,6
Пример 1275: (8)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4((3 -(2,3 -дигидробензо[Ь] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,82 625,2
- 120 030811
Промежуточный продукт. 4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегид
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида (85 мг, 0,218 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 3-(бромметил)пиридина гидробромид (60,6 мг, 0,239 ммоль) и карбонат цезия (177 мг, 0,544 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и собирали конечный продукт, 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензальдегид (90 мг, 0,187 ммоль, выход 86%), в виде коричневатого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 3,916 мин, 482 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,35 (с, 1H), 8,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,32-7,44 (м, 3H), 7,23-7,30 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,28 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегида и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1276. N-(2-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,67 (с, 1H), 8,53 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,80-7,84 (м, 1H), 7,37-7,48 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,73-6,79 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,09 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 2,50 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,76 (с, 3H).
Пример 1277. (S)-2-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,75 (с, 1H), 8,55 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,34-7,55 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 5,21-5,32 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,95-4,11 (м, 2H), 3,73-3,80 (м, 1H), 3,65 (дд, J=11,4, 7,0 Гц, 1H), 3,15-3,20 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).
Пример 1278. (S)-4-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,69 (ушир. с, 1H), 8,53 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,35-7,50 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,79 (с, 1H),
- 121 030811
6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,76-3,84 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 2H), 2,51-2,57 (м, 2H), 2,22 (ушир. с, 4H), 2,09 (ушир. с, 4H).
Пример 1279. (S)-1-(4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2(пиридин-3-илметокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,71 (ушир. с, 1H), 8,54 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,25 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,12-7,22 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H),
6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,19-5,27 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,86-3,96 (м, 1H), 3,75 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,86-2,99 (м, 2H), 2,35-2,44 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,79-1,87 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,50 (ушир. с, 3H), 1,30-1,40 (м, 1H).
Пример 1280. (S)-2-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,73 (с, 1H), 8,53 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,35-7,46 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,95 (ушир. с, 2H), 3,41-3,74 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,23 (с, 3H).
Пример 1281. (R)-2-((4-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,73 (с, 1H), 8,53 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,95 (ушир. с, 2H), 3,47-3,70 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,23 (с, 3H).
- 122 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1276: N-(2-((4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)этил)ацетамид М 2,79 568,4
Пример 1277: (S)-2-((4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)-3гидроксипропановая кислота А 1,73 569,5
Пример 1278: (8)=4=((4=((3=(2,3= дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)-3гидроксибутановая кислота М 2,72 585,3 583,3
Пример 1279: (S)-l -(4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)пиперидин-2карбоновая кислота А 1,86 595,3 593,4
Пример 1280: (S)-2-((4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)= 5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,76 585,3 583,4
Пример 1281: (R)-2-((4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановая кислота А 1,77 585,4 583,3
Промежуточный продукт. 5-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрил
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида (102 мг, 0,261 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)никотинонитрил (43,8 мг, 0,287 ммоль) и карбонат цезия (170 мг, 0,523 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. Затем добавляли воду и собирали конечный продукт, 5-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил4-метилфенокси)метил)никотинонитрил (129 мг, 0,255 ммоль, выход 97%), в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,38 мин, 507 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,33 (с, 1H), 8,89-8,94 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,35-7,44 (м, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,34 (с, 4H), 2,30 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина. Дан- 123 030811
ные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1282. N-(2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,76-7,82 (м, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,75-6,78 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,50-3,75 (м, 2H), 3,09-3,15 (м, 2H), 2,53 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1283. (S)-4-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (с, 2H), 8,45 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 5,15 (с, 2H),
4,29 (с, 4H), 3,70-3,93 (м, 3H), 2,63 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,34-2,41 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 4H), 2,12 (с, 3H).
Пример 1284. (S)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,05 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,74-6,79 (м, 1H), 5,28-5,40 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,06-4,13 (м, 1H), 3,98-4,05 (м, 1H), 3,75 (дд, J=11,4, 4,4 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H), 3,13-3,20 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,12 (с, 3H).
Пример 1285. (S)-1-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,99-9,03 (м, 2H), 8,50 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,27-5,36 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,96 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,77 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,12-3,17 (м, 1H), 2,92-3,00 (м, 1H), 2,38-2,46 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,81-1,89 (м, 1H), 1,68-1,77 (м, 1H), 1,47-1,56 (ушир. с, 3H), 1,32-1,41 (м, 1H).
- 124 030811
Пример 1286. (S)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1 ,д] диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,0д (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7Д3 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,7д-6,78 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,22-3,65 (м, дН), 2,23 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н).
Пример 1287. (R)-2-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,0д (с, 1Н), 9,00 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7Д3 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,217,28 (м, 2Н), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1н), 6,95 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8^ Гц, 1Н), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,7д-6,78 (м, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,2д-3,67 (м, дН), 2,23 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н).
Пример 1288. (R)-1-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,99-9,03 (м, 2Н), 8Д9 (с, 1Н), 7Д5 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,М7,21 (м, 2Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 6,81 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,75-6,79 (м, 1Н), 5,27-5,35 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,95 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,76 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 3,1д (дд, J=8,3, 3,9 Гц, 1н), 2,92-3,00 (м, 1Н), 2,362,дд (м, 1Н), 2,2д (с, 3Н), 2,11 (с, 3н), 1,81-1,88 (м, 1Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,52 (ушир. с, 3Н), 1,32-1,д1 (м, 1Н).
- 125 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1282: ]Х-(2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамид А 1,84 593,3
Пример 1283: (8)-4-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3гидроксибутановая кислота А 1,75 610,15
Пример 1284: (8)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3гидроксипропановая кислота А 1,76 594,1
Пример 1285: (8)-1-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2карбоновая кислота А 1,82 620,3
Пример 1286: (8)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3 -(2,3 - дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота А 1,7 610,3
Пример 1287: (К)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3 -(2,3 - дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота М 2,79 610,3
Пример 1288: (К)-1-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)4-(3 -(2,3 - дигидробензо [b] [ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил окси) - 5 -мети лбензи л)пипери дин-2карбоновая кислота А 1,8 620,3
Промежуточный продукт. 4-((3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5этил-2-гидроксибензальдегид
К раствору 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4винилфенокси)метил)бензонитрила (60 мг, 0,116 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 10% Pd/C (5 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона H2 в течение 4 ч. Затем смесь фильтровали через Celite® и промывали метанолом. Фильтрат затем концентрировали с получением неочищенного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт затем очищали методом хроматографии на колонке Biotage, используя гексаны^25% этилацетат в гексанах в качестве элюента. Продукт выходил при ~20% этилацетата в гексанах. Фракции собирали и концентрировали с получением конечного продукта, 4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-этил-2-гидроксибензальдегида (27 мг, 0,067 ммоль, выход 57,6%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,610 мин, 405 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCls) δ: 11,48 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 7,43 (дд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,267,29 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79-6,83 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,33
- 126 030811
(с, 4H), 2,66 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((5-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-4этил-2-формилфенокси)метил)бензонитрил
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-этил-2гидроксибензальдегида (26 мг, 0,064 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 3-(бромметил)бензонитрил (13,86 мг, 0,071 ммоль) и карбонат цезия (41,9 мг, 0,129 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. Затем добавляли воду и собирали конечный продукт, 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-4-этил-2формилфенокси)метил)бензонитрил (29 мг, 0,056 ммоль, выход 87%), в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,59 мин, 520 (MH+).
‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,39 (с, 1H), 7,64-7,78 (м, 4H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,34 (с, 4H), 2,66 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-4-этил-2-формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина.
Пример 1289. К-(2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-этилбензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения М: 3,0 мин, 606,4 (М+H).
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,95 (с, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,48-3,77 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 2H), 2,50-2,57 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 1290. ^)-2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-этилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,95 мин, 623,3 (М+H).
‘H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,03 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,02 (с, 2H), 3,66 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H).
- 127 030811
Пример 1291. (Л)-2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо^П 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-этилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,94 мин, 623,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,03 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,01 (с, 2H), 3,66 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,56 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-
3-((4-бром-5-((3-(2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрил (200 мг, 0,351 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (24,61 мг, 0,035 ммоль) и хлорид лития (74,3 мг, 1,753 ммоль). Затем флакон герметизировали, вакуумировали и продували азотом. Добавляли DMF (12 мл) и трибутил(винил)станнан (0,123 мл, 0,421 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. Смесь добавляли к раствору KF и перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Сероватое твердое вещество отфильтровывали, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом (25 мл). Органический слой разделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде сероватого твердого вещества. Неочищенный продукт затем очищали методом хроматографии на колонке Biotage, используя гексаны^20% этилацетат в гексанах в качестве элюента. Продукт выходил при ~15% этилацетата в гексанах. Фракции собирали и концентрировали с получением конечного продукта, 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4-винилфенокси)метил)бензонитрила (115 мг, 0,222 ммоль, выход 63,4%), в виде желтоватого твердого вещества.
LC/MS: Условия проведения Т: 4,55 мин, 518 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCls) δ: 10,40 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66-7,74 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 6,91-7,03 (м, 2H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,79 (дд, J=17,6, 1,2 Гц, 1H), 5,24-5,30 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,34 (с, 4H), 2,28 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 3-((5-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-2-формил-4-винилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина.
Пример 1292. N-(2-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-винилбензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 2,08 мин, 604,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,76-7,91 (м, 3H), 7,56-7,70 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 6,85-6,96 (м, 3H), 6,73-6,82 (м, 2H), 5,66 (д, J=16,9 Гц, 1H),
5,29 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 5,12 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,29 (с, 4H), 3,69 (с, 2H), 3,09-3,19 (м, 2H), 2,56 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
- 128 030811
Пример 1293. (S)-1-(2-(3-Цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-винилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения М: 2,93 мин, 631,3 (М+H), 629,3(М-И).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,00 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1h), 6,84-6,98 (м, 3H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,63 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 5,15 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,29 (с, 4H), 3,97 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,81 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,13-3,22 (м, 1H), 2,95-3,03 (м, 1H), 2,402,48 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,81-1,89 (м, 1H), 1,70-1,79 (м, 1h), 1,46-1,57 (м, 3h), 1,33-1,43 (м, 1H).
Промежуточный продукт. 5-(5-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формил-4-метилфенокси)пентаннитрил
К раствору 4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-гидрокси-5метилбензальдегида (100 мг, 0,256 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 5-хлорпентаннитрил (33,1 мг, 0,282 ммоль) и карбонат цезия (125 мг, 0,384 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. К смеси добавляли воду и собирали конечный продукт, 5-(5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формил-4метилфенокси)пентаннитрил (92 мг, 0,195 ммоль, выход 76%), в виде черного твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,33 мин, 472 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,32 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,34 (с, 4H), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,02-2,10 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-(5-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-2-формил-4-метилфенокси)пентаннитрила и соответствующего амина путем восстановительного аминирования.
Пример 1294. N-(2-(2-(4-Цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 1,9 мин, 558,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,79-7,85 (м, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,73-6,81 (м, 3H), 5,14 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,05 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,35-3,65 (м, 2H), 3,09-3,16 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,54 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,69-1,88 (м, 7H).
- 129 030811
Пример 1295. ^)-4-(2-(4-Цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,74 мин, 575,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78-6,83 (м, 2H), 6,76 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,07 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,87-3,94 (м, 1H), 3,54-3,84 (м, 2H), 2,56-2,66 (м, 4H), 2,34-2,44 (м, 1H), 2,28 (дд, J=15,4, 5,9 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,80-1,89 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 2H).
Пример 1296. ^)-1-(2-(4-Цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,85 мин, 585,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79-6,84 (м, 2H), 6,77 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,07 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 2,97-3,04 (м, 1H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,46-2,52 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,08-2,14 (м, 3H), 1,80-1,90 (м, 3H), 1,68-1,80 (м, 3H), 1,48-1,59 (м, 3H), 1,33-1,43 (м, 1H).
Пример 1297. ^)-2-(2-(4-Цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,78 мин, 575,3 (М+H).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,25 (с, 4H), 3,95-4,13 (м, 4H), 3,73 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,58 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,81-1,89 (м, 2H), 1,70-1,81 (м, 2H), 1,31 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 5-Бром-2,4-дигидроксибензальдегид OHC.-Rr
НСУ^-^ОН
К раствору 5-бром-2,4-диметоксибензальдегида (1 г, 4,08 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°C по каплям добавляли трибромид бора (1,929 мл, 20,40 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Затем реакционную смесь гасили добавлением льда и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия для корректировки до pH~10. Водную часть разделяли и подкисляли до Ph 3 добавлением 1н. раствора соляной кислоты. Экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества. Неочищенный продукт затем очищали на колонке с силикагелем, используя гексаны^30% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением конечного продукта, 5-бром-2,4-дигидроксибензальдегида (585 мг, 2,70 ммоль, выход 66,1%), в виде не совсем белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения АА: 1,69 мин, 215, 217 (М-H).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 11,25 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,13 (ушир. с, 1H).
- 130 030811
Промежуточный продукт. 5-бром-2-гидрокси-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензальдегид
К раствору (2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метанола (100 мг, 0,507 ммоль) и 5-бром-2,4дигидроксибензальдегида (100 мг, 0,461 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (145 мг, 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,108 мл, 0,553 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавляли к остатку ацетонитрил. В осадок выпадало светло-желтое твердое вещество, и его собирали в качестве конечного продукта, 5-бром-2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегида (62 мг, 0,156 ммоль, выход 33,9%).
Промежуточный продукт. 5-((4-Бром-2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)никотинонитрил
К раствору 5-бром-2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-бензальдегида (62 мг, 0,156 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)никотинонитрил (26,2 мг, 0,172 ммоль) и карбонат цезия (102 мг, 0,312 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. Добавляли воду и собирали указанное в заголовке соединение (60 мг, 0,117 ммоль, выход 74,9%) в виде коричневатого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 10,28 (с, 1H), 8,93 (с, 2H), 8,16-8,07 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 3H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 2,31 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((4-бром-2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина путем восстановительного аминирования.
Пример 1298. ^)-1-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метилбифенил-3ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,91 мин, 626,2 (MH+).
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,99-9,04 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,31-5,40 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 3,30-3,83 (м, 3H), 2,86-2,94 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,67-1,86 (м, 2H), 1,50 (ушир. с, 3H), 1,33-1,42 (м, 1H).
Промежуточный продукт. 5-Бром-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегид
К раствору (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (325 мг, 1,267 ммоль) и 5-бром-2,4-дигидроксибензальдегида (250 мг, 1,152 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (363 мг, 1,382 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,269 мл, 1,382 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли к остатку этилацетат. Белый осадок собирали в качестве конечного продукта, 5-бром-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)2-гидроксибензальдегида (298 мг, 0,655 ммоль, выход 56,8%).
LC/MS условия проведения АА: 3,865 мин, 453, 455 (M-H-).
- 131 030811
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 11,45 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,48 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 1H), 7,227,31 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,28 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 3-((4-Бром-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрил
К раствору 5-бром-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (295 мг, 0,648 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли
3-(бромметил)бензонитрил (140 мг, 0,713 ммоль) и карбонат цезия (317 мг, 0,972 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и собирали конечный продукт, 3-((4-бром-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)бензонитрил (370 мг, 0,649 ммоль, выход 100%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,56 мин, 570, 572 (MH+), Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,31 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,29 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 3-((4-бром-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MSанализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1299. N-(2-((5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,94 (с, 1H), 7,73-7,85 (м, 3H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,43 (ушир. с, 2H), 3,11 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 2,51 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1300. (S)-4-((5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,80-7,87 (м, 2H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,65-3,75 (м, 2H), 2,51-2,57 (м, 2H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,14-2,29 (м, 4H).
- 132 030811
Пример 1301. (S)-2-((5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,02 (ушир. с, 1H), 7,90 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,57-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,13-7,21 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68-6,83 (м, 2H), 5,27-5,38 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,13-3,78 (м, 5H), 2,24 (с, 3H).
Пример 1302. (S)-1 -(5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,96 (с, 1H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,77 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,63 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,89 (ушир. с, 1H), 2,29 (ушир. с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,65-1,85 (м, 2H), 1,48 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H)
Пример 1303. (R)-2-((5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,12-3,65 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,24 (с, 3H).
Пример 1304. (S)-2-((5-Бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,01 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,17(д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,10-3,65 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,24 (с, 3H).
- 133 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1299: 1Х-(2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2- А 2,06 656,3
метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид Пример 1300: (8)-4-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая А 1,83 673,3 671,3
кислота
Пример 1301: (8)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3- А 1,85 659,2 657,3
гидроксипропановая кислота Пример 1302: (8)-1-(5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая М 2,87 681,3
кислота
Пример 1303: (К)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота М 2,86 673,3 671,3
Пример 1304: (8)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановая кислота М 2,87 673,3 671,3
Промежуточный продукт. 2-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-((4-формил-5-гидрокси-2метилфенокси)метил)бензонитрил
К охлажденному (0°C) раствору 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида (125 мг, 0,823 ммоль), трифенилфосфина (216 мг, 0,823 ммоль) и 2-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6(гидроксиметил)бензонитрила (200 мг, 0,748 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,160 мл, 0,823 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Продукт отфильтровывали из реакционной смеси с использованием фильтр-воронки Бюхнера и промывали тетрагидрофураном (~5 мл), а затем сушили в условиях вакуума при комнатной температуре с получением 75 мг белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 1,38 мин, М+1=402,0.
Промежуточный продукт. 5-((5-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрил
Карбонат цезия (146 мг, 0,448 ммоль), 2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-((4-формил-5гидрокси-2-метилфенокси)метил)бензонитрил (120 мг, 0,299 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (91 мг, 0,598 ммоль) перемешивали при 75°C в течение 2 ч в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексан/этилацетат==1/2^2/1). Собирали фракции с получением целевого продукта в виде белого твердого
- 134 030811
вещества (110 мг, 71%).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 10,27 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,82-7,68 (м, 2H), 7,64-7,53 (м, 2H), 7,17-6,96 (м, 4H), 5,46 (д, J=5,9 Гц, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,42 (с, 7H), 2,14 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((5-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)бензилокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина путем восстановительного аминирования.
Пример 1305. N-(2-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамид
LC/MS условия проведения А: 1,70 мин, М+1=604,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,56 (д,
1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 5,30 (д, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,65 (с, 2H), 3,13 (д, 2H),
2,90 (с, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,54 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1306. 5-((5-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрил
LC/MS условия проведения М: 2,55 мин, М+1=563,2, M-1=561,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,98 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,57 (д, 1H),
7,12 (д, 2H), 7,01-7,08 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 5,31 (д, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,91 (с, 1H), 3,72 (с, 1H), 2,62 (м, 2H), 2,08-2,14 (м, 3H), 1,91 (с, 2H).
Пример 1307. (S)-4-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,53 мин, М+1=621,2, M-1=619,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (д, 2H), 8,44 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,15 (с, 1H),
7,11 (с, 1H), 7,01-7,08 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 5,31 (д, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,88-3,93 (м, 2H), 3,74-3,81 (м, 2H), 2,63 (д, 2H), 2,39 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,13 (с, 3H).
Пример 1308. (S)-2-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
- 135 030811
LC/MS условия проведения А: 1,61 мин, М+1=621,2, M-1=619,2.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 8,99-9,01 (м, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 5,34 (д, 4H), 4,32 (с, 4H), 4,00 (с, 2H), 3,63 (с, 1H), 3,57 (с, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 1309. (S)-1-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,69 мин, М+1=631,3, M-1=629,4.
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 9,00 (с, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,20 (с, 1H),
7,11 (д, 1H), 7,01-7,08 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 5,28-5,35 (м, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,96 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,95 (ушир. с, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,84 (ушир. с, 1H), 1,68-1,77 (м, 1H), 1,52 (ушир. с, 3H), 1,36 (ушир. с, 1H).
Пример 1310. ^)-2-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,57 мин, М+1=607,2, M-1=605,3.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,02 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,22 (с, 1H),
7,11 (д, 1H), 7,01-7,08 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,29-5,38 (м, 3H), 4,32 (с, 3H), 4,10 (д, 1H), 4,03 (д, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 2,13 (с, 2H).
Пример 1311. ^)-2-(4-(2-Циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,61 мин, М+1=621,3, M-1=619,4.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,00 (д, 1H), 9,03 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,01-7,08 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 5,34 (д, 4H), 4,32 (с, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,64 (д, 1H), 3,55 (д, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,25 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 2-((2-Бром-4-формил-5-гидроксифенокси)метил)-6-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензонитрил
К раствору 2-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)-бензонитрила (135 мг, 0,507 ммоль) и 5-бром-2,4-дигидроксибензальдегида (100 мг, 0,461 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли трифенилфосфин (145 мг, 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,108 мл, 0,553 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали и растирали остаток с ацетонитрилом. Собирали неочищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт затем очищали на колонке с силикагелем, используя гексаны^25% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением конечного продукта,
- 136 030811
2-((2-бром-4-формил-5-гидроксифенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензонитрила (60 мг, 0,129 ммоль, выход 27,9%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,131 мин, 466, 468 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCls) δ: 11,41 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,65-7,72 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,07-7,11 (м, 1н), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98-7,02 (м, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,33 (с, 4H).
Промежуточный продукт. 2-((2-Бром-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил)-6-(2,3-
К раствору 2-((2-бром-4-формил-5-гидроксифенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)бензонитрила (60 мг, 0,129 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли
3-(бромметил)бензонитрил (27,7 мг, 0,142 ммоль) и карбонат цезия (62,9 мг, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и собирали конечный продукт, 2-((2-бром-5-((3-цианобензил)окси)-4-формилфенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензонитрил (71 мг, 0,122 ммоль, выход 95%), в виде белого твердого вещества.
LC/MS условия проведения АА: 3,751 мин, 581, 583 (MH+).
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,33 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,63-7,77 (м, 4H), 7,527,59 (м, 1H), 7,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 6,98-7,02 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,34 (с, 4H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 2-((2-бром-5-((3-цианобензил)окси)-4формилфенокси)метил)-6-(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)бензонитрила и соответствующего амина.
Пример 1312. (S)-2-((5-Бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2((3-цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,67 мин, M-1=668,1.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,99 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,64-7,72 (м, 2H), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97-7,12 (м, 4H), 5,40 (с, 2H), 5,26-5,35 (м, 2H), 4,31 (с, 4И), 4,01 (с, 2H), 3,71-3,77 (м, 1H), 3,59-3,67 (м, 1H), 3,17-3,22 (м, 1H).
Пример 1313. (S)-1 -(5-Бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2((3-цианобензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,75 мин, М+1=694,3, M-1=692,3.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,90 (с, 1H), 7,73-7,84 (м, 3H), 7,69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,98-7,07 (м, 3H), 5,37 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 3,72-3,79 (м, 1H), 2,82-2,90 (м, 2H), 2,03-2,13 (ушир. с, 1H), 1,82 (с, 3H), 1,61-1,76 (м, 2H), 1,48-1,55 (м, 1H), 1,371,47 (м, 2H), 1,19-1,33 (м, 1H).
- 137 030811
Пример 1314. ^)-4-((5-Бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2((3-цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
LC/MS условия проведения А: 1,65 мин, M-1=682,2.
‘H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,93 (с, 1H), 7,72-7,86 (м, 3H), 7,69 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 1H), 6,97-7,07 (м, 3H), 5,38 (с, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 3,81-3,93 (м, 1H), 3,64-3,77 (м, 2H), 2,50-2,57 (м, 2H), 2,29-2,38 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H).
Пример 1315. К-(2-((5-Бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2((3-цианобензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамид
‘H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,91 (с, 1H), 7,78-7,84 (м, 3H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,69 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,08-7,11 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 3H), 5,37 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 3,65 (с, 2H), 3,07-3,13 (м, 2H), 2,52 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,77 (с, 3H).
Промежуточный продукт. 5-((4-Бром-5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрил
К раствору 5-бром-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (106 мг, 0,233 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)никотинонитрил (39,1 мг, 0,256 ммоль) и карбонат цезия (152 мг, 0,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 3 ч. Методом LC/MS обнаруживали завершение реакции. Добавляли воду и собирали конечный продукт, 5-((4-бром-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрил (110 мг, 0,193 ммоль, выход 83%), в виде бежевого твердого вещества.
LC/MS условия проведения Т: 4,36 мин, 571, 573(MH+).
‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,27 (с, 1H), 8,92 (с, 2H), 8,10 (с, 2H), 7,44 (т, J=4,5 Гц, 1H), 7,22-7,34 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,33 (с, 4H), 2,32 (с, 3H).
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения ^)-1-(5-хлор-2((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты из 5-((4-бром-5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина.
- 138 030811
Пример 1316. ^)-д-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-(3-(2,3дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,98-9,05 (м, 2Н), 8,д5 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,д8 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,9д (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,75-6,78 (м, 1Н), 5,3д (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,82-3,9д (м, 1н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 2,55 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 2,33-2,д1 (м, 1Н), 2,18-2,28 (м, дН).
Пример 1317. И-(2-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамид
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,02 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,дд (с, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,д8 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,9д (д, J=8,1 Гц, 1н), 6,79 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,2д (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,50-3,75 (м, 2Н), 3,08-3,15 (м, 2н), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н).
Пример 1318. ^)-2-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,0д (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,д8 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8^ Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,30-5,д1 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,30-3,65 (м, дН), 3,01 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н).
Пример 1319. (S)-1 -(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,99-9,03 (м, 2Н), 8,д7 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,д9 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1н), 6,77 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,3д (с, 2Н), 5,2д (с, 2Н), д,29 (с, 5Н), 3,50-3,85 (м, 3Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 2,18-2,28 (м, дН), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,д3-1,55 (м, 3Н), 1,30-1,39 (м, 1Н).
- 139 030811
Пример 1320. (R)-2-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,03 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,217,28 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,72-6,78 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,30-3,64 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
Пример 1321. (S)-2-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-de) δ: 9,03 (с, 1H), 9,01 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,29 (с, 5H), 3,24-3,61 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,21 (с, 3H).
Пример 1322. 5-((4-Бром-5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)фенокси)метил)никотинонитрил
Ή-ЯМР (DMSO-ds) δ: 9,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,72 (с, 2H), 3,48 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,59 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H).
Пример 1323. ^)-1-(5-Бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-ds) δ: 8,99-9,03 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 5,31-5,40 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,83 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,13-3,17 (м, 1H), 2,90-2,95 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,67-1,87 (м, 2H), 1,50 (ушир. с, 3H), 1,32-1,42 (м, 1H).
- 140 030811
Пример Способ LC/MS RT (мин) М+1 М-1
Пример 1322: 5-((4-бром-5-(3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)2-((2-гидроксиэтиламино)метил)фенокси)метил)- А 1,92 616,2
никотинонитрил Пример 1323: (К)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая А 1,81 684,2
кислота
Пример 1321: (8)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2- А 1,76 674,1
метилпропановая кислота Пример 1318: (8)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3- А 1,73 660,2
гидроксипропановая кислота Пример 1319: (8)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая А 1,82 684,3
кислота
Пример 1320: (К)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2- А 1,76 674,3
метилпропановая кислота Пример 1316: (8)-4-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)-3гидроксибутановая кислота Пример 1317: К-(2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3- М 2,74 672,2
ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамид А 1,93 657,2
Промежуточный продукт. 5-((2-Формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)-4метилникотинонитрил
К смеси карбоната цезия (101 мг, 0,311 ммоль) и диметилформамида (4 мл) добавляли 2-гидрокси4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид (66 мг, 0,207 ммоль), а затем 5-(хлорметил)-4метилникотинонитрил (51,8 мг, 0,311 ммоль). Нагревали при комнатной температуре в течение 3 ч.
- 141 030811
Смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=3/1). Собирали фракции с получением 73 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде белой пленки.
Ή-ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,29 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,377,42 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 4H), 7,29 (с, 5H), 6,80 (м, 1H), 6,69 (д, 1H), 5,21 (д, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,61 (ушир. с, 9H). LC/MS: 1,49 мин, М+1=149,2, ЕМ=148,1 (начальный % В=0, конечный % В=98, время градиента=1,5 мин, скорость потока=0,8 мл/мин, длина волны=220 нм).
Промежуточный продукт. 5-(Хлорметил)-4-метилникотинонитрил
Смесь (5-бром-4-метилпиридин-3-ил)метанола (100 мг, 0,495 ммоль) и цианида меди(Е (111 мг, 1,237 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревали при 160°C в течение 20 ч в герметизированной пробирке. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь поглощали 1 мл концентрированного водного аммиака и 3 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали смесью дихлорметан/изопропиловый спирт (85/15), сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления и использовали на следующей стадии. К раствору 5-(гидроксиметил)-4-метилникотинонитрила (100 мг, 0,675 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли тионилхлорид (0,099 мл, 1,350 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Методом TLC обнаруживали завершение реакции. Растворитель удаляли, неочищенное вещество разбавляли этилацетатом и промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором. Концентрировали и получали светло-коричневое масло (80 мг, выход 70%).
Пример 1324. ^)-2-(2-((5-Циано-4-метилпиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метилбифенил-3ил)метокси)бензиламино)-3-гидроксипропановая кислота
Раствор 5-((2-формил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)-4метилникотинонитрила (20 мг, 0,045 ммоль) и ^)-2-амино-3-гидроксипропановой кислоты (14,06 мг, 0,134 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (8,41 мг, 0,134 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,55 мкл, 0,045 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; градиент: 35-75% В в течение 15 мин,
затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 12,8 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 96%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,92 (д, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,27-7,41 (м, 5H), 7,21 (д, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 5,26-5,34 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 3,96-4,07 (м, 2H), 3,68 (д, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,17-2,22 (м, 3H).
LC/MS условия проведения А: 1,91 мин, М+1=538,3, M-1=536,3, ЕМ=537,2.
- 142 030811
Промежуточный продукт. 3-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формилфенокси)метил)бензамид
Смесь карбоната цезия (260 мг, 0,797 ммоль), 4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегида (200 мг, 0,531 ммоль) и 3-(хлорметил)бензамида (111 мг, 0,638 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) нагревали при 75°С в течение 4 ч. Методом LC/MS обнаруживали преобразование на ~60%. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=3/1). Собирали фракции с получением 120 мг (выход 42%, чистота 95%) светло-желтого твердого вещества.
LC/MS условия проведения А: 1,33 мин, М+1=510,3, ЕМ=509,2.
Пример 1325. (R)-2-((2-((3-Карбамоилбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Раствор 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензамида (20 мг, 0,039 ммоль) и D-серина (12,37 мг, 0,118 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (7,40 мг, 0,118 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,247 мкл, 0,039 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 7,2 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,90 (ушир. с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,22 (д, 1H), 4,03 (д, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,91 (с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 1,65 мин, М+1=599,3, M-1=597,4, ЕМ=598,2.
Пример 1326. (R)-2-((2-((3-Карбамоилбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Раствор 3-((5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)бензамида (20 мг, 0,039 ммоль) и ^)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (14,03 мг, 0,118 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. До- 143 030811
бавляли цианборгидрид натрия (7,40 мг, 0,118 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (2,247 мкл, 0,039 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение недели. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 4,4 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 98%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,84 (ушир. с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,73-6,81 (м, 2H), 6,71 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,99-4,11 (м, 2H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,56 (д, 1H), 3,18 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,26 (с, 3H). LC/MS условия проведения А: 1,67 мин, М+1=613,3, M-1=611,2, ЕМ=612,2.
Промежуточный продукт. 5-((2-Формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)никотинонитрил
К смеси карбоната цезия (230 мг, 0,707 ммоль) и диметилформамида (6 мл) добавляли 2-гидрокси4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензальдегид (150 мг, 0,471 ммоль) и 5-(хлорметил)никотинонитрил (86 мг, 0,565 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. Смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексан/этилацетат=1/1). Собирали фракции с получением 100 мг (выход 49%) светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,28 (с, 1H), 8,97-9,07 (м, 2H), 8,54 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,377,42 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 3H), 7,23 (д, 1н), 7,00 (с, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 2,21 (с, 3H).
LC/MS условия проведения А: 2,24 мин, М+1=435,5, ЕМ=434,4.
Пример 1327. ^)-2-((2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси) бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Раствор 5-((2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)никотинонитрила (15 мг, 0,035 ммоль) и ^)-2-амино-3-гидроксипропановой кислоты (10,88 мг, 0,104 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (6,51 мг, 0,104 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (1,976 мкл, 0,035 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,1 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%.
1Н-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 3Н), 7,26-7,41
- 144 030811
(м, 5H), 7,21 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,74 (д, 1H), 5,23-5,35 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,09 (д, 1H), 4,01 (д, 1H), 3,70
(д, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,91 (с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 1,79 мин, М+1=524,3, M-1=522,3, ЕМ=523,2.
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения (R)-2-((2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты из 5-((2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)никотинонитрила и соответствующего амина.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,98-9,02 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,81-6,84 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,85-3,94 (м, 2H), 3,71-3,85 (м, 1H), 2,60 (д, 2H), 2,36 (м, 1H), 2,17-2,27 (м, 4H), 1,90 (с, 2H).
LC/MS условия проведения А: 1,73 мин, М+1=538,3, M-1=536,3, ЕМ=537,2.
Пример 1329. ^)-1-(2-((5-Цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,01 (ушир. с, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,25-5,32 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,93 (д, 1H), 3,74 (д, 1H), 2,95 (ушир. с, 1H), 2,38 (ушир. с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,81 (ушир. с, 1H), 1,76 (д, 1H), 1,51 (ушир. с, 3H), 1,36 (ушир. с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 1,74 мин, М+1=548,5, M-1=546,5, ЕМ=547,3.
Промежуточный продукт. 5-((5-(3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2формилфенокси)метил)-2-фторбензонитрил
К смеси карбоната калия (26,4 мг, 0,191 ммоль) и 4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-гидроксибензальдегида (24 мг, 0,064 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли
5-(бромметил)-2-фторбензонитрил (20,47 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 12 г силикагеля (гексан/этилацетат=2/1). Собирали фракции с получением 15 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде белой пленки.
LC/MS условия проведения А: 1,52 мин, М+1=510,3, ЕМ=509,2.
- 145 030811
Пример 1330. (S)-4-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Раствор 5-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)-2-фторбензонитрила (15 мг, 0,029 ммоль) и (8)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты (10,52 мг, 0,088 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (5,55 мг, 0,088 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (1,685 мкл, 0,029 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Полученное вещество дополнительно очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-85% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 1,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,05 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,17 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,73-6,80 (м, 3H), 6,68 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,86-3,93 (м, 1H), 3,70-3,82 (м, 3H), 2,59 (д, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,22-2,28 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,90 (с, 1H).
LC/MS условия проведения М: 2,8 мин, М+1=613,3, M-1=611,3, ЕМ=612,2.
Промежуточный продукт. 2-Фтор-5-((2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрил
К смеси карбоната калия (130 мг, 0,942 ммоль) и 2-гидрокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензальдегида (100 мг, 0,314 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли 5-(бромметил)-2фторбензонитрил (101 мг, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты (0,1н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Остаток очищали на колонке с 24 г силикагеля (гексан/этилацетат=2/1). Собирали фракции с получением 150 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белой пленки.
LC/MS условия проведения А: 1,57 мин, М+1=452,3, ЕМ=451,2.
- 146 030811
Пример 1331. ^)-4-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановая кислота
Раствор 2-фтор-5-((2-формил-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила (15 мг, 0,033 ммоль) и ^)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты (11,87 мг, 0,100 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианборгидрид натрия (6,26 мг, 0,100 ммоль) и 3 капли уксусной кислоты (1,902 мкл, 0,033 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 45-95% В в течение 25 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 6,9 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 99%.
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,06 (д, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,26-7,34 (м, 4H), 7,20 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,70 (д, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,78-3,86 (м, 2H), 2,66 (д, 2H), 2,39 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,91 (с, 1H).
LC/MS условия проведения А: 1,85 мин, М+1=555,3, M-1=553,3, ЕМ=554,2.
Следующие примеры получали тем же способом, что и описанный для получения (S)-4-((2-((3циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты из 2-фтор-5-((2-формил-5-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)фенокси)метил)бензонитрила и соответствующего амина. Данные LC/MS-анализа для этих примеров представлены в табличной форме.
Пример 1114. К-(2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамид
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,03 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,79 (ушир. с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,18-7,30 (м, 3H), 6,76 (с, 1H), 6,67 (д, 1H), 5,17 (с, 2H), 5,13 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,53-2,57 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Пример 1332. (R)-2-((2-((3 -Циано-4- фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,14 (д, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,34-7,41 (м, 2H),
7,26-7,34 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,71-6,75 (м, 1H), 5,18-5,26 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,12 (д, 1н), 4,05 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,18 (д, 1H), 2,19 (с, 3H).
- 147 030811
Пример 1333. (Я)-2-((2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,12 (д, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,37-7,41 (м, 2H),
7,26-7,33 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 6,73 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,65 (д, 1H), 3,56 (д, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,23-1,28 (м, 3H).
Пример 1334. ^)-1-(2-((3-Циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Ή-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,03-8,13 (м, 1H), 7,91-7,95 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,39 (м, 1H),
7,26-7,36 (м, 4H), 7,21 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,72 (м, 1H), 5,17-5,23 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 3,95 (д, 1H), 3,79 (д, 1H), 3,16 (м, 1н), 2,98 (д, 1H), 2,39-2,46 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,83 (ушир. с, 1H), 1,69-1,79 (м, 1н), 1,52 (ушир. с, 3Н), 1,38 (ушир. с, 1Н).
Промежуточный продукт. Этил-5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинат
Смесь 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (200 мг, 0,487 ммоль), этил-5-(бромметил)никотината (154 мг, 0,633 ммоль), карбоната цезия (238 мг, 0,730ммоль) в DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением разбавленной HCl (0,1 н.), промывали водой и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Остаток очищали на колонке Biotage (гексан/EtOAc=2/1; колонка с 24 г силикагеля). Целевые фракции собирали с получением 223 мг (80%) целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 10,33 (с, 1Н), 9,27 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,42 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,47 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 2000. ^)-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-
формилфенокси)метил)никотината (30 мг, 0,052 ммоль), ^)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (18,68 мг, 0,157 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (34,3 мг, 0,162 ммоль) в DMF (1 мл)
- 148 030811
перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и удаляли растворитель. 60% полученного остатка использовали непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки. 40% неочищенного соединения очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 8,4 мг (59%).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,06 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,80-6,72 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,36 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,95 (с, 2H), 3,61 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,4-3,52 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А:
метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,78 мин, ESI m/z 677 (М+1), 675 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,89 мин, ESI m/z 677 (М+1), 675 (М-1).
Пример 2001. ^)-5-((2-(((2-Карбокси-1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)никотиновая кислота
К раствору ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((5(этоксикарбонил)пиридин-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (пример 2000, 21,13 мг, 0,0312 ммоль) в THF (1 мл) и EtOH (1 мл) добавляли гидроксид лития (10,46 мг, 0,437 ммоль), и нагревали смесь при 100°С в течение 15 мин. Растворитель удаляли и очищали неочищенное вещество методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход целевого соединения составил 4,5 мг (22%).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,95 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,72 (м, 2H), 5,31 (д, J=12,5 Гц, 4H), 4,28 (с, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,65 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,56(д, J=11,0, 1H) 2,26 (с, 3H), 1,27 (с, 3H).
- 149 030811
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,390 мин, ESI m/z 649 (М+1), 647 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,520 мин, ESI m/z 649 (М+1), 647 (М-1).
Промежуточный продукт. ^)-Метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентаноат
Смесь 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрила (37,9 мг, 0,072 ммоль, неочищенный), Н-Orn(boc)-OMe·HCl (20,36 мг, 0,072 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (47,3 мг, 0,223 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Дополнительно добавляли H-Om(Вос)-OMe·HCl (20,36 мг, 0,072 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (47,3 мг, 0,223 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. (комнатная температура) в течение 2 суток. Растворитель удаляли и распределяли полученный остаток между дихлорметаном и водой. Водную фазу однократно экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и удаляли растворитель в условиях вакуума. Остаток использовали непосредственно на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Пример 2002. ^)-5-((2-(((4-Амино-1-карбоксибутил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)никотиновая кислота
К раствору ^)-Метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентаноата (54,5 мг, 0,072 ммоль, неочищенный) в THF (2 мл) и EtOH (2 мл) добавляли гидроксид лития (24,14 мг, 1,008 ммоль). Смесь нагревали в пробирке для микроволновой обработки при 100°C в течение 30 мин. Дополнительно добавляли гидроксид лития (24,14 мг, 1,008 ммоль), и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 100°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
- 150 030811
градиент: 20-60% В в течение 25 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 1,3 мг (2,6%).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,92 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,27 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82-6,74 (м, 2H), 5,35-5,23 (м, 4H),
4,29 (с, 4H), 3,91 (с, 1H), 3,81 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,75-3,69 (м, 1H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,68 (ушир. с, 4H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt= 1,464 мин, ESI m/z 662 (М+1), 660 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,976 мин, ESI m/z 662 (М+1), 660 (М-1).
Пример 2003. ^)-5-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентановая кислота
К раствору ^)-метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентаноата (54,5 мг, 0,072 ммоль, неочищенный) в THF (1 мл) и EtOH (1 мл) добавляли гидроксид лития (24,14 мг, 1,008 ммоль). Смесь нагревали в пробирке для микроволновой обработки при 100°C в течение 30 мин. Растворитель удаляли. Полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (5 мл), смесь обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 40 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Полученное вещество дополнительно очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 3,6 мг (7,5%).
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80-6,73 (м, 2H), 5,32 (с, 2H),
- 151 030811
5,23 (с, 2Н), 4,28 (с, 4Н), 3,66 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 3,61 (ушир. с, 1Н), 2,83 (ушир. с, 1Н), 2,71 (ушир. с, 1Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 1,69 (ушир. с, 1Н), 1,57 (ушир. с, 3Н).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,61 мин, ESI m/z 641 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,67 мин, ESI m/z 643 (М+1).
Промежуточный продукт. ^)-трет-Бутил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексаноат
^)-трет-Бутил-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексаноат (58 мг,
0,072 ммоль, неочищенный) получали из 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила (7) и H-Lys(Boc)-OTBu-HCl с использованием методики, описанной выше для получения ^)-Метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пентаноата.
Пример 2004. ^)-6-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексановая кислота
^)-6-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексановую кислоту (1,5 мг, 3%) получали из ^)-трет-бутил-6((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексаноата с использованием методики, описанной выше для получения ^)-5-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентановой кислоты (пример 2003). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 15-55% В в течение 40 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.
- 152 030811
1И-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (д, J=6,6 Гц, 2H), 8,48 (ушир. с, 1H), 7,47-7,37 (м, 2H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81-6,72 (м, 2H), 5,32 (ушир. с, 2H), 5,23 (ушир. с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,72 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,63 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,70 (ушир. с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,51 (д, J=5,1 Гц, 4H), 1,43-1,25 (м, 2H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,57 мин, ESI m/z 657 (М+1), 655 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,65 мин, ESI m/z 657 (М+1).
Промежуточный продукт. ^)-Метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутаноат
^)-Метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3(2,3-дигидробензо|Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутаноат (53,5 мг,
0,072 ммоль, неочищенный) получали из 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила и H-Dab(Boc)-OMe-HCl с использованием методики, описанной для получения ^)-метил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентаноата.
Пример 2005. ^)-4-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутановая кислота
(S)-4-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутановую кислоту (1,5 мг, 3,2%) получали из ^)-метил-4((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутаноата с использованием методики, описанной выше для получения ^)-5-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентановой кислоты (пример 2003). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
- 153 030811
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Полученное вещество дополнительно очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 40-80% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.
1И-ЯМР (400 МГц, метанол^) δ: 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78-6,72 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,98-3,91 (м, 1H), 3,89-3,82 (м, 1H), 3,45 (дд, J=9,5, 8,3 Гц, 1H), 3,39-3,35 (м, 1H), 3,31-3,25 (м, 1H), 2,47-2,37 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,95-1,85 (м, 1H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,925 мин, ESI m/z 629 (М+1), 627 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=3,110 мин, ESI m/z 628 (М+1).
Пример 2006. (S)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-6-(диметиламино)-гексановая кислота
Смесь трифторацетата 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила (37,9 мг, 0,072 ммоль, неочищенный), (^)-2-амино-6(диметиламино)гексановой кислоты (87 мг, 0,216 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (47,3 мг, 0,223 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительно количество триацетоксиборгидрида натрия (47,3 мг, 0,223 ммоль) и перемешивали смесь при к. т. в течение 2 суток. Смесь очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 18,1 мг (35%).
1И-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,02 (с, 2H), 8,51 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,72 (м, 2H), 5,41-5,30 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,92-3,77 (м, 2H), 3,05 (т, J=6,1 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,17 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,12 (с, 6H), 1,58 (ушир. с, 2H), 1,32 (ушир. с, 4H).
- 154 030811
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А:
метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,68 мин, ESI m/z 685 (М+1), 683 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,95 мин, ESI m/z 685 (М+1), 683 (М-1).
Пример 2007. ^^)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-5-гидроксипиперидин-2-карбоновая кислота
Смесь 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрила (37,9 мг, 0,072 ммоль) и трифторацетата (2S,5S)-5гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты (18,66 мг, 0,072 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (13,57 мг, 0,216 ммоль) и уксусную кислоту (4,12 мкл, 0,072 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Смесь очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 35-75% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Полученное вещество дополнительно очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 0,8 мг (2%).
1Н-ЯМР (400 МГц, метанолЦ4) δ: 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,48 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,42 (дд, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78-6,73 (м, 2H), 5,40 (с, 2H), 5,30 (с, 2H), 4,67 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 4H), 4,18 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,04 (ушир. с, 1H), 3,52 (дд, J=10,8, 3,9 Гц, 1H), 3,19-3,10 (м, 1H), 3,07-3,00 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,27-2,17 (м, 1H), 2,132,04 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 2H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм;
- 155 030811
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,62 мин, ESI m/z 656 (М+1), 654 (М-1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,77 мин, ESI m/z 656 (М+1), 654 (М-1).
Пример 2008. (2S,4R)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновая кислота
(2S,4R)-1-(5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновую кислоту (6,5 г, 14%) получали из 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрила и трифторацетата (2S,4R)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты с использованием методики, описанной выше для получения (2S,5S)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)-5-гидроксипиперидин-2карбоновой кислоты (пример 2007). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 20 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,03-8,98 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,74 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,73 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,54-3,50 (м, 1H), 3,48 (ушир. с, 1H), 3,03 (дд, J=11,0, 2,9 Гц, 1H), 2,81 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,15 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,00 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,68 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,51 (кв, J=11,2 Гц, 1H), 1,40-1,31 (м, 1H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В;
- 156 030811
скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC/MS (условия введения пробы 1) Rt=1,56 мин, ESI m/z 656 (М+1).
LC/MS (условия введения пробы 2) Rt=2,72 мин, ESI m/z 656 (М+1), 654 (М-1).
Следующие примеры 2009-2013 получали в реакции между 5-((4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)никотинонитрилом (25, или 30, или 60 мг) и соответствующими аминокислотами (3 экв.) с использованием триацетоксиборгидрида натрия (3,1 экв.) в DMF (1 мл или 2 мл) при комнатной температуре.
Пример 2009. (S)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пропановая кислота
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 35 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 9,4 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 98%.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,96 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,23 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (м, 2н), 7,09 (с, 1Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,73 (д, перекрывался с синглетом, 1Н), 5,36 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,26 (с, 4Н), 4,09 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,63 (дд, J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=1,80 мин, ESI m/z 677,3 (М+Н), 675,2 (М-Н). Rt=время удерживания.
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=2,80 мин, ESI m/z 677,3 (М+Н), 675,2 (М-Н).
Пример 2010. (S)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-3-ил)пропановая кислота
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
- 157 030811
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 35-75% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 17,8 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,41 (ушир. с, 2H), 8,38 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,73 (м, 2H), 3,35 (т, J=6,6 Гц, 1H), 2,96 (м, 1H), 2. 86 (м, 1H), 2,24 (с, 3H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=1,77 мин, ESI m/z 677,0 (М+H), 675,0 (М-H).
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5+ 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=3,39 мин, ESI m/z 677,0 (М+H), 675,1 (М-H).
Пример 2011. (S)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-4-ил)пропановая кислота
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 35-75% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 12,5 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 96%.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,39 (м, 3H), 7,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,25-7,21 (м, 3H), 7,17 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д, J=8,1 Гц, 1H),
5,29 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,76 (м, 2H), 3,42 (т, J=6,4 Гц, 1H), 2,98 (м, 1H), 2. 87 (м, 1H), 2,23 (с, 3H).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
- 158 030811
температура: 50°С;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=1,74 мин, ESI m/z 677,0 (М+H), 675,3 (М-H).
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95+ 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=2,56 мин, ESI m/z 677,1 (М+H), 675,1 (М-H).
Пример 2012. ^^-(^-Хлор^Д^-цианопиридин-З-ил^етокси^-ДЗ-^З-дигидробензоИДД]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентандиовая кислота
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 25-65% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 4,1 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=1,47 мин, ESI m/z 658,6 (М+H), 656,6 (М-H).
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°С;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=2,58 мин, ESI m/z 658,7 (М+H), 656,6 (М-H).
- 159 030811
Пример 2013. 2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-((3 -(2,3 - дигидробензо [Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)уксусная кислота
Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC/MS в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 30-70% В в течение 15 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания. Выход продукта составил 5,7 мг, а его расчетная чистота согласно данным LC/MS-анализа составила 100%.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,03 (д, J=^8 Гц, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7Д5 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,1д (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), д,29 (с, дН), 3,98 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,2д (с, 3Н).
Для определения конечной чистоты использовали аналитическую LC/MS с двумя введениями пробы.
Условия введения пробы 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=1,72 мин, ESI m/z 586,2 (М+Н), 58д,1 (М-Н).
Условия введения пробы 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при
100% В;
скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Rt=2,86 мин, ESI m/z 586,2 (М+Н), 58д,1 (М-Н).
Способы LC-MS.
Условия проведения M-1:
Колонка Phenomenex, 2,0x50 мм, 3 мкм; начальный % В=0; конечный % В=100;
время градиента: д мин;
время остановки=5 мин;
скорость потока: 0,8 мл/мин;
длина волны: 220 нм;
растворитель А=0,1% TFA в смеси 10% метанол/90% вода, растворитель В=0,1% TFA в смеси 90% метанол/10% вода;
температура=40oC
Условия проведения SCP-1:
Колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
- 160 030811
Пример 3000.
Пример 3000, стадия а).
К раствору фторирующего агента Selectfluor® (10,46 г, 29,5 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 2,4-дигидроксибензальдегид (3,0 г, 21,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 суток. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc, затем органическую фазу разделяли и промывали нас. NaCl, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагеле (0-35% EtOAc в гексане) с получением 5-фтор2,4-дигидроксибензальдегида (0,9 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 11,26 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,26 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,59 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Пример 3000, стадия Ь).
К раствору (3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилфенил)метанола (1,642 г, 6,41 ммоль), 5-фтор-2,4-дигидроксибензальдегида (1 г, 6,41 ммоль) и трифенилфосфина (2,016 г, 7,69 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (1,513 мл, 7,69 ммоль) в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Растворитель удаляли, а затем очищали остаток методом хроматографии на силикагеле (0-35% EtOAc в гексане) с получением 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-фтор-2-гидроксибензальдегида (1,0 г, 2,54 ммоль, выход 39,6%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 11,40 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,28-7,23 (м, 3H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,86-6,76 (м, 2H), 6,65 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,32-2,23 (м, 3H).
LC/MS (условия проведения N-1):[M+Na]+ 417,20, RT=4,469 мин.
Пример 3000, стадия с.
Перемешанную смесь 4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-фтор-2гидроксибензальдегида (0,23 г, 0,583 ммоль), 5-(хлорметил)никотинонитрила (0,089 г, 0,583 ммоль), Cs2CO3 (0,228 г, 0,700 ммоль) и NaI (8,7 мг, 0,058 ммоль) в DMF (4 мл) нагревали при 75°C в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., разбавляли водой и EtOAc, органическую фазу промывали нас. NaCl, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане) с получением 5-((5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-4-фтор-2формилфенокси)метил)никотинонитрила (0,22 г, 0,431 ммоль, выход 73,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ: 10,31 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,91 (дд, J=4,4, 2,1 Гц, 2H), 8,09 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=11,0 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,26 (д, J=3,3 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80-6,75 (м, 1H), 6,68 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,30 (с, 3H).
LC/MS (условия проведения N-1):[M+Na]+ 533,20, RT=4,334 мин.
- 161 030811
Пример 3000.
5-((5-((3-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-4-фтор-2-формилфенокси)метил)никотинонитрил (0,045 г, 0,088 ммоль), (К)-2-амино-3-гидроксипропановую кислоту (0,030 г, 0,282 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,056 г, 0,264 ммоль) и DMF (1 мл) добавляли во флакон с винтовой крышкой. Флакон закрывали крышкой и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и нас. NaCl, и белое твердое вещество выпадало в осадок. Белое твердое вещество фильтровали и промывали EtOAc и водой, а затем сушили с получением примера 3000 (0,035 г, 0,055 ммоль, выход 62,9%).
Lc/mS (условия проведения N-1):[M+H]+ 600,25, RT=3,594 мин.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8м.д. 9,08-8,99 (м, 2H), 8,53 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=11,8 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,73 (м, 2H), 5,38-5,21 (м, 4H), 4,29 (с, 4H), 4,03-3,93 (м, 2H), 3,70 (дд, J=11,3, 4,5 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=11,0, 6,3 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=6,3, 4,8 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 3001.
Пример 3001 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера 3000.
LC/MS (условия проведения N-1):[M+H]+ 614,25, RT=3,626 мин.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ: 8,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78-6,70 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,29 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 4,22 (с, 2H), 3,93 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,72 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,51-1,39 (м, 3H).
Пример 3002.
Пример 3002 получали в соответствии с методикой, описанной для получения примера 3000. Конечный продукт очищали методом препаративной HPLC:
колонка XBridge С18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; градиент: 25-65% В в течение 15 мин;
скорость потока: 20 мл/мин).
LC/MS (условия проведения N-1):[M+H]+624,25, RT=3,669 мин.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (д, J=9,5 Гц, 2H), 8,45 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,73 (м, 2H), 5,33-5,26 (м, 2H),
5,23 (с, 2H), 4,29 (с, 4H), 3,80 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,19-3,13 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,31 (д, J=6,2 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,80 (ушир. с, 1H), 1,74 (ушир. с, 1H), 1,50 (ушир. с, 3H), 1,38 (ушир. с, 1H).
Общая методика восстановительного аминирования промежуточного продукта 1 рядом аминов и аминокислот:
Смесь промежуточного примера 1 (1 экв.), соответствующего амина или аминокислоты (3 экв.) и
- 162 030811
AcOH (5 экв.) в DMF перемешивали при к.т. в течение 4-16 ч. Затем добавляли цианборгидрид натрия (3 экв.) и перемешивали смесь при к.т. до завершения восстановительного аминирования (обычно в течение ночи). Продукт очищали методом препаративной HPLC в следующих условиях:
колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 20-60% В в течение 30 мин, затем выдерживание в течение 5 мин при 100% В;
скорость потока: 20 мл/мин.
Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.
Для определения конечной чистоты использовали один из следующих LC-MS способов.
LC-MS условия проведения 1:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
LC-MS условия проведения 2:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 нм.
Пример -nr!r2 LC-MS способ Время удерживания (мин) Наблюдаемая масса иона (М+Н)+
3003 3004 3005 3006 °γ°Η н 6н О HoAfSi^ 1 >""ΌΗ Τ ,°Η <7% %-ΟΗ ^nQ^oh он (элюируемый первым диастереоизомер) 1 1 1 1 1,73 1,79 1,63 1,65 642.5 612.5 630,3 658,2
3007 %-он он он (элюируемый вторым диастереоизомер) 1 1,71 658,2
Для получения примеров 3008-3030 использовали следующие способы очистки и условия проведения LC-MC.
- 163 030811
Условия проведения LC/MS.
Условия проведения ACN-TFA:
колонка Waters Aquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы 1,7 мкм;
подвижная фаза А: 99,95% вода+0,05% трифторуксусная кислота;
подвижная фаза В: 99,95% ацетонитрил+0,05% трифторуксусная кислота;
градиент: 2% B, 2-98% В в течение 1 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 98% В;
скорость потока: 0,8 мл/мин;
обнаружение: УФ при 220 или 254 нм.
Условия проведения ACN-AA:
колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония;
подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 1 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 или 254 нм.
Условия проведения MeOH-AA: колонка Waters ВЕН С18, 2,0x50 мм, частицы 1,7 мкм; подвижная фаза А: метанол/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: метанол/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония; температура: 50°C;
градиент: 0% B, 0-100% В в течение 3 мин, затем выдерживание в течение 0,5 мин при 100% В; скорость потока: 0,5 мл/мин; обнаружение: УФ при 220 или 254 нм.
Условия очистки.
Общие условия очистки конечных продуктов: колонка XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм;
подвижная фаза А: ацетонитрил/вода = 5/95 + 10 мМ ацетат аммония, подвижная фаза В: ацетонитрил/вода = 95/5 + 10 мМ ацетат аммония;
градиент: 0-100% В в течение 10-20 мин, затем выдерживание в течение 0-10 мин при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин;
градиент и время удерживания могут необязательно варьировать для отдельных соединений. Содержащие целевой продукт фракции объединяли и сушили посредством центробежного упаривания.
Пример 3008. Этил-(5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)2-формилфенокси)метил)пиридин-3-ил)карбамат
Перемешанную смесь 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (0,071 г, 0,173 ммоль), гидрохлорида этил-(5-(хлорметил)пиридин-3ил)карбамата (0,056 г, 0,225 ммоль), карбоната цезия (0,169 г, 0,519 ммоль) и йодида натрия (3 мг, 0,02 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) нагревали при 75°C (масляная баня) в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой (2x10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта в виде желтого порошкообразного твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 589,2, 1,08 мин, рассчитанная точная масса =
588,17.
'H-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 10,39 (с, 1H), 8,28 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,64 (ушир. с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 2H), 7,08 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 4,25 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).
- 164 030811
Пример 3009. ^)-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((5-((этоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Раствор этил-(5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)пиридин-3-ил)карбамата (0,042 г, 0,071 ммоль) и (Ъ)-2-амино-3-гидрокси-2метилпропановой кислоты (0,027 г, 0,227 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,75 мл) обрабатывали ледяной уксусной кислотой (10 мкл, 0,175 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,045 г, 0,214 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Периодически дополнительно добавляли порции аминокислоты и триацетоксиборгидрида натрия до момента завершения развития реакции согласно мониторингу методом LC/MS. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество очищали общим способом препаративной LC/MS-очистки.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 692,5, 1,76 мин, рассчитанная точная масса =
691,23.
1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,24 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,28-7,12 (м, 3Н), 7,09 (с, 1Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,80-6,67 (м, 2Н), 5,30 (ушир. с, 2Н), 5,23 (ушир. с, 2Н), 4,27 (с, 4Н), 4,11 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,99 (ушир. с, 2Н), 3,89 (с, 1Н), 3,69-3,53 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н),
1,27 (с, 3Н), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 3010. ^(4-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)пиридин-2-ил)ацетамид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+): M+H = 559,3, 1,02 мин, рассчитанная точная масса =
558,16.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,39 (с, 1Н), 8,34-8,25 (м, 2Н), 7,95 (ушир. с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,437,35 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,15 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,81-6,76 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,32 (с, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 3011. ^)-2-((2-((2-Ацетамидопиридин-4-ил)метокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3009.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 662,5, 1,60 мин, рассчитанная точная масса = 661,22.
Ή-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,28 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,69-7,55 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,377,23 (м, 2Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,87 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,73-6,68 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,27 (с, 4Н), 4,27 (с, 1Н), 4,03-3,72 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н).
- 165 030811
Пример 3012. ^)-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3009.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 683,2, 1,63 мин, рассчитанная точная масса =
682,18.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,07 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79-6,69 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,28 (с, 2H),
4,27 (с, 4H), 4,00 (ушир. с, 2H), 3,63 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,23 (с, 3H).
LC/MS (ES+) M+H = 683,1.
Примечание: сигнал метила частично перекрыт.
Пример 3013. (5-Хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2-[(5метансульфонилпиридин-3-ил)метокси] фенил)метанол
Этот продукт выделяли в качестве побочного продукта при получении примера 3012.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 582,0, 2,87 мин, рассчитанная точная масса = 581,13.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,06 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,70 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,47 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,35 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Пример 3014. ^)-2-((5-Хлор-2-((2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3009.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 669,6, 1,88 мин, рассчитанная точная масса =
668,17.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-de) δ: 7,53 (с, 1H), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,22-7,11 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,23 (с, 2H),
4,27 (с, 4H), 3,95 (ушир. с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,65-3,60 (м, 1H), 3,54 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
- 166 030811
Пример 3015. ^)-2-{[(5-Хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3009.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES-) Ν-Π=633,2, 2,88 мин, рассчитанная точная масса =
634,21.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,15 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 7,18-7,10 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,95-6,87 (м, 2H), 6,80-6,68 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,26 (с, 3H).
Пример 3016. (5-Хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2-[(2метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил)метанол
Этот продукт выделяли в качестве побочного продукта при получении примера 3015.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 534,4, 3,18 мин, рассчитанная точная масса =
533,16.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,15 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,17-7,11 (м, 1H), 7,03 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,78-6,68 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,49 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,84 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
Пример 3017. ^)-1-(5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((2-метоксипиридин-4-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Суспензию 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2метоксипиридин-4-ил)метокси)бензальдегида (0,037 г, 0,070 ммоль) и ^)пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,013 г, 0,104 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,9 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,100 мл) перемешивали в течение 20 мин, обрабатывали комплексом боран/2-пиколин (0,015 г, 0,139 ммоль), а затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, а затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали и очищали остаток общим способом препаративной LC/MS-очистки.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ESI+) M+H = 645,05, 1,88 мин, рассчитанная точная масса =
644,23.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,16 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,05 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,76-6,71 (м , 1H), 5,23 (с , 2H), 5,20 (с , 2H), 4,27 (с , 4H), 3,89 (с , 1H), 3,84-3,77 (м , 1H), 3,68 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=7,7, 4,0 Гц, 1H), 2,96-2,89 (м, 1H), 2,37-2,26 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,80 (ушир. с, 1H), 1,72 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,37 (ушир. с, 1H).
- 167 030811
Пример 3018. О-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((2-(диметилкарбамоил)пиридин-4-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Раствор 4-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)-Ы^-диметилпиколинамида (0,035 г, 0,061 ммоль) и (Ь)-2-амино-3-гидрокси-2метилпропановой кислоты (0,022 г, 0,183 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали в течение 2 ч, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,039 г, 0,183 ммоль) и перемешивали в течение 40 ч. Реакционную смесь обрабатывали цианборгидридом натрия (0,023 г, 0,366 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и концентрировали водный слой в условиях пониженного давления. Остаток суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде, фильтровали через слой ваты и очищали неочищенное вещество в общих условиях проведения препаративной LC/MSочистки.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 676,2, 1,62 мин, рассчитанная точная масса =
675,23.
'll-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,57 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,26 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79-6,70 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,04 (с, 2H), 3,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,57 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,27 (с, 3H).
Пример 3019. 4-(4-Хлор-5-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]-метокси}-2(гидроксиметил)феноксиметил)-Ы^-диметилпиридин-2-карбоксамид
Этот продукт выделяли в качестве побочного продукта при получении примера 3018.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 575,1, 2,00 мин, рассчитанная точная масса =
574,19.
'll-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,58 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,52 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79-6,70 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).
Пример 3020. 5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((3(метилсульфонил)бензил)окси)бензальдегид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+Na=601,2, 1,14 мин, рассчитанная точная масса = 578,12.
%-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,30 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,27-7,23 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 3,09 (с, 3H),
2,29 (с, 3H).
- 168 030811
Пример 3021. ^)-2-((5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо|Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((3-(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3009.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 682,7, 2,70 мин, рассчитанная точная масса =
681,18.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,12 (с, 1H), 7,92 (дд, J=15,8, 7,7 Гц, 2H), 7,68 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83-6,68 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,97 (с, 2H), 3,65-3,58 (м, 1H), 3,52 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H),
2,24 (с, 3H), 1,23 (с, 3H).
Пример 3022. ^)-4-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-оксобутановая кислота
Раствор 5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)никотинонитрила (0,025 г, 0,047 ммоль) и L-аспарагина (0,021 г, 0,159 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,70 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,014 мл, 0,237 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 мин. К смеси добавляли цианборгидрид натрия (8,94 мг, 0,142 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали (0,45 мкм шприцевой фильтр) и очищали фильтрат общим способом препаративной LC/MS-очистки.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 643,2, 2,67 мин, рассчитанная точная масса =
642,19.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,01 (д, J=7,0 Гц, 2H), 8,49 (с, 1H), 7,65 (ушир. с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,00 (ушир. с, 1H), 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,80-6,72 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,04-3,92 (м, 2H), 3,38 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,40 (дд, J=16,3, 8,3 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
Пример 3023. ^)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо|Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)янтарная кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 644,1, 2,58 мин, рассчитанная точная масса =
643,17.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-ds) δ: 9,01 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,47-7,38 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81-6,70 (м, 2H), 5,34 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,94-3,80 (м, 2H), 3,23 (ушир., 1H), 2,46 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H), 2,22 (с, 3H).
- 169 030811
Пример 3024. Ш)-4-Амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-оксобутановая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 643,2, 1,68 мин, рассчитанная точная масса =
642,19.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,49 (с, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,96 (ушир. с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,806,71 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 4,02-3,86 (м, 3H), 3,33 (ушир. с, 1H), 2,61-2,55 (м, 1H), 2,37 (дд, J=16,0, 8,3 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,90 (с, 1H).
Пример 3025. Ш)-2-((5-Хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)янтарная кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 644,2, 1,48 мин, рассчитанная точная масса =
643,17.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 9,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,48 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80-6,71 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,07-4,01 (м, 1H), 4,00-3,94 (м, 1H), 2,66 (дд, J=16,1, 8,4 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H); некоторые пики продукта перекрывались пиками растворителя.
Пример 3026. ^)-1-(5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((2-метокси-5-(метоксикарбонил)бензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 702,9, 3,11 мин, рассчитанная точная масса =
701,24.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,06 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,16 (дд, J=7,6, 5,5 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,80-6,65 (м, 2H),
5.22 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,26 (с, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,94 (д, J=10,7 Гц, 1H), 2,36 (ушир. с, 1H),
2.22 (с, 3H), 1,84 (ушир. с, 1H), 1,67 (д, J=9,8 Гц, 1H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,32 (ушир. с, 1H); некоторые сигналы перекрывались пиками растворителя.
- 170 030811
Пример 3027. ^)-1-(2-((5-Карбокси-2-метоксибензил)окси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]-
Раствор (S)-1 -(5-хлор-4-((3 -(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2метокси-5-(метоксикарбонил)бензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,01442 г, 0,021 ммоль) в безводном метанол (0,5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (8,62 мг, 0,205 ммоль) и перемешивали при нагревании (65°C, масляная баня) в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали, затем фильтровали (0,45 мкм шприцевой фильтр) и очищали фильтрат общим способом препаративной LC/MS-очистки.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 688,3, 1,54 мин, рассчитанная точная масса =
687,22.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 8,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,50-7,39 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,79-6,72 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,83 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,11 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,92 (ушир. с, 1H), 2,35 (ушир. с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,81 (ушир. с, 1H), 1,66 (д, J=10,6 Гц, 1H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,33 (д, J=5,9 Гц, 1H).
Пример 3028. ^)-1-(2-(Бензилокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 614,3, 1,96 мин, рассчитанная точная масса =
613,22.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,49-7,37 (м, 6H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,28-7,21 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80-6,72 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,28 (с, 4H), 3,77 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,65 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,89 (ушир. с, 1H), 2,31 (ушир. с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,80 (ушир. с, 1H), 1,70 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,48 (ушир. с, 3H), 1,36 (ушир. с, 1H).
Пример 3029. ^)-1-(5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2((2-метоксибензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 644,2, 3,02 мин, рассчитанная точная масса =
643,23.
Ή-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ: 7,48 (с, 1H), 7,44 (дд, J=10,6, 8,1 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,287,22 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80-6,70 (м, 2H), 5,25 (ушир. с, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,26 (с, 4H), 4,12-4,06 (м, 1H), 4,03-3,96 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,62 (ушир. с, 1H), 3,12 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,66 (ушир. с, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,00 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,70 (д, J=10,3 Гц, 1H), 1,58 (ушир. с, 3H), 1,41 (ушир. с, 1H).
- 171 030811
Пример 3 03 0. ^)-2-((2-(2-Амино-2-оксоэтокси)-5 -хлор-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановая кислота
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3022.
LC/MS (условия проведения ACN-AA, ES+) M+H = 557,3, 1,49 мин, рассчитанная точная масса = 556,16.
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,43 (т, J=4,5 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 5,36-5,25 (м, 1Н), 5,23-5,11 (м, 3Н), 4,30 (с, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68-3,56 (м, 1Н), 3,36 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,61 (ушир. с, 2Н).
Получение промежуточных продуктов.
Этил-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)карбамат
Холодный (0°C, баня со льдом) раствор 5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-амина (0,100 г, 0,419 ммоль) в безводном дихлорметане (2,0 мл) обрабатывали основанием Хунига (0,110 мл, 0,629 ммоль), а затем этилхлороформиатом (0,048 мл, 0,503 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали 0,2н гидроксидом натрия в метаноле (3,15 мл, 0,629 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Дополнительно добавляли 1,0н. водный гидроксид натрия (1,0 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали (45°C, водяная баня), перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления и разбавляли дихлорметаном и водой. Органический слой промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением не совсем белого твердого вещества, которое
использовали непосредственно в последующей реакции.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 311,2, 0,94 мин, рассчитанная точная масса =
310,17. этил-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамат
Раствор этил-(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)карбамата (0,130 г, 0,419 ммоль) в безводном THF (5 мл) обрабатывали твердым фторидом тетрабутиламмония (0,329 г, 1,257 ммоль) и ледяной уксусной кислотой (0,072 мл, 1,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали водой (2x10 мл). Органический слой затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта (0,050 г, 0,255 ммоль, выход 60,8%) в виде не совсем белого твердого вещества. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии на колонке (40 г неподвижной фазы, 10-80% этилацетат в гексанах) с получением продукта (0,050 г, 0,255 ммоль, выход 60,8%) в виде белого порошкообразного твердого вещества.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 197,1, 1,39 мин, рассчитанная точная масса = 196,08.
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,05 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этил-(5-(хлорметил)пиридин-3-ил)карбамата гидрохлорид
Раствор этил-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамата (0,050 г, 0,255 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,112 мл, 1,529 ммоль), перемешивали в течение 3 ч, а
- 172 030811
затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта в виде белого твердого вещества, которое немедленно использовали в последующем эксперименте.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 11,26 (ушир. с, 1H), 8,63 (ушир. с, 1H), 8,24 (ушир. с, 1H), 7,41 (ушир. с, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,37 (т, J=6,8 Гц, 3H).
Ы-(4-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамид
К холодному (0°C, баня со льдом) раствору 2-ацетамидоизоникотиновой кислоты (1,56 г, 8,66 ммоль) в безводном THF (60 мл), в атмосфере азота добавляли N-метилморфолин (0,952 мл, 8,66 ммоль), а затем этилхлороформиат (0,828 мл, 8,66 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин порциями добавляли боргидрид натрия (0,983 г, 26,0 ммоль). Смесь охлаждали (-78°C, баня с сухим людом в ацетоне) и в течение 90 мин добавляли метанол (50 мл). Затем температуру оставляли повышаться до комнатной температуры, и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на слой силикагеля, и элюировали дихлорметаном до прекращения непрозрачного потока, а затем 10% метанолом в дихлорметане. Метанолдихлорметановую фракцию концентрировали в условиях пониженного давления. Органическое масло наносили сухим на Celite®, а затем очищали на колонке (40 г неподвижной фазы), элюируя 25 объемами колонки 0-10% метанола в дихлорметане, с получением целевого продукта (0,52 г, 3,13 ммоль, выход 36,1%) в виде белого восковидного твердого вещества.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ESI+) M+H = 167,20, 1,34 мин, рассчитанная точная масса = 166,07.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,20-8,05 (м, 2H), 7,11 (дт, J=5,2, 0,7 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 2,22 (с, 3H).
^(4-(Хлорметил)пиридин-2-ил)ацетамида гидрохлорид
Раствор ^(4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,050 г, 0,301 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,132 мл, 1,805 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума в течение 30 мин с получением продукта в виде белого стекловидного твердого вещества, которое немедленно использовали в последующей реакции.
Ή-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 12,61 (ушир. с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=6,4, 1,4 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 2,43 (с, 3H).
(5 -(Метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанол
Перемешанную смесь (5-бромпиридин-3-ил)метанола (0,386 г, 2,053 ммоль), метансульфоната натрия (0,251 г, 2,464 ммоль), йодида медиЦ) (0,039 г, 0,205 ммоль), L-пролина (0,047 г, 0,411 ммоль) и гидроксида натрия (0,411 мл, 0,411 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) нагревали при 100°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Водный слой разбавляли солевым раствором, а затем повторно экстрагировали дважды этилацетатом и однократно дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на Biotage (RediSep 12 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-50% (15 объемов колонки), 50-100% (10 объемов колонки), этилацетат в гексанах).
Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта (0,084 г, 0,449 ммоль, выход 21,86%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,86 (с, 2H), 3,12 (с, 3H).
- 173 030811
3-(Хлорметил)-5-(метилсульфонил)пиридина гидрохлорид
Суспензию (5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанола (0,08д г, 0,339 ммоль) в безводном хлороформе (3,0 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,033 мл, 0,дд9 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта в виде бледно-желтого порошка, который немедленно использовали в последующей реакции.
1Н-ЯМР (Г00 МГц, CDCI3) δ: 9,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,30 (т, J=2,1 Гц, 1Н), д,69 (с, 2Н), 3,16 (с, 3Н)
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((5(метилсульфонил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 580,1, 1,20 мин, рассчитанная точная масса = 579,11.
1Н-ЯМР (Г00 МГц, CDCI3) δ: 10,27 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,д3 (т, J=T,5 Гц, 1Н), 7,28 (ушир. с, 2Н), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,8д (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,81-6,75 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), д,32 (с, дН), 3,17 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н).
2-Хлор-4-(хлорметил)-6-метоксипиридина гидрохлорид
Раствор (2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метанола (0,050 г, 0,288 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,126 мл, 1,728 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем сушили в условиях вакуума в течение 30 мин с получением продукта в виде прозрачного вязкого масла, которое немедленно использовали в последующей реакции.
5-Хлор-2-((2-хлор-6-метоксипиридин-д-ил)метокси)-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензальдегид
Перемешанную смесь 5-хлор-д-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,д]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (0,091 г, 0,222 ммоль), 2-хлор-д-(хлорметил)-6-метоксипиридина гидрохлорида (0,066 г, 0,288 ммоль), карбоната цезия (0,217 г, 0,665 ммоль) и йодида натрия (3 мг, 0,022 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) нагревали (75°C, масляная баня) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением оранжевого масла, которое отверждалось при отстаивании. Оранжевое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, эфир декантировали, а затем сушили в условиях вакуума. Остаток очищали методом хроматографии на Biotage (Redi-sep 12 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-100% (15 объемов колонки), 100% (2 объема колонки), этилацетат в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта (0,036 г, 0,06д ммоль, выход 28,7%) в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Это вещество использовали в полученном виде в последующем эксперименте.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 566,2, 1,26 мин, рассчитанная точная масса =
565,11.
- 17д 030811
(2-Метоксипиридин-4-ил)метанол
К холодному (0°С, баня со льдом) раствору 2-метоксиизоникотиновой кислоты (0,285 г, 1,861 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота, добавляли N-метилморфолин (0,215 мл, 1,954 ммоль), а затем этилхлороформиат (0,187 мл, 1,954 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин, порциями добавляли боргидрид натрия (0,211 г, 5,58 ммоль). Смесь охлаждали (-78°С, баня с сухим людом в ацетоне) и в течение 5 мин добавляли метанол (10 мл). Затем температуру оставляли повышаться до комнатной температуры, и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на слой силикагеля и элюировали дихлорметаном до прекращения непрозрачного потока, а затем 10% метанолом в дихлорметане. Последний фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г SiO2, 0-10% (20 объемов колонки), метанол в дихлорметане) с получением продукта (0,24 г, 1,725 ммоль, выход 93%) в виде янтарного масла.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 140,1, широкое элюирование, рассчитанная точная масса = 139,06.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,13 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,91-6,83 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,70 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 1,91 (ушир. с, 1Н).
4-(Хлорметил)-2-метоксипиридина гидрохлорид
ll J HCI
Раствор (2-метоксипиридин-4-ил)метанола (0,100 г, 0,719 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,315 мл, 4,31 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением белого твердого вещества, которое немедленно использовали в последующей реакции.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,38 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,39 (с, 3H).
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2-метоксипиридин-4ил)метокси)бензальдегид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 532,2, 1,27 мин, рассчитанная точная масса = 531,14.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,38 (с, 1Н), 8,20 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=6,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,80-6,75 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 4,32 (с, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
4-(Гидроксиметил)-Ы^-диметилпиколинамид
о
Раствор 4-(гидроксиметил)пиколиновой кислоты (0,100 г, 0,653 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл) обрабатывали основанием Хунига (0,228 мл, 1,306 ммоль), а затем 2,0 М диметиламином в THF (0,392 мл, 0,784 ммоль) и HATU (0,323 г, 0,849 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г SiO2, 0-10% (20 объемов колонки), 10-20% (2 объема колонки), 20% (15 объемов колонки), метанол в дихлорметане) с получением продукта (0,101 г, 0,560 ммоль, выход 86%), в виде вязкого масла.
LC/MS (условия проведения MeOH-AA, ES+) M+H = 181,1, 0,88 мин, рассчитанная точная масса =
180,09.
- 175 030811
4-(Хлорметил)-Ц^диметилпиколинамида гидрохлорид
Раствор 4-(гидроксиметил)-Ц^диметилпиколинамида (0,100 г, 0,555 ммоль) в безводном дихлорметане (3,0 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,243 мл, 3,33 ммоль). После добавления тионилхлорида в растворе немедленно формировался белый осадок. Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали в условиях пониженного давления, и немедленно использовали остаток в последующей реакции.
'H-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,82 (ушир. с, 1H), 8,09-7,95 (м, 2H), 4,81 (с, 2H), 3,20 (ушир. с, 3H),
3,13 (ушир. с, 3H).
4-((4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-формилфенокси)метил)^Х-диметилпиколинамид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008, за исключением того, что после выделения продукт очищали методом хроматографии на Biotage (RediSep 24 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-20% (15 объемов колонки), 20% (3 объема колонки), метанол в дихлорметане). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 573,2, 1,10 мин, рассчитанная точная масса =
572,17.
Щ-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 10,37 (с, 1H), 8,64 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,43 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,22 (д, J=3,0 Гц, 3H), 4,32 (с, 4H), 3,16 (с, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
1-(Хлорметил)-3-(метилсульфонил)бензол
Суспензию (3-(метилсульфонил)фенил)метанола (0,106 г, 0,569 ммоль) в безводном дихлорметане (3,0 мл) обрабатывали тионилхлоридом (0,249 мл, 3,42 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч, в процессе чего растворялись все твердые вещества. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и дважды сушили остаток из дихлорметана. Остаток немедленно использовали в последующем эксперименте.
Щ-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 8,07-7,88 (м, 2H), 7,77-7,54 (м, 2H), 5,22-4,99 (м, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,103,06 (м, 3H).
Метил-3-(хлорметил)-4-метоксибензоат
Холодный (0°C, баня со льдом) раствор 3-(хлорметил)-4-метоксибензойной кислоты (0,465 г, 2,318 ммоль) в безводном дихлорметане (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) обрабатывали TMS-диазометаном (5,79 мл, 11,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, дважды сушили из дихлорметана, а затем сушили в условиях вакуума в течение 20 мин с получением продукта (0,490 г, 2,283 ммоль, выход 98%) в виде белого порошка.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 215,1, 0,92 мин, рассчитанная точная масса =
214,04.
- 176 030811
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,90 (с, 3H).
Метил-3-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)-4-метоксибензоат
Раствор 5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2гидроксибензальдегида (0,100 г, 0,243 ммоль) и метил-3-(хлорметил)-4-метоксибензоата (0,107 г, 0,498 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4,0 мл) обрабатывали карбонатом цезия (0,238 г, 0,730 ммоль) и йодидом натрия (4 мг, 0,03 ммоль), смесь нагревали (75°C, масляная баня) в течение 3,5 ч (таймер), затем медленно охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали водой (2x25 мл), а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на Biotage (RediSep 12 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-100% (15 объемов колонки), 100% (2 объема колонки), этилацетат в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления с получением продукта в виде частично очищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+Na = 613,5, 1,22 мин, рассчитанная точная масса = 588,16.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,34 (с, 1H), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,43-7,38 (м, 1H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,22 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,31 (с, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
2-(Бензилокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензальдегид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008, за исключением того, что после выделения продукт очищали методом хроматографии на Biotage (RediSep 12 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-100% (15 объемов колонки), 100% (2 объемов колонки), этилацетат в гексанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 501,0, 1,23 мин, рассчитанная точная масса = 500,14.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,36 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,43-7,37 (м, 6H), 7,26-7,23 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,32 (с, 4H), 2,27 (с, 3H).
5-Хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2метоксибензил)окси)бензальдегид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008, за исключением того, что после выделения продукт очищали методом хроматографии на Biotage (RediSep 12 г SiO2, 0% (3 объема колонки), 0-100% (15 объемов колонки), 100% (2 объема колонки), этилацетат в гексанах). Содер- 177 030811
жащие продукт фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 531,1, 1,25 мин, рассчитанная точная масса = 530,15.
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,36 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,35 (тд, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,00 (тд, J=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 4,32 (с, 4Н), 3,88 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
2-(4-Хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)ацетамид
Получали, по существу, тем же способом, что и описанный в примере 3008.
LC/MS (условия проведения ACN-TFA, ES+) M+H = 467,9, 1,09 мин, рассчитанная точная масса = 467,11. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Биологический анализ.
Способность соединений формулы (I) связываться с PD-L1 исследовали с использованием анализа связывания PD-1/PD-L1 методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF).
Анализ связывания методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF).
Взаимодействие PD-1 и PD-L1 может быть оценено с использованием растворимых, очищенных препаратов внеклеточных доменов двух белков. Внеклеточные домены белков PD-1 и PD-L1 были экспрессированы как слитые белки с выявляемыми метками, при этом для PD-1 метка представляла собой Fc-часть иммуноглобулина (PD-1-Ig), а для PD-L1 она представляла собой мотив из 6 гистидинов (PD-L1-His). Все исследования связывания выполняли в буфере для анализа HTRF, состоящем из dPBS, дополненного 0,1% (при использовании) альбумина бычьей сыворотки и 0,05% (об./об.) Tween-20. Для анализа связывания h/PD-L1-His ингибиторы предварительно инкубировали с PD-L1-His (10 нМ конечного) в течение 15 мин в 4 мкл буфера для анализа, а затем добавляли PD-1-Ig (20 нМ конечного) в 1 мкл буфера для анализа и далее инкубировали в течение 15 мин. Выявление HTRF производили с использованием меченного криптатом европия антитела против Ig (1 нМ конечного) и меченного аллофикоцианином (АРС) антитела против His (20 нМ конечного). Антитела разбавляли в буфере для выявления HTRF и 5 мкл распределяли поверх связующей реакционной смеси. Обеспечивали уравновешивание реакционной смеси в течение 30 мин и полученный в результате сигнал (отношение 665 нм/620 нм) определяли с использованием флуориметра EnVision. Проводили дополнительные анализы связывания между человеческими белками PD-1-Ig/PD-L2-His (20 и 5 нМ соответственно) и CD80-His/PD-L1-Ig (100 и 10 нМ соответственно).
Рекомбинантные белки - человеческий PD-1 (25-167) с С-концевой меткой эпитопа человеческого Fc-домена иммуноглобулина G (Ig) [hPD-1(25-167)-3S-IG] и человеческий PD-L1 (18-239) с С-концевой эпитопной меткой His [hPD-Ll(18-239)-TVMV-His] были экспрессированы в клетках HEK293T и последовательно очищены аффинной хроматографией на белке А и эксклюзионной хроматографией. Человеческие PD-L2-His и CD80-His получали из коммерческих источников.
Последовательность рекомбинантного человеческого PD-1-Ig hPDl(25-167)-3S-IG
1
51
101
151
201
251
101
351
LDSPDRPWNP
QTDKLAAFPE
AISLAPKAQI
GREPKSSDKT
VDVSHEDPEV
LNGKEYKCKV
SLTCLVKGFY
KSRWQQGNVF
PTFSPALLW
DRSQPGQDCR
KESLRAELRV
HTSPPSPAPE
KFNWYVDGVE
SNKALPAPIE
PSDIAVEWES
SCSVMHEALH
TEGDNATFTC
FRVTQLPNGR
TERRAEVPTA
LLGGSEVFLF
VHNAKTKPRE
KTISKAKGQP
NGQPENNYKT
NHYTQKSLSL
SFSNTSESFV
DFHMSWRAR
HPSPSPRPAG
PPKPKDTLMI
EQYNSTYRW
REPQVYTLPP
TPPVLDSDGS
SPGK
LNWYRMSPSN
RNDSGTYLCG
QFQGSPGGGG
SRTPEVTCW
SVLTVLHQDW
SRDELTKNQV
FFLYSKLTVD
(SEQ ID NO: 1)
- 178 030811
Последовательность рекомбинантного человеческого PD-L1-His
hPDL 1 (18-239)-TVMV-Hls
1 AFTVTVPKDL YWEYGSNMT IECKFPVEKQ LDLAALIVYW EMEDKNIIQF
51 VHGEEDLKVQ HSSYRQRARL LKDQLSLGNA ALQITDVKLQ DAGVYRCMIS
101 YGGADYKRIT VKVNAPYNKI NQRILWDPV TSEHELTCQA EGYPKAEVIW
151 TSSDHQVLSG KTTTTNSKRE EKLFNVTSTL RINTTTNEIF YCTFRRLDPE
201 ENHTAELVIP ELPLAHPPNE RTGSSETVRF QGHHHHHH
(SEQ ID NO: 2)
В таблице ниже приводятся значения IC50 для типичных примеров настоящего раскрытия, измеренные в анализе связывания PD-1/PD-L1 методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Диапазоны являются следующими: А = 0,60-10 нМ; В = 10,01-100 нМ; C = 100,01 нМ - 20мкМ.
- 179 030811
- 180 030811
- 181 030811
- 182 030811
- 183 030811
- 184 030811
- 185 030811
- 186 030811
- 187 030811
- 188 030811
- 189 030811
- 190 030811
Соединения формулы (I) обладают активностью ингибиторов взаимодействия PD-1/PD-L1 и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний или дефицитов, ассоциированных со взаимодействием PD-1/PD-L1. Из-за ингибирования взаимодействия PD-1/PD-L1 соединения в соответствии с настоящим раскрытием могут быть использованы для лечения инфекционных заболеваний, таких как HIV, гепатит А, B, C или D, и злокачественной опухоли.
- 191 030811

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    или его фармацевтически приемлемая соль, где m равен 0, 1 или 2;
    R1 выбран из водорода, -(CH2)nX и -(СН2)пАг; n равен 1, 2, 3 или 4;
    X выбран из -CH3, -CF3, CN, -CO2R4, -C(O)NH2, OR4 и пирролидонила;
    R4 представляет собой Н или C1-C3-алкил;
    Ar выбран из бензодиоксанила, индазолила, изохинолинила, изоксазолила, нафтила, оксадиазолила, фенила, пиридинила, пиримидинила и хинолинила, причем каждое кольцо необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из ^-^-алкокси, ^-^-алкоксикарбонила, C1-C4алкоксикарбониламино, ^-^-алкила, (C1-C4-алкил)карбонила, (C1-C4-алкил)сульфонила, амидо, аминокарбонила, аминокарбонил-C1-C3-алкила, -(CH2)qCO2-C1-C4-алкила, -(CH2)qOH, карбокси, циано, формила, галогена, галоген^у^-алкила, галоген^у^-алкокси, нитро, фенила, необязательно замещенного одной цианогруппой, фенилокси, необязательно замещенного одной галогеновой группой, фенилкарбонила, пиррола и тетрагидропирана, где q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
    R2 выбран из
    Y выбран из циано, хлора и метила;
    Rz выбран из C1-C3-алкила, C1-C3-алкилсульфонил-C1-C3-алкила, C1-C3-алкилсульфоксил-C1-C3алкила, амидо^^-алкила, амино^^-алкила, карбокси^^-алкила, циано^^-алкила, диметиламидо-C1-C3-алкила, диметиламино-C1-C4-алкила, галоген^^-алкила, гидрокси^^-алкила, C1-C3алкилсульфанил-Cl-Cз-алкила, пиридинил-CyCз-алкила, тетразолил-CyCз-алкила, имидазолил^^алкила, где имидазол необязательно замещен метильной или бензильной группой, фенил^^-алкила, где фенил необязательно замещен циано, метилом или гидрокси, тиазол^^^-алкила;
    R6 выбран из водорода, бензила и метила; каждый R6 независимо выбран из водорода и метила;
    R7 выбран из водорода, C1-C3-алкила и бензила; о равен 1 или 2;
    - 192 030811
    X представляет собой СН или N;
    p равен 0 или 1;
    Ra представляет собой гидрокси;
    Rb выбран из водорода, бензила и метила; или
    R3 и Rq вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из
    s равен 0 или 1; z равен 1, 2 или 3;
    R8 выбран из гидрокси и -NHSO2R11;
    R9 выбран из водорода и -CO2H;
    R10 выбран из галогена и гидрокси;
    R11 выбран из трифторметила, циклопропила, CrQ-алкила, диметиламино и имидазолила, замещенного метильной группой;
    Q выбран из СН2, S, О и NCH3;
    R5 выбран из C^^-алкенила, ^-^-алкила, циано, метокси, галогена и трифторметила.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой
    ом R6'
    Ή7
    -с со2н
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой
    R3 представляет собой
  5. 5. Соединение, выбранное из
    №(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-6метилбензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-6метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-6метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-4-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-6метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-1-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-6метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    №(2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-4-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-6-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2- 193 030811
    метилбензилокси)-6-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-(2-(3-цианобензилокси)-4-((2-метилбифенил-3-ил)метокси)бензиламино)-3гидроксибутановой кислоты;
    ^^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    (2R,3R)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2метилпропановой кислоты;
    (2R,3 S)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-2(гидроксиметил)-3-метилбутановой кислоты;
    (S)-3-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-4гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-4гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-((2-(бензилокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида; ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((3 метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-(2,2,2трифторэтокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-пропоксибензил)амино)этил)ацетамида; N-(2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-(2-гидроксиэтокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    2-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)метокси)фенокси)ацетамида; метил-5-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)пентаноата;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-фенэтоксибензил)амино)этил)ацетамида; метил-3 -((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)бензоата;
    N-(2-((2-(3 -гидроксипропокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    метил-4-(2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)бутаноата;
    N-(2-((2-((3 -(гидроксиметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-(гидроксиметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)фенокси)метил)бензамида;
    ^(2-((2-((4-ацетилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((2(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-(3 -метоксипропокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3- 194 030811
    ил)метокси)фенокси)метил)бензойной кислоты;
    ^(2-((2-этокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-(трет-бутил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((4метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2,6-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((3 (трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((4(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-хлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -хлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(нафталин-2илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((2нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((4нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3,4-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2,5-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((3,5-бис-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((3,5-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(нафталин-1илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2,4-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((3,5-диметилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((2(трифторметил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    метил-4-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)бензоата;
    ^(2-((2-((4-хлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3,4-дихлорбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-фтор-3 -метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2,3-дифторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -бензоилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(хинолин-8илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    - 195 030811
    ^(2-((2-((4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((3 нитробензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -(2-фторфенокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -(4-фторфенокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-фтор-3 -(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -фтор-5-(трифторметил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((3 (трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((4(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-(дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((2(трифторметокси)бензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-(дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -хлор-5-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2,6-дифтор-3 -метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-фтор-3 -метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((2-фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((5-циано-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -фтор-5-метоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-бром-2-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((1Н-индазол-5-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(пиримидин-4илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    метил-2-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)фенил)ацетата;
    ^(2-((2-((1Н-индазол-6-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    метил-3 -((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)-4-фторбензоата;
    ^(2-((2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    трет-бутил-3 -((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)бензоата;
    - 196 030811
    N-(2-((2-((3 -фтор-5-(трифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((3,5-диметоксибензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((4-фтор-3 -метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-((5-хлор-2-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -хлор-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(пиридин-4илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -(1Н-пиррол-1 -ил)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -фтор-5-метилбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-((5-метилизоксазол-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    N-(2-((2-((3 -(дифторметокси)бензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^(2-((2-(изохинолин-1-илметокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    трет-бутил-(3-((2-(((2-ацетамидоэтил)амино)метил)-5-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)фенокси)метил)фенил)карбамата;
    ^)-Ы-(2-((4-((2-метил-[1,Г-бифенил]-3-ил)метокси)-2-((5-оксопирролидин-2ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (2R,3S)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (2R,3R)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-3-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-3-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-(2-((4-цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    Щ)-2-(2-((4-цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(2-((4-цианопиридин-2-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин -6-ил)-2метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (S)-4-((2-((3 -цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксипропановой кислоты;
    (2R,3S)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    - 197 030811
    2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (2R,3R)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)6-метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-4-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)6-метоксибензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)6-метоксибензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)6-метоксибензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-2-((2-(4-цианобутокси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    ^)-4-((2-(4-цианобутокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    ^)-1-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо[Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    Щ)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-4-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    5-((5-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила;
    ^)-1-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3 ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    Щ)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-1-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    Щ)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарной кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(3-гидроксифенил)пропановой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(метилтио)пропановой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3,3,3-трифторпропановой кислоты;
    (2R,3R)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(Ш-имидазол-4-ил)пропановой кислоты;
    1- (5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (2R,4R)-1 -(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    2- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(5-гидрокси-Ш-индол-3-ил)пропановой кислоты;
    - 198 030811
    2- ((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-( 1 -метил-Ш-индол-З -ил)пропановой кислоты;
    (И)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пропановой кислоты;
    3- ((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2гидроксиэтил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрила;
    ^)-2-(бензил(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(диметиламино)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-6-(диметиламино)гексановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилсульфинил)бутановой кислоты;
    (И)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарной кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1-метил-Ш-имидазол-4-ил)пропановой кислоты;
    1- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)циклопропанкарбоновой кислоты;
    2- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-2-ил)пропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-метокси-3-метилбутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-цианопропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-метоксипропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
    ^)-3-(1-бензил-Ш-имидазол-4-ил)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)пропановой кислоты;
    ^^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^,3И)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2,3 -дикарбоновой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(Ш-имидазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(Ш-индол-3 -ил)пропановой кислоты;
    (И)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)бутановой кислоты;
    (К)-3-(бензилокси)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановой кислоты;
    (2К^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    ^,4И)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    (К)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    - 199 030811
    (2R,4S)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)бутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-(метилтио)бутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)(метил)амино)янтарной кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4-гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1-метил-Ш-имидазол-5-ил)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты;
    1- (5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)азетидин-2-карбоновой кислоты;
    2- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты;
    2- ((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(Ш-индол-3 -ил)уксусной кислоты;
    3- ((4-хлор-5-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-гидрокси-3морфолинопропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрила;
    4- (5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)морфолин-3 -карбоновой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-2-(гидроксиметил)-3-метилбутановой кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-4,4,4-трифторбутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(3-цианофенил)пропановой кислоты;
    2- бензил-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    4- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты;
    ^)-4-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)тиоморфолин-3 -карбоновой кислоты;
    3- ((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-метил-1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрила;
    1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты;
    3-((4-хлор-5-((3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][ 1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-гидрокси-3-(2оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрила;
    5- (5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропановой кислоты;
    (R)-3-( 1 -бензил-Ш-имидазол-4-ил)-2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пропановой кислоты;
    3-((2-((((Ш-тетразол-5-ил)метил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)бензонитрила;
    - 200 030811
    ^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-((3 -хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    (S) -4-((3 -хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    ^)-1-(3-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)пиперидин2-карбоновой кислоты;
    N-(2-((3 -хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 ил)метокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    Ш)-2-((3-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(3-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    N-(2-((3 -хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    (S)-2-((3 -хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (R) -2-((3-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S) -4-((3 -хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    Ш)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Ш)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    3-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)оксетан-3 -карбоновой кислоты;
    (R)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    (R)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (R) -2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S) -4-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    N-(2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    (S)-2-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-(2-((5-бромпиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(2-((5-бромпиридин-3 -ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-^^-диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(трифторметилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(циклопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    (S) -1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(изопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    - 201 030811
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-д-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,д] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-^( 1 -метил-1Н-имидазол-д-илсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-д-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1 ,д] диоксин-6-ил)-2метилбензил^кси^ензил+^Цд-метилпиперазин-ЪилХульфонил^иперидин^-карбоксамида;
    (R) -2-(5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2гидроксибензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    N-(2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)этил)ацетамида;
    (S) -4-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-1-(2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S) -4-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    N-(2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамида;
    (S)-1-(2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S) -2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    N-(2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S)-4-((4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-1 -(д-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1 ,д] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3 илметокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (S)-2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (R) -2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-д-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,д] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамида;
    (S) -4-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S)-1-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (S)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-2-(2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-д-(3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1 ,д] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-1-(2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-д-(3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1 ,д] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    N-(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5этилбензиламино)этил)ацетамида;
    (S)-2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5этилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (R)-2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5этилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    - 202 030811
    N-(2-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5винилбензиламино)этил)ацетамида;
    (S)-1-(2-(3-цианобензилокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5винилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    N-(2-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензиламино)этил)ацетамида;
    (S)-4-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-1-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (S)-2-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-((2-метилбифенил-3 ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^(2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-((5-бром-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(4-(2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3 ил)метокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамида;
    5-((5-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила;
    (S) -4-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-1-(4-(2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [b][1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3 ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R)-2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (R) -2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-((5-бром-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (S) -1-(5-бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-4-((5-бром-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-((5-бром-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ъ][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    (S)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [b][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (R) -2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S) -2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    5-((4-бром-5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)фенокси)метил)никотинонитрила;
    - 203 030811
    (И)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (И)-2-((2-((5-циано-4-метилпиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3ил)метокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-карбамоилбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-карбамоилбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (И)-2-((2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-4-((2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-1 -(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1 '-бифенил]-3ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-4-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (S)-4-((2-((3 -циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты и
    (S)-1 -(2-((3 -циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)пиперидин2-карбоновой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из
    N-(2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-1-(2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-1 -(4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3 илметокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-5-метил-2-(пиридин-3илметокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамида;
    - 204 030811
    ^)-4-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-(2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-1-(2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^(2-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-1-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и
    ^)-2-(2-(4-цианобутокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-5метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение, выбранное из
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-4-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (R)-2-(2-((5 -бромпиридин-3 -ил)метокси)-5-хлор-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (2R,4R)-1-(5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    2- ((5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2-метилпропановой кислоты;
    (2S,4S)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты;
    ^^)-1-(5-хлор-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)-3 -гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты и
    3- ((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-(((2-метил-1-(4метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)амино)метил)фенокси)метил)бензонитрила,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение, выбранное из
    ^(2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    ^)-4-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-2-((3 -цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    - 205 030811
    ^)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (И)-2-((5-бром-2-((3-цианобензил)окси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (И)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    5-((4-бром-5-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)фенокси)метил)никотинонитрила и
    (И)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение, выбранное из
    ^)-4-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    (И)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(2-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3цианобензилокси)бензиламино)этил)ацетамида;
    ^)-1-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-(3 цианобензилокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    5-((5-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила;
    ^)-1-(4-(2-хлор-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3 ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (И)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (И)-1-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и
    (И)-2-(4-(2-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение, выбранное из
    (S)-1-(4-(2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3 ил)метокси)-5-метилбензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-бром-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    ^)-1-(5-бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (И)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты;
    (И)-2-((5-хлор-4-((2-циано-3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-((5-бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^(2-((5-бром-4-((2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензил)окси)-2-((3цианобензил)окси)бензил)амино)этил)ацетамида;
    - 206 030811
    ^(2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)этил)ацетамида;
    5-((5-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((2гидроксиэтиламино)метил)-4-метилфенокси)метил)никотинонитрила;
    ^)-4-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксибутановой кислоты;
    ^)-2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидроксипропановой кислоты и
    Щ)-2-(4-(2-циано-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)бензилокси)-2-((5-цианопиридин-3ил)метокси)-5-метилбензиламино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение, выбранное из
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-Щ^-диметилсульфамоил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(трифторметилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо [Ь][ 1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(циклопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида;
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-(изопропилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида и
    ^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-(3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензилокси)бензил)-Ы-( 1 -метил-Ш-имидазол-4-илсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение, выбранное из
    ^)-1-(5-бром-2-((5-цианопиридин-3 -ил)метокси)-4-((2-метилбифенил-3 ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    2-((2-((3-цианобензил)окси)-6-метокси-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты;
    (S)-2-((2-((3 -цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-((2-(4-цианобутокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)метокси)бензил)амино)3-гидроксипропановой кислоты;
    (S)-4-((2-((3 -циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксибутановой кислоты;
    Щ)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидрокси-2-метилпропановой кислоты и
    Щ)-2-((2-((3-циано-4-фторбензил)окси)-4-((2-метил-[1,1'-бифенил]-3 -ил)метокси)бензил)амино)-3гидроксипропановой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение, выбранное из
    ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((5(этоксикарбонил)пиридин-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-5-((2-(((2-карбокси-1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)никотиновой кислоты;
    ^)-5-((2-(((4-амино-1-карбоксибутил)амино)метил)-4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)фенокси)метил)никотиновой кислоты;
    ^)-5-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)пентановой кислоты;
    ^)-6-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)гексановой кислоты;
    ^)-4-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)бутановой кислоты;
    - 207 030811
    ^^)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)-5-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (2S,4R)-1-(5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)пентандиовой кислоты;
    2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)уксусной кислоты;
    этил-(5-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)пиридин-3-ил)карбамата;
    ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((5((этоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^(4-((4-хлор-5-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2формилфенокси)метил)пиридин-2-ил)ацетамида;
    ^)-2-((2-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((5(метилсульфонил)пиридин-3-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (5-хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2-[(5метансульфонилпиридин-3-ил)метокси] фенил)метанола;
    ^)-2-((5-хлор-2-((2-хлор-6-метоксипиридин-4-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-2-{[(5-хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2-[(2метоксипиридин-4-ил)метокси]фенил)метил]амино}-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    (5-хлор-4-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2-[(2-метоксипиридин4-ил)метокси]фенил)метанола;
    ^)-1-(5-хлор-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2метоксипиридин-4-ил)метокси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2(диметилкарбамоил)пиридин-4-ил)метокси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    4- (4-хлор-5-{[3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-метилфенил]метокси}-2(гидроксиметил)феноксиметил)^Х-диметилпиридин-2-карбоксамида;
    5- хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((3(метилсульфонил)бензил)окси)бензальдегида;
    ^)-2-((5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((3(метилсульфонил)бензил)окси)бензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты;
    ^)-4-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    ^)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарной кислоты;
    Щ)-4-амино-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин6-ил)-2-метилбензил)окси)бензил)амино)-4-оксобутановой кислоты;
    Щ)-2-((5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)янтарной кислоты;
    ^)-1-(5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2-метокси-5(метоксикарбонил)бензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    (S)-1 -(2-((5-карбокси-2-метоксибензил)окси)-5-хлор-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-6-ил)2-метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-1-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
    ^)-1-(5-хлор-4-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ил)-2-метилбензил)окси)-2-((2метоксибензил)окси)бензил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и
    ^)-2-((2-(2-амино-2-оксоэтокси)-5-хлор-4-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2метилбензил)окси)бензил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты,
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение, выбранное из
    - 208 030811
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для усиления, стимуляции, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль
    - 209 030811
    и фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Применение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для усиления, стимуляции, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта, при необходимости этого.
  17. 17. Применение по п.16, дополнительно предусматривающее введение дополнительного средства до, после или одновременно с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
  18. 18. Применение по п.17, при котором дополнительным средством является противомикробное средство, противовирусное средство, цитотоксическое средство, средство, которое модифицирует генную экспрессию, и/или модификатор иммунного ответа.
  19. 19. Применение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования роста, пролиферации или метастазирования клеток злокачественной опухоли у субъекта, при необходимости этого.
  20. 20. Применение по п.19, при котором злокачественная опухоль выбрана из меланомы, почечноклеточной карциномы, сквамозной немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого (NSCLC), несквамозной NSCLC, злокачественной опухоли ободочной и прямой кишки, кастрационно-резистентной злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли желудка, печеночно-клеточной карциномы, карциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи, карцином пищевода, желудочно-кишечного тракта и молочной железы, а также гематологического злокачественного заболевания.
  21. 21. Применение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекционного заболевания у субъекта, при необходимости этого.
  22. 22. Применение по п.21, при котором инфекционное заболевание вызвано вирусом.
  23. 23. Применение по п.22, при котором вирус выбран из вирусов HIV, гепатита А, гепатита B, гепатита С, гепатита D, вирусов герпеса, папилломавирусов и вируса гриппа.
  24. 24. Применение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения септического шока у субъекта, при необходимости этого.
EA201691857A 2014-04-14 2015-04-10 Соединения, применимые в качестве иммуномодуляторов EA030811B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979337P 2014-04-14 2014-04-14
US14/681,772 US9850225B2 (en) 2014-04-14 2015-04-08 Compounds useful as immunomodulators
PCT/US2015/025249 WO2015160641A2 (en) 2014-04-14 2015-04-10 Compounds useful as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691857A1 EA201691857A1 (ru) 2017-02-28
EA030811B1 true EA030811B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=54264532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691857A EA030811B1 (ru) 2014-04-14 2015-04-10 Соединения, применимые в качестве иммуномодуляторов

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9850225B2 (ru)
EP (1) EP3131876B1 (ru)
JP (1) JP6556755B2 (ru)
CN (1) CN106536515B (ru)
AR (1) AR100059A1 (ru)
BR (1) BR112016023558A2 (ru)
CA (1) CA2945746A1 (ru)
EA (1) EA030811B1 (ru)
ES (1) ES2707534T3 (ru)
MX (1) MX2016013028A (ru)
TW (1) TW201623221A (ru)
UY (1) UY36076A (ru)
WO (1) WO2015160641A2 (ru)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2893597C (en) 2012-12-07 2021-06-29 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10238650B2 (en) 2015-03-06 2019-03-26 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a RAS mutation
CA2978679A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating a brain tumor
JP7062442B2 (ja) * 2015-06-11 2022-05-06 ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション ｐ６２－ＺＺ化学抑制剤
WO2017011399A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc Plinabulin compositions
US10745382B2 (en) * 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
MX2018007774A (es) * 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
IL260933B2 (en) 2016-02-08 2023-04-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Preparations containing tocorsol or its analogues
MX2018012132A (es) 2016-04-07 2019-03-28 Chemocentryx Inc Reduccion de carga tumoral mediante administracion de antagonistas de ccr1 en combinacion con inhibidores de muerte-1 programada (pd-1) o inhibidores de ligando-1 de muerte-1 programada (pd-l1).
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109153670B (zh) * 2016-05-23 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3463337A4 (en) 2016-06-06 2020-02-12 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUTROPENIA
CN109890819B (zh) * 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
CN109803651B (zh) * 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
EP3483142A1 (en) 2016-07-05 2019-05-15 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EA201990221A1 (ru) * 2016-07-08 2019-06-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани 1,3-дигидроксифенильные производные, применимые в качестве иммуномодуляторов
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017305399A1 (en) * 2016-08-03 2019-01-31 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
US10882844B2 (en) 2016-12-20 2021-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
LT3558990T (lt) 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
CA3052190A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
JP7150745B2 (ja) * 2017-03-27 2022-10-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008154A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3- (AZOLYLMETHOXY) BIPHENYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
WO2019008152A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen 3-CYANOTHIOPHENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
EP3658522B1 (en) 2017-07-28 2021-12-22 ChemoCentryx, Inc. Immunomodulator compounds
US10392405B2 (en) 2017-08-08 2019-08-27 Chemocentryx, Inc. Macrocyclic immunomodulators
US11787766B2 (en) 2017-08-18 2023-10-17 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound having PD-L1 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
CN107602705B (zh) * 2017-09-13 2018-08-31 北京鼎成肽源生物技术有限公司 一种基于蛋白互作用于检测细胞pd1表达情况的融合蛋白及其应用
CA3075638A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using a chemokine receptor 2 (ccr2) antagonist and a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN109665968B (zh) * 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
CN109678796B (zh) * 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
WO2019094268A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019128918A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2019136368A2 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
WO2019147662A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,8-diacyl-2,8-diazaspiro[5.5]undecane compounds useful as immunomodulators
BR112020014960A2 (pt) 2018-01-24 2020-12-22 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composição e método para redução de trombocitopenia
CN110092779B (zh) * 2018-01-29 2022-07-12 广州丹康医药生物有限公司 一种取代的苯基化合物及其应用
CN110092799B (zh) * 2018-01-29 2021-11-12 广州丹康医药生物有限公司 一种环状化合物、其制备方法和应用
CN110092745B (zh) * 2018-01-29 2022-12-30 广州丹康医药生物有限公司 一种含芳环的化合物及其应用
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3759093B1 (en) 2018-03-01 2022-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN110240587B (zh) * 2018-03-08 2022-01-04 中国科学院上海药物研究所 一类芳基二氟苄基醚类化合物、制备方法及用途
CN111788193B (zh) * 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
MX2020012045A (es) 2018-05-11 2021-03-29 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
KR20210018253A (ko) 2018-05-31 2021-02-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커
US20210347842A1 (en) 2018-06-19 2021-11-11 Eli Lilly And Company Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN109734696B (zh) * 2018-10-29 2021-03-30 江西省药品检验检测研究院 一种新的二环氧木脂素化合物及其制备方法
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN111138301B (zh) 2018-11-02 2024-01-05 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
CN109438263A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) * 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
CN113454458A (zh) 2019-02-05 2021-09-28 文塔纳医疗系统公司 用于评估iv期结直肠癌中免疫细胞浸润的方法和系统
TW202045487A (zh) * 2019-02-21 2020-12-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 Pd-l1拮抗劑化合物
CN109761952A (zh) * 2019-02-25 2019-05-17 南方医科大学 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
CN109776445B (zh) * 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
CN111747927B (zh) * 2019-03-29 2023-08-18 广州丹康医药生物有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其应用
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
MA55974A (fr) 2019-05-15 2022-03-23 Chemocentryx Inc Composés triaryles pour le traitement de maladies pd-l1
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN111978287A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中国科学院上海有机化学研究所 一类免疫检查点小分子抑制剂及其制备方法和用途
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
EP3976831A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
HRP20230873T1 (hr) * 2019-06-07 2024-02-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterociklički imunomodulatori kao inhibitori kontrolne točke pdl1
CN113557236B (zh) * 2019-06-10 2022-05-10 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物
BR112021023750A2 (pt) 2019-06-20 2022-01-11 Chemocentryx Inc Compostos para tratamento de doenças pd-l1
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
CN114206338A (zh) 2019-07-10 2022-03-18 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的二氢化茚类
TW202120692A (zh) 2019-08-05 2021-06-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
CN114450278B (zh) * 2019-09-09 2024-05-28 天津红日药业股份有限公司 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
JP2022549273A (ja) 2019-09-22 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌａｇ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング
CN112574183B (zh) * 2019-09-29 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种pd-1抑制剂及其制备方法和用途
CA3152690A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Lingyun Wu Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
AR120109A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
EP4045036A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYL AMIDES FOR THE TREATMENT OF PD-L1-ASSOCIATED DISEASES
KR20220083775A (ko) 2019-10-16 2022-06-20 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 헤테로아릴-바이페닐 아민
US20220411499A1 (en) 2019-11-08 2022-12-29 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
IL294209A (en) * 2019-12-26 2022-08-01 Adlai Nortye Biopharma Co Ltd pd-1 antagonist
AU2020418006A1 (en) 2020-01-03 2022-08-25 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Biphenyl derivative inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN111187172B (zh) * 2020-01-20 2021-10-29 中国药科大学 硝基苯醚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
EP4117647A1 (en) * 2020-03-11 2023-01-18 Purdue Research Foundation Compounds with immunomodulatory activity and therapeutic uses thereof
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CN113444075B (zh) * 2020-03-27 2024-06-21 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONIST COMPOUND
TW202200136A (zh) 2020-04-10 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 癌治療方法
CN113582971B (zh) * 2020-04-30 2023-10-20 北京康辰药业股份有限公司 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用
GB202007452D0 (en) 2020-05-19 2020-07-01 Microbiotica Ltd Threrapeutic bacterial composition
CN113943330A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 中国科学院上海药物研究所 一类含糖结构化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
JP2023538955A (ja) 2020-08-31 2023-09-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法
EP4212511A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic ethylene compound and preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition, and application thereof
KR20230066582A (ko) 2020-09-10 2023-05-16 남미 테라퓨틱스, 인크. 암의 치료에 유용한 pd-1 길항제 전구약물을 함유하는 제제화된 및/또는 공동-제제화된 리포솜 조성물 및 그의 방법
WO2022087402A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3204162A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Robert Kastelein Compositions and methods related to receptor pairing
CN113072471B (zh) * 2021-03-02 2022-09-16 四川美大康华康药业有限公司 一种利非司特中间体及其制备方法
BR112023019847A2 (pt) 2021-03-29 2023-11-07 Juno Therapeutics Inc Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
CN113264967B (zh) * 2021-05-17 2023-04-18 江苏省原子医学研究所 程序性死亡配体-1靶向的化合物及其制备方法和用途
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
JP2024521947A (ja) 2021-06-11 2024-06-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗体薬物コンジュゲートとの組み合わせ
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023283523A1 (en) * 2021-07-06 2023-01-12 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxin-6-yl containing compounds useful as immunomodulators
CN118176214A (zh) 2021-10-29 2024-06-11 百时美施贵宝公司 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法
WO2023104744A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E.V. 3-((3-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethoxy)phenoxy)methyl)benzonitrile derivatives and the use thereof
CN114573558B (zh) * 2022-01-05 2022-11-08 四川大学华西医院 一种水溶性甲基苄醚衍生物、正电子核素探针、核素标记物及制备方法和应用
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
CN116768870A (zh) * 2022-03-08 2023-09-19 中国科学院上海药物研究所 具有苄氧基芳基醚结构的化合物及其制备方法和用途
WO2023192946A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for predicting response to pd-1 axis directed therapeutics in colorectal tumors with deficient mismatch repair
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
CN115417870B (zh) * 2022-09-20 2024-02-27 中国药科大学 Pd-l1＆nampt双靶点抑制剂和用途
WO2024088036A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 西安新通药物研究股份有限公司 一种非对称性联苯衍生物及其制备方法与医药用途
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
CN115974807B (zh) * 2023-01-18 2024-05-31 中国药科大学 2-苯基-5-联苯基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN117986158A (zh) * 2024-04-03 2024-05-07 云南大学 取代联苯类化合物、制备方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59177151A (ja) * 1983-03-28 1984-10-06 Duskin Franchise Co Ltd 多色植毛装置
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
CA2475434C (en) * 2002-02-07 2011-04-05 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
WO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
JP2006523196A (ja) 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
WO2007017687A2 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID F. MCDERMOTT, MICHAEL B. ATKINS: "PD-1 as a potential target in cancer therapy", CANCER MEDICINE, WILEY, 21 July 2013 (2013-07-21), pages n/a - n/a, XP055157252, ISSN: 20457634, DOI: 10.1002/cam4.106 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201623221A (zh) 2016-07-01
EA201691857A1 (ru) 2017-02-28
JP2017518961A (ja) 2017-07-13
ES2707534T3 (es) 2019-04-03
EP3131876A2 (en) 2017-02-22
BR112016023558A2 (pt) 2017-08-15
JP6556755B2 (ja) 2019-08-07
AR100059A1 (es) 2016-09-07
CN106536515B (zh) 2019-08-16
CN106536515A (zh) 2017-03-22
MX2016013028A (es) 2017-01-18
CA2945746A1 (en) 2015-10-22
US9850225B2 (en) 2017-12-26
WO2015160641A2 (en) 2015-10-22
WO2015160641A3 (en) 2015-12-23
US20150291549A1 (en) 2015-10-15
EP3131876B1 (en) 2018-11-07
UY36076A (es) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030811B1 (ru) Соединения, применимые в качестве иммуномодуляторов
US11578054B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
JP7150745B2 (ja) 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
US11414418B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
US10144706B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
US10882844B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
US10590105B2 (en) 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
JP6916783B2 (ja) 免疫調節剤として有用な化合物
US9872852B2 (en) Compounds useful as immunomodulators
US20240124417A1 (en) Compounds useful as immunomodulators
KR20240004801A (ko) 면역조절제로서 유용한 락톤 및 락탐 함유 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU